Sabiston: Tratado de Cirugía [21 ed.] 9780323640626, 9788413821801, 9788413822365

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ERRNVPHGLFRVRUJ21.ª

SABISTON

EDICIÓN

TRATADO de

CIRUGÍA

FUNDAMENTOS BIOLÓGICOS de la PRÁCTICA QUIRÚRGICA MODERNA COURTNEY M. TOWNSEND JR., MD

B. MARK EVERS, MD

Professor Robertson-Poth Distinguished Chair in General Surgery Department of Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas

Professor and Vice Chair for Research Department of Surgery Director, Lucille P. Markey Cancer Center Markey Cancer Foundation Endowed Chair Physician-in-Chief, Oncology Service Line UK Healthcare University of Kentucky Lexington, Kentucky

R. DANIEL BEAUCHAMP, MD J. C. Foshee Distinguished Professor of Surgery Professor of Cell and Developmental Biology Deputy Director, Vanderbilt-Ingram Cancer Center Vice President Cancer Center Network Affairs Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee

KENNETH L. MATTOX, MD Distinguished Service Professor Michael E. DeBakey Department of Surgery Baylor College of Medicine Chief of Staff and Surgeon-in-Chief Ben Taub General Hospital Houston, Texas

Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España Sabiston. Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice, 21st edition Copyright © 2022 by Elsevier, Inc. All rights reserved. ISBN: 978-0-323-64062-6 This translation of Sabiston. Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice, 21st edition by Courtney M. Townsend Jr., R. Daniel Beauchamp, B. Mark Evers and Kenneth L. Mattox was undertaken by Elsevier España, S.L.U. and is published by arrangement with Elsevier, Inc. Esta traducción de Sabiston. Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice, 21st edition, de Courtney M. Townsend Jr., R. Daniel Beauchamp, B. Mark Evers y Kenneth L. Mattox, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. y se publica con el permiso de Elsevier, Inc. Sabiston. Tratado de cirugía. Fundamentos biológicos de la práctica quirúrgica moderna, 21.ª edición, de Courtney M. Townsend Jr., R. Daniel Beauchamp, B. Mark Evers y Kenneth L. Mattox. © 2022 Elsevier España, S.L.U., 2017, 2013, 2009, 2005 ISBN: 978-84-1382-180-1 eISBN: 978-84-1382-236-5 Todos los derechos reservados. Reserva de derechos de libros Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra (www.conlicencia.com; 91 702 19 70/93 272 04 45). Advertencia Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U. bajo su única responsabilidad. Facultativos e investigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier información, método, compuesto o experimento descritos aquí. Los rápidos avances en medicina requieren que los diagnósticos y las dosis de fármacos recomendadas sean siempre verificados personalmente por el facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier, ni los autores, los editores o los colaboradores asumen responsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que pudieran ocasionarse a personas o propiedades por el uso de productos defectuosos o negligencia, o como consecuencia de la aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en esta obra. Con el único fin de hacer la lectura más ágil y en ningún caso con una intención discriminatoria, en esta obra se ha podido utilizar el género gramatical masculino como genérico, remitiéndose con él a cualquier género y no solo al masculino. Revisión científica: José Luis Balibrea Cantero, FACS (Hon), FASA (Hon) Catedrático emérito de Cirugía, Universidad Complutense de Madrid, Madrid Servicios editoriales: Gea consultoría editorial s.l. Depósito legal: B. 6.888-2022 Impreso en España

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A nuestros pacientes, que nos conceden el privilegio de ejercer nuestra profesión; a nuestros estudiantes, residentes y colegas, de los que tanto aprendemos, y a nuestras esposas, Mary, Shannon, Karen y June, sin cuyo apoyo esto no hubiera sido posible.

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ÍNDICE DE VÍDEOS SECCIÓN I  PRINCIPIOS BÁSICOS EN CIRUGÍA

SECCIÓN IX ESÓFAGO

5. Metabolismo en los pacientes quirúrgicos

43. Enfermedad por reflujo gastroesofágico y hernia de hiato

Vídeo 5.1 Calorimetría indirecta. Vídeo 5.2 Composición corporal y DEXA. Vídeo 5.3 Cinta ergométrica. Elizabeth E. Blears Joshua S. Carson Celeste C. Finnerty Evan Ross Christian Sommerhalder David N. Herndon

SECCIÓN II  TRATAMIENTO PERIOPERATORIO 15. T ecnologías emergentes en cirugía: informática, electrónica Vídeo 15.1 Resección asistida por robot. Amin Madani Carmen L. Mueller Gerald M. Fried

SECCIÓN III  T  RAUMATOLOGÍA Y ASISTENCIA CRÍTICA 18. Pared abdominal difícil

Vídeo 18.1 Nuevo tratamiento de una fístula enteroatmosférica utilizando un «estoma flotante». Michael C. Smith Oliver L. Gunter Richard S. Miller

Vídeo 43.1  Autotrasplante paratiroideo. Vídeo 43.2 Suprarrenalectomía laparoscópica por feocromocitoma en pacientes con MEN2A. Robert B. Yates Brant K. Oelschlager

SECCIÓN X  ABDOMEN 48. Obesidad mórbida

Vídeo 48.1 Técnica quirúrgica de derivación gástrica en Y de Roux laparoscópica. Vídeo 48.2 Técnica quirúrgica de banda gástrica ajustable laparoscópica. William O. Richards Leena Khaitan Alfonso Torquati

51. Apéndice

Vídeo 51.1 Apendicectomía laparoscópica. Vídeo 51.2 Apendicectomía laparoscópica en pacientes embarazadas. Vídeo 51.3 Apendicectomía SILS para diversos niveles de gravedad de la enfermedad. Bryan Richmond

52. Colon y recto

Vídeo 52.1 Técnica de cirugía transanal mínimamente invasiva (CTAMA). Vídeo 52.2 Técnica de extirpación mesorrectal total transanal (EMTTa). Susan Galandiuk

SECCIÓN IV  TRASPLANTES E INMUNOLOGÍA 25. Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión

Vídeo 25.1 Resultados del primer trasplante mundial de mano con éxito. I. Raul Badell Andrew B. Adams Christian P. Larsen

SECCIÓN VI  CABEZA Y CUELLO 34. Cabeza y cuello

Vídeo 34.1 Habla traqueoesofágica tras laringectomía. Vídeo 34.2 Habla traqueoesofágica con manos libres tras laringectomía. Vídeo 34.3 Parotidectomía. Vídeo 34.4 Endoscopia salival (sialoendoscopia). Wendell G. Yarbrough Adam Zanation Samip Patel Saral Mehra

56. Páncreas exocrino

Vídeo 56.1 Quistogastrostomía laparoscópica. Vídeo 56.2 Pancreatectomía distal laparoscópica con conservación vascular y esplénica. Vídeo 56.3 Pancreatectomía distal laparoscópica con conservación del bazo. Vikas Dudeja J. Bart Rose Eric H. Jensen Selwyn M. Vickers

SECCIÓN XI  TÓRAX 58. Pulmón, pared torácica, pleura y mediastino Vídeo 58.1 Derrame pleural. Vídeo 58.2 Deslizamiento pleural. Vídeo 58.3 Neumotórax. Ori Wald Uzi Izhar David J. Sugarbaker

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ÍNDICE DE VÍDEOS

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SECCIÓN XII  SISTEMA VASCULAR 62. Aorta

Vídeo 62.1 Sustitución aórtica.

Abe DeAnda Jr. Jennifer Worsham Matthew Mell

65. Enfermedades venosas Vídeo 65.1 TriVex 1. Vídeo 65.2 TriVex 2.

71. Cirugía ginecológica

Vídeo 71.1 Histerectomía laparoscópica total con ovariosalpingectomía derecha. Vídeo 71.2 Ovariosalpingectomía derecha laparoscópica. Vídeo 71.3 Ovariosalpingectomía unilateral laparoscópica.

Lauren S. Prescott Amanda C. Yunker Ronald D. Alvarez

Luigi Pascarella William Marston

SECCIÓN XIII  E  SPECIALIDADES EN CIRUGÍA GENERAL 70. Cirugía de la mano

Vídeo 70.1 Compartimentos extensores. Vídeo 70.2 Capuchón dorsal. Vídeo 70.3 Tendones flexores y sistema de polea. David Netscher Nikhil Agrawal Nicholas A. Fiore II

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PRÓLOGO La cirugía continúa evolucionando a medida que nuevas tecnologías, técnicas y conocimientos se incorporan a la atención de los pacientes quirúrgicos. La 21.ª edición de Sabiston. Tratado de cirugía refleja estos apasionantes cambios y nuevos conocimientos. Hemos incorporado 2 nuevos capítulos (dedicados a la cirugía robótica y la cirugía fetal) y más de 100 nuevos autores para asegurar la presentación de la información más actual. Esta nueva edición se ha revisado y los capítulos que la integran se han enriquecido para reflejar estos cambios. El principal objetivo de esta nueva edición es continuar conformando el tratado más completo, útil, de fácil lectura y accesible

en el que se presentan los principios y las técnicas de la cirugía. La obra está diseñada para ser igualmente útil a estudiantes, médicos en formación y profesionales expertos en este campo. Estamos comprometidos con el mantenimiento de una tradición de excelencia que comenzó en 1936. La cirugía, después de todo, continúa siendo una disciplina en la que el saber y la capacidad de los profesionales de la cirugía se combinan para lograr el bienestar de nuestros pacientes. Courtney M. Townsend JR., MD

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P R E FA C I O Esta es la 21.ª edición de Sabiston. Tratado de cirugía. En ella se mantiene la arraigada tradición de que la obra sea el texto definitivo de nuestra disciplina. Cada capítulo aporta referencias basadas en la evidencia y, asimismo, cada uno de ellos cuenta con bibliografía seleccionada, que será de particular interés para el lector. La mayoría de los autores, reconocidos expertos o estrellas emergentes en sus respectivos campos, son nuevos. Cada uno de los capítulos proporciona la información más actualizada sobre las innovaciones y las técnicas quirúrgicas, así como sobre los últimos tratamientos multidisciplinares. La presente edición comienza con una perspectiva histórica general y con un capítulo rediseñado sobre ética y profesionalidad. La obra continúa abordando el conocimiento necesario para la atención al paciente quirúrgico. Los capítulos dedicados a la respuesta inflamatoria a la enfermedad quirúrgica, el shock, el metabolismo y la cicatrización de las heridas proporcionan sugerencias prácticas para el abordaje en el paciente quirúrgico de las alteraciones relacionadas complejas. Hay un capítulo completamente nuevo sobre la valoración de los resultados quirúrgicos y que repasa la investigación de los servicios de salud. Esta edición hace hincapié en el apoyo práctico al cirujano en situaciones especiales, como la cirugía de urgencia de las lesiones musculoesqueléticas o la atención quirúrgica en accidentes con múltiples víctimas. Asimismo, hay un capítulo nuevo dedicado a la cirugía robótica, en la que se equilibra la necesidad de innovación y avance tecnológico con la obligación de acceder a una capacitación especializada adicional y de hacer frente a un incremento del coste. Numerosos capítulos ofrecen descripciones detalladas de los abordajes quirúrgicos más innovadores; por ejemplo, en el capítulo que trata la reconstrucción mamaria, en el que no solo se detallan las técnicas reconstructivas tras la mastectomía, sino también las intervenciones reconstructivas oncoplásticas. Hay también excelentes capítulos dedicados a diferentes disciplinas encuadradas en el marco de la cirugía, como la fisiopatología y los principios biológicos subyacentes al trasplante, y la inmunología y la inmunoterapia tumorales. Cada área anatómica es presentada por

un experto en las enfermedades correspondientes. Por ejemplo, el capítulo sobre el melanoma no solo expone las recomendaciones más recientes sobre su intervención quirúrgica, sino que también detalla los enfoques multidisciplinares sobre las nuevas inmunoterapias y terapias dirigidas. El capítulo referido al hígado es particularmente amplio, y en él se detallan las nuevas intervenciones no quirúrgicas y las técnicas mínimamente invasivas. Los capítulos son concisos, están enfocados a cuestiones específicas y proporcionan al lector la información basada en la evidencia relativa al abordaje quirúrgico contemporáneo de cualquier problema clínico. Esta nueva edición está disponible tanto en formato impreso como electrónico. La versión en línea (contenido en inglés), disponible a través de Expert Consult (https://expertconsult.inkling.com/), incluye figuras interactivas y material de autoevaluación. Frederick Christopher publicó por primera vez este Tratado de cirugía en 1936. El doctor Townsend y su equipo de codirectores han logrado una vez más realizar una magistral labor para alcanzar el equilibrio entre la exhaustividad y la priorización de la información más necesaria para el cirujano, en ejercicio o en fase de formación. En la obra, la atención se centra en el conocimiento de las bases biológicas de la enfermedad y se presenta el más preciso abordaje del tratamiento de última generación. Esta edición define las pautas que determinan lo que un libro de cirugía de planteamiento global debe ser. Se trata de la referencia de obligada consulta para cualquier cirujano que quiera ampliar sus conocimientos. Timothy J. Eberlein, MD, FACS, FRCSEd (Hon), FRCS, Glasg (Hon) Bixby Professor and Chair, Department of Surgery Spencer T. and Ann W. Olin Distinguished Professor Director, Alvin J. Siteman Cancer Center Senior Associate Dean for Cancer Programs Washington University School of Medicine in St. Louis

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AGRADECIMIENTOS Deseamos mostrar nuestro reconocimiento por sus inestimables con­ tribuciones a Karen Martin, Steve Schuenke, Eileen Figueroa, David Chavarria y a la administradora Barbara Petit. Su esmerada profesiona­ lidad, su esfuerzo tenaz y su entusiasta disposición no tienen parangón. En todo momento hicieron todo lo que era necesario, a menudo con gran premura, y su labor resultó vital para la consecución del éxito de la misión. Nuestros autores, autorizadas figuras en sus respectivos campos, y activos médicos y cirujanos en ejercicio, desarrollaron una excepcional labor al compartir la riqueza de sus conocimientos.

Hemos de expresar también nuestra gratitud por su gran profesiona­ lidad a nuestros compañeros de Elsevier: Jessica McCool, content stra­ tegist; Joanie Milnes, senior content development specialist; Kathryn DeFrancisco, content development manager; Shereen Jameel, publish­ ing services manager; Umarani Natarajan, senior project manager, y Margaret Reid, senior book designer.

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COLABORADORES Corinne M. Aberle, MD Assistant Professor Division of Cardiothoracic Surgery University of Miami Miami, Florida United States

Kristen A. Aliano, MD Plastic Surgeon Private Practice McGuiness Dermatology and Aesthetics Dallas-Fort Worth, Texas United States

Naim Abu-Freha, MD, MHA Department of Gastroenterology and Hepatology Soroka University Medical Center Faculty of Health Sciences Ben-Gurion University of the Negev Director, Department of Gastroenterology Assuta Medical Center—Beer Sheva Beer Sheva, Israel

Ronald D. Alvarez, MD, MBA Professor and Chair Obstetrics and Gynecology Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States

Andrew B. Adams, MD, PhD Associate Professor Surgery Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia United States Reid B. Adams, MD Chair, Department of Surgery Claude A. Jessup Professor of Surgery University of Virginia Charlottesville, Virginia United States Nikhil Agrawal, MD Resident Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Vanita Ahuja, MPH, MBA, MD Associate Professor of Surgery Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut United States Chief, General Surgery VA Connecticut HealthCare System West Haven, Connecticut United States Sophoclis Alexopoulos, MD Associate Professor Section of Surgical Sciences Chief, Division of Liver Transplantation and Hepatobiliary Surgery Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States

Vamsi Aribindi, MD Surgical Resident Department of Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Amanda K. Arrington, MD Associate Professor Department of Surgery University of Arizona Tucson, Arizona United States Omar Atassi, MD Assistant Professor of Orthopedic Trauma Ben Taub General Hospital Department of Orthopedic Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States I. Raul Badell, MD Assistant Professor Surgery Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia United States Faisel G. Bakaeen, MD Professor Thoracic and Cardiovascular Surgery Cleveland Clinic Cleveland, Ohio United States Juan Camilo Barreto, MD Assistant Professor of Surgery Division of Surgical Oncology University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, Arkansas United States

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COLABORADORES

R. Daniel Beauchamp, MD, FACS J.C. Foshee Distinguished Professor of Surgery Professor of Cell and Developmental Biology Deputy Director, Vanderbilt-Ingram Cancer Center Vice President Cancer Center Network Affairs Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Yolanda Becker, MD, FACS, FAST Professor of Surgery Director of Kidney and Pancreas Transplant University of Chicago Chicago, Illinois United States Elizabeth E. Blears, MS General Surgery Resident Allegheny Health Network Pittsburgh, Pennsylvania United States Iuliana Bobanga, MD Case Western Reserve University School of Medicine Clinical Assistant Professor Department of Surgery University Hospitals Cleveland Medical Center Cleveland, Ohio United States Morgan Bonds, MD Fellow General, Vascular, and Thoracic Surgery Virginia Mason Medical Center Seattle, Washington United States Mimi R. Borrelli, MBBS, MSc Research Fellow Surgery Stanford University Palo Alto, California United States Resident Department of Plastic Surgery Brown University Providence, Rhode Island United States Stefanos Boukovalas, MD Microvascular Reconstructive Fellow Department of Plastic Surgery The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas United States Benjamin S. Brooke, MD, PhD Associate Professor of Surgery & Population Health Sciences Chief, Division of Vascular Surgery Section Chief, Health Services Research Department of Surgery University of Utah Salt Lake City, Utah United States

Carlos V.R. Brown, MD, FACS Chief, Division of Acute Care Surgery Department of Surgery Dell Medical School, University of Texas at Austin Austin, Texas United States Alfredo Maximiliano Carbonell, DO Vice Chairman of Academic Affairs Department of Surgery Prisma Health -Upstate Professor of Surgery University of South Carolina School of Medicine - Greenville Greenville, South Carolina United States Samuel P. Carmichael II, MD MS Assistant Professor of Surgery Department of Surgery Wake Forest University School of Medicine Wake Forest Baptist Health Winston-Salem, North Carolina United States Joshua S. Carson, MD Assistant Professor of Surgery Department of Surgery University of Florida College of Medicine Gainseville, Florida United States Howard C. Champion, MD, FACS Professor of Surgery F. Edward Hébert School of Medicine Uniformed Service University of the Health Sciences Bethesda, Maryland United States Kevin J. Chiang, BA, MD Acute Care Surgery Fellow Division of Trauma, Emergency Surgery, and Surgical Critical Care Massachusetts General Hospital Harvard Medical School Cambridge, Massachusetts United States Dai H. Chung, MD, FACS Professor and Strauss Chair in Pediatric Surgery UT Southwestern Medical Center Dallas, Texas United States Michael Coburn, MD Professor and Chairman Scott Department of Urology Baylor College of Medicine Houston, Texas United States

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COLABORADORES Eric L. Cole, MD Assistant Professor Division of Plastic Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States

Sharmila Dissanaike, MD, FACS, FCCM Peter C. Canizaro Chair and Professor Department of Surgery Texas Tech University Health Sciences Center Lubbock, Texas United States

Carlo M. Contreras, MD Associate Professor Surgery The Ohio State University Columbus, Ohio United States

Roger R. Dmochowski, MD, MMHC Professor Department of Urologic Surgery Vice Chair for Faculty Affairs and Professionalism Section of Surgical Sciences Associate Surgeon-in-Chief Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States

Robert N. Cooney, MD, FACS, FCCM Professor and Chairman Surgery SUNY Upstate Medical University Syracuse, New York United States Jack Dawson, MD Associate Professor of Orthopedic Trauma Chief of Orthopedic Surgery Ben Taub General Hospital Department of Orthopedic Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Abe DeAnda Jr., MD Professor and Chief Division of Cardiovascular and Thoracic Surgery University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Bradley M. Dennis, MD, FACS Associate Professor of Surgery Division of Trauma and Surgical Critical Care Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Rajeev Dhupar, MD, MBA, FACS Chief of Thoracic Surgery Surgical Services Division VA Pittsburgh Healthcare System Assistant Professor Cardiothoracic Surgery University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh, Pennsylvania United States Jose J. Diaz, MD, CNS, FACS, FCCM Professor of Surgery Vice Chair Quality & Safety Chief, Division of Acute Care Surgery Program Director Acute Care Surgery Fellowship Program in Trauma R. Adams Cowley Shock Trauma Center University of Maryland School of Medicine Baltimore, Maryland United States

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Vikas Dudeja, MBBS, FACS Selwyn M. Vickers Endowed Scholar Director and Associate Professor Division of Surgical Oncology University of Alabama Department of Surgery Birmingham, Alabama United States Quan-Yang Duh, MD Professor, Chief Section of Endocrine Surgery Surgery University of California, San Francisco Attending Surgeon Surgery Veterans Affairs Medical Center San Francisco, California United States James S. Economou, MD, PhD Beaumont Distinguished Professor of Surgery Distinguished Professor of Microbiology, Immunology, and Molecular Genetics Distinguished Professor of Molecule and Medical Pharmacology University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine Los Angeles, California United States Michael E. Egger, MD, MPH Assistant Professor Hiram C. Polk Jr., MD, Department of Surgery University of Louisville James Graham Brown Cancer Center Louisville, Kentucky United States C. Tyler Ellis, MD, MSCR Instructor of Surgery Surgery University of Louisville Louisville, Kentucky United States

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COLABORADORES

B. Mark Evers, MD, FACS Professor and Vice Chair for Research Department of Surgery Director, Lucille P. Markey Cancer Center Markey Cancer Foundation Endowed Chair Physician-in-Chief, Oncology Service Line UK Healthcare University of Kentucky Lexington, Kentucky United States Diana L. Farmer, MD, FACS, FRCS Chair and Professor Surgery University of California, Davis Sacramento, California United States Jeffrey S. Farroni, PhD, JD Associate Professor Institute for the Medical Humanities The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Anthony Ferrantella, MD General Surgery Resident Department of Surgery University of Miami Miller School of Medicine Miami, Florida United States Ryan Fields, MD Chief, Surgical Oncology; Professor of Surgery Surgery Barnes-Jewish Hospital & The Alvin J. Siteman Comprehensive Cancer Center at Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri United States Samuel R.G. Finlayson, MD, MPH, MBA, FACS Professor of Surgery Claudius Y. Gates, MD, and Catherine B. Gates Presidential Endowed Chair in Surgery Department of Surgery University of Utah School of Medicine Salt Lake City, Utah United States Celeste C. Finnerty, PhD Professor Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Nicholas A. Fiore II Private Practice Fiore Hand and Wrist Houston, Texas United States

Thomas Fishbein, MD Executive Director MedStar Georgetown Transplant Institute MedStar Georgetown University Hospital Professor of Surgery Georgetown University School of Medicine Washington, DC United States Yuman Fong, MD Sangiacomo Chair and Chairman Department of Surgery City of Hope Medical Center Duarte, California United States Chuck D. Fraser Jr., MD, FACS Professor of Surgery and Perioperative Care Department of Surgery and Perioperative Care The University of Texas at Austin - Dell Medical School Section Chief for Pediatric and Congenital Cardiothoracic Surgery Texas Center for Pediatric and Congenital Heart Disease Austin, Texas United States Gerald M. Fried, MD, CM, FRCSC, FACS Edward W. Archibald Professor and Chairman Department of Surgery McGill University Surgeon-in-Chief, McGill University Health Centre Montreal, Quebec Canada Susan Galandiuk, MD Professor of Surgery, Program Director, Section of Colon & Rectal Surgery Hiram C. Polk Jr., MD, Department of Surgery University of Louisville Director Price Institute of Surgical Research University of Louisville Louisville, Kentucky United States Tong Gan, MD, MS Resident Physician Surgery University of Kentucky Lexington, Kentucky United States S. Peter Goedegebuure, PhD Associate Professor Surgery Washington University School of Medicine Saint Louis, Missouri United States

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COLABORADORES Oliver L. Gunter, MD, FACS Associate Professor Director of Emergency General Surgery Division of Trauma & Surgical Critical Care Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Jennifer M. Gurney, MD, FACS Chief Defense Committee on Trauma Joint Trauma System Falls Church, Virginia Surgeon United States Army Institute of Surgical Research San Antonio, Texas United States Jennifer L. Halpern, MD Assistant Professor Department of Orthopedics Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Jason Hawksworth, MD Transplant Surgeon Hepatopancreatobiliary and Transplant Surgeon Assistant Professor of Surgery MedStar Georgetown Transplant Institute MedStar Georgetown University Hospital Washington, DC United States Mary Hawn, MD, MPH Professor and Chair Surgery Stanford University Stanford, California United States Antonio Hernandez, MSc, MD Associate Professor Anesthesiology Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States

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Trung Ho, MD Staff Physician Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Richard Hodin, MD Professor of Surgery Chief of Academic Affairs Massachusetts General Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts United States Wayne L. Hofstetter, MD Professor of Surgery and Deputy Chair Thoracic and Cardiovascular Surgery The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas United States Ginger E. Holt, MD Professor and Vice Chair of Education Orthopaedic Surgery and Rehabilitation Adult Reconstruction Surgery and Musculoskeletal Oncology Director, Musculoskeletal Oncology Program Director, Orthopaedic Residency Program, Musculoskeletal Oncology Fellowship Division of Pediatric Orthopaedics Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Michael S. Hu, MD, MPH, MS Post-Doctoral Fellow Surgery Stanford University Stanford, California United States Resident Physician Plastic Surgery University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh, Pennsylvania United States

David N. Herndon, MD Retired Kelleys Island, Ohio United States

Yinnin Hu, MD Fellow, Complex General Surgical Oncology, Department of Surgery Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York, New York United States

Marty J. Heslin, MD, MSHA Professor and Vice Chair Surgery The University of Alabama at Birmingham Birmingham, Alabama United States

Kelly K. Hunt, MD, FACS Professor and Chair Breast Surgical Oncology The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas United States

Shinjiro Hirose, MD Professor of Pediatric Surgery University of California, Davis Sacramento, California United States Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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COLABORADORES

Neil Hyman, MD Chief, Section of Colon and Rectal Surgery, Codirector Digestive Disease Center Department of Surgery University of Chicago Medicine Chicago, Illinois United States Uzi Izhar, MD Professor of Cardiothoracic Surgery Head - General Thoracic Surgery Unit Cardiothoracic Surgery Hadassah University Medical Center Jerusalem, Israel Eric H. Jensen, MD, FACS Professor and Chief of Surgical Oncology Department of Surgery University of Minnesota Medical Center Minneapolis, Minnesota United States Gregory J. Jurkovich, MD Professor and Vice Chairman Department of Surgery University of California, Davis Sacramento, California United States Shana S. Kalaria, MD, MBA Resident Physician Division of Plastic Surgery University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Seth J. Karp, MD Chairman Section of Surgical Sciences Surgeon-in-Chief Director Vanderbilt Transplant Center Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Samuel J. Kesseli, MD Resident Physician General Surgery Duke University Medical Center Durham, North Carolina United States Leena Khaitan, MD, MPH Professor of Surgery Department of Surgery Director, Metabolic and Bariatric Surgery Center Director, Esophageal and Swallowing Center Digestive Health Institute University Hospitals, Cleveland Medical Center Cleveland, Ohio United States

Kimberly H. Khoo, BS Medical Student School of Medicine The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Jae Y. Kim, MD Chief, Division of Thoracic Surgery Surgery City of Hope Cancer Center Duarte, California United States V. Suzanne Klimberg, MD, PhD, MSHCT, FACS Courtney M. Townsend Jr., MD Distinguished Chair in General Surgery Department of Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas Adjunct Professor The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas United States Patrick H. Knight, MD Resident Department of Surgery Western Michigan University Homer Stryker MD School of Medicine Kalamazoo, Michigan United States Katherine E. Kramme, DO Resident Department of Surgery Western Michigan University Homer Stryker MD School of Medicine Kalamazoo, Michigan United States Bradley A. Krasnick, MD Resident Surgery Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri United States Amanda M. Laird, MD Chief, Section of Endocrine Surgery Surgical Oncology Rutgers Cancer Institute of New Jersey Associate Professor of Surgery Surgery Rutgers Robert Wood Johnson Medical School New Brunswick, New Jersey United States

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COLABORADORES Alessandra Landmann, MD Pediatric Surgery Fellow Surgery University of Oklahoma Health Sciences Center Oklahoma City, Oklahoma United States

David M. Mahvi, MD Professor of Surgery Surgery Medical University of South Carolina Charleston, South Carolina United States

Christian P. Larsen, MD, DPhil Professor of Surgery Mason Professor of Transplantation Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia United States

William Marston, MD Professor Division of Vascular Surgery University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill, North Carolina United States

Lillian Liao, MD, MPH Associate Professor of Surgery Pediatric Trauma Medical Director UT Health San Antonio San Antonio, Texas United States

Matthew J. Martin, MD, FACS, FASMBS Director of Trauma Research Scripps Mercy Hospital San Diego, California United States

Steven K. Libutti, MD Director Rutgers Cancer Institute of New Jersey New Brunswick, New Jersey United States Masha Livhits, MD Assistant Professor of Surgery Surgery University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine Los Angeles, California United States Michael T. Longaker, MD, MBA Deane P. and Louise Mitchell Professor Surgery Stanford University Stanford, California United States H. Peter Lorenz, MD Pediatric Plastic Surgery Service Chief and Professor Plastic and Reconstructive Surgery Stanford University School of Medicine Palo Alto, California United States Amin Madani, MD, PhD, FRCSC, DABS Resident Department of Surgery University Health Network Toronto General Hospital Toronto, Ontario Canada David A. Mahvi, MD Surgical Resident Surgery Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts United States

R. Shayn Martin, MD, MBA, FACS Associate Professor of Surgery Department of Surgery Wake Forest University School of Medicine Executive Director, Critical Care Services Wake Forest Baptist Health Winston-Salem, North Carolina United States Christopher R. McHenry, MD, FACS Professor of Surgery Case Western Reserve University School of Medicine Vice Chair Department of Surgery MetroHealth Medical Center Cleveland, Ohio United States Kelly M. McMasters, MD, PhD Chairman Surgery University of Louisville Louisville, Kentucky United States Saral Mehra, MD, MBA, FACS Associate Professor Surgery Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut United States Matthew Mell, MD, MS Professor and Chief, Division of Vascular Surgery Surgery University of California, Davis Sacramento, California United States

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COLABORADORES

J. Wayne Meredith, MD, FACS Richard T. Myers Professor and Chair Department of Surgery Wake Forest University School of Medicine Chief of Clinical Chairs Chief of Surgery Wake Forest Baptist Health Winston-Salem, North Carolina United States Richard S. Miller, MD, FACS Professor of Surgery, Chief, Division of Trauma and Surgical Critical Care Carol Ann Galvin Directorship in Trauma and Surgical Care Surgery, Section of Surgical Sciences Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Joseph L. Mills, Sr, MD Reid Professor and Chief of Vascular Surgery and Endovascular Therapy Michael E. DeBakey Department of Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Emilio Morpurgo, MD, FASCRS Chairman Department of Surgery Regional Center for Videolaparoscopic Robotic Surgery Hospital Camposampiero Chief ad interim Department of Surgery Hospital Sant Antonio Padova, Italy Nathan T. Mowery, MD, FACS Associate Professor of Surgery Department of Surgery Wake Forest University School of Medicine Wake Forest Baptist Health Winston-Salem, North Carolina United States Carmen L. Mueller, BSc(H), MD, MEd, FRCSC, FACS Associate Professor Department of Surgery McGill University Montreal, Quebec Canada Aussama K. Nassar, MD, MSc, FACS, FRCSC Clinical Assistant Professor Surgery Stanford University Stanford, California United States Elaine E. Nelson, MD Medical Director of the Emergency Department Regional Medical Center of San Jose San Jose, California United States

David Netscher, MD Professor Division of Plastic Surgery, Department of Orthopedic Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Uri Netz, MD Vice Chairman Department of Surgery A Soroka University Medical Center Faculty of Health Sciences Ben-Gurion University of the Negev Beer Sheva, Israel William B. Norbury, MD, FRCS (Plast) Assistant Professor Division of Plastic Surgery The University of Texas Medical Branch Staff Surgeon Critical Care and Burns Reconstruction Shriners Hospital for Children Galveston, Texas United States Robert L. Norris, MD Emeritus Professor of Emergency Medicine Stanford University Medical Center Stanford, California United States Brant K. Oelschlager, MD Professor and Chief; Byers Endowed Professor of Esophageal Research Division of General Surgery University of Washington Medical Center Seattle, Washington United States Shuab Omer, MD Associate Professor Advanced Cardiopulmonary Therapies and Transplantation University of Texas Health Science Center Houston Houston, Texas United States Edwin OnKendi, MBChB, FACS Assistant Professor Department of Surgery Texas Tech University Health Sciences Center Lubbock, Texas United States Pablo L. Padilla, MD Plastic Surgery Resident Division of Plastic and Reconstructive Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States

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COLABORADORES Zachary S. Pallister, MD Assistant Professor of Surgery Michael E. DeBakey Department of Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Julie E. Park, MD, FACS Stephen R. Lewis Professor and Program Director Division of Plastic Surgery Department of Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Luigi Pascarella, MD, FACS Associate Professor of Surgery University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill, North Carolina United States Samip Patel, MD, FACS Associate Professor Otolaryngology/Head and Neck Surgery University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill, North Carolina United States Joel T. Patterson, MD, FACS Associate Professor Department of Neurosurgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Linda G. Phillips, MD Truman G. Blocker Distinguished Professor and Chief Division of Plastic Surgery Surgery University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Iraklis I. Pipinos, MD, PhD Professor Surgery University of Nebraska Medical Center Chief Vascular Surgery VA Nebraska and Western Iowa Medical Center Omaha, Nebraska United States Russell Postier, MD Dean Emeritus College of Medicine University of Oklahoma Oklahoma City, Oklahoma United States

Benjamin K. Poulose, MD, MPH Robert M. Zollinger Lecrone-Baxter Chair Chief, Division of General and Gastrointestinal Surgery Center for Abdominal Core Health The Ohio State University Wexner Medical Center Columbus, Ohio United States Lauren S. Prescott, MD, MPH Assistant Professor Obstetrics and Gynecology, Division of Gynecologic Oncology Vanderbilt University Medical Center Nashille, Tennessee United States Anna M. Privratsky, DO Assistant Professor of Surgery Division of Trauma, Critical Care, and Acute Care Surgery University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, Arkansas United States Napat Pruekprasert, MD Resident General Surgery SUNY Upstate Medical University Syracuse, New York United States Pejman Radkani, MD, MSPH Assistant Professor of Surgery, Hepatopancreatobiliary, and Liver Transplant Surgeon Transplant Institute Medstar Georgetown University Hospital Assistant Professor of Surgery Surgery Georgetown University School of Medicine Washington, DC United States Ravi Rajaram, MD, MSc Assistant Professor of Surgery Thoracic and Cardiovascular Surgery The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas United States Taylor S. Riall, MD, PhD Professor Department of Surgery University of Arizona Tucson, Arizona United States

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COLABORADORES

William O. Richards, MD Professor and Chair Department of Surgery University of South Alabama College of Medicine Mobile, Alabama United States Bryan Richmond, MD, MBA The Bert Bradford Chairman and Professor of Surgery and Section Chief-General Surgery Department of Surgery West Virginia University/Charleston Division Charleston, West Virginia United States J. Bart Rose, MD, MAS, FACS Director of Pancreatobiliary Disease Center Assistant Professor Division of Surgical Oncology University of Alabama Department of Surgery Birmingham, Alabama United States Michael J. Rosen, MD Professor of Surgery Lerner College of Medicine Cleveland Clinic Foundation Cleveland, Ohio United States Todd K. Rosengart, MD Professor and Chairman Michael E. DeBakey Department of Surgery Baylor College of Medicine Professor Texas Heart Institute Houston, Texas United States Ronnie A. Rosenthal, MS, MD Professor of Surgery and Geriatrics Yale University School of Medicine New Haven, Connecticut United States Chief Surgical Service VA Connecticut Health Care System West Haven, Connecticut United States Evan Ross, MD Postdoctoral Fellow Department of Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States

Rachel M. Russo, MD, MS Assistant Professor Department of Surgery University of California, Davis Sacramento, California United States Major United States Air Force Medical Corps Travis Air Force Base, California United States Ira Rutkow, MD, DrPH Independent Scholar New York United States Christopher Ryan, MD Resident General Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Payam Saadai, MD, FACS, FAAP Assistant Professor Pediatric Surgery University of California, Davis Assistant Professor Pediatric Surgery Shriners Hospitals Northern California Sacramento, California United States Noelle N. Saillant, MD, FACS Instructor of Surgery Division of Trauma, Emergency Surgery, and Surgical Critical Care Massachusetts General Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts United States Warren Sandberg, MD, PhD Professor and Chair Department of Anesthesiology Chief of Staff for Perioperative and Critical Care Services Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Ariel P. Santos, MD, MPH, FRCSC, FACS, FCCM Associate Professor and Director of Telemedicine Department of Surgery Texas Tech University Health Sciences Center Lubbock, Texas United States

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COLABORADORES Robert G. Sawyer, MD, FACS, FCCM Professor and Chair of Surgery Surgery Western Michigan University Homer Stryker MD School of Medicine Kalamazoo, Michigan Adjunct Professor of Surgery Surgery University of Virginia Charlottesville, Virginia Adjunct Professor of Engineering and Applied Sciences Engineering and Applied Sciences Western Michigan University Kalamazoo, Michigan United States John P. Saydi, MD Surgical Resident Michael E. DeBakey Department of Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Martin Allan Schreiber, MD Professor of Surgery and Chief, Division of Trauma, Critical Care & Acute Care Surgery Oregon Health & Science University Portland, Oregon United States Herbert S. Schwartz, MD Professor of Orthopaedic Surgery and Rehabilitation Professor of Pathology, Microbiology, and Immunology Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Boris Sepesi, MD Associate Professor Thoracic and Cardiovascular Surgery The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas United States Edward R. Sherwood, MD, PhD Professor and Vice Chair for Research Department of Anesthesiology Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Mihir Sheth, MD Orthopedic Surgery Resident Department of Orthopedic Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States

Michael J. Sise, MD, FACS Clinical Professor of Surgery University of California-San Diego School of Medicine Senior Vascular and Trauma Surgeon Scripps Mercy Hospital San Diego, California United States Michael C. Smith, MD Assistant Professor Surgery Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Sawyer Gordon Smith, MD Surgery Resident Department of Surgery Oregon Health & Science University Portland, Oregon United States Thomas G. Smith III, MD Associate Professor Department of Urology, Division of Surgery The University of Texas MD Anderson Cancer Center Houston, Texas United States Christian Sommerhalder, MD, MMS Surgical Resident Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Julie Ann Sosa, MD, MA Leon Goldman MD Distinguished Professor of Surgery and Chair Department of Surgery Professor Department of Medicine University of California San Francisco Affiliated faculty Philip R. Lee Institute for Health Policy Studies University of California-San Francisco San Francisco, California United States Jonathan D. Spicer, MD, PhD Assistant Professor of Surgery Department of Surgery McGill University Montreal, Canada

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COLABORADORES

Ronald M. Stewart, MD Professor and Chair of Surgery Dr. Witten B. Russ Endowed Chair in Surgery Department of Surgery University of Texas Health Science Center at San Antonio San Antonio, Texas United States Debra L. Sudan, MD Professor of Surgery Chief, Division of Abdominal Transplant Surgery Duke University Medical Center Durham, North Carolina United States David J. Sugarbaker Chief of Division of Thoracic Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States Insoo Suh, MD Associate Professor Section of Endocrine Surgery Department of Surgery University of California, San Francisco Staff Surgeon, Endocrine and General Surgery San Francisco Veterans Affairs Health Care System San Francisco, California United States

Alfonso Torquati, MD, MSCI Helen Sheddd Keith Professor and Chairman Department of Surgery Rush University Chicago, Illinois United States Sara Maria Tosato, MD General Surgeon Department of Surgery Regional Center for Videolaparoscopic Robotic Surgery Hostpital of Camposampiero, Padova, Italy Richard H. Turnage, MD Professor of Surgery Department of Surgery University of Arkansas for Medical Sciences Little Rock, Arkansas Executive Associate Dean for Clinical Affairs College of Medicine University of Arkansas for Medical Sciences Medical Center Little Rock, Arkansas United States Douglas S. Tyler, MD, MSHCT, FACS John Woods Harris Distinguished Chair in Surgery, Professor and Chairman Department of Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States

Daniel Sun, MD Orthopedic Surgery Resident Department of Orthopedic Surgery Baylor College of Medicine Houston, Texas United States

Konstantin Umanskiy, MD Associate Professor of Surgery Department of Surgery University of Chicago Medicine Chicago, Illinois United States

Jennifer M. Taylor, MD, MPH Assistant Professor Scott Department of Urology Baylor College of Medicine Houston, Texas United States

Selwyn M. Vickers, MD, FACS James C. Lee Jr. Endowed Chair and Professor Senior Vice President and Dean School of Medicine University of Alabama Birmingham Birmingham, Alabama United States

Jonathan R. Thompson, MD, RPVI Assistant Professor of Surgery Surgery University of Nebraska Medical Center Omaha, Nebraska United States S. Rob Todd, MD, FACS, FCCM Senior Vice President Chief, Acute Care Surgery Grady Health System Atlanta, Georgia United States James S. Tomlinson, MD, PhD Professor of Surgery University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine Los Angeles, California United States

Ori Wald, MD, PhD Attending Thoracic Surgeon Cardiothoracic Surgery Hadassah Hebrew University Hospital Jerusalem, Israel Andrew Well, MD, MPH, MSHCT Health Transformation Fellow Congenital Heart Surgery Texas Center for Pediatric and Congenital Heart Disease at Dell Medical School University of Texas Austin, Texas United States

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COLABORADORES William J. Winslade, PhD, JD, PhD James Wade Rockwell Professor of Philosophy in Medicine Institute for the Medical Humanities and Department of Preventive Medicine and Community Health The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Steven E. Wolf, MD Joseph D. and Lee Hage Jamail Chari in Surgery Professor and Vice Chair for Finance Division Chief - Trauma, Burns, and Acute Care Surgery Surgery The University of Texas Medical Branch Chief of Staff Shriners Hospital for Children - Texas Galveston, Texas United States Yanghee Woo, MD, FACS Associate Professor Director of Gastrointestinal Minimally Invasive Therapies Vice Chair of International Affairs City of Hope National Medical Center Duarte, California United States Jennifer Worsham, MD Assistant Professor Surgery - Vascular Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States James C. Yang, MD Senior Investigator Surgery Branch National Cancer Institute Bethesda, Maryland United States Wendell G. Yarbrough, MD, MMHC, FACS Thomas J. Dark Distinguished Chair Otolaryngology/Head and Neck Surgery University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill, North Carolina United States

Michael W. Yeh, MD Professor, Chief Section of Endocrine Surgery University of California-Los Angeles David Geffen School of Medicine Los Angeles, California United States Natesh Yepuri, MBBS Resident Anesthesiology The Guthrie Clinic Sayve, Pennsylvania United States Amanda C. Yunker, DO, MSCR Associate Professor Obstetrics and Gynecology Vanderbilt University Medical Center Nashville, Tennessee United States Adam Zanation, MD, FACS Harold C. Pillsbury Distinguished Professor Executive Vice Chair Otolaryngology/Head and Neck Surgery University of North Carolina School of Medicine Chapel Hill, North Carolina United States Ramón Zapata Sirvent, MD, FACS Associate Professor Department of Surgery, Division of Plastic Surgery The University of Texas Medical Branch Galveston, Texas United States Victor M. Zaydfudim, MD, MPH Associate Professor of Surgery Section of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, Division of Surgical Oncology University of Virginia Charlottesville, Virginia United States

Robert B. Yates, MD Clinical Assistant Professor Center for Esophageal and Gastric Surgery University of Washington Medical Center Montlake, Washington United States

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CAPÍTULO

Desarrollo de la cirugía moderna: una visión general Ira Rutkow ÍNDICE DEL CAPÍTULO Los comienzos Conocimiento de la anatomía Control de la hemorragia Control del dolor Control de la infección Otros avances que promovieron el desarrollo de la cirugía moderna Rayos X Transfusión de sangre Corte por congelación

Ascenso de la cirugía científica Programas estandarizados de educación y capacitación quirúrgica de posgrado Laboratorios de investigación quirúrgica experimental Revistas, textos, monografías y tratados de la especialidad Sociedades profesionales y organizaciones para la autorización del ejercicio profesional La era moderna Diversidad Futuro

«Si no existiera el pasado, la ciencia sería un mito; la mente humana, un desierto. El mal predominaría sobre el bien, y la oscuridad cubriría la faz del mundo moral y científico.»

fácil acceso, extirpaban tumores grandes visibles, realizaban trepanaciones, elaboraban métodos ingeniosos para reducir hernias incarceradas y estranguladas, y creaban colostomías e ileostomías rudimentarias mediante la incisión simple de la piel sobre una masa intraabdominal en expansión, que representaba el estadio final de una obstrucción intestinal. Los portadores de escalpelo más emprendedores ampliaron el espectro de sus actividades centrándose en la atención de fístulas anales, cálculos vesicales y cataratas. Pese a la creciente audacia e ingeniosidad de los «cirujanos», las intervenciones quirúrgicas en las cavidades del cuerpo (es decir, abdomen, cráneo, articulaciones y tórax) en general se desconocían y, si se intentaban, estaban plagadas de peligros. En la era precientífica, a pesar del carácter pavoroso de la intervención quirúrgica, la cirugía operatoria se consideraba un tratamiento importante dentro del conjunto de la Medicina. (En este capítulo, «Medicina» significa la totalidad de la profesión, y «medicina» indica medicina interna, diferenciada de la cirugía, la obstetricia, la pediatría y otras especialidades). Esta aparente paradoja, en vista del limitado atractivo técnico de la cirugía, se explica por el hecho de que los procedimientos quirúrgicos se practicaban en caso de trastornos observables en la superficie del cuerpo. Había un diagnóstico anatómico «objetivo». Los hombres que realizaban intervenciones quirúrgicas veían lo que debía ser corregido (p. ej., forúnculos inflamados, huesos quebrados, tumores protuberantes, heridas de extrema gravedad, extremidades y dedos necróticos, dientes cariados) y trataban el problema de una manera tan racional como permitía la época. Para los individuos que ejercían la medicina, la asistencia se prestaba de una manera más «subjetiva» e involucraba enfermedades cuya etiología ni se veía ni se conocía. Es difícil tratar los síntomas de enfermedades como la artritis, el asma, la diabetes y la insuficiencia cardíaca cuando no hay ningún conocimiento científico de sus bases patológicas ni fisiológicas. Recién empezado el siglo XIX, y gracias a los avances de la anatomía patológica y la fisiología experimental, los que ejercían la medicina pudieron adoptar un punto de vista terapéutico más cercano al de los cirujanos. Ya no era una cuestión de tratar signos y síntomas

Samuel D. Gross (Louisville Review 1:26-27, 1856)

LOS COMIENZOS Desde los primeros registros de la historia hasta finales del siglo XIX, el estilo de la cirugía ha cambiado poco. Durante esos miles de años, las intervenciones quirúrgicas siempre fueron amedrentadoras, a menudo fatales, y las infecciones eran frecuentes. En esta época precientífica, preanestésica y preantiséptica, los procedimientos se practicaban solo para las necesidades más calamitosas y no se parecían a nada de lo observado hoy en día; se sujetaba o se ataba a pacientes totalmente conscientes para evitar que escaparan del despiadado bisturí del cirujano. Cuando el cirujano, o por lo menos las personas que empleaban el apodo de «cirujano», realizaban una operación, esta era inevitablemente para una afección que podía ser visualizada (p. ej., en la piel y justo por debajo de la superficie, en las extremidades o en la boca). Durante el siglo XIV, la mayor parte del tratamiento quirúrgico estaba a cargo de barberos-cirujanos con educación mínima y otros partidarios itinerantes de la causa quirúrgica. Estos fieles, pero solitarios, seguidores del oficio de la cirugía, aunque condenados al ostracismo por los médicos aristocráticos con educación universitaria, que evitaban el concepto de trabajar con las manos, garantizaron la supervivencia esencial de lo que, entonces, era una vocación que se transmitía de padre a hijo. Los «cirujanos» errantes principalmente sajaban abscesos, reducían fracturas simples, curaban heridas, extraían piezas dentales y, en raras ocasiones, amputaban un dedo, una extremidad o una mama. Alrededor del siglo XV, los médicos de alta cuna comenzaron a mostrar interés por el arte de la cirugía. A medida que evoluciona­ ron las técnicas quirúrgicas, los portadores de bisturí, ya fueran médicos privilegiados o vagabundos errantes, ligaban arterias en aneurismas de

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1  Desarrollo de la cirugía moderna: una visión general a ciegas. Así como los cirujanos operaban enfermedades que se podían describir físicamente, ahora los médicos atendían a los pacientes utilizando detalles clínicos basados en hallazgos fisiopatológicos «objetivos». Los cirujanos nunca necesitaron una revolución diagnóstica y fisiológica/patológica similar a la de los médicos. Pese a la imperfección de sus conocimientos, los cirujanos precientíficos, con su enfoque terapéutico inquebrantable de amputación/extirpación, a veces sí curaban con confianza técnica. No obstante, su destreza, fueron necesarias la propagación de la revolución de la Medicina entre los años ochenta y los noventa del siglo XIX y la implementación de las técnicas asépticas, junto con descubrimientos que no tardaron en llegar, como los rayos X, la transfusión de sangre y el corte por congelación, para que los cirujanos pudieran surgir como especialistas. Transcurrirían varias décadas más, hasta bien entrado el siglo XX, para que se produjeran acontecimientos administrativos y organizativos que determinaron que la cirugía se pudiera considerar una profesión genuina. La explicación del lento desarrollo de la cirugía fue la elaboración prolongada de cuatro elementos clave (conocimiento de la anatomía, control de la hemorragia, control del dolor y control de la infección), que resultaron más críticos que las habilidades técnicas cuando se trataba de la realización de un procedimiento quirúrgico. Se debían conocer y aceptar estos prerrequisitos antes de que una intervención quirúrgica se pudiera considerar una opción terapéutica viable. Los primeros dos elementos comenzaron a considerarse en el siglo XVI y, aunque la cirugía se benefició mucho con estos avances, su alcance no se extendió más allá del exterior del cuerpo, y el dolor y la infección continuaron representando problemas para el paciente y la intervención quirúrgica. En los 300 años siguientes hubo escasas mejoras adicionales hasta el descubrimiento de la anestesia en los años cuarenta del siglo XIX y el reconocimiento de la antisepsia entre los años setenta y los ochenta de ese mismo siglo. El florecimiento ulterior de la cirugía científica trajo aparejado iniciativas gerenciales y socioeconómicas (educación y programas de capacitación quirúrgica de posgrado estandarizados; laboratorios de investigación quirúrgica experimental; revistas, libros, monografías y tratados de la especialidad, y sociedades profesionales y organizaciones que autorizaban el ejercicio como cirujano) que alentaron el concepto de profesionalismo. En los años cincuenta del siglo XX, el resultado fue una profesión unificada que era de carácter práctico y académico. A continuación se exponen algunos de los detalles del desarrollo de la cirugía moderna, específicamente cómo llegaron a reconocerse los cuatro elementos clave que permitieron considerar una intervención quirúrgica como una opción terapéutica práctica.

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CONOCIMIENTO DE LA ANATOMÍA Si bien el conocimiento de la anatomía es el requisito primario de la cirugía, a mediados del siglo XVI y en el apogeo del Renacimiento europeo llegó la primera gran contribución al conocimiento de la estructura del cuerpo humano. Esta se produjo cuando los papas Sixto IV (1414-1484) y Clemente VII (1478-1534) revocaron la prohibición de larga data de la Iglesia con respecto a la disección humana y autorizaron el estudio de la anatomía en cadáveres. Andrés Vesalio (1514-1564) (fig. 1.1) pasó a la vanguardia de los estudios anatómicos, junto con su celebrado tratado, De Humani Corporis Fabrica Libri Septem (1543). Esta obra rompió con el pasado y aportó descripciones del cuerpo humano más detalladas que las halladas en cualquiera de sus predecesoras. Corrigió errores sobre la anatomía que habían sido propagados miles de años atrás por los especialistas griegos y romanos, en especial por Claudio Galeno (129-199), cuyos conceptos, que inducían a error y más tarde fueron respaldados por la Iglesia, se basaban en la disección de animales y no de seres humanos. Tan innovadora como sus observaciones anatómicas fue la contundente afirmación de Vesalio de que la disección debía ser completada manualmente por los propios médicos. Esto representó un repudio directo a la tradición de

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FIGURA 1.1  Andrés Vesalio (1514-1564).

larga data de que la disección era una tarea repugnante que solo debía ser practicada por individuos de clase baja, mientras el médico patricio se sentaba en lo alto leyendo en voz alta de un texto de anatomía de siglos de antigüedad. Vesalio nació en Bruselas en una familia con amplios vínculos con la corte de los emperadores del Sacro Imperio Romano. Cursó su educación médica en Francia, en las universidades de Montpellier y París, y durante un breve período enseñó anatomía cerca de su hogar en Lovaina. Después de varios meses de servicio como cirujano en el ejército de Carlos V (1500-1558), Vesalio, de 23 años de edad, aceptó una designación como profesor de anatomía en la Universidad de Padua, en Italia. Permaneció allí hasta 1544, cuando renunció a su puesto para convertirse en médico de la corte de Carlos V y, más tarde, del hijo de Carlos, Felipe II (1527-1598). Finalmente, Vesalio fue transferido a Madrid pero, por diversas razones, incluidos supuestos problemas con las autoridades de la Inquisición española, planeó un regreso a sus actividades académicas. Sin embargo, primero, en 1563, zarpó para una peregrinación de un año a Tierra Santa. Al regresar del viaje, el barco de Vesalio naufragó, y él y otros se hundieron en Zacinto, una pequeña isla del Peloponeso. Vesalio murió allí como resultado del frío, la inanición y los efectos de una grave enfermedad, probablemente tifoidea. Los 7 años que Vesalio pasó en Padua dejaron una marca indeleble en la evolución de la Medicina y, en especial de la cirugía. Sus bien publicitadas disecciones humanas atrajeron grandes multitudes, y constantemente se le solicitaba que hiciera demostraciones anatómicas en otras ciudades de Italia, todo lo cual culminó con la publicación de la Fabrica. Al igual que la mayoría de los trabajos revolucionarios, el libro cosechó críticos y simpatizantes, y el joven Vesalio recibió cáusticos ataques de algunos de los más renombrados anatomistas de esa era. A menudo, el apasionado Vesalio respondía a sus numerosos detractores

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I  Principios básicos en cirugía

con contraataques desaforados que hicieron poco para promover su causa. En un ataque de ira, Vesalio quemó un tesoro de su propio manuscrito y dibujos. La popularidad de la Fabrica de Vesalio se basaba en sus destacadas ilustraciones. Por primera vez, se integraban estrechamente dibujos detallados del cuerpo humano en un texto escrito con precisión. Artistas, que se consideró que procedían de la escuela de Tiziano (14771576) en Venecia, realizaron dibujos que eran exactos desde el punto de vista científico y, además, creativamente hermosos. Los grabados, con sus majestuosos esqueletos y hombres con los músculos desollados contra un fondo de paisajes urbanos y rurales, se convirtieron en el estándar para los textos de anatomía durante varios siglos. El trabajo de Vesalio preparó el camino para la investigación de amplio alcance de la anatomía humana, caracterizada por un conocimiento más completo de la circulación de la sangre. En 1628, William Harvey (1578-1657) mostró que el corazón actuaba como una bomba e impulsaba la sangre por las arterias y de regreso por las venas, lo que formaba un circuito cerrado. Aunque no era un cirujano, la investigación de Harvey tuvo enormes implicaciones para la evolución de la cirugía, en particular con respecto a su relación con la anatomía y la realización de intervenciones quirúrgicas. En consecuencia, en el siglo XVII se intensificaron los vínculos entre la anatomía y la cirugía a medida que aparecían anatomistas-cirujanos expertos. Durante el siglo XVIII y la primera mitad del siglo XIX, los anatomistas-cirujanos efectuaron algunas de sus observaciones más destacadas. Cada país tuvo sus individuos renombrados: en los Países Bajos estuvieron Govard Bidloo (1649-1713), Bernhard Siegfried Albinus (1697-1770) y Pieter Camper (1722-1789); Albrecht von Haller (1708-1777), August Richter (1742-1812) y Johann Friedrich Meckel (1781-1833) trabajaron en Alemania; Antonio Scarpa (1752-1832) trabajó en Italia, y, en Francia, Pierre-Joseph Desault (1744-1795), Jules Cloquet (1790-1883) y Alfred Armand Louis Marie Velpeau (1795-1867) fueron los más famosos. Sin embargo, por encima de todo, fueron los esfuerzos de numerosos anatomistascirujanos británicos los que establecieron una tradición bien merecida de excelencia en investigación y docencia. William Cowper (1666-1709) fue uno de los primeros y más conocidos anatomistas-cirujanos ingleses, y su alumno, William Cheselden (1688-1752), organizó el primer curso formal de instrucción en anatomía quirúrgica en Londres, en 1711. En 1713, se publicó Anatomy of the Human Body de Cheselden, que se volvió tan popular que tuvo por lo menos 13 ediciones. Alexander Monro (primero) (1697-1767) fue discípulo de Cheselden y, más adelante, creó un centro de enseñanza de anatomía quirúrgica en Edimburgo, que fue dirigido, con el tiempo, por su hijo Alexander (segundo) (1737-1817) y su nieto Alexander (tercero) (1773-1859). En Londres, John Hunter (1728-1793) (fig. 1.2), que es considerado uno de los más grandes cirujanos de todos los tiempos, obtuvo fama en anatomía quirúrgica comparada, mientras su hermano, William Hunter (1718-1783), fue un obstetra exitoso, autor del aclamado atlas Anatomy of the Human Gravid Uterus (1774). Otros dos hermanos, John Bell (1763-1820) y Charles Bell (1774-1842), trabajaron en Edimburgo y Londres, donde sus exquisitos grabados anatómicos ejercieron una influencia duradera. Hacia mediados del siglo XIX, la anatomía quirúrgica como disciplina científica estaba bien establecida. Sin embargo, a medida que la cirugía evolucionó a una profesión más exigente, disminuyó la probabilidad de que los atlas anatómicos y los textos de cirugía ilustrados fueran escritos por anatomistas-cirujanos y, en cambio, pasaron a ser escritos por anatomistas de dedicación exclusiva.

CONTROL DE LA HEMORRAGIA Si bien Vesalio aumentó los conocimientos sobre anatomía humana, uno de sus contemporáneos, Ambroise Paré (1510-1590) (fig. 1.3), propuso un método para controlar la hemorragia durante una inter-

FIGURA 1.2  John Hunter (1728-1793).

FIGURA 1.3  Ambroise Paré (1510-1590).

vención quirúrgica. Al igual que Vesalio, Paré es importante en la historia de la cirugía, porque también representa un corte del vínculo final entre los pensamientos y las técnicas quirúrgicas de los antiguos y el impulso hacia una era más moderna. Los dos hombres se conocían porque habían sido convocados para tratar a Enrique II (1519-1559), que había sufrido lo que resultó ser un golpe de lanza fatal en la cabeza durante una justa. Paré nació en Francia y, a una edad temprana, trabajó de aprendiz con una serie de barberos-cirujanos itinerantes. Completó su contrato de aprendizaje en París, donde sirvió como asistente/curador de heridas de un cirujano en el famoso Hôtel Dieu. Desde 1536 hasta justo antes de su muerte, Paré trabajó como cirujano del ejército (acompañó a los ejércitos franceses en sus expediciones militares), mientras mantenía también una práctica civil en París. La reputación de Paré era tan grande que cuatro reyes franceses, Enrique II, Francisco II (1544-1560), Carlos IX (1550-1574) y Enrique III (1551-1589) lo

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1  Desarrollo de la cirugía moderna: una visión general eligieron como su cirujano en jefe. Pese a ser un barbero-cirujano, Paré fue aceptado finalmente como miembro del Colegio de St. Côme de París, una presumida fraternidad de médicos/cirujanos con educación universitaria. La fuerza de la personalidad de Paré y la enormidad de sus triunfos clínicos dieron por resultado un acercamiento entre los dos grupos, que iniciaron un curso para el desarrollo de la cirugía en Francia. En la época de Paré, las aplicaciones de un cauterio o de aceite hirviendo, o ambos, eran los métodos empleados con mayor frecuencia para tratar una herida y controlar la hemorragia. Su uso reflejaba la creencia de un adagio médico que databa de la época de Hipócrates: las enfermedades que no curan las medicinas, las cura el hierro; las que no puede curar el hierro, las cura el fuego, y las que no puede curar el fuego se consideran incurables. Paré cambió este pensamiento cuando, en un campo de batalla cerca de Turín, se agotó su suministro de aceite hirviendo. Sin saber qué hacer, Paré mezcló yema de huevo, aceite de rosas (una combinación de pétalos de rosa machacados y aceite de oliva) y trementina para tratar a los heridos restantes. En los días siguientes, observó que las heridas de los soldados curados con la nueva mezcla no estaban tan inflamadas ni eran tan dolorosas a la palpación como las heridas tratadas con aceite caliente. No mucho después, Paré abandonó el uso de aceite hirviendo. Paré buscó otros enfoques para tratar las heridas y contener la hemorragia. Su respuesta decisiva fue la ligadura, y su introducción representó un punto de inflexión en la evolución de la cirugía. La historia inicial de la ligadura de vasos sanguíneos está envuelta en incertidumbre, y si fueron los chinos y los egipcios o los griegos y los romanos los que sugirieron por primera vez esta práctica es tema de conjetura histórica. Una cosa es segura: la técnica fue olvidada durante mucho tiempo, y Paré consideraba que su método de ligadura durante una amputación era original y nada menos que inspiración divina. Incluso diseñó un predecesor de la pinza hemostática moderna, un instrumento de pinzamiento denominado bec de corbin o «pico de cuervo» para controlar la hemorragia mientras se manipulaba el vaso. Al igual que numerosas ideas innovadoras, las sugerencias de Paré con respecto a las ligaduras no se aceptaron con facilidad. Las razones presentadas para su lenta adopción varían de la falta de asistentes habilidosos para ayudar a exponer los vasos sanguíneos a la gran cantidad de instrumentos necesarios para lograr la hemostasia; en la era preindustrial, los instrumentos quirúrgicos se fabricaban de forma manual y eran costosos. El resultado fue que no se solían utilizar ligaduras para controlar la hemorragia, en especial durante una amputación, hasta que se dispuso de otros dispositivos para obtener hemostasia transitoria. Esto no se produjo hasta principios del siglo XVIII, cuando Jean-Louis Petit (1674-1750) inventó el torniquete o compresor de tornillo. El dispositivo de Petit ejercía presión directa sobre la arteria principal de la extremidad que iba a ser amputada y permitía el control a corto plazo de la hemorragia necesario para permitir la colocación precisa de las ligaduras. Durante todo el resto del siglo XVIII y el siglo XIX, la utilización de nuevos tipos de suturas y torniquetes aumentó en tándem, porque los cirujanos intentaron ligar prácticamente todos los vasos sanguíneos del cuerpo. No obstante, pese a la abundancia de instrumentos elegantes y materiales de sutura novedosos (que variaban de gamuza a pelo de caballo), el control satisfactorio de la hemorragia, en especial durante intervenciones quirúrgicas delicadas, continuaba siendo problemático. A partir de los años ochenta del siglo XIX, los cirujanos comenzaron a experimentar con dispositivos electrificados que permitían cauterizar. Estos bisturíes eléctricos de primera generación eran aparatos toscos, pero aceleraban la práctica de una intervención quirúrgica. En 1926, Harvey Cushing (1869-1939), profesor de cirugía en Harvard, experimentó con un dispositivo quirúrgico menos incómodo que contenía dos circuitos eléctricos separados, uno para incidir tejido sin hemo-

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rragia, y el otro, simplemente para coagular. El aparato fue diseñado por un físico, William Bovie (1881-1958), y los dos hombres colaboraron para desarrollar extremos de metal intercambiables, puntas de acero y circuitos de alambre que podían unirse a una empuñadura esterilizable similar a una pistola, que se utilizaba para dirigir la corriente eléctrica. Cuando se solucionaron los inconvenientes eléctricos y de ingeniería, el bisturí eléctrico Bovie se convirtió en un instrumento pionero muy prometedor; casi un siglo después, continúa siendo un instrumento fundamental del arsenal del cirujano.

CONTROL DEL DOLOR En la era precientífica, la incapacidad de los cirujanos para practicar operaciones sin dolor era uno de los problemas más espantosos de la Medicina. Para evitar el horror del bisturí despiadado del cirujano, los pacientes a menudo rechazaban una intervención quirúrgica necesaria o la diferían de manera reiterada. Esto explica por qué el portador del bisturí estaba más preocupado por la velocidad con la que podía completar un procedimiento que por la eficacia de la disección. Los agentes narcóticos y soporíferos, como hachís, mandrágora y opio, se habían utilizado durante miles de años, pero todos eran inútiles. Nada se acercaba ni siquiera a aliviar el sufrimiento de una intervención quirúrgica. Esta fue una de las razones por las que la exploración quirúrgica sistemática del abdomen, el cráneo, las articulaciones y el tórax debió aguardar. A medida que mejoraban los conocimientos anatómicos y las técnicas quirúrgicas, se volvió más apremiante la búsqueda de métodos seguros para tornar al paciente insensible al dolor. A mediados de los años treinta del siglo XIX, se descubrió el óxido nitroso, y se pusieron de moda las fiestas con el así llamado gas hilarante, porque los jóvenes se divertían con los efectos colaterales placenteros de este compuesto. Después de varias inhalaciones, los individuos perdían el sentido de equilibrio, actuaban sin inhibiciones y sentían escasas molestias cuando se golpeaban torpemente con objetos cercanos. Algunos médicos y odontólogos advirtieron que las cualidades analgésicas del óxido nitroso podrían ser aplicables en intervenciones quirúrgicas y extracciones dentales. Una década después, Horace Wells (1815-1848), un odontólogo de Connecticut, había comprendido plenamente el concepto de utilizar óxido nitroso para anestesia inhalatoria. A principios de 1845, viajó a Boston para compartir su hallazgo con un colega, William T. G. Morton (1819-1868), con la esperanza de que la familiaridad de Morton con la élite médica de la ciudad permitiera una demostración pública de una exodoncia indolora. Morton le presentó a Wells a John Collins Warren (1778-1856), profesor de cirugía en Harvard, que lo invitó a mostrar su descubrimiento ante una clase de estudiantes de medicina, uno de los cuales se ofreció como voluntario para que se le extrajera una pieza dental. Wells administró el gas y sujetó el diente. Súbitamente, el estudiante supuestamente anestesiado gritó de dolor. Se produjo un escándalo cuando comenzaron los silbidos y las risas. Un desacreditado Wells abandonó el cuarto, seguido por varios espectadores que le gritaron que todo el espectáculo había sido una «patraña». Para Wells, fue demasiado; regresó a Hartford, y vendió su casa y su consultorio odontológico. Sin embargo, Morton comprendió el potencial práctico de la idea de Wells y se adhirió a la causa de la cirugía sin dolor. Inseguro acerca de la fiabilidad del óxido nitroso, Morton comenzó a investigar un compuesto que uno de sus colegas médicos, Charles T. Jackson (18051880), sugirió que actuaría mejor que un anestésico inhalatorio: éter sulfúrico. Teniendo en cuenta este consejo, Morton estudió las propiedades de la sustancia, mientras perfeccionaba sus técnicas inhalatorias. En el otoño de 1846, Morton estaba preparado para demostrar los resultados de sus experimentos al mundo y le imploró

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I  Principios básicos en cirugía

CONTROL DE LA INFECCIÓN

a Warren que le proporcionara un lugar público. El 16 de octubre, con todos los asientos del anfiteatro quirúrgico del Massachusetts General Hospital ocupados, un Morton tenso anestesió a un hombre de 20 años, se volvió hacia Warren y le dijo que todo estaba listo. La multitud estaba en silencio y observaba cada movimiento del cirujano. Warren tomó el bisturí, practicó una incisión de 7,5 cm y extirpó un pequeño tumor vascular del cuello del paciente. Durante 25 min, los espectadores observaron con incredulidad mientras el cirujano practicaba una intervención quirúrgica indolora. No se sabe si los hombres presentes advirtieron que acababan de presenciar uno de los acontecimientos más importantes de la historia médica. En cambio, un impresionado Warren pronunció con lentitud las palabras más famosas de la cirugía de EE. UU.: «Caballeros, esto no es una patraña». Nadie sabía qué decir ni qué hacer. Warren le preguntaba reiteradamente a su paciente si sentía algo. La respuesta era un no definitivo: nada de dolor, nada de molestias, nada en absoluto. Pocos descubrimientos médicos fueron aceptados con tanta facilidad como la anestesia inhalatoria. Las noticias del transcendental episodio circularon con rapidez y comenzó una nueva era en la historia de la cirugía. En el término de meses, el éter sulfúrico y otro agente inhalatorio, el cloroformo, se utilizaban en hospitales de todo el mundo. La aceptación de la anestesia inhalatoria promovió la investigación de otras técnicas para lograr cirugía indolora. En 1885, William Halsted (1852-1922) (fig. 1.4), profesor de cirugía en el Johns Hopkins Hospital de Baltimore, anunció que había utilizado cocaína y anestesia por infiltración (bloqueo nervioso) con gran éxito en más de 1.000 casos quirúrgicos. Al mismo tiempo, James Corning (1855-1923), de Nueva York, llevó a cabo los primeros experimentos de anestesia espinal, que pronto fueron ampliados por August Bier (1861-1939), de Alemania. A finales de los años veinte del siglo XX, la anestesia espinal y epidural se utilizaban ampliamente en EE. UU. y Europa. El siguiente gran avance en la cirugía indolora tuvo lugar en 1934, cuando la introducción de un agente anestésico intravenoso (tiopental sódico) probó ser tolerable para los pacientes y evitaba la sensibilidad del árbol traqueobronquial a los vapores anestésicos.

La anestesia ayudó a volver más seductora la posibilidad de curaciones quirúrgicas. La prisa ya no era la preocupación principal. Sin embargo, sin importar lo mucho que contribuyó el descubrimiento de la anestesia al alivio del dolor durante las intervenciones quirúrgicas, la evolución de la cirugía no pudo proseguir hasta que se resolvió el problema de la infección postoperatoria. Si nunca se hubieran hallado maneras de aliviar el dolor, aun así se hubiera podido practicar un procedimiento quirúrgico, aunque con mucha dificultad. Este no era el caso con la infección. En ausencia de antisepsia y asepsia, los procedimientos quirúrgicos tenían más probabilidad de terminar en la muerte, más que solo el dolor. En el desarrollo de la cirugía moderna, varios individuos y sus contribuciones sobresalen como primordiales. Joseph Lister (18271912) (fig. 1.5), un cirujano inglés, pertenece a esta selecta lista por sus esfuerzos para controlar la infección quirúrgica mediante la antisepsia. La investigación de Lister se basó en los hallazgos del químico francés Louis Pasteur (1822-1895), que estudió el proceso de fermentación y mostró que era causado por el crecimiento de microorganismos vivos. A mediados de los años sesenta del siglo XIX, Lister postuló que estos «gérmenes» invisibles o bacterias, como se hicieron conocidos, eran la causa de las dificultades de cicatrización de las heridas en los pacientes quirúrgicos. Propuso que era factible prevenir la supuración aplicando una solución antibacteriana a una herida y cubriendo el sitio con un vendaje embebido en el mismo líquido germicida. Lister nació en una familia cuáquera acomodada de Londres. En 1848 recibió su título de médico del University College. Cuatro años más tarde, Lister fue designado miembro del Royal College of Surgeons. En breve, se trasladó a Edimburgo, donde se convirtió en asistente de James Syme (1799-1870). Su relación mentor/discípulo se fortaleció cuando Lister contrajo matrimonio con la hija de Syme, Agnes (1835-1896). A instancias de su suegro, Lister se postuló para el puesto de profesor de cirugía en Glasgow. Los 9 años que transcurrió allí fueron el período más importante en la carrera de Lister como cirujano-científico.

FIGURA 1.4  William Halsted (1852-1922).

FIGURA 1.5  Joseph Lister (1827-1912).

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1  Desarrollo de la cirugía moderna: una visión general En la primavera de 1865, un colega le comentó a Lister la investigación de Pasteur sobre la fermentación. Lister era uno de los pocos cirujanos de su época que, por su familiaridad con el microscopio (su padre diseñó la lente acromática y fue uno de los fundadores de la microscopia moderna), tenía la capacidad para comprender directamente los hallazgos de Pasteur sobre los microorganismos. Con este conocimiento, Lister mostró que una herida ya estaba llena de bacterias cuando el paciente llegaba al hospital. Lister reconoció que la eliminación de las bacterias por calor excesivo no se podía aplicar a un paciente. En cambio, se orientó a la antisepsia química y, tras experimentar con cloruro de cinc y sulfitos, se decidió por el ácido carbólico (fenol). En 1866, Lister estaba instilando ácido carbólico puro en las heridas y los vendajes, y pulverizándolo en la atmósfera alrededor del campo quirúrgico y la mesa de operaciones. Al año siguiente, escribió una serie de artículos sobre su experiencia, en los que explicó que el pus de una herida (estos eran los días de «pus laudable», porque se consideraba erróneamente que, cuanto mayor supuración, mejor) no era una parte normal del proceso de cicatrización. Lister continuó haciendo numerosas modificaciones a su técnica de vendajes, maneras de aplicarlos y elección de las soluciones antisépticas; con el tiempo, abandonó el ácido carbólico en favor de otras sustancias germicidas. No hizo hincapié en el lavado quirúrgico de las manos, sino que simplemente sumergía los dedos en una solución de fenol y sublimado corrosivo. Lister tenía la convicción incorrecta de que el cepillado creaba grietas en las palmas de la mano donde proliferarían las bacterias. Un segundo avance importante logrado por Lister fue el desarrollo de suturas reabsorbibles estériles. Lister consideraba que gran parte de la supuración observada en las heridas se debía a las ligaduras contaminadas. Para prevenir el problema, diseñó una sutura reabsorbible impregnada con fenol. Como no era una ligadura permanente, podía cortarla corta, practicar un cierre ajustado de la herida y evitar la necesidad de llevar los extremos de la sutura a través de la incisión, una práctica quirúrgica que había persistido desde los días de Paré. Por muchas razones, la aceptación de las ideas de Lister acerca de la infección y la antisepsia fue un proceso irregular y lento: primero, los diversos cambios de procedimiento que realizó Lister durante la evolución de su método crearon confusión; segundo, el listerismo, como ejercicio técnico, era complicado y consumía tiempo; tercero, los primeros intentos de otros cirujanos de emplear antisepsia fueron rotundos fracasos, y, por último, y más importante aún, la aceptación del listerismo dependía de la comprensión de la teoría germinal, una hipótesis que muchos portadores de bisturí con sentido práctico fueron reacios a reconocer. Como grupo profesional, los cirujanos de habla alemana fueron los primeros en advertir la importancia de la bacteriología y de las ideas de Lister. En 1875, Richard von Volkmann (1830-1889) y Johann Nussbaum (1829-1890) realizaron comentarios favorables sobre su tratamiento de fracturas expuestas con métodos antisépticos. En Francia, Just Lucas-Championière (1843-1913) no estaba muy atrás. Al año siguiente, Lister viajó a EE. UU., donde habló en el Congreso Médico Internacional llevado a cabo en Filadelfia y dio otras conferencias en Boston y Nueva York. Las presentaciones de Lister fueron memorables y, a veces, duraban más de 3 h, pero los cirujanos de EE. UU. seguían sin estar convencidos de su mensaje. Los cirujanos de EE. UU. no comenzaron a adoptar los principios de antisepsia hasta mediados de los años ochenta del siglo XIX. Lo mismo sucedió en el país natal de Lister, donde, al principio, encontró una fuerte oposición encabezada por el renombrado ginecólogo Lawson Tait (1845-1899). Con los años, los principios de antisepsia de Lister dieron paso a los principios de asepsia, o eliminación completa de las bacterias. El concepto de asepsia avanzó enérgicamente gracias a Ernst von Bergmann (1836-1907), profesor de cirugía en Berlín, quien recomendó la esterilización por vapor (1886) como el método ideal para erradicar

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gérmenes. A mediados de la última década del siglo XIX, se habían implementado técnicas antisépticas y asépticas menos engorrosas en la mayoría de los anfiteatros quirúrgicos estadounidenses y europeos. Cualquier duda persistente acerca de la validez de los conceptos de Lister acerca de la infección de las heridas fue eliminada en los campos de batalla de la Primera Guerra Mundial. La técnica antiséptica es casi imposible de lograr en el campo de batalla, pero Alexis Carrel (18731944) (fig. 1.6), cirujano franco-estadounidense ganador del Premio Nobel, y Henry Dakin (1880-1952), un químico inglés, desarrollaron el principio invaluable de tratamiento de la herida mediante desbridamiento quirúrgico e irrigación mecánica con una solución antiséptica. Una vez que las técnicas antisépticas y asépticas habían sido aceptadas como elementos de rutina de la práctica quirúrgica, fue inevitable que se afianzaran otros rituales antibacterianos, en particular, el uso de gorros, sombreros, máscaras, cortinas, batas y guantes de goma. Hasta los años setenta del siglo XIX, los cirujanos no utilizaban guantes, porque no se reconocía el concepto de bacterias en las manos. Además, nunca se había diseñado un guante verdaderamente funcional. Esta situación cambió en 1878, cuando un empleado de la India-Rubber Works en Surrey, Inglaterra, recibió patentes británicas y estadounidenses para la fabricación de un guante de cirugía que tuviera un «tacto delicado». No se conoce con certeza la identidad del primer cirujano que exigió que se usaran guantes de goma flexibles de manera regular en todas las intervenciones quirúrgicas. Se considera que Halsted es el individuo que popularizó su uso, aunque la idea de los guantes de goma no se aceptó por completo hasta los años veinte del siglo XX. En 1897, Jan Mikulicz-Radecki (1850-1905), un cirujano polacoaustríaco, diseñó una máscara de gasa de una sola capa para utilizar durante una intervención quirúrgica. Un asistente modificó la máscara colocando dos capas de algodón-muselina en un marco de alambre grande para mantener la gasa lejos de los labios y la nariz del cirujano. Esta modificación fue crucial, porque un microbiólogo alemán mostró que las gotitas cargadas de bacterias de la boca y la nariz aumentaban la probabilidad de infección de la herida. A principios del siglo XX, el silencio en el quirófano se convirtió en una característica cardinal de la cirugía. Aproximadamente al mismo tiempo, cuando también se determinó que las máscaras conferían menos protección si el individuo tenía barba, se terminaron los días de los cirujanos con barba espesa y bigote caído.

FIGURA 1.6  Alexis Carrel (1873-1944).

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I  Principios básicos en cirugía

OTROS AVANCES QUE PROMOVIERON EL DESARROLLO DE LA CIRUGÍA MODERNA Rayos X El más prominente de los demás avances que promovieron el desarrollo de la cirugía moderna fue el descubrimiento de los rayos X por Wilhelm Roentgen (1845-1923). Él era profesor de física en la Universidad de Wurzburgo, en Alemania y, a finales de diciembre de 1895, presentó en la sociedad médica de esa ciudad un artículo sobre radiación electromagnética. Roentgen estaba investigando la fotoluminiscencia de las sales metálicas que habían estado expuestas a luz cuando advirtió un brillo verde proveniente de una pantalla pintada con una sustancia fosforescente ubicada en un estante alejado más de 2,75 m. Se dio cuenta de que eran rayos invisibles (los denominó rayos X) capaces de atravesar objetos de madera, metal y otros materiales. Lo significativo era que estos rayos también atravesaban los tejidos blandos del cuerpo, de modo que se revelaban los huesos más densos en una placa fotográfica tratada de manera especial. De modo similar al descubrimiento de la anestesia inhalatoria, se advirtió de inmediato la importancia de los rayos X. En marzo de 1896 se comunicaron las primeras contribuciones con respecto al uso de la roentgenografía en la práctica de la Medicina en EE. UU. En el corto plazo, se desarrollaron numerosas aplicaciones, dado que los cirujanos aplicaron con rapidez el nuevo hallazgo al diagnóstico y la localización de luxaciones y fracturas, la extracción de cuerpos extraños y el tratamiento de tumores malignos.

Transfusión de sangre Durante finales del siglo XIX hubo comunicaciones dispersas de transfusiones de sangre, incluida una de Halsted a su hermana por hemorragia posparto, con sangre extraída de sus propias venas. Sin embargo, en 1901, cuando Karl Landsteiner (1868-1943), un médico austríaco, descubrió los principales grupos sanguíneos humanos, la transfusión de sangre se volvió menos peligrosa. George Crile (1864-1943), un conocido cirujano de Cleveland, realizó la primera intervención quirúrgica durante la cual se utilizó una transfusión de sangre, y el paciente sobrevivía 5 años más tarde. El desarrollo de un método para evitar la coagulación de la sangre fue el paso final necesario para garantizar el fácil acceso a transfusiones. Este método se desarrolló en los años previos a la Primera Guerra Mundial, cuando Richard Lewisohn (1875-1962), de Nueva York, y otros mostraron que el agregado de citrato de sodio y glucosa como anticoagulante y la refrigeración de la sangre permitían su almacenamiento durante varios días. Una vez que se conoció esto, los bancos de sangre se volvieron factibles, según demostró Geoffrey Keynes (18871982), un conocido cirujano británico (y el hermano menor del famoso economista John Maynard Keynes), que construyó una unidad portátil de almacenamiento en frío que permitía practicar transfusiones en el campo de batalla. En 1937, Bernard Fantus (1874-1940), director del departamento de farmacología y terapéutica en el Cook County Hospital de Chicago, llevó el concepto de almacenamiento de sangre un paso más adelante, al crear el primer «banco de sangre» hospitalario en EE. UU. Pese al éxito del almacenamiento y la compatibilización de la sangre, las reacciones inmunitarias persistían. En este aspecto se produjo otro avance importante en 1939, cuando Landsteiner identificó el factor Rh (llamado así por su presencia en el mono rhesus). Simultáneamente, Charles Drew (1904-1950) (fig. 1.7), un cirujano que trabajaba en la Columbia University, mostró cómo se podía separar la sangre en dos componentes principales, eritrocitos y plasma, y que el plasma se podía congelar para ser almacenado a largo plazo. Su descubrimiento determinó la creación de bancos de sangre en gran escala, en especial para uso militar durante la Segunda Guerra Mundial. El almacenamiento

FIGURA 1.7  Charles Drew (1904-1950).

de sangre se refinó aún más a principios de los años cincuenta, cuando los frascos de vidrio, que podían romperse, fueron reemplazados por bolsas plásticas durables.

Corte por congelación La introducción de la anestesia y la asepsia permitieron que los cirujanos practicaran intervenciones quirúrgicas más exigentes desde el punto de vista técnico. Asimismo, implicó que los cirujanos debieron refinar sus capacidades diagnósticas. Entre los agregados clave a sus aptitudes de resolución de problemas figuró la técnica de corte por congelación, una innovación que pasó a considerarse uno de los puntos de referencia de la cirugía científica. A finales del siglo XIX y principios del XX, la «anatomopatología quirúrgica» consistía en poco más que el conocimiento de un cirujano de la macroscopia y su capacidad para reconocer las lesiones en la superficie del cuerpo. Similar al concepto de anatomista-cirujano, el anatomopatólogo-cirujano, ejemplificado por James Paget (1814-1899) de Londres y el renombrado Theodor Billroth (1829-1894) (fig. 1.8) de Viena, se convirtió en el autor de los principales libros de texto y dirigió este campo. En 1895, Nicholas Senn (1844-1908), profesor de patología y cirugía en el Rush Medical College de Chicago, recomendó la utilización de un «micrótomo congelante» como ayuda para el diagnóstico durante una intervención quirúrgica. Sin embargo, los primeros micrótomos fueron dispositivos rudimentarios, y la congelación causaba distorsiones inaceptables de la morfología celular. Esta situación fue remediada a medida que se desarrollaron métodos más sofisticados para endurecer el tejido, en particular los sistemas diseñados por Thomas Cullen (1868-1953), un ginecólogo del Johns Hopkins Hospital, y Leonard Wilson (1866-1943), jefe de anatomía patológica en la Mayo Clinic. A finales de los años veinte y principios de los treinta del siglo XX, una época en que la anatomía patológica se estaba reconociendo como una especialidad dentro de la Medicina y la influencia del anatomopatólogo-cirujano estaba en declive, el respaldo de Joseph Bloodgood (1867-1935), un distinguido cirujano y uno de los primeros discípulos de Halsted, llevó al uso sistemático del corte por congelación durante una intervención quirúrgica.

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1  Desarrollo de la cirugía moderna: una visión general

FIGURA 1.8  Theodor Billroth (1829-1894).

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ASCENSO DE LA CIRUGÍA CIENTÍFICA En las primeras décadas del siglo XX, las interacciones de la política, la ciencia, la socioeconomía y los avances técnicos prepararon la escena para lo que se convertiría en un espectacular lucimiento del progreso de la cirugía. Los cirujanos usaban gorros, batas y máscaras blancas de aspecto antiséptico. Los pacientes se ponían batas blancas, las mesas de operaciones tenían campos de tela blanca, y los instru­ mentos se sumergían en cubetas metálicas que contenían nuevas y mejores soluciones antisépticas. Todo estaba limpio y ordenado, y las intervenciones quirúrgicas ya no eran un hecho azaroso. Tan grandes fueron las innovaciones, que los fundamentos de los procedimien­ tos quirúrgicos básicos, incluidos procedimientos en abdomen, cráneo, articulaciones y tórax, se completaron para el final de la Primera Guerra Mundial (1918). Esta transformación fue exitosa no solo porque se había producido un cambio fundamental en los cirujanos, sino porque la Medicina y su relación con la ciencia se habían modificado de manera irrevocable. El sectarismo y el charlatanismo, consecuencias del dogmatismo médico previo, ya no eran sostenibles dentro de los límites de la investigación científica. No obstante, los cirujanos conservaban una persistente sensación de malestar profesional y social, y continuaron siendo descritos de manera peyorativa por algunos médicos como no pensadores que trabajaban en un oficio manual inferior. El resultado fue que los portadores de bisturí no tuvieron otra opción que calmar el temor y aclarar los malentendidos originados en el desconocimiento quirúrgico de sus colegas y del público, promoviendo los procedimientos quirúrgicos como una parte aceptable del nuevo arsenal de la Medicina. Esta no fue una tarea fácil, en particular porque las consecuencias negativas de las intervenciones quirúrgicas, como molestias y complicaciones, a menudo preocupaban más a los pacientes que el conocimiento positivo de que se podían evitar procesos patológicos devastadores. Era evidente que se necesitaban conceptos teóricos, modelos de investigación y aplicaciones clínicas para demostrar la base científica de la cirugía. El esfuerzo para diseñar nuevas intervenciones quirúrgicas

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comenzó a basarse en la cirugía experimental y el establecimiento de laboratorios de investigación quirúrgica. Además, fue preciso desarrollar una base científica fidedigna para las recomendaciones quirúrgicas, consistente en datos empíricos reunidos y analizados según estándares aceptados en el ámbito nacional e internacional, y separados de presunciones individuales. Asimismo, los cirujanos debieron demostrar una unidad gerencial y organizativa, y ajustarse a la vez a las normas profesionales y culturales contemporáneas. Estos numerosos desafíos implicaron nuevas iniciativas administrativas, como el establecimiento de entes autorreguladores y de autorización. Los cirujanos mostraron la seriedad de su intención de ser considerados especialistas dentro de la corriente principal de la Medicina al establecer programas de educación y capacitación quirúrgica de posgrado y sociedades profesionales. Además, apareció un nuevo tipo de bibliografía quirúrgica especializada: revistas de la especialidad para difundir con rapidez las noticias de la investigación quirúrgica y las innovaciones técnicas. El resultado de estas medidas fue que el logro más importante de los cirujanos durante mediados del siglo XX fue garantizar la aceptabilidad social de la cirugía como un tratamiento científico legítimo y de la intervención quirúrgica como una necesidad terapéutica genuina. La historia de la transformación socioeconómica y la profesionalización de la cirugía moderna fue distinta en diferentes países. En Alemania, el proceso de unificación económica y política bajo el dominio prusiano ofreció nuevas e ilimitadas oportunidades a los médicos y los cirujanos, en particular cuando los funcionarios del gobierno decretaron que se requería más que un simple título de médico para tener derecho a ejercer. Hubo un notable logro académico en la forma de una universidad patrocinada por un estado ricamente dotado, donde célebres profesores de cirugía administraban una serie impresionante de programas de capacitación quirúrgica (otras disciplinas médicas gozaron de las mismas oportunidades). Los logros nacionales de los cirujanos de habla alemana pronto se tornaron internacionales, y entre 1870 y la Primera Guerra Mundial, las universidades alemanas fueron un centro de excelencia quirúrgica reconocido en todo el mundo. La desaparición del estado de Austria-Hungría y Alemania como líder mundial en cirugía se produjo con el final de la Primera Guerra Mundial. El conflicto destruyó gran parte de Europa; si no sus características físicas, en gran medida su pasión por las actividades intelectuales y científicas. El resultado fue un vacío internacional en la educación, la investigación y el tratamiento quirúrgicos. Resultó natural que los cirujanos de EE. UU., la nación industrializada menos afectada psicológica y físicamente por el resultado de la guerra, ocuparan este vacío. Así, comenzó el ascenso de la cirugía de EE. UU. hasta su posición actual de liderazgo mundial. A continuación, se comentan algunos detalles acerca de la transformación y la profesionalización de la cirugía de EE. UU. moderna.

Programas estandarizados de educación y capacitación quirúrgica de posgrado Para el cirujano de EE. UU. de fines del siglo XIX, cualquier intento de aprendizaje formal era una cuestión de voluntad personal con limitadas oportunidades prácticas. Había unos pocos así llamados hospitales docentes, pero no había cirujanos académicos de dedicación exclusiva. Estudiar cirugía en estas instituciones consistía en ayudar a los cirujanos en sus rondas diarias y observar la realización de intervenciones quirúrgicas; la experiencia quirúrgica práctica era mínima. Había escasa o ninguna integración de las ciencias básicas con el diagnóstico y el tratamiento quirúrgico. Al final, la mayoría de los cirujanos de EE. UU. eran autodidactas y, en consecuencia, no se mostraban ansiosos por transmitir sus valiosas habilidades obtenidas con gran esfuerzo a hombres más jóvenes que, sin duda, se convertirían en competidores.

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I  Principios básicos en cirugía

Por el contrario, el sistema alemán de educación y capacitación quirúrgica reunía las ciencias básicas con la docencia clínica práctica coordinada por académicos de dedicación exclusiva. Había competitividad entre los cirujanos jóvenes en etapa de formación que comenzaban en la escuela médica, y solo eran recompensados los más inteligentes y de voluntad más fuerte. Al finalizar un internado, que en general incluía un período en un laboratorio de ciencias básicas, se solicitaba al joven médico, si era afortunado, que se convirtiera en ayudante de un profesor de cirugía. En este punto, el futuro cirujano era empujado a un concurso muy reñido por convertirse en el primer ayudante (denominado en la actualidad jefe de residentes). No había un avance regular ascendente del personal, y solo una pequeña cantidad se convertía alguna vez en primer ayudante. El primer ayudante conservaba su puesto hasta que era llamado para la cátedra de cirugía de una universidad o hasta que, cansado de aguardar, se dedicaba a ejercer. A partir de este laberinto de programas de educación y capacitación, grandes cirujanos produjeron otros grandes cirujanos, y estos hombres y sus escuelas de cirugía ofrecieron a Halsted la inspiración y las filosofías que necesitaba para establecer un sistema de educación y capacitación en cirugía en EE. UU. Halsted nació en una familia acomodada de Nueva York y tuvo las mejores oportunidades educacionales posibles. Tuvo tutores privados para la escuela primaria, asistió a un internado en la Phillips Andover Academy y se graduó de Yale en 1874. Halsted recibió su título de médico 3 años después del College of Physicians and Surgeons de Nueva York (actualmente, Columbia University) y pasó a realizar un internado de 18 meses en el Bellevue Hospital. Los logros del mundo médico de habla alemana atrajeron a decenas de miles de médicos estadounidenses a estudiar en el extranjero, y Halsted se unió a la peregrinación y estuvo de 1878 a 1880 en universidades de Berlín, Hamburgo, Kiel, Leipzig, Viena y Wurzburgo. No pudo dejar de advertir la notoria diferencia entre la modalidad alemana y estadounidense de educación y capacitación quirúrgica. El sistema de residencias de cirugía que implementó Halsted en el Johns Hopkins Hospital en 1889 fue una consolidación del enfoque alemán. En su programa, el primero de esta clase en EE. UU., Halsted insistió en un patrón de organización y división de deberes definido con más claridad. Los residentes tenían un volumen de material quirúrgico más grande a su disposición, un contacto más íntimo con los problemas médicos prácticos, y una concentración gradual de autoridad y responsabilidad médica en ellos mismos más que en el profesor. El objetivo de Halsted era capacitar a docentes de cirugía destacados, no simplemente a cirujanos competentes. Mostró a sus residentes que la investigación basada en principios anatómicos, anatomopatológicos y fisiológicos, junto con la experimentación animal, posibilitaba el desarrollo de técnicas quirúrgicas complejas. Halsted probó, a una profesión y un público a menudo recelosos, que se podía cumplir una secuencia inequívoca de descubrimiento a implementación entre el laboratorio de investigación experimental y el quirófano. Al hacerlo, desarrolló un sistema de cirugía tan característico que se lo denominó «escuela de cirugía». Además, los principios de Halsted obtuvieron aprobación científica ampliamente reconocida y aceptada. Más que cualquier otro cirujano, fue el huraño y taciturno Halsted quien llevó a la cirugía del melodrama y la suciedad de la sala de operaciones del siglo XIX al silencio y la limpieza del quirófano del siglo XX. Halsted es considerado el «Adán» de la cirugía de EE. UU., pero capacitó solo a 17 residentes. Esto se debió a que, entre las características definitorias del programa de Halsted figuraba un tiempo indefinido de permanencia de su primer ayudante. Halsted insistía en que solo un individuo debía sobrevivir a la empinada pendiente de la pirámide de la residencia y solo cada algunos años. De estos hombres, varios se convirtieron en profesores de cirugía en otras instituciones,

donde iniciaron sus propios programas de residencia, como Harvey Cushing en Harvard, Stephen Watts (1877-1953) en Virginia, George Heuer (1882-1950) y Mont Reid (1889-1943) en Cincinnati y Roy McClure (1882-1951) en el Henry Ford Hospital de Detroit. En los años veinte había una docena de residencias de cirugía del estilo de la de Halsted en EE. UU. Sin embargo, el aspecto piramidal estricto del plan de Halsted era tan autolimitante (es decir, un primer ayudante/ jefe de residentes con una designación de duración indefinida) que, en una era en la que miles de médicos reclamaban ser reconocidos como especialistas en cirugía, su estilo restrictivo de residencia quirúrgica no fue ampliamente adoptado. Por esa razón, su impacto cotidiano en el número de cirujanos capacitados fue menos significativo de lo que cabría suponer. No se puede negar que la tríada de Halsted de principios educacionales –conocimiento de las ciencias básicas, investigación experimental y responsabilidad gradual con respecto al paciente– se convirtió en una característica destacada y permanente de los programas de educación quirúrgica en EE. UU. Sin embargo, al final de la Segunda Guerra Mundial, la mayoría de las residencias de cirugía se organizaron alrededor de la estructura rectangular de avance menos estricta empleada por Edward Churchill (1895-1972) en el Massachusetts General Hospital a partir de los años treinta. Esta modalidad de educación y capacitación quirúrgica fue una respuesta a estándares nacionales recién establecidos presentados por la American Medical Association (AMA) y el American Board of Surgeons. En 1920, por primera vez, el Council on Medical Education de la AMA publicó una lista de 469 hospitales generales con 3.000 internados «aprobados». La actualización anual de este directorio se convirtió en una de las actividades más importantes y publicitadas de la AMA, y proporcionó a los planificadores de la atención sanitaria la primera base de datos nacional detallada. Siete años después, la AMA extendió su participación a la educación y capacitación de posgrado cuando publicó un registro de 1.700 residencias aprobadas en diversas especialidades médicas y quirúrgicas, como anestesia, dermatología, ginecología y obstetricia, pediatría, radiología, cirugía, tuberculosis y urología. Mediante esta última acción, la AMA declaró públicamente su respaldo al concepto de especialización, una decisión política clave que incidió de manera profunda en el futuro profesional de los médicos de EE. UU. y en la prestación de la asistencia sanitaria.

Laboratorios de investigación quirúrgica experimental Halsted consideraba que la investigación experimental ofrecía a los residentes oportunidades de evaluar problemas quirúrgicos de manera analítica, un objetivo educacional que no se podía alcanzar solo tratando a pacientes. En 1895 organizó un curso de cirugía en animales para enseñarles a los estudiantes de medicina cómo manejar heridas quirúrgicas, y utilizar técnicas antisépticas y asépticas. Las clases eran populares y, varios años después, Halsted pidió a Cushing, que había completado hacía poco su residencia en el Hopkins y luego había viajado a Europa para refinar sus aptitudes de investigación experimental con los futuros premios Nobel Theodor Kocher (18411917) (fig. 1.9) y Charles Sherrington (1857-1952), que asumiera la responsabilidad de dirigir el curso de cirugía operatoria, así como su laboratorio experimental. Cushing, el más renombrado de los ayudantes de Halsted, era un graduado del Yale College y la Harvard Medical School. Se convertiría en profesor de cirugía en Harvard y en el primer jefe de cirugía del recién construido Peter Bent Brigham Hospital. Los logros médicos de Cushing son legendarios y comprenden la descripción de los adenomas basófilos de la hipófisis, el descubrimiento del aumento de la presión arterial sistémica secundario a la elevación de la presión intracraneal y el diseño de gráficas de éter para el quirófano. Igual de impresionantes son los numerosos logros de Cushing fuera del mundo de la ciencia médica, de los cuales el principal fue un Premio Pulitzer en Biografía

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FIGURA 1.9  Theodor Kocher (1841-1917).

o Autobiografía en 1926 por su trabajo de dos volúmenes Life of Sir William Osler. Cushing encontraba limitado el espacio del aula de cirugía operatoria y persuadió a los administradores de la universidad para que aprobaran fondos destinados a la construcción del primer laboratorio animal para investigación quirúrgica de EE. UU., el Hunterian Laboratory of Experimental Medicine, llamado así por el famoso Hunter. Halsted exigía la misma excelencia de desempeño en su laborato­ rio que en el quirófano del hospital, y Cushing le aseguró a su mentor que esta solicitud sería respetada. Igual que Halsted, Cushing era muy exigente, y se aseguró de que el Hunterian, que incluía jaulas para animales en el interior y el exterior, áreas acordonadas para proyectos de investigación y una gran habitación central con múltiples mesas de operaciones, mantuviera un ambiente académico riguroso donde los estudiantes aprendían a pensar como investigadores quirúrgicos mientras adquirían los principios esenciales de la técnica quirúrgica. Para los residentes del programa de Halsted, el período en el Hunterian se convirtió en parte integral de su educación y capacitación quirúrgica. A finales del siglo, otros cirujanos de EE. UU. demostraron interés por la investigación quirúrgica experimental (el libro de Senn, Experimental Surgery, el primer libro de EE. UU. sobre el tema, se publicó en 1889, y el famoso tratado de Crile, An Experimental Research into Surgical Shock, se publicó en 1899), pero sus investigaciones científicas no se llevaron a cabo en un contexto tan formal como el Hunterian. Cushing continuó utilizando el Hunterian para su propia investigación neuroquirúrgica y, más adelante, llevó el concepto de un laboratorio de investigación quirúrgica a Boston, donde varias generaciones más adelante, Joseph Murray (1919-2012), trabajando junto con el profesor de cirugía Francis D. Moore (1913-2001) del Brigham’s Moseley (fig. 1.10), ganó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por su trabajo sobre el trasplante de órganos o células en el tratamiento de la enfermedad humana, específicamente el trasplante renal. Otro cirujano de EE. UU. fue galardonado con el Premio Nobel. Charles Huggins (1901-1997) (fig. 1.11) nació en Canadá, pero se graduó en la Harvard Medical School y recibió su capacitación quirúrgica en la University of Michigan. Mientras trabajaba en el laboratorio de investigación quirúrgica de la University of Chicago, Huggins observó que el tratamiento antiandrogénico, consistente en orquiectomía o

FIGURA 1.10  Francis D. Moore (1913-2001).

administración de estrógenos, podía inducir regresión a largo plazo en pacientes con cáncer de próstata avanzado. Estas observaciones formaron la base del tratamiento de los tumores malignos mediante manipulación hormonal, y lo llevó a recibir el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1966. Con respecto a la influencia a largo plazo del Hunterian, este sirvió como un modelo que fue ampliamente adoptado por muchos funcionarios de hospitales universitarios y directores de residencias de cirugía. Así, comenzó una tradición de investigación experimental que persiste como una característica de la educación y los programas de capacitación quirúrgica de EE. UU., cuyos resultados se siguen viendo y escuchando en el Owen H. Wangensteen Forum of Fundamental Surgery Problems del American College of Surgeons, celebrado durante el congreso médico anual. Owen H. Wangensteen (1898-1981) (fig. 1.12) fue durante largo tiempo profesor de cirugía en la University of Minnesota, donde su departamento adquirió notoriedad como centro de investigación quirúrgica experimental y clínica innovadora.

Revistas, textos, monografías y tratados de la especialidad El progreso de la ciencia trajo aparejado una cantidad de conocimientos médicos y quirúrgicos autorizados y que aumentaban con rapidez. La difusión oportuna de esta información a la práctica clínica de la cirugía pasó a depender de revistas médicas semanales y mensuales. En EE. UU., los médicos demostraron ser eficientes para promover este nuevo estilo de periodismo, y a finales de los años setenta del siglo XIX se publicaban más periódicos relacionados con la salud en EE. UU. que en casi toda Europa. Sin embargo, la mayoría de las revistas médicas estuvieron destinadas a un fracaso temprano, debido a los limitados presupuestos y al pequeño número de lectores. Pese a incorporar las palabras «cirugía», «quirúrgico» o «ciencias quirúrgicas» en sus encabezados, ninguna de estas revistas trataba la cirugía como una especialidad. Simplemente, no había suficientes médicos que desearan o pudieran practicar la cirugía las 24 h del día. Los médicos

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FIGURA 1.11  Charles Huggins (1901-1997).

FIGURA 1.12  Owen H. Wangensteen (1898-1981).

no pudieron operar con ninguna previsión razonable de éxito hasta mediados o finales de los años ochenta de ese siglo y la aceptación de la teoría germinal y los conceptos de Lister sobre antisepsia. Una vez ocurrido esto, el impulso hacia la especialización se aceleró, dado que aumentó la cantidad de intervenciones quirúrgicas, junto con un cuadro de cirujanos de dedicación exclusiva. Para los cirujanos de EE. UU., la publicación de Annals of Surgery en 1885 marcó el inicio de una nueva era, guiada en muchas maneras por el contenido de la revista especializada. Los Annals quedaron íntimamente relacionados con el avance de las ciencias quirúrgicas y sus páginas registran la historia de la cirugía en EE. UU. con mayor exactitud que cualquier otra fuente escrita. La revista continúa siendo el periódico más antiguo en inglés publicado de manera continua dedicado exclusivamente a cirugía. Pronto aparecieron otras revistas especializadas en cirugía que, junto con la publicación de las actas y los anales de las sociedades de especialidades quirúrgicas emergentes,

resultaron cruciales para establecer las directrices científicas y éticas de la profesión. Tan importantes como las publicaciones periódicas para la difusión del conocimiento quirúrgico fueron los libros de texto, las monografías y los tratados, donde los cirujanos de EE. UU. comunicaron su experiencia. De modo similar al desarrollo de estas revistas especializadas, estos trabajos masivos, en ocasiones de varios volúmenes, aparecieron por primera vez en los años ochenta del siglo XIX. Cuando David Hayes Agnew (1818-1892), profesor de cirugía de la University of Pennsylvania, escribió su obra de tres volúmenes y 3.000 páginas Principles and Practice of Surgery, le estaba diciendo al mundo quirúrgico internacional que los cirujanos de EE. UU. tenían algo que aportar y estaban dispuestos a respaldar sus palabras. Casi al mismo tiempo, John Ashhurst (1839-1900), que pronto sucedería a Agnew en la University of Pennsylvania, estaba organizando su obra de seis volúmenes International Encyclopedia of Surgery (1881-1886), que introdujo el concepto de un texto de cirugía con múltiples autores. La Encyclopedia fue un éxito editorial inmediato y fue la primera obra en la que cirujanos de EE. UU. y europeos trabajaron juntos como colaboradores en un texto de cirugía. En breve, se unió al esfuerzo de Ashhurst la obra An American Text-Book of Surgery de Keen (1892), que fue el primer tratado de cirugía escrito por distintos expertos, todos los cuales eran de EE. UU. Estos textos son los predecesores del libro actual. En 1936, Frederick Christopher (1889-1967), un profesor asociado de cirugía de la Northwestern University y jefe de cirugía del Evanston Hospital de Evanston, Illinois, organizó un Textbook of Surgery. Este libro, que Christopher describió como una «presentación transversal de lo mejor de la cirugía de EE. UU.», se convirtió con rapidez en uno de los más populares de los manuales de cirugía de EE. UU. El autor estuvo a cargo de cuatro ediciones más y, en 1956, fue sucedido por Loyal Davis (1896-1982) (fig. 1.13), profesor de cirugía de la Northwestern University. Davis, que también tenía un doctorado en ciencias neurológicas y había estudiado con Cushing en Boston, fue un incansable investigador quirúrgico y autor prolífico. No solo editó la sexta, séptima, octava y novena ediciones de lo que se conoció como Christopher’s Textbook of Surgery, sino que, de 1938 a 1981, Davis también fue jefe de redacción de la renombrada revista Surgery, Gynecology and Obstetrics. (En los últimos años de su vida, Davis obtuvo mayor reconocimiento como suegro del presidente Ronald Reagan). En 1972, David Sabiston (1924-2009) (fig. 1.14), profesor de cirugía de Duke, asumió el control editorial del rebautizado Davis-Christopher’s Textbook of Surgery. Sabiston fue un cirujano cardiovascular innovador que desempeñó numerosos papeles de liderazgo durante su carrera, incluidos el de presidente del American College of Surgeons, la American Surgical Association, la Southern Surgical Association y la American Association for Thoracic Surgery. Sabiston no solo dirigió las ediciones 10.ª a 15.ª del Davis-Christopher’s Textbook of Surgery, sino que también fue el jefe de redacción de Annals of Surgery durante 25 años. A partir de 2000, con la 16.a edición, Courtney M. Townsend, Jr., (1943), profesor de cirugía de la University of Texas Medical Branch in Galveston, asumió la responsabilidad editorial del retitulado Sabiston Textbook of Surgery: The Biological Basis of Modern Surgical Practice. Ha permanecido a cargo hasta la 21.a edición actual, y el ahora legendario trabajo, que organizó inicialmente Christopher hace más de ocho décadas, conserva el récord de haber sido el libro de texto actualizado más veces y el libro de texto de cirugía que más perduró en EE. UU.

Sociedades profesionales y organizaciones para la autorización del ejercicio profesional En los años veinte, la cirugía se encontraba en un momento en la sociedad de EE. UU. en el que se estaba «profesionalizando». El ascenso de la cirugía científica había llevado a la pericia técnica que

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FIGURA 1.13  Loyal Davis (1896-1982).

FIGURA 1.14  David Sabiston (1924-2009).

dio origen a la especialización. Sin embargo, la competencia en el quirófano únicamente no era suficiente para distinguir a la cirugía como una profesión. Cualquier disciplina que busque ser considera­ da como una profesión debe hacer valer el control exclusivo sobre la pericia de sus miembros y convencer al público de que estas habilidades son únicas y fiables (es decir, actuar como un monopolio). Para la comunidad en general, el concepto de fiabilidad se considera un criterio fundamental de nivel profesional. Para ganar y mantener esta confianza, el grupo profesional debe tener jurisdicción completa sobre sus políticas de admisión y ser capaz de disciplinar a cualquier socio que no cumpla con las reglas de comportamiento aceptable y forzar su renuncia. En su búsqueda de profesionalización y especialización, los cirujanos de EE. UU. crearon sociedades profesionales y organizaciones de autorización autorreguladas durante la primera mitad del siglo XX. Alrededor de 1910, los conflictos entre los médicos generales y los especialistas en cirugía alcanzaron su punto álgido. A medida que las intervenciones quirúrgicas se tornaban más complejas desde el punto de vista técnico, se consideró que los médicos-cirujanos con capacitación inadecuada o incompetentes ponían en peligro la vida de los pacientes, así como la reputación de la cirugía en su conjunto. Ese año, Abraham Flexner (1866-1959) publicó su ahora famoso informe que reformó la educación médica en EE. UU. Así como el manifiesto de Flexner dejó una marca indeleble en la educación médica más progresiva y fidedigna, el establecimiento del American College of Surgeons 3 años más tarde tuvo por objeto recalcarles a los médicos generales los límites de sus habilidades quirúrgicas y mostrarle al público que un grupo bien organizado de especialistas en cirugía podían practicar operaciones fiables y seguras. La creación del American College of Surgeons modificó de manera fundamental el curso de la cirugía en EE. UU. Siguiendo el modelo de los Royal Colleges of Surgeons de Inglaterra, Irlanda y Escocia, el American College of Surgeons estableció directrices profesionales, éticas y morales para todo médico que practicara la cirugía y confirió la designación de Fellow of the American College of Surgeons (FACS) a sus miembros. Por primera vez había una organización nacional que unía a los cirujanos por membrecía exclusiva en causas educacionales, socioeconómicas y políticas comunes. Si bien la American

Surgical Association había sido creada más de tres décadas antes, estaba compuesta por un pequeño grupo de cirujanos experimentados de élite y no tenía por objeto servir como un frente nacional de presión. También había sociedades quirúrgicas regionales, como la Southern Surgical Association (1887) y la Western Surgical Association (1891), pero tenían normas de membrecía menos restrictivas que el American College of Surgeons, y sus diferencias geográficas nunca permitieron una unidad nacional. Como la integridad de la profesión médica está asegurada, en gran medida, por el control que ejerce sobre la competencia de sus miembros, la cuestión de los permisos para ejercer la Medicina y los límites de la especialización, ya sean impuestos por el gobierno o por autorregulación voluntaria, adquirió una importancia crucial. Los gobiernos estatales habían comenzado a establecer estándares más estrictos para otorgar los permisos de ejercicio profesional, pero sus estatutos no discriminaban de manera adecuada al médico general del especialista. Esta falta de reglas y regulaciones para la práctica de especialidades era una grave preocupación. Los líderes de la Medicina advirtieron que, si la disciplina no comenzaba a regular a los especialistas, los organismos federales o estatales se verían forzados a cumplir este papel, una situación que pocos médicos deseaban. También estaba la presión de los legos. Los pacientes, cada vez más dependientes de los médicos para la asistencia médica y quirúrgica con base científica, no podían determinar quién estaba calificado para hacer qué; el permiso estatal solo establecía un estándar mínimo, y la membrecía en sociedades profesionales dirigidas de manera laxa revelaba poco acerca de la competencia. Al final de la Primera Guerra Mundial, la mayoría de las especialidades quirúrgicas (y médicas) habían establecido organizaciones de colegas reconocidas en el ámbito nacional, como el American College of Surgeons. En el caso de esta organización, aunque sus fundadores esperaban distinguir a los cirujanos de dedicación exclusiva de los médicos generales, la organización fijó, al principio, pautas de membrecía limitadas en su apuro por ampliar el enrolamiento; 10 años después de su creación, había más de 7.000 miembros. El American College of Surgeons hacía hincapié en la capacidad del solicitante de practicar una intervención quirúrgica y estaba menos preocupado acerca de la profundidad del conocimiento médico global que res-

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paldaba el criterio quirúrgico de un individuo. Más aún, la membrecía no dependía de exámenes ni de entrevistas personales. Pese a estas imperfecciones, el American College of Surgeons de hecho comenzó a esclarecer el concepto de especialista en cirugía para el público. La mera presencia del American College of Surgeons implicaba que los cirujanos con dedicación exclusiva tenían un mejor desempeño que los médicos generales y un enfoque de dedicación parcial a la cirugía, a la vez que reforzó la autoridad profesional y la pericia clínica del especialista quirúrgico. Aun con la presencia de organizaciones como el American College of Surgeons, sin un ente central para coordinar las actividades, los intentos de regular el impulso hacia la especialización en la Medicina progresaron de una manera confusa y poco sistemática. En respuesta a este enfoque azaroso, así como a las crecientes presiones externas y las luchas internas por el poder, las especialidades comenzaron a formar sus propias organizaciones para determinar quién era un especialista fidedigno. Estos grupos autogobernados y autorregulados pasaron a llamarse «comités» y evaluaban a los candidatos mediante exámenes escritos y orales, así como por entrevistas personales. El primer comité se creó en 1917 para oftalmología y fue seguido de comités para otorrinolaringología (1924), obstetricia y ginecología (1930), pediatría (1933), psiquiatría y neurología (1934), radiología (1934) y patología (1936). La certificación por un comité indicaba un nivel de idoneidad del profesional; por consiguiente, los límites de la especialización establecidos por el comité delineaban los límites clínicos de la especialidad. Por ejemplo, en 1936, los profesionales de la medicina organizaron un comité para cubrir toda la medicina interna. Al hacerlo, la especialidad ejerció un firme control sobre las subespecialidades que se desprendían de ella, como cardiología, endocrinología, gastroenterología, hematología e infectología. La cirugía tomó un camino más difícil y divisivo. Antes de que los cirujanos pudieran establecer un comité para la práctica general de la cirugía, algunas subespecialidades quirúrgicas habían organizado comités independientes de otorrinolaringología, colon y recto (1935), oftalmología, ortopedia (1935) y urología (1935). La presencia de estos comités de subespecialidades quirúrgicas planteó una pregunta perturbadora: ¿qué iba a pasar con el cirujano general? A mediados de los años treinta, una fracción de cirujanos generales más jóvenes, dirigidos por Evart Graham (1883-1957), decidieron separarse de lo que consideraban los estándares de admisión de menor rigurosidad del American College of Surgeons. Graham era profesor de cirugía de la Washington University en St. Louis y el famoso descubridor de la colecistografía. Demostró el vínculo entre los cigarrillos y el cáncer, y practicó con éxito la primera neumonectomía en un tiempo (el destino quiso que Graham, fumador empedernido, muriera de cáncer de pulmón). Graham continuó dominando la política de la cirugía de EE. UU. desde los años treinta hasta los cincuenta. Para ese momento, Graham y sus partidarios le comunicaron a los directivos del American College of Surgeons sus planes de organizar un comité de certificación para cirujanos generales. Los representantes del American College of Surgeons estuvieron de acuerdo en cooperar, aunque con reticencia, y en 1937 se organizó el American Board of Surgery. Pese al optimismo con respecto a que el American Board of Surgery pudiera formular un procedimiento de certificación para toda la cirugía, su efecto real fue limitado. Graham intentó limitar las subespecialidades quirúrgicas mediando una relación entre el American Board of Surgery y los comités de las subespecialidades, pero resultó un esfuerzo inútil. Los comités de las subespecialidades quirúrgicas señalaron las recompensas educacionales y económicas que representaba su propia certificación como razón suficiente para permanecer separados de los cirujanos generales. El American Board of Surgery nunca obtuvo el control de las subespecialidades quirúrgicas ni pudo

regir toda la cirugía. Hasta hoy en día hay escasa coincidencia política o económica entre la cirugía general y las distintas subespecialidades. La consecuencia es un grupo de presión quirúrgico que actúa de manera dividida e ineficiente. Si bien el inicio de la certificación de especialidad fue un proceso desordenado y polémico, el establecimiento de diversos comités sí trajo aparejados importantes cambios organizativos en la Medicina de EE. UU. El nivel profesional y la autoridad clínica que confería la certificación de especialidad ayudaron a distinguir ramas y subramas de la Medicina, y facilitaron el rápido crecimiento de la especialización. En 1950, casi el 40% de los médicos de EE. UU. se identificaban como especialistas con dedicación exclusiva, y de este grupo, más del 50% tenían certificado de especialidad. No transcurrió mucho tiempo antes de que los hospitales comenzaran a requerir el certificado de especialidad como una calificación para ser miembro del personal y tener prerrogativas de admisión.

LA ERA MODERNA Las tres décadas de expansión económica posteriores a la Segunda Guerra Mundial ejercieron una repercusión sustancial en la expansión de la cirugía, sobre todo en EE. UU. En apariencia de la noche a la mañana, la Medicina se convirtió en un gran negocio, y la asistencia sanitaria se transformó en la industria con mayor crecimiento en la sociedad. Se construyeron espaciosos complejos hospitalarios que reflejaron no solo el avance científico del arte de curar, sino que también demostraron la intensidad del auge de posguerra de EE. UU. La sociedad otorgó a la ciencia quirúrgica un reconocimiento sin precedentes como un preciado activo nacional, observado por la vasta expansión de la profesión y la amplia distribución de cirujanos por todo EE. UU. Los grandes hospitales urbanos y locales establecieron programas de educación y capacitación quirúrgicas, y les resultó relativamente fácil atraer residentes. Los cirujanos no solo recibían los salarios más altos, sino que, además, los estadounidenses estaban enamorados del dramatismo del quirófano. Las series de televisión, las películas, las novelas y la práctica en vivo más que ocasional de una operación cardíaca transmitida por televisión atraían al lego. Fue una época apasionante para los cirujanos de EE. UU., en la que hubo importantes avances en el quirófano y en el laboratorio de ciencias básicas. Este progreso siguió a varias celebradas primicias de la cirugía general desde los años treinta a los años cuarenta, como el trabajo sobre shock quirúrgico de Alfred Blalock (1899-1964) (fig. 1.15), la introducción de la pancreatoduodenectomía en el cáncer de páncreas por Allen Oldfather Whipple (1881-1963) y la descompresión de la obstrucción intestinal mecánica mediante un aparato de aspiración por Owen Wangensteen. Entre las dificultades para identificar las contribuciones a la cirugía después de la Segunda Guerra Mundial se encuentra el exceso de nombres famosos, tanto es así que se torna una tarea difícil e ingrata intentar cualquier selección racional de las personalidades representativas junto con sus obras significativas. Este problema se remedió a principios de los años setenta, cuando el American College of Surgeons y la American Surgical Association patrocinaron, juntos, el Study on Surgical Services for the United States (SOSSUS). Este fue un emprendimiento único y vasto de la profesión quirúrgica para examinarse a sí misma y su papel en el futuro de la asistencia sanitaria en EE. UU. Dentro del informe de tres volúmenes del estudio (1975) hay una comunicación del subcomité de investigación con los avances quirúrgicos más importantes de la era 1945-1970. En este esfuerzo, un grupo de cirujanos de EE. UU., de todas las especialidades y del ámbito académico y privado, intentaron reconocer la importancia relativa de los avances en su área de competencia. Los cirujanos generales consideraron de importancia de primer orden el trasplante renal, el reemplazo de arterias por injertos, la hiperalimen-

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FIGURA 1.15  Alfred Blalock (1899-1964).

tación intravenosa, la hemodiálisis, la vagotomía y la antrectomía por enfermedad ulcerosa péptica, la reanimación a tórax cerrado por paro cardíaco, el efecto de las hormonas sobre el cáncer y la farmacoterapia tópica de las quemaduras. En segundo orden de importancia figuraron la quimioterapia contra el cáncer, la identificación y el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison, la técnica de derivación portocava, la investigación de la respuesta metabólica a lesiones traumáticas y la cirugía endocrina. La colectomía por colitis ulcerosa, la endoarterectomía, el catéter balón de Fogarty, el drenaje aspirativo continuo de las heridas y el desarrollo de catéteres intravenosos permanentes tuvieron importancia de tercer orden. Entre las demás especialidades quirúrgicas, las contribuciones de la investigación consideradas de importancia de primer orden fueron las siguientes: los cirujanos pediátricos eligieron el tratamiento combinado del tumor de Wilms; los neurocirujanos, las derivaciones para la hidrocefalia, la cirugía estereotáctica y la microneurocirugía, y el uso de corticoesteroides y diuréticos osmóticos en caso de edema cerebral; los ortopedistas, la artroplastia total de cadera; los urólogos, los conductos ileales y el tratamiento hormonal del cáncer de próstata; los otorrinolaringólogos, la cirugía de la hipoacusia de conducción; los oftalmólogos, la fotocoagulación y la cirugía retiniana, y los anestesiólogos, el desarrollo de anestésicos no inflamables, relajantes del músculo esquelético, y el uso de mediciones de pH y gases en la sangre arterial. Otras innovaciones con valor de segundo orden y tercer orden fueron las siguientes: los cirujanos pediátricos eligieron el conocimiento de la patogenia y el tratamiento de la enfermedad de Hirschsprung, el desarrollo de prótesis de la pared abdominal para casos de onfalocele y gastrosquisis, la cirugía de la imperforación anal; los cirujanos plásticos, los implantes de siliconas y Silastic, la cirugía de la fisura labial y palatina, y la cirugía de anomalías craneofaciales; los neurocirujanos, la cordotomía percutánea y la estimulación de los

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cordones posteriores para el tratamiento del dolor crónico y la cirugía de aneurismas cerebrales; los ortopedistas, la instrumentación con barra de Harrington, las placas de compresión, la osteotomía pélvica en la luxación congénita de cadera y la sinoviectomía en la artritis reumatoide; los urólogos, el tratamiento del reflujo vesicoureteral, el diagnóstico y el tratamiento de la hipertensión renovascular y la cirugía de la incontinencia urinaria; los otorrinolaringólogos, la resección translaberíntica del neuroma acústico, la cirugía conservadora en el cáncer de laringe, la septoplastia nasal, y la miringotomía y ventilación en la otitis media serosa; los oftalmólogos, la angiografía del fondo de ojo con fluoresceína, la microcirugía intraocular, la oftalmoscopia binocular indirecta, la crioextracción del cristalino, el trasplante de córnea y el desarrollo de las lentes de contacto, y los anestesiólogos, el progreso de la anestesia obstétrica y el conocimiento del metabolismo de los anestésicos volátiles. Todos estos avances fueron importantes para el desarrollo de la cirugía, pero los avances que más cautivaron la imaginación del público y expusieron el esplendor de la cirugía posterior a la Segunda Guerra Mundial fueron el crecimiento de la cirugía cardíaca y el trasplante de órganos. En conjunto, estos dos campos se presentan como señales indicadoras a lo largo de la autopista quirúrgica. La fascinación por el corazón va mucho más allá de la medicina clínica. Desde la perspectiva histórica del arte, las costumbres, la literatura, la filosofía, la religión y la ciencia, el corazón ha representado la sede del alma y la fuente de la vida en sí misma. Tal reverencia también implicó que, durante mucho tiempo, este noble órgano fuera considerado intocable por la cirugía. Si bien la sutura de una herida de arma banca del pericardio en 1893 por Daniel Hale Williams (1856-1931) y el tratamiento exitoso de una herida que atravesó una cavidad cardíaca en 1902 por Luther Hill (1862-1946) fueron triunfos significativos, el desarrollo de una cirugía cardiotorácica segura con la que se pudiera contar como algo más que un episodio ocasional no tuvo lugar hasta finales de los años cuarenta. Durante la Segunda Guerra Mundial, Dwight Harken (19101993) obtuvo gran experiencia en el campo de batalla al extraer balas y metralla alojadas en el corazón y los grandes vasos, o cerca de estos. Sobre la base de esta experiencia en tiempo de guerra, Harken y otros cirujanos pioneros, incluido Charles Bailey (1910-1993), expandieron la cirugía intracardíaca al diseñar operaciones destinadas a aliviar la estenosis de la válvula mitral. En 1951, Charles Hufnagel (1916-1989), que trabajaba en el Georgetown University Medical Center, diseñó e introdujo la primera válvula cardíaca protésica viable en un hombre. Al año siguiente, Donald Murray (1894-1976) completó el primer homoinjerto exitoso de válvula aórtica. Aproximadamente al mismo tiempo, Alfred Blalock, profesor de cirugía de Johns Hopkins, trabajando con Helen Taussig (1898-1986), una pediatra, y Vivien Thomas (1910-1985), directora de los laboratorios de investigación quirúrgica del hospital, crearon una operación para el alivio de los defectos congénitos de la arteria pulmonar. La derivación arteria subclavia-arteria pulmonar de Blalock-TaussigThomas destinada a aumentar el flujo sanguíneo a los pulmones del «bebé azul» probó ser un suceso importante en el desarrollo de la cirugía moderna. No solo fue un logro técnico pionero, sino que también permitió ofrecer a muchos niños muy enfermos una existencia relativamente normal. Nunca se insistirá demasiado en el efecto saludable de una proeza quirúrgica de este tipo, en particular su valor para las relaciones públicas. Pese a los crecientes éxitos, los cirujanos que operaban el corazón tenían que enfrentarse no solo al lodazal de sangre que fluía por el área de disección, sino también al inexorable movimiento continuo del corazón que latía. No se pudieron desarrollar procedimientos de reparación cardíaca complejos desde el punto de vista técnico hasta que se resolvieron estos problemas. John H. Gibbon, Jr., (19031973) (fig. 1.16), encaró este problema diseñando un aparato que se

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I  Principios básicos en cirugía

FIGURA 1.17  Michael DeBakey (1908-2008).

FIGURA 1.16  John H. Gibbon, Jr. (1903-1973).

encargaría del trabajo del corazón y los pulmones mientras el paciente estaba anestesiado, básicamente por bombeo de sangre rica en oxígeno a través del sistema circulatorio, pero sorteando el corazón, de manera que el órgano pudiera ser operado con más facilidad. La primera operación a corazón abierto exitosa de 1953, practicada con el uso del aparato corazón-pulmón, fue una contribución transcendental a la cirugía. El tratamiento quirúrgico de la arteriopatía coronaria ganó impulso durante los años sesenta, y en 1980 se realizaron más operaciones cardíacas anuales por insuficiencia arterial coronaria que por todos los demás tipos de patología cardíaca. Si bien la realización de un procedimiento de derivación de arterias coronarias en la Cleveland Clinic en 1967 por René Favaloro (1923-2000) se suele considerar como el primer abordaje quirúrgico exitoso de la arteriopatía coronaria, Michael DeBakey (1908-2008) (fig. 1.17) había realizado un procedimiento similar 3 años antes, pero no comunicó el caso hasta 1973. Es probable que DeBakey sea el cirujano de EE. UU. más conocido de la era moderna. Fue un renombrado cirujano cardiovascular, investigador clínico, educador médico y estadista médico, así como el rector durante mucho tiempo del Baylor College of Medicine. Fue un pionero en la utilización de injertos de dacrón para reemplazar o reparar vasos sanguíneos, inventó la bomba de rodillos, desarrolló dispositivos de asistencia ventricular y creó una primera versión de lo que se convirtió en la unidad Mobile Army Surgical Hospital (MASH). DeBakey fue un asesor influyente del gobierno federal sobre política de asistencia sanitaria y actuó como presidente de la President’s Commission on Heart Disease, Cancer, and Stroke durante la administración Lyndon Johnson. Según se informó en el SOSSUS, cuando se les preguntó a los cirujanos cardiotorácicos acerca de avances de primer orden durante el período 1945-1970, estos seleccionaron la circulación extracorpórea, la reparación abierta y cerrada de cardiopatías congénitas, el desarrollo de

válvulas cardíacas protésicas y la utilización de marcapasos cardíacos. Se asignó significación de segundo orden a la derivación coronaria por arteriopatía coronaria. ¿Qué sucedió con el reemplazo de órganos dañados o enfermos? Aun a mediados del siglo XX, la idea de trasplantar con éxito partes desgastadas o enfermas del cuerpo rayaba en la fantasía científica. A comienzos del siglo XX, Alexis Carrel había desarrollado nuevas técnicas de sutura revolucionarias para anastomosar los vasos sanguíneos de menor calibre. Utilizando su ímpetu quirúrgico en animales de experimentación, Carrel comenzó a trasplantar riñones, corazones y bazos. Su investigación fue un éxito técnico, pero algún proceso biológico desconocido siempre causaba el rechazo del órgano trasplantado y la muerte del animal. A mediados del siglo XX, los investigadores médicos comenzaron a esclarecer la presencia de reacciones inmunitarias defensivas de base y la necesidad de inducir inmunodepresión como método para permitir que el huésped aceptara el trasplante extraño. En los años cincuenta, utilizando inmunodepresores de alta potencia y otras modalidades modernas, David Hume (1917-1973), John Merrill (1917-1986), Francis Moore y Joseph Murray abrieron el camino con trasplantes de riñón. En 1963 se practicó el primer trasplante hepático; 4 años más tarde, Christiaan Barnard (1922-2000) completó con éxito un trasplante de corazón humano.

DIVERSIDAD La evolución de la cirugía ha sido influenciada por sesgos étnicos, de género, raciales y religiosos. Todos los segmentos de la sociedad se ven afectados por este tipo de discriminación, en particular afroamericanos, mujeres y ciertos grupos de inmigrantes, que fueron víctimas de desigualdades que los forzaron a bregar por alcanzar competencia en cirugía. En los años treinta, Arthur Dean Bevan (1861-1943), profesor de cirugía del Rush Medical College y una voz importante de la cirugía de EE. UU., instó a que se adoptaran medidas restrictivas contra individuos con apellidos que sonaban judíos para disminuir su presencia en la Medicina. Sería un error histórico negar la creencia expresada en susurros durante mucho tiempo por los médicos judíos de que el antisemitismo estaba particularmente extendido en la cirugía general antes de los años cincuenta del siglo XX en comparación con otras especialidades quirúrgicas. En 1868 se estableció un departamento de cirugía en la Howard University. Sin embargo, los primeros tres directores fueron de raza blanca, anglosajones y protestantes. Solo en 1928, cuando Austin Curtis (1868-1939) fue designado profesor de cirugía, el

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1  Desarrollo de la cirugía moderna: una visión general departamento tuvo su primer afroamericano. Al igual que todos los médicos de raza negra de su era, Curtis se vio forzado a capacitarse en un así llamado hospital para negros, el Provident Hospital de Chicago, donde se formó bajo la tutela de Daniel Hale Williams, el más estimado y el más influyente de los cirujanos afroamericanos de esa era. Con escasa probabilidad de obtener la membrecía en la AMA o sus sociedades relacionadas, los médicos afroamericanos se unieron en 1895 para formar la National Medical Association. Los cirujanos de raza negra identificaron una necesidad aún más específica cuando, en 1906, se creó la Surgical Section de la National Medical Association. Desde su inicio, la Surgical Section contó con consultorios de cirugía «prácticos», que representaron el primer ejemplo de la así llamada educación quirúrgica basada en la demostración («show me») en EE. UU. Cuando Williams fue nombrado miembro del American College of Surgeons en 1913, las noticias se propagaron con rapidez por todo el mundo quirúrgico afroamericano. Aun así, las solicitudes de los cirujanos afroamericanos al American College of Surgeons a menudo eran consideradas con lentitud, lo que sugiere que las negativas en función de la raza se realizaron de manera clandestina en gran parte de EE. UU. A mediados de años los cuarenta, Charles Drew, director del Department of Surgery de la Howard University School of Medicine, reconoció que se negó a aceptar la membrecía en el American College of Surgeons porque esta sociedad quirúrgica supuestamente representativa todavía no había comenzado, en su opinión, a aceptar de manera sistemática a cirujanos afroamericanos capaces y bien calificados. Desde esa época, se avanzó mucho hacia una mayor equidad racial dentro de la profesión, como se observó en la carrera de Claude H. Organ, Jr., (1926-2005) (fig. 1.18), un distinguido editor, educador e historiador. Entre sus libros, A Century of Black Surgeons: The U.S.A. Experience y el autorizado Noteworthy Publications by African-American Surgeons destacaron las numerosas contribuciones de los cirujanos afroamericanos al sistema de asistencia sanitaria de EE. UU. Además, como jefe de redacción durante mucho tiempo de Archives of Surgery, así como presidente del American College of Surgeons y director del American Board of Surgery, Organ ejerció una enorme influencia sobre la dirección de la cirugía de EE. UU. Una de las numerosas áreas de la historia de la cirugía no tenidas en cuenta concierne a la participación de las mujeres. Hasta épocas más recientes, las opciones de las mujeres para obtener capacitación quirúrgica avanzada estaban sumamente limitadas. La razón principal era que hasta mediados del siglo XX solo un puñado de mujeres habían practicado suficiente cirugía operatoria para convertirse en mentoras idóneas. Sin modelos de rol y con limitado acceso a puestos hospitalarios, la posibilidad de las pocas médicas en ejercicio para especializarse en cirugía parecía un imposible. En consecuencia, las cirujanas se vieron forzadas a emplear diferentes estrategias profesionales que los hombres y a tener objetivos más divergentes de éxito personal para lograr satisfacción profesional. Pese a todo, y con la ayuda de varios cirujanos ilustrados, sobre todo William Williams Keen de Filadelfia y William Byford (1817-1890) de Chicago, de hecho, existió un pequeño cuadro de cirujanas en EE. UU. de finales de siglo, como Mary Dixon Jones (1828-1908), Emmeline Horton Cleveland (1829-1878), Mary Harris Thompson (1829-1895), Anna Elizabeth Broomall (1847-1931) y Marie Mergler (1851-1901). El movimiento hacia una completa igualdad de géneros se observa en el papel que Olga Jonasson (1934-2006) (fig. 1.19), una pionera en el trasplante clínico, desempeñó en alentar a las mujeres a ingresar en el mundo de la cirugía moderna dominado por los hombres. En 1987, cuando fue nombrada directora del Department of Surgery del Ohio State University College of Medicine, Jonasson se convirtió en

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FIGURA 1.18  Claude H. Organ, Jr. (1926-2005).

la primera mujer de EE. UU. en dirigir un departamento académico de cirugía en una escuela médica mixta.

FUTURO Es más fácil escribir y comprender la historia cuando el relato principal ya ha finalizado. En cambio, la cirugía continúa evolucionando. Por consiguiente, extraer conclusiones prolijas y ordenadas acerca del futuro de la profesión es una tarea difícil, llena de conclusiones mal concebidas y respuestas incompletas. No obstante, varios milenios de historia aportan numerosos datos sobre dónde ha estado la cirugía y adónde podría dirigirse. Durante todo su desarrollo, la práctica de la cirugía ha sido definida, en gran medida, por sus instrumentos y los aspectos manuales del oficio. Las últimas décadas del siglo XX y los primeros años del siglo XXI vieron progresos sin precedentes en el desarrollo de nuevo instrumental y técnicas de imagen. Sin duda, el avance continuará; si el estudio de la historia de la cirugía ofrece alguna lección, esta es que casi siempre se puede aguardar progreso, por lo menos con respecto a la tecnología. Habrá intervenciones quirúrgicas más complejas con mejores resultados. La automatización robotizará la mano del cirujano para ciertos procedimientos. Aun así, las ciencias quirúrgicas siempre conservarán sus raíces históricas como un arte y oficio basado, fundamentalmente, en lo manual. Pese a los numerosos avances, estos refinamientos no han llegado sin evidentes costes sociales, económicos y políticos. Estos problemas suelen eclipsar los triunfos clínicos, y esto sugiere que, al avanzar, los desafíos más difíciles de los cirujanos quizá no estén en el ámbito clínico, sino en comprender mejor las fuerzas sociológicas que inciden en la práctica de la cirugía. Los últimos años se pueden ver como el inicio de una existencia esquizofrénica para los cirujanos en la que operaciones complejas y salvadoras recién creadas obtienen innumerables elogios, mientras que la crítica de la economía de la cirugía describe al cirujano como un individuo egoísta impulsado por un interés económico. Si bien son incompatibles desde el punto de vista filosófico, las características muy dramáticas y teatrales de la cirugía, que convierten en héroes a los cirujanos desde una perspectiva y en símbolos de menda-

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I  Principios básicos en cirugía mejor el valor de sus glorias pasadas, estudiar nuestra historia, conocer nuestro pasado y no permitir que se olvide el rico patrimonio de la cirugía.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Bishop WJ. The Early History of Surgery. London: Robert Hale; 1960. Bishop, distinguido bibliófilo médico, describe la cirugía desde la Edad Media hasta el siglo XVIII.

Cartwright FF. The Development of Modern Surgery From 1830. London: Arthur Barker; 1967. El libro de Cartwright, anestesista en el King’s College Hospital de Londres, abunda en interpretaciones y detalles.

Earle AS. Surgery in America: From the Colonial Era to the Twentieth Century. New York, NY: Praeger; 1983.

FIGURA 1.19  Olga Jonasson (1934-2006).

Una fascinante recopilación de artículos de revistas de cirujanos bien conocidos que rastrea el desarrollo de la cirugía en EE. UU.

Ellis H. A History of Surgery. London: Greenwich Medical; 2001. cidad y codicia desde la perspectiva opuesta, son las mismas razones por las que la sociedad exige tanto a los cirujanos. Está el carácter preciso y definitivo de la intervención quirúrgica, la expectativa de éxito que rodea a todas las operaciones, el breve marco temporal en el que se advierten los resultados, los altos niveles de ingresos de la mayoría de los cirujanos y la insaciable curiosidad de los legos acerca de todos los aspectos de cortar consensualmente la carne de otro ser humano. Estos fenómenos, que sensibilizan cada vez más en esta era de medios masivos y comunicación inmediata, hacen que los cirujanos parezcan más responsables que sus colegas médicos y, al mismo tiempo, simbolicen lo mejor y lo peor de la Medicina. De maneras antes inimaginables, esta vasta transformación económica, política y social de la cirugía controla el destino del cirujano individual en mucho mayor grado del que los cirujanos como fuerza colectiva pueden manejar a través de su propia profesión. Los objetivos políticos nacionales se han convertido en factores contundentes para asegurar y cuidar del crecimiento futuro de la cirugía. La cirugía moderna es un ámbito de transacciones, un equilibrio entre costes, organización, avances técnicos y expectativas. Los pacientes se verán forzados a enfrentar la realidad de que, no importa cuánto avance la cirugía, no puede resolver todos los problemas de la vida relacionados con la salud. La sociedad deberá llegar a un acuerdo con respecto a dónde trazar los límites éticos, sobre todo, de trasplantes de cara a cirugía robotizada, a terapia génica para las enfermedades quirúrgicas. La pregunta fundamental continúa siendo: ¿cómo se puede mancomunar el avance de la ciencia, la tecnología y la ética en la zona gris entre el bien privado y público? El estudio de la fascinante historia de nuestra profesión, con sus numerosas personalidades magníficas y destacados logros científicos, no puede ayudar a predecir el futuro de la cirugía. Hay que recordar el comentario de Theodor Billroth a finales del siglo XIX: «Un cirujano que trata de suturar una herida del corazón merece perder la estima de sus colegas». La bola de cristal quirúrgica está empañada, en el mejor de los casos. Sin embargo, conocer nuestro pasado sí arroja algo de luz sobre las prácticas clínicas actuales y futuras. Aun así, si algo nos enseña la historia, es que la cirugía avanzará y crecerá de manera inexorable. Si los cirujanos del futuro desean ser considerados algo más que meros técnicos, los miembros de la profesión deben reconocer

Ellis es uno de los cirujanos/historiadores más destacados de la actualidad. Mundialmente reconocido por su elegante prosa, este libro educa y entretiene al lector.

Hollingham R. Blood and Guts, a History of Surgery. New York, NY: Thomas Dunne; 2008. Hollingham es un periodista científico que crea una narrativa fascinante de los momentos clave en la historia de la cirugía.

Hurwitz A, Degenshein GA. Milestones in Modern Surgery. New York, NY: Hoeber-Harper; 1958. Los numerosos capítulos contienen una breve biografía y un artículo reimpreso o traducido de la contribución clínica más importante de cada cirujano.

Lawrence C, editor. Medical Theory, Surgical Practice: Studies in the History of Surgery. London: Routledge; 1992. Este librito evalúa críticamente la historia quirúrgica ortodoxa y expone cómo el acto de la cirugía se hizo cada vez más posible desde la mitad del siglo XVII en adelante.

Leonardo RA. History of Surgery. New York, NY: Froben; 1943. Leonardo RA. Lives of Master Surgeons. New York, NY: Froben; 1948. Leonardo RA. Lives of Master Surgeons; supplement 1. New York, NY: Froben; 1949. Estos textos del eminente cirujano e historiador de Rochester, Nueva York, aportan una descripción exhaustiva de toda la cirugía, desde las épocas antiguas hasta mediados del siglo XX. Son especialmente valiosas las biografías de cirujanos famosos y casi famosos.

Meade RH. An Introduction to the History of General Surgery. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1968.

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1  Desarrollo de la cirugía moderna: una visión general Meade, investigador incansable de temas históricos, practicó la cirugía en Grand Rapids, Michigan. Con una bibliografía extensa, este libro es uno de los más ambiciosos de esas obras sistemáticas.

Nuland SB. Doctors, The Biography of Medicine. New York, NY: Knopf; 1988. Nuland, cirujano general, fue el autor de Cómo morimos: reflexiones sobre el último capítulo de la vida, ganador del National Book Award de no ficción en 1994. Doctors es la fascinante historia del desarrollo de la medicina moderna, pero con una inclinación hacia la vertiente quirúrgica.

Porter R. The Greatest Benefit to Mankind, A Medical History of Humanity. New York, NY: WW Norton; 1997. Logro literario maravilloso de uno de los historiadores médicos modernos más eruditos y amenos. Este texto, si bien es más una historia de toda la Medicina que de la cirugía, se convirtió de inmediato en un clásico, cuya lectura debería ser un requisito para todos los médicos y cirujanos.

Ravitch MM. A Century of Surgery: 1880–1980, the History of the American Surgical Association. Philadelphia, PA: JB Lippincott; 1981. El texto de Ravitch da cuenta año por año de los congresos de la American Surgical Association, antaño la más influyente de las organizaciones quirúrgicas de EE. UU.

Richardson R. The Story of Surgery: An Historical Commentary. Shrewsbury. London, GB: Quiller Press; 2004. Un relato apasionante de los logros de la cirugía escrito por un médico convertido en historiador de la medicina.

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Rutkow IM. The History of Surgery in The United States, 1775–1900. San Francisco, CA: Norman Publishing; 1988. p. 1992. Rutkow IM. Surgery, An Illustrated History. St. Louis, MO: Mosby– Year Book; 1993. Rutkow IM. American Surgery, An Illustrated History. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998. Rutkow IM. Bleeding Blue and Gray: Civil War Surgery and The Evolution of American Medicine. New York, NY: Random House; 2005. Rutkow IM. Seeking The Cure: A History of Medicine in America. New York, NY: Scribner; 2010. Mediante recopilaciones biográficas, ilustraciones en color y relatos detallados, estos libros exploran la evolución de la cirugía, a nivel internacional y en EE. UU.

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Schlich T, editor. The Palgrave Handbook of the History of Surgery. London, GB: Palgrave; 2018. Trabajo académico muy importante que cubre la historia cultural, social y técnica de la cirugía, poniendo especial atención en la historiografía establecida.

Thorwald J. The Century of The Surgeon. New York, NY: Pantheon; 1956. Thorwald J. The Triumph of Surgery. New York, NY: Pantheon; 1960. De la manera literaria más dramática, Thorwald utiliza un narrador de ficción que es un testigo ocular para crear continuidad en la historia del desarrollo de la cirugía durante sus décadas de crecimiento más importantes, finales del siglo XIX y principios del siglo XX.

Van de Laar A. Under The Knife: A History of Surgery In 28 Remark­ able Operations. New York, NY: St: Martin’s Press; 2018. Van de Laar, cirujano, añade una mirada inquisitiva y astuta a la historia de su profesión.

Wangensteen OH, Wangensteen SD. The Rise of Surgery, From Empiric Craft to Scientific Discipline. Minneapolis, MN: University of Minnesota Press; 1978. Esta no es una historia sistemática, sino una evaluación de diversas técnicas quirúrgicas y logros técnicos que contribuyeron a la evolución de la cirugía o la retrasaron. Wangensteen fue un catedrático destacado de cirugía experimental y clínica en la University of Minnesota; su esposa era una historiadora médica apreciada.

Young A. Scalpel, Men Who Made Surgery. New York, NY: Random House; 1956. Este libro de lectura sencilla cuenta la historia de la cirugía a través de las vidas de los hombres que dieron pie a los avances en el conocimiento quirúrgico, especialmente, el control de la hemorragia, el dolor, la infección y el shock.

Zimmerman LM, Veith I. Great Ideas in the History of Surgery. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1961. Un libro único que proporciona relatos biográficos bien escritos para acompañar numerosas lecturas y traducciones de los trabajos de casi 50 cirujanos renombrados de distintas eras.

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CAPÍTULO

Ética y profesionalidad en la cirugía Jeffrey S. Farroni, William J. Winslade ÍNDICE DEL CAPÍTULO Marcos conceptuales éticos Enfoque general para la resolución de problemas éticos Relación médico-paciente «La intimidad entre paciente y cirujano es breve, pero más estrecha que la de un hijo con su propio padre.» Aleksandr Solzhenitsyn, Pabellón del cáncer

El privilegio de abrir el cuerpo de otro para manipular, extirpar, reparar o implantar es un empeño intenso para cirujano y paciente. El equipo médico es testigo visceral de partes del organismo que el paciente nunca llega a ver. La práctica del cirujano, la culminación de una formación técnica extensa, habilidades y tecnología, deja al paciente en mejor situación para la experiencia de ser perforado, cortado e invadido. Al cirujano se le adscriben altas expectativas y responsabilidades debido, en parte, a la rica historia y elevación actual en la posición social de la práctica médica. El médico y autor Brian Goldman establece una analogía entre estas expectativas y el béisbol. Al considerar legendario a un bateador con un promedio de bateo de 0,400, plantea la pregunta: «¿Cuál cree que es presuntamente el promedio de bateo para un cirujano cardíaco o profesional de enfermería o cirujano traumatólogo, un ginecólogo o un paramédico?».1 El objetivo de esta pregunta es resaltar las elevadas expectativas de perfección, de batear 1,000. Los pacientes no quieren ser la excepción, la confusión o el error. Estas presiones no son nuevas; de hecho, la rendición de cuentas en la práctica clínica ha estado presente desde los albores de la historia conocida. El Código de Hammurabi, de hace ∼3.800 años, incluye programas de pagos según el salario y castigos por tratamientos ineficaces.2 Hay documentos del Imperio otomano de los siglos XVI y XVII que indican las expectativas del tratamiento, honorarios y provisión de cuidados postoperatorios.3,4 Los hilos que conectan la sabiduría antigua con la práctica moderna son confianza, vulnerabilidad y responsabilidad. Valores como poner el beneficio del paciente por delante del interés personal, fidelidad a la profesión y compromiso a formarse resuenan a lo largo del tiempo, desde el juramento de Hipócrates hasta su codificación en estándares profesionales, como el código de conducta profesional del American College of Surgeons. En este último surgen nociones más contemporáneas de revelación y consentimiento informado.5 Entrar en la profesión quirúrgica significa formar parte de su historia, participar en sus decisiones cargadas de valores que afectan intensamente a las vidas de las personas y contribuir a futuras innovaciones. La medicina es un afán tan moral como técnico y, como tal, tenemos que reflexionar acerca de las formas de analizar los dilemas éticos durante el ejercicio de la práctica.

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Formación quirúrgica e innovación Conclusión

MARCOS CONCEPTUALES ÉTICOS El acento sobre aspectos éticos y la ambigüedad moral en la asistencia sanitaria se debe al aumento de la tecnología, nuestra capacidad de mantener vivos los organismos y la necesidad de contar con un método reflexivo y sistemático para orientarnos en esos dilemas. Una de las concepciones más populares de la ética clínica es que la práctica debería estar guiada por principios (de autonomía, beneficencia/no maleficencia y justicia).6 Estos términos han pasado a ser familiares para muchos clínicos y constituyen un marco conceptual fundacional que hay que considerar a la hora de contemplar la asistencia médica apropiada. Un ejemplo de respeto a la autonomía del paciente es el proceso del consentimiento informado, por el cual el equipo se encarga de la responsabilidad de aportar información suficiente sobre las opciones de tratamiento (o investigación), de modo que el propio paciente puede decidir lo que es mejor para él de acuerdo con sus valores, preferencias y objetivos. La autonomía, o derecho a la autodeterminación, suele ser reconocida como principio dominante en la cultura occidental. No obstante, tenemos que apreciar que vivimos en una comunidad global cada vez más móvil y diversa. La sensibilidad a las prácticas y tradiciones culturales puede exigirnos que no situemos necesariamente al individuo en el centro de interés. Aunque aspirar a la maestría en la competencia cultural es un empeño notable, no debemos olvidarnos de atender al individuo.7 Mantener conversaciones directas e invitar al paciente a que indique cómo desea ser informado es un buen modo de garantizar el respeto a su autonomía. Beneficencia y no maleficencia suelen contemplarse juntas en la forma de equilibrar la provisión de beneficios con mitigar los riesgos/daños al paciente. Suele invocarse como máxima el principio hipocrático de primum non nocere como máxima para transmitir nuestra dedicación a la asistencia y curación del paciente. Los análisis de riesgo/beneficio clínico deben contextualizarse según los objetivos asistenciales del paciente (p. ej., es posible que las opciones terapéuticas que ofrezcan los «mejores» resultados clínicos no sean las preferidas por el paciente de acuerdo con otras consideraciones). El principio final es justicia, o equidad. Normalmente, consideramos la justicia en cuanto al acceso equitativo a la asistencia, incluso en la distribución de los beneficios y resultados sanitarios en la sociedad, y un tratamiento no discriminador.8 En lo que respecta al paciente, la llamada a la justicia hará que el clínico individual no se deje influenciar por los juicios de valía social, por imponer de forma consciente o inconsciente estigmas basados en la raza, el sexo, el estatus socioeconómico o de salud mental, adicciones, país de origen, etc. En conjunto, los principios de autonomía, beneficencia, no maleficencia y justicia son los elementos fundacionales por los que consideramos los asuntos éticos. © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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2  Ética y profesionalidad en la cirugía TABLA 2.1  Ejemplos de marcos

conceptuales morales MARCO CONCEPTUAL MORAL Consecuencialismo Utilitarista Bien común

Maximizar el bien con el mínimo daño Maximizar el bien del conjunto; tiene presente al vulnerable

No consecuencialismo Basado en el deber

Intenciones de los agentes Las obligaciones morales tienen que cumplirse sin tener en cuenta las consecuencias; imperativo categórico La mejor acción es la que protege los derechos de los afectados por la acción Contrato social, equidad

Derechos Ecuanimidad Centrado en el agente Virtud Feminista

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PRINCIPIOS RECTORES Resultados de la acción

Estado global del individuo Una buena toma de decisiones ética se basa en el buen carácter Centrada especialmente en la opresión relacionada con el sexo y las perspectivas de los vulnerables y marginados; ética del cuidado

No obstante, los principios son tan solo un marco conceptual en el que analizar las cuestiones éticas en medicina. Hay varias tradiciones morales que se pueden emplear para ampliar y enriquecer la reflexión sobre un dilema ético. Cambiar de perspectiva aporta conocimientos diferentes a la resolución de una disyuntiva, ya sea desde el carácter de cada agente (virtud), el acto o deber (deontología), o los resultados (consecuencialismo) (tabla 2.1). Cada marco conceptual tendrá su utilidad y sus limitaciones, pero es posible que una reflexión más profunda nos permita comprender mejor el asunto en cuestión. Algunos han argumentado que la investigación ética debería ser «una síntesis de teoría y experiencia, razón y emoción, y filosofía y retórica».9 Podríamos aspirar a «ir más allá de una confianza excesiva en un solo enfoque… para recordarnos que los problemas éticos no solo tienen lógica: tienen historia; tienen significado narrativo; y se producen en un contexto social y cultural».10 En lo que respecta a las cualidades del carácter, el reconocido ético biomédico Edmond Pellegrino indicó que las virtudes esenciales de la práctica médica son fidelidad a la confianza, supresión del interés propio, honestidad intelectual, compasión, valentía y prudencia.11 El reconocimiento de las cualidades intrínsecas a la práctica de la medicina subraya el espacio de privilegio al que se permite entrar al médico y la responsabilidad que se le impone.12 Otro mecanismo para la investigación ética es la casuística o análisis basado en casos. Este método tiene como fin deducir principios de casos previamente resueltos y aplicarlos a los asuntos o conflictos existentes.13,14 Pueden surgir problemas cuando se intenta abstraer grandes ideas de un solo caso o un puñado de ellos; sin embargo, una ventaja del enfoque de casuística es que está asentado en la realidad clínica, lo que quizás ofrezca soluciones concretas y pragmáticas a los dilemas éticos.14 Independientemente del marco conceptual moral con el que se identifique el clínico, resulta útil contar con un enfoque general a los dilemas éticos que fomente el pensamiento práctico y la reflexión.

ENFOQUE GENERAL PARA LA RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS ÉTICOS 1. Reconocer la necesidad de la pregunta ética Constantemente hacemos juicios, a menudo de forma inconsciente, desde los más triviales, por ejemplo, decidir qué comer en el almuerzo, hasta otros que cambian vidas, como qué modalidad de tratamiento voy a

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recomendar a mi paciente. La base de nuestra práctica se construye sobre el juicio a través de la formación, el conocimiento y la experiencia, así como nuestra propia intervención, nuestros valores y principios. La mayor parte del tiempo ni siquiera nos detenemos a pensar en el trasfondo ético que subyace a nuestras acciones; por ejemplo, el paciente acude a nosotros con un problema, le ofrecemos una solución, el paciente accede y, con suerte, todo sale bien. Sin embargo, en ocasiones surgen conflictos reales y la forma de proceder tal vez sea incierta, en la cual la formación técnica o la experiencia no logran proporcionar la solución concreta a un problema. Ejemplos son cuándo considerar la transición de intervenciones curativas a paliativas, toparse con un colega cuya capacidad/juicio parece estar deteriorado o un paciente que, por su cuenta, está tomando decisiones aparentemente irracionales o imprudentes. Estas son todas ellas situaciones en las que la incertidumbre impone un malestar moral importante. Podría parecer obvio, pero el paso inicial a la hora de analizar un dilema ético es el reconocimiento de que existe un conflicto de valores o ambigüedad moral en la asistencia al paciente, dentro/entre el equipo o equipos asistenciales, o en la organización/operación del centro sanitario. El siguiente paso es, entonces, actuar para recoger la información necesaria con vistas a resolver el problema. 2. Recogida de los hechos importantes y conocimiento de las perspectivas de los participantes relevantes Una herramienta útil y la más usada para recoger información relevante con el fin de analizar un dilema ético es el método de los cuatro aspectos, que captura información en los dominios de indicaciones médicas, preferencias del paciente, factores de calidad de vida y características contextuales (tabla 2.2).15 En ocasiones, nos centramos en la disposición clínica del paciente cuando hay otros factores externos que podrían estar afectando al proceso de toma de decisiones del paciente. Lo que quizás identificamos como recomendación médica clara no siempre es recibida con entusiasmo por parte del paciente debido a otras circunstancias. Una conversación con el paciente que indague con el fin de aclarar sus valores, preferencias, motivaciones, etc., probablemente identificará factores clave que ayudarán a facilitar una solución al dilema. El método de los cuatro aspectos incluye apuntes que hay que considerar dentro de cada dominio que suscitarán la información pertinente. Es importante hablar con todas las partes importantes implicadas en el dilema, incluidos otros miembros del equipo, otros servicios, y personas queridas y familiares significativos, si es apropiado. Reflexionar sobre la diversidad de perspectivas y opiniones es un enfoque exhaustivo de asuntos complejos cargados de valores. 3. Identificar los problemas éticos/valores en conflicto Una vez recogida la información pertinente, el siguiente paso consiste en identificar qué principios o valores podrían estar en conflicto. El método de los cuatro aspectos mencionado anteriormente conecta cada categoría de la información con los principios éticos. Detallar los principios en conflicto o las obligaciones/deberes contrapuestos ayudará a formular un conjunto de opciones éticamente apropiadas. A continuación, será posible priorizar esas opciones según sean éticamente obligatorias, permisibles y prohibidas. Por ejemplo, abandonar al paciente estará, sin duda, éticamente prohibido, y garantizar que se escucha al paciente o no negar asistencia básica e higiene serían aspectos éticamente obligatorios. Con frecuencia, la dificultad estriba en seleccionar las opciones éticamente permisibles, ya que quizás no haya acuerdo sobre qué opción es la «correcta» para seguir adelante. 4. Exponer las opciones y desarrollar un plan Saliendo del paso previo con un grupo de opciones seleccionadas, los participantes vuelven a la acción cuando se realiza el plan para seguir adelante. Por lo general, sería aconsejable que el equipo esté de acuerdo en lo que respecta al plan de tratamiento (si ese es el problema) antes de mantener una charla con el paciente y/o su familia. Contar con una presentación unificada logra habitualmente un encuentro más productivo que si el equipo se enzarza en una discusión delante de la familia.

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I  Principios básicos en cirugía

TABLA 2.2  Los cuatro aspectos más usados para analizar dilemas éticos en la asistencia

sanitaria ASPECTO

PRINCIPIOS ÉTICOS

CONSIDERACIONES

Indicaciones médicas

Beneficencia No maleficencia

• ¿Cuál es el problema médico del paciente? ¿Es agudo? ¿Crónico? ¿Reversible? ¿Urgente? ¿Terminal? • ¿Cuáles son los objetivos del tratamiento? • ¿En qué circunstancias no están indicados los tratamientos médicos? • ¿Cuáles son las probabilidades de éxito de las distintas opciones terapéuticas? • En resumen, ¿cómo puede beneficiarse este paciente de la asistencia médica y de enfermería, y cómo es posible evitar el daño?

Preferencias del paciente

Respeto por la autonomía

• ¿Ha sido informado el paciente de los beneficios y riesgos de las recomendaciones diagnósticas y terapéuticas, ha comprendido esta información y ha dado su consentimiento? • ¿Está el paciente intelectualmente capacitado y es legalmente competente, y hay pruebas de incapacidad? • Si está capacitado intelectualmente, ¿qué preferencias señala acerca del tratamiento? • Si está incapacitado, ¿ha expresado preferencias anteriormente? • ¿Quién es el representante apropiado para tomar decisiones por el paciente incapacitado? ¿Qué estándares deberían regir las decisiones del representante? • ¿No desea el paciente cooperar con el tratamiento médico o no es capaz de hacerlo? Si es así, ¿por qué?

Calidad de vida

Beneficencia No maleficencia Respeto por la autonomía

• ¿Cuáles son las perspectivas, con o sin tratamiento, de volver a una vida normal, y qué déficits físicos, mentales y sociales podría sufrir el paciente incluso aunque tenga éxito el tratamiento? • ¿Con qué base puede uno juzgar si cierta calidad de vida sería indeseable para un paciente que no es capaz de establecer o expresar ese juicio? • ¿Hay sesgos que podrían suponer prejuicios en la evaluación que hace el profesional de la calidad de vida del paciente? • ¿Qué problemas éticos surgen sobre la mejora o el aumento de la calidad de vida de un paciente? • Las valoraciones de la calidad de vida ¿suscitan cuestiones sobre cambios en planes de tratamiento, como renuncia a tratamientos mantenedores de la vida? • ¿Hay planes para aliviar el dolor y proporcionar confort una vez tomada la decisión de abstenerse de tratamientos mantenedores de la vida? • ¿Está permitida ética o legalmente la muerte asistida por médico? • ¿Cuál es la situación legal y ética del suicidio?

Características contextuales

Justicia (ecuanimidad)

• ¿Existen intereses profesionales, interprofesionales o empresariales que pudieran crear conflictos de interés en el tratamiento clínico de los pacientes? • ¿Hay otros implicados además de clínicos y pacientes, como familiares, que tengan interés en las decisiones clínicas? • ¿Cuáles son los límites impuestos a la confidencialidad del paciente por los intereses legítimos de terceros? • ¿Hay factores económicos que generen conflictos de interés en las decisiones clínicas? • ¿Hay problemas de asignación de recursos sanitarios escasos que puedan afectar a las decisiones clínicas? • ¿Existen aspectos religiosos que puedan afectar a las decisiones clínicas? • ¿Cuáles son los aspectos legales que podrían afectar a las decisiones clínicas? • ¿Hay consideraciones de investigación y educación clínica que puedan afectar a las decisiones clínicas? • ¿Hay aspectos de salud pública y seguridad que afecten a las decisiones clínicas? • ¿Crea la afiliación institucional conflictos de interés que podrían influir en las decisiones clínicas?

Tomado de Jonsen AR, Siegler M, Winslade WJ. Clinical ethics: a practical approach to ethical decisions in clinical medicine. 8th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2015.

5. Aplicar las decisiones y reflexionar sobre los resultados El paso final consiste en realizar el plan de acción. Una consideración importante en este punto es tolerar la incertidumbre. «Del hombre y del ratón quedan truncados los proyectos mejores...».16 Las palabras del viejo poema escocés se siguen cumpliendo aquí, porque, incluso con una reflexión, una consideración y una planificación minuciosas, las cosas no siempre suceden como está previsto. Detenerse a contemplar cómo podrían haberse planeado mejor los acontecimientos, pensar en situaciones alternativas o un plan de contingencias puede preparar mejor para las futuras necesidades asistenciales de los pacientes y/o refinar nuestras propias ideas si se presenta un caso similar más adelante. El cuadro 2.1 contiene un caso que pone de relieve este proceso.17

RELACIÓN MÉDICO-PACIENTE La vulnerabilidad de la enfermedad y las lesiones, el impacto potencial de las intervenciones y la asimetría de poder intrínseca de la relación médico-

paciente obligan a tener en cuenta nuestra propia intervención moral en la práctica de la medicina. La asistencia del paciente es una empresa moral tanto como técnica. La relación entre un médico y su paciente ha cambiado en los últimos 50 años desde el principio del movimiento pro derechos del paciente. Nuestra jurisprudencia ha reconocido el derecho a rechazar un tratamiento,18 así como a permitir que otros consientan o rechacen un tratamiento en nombre de un paciente incapacitado.19 A medida que el péndulo se aleja de la medicina paternalista y se acerca al respeto por el derecho de los pacientes de hacer con sus cuerpos lo que consideren, ha surgido un modelo de toma de decisiones compartida. Este modelo incorpora la provisión de información médica importante; la explicación de las opciones terapéuticas (incluida no tratar); la exploración de los valores, preferencias y objetivos del paciente, y, por último, el proceso de toma de decisiones.20 Con la toma de decisiones compartida, el médico no está imponiendo su tratamiento al paciente ni este demanda intervenciones, sino que se trata de una asistencia impulsada por el paciente y facilitada por una mutua comprensión (cuadro 2.2).

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2  Ética y profesionalidad en la cirugía

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CUADRO 2.1  Caso de ética: cirugía paliativa La Sra. Smith es una mujer de 78 años con cáncer de mama avanzado que acude con una lesión fungiforme maloliente. El cáncer es resistente al tratamiento y sus objetivos asistenciales actuales, coordinados con el equipo de cuidados paliativos, se centran en la calidad de vida y el confort. La paciente fue derivada a cirugía para resecar la lesión. Actualmente no está recibiendo intervenciones terapéuticas y cuenta con una orden de no reanimar (NR) extrahospitalaria. La Sra. Smith indica al equipo que alguien le ha dicho que la orden de NR debe ser rescindida o no podrá realizarse la operación. No está segura de si quiere acceder. Análisis del caso: 1. Reconocimiento La decisión de ofrecer una intervención quirúrgica a la Sra. Smith podría verse complicada por la reticencia a realizar la operación si la paciente impone restricciones irrazonables a sus resultados apropiados. 2. Hechos Con el método de los cuatro aspectos, consideraremos si la intervención es apropiada o no desde el punto de vista médico. Claramente, la preferencia de la Sra. Smith es someterse a la operación para mejorar su calidad de vida. Quizás desea interaccionar cómodamente con su familia el tiempo que le queda o tal vez le avergüence el olor y crea que la familia no la atenderá. Las características contextuales posibles serían exposición a la responsabilidad si el equipo accede a no reanimarla y fallece durante la intervención. Las perspectivas importantes que hay que conocer son las de la Sra. Smith, el equipo de paliativos, el equipo quirúrgico y la familia (si ella está de acuerdo). 3. Establecer el conflicto Hay un conflicto obvio de riesgo/beneficio (no maleficencia/beneficencia) en cuanto a que quizás la intervención no sea segura o el equipo podría sentirse indebidamente limitado por la orden de NR de la Sra. Smith. El interés por la autonomía de la Sra. Smith está en juego en cuanto a que ella accede a aceptar riesgos potenciales por la expectativa de reducir su carga de enfermedad y, esperemos, disfrutar de una mejor calidad de vida. Si el equipo le niega esta intervención, le estará negando esa expectativa. 4. Exponer/planificar Las opciones posibles son: no ofrecer cirugía a menos que la Sra. Smith acceda a la reanimación completa; ofrecer cirugía con el acuerdo explícito y

consentimiento de la Sra. Smith de que no se intentará la reanimación durante la intervención; llegar a un acuerdo con la Sra. Smith de que se hará una reanimación limitada si es apropiado. La primera opción aspira a maximizar los resultados ofreciendo la máxima flexibilidad al equipo, pero es posible que imponga intervenciones contrarias a los objetivos de la asistencia de la Sra. Smith. ¿Qué pasaría si no desea una intubación prolongada porque eso iría en contra de pasar el tiempo que la quede interaccionando con su familia? Pero, de nuevo, no someterse a la intervención también pone en riesgo sus objetivos. Quizás la segunda opción sea la que más respete sus preferencias, pero es posible que el equipo no quiera acceder a ese plan, especialmente si se produce una situación transitoria relativamente fácil de corregir. Bajo la anestesia siempre está presente el riesgo de precisar reanimación, y quizás para el equipo sea razonable no ofrecer la intervención en vez de dejar que un paciente muera en la mesa de operaciones, incluso aunque el paciente estuviera de acuerdo con ese riesgo. La tercera opción ofrece un compromiso en cuanto a mantener una conversación más matizada con la Sra. Smith. En vez de un enfoque de todo o nada, el equipo ofrecerá intervenciones limitadas durante el período perioperatorio que estén definidas por sus objetivos y expectativas.* Tras hablar con todas las partes implicadas, se decidió que la Sra. Smith rescindiría su orden de NR, permitiendo intervenciones limitadas durante el tiempo de la operación y la recuperación. Después se restablecería la orden. 5. Actuar/reflexionar ¿Cómo se resolvió el caso? ¿Hay algo que podría haberse hecho de otra manera? Otras consideraciones: • ¿Qué sucedería si la Sra. Smith se opusiera frontalmente a rescindir la NR durante la intervención? • ¿Hay una solución de protocolo para este dilema? De ser así, ¿cuál sería el protocolo? • ¿Sería apropiada la intervención si la Sra. Smith no tuviera capacidad y la familia pidiera la cirugía en su nombre? ¿Qué sucedería si la familia deseara que la Sra. Smith se sometiera a la intervención porque así les resultaría más fácil cuidarla?

*Sumrall WD, Mahanna E, Sabharwal V, et al. Do not resuscitate, anesthesia, and perioperative care: a not so clear order. Ochsner J. 2016;16:176–179.

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Podría surgir la cuestión de si la ética en la cirugía ofrece o no aspectos exclusivos que deban considerarse. Una perspectiva responde a esta pregunta afirmativamente basándose en el «dominio moral de la relación cirujano-paciente» y agrupa cinco características distintivas de la práctica quirúrgica: rescate, proximidad, mala experiencia, consecuencias y presencia.21 Estos cinco dominios ejemplifican el poder del cirujano y la intimidad por la que participa en la destrucción y la reconstrucción de una persona. El paciente conoce las consecuencias inmediatas de la intervención, y el cirujano es responsable de ellas. Así pues, los aspectos éticos y la ambigüedad moral son asuntos sobre los que merece la pena reflexionar y considerar.

FORMACIÓN QUIRÚRGICA E INNOVACIÓN La formación quirúrgica está arraigada en la antigüedad, adoptando un modelo de aprendizaje experiencial de formación. Han surgido dudas sobre si esta modalidad de formación podría resultar deteriorada con las restricciones de horas de la residencia y las demandas crecientes acerca del rendimiento y los resultados del quirófano.22 Puede surgir una tensión ética cuando las expectativas del paciente demandan la «mejor» asistencia o el cirujano más competente y hábil, y el hecho de que nadie comienza su práctica siendo «el mejor». Siempre está el primer corte, el primer error y la primera complicación. Esto también se cumple para la práctica innovadora y el avance de la profesión; tenemos una necesidad esencial de refinar y mejorar las

técnicas y los enfoques. No obstante, la intervención quirúrgica no siempre se presta a estudios controlados y aleatorizados, como, por ejemplo, un compuesto farmacéutico. La innovación quirúrgica no depende tan solo de la tecnología, sino también de nuevas técnicas, abordajes y estrategias. Una justificación ética para la innovación quirúrgica supone el equilibrio prudente de un trasfondo de laboratorio (experiencia en animales), fortaleza del entorno y estabilidad institucional.23 Por ejemplo, aunque la tecnología implicada en la práctica neuroquirúrgica habitual no sería posible sin innovación, el desarrollo de técnicas nuevas no siempre sigue un marco conceptual sistemático.24 Un enfoque es innovación, desarrollo, exploración, valoración y estudio a largo plazo.25,26 La innovación también podría verse facilitada por varios grados de supervisión basados en el objetivo, el riesgo, aspectos éticos y la seguridad.27 Un enfoque ético de la cirugía que incluya la obligación de mejorar al paciente y además progresar por su propio bien es una base insuficiente. Tiene que llevarse a cabo de un modo tal que proteja a los pacientes, ofrezca la expectativa de beneficios, y se realice con los controles y equilibrios adecuados.

CONCLUSIÓN Ya han pasado dos décadas desde que el Institute of Medicine (ahora la National Academy of Medicine) publicó su informe identificando causas de muertes de pacientes relacionadas con errores médicos y propuso soluciones para crear sistemas sanitarios más seguros.28 El acento

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I  Principios básicos en cirugía

CUADRO 2.2  Caso de ética: nivel de tratamiento apropiado El Sr. Johnson, de 27 años, sufrió un accidente de motocicleta a gran velocidad sin llevar casco. Tuvo numerosas fracturas óseas y traumatismo craneoencefálico grave. Está con soporte de respirador y no hay indicios de conciencia de sí mismo ni del entorno. No da muestras de respuestas comportamentales mantenidas, reproducibles, intencionadas o voluntarias ante estímulos visuales, auditivos, táctiles ni dolorosos. Tiene una fractura conminuta del acetábulo y, desde una perspectiva médica, precisa ser reparada. En la cabecera del paciente, tanto su esposa como su hermano indican que el Sr. Johnson no querría vivir así, que no debería realizarse la cirugía y que les gustaría que el equipo «le desconecte». Los padres del Sr. Johnson están en total desacuerdo, informando al equipo que el paciente sentía pasión por la vida, tiene una hija de 5 años por la que vivir y que no pueden «rendirse» por él. Los padres creen que le gustaría que se hiciera todo lo posible para mantenerse con vida, incluida la cirugía. Análisis del caso 1. Reconocimiento Hay mucha incertidumbre sobre si el Sr. Johnson debería someterse a la cirugía. 2. Hechos El cuadro clínico quizás no esté tan claro, ya que podría haber diferencias razonables en la práctica respecto a si la cirugía es apropiada o no para el Sr. Johnson. Normalmente, este tipo de lesión tiene que ser reparada lo antes posible, pero su pronóstico y las expectativas de recuperación son inciertos. Quizás sería útil una interconsulta formal con neurología. Como no podemos preguntar al Sr. Johnson por sus preferencias, es importante hablar con todas las partes implicadas. En este caso, serán la esposa del Sr. Johnson, sus padres y hermano. Todos ellos conocen al paciente en perspectivas muy diferentes. Asumimos que todos tienen en cuenta el mejor interés del paciente y que cada uno de ellos expresa diversos aspectos de su personalidad que pueden ser ciertos a la vez. La dificultad para el equipo estriba en discernir cuánto está proyectando cada miembro de la familia sus propias preferencias en la conversación. Tenemos que intentar saber lo que el Sr. Johnson consideraría una calidad de vida aceptable o inaceptable.2,3 3. Establecer el conflicto El conflicto primario en este caso es discernir las preferencias de tratamiento del Sr. Johnson, es decir, respetar su derecho a la autodeterminación, con lo que otros pueden creer que es su mejor interés médico, o sea, equilibrar la beneficencia con la no maleficencia. Este conflicto está encarnado en dos aspectos centrales: a) ¿Quién pasa a ser el agente de asistencia sanitaria para el Sr. Johnson? Sin directivas, la mayoría de los Estados definen una lista priorizada de personas que podrían servir de representantes en la toma de decisiones. La idea subyacente

a esas leyes es que las personas que están más cerca del paciente son quienes mejor lo conocen y están en una posición de ayudar a dirigir al equipo a tomar decisiones sobre el tratamiento. Por ejemplo, en la mayoría de las jurisdicciones, el cónyuge sería el que toma las decisiones. b) ¿Debería realizarse la cirugía? La toma de decisiones compartida no significa la conformidad total con la esposa. Como señalamos en el capítulo, expondremos las opciones de tratamiento en el contexto de las preferencias del paciente, sus valores y creencias para llegar a un conocimiento mutuo en los objetivos de la asistencia y el plan de tratamiento. Todos los de la familia están en posición de iluminar al equipo a este respecto a pesar de reconocer que la esposa mantiene la autoridad en la toma de decisiones. 4. Exponer/planificar Las opciones posibles son seguir con la cirugía a pesar de que la representante señala lo contrario, retrasar la opción quirúrgica mientras se recogen más datos o no considerar la cirugía, algo que satisfará a la esposa y el hermano, pero marginará la colaboración de los padres. La primera opción será difícil de justificar con los datos. La segunda opción ofrece un enfoque medido con un par de ventajas, en concreto, puede aportar más información que quizás aclare la acción (p. ej., evaluación de muerte según criterios neurológicos) y deja más tiempo para que participe la familia. Es posible que sea pedir demasiado en la inmediatez de esta tragedia que la familia se entregue a decisiones sobre el final de la vida. Tal vez sea necesaria la pátina del tiempo para facilitar los objetivos de la asistencia con escucha activa, empatía y construcción de confianza. Por este motivo, la tercera opción tampoco sería la ideal. El rechazo directo se puede interpretar erróneamente como abandono. 5. Actuar/reflexionar ¿Cómo se resolvió el caso? ¿Hay algo que podría haberse hecho de otra manera? Otras consideraciones: • ¿Habría sido más fácil este caso si el Sr. Johnson tuviera voluntades anticipadas para los médicos? ¿Qué sucedería si la representante del Sr. Johnson en la toma de decisiones solicitara intervenciones que esas voluntades anticipadas indicaran claramente que no quería? • ¿Cuánta importancia tiene el concepto de dignidad en casos como este, si es que tiene alguna? • ¿Cambiaría su perspectiva sobre este caso si los padres fueron abogados especialistas en mala praxis? • ¿Sería aceptable proceder a la intervención quirúrgica, en parte, porque constituye una buena oportunidad de formación?

Tomado de Schneiderman LJ, Jecker NS, Jonsen AR. Medical futility: its meaning and ethical implications. Ann Intern Med. 1990;112:949–954; and Jox RJ, Schaider A, Marckmann G, et al. Medical futility at the end of life: the perspectives of intensive care and palliative care clinicians. J Med Ethics. 2012;38:540–545.

creciente sobre la seguridad y satisfacción del paciente al servicio de no solo mejores resultados, sino también de márgenes de beneficio cada vez más estrechos ha culminado en mayores demandas al servicio sanitario. Centrarse más en unidades de valor de los ingresos, medidas de calidad y asignación de recursos ha traído una transformación en empresa de la asistencia médica que se podría decir que ha deshumanizado hasta cierto punto la práctica médica. Las consecuencias de esta mayor distancia profesional son aumento en el estrés, burnout, consumo de sustancias, suicidio y cansancio emocional de los profesionales. Entre todas estas presiones institucionales y de rendimiento, al cirujano le queda atender a su paciente, como mencionamos, sin fallos. La falibilidad casi siempre parece ser algo que no está permitido discutir abiertamente. Además, la cirugía es una disciplina que conlleva estereotipos negativos para el público que no son representativos de su mayor inclusividad y diversidad.29 De nuevo, volvemos a la idea de que las dificultades a las que se enfrentan hoy los médicos resuenan por toda la historia y no son insuperables. Lo que podría significar es que llegar a ser un «cirujano completo» no solo se consigue mediante

la maestría técnica, sino también por la encarnación del «gran médico», que es un comunicador eficaz, merecedor de la confianza del paciente.30

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Bosk CL. Forgive and Remember: Managing Medical Failure. 2nd ed. Chicago, IL: University of Chicago Press; 2003. Análisis clásico de un sociólogo sobre la formación y profesionalización de los cirujanos.

Cassel EJ. The nature of suffering and the goals of medicine. N Engl J Med. 1982;306:639-645. Artículo fundamental acerca de la definición del sufrimiento, su diferencia con el dolor y cómo podemos ampliar el modo en que contemplamos a nuestros pacientes y aumentar nuestra capacidad de empatía.

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2  Ética y profesionalidad en la cirugía Farmer P. Pathologies of Power: Health, Human Rights, and the New War on the Poor. Berkeley: University of California Press; 2004. Perspectiva personal de un médico/antropólogo médico sobre la salud global, los derechos humanos y la justicia social.

Ferreres AR, Angelos P, Singer EA. Ethical Issues in Surgical Care. Chicago, IL: American College of Surgeons; 2017. Aportación excelente para ampliar información sobre los temas expuestos en este capítulo.

Jonsen AR, Siegler M, Winslade WJ. Clinical Ethics: A Practical Approach to Ethical Decisions in Clinical Medicine. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2015. Este libro establece la referencia para aproximarse a los dilemas éticos y su resolución.

Kalanithi P. When Breath Becomes Air. New York, NY: Random House; 2016. Relato de un residente de neurocirugía, publicado después de morir, del recorrido de la enfermedad de su cáncer de pulmón metastásico.

Selzer R. Letters to a Young Doctor. New York, NY: Simon & Schuster; 1982. Reflexiones profundas de un consumado cirujano-escritor.

Solzhenitsyn A. Cancer Ward. New York, NY: Farrar, Straus and Giroux; 1968. Descripción del premio nobel de un hospital provincial soviético. Aunque constituye una polémica sociopolítica compleja, la novela ofrece perspectivas estimulantes de la asistencia a los pacientes a través de los ojos de cirujanos, radiólogos, profesionales de enfermería y pacientes.

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CAPÍTULO

Respuesta inflamatoria Katherine E. Kramme, Patrick H. Knight, Robert G. Sawyer ÍNDICE DEL CAPÍTULO Componentes de la respuesta inflamatoria Células del sistema inmunitario Inmunidad innata Sistema del complemento Inmunidad adaptativa Sistema nervioso e inmunidad Inflamación y enfermos críticos Perspectiva histórica

La respuesta inflamatoria tiene lugar tras la invasión por microbios extraños con lesión tisular directa o en respuesta al estrés sistémico como hipotermia o hipotensión. Múltiples vías celulares funcionan simultáneamente en un intento de limitar el daño y potenciar la curación. Aunque la respuesta inflamatoria localizada resulta beneficiosa, una agresión corporal importante puede dar lugar a una respuesta inflamatoria inapropiada y desregulada. El resultado es, a veces, catastrófico. Ha quedado patente que la respuesta del organismo a la lesión es, con frecuencia, un determinante tan importante de la evolución del paciente como la propia lesión inicial. Los cirujanos ejercen en un mundo de respuesta inflamatoria aguda y crónica. Los mecanismos que regulan la iniciación, la mitigación y la potenciación de la respuesta inflamatoria son críticos para conocer los múltiples fenotipos de un paciente con reacción local a la cirugía, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), insuficiencia orgánica multisistémica y enfermedad crítica crónica.

COMPONENTES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA El sistema inmunitario está compuesto por múltiples estirpes celulares, hormonas y moléculas señalizadoras que funcionan a la vez. El balance entre vías pro- y antiinflamatorias es esencial para la curación.

Células del sistema inmunitario Neutrófilos El neutrófilo, un tipo de leucocito polimorfonuclear (PMN), es un potente mediador de la inflamación aguda y, con frecuencia, la primera célula reclutada en respuesta a lesiones e infecciones. En forma de leucocito PMN circulante, los neutrófilos tienen una semivida breve, de unas 8 h; la longevidad del neutrófilo aumenta en respuesta a señales inflamatorias, aunque la duración exacta es objeto de debate. Los neutrófilos se producen continuamente en la médula ósea en respuesta al factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) y su producción está regulada por la interleucina (IL)-17 de los linfocitos T y la IL-23 de los macrófagos. El neutrófilo realiza un proceso de anclaje, rodadura, adhesión, arrastre y transmigración

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Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica Respuesta antiinflamatoria compensadora Genómica y conocimiento de la inflamación Diagnóstico e inmunoterapia en la sepsis Insuficiencia de múltiples órganos Síndrome de inflamación, inmunodepresión y catabolismo persistentes

para pasar del torrente sanguíneo al tejido (fig. 3.1). Los neutrófilos contienen tres tipos de gránulos proinflamatorios: gránulos azurófi­ los (primarios), específicos (secundarios) y de gelatinasa (terciarios). El contenido proteolítico de estos gránulos puede liberarse al medio extracelular o en el fagosoma intracelular para ayudar a eliminar los microbios invasores. Los neutrófilos también liberan redes de fibras a las que se adhieren histonas, proteínas y enzimas; esta es la trampa extracelular de neutrófilos (NET). Los patógenos extracelulares quedan atrapados dentro de la NET para prevenir la diseminación del patógeno y ayudar a la fagocitosis.1 Aunque clásicamente ya se consideraba un mediador clave de la respuesta inflamatoria aguda, se ha demostrado que las funciones del neutrófilo se extienden más allá del período de inflamación aguda. Los gránulos de los neutrófilos contienen varias proteasas esenciales para la remodelación tisular y la cicatrización de heridas. Estimulan directamente la angiogenia a través de la liberación de factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Además, los neutrófilos muestran plasticidad y, aunque son normalmente proinflamatorios, se han identificado subgrupos de neutrófilos antiinflamatorios en ciertos estados patológicos.1

Macrófagos Denominados así por su capacidad de consumir y degradar restos extracelulares, los macrófagos son actores clave de la inmunidad innata. Los monocitos, precursores de los macrófagos, se diferencian en macrófagos en respuesta a infecciones y lesiones tisulares. Aunque no los muestran los monocitos inmaduros, los macrófagos expresan un gran conjunto de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), receptores que reconocen diversas señales de peligro intracelulares y extracelulares. En respuesta a la estimulación de los PRR, los macrófagos neutralizan patógenos invasores mediante fagocitosis y degradación lisosómica; además, secretan mediadores proinflamatorios, como IL-1β y factor de necrosis tumoral α (TNF-α), que reclutan a otras células inmunitarias al tejido dañado. Los macrófagos también procesan sustancias antigénicas y las presentan en su superficie para ayudar a estimular la diferenciación de linfocitos T cooperadores; así © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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3  Respuesta inflamatoria

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FIGURA 3.1  Reclutamiento y migración de neutrófilos desde la sangre al tejido periférico. Una vez activados por una señal inflamatoria, las células endoteliales regulan al alza la expresión de moléculas de adhesión o selectinas. Los neutrófilos se unen a selectinas y ruedan a lo largo de la célula endotelial. Las integrinas de la superficie del neutrófilo interaccionan estrechamente con moléculas de adhesión intracelulares (ICAM) en la célula endotelial. La expresión de moléculas como cadherina y molécula de adhesión de las células endoteliales a las plaquetas (PECAM) facilita la transmigración a la periferia. (Adaptado de Ouellete Y. Pediatric Critical Care. Philadelphia, PA: Elsevier, Inc; 2017.)

pues, los macrófagos son células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales.2 Del mismo modo que los neutrófilos, antaño considerados un solo tipo celular, el macrófago demuestra plasticidad y varianza fenotípica dependiendo de su entorno. Los macrófagos M1 expresan citocinas proinflamatorias y sustancias proteolíticas; son los predominantes en las infecciones víricas y bacterianas. Los macrófagos M1 estimulan los linfocitos T cooperadores proinflamatorios. Aunque los productos de estos macrófagos facilitan una respuesta inflamatoria beneficiosa contra los microbios invasores, pueden dar lugar a un estado inflamatorio peligroso para el huésped humano. Las concentraciones elevadas de citocinas de tipo M1 se correlacionan con mortalidad en modelos de sepsis. Los macrófagos M2 son esenciales para la remodelación tisular y la cicatrización de heridas; expresan distintos marcadores antiinflamatorios, como IL-10.2 Los macrófagos son abundantes por todo el organismo. Sus funciones varían según el tejido en el que residen. Por ejemplo, las células de Kupffer del hígado y la microglía del sistema nervioso central son macrófagos.

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Células dendríticas Las células dendríticas hacen de puente entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa, como las principales CPA profesionales. Al encontrarse con material extraño, la célula dendrítica ingiere y degrada proteínas derivadas de patógenos. Estas proteínas antigénicas se cargan en una molécula de clase I o II del complejo de histocompatibilidad principal (MHC). El complejo antígeno-MHC se transporta a la superficie de la célula dendrítica, y la célula se desplaza del tejido a los órganos linfoides, principalmente ganglios linfáticos, y al bazo. Dentro de los órganos linfoides, estimula a linfocitos T en reposo vírgenes a diferenciarse a linfocitos T citotóxicos o linfocitos T cooperadores. 3 Las proteínas extracelulares son procesadas dentro del lisosoma de la célula dendrítica y son presentadas junto con la molécula de clase II del MHC para activar linfocitos T cooperadores CD4+. Por el contrario, las proteínas intracelulares son procesadas dentro del citosol por el proteosoma, y se presentan a través de moléculas de clase I del MHC a linfocitos T citotóxicos CD8+. Ciertos subgrupos de células dendríticas, no obstante, procesan proteínas extracelulares mediante

un proceso llamado presentación cruzada y permiten la presentación de estas moléculas a través de la clase I del MHC. Gracias al proceso de presentación del MHC-antígeno, comienza la respuesta inmunitaria adaptativa.4 Las células dendríticas estimulan, además, la actividad de los linfocitos T a través de ligandos de superficie, como CD80 y CD86, y por la producción de citocinas proinflamatorias, IL-12, por ejemplo. Gracias a sus múltiples mecanismos coestimuladores, las células dendríticas son sumamente eficientes para incitar la respuesta inmunitaria adaptativa. Mientras que macrófagos y linfocitos B también se consideran CPA, no funcionan con este grado de eficiencia en la estimulación de la inmunidad adaptativa.3 Las células dendríticas procesan también autoantígenos y antígenos no patógenos. La presentación de este tipo de antígenos a un linfocito T virgen induce al linfocito T regulador, un tipo celular inmunodepresor esencial para la tolerancia y la homeostasis inmunitaria. Los trastornos de esta vía provocan autoinmunidad contra autoantígenos y respuestas de alergia frente a material ambiental no patógeno. El hecho de que las células dendríticas utilicen una maquinaria similar para inducir una respuesta inmunitaria activa frente a patógenos extraños y para inducir una respuesta de tolerancia hacia los autoantígenos es una paradoja muy interesante y constituye un área de interés en la inmunobiología del cáncer. Las células tumorales pueden considerarse evasoras maestras del sistema inmunitario. Unos de sus múltiples mecanismos de evasión inmunitaria, tan solo conocido en parte, es por la inhibición del funcionamiento de las células dendríticas.3

Linfocitos T Los linfocitos T y B son las células efectoras primarias del sistema inmunitario adaptativo; los linfocitos T constituyen las células efectoras primarias de la respuesta inmunitaria celular, mientras que los B median principalmente la respuesta inmunitaria humoral. Los linfocitos T y B son únicos en su capacidad de reconocer antígenos específicos y responder rápidamente mediante expansión clonal. Los linfocitos T y B resultan esenciales para el desarrollo de la memoria inmunitaria. La activación de los linfocitos T es un proceso complejo multifactorial. Se puede simplificar en tres pasos clave. Teniendo en mente

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I  Principios básicos en cirugía

que la activación del sistema inmunitario no es un proceso lineal (se producen simultáneamente múltiples pasos en los que participan múltiples tipos celulares), hay muchos puntos de ramificación dentro de la vía que influyen en el resultado final. Una vez transportadas a los órganos linfoides, las células dendríticas maduras presentan complejos antígeno-MHC a linfocitos T vírgenes. Los antígenos derivados de proteínas citosólicas son presentados a través de moléculas de clase I del MHC; el complejo antígeno-clase I del MHC activa linfocitos T citotóxicos CD8+. Los antígenos derivados de proteínas extracelulares son presentados a través de moléculas de clase II del MHC; el complejo antígeno-clase II del MHC activa linfocitos T cooperadores CD4+. Mientras que se encuentran moléculas de clase I del MHC en todas las células nucleadas, la clase II del MHC se limita a las CPA. Aunque concuerdan con las enseñanzas clásicas, investigaciones emergentes indican que la formación de complejos antígeno-MHC no es tan directa. Estudios recientes han mostrado que la activación de ciertos PRR es capaz de modificar si una proteína se carga en un receptor de clase I o II del MHC tras su captación. Por ejemplo, el recep­tor de tipo toll 4 (TLR4) es un PRR conocido sobre todo por su actuación en el reconocimiento del lipopolisacárido (LPS), un componente clave de la pared celular de bacterias gramnegativas extracelulares. La activación del TLR4 en la superficie celular provoca, transitoriamente, un aumento de la presentación cruzada y, por tanto, un incremento de la carga de péptidos antigénicos en moléculas de clase I del MHC con activación de linfocitos T citotóxicos CD8+. Sin embargo, una vez ingerido por el endosoma, el TLR4 pasa a promover la carga de péptidos antigénicos en moléculas de clase II del MHC; esto promueve, en último término, una respuesta inmunitaria predominante de linfocitos T cooperadores CD4+.4 Como los autoantígenos y los antígenos ambientales benignos son capaces de ser llevados en moléculas del MHC, la presentación del complejo antígeno-MHC no es suficiente por sí misma para activar la vía de la inmunidad adaptativa. Son necesarias, además, moléculas coestimuladoras para la activación plena de los linfocitos T, especialmente CD80 y CD86, localizadas en la célula dendrítica activada, y su interacción con CD28 en los linfocitos T (fig. 3.2). La estimulación de las vías de CD28 origina un umbral más bajo para la activación de linfocitos T y la producción de IL-2.4 Las citocinas también son esenciales para la activación plena de los linfocitos T y el medio de citocinas innatas varía según el tipo de PRR que ha sido estimulado. IL-12, IL-6 y TNF-α potencian la inflamación aguda e influyen en la diferenciación de los linfocitos T. La IL-1 es esencial para regular al alza la respuesta de fase aguda. El interferón (IFN) de tipo 1 impulsa una respuesta predominantemente antivírica y la activación de los linfocitos T citotóxicos CD8+. En los linfocitos T cooperadores CD4+, la IL-12 promueve la diferenciación a linfocitos T cooperadores de tipo 1 (Th1). La IL-4 promueve la diferenciación a linfocitos Th2. La IL-6 y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) promueven la diferenciación de los linfocitos Th17. El TGF-β también puede promover la diferenciación a linfocitos T de tipo regulador en ausencia de infección. En resumen, la activación de los linfocitos T se logra gracias a tres pasos clave: presentación de un complejo antígeno-MHC a un linfocito T virgen por parte de una célula dendrítica madura, coestimulación del linfocito T por moléculas de superficie situadas en la célula dendrítica y presencia de citocinas producidas por células del sistema inmunitario innato.4 Cada linfocito T activado produce un perfil único de citocinas para provocar diversos efectos anterógrados. Del linaje de los linfocitos T cooperadores CD4+, los mejor caracterizados son los linfocitos Th1, Th2 y Th17. En lo que respecta a la infección, los linfocitos Th1 combaten principalmente a los patógenos intracelulares, y lo hacen mediante la regulación al alza del IFN-γ y la propagación de la respuesta inflamatoria. Los linfocitos Th2 funcionan limpiando patógenos extracelulares y median la respuesta alérgica a través de la producción

de IL-4, IL-5 e IL-13. Un conjunto creciente de investigaciones indica que en la respuesta inmunitaria saludable influye enormemente en la respuesta proporcional de los linfocitos Th1 y Th2.5 Los linfocitos Th17 se diferencian en respuesta a patógenos extracelulares y hongos; están implicados con frecuencia en trastornos autoinmunitarios, y los linfocitos Th17 pueden adquirir las características de los linfocitos Th1 en los estados inflamatorios crónicos. Los linfocitos Th17 impulsan la producción de IL-17. Los linfocitos T reguladores, otro grupo de linfocitos T cooperadores CD4+, son esenciales para el desarrollo de la memoria y la tolerancia a los autoantígenos; producen citocinas antiinflamatorias potentes, como IL-10 y TGF-β. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ tienen como objetivo células que hayan sido infectadas por un virus para su destrucción y producen la potente citocina antiinflamatoria IFN-γ.5 En general, los estudios han mostrado que la respuesta inflamatoria dependiente de linfocitos T adaptativos resulta amortiguada tras anestesia general, estrés quirúrgico, transfusión de sangre, hipotermia, hiperglucemia y dolor postoperatorio; esto se produce con un aumento simultáneo de la hormona adrenocorticótropa (ACTH) y los glucocorticoides. Como los linfocitos T participan en la destrucción de las células tumorales circulantes y la prevención de micrometástasis, esta observación adquiere especial importancia en el campo de la oncología quirúrgica. Un estudio reciente comparó el perfil postoperatorio de los linfocitos T de pacientes objeto de cirugía por cáncer de mama invasivo y por fibroadenomas benignos. Tras la cirugía, las pacientes del grupo de fibroadenomas no mostraban cambios en el perfil de los linfocitos T, mientras que las que tenían cáncer de mama invasivo presentaban un aumento de los linfocitos T reguladores. Estos linfocitos aumentaban a las 72 h de la cirugía y se correlacionaban con mayor tamaño del tumor, positividad para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y reducción de la duración de la supervivencia libre de enfermedad. Una carga menor de linfocitos Th1 se correlacionaba con mayor carga tumoral y positividad para HER2. Esto indica que la inmunodepresión postoperatoria podría dejar a los pacientes vulnerables a las metástasis, y supone una oportunidad a la investigación sobre inmunomodulación en el estado de inmunodepresión postoperatoria.6

Linfocitos B Los linfocitos B, las células efectoras primarias de la respuesta inmunitaria humoral, producen anticuerpos o inmunoglobulinas (Ig) y funcionan como CPA profesionales. Los linfocitos B se desarrollan inicialmente en la médula ósea, mientras que su maduración celular se correlaciona con el reordenamiento estructural de los segmentos de genes de inmunoglobulinas. Los linfocitos B se someten a un proceso denominado recombinación V(D)J, en el cual varios procesos de recombinación genética entre los segmentos génicos V, D y J de las cadenas ligeras y pesadas de inmunoglobulinas permiten, en último término, la producción de distintas inmunoglobulinas; las inmunoglobulinas tienen la capacidad de reconocer más de 5 × 1013 antígenos diferentes. Durante el proceso de la recombinación V(D)J, el linfocito B progresa a través de las fases prolinfocito B y prelinfocito B. Tras la recombinación V(D)J, la IgM unida a la superficie marca el paso del linfocito B al estado de linfocitos B inmaduro; es en este punto de su ciclo vital cuando sale de la médula ósea y migra al bazo. Dentro del bazo, los linfocitos B inmaduros se convertirán en linfocitos B foliculares vírgenes o de la zona marginal.7 Los linfocitos B de la zona marginal funcionan en el bazo como primera línea de defensa frente a los invasores del torrente sanguíneo. Independientemente de los linfocitos T, estos linfocitos B son capaces de producir rápidamente IgM soluble en las primeras fases de la infección. Los linfocitos B foliculares vírgenes se encuentran en los ganglios linfáticos o como linfocitos B circulantes. Su activación es dependiente de los linfocitos T. La activación de los linfocitos B foliculares tiene como resultado un proceso denominado cambio de clase, por el cual

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3  Respuesta inflamatoria

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FIGURA 3.2  Las moléculas coestimuladoras de la familia B7, incluidas CD80/CD86, son expresadas sobre

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células presentadoras de antígenos (CPA). Los receptores CD28 se expresan principalmente en linfocitos T vírgenes. La unión entre ligando y receptor produce un efecto diferente según el tipo de linfocito T estimulado. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Elsevier, Inc; 2018.)

los linfocitos B pasan de producir anticuerpos IgM a fabricar otros tipos de inmunoglobulinas, principalmente IgG, IgA e IgE, durante los episodios de infección. En la transición de IgM a los otros tipos de inmunoglobulinas tienen lugar más reordenamientos genéticos que dan origen a inmunoglobulinas con mayor afinidad por el antígeno reconocido por el linfocito B. Los linfocitos B de memoria son linfocitos B que se mantienen tras una respuesta inmunitaria. Estas células de memoria conservan la capacidad de producir inmunoglobulinas de alta afinidad contra un antígeno determinado y, si ese antígeno vuelve a introducirse de nuevo, estos linfocitos B pueden armar rápidamente una respuesta inmunitaria muy potente.7

Inmunidad innata La inmunidad innata representa la primera línea de la defensa celular, además de ser un activador clave del sistema inmunitario adaptativo.

Los componentes innatos son las barreras físicas, como las células epiteliales y el moco; células inmunitarias específicas, por ejemplo, neutrófilos, células dendríticas, macrófagos y linfocitos citolíticos naturales; proteínas citocinas que regulan diversas actividades inmunitarias, y proteínas del sistema del complemento. Aunque la enseñanza clásica indica que las respuestas del sistema inmunitario innato son, en gran medida, inespecíficas, hay datos científicos recientes que apuntan al desarrollo de memoria en el sistema inmunitario innato para permitir la defensa frente a la reinfección de un modo independiente de los linfocitos T y B, así como a la especificidad de la respuesta según el tipo de PRR estimulado inicialmente.8 La teoría de lo propio/no propio inmunitario, teoría basada en la activación del sistema inmunitario por estímulos ajenos, ha sido sustituida, en gran medida, por la hipótesis del peligro de Matzinger. La teoría de lo propio/no propio no consigue explicar

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I  Principios básicos en cirugía

FIGURA 3.3  Los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) presentes en invasores extraños y los patrones moleculares asociados a peligro (DAMP) generados por el daño celular desencadenan múltiples vías de señales celulares a través de los receptores de tipo toll (TLR) y los receptores similares al dominio de unión al nucleótido y oligomerización (NLR). El resultado es la producción de citocinas pro- y antiinflamatorias y la propagación de la respuesta inflamatoria. IL, interleucina.

por qué el organismo no arma una respuesta inmunitaria frente a muchos estímulos no propios, como el feto en desarrollo o la célula cancerosa mutante. La hipótesis del peligro propone que la activación y la propagación del sistema inmunitario dependen más de señales de daño celular que de la presencia de sustancias extrañas.9 El daño celular se comunica por señales de peligro conocidas como patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), llamados asimismo alarminas (fig. 3.3). Las señales de peligro específicas para patógenos extraños se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). La hipótesis del peligro inicial indica que se produce necrosis celular y descompartimentación durante las épocas de estrés celular grave, lo que provoca la salida pasiva de alarminas. Estas alarminas están confinadas normalmente en el espacio intracelular y, además, no se liberan por lo general en la muerte celular programada o apoptosis. Teorías más recientes indican que las células sometidas a estrés grave que no estén sufriendo necrosis también son capaces de liberar alarminas de un modo más activo por regulación al alza y sobreexpresión.10 Por ejemplo, la IL-1α, una alarmina bien estudiada, detecta el daño de la cromatina y comunica activamente este hallazgo a tejidos próximos mediante un aumento de la secreción de IL-1α. En este caso, la IL-1α informa del estrés genotóxico presente en una célula que aún no ha perdido la integridad de su membrana plasmática.11

Receptores de tipo toll Los DAMP son reconocidos por receptores celulares, denominados en conjunto PRR, presentes en la superficie celular o dentro de la célula. Los PRR son receptores conservados evolutivamente que responden a PAMP específicos. Estos PAMP resultan esenciales para la supervivencia ante microbios invasores y no son modificables fácilmente; por lo general, los microbios son incapaces de alterar los PAMP con el fin de evadir el sistema inmunitario. El grupo mejor conocido de PRR implicados en la respuesta inflamatoria es la familia del receptor de tipo toll (TLR). La vía de señalización toll se caracterizó inicialmente en Drosophila melanogaster. La proteína toll tenía una función conocida dependiente del factor nuclear-kB (NF-kB) en la activación de los linfocitos B en respuesta al lipopolisacárido, un componente de la pared celular de las bacterias gramnegativas y

un PAMP clásico. La IL-1, un mediador importante de la fiebre, la activación de los linfocitos T y la respuesta de fase aguda, también había demostrado anteriormente señalización dependiente del NFkB. El descubrimiento de que el receptor de IL-1 (IL-1R) comparte un elemento homólogo con la proteína toll de Drosophila marcó un avance clave en nuestro conocimiento de las vías de señales intracelulares del sistema inmunitario innato.12 El TLR es una proteína transmembrana con un dominio de unión al ligando extracelular y un dominio señalizador intracelular. Los TLR se expresan en la superficie celular o dentro del endosoma. La unión de un DAMP da origen a la dimerización del TLR y la activación intracelular consiguiente de múltiples vías de señales. Se han identificado 10 TLR humanos; cada uno de ellos reconoce varios PAMP y desencadena diversas respuestas celulares anterógradas. TLR4 resulta esencial en el reconocimiento del LPS bacteriano, mientras que TLR1, TLR2 y TLR6 reconocen otras lipoproteínas bacterianas comunes. Además, TLR4 participa en el reconocimiento de la caja proteína 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1) y la proteína del shock térmico 70, dos alarminas frecuentes, así como en la mediación de la inflamación estéril en la lesión por isquemia-reperfusión. TLR3 reconoce ácido ribonucleico (ARN) bicatenario y TLR7 y TLR8 reconocen ARN monocatenario específico de invasores víricos.12 Los TLR funcionan a través de las vías del NF-kB y la proteína cinasa activada por mitógenos regulando al alza varias citocinas proinflamatorias, como IL-1 y TNF-α. Esto permite la activación de células de la inmunidad innata próximas y la activación de líneas celulares dedicadas a la inmunidad adaptativa, como linfocitos T cooperadores, citotóxicos y reguladores, y linfocitos B.12

Inflamasoma Otra familia bien conocida de PRR es la familia del receptor (NLR) similar al dominio de unión a nucleótido y oligomerización (NOD). Los NLR están montados en el citoplasma formando una estructura intracelular clave conocida como inflamasoma, un PRR intracelular esencial. Los NLR forman un complejo con la proteína tipo mota asociada a apoptosis, que contiene un dominio reclutador de la caspasa para formar el inflamasoma. El inflamasoma resulta esencial en la regulación de la inflamación estéril a través del reconocimiento de

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3  Respuesta inflamatoria alarminas endógenas, además de activar la respuesta inmunitaria innata mediante el reconocimiento de PAMP ajenos.13 El NLR mejor estudiado es NLRP3. Una vez listo un inflamasoma NLRP3, activa la proteasa caspasa 1. La caspasa 1 es esencial en la escisión y secreción posterior de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18 por parte de los macrófagos, además de la alarmina proinflamatoria HMGB1. Los factores endógenos capaces de preparar al inflamasoma NLRP3 son hipoxia, complemento, especies reactivas del oxígeno, lipoproteínas de baja densidad oxidadas, amiloides y proteínas mal plegadas. El inflamasoma resulta crítico en el proceso inflamatorio estéril que acompaña a las enfermedades metabólicas, la ateroesclerosis y los trastornos neuroinflamatorios. Están apareciendo indicios de que el inflamasoma NLRP3 también participa en la miocardiopatía asociada a la sepsis.14

Caja proteína 1 del grupo de alta movilidad La HMGB1 es un DAMP endógeno que media múltiples efectos anterógrados en la cascada inflamatoria. Está muy conservada en muchísimas especies y se encuentra en todas las líneas celulares humanas. La función de las moléculas varía según su localización, el receptor al que se une y su estado de oxidación-reducción. Aunque inicialmente se identificó como proteína de unión al ácido desoxirribonucleico en 1973, en 1999 se descubrió que también era un producto extracelular secretado por los macrófagos en respuesta al LPS y un mediador clave de la endotoxemia mortal.15 Dentro del núcleo, la HMGB1 participa en la regulación de la transcripción de genes. En respuesta a un daño celular o PAMP, como LPS, la HMGB1 es transportada al citoplasma. Esta proteína llega al espacio extracelular mediante vías activas y pasivas. En células que están siendo objeto de muerte por necrosis, la liberación de HMGB1 no acetilada es casi instantánea. En células sometidas a estrés, la piroptosis o muerte celular proinflamatoria programada facilita la liberación de HMGB1 hiperacetilada al ambiente extracelular más despacio. La piroptosis requiere un inflamasoma funcionante y caspasa 1 activada. La HMGB1 extracelular estimula la liberación de las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-18, y la proteína 1 inflamatoria de macrófagos (MIP-1). También sirve de quimioatrayente para macrófagos y neutrófilos. En modelos de ratón se ha demostrado que su neutralización mediante la administración de anticuerpos anti-HMGB1 reduce significativamente la mortalidad secundaria a la endotoxemia.15 La HMGB1 es un objetivo rápidamente creciente de investigación molecular y clínica, como factor predictivo de morbilidad y mortalidad, y como diana terapéutica inmunitaria. Tiene implicaciones clínicas en muchas enfermedades agudas, incluidos sepsis y shock hemorrágico, además de trastornos de inflamación crónica, por ejemplo, ateroesclerosis y enfermedad inflamatoria intestinal, y su participación es clave en la respuesta inmunitaria asociada a patógenos y la inmunidad estéril.15 © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Citocinas Las citocinas son pequeñas proteínas que dirigen la respuesta inflamatoria a través de diversos efectos locales y sistémicos. Las citocinas individuales producen normalmente efectos anterógrados proinflamatorios o bien antiinflamatorios a través de la inducción de vías de señales intracelulares que influyen en la expresión de genes. Participan en la señalización autocrina, paracrina o endocrina.16 Históricamen­ te, en lo que respecta a la sepsis, se pensó que las muertes que tenían lugar al principio de la sepsis se debían principalmente a una respuesta proinflamatoria abrumadora en vez de a la propia infección. Los fallecimientos tardíos se atribuían a una respuesta inmunitaria disminuida secundaria a la regulación al alza de los mediadores antiinflamatorios que permitían que la infección sobrepasara al huésped.17 Desde entonces, muchos estudios han mostrado que la respuesta inflamatoria aguda es un equilibrio complejo entre mediadores pro- y

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antiinflamatorios que coexisten y funcionan en tándem. Lo que sigue es una selección de citocinas importantes y sus funciones. Las tablas 3.1 y 3.2 contienen una lista ampliada de citocinas, incluido su origen celular y efecto biológico. Las citocinas clave implicadas en la respuesta proinflamatoria aguda son TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e IFN-γ.16,18,19 La IL-1β y el TNF-α se consideran mediadores hiperagudos de la respuesta inflamatoria aguda, mostrando efectos a las 1-2 h de la lesión, mientras que la IL-6 y la IL-8 funcionan de forma subaguda, alcanzando su máximo 1-4 h después del daño y una concentración plasmática más mantenida, comparado con los mediadores hiperagudos.18 De los mediadores de la respuesta antiinflamatoria, quizás los mejor estudiados sean TGF-β, IL-4 e IL-10.19 En las primeras horas de la respuesta inflamatoria aguda, las citocinas median el reclutamiento de leucocitos PMN y estimulan la producción de especies reactivas del oxígeno. Las citocinas proinflamatorias están implicadas estrechamente en el estado procoagulante observado en infecciones y traumatismos. El TNF-α es una proteína de 17 kDa secretada por células de la inmunidad innata y adaptativa, además de por células no inmunitarias, como los fibroblastos. Junto con la IL-1, es liberado rápidamente en respuesta a invasores extraños y lesión tisular; de hecho, el TNF-α comienza a elevarse en los 30 min siguientes a un fenómeno incitador.19 La semivida del TNF-α son tan solo 14-18 min y sus concentraciones máximas se alcanzan tras 1-2 h de la lesión tisular del huésped.18 La IL-1 y el TNF-α son dos de las citocinas más estudiadas, ya que participan en prácticamente todas las respuestas inflamatorias, desde sepsis y traumatismos hasta enfermedad autoinmunitaria y enfermedad de Alzheimer. El TNF-α impulsa la señalización celular uniéndose al receptor 1 del TNF (TNFR1) o al TNFR2, dos receptores transmembrana presentes en una gran variedad de células. El receptor soluble del TNF-α (TNFRs) modula la función del TNF-α circulante.19 La IL-1 es liberada principalmente por los macrófagos, aunque hay células del sistema inmunitario adaptativo y otras no inmunitarias que secretan esta sustancia. La IL-1 señaliza a través de dos receptores transmembrana, receptor de IL-1 de tipo 1 (IL-1R1) e IL-1R2. El IL-1R2 soluble y el antagonista del IL-1R (IL1-Ra) modulan la IL-1.19 Junto con el TNF-α, la IL-1 es una citocina proinflamatoria hiperaguda con una semivida de unos 10 min. Puesto que la semivida y la concentración máxima de la IL-1 y el TNF-α son tan breves, ninguno ha demostrado ser un factor pronóstico útil de gravedad de la lesión ni predecir el desarrollo de disfunción de órganos.18 La IL-1 y el TNF-α tienen muchas funciones que se solapan y actúan sinérgicamente. Ambos median la respuesta de fiebre y son, por tanto, pirógenos. Además de ser secretados por los macrófagos, estas dos proteínas actúan sobre los macrófagos de forma autocrina y paracrina promoviendo una mayor producción, actividad y supervivencia de las células. En respuesta a la estimulación por la IL-1 y el TNF-α, los macrófagos secretan otras citocinas proinflamatorias (como IL-6, IL-8 y factor inhibidor de la migración de los macrófagos), mediadores lipídicos y especies reactivas del oxígeno, y así propagan la cascada inflamatoria. El TNF-α regula al alza la expresión de moléculas de adhesión en células endoteliales, aumenta la producción de múltiples quimiocinas y promueve una mayor expresión de moléculas de integrina adhesiva en los neutrófilos, facilitando, de esta manera, la transmigración de células inmunitarias al tejido. Juntos, IL-1 y TNF-α, más el sistema del complemento, son los responsables principales del estado procoagulante observado en la inflamación aguda, en parte al inducir la expresión de procoagulante en las células endoteliales. La IL-1, el TNF-α y las distintas citocinas que inducen también activan el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) y aumentan la producción de cortisol. Por sí misma, la perfusión de TNF-α a animales de experimentación produce un estado inflamatorio casi indistinguible del shock séptico; la perfusión aislada de IL-1 provoca un estado similar.19

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I  Principios básicos en cirugía

TABLA 3.1  Fuentes celulares y efectos biológicos importantes de algunas citocinas CITOCINA

ABREVIATURA FUENTES PRINCIPALES EFECTOS BIOLÓGICOS IMPORTANTES

Factor de necrosis tumoral Linfotoxina α

TNF

Mφ, otras

Véase tabla 3.2

LT-α

Igual que el TNF

Interferón α

IFN-α

Linfocitos Th1, linfocitos citolíticos naturales Leucocitos

Interferón β Interferón γ

IFN-β IFN-γ

Fibroblastos Linfocitos Th1

Interleucina 1α Interleucina 1β

IL-1α IL-1β

Interleucina 2

IL-2

Queratinocitos, otras Mφ, linfocitos citolíticos naturales, CD Linfocitos Th1

Interleucina 3

IL-3

Interleucina 4

IL-4

Interleucina 5 Interleucina 6

IL-5 IL-6

Interleucina 8

IL-8

Linfocitos T, mastocitos, Mφ Mφ, linfocitos Th2, CE, enterocitos Mφ, CE, enterocitos

Interleucina 9

IL-9

Linfocitos Th2

Interleucina 10 Interleucina 11 Interleucina 12

IL-10 IL-11 IL-12

Linfocitos Th2, Mφ CD, médula ósea Mφ, CD

Interleucina 13 Interleucina 17A

IL-13 IL-17A

Linfocitos Th2, otras Linfocitos Th17

Interleucina 18

IL-18

Mφ, otras

Interleucina 21

IL-21

Interleucina 23 Interleucina 27 Proteína 1 quimiotáctica de monocitos Factor estimulador de las colonias de granulocitosmacrófagos Factor estimulador de las colonias de granulocitos Eritropoyetina Factor de crecimiento transformante-β

IL-23 IL-27 MCP-1

Linfocitos Th2, linfocitos Th17 Mφ, CD Mφ, CD CE, otras

GM-CSF

Linfocitos T, Mφ, CE, otras

Potencia la producción de granulocitos y macrófagos por la médula ósea; estimula a Mφ para que produzca mediadores proinflamatorios tras su activación por otro estímulo

G-CSF

Mφ, fibroblastos

Potencia la producción de granulocitos por la médula ósea

EPO TGF-β

Células renales Linfocitos T, Mφ, plaquetas, otras

Potencia la producción de eritrocitos por la médula ósea Estimula la quimiotaxia de los monocitos e induce la síntesis de proteínas extracelulares por parte de los fibroblastos; promueve la diferenciación de linfocitos T vírgenes en linfocitos Treg; con la IL-6 o la IL-23, promueve la diferenciación de linfocitos T vírgenes en linfocitos Th17; inhibe la secreción de inmunoglobulinas por los linfocitos B; regula a la baja la activación de los linfocitos NK

Linfocitos T, linfocitos citolíticos naturales Linfocitos Th2

Aumenta la expresión de las moléculas de clase I del MHC de la superficie celular; inhibe la replicación vírica Igual que el IFN-α Activa Mφ; promueve la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1; inhibe la diferenciación de los linfocitos CD4+ en linfocitos Th2 Véase tabla 3.2 Véase tabla 3.2 En combinación con otros estímulos, promueve la proliferación de linfocitos T; promueve la proliferación de linfocitos B activados; estimula la secreción de citocinas por parte de los linfocitos T; aumenta la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales Estimula a las células madre pluripotentes de la médula ósea a aumentar la producción de leucocitos, eritrocitos y plaquetas Promueve el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos B, promueve la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en linfocitos Th2; inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias por Mφ Induce la producción de eosinófilos a partir de células precursoras mieloides Induce fiebre; promueve la maduración y diferenciación de los linfocitos B; estimula el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal; induce la síntesis hepática de proteínas de fase aguda Estimula la quimiotaxia por neutrófilos PMN, estimula la ruptura oxidativa por los neutrófilos PMN Promueve la proliferación de linfocitos T activados; promueve la secreción de inmunoglobulinas por parte de los linfocitos B Inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias por parte de Mφ Aumenta la producción de plaquetas; inhibe la proliferación de fibroblastos Promueve la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1; potencia la secreción de IFN-γ por los linfocitos Th1 Inhibe la secreción de citocinas proinflamatorias por parte de Mφ Estimula la producción de citocinas proinflamatorias por parte de Mφ y muchos otros tipos celulares Coestimulación con IL-12 de la secreción de IFN-γ por los linfocitos Th1 y linfocitos citolíticos naturales Modulación de la supervivencia de los linfocitos B; inhibición de la síntesis de IgE; inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias por parte de Mφ Junto con el TGF-β, promueve la diferenciación de linfocitos T vírgenes en linfocitos Th17 Suprime las funciones efectoras de linfocitos y Mφ Estimula la quimiotaxia de los monocitos; estimula el estallido oxidativo de Mφ

CD, células dendríticas; CE, células endoteliales; IgE, inmunoglobulina E; Mφ, células del linaje monocito-macrófago; MHC, complejo de histocompatibilidad principal; NK, linfocito citolítico natural; PMN, neutrófilos polimorfonucleares; Th1, Th2, Th17, subgrupos de linfocitos T cooperadores CD4+ diferenciados; Treg, T reguladores. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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3  Respuesta inflamatoria TABLA 3.2  Lista parcial de los efectos

fisiológicos inducidos por la perfusión de interleucina 1 o el factor de necrosis tumoral a humanos EFECTO

IL-1

TNF

Fiebre Cefalea Anorexia Aumento de la concentración plasmática de hormona adrenocorticótropa Hipercortisolemia Aumento de las concentraciones plasmáticas de nitritos-nitratos Hipotensión arterial sistémica Neutrofilia Neutropenia persistente Aumento de las concentraciones plasmáticas de proteínas de fase aguda Hipoferremia Hipocincemia Aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-1Ra Aumento de las concentraciones plasmáticas de TNFR1 y TNFR2 Aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-6 Aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-8 Activación de cascadas de la coagulación Aumento del recuento de plaquetas Edema pulmonar Lesión hepatocelular

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IL-1, interleucina-1; IL-1Ra, antagonista del receptor de interleucina-1; IL-6, interleucina-6; IL-8, interleucina-8; TNF, factor de necrosis tumoral; TNFR1, receptor del factor de necrosis tumoral de tipo 1; TNFR2, receptor del factor de necrosis tumoral de tipo 2.

Interleucina 6.  La IL-6 es una proteína de 21 kDa que se considera una citocina secundaria, es decir, es inducida por las citocinas primarias IL-1 y TNF-α, así como por un conjunto de otros estímulos, como LPS endotoxina bacteriana. La IL-6 la secretan múltiples tipos celulares, principalmente macrófagos, células dendríticas, linfocitos, células endoteliales, fibroblastos y células del músculo liso. Es un pirógeno similar a la IL-1 y el TNF-α. De hecho, la función clave de la IL-6 es mediar la respuesta de fase aguda, un estadio de la cascada inflamatoria caracterizado por fiebre, leucocitosis y aumento de la concentración sérica de los reactantes de fase aguda.19 Los reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva (CRP), las proteínas del complemento, el fibrinógeno y la ferritina, se producen en el hígado.18,19 En los traumatismos, la CRP comienza a elevarse en torno a 8 h después de la lesión y alcanza su máximo en 48 h; a diferencia de la IL-1 y el TNF-α, la IL-6 es un mediador subagudo de la respuesta proinflamatoria.18 En pacientes que han sufrido traumatismos con SRIS, sepsis o síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO), la IL-6 se considera actualmente el factor pronóstico más preciso del resultado: las concentraciones elevadas y mantenidas de IL-6 se correlacionan directamente con peor pronóstico.18,19 La IL-6 también está implicada en el estado procoagulante de la respuesta inflamatoria aguda. La IL-6 no solo influye en la respuesta inmunitaria innata, sino que también ejerce una influencia directa sobre la respuesta inmunitaria adaptativa al facilitar la activación y la diferenciación de los linfocitos T y B y la producción de nuevos linfocitos T y B a partir de precursores mieloides. Los indicios muestran que la disfunción miocárdica que acompaña al shock séptico está mediada fuertemente por la IL-6.19 Curiosamente, la IL-6 también tiene efectos antiinflamatorios. Aunque su liberación está estimulada por la IL-1 y el TNF-α, la IL-6 inhibe la liberación de más TNF-α e IL-1 y regula al alza la secre-

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ción del IL-1Ra modulador. En respuesta a la estimulación por IL-6, también se producen otras citocinas antiinflamatorias, como IL-10 y TGF-β.19 La prostaglandina E2, un potente inmunodepresor endógeno, es liberada de los macrófagos tras la señalización de IL-6. La IL-6 y sus productos antiinflamatorios anterógrados se han visto implicados abundantemente en el desarrollo del síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora (SRAC), un estado de inmunodepresión que tiene lugar en paralelo con el SRIS.18 Interleucina 4.  La citocina antiinflamatoria IL-4 es secretada por las células de la inmunidad innata habituales de la respuesta inflamatoria dirigida contra patógenos extracelulares, como mastocitos, basófilos y eosinófilos, así como el linfocito Th2 de la inmunidad adaptativa. Actúa en vías autocrinas y paracrinas aumentando la liberación de IL-4, TGF-β e IL-10. La función mejor caracterizada de la IL-4 es la promoción de la diferenciación de los linfocitos Th2 y la inhibición simultánea de la diferenciación de los Th1. De este modo, la IL-4 promueve la respuesta inmunitaria humoral mediada por linfocitos B y antagoniza la respuesta inmunitaria citotóxica mediada por células.19 Tras una lesión del sistema nervioso central, aparece una población de linfocitos T productores de IL-4. La presencia de estos linfocitos T productores de IL-4 parece ser altamente neuroprotectora e induce la recuperación en neuronas dañadas. En modelos de ratones, los animales deficientes en IL-4 con lesión inducida del sistema nervioso central presentaban menor recuperación funcional.20 Interleucina 10.  La IL-10 es una proteína de 35 kDa producida por células del sistema inmunitario innato y del adaptativo, como monocitos, macrófagos, linfocitos citolíticos naturales y linfocitos. La IL-10 regula a la baja la expresión de los proinflamatorios TNF-α, IL-1, IL-6 e IFN-γ, y simultáneamente regula al alza la expresión de los moduladores de citocinas proinflamatorias IL-1Ra y TNFRs para neutralizar la IL-1 y el TNF-α circulantes. La IL-10 altera la fagocitosis en células del sistema inmunitario innato y previene una presentación eficiente de antígenos por parte de las CPA. En modelos de ratones, la perfusión de IL-10 recombinante ha demostrado efectos protectores en la endotoxemia por LPS, y la inmunoneutralización de IL-10 en esos mismos modelos consigue la reversión del efecto protector. Curiosamente, sin embargo, en modelos de sepsis polimicrobiana inducida por ligadura y punción cecal no se observó este efecto protector de la IL-10; de hecho, la inhibición de la IL-10 12 h después de la ligadura y la punción cecal aumenta notablemente la supervivencia. En conjunto, esto indica que la IL-10 puede tener a la vez efectos protectores y nocivos en la respuesta inflamatoria séptica. Se ha propuesto que la IL-10 participa en la transición de sepsis reversible inicial a sepsis irreversible tardía.19 Factor de crecimiento transformante β.  El TGF-β es una citocina dimérica de 25 kDa con diversas funciones que globalmente ejerce un efecto antiinflamatorio. Tiene tres isoformas, TGF-β1, β2 y β3, cuyas funciones se solapan. El TGF-β1 se encuentra en el hueso, el cartílago y la piel; el TGF-β2 lo expresan las neuronas y células de la astroglía, y el TGF-β3 se localiza en el paladar y el tejido pulmonar. El TGF-β regula la transición de epitelio a mesénquima (TEM), un proceso esencial para el desarrollo embrionario, la remodelación tisular y la reparación de heridas. El TGF-β regula al alza el VEGF en células endoteliales y está estrechamente implicado en la angiogenia. Hay que destacar que el TGF-β participa en el desarrollo de todos los tipos de linfocitos T en el timo e inhibe la supervivencia de los linfocitos T autorreactivos en la periferia.21 El TGF-β inhibe varias funciones de los linfocitos T, como la secreción de IL-2 y la proliferación de linfocitos T; la presencia de TGF-β promueve el desarrollo de los linfocitos T reguladores inmunodepresores. Ciertos mediadores proinflamatorios de monocitos y macrófagos, como IL-1, TNF-α y HMGB1, son suprimidos por el TGF-β, mientras que regula al alza los inmunodepresores IL-1Ra y TNFRs.19 El TGF-β tiene un efecto paradójico muy curioso sobre las células malignas. Al comienzo de la neoplasia maligna, el TGF-β funciona como supresor de tumores. En las células sanas, el TGF-β detiene a la

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FIGURA 3.4  Activación de la cascada del complemento a través de las vías clásica, de la lectina y alternativa. El resultado final común es la formación del complejo de ataque a la membrana, o complejo C5b-C9. Los inhibidores de la vía del complemento son el inhibidor de C1 (C1inh), el factor I, el factor H, la proteína de unión a C4, el factor S y CD59, además de otros no ilustrados.

célula en la fase G1 de la mitosis y, por tanto, limita la división celular. Este proceso también tiene lugar en las células malignas al principio. Sin embargo, a medida que la neoplasia maligna avanza y las células malignas adquieren diversas mutaciones y adaptaciones, las célu­ las malignas son capaces de sacar provecho del TGF-β y utilizarlo para promover la proliferación de células tumorales, invasión y metástasis. A través de la TEM, angiogenia y regulación a la baja de la respuesta proinflamatoria, las células malignas utilizan el TGF-β para proliferar, metastatizar y escapar de las células fagocíticas y quimiotóxicas de la respuesta inmunitaria.21

Sistema del complemento Aunque considerado clásicamente bajo el paraguas del sistema inmunitario innato, el sistema del complemento se considera en el momento actual un mediador principal de la respuesta inflamatoria con influencia a través del sistema inmunitario innato y el adaptativo. En un tema habitual del sistema inmunitario, las proteínas del complemento se ensamblan y activan en respuesta a diversos DAMP. Hay tres vías de activación tradicionales para la vía de complemento, denominadas vía clásica, vía de la lectina y vía alternativa, que en último término provocan la destrucción de una célula marcada (fig. 3.4). En la vía clásica, un complejo antígeno-anticuerpo (mediado por IgM o IgG) se une con el componente 1q del complemento (C1q). El

C1q también se puede unir a la CRP o al amiloide P sérico en la vía de activación clásica. A partir de este punto, la vía de la lectina continúa idéntica a la clásica; sin embargo, la vía de la lectina activa inicialmente el C1q a través de lectina de unión a la manosa, ficolinas y colectinas. El C1q se reúne con otras proteínas del C1 para formar el complejo de C1q; este procede a escindir las proteínas del complemento C4 y C2, dando lugar a la C3 convertasa (complejo C4b2b). La C3 convertasa degrada a C3 en C3a y C3b. El C3b se une a C4b2b para formar la C5 convertasa y permitir la producción de C5a y C5b. La función principal de C5b es iniciar la formación del complejo de ataque a la membrana (CAM). La vía alternativa depende de una hidrólisis espontánea basal de las proteínas C3. El C3b resultante se puede unir de forma covalente con varios componentes de la pared celular bacteriana. Al unirse, se recluta factor B; el resultado es un complejo C3bBb que también funciona como C3 convertasa. A partir de este punto, la vía alternativa procede de un modo similar a las vías clásica y de la lectina.22 Se han identificado más de 30 mediadores de la vía del complemento, cada uno de ellos con su propia función. El objetivo final de la vía del complemento, independientemente de su vía de activación, es la formación del CAM. El CAM está presente en dos formas. Se inserta en las membranas de las células objetivo, como bacterias, células invadidas por patógenos o células sometidas a estrés que expresan señales de peligro, y allí promueve la salida del contenido intracelular,

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3  Respuesta inflamatoria lisis celular y destrucción. En su forma soluble el CAM, o sC5b-9, es un potente mediador proinflamatorio.22 Además de dirigir la muerte celular, muchos componentes del sistema del complemento funcionan, asimismo, como quimioatrayentes para otras células del sistema inmunitario. Las proteínas del complemento son reconocidas por CPA profesionales y promueven la fagocitosis. También median la actividad de los linfocitos T y descienden el umbral de activación de los linfocitos B. Las células del huésped contienen proteínas reguladoras del complemento que funcionan previniendo la activación aberrante del sistema del complemento contra lo propio. No obstante, el daño celular masivo y la liberación de DAMP, como sucede en la sepsis o los traumatismos, pueden sobrepasar las funciones reguladoras del sistema del complemento y dar lugar a una hiperactivación. Este es uno de los múltiples mediadores de la inflamación sistémica y trombosis observadas en las lesiones traumáticas. El compuesto terapéutico eculizumab, primero de su grupo, es un anticuerpo anti-C5 aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna y el síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa). El eculizumab se utiliza fuera de las indicaciones de la ficha técnica en muchos procesos, desde nefropatías hasta medicina de los trasplantes. Está en curso un gran número de estudios clínicos para valorar su eficacia en distintos estados de enfermedad; en especial, la sepsis es un centro de interés de varios de esos estudios. Otros muchos fármacos inmunobiológicos dirigidos al sistema del complemento están en desarrollo. Comprender la fisiopatología del sistema del complemento es clave para ampliar el conocimiento en este campo.22

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Inmunidad adaptativa Históricamente se han usado los términos de inmunidad innata y adaptativa para dividir a grandes rasgos la respuesta inmunitaria en las fases no específica y específica de la respuesta celular. El sistema inmunitario innato, según su definición clásica, está compuesto por células y mediadores celulares conservados evolutivamente presentes en el huésped antes de la introducción de un patógeno o de lesiones tisulares. En la teoría clásica, el sistema inmunitario innato responde básicamente a los mismos ejemplos repetidos de daño tisular o infección. Esta definición clásica se queda corta; indicios más recientes indican que muchos tipos celulares de la inmunidad innata tienen cierta capacidad para desarrollar memoria. Por ejemplo, las modificaciones epigenéticas, principalmente a través de la metilación y la acetilación de los macrófagos y linfocitos citolíticos naturales, inducen una reprogramación celular funcional tras la exposición a varias moléculas de peligro. Con la estimulación secundaria, estas células pueden reactivarse y funcionar más eficientemente de un modo independiente de la estimulación de los linfocitos B o T.23 La línea divisoria entre inmunidad innata y adaptativa ha quedado menos definida.8,23,24 La inmunidad adaptativa, por el contrario, se caracteriza históricamente por el desarrollo de una respuesta inmunitaria eficiente y dirigida a un patógeno invasor y el desarrollo consiguiente de células de memoria. Si el antígeno instigador vuelve a introducirse en un segundo encuentro, las células de memoria median una respuesta inmunitaria enérgica y específica para destruir al invasor. Aunque la separación clásica entre inmunidad innata y adaptativa de acuerdo con la especificidad quizás ya no sea totalmente precisa, el sistema inmunitario adaptativo conserva una función crítica y exclusiva, la capacidad de ser objeto de una expansión clonal y la expresión clonal de receptores de antígenos altamente diversificados, como receptores de linfocitos T (TCR) e inmunoglobulinas.24 La inmunidad adaptativa se subdivide en respuesta inmunitaria humoral y respuesta inmunitaria mediada por células. La respuesta inmunitaria activada por células está impulsada por linfocitos T activados; los efectos de los linfocitos T se activan, en gran medida, por citocinas. La respuesta inmunitaria humoral está dirigida por linfocitos

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B activados; inmunoglobulinas y citocinas llevan a cabo los efectos finales del sistema inmunitario humoral. La inmunidad celular depende de linfocitos T activados. Cuando el TCR reconoce su complejo antígeno-MHC correspondiente, el linfocito T es objeto de maduración y diferenciación, como señalamos anteriormente. En este proceso resulta esencial la IL-2, un potente factor de crecimiento de los linfocitos T. La IL-2 es producida por linfocitos T cooperadores CD4+ de forma autocrina y paracrina, y provoca una diferenciación y una expansión clonal aceleradas de los linfocitos T. La IL-2 también promueve la supervivencia de linfocitos T reguladores. En una respuesta secundaria a una provocación repetida del sistema inmunitario, la IL-2 puede ser producida directamente por linfocitos T citotóxicos CD8+. Esto impulsa la expansión y activación rápida de los linfocitos T citotóxicos CD8+, en vez de los linfocitos CD8+ dependientes de los linfocitos CD4+ para la estimulación por la IL-2.25 La respuesta inmunitaria humoral está impulsada por linfocitos B activados. A diferencia de los linfocitos T, que requieren la presencia de la molécula del MHC para reconocer un antígeno, los linfocitos B son capaces de reconocer antígenos solubles independientes y unidos a la membrana a través del receptor de linfocitos B (BCR). Una vez que el antígeno es reconocido por el BCR, el linfocito B requiere señales coestimuladoras para su activación plena. Las señales coestimuladoras las proporcionan los linfocitos T cooperadores CD4+. El resultado es la maduración de los linfocitos B, cambio de clase hacia la producción de IgG, IgA e IgE, y expansión clonal de los linfocitos B. Estos linfocitos también pueden reconocer antígenos y madurar posteriormente en un proceso facilitado por proteínas del complemento e independiente de los linfocitos T.25

Sistema nervioso e inmunidad Cada vez está más claro que la inflamación no es un proceso lineal mediado únicamente por células y proteínas asociadas estrictamente con el sistema inmunitario. En procesos inflamatorios agudos y crónicos, se han puesto de manifiesto interacciones abundantes entre el sistema nervioso y el inmunitario. Se han caracterizado múltiples circuitos nerviosos en la respuesta proinflamatoria y antiinflamatoria. En las neuronas se expresan directamente múltiples PRR, incluidos TLR (esto incluye especialmente TLR4), TNFR1 e IL-1R. Del mismo modo, las células inmunitarias periféricas, por ejemplo, macrófagos, células dendríticas y linfocitos T, expresan receptores para neurotransmisores comunes como la acetilcolina. Además, las células inmunitarias periféricas producen y secretan acetilcolina, catecolaminas y otros neurotransmisores habituales. El sistema nervioso suprime la respuesta inflamatoria mediante dos vías clave: 1) arco reflejo inflamatorio y vía antiinflamatoria colinérgica, y 2) eje HHS y secreción de glucocorticoides.26-28

Arco reflejo inflamatorio Un arco reflejo nervioso se caracteriza por información sensitiva aferente periférica que se transmite al sistema nervioso central y se procesa; la acción resultante la llevan a cabo neuronas motoras eferentes dirigidas a la periferia. Así pues, en cada arco reflejo participan como mínimo dos conexiones sinápticas. El nervio vago media múltiples arcos reflejos a lo largo de los sistemas cardiovascular, digestivo y endocrino. Como nervio parasimpático principal, no sorprende que también se dedique a mediar la respuesta inmunitaria. Está compuesto por fibras sensitivas en un 80%. Las neuronas sensitivas aferentes del vago transmiten señales periféricas a núcleos del tronco del encéfalo; las neuronas motoras eferentes se dirigen a la periferia y ejercen su acción principalmente a través de la acetilcolina en neuronas pre- y posganglionares. Los arcos nerviosos vagales están integrados en el encéfalo dentro del complejo dorsal del vago, compuestos por el núcleo del tracto solitario, el núcleo motor dorsal del vago y el área postrema.26 Además de los arcos reflejos

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mediados por el vago, las señales inflamatorias transportadas por las fibras vagales aferentes también participan en la mediación de la respuesta de fiebre y regulación del eje HHS y secreción posterior de glucocorticoides.27 Regulación nerviosa del sistema inmunitario innato.  Las neuronas sensitivas de la periferia expresan varios tipos de PRR, incluidos múltiples subgrupos de TLR y receptores para IL-1 y TNF-α, que comunican directamente la presencia de la inflamación al sistema nervioso.27 Los paraganglios vagales también contienen células quimiosensitivas que sirven de mediadores entre las células del sistema inmunitario y las neuronas.26 El vago participa en la vía antiinflamatoria colinérgica. La estimulación del nervio vago periférico por mediadores proinflamatorios se traduce en un incremento de las señales nerviosas vagales eferentes que lleva a una regulación a la baja del TNF-α y otras citocinas proinflamatorias. Esta vía ha demostrado en el hígado, el corazón, el páncreas y el tubo digestivo que suprime la inflamación excesiva.26 Muchas fibras nerviosas vagales motoras eferentes llegan al bazo a través del nervio esplénico. Las terminaciones nerviosas catecolaminérgicas del nervio esplénico están estrechamente asociadas con linfocitos esplénicos, especialmente T, que expresan colina acetiltransferasa (ChAT), enzima que cataliza la síntesis de acetilcolina. La acetilcolina producida por linfocitos T que expresan ChAT actúan sobre el receptor nicotínico α7 expresado en los macrófagos; el resultado es una inhibición de las vías de señales del NF-kB y una regulación al alta de las vías de señales de transductor de la señal de la cinasa de Janus 2 y activador de la proteína de transcripción 3 (JAK2-STAT3). Esto altera la función del inflamasoma y globalmente reduce la transcripción de citocinas proinflamatorias.26 En el modelo de roedores, en torno al 90% del TNF liberado sistémicamente en las primeras fases de la endotoxemia mediada por LPS se origina en el bazo; de hecho, en este modelo, la esplenectomía protege de la mortalidad en la endotoxemia. Las señales vagales eferentes a través del nervio esplénico reducen espectacularmente las concentraciones sistémicas de TNF y son protectoras en la respuesta séptica. Así pues, el bazo es un lugar clave de reducción mediada por el vago del estado proinflamatorio en el reflejo inflamatorio.27 Regulación nerviosa del sistema inmunitario adaptativo.  El arco reflejo inflamatorio se ha ligado a la producción de anticuerpos en linfocitos B tras la exposición a antígenos transportados por la sangre. En respuesta a una infección por Streptococcus pneumoniae, se ha demostrado que la señalización del nervio vago promueve la retención de linfocitos B en la zona marginal del bazo. Los linfocitos B retenidos en la zona marginal no migran a la pulpa roja, la zona típica de producción de anticuerpos en el bazo.26,27 El tratamiento diario del receptor nicotínico α7 con un agonista provoca una reducción del 50% de la producción de anticuerpos en el bazo durante las infecciones.27 Así pues, mediante la modulación del tráfico celular, la arquitectura linfoide y la producción de anticuerpos, el arco reflejo inflamatorio nervioso regula a la baja la respuesta inmunitaria humoral a la infección.

Sistema neuroendocrino e inflamación El eje HHS se activa en respuesta a una gran variedad de señales de estrés y es responsable del aumento de los glucocorticoides asociado con la inflamación y los traumatismos, así como de otras muchas hormonas que se elevan con la respuesta inflamatoria. Está bien establecida la función protectora de los glucocorticoides, principalmente el cortisol, en la respuesta al estrés. Las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1 e IL-6 ejercen efectos en los tres niveles del eje HHS: en el núcleo paraventricular del hipotálamo regulan al alza la hormona liberadora de corticotropina (CRH); en la hipófisis anterior, regulan al alza la ACTH, y en la glándula suprarrenal, estimulan directamente la liberación de cortisol.28 La información directa de las fibras vagales aferentes también llega al hipotálamo y provoca la liberación de CRH.27 El cortisol ejerce una retroalimentación negativa sobre el hipotálamo y la hipófisis, dis-

minuyendo la liberación de CRH y ACTH, respectivamente. Además, el cortisol también produce una retroalimentación negativa en las células inmunitarias, con el resultado de un descenso en la producción de los proinflamatorios TNF-α, IL-1 e IL-6.28 Como molécula lipófila, el cortisol es capaz de atravesar la membrana celular. Los glucocorticoides ejercen sus efectos uniéndose al receptor de glucocorticoides (GR), un receptor presente en todos los tipos celulares prácticamente. La ubicuidad del GR permite que los glucocorticoides influyan en casi todos los tipos de células del organismo y explica el increíble conjunto de funciones moduladas por estas sustancias. Al unírsele el cortisol, el GR se libera de su complejo con las proteínas de choque térmico y el nuevo complejo glucocorticoide-GR entra al núcleo y promueve o suprime la transcripción de muchos genes diana. La producción de IL-1, IL-6 y TNF-α disminuye notablemente tras la administración de glucocorticoides, así como la producción de quimiocinas clave, moléculas de adhesión, enzimas inflamatorias y receptores proinflamatorios. El GR también interacciona directamente con el factor de transcripción NF-kB para inhibir su función, y de esta manera limita la vía de señales proinflamatoria del sistema de TLR. Estos efectos de los glucocorticoides son globalmente antiinflamatorios y se observan en el sistema inmunitario innato y el adaptativo.29 A nivel celular, los glucocorticoides promueven la apoptosis de basófilos, eosinófilos y neutrófilos. También promueven la apoptosis en linfocitos Th1 y Th2. La exposición crónica a los glucocorticoides fomenta la transición en el perfil de citocinas del macrófago de inflamatorio a antiinflamatorio, y aumenta la actividad fagocítica del macrófago.29 Como sucede a menudo en el sistema inmunitario, aunque antaño se consideraban mediadores exclusivamente antiinflamatorios, los glucocorticoides también muestran ciertos efectos proinflamatorios. Que los glucocorticoides presenten efectos pro- o antiinflamatorios depende del estado basal del sistema inmunitario y del tipo de exposición a los glucocorticoides. Por ejemplo, la exposición crónica a estas moléculas ejemplifica, sin duda, una respuesta antiinflamatoria; sin embargo, la exposición aguda a concentraciones elevadas de glucocorticoides (como se observa en infecciones, isquemia y traumatismos) potencia temporalmente el sistema inmunitario periférico. Los estudios indican que los glucocorticoides están implicados en la expresión transitoria de varios genes de la respuesta inmunitaria innata, como de TLR. Las citocinas producidas en respuesta a la estimulación de estos TLR por DAMP son responsables de mediar el aumento de las IL proinflamatorias IL-1, IL-6 e IL-8. Paradójicamente, es en estas mismas células donde los glucocorticoides regulan a la baja la expresión de citocinas proinflamatorias. Los estudios con micromatrices del genoma han indicado que la dexametasona y el TNF-α podrían tener una función sinérgica: las células tratadas simultáneamente con dexametasona y TNF-α mostraban una secreción más abundante de la proteína de fase aguda proinflamatoria SerpinA3. La expresión de NLRP3, componente clave del inflamasoma proinflamatorio, también está regulada al alza en los macrófagos en respuesta a los glucocorticoides.29 Las acciones iniciales de los glucocorticoides en el sistema inmunitario innato indican que son mediadores esenciales de la respuesta inflamatoria aguda. Los ratones sometidos a suprarrenalectomía bilateral son más susceptibles a la endotoxemia por LPS, y sabemos que las personas con deficiencias patológicas de glucocorticoides tienen tendencia a desarrollar infecciones repetidas.29 Los extensos efectos pro- y antiinflamatorios de los glucocorticoides, algunos de los cuales parecen estar mediados a la vez, son muy buenos ejemplos de la complejidad y no linealidad del sistema inmunitario. Una respuesta inflamatoria abrumadora puede alterar el eje HHS. El estado de hipocortisolismo auténtico o relativo es el resultado posible de concentraciones aumentadas de globulina de unión al cortisol, alteraciones en la función de las enzimas implicadas en el metabolismo de los glucocorticoides o alteración del GR citosólico por mecanismos

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3  Respuesta inflamatoria tales como menor afinidad de unión, regulación a la baja de la expresión del receptor o menor translocación al núcleo. Además, también es posible que haya acción de los glucocorticoides sobre la CRH y la ACTH. En conjunto, hay múltiples formas por las que se produce un estado de hipocortisolismo durante la respuesta inflamatoria.28 En 2008, la Society for Critical Care Medicine introdujo un término para describir la función alterada del eje HHS observada en la enfermedad crítica, la insuficiencia corticoesteroide relacionada con enfer­ medad crítica (ICREC). Se caracteriza por un estado inflamatorio sistémico desregulado ante glucocorticoides inadecuados y sus efectos antiinflamatorios. Los efectos de la ICREC son patentes en el sistema neurológico, digestivo, pulmonar y cardiovascular, y consisten en signos y síntomas tales como síndrome confusional, hipotensión resistente, desequilibrios de electrólitos e hipoxia persistente. En 2017, la Society of Critical Care Medicine (SCCM) publicó, junto con la European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), unas directrices actualizadas para el tratamiento de la ICREC; esas directrices destacan los resultados centrados en el paciente que han sido publicados relativos a la ICREC y proporcionan recomendaciones para el tratamiento de un trastorno clínico que parece ser mucho más prevalente de lo que anteriormente se reconocía.30

INFLAMACIÓN Y ENFERMOS CRÍTICOS

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Perspectiva histórica Clásicamente, la sepsis se ha caracterizado como respuesta inflamatoria debida a una infección local que pasaba a agresión sistémica. Se manifestaba por síntomas sistémicos, como fiebre, taquicardia y taquipnea. En las décadas de los setenta y ochenta, múltiples estudios clínicos y descripciones de casos observaron que los síntomas de sepsis podían estar presentes en pacientes sin un origen infeccioso. Se detectó que ciertas agresiones fisiológicas importantes, como traumatismos, quemaduras y cirugía, provocaban un cuadro clínico sospechosamente parecido a la sepsis y a menudo respondían a tratamientos similares a los de la sepsis, y de ahí surgió el término «síndrome de sepsis». Se avanzaron muchas teorías para explicar este síndrome, incluidas daño celular directo grave y necrosis, translocación bacteriana en el intestino, tormenta de citocinas y lesión por isquemia-reperfusión. A medida que progresaba el conocimiento, el término «síndrome de sepsis» se fue sustituyendo gradualmente por SRIS.32 En 1992, Bone et al. definieron el SRIS como al menos dos de los cuatro criterios siguientes: temperatura > 38 °C o  90 latidos/ min; frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/min, y recuento de leucocitos > 12.000/mm3,  10% de formas inmaduras (cayados).32,33 Hoy en día, los clínicos aceptan que el SRIS está estrechamente implicado en la respuesta inflamatoria de los pacientes con agresiones infecciosas y no infecciosas. Cuando se profundizó en el conocimiento del SRIS, quedó claro que la respuesta sistémica a la infección y los traumatismos no solo estaba activada por mediadores proinflamatorios, sino que los mediadores antiinflamatorios complicaban, además, el cuadro. En la década de los noventa se introdujo el término SRAC para describir el estado de inmunodepresión que acompaña al paciente enfermo crítico. El SRIS se vio implicado en la respuesta proinflamatoria abrumadora propagada por el sistema inmunitario innato, mientras que el SRAC se asoció principalmente con el sistema inmunitario adaptativo y con un intento de volver a la homeostasis inmunitaria. El paradigma SRIS/SRAC proponía que las muertes iniciales tras una gran agresión sistémica (infecciosa o no infecciosa) eran el resultado de una respuesta SRIS potente y que los fallecimientos tardíos podrían atribuirse al estado de inmunodepresión impulsado por el SRAC. El paradigma ha cambiado en los últimos 15 años, no obstante, y actualmente se considera que una agresión sistémica desencadena a la vez el SRIS y el SRAC.33

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El concepto de una unidad de cuidados intensivos (UCI) dedicada a atender a los pacientes con enfermedad más crítica se introdujo por primera vez en la década de los setenta. Esto, junto con el avance del conocimiento clínico, facilitó un aumento de la supervivencia de los pacientes con insuficiencia de un solo órgano. A lo largo de la década de los ochenta, a medida que mejoraba la supervivencia tras la insuficiencia de un solo órgano, surgió un nuevo subgrupo de pacientes con insuficiencia de órganos, los pacientes con insuficiencia de múltiples órganos (IMO). Con una mortalidad del 40-80%, la IMO se convirtió rápidamente en un asunto de interés clínico y académico.33,34 Los estudios epidemiológicos indican que la IMO es un fenómeno bimodal con mortalidad inicial y tardía. La mortalidad inicial en la IMO se puede producir tras una sola agresión grave o una serie de agresiones amplificadoras, denominados modelos de un golpe y dos golpes, respectivamente. La mortalidad tardía en la IMO se atribuyó a infecciones hospitalarias secundarias (fig. 3.5). De acuerdo con el conocimiento previo del paradigma SRIS/SRAC, la mortalidad inicial de la IMO se atribuyó a la respuesta de SRIS abrumadora, y la tardía, a la inmunodepresión del SRAC, que dejaba a los pacientes vulnerables a desarrollar infecciones hospitalarias secundarias.33 El paradigma cambiante de SRIS/SRAC complica esta teoría inicial. A medida que el conocimiento clínico sigue avanzando, las muertes iniciales por IMO han disminuido debido, en gran medida, a un mejor conocimiento de la fisiopatología de la IMO, mejores estrategias terapéuticas para el shock y el daño de órganos, y la aplicación creciente de protocolos de consenso basados en la evidencia en las UCI, como Surviving Sepsis Campaign, ARDSnet y ABCDEF Bundle para el dolor y el síndrome confusional. El cumplimiento cada vez mayor de estas estrategias protocolizadas se correlaciona con un descenso de la mortalidad.35 A medida que las muertes globales por IMO disminuyen, más pacientes pasan a un estado de enfermedad crítica crónica. Los pacientes que no fallecen por la IMO inicial pasan a uno de dos caminos: restablecimiento rápido de la homeostasis inmunitaria o desregulación inmunitaria continuada y transición de enfermedad crítica aguda a enfermedad crítica crónica. Aunque la fisiopatología de este último estado no se conoce en su totalidad, las iniciativas destinadas a comprender este fenómeno creciente han dado pie a una nueva entidad clínica, el síndrome de inflamación, inmunodepresión y catabolismo persistente (SICP).34

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica El SRIS está regido principalmente por el sistema inmunitario innato. La lesión tisular y la necrosis celular, la lesión por isquemia-reperfusión y los patógenos invasivos indican peligro al huésped localmente mediante la interacción con PRR. Estas señales instigadoras desencade­ nan un conjunto de procesos sistémicos, como trombosis, pérdida de la polaridad celular, salida del contenido intracelular y extravasación de líquido del sistema capilar. Se produce vasodilatación secundaria a mediadores como la histamina y la bradicinina; esta, junto con la regulación al alza de las quimiocinas, permite la extravasación de células inmunitarias, especialmente células fagocíticas, a la periferia. A continuación, llega el edema. Como describimos anteriormente, un conjunto de citocinas y otras proteínas inflamatorias inundan el área para dirigir la señalización celular. Esta llegada de citocinas y estímulo inflamatorio mantenido impulsa la producción de más citocinas a través de una serie de bucles de retroalimentación positiva: esta es la tormenta de citocinas.16 Cuando se alcanza un umbral crítico de señales inflamatorias, comienzan a formarse microtrombos en los vasos del área inflamada en un intento de limitar que las bacterias y las citocinas proinflamatorias lesivas accedan a la circulación sistémica.31 Cuando las respuestas inflamatorias locales no logran controlar una agresión local o el proceso instigador es tan sustancial como para provocar una respuesta sistémica inicial, los efectos sistémicos de la cascada inflamatoria se hacen patentes rápidamente. Es importante

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FIGURA 3.5  Marco conceptual propuesto para la mortalidad inicial y tardía en la insuficiencia de múltiples órganos, incluido el funcionamiento simultáneo de los síndromes de respuesta inflamatoria sistémica y antiinflamatoria compensadora (SRIS y SRAC, respectivamente). (Adaptado de Sauaia A, Moore FA, Moore EE. Postinjury inflammation and organ dysfunction. Critical Care Clinics. 2017;33(1):167-91.)

considerar que, además de la magnitud del proceso instigador, otros factores basales del paciente, como consumo crónico de corticoesteroides, malnutrición y edad, resultan clave para determinar la idoneidad de la respuesta inflamatoria inicial. Muchas de las acciones inflamatorias locales que se consideran beneficiosas, por ejemplo, trombosis, vasodilatación y liberación de sustancias citotóxicas, ejercen efectos nocivos si se aplican sistémicamente.31 Estos procesos se manifiestan por un descenso de la resistencia vascular sistémica y un aumento de la capacitancia venosa. El índice cardíaco aumenta en respuesta a la menor poscarga. La extravasación de la vasculatura causa edema pulmonar. Los mediadores citotóxicos lesionan directamente neuronas periféricas y centrales, y predisponen a sufrir síndromes de miopatía de la UCI y síndrome confusional. Así pues, al huésped se le deja vulnerable al desarrollo posterior de la disfunción de múltiples órganos. Se han propuesto muchos tratamientos dirigidos a las citocinas y los mediadores inflamatorios de la respuesta inmunitaria innata, como anticuerpos anti-TNF, IL-1Ra recombinante y proteína C activada recombinante. Por desgracia, estos no han mostrado efectos significativos a la hora de reducir la mortalidad asociada a la sepsis y el SRIS.31,36

Respuesta antiinflamatoria compensadora El SRAC recibió inicialmente ese nombre porque se presumía que seguía a la respuesta del SRIS de una forma escalonada y compensadora. Ha demostrado ser un nombre erróneo; en la actualidad se acepta ampliamente que SRIS y SRAC median respuestas inflamatorias simultáneas y contrapuestas. Si el SRIS representa la activación abrumadora del sistema inmunitario innato, el SRAC puede describirse, en pocas palabras, como la supresión del sistema inmunitario adaptativo. El SRAC se dedica a limitar el sistema inmunitario adaptativo y motivar el retorno a un estado de homeostasis inmunitaria, así como acelerar el proceso de curación. Cuando la respuesta proinflamatoria local es abrumadora, se observa la respuesta del SRIS. Lo mismo puede decirse del SRAC: cuando la respuesta antiinflamatoria local es abrumadora, los efectos antiinflamatorios comienzan a ser patentes sistémicamente, dejando al huésped vulnerable a la inmunoparálisis, alteración de la cicatrización, infecciones hospitalarias y potencial para la suspensión de múltiples órganos.36,37 El SRAC se ha ligado a un incremento de las interleucinas antiinflamatorias IL-10 e IL-6, y una regulación a la baja del antígeno leucocítico humano-DR (HLA-DR); el HLA-DR es una de las varias

moléculas capaces de componer el complejo de superficie de clase II del MHC y resulta crítico en la presentación de antígenos a los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo. Sin una expresión correcta del HLA-DR en los monocitos, los linfocitos T cooperadores CD4+ son incapaces de diferenciarse correctamente en una célula efectora en respuesta a la estimulación por antígeno, y se produce un estado de inmunodepresión.38,39 Los linfocitos, especialmente los T, son objeto de apoptosis, y se desarrolla un estado de linfopenia. Aparecen linfocitos T reguladores y median la supresión de CPA y linfocitos T efectores. Entre la aparición de los linfocitos T reguladores y el descenso de los linfocitos T cooperadores CD4+ activados, la función de los linfocitos T citotóxicos CD8+ fracasa. Tanto en las poblaciones CD4+ como CD8+, los linfocitos T de memoria no se desarrollan. Como resultado de la escasa inducción de las células de memoria y los cambios genómicos antiinflamatorios, la inmunodepresión se puede extender más allá del período inflamatorio agudo y dejar al individuo vulnerable a desarrollar infecciones posteriores.40

Genómica y conocimiento de la inflamación El paradigma SRIS/SRAC previo de que la respuesta inflamatoria aguda está regida inicialmente por una respuesta proinflamatoria y después sigue a continuación una respuesta antiinflamatoria a lo largo de un período de días resulta tentador. Incorpora el complejo sistema inmunitario, además del sistema neurohormonal, y lo compartimenta de un modo tal que su comprensión académica es más sencilla. Sin embargo, múltiples estudios han desacreditado esta corriente de pensamiento previa. Ha quedado claro que las respuestas proinflamatoria y antiinflamatoria sistémicas ante procesos instigadores infecciosos y no infecciosos se producen a la vez. El paradigma de «primero SRIS y después SRAC» fue cuestionado en 2011 por Xiao et al. como parte del consorcio Glue Grant, que tenía la misión de estudiar la respuesta humana a la lesión a nivel genómico.41 El grupo realizó análisis de expresión de todo el genoma de leucocitos de sangre completa en pacientes con quemaduras graves o traumatismos cerrados graves y un pequeño número de pacientes sanos tras la administración de una dosis baja de endotoxina bacteriana. Los resultados fueron impresionantes. En pacientes con traumatismos cerrados graves, el 80% del genoma leucocítico mostraba cambios en la expresión génica en los 28 días siguientes a la lesión; esta reorganización y repriorización tan extraordinarias del transcriptoma leucocítico en

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3  Respuesta inflamatoria respuesta a traumatismos cerrados graves recibió el nombre de tormenta genómica. La expresión de algunos genes de leucocitos aumentó, como los de los implicados en la respuesta innata, por ejemplo, TLR, receptores NOD y haptoglobina. La expresión de genes de leucocitos que disminuyó incluía genes para la presentación de antígenos y activación de linfocitos T. Los resultados fueron extraordinariamente similares en pacientes quemados y notablemente parecidos entre las personas sanas que recibieron endotoxina bacteriana. Curiosamente, los parámetros clínicos habituales que se correlacionan, por lo general, con malos resultados, como volumen de sangre transfundida, déficit de bases e índices de gravedad de la lesión, tenían un efecto muy limitado sobre la expresión génica.35,41 Aún más importante, Xiao et al. demostraron, asimismo, que la cuantía de expresión génica alterada seguía siendo alta en el período posterior a la lesión.41 A los 28 días en los pacientes que habían sufrido traumatismos cerrados graves y a los 90 en los que tenían quemaduras graves, el ARN mensajero de los genes de leucocitos no había vuelto a los niveles basales.41 Demostraron que los resultados postraumáticos dependen, en gran medida, de la expresión génica cuantitativa y no cualitativa. En pacientes con una recuperación sin complicaciones, los niveles de expresión génica habían vuelto a la situación basal o estaban en el proceso de volver a la misma a los 7-14 días de la lesión. Esto se observó para los genes regulados al alza y a la baja. En pacientes que sufrieron una evolución hospitalaria más complicada, los cambios de la expresión génica no habían vuelto en su mayor parte a la situación basal a los 28 días; además, en este subgrupo se detectó que los cambios de la expresión génica iniciales eran de mayor magnitud.41 Por las numerosas variaciones de la expresión génica que tienen lugar con la inflamación sistémica, es posible asumir lógicamente que las variantes genéticas podrían alterar la gravedad de la respuesta de un individuo a la inflamación sistémica y, consiguientemente, modificar el resultado clínico. Ciertos polimorfismos de nucleótido único (SNP) dentro de la vía de señales del NF-kB se han relacionado con mayor riesgo de sepsis y de insuficiencia de múltiples órganos después de un traumatismo grave.42 La regulación a la baja persistente del HLA-DR, asociado con el receptor MHC-II, ha demostrado que aumenta el riesgo de desarrollar necrosis pancreática infectada tras un episodio de pancreatitis aguda grave.38 El campo en expansión de la genómica amplía nuestros conocimientos sobre la fisiopatología de la inflamación sistémica y de los pacientes con más riesgo de complicaciones en su evolución clínica, además de abrir muchas puertas al desarrollo de factores pronósticos clínicos y tratamientos dirigidos.

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Diagnóstico e inmunoterapia en la sepsis Décadas de investigaciones han intentado desarrollar un tratamiento inmunomodulador que cambie los resultados de la sepsis. Desafortunadamente, los tratamientos inmunomoduladores para la sepsis y la inflamación sistémica han mostrado resultados variables y a menudo irreproducibles. Se han puesto a prueba anticuerpos dirigidos o formulaciones recombinantes para la IL-1, el TNF-α, la IL-10, la proteína C activada, la bradicinina, la antitrombina III y el TLR4, entre muchos otros, sin resultados alentadores.37 Considerando los resultados del consorcio Glue Grant, que indican sobremanera que los cambios en el transcriptoma leucocítico comienzan casi inmediatamente después de la lesión y que se producen al mismo tiempo múltiples cambios genómicos pro- y antiinflamatorios, si una intervención tiene como fin modificar la trayectoria de la respuesta inmunitaria innata o de la adaptativa, se podría pensar que solo se observarán beneficios si es posible aplicar la intervención casi inmediatamente después de la lesión o la infección. Una diana que parece prometedora es el IFN-γ. Como describimos, la regulación a la baja del HLA-DR acompaña a la respuesta inflamatoria aguda y se ha visto implicada en el SRAC como uno de los contribuyentes de la alteración de los linfocitos T. La pérdida del

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HLA-DR en el período postoperatorio agudo se ha relacionado con más infecciones postoperatorias. Hay datos recientes que indican que los mediadores solubles que siguen estando presentes en el suero a las 24 h de la cirugía son los responsables de esta regulación a la baja del HLA-DR, más que la lesión tisular directa o la anestesia. El tratamiento in vitro con IFN-γ, sin embargo, mejoraba la presentación de antígenos en monocitos durante el postoperatorio.43 Otro trabajo ha indicado que el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) quizás mejore también la expresión del HLA-DR en pacientes con enfermedad crítica.44 Como las estrategias terapéuticas dirigidas a la inmunidad para el SRIS y la sepsis siguen siendo limitadas, hay que insistir en la importancia de la prevención y detección precoz. Se ha subrayado el hecho de no diagnosticar la sepsis, ya que no hay pruebas estándar para determinar si un paciente con inflamación sistémica también tiene una infección subyacente; las consecuencias de pasar por alto un diagnóstico de sepsis son aumento de mortalidad, uso incorrecto de antibióticos y aumento del gasto sanitario. Un enfoque relativamente nuevo de este problema es el uso de micromatrices de expresión génica para delimitar mejor a los pacientes con inflamación sistémica. En el momento de escribir esta revisión se han introducido tres micromatrices de expresión génica diagnósticas: Sepsis MetaScore, cociente FAIM3:PLAC8 y Septicyte Lab, con el objetivo de diferenciar entre pacientes sépticos y los que presentan inflamación no infecciosa. Aunque los tres índices requieren más pruebas y validación antes de su aplicación generalizada, los datos iniciales resultan prometedores respecto al rendimiento de estas pruebas de microperfil para distinguir la inflamación sistémica infecciosa de la no infecciosa.45

Insuficiencia de múltiples órganos La activación mantenida del SRIS y el SRAC tiene como resultado una lesión sistémica que progresa hasta el punto de IMO. Las células efectoras de la inmunidad innata salen de la vasculatura sistémicamente a los tejidos; sin embargo, sin cantidades locales adecuadas de señales quimioatrayentes, estas células no consiguen migrar más allá del tejido que rodea la microvasculatura.31 Aunque los pacientes poslesión que no desarrollan IMO y los que sí lo hacen muestran neutrofilia inicial (en las 3 h siguientes a la lesión), los pacientes que desarrollan IMO presentan una neutropenia intensa en las 6-12 h siguientes a la lesión; esto indica secuestro de neutrófilos en los tejidos periféricos. Como células inmunitarias activadas, no obstante, siguen desgranulándose y liberando mediadores citotóxicos. Estas sustancias citotóxicas dañan directamente el parénquima de alrededor. Además, lesionan la microvasculatura y limitan, en gran medida, el transporte de nutrientes al tejido.31 La activación del complemento no solo contribuye al estado de hipercoagulabilidad, sino también a la producción del CAM lítico, múltiples citocinas inflamatorias y especies reactivas del oxígeno dañinas.37 La exposición prolongada a las citocinas inflamatorias y las alteraciones duraderas de la expresión de genes leucocíticos motivan la producción de la célula supresora derivada de las mieloides (CSDM), potente inmunodepresora. Las CSDM, a diferencia de las típicas células derivadas de las mieloides, no se diferencian a células inmunitarias con función efectora. El resultado son células inmunitarias inmaduras que son incapaces de propagar las vías inflamatorias implicadas en la resolución de la inflamación.36 Los factores de riesgo para el desarrollo de IMO son el síndrome compartimental abdominal, la necesidad temprana de transfusión de hemoderivados y la infección, entre muchos otros. Aunque se ha demostrado que la reanimación con hemoderivados, comparado con cristaloides en exceso, reduce la incidencia de IMO, las necesidades de transfusión tempranas siguen siendo uno de los factores de riesgo más sólidos de IMO. Los hemoderivados contienen numerosas sustancias inmunoactivas, como lípidos proinflamatorios y citocinas dentro de

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I  Principios básicos en cirugía

los eritrocitos que permanecen a pesar de la reducción de leucocitos de los hemoderivados.36 Otros factores de riesgo son edad avanzada, índice de masa corporal (IMC) elevado, sexo masculino, índice de gravedad de la lesión y déficit de bases en el ingreso. Curiosamente, mientras que el sexo masculino confiere un riesgo mayor de desarrollar IMO, el sexo femenino conlleva mayor riesgo de muerte.46 Además, la bibliografía traumatológica ha indicado que el control del daño con fijadores externos se asocia con una respuesta inflamatoria postoperatoria más controlada que en los pacientes que son objeto de un enclavado intramedular primario, a pesar de que las lesiones eran más graves en el grupo con control del daño.36 En este punto, merece la pena señalar que la nomenclatura que rodea la disfunción e insuficiencia de múltiples órganos (así como la terminología en torno a SRIS, SRAC y sepsis) es inmensa. Se han propuesto múltiples definiciones de IMO, y la bibliografía contiene muchos sistemas de puntuación. Los sistemas de puntuación más aceptados son la Denver Postinjury Multiple Organ Failure Score, el Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) y la Marshall Multiple Organ Dysfunction Score (MODS). Un estudio reciente publicado en el Journal of Trauma and Acute Care Surgery recomienda el uso del sistema de puntuación de Denver por su simplicidad y capacidad de identificar pacientes de alto riesgo y su asociación más sólida con la mortalidad inicial por el traumatismo. El sistema de puntuación de Denver utiliza valores de laboratorio que representan los sistemas respiratorio, renal, hepático y cardíaco con el fin de asignar una puntuación en pacientes con un índice de gravedad de la lesión > 15 que hayan sobrevivido más de 48 h desde la lesión para predecir varios resultados.47 Otro estudio recientemente publicado indica que, en pacientes con shock hemorrágico traumático, un indicador pronóstico mejor podría ser la medición de la perfusión microcirculatoria como criterio de valoración en la reanimación. Esto subraya el lugar crítico que ocupa el estado de hipercoagulabilidad en la fisiopatología de la IMO.48 Con las mejoras en el conocimiento de la enfermedad y la aplicación precoz de conjuntos protocolizaos de UCI, los resultados en la mortalidad de la IMO han mejorado con el tiempo. Los pacientes que sobreviven a la IMO pasan a uno de dos fenotipos clínicos. En el primer fenotipo, la homeostasis inmunitaria se restablece en los 14 días siguientes a la agresión clínica. En el segundo fenotipo, la disfunción inmunitaria y de órganos persiste; estos pacientes pasan a un estado de enfermedad crítica crónica. Esta enfermedad crítica crónica se asienta sobre la persistencia de la inflamación, la inmunodepresión y el catabolismo.34

Síndrome de inflamación, inmunodepresión y catabolismo persistentes El efecto fisiológico en los pacientes con enfermedad crítica crónica que requieren cuidados intensivos prolongados ha sido un área de interés y estudio notable en los últimos 20 años. En este grupo hay un subconjunto de pacientes que mantienen un estado de inmunodepresión e inflamación mantenidas y simultáneas asociado con una respuesta de fase aguda persistente que impulsa un estado catabólico basal. El mecanismo de esto (SICP) se basa en el mantenimiento fisiopatológico de una inflamación de bajo grado con concentraciones séricas aumentadas de IL-6 y neutrófilos junto con inmunodepresión por reducción y disfunción de los linfocitos. La lesión y la insuficiencia de múltiples órganos refuerzan aún más la disfunción inmunitaria basal en un círculo que puede llegar a ser extraordinariamente difícil de romper.34 Aunque es característico que esté relativamente quiescente, una de las funciones del sistema inmunitario innato es la activación y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas. Con la activación de las células madre hematopoyéticas a través de múltiples vías redundantes que utilizan factores de crecimiento y citocinas como ligandos,

incluidas la IL-1, la IL-6 y la IL-17, el organismo intenta reponer las células del sistema inmunitario innato. El estrés celular grave crea un estado de «mielopoyesis de emergencia» a expensas de la linfopoyesis y la eritropoyesis. Gracias a este proceso se forman las CSDM. Aunque su función no se conoce del todo, estas células previenen los efectos tóxicos de la proliferación de linfocitos T y la producción de citocinas persistentes. Sin embargo, su acción en la enfermedad crítica crónica da lugar a una inmunodepresión continuada, y la expansión de las CSDM tras la sepsis se correlaciona con malos resultados clínicos.34 La cronicidad de estas vías en la enfermedad crítica se basa en la presencia continua de DAMP y PAMP. Estas moléculas actúan sobre varios receptores, como TLR, NLR, receptores similares a genes inducibles por el ácido retinoico y receptores de neutralizadores con la activación resultante de las vías proinflamatorias y liberación de citocinas. Se produce neutrofilia, aunque estas células mieloides inmaduras carecen de la funcionalidad plena para la presentación de antígenos, expresión de moléculas de adhesión y formación de NET. Simultáneamente, aparecen los antiinflamatorios IL-10 y TGF-β, comienzan a formarse las CSDM, y los linfocitos T no logran desarrollarse correctamente, conduciendo a un estado de inmunodepresión. Este estado se caracteriza por linfopenia global, aparición de linfocitos T reguladores, polarización hacia Th2 y funcionamiento alterado de las células dendríticas. Además de este efecto mielodisplásico, la linfopenia también se induce por apoptosis de linfocitos T y B efectores (fig. 3.6). Adicionalmente, el estrés fisiológico mantenido perpetúa un estado de catabolismo, manifestado por alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas.34 En la enfermedad crítica crónica también es problemático el riñón. Hay una correlación sólida entre lesión renal aguda y desarrollo de sepsis, y la lesión renal aguda que progresa a enfermedad renal crónica ha demostrado ser un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad crítica crónica. Las células epiteliales que revisten los túbulos renales son enormemente sensibles al estrés oxidativo: la necrosis de estas células proporciona un gran grupo de DAMP que perpetúan el proceso inflamatorio. También se produce una regulación al alza de los TLR en el riñón en respuesta al estrés. El resultado global es toxicidad directa renal y liberación de DAMP, disminución de la filtración glomerular y regulación al alza de uno de los tipos de receptores clave para la perpetuación de la respuesta inmunitaria innata.49 En el músculo esquelético, la sepsis y el estrés celular grave inducen disfunción de las mitocondrias, disminución de la síntesis de proteínas y degradación de las proteínas miofibrilares. La descomposición de las mitocondrias del músculo esquelético libera sustancias proinflamatorias y, teniendo en cuenta el tamaño del sistema muscular esquelético, proporciona una fuente abundante de DAMP. Clínicamente, esto se manifiesta por atrofia muscular grave y caquexia; en unas semanas, los pacientes llegan a perder hasta el 30% de su masa muscular magra.49 Los tratamientos específicos para la sepsis y la inflamación siguen siendo relativamente esquivos. Las recomendaciones actuales continúan subrayando la importancia de un tratamiento óptimo en la UCI, incluida la detección precoz de la sepsis; utilización de conjuntos validados y protocolizados (como los existentes para tratar el dolor y el síndrome confusional), y la movilización precoz e intensiva del paciente. Se están investigando varias inmunoterapias que han resultado alentadoras en el tratamiento de la enfermedad oncológica respecto a su utilidad potencial en la sepsis, ya que estos pacientes comparten ciertas características de sus estados de inmunodepresión.34 Se hace hincapié en la administración de una nutrición adecuada, aunque los pacien­ tes sépticos muestran una utilización y un metabolismo de nutrientes disfuncionales incluso en presencia de concentraciones normales de nutrientes clave. Los suplementos diarios de proteínas recomendados para los pacientes con enfermedad crítica han subido recientemente a > 1,5 g/kg/día, y algunos investigadores de primer nivel siguen recomendando suplementos de 2 g/kg/día para los pacientes más críticamente enfermos.50 Aunque aún no se ha estudiado en este grupo

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3  Respuesta inflamatoria

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FIGURA 3.6  La mielodisplasia y el estímulo inflamatorio continuo dan pie a un círculo vicioso asociado con el síndrome de inflamación, inmunodepresión y catabolismo persistente (SICP). Ciertos trastornos crónicos o la senectud aumentan el riesgo de SICP. CMH, células madre hematopoyéticas; CSDM, células supresoras derivadas de las mieloides; ECC, enfermedad crítica crónica; Flt3L, ligando de tirosina cinasa 3 similar al sarcoma felino de McDonough; miARN, micro-ARN; PDL1, ligando 1 de la muerte programada. (Adaptado de Efron PA, Mohr AM, Bihorac A, et al. Persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism and the development of chronic critical illness after surgery. Surgery. 2018;164(2):178-84.)

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de pacientes, la administración de propranolol y oxandrolona, con la intención de reducir las necesidades catabólicas, ha mostrado buenos resultados en población pediátrica con quemaduras, y es posible que se apliquen los mismos principios a los adultos con enfermedad crítica.34,50 El resultado final de estos procesos es un estado inflamatorio desregulado crónico que deja al huésped vulnerable a las infecciones oportunistas; esto puede tener un efecto especialmente devastador en cuidados intensivos, con patógenos resistentes a múltiples fármacos. Con la aparición de esas infecciones se necesitan medidas adicionales de cuidados intensivos y se producen más PAMP y DAMP para la proliferación de este círculo vicioso. En los pacientes que sobreviven al ingreso en la UCI, la enfermedad crítica crónica confiere un riesgo mayor de muerte tras el alta hospitalaria. El alta a un centro asistido especializado sigue siendo uno de los factores predictivos más sólidos de mortalidad en este grupo de pacientes. Con ese efecto tan importante sobre el paciente, los malos resultados clínicos en lo que respecta a la mortalidad y el estado funcional tras el alta de la UCI son, por desgracia, muy frecuentes.34,49 A medida que la población anciana siga creciendo, la incidencia de enfermedad crítica crónica y SICP probablemente también aumentará.50

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Cruz-Topete D, Cidlowski JA. One hormone, two actions: antiand pro-inflammatory effects of glucocorticoids. Neuroimmunomodulation. 2015;22(1–2):20-32. Considerados clásicamente ser, sobre todo, antiinflamatorios, la función proinflamatoria de los glucocorticoides ha demostrado ser importante en la respuesta inmunitaria funcional. Puesto que el receptor de glucocorticoides se encuentra prácticamente en todas las células del organismo humano, los efectos proinflamatorios y antiinflamatorios y las implicaciones clínicas de los glucocorticoides son enormes.

Efron PA, Mohr AM, Bihorac A, et al. Persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism and the development of chronic critical illness after surgery. Surgery. 2018;164(2): 178-184. A medida que mejora la atención clínica, la mortalidad intrahospitalaria de los pacientes con enfermedad crítica ha descendido. Como más pacientes críticamente enfermos sobreviven a las primeras fases de la disfunción de múltiples órganos, ha surgido un fenotipo nuevo de disfunción de múltiples órganos y enfermedad crítica crónica, el síndrome de inflamación, inmunodepresión y catabolismo persistentes. En este resumen se revisa la fisiopatología y las implicaciones clínicas a largo plazo de esta entidad.

Jain A, Pasare C. Innate control of adaptive immunity: beyond the three-signal paradigm. J Immunol. 2017;198(10): 3791-3800. La activación de los linfocitos T en el sistema inmunitario adaptativo requiere múltiples procesos de señalización de células del sistema inmunitario innato. Se revisa el complejo proceso de implicación de los receptores de linfocitos T, presentación de moléculas coestimuladoras y citocinas cebadoras esenciales.

Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296(5566):301-305. La hipótesis del peligro de Matzinger postula que a la respuesta inmunitaria le preocupa más la presencia de señales de peligro intrínsecas para el huésped y los invasores ajenos, a diferencia de los antígenos propios o no propios. Esto representó un cambio fundamental en el conocimiento de cómo empieza la respuesta inmunitaria.

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I  Principios básicos en cirugía

Olofsson PS, Rosas-Ballina M, Levine YA, et al. Rethinking inflammation: neural circuits in the regulation of immunity. Immunol Rev. 2012;248(1):188-204. Los avances recientes en genética molecular han mejorado el conocimiento de las complejas interacciones entre sistema nervioso y sistema inmunitario. Muchas de las señales que activan la respuesta inmunitaria también estimulan fibras sensitivas aferentes del nervio vago; la información se integra centralmente y se transporta por fibras eferentes que vuelven a la periferia para completar el arco reflejo inflamatorio. Presenta una revisión de la fisiología y potenciales intervenciones terapéuticas.

Rider P, Voronov E, Dinarello CA, et al. Alarmins: feel the stress. J Immunol. 2017;198(4):1395-1402. Los patrones moleculares asociados a peligro (DAMP) propagan la respuesta inflamatoria no infecciosa. Durante mucho tiempo se ha considerado que la liberación de DAMP es un proceso pasivo que se produce debido a la necrosis celular y la liberación de productos intracelulares. En este artículo los autores demuestran que la liberación de DAMP es un proceso activo que puede tener lugar sin pérdida de la compartimentación subcelular.

Xiao W, Mindrinos MN, Seok J, et al. A genomic storm in critically injured humans. J Exp Med. 2011;208(13):2581-2590. Clásicamente se consideraba que la respuesta humana a la lesión tiene lugar por pasos: respuesta proinflamatoria inicial y respuesta antiinflamatoria posterior. En este estudio, los autores proponen un nuevo paradigma de activación simultánea de los componentes pro- y antiinflamatorio del sistema inmunitario basándose en la expresión de todo el genoma de leucocitos. Demuestran que el 80% de la expresión del transcriptoma leucocítico se modifica en caso de lesión, una auténtica tormenta genómica.

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3  Respuesta inflamatoria

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CAPÍTULO

Shock, electrólitos y líquidos Sawyer Gordon Smith, Martin Allan Schreiber ÍNDICE DEL CAPÍTULO Historia Reanimación Shock Líquidos Transfusiones sanguíneas Fisiología del shock Hemorragia Índice de shock Déficit de lactato y de bases Mecanismos compensadores Tríada mortal Aporte de oxígeno Optimización (supernormalización) Perfusión global frente a perfusión regional Shock séptico Problemas con la reanimación Hemorragia Inmunología del traumatismo e inflamación Evolución de la reanimación moderna Repercusión negativa de los líquidos Reanimación con control del daño Reanimación con sangre completa Reanimación con 1:1:1 Protocolo de transfusión masiva

Estado actual de los tipos de líquidos Cristaloides Solución salina hipertónica Coloides Futura investigación en la reanimación Sustitutos de la sangre Perfluorocarbonos Nuevos líquidos Plasma liofilizado Fármacos Animación suspendida Manejo perioperatorio de los líquidos Agua corporal Líquidos de mantenimiento Glándula suprarrenal Hormona antidiurética y agua Electrólitos Sodio Potasio Calcio Magnesio

Los cirujanos son los maestros de los líquidos porque necesitan serlo. Ellos atienden a pacientes que no pueden comer ni beber por diversas razones; por ejemplo, han sufrido una hemorragia, se han sometido a una operación o han perdido líquidos por tubos, drenajes o heridas. Los cirujanos están obligados a saber cómo atender a estos pacientes porque han puesto su vida en sus manos. Este tema podría parecer sencillo solo a aquellos que no entienden las complejidades del cuerpo humano y su capacidad para regular y compensar los líquidos. En realidad, la tarea de manejar el volumen sanguíneo de los pacientes es una de las más difíciles para los cirujanos y, a menudo, exige un control completo de las entradas y salidas de líquidos y electrólitos, y con frecuencia en presencia de pérdida de sangre. Los cirujanos no entienden aún completamente la fisiología del shock y la reanimación, y su conocimiento es superficial. Por la naturaleza de la profesión, han estudiado estos temas y se han encargado de pacientes que sangran hasta morir. Históricamente, las guerras siempre les han ayudado a avanzar en el conocimiento de la fluidoterapia y la reanimación. Los ejemplos recientes de Irak y Afganistán no son excepciones, y hemos aprendido mucho de estas experiencias. Es necesario prestar una atención continua al tratamiento de la pérdida de líquidos y ajustarlo, porque el cuerpo humano es dinámico. La clave para el tratamiento es conocer el estado inicial del paciente y comprender que su estado hídrico cambia constantemente. Las

hemorragias, la septicemia, los trastornos neuroendocrinos y los sistemas regulatorios disfuncionales pueden afectar a los pacientes que sufren los cambios dinámicos de la enfermedad y la curación. El tratamiento correcto del volumen sanguíneo depende mucho del tiempo. Si se trata bien, los cirujanos se pueden permitir tratar otros aspectos de la intervención, como la nutrición, la administración de antibióticos, el drenaje de los abscesos, el alivio de la obstrucción y la incarceración, el tratamiento de la isquemia y la resección de los tumores. Es vital conocer la diferencia entre la deshidratación, la anemia, la hemorragia y la reanimación excesiva. El cuerpo humano es sobre todo agua, que reside en los espacios intravascular, intracelular e intersticial (o tercero). El desplazamiento de agua entre estos espacios depende de muchas variables. Este capítulo se centra en el tratamiento del espacio intravascular, porque es el único al que los cirujanos tienen acceso directo, y tratar el espacio intravascular es la única forma de influir en los otros dos compartimentos de líquidos. Este capítulo también examina aspectos históricos del shock, los líquidos y los electrólitos, no solo los hechos interesantes o la otorgación de un tributo a médicos que lo merecen, sino también intentar comprender cómo evolucionó el conocimiento a lo largo del tiempo. Hacerlo es vital para entender los cambios terapéuticos pasados y para aceptar los futuros cambios. A menudo nos maravillamos de

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4  Shock, electrólitos y líquidos los descubrimientos producidos, y al mismo tiempo nos sentimos estupefactos ante lo equivocados que estábamos y en qué. Sin duda, los futuros cirujanos también echarán la vista atrás a nuestros conocimientos actuales y se asombrarán de lo poco que sabíamos y la frecuencia con la que nos equivocábamos. La consecuencia de no estudiar el pasado es repetir sus errores. Tras las notas históricas, este capítulo expone los diversos líquidos que se utilizan ahora, junto a los líquidos que están en desarrollo. Finalmente se evalúa la asistencia perioperatoria de los pacientes desde la perspectiva de las necesidades diarias.

HISTORIA A los que tienen prisa por aprender solo el final no les gusta la historia. Sin embargo, aprender del pasado es esencial para saber qué tratamientos han funcionado y cuáles no. Siempre hay que cuestionar los dogmas y ponerlos a prueba. ¿Están basados en la ciencia los tratamientos actuales? Estudiar la historia del shock es importante por tres motivos al menos. En primer lugar, médicos y fisiólogos se han sentido forzosamente fascinados por la pérdida de sangre. Segundo, necesitamos valorar qué experimentos se han hecho y cuáles no. Por último, tenemos que saber más, porque nuestros conocimientos actuales del shock son elementales.

Reanimación

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Una de las primeras reanimaciones autentificadas en la literatura médica es la «milagrosa salvación de Anne Green», que fue ejecutada por ahorcamiento el 14 de diciembre de 1650.1 Green fue ejecutada de la forma acostumbrada, «haciéndola caer desde una escalera mientras estaba colgada por el cuello». Estuvo colgada 30 min, durante los cuales algunos de sus amigos tiraron de ella «con todo su peso agarrados a sus piernas, a veces levantándola y tirando después de ella con una sacudida brusca, con el fin de liberarla lo antes posible de su dolor» (fig. 4.1). Cuando todos pensaban que había muerto, se bajó el cuerpo, se colocó en un ataúd y se trasladó a la casa del Dr. William Petty, que por orden del rey tenía permiso para realizar necropsias a los cuerpos de todas las personas ejecutadas. Cuando se abrió el ataúd se observó que Green realizó una respiración y se escuchó un estertor en la garganta. Petty y su colega, Thomas Willis, abandonaron cualquier intento de disección y procedieron a reanimar a su paciente. La sacaron del ataúd y después, tirando con

FIGURA 4.1  Salvación milagrosa de Anne Green, que fue ejecutada en 1650. (Tomado de Hughes JT. Miraculous deliverance of Anne Green: an Oxford case of resuscitation in the seventeenth century. Br Med J (Clin Res Ed). 1982;285:1792–1793; con autorización de la Bodleian Library, Oxford.)

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fuerza de sus dientes, vertieron un cordial caliente en su boca, lo que le hizo toser. Le frotaron los dedos, las manos, los brazos y los pies; tras 15 min de hacer tales esfuerzos, le vertieron más cordial caliente en la boca. Después, tras rozar su garganta con una pluma, abrió los ojos momentáneamente. En ese momento, abrieron una vena y realizaron una sangría de 150 ml de sangre. Continuaron administrando el líquido caliente y frotándole los brazos y las piernas. A continuación, aplicaron vendajes compresivos en los brazos y las piernas. Le colocaron emplastes calientes en el pecho y se introdujo otro emplaste en forma de enema «para proporcionar calor y temperatura a los intestinos». Después la colocaron en una cama caliente junto a otra mujer para mantenerla caliente. Pasadas 12 h, Green empezó a hablar; 24 h después de revivir estaba contestando a preguntas con soltura. A los 2 días, su memoria era normal, aparte del recuerdo de su ejecución y reanimación.

Shock Durante muchos siglos se ha estudiado y escrito extensamente sobre el shock hemorrágico. Las lesiones, ya fueran intencionales o no, han sido tan frecuentes que gran parte de nuestro conocimiento del shock se ha aprendido de los cirujanos que han atendido a pacientes lesionados. ¿Qué es el shock? La definición actual ampliamente aceptada es una perfusión inadecuada del tejido. Sin embargo, esta definición tiene muchos matices. Son necesarios nutrientes para las células, pero actualmente no se define qué nutrientes. Indudablemente, el nutriente más crítico es el oxígeno, aunque concentrarse solo en la oxigenación es probablemente una idea muy elemental. La sangre es muy compleja y transporta incontables nutrientes, amortiguadores, células, anticuerpos, hormonas, sustancias químicas, electrólitos y antitoxinas. Aunque pensemos de una forma elemental e intentemos optimizar la perfusión del tejido, el aspecto del transporte de la ecuación se ve afectado por el volumen sanguíneo, la anemia y el gasto cardíaco (GC). Además, en el uso de los nutrientes influyen la infección y los fármacos. El tono vascular también participa; por ejemplo, en el shock neurógeno se pierde el tono simpático y en la septicemia la resistencia vascular sistémica disminuye, debido a la interrupción del proceso homeostático o posiblemente a factores evolutivos. El término shock parece haberse utilizado por primera vez en 1743, en una traducción de un tratado francés de Henri Francois Le Dran sobre las heridas en el campo de batalla. Utilizó el término para designar el acto del impacto o la colisión en lugar del trastorno funcional y fisiológico resultante. Sin embargo, el término puede encontrarse en el libro Gunshot Wounds of the Extremities, publicado en 1815 por Guthrie, que lo utiliza para describir la inestabilidad fisiológica. Las teorías humorales persistieron hasta finales del siglo XIX pero, en 1830, Herman proporcionó una de las primeras descripciones claras del tratamiento con líquidos intravenosos (i.v.). En respuesta a una epidemia de cólera intentó rehidratar a los pacientes inyectándoles 200 ml de agua en la vena. En 1831, O’Shaughnessy también trató a los pacientes con cólera administrándoles grandes volúmenes de soluciones salinas por vía i.v. y publicó sus resultados en Lancet.2 Aquellos fueron los primeros intentos registrados de restituir y mantener el ambiente extracelular interno o el volumen intravascular. Obsérvese, sin embargo, que el tratamiento del cólera y de la deshidratación no es el tratamiento ideal del shock hemorrágico. En 1872, Gross definió el shock como «una manifestación del rudo derrumbamiento de la maquinaria de la vida». Su definición, dada su precisión y claridad descriptiva, se ha citado repetidamente en la literatura médica. Las teorías sobre las causas del shock persistieron a lo largo del siglo XIX; aunque era inexplicable, se observaba a menudo. George Washington Crile concluyó que la reducción de la presión venosa central en el estado del shock en experimentos con animales se debía a un fallo del sistema nervioso autónomo.3 Los cirujanos fueron testigos de un cambio acentuado en las ideas sobre el shock entre

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1888 y 1918. A finales de la década de los ochenta del siglo XIX no había teorías integrales, pero la mayoría de los cirujanos aceptaron la generalización de que el shock se debía a una mala función de alguna parte del sistema nervioso. Ahora se ha visto que tal función defectuosa no es la principal razón, pero los cirujanos se sienten todavía perplejos sobre los mecanismos del shock hemorrágico, especialmente respecto a la anomalía completa del sistema circulatorio que se produce en los últimos estadios del shock. En 1899, usando los avances contemporáneos con esfigmomanómetros, Crile propuso que una profunda reducción de la presión arterial (PA) podría ser responsable de todos los síntomas del shock. También ayudó a modificar cómo los médicos diagnosticaban el shock y seguían su curso. Antes de Crile, la mayoría de los cirujanos se apoyaban en la respiración, el pulso o la reducción del estado mental cuando evaluaban el estado de los pacientes. Después de publicarse el primer libro de Crile, muchos cirujanos empezaron a medir la PA. Además de cambiar cómo los cirujanos pensaban sobre el shock, Crile formó parte de la revolución terapéutica. Sus teorías continuaron siendo aceptadas durante casi dos décadas, sobre todo en los círculos quirúrgicos. El trabajo de Crile persuadió a Harvey Cushing de medir la PA durante todas las operaciones, lo que condujo en parte a la aceptación general de la medida de la PA en la medicina clínica. Crile también concluyó que el shock no era un proceso de muerte, sino un ordenamiento de las defensas del cuerpo en los pacientes que luchaban por vivir. Después dedujo que la reducción del volumen de sangre circulante, en lugar de la reducción de la PA, era el factor más crítico en el shock. Las teorías de Crile evolucionaron a medida que continuaron sus experimentos; en 1913 propuso la teoría del sistema cinético. Estaba interesado en la hormona tiroidea y su respuesta a las heridas, pero se dio cuenta de que la adrenalina era un componente clave de la respuesta frente al shock. Se apoyó en los experimentos de Walter B. Cannon, quien encontró que la adrenalina se liberaba en respuesta al dolor o la emoción, lo que desplazaba la sangre desde los intestinos al encéfalo y las extremidades. La liberación de adrenalina también estimulaba el hígado para que convirtiera el glucógeno en glucosa, que se liberaba a la circulación. Cannon argumentó que las acciones de la adrenalina ayudaban al animal en su esfuerzo por defenderse.4 Crile incorporó el estudio de Cannon a su teoría. Propuso que los impulsos procedentes del encéfalo después de la lesión estimulaban a las glándulas para que secretaran sus hormonas, lo que a su vez daba lugar a una oleada de cambios por todo el cuerpo. El sistema cinético de Crile incluía una compleja interrelación entre el encéfalo, el corazón, los pulmones, los vasos sanguíneos, los músculos, la glándula tiroidea y el hígado. También observó que, si el cuerpo se sometía a un gran estrés, las glándulas suprarrenales liberaban adrenalina; el hígado, glucógeno; la glándula tiroidea, su hormona, y el propio encéfalo, la energía responsable de los cambios autónomos. Una vez que el sistema cinético se quedaba sin energía, la PA disminuía y el organismo entraba en shock. Henderson reconoció la importancia de la reducción del retorno venoso y su efecto sobre el gasto cardíaco y la PA. Su trabajo se vio ayudado por los avances técnicos que permitieron un registro preciso de las curvas de volumen de los ventrículos. La embolia grasa también conducía a un estado similar al shock, pero su posible contribución se puso en duda porque los resultados del estudio eran difíciles de reproducir. El centro vasomotor y sus contribuciones al shock se estudiaron en profundidad a principios del siglo XX. En 1914, Mann observó que los vasos de la lengua del perro, las orejas del conejo y la pata del gato inervados de forma unilateral parecían constreñirse durante el shock, comparados con los vasos desnervados de forma contralateral. Las experiencias ganadas en el campo de batalla continuaron intensificando la investigación en el shock. Durante la era de la Primera

Guerra Mundial, Cannon usó datos clínicos de la guerra y datos de experimentos con animales para examinar el estado del shock con atención. Planteó la teoría de que las toxinas y la acidosis contribuían a la reducción descrita previamente del tono vascular. Él y otros se centraron entonces en la acidosis y en el papel de los álcalis en la prevención y la prolongación del shock. Durante este período se estudiaron con fascinación la glándula suprarrenal y los efectos de los extractos corticales sobre los animales suprarrenalectomizados. Después, en los años treinta, un grupo especial de experimentos realizados por Blalock5 determinó que casi todas las lesiones agudas se asociaban a cambios en el metabolismo de los líquidos y los electrólitos. Tales cambios eran sobre todo el resultado de reducciones en el volumen sanguíneo circulante eficaz. Blalock mostró que esas reducciones posteriores a la lesión podían ser el resultado de varios mecanismos (cuadro 4.1). Demostró claramente que la pérdida de líquido en los tejidos lesionados implicaba la pérdida de líquido extracelular (LEC) que quedaba apartado del espacio intravascular para el mantenimiento de la circulación. La idea original de un «tercer espacio», según la cual se secuestra el líquido y queda apartado del espacio intravascular, evolucionó a partir de los estudios de Blalock. Carl John Wiggers fue el primero en describir el concepto del «shock irreversible».6 Su tratado de 1950, Physiology of Shock, representó las actitudes hacia el shock en ese momento. En una simulación excepcionalmente brillante, Wiggers ensambló los diversos signos y síntomas del shock procedentes de varios autores en ese tratado (fig. 4.2), junto a sus propios hallazgos. Sus experimentos usaron lo que se conoce como preparado de Wiggers. En sus experimentos más habituales usaba perros previamente esplenectomizados y canulaba los sistemas arteriales. Aprovechó los recursos de una técnica en evolución que le permitía medir esta presión en el sistema arterial y estudió los efectos de la reducción de la PA mediante la extracción de sangre. Tras extraer sangre a los perros hasta un punto fijado de forma arbitraria (habitualmente, 40 mmHg), observó que su PA aumentaba espontánea y rápidamente a medida que se reclutaba líquido en el interior del espacio intravascular. Para mantener la PA de los perros en 40 mmHg, Wiggers tenía que extraer más sangre. Durante esta «fase compensada», los perros podían utilizar sus reservas para sobrevivir. Se reclutaba agua del compartimento intracelular, así como del espacio extracelular. El cuerpo intentaba mantener el flujo vascular necesario para sobrevivir. Sin embargo, tras un cierto período encontró que para mantener la PA de los perros en un punto arbitrario de 40 mmHg tenía que reinfundir la sangre extraída; a esta fase la denominó shock descompensado o irreversible. Finalmente, tras un período de shock irreversible, los perros morían. El modelo ideal es el de hemorragia descontrolada, pero su principal problema es que el volumen de hemorragia está descontrolado por la naturaleza del experimento. La variabilidad es más alta en este modelo, aunque sea el más realista. Pueden usarse modelos de presión informatizados que simulan las presiones durante el shock descon-

CUADRO 4.1  Causas de shock según Blalock en 1930 • Hematógenas (oligohemia). • Neurógenas (sobre todo por influencias nerviosas). • Vasógenas (al principio reducción de resistencia vascular y aumento de la capacidad vascular, como en la septicemia). • Cardiógenas (fallo del corazón como bomba, como en el taponamiento cardíaco o el infarto de miocardio). • Gran pérdida de volumen (líquido extracelular, como ocurre en pacientes con diarrea, vómitos y drenaje de fístula). Datos tomados de Blalock A. Principles of surgical care: Shock and other problems. St. Louis, MO: CV Mosby; 1940.

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4  Shock, electrólitos y líquidos trolado para reducir la artificialidad del modelo de control por la presión. Smith et al.7 desarrollaron un modelo híbrido de hemorragia controlada y descontrolada en el que se realiza una laceración hepática de grado V estandarizada en cerdos. El animal sangra hasta una presión determinada o un volumen fijo, y entonces la hemorragia se controla con taponamiento. Esto elimina la variabilidad asociada clásicamente a la hemorragia descontrolada.7

Líquidos

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¿Cómo entraron en la práctica médica los líquidos i.v. utilizados habitualmente, como la solución salina normal? A menudo se da por hecho, dado el enorme cuerpo de conocimientos de la medicina, que se adoptaron por medio de un proceso científico riguroso, aunque este no fue el caso. La solución salina normal tiene una larga historia detrás y es extremadamente útil, pero también sabemos que puede ser peligrosa. Hartog Jakob Hamburger, en sus pruebas de laboratorio de lisis de eritrocitos realizadas en 1882, indicó de forma incorrecta que la solución salina al

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0,9% era la concentración de sal del cuerpo humano. Eligió el salino al 0,9% porque tiene el mismo punto de congelación que el suero humano. Este líquido se denomina a menudo solución fisiológica o salina normal, pero no es fisiológica ni normal. En 1831, O’Shaughnessy describió su experiencia en el tratamiento del cólera: El estancamiento universal del sistema venoso y el cese rápido de la arterialización de la sangre son los primeros efectos, así como los más característicos. Por ello, la piel se vuelve azul (y el animal ya no genera calor) y se interrumpen las secreciones; las arterias contienen sangre negra, no sale ácido carbónico de los pulmones y el aire que vuelve con la espiración está frío como cuando entra en estos órganos.8 O’Shaughnessy escribió estas palabras a los 22 años de edad, cuando acababa de graduarse en la Edinburgh Medical School. Probó su nuevo método de infundir líquidos i.v. en un perro y no observó efectos perjudiciales. Finalmente comunicó que el objetivo de este método era

FIGURA 4.2  Descripción de Wiggers del complejo sintomático del shock. (Tomado de Wiggers CJ. The present status of shock problem. Physiol Rev. 1942;22:74–123.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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restaurar la densidad específica de la sangre a su valor natural y restaurar la deficiencia de sal. Su experiencia en pacientes humanos con cólera le enseñó que la práctica de las sangrías, entonces muy frecuente, era buena para «reducir la congestión venosa» y que el óxido nitroso (el gas hilarante) no servía para oxigenar. En 1832, Robert Lewins comunicó que había sido testigo de cómo Thomas Latta inyectaba cantidades extraordinarias de solución salina en las venas, con los efectos inmediatos de «restauración de la corriente natural en las venas y las arterias, la mejora del color de la sangre y la recuperación de las funciones de los pulmones». Lewins describió la solución salina de Latta como compuesta de «dos dracmas de muriato y dos escrúpulos de carbonato, soda, añadidos a sesenta onzas de agua». Pero después se vio que la solución de Latta tenía 134 mmol/l de Na+, 118 mmol/l de Cl− y 16 mmol/l de bicarbonato (HCO3−). Durante los siguientes 50 años, muchos artículos citaron varias recetas para tratar el cólera, pero ninguna se parecía a la solución salina al 0,9%. En 1883, Sydney Ringer comunicó la influencia ejercida por los constituyentes de la sangre sobre las contracciones del ventrículo (fig. 4.3). Estudiando un modelo de corazón aislado en ranas, utilizó solución salina al 0,75% y una mezcla de sangre hecha a partir de sangre seca de novillo castrado.9 En sus intentos de identificar qué aspecto de la sangre causaba mejores resultados, encontró que «una pequeña cantidad de clara de huevo obvia completamente los cambios que se producen con la solución salina». Concluyó que el beneficio de la «clara de huevo» se debía a la albúmina o al cloruro de potasio. Para demostrar qué servía y qué no, describió experimentos interminables con modificaciones de múltiples variables. Sin embargo, Ringer publicó después otro artículo en el que decía que no podía repetir los hallazgos publicados antes; mediante un estudio atento advirtió que el agua usada en su primer artículo no era en realidad agua destilada, como señaló, sino agua corriente procedente de la New River Water Company. Resultaba que el técnico de su laboratorio, al que se pagaba para destilar el agua, tomó atajos y usó agua corriente en su lugar. Ringer analizó el agua y vio

que contenía muchos minerales en pequeñas cantidades (fig. 4.4). Mediante una experimentación cuidadosa y diligente encontró que el bicarbonato de calcio o el cloruro de calcio (en dosis incluso menores que en la sangre) restauraba las buenas contracciones de los ventrículos de la rana. El tercer componente que encontró esencial para las buenas contracciones fue el bicarbonato de sodio. De este modo, los tres ingredientes que encontró esenciales fueron el potasio, el calcio y el bicarbonato. La solución de Ringer estuvo presente rápidamente en todos los experimentos de fisiología realizados en el laboratorio. A principios del siglo XX se hizo habitual el tratamiento con líquidos mediante inyección debajo de la piel (hipodermoclisis) e infusión en el recto (proctoclisis). Hartwell y Hoguet describieron su uso en la obstrucción intestinal en perros, lo que constituyó la base del tratamiento con solución salina en los pacientes con obstrucción intestinal. A medida que se obtuvieron soluciones i.v. de cristaloides, la solución de Ringer se modificó, lo que hizo sobre todo el pediatra Alexis Hartmann. En 1932, en los intentos de obtener una solución alcalinizadora para pacientes acidóticos, Hartmann modificó la solución de Ringer añadiendo lactato sódico. El resultado fue la solución de lactato de Ringer (LR), o solución de Hartmann. Utilizó lactato de sodio (en lugar de bicarbonato de sodio); la conversión de lactato en bicarbonato de sodio era lo suficientemente lenta para reducir el peligro que conlleva el bicarbonato de sodio, que podría pasar rápidamente a los pacientes de una acidosis compensada a una alcalosis descompensada. En 1924, Rudolph Matas, considerado el fundador del tratamiento moderno con líquidos, introdujo la idea del goteo i.v. continuo, pero también advirtió contra los posibles peligros de las infusiones de soluciones salinas. Señaló que «la solución salina normal ha seguido ganando popularidad a pesar de que se han demostrado repetidamente trastornos metabólicos que han caído en oídos sordos». En voluntarios sanos, los experimentos modernos han demostrado que la solución salina normal puede causar molestias y dolor abdominal, náuseas, mareo y menor capacidad mental para realizar tareas complejas. El asunto es que la solución salina normal y las soluciones de LR se han preparado para otras condiciones diferentes que la reposición de sangre, y que las razones de la formulación son arcaicas. Tales soluciones han sido útiles para la deshidratación; cuando se usan en volúmenes relativamente pequeños (1-3 l/día), se toleran bien y son relativamente inocuas, proporcionan agua y el cuerpo humano puede tolerar las cantidades de electrólitos que contienen. Con los años, el uso de la solución de LR se ha generalizado para el tratamiento del shock hemorrágico. Sin embargo, la solución salina normal y el LR son, sobre todo, permeables a través de la membrana vascular, pero se retienen poco en el espacio vascular. Tras algunas horas, solo quedan

FIGURA 4.3  Sydney Ringer, conocido por el desarrollo de la solución de

FIGURA 4.4  Informe de Sidney Ringer sobre el contenido del agua procedente de la compañía New River Water. (Tomado de Baskett TF. Sydney Ringer and lactated Ringer’s solution. Resuscitation. 2003;58:5–7.)

lactato de Ringer. (Tomado de Baskett TF. Sydney Ringer and lactated Ringer’s solution. Resuscitation. 2003;58:5–7.)

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4  Shock, electrólitos y líquidos 175-200 ml de una infusión de 1 l en el espacio intravascular. En países diferentes a EE. UU., la solución de LR se denomina a menudo solución de Hartmann y la solución salina normal se denomina solución fisiológica. Con los avances científicos de finales de los años cincuenta, resulta difícil pensar por qué no se han realizado avances en la reanimación con líquidos.

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Transfusiones sanguíneas Preocupado por la sangre que los pacientes lesionados pierden, Crile empezó a experimentar con las transfusiones sanguíneas. Como dijo: «Tras muchos accidentes, la hemorragia profusa conduce a menudo al shock antes de que el paciente llegue al hospital. Las soluciones salinas, la adrenalina y la técnica quirúrgica precisa pueden sustituir solo hasta un punto la sangre perdida». A finales del siglo XIX pocas veces se utilizaban transfusiones. Su uso ganó y perdió popularidad debido a las reacciones transfusionales y la coagulación de la sangre donada, difícil de evitar. Mediante sus experimentos en perros, Crile demostró que la sangre era intercambiable: él transfundía la sangre sin emparejar el grupo sanguíneo. Alexis Carrel fue capaz de suturar vasos sanguíneos usando su técnica de triangulación, que empleó para conectar los vasos sanguíneos de una persona con los de otra para realizar las transfusiones. Sin embargo, Crile encontró que la técnica de Carrel era demasiado lenta y engorrosa en los seres humanos, de manera que ideó una cánula corta para facilitar las transfusiones. En el momento en que se produjo la Segunda Guerra Mundial, el shock se consideró la causa aislada tratable más frecuente de morbilidad y mortalidad. En el momento del ataque japonés a Pearl Harbor el 7 de diciembre de 1941 no se disponía de bancos de sangre ni instalaciones para realizar transfusiones. La mayoría de las bases militares carecían de reservas de plasma. Aunque los heridos eran evacuados con rapidez al hospital, la mortalidad era todavía alta. Prácticamente no se disponía de líquidos i.v. de ningún tipo, excepto algunos litros de solución salina fabricados con un alambique en el quirófano. El líquido i.v. solía administrarse usando un viejo matraz de Salvesen y un tubo de goma reutilizable. A menudo se producía una reacción febril intensa por el uso de esos tubos. El primer documento escrito sobre la reanimación en pacientes de la Segunda Guerra Mundial apareció 1 año después de Pearl Harbor, en diciembre de 1942, en las notas del 77th Evacuation Hospital en el Norte de África. E. D. Churchill señaló que «el herido en acción había en su mayor parte sucumbido o superado un shock existente antes de que lo viéramos. Sin embargo, vinieron a nosotros casos más tardíos en shock y algunos de los casos tempranos tenían necesidad de transfusiones de sangre completa. Había abundancia de plasma sanguíneo reconstituido. Sin embargo, algunos casos tenían una necesidad imperiosa de sangre completa. No teníamos equipos de transfusión, aunque se disponía de ellos en EE. UU.: ni citrato sódico; ni agua destilada estéril; ni donantes de sangre». La decisión inicial de apoyarse en el plasma en lugar de la sangre parecía basarse, en parte, en el punto de vista de la Office of the Surgeon General of the Army y, en parte, en la opinión de los investigadores civiles del National Research Council. Los investigadores civiles creían que en el shock, la sangre estaba espesa y el hematocrito era alto. El 8 de abril de 1943, el Surgeon General determinó que no debería enviarse sangre a la zona de combate. Siete meses después rechazó de nuevo enviar sangre al otro lado del mar por lo siguiente: 1) sus observaciones realizadas en ultramar les habían convencido de que el plasma era adecuado para la reanimación de los hombres heridos; 2) desde un punto de vista logístico, era impracticable disponer más fácilmente de sangre obtenida en la misma zona que de la procedente de los hospitales generales en la zona de combate, y 3) el espacio para el embarque era demasiado escaso. Los fármacos vasoconstrictores como la adrenalina estaban condenados, porque se pensaba que reducían el

flujo de sangre y la perfusión tisular a medida que llegaran a la porción arterial del sistema circulatorio. Durante la Segunda Guerra Mundial, los esfuerzos por realizar transfusiones sanguíneas aumentaron por necesidad y llevaron a la institución de bancos de sangre para las transfusiones. Un mejor conocimiento de la hipovolemia y la circulación inapropiada llevó al uso de plasma como solución de reanimación preferida, además de la reposición de sangre completa. De este modo, el tratamiento del shock traumático mejoró mucho. La administración de sangre completa se consideraba sumamente eficaz, de manera que se utilizó ampliamente. Mezclada con citrato de sodio en una relación de 6:1 para ligar el calcio de la sangre, lo que evitaba su coagulación, funcionaba bien. Sin embargo, fuera cual fuera la solución utilizada (sangre, coloides o cristaloides) el volumen sanguíneo parecía aumentar solo una fracción de lo que se perdía. En la era de la Guerra de Corea se reconoció que había que infundir más sangre de la que se había perdido para recuperar el volumen sanguíneo. La razón de la necesidad de más sangre no estaba clara, pero se atribuyó a la hemólisis, la acumulación de sangre en ciertos lechos capilares y el paso de líquido a los tejidos. Se prestó una atención considerable a la elevación de los pies en los pacientes en shock.

FISIOLOGÍA DEL SHOCK Hemorragia Las investigaciones y la experiencia nos han enseñado muchos sobre las respuestas fisiológicas a la hemorragia. El curso de soporte vital avanzado en traumatismos (ATLS) define cuatro clases de shock (tabla 4.1). Por lo general, esta división ha ayudado a señalar las respuestas fisiológicas al shock hemorrágico, haciendo hincapié en la identificación de la hemorragia y dirigiendo el tratamiento. Conceptualmente, el shock tiene lugar en tres áreas anatómicas del sistema cardiovascular (fig. 4.5). El primer nivel lo ocupa el corazón, donde las anomalías cardiógenas pueden ser extrínsecas (neumotórax a tensión, hemotórax o taponamiento cardíaco) o intrínsecas (infarto de miocardio causante de insuficiencia de la bomba, contusión o laceración cardíaca, o insuficiencia cardíaca). El segundo nivel se produce en los vasos grandes o intermedios, donde la hemorragia y la pérdida de volumen sanguíneo provocan shock. El último nivel sucede en los pequeños vasos, en los

TABLA 4.1  Clases de shock hemorrágico

del ATLS Pérdida de sangre (%) Sistema nervioso central Pulso (latidos/ min) Presión arterial Presión del pulso Frecuencia respiratoria Orina (ml/h) Líquido

CLASE I

CLASE II

CLASE III

CLASE IV

0-15

15-30

30-40

> 40

Ligeramente Moderadamente Ansioso o ansioso ansioso confuso

Confuso o letárgico

< 100

> 100

> 120

> 140

Normal

Normal

Reducida

Reducida

Normal

Reducida

Reducida

Reducida

14-20/min

20-30/min

30-40/min

> 35/min

> 30 Cristaloide

20-30 Cristaloide

5-15 Despreciable Cristaloide + Cristaloide + sangre sangre

ATLS, soporte vital avanzado en traumatismos.

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que la disfunción neurológica o la sepsis conducen a vasodilatación y mala distribución del volumen sanguíneo causante de shock. Las cuatro clases de shock según el curso ATLS resultan problemáticas, porque no fueron estudiadas con rigor ni demostradas y su génesis fue ciertamente arbitraria. Los pacientes no suelen mostrar todas las alteraciones fisiológicas descritas en la tabla, especialmente los de edades extremas. Debido a la mayor composición de agua de sus organismos, los niños son capaces de compensar grandes volúmenes de pérdida de sangre, presentando con frecuencia solo taquicardia hasta que llegan a un punto de inflexión a partir del cual ya no son capaces de compensar, momento en el cual sufren un deterioro clínico rápido. Los pacientes ancianos ponen de manifiesto prácticamente la fisiología contraria, ya que están menos preparados para compensar la pérdida de sangre y mostrarán signos de shock de mayor grado con volúmenes de hemorragia menores. Esto se debe a la capacidad reducida de compensación cardíaca y de movilizar las reservas de líquido. El problema de los signos y síntomas enseñados clásicamente en las clases de ATLS es que, en realidad, las manifestaciones de shock resultan en ocasiones confusas y difíciles de valorar, especialmente en pacientes con traumatismos. Por ejemplo, las alteraciones del estado mental pueden estar causadas por hemorragia, traumatismo craneoencefálico (TCE), dolor o drogas. El mismo dilema se aplica a la frecuencia respiratoria y los cambios en la piel. Las alteraciones de la frecuencia res­ piratoria o el color de piel del paciente ¿están causadas por un neumotórax, el dolor de una fractura costal o una lesión por inhalación? Aunque se han desarrollado varios métodos para controlar a los pacientes en shock, la PA sigue siendo la medida más útil clínicamente. En la asistencia a un paciente en shock hay que establecer los objetivos de la reanimación, recordando que la PA y el volumen sanguíneo basal son extraordinariamente variables y a menudo desconocidos mientras

se inicia el tratamiento. Aunque no hay ningún criterio de valoración de la reanimación único y aplicable universalmente, una combina­ ción de normalización del lactato sérico, déficit de bases, pH y control de la hemorragia, si es aplicable, es un marcador que puede considerarse junto con el resto del estado clínico global del paciente.10 Los síntomas clínicos son relativamente pocos en pacientes que estén en la clase I del shock, con excepción de la ansiedad. ¿La ansiedad después de la lesión se debe a la pérdida de sangre, el dolor, el traumatismo o los fármacos? Se ha usado una frecuencia cardíaca mayor de 100 latidos/min como signo físico de hemorragia, pero las pruebas de su significado son mínimas. Brasel et al.11 han demostrado que la frecuencia cardíaca no es sensible ni específica para determinar la necesidad de una intervención urgente, la necesidad de transfusiones de concentrados de eritrocitos (CE) en las primeras 2 h de una lesión ni de la gravedad de la lesión. La frecuencia cardíaca no se alteró en presencia de hipotensión (PA sistólica  90 latidos/min).12 La respuesta fisiológica a la hemorragia también difiere sutilmente, según la fuente de la hemorragia sea arterial o venosa. La hemorragia arterial es un problema obvio, pero a menudo se detiene por sí misma temporalmente; el cuerpo humano ha evolucionado para contener la pérdida de sangre en los tejidos adventiciales y la arteria seccionada sufrirá un espasmo y se trombosará. Una arteria lacerada puede en realidad sangrar más que una arteria seccionada porque el espasmo de la arteria lacerada puede agrandar el agujero en el vaso. La trombosis de la arteria no aparece en ocasiones en los vasos seccionados ni lacerados. Además, como el sistema arterial no tiene válvulas, la PA registrada puede disminuir pronto, incluso antes de que se produzcan pérdidas de grandes volúmenes. En estos pacientes con hemorragia arterial, la hipotensión puede aparecer con rapidez, pero, como la isquemia no ha tenido ocasión todavía de producirse, la medida del lactato o de la deficiencia de bases puede dar resultados normales. Por el contrario, la hemorragia venosa suele ser más lenta, dando tiempo al organismo humano a compensarla. Esta progresión más

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lenta permite el tiempo necesario para reclutar agua de los espacios intracelular e intersticial. Esto lleva a que se puedan perder grandes volúmenes de sangre antes de que aparezca hipotensión. Como la hemorragia venosa o del lecho capilar es más lenta y el organismo tiene la posibilidad de compensarla, permite que se desarrolle isquemia tisular durante el proceso y, por tanto, hay tiempo para que los resultados del lactato y el déficit de bases sean anómalos. La hemorragia venosa puede ser masiva antes de producir hipotensión. Por lo general, se enseña que el hematocrito o la concentración de hemoglobina (Hb) no son fiables para predecir la pérdida de sangre. Esto es así en pacientes que no han sido reanimados, pero en los que han recibido cristaloides es posible un descenso rápido del hematocrito y la concentración de hemoglobina. Bruns et al.13 han mostrado que la concentración de hemoglobina puede ser baja en los 30 min siguientes a la llegada del paciente al centro de traumatismos. Por tanto, una concentración de hemoglobina alta o normal no descarta hemorragia importante, pero un valor bajo, como se produce rápidamente, por lo general refleja hemorragia grave. La falta de buenos indicadores para distinguir qué pacientes tienen una hemorragia ha llevado a muchos investigadores a examinar la variabilidad o complejidad de la frecuencia cardíaca como una posible nueva constante vital. Muchos estudios clínicos han demostrado que la variabilidad o complejidad de la frecuencia cardíaca se asocia a un mal pronóstico. La variabilidad o complejidad de la frecuencia cardíaca tendría que calcularse usando un programa informático, con un índice en el que se apoyaran los médicos. Esta información podría conseguirse simplemente examinando a los pacientes. Otro aspecto de la variabilidad o complejidad de la frecuencia cardíaca es que el mecanismo fisiológico exacto de su asociación a un mal pronóstico aún no se ha determinado.14 Esta nueva constante vital puede programarse en los monitores que se usan actualmente, pero su utilidad aún no se ha confirmado. La hipotensión se ha establecido tradicionalmente de forma arbitraria en 90 mmHg o por debajo. Pero esta cifra es variable entre los pacientes, especialmente según la edad. Eastridge et al.15 han aconsejado redefinir la hipotensión a menos de 110 mmHg. En 2008, Bruns et al.16 confirmaron la idea demostrando que la PA prehospitalaria menor de 110 mmHg se asociaba a un aumento acentuado de la mortalidad y que el 15% de los pacientes con PA menor de 110 mmHg morirían finalmente en el hospital. Debido a ello, recomendaron redefinir los criterios de clasificación de traumatismos prehospitalarios. En los ancianos, las constantes vitales normales pueden hacer que se pase por alto una hipoperfusión oculta, ya que los pacientes geriátricos a menudo tienen cifras elevadas de lactato y déficit de bases.

Índice de shock Puesto que la frecuencia cardíaca y la PA sistólica no son fiables individualmente para identificar shock hemorrágico, y como la combinación que se enseña clásicamente de taquicardia más descenso de la PA sistólica no siempre aparece, se ha desarrollado el índice de shock (IS), que utiliza estas dos variables juntas. El IS se define como frecuencia cardíaca dividida por PA sistólica. Ha demostrado ser un marcador mejor para valorar la gravedad del shock que la frecuencia cardíaca y la PA por sí solas. No solo es útil en pacientes con traumatismos a menudo con shock hemorrágico, sino también en pacientes que están en shock por otras causas, como septicemia, trastornos obstétricos, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y otras enfermedades agudas. En la población de traumatismos ha demostrado ser más útil que la frecuencia cardíaca y la PA por sí solas, y también ser beneficioso específicamente en niños y ancianos. Se ha correlacionado con la necesidad de intervenciones tales como transfusión de sangre y técnicas invasivas, operaciones incluidas. El IS es conocido como indicador de estabilidad hemodinámica. Sin embargo, no tiene en cuenta la PA diastólica, motivo por el que se creó un IS modificado (ISM). El ISM consiste en la frecuencia cardíaca dividida por la presión arterial media.

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I  Principios básicos en cirugía

El aumento del ISM indica un volumen sistólico bajo y una baja resistencia vascular sistémica, un signo de circulación hipodinámica. Por el contrario, un ISM bajo denota un estado hiperdinámico. El ISM se ha considerado un marcador mejor que el IS para predecir la tasa de mortalidad. Aunque el IS o el ISM son mejores que la frecuencia cardíaca y la PA sistólica por sí solas, la combinación de una de estas variables con la frecuencia cardíaca y la PA sistólica será sin duda más útil. Hay más estudios que muestran que los cálculos más complejos con más variables son más útiles que los sencillos. Por ejemplo, la integración de la edad, el mecanismo de lesión, la puntuación en la escala del coma de Glasgow (CGS), las concentraciones de lactato, las concentraciones de hemoglobina y otros parámetros fisiológicos provocarán una predicción estadísticamente mejor que con una sola constante vital. Es intuitivo que la adición de variables será más predictiva del pronóstico. Por este motivo es esencial la presencia de un cirujano experimentado; en unos segundos, el clínico sagaz tendrá en cuenta rápidamente múltiples variables, como el sexo, la edad, la puntuación en la CGS, el mecanismo de la lesión y otros parámetros. Aunque el IS y el ISM son estadísticamente más precisos que un parámetro individual, nada sustituye al clínico experimentado junto a la cabecera del paciente. Esta puede ser la razón por la que el IS y el ISM no hayan sido adoptados de forma generalizada.

Déficit de lactato y de bases El lactato ha superado la prueba del tiempo como marcador asociado a la lesión, y posiblemente de isquemia.17 No obstante, nuevos datos cuestionan la etiología y el papel del lactato. La información que está apareciendo es confusa; indica que podemos entender el lactato por lo que realmente implica. El lactato se ha considerado desde hace tiempo un derivado del metabolismo anaeróbico y se percibe habitualmente como un producto final que es completamente desfavorable. Los fisiólogos están poniendo ahora en duda este paradigma y han encontrado que el lactato se comporta de forma más ventajosa que desventajosa. Una analogía sería que los bomberos se asocian al fuego, pero que eso no significa que los bomberos sean malos, ni que sean la causa de los incendios. La investigación ha demostrado que el lactato aumenta en el músculo y en la sangre durante el ejercicio; esto sucede en su más alta intensidad en la fase de agotamiento o justo después, lo que llevó a la suposición de que el lactato era un producto de desecho. Además, también sabemos que el ácido láctico aparece en respuesta a la contracción muscular y continúa sin la presencia de oxígeno. Además, el lactato acumulado desaparece cuando hay un suministro adecuado de oxígeno en los tejidos. Pruebas recientes señalan que el lactato es un metabolito activo, capaz de moverse entre las células, los tejidos y los órganos, donde puede oxidarse como combustible o reconvertirse para formar piruvato o glucosa. Ahora parece que la mayor producción y concentración de lactato, debido a la anoxia o la disoxia, es a menudo la excepción en lugar de la regla. El lactato parece un transportador de energía; el transportador lactato es ahora el tema de un gran debate. El producto final de la glucólisis es el ácido pirúvico. Se cree que la falta de oxígeno convierte el piruvato en lactato. No obstante, la formación de lactato puede permitir que continúe el metabolismo de los glúcidos a través de la glucólisis. Se ha propuesto que el lactato pasa del lugar de producción en el citosol a las células vecinas y a una variedad de órganos (p. ej., corazón, hígado y riñón), donde puede oxidarse y continuar su metabolismo. El lactato también se está estudiando como una seudohormona, porque parece regular el estado de oxidorreducción celular por medio del intercambio y la conversión en piruvato y por medio de sus efectos sobre la relación entre el dinucleótido nicotinamida adenina y el dinucleótido nicotinamida adenina (reducido): la relación NAD+/NADH. Se libera a la circulación sistémica y es captado por tejidos y órganos distales, donde influye en el estado de oxidorreducción de esas células. Pruebas adicionales han demostrado que influye en la regeneración de las heridas, con la

promoción de un mayor depósito de colágeno y la neovascularización. El lactato también puede inducir una vasodilatación y la liberación de catecolaminas, y estimular la oxidación de la grasa y los glúcidos. Las concentraciones sanguíneas de lactato dependen mucho del equilibrio entre su producción y la eliminación del torrente sanguíneo. El hígado es el principal responsable de la eliminación del lactato y las hepatopatías influyen en las concentraciones de lactato. Siempre se ha creído que el lactato se produce en los tejidos anaeróbicos, pero ahora parece que varios lechos tisulares que no sufren un metabolismo anaeróbico producen lactato cuando detectan estrés. En el músculo canino, se produce lactato con un ejercicio de intensidad moderada cuando el aporte de oxígeno es amplio. Un estímulo adrenérgico alto también causa un aumento de lactato a medida que el cuerpo se prepara o responde al estrés. Un estudio de escaladores al monte Everest ha demostrado que la Po2 en reposo en la cumbre era de unos 28 mmHg y disminuía incluso más durante el ejercicio. La concentración sanguínea de lactato en esos escaladores era prácticamente la misma que al nivel del mar a pesar de que estaban en estado de hipoxia.18 Estos datos nos llevan a cuestionarnos lo que creíamos saber acerca del lactato y su función real. En los seres humanos, el lactato podría ser el combustible preferido en el encéfalo y el corazón; en estos tejidos, el lactato infundido se utiliza antes que la glucosa en reposo y durante el ejercicio. Como es un ahorrador de glucosa, el lactato permite mantener las concentraciones de glucosa y glucógeno. Además de que el encéfalo prefiere el lactato, los indicios parecen indicar que esta molécula resulta protectora para los tejidos encefálicos en el TCE y sirve de combustible al encéfalo durante el ejercicio.19 La concentración de lactato, ya sea un producto de desecho o una fuente de energía, parece traducir estrés tisular, ya sea por condiciones anaeróbicas u otros factores.20 Durante los períodos de estrés se liberan adrenalina y otras catecolaminas, que también causan la liberación de lactato. La deficiencia de bases, una medida del número de milimoles de base necesarios para corregir el pH de 1 l de sangre completa a 7,4, parece correlacionarse bien con la concentración de lactato, al menos durante las primeras 24 h que siguen a una lesión fisiológica. Rutherford demostró en 1992 que una deficiencia de bases de 8 se asocia a una mortalidad del 25% en los pacientes mayores de 55 años sin traumatismo craneal o en los pacientes menores de 55 con traumatismo craneal. Cuando la deficiencia de bases permanece elevada, la mayoría de los médicos creen que es una indicación del desarrollo del shock.21 Un problema de la deficiencia de bases es que suele estar influida por el cloro presente en varios líquidos de reanimación, lo que da lugar a una acidosis hiperclorémica sin brecha aniónica. En los pacientes con insuficiencia renal, la deficiencia de bases también puede ser un mal factor predictivo del resultado; en el estadio agudo de la insuficiencia renal, una deficiencia de bases inferior a 6 mmol/l se asocia a un mal resultado.22 Con el uso de la solución salina hipertónica (SHT), que tiene tres veces mayor concentración de cloruro de sodio que la solución salina normal, la acidosis hiperclorémica es relativamente inocua. Sin embargo, cuando se usa SHT, la deficiencia de bases debe interpretarse con precaución.

Mecanismos compensadores Cuando se produce el shock, el flujo de sangre se desplaza de los tejidos menos críticos hacia los más críticos. El primer mecanismo compensador en la respuesta a un descenso del volumen intravascular es un incremento de la actividad simpática. Tal aumento está mediado por receptores de presión o barorreceptores presentes en el cayado aórtico, las aurículas y los corpúsculos carotídeos. Un descenso en la presión inhibe la descarga parasimpática, mientras que se liberan noradrenalina y adrenalina que activan los receptores adrenérgicos en el miocardio y el músculo liso vascular. La frecuencia cardíaca, la contractilidad y la resistencia vascular periférica aumentan, lo que da lugar a una elevación de la PA. Sin embargo, los diversos lechos tisulares no se afectan por igual; la sangre se desvía desde los órganos menos críticos (p. ej., el

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4  Shock, electrólitos y líquidos músculo esquelético, la piel y la circulación esplácnica) a órganos más críticos (p. ej., encéfalo, hígado y riñones). El aparato yuxtaglomerular del riñón (en respuesta a la vasoconstricción y la reducción del flujo sanguíneo) produce la enzima renina, que genera angiotensina I. La enzima conversora de la angiotensina localizada en las células endoteliales de las arterias pulmonares convierte la angiotensina I en angiotensina II. A su vez, la angiotensina II estimula un aumento del impulso simpático, en el nervio terminal, al liberar hormonas en la médula suprarrenal. En respuesta, la médula suprarrenal afecta al volumen intravascular durante el shock al secretar hormonas catecol (adrenalina, noradrenalina y dopamina), que se producen a partir de la fenilalanina y la tirosina. Se denominan catecolaminas porque contienen un grupo catecol derivado del aminoácido tirosina. La liberación de catecolaminas se considera responsable de la elevada concentración de glucosa en el shock hemorrágico. Aunque el papel de la elevación de la glucosa en el shock hemorrágico no se comprende completamente, no parece afectar a su resultado.23 El cortisol, que también se libera en la corteza suprarrenal, desempeña una función importante en el equilibrio hídrico. En la corteza suprarrenal, la zona glomerular produce aldosterona en respuesta al estímulo de la angiotensina II. La aldosterona es un mineralocorticoide que modula la función renal al aumentar la recuperación de sodio y la excreción de potasio. La angiotensina II causa, asimismo, la reabsorción de sodio mediante su acción directa sobre los túbulos renales. El sodio es el principal ion osmótico en el organismo humano en la regulación del balance de agua: la reabsorción de sodio da lugar a reabsorción de agua, que, a continuación, conduce a la expansión del volumen intravascular en respuesta al shock. Un problema es que la liberación de estas hormonas no es infinita, de modo que es posible agotar la oferta en un estado de shock mantenido. Esta regulación del estado hídrico intravascular se ve afectado además por los barorreceptores carotídeos y los péptidos natriuréticos auriculares. Las señales se envían a los núcleos supraópticos y paraventriculares en el encéfalo. La hormona antidiurética (ADH) se libera en la hipófisis, lo que provoca la retención de agua en el riñón. De manera simultánea se recluta volumen desde los espacios extravascular y celular. Se produce un desplazamiento del agua cuando las presiones hidrostáticas disminuyen en el compartimento intravascular. En los capilares, las presiones hidrostáticas también se reducen, porque los esfínteres precapilares están más constreñidos que los poscapilares.

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Tríada mortal La tríada mortal de acidosis, hipotermia y coagulopatía es frecuente en los pacientes reanimados que sangran o están en shock por diversos factores. Nuestra idea básica es que la perfusión tisular inadecuada da lugar a una acidosis causada por la producción de lactato. En el estado de shock se considera inadecuado el transporte de nutrientes a las células, lo que produce una disminución en la principal molécula de almacenamiento de energía del cuerpo, el trifosfato de adenosina (ATP). El cuerpo humano se apoya en la producción de ATP para mantener las temperaturas homeostáticas, como sucede en todos los animales homeotérmicos (de sangre caliente). De este modo, si la producción de ATP es inadecuada para mantener la temperatura corporal, el cuerpo tenderá a la temperatura ambiente. En la mayoría de los pacientes humanos esta es de 22 °C, la temperatura que hay dentro de los hospitales típicos. La hipotermia y la acidosis resultantes afectan entonces a la eficiencia de las enzimas, que funcionan mejor a 37 °C y con un pH de 7,4. En los cirujanos, el problema crucial de la hipotermia es que la cascada de la coagulación depende de las enzimas que están afectadas por la hipotermia. Si las enzimas no funcionan de manera óptima debido a la hipotermia, la coagulopatía empeora, lo que puede contribuir a una hemorragia incontrolada por lesiones o a la propia intervención quirúrgica. La hemorragia adicional continúa alimentando la tríada. El método óptimo para romper el «círculo vicioso de la muerte» es

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detener la hemorragia y las causas de la hipotermia. En la mayoría de los escenarios más típicos, la hipotermia no se debe a la isquemia sino que se induce por el uso de líquidos o hemoderivados a temperatura ambiente.

Acidosis La hemorragia produce una gran cantidad de respuestas. Durante la fase de reanimación, la tríada mortal (acidosis, hipotermia y coagulopatía) es frecuente en los pacientes con hemorragia grave, con más probabilidad debido a dos factores principales. En primer lugar, el descenso de la perfusión causa acidosis láctica y coagulopatía de consumo. En segundo lugar, la temperatura ambiente y los grandes volúmenes de líquidos agravan la hipotermia y la coagulopatía por dilución, creando una lesión de reanimación. Algunos creen que el estado acidótico no es necesariamente indeseable, porque el cuerpo tolera la acidosis mejor que la alcalosis. El oxígeno se separa más fácilmente de la hemoglobina en el ambiente ácido. Los científicos que intentan preservar tejidos ex vivo encuentran que las células viven más en ambientes ácidos. Clásicamente, se ha evitado corregir la acidosis con bicarbonato sódico, porque esto es tratar un valor de laboratorio o un síntoma. El centro de atención debería estar en corregir la causa de la acidosis. Tratar solo el pH se ha mostrado beneficioso, pero puede conducir a la complacencia. También se ha argumentado que la inyección rápida de bicarbonato de sodio puede empeorar la acidosis intracelular por la difusión del CO2 convertido hacia el interior de las células. El mejor abordaje fundamental de la acidosis metabólica del shock es tratar la causa subyacente del mismo. En el caso del cirujano, es hemorragia o tejido isquémico. Sin embargo, algunos médicos creen que tratar el pH tiene ventajas, porque las enzimas necesarias para la coagulación funcionan mejor a una temperatura y pH óptimos. La coagulopatía puede contribuir a una hemorragia descontrolada, de manera que algunos han recomendado tratar la acidosis con infusión de bicarbonato en los pacientes en situaciones extremas. El tratamiento de la acidosis con bicarbonato de sodio puede ofrecer un cierto beneficio de una forma no intencionada ni reconocida. La infusión rápida de bicarbonato suele acompañarse de un aumento de la PA en los pacientes hipotensos, lo que suele atribuirse a la corrección del pH; sin embargo, el bicarbonato de sodio en los escenarios más urgentes se administra en ampollas. La ampolla de 50 ml de bicarbonato de sodio tiene 1 mEq/ml, en esencia similar a la administración de una concentración hipertónica de sodio, lo que extraerá líquido rápidamente hacia el interior del espacio vascular. Dada su elevada concentración de sodio, un bolo de 50 ml de bicarbonato de sodio tiene resultados fisiológicos similares a 325 ml de solución salina normal o 385 ml de solución de LR. Prácticamente es igual que administrar dosis pequeñas de SHT. El bicarbonato de sodio aumenta rápidamente las concentraciones de CO2 debido a su conversión hepática, de modo que, si no aumenta la ventilación por minuto, puede producirse una acidosis respiratoria. La trometamina (THAM; tris[hidroximetil]aminometano) es un alcohol amino sin actividad biológica de baja toxicidad que amortigua el CO2 y los ácidos. No tiene sodio y limita la generación de CO2 en el proceso de amortiguación. A 37 °C, la pKa de THAM es de 7,8, lo que la convierte en un amortiguador más eficaz que el bicarbonato de sodio en el rango fisiológico del pH sanguíneo. En vivo, la THAM complementa la capacidad amortiguadora del sistema del bicarbonato sanguíneo al generar bicarbonato de sodio y reducir la presión parcial de CO2. Se distribuye rápidamente por el espacio extracelular y penetra lentamente en el espacio intracelular, excepto en el caso de los eritrocitos y los hepatocitos, y se excreta por el riñón. Al contrario que el bicarbonato de sodio, que requiere un sistema abierto para eliminar el CO2 con el fin de ejercer su efecto amortiguador, la THAM es eficaz en un sistema cerrado o semicerrado y mantiene su capacidad amortiguadora durante la hipotermia. El acetato de THAM (0,3 M; pH, 8,6) se tolera bien, no causa irritación tisular ni venosa y es el único preparado disponible en EE. UU. La THAM puede inducir depresión

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I  Principios básicos en cirugía

respiratoria e hipoglucemia, lo que puede exigir asistencia ventilatoria y la administración de glucosa. La dosis de carga inicial de acetato de THAM (0,3 M) para el tratamiento de la acidemia puede calcularse como sigue: THAM (en ml de solución 0,3 M) = peso corporal magro (en kg) × deficiencia de bases (en mmol/l)

La dosis máxima diaria es de 15 mmol/kg/día para un adulto (3,5 l de una solución 0,3 M en un paciente de 70 kg de peso). Está indicado en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria (síndrome de dificultad respiratoria aguda [SDRA] y el síndrome de dificultad respiratoria del lactante) y se ha asociado al uso de la hipotermia y la hipercapnia permisiva (hipoventilación controlada). Otras indicaciones son la acidosis diabética y renal, la intoxicación por salicilatos y barbitúricos y el aumento de la presión intracraneal (PIC) asociado al traumatismo craneal. Se utiliza en soluciones cardiopléjicas y durante el trasplante hepático. A pesar de estas características, no se ha demostrado en la clínica que la THAM sea más eficaz que el bicarbonato de sodio.

Hipotermia La hipotermia puede ser beneficiosa y perjudicial. Es muy importante conocer de manera profunda la hipotermia para ayudar a los pacientes quirúrgicos. Los aspectos beneficiosos de la hipotermia son resultado sobre todo de la reducción del metabolismo. En las zonas dañadas suele colocarse hielo, lo que crea vasoconstricción y reduce la inflamación al reducir el metabolismo. Esta idea de enfriar para reducir el metabolismo es también la base lógica del uso de la hipotermia para reducir la isquemia durante las intervenciones cardíacas, los trasplantes, las intervenciones pediátricas y las neurológicas. Además, las extremidades amputadas se enfrían antes de su reimplantación. Las víctimas de casi ahogamiento en agua fría tienen mayores índices de supervivencia gracias a la conservación del encéfalo y otros órganos vitales. La Advanced Life Support Task Force del International Liaison Committee of Resuscitation recomienda ahora enfriar (a 32-34 °C durante 12-24 h) a los adultos inconscientes que muestran una circulación espontánea tras una parada cardíaca ocurrida fuera del hospital causada por fibrilación ventricular. La hipotermia inducida es muy diferente de la hipotermia espontánea, que suele deberse al shock, la perfusión tisular inadecuada o la infusión de líquidos fríos. La hipotermia médica o accidental es muy diferente a la hipotermia asociada al traumatismo (tabla 4.2). Las cifras de supervivencia tras la hipotermia accidental varían aproximadamente del 12 al 39%. La reducción media de la temperatura es a aproximadamente 30 °C (límites, 13,7 a 35,0 °C). Esta temperatura menor registrada en un superviviente de una hipotermia accidental (13,7 °C) fue en una esquiadora en Noruega; quedó atrapada bajo del hielo y finalmente recuperó completamente su función neurológica. Los datos en los pacientes con hipotermia asociada a traumatismos difieren. Su supervivencia disminuye notablemente con su temperatura central, y alcanza el 100% de mortalidad cuando llega a los 32 °C en cualquier punto, ya sea en la sala de urgencias, el quirófano o la unidad de cuidados intensivos (UCI). En los pacientes con traumatismos, la hipotermia se debe al shock y se cree que perpetúa la hemorragia incontrolada por la coagulopatía asociada. Los pacientes con traumatismos y una temperatura central postoperatoria menor de 35 °C tienen una mortalidad cuatro veces mayor y aquellos con una temperatura menor de

TABLA 4.2  Clasificación de la hipotermia TRAUMATISMO Leve Moderada Grave

36-34 °C 34-32 °C < 32 °C

ACCIDENTAL 35-32 °C 32-28 °C < 28 °C

33 °C, siete veces mayor mortalidad. Los pacientes con traumatismos que presentan hipotermia suelen tener lesiones más graves y más edad, y su hemorragia es más intensa y precisa un número mayor de transfusiones.24 En un estudio basado en el National Trauma Data Base, Shafi et al. han demostrado que la hipotermia y su peor resultado asociado no se relacionan con el estado de shock, lo que es sorprendente. Antes se pensaba que una temperatura central inferior a 32 °C era siempre mortal en los pacientes con traumatismo que tenían el problema adicional de la lesión tisular y la hemorragia. Sin embargo, ahora ha sobrevivido un pequeño número de pacientes con traumatismos, a pesar de una temperatura central registrada inferior a 32 °C. Beilman et al. han demostrado que la hipotermia se asocia a lesiones más graves, hemorragia y una mayor frecuencia de disfunción multiorgánica en la UCI, pero no a la muerte en análisis multivariantes.25 Para entender la hipotermia debemos recordar que los seres humanos son animales homeotermos (de sangre caliente), al contrario que los animales poiquilotermos (de sangre fría), como las serpientes ty los peces. Para mantener la temperatura corporal en 37 °C, nuestro hipotálamo utiliza varios mecanismos de control estrecho de la temperatura corporal central. Nosotros usamos el oxígeno como ingrediente clave, o combustible, para generar calor en la mitocondria en forma de ATP. Cuando la producción de ATP está por debajo del umbral más bajo, un efecto adverso es la reducción de la temperatura corporal a la temperatura ambiental, que suele estar por debajo de la temperatura corporal central. Por el contrario, durante el ejercicio, usamos más oxígeno, porque es necesario más ATP y producimos un exceso de calor. En un intento de modular la temperatura central empezamos a sudar para aprovechar el enfriamiento de la evaporación. La hipotermia, aunque en potencia beneficiosa, es perjudicial en los pacientes con traumatismos, sobre todo porque produce una coagulopatía. El frío afecta a la cascada de la coagulación debido a que reduce la actividad enzimática, aumenta la actividad fibrinolítica y provoca una disfunción plaquetaria. Las plaquetas se ven afectadas por la inhibición de la producción de tromboxano B2, lo que reduce la agregación. Se libera una sustancia similar a la heparina que provoca un síndrome análogo al de la coagulación intravascular diseminada. El factor de Hageman y la tromboplastina son a veces las enzimas más afectadas. Incluso una reducción de la temperatura central de solo unos grados da lugar a una insuficiencia de un 40% de algunas enzimas. El calor afecta tanto a la cascada de la coagulación que cuando se extrae sangre en pacientes fríos y se envía al laboratorio, la muestra se calienta hasta los 37 °C, porque incluso 1 o 2 °C de frío retrasan la coagulación y hacen que el resultado sea impreciso. Por ello, en un paciente frío y coagulopático, si el perfil de coagulación obtenido del laboratorio muestra una anomalía, el resultado representa el grado de coagulopatía si se calentara al paciente (y no solo la muestra) hasta los 37 °C. Por tanto, un paciente frío está siempre más coagulopático que lo que indica el perfil de coagulación. Un perfil de coagulación normal no representa necesariamente lo que está ocurriendo en el cuerpo. El calor se mide en calorías. Una caloría es la cantidad de energía necesaria para elevar la temperatura de 1 ml de agua (que tiene, por definición, un calor específico de 1,0). Se precisa 1 kcal para elevar la temperatura de 1 l de agua 1 °C. Si un hombre medio (peso de 75 kg) constara de agua pura, harían falta 75 kcal para elevar su temperatura 1 °C. Sin embargo, los seres humanos no están hechos de agua pura y la sangre tiene un coeficiente de calor específico de 0,87. De este modo, el cuerpo humano como un todo tiene un coeficiente de calor específico de 0,83. Por todo ello, harían falta 62,25 kcal (75 kg × 0,83) para aumentar la temperatura corporal 1 °C. Si un paciente perdiera 62,25 kcal, la temperatura corporal disminuiría 1 °C. Esta ciencia básica es importante cuando se eligen métodos para conservar el calor o tratar la hipotermia o la hipertermia. Permite comparar la eficacia de un método con la de otro. La generación metabólica basal normal de calor es de unas 70 kcal/h. Los escalofríos pueden aumentarla a 250 kcal/h. El calor entra y sale del

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4  Shock, electrólitos y líquidos

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cuerpo por contacto o conducción (como en una sartén y un jacuzzi), aire o convección (como en un horno y una sauna), radiación y evaporación. La convección es una forma muy ineficiente de transferencia de calor, porque las moléculas de aire están muy separadas entre sí comparadas con las de los líquidos y sólidos. La conducción y la radiación son las formas más eficaces de transferencia de calor. Sin embargo, calentar a un paciente con radiación adolece de inconsistencias y problemas técnicos y por ello es difícil de aplicar en la clínica, de manera que utilizamos la conducción para transferir energía de forma eficiente. Calentar o enfriar por medio de la manipulación de la temperatura de los líquidos i.v. resulta útil porque utiliza la conducción para transferir calor. Aunque los líquidos i.v. pueden calentarse, la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. permite ajustar los calentadores de líquido a un máximo de 40 °C. Por ello, la diferencia entre un paciente frío con un traumatismo (34 °C) y el líquido caliente es solo de 6 °C. Así es que, 1 l de líquidos calientes puede transferir solo 6 kcal al paciente. Como se calculó antes, son necesarias alrededor de 62 kcal para elevar la temperatura central 1 °C. Por esta razón, son necesarios 10,4 l de líquidos calientes para elevar la temperatura central 1 °C, hasta 35 °C. Una vez que se ha conseguido, la diferencia es solo de 5 °C entre el paciente y el líquido caliente, de modo que son necesarios en realidad 12,5 l de líquidos calientes para elevar la temperatura del paciente de 35 a 36 °C. Un paciente frío a 32 °C necesita 311 kcal (75 kg × 0,83) para calentarse a 37 °C. Obsérvese que 1 l de líquido debe administrarse a la mayor velocidad posible, porque si la infusión es lenta, los líquidos se enfriarán hasta la temperatura ambiente al exponerse la vía i.v. a esta temperatura. Para evitar el enfriamiento de la vía i.v. deben utilizarse líquidos calientes hasta su punto de inserción en el cuerpo. Es difícil calentar a los pacientes mediante la infusión de líquidos calientes, pero los calentadores de líquido son muy importantes; la principal razón de calentar los líquidos es evitar que los pacientes se enfríen más. Los líquidos fríos pueden enfriar con rapidez a los pacientes. Los líquidos perfundidos habitualmente están a temperatura ambiente (22 °C) o a 4 °C si se encontraban refrigerados. La temperatura interna de un frigorífico es de 4 °C, y aquí es donde se almacenan los CE. Por tanto, se necesitan 5 l de líquido a 22 °C o 2 l de hemoderivados fríos para enfriar a un paciente 1 °C. De nuevo, la principal razón del uso de los calentadores de líquido no es necesariamente calentar a los pacientes, sino evitar que se enfríen durante la reanimación. Las técnicas de recalentamiento se clasifican en pasivas o activas. El calentamiento activo se clasifica a su vez en externo o interno (tabla 4.3). El calentamiento pasivo consiste en evitar la pérdida de calor. Un ejemplo de calentamiento pasivo es secar al paciente para minimizar el enfriamiento por evaporación, administrar líquidos calientes para evitar el enfriamiento o cubrir al paciente para que la temperatura del aire ambiente que está inmediatamente a su alrededor pueda ser mayor que la ambiental. Cubrir la cabeza del paciente ayuda a reducir la enorme cantidad de calor que se pierde por la cabeza. Se prefiere utilizar coberturas de cabeza recubiertas de aluminio; reflejan el calor que suele perderse a través del cuero cabelludo. Calentar la

TABLA 4.3  Clasificación de las técnicas

de calentamiento PASIVO

ACTIVO EXTERNO ACTIVO INTERNO

Secado del paciente Líquidos calientes Mantas y sábanas calientes Proporciona cubiertas para la cabeza Calentamiento de la habitación

Bair Hugger Calentadores de aire Lámparas Calentadores radiantes Cama Clinitron

Líquidos calientes Ventilador calefactado Lavado de cavidad, tubo torácico, abdomen, vejiga Calentamiento arterial o venoso continuo Circulación extracorpórea completa o parcial

habitación ayuda técnicamente a reducir el gradiente de pérdida de calor, pero el personal quirúrgico no suele poder trabajar en una habitación humidificada a 37 °C. Evitar la pérdida de calor por evaporación también incluye el cierre de las cavidades corporales abiertas, como el tórax o el abdomen, para. La forma más importante de evitar la pérdida de calor es tratar el shock hemorrágico controlando la hemorragia. Una vez tratado el shock, el metabolismo corporal calentará al paciente desde su centro. Este punto es muy importante. El calentamiento activo es el acto de transferir calorías al paciente de forma externa, a través de la piel, o interna. La piel y la grasa están diseñadas para impedir de forma eficiente la transferencia de calor. Aunque la grasa aísla frente a la pérdida de calor, también es el motivo por el cual resulta difícil la transferencia de calor debajo de la piel. Así pues, el calentamiento externo activo es ineficaz por nuestro aislamiento de fábrica, a diferencia del calentamiento interno. El primer paso, y el más importante para el recalentamiento activo, es retirar la ropa o las sábanas mojadas presentes y secar al paciente antes de iniciar cualquier técnica de calentamiento activo. Sin este paso, la eficiencia de todos los métodos disminuirá enormemente, y nunca insistiremos lo suficiente en la importancia de este paso. El calentamiento activo externo por aire forzado, como la terapia con manipulación de la temperatura Bair Hugger, se clasifica como un calentamiento activo, pero como el aire es un medio terriblemente ineficiente, proporciona pocas calorías a los pacientes. El calentamiento con aire solo aumenta la temperatura ambiental del paciente, pero en realidad puede enfriarle al principio porque incrementa la pérdida de calor por evaporación si el paciente está húmedo por sangre, líquidos, ropa o sudor. El calentamiento de la piel puede hacer sentir bien al paciente y al cirujano, pero en realidad reduce la tiritona (un método muy eficiente de calentamiento interno que engaña a los impulsos nerviosos termorreguladores de la piel). Como el calentamiento por aire utiliza la convección, se calcula que el grado real de calentamiento activo es de solo 10 kcal/h. El calentamiento externo activo se realiza de forma más eficaz colocando a los pacientes sobre almohadillas calientes, que utilizan la conducción para transferir calor. Disponemos de camas que pueden calentar a los pacientes con mayor rapidez, como la cama Clinitron, que utiliza esferas líquidas calentadas con aire. Estas esferas no son prácticas en el quirófano, pero pueden aplicarse en la UCI. Otra opción es la utilización de almohadillas, que usan agua caliente para el intercambio de calor contracorriente. Se pueden colocar debajo del paciente durante la cirugía y pueden ser eficaces para minimizar una hipotermia leve. La cantidad de kilocalorías por hora depende del grado de dilatación o vasoconstricción de los vasos sanguíneos de la piel. Este sistema de intercambio de calor por contracorriente también puede usarse para enfriar al paciente en caso necesario. El mejor método para calentar a los pacientes es proporcionar calorías desde dentro (tabla 4.4). El calentamiento del aire usado en los respiradores es técnicamente una forma de calentamiento activo interno, pero, de nuevo, es un método ineficiente porque transfiere calor a través de la convección. La superficie de los pulmones es muy grande, pero la energía se transfiere sobre todo a través de las pequeñas gotas de agua, por

TABLA 4.4  Calorías liberadas

por el calentamiento activo MÉTODO

kcal/h

Aire de ventilador Calentadores radiantes situados sobre la cabeza Mantas eléctricas Calentadores por conducción Lavado de cavidades corporales Calentamiento arteriovenoso continuo Circulación extracorpórea

9 17 20 15-26 35 92-140 710

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I  Principios básicos en cirugía

lo que se usa sobre todo la convección y no la conducción. La cantidad de calor transferida a través del aire caliente humidificado es también mínima comparada con los métodos que usan la conducción. Un método posible es introducir líquidos calentados en las cavidades corporales mediante sonda nasogástrica, sonda de orina, tubo de tórax o lavado de la cavidad peritoneal. Si se plantea el lavado gástrico, un método es el lavado continuo por perfusión de líquidos templados a través del puerto sumidero mientras que el líquido se aspira por la sonda principal. Los instrumentos para calentar las manos por medio de conducción se muestran muy prometedores, pero no es fácil disponer de ellos. Un método que recalienta activamente al paciente y también colabora en el tratamiento del shock es la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En la ECMO, la sangre del paciente es bombeada a través de un pulmón artificial y devuelta al torrente sanguíneo, lo que da soporte a un sistema pulmonar o cardíaco insuficiente. Junto con la oxigenación, en el pulmón artificial también es posible calentar la sangre y devolverla al paciente. La bibliografía reciente muestra, asimismo, que la ECMO es prometedora para el recalentamiento tras una hipotermia accidental a través de descripciones de casos y análisis de coste-efectividad.26,27 Además, la derivación cardiopulmonar puede usarse porque aporta sangre calentada con una velocidad superior a 5 l/min a cualquier lugar del organismo donde haya capilares. Si no se dispone de circulación extracorpórea o no se quiere emplear, las alternativas son el calentamiento venoso o arterial continuo. El calentamiento venoso-venoso también se puede realizar usando una bomba giratoria de una máquina de diálisis (que a menudo está a disposición del cirujano medio). Un estudio prospectivo ha mostrado que el calentamiento arterial-venoso es muy eficaz. Puede calentar a pacientes hasta los 37 °C en unos 39 min, comparado con un tiempo de calentamiento medio de 3,2 h usando técnicas estándar. Se introducen catéteres especiales de Gentilello en la arteria femoral y se coloca una segunda vía en la vena femoral opuesta. La presión de la arteria produce flujo, que después se dirige al calentador de líquido y de nuevo a la vena. Este método depende mucho de la PA del paciente, porque el flujo se relaciona directamente con la PA. También hay vías centrales comercializadas que calientan la sangre directamente; un sistema de intercambio por contracorriente calienta la punta de la vía con líquidos templados y, a medida que la sangre pasa por esa vía calentada, el calor se transfiere directamente. Durante los últimos decenios, con los cambios en los métodos de reanimación, la incidencia de hipotermia se ha reducido. La coagulopatía por dilución también es menos frecuente, porque se reduce al máximo el volumen de cristaloides, y se presta especial atención a asegurarse de que todos los líquidos de reanimación y la sangre sean calentados antes de su perfusión.

Coagulopatía La coagulopatía en los pacientes quirúrgicos es multifactorial. Además de la acidosis y la hipotermia, la otra causa habitual de la coagulopatía es la reducción de los factores de la coagulación. Este descenso se puede deber al consumo (por el intento innato de detener la hemorragia), la dilución (por los líquidos infundidos desprovistos de factores de coagulación) y los factores genéticos (hemofilia). A menudo es necesario corregir la coagulopatía. Las pruebas más usadas para la coagulopatía son el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial y el cociente normalizado internacional. No obstante, se ha demostrado que estas pruebas no son precisas para detectar la coagulopatía en pacientes quirúrgicos. Uno de los motivos principales es que la coagulopatía es un estado dinámico que evoluciona con distintas fases de hipocoagulabilidad, hipercoagulabilidad y fibrinólisis. Las pruebas clásicas de coagulación de la sangre carecen de la capacidad de detectar la evolución de la coagulopatía a lo largo de esas fases porque solo muestran el estado de la coagulación en una instantánea del tiempo. Además, las pruebas tradicionales se realizan con pH y temperatura normales, de modo que no tienen en cuenta

los efectos de la hipotermia y la acidosis sobre la coagulación. También usan el suero y no la sangre completa, así que tienen la capacidad de medir la interacción entre factores de la coagulación y plaquetas. Recientemente, la tromboelastografía (TEG) y la tromboelastometría rotacional han surgido como medidas dinámicas de la coagulación que aportan una determinación más sensible y precisa de los cambios de la coagulación observados en pacientes quirúrgicos. La TEG y la tromboelastometría se basan en principios similares de detección de la fortaleza del coágulo, que es el producto final de la cascada de la coagulación. Además, se realizan en sangre completa, de modo que tienen en cuenta la interacción funcional entre factores de la coagulación y plaquetas. Los parámetros de la TEG son tiempo R, tiempo de reacción; α, ángulo α, y AM, amplitud máxima. El tiempo R refleja el período de latencia hasta que comienza la formación de fibrina. Un aumento de este tiempo puede deberse a menor actividad o deficiencias de factores de la coagulación, mientras que el descenso del tiempo R refleja un estado de hipercoagulabilidad. Los grados del ángulo α reflejan la tasa de formación de fibrina y de enlaces cruzados; un ángulo más agudo indica mayor formación de fibrina, y un ángulo más llano, formación más lenta. La medida de la fortaleza del coágulo es la AM, que refleja la elasticidad del coágulo. El valor de la AM es una medida de la fortaleza de la interacción entre factores de la coagulación, fibrina y plaquetas. Los defectos cualitativos o cuantitativos en cualquiera de ellos provocarán una reducción de la AM. La TEG aporta además la capacidad de medir el brazo de la fibrinólisis de la cascada de la coagulación. Los índices LY30 y LY60 dan una medida de la tasa de fibrinólisis al calcular la reducción de la fortaleza del coágulo a los 30 y 60 min, respectivamente. Un índice de lisis grande refleja una fibrinólisis rápida, y podría ayudar a dirigir el tratamiento antifibrinolítico, que ha demostrado que reduce la mortalidad si se usa en las 3 h siguientes a la lesión en estos pacientes. Los componentes de la TEG ayudan a dirigir el tratamiento de un paciente con hemorragia, porque aportan información al cirujano acerca de qué parte de la cascada de la coagulación es defectuosa. Estas pruebas se emplean universalmente en cirugía cardíaca, y está aumentando su popularidad en los traumatismos y en la cirugía de trasplante de hígado en forma de pruebas junto a la cabecera del paciente, pero no están disponibles en la mayoría de los hospitales (fig. 4.7). Los métodos para definir y tratar la coagulopatía son todavía variados. Como señalamos anteriormente, detener la tríada mortal es el paso más importante para poner fin al círculo vicioso de la hemorragia. El concentrado de complejo de protrombina (CCP) se ha popularizado para el tratamiento de la coagulopatía quirúrgica. El CCP contiene en realidad muchos factores (II, VII, IX, X), incluidas cantidades variables del factor VIIa, según la marca de CCP utilizado. Para los pacientes que toman warfarina, el CCP es el tratamiento de elección recomendado, porque repone los factores suprimidos con este medicamento. Resulta especialmente útil en pacientes ancianos con TCE, en los que el tratamiento con plasma fresco congelado (PFCo) puede ser un problema si el paciente tiene cardiopatía concomitante, por el potencial de inducir insuficiencia cardíaca debido a la sobrecarga de volumen. Otro

FIGURA 4.7  Prueba de coagulación y fibrinólisis.

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4  Shock, electrólitos y líquidos beneficio del uso de CCP es que el tiempo necesario para que revierta la coagulopatía es menor que con el PFCo. El uso del tratamiento con hemoderivados es fundamental en el tratamiento de la coagulopatía (v. «Evolución de la reanimación moderna», más adelante). El CCP se ha estudiado en pacientes con traumatismos en riesgo de sangrar con resultados alentadores, pero los estudios no son aleatorizados y requieren confirmación posterior.28 Si hubiera un fármaco que detuviera o redujera la hemorragia, tratara la coagulopatía con un coste bajo y no provocara complicaciones graves, sería una contribución histórica a la medicina. De nuevo, el problema es que los productos actuales son caros y aún no se conocen totalmente los acontecimientos adversos derivados de la administración de tales fármacos. Otro objetivo de los fármacos para la cascada de la coagulación es la modulación de las vías fibrinolíticas. El ácido tranexámico (TXA) es un análogo sintético del aminoácido lisina y es un antifibrinolítico que inhibe competitivamente la activación del plasminógeno en plasmina. Impide la degradación de la fibrina, la proteína que forma el andamiaje de los coágulos. El TXA tiene unas ocho veces la capacidad antifibrinolítica de un análogo más antiguo, el ácido ε-aminocaproico. Se usa para tratar o prevenir la pérdida de sangre excesiva durante las intervenciones quirúrgicas cardíacas, hepáticas, vasculares y traumatológicas. Parece ser que el TXA tópico es efectivo y seguro tras la cirugía de artroplastia total de rodilla y cadera, y para la hemorragia orofaríngea mucosa en pacientes con trombocitopenia, reduciendo el sangrado y la necesidad de transfusiones de sangre. Los estudios han mostrado resultados similares en niños sometidos a cirugía craneofacial, vertebral y otras. Incluso se usa en las hemorragias menstruales copiosas en un preparado de comprimidos orales y en odontología como colutorio al 5%. Se ha propugnado su uso en los traumatismos. Parece ser eficaz para reducir el resangrado en las hemorragias intracraneales espontáneas. Un estudio de pequeño tamaño, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado de 238 pacientes mostró una reducción en la progresión de la hemorragia intracraneal después de traumatismos, pero, debido al pequeño tamaño muestral, los resultados no fueron estadísticamente significativos. El TXA se usa para tratar la fibrinólisis primaria, integral en la patogenia de la coagulopatía aguda de los traumatismos. El estudio Clinical Randomization of an Antifibrinolytic in Significant Hemorrhage (CRASH-2), multicéntrico, aleatorizado y controlado de 20.211 pacientes civiles, mostró que el TXA reducía la mortalidad por todas las causas comparado con placebo (el 14,5 frente al 16,0%).29 El riesgo de muerte debida a hemorragias también disminuía (el 4,9 frente al 5,7%). El CRASH-2 indicó asimismo que el TXA era menos eficaz e incluso podría ser peligroso si el tratamiento se demoraba más de 3 h después del ingreso. Esto se confirmó en el Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation (MATTER), un estudio retrospectivo, y se incorporó rápidamente a las directrices de práctica militares y posteriormente a las civiles de todo el mundo.30 El estudio PED-TRAX puso de manifiesto que en los niños tratados en un hospital militar de Afganistán, la administración de TXA a 66 de los 766 niños se asociaba independientemente con menor mortalidad y mejores resultados neurológicos y pulmonares. Aunque el CRASH-2 era un estudio aleatorizado con placebo, sus críticos señalan que se realizó en 270 hospitales de 40 países, y el gran tamaño muestral podría resultar en un error β1, lo que significa que el estudio resultó estadísticamente significativo por el enorme número de pacientes incorporados, pero las pequeñas diferencias en el resultado quizás no sean relevantes clínicamente. La reducción del riesgo absoluto fue del 1,5% aproximadamente, con un número necesario a tratar calculado de 68. Actualmente se está llevando a cabo el estudio CRASH-3 para valorar el efecto del TXA sobre el riesgo de muerte o discapacidad en pacientes con TCE. La clave será la pauta, los tiempos y la selección de los pacientes. El fármaco es atractivo por su bajo coste (5,7 dólares de EE. UU. por dosis) y sencillez de uso, con efectos secundarios aparentemente mínimos.

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Aporte de oxígeno La definición de shock es perfusión tisular inadecuada, pero muchos clínicos la simplifican incorrectamente como oxigenación tisular inadecuada. Gran parte de lo que sabemos sobre el transporte y el consumo de oxígeno procede de un fisiólogo llamado Archibald V. Hill. Este era un corredor ávido que midió el consumo de oxígeno de cuatro corredores alrededor de una pista de hierba de 88 m (fig. 4.8). En el proceso de este trabajo, Hill definió los términos consumo máximo de O2, necesidad de O2 y débito de O2. Se le conoce sobre todo por su trabajo con Otto Meyerhof, que aclaró la distinción entre metabolismo aeróbico y anaeróbico, motivo por el cual fueron galardonados con el Premio Nobel en 1922. La sangre transporta el oxígeno en los eritrocitos, que contienen hemoglobina. El cálculo simple del transporte de oxígeno (Do2) es el gasto cardíaco (CO) multiplicado por el contenido de oxígeno transportado por un volumen de sangre (Cao2): Do2 = CO × Cao2

La molécula de hemoglobina media transporta 1,34 ml de oxígeno por gramo, dependiendo de la saturación de oxígeno (Sao2) de la hemoglobina (Hb) arterial del eritrocito. Además se disuelve una cantidad ligera de oxígeno en el plasma. Esta cantidad se calcula multiplicando la constante de solubilidad por 0,003 veces la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial (Pao2). El Cao2 de la sangre arterial se calcula como sigue: Cao2 = (1,34 × Hb × Sao2) + (0,003 × Pao2)

donde la hemoglobina está en gramos por decilitro. El gasto cardíaco es la frecuencia cardíaca multiplicada por el volumen de eyección. En un estado normal, el volumen de eyección puede aumentarse llevando la sangre desde un lecho tisular a los vasos centrales, pero la mayor parte del gasto cardíaco se debe al aumento de la frecuencia cardíaca. En

FIGURA 4.8  Bolsa con tubo lateral, baja en el lado de la mano izquierda, para utilizar mientras se corre. La llave se lleva en la mano izquierda. (Tomado de Hill AV, Lupton H. Muscular exercise, lactic acid, and the supply and utilization of oxygen. Q J Med. 1923;16:135–171.)

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I  Principios básicos en cirugía

estados de hemorragia y reanimación se afecta el volumen de eyección mediante la infusión de líquidos. Cuando el volumen sanguíneo disminuye, finalmente afectará al volumen de eyección y se compensa con un aumento de la frecuencia cardíaca. El consumo de oxígeno (Vo2) de las células se calcula restando el contenido de oxígeno del sistema venoso (Cvo2) del contenido de oxígeno transportado en la sangre arterial (Cao2): Vo2 = CO × (Cao2 – Cvo2)

Tras simplificar los términos y convertir las unidades, el resultado es como sigue: Vo2 = CO × 1,34 × Hb × (Sao2 – Svo2)

El método más tradicional para medir el contenido venoso de oxígeno es extraer sangre de la porción más distal de un catéter de arteria pulmonar. La muestra se toma de la arteria pulmonar porque allí se mezcla la sangre venosa procedente de todas las partes del cuerpo. El contenido de oxígeno en la vena cava inferior suele ser mayor que el de la vena cava superior, que es mayor que el del seno coronario. La muestra de mezcla de sangre venosa está saturada en un 75%, de manera que el consumo de oxígeno se considera de una media del 25% del oxígeno transportado (fig. 4.9). Así pues, teleológicamente, contamos con una gran reserva de oxígeno transportado. Con los avances tecnológicos, ahora disponemos de catéteres que pueden medir continuamente la saturación venosa en la arteria pulmonar. Utilizan una técnica similar al pulsioxímetro montado en la punta de un catéter de arteria pulmonar, que utiliza ondas de luz del espectro casi infrarrojo (NIR) para medir el estado de saturación de oxígeno de la hemoglobina. Estos catéteres avanzados también son capaces de determinar continuamente el gasto cardíaco. En el pasado, el gasto cardíaco se infería midiendo la velocidad de cambio de la temperatura en el corazón, en la cara distal de un catéter de arteria pulmonar, infundiendo un volumen estándar de agua fría o a temperatura ambiente en el puerto proximal y midiendo el cambio de temperatura. En los últimos años ya no se usan habitualmente los catéteres de la arteria pulmonar. La oxigenación venosa se sigue midiendo en las vías centrales, pero estas determinaciones ya no son de naturaleza venosa mixta. El gasto cardíaco y el reparto de oxígeno se ven también afectados por el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo. Como describió Starling en 1915, el gasto cardíaco aumenta cuando las fibras ventriculares aumentan de longitud. Hay un punto de llenado

máximo, a partir del cual el gasto cardíaco ya no aumenta más (fig. 4.10). El volumen telediastólico ventricular izquierdo (TDVI) puede calcularse usando un catéter de arteria pulmonar y midiendo la presión en cuña, que representa la precarga. Esto refleja la presión en el ventrículo izquierdo, porque el vaso que va de la arteria pulmonar al ventrículo izquierdo no tiene válvulas. Otros métodos pueden optimizar el volumen de llenado en el ventrículo izquierdo. Disponemos de catéteres de arteria pulmonar para calcular el volumen telediastólico ventricular derecho, aunque se usan en raras ocasiones. La ecocardiografía con sondas transtorácicas o esofágicas puede calcular directamente los volúmenes de llenado en el corazón. Sin embargo, las variaciones en el volumen y el tamaño cardíacos pueden distorsionar los resultados. El tamaño del corazón también se ve afectado por trastornos médicos que puedan forzar y dilatar el

FIGURA 4.10  Curva de Starling. A medida que aumenta la presión telediastólica ventricular izquierda (TDVI), las fibras del músculo cardíaco se alargan, lo que aumenta la contracción e incrementa el gasto cardíaco. Esto se produce hasta un cierto punto, en que los aumentos de volumen y longitud no aumentan el gasto cardíaco.

FIGURA 4.9 Transporte (Do2) y consumo de oxígeno (Vo2). Durante los estados normales, el transporte de oxígeno es de unos 1.000 ml/min de O2. El consumo de oxígeno en un estado normal es del 25% del transporte y de alrededor de 250 ml/min. Con un transporte de oxígeno muy bajo se cree que el consumo depende del transporte y se produce en el shock. Hay una deuda de oxígeno durante el shock y durante la recuperación, y hay un estadio hiperdinámico durante el cual el sistema circulatorio está pagando su deuda de oxígeno. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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4  Shock, electrólitos y líquidos corazón. Por estos motivos, la interpretación del tamaño del corazón y los datos de reanimación correctos es subjetiva.

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Optimización (supernormalización) Durante finales de los años ochenta, la asistencia crítica quirúrgica ha evolucionado hacia una especialidad, centrándose en el soporte respiratorio y la optimización del transporte de oxígeno a los tejidos. Uno de los pioneros de la moderna asistencia crítica quirúrgica, William Shoemaker, planteó la teoría de que durante el shock, debido a la falta de transporte de oxígeno, se producía un metabolismo anaeróbico y una deuda de oxígeno que debían repararse. Demostró que tras la carga de volumen, si aumentaba el transporte de oxígeno, el consumo aumentaría también, hasta un cierto punto en que un incremento adicional del transporte de oxígeno no aumentaría el consumo. Se planteó que este mayor consumo de oxígeno constituía el proceso de devolver la deuda de oxígeno generada durante la isquemia en todo el organismo. Se vio que los pacientes en shock tienen un estado hiperdinámico, en el que el transporte aumentado de oxígeno daba lugar a un aumento del consumo. La hipótesis era que el mayor consumo se dedicaba a reponer la deuda de oxígeno contraída por el organismo. Shoemaker popularizó el concepto de la optimización o supernormalización del transporte de oxígeno, que significa que el transporte de oxígeno se maximiza o aumenta hasta que su consumo ya no aumenta, momento en que se nivela (independencia de flujo). El proceso de optimización implica la administración de un bolo rápido de líquido y la confirmación de que eleva la presión en cuña. Como la respuesta a la infusión de líquido es dinámica, el proceso de infusión se produce en un período corto, como 20 min. Si tarda más, los cambios en el espacio vascular y en concreto en el corazón, pueden deberse a otras variables además de los líquidos usados. Además, si no se medían las respuestas inmediatamente después de la infusión, se sabe que los efectos de esta se degradaban con rapidez a medida que los líquidos salían del espacio vascular. La presión en cuña y el gasto cardíaco deben medirse a los pocos minutos de la infusión de líquido para determinar si es eficaz. Si el gasto cardíaco aumentaba con el incremento de la presión en cuña, entonces se supone que el transporte de oxígeno aumenta. Al medir el contenido venoso central de oxígeno cuando se mide el gasto cardíaco, los médicos pueden determinar si el consumo de oxígeno también aumenta. Este proceso se repitió originalmente hasta que se demostró que los bolos de líquido no aumentaban el gasto cardíaco. El objetivo era optimizar el de oxígeno desde la porción dependiente del transporte de la curva hasta la porción que no dependía del transporte (v. fig. 4.9). El líquido preferido durante el proceso de optimización era la solución de LR, porque resultaba barato y se consideraba inocuo. Una vez que se optimizó la curva de Starling, en el sentido de que el volumen TDVI no podía aumentarse con incrementos de la presión en cuña (precarga), la presión en cuña se mantendría a ese nivel máximo. Mayores incrementos de la presión en cuña, sin aumentar el volumen TDVI, significarían que los pacientes podrían sufrir un edema pulmonar innecesario. Una vez que la infusión de líquido maximizaba el gasto cardíaco y el transporte de oxígeno, se añadiría un fármaco inótropo para impulsar más el gasto cardíaco hasta un grado más alto. El fármaco recomendado en ese momento fue la dobutamina. La dosis aumentó y se registró su efecto sobre el gasto cardíaco. Con cada maniobra se midió el consumo de oxígeno y se optimizó el gasto cardíaco para cubrir las demandas del consumo. Este proceso de optimización maximizó el transporte de oxígeno con el fin de asegurar que todos los lechos tisulares recibieran la nutrición adecuada. Los primeros ensayos clínicos de Shoemaker han demostrado que los pacientes reanimados de esta forma tenían una menor incidencia de síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) y muerte. Durante esta era de la optimización, el SDRA y el SDMO fueron las principales causas de muerte tardía en los pacientes con traumatismos.

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Sin embargo, estudios clínicos posteriores no pudieron repetir el éxito de Shoemaker. Ensayos prospectivos con distribución aleatoria demostraron que la optimización del transporte y del consumo de oxígeno no mejoraba el resultado. En general, los pacientes que respondieron al proceso de optimización evolucionaron bien, pero aquellos que no pudieron reforzar su transporte de oxígeno hasta un grado mayor evolucionaron mal. De este modo, aunque la respuesta a la optimización pronostica el resultado, el propio proceso no pareció cambiarlo. Una de las razones por las que los primeros estudios tuvieron éxito podría haber sido que no se reanimara adecuadamente a los pacientes control. Con los últimos ensayos, cuando los pacientes habían sido adecuadamente reanimados, el proceso de optimización no mejoró el resultado. En realidad, el uso intensivo de líquidos para lograr un aporte supranormal de oxígeno podría causar un aumento de la insuficiencia multiorgánica, un síndrome compartimental abdominal y un aumento de la mortalidad debido a las perfusiones excesivas de cristaloides.31 Con el tiempo, el catéter de la arteria pulmonar, de uso generalizado, cayó en desgracia. Los estudios han mostrado que el uso dis­ continuo del catéter de la arteria pulmonar no afecta negativamente al pronóstico. Debido a la naturaleza invasiva del catéter de la arteria pulmonar y la duda de que los datos obtenidos de este hayan sido interpretados incorrectamente con frecuencia, su uso ha desaparecido prácticamente de las UCI quirúrgicas modernas, aparte del uso en pacientes de cirugía cardíaca. Además, el transporte de oxígeno en los pacientes hiperdinámicos no pudo llevarse hasta un punto en que el consumo pareciera estabilizarse. Una teoría fue que a medida que el corazón era impulsado con el proceso de supernormalización, su metabolismo aumentó de modo que el corazón pasó a ser el principal órgano en consumir todo el exceso de oxígeno transportado. Cuanto más trabajaba el corazón para transportar oxígeno, más tenía que usarlo. El gasto cardíaco normal de un hombre medio es de unos 5 l/min, pero que a los pacientes se les llevaba a menudo a un gasto cardíaco de 15 l/min, o más, durante días en ese momento. Las críticas al proceso de optimización determinaron que había un punto durante el transporte de oxígeno en el cual dependía del flujo, pero el acoplamiento del consumo y el transporte hicieron como si el transporte fuera el factor que aumentara el consumo. Además, los partidarios de la optimización negaron el hecho de que el cuerpo estuviera ya en la parte plana de la curva de consumo de oxígeno. Pocas veces se transportaba oxígeno cuando era crítico o cuando el cuerpo consumía todo el que recibía. El resultado del proceso de optimización solía dar lugar a que los pacientes fueran inundados de líquidos. La respuesta hiperdinámica y el SDMO pueden deberse a los líquidos usados, lo que puede haber causado una respuesta inflamatoria a volúmenes excesivos. La idea de la deuda de oxígeno, introducida por el fisiólogo Archibald Vivian Hill hace casi 100 años, puede tener algunas debilidades vitales. El trabajo original de Hill sobre el metabolismo aeróbico y anaeróbico en solo cuatro pacientes se ha propagado ahora durante un siglo. Sin embargo, los estudios modernos de la fisiología del ejercicio han mostrado que la deuda de oxígeno se salda a lo largo de un período corto; no tarda días. Por el contrario, el proceso de optimización mostraba la deuda de oxígeno durante períodos largos. Durante la hemorragia masiva es en teoría posible la isquemia de algunos tejidos. En la hemorragia aguda, sin embargo, cuando la PA cae por debajo de los 40 mmHg, el gasto cardíaco y con ello el transporte de oxígeno suelen reducirse solo un 50%. Antes de la reanimación con líquidos acelulares, la concentración de hemoglobina no disminuye significativamente; en este estado, el transporte de oxígeno se reduce solo a la mitad y el cuerpo está diseñado para tener reservas (las células consumen solo el 25% del oxígeno transportado en un estado normal). Es cuestionable que se esté produciendo realmente un metabolismo anaerobio, ya que el aporte de oxígeno tiene que reducirse al 25% del basal para ser anaerobio teóricamente. Cuando la reanimación se realiza sin sangre

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I  Principios básicos en cirugía

para restaurar el volumen intravascular, la concentración de hemoglobina puede, en teoría, reducirse un 50%, pero el gasto cardíaco suele restaurarse al estado original. De nuevo, el transporte de oxígeno solo se ha reducido a la mitad, con abundancia de oxígeno aún transportada para evitar un metabolismo anaeróbico activo. Es difícil reducir el gasto cardíaco y la concentración de hemoglobina hasta un nivel en que el transporte de oxígeno se reduzca un 75%, es decir, por debajo del umbral anaeróbico. En el estado hipovolémico del shock, se ha pensado que, aunque el transporte global de oxígeno podría ser adecuado, se produce una hipoxia regional. Diferentes órganos y lechos tisulares no son similares en sus necesidades ni consumo de oxígeno. Los órganos críticos, cuyo flujo suele conservarse, pueden experimentar la lesión hipóxica, mientras que se sacrifica el transporte de oxígeno a los órganos que no son esenciales. Sin embargo, estos pacientes no se mueven activamente y su demanda de oxígeno es mínima. De este modo, la teoría de la deuda de oxígeno está en duda. En el ejercicio, aunque haya una deuda de oxígeno, se devuelve rápidamente y no tarda días. Para optimizar el transporte de oxígeno, una de las formas más eficientes, según los pasados cálculos, era añadir hemoglobina. Si la concentración de hemoglobina aumentara de 8 a 10 g/dl, transfundiendo dos unidades de sangre, el transporte de oxígeno aumentaría un 25%. Las transfusiones sanguíneas formaron parte del proceso de optimización, porque también incrementaron la presión en cuña y el volumen TDVI y con ello el gasto cardíaco, pero en pocos casos se observó que las transfusiones colocaran a los pacientes en la parte plana de la curva de consumo (v. fig. 4.9). Hace varios decenios se pensaba que un aumento del hematocrito reduciría el flujo a los capilares, de modo que los médicos mostraban su reserva a la transfusión de demasiada sangre. Estudios realizados en la década de los cincuenta demostraron un flujo mayor en los capilares con sangre diluida. Sin embargo, el pequeño grado de reducción del flujo con la mayor viscosidad estaba en torno a unos escasos puntos porcentuales y no tenía comparación con el 25% de incremento en el transporte de oxígeno con la transfusión de un par de unidades de CE. Las transfusiones sanguíneas serían por cálculo la forma más eficiente de aumentar el transporte de oxígeno, si ese fuera el objetivo. Los estudios actuales de fisiología del ejercicio han demostrado que los deportistas profesionales tenían mejor rendimiento cuando la concentración de sus hemoglobinas estaba por encima de lo normal. Los deportistas que se dopan con sangre, sometiéndose a transfusiones sanguíneas autólogas o tomando potenciadores de la producción de eritrocitos, como la eritropoyetina o testosterona, son ahora censurados por potenciación ilegal del rendimiento. Tales deportistas tienen gastos cardíacos mayores de 20 a 50 l/min. No parecen tener ningún problema de hiperviscosidad de la sangre por el flujo más alto y sangre más densa de lo normal. El argumento contra esta analogía de los deportistas y su capacidad de transportar oxígeno a pesar del mayor hematocrito es que los pacientes afectados tienen capilares que no se vasodilatan y, a menudo, se obstruyen con leucocitos y eritrocitos.

Perfusión global frente a perfusión regional La capacidad de medir la PA fue una adquisición revolucionaria. Sin embargo, debido a que las principales funciones del sistema vascular son transportar los nutrientes necesarios y llevarse las sustancias excretadas por las células, los médicos se preguntan constantemente qué es más importante, el flujo o la PA. Durante la septicemia, la resistencia vascular sistémica es baja. Se supone que hay una alteración en la función del sistema autorregulador. Sin embargo, es posible una explicación teleológica. La menor resistencia vascular sistémica podría ser una manera que nuestro organismo ha puesto en marcha para que el gasto cardíaco pueda aumentarse fácilmente si la poscarga se reduce. Se cree que se produce cierto grado de cortocircuito en los capilares; sin embargo, una cuestión importante es «¿debe aumentarse la PA con la administración exógena de fármacos

vasoconstrictores, normalizando la PA a expensas del flujo capilar?». Las dosis altas de fármacos vasoconstrictores empeoran probablemente el flujo, porque las concentraciones de lactato aumentan si la dosis del fármaco vasoconstrictor es demasiado elevada. Ese aumento de las concentraciones de lactato podría estar causado por una respuesta de estrés, ya que sabemos que las catecolaminas aumentan las cifras de lactato, o bien deberse a un menor flujo en el lecho capilar. Los puristas preferirían tener menor presión, mientras el flujo sea adecuado, pero algunos órganos son más sensibles a la presión. Por ejemplo, el encéfalo y los riñones se han considerado tradicionalmente dependientes de la presión; sin embargo, cuando se llevaron a cabo los primeros experimentos, era difícil aislar el flujo de la presión debido a la interrelación de ambos valores. Con el concepto de que el flujo tal vez sea más importante que la presión, se desarrollaron técnicas dedicadas a medir el flujo de nutrientes en vez de la presión. Durante la hemorragia o la hipovolemia, la sangre se redirige a órganos como el encéfalo, el hígado, el corazón y los riñones, a expensas de lechos tisulares como los de la piel, el músculo y el intestino. Así pues, continuó la búsqueda dirigida a identificar las consecuencias de este proceso de cortocircuito. El tubo digestivo se ha convertido en el objetivo de la mayor parte de esta investigación. Se idearon dos métodos principales, la tonometría gástrica y la tecnología de los NIR. La tonometría gástrica mide la idoneidad del flujo de sangre en el tubo digestivo por medio de la colocación de un balón permeable al CO2, lleno de solución salina, en el estómago de un paciente después de la supresión del ácido gástrico. El balón se deja en contacto con la mucosa del estómago durante 30 min, dejando que el CO2 de la mucosa gástrica pase al balón y se equilibre. Se extraen entonces la solución salina y el gas del balón y se mide la presión parcial de CO2. Ese valor, junto con el HCO3− arterial, se utiliza en la ecuación de Henderson-Hasselbalch para calcular el pH de la mucosa gástrica y, por inferencia, para determinar la idoneidad del flujo de sangre a la circulación esplácnica. Pero preocupan las dificultades logísticas de la tonometría gástrica. Los datos de su uso han indicado que, aunque ayuda a predecir la supervivencia, la reanimación de los pacientes hasta un valor mejor no tenía beneficios sobre la supervivencia. La mayoría de los médicos han abandonado ahora la tonometría gástrica. Un ensayo multicéntrico ha demostrado que en pacientes con shock séptico, la tonometría gástrica pronostica el resultado, pero la puesta en práctica de esta tecnología no ha resultado mejor que el uso del índice cardíaco como objetivo de la reanimación.32 Se cree que es mejor vigilar las variables regionales de disfunción orgánica que las variables hemodinámicas relacionadas con la presión. Sin embargo, los datos parecen indicar de forma reproducible que la reanimación inicial de pacientes con shock en estado crítico no exige la vigilancia de las variables regionales. Después de la estabilización, las variables regionales son solo, en el mejor de los casos, simples factores pronósticos del resultado, en lugar de objetivos a los que se deben dirigir. El dispositivo óptimo para vigilar la idoneidad de la reanimación debe ser incruento, simple, barato y portátil. La espectroscopia NIR utiliza la región NIR del espectro electromagnético desde unos 800 a 2.500 nm. Las aplicaciones típicas son amplias: física, astronomía, química, farmacéutica, diagnóstico médico y control de calidad alimentaria y agroquímica. La principal atracción de los NIR es que la luz, a esas longitudes de onda, puede penetrar en la piel y el hueso. Esta es la razón por la que las manos se ven rojas cuando se colocan sobre una luz de flash, ya que las otras ondas de luz visible se absorben o reflejan, pero la luz roja e infrarroja atraviesa la piel y el hueso con facilidad. Un dispositivo frecuente que usa la tecnología NIR y que se ha convertido ahora en un estándar en la industria médica es el pulsioxímetro. Usando ondas de luz ligeramente diferentes, se correlaciona con variables como el estado del citocromo aa3 añadiendo una tercera longitud de onda en la región de 800 nm. Cuando el aporte de oxígeno es menor del adecuado, el transporte de electrones se reduce y la fosforilación oxidativa disminuye, lo que lleva finalmente a un metabolismo anaeróbico. Los

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4  Shock, electrólitos y líquidos dispositivos ópticos que utilizan las ondas de luz NIR pueden determinar el potencial de oxidorreducción de los átomos de cobre en el citocromo aa3 y se han usado para estudiar los procesos oxidativos intracelulares de forma incruenta. De este modo, con la tecnología NIR, la actividad metabólica del tejido puede determinarse directamente para evaluar si está siendo perfundido adecuadamente. Los modelos animales de shock hemorrágico han validado el posible uso de la tecnología NIR en la medida de los cambios en los lechos tisulares regionales (fig. 4.11). Se ha demostrado la superioridad de los resultados del NIR sobre las medidas tradicionales del shock en estudios con animales y humanos. Para probar la utilidad de este dispositivo de monitorización potencialmente ideal se ha realizado un estudio prospectivo multicéntrico realizado para determinar si la tecnología NIR podría detectar pacientes con riesgo de shock hemorrágico y sus secuelas. Realizado en siete centros traumatológicos de nivel I, el estudio reclutó 383 pacientes en shock traumático grave, con hipotensión y que precisaron transfusiones sanguíneas. Se colocó una sonda similar a un pulsioxímetro en el músculo tenar de las manos de los pacientes, que determina continuamente los valores NIR. La sonda NIR fue sensible a la deficiencia de bases en la predicción de la mortalidad y el SDMO en los pacientes hipotensos con traumatismos.33 Las características de la curva ROC mostraron que también era algo superior a la PA en la predicción de los resultados. Y lo que es más importante, el valor predictivo negativo fue del 90% (fig. 4.12). La sonda NIR incruenta y continua fue capaz de demostrar el estado de perfusión. Obsérvese, sin embargo, que el SDMO apareció solo en 50 pacientes en ese estudio, probablemente porque el método de reanimación de los pacientes con traumatismos cambió durante este período, lo que redujo el SDMO y la mortalidad. Los cambios que tuvieron lugar se expondrán en este capítulo más adelante pero, brevemente, se debieron a una reanimación con control del daño. La tecnología NIR fue capaz de mostrar cuándo está un paciente en shock o incluso cuándo va bien un paciente. Puede detectarse o incluso excluirse la hipoperfusión oculta con fiabilidad con la tecnología NIR. En el marco del traumatismo, un método incruento que puede detectar continuamente tendencias en parámetros como el estado de la oxigenación regional, la deficiencia de bases o la PA encontrará sin duda su lugar. ¿Cambiará esta tecnología cómo se trata a los pacientes? El debate se centra ahora en este asunto y plantea algunas preguntas. Una vez que se ha determinado el estado de hipoperfusión de un paciente, ya sea por PA, tecnología NIR o algún otro dispositivo, ¿qué se debería hacer con esa información? ¿Es necesario aumentar el transporte de oxígeno a los lechos tisulares regionales que están inadecuadamente oxigenados? Estudios anteriores han demostrado que optimizar el transporte global de oxígeno no es útil y que la monitorización tisular regional con tonometría gástrica no ha podido demostrar ningún beneficio, de manera que ¿será útil o perjudicial la tecnología NIR? Un ejemplo del perjuicio es la reanimación excesiva de un paciente para fijar un valor anómalo que podría ser o no clínicamente relevante. El objetivo final de la reanimación siempre está en debate. Como los resultados de NIR se correlacionan bien con el déficit de bases, es posible que algún día usemos la tecnología NIR para deducir indirectamente el déficit de bases. La tecnología NIR tiene otros usos prometedores en la cirugía, como la monitorización directa del flujo y la oxigenación tisular en pacientes de riesgo alto (p. ej., los sometidos a trasplantes de órganos, la perfusión de colgajos libres, la clasificación de las lesiones por quemaduras, la evaluación intraoperatoria de la isquemia intestinal, con el síndrome compartimental o incluso los hematomas subdurales y epidurales). Quizás la aplicación más útil se producirá en la UCI, en pacientes con shock séptico con riesgo de fallo multiorgánico.

Shock séptico

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FIGURA 4.11  Medidas del citocromo aa3 en los conejos durante el

shock hemorrágico. Se muestran los lechos tisulares regionales y la oxigenación tisular implicada. La oxigenación mitocondrial está conservada en el riñón y el hígado en comparación con el músculo y el estómago. (Tomado de Rhee P, Langdale L, Mock C, et al. Near-infrared spectroscopy: continuous measurement of cytochrome oxidation during hemorrhagic shock. Crit Care Med. 1997;25:166–170.)

En 2001, Rivers et al. describieron que en los pacientes con septicemia grave o shock séptico en un único servicio de urgencias urbano, la mortalidad era significativamente menor en los tratados según un Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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I  Principios básicos en cirugía

FIGURA 4.12  Espectroscopia de los casi infrarrojos (NIR) en 383 pacientes con shock hemorrágico traumático con hipotensión que precisaron una transfusión sanguínea. Con tecnología NIR se midió la oxigenación tisular en el músculo tenar de forma incruenta y se vio que se correlacionaba con la deficiencia arterial de bases. (Tomado de Cohn SM, Nathens AB, Moore FA, et al. Tissue oxygen saturation predicts the development of organ dysfunction during traumatic shock resuscitation. J Trauma. 2007;62:44–54.)

TABLA 4.5  Criterios del SRIS Temperatura corporal Frecuencia cardíaca Taquipnea Recuento de leucocitos

> 38 o  90 latidos/min Frecuencia respiratoria > 20/min o PaCO2  12.000/mm3,  10% de neutrófilos inmaduros

SRIS, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

protocolo de 6 h de tratamiento precoz dirigido a objetivos que en los que recibieron el tratamiento habitual (el 30,5 frente al 46,5%). La premisa era que el tratamiento habitual no era intensivo ni oportuno. El tratamiento precoz dirigido a objetivos se ocupaba de esta cuestión, ya que constaba de una vía venosa central que vigilaba la presión venosa central y la saturación de oxígeno venosa central, que se usaban para guiar el uso de líquidos i.v., vasopresores, transfusiones de CE y dobutamina con el fin de alcanzar unos objetivos fisiológicos predeterminados. Basándose en este tipo de investigación, las directrices clínicas de la Surviving Sepsis Campaign fueron publicadas inicialmente en 2004 y actualizadas de forma subsecuente en 2008, 2014 y 2016.34 Un grupo de expertos internacionales clasificó los distintos métodos de tratamiento.35 Un estudio aleatorizado prospectivo ha demostrado actualmente que el tratamiento basado en protocolos del shock séptico inicial no mejora el resultado.36 El estudio nuevo no era idéntico al original de Rivers, ya que las tasas de supervivencia fueron mucho mayores, pero este estudio tal vez muestre simplemente que el tratamiento habitual podría haber adoptado ya muchos de los principios del tratamiento precoz dirigido a objetivos, y por este motivo la diferencia es insignificante. Además, este estudio tampoco encontró beneficios significativos del uso obligatorio de la vía venosa central y monitorización hemodinámica central en todos los pacientes.

En la última actualización de las directrices clínicas de la campaña Surviving Sepsis, publicada en 2016, se produjo un gran cambio en la forma de definir la sepsis. Los informes previos de la campaña utilizaban los criterios del SRIS (tabla 4.5) para definir la sepsis, de modo que el paciente tenía que presentar dos de los cuatro criterios y una fuente de infección para calificar su cuadro de sepsis. Esta definición estaba plagada de problemas, porque cualquier proceso no infeccioso que active la cascada inflamatoria puede provocar un cuadro fisiológico similar. En vez de utilizar los criterios del SRIS, la sepsis se definió entonces como aumento en el índice de valoración secuencial de la insuficiencia de órganos (SOFA) del paciente de 2 puntos respecto al basal (tabla 4.6). Como el índice SOFA resulta engorroso de calcular en la cabecera del paciente y requiere resultados de pruebas de laboratorio, se creó una versión más sencilla. El qSOFA (tabla 4.7) se calcula en la cabecera del paciente identificando taquipnea, alteración del estado mental e hipotensión. Si el paciente cumple dos de estos criterios y está en riesgo de sepsis, hay que realizar más estudios en busca de una fuente de infección.37

PROBLEMAS CON LA REANIMACIÓN Las lecciones aprendidas de la Guerra de Corea demostraron que la reanimación con sangre y hemoderivados fue útil. A lo largo de aquella guerra prevaleció el concepto de que había que administrar una cantidad limitada de sal y agua a los pacientes después de las lesiones. En el momento de la Guerra de Vietnam, la reanimación con más sangre de la perdida se convirtió en una práctica aceptable para mantener una homeostasis adecuada. Esta práctica pudo haber sido influenciada por estudios sobre el shock hemorrágico realizados por Tom Shires. En este es­ tudio clásico, Shires utilizó el modelo de Wiggers y sangró a 30 perros hasta obtener una PA media de 50 mmHg durante 90 min. Después infundió solución de LR (5% del peso corporal) seguido de sangre en 10 perros, plasma (10 ml/kg) seguido de sangre en otros 10 perros y sangre extraída sola en los restantes 10 perros. Los perros que recibieron solu-

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4  Shock, electrólitos y líquidos ción de LR tuvieron las mejores cifras de supervivencia. Shires concluyó que aunque la reposición de la sangre perdida con sangre completa sigue siendo el principal tratamiento del shock, también parece ser beneficiosa la reposición complementaria de la deficiencia de volumen funcional en el intersticio coexistente con una solución de sal equilibrada. Shires concluyó que la reanimación con solución LR debería iniciarse mientras se obtienen las transfusiones de sangre completa. La comunidad quirúrgica pronto pasó de ser prudente con las soluciones cristaloides a utilizar cantidades elevadas. Los cirujanos que volvieron de la Guerra de Vietnam aconsejaron usar cristaloides, un método aparentemente barato y fácil de reanimar a los pacientes, promocionando que salvó vidas. Sin embargo, lo que resultó de este método de reanimación fue el llamado pulmón de Da Nang, también denominado pulmón de shock y finalmente SDRA. (La Armada de EE. UU. tenía su hospital de campo en Da Nang, Vietnam.) La explicación de la evolución del nuevo trastorno fue que los pacientes en el campo de batalla vivían ahora lo suficiente para desarrollar SDRA, porque se salvaban sus vidas con una reanimación intensiva y una mejor asistencia en la fase crítica, incluida una mayor capacidad para tratar la insuficiencia renal. Sin embargo, esa explicación no tenía pruebas en su apoyo. La cifra de muertos en acción (el número medio de pacientes heridos que mueren antes de alcanzar el lugar donde hay un cirujano) no había cambiado durante más de un siglo (tabla 4.8). La cifra de muertos por heridas (el número de pacientes heridos que morían tras alcanzar el lugar donde hay un médico) se había reducido durante la Segunda Guerra Mundial debido al uso de antibióticos, pero fue ligeramente superior en la Guerra de Vietnam. La razón percibida del ligero mayor número de muertos por heridas fue que los pacientes en Vietnam eran transportados a instalaciones médicas con mucha mayor rapidez gracias a los helicópteros. Los tiempos de transporte se habían reducido, de una media de 4 h a 40 min, pero si los pacientes heridos que normalmente habrían muerto en el campo eran transportados con mayor rapidez para morir en la instalación médica, la tasa de muertos en acción debería haberse reducido, y no lo hizo. Además, la frecuencia y la causa de la insuficiencia renal no cambiaron significativamente entre las guerras de Corea y Vietnam. Otro falso argumento fue que las heridas observadas durante la Guerra de Vietnam eran peores, debido a la alta velocidad de los rifles AK-47 del enemigo. En realidad, los proyectiles o balas usados en las AK-47 eran similares a los usados por el enemigo en la Guerra ruso-japonesa, la Primera Guerra Mundial y la Segunda Guerra Mundial. Los proyectiles de 7,62 mm usados en el rifle AK-47 los inventaron los japoneses en los años noventa del siglo XIX. A principios de los años setenta del siglo XX empezó a evolucionar el sistema prehospitalario en EE. UU. Antes, las ambulancias eran habitualmente coches fúnebres conducidos por personal de funerarias, que es el motivo por el que las primeras ambulancias tenían forma de vagón

de estación. A medida que crecieron las trayectorias profesionales de los técnicos en emergencias médicas y los paramédicos, empezaron a reanimar en el campo y mantenían la reanimación hasta la llegada al hospital. En 1978 tuvo lugar el primer curso ATLS. Para impedir el shock, el curso ATLS recomendaba colocar dos grandes vías i.v. a todos los pacientes con traumatismos y administrarles 2 l de solución de LR. La recomendación real en el texto del ATLS establece específicamente que los pacientes en shock de clase III deben recibir 2 l de solución de LR seguido de hemoderivados. Sin embargo, los médicos aprendieron que las soluciones de cristaloides parecían inocuas y mejoraban la PA en los pacientes hipotensos. En los años ochenta y a principios de los noventa se enseñaba y apoyaba la reanimación intensiva. Las dos grandes vías i.v. iniciadas en el campo se convirtieron en vías i.v. de mayor tamaño a través de un sistema de intercambio guiado con cable. Las vías venosas centrales se introducían pronto para la reanimación intensiva con líquidos. De hecho, algunos centros traumatológicos realizaban siempre cortes en la vena safena en el tobillo para colocar las vías i.v. directamente en la vena y así maximizar el flujo durante la reanimación. Pronto se incorporó la tecnología y se construyeron máquinas para infundir soluciones cristaloides con rapidez. La literatura médica se llenó de datos que demostraban que la isquemia tisular daba lugar a trastornos de todos los tipos. El objetivo era optimizar el transporte de oxígeno. Por ello se infundieron volúmenes masivos de cristaloides en los pacientes. Se animó a los residentes a «golpear» a los pacientes con líquidos. Se enseñaba que si los pacientes con traumatismos no presentaban SDRA es que no estaban bien reanimados, pero muchos

TABLA 4.7 qSOFA Frecuencia respiratoria ≥ 22 Alteración del estado mental Presión arterial sistólica ≤ 100 mmHg SOFA, valoración secuencial de la insuficiencia de órganos.

TABLA 4.8  Tasas de mortalidad MUERTOS EN ACCIÓN (%)

MUERTOS POR HERIDAS (%)

16,0 20,0 19,6 19,8 19,5 20,2

13,0 9,0 8,1 3,0 2,4 3,5

Guerra Civil Guerra ruso-japonesa Primera Guerra Mundial Segunda Guerra Mundial Guerra de Corea Guerra de Vietnam

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TABLA 4.6  Índice de valoración secuencial de la insuficiencia de órganos (SOFA) SISTEMA

0

Respiratorio

Pao2/Fio2, mmHg

≥ 400

Coagulación Hígado Cardiovascular

Plaquetas, ×103/µl Bilirrubina, mg/dl

≥ 150 < 150 < 1,2 1,2-1,9 PAM ≥ 70 mmHg PAM  15 o adrenalina > 0,1 o noradrenalina > 0,1 5,0 < 200

Fio2, porcentaje de oxígeno inspirado; PAM, presión arterial media; Pao2, presión parcial de oxígeno arterial. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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I  Principios básicos en cirugía

ensayos clínicos demostraron finalmente que los líquidos prehospitalarios no mejoraban el resultado (tabla 4.9).

Hemorragia Uno de los estudios que tuvieron más influencia en el shock hemorrágico lo realizó Ken Mattox; en 1994, los resultados los publicaron Bickell et al.38 El objetivo del estudio de Mattox, un ensayo clínico prospectivo, era determinar si no administrar líquidos antes de la llegada al hospital influía en el resultado de los pacientes hipotensos tras una lesión torácica abierta. Se colocaron vías i.v. en los pacientes con trauma penetrante en el tórax con PA inferiores a 90 mmHg. En días alternos, los pacientes recibieron la hidroterapia estándar en el campo o no se les administraron líquidos hasta que se controlaba la hemorragia. Evitar la administración de líquidos antes de llegar al hospital confirió una mejor supervivencia que fue estadísticamente significativa, un hallazgo revolucionario contrario a la intuición que sorprendió a los cirujanos. Ese artículo de 1994 popularizó la idea de la hipotensión permisiva, es decir, permitir la hipotensión durante la hemorragia descontrolada. La razón fundamental de la hipotensión permisiva era que la restauración de la PA con líquidos aumentaría la hemorragia en fuentes descontroladas. De hecho, Cannon, en 1918, había dicho que «las fuentes inaccesibles o descontroladas de pérdida de sangre no deberían tratarse con líquidos i.v. hasta el momento del control quirúrgico». Los estudios realizados en animales han validado la idea de la hipotensión permisiva. Burris et al. han demostrado que la reanimación moderada obtiene mejor resultado que la ausencia de reanimación o la reanimación intensiva. En un modelo porcino de hemorragia descontrolada, Sondeen ha demostrado que elevar la PA con líquidos o vasoconstrictores podría conducir a un aumento de la hemorragia. La teoría era que una PA mayor desalojaría el coágulo que se había formado. El estudio también encontró que la presión que causaría una nueva hemorragia sería una presión arterial media de 64 ± 2 mmHg, con una presión sistólica de 94 ± 3 mmHg y una presión diastólica de 45 ± 2 mmHg. Otros estudios realizados en animales han confirmado estas hipótesis. La siguiente cuestión era si continuar la estrategia de hipotensión permisiva en el quirófano aumentaría la supervivencia. Dutton et al. distribuyeron al azar a un grupo de pacientes para la consecución de una PA sistólica diana mayor de 100 mmHg y otro grupo con una PA sistólica diana de 70 mmHg. La hidroterapia se ajustó hasta que se consiguió controlar definitivamente la hemorragia. Sin embargo, a pesar de los intentos de mantener la PA a 70 mmHg, la PA media fue

de 100 mmHg en el grupo de baja presión y de 114 mmHg en el grupo de presión alta. Las PA de los pacientes aumentaron espontáneamente. El ajuste de sus PA al objetivo inferior fue difícil, incluso con un menor uso de los líquidos. La supervivencia no difirió entre los dos grupos. La idea de la hipotensión permisiva tardó en captarse. Se desestimaban los argumentos en contra de cualquier cosa que no fuera una reanimación intensiva. Las críticas continuaron subrayando que el ensayo de Mattox se centraba solo en las heridas abiertas y no debía extrapolarse a los traumatismos cerrados. Los médicos temían que los pacientes con traumatismos craneales cerrados se vieran perjudicados sin una PA normalizada. Sin embargo, Shafi y Gentilello examinaron el National Trauma Data Bank y encontraron que era un factor de riesgo independiente de muerte, aunque no aumentaba la mortalidad en los pacientes con TCE más que en los pacientes sin TCE. El riesgo de muerte se cuadriplicó en los pacientes con hipotensión en el grupo de TCE (cociente de probabilidades [OR], 4,1; intervalo de confianza [IC] al 95%, 3,5-4,9) y en el grupo sin TCE (OR, 4,6; IC al 95%, 3,4-6,0). Además, en 2006, Plurad et al. mostraron que la hipotensión en el servicio de urgencias no es un factor de riesgo independiente de disfunción o fallo renal agudo.

Inmunología del traumatismo e inflamación Los años noventa fueron testigos de una explosión de información sobre las alteraciones de la homeostasis y la fisiología celular durante el shock. Los estudios científicos de Shires, Carrico, Baue y otros muchos iluminaron los mecanismos básicos presentes en la reanimación de los pacientes en shock. Se ha identificado el proceso fisiopatológico como un estado inflamatorio aberrante, que provoca que el sistema inmunitario del organismo dañe los tejidos endoteliales y en último término el órgano terminal. Este estado inflamatorio provoca múltiples trastornos, como secuestro de líquidos, que causa edemas y progresa a lesión pulmonar aguda, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, SDRA y SDMO. Tales trastornos se encontraban en todas las UCI quirúrgicas; la atención se centró en las perturbaciones bioquímicas y la alteración de los mediadores como lugares de posibles intervenciones. Se consideró que la causa fundamental era que la isquemia y la reperfusión, como se muestra en modelos animales, crearían un estado de lesión del endotelio capilar y los posteriores cambios en el órgano final. Por lo general se aceptaba que la lesión de reperfusión estaba mediada por neutrófilos activados que emitían citocinas perjudiciales y liberaban radicales libres de oxígeno. Los modelos animales usados para estudiar estos conceptos eran realmente modelos de isquemia-reperfusión en los

TABLA 4.9  Estudios de líquidos prehospitalarios en pacientes con traumatismos ARTÍCULO

RESUMEN DE HALLAZGOS

Aprahamian C, Thompson BM, Towne JB, et al. The effect of a paramedic system on mortality of major open intraabdominal vascular trauma. J Trauma. 1983;23:687–690. Kaweski SM, Sise MJ, Virgilio RW. The effect of prehospital fluids on survival in trauma patients. J Trauma. 1990;30:1215–1218. Bickell WH, Wall MJ Jr, Pepe PE, et al. Immediate versus delayed fluid resuscitation for hypotensive patients with penetrating torso injuries. N Engl J Med. 1994;331:1105–1109. Turner J, Nicholl J, Webber L, et al. A randomised controlled trial of prehospital intravenous fluid replacement therapy in serious trauma. Health Technol Assess. 2000;4:1–57. Kwan I, Bunn F, Roberts I. Timing and volume of fluid administration for patients with bleeding following trauma. Cochrane Database Syst Rev. 2001;1:CD002245. Dula DJ, Wood GC, Rejmer AR, et al. Use of prehospital fluids in hypotensive blunt trauma patients. Prehosp Emerg Care. 2002;6:417–420, 2002. Greaves I, Porter KM, Revell MP. Fluid resuscitation in pre-hospital trauma care: a consensus view. J R Coll Surg Edinb. 2002;47:451–457. Dutton RP, Mackenzie CF, Scalea TM. Hypotensive resuscitation during active hemorrhage: impact on in-hospital mortality. J Trauma. 2002;52:1141–1146. Dula DJ, Wood GC, Rejmer AR, et al. Use of prehospital fluids in hypotensive blunt trauma patients. Prehosp Emerg Care. 2002;6:417–420.

Sistema paramédico Traumatismo vascular intraabdominal abierto Líquidos prehospitalarios Pacientes con traumatismos Líquidos previos a intervención quirúrgica Lesiones torácicas abiertas hipotensivas Prehospitalario 1.309 pacientes con traumatismos graves Prehospitalario Pacientes con traumatismos y hemorragias Prehospitalario Pacientes con traumatismos cerrados hipotensivos Prehospitalario Visión de consenso Líquidos previos a intervención quirúrgica Hemorragia activa hipotensiva Líquidos prehospitalarios Pacientes hipotensos

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que se pinzaba la arteria mesentérica superior (vascularización arterial del intestino) durante un tiempo prolongado y después se retiraba la pinza. Posteriormente se planteó que este no era un modelo adecuado para estudiar el shock hemorrágico. Se encontró que había diferencias entre los mecanismos fisiopatológicos de la lesión por isquemia-reperfusión y los de la lesión de reanimación. La muerte después de una lesión traumática se describió como trimodal. Algunos pacientes morían poco tiempo después de la lesión, otros lo hacían en el hospital en unas horas y muchos morían tardíamente en su estancia hospitalaria. Sin embargo, un estudio más reciente realizado en pacientes con traumatismos ha demostrado que las muertes se producen en forma de disminución logarítmica y siguen la regla de la biología; no puede observarse un agrupamiento de las muertes, a no ser que los datos se representen o acumulen juntos en forma de inmediatos, tempranos o tardíos. La única razón de esa distribución trimodal inicial fue que los pacientes que murieron después de 24 h se etiquetaron como muertes tardías.39 Según el patrón trimodal tradicional (aunque ahora desacreditado), a los pacientes que mueren primero se les podría ayudar con un mejor sistema prehospitalario y, lo que es más importante, mediante una prevención de la lesión. Respecto al segundo grupo de pacientes, se pensó que una mejor reanimación y el control de la hemorragia podrían salvar vidas. En relación con el tercer grupo (las muertes tardías), se considera que la inmunomodulación sería la clave. Se pensó que la causa era una aberración adaptativa inflamatoria tras una reanimación exitosa. Cuando hay un cese prolongado del flujo en una arteriola final que produce isquemia tisular durante un período, seguida de una reperfusión, se habla de lesión por reperfusión. Por ejemplo, en una lesión de la arteria femoral en la que son necesarias 4-6 h para que se restablezca la circulación, las células musculares pasan por isquemia y reperfusión en la que las células empezarán a hincharse, lo que puede provocar un síndrome compartimental de la pierna. Se creía que esta isquemia y reperfusión aparecían tras un período de hipotensión. Sin embargo, actualmente sabemos que la alteración fisiopatológica se debe a una lesión de reanimación, en vez de por reperfusión. Con la mejora de la tecnología, se investigó intensamente la respuesta inmunitaria después de un traumatismo. En el pasado estábamos limitados al estudio de la fisiología. Empezó a evolucionar una teoría de que el shock causaba una respuesta inflamatoria aberrante, que después

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debía ser modulada y suprimida. Muchos estudios durante esta época demostraron que el sistema inflamatorio aumentaba o se activaba después del shock. Los leucocitos de la sangre se activaban. Los neutrófilos fueron identificados como mediadores clave en la fase aguda del shock, mientras que los linfocitos lo son típicamente en las enfermedades crónicas (p. ej., cáncer e infecciones víricas). El shock, causado por varios mecanismos, se consideró inductor de la isquemia de los tejidos y, tras la reperfusión, el activador de una respuesta inflamatoria, que afectaba sobre todo a la microcirculación y causaba fugas (fig. 4.13). Los neutrófilos son transportados habitualmente con rapidez a través de los capilares. Pero cuando reciben señales de quimiocinas, los neutrófilos empezarán a marginarse, adherirse firmemente al endotelio y migrar fuera de los capilares para encontrar a los enemigos del cuerpo e iniciar la curación. Los primeros investigadores pensaban que los neutrófilos combatían a los invasores (p. ej., bacterias) por medio de su actividad fagocítica y la liberación de radicales libres del oxígeno; esta se pensaba que era la razón de su fuga del sistema capilar (fig. 4.14). Como a los neutrófilos se les puede activar para que muestren respuestas más fuertes, se inició una investigación masiva para identificar las causas de la activación y la desactivación del neutrófilo. Se estudiaron muchas citocinas como las interleucinas, tipos 1 a 18, el factor de necrosis tumoral (TNF) y las moléculas de adhesión, como las moléculas de adhesión intercelulares, las moléculas de adhesión celular vascular, la selectina E, la selectina L, la selectina P y el factor activador de las plaquetas.

FIGURA 4.13  Activación de los neutrófilos por la hemorragia.

FIGURA 4.14  Los neutrófilos intravasculares que se activan se adherirán y se marginarán hasta que otro grupo de mecanismos provoque su adherencia firme y su migración transendotelial fuera del sistema vascular. Se cree que este proceso de transmigración daña el endotelio, con la liberación de un radical libre del oxígeno. Esto podría dar lugar a una fuga de líquido del sistema vascular. ICAM, moléculas de adhesión intercelular; PECAM, molécula de adhesión celular plaqueta-endotelio. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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I  Principios básicos en cirugía

Esa investigación se solapó en gran medida con la investigación realizada en los campos de la reimplantación, la isquemia vascular y la reperfusión. En la clínica ya se sabía que la implantación de extremidades seccionadas tenía consecuencias fisiopatológicas, similares a las de la isquemia, la reperfusión y la tumefacción causadas por la fuga capilar. La respuesta inmunitaria se describió de forma bimodal. La primera respuesta era el efecto desencadenante del traumatismo o shock, seguido de una respuesta exagerada cuando sobrevenía una segunda agresión (p. ej., infección). A finales de los años noventa, otras investigaciones se centraron en el papel del tubo digestivo. Sabían que la sangre se desviaba de la circulación esplácnica por vasoconstricción durante el shock hemorrágico, de modo que el intestino sufría la mayor parte de la isquemia durante el shock y era la más proclive a una lesión por reperfusión. El modelo animal más utilizado para estudiar el papel del intestino en la inflamación fue un modelo de rata de oclusión y reperfusión de arteria mesentérica superior. Como el síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica es un fenómeno estéril, al intestino se le implicó como posible actor en el desarrollo del SDMO. Se demostró que los animales presentaban una translocación de bacterias al sistema porta y este inicio de la cascada inflamatoria se investigó como fuente de SDMO. Los investigadores también sabían que la liberación de bacterias Escherichia coli en la sangre liberaba endotoxinas, lo que a su vez iniciaba la liberación de citocinas (p. ej., TNF, caquectina). Sin embargo, estudios realizados en seres humanos no demostraron ninguna translocación de bacterias en muestras intraoperatorias de vena portal durante la reanimación. Aunque la oclusión completa de la arteria mesentérica superior durante horas, seguida de reperfusión, da lugar a una lesión necrótica con tumefacción del intestino, el problema fue que estos hallazgos se extrapolaron a seres humanos que sufrían un shock hemorrágico. De nuevo, durante el shock hemorrágico, la arteria mesentérica superior no está ocluida e, incluso en estados graves, hay un ligero flujo de sangre a los órganos esplácnicos. Como los pacientes en shock sangran y reciben transfusiones sanguíneas, también se ha implicado a la transfusión de CE como causa de SDMO. Los pacientes que requieren cantidades masivas de CE eran los que tenían más probabilidades de sufrir un SDMO. Los investigadores encontraron que el uso de CE antiguos era un factor de riesgo independiente del desarrollo de SDMO. Los CE tienen una semivida de 42 días refrigerados. A medida que la sangre envejece, se producen cambios en los líquidos que se ha visto afectan a la respuesta inmunitaria de forma negativa. Sin embargo, los estudios aleatorizados en pacientes cardíacos y de UCI no han logrado demostrar peores resultados en los pacientes que reciben sangre más antigua. El número de unidades transfundidas en estos estudios es de 3-4 unidades de media. La antigüedad de la sangre no ha sido estudiada de forma aleatorizada en pacientes receptores de transfusiones masivas. En el pasado, cuando la tecnología era limitada, se estudiaba sobre todo en los CE la capacidad de los eritrocitos de transportar oxígeno y su viabilidad al microscopio y en el cuerpo. La mayoría de los centros traumatológicos importantes han aprendido ahora a usar CE con reducción de leucocitos, es decir, que el pequeño número de leucocitos que puede liberar radicales libres de oxígeno y citocinas es ahora filtrado antes de almacenar los CE. La reducción de leucocitos elimina el 99,9% de los leucocitos del donante y, en un estudio canadiense extenso, redujo la mortalidad del 7,03 al 6,19%. Otros estudios de traumatismos no han mostrado ninguna reducción de la mortalidad, aunque sí una disminución de la frecuencia de infección, complicaciones infecciosas y SDRA tardío. Hasta la fecha, el estudio más extenso de reducción de leucocitos en pacientes con traumatismos no ha mostrado ninguna reducción en las cifras de infección, fallo orgánico ni mortalidad.40 Numerosos ensayos han examinado el bloqueo de citocinas para tratar a los pacientes septicémicos. Dos ensayos prospectivos, con asignación aleatoria, en múltiples centros y a doble ciego –North American Sepsis Trial (NORASEPT) e International Septicemia Trial (INTER-

SEPT)– estudiaron la mortalidad a los 28 días de pacientes en estado crítico que recibieron anticuerpos anti-TNF. Ningún ensayo mostró beneficio. Otros ensayos que estudiaron otras citocinas resultaron decepcionantes. Las citocinas estudiadas fueron CD11/CD18,41 antirreceptor para la interleucina 1, anticuerpos antiendotoxina, antagonistas de bradicinina y antagonistas del receptor para el factor activador de plaquetas. La investigación continúa con uno de los mediadores clave que podrían manipularse para resolver la «toxemia» del shock.42 Sin embargo, tales intentos de simplificar los acontecimientos y encontrar una solución pueden ser el principal problema, porque no hay una respuesta sencilla ni una solución sencilla. La respuesta puede estar en cócteles de sustancias. Los sistemas humoral y endocrino, que están siempre mediados por la sangre, son sumamente complejos. El shock tiene muchas causas y mecanismos. Comprenderlo es crucial mientras buscamos soluciones.

EVOLUCIÓN DE LA REANIMACIÓN MODERNA Repercusión negativa de los líquidos Ya en 1996, la Armada de EE. UU. usó un modelo porcino para estudiar los efectos de los líquidos sobre la activación del neutrófilo tras el shock hemorrágico y la reanimación. Se demostró que los neutrófilos se activan después de una hemorragia de un 40% del volumen sanguíneo cuando seguía la reanimación con solución de LR. Ese hallazgo no fue sorprendente; lo que fue esclarecedor fue que el nivel de activación del neutrófilo fue similar en animales control que no sufrieron un shock hemorrágico, sino que solo recibieron solución de LR (fig. 4.15). En los otros animales control, que no recibieron solución de LR pero fueron reanimados con la sangre vertida o SHT después del shock hemorrágico, los neutrófilos no se activaron. La implicación fue que el proceso inflamatorio no se debió al shock ni a la reanimación, sino a la propia solución de LR. Estos hallazgos se repitieron a lo largo de varios años en una serie de experimentos que usaron sangre humana, así como en experimentos con modelos de animales pequeños y grandes de shock hemorrágico. Cuando la sangre se diluyó con varios líquidos de reanimación, los cambios inflamatorios dependieron de los líquidos usados; a pesar de resultados fisiológicos análogos en vivo, los resultados inmunológicos fueron diferentes (fig. 4.16). La respuesta fue ubicua a lo largo de todo el sistema de la respuesta inflamatoria, incluidos los grados de expresión de los ácidos desoxirribonucleico (ADN) y ribonucleico (ARN). Finalmente, se detectó que la respuesta inflamatoria se debía a los distintos líquidos de reanimación. El tipo y la cantidad de los líquidos causaban inflamación directamente. Todos los líquidos artificiales empleados para elevar la PA podrían causar las secuelas inflamatorias del shock. El tipo de los líquidos y su cuantía eran los responsables de la respuesta inflamatoria (tabla 4.10). Lo que puede parecer obvio hoy en día no lo era entonces, y se tardaron décadas en averiguarlo. No se había tenido en cuenta que la sangre es tremendamente compleja y que la reposición o reanimación con líquidos simples aparte de la sangre tenía sus consecuencias. La sangre hace algo más que elevar la PA y transportar eritrocitos. En el pasado estudiamos la complejidad de la respuesta inmunitaria del organismo, pero no nos dimos cuenta de que los líquidos como la solución de LR y la solución salina normal desarrollados hace más de 100 años no son sustitutos ideales de la sangre cuando se usan en cantidades masivas. Investigaciones adicionales mostraron que cuando se sustituía el lactato de la solución de LR por otra fuente de energía que pudiera usar mejor la mitocondria, los aspectos inflamatorios se atenuaban. Uno de estos nuevos líquidos fue la solución de Ringer con cetona (tabla 4.11). El ácido láctico aparece en dos formas estereoisoméricas, así como en una verdadera mezcla racémica de los isómeros. En los sistemas biológicos pocas veces aparece una verdadera mezcla racémica, o de igual molaridad de los isómeros. Habitualmente predomina uno u otro isómero. Los estereoisómeros se llaman l(+) y d(–) ácido láctico. l(+)lactato es un intermediario normal del metabolismo de los mamíferos. El isómero d(−)-lactato se produce cuando la glioxalasa tisular convierte

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FIGURA 4.15  Activación de los neutrófilos en la sangre completa del cerdo medida por citometría de flujo.

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La mayor activación de los neutrófilos tuvo lugar después del shock hemorrágico (Hem) y de la reanimación (reanim) usando solución de lactato de Ringer (LR). Se produjo una activación similar de los neutrófilos cuando no se reanimó al animal, pero se le infundió solución de LR. No hubo ninguna activación cuando a los animales con shock se les reanimó con sangre completa o solución salina hipertónica (SHT) al 7,5%. (Tomado de Rhee P, Burris D, Kaufmann C, et al. Lactated Ringer’s resuscitation causes neutrophil activation after hemorrhagic shock. J Trauma. 1998;44:313–319.)

el metilglioxal en ácido láctico de la forma D, como en las bacterias fermentadoras de lactosa. l(+)-lactato tiene baja toxicidad como consecuencia de su rápido metabolismo. d(–)-lactato, sin embargo, tiene mayor potencial tóxico. Se han descrito trastornos psiconeuróticos con d(–)-lactato puro; pruebas crecientes han señalado una conexión entre una concentración plasmática elevada de lactato racémico y la ansiedad y el pánico. Los líquidos de diálisis racémicos se han asociado a casos clínicos de toxicidad por d-lactato. Experimentos con los isómeros han demostrado que d(–)-lactato causa cambios inflamatorios significativos en ratas y cerdos, así como la activación de los neutrófilos humanos. En 1999, con nuevos datos que implicaban a la solución de LR como causa del SDRA y el SDMO, la Armada de EE. UU. contrató con el Institute of Medicine la revisión del tema del líquido de reanimación óptimo.43 El informe hizo muchas recomendaciones; las recomendaciones clave fueron que la solución de LR se fabricara solo con el isómero l(+) del lactato y que los investigadores continuaran buscando líquidos de reanimación alternativos que no contuvieran lactato sino otros nutrientes, como las cetonas. Señaló que el líquido de reanimación óptimo es la SHT al 7,5%, debido a la menor inflamación asociada a él y a su ventaja logística en cuanto a peso y tamaño. Aunque al Institute of Medicine se le pidieron recomendaciones para el ámbito militar, los autores del informe piensan que las pruebas son aplicables también a las lesiones civiles. El Ejército de EE. UU. también solicitó a Baxter, entre otros fabricantes de solución de LR, que eliminara el d(–)-lactato de la solución de LR, y así lo hizo. La solución de LR de Baxter actualmente contiene tan solo el isómero l(+). La SHT tiene una larga historia de investigación y desarrollo. Lleva décadas usándose en humanos y ha demostrado constantemente que es menos inflamatoria que la solución de LR. Esto representa un cambio

FIGURA 4.16  Activación de neutrófilos humanos con sangre completa diluida con varios líquidos de reanimación, medida por citometría de flujo. Se utilizó solución de fosfato tamponada (SFT) porque tiene un pH de 7,4. LR, lactato de Ringer; SHT, solución salina hipertónica; SN, solución salina normal. (Tomado de Rhee P, Wang D, Ruff P, et al. Human neutrophil activation and increased adhesion by various resuscitation fluids. Crit Care Med. 2000;28:74–78.)

de paradigma al reconocer que la solución de LR y la solución salina normal pueden ser perjudiciales. Una vez más, la sangre es compleja y los líquidos usados anteriormente eran malos sustitutos. También se estaba detectando que los CE son diferentes de la sangre completa y un mal sustituto de la sangre completa perdida en las

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I  Principios básicos en cirugía

TABLA 4.10  Resumen de estudios realizados por la Armada de EE. UU. que demuestran

que los líquidos producen inflamación después de la reanimación ARTÍCULO

MODELO

RESUMEN DE HALLAZGOS

Rhee P, Burris D, Kaufmann C, et al. Lactated Ringer’s solution resuscitation causes neutrophil activation after hemorrhagic shock. J Trauma. 1998;44:313–319. Deb S, Martin B, Sun L, et al. Resuscitation with lactated Ringer’s solution in rats with hemorrhagic shock induces immediate apoptosis. J Trauma. 1999;46:582–588. Sun LL, Ruff P, Austin B, et al. Early up-regulation of intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 expression in rats with hemorrhagic shock and resuscitation. Shock. 1999;11:416–422. Alam HB, Sun L, Ruff P, et al. E- and P-selectin expression depends on the resuscitation fluid used in hemorrhaged rats. J Surg Res. 2000;94:145–152. Rhee P, Wang D, Ruff P, et al. Human neutrophil activation and increased adhesion by various resuscitation fluids. Crit Care Med. 2000;28:74–78. Deb S, Sun L, Martin B, et al. Lactated Ringer’s solution and hetastarch but not plasma resuscitation after rat hemorrhagic shock is associated with immediate lung apoptosis by the up-regulation of the Bax protein. J Trauma. 2000;49:47–53. Alam HB, Austin B, Koustova E, et al. Resuscitation-induced pulmonary apoptosis and intracellular adhesion molecule-1 expression in rats are attenuated by the use of ketone Ringer’s solution. J Am Coll Surg. 2001;193:255–263. Koustova E, Stanton K, Gushchin V, et al. Effects of lactated Ringer’s solutions on human leukocytes. J Trauma. 2002;52:872–878. Alam HB, Stegalkina S, Rhee P, et al. cDNA array analysis of gene expression following hemorrhagic shock and resuscitation in rats. Resuscitation. 2002;54:195–206. Koustova E, Rhee P, Hancock T, et al. Ketone and pyruvate Ringer’s solutions decrease pulmonary apoptosis in a rat model of severe hemorrhagic shock and resuscitation. Surgery. 2003;134:267–274. Stanton K, Alam HB, Rhee P, et al. Human polymorphonuclear cell death after exposure to resuscitation fluids in vitro: apoptosis versus necrosis. J Trauma. 2003;54:1065–1074. Gushchin V, Alam HB, Rhee P, et al. cDNA profiling in leukocytes exposed to hypertonic resuscitation fluids. J Am Coll Surg. 2003;197:426–432. Alam HB, Stanton K, Koustova E, et al. Effect of different resuscitation strategies on neutrophil activation in a swine model of hemorrhagic shock. Resuscitation. 2004;60:91–99. Jaskille A, Alam HB, Rhee P, et al. d-Lactate increases pulmonary apoptosis by restricting phosphorylation of bad and eNOS in a rat model of hemorrhagic shock. J Trauma. 2004;57:262–269.

Cerdo

El LR activa los neutrófilos; la SHT no

Ratas

El LR produce más apoptosis en el hígado y el intestino que la SHT El LR provoca la liberación de citocinas más que la SHT

Ratas

Ratas Células humanas Ratas

Ratas

Células humanas Ratas Ratas

Células humanas Células humanas Cerdo Ratas

El LR aumenta más la expresión de selectinas E y P que la SHT Los líquidos artificiales activan el neutrófilo más que la SHT y la albúmina El LR y el hetalmidón aumentan más la apoptosis pulmonar que la sangre completa, el plasma y la albúmina La sustitución del lactato por cetonas reduce la apoptosis pulmonar y la liberación de moléculas de adhesión intercelular d-LR causa más inflamación que l-LR Diferentes líquidos provocan expresión génica a diferentes niveles La cetona y la solución de piruvato de Ringer protegen frente a la apoptosis comparadas con el LR Los líquidos artificiales producen apoptosis y necrosis El LR libera más citocinas por medio de la expresión génica que la SHT Los líquidos artificiales activan los neutrófilos a pesar de la velocidad de reanimación El d-lactato en los líquidos provoca más apoptosis que el l-lactato

LR, solución de lactato de Ringer; SHT, solución salina hipertónica.

hemorragias. Los CE se separan por centrifugación, lavado y filtrado. Queda fuera buena parte del plasma y su contenido. Los factores de la coagulación, la glucosa, las hormonas y las citocinas cruciales para el envío de señales no estaban en los CE ni en la mayoría de los líquidos usados antes para la reanimación. Ahora está cada vez más claro que el tipo de líquido influye en la respuesta inflamatoria y se ha confirmado en varios estudios.44 La Armada de EE. UU. formó en 2000 el Committee on Tactical Combat Casualty Care que ahora establece las normas para el tratamiento prehospitalario de los heridos en combate. Sus recomendaciones y algoritmo para la reanimación fueron revolucionarios comparados con las recomendaciones civiles (fig. 4.17). El algoritmo se formó teniendo los siguientes puntos en mente: 1. La mayoría de los heridos en combate no precisan reanimación con líquidos. 2. La hidratación oral es una opción infrautilizada, ya que la mayoría de los heridos en combate requieren reanimación. 3. No se ha demostrado que la reanimación intensiva sea beneficiosa para las víctimas civiles de traumatismos abiertos. 4. La reanimación moderada en modelos animales de hemorragia incontrolada consigue el mejor resultado. 5. Los volúmenes grandes de solución de LR no son seguros. 6. Los coloides o la SHT ofrecen una ventaja significativa en cuanto a peso y volumen para el médico militar o soldado sanitario.

TABLA 4.11  Componentes de la solución de Ringer con cetona SOLUCIÓN SALINA NORMAL d-LR l-LR (mEq/l) (mEq/l) COMPONENTE (mEq/l)

SOLUCIÓN DE RINGER CON CETONA (mEq/l)

d-lactato

– – 28 130 4 3 109

l-lactato

3-d-β-hidroxibutirato Sodio Potasio Calcio Cloro

– – – 154 – – 154

14 14 – 130 4 3 109

– 28 – 130 4 3 109

La sustitución del lactato por un combustible alternativo como la cetona afectó a la respuesta inmunitaria que sigue a la reanimación. LR, solución de lactato de Ringer.

Los líquidos de reanimación de elección para los heridos en el shock hemorrágico, enumerados del preferible al menos elegido, son sangre completa; plasma, CE y plaquetas en una proporción 1:1:1; plasma y CE en una proporción 1:1; plasma o CE solos, y Hextend y cristaloide (solución LR o Plasma-Lyte A).

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FIGURA 4.18  Paciente tras intervención quirúrgica para control de daños con síndrome compartimental abdominal y torácico causado por reanimación con gran cantidad de líquidos. (Por cortesía del Dr. Demetri Demetriades, Trauma Recovery Surgical Critical Care Program, USC University Hospital, Los Angeles.) FIGURA 4.17  Nueva recomendación para la reanimación con líquidos

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del Ejército de EE. UU. realizada por el Committee on Tactical Combat Casualty Care. (Tomado de Rhee P, Koustova E, Alam H. Searching for the optimal resuscitation method: recommendations for the initial fluid resuscitation in combat casualties. J Trauma. 2003;54:S52–S62.)

Cuando los cristaloides se estaban considerando potencialmente peligrosos para los pacientes con hemorragias, un grupo de consenso de expertos militares recomendó que un expansor del volumen plasmático, hetalmidón al 6%, debería ser el líquido no sanguíneo de elección en el ejército.45 El fundamento era que, aunque el Institute of Medicine recomendaba la SHT al 7,5%, no estaba comercializada ni la FDA la había aprobado para usar en pacientes con hemorragia activa. El grupo planteó que un coloide ofrecía el beneficio de menos peso y volumen, lo que significa que el médico promedio podía reanimar pacientes con una tercera parte del volumen (comparado con la SHT) y no tendría que llevar grandes bolsas de solución de LR o solución salina normal en el campo. Se reconoció que la mayoría de los heridos en combate no sufrían shock hemorrágico ni ningún riesgo de hemorragia y muerte. Solo una minoría de los pacientes requerían reanimación con líquidos en el campo. Los cirujanos y los anestesiólogos prefieren, en general, a todos los pacientes en dieta absoluta para evitar la aspiración durante la inducción de la anestesia y la intervención quirúrgica, pero los pacientes con traumatismos nunca están en dieta absoluta. Con la inducción de secuencia rápida de la anestesia, la aspiración es un riesgo mínimo. El comité recomendó colocar una vía i.v., pero no administrar líquido i.v., en heridos con reducción del estado mental y un pulso radial normal. En cambio, se aconsejó la hidratación oral. En los que sufren un shock hemorrágico manifestado por una alteración del estado mental y una reducción de la amplitud del pulso, recomendaron administrar 500 ml de Hextend. El uso de Hextend se limitó a 1 l, dado su potencial de exacerbación de la coagulopatía.

Reanimación con control del daño Una vez que se reconoció que las soluciones de cristaloides podían ser la principal causa del proceso inflamatorio tras un shock hemorrágico traumático, se intentó reducir su uso en el campo de batalla. También se observó que el síndrome compartimental abdominal (fig. 4.18), que se describió después de la reanimación intensiva, también se encontró asociado directamente al volumen de cristaloide infundido. De este modo surgió la idea de la reanimación con control del daño o la reanimación hemostática.46 Esto implica concentrarse en el control

CUADRO 4.2 Componentes de la reanimación con control del daño o hemostática • Se inicia la hipotensión permisiva hasta que se consigue un control quirúrgico definitivo. • Se minimiza el uso de cristaloides. • Al principio se usa solución salina hipertónica al 5%. • Se utilizan pronto los hemoderivados (CE, PFCo, plaquetas, crioprecipitados). • Se plantean fármacos para tratar la coagulopatía (rFVIIa, concentrado de complejo de protrombina, TXA). Tomado de Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 2008;36:296–327. CE, concentrado de eritrocitos; PFCo, plasma fresco congelado; TXA, ácido tranexámico.

rápido de la hemorragia como mayor prioridad, usando la hipotensión permisiva, porque esto reduce el uso de líquidos acelulares, así como la posible alteración de la formación natural de coágulos; minimizando el uso de soluciones de cristaloides, usando SHT para reducir el volumen total de cristaloides necesario, utilizando los hemoderivados pronto y considerando el uso de fármacos como CCP y TXA para detener la hemorragia y reducir la coagulopatía (cuadro 4.2). La razón del uso temprano de hemoderivados fue que los volúmenes grandes de cristaloides eran perjudiciales; si hay sangre completa, se usa primero, seguida de tratamiento de componentes con CE, plasma descongelado y plaquetas en una proporción 1:1:1 que se aproximaría a la sangre completa y minimiza el uso de líquidos acelulares. El tratamiento con componentes no es ideal comparado con el de sangre completa, pero, debido a problemas logísticos, no siempre estaba disponible, y el tratamiento de componentes se usó de forma empírica en pacientes con hemorragia masiva descontrolada y mantenida. Se consideró que el estado mental sería útil para guiar quién necesitaba asistencia; se prefirió el uso del pulso radial a los manguitos de PA, que no son prácticos cuando el personal se encuentra bajo el fuego en el combate. Con la promoción de la reanimación con control de daño, los estudios clínicos indicaron que el uso temprano e intensivo de hemoderivados, como CE y PFCo, en realidad reduce el volumen total de CE usados en un 25%.47 Estos estudios también usaron la hipotensión permisiva y se centraron en el control quirúrgico de la hemorragia, en lugar de en la reanimación primero. Otros estudios han mostrado que con la

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I  Principios básicos en cirugía

reanimación con control del daño, la incidencia de SDRA disminuyó, de un 25% de ingresos en UCI al 9%.48 El SDRA ocurre ahora en pacientes con contusión pulmonar, fracturas de huesos largos, neumonía o septicemia, pero ya no es una complicación habitual en los pacientes con traumatismos que se someten a una reanimación con control del daño.

Reanimación con sangre completa La reanimación con control del daño se ideó porque los cirujanos de la guerra de Irak reconocieron que la sangre completa fresca era útil en los soldados con hemorragia masiva. Aunque los cirujanos al principio de esta guerra dudaban y estaban poco dispuestos a probar el banco de sangre portátil (v. más adelante) que se usaba para obtener sangre completa fresca de los soldados que no combatían, finalmente se probó y se vio que era satisfactoria. Los cirujanos militares que volvieron notaron repetidas veces que los pacientes reanimados con sangre completa no parecían tener los problemas de coagulación o pulmonares observados antes. Después de las técnicas quirúrgicas, incluso los pacientes sometidos a varias intervenciones de reposición del volumen sanguíneo estaban calientes, sin acidosis y sin coagulopatía. Los cirujanos traumatológicos empezaron a reconocer que la reanimación con cristaloides debía y podía evitarse, usando una reanimación con control del daño. Como solo recientemente se ha reconocido que el uso excesivo de líquidos incidía en el resultado, todavía no han tenido la ocasión de obtener un líquido de reanimación óptimo que reemplace a la sangre. Por ese motivo, los cirujanos militares aconsejaron el uso intensivo de PFCo, no porque fuera ideal, sino porque era probablemente mejor que las soluciones cristaloides o coloidales. Los militares tienen una ventaja logística que el sector civil no tiene aún. Cuando llegan los heridos, los cirujanos militares activan el banco de sangre ambulante, con el resultado de que los militares acuden a donar sangre. Por la seguridad relativa de esos donantes desde una perspectiva infecciosa, ya que a todos se les ha realizado un precribado y determinado el grupo sanguíneo, la sangre completa fresca está rápidamente accesible. La sangre donada es objeto de pruebas rápidas en busca de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y la hepatitis C. Estas pruebas tienen una sensibilidad próxima al 85%. A los pacientes con hemorragia se les transfunden CE y plasma en una proporción 1:1 hasta que está lista la sangre completa fresca, por lo general en los 60 min siguientes a la activación del banco de sangre ambulante. Los estudios retrospectivos realizados por Nessen y Spinella mostraron que, en combate, las evaluaciones que controlan la gravedad de las lesiones ponen de manifiesto que la transfusión de sangre completa fresca se asocia con mejor supervivencia. Como el ritmo operativo ha disminuido en Afganistán y los centros de tratamiento médico se han cerrado, se han creado equipos quirúrgicos austeros que asisten en el lugar de la lesión. Estos equipos utilizan sangre completa almacenada en frío líquido. La sangre completa se almacena a 4 °C en citrato-fosfato-dextrosa hasta 21 días y, si se añade adenosina a la solución de almacenamiento, puede durar 35 días. Actualmente, algunos centros seleccionados en EE. UU. están utilizando sangre completa almacenada en frío líquido para la reanimación. Se utiliza sangre completa del grupo 0 con títulos de anticuerpos bajos contra antígenos A y B. Aunque la mayoría de los centros que utilizan sangre completa almacenada en frío líquido tienen limitada la transfusión a 4 unidades, la bibliografía civil recoge un caso de transfusión masiva de 38 unidades.49

Reanimación con 1:1:1 A medida que se extendieron las noticias de estas prácticas satisfactorias en el campo de batalla, la literatura médica civil empezó a hacerse eco de los beneficios del control de la hemorragia quirúrgica antes de la reanimación y del uso intensivo del CE y el PFCo, resumido en la tabla 4.12. Como la sangre completa ha llegado solo recientemente al sector civil, las iniciativas se centran en intentar replicar la sangre completa transfundiendo los componentes de la sangre en una proporción

1:1:1. Históricamente, la transfusión de componentes era dirigida por los resultados analíticos indicativos de coagulopatía. Esta práctica resulta problemática, porque los resultados de las pruebas retrasan notablemente la transfusión y es posible que no representen la situación clínica actualizada, sobre todo en pacientes que se están desangrando y son objeto de una reanimación intensiva. En una revisión retrospectiva de heridos en combate, Borgman et al. mostraron una asociación entre proporciones altas de transfusión de plasma:plaquetas:CE y mejor supervivencia. En un entorno civil, Maegele et al. han descrito que el uso intensivo de PFCo también lograba mejores resultados. Duchesne et al. comunicaron hallazgos similares, mostrando que la reanimación intensiva con PFCo se asocia con menor mortalidad y coagulopatía. Tiexaira et al. han puesto de manifiesto que, si bien una estrategia de transfusión basada en proporciones se asocia con mejores resultados, la proporción de 1 unidad de PFCo y 2 unidades de CE podría ser equivalente. Los estudios anteriores tenían tendencia a situar a los pacientes con una relación 1:2 en el grupo enérgico y no podían distinguir con claridad entre 1:1, 1:2 y 1:3. Otros estudios tampoco encontraron beneficios sobre la supervivencia con PFCo, pero demostraron que reduce la coagulopatía. También se ha asociado el uso enérgico de plaquetas50 y fibrinógeno51 con mejora en el resultado. En un estudio retrospectivo realizado en seis centros, Zink et al.52 demostraron que la administración temprana de una relación alta de PFCo:plaquetas mejora la supervivencia y reduce la necesidad global de eritrocitos en pacientes con transfusiones masivas. La mayor diferencia en la mortalidad se produjo durante las primeras 6 h siguientes al ingreso, lo que indica que es crucial la administración temprana de PFCo y plaquetas. La mayoría de los hospitales utilizan la aféresis de plaquetas, que son concentrados de plaquetas; una unidad es equivalente a lo que antes se llamaban seis concentrados de plaquetas. Así pues, para lograr una proporción 1:1:1 hay que administrar 1 unidad de plaquetas de aféresis por cada 6 unidades de CE y PFCo. Hay muchos estudios con grandes bases de datos y estudios prospectivos que intentan determinar si el uso enérgico de PFCo y plaquetas mejora el pronóstico. Se argumentó que los estudios que mostraban una ventaja eran defectuosos porque adolecían de un sesgo de selección: los supervivientes iniciales vivían lo suficiente como para alcanzar proporciones elevadas. El estudio prospectivo, observacional multicéntrico sobre transfusión en traumatismos graves (PROMMTT), demostró que los clínicos estaban transfundiendo a los pacientes con una proporción de hemoderivados de 1:1:1 o 1:1:2, y que la transfusión temprana de plasma se asociaba con una mayor supervivencia a las 6 h.53 El estudio PROPPR fue creado para dirimir esta polémica. Se trata de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado y prospectivo, diseñado como estudio de efectividad y seguridad en pacientes con traumatismos y hemorragia grave, que comparaba la transfusión de plasma, plaquetas y eritrocitos en una proporción 1:1:1 con la proporción 1:1:2.54 Los resultados primarios eran la mortalidad por todas las causas a las 24 h y 30 días. Mostró que no había diferencias significativas en la mortalidad a las 24 h (P = 0,12) ni a los 30 días (P = 0,26). No obstante, más pacientes del grupo 1:1:1 lograban la hemostasia y morían menos debido a la hemorragia a las 24 h. No hubo diferencias de seguridad entre los dos grupos. El grupo 1:1:1 recibió más hemoderivados, pero no presentó tasas altas de SDRA ni SDMO, infecciones, tromboembolia venosa o septicemia. Holcomb et al.54 indicaron que los clínicos deberían considerar el uso de un protocolo de transfusión 1:1:1, empezar a transfundir las unidades iniciales cuando los pacientes están sangrando activamente y después pasar al tratamiento guiado por el laboratorio una vez logrado el control de la hemorragia. Los autores también señalaron que el grupo 1:1:2 se aproximaba a una proporción acumulada de 1:1:1 una vez que terminaba el protocolo inicial establecido, ya que empleaban el tratamiento guiado por el laboratorio, lo que hacía que pasaran al grupo 1:1:1.54

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4  Shock, electrólitos y líquidos

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TABLA 4.12  Resumen de estudios retrospectivos recientes sobre el uso de plasma fresco

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congelado ARTÍCULO

RESUMEN DE HALLAZGOS

Borgman MA, Spinella PC, Perkins JG, et al. The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital. J Trauma. 2007;63:805–813. Gonzalez EA, Moore FA, Holcomb JB, et al. Fresh frozen plasma should be given earlier to patients requiring massive transfusion. J Trauma. 2007;62:112–119. Kashuk JL, Moore EE, Johnson JL, et al. Postinjury life threatening coagulopathy: Is 1:1 fresh frozen plasma:packed red blood cells the answer? J Trauma. 2008;65:261–270. Gunter OL, Jr, Au BK, Isbell JM, et al. Optimizing outcomes in damage control resuscitation: Identifying blood product ratios associated with improved survival. J Trauma. 2008;65:527–534. Holcomb JB, Wade CE, Michalek JE, et al. Increased plasma and platelet to red blood cell ratios improves outcome in 466 massively transfused civilian trauma patients. Ann Surg. 2008;248:447–458. Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, et al. Effect of plasma and red blood cell transfusions on survival in patients with combat related traumatic injuries. J Trauma. 2008;64:S69–S77. Maegele M, Lefering R, Paffrath T, et al. Red-blood-cell to plasma ratios transfused during massive transfusion are associated with mortality in severe multiple injury: A retrospective analysis from the Trauma Registry of the Deutsche Gesellschaft für Unfallchirurgie. Vox Sang. 2008;95:112–119. Duchesne JC, Hunt JP, Wahl G, et al. Review of current blood transfusions strategies in a mature level I trauma center: Were we wrong for the last 60 years? J Trauma. 2008;65:272–276. Sperry JL, Ochoa JB, Gunn SR, et al. An FFP:PRBC transfusion ratio ≥1:1.5 is associated with a lower risk of mortality after massive transfusion. J Trauma. 2008;65:986–993. Moore FA, Nelson T, McKinley BA, et al. Is there a role for aggressive use of fresh frozen plasma in massive transfusion of civilian trauma patients? Am J Surg. 2008;196:948–958. Teixeira PG, Inaba K, Shulman I, et al. Impact of plasma transfusion in massively transfused trauma patients. J Trauma. 2009;66:693–697. Duchesne JC, Islam TM, Stuke L, et al. Hemostatic resuscitation during surgery improves survival in patients with traumatic-induced coagulopathy. J Trauma. 2009;67:33–37. Snyder CW, Weinberg JA, McGwin G Jr, et al. The relationship of blood product ratio to mortality: Survival benefit or survival bias? J Trauma. 2009;66:358–362.

Estudio retrospectivo de 246 pacientes; el grupo de relación CE:PFCo de 1:1,4 mostró la mejor supervivencia Estudio retrospectivo de 97 pacientes; recomendaron el uso temprano de PFCo antes del ingreso en la UCI Estudio retrospectivo de 133 pacientes; la regresión logística mostró una mejora de la coagulopatía pero ninguna mejora de la supervivencia Estudio retrospectivo de 259 pacientes; el mayor uso de PFCo y plaquetas mejoró la supervivencia después de un traumatismo importante Estudio retrospectivo de 467 pacientes que recibieron transfusiones de 10 unidades de CE o más; la supervivencia fue mejor con el aumento del uso de PFCo y plaquetas Recibieron transfusiones 708 pacientes; esto demostró que el uso de PFCo se asociaba a una mejora de la supervivencia Estudio retrospectivo de 713 pacientes; demostró una mejora de la supervivencia con un mayor uso intensivo del PFCo en los pacientes que recibían transfusiones masivas Estudio retrospectivo de 135 pacientes con transfusiones masivas que obtenía mejores resultados con 1:1 Estudio de cohortes prospectivo multicéntrico con 415 pacientes que demostró que el mayor uso de PFCo se asociaba a una menor mortalidad Estudio retrospectivo de 93 pacientes que concluyó que la reanimación con control del daño con PFCo puede tener su lugar en el traumatismo civil

Estudio retrospectivo de 383 pacientes que demostró que el uso de mayor cantidad de PFCo se asociaba a una mayor supervivencia Estudio retrospectivo de 7 años con 435 pacientes que demostró una mayor supervivencia en los pacientes que recibían una relación PFCo:eritrocitos de 1:1 que los que recibían 1:4 Estudio retrospectivo de 134 pacientes que demostró una mayor supervivencia con un mayor uso de PFCo, pero la ventaja no persistió cuando se hizo un ajuste en función del sesgo de supervivencia Watson GA, Sperry JL, Rosengart MR, et al. Fresh frozen plasma is Estudio de cohortes prospectivo multicéntrico de pacientes con traumatismos independently associated with a higher risk of multiple organ failure and acute cerrados que demostró que el PFCo se asociaba a un mayor riesgo de fallo respiratory distress syndrome. J Trauma. 2009;67:221–227. multiorgánico y SDRA Zink KA, Sambasivan CN, Holcomb JB, et al. A high ratio of plasma and platelets Estudio retrospectivo multicéntrico (16) de 466 pacientes que mostraron to packed red blood cells in the first 6 hours of massive transfusion improves una menor mortalidad si se usaban PFCo y plaquetas pronto y en una relación outcomes in a large multicenter study. Am J Surg. 2009;197:565–570. 1:1 Riskin DJ, Tsai TC, Riskin L, et al. Massive transfusion protocols: The role Estudio retrospectivo de 77 pacientes; se concluyó que el protocolo de transfusión of aggressive resuscitation versus product ratio in mortality reduction. masiva se asociaba a una mejora de la supervivencia J Am Coll Surg. 2009;209:198–205.

CE, concentrado de eritrocitos; PFCo, plasma fresco congelado; SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda; UCI, unidad de cuidados intensivos.

El aporte de más factores de la coagulación a pacientes que se están desangrando podría explicar parte de los beneficios de la estrategia de proporción elevada en la transfusión masiva. El plasma está compuesto por más de 1.000 proteínas, algunas de las cuales tal vez tengan efectos beneficiosos. Los traumatismos y el shock provocan la degradación del glucocáliz vascular y el aumento de la permeabilidad endotelial. Este proceso recibe el nombre de endoteliopatía de los traumatismos. La reanimación con solución de LR agrava este proceso, mientras que la reanimación con plasma reconstruye el glucocáliz y reduce la

permeabilidad vascular.55 Este fenómeno probablemente explique el desarrollo de SDRA y síndrome compartimental abdominal que se produce con la reanimación con grandes cantidades de cristaloides y la reducción de la disfunción de múltiples órganos observada tras restar importancia a la reanimación con cristaloides en los traumatismos.

Protocolo de transfusión masiva Los estudios han conducido al desarrollo de un protocolo de transfusión masiva (PTM), que aconseja el uso intensivo del tratamiento con

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I  Principios básicos en cirugía

TABLA 4.13  Cristaloides comercializados y su composición SOLUCIÓN SALINA NORMAL Iones positivos Sodio Potasio Calcio Magnesio Iones negativos Cloro Lactato Bicarbonato Gluconato pH Osmolaridad

LACTATO DE RINGER

PLASMA-LYTE A

NORMOSOL

130 4 3

140 5

140 5

3

3

98 27

98 27

23 7,4 294

23 7,4 295

154

154

109 28

PLASMA 134-145 3,4-5 2,25-2,65 0,7-1,1 98-108 22-32

5,4-7,0 308

componentes o líquido almacenado en frío, con títulos bajos de sang­ re completa de tipo 0. El protocolo se diseñó para capacitar al banco de sangre de un hospital en la mejora de los sistemas logísticos para el uso empírico de componentes sanguíneos. Varios estudios han demostrado que poner en marcha un PTM mejora la supervivencia en los pacientes con traumatismos.56 Para cualificarse como centro traumatológico, el American College of Surgeons Verification Review Committee requiere a todos los centros traumatológicos disponer de un PTM. Un ejemplo de directriz de PTM es que, en pacientes heridos graves, el banco de sangre tiene que proporcionar un refrigerador con 4 unidades de CE del grupo 0 y 4 unidades de plasma AB o A. Si es posible, se extrae una muestra de sangre al paciente antes de transfundir sangre no sometida a pruebas cruzadas; incluso 1 unidad de CE puede interferir a veces en las pruebas cruzadas. La sangre 0 negativo se reserva para la transfusión de mujeres en edad fértil cuando se desconoce su grupo sanguíneo o son Rh− conocidas. Si se utiliza el refrigerador de sangre inicial, el banco de sangre enviará refrigeradores adicionales con plasma, plaquetas y CE en una proporción 1:1:1 o refrigeradores de sangre completa.

ESTADO ACTUAL DE LOS TIPOS DE LÍQUIDOS Cristaloides La reanimación con grandes volúmenes de salino normal produce acidosis por la dilución del HCO3– sérico. Normalmente, los iones cloruro y bicarbonato aumentan o disminuyen recíprocamente manteniendo la neutralidad eléctrica. Con frecuencia, el resultado de una perfusión masiva de salino normal es una acidosis metabólica hiperclorémica sin brecha aniónica. En un grado extremo, la acidosis tiene el potencial de alterar el funcionamiento cardíaco, reducir la respuesta a los fármacos inótropos cardíacos, afectar al metabolismo celular, modificar la actividad enzimática y alterar la cascada de la coagulación. Muchos argumentarían que para proteger a las células, el cuerpo humano descarga el oxígeno con mayor facilidad de la hemoglobina en el estado ácido y que la acidosis, al menos hasta un cierto grado, es en realidad mejor que la alcalosis para el paciente. Independientemente de las ventajas y desventajas teóricas de la acidosis metabólica provocada, no hay indicios clínicos de que suponga diferencias. Los cirujanos con experiencia que utilizan SHT algunas veces encuentran una acidosis metabólica provocada, pero han visto que esta tiene mínimas consecuencias clínicas. La acidosis metabólica hiperclorémica provocada es una forma diferente de la acidosis metabólica espontánea y de la acidosis láctica hipovolémica. No hay datos científicos de que la acidosis hiperclorémica haga algo más que confundir la interpretación del estado metabólico. Dada la ausencia de beneficios significativos demostrados de un cristaloide respecto a otro, muchos sistemas de traumatismos usan solución salina normal en el entorno prehospitalario. Esto es así porque resulta conveniente tener existencias

6,5 273

7,4 280-295

de solo un tipo de líquido. Otro motivo es que, cuando se necesita una transfusión, la solución de LR tiene que cambiarse por solución salina normal, porque el LR contiene calcio, que se une al citrato y produce, en teoría, coagulación. Esta es una orden administrativa, aunque los estudios han demostrado que el uso de solución de LR como vehículo en la misma vía i.v. que la sangre carece de efectos secundarios relevantes. Plasma-Lyte, una solución cristaloide equilibrada, se desarrolló hace más de 20 años y contiene electrólitos adicionales, como el acetato y el gluconato. La concentración global de cloro es también menor. PlasmaLyte también contiene magnesio, por lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal. También puede afectar a la resistencia vascular periférica y frecuencia cardíaca, y en ocasiones empeora la isquemia de los órganos. Es similar a otros cristaloides en que puede causar edema de pulmón y aumentar la PIC, y un edema generalizado. Los numerosos informes sobre su uso han abordado el aspecto de su seguridad durante el cebado de las bombas de circulación extracorpórea y su uso en la isquemia fría, la parada circulatoria, el trasplante de órganos y la conservación de órganos. En un estudio que evaluó el uso de SHT con dextrano, a los pacientes se les distribuyó al azar para recibir SHT con dextrano al 7,5% o Plasma-Lyte A. Los valores de sodio, bicarbonato, CO2 y pH fueron comparables. El grupo de SHT con dextrano precisó menos cristaloide. Sin embargo, los volúmenes infundidos también fueron diferentes. En un estudio realizado por McFarlane se distribuyó al azar a 30 pacientes que se sometieron a una intervención quirúrgica hepatobiliar o pancreática para recibir solución salina normal al 0,9% o Plasma-Lyte a 148 a 15 ml/kg/h. Durante la intervención quirúrgica se observó que Plasma-Lyte era más eficaz; y también producía menos hipercloremia y acidosis. Sin embargo, no se encontró ninguna diferencia significativa en las concentraciones sanguíneas de sodio, potasio ni lactato. En un estudio de trasplante renal, Plasma-Lyte A no incrementó las concentraciones de lactato (como la solución de LR) ni produjo acidosis (como la solución salina normal); el mejor perfil metabólico se mantuvo en los pacientes que recibían Plasma-Lyte. Plasma-Lyte es también preferible en varios preparados celulares y como medio de almacén de plaquetas. Comparado con la solución de LR y la solución salina normal, es posible que el Plasma-Lyte sea una solución más equilibrada, pero no hay estudios que demuestren que sea más seguro o más eficaz en grandes volúmenes. Tal vez constituya una solución ideal como líquido de mantenimiento diario, pero no ofrece un beneficio significativo para la reanimación mayor que el de los demás cristaloides. Un estudio aleatorizado de Young et al.57 puso de manifiesto que, comparado con la solución salina normal, los pacientes reanimados con Plasma-Lyte A tenían mejor estado acidobásico y menos hipercloremia a las 24 h de la lesión. La tabla 4.13 recoge los componentes de los distintos cristaloides. En resumen, los distintos cristaloides tienen sus ventajas e inconvenientes. El Plasma-Lyte tiene la ventaja de que contiene

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4  Shock, electrólitos y líquidos magnesio, y los estudios han demostrado que esto reduce la necesidad de reposición de magnesio, aunque hay dudas sobre la perfusión de grandes volúmenes de Plasma-Lyte, debido al exceso de magnesio. En lo relativo al cloro, la solución de LR tal vez resulte mejor que PlasmaLyte, que a su vez superaría a la solución salina normal. En grandes volúmenes es posible que resulte ventajoso reanimar con solución de LR, porque es la que menos cloro tiene. No hay estudios que muestren ventajas de supervivencia para ningún cristaloide. En estudios de shock hemorrágico a corto plazo en cerdos, que empleaban grandes volúmenes de cristaloides, la solución de LR demostró ser mejor que la solución salina normal y el Plasma-Lyte. En la mayoría de los centros, el coste de las soluciones salina normal, de LR y de Plasma-Lyte es similar, en torno a tres dólares por litro. En un estudio aleatorizado pragmático de 15.802 pacientes de UCI se compararon las soluciones de LR y Plasma-Lyte con salino normal como líquidos primarios de la reanimación. Los pacientes que recibieron cristaloides equilibrados mostraron una tasa menor de la evolución compuesta de muerte, tratamiento restitutivo renal de nueva instauración y disfunción renal persistente, comparado con los tratados con salino normal.58

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Solución salina hipertónica La SHT se ha estudiado extensamente. En resumen, los estudios han demostrado que el sodio es el principal electrólito que controla el volumen intravascular. Los investigadores que han trabajado con SHT en animales con hemorragias han aprendido que los objetivos de la reanimación pueden alcanzarse con volúmenes mucho más pequeños, siempre que la carga de sodio sea igual. Por ejemplo, en un modelo animal de shock hemorrágico, si es necesario 1 l de solución salina normal para conseguir una PA de 120 mmHg, puede obtenerse el mismo resultado con una infusión de 120 ml de solución salina normal al 7,5%. Para la SHT al 5%, solo se necesitarían 182 ml. En estudios con animales, la SHT arrastra agua al espacio intravascular de los espacios intracelular e intersticial. La SHT ha demostrado constantemente que reduce la respuesta inflamatoria, y por este motivo se considera inmunomoduladora (fig. 4.19). Así pues, la inmunodepresión de la SHT puede ser beneficiosa y perjudicial, según cuándo y cómo se use. En estudios aleatorizados prospectivos con SHT sola o con un coloide como hetalmidón o dextrano, los resultados muestran que la SHT es equivalente a las soluciones de cristaloides en lo que respecta a la mortalidad. La concentración más estudiada ha sido la SHT al 7,5%. De 1995 a 2005, período en el cual se estudió intensamente la inflamación, las ventajas teóricas de la SHT eran reducción de la respuesta inflamatoria y potencialmente disminución del SDRA y el SDMO. Por este motivo se pensó que sería potencialmente el líquido de elección ideal en la reanimación del shock hemorrágico. Uno de los problemas principales de la SHT al 7,5% es que no es producida ni vendida por ningún fabricante. Esto se debe a que resulta extremadamente difícil y caro obtener la aprobación de la FDA, y vender agua con sal da pocos beneficios. En Europa existe SHT al 7,5% con dextrano. El Resuscitation Outcomes Consortium (ROC), que está formado por 10 centros traumatológicos de EE. UU. y Canadá, se ha fundado para realizar ensayos médicos en traumatología y urgencias. El ROC es una organización con fondos federales que estudia posibles intervenciones prehospitalarias. El primer ensayo traumatológico realizado por el ROC fue el ensayo de la SHT. Este ensayo prospectivo con distribución aleatoria reclutó pacientes hipotensos con traumatismos cerrados o abiertos, con y sin traumatismo craneal. Los pacientes se distribuyeron al azar en uno de tres grupos por dosis y líquido: 1) 250 ml en bolo de solución salina normal; 2) 250 ml en bolo de SHT al 7,5%, y 3) 250 ml de SHT al 7,5% con un 6% de dextrano 70. El estudio de SHT incorporó a 2.221 pacientes utilizando la exención del consentimiento informado. Este trabajo constaba de dos componentes. El estudio sobre shock hemorrágico sumó 894 pacientes y 1.327 quedaron incluidos en el de

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TCE. El ensayo de TCE reclutó pacientes con o sin hipotensión; el principal criterio de reclutamiento fue una puntuación de la escala del coma de Glasgow de 8 o menos. El ensayo de SHT en el shock mostró que los pacientes que recibieron SHT tuvieron solamente una elevación ligera de su concentración de sodio (147 mEq/l frente a 140 mEq/l en el grupo de solución salina normal), ya que el volumen perfundido era pequeño y solo en el entorno prehospitalario. La concentración de hemoglobina en el momento del ingreso también fue significativamente menor. Los pacientes que recibieron SHT con o sin dextrano tuvieron una concentración de hemoglobina de 10,2 g/dl y los que recibieron solución salina normal de 11,1 g/dl. Esto podría reflejar la cuantía de reanimación intravascular por parte de la SHT, comparada con la solución salina normal. La supervivencia global a los 28 días fue casi idéntica: los pacientes con SHT, 73%; los pacientes con SHT con dextrano, 74,5%, y los pacientes con solución salina normal, 74,4% (P = 0,91). Sin embargo, el Data Safety and Monitoring Board detuvo el ensayo de la SHT antes del final de su reclutamiento planificado por dos razones principales. Primera, el análisis provisional mostró su inutilidad, ya que los resultados fueron muy similares. La segunda razón fue que un análisis detallado de subgrupos encontró la posibilidad de un efecto adverso en un subgrupo de pacientes que no recibieron transfusión de eritrocitos en las primeras 24 h. Por razones inexplicables, su mortalidad fue significativamente superior si recibían SHT o SHT con dextrano. Los pacientes con SHT y SHT con dextrano que recibieron más

FIGURA 4.19  La respuesta inmunitaria por reanimación hipertónica es menor que después de administrar solución de lactato de Ringer. (Tomado de Pascual JL, Khwaja KA, Ferri LE, et al. Hypertonic saline resuscitation attenuates neutrophil lung sequestration and transmigration by diminishing leukocyte-endothelial interactions in a two-hit model of hemorrhagic shock and infection. J Trauma. 2003;54:121–132.)

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I  Principios básicos en cirugía

de 10 unidades de eritrocitos en las primeras 24 h tuvieron una menor mortalidad, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La crítica principal a este estudio es que solo permitía una dosis pequeña en la fase prehospitalaria, y la perfusión de SHT no continuaba en el hospital. La reanimación adicional no estaba regulada en este estudio y todos los pacientes recibieron aproximadamente la misma cantidad de líquido prehospitalario. Además, la concentración de sodio aumentaba tan solo a 147 mEq/l, lo que significa que no se usaba la SHT necesaria para afectar a su capacidad inmunomoduladora, ya que algunos creen que la concentración de sodio tiene que ser mucho mayor para conseguir ese efecto. En los pacientes hipotensos, 250 ml de solución salina normal no tienen relevancia clínica porque 250 ml de dextrano 0 o SHT equivalen aproximadamente a 2 l de solución salina normal, y el grupo de pacientes que recibió SHT fue reanimado, mientras que el grupo de solución salina normal no. De este modo, el ensayo pareció comparar 250 ml de solución salina normal con el equivalente a 2 l de solución salina normal. El apoyo a favor de esta teoría es que la concentración de hemoglobina fue menor en el grupo de pacientes que recibió SHT. El ensayo de SHT en pacientes con TCE también se detuvo; el análisis provisional también demostró su inutilidad, lo que significa que el resultado primario fue casi idéntico entre los grupos de solución salina normal y SHT. Tal resultado también puede interpretarse como demostración de que la SHT es segura, pero técnicamente el ensayo no tenía potencia para demostrar no inferioridad. La SHT se estudió en TCE, porque los estudios preliminares se habían mostrado prometedores. La infusión de SHT reduce muy bien la PIC y lo logra mientras aumentan el volumen sanguíneo, la PA y el flujo sanguíneo al encéfalo. Comparada con el manitol, que suele usarse para reducir la PIC, la SHT podría hacerlo sin deshidratar a los pacientes ni ponerles en mayor riesgo de lesión craneoencefálica secundaria causada por hipotensión o insuficiencia renal debidos al manitol. Los pacientes con un goteo de dosis altas de manitol también son proclives a la insuficiencia pulmonar, que prolonga las estancias en la UCI. La infusión de manitol exige volúmenes diarios altos. El manitol es seguro si se usa con cui­ dado en pacientes con TCE aislados, pero en pacientes hipotensos con poli­traumatismo puede ser perjudicial y podría exacerbar la hipotensión. La SHT está comercializada con concentraciones del 23, el 5 y el 3% en EE. UU. Curiosamente, todos los estudios en personas usaron SHT al 7,5%, pero esta formulación no está comercializada. Este podría ser el mayor error estratégico de los estudios con SHT. La mayoría de los estudios en animales y seres humanos han usado SHT al 7,5%, una concentración arbitraria; se ha visto que la SHT al 10% es muy irritante para las venas periféricas. La SHT inyectada con rapidez a voluntarios humanos causa dolor en el punto de infusión. La vía preferida es una vena central. En estudios realizados en animales, si se administra SHT al 7,5% a través de la vía interósea, pueden surgir una osteomionecrosis y un síndrome compartimental. Algunos estudios no traumatológicos han utilizado las concentraciones del 3 y del 23%, pero hay una mínima experiencia clínica con la del 5%. Existen dos estudios que han informado de su experiencia usándola al 5% en pacientes con traumatismos, con o sin TCE, y que han determinado que es seguro.59 Este hallazgo es lógico, porque los estudios de la SHT al 7,5% también han demostrado que es segura. Usar SHT al 5% puede ser la mejor estrategia para reclutar volumen intravascular comparada con la reanimación con cristaloides. El método usado en los pacientes con traumatismos es administrar SHT al 5% en infusiones de 250 ml y, si son necesarios más de 500 ml, comprobar las concentraciones de sodio. El contenido de sodio de 250 ml de SHT al 5% equivale a 1.645 ml de solución de LR. De este modo, puede administrarse un bolo con rapidez, sin tener que utilizar soluciones hipotónicas como la solución de LR.

tratándola con calor para prevenir la transmisión de virus. Sus ventajas teóricas son múltiples, especialmente en estudios con animales, pero los estudios clínicos no han mostrado diferencias en los resultados. Su principal ventaja teórica es que, comparada con los cristaloides, es menos inflamatoria. Esto puede deberse a que es una molécula natural. Aparte de su efecto dilucional, la albúmina se asocia a una mínima coagulopatía. No hay pruebas clínicas que hayan demostrado que la albúmina es mejor que otros coloides, pero el estudio en Australia (SAFE) ha demostrado que la albúmina al 4% es segura, comparada con la solución salina normal, en los pacientes de la UCI.60 El estudio SAFE, cuya principal intención era mostrar equivalencia, no encontró ninguna diferencia en el resultado primario (mortalidad a los 28 días) ni en ningún resultado secundario. El Committee on Tactical Combat Casualty Care ha recomendado un volumen bajo de líquido de reanimación por razones tácticas, 500 ml de Hextend. La razón de esta elección fue que no se ha comercializado la SHT al 7,5%. Se cree que la adopción de la reanimación hemostática o de control del daño consigue mejores resultados, reducción del uso de sangre y una incidencia menor de SDRA.61 El SDRA y el SDMO siguen produciéndose, pero con una tasa mucho más baja que la observada anteriormente. La albúmina al 25% ofrece otras ventajas sobre los coloides artificiales. Se ha demostrado que tiene un efecto inmunitario antiinflamatorio y cinco veces menor volumen que los coloides artificiales actuales. Al contrario que los coloides artificiales, no produce efectos adversos coagulopáticos. Se ha mostrado que es segura desde los puntos de vista infeccioso y clínico. El volumen de líquido que hay que transportar es obviamente mucho menor (fig. 4.20). El coste de la albúmina es unas 30 veces mayor que el de los cristaloides y tres veces mayor que el del dextrano o Hextend, pero estas comparaciones se hicieron frente a la albúmina humana al 5%. El coste de 100 ml de albúmina al 25%, cuando se comparó con 500 ml de Hextend en una base fisiológica, es solo unas tres veces superior. Durante la Guerra de Vietnam, primero se dispuso de albúmina al 25%, y parecía

Coloides

FIGURA 4.20  Comparación de los tamaños de contenedor: 50 ml de

La albúmina humana (4-5%) disuelta en solución salina se considera la solución coloidal de referencia. Se obtiene fraccionando la sangre y

albúmina al 25%, 500 ml de albúmina al 5% y 1 l de solución de lactato de Ringer. Un volumen de 50 ml de albúmina al 25% tiene una equivalencia fisiológica de unos 2.000-2.500 ml de cristaloides.

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4  Shock, electrólitos y líquidos estar funcionado bien. Se almacenaba en una lata verde que podía transportarse sin daño, tenía una vida larga y era fácil de utilizar. Los coloides sintéticos de uso habitual son plasma, albúmina, dextrano, gelatina y coloides a base de almidón. Las soluciones de hetalmidón se producen a partir de la amilopectina obtenida del sorgo, el maíz y las patatas. Se han realizado estudios controlados y aleatorizados de gran tamaño para evaluar la seguridad y eficacia de albúmina al 5%, hetalmidón al 6% y dextrano al 6%. Sin embargo, no hay indicios que muestren que un coloide sea superior a otro, o que los coloides son mejores o peores que los cristaloides.62 Algunos coloides, hetalmidón, por ejemplo, tienen efectos proinflamatorios similares a los de los cristaloides. En algunos casos, los coloides serán más perjudiciales en volúmenes grandes que los cristaloides, pero no hay que considerar que todos los coloides son iguales. Es bien sabido que los coloides artificiales son capaces de perpetuar la coagulopatía; el dextrano se usa específicamente para ayudar a prevenir los coágulos en la cirugía vascular. El sistema inflamatorio está estrechamente ligado al proceso de la coagulación. El hetalmidón, especialmente los preparados de alto peso molecular, se asocia con alteraciones de la coagulación, que resultan específicamente en variaciones de las mediciones viscoelásticas y la fibrinólisis. Los estudios han puesto en duda la seguridad de las soluciones de hetalmidón concentradas (10%) con un peso molecular superior a 200 y un cociente de sustitución molar mayor de 0,5 en pacientes con septicemia grave, al señalar tasas más altas de mortalidad, lesión renal aguda y uso de tratamiento de sustitución renal. Para prolongar la expansión intravascular, un alto grado de sustitución en las moléculas de glucosa protege frente a la hidrólisis por amilasas inespecíficas de la sangre. No obstante, esto provoca que se acumule en tejidos reticuloendoteliales, como la piel, el hígado y los riñones. Debido a su potencial de acumulación en los tejidos, la dosis máxima diaria recomendada de hetalmidón es 33-55 ml/kg/día. Por este motivo, sería prudente limitar el uso de este producto a 1 l en pacientes con traumatismos, que a menudo resultan perjudicados si tienen coagulopatía por hemorragias. Los estudios en pacientes con traumatismos han mostrado una asociación entre lesión renal aguda y muerte tras traumatismos cerrados. Los pacientes con septicemia grave asignados a una reanimación de líquidos con hidroxietil almidón 130/0,4 tuvieron un riesgo mayor de fallecimiento el día 90, y más probabilidades de precisar tratamiento de sustitución renal comparado con los que recibieron acetato de Ringer. En los modelos animales, la albúmina parece ser mejor para prevenir la inflamación, mientras que el hetalmidón y el dextrano, en dosis altas, causan aparentemente inflamación y coagulopatía.

FUTURA INVESTIGACIÓN EN LA REANIMACIÓN

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Sustitutos de la sangre Al contrario que los expansores de volumen, los sustitutos sanguíneos se refieren a líquidos que pueden transportar oxígeno. En EE. UU. se transfunden al año 15 millones de unidades de eritrocitos. Los métodos para reducir la necesidad de transfusiones sanguíneas son la donación preoperatoria autógena, la recuperación intraoperatoria de la sangre con reinfusión y la hemodilución isovolémica. Estos métodos permiten extraer la sangre del paciente al comienzo de la intervención quirúrgica, reemplazarla por un expansor de volumen y después, al final de la intervención quirúrgica, volver a transfundir la propia sangre donada del paciente. Debido a las limitaciones en el suministro de sangre, las complicaciones infecciosas y transfusionales, y las limitaciones para su almacén, se siguen necesitando sustitutos sanguíneos. El sustituto sanguíneo ideal sería el siguiente: • Transporta oxígeno. • Es compatible con todos los tipos sanguíneos. • Tiene pocos efectos adversos. • Puede almacenarse de forma prolongada. • Persiste en la circulación. • Es rentable.

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Actualmente, los sustitutos sanguíneos se basan en la hemoglobina o no. Los estudios sobre los líquidos basados en la hemoglobina datan de los años veinte, cuando se lisaba el estroma de las células para obtener hemoglobina. La purificación y la esterilización fueron límites que costó décadas superar, pero pronto se advirtió que la hemoglobina libre tenía efectos tóxicos (debido a sus productos metabólicos). Los problemas de la hemoglobina libre son los efectos diuréticos osmóticos, la toxicidad renal, las alteraciones de la coagulación, la semivida corta y los efectos vasoconstrictivos (que se saben causados por soluciones de hemoglobinas que captan óxido nítrico). Durante las siguientes tres décadas (años treinta a cincuenta), los esfuerzos se han concentrado en estabilizar la molécula de hemoglobina para aumentar su persistencia en la circulación y evitar efectos tóxicos. Tales estrategias son el entrecruzamiento molecular entre subunidades tetraméricas, su polimerización, su encapsulamiento en un eritrocito artificial o en liposomas y el uso de la tecnología de las microesferas para formar 1 millón de micromoléculas estables. El desarrollo de algunos sustitutos de la hemoglobina ha avanzado hasta los ensayos clínicos. Los sustitutos sanguíneos se denominan transportadores de oxígeno basados en la hemoglobina (TOBH). La segunda generación actual de TOBH está pasteurizada y, por tanto, carece de microorganismos transmisibles; tampoco tienen ABO, Rh ni otros antígenos sanguíneos. Muestran compatibilidad universal y no requieren bancos de sangre. Pueden administrarse fácilmente sin ninguna formación ni experiencia especiales. Ahora se han superado los problemas de la semivida corta y de la toxicidad renal, pero sigue habiendo algunos efectos adversos problemáticos: generación de radicales libres y exacerbación de la lesión por reperfusión, producción de metahemoglobina y efectos inmunitarios (como inmunodepresión y potenciación de la patogenicidad relacionada con la endotoxina). La hemoglobina para los sustitutos sanguíneos procede de varias fuentes, como sangre humana donada caducada, sangre bovina o porcina y E. coli transgénica. Cada fuente tiene sus beneficios (disponibilidad, coste) y sus efectos adversos (infecciones, otras complicaciones). La hemoglobina humana tiene la ventaja de ser un producto natural que se ha estudiado extensamente. Su desventaja obvia es la falta de disponibilidad. Se necesitan dos unidades de sangre caducada para hacer una unidad de TOBH. Aunque se capturara toda la sangre humana desechada, el número de unidades producidas sería solo del 50% de la desechada. Las posibles ventajas de los animales como fuente de hemoglobina son tremendas: son una fuente relativamente barata y su suministro es amplio. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos destinados a controlar la manada, surgirían inevitablemente problemas como la encefalitis espongiforme bovina. La hemoglobina recombinante tiene problemas. Los volúmenes de cultivos bacterianos y los métodos de procesados exigentes son costosos. Se calcula que puede generarse solo 0,1 g de hemoglobina de 1 l de cultivo de E. coli. Esto equivale a 750 l para componer 1 unidad. La producción de 3 millones de unidades exigiría más de 1.125.000 millones de litros de cultivo. Uno de los primeros productos TOBH probado se fabricó por Baxter en 1999. Se ha probado la hemoglobina entrecruzada con diaspirina (DCLHb), conocida como HemAssist. Esta solución de hemoglobina humana modificada con técnicas químicas se utilizó en un ensayo ampliamente publicitado en pacientes con shock hemorrágico traumático, uno de los primeros estudios que usaron la exención del consentimiento informado (en lugar del consentimiento individual). Baxter terminó el ensayo porque los pacientes que recibieron el producto de estudio tuvieron una mayor mortalidad a los 28 días (47%) que los que recibieron la solución salina normal (25%; P  160 mEq/l) puede ser nociva. La hipernatremia se asocia con debili­ dad muscular, inquietud, letargo, insomnio y, en casos graves, mielinó­ lisis central pontina o coma. Las causas frecuentes de hipernatremia son síndromes endocrinos (que cursan con insuficiencia de la síntesis o liberación de ADH), incapacidad de las células tubulares renales de responder a la ADH, ingesta o perfusión de sal aumentada, y pérdida de agua. La hipernatremia puede ser problemática debido a que la osmosis extraerá agua de las células; la principal preocupación es que se cree que contrae las células cerebrales. Sin embargo, experiencia reciente con la SHT ha demostrado que las concentraciones de sodio elevadas de forma aguda son relativamente seguras. La SHT se utiliza para contraer el volumen intracelular cerebral en los pacientes con TCE para reducir el volumen encefálico total, cuando hay una tumefacción intracraneal o un efecto de masa. La respuesta normal a la hipernatremia es la generación de una orina hiperosmolar por los riñones y la retención de agua. La corrección renal de la hipernatremia depende de que el paciente tenga acceso al agua. La hipernatremia se asocia con hipertonía y debe clasificarse según haya hipovolemia, euvolemia o hipervolemia. La hipernatremia hipovolémica aparece habitualmente en pacientes deshidratados con escasa ingesta de agua, pérdidas de líquido elevadas como sucede en los vómitos, las pérdidas por sonda nasogástrica o la diarrea. Se observa hipernatremia euvolémica en personas con DI (nefrógena o neurógena) por la pérdida excesiva de agua libre en la orina. La hipernatremia hipervolémica suele ser yatrógena, causada por reanimación con soluciones hipertónicas o como resultado del exceso de mineralocorticoides en los síndromes de Conn y Cushing. La hipernatremia (como la hiponatremia) se considera renal o extrarrenal. Las pérdidas renales de líquido se deben a los diuréticos, la fase poliúrica de la necrosis tubular aguda o la diuresis postobstructiva del riñón. Después de la descompresión de un uréter con una obstrucción crónica, las células tubulares renales parecen responder menos a la ADH. La DI nefrógena se define como una menor capacidad de los túbulos renales de responder a la ADH y de concentrar la orina. Aparece una hipernatremia moderada en los pacientes con DI nefrógena cuando pierden agua en la orina diluida, a pesar de las concentraciones plasmáticas elevadas de ADH. Si una infusión de ADH no aumenta la osmolalidad urinaria, la DI nefrógena es el diagnóstico probable. Los fármacos como el litio, la gliburida, la demeclociclina y la anfotericina B pueden causar DI. El tratamiento en pacientes con DI nefrógena provocada por el litio en la DI es la amilorida (5-10 mg diarios).

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La hipercalcemia o la hipopotasemia acentuada también reducen la capacidad de las células tubulares renales de absorber sodio. Los pacientes con una disfunción renal terminal y una baja filtración glomerular pueden producir un volumen fijo de 2 a 4 l/día de orina isoosmótica. En ambientes cálidos y áridos, estos pacientes son particularmente proclives a la deshidratación y la hipernatremia. Las causas extrarrenales de hipernatremia son la pérdida de agua por vómitos, la diarrea, la aspiración por sonda nasogástrica, las quemaduras, la sudoración, la fiebre o los problemas con las concentraciones insuficientes de ADH. La infusión de sodio (como la SHT) también puede causar una hipernatremia; la duración depende del volumen de cristaloides infundidos para la reanimación en 24 h. Un estudio sobre el uso de SHT al 5% en pacientes con traumatismos ha demostrado que las concentraciones de sodio aumentan por encima de los 150 mEq/l y permanecen elevadas durante días. Por el contrario, los estudios previos sobre el uso de infusiones de SHT al 7,5% encontraron que la duración de la hipernatremia era corta. La hipernatremia transitoria se debió probablemente al uso enérgico de otros cristaloides para la reanimación después de la infusión de SHT, que diluyó rápidamente la hipernatremia. Cuando nos enfrentamos a la hipernatremia, es de nuevo importante evaluar primero el volumen hídrico; la corrección de la hipernatremia depende del estado de volumen. En los pacientes hipovolémicos es suficiente compensar la deficiencia de volumen con líquidos isotónicos. Sin embargo, los pacientes que no están hipovolémicos necesitan agua libre con soluciones hipotónicas. En los pacientes hipervolémicos pueden usarse diuréticos, pero con precaución. En general, en los pacientes asintomáticos, las concentraciones de sodio no deben corregirse con excesiva rapidez; hacerlo así provocaría un edema cerebral. En los pacientes con hipernatremia aguda, la velocidad no suele ser superior a 1-2 mEq/h; en la hiponatremia crónica, no mayor de 0,5 mEq/h. Las concentraciones de sodio no deben corregirse a una velocidad superior a los 8 mEq/día. A menudo es necesaria una vigilancia cuidadosa y frecuente del sodio. Los pacientes con DI producen una orina diluida de cientos de mililitros a la hora. Deben tratarse con desmopresina (DDAVP), un análogo sintético de la ADH que tiene una semivida de varias horas. La DDAVP aumenta el movimiento del agua hacia el exterior del túbulo colector, pero no tiene las propiedades vasoconstrictoras de la ADH. Los pacientes con una DI leve pueden tratarse con DDAVP intranasal y agua. Puede administrarse por vía intranasal, p.o., s.c. o i.v. La dosis intranasal es de 10 µg una o dos veces al día. En pacientes de la UCI se prefiere la administración i.v. por control y precisión.

Potasio El potasio es el principal ion intracelular y el sodio es el principal ion extracelular. La concentración sérica normal de potasio es de 4,5 mmol/l. Pequeños cambios en el suero reflejan grandes cambios intracelulares que pueden causar morbilidad y mortalidad significativas. El consumo medio diario de potasio es de 50 a 100 mmol/día. Los riñones controlan la excreción diaria, que varía ampliamente, desde 20 a 400 mmol. El eje hormonal renina-angiotensina-aldosterona es el regulador clave de la eliminación de potasio. A medida que la aldosterona aumenta en el plasma, así lo hace la excreción de potasio.

Hipopotasemia Los pacientes con hipopotasemia tienen una [K+] inferior a 3,5 mmol/l. La hipopotasemia provoca habitualmente una hiperpolarización del potencial de reposo de la célula. La hiperpolarización interfiere en la función neuromuscular. La hipopotasemia cursa con astenia y debilidad generalizada, íleo, insuficiencia renal aguda y arritmias auriculares. En ocasiones se produce una rabdomiólisis en los pacientes cuya [K+] disminuye por debajo de los 2,5 mmol/l. Puede producirse una parálisis flácida con insuficiencia respiratoria a medida que la [K+] disminuye a menos de 2 mmol/l.

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I  Principios básicos en cirugía

La hipopotasemia se debe a pérdidas renales, pérdidas extrarrenales desplazamientos intracelulares por medicamentos o hipertiroidismo. Las pérdidas extrarrenales pueden deberse a vómitos persistentes, sondas gástricas, diarrea, alcalosis, secreción de catecolaminas, administración de insulina o fístulas entéricas o pancreáticas muy secretoras. La hipopotasemia es un problema frecuente en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que toman múltiples fármacos. También puede aparecer en pacientes tratados con diuréticos que fuerzan la función renal para excretar orina con una concentración alta de potasio. El tratamiento prolongado con diuréticos puede producir un equilibrio negativo mantenido del potasio. Los pacientes con una deficiencia crónica de potasio pueden sufrir trastornos del ritmo cardíaco. El electrocardiograma de los pacientes con hipopotasemia mostrará una depresión de las ondas T y aparición de ondas U. La hipopotasemia provoca arritmias cardíacas, particularmente taquicardia auricular con o sin bloqueo, disociación auriculoventricular, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular. El riesgo de arritmia asociada a la hipopotasemia es mayor en los pacientes tratados con digoxina, incluso cuando las concentraciones de potasio están en el límite bajo de la normalidad. La hipopotasemia no causada por diuréticos puede deberse a un trastorno endocrino infrecuente, como el hiperaldosteronismo primario y los tumores secretores de renina. La hipopotasemia también se asocia a menudo con hipomagnesemia y acidosis. Tratamiento de la hipopotasemia aguda.  Los pacientes hipopotasémicos requieren reponer el potasio, que puede lograrse por p.o. o i.v. El suplemento oral es generalmente de 40 a 100 mEq/día, en dos a cuatro dosis. La velocidad de administración i.v. es de 10 a 20 mEq/h; si se infunde potasio a velocidades mayores de 10 mEq/h, es necesaria monitorización cardíaca. En situaciones urgentes, la velocidad puede ser de hasta 40 mEq/h, pero debe utilizarse una vena central; las concentraciones altas de potasio en los líquidos i.v. pueden ser irritantes para las venas periféricas. En los pacientes con disfunción renal, cuya excreción de potasio está reducida, la velocidad de reposición i.v. del potasio y la dosis total deben ser menores. Después del tratamiento es necesaria la vigilancia frecuente de las concentraciones de potasio. Como la hipopotasemia representa una deficiencia intracelular acentuada, la reposición de las cantidades corporales totales puede tardar días. El tratamiento con potasio se administra en forma de sal cloruro porque la hipopotasemia suele asociarse a una contracción del agua extracelular, donde el cloro es el anión predominante. El potasio en los alimentos se une al fosfato. Puede ser necesario administrar sales de fosfato de potasio i.v., particularmente cuando se prevé la expansión del agua intracelular. Para reducir el riesgo de arritmia cardíaca grave en pacientes con cardiopatía o después de una intervención quirúrgica cardíaca que tienen una concentración sérica menor de 3,5 mmol/l, la [K+] sérica debe corregirse pronto hasta un valor mayor de 4 mmol/l. Los pacientes con pérdidas digestivas sustanciales y continuas de potasio requieren una reposición extraordinaria de potasio para corregir la hipopotasemia. Hay que vigilar a la vez las concentraciones de magnesio; la hipomagnesemia puede producir una hipopotasemia refractaria. El magnesio es un cofactor importante para la captación de potasio y para el mantenimiento de las concentraciones intracelulares de potasio y los niveles de magnesio deben reponerse antes de la reposición de potasio. Además, el magnesio complementario reduce el riesgo de arritmia. Los pacientes hipopotasémicos con acidemia concurrente se tratan con potasio, antes de corregir el pH con la administración de bicarbonato. Los pacientes diabéticos con cetoacidosis pueden tener al principio una [K+] normal, pero la hipopotasemia aparece rápidamente cuando se administra insulina y la glucosa entre en las células. En estos pacientes deben añadirse complementos de potasio al líquido de reanimación, una vez que el médico sabe que la función renal es adecuada. Si aparece hipopotasemia mientras los pacientes se someten a un tratamiento diurético, fármacos adicionales pueden reducir la

pérdida renal de potasio. Por ejemplo, el triamtereno o la espironolactona bloquean el efecto de la aldosterona y reducen la pérdida de potasio en la orina.

Hiperpotasemia La hiperpotasemia se define como una [K+] mayor de 5,0 mmol/l. Si las concentraciones superan los 6 mmol/l se producen perturbaciones en el potencial de reposo de la membrana celular y se alteran la despolarización y la repolarización normales. La causa más frecuente de hiperpotasemia es la insuficiencia renal en los pacientes hospitalizados. El transporte de potasio es pasivo, pero el transporte de sodio requiere energía. Esta diferencia a través de la célula se mantiene gracias a la actividad de la Na+,K+-adenosina trifosfatasa (ATPasa), que requiere energía. Esta energía es aportada en forma de ATP celular; sus concentraciones son muy variables en diferentes estadios del shock cuando no se dispone de nutrientes (glúcidos u oxígeno). Cuando las concentraciones celulares de ATP disminuyen, se altera la bomba de sodio. Si las concentraciones de sodio o potasio son muy altas o bajas, el potencial de membrana se verá afectado. Finalmente, sin energía, se produce la muerte de la célula y el gradiente sodio-potasio no puede mantenerse; el gradiente de sodio es necesario para mantener el potencial de membrana. El principal problema clínico de la hiperpotasemia es la arritmia cardíaca, que puede ser mortal. La hiperpotasemia se asocia a ondas T picudas; la hiperpotasemia peligrosa (6-7 mmol/l) la indican ondas T mayores que las ondas R (fig. 4.23). La causa más frecuente de hiperpotasemia es el comienzo agudo de una disfunción o insuficiencia renal. La lesión celular (p. ej., septicemia o isquemia reperfusión) puede liberar también potasio de su fuente intracelular, lo que permite superar la capacidad de los riñones de eliminar potasio. Al menos es necesario el 20% de la función renal normal para responder a la aldosterona y mantener las concentracio­ nes normales de potasio. La reperfusión de los tejidos isquémicos que da lugar a la rabdomiólisis produce concentraciones altas de potasio; para impedir la parada cardíaca puede ofrecer cierto beneficio un bolo i.v. de bicarbonato de sodio. El bicarbonato desplaza al potasio en el interior de la célula. Los fármacos pueden tener un efecto directo sobre los túbulos renales y sobre la excreción de potasio; algunos ejemplos son el triamtereno, la espironolactona, los β-bloqueantes, la ciclosporina y el tacrolimús. Suelen ser un factor contribuyente, pero no una causa primaria. El suxametonio, un relajante despolarizante, se utiliza en pacientes con atrofia muscular por falta de uso, reposo en cama prolongado, síndromes por desnervación neurológica, quemaduras graves, traumatismo muscular directo o rabdomiólisis; puede causar una hiperpotasemia

FIGURA 4.23  Cambios electrocardiográficos. (A) Hiperpotasemia. La onda T es alta, estrecha y simétrica. (B) Infarto agudo de miocardio. La onda T es alta pero de base ancha y asimétrica. (Tomado de Somers MP, Brady WJ, Perron AD, et al. The prominent T wave: electrocardiographic differential diagnosis. Am J Emerg Med. 2002;20:243–251.)

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4  Shock, electrólitos y líquidos acentuada, lo que produce una parada cardíaca. Cuando se extraen muestras de sangre a los pacientes, los médicos deben saber que la hemólisis de la muestra puede liberar potasio, de manera que los resultados de la prueba de laboratorio pueden ser falsos. Si la muestra o los resultados de la prueba son sospechosos, debe tomarse otra muestra antes de realizar tratamientos drásticos para tratar la hiperpotasemia. Además, la lesión por isquemia-reperfusión se asocia con hiperpotasemia. La revascularización después de una lesión isquémica puede causar hiperpotasemia grave, según la duración del episodio isquémico, de 4 a 6 h. Como resultado, habitualmente se recomienda administrar bicarbonato antes de la reperfusión. Tratamiento de la hiperpotasemia.  En pacientes con riesgo de sufrir una arritmia cardíaca por hiperpotasemia, son útiles varias intervenciones. El calcio administrado por vía i.v. puede reducir inmediatamente el riesgo de arritmia, y este debería ser el primer tratamiento administrado; antagoniza el efecto despolarizante de la [K+] elevada. La infusión de bicarbonato de sodio amortigua los protones extracelulares y permite la transferencia neta de protones citosólicos a través de la membrana celular por medio del ácido carbónico. El desplazamiento de protones al exterior de la célula se asocia a un desplazamiento del potasio al interior de las células. El tratamiento con bicarbonato es más eficaz en los pacientes hiperpotasémicos con acidosis metabólica. Las infusiones de glucosa e insulina aumentan la actividad de la Na +,K+ATPasa, lo que aumenta la concentración extracelular de potasio a medida que lo introduce en la célula. En los pacientes con deficiencia de aldosterona e hiperpotasemia, un fármaco mineralocorticoide como la 9α-fludrocortisona aumentará la excreción renal de potasio. En los pacientes con insuficiencia renal aguda, la hemodiálisis es el método más fiable para controlar la hiperpotasemia. Los métodos de filtración continua eliminan el potasio a menor velocidad que la hemodiálisis. La hiperpotasemia crónica asociada a una disfunción renal puede tratarse con la administración oral o rectal de poliestireno sulfonato de sodio, una resina de intercambio de cationes que liga el potasio presente en la luz intestinal. Las resinas quelantes administradas por vía rectal son particularmente eficaces porque la mucosa cólica puede excretar moco con grandes cantidades de potasio. Los cirujanos deben establecer claramente un proceso para tratar la hiperpotasemia, porque las concentraciones de potasio que aumentan rápidamente constituyen una amenaza inmediata y exigen un tratamiento inmediato (cuadro 4.5). El manejo renal alterado del potasio por una deficiencia de mineralocorticoides o resistencia conduce a la hiperpotasemia. La insuficiencia renal suele asociarse a defectos tubulares y a problemas del manejo del potasio, junto al hiperaldosteronismo. Sin embargo, en los pacientes con una función renal normal, evaluar las concentraciones de aldosterona, renina y cortisol puede ayudar a diferenciar entre la deficiencia de mineralocorticoides y la resistencia a ellos. En los pacientes con deficiencia de aldosterona es útil la fludrocortisona. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Calcio El calcio, un catión divalente, es un componente crucial de muchas reacciones extracelulares e intracelulares. Se trata del electrólito más abundante en el organismo globalmente. Cerca del 99% está en los huesos; el 1% restante circula por la sangre. Para los cirujanos tiene un interés particular; es un cofactor esencial en la cascada de la coagulación, y el calcio ionizado intracelular (iCa2+) participa en la regulación de las funciones celulares neuronal, hormonal, muscular y renal. El calcio sérico (normalmente en concentraciones de 8,5 a 10,5 mg/dl) está presente en tres formas moleculares: calcio unido a proteínas, calcio difusible unido a aniones (bicarbonato, fosfato y acetato) y calcio difusible libremente como iCa2+. La especie con actividad bioquímica es iCa2+, que constituye alrededor del 45% del calcio sérico total. Más del 80% del calcio unido a proteínas está unido a la albúmina, de manera que la concentración

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CUADRO 4.5  Directrices para el tratamiento de pacientes adultos con hiperpotasemia Primero: detener todas las infusiones con potasio. Pruebas electrocardiográficas de parada inminente Pérdida de la onda P y ensanchamiento difuso del QRS; tratamiento eficaz inmediato indicado: 1. Infusión intravenosa (i.v.) de sales de calcio: 10 ml de cloruro de calcio al 10% durante un período de 10 min o 10 ml de gluconato de calcio al 10% durante un período de 3 a 5 min. 2. Infusión i.v. de bicarbonato de sodio: 50-100 mEq durante un período de 10 a 20 min; beneficio proporcional a extensión de acidemia previa al tratamiento. Signos electrocardiográficos de efecto del potasio Ondas T picudas; es necesario tratamiento rápido: 1. Infusión de glucosa e insulina: Infusión i.v. de 50 ml de glucosa al 50% en agua y 10 unidades de insulina regular; vigilar la glucosa. 2. Hemodiálisis inmediata. Pruebas bioquímicas de hiperpotasemia y sin cambios electrocardiográficos Necesario tratamiento eficaz en horas: 1. Resinas ligadoras de potasio en el tubo digestivo, con sorbitol al 20%. 2. Promoción de la eliminación renal de potasio con diurético de asa.

total de calcio en el suero disminuirá en los pacientes con hipoalbuminemia. En un estado fisiológico, la concentración plasmática total de calcio debe corregirse respecto a la de albúmina. Las concentraciones normales de calcio pueden situarse entre 8,5 y 10,5 mg/día, suponiendo una concentración de albúmina de 4,5 g/dl. La concentración de calcio ([Ca]) suele cambiar 0,8 mg/dl por cada cambio de 1,0 g/dl de la concentración plasmática de albúmina. Esta fórmula estima la concentración plasmática total real de calcio: [iCa2+] corregido = [Ca] total + (0,8 × [4,5 – concentración de albúmina])

La acidosis reduce la cantidad de calcio unido a la albúmina, mientras que la alcalosis aumenta la fracción unida de calcio. Una pequeña cantidad de calcio (alrededor del 6%) se une a aniones como el citrato y el sulfato. El resto es [iCa2+], que tiene actividad biológica. El aumento de la [iCa2+] está controlado por enzimas de la membrana celular que sacan el calcio de la célula. En las células musculares, la [iCa2+] se almacena en el retículo sarcoplásmico. Puede liberarse rápidamente al líquido intracelular, donde ejerce una función clave en los acontecimientos moleculares que provocan la contracción muscular. Es crucial un control minucioso de la [iCa2+] en el LEC. La concentración sérica de calcio está controlada por la interacción de la hormona paratiroidea (PTH), la calcitonina y la vitamina D. La PTH y la calcitonina son hormonas sujetas a una liberación reguladora por las células endocrinas, mientras que la vitamina D se consume en la dieta y se forma en la piel en forma de colecalciferol en respuesta a la irradiación ultravioleta. El hueso contiene una enorme reserva de calcio en forma de una matriz de calcio y otras moléculas. El recambio de sales de calcio en el hueso es constante e integral para el mantenimiento de una [iCa2+] estable en el LEC. Los receptores en las membranas de las células paratiroideas liberan PTH cuando la [iCa2+] en el LEC disminuye. La PTH activa a los osteoclastos en los huesos, que liberan calcio de la matriz estructural del hueso. La PTH estimula a las células tubulares en la porción proximal de la nefrona, para que absorban calcio del filtrado y excreten fosfatos. La PTH junto a la vitamina D potencia la absorción de calcio en la luz intestinal.

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I  Principios básicos en cirugía

La calcitonina tiene efectos opuestos sobre el metabolismo del calcio a la PTH. A medida que aumentan las concentraciones de calcitonina en el LEC debido a su excreción por las células del tipo C de la glándula tiroidea, la [iCa2+] disminuye y más calcio se une a la matriz ósea. La vitamina D circulante en la sangre se convierte en el hígado en 25-hidroxicolecalciferol. Después, el 25-hidroxicolecalciferol circulante en la sangre se encuentra con las células renales que hidroxilan el esterol a 1,25-dihidroxicolecalciferol, que es la hormona moduladora del calcio más potente. A continuación, el 1,25-dihidroxicolecalciferol aumenta el transporte del calcio y del fosfato desde la luz del intestino hacia el LEC intestinal. Además, junto a la PTH, el 1,25-dihidroxicolecalciferol incrementa la resorción ósea, lo que aumenta la concentración de calcio en el LEC. En resumen, varios mecanismos hormonales producen un equilibrio de influencias sobre la concentración de calcio en el LEC.

Hipocalcemia La hipocalcemia se define como concentración sérica total por debajo de 8,4 mg/dl o concentración de calcio ionizado menor de 4,5 mg/dl. Varía de una anomalía bioquímica asintomática a un trastorno que amenaza la vida, dependiendo de su duración, intensidad y rapidez de aparición. Se debe a la pérdida de calcio de la circulación o a una entrada insuficiente de calcio en la circulación. La hipocalcemia aguda puede poner la vida en peligro. Altera la despolarización transmembrana; una [iCa2+] inferior a 0,8 mEq/l puede llevar a una disfunción del sistema nervioso central. Los pacientes hipocalcémicos tienen parestesias, espasmos musculares (incluida la tetania) y convulsiones. Si los pacientes hiperventilan, una alcalosis respiratoria puede exacerbar su estado y reducir más la [iCa2+]. La disfunción cardíaca es también frecuente. Los pacientes con una [iCa2+] baja pueden precisar la infusión i.v. de calcio para restaurar la función cardíaca. Los pacientes hipocalcémicos tienen una prolongación del intervalo QT en los electrocardiogramas que puede progresar a un bloqueo cardíaco completo o una fibrilación ventricular. El hipoparatiroidismo, la causa más frecuente de hipocalcemia, aparece a menudo en la intervención quirúrgica en la región central del cuello, como una resección radical de cánceres de cabeza y cuello o de forma incidental tras una tiroidectomía. Aparece en el 1-2% de los pacientes después de una tiroidectomía total. La hipocalcemia puede ser transitoria, permanente o intermitente, como en la deficiencia de vitamina D invernal. El hipoparatiroidismo autoinmunitario puede ser un defecto aislado o formar parte de un síndrome autoinmunitario poliglandular del tipo I asociado a insuficiencia suprarrenal y candidiasis mucocutánea; la mayoría de estos pacientes tienen autoanticuerpos dirigidos contra el receptor detector del calcio. Entre las causas congénitas de hipocalcemia está la activación de mutaciones del receptor detector del calcio, que reanuda la relación calcio:PTH en una concentración sérica de calcio menor. Las mutaciones que afectan al procesamiento intracelular de la molécula pre-pro-PTH pueden conducir al hipoparatiroidismo, la hipocalcemia o ambos. Finalmente, algunos casos de hipoparatiroidismo se asocian a una hipoplasia o aplasia de las glándulas paratiroideas; el mejor conocido es el síndrome de DiGeorge. El seudohipoparatiroidismo es un grupo de trastornos caracterizados por una resistencia posterior al receptor a la PTH. Una variante clásica es la osteodistrofia hereditaria de Albright, que se asocia a estatura baja, cara redondeada, dedos cortos y retraso mental. La hipomagnesemia induce resistencia a la PTH y también afecta a la producción de PTH. La hipermagnesemia acentuada (> 6 mg/dl) puede conducir a la hipocalcemia al inhibir la secreción de PTH. Cuando se asocia a un descenso del consumo de calcio en la dieta, la deficiencia de vitamina D lleva a la hipocalcemia. La concentración baja de calcio estimula la secreción de PTH (hiperparatiroidismo secundario), lo que lleva a la hipofosfatemia.

La rabdomiólisis y el síndrome de la lisis tumoral producen una pérdida de calcio de la circulación cuando se liberan grandes cantidades de fosfato intracelular, lo que incrementa las concentraciones de calcio en el hueso y los tejidos extraesqueléticos. Un mecanismo análogo produce hipocalcemia con la administración de fosfato. La pancreatitis aguda da lugar a un secuestro de calcio en el abdomen, lo que produce hipocalcemia. Después de la intervención quirúrgica del hiperparatiroidismo, los pacientes con una enfermedad prolongada (p. ej., aquellos con hiperparatiroidismo secundario o terciario que tienen insuficiencia renal) pueden sufrir una forma de hipocalcemia conocida como síndrome del hueso hambriento, en el que el calcio sérico se deposita rápidamente en el hueso. El síndrome pocas veces se observa también después de la corrección de una acidosis metabólica prolongada o después de una tiroidectomía por un hipertiroidismo. Varios medicamentos (como el ácido etilendiaminotetraacético [EDTA], el citrato presente en la sangre transfundida, el lactato, el foscarnet) captan el calcio de la circulación, lo que en ocasiones produce una hipocalcemia en la que la concentración de iCa2+ está reducida, aunque el calcio total sea normal. En el postoperatorio puede producirse hipocalcemia aguda en respuesta a las transfusiones de sangre rápidas. Anteriormente, la sangre almacenada contenía una concentración más alta de citrato, que se une al calcio sérico y lo inactiva. Actualmente, casi nunca sucede, porque el citrato se ha eliminado de las técnicas de almacenamiento de sangre. Las metástasis osteoblásticas extensas (p. ej., del cáncer de próstata y mama) también pueden causar hipocalcemia. La quimioterapia, incluidos el cisplatino, el 5-fluorouracilo y la leucovorina, causa hipocalcemia inducida por la hipomagnesemia. En pacientes con septicemia, la hipocalcemia suele asociarse a la hipoalbuminemia. El síndrome de la lisis tumoral es una constelación de alteraciones electrolíticas que abarca la hipocalcemia, la hiperfosfatemia, la hiperuricemia y la hiperpotasemia. Estas alteraciones se producen cuando el tratamiento antineoplásico produce una oleada brusca de muerte de células tumorales y liberación del contenido citosólico. Se ha implicado a los tumores sólidos y los linfomas. La insuficiencia renal aguda aparece en pacientes con síndrome de la lisis tumoral e impide la corrección espontánea de las alteraciones electrolíticas; la diálisis urgente puede ser la única forma de corregir las alteraciones de forma exhaustiva. La hipocalcemia aguda es frecuente después de la reanimación del shock. En un estudio de pacientes en shock por quemaduras, Wray et al. plantearon la hipótesis de que un factor importante que contribuía al desarrollo de la hipocalcemia era las concentraciones reducidas de 1,25-dihidroxicolecalciferol, quizás causadas por una falta repentina de vitamina D en la dieta. En los pacientes con pancreatitis grave se especula con que la reducción de la concentración de calcio es consecuencia del calcio extracelular ionizado que se une al flemón inflamatorio peripancreático. La infusión rápida de una carga de citrato durante la transfusión de hemoderivados, en particular de concentrados de plaquetas y PFCo, también puede conducir a una hipocalcemia aguda acusada ([iCa2+]  3 h) y cirugía hiperurgente. Las complicaciones pulmonares aumentan su probabilidad cuanto más cerca del diafragma esté la incisión quirúrgica. Como la anestesia general conlleva un riesgo de complicaciones pulmonares clínicamente importantes mayor que la anestesia regional, esta última debe considerarse cuando sea posible en enfermos con múltiples factores de riesgo relacionados con el paciente. La evaluación pulmonar preoperatoria apropiada comienza por una anamnesis y una exploración física exhaustivas centradas en posibles factores de riesgo relacionados con el paciente. Está indicada la espirometría para la valoración fisiológica y la estimación del volumen pulmonar residual previo a la resección pulmonar y en pacientes con sospecha de EPOC no diagnosticada. Hay que considerar la espirometría y la radiografía de tórax en pacientes con diagnóstico de EPOC o asma si la anamnesis y la exploración física no son capaces de determinar que el paciente se encuentra en su fisiología basal óptima. No obstante, estas pruebas no deben usarse en la detección sistemática universal para pacientes de bajo riesgo o si los resultados de dichas pruebas no afectarán a la toma de decisiones clínicas. No hay un umbral espirométrico prohibitivo por debajo del cual la cirugía no torácica esté contraindicada estrictamente. Podría estar indicada la radiografía de tórax universal en pacientes > 50 años que vayan a ser objeto de cirugía de alto riesgo. La radiografía de tórax se utiliza en algunos pacientes para la estadificación preoperatoria en la preparación de la resección de neoplasias abdominales y digestivas, aunque la tomografía computarizada (TC) ha sustituido a la radiografía en muchos casos como modalidad de imagen de elección para la estadificación de la mayoría de las neoplasias malignas. La saturación de oxígeno por oximetría de pulso es un factor de riesgo en el índice ARISCAT, y su utilización de recursos escasos permite la detección sistemática universal. Hay numerosos índices predictivos de complicaciones pulmonares; los más citados son el índice de Arozullah, el índice ARISCAT y las calculadoras de insuficiencia respiratoria de Gupta. El índice ARISCAT es el más sencillo de usar: presenta siete factores predictivos preoperatorios fácilmente accesibles en un sistema de puntuación simple (v. tabla 10.5).24 La desventaja de este índice es que puede sobreestimar la tasa de complicaciones postoperatorias, ya que en su definición de complicaciones incluye problemas menores, como pequeños derrames radiográficos y broncoespasmo/sibilancias. El índice

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10  Principios de la cirugía preoperatoria y operatoria

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TABLA 10.5  Sistema de índice de riesgo ARISCAT (superior) y tasa de complicaciones

pulmonares postoperatorias asociadas por intervalos (inferior)   Edad (años) ≤ 50 51-80 > 80 SpO2 preoperatoria (%) ≥ 96 91-95 ≤ 90 Infección respiratoria el último mes Anemia preoperatoria (≤ 10 g/dl) Incisión quirúrgica Periférica Abdominal alta Intratorácica Duración de la cirugía (h) ≤2 >2a3 >3

ANÁLISIS MULTIVARIABLE CP (IC DEL 95%) N = 1.624*

ÍNDICE DE RIESGO†

1 1,4 (0,6-3,3) 5,1 (1,9-13,3)

0,331 1,619

3 16

1 2,2 (1,2-4,2) 10,7 (4,1-28,1) 5,5 (2,6-11,5) 3,0 (1,4-6,5)

0,802 2,375 1,698 1,105

8 24 17 11

1 4,4 (2,3-8,5) 11,4 (4,9-26,0)

1,480 2,431

15 24

1 4,9 (2,4-10,1) 9,7 (4,7-19,9) 2,2 (1,0-4,5)

1,593 2,268 0,768

16 23 8

INTERVALOS DEL ÍNDICE DE RIESGO*

Intervención hiperurgente RIESGO BAJO (< 26 PUNTOS) Submuestra de desarrollo, n.° (%) de pacientes† Submuestra de validación, n.° (%) de pacientes Tasa de CPP, muestra de desarrollo, % (IC del 95%) Tasa de CPP, muestra de validación, % (IC del 95%)

COEFICIENTE β

1.238 (76,2) 645 (77,1) 0,7 (0,2-1,2) 1,6 (0,6-2,6)

RIESGO INTERMEDIO (26-44 PUNTOS) 288 (17,7) 135 (16,1) 6,3 (3,5-9,1) 13,3 (7,6-19,0)

RIESGO ALTO (≥ 45 PUNTOS) 98 (6,0) 57 (6,8) 44,9 (35,1-54,7) 42,1 (29,3-54,9)

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*Por la ausencia de valores para algunas variables se excluyeron tres pacientes. Modelo de regresión logística construido con la submuestra de desarrollo, índice c = 0,90; prueba de χ2 de Hosmer-Lemeshow = 7,862; P = 0,447. † El índice de riesgo simplificado fue la suma de cada coeficiente de regresión logística β multiplicado por 10 una vez redondeado su valor. *Los intervalos de riesgo se basaron en la división de la submuestra de desarrollo en intervalos de riesgo óptimo según el índice de riesgo simplificado y aplicando el principio de longitud de descripción mínima. † Se excluyeron tres pacientes por la ausencia de valor en algunas variables. ARISCAT, Assess Respiratory Risk in Surgical Patients in Catalonia; CP, cociente de posibilidades; CPP, complicaciones pulmonares postoperatorias; IC, intervalo de confianza; SpO2, saturación de la oxihemoglobina mediante oximetría de pulso respirando aire ambiente en decúbito supino. Tomado de Canet J, Gallart L, Gomar C, et al. Prediction of postoperative pulmonary complications in a population-based surgical cohort. Anesthesiology. 2010;113:1338–1350.

de Arozullah, procedente de una población de veteranos, está dirigido específicamente a la insuficiencia respiratoria. Es más engorroso para su aplicación universal e incluye más de 12 factores de riesgo, algunos de los cuales no están disponibles en todos los casos. Más recientemente, Gupta et al.25 han desarrollado calculadoras de riesgo usando la base de datos del NSQIP-ACS con resultados primarios de insuficiencia respiratoria y neumonía postoperatoria; estas calculadoras se encuentran en la página web o en forma de aplicación descargable para el móvil. El SAOS y el síndrome de hipoventilación por obesidad merecen ciertas consideraciones adicionales. Edad más avanzada, obesidad y sexo masculino se asocian con mayor prevalencia de SAOS. Se ha desarrollado un cuestionario STOP-BANG sencillo para detectar sistemáticamente el SAOS en pacientes y dividir a los pacientes en grupos de riesgo según la presencia de síntomas. La herramienta de puntuación de ocho preguntas consta de respuestas de sí/no a: 1) roncar; 2) cansancio diurno; 3) observación de dejar de respirar o respiración interrumpida durante el sueño; 4) presión arterial elevada; 5) índice de masa corporal (IMC) > 35; 6) edad > 50; 7) diámetro del cuello > 40 cm, y 8) sexo masculino.26 Los pacientes con cinco o más factores de riesgo se consideran en riesgo alto de SAOS moderado o grave. Si se planea una intervención programada, hay que considerar un

estudio de sueño en estos pacientes. En caso de ser positivo, deberían tener un ajuste y optimización de la máquina de presión positiva continua en la vía aérea (CPAP). A los pacientes que precisen operaciones urgentes e hiperurgentes, se les trata el SAOS en el postoperatorio. El síndrome de hipoventilación por obesidad se define como una combinación de IMC > 30 con PaCO2 en vigilia > 45 mmHg indicativa de hipercapnia. No hay directrices estrictas para las gasometrías arteriales en pacientes obesos, aunque el riesgo máximo de hipoventilación lo tienen los pacientes con IMC mayor de 50. El problema de la hipoventilación puede agravarse en estos pacientes durante el período perioperatorio por la anestesia general y los opiáceos. La consideración de capnografía postoperatoria y el cumplimiento de la detección sistemática de SAOS y uso postoperatorio de la CPAP reducen el riesgo de insuficiencia respiratoria y muerte.

Sistema renal Los pacientes con insuficiencia renal crónica, especialmente los que precisan hemodiálisis, sufren una morbimortalidad perioperatoria notablemente mayor que la población general. Los pacientes en diálisis tienen mayores necesidades de presores, períodos de ventilación mecánica más prolongados y mayor duración de los ingresos en la UCI

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II  Tratamiento perioperatorio

y hospitalarios globales. La causa de este riesgo elevado es una tasa alta de cardiopatía concomitante, alteraciones de líquidos y electrólitos perioperatorias y diátesis hemorrágica mediada por la uremia. Las medidas preoperatorias para adaptarse a los pacientes con insuficiencia renal crónica se centran principalmente en una valoración minuciosa de las comorbilidades, optimizar el estado de líquidos y electrólitos, y garantizar los recursos adecuados para la asistencia perioperatoria. La enfermedad renal crónica es un factor predictivo constante de muerte y parada cardíaca en el paciente perioperatorio. La valoración del riesgo cardíaco asociado comienza por una anamnesis y una exploración física exhaustivas, prestando atención a índices predictivos como el RCRI (v. anteriormente). Como la insuficiencia renal es un factor de riesgo en el RCRI, las pruebas preoperatorias para pacientes con insuficiencia renal siguen, a grandes rasgos, las directrices publicadas por el ACC/AHA. Los pacientes con insuficiencia renal crónica en estadio 1-2 y capacidad funcional > 4 EMT que vayan a someterse a cirugía de riesgo bajo o intermedio no requieren otros estudios preoperatorios. En los pacientes con insuficiencia renal en estadio 3-5 o que vayan a ser objeto de cirugía de alto riesgo debería hacerse una evaluación cardíaca adicional con ECG, hemograma, bioquímica y electrólitos sanguíneos y análisis de orina. El ecocardiograma está indicado en pacientes con sobrecarga de volumen a pesar de un tratamiento óptimo de la enfermedad renal crónica para evaluar la posible disfunción cardíaca concomitante. Para los pacientes en diálisis, el tratamiento preoperatorio se centra en la optimización de líquidos y electrólitos, y en mantener la estabilidad hemodinámica. El momento óptimo para la diálisis preoperatoria es el día previo a la operación o el día de la cirugía. Los objetivos de la diálisis deben incluir la consecución de concentraciones de electrólitos próximas a la normalidad y euvolemia, llevando al paciente cerca del peso seco. La hiperpotasemia es una complicación potencialmente mortal de la enfermedad renal y tiene que considerarse en el preoperatorio de todos los pacientes con insuficiencia renal y abordarse en todas las fases perioperatorias. Una concentración normal de potasio es un requisito previo para los pacientes con insuficiencia renal crónica en los que se está planteando una operación programada o urgente porque los medicamentos intraoperatorios para contrarrestar la hiperpotasemia son limitados y la hiperpotasemia puede provocar muerte intraoperatoria. Aunque algunos expertos recomiendan aumentar la cuantía de la diálisis peritoneal durante 1 semana antes de la cirugía, no hay datos objetivos acerca de esta práctica. Es posible que los pacientes que hayan iniciado recientemente la diálisis posean cierta función renal residual. Esta función es crítica para la eliminación de solutos y el balance hídrico el primer año de la diálisis y confiere un beneficio de supervivencia a largo plazo para los pacientes en diálisis. Así pues, resulta crítica su conservación durante el período perioperatorio. Aunque la investigación basada en la evidencia sigue sin ser concluyente, hay que plantear la suspensión temporal de los diuréticos, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y los antagonistas del receptor de la angiotensina en el período perioperatorio, porque estos fármacos tienen el potencial de provocar cambios hemodinámicos variables durante la cirugía y después de esta. Una vez que el paciente esté estable después de la operación, estos medicamentos se reanudarán tempranamente en el período postoperatorio, ya que quizás se asocien con preservación a largo plazo de la filtración glomerular residual. La insuficiencia renal crónica también afecta a la función hematológica, y la anemia crónica es frecuente en esta población. Tras abordar las distintas etiologías de la anemia crónica, es posible iniciar un tratamiento con eritropoyetina o darbepoetina para la optimización preoperatoria. Aunque la insuficiencia renal crónica no afecta al recuento de plaquetas, es frecuente la disfunción plaquetaria urémica. La desmopresina (DDAVP) debería estar totalmente accesible y administrarse si se encuentra hemorragia médica por disfunción plaquetaria. En caso necesario, se utilizarán crioprecipitados y transfusiones de plaquetas. Los fármacos intraoperatorios y postoperatorios tienen que ser objeto de un ajuste de dosis cuidadoso, y los compuestos nefrotóxicos, como antiinflamatorios no esteroideos (AINE), aminoglucósidos, anfoteri-

cina B y medios de contraste, deben evitarse si es posible en pacientes con función renal residual. En todos los pacientes con enfermedad renal crónica es vital evitar las agresiones renales secundarias para preservar la posible función renal residual. El mantenimiento de un volumen intravascular adecuado y evitar la hipotensión en los períodos intraoperatorio y postoperatorio temprano resultan especialmente importantes. En pacientes sin función renal residual y en diálisis, se puede plantear el uso de fármacos y compuestos nefrotóxicos.

Sistema hepatobiliar Los pacientes con alteraciones de la función hepática tienen un riesgo elevado de complicaciones quirúrgicas y relacionadas con la anestesia. Una anamnesis y una exploración física preoperatorias exhaustivas proporcionan pistas de la disfunción hepática. La hepatitis aguda de cualquier etiología (vírica, inducida por fármacos, autoinmunitaria, relacionada con la obesidad, etc.) requiere un diagnóstico, una evaluación y un tratamiento adecuados. La hepatopatía crónica, como la fibrosis y la cirrosis, afecta notablemente a la planificación operatoria del paciente y a los resultados postoperatorios. Los factores de riesgo de hepatopatía crónica evidentes en la anamnesis son factores de comportamiento social (p. ej., consumo de drogas por vía intravenosa [i.v.], consumo abundante de alcohol), obesidad crónica y hepatopatía crónica familiar. Muchas de las revisiones de hallazgos de síntomas (prurito y otras manifestaciones, como ictericia, ascitis, ginecomastia) y manifestaciones de la exploración física (telangiectasias aracniformes, cabeza de medusa, ictericia, esplenomegalia y onda líquida) se encuentran habitualmente en pacientes con cirrosis de larga evolución. En pacientes sin signos de disfunción hepática en la anamnesis o exploración física, las pruebas preoperatorias universales de función hepática ante una cirugía no hepatobiliar tienen bajo valor predictivo y no se recomiendan. El riesgo quirúrgico en pacientes con hepatopatía puede clasificarse según las situaciones clínicas y las medidas objetivas. Las contraindicaciones de la cirugía programada son hepatitis aguda o fulminante y hepatitis alcohólica. La hepatitis aguda/fulminante es una indicación posible de trasplante hepático. Los pacientes con fibrosis sin cirrosis toleran habitualmente la cirugía programada con morbilidad baja; sin embargo, en ocasiones es necesario modificar el agente anestésico. Los anestésicos habituales, como propofol, ketamina, etomidato, benzodiacepinas y opiáceos, son objeto de metabolismo hepático. Los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes también suponen un problema farmacodinámico, ya que los pacientes con hepatopatía suelen tener un volumen de distribución mayor con una tasa de eliminación del fármaco más baja. La cirrosis se asocia con mayor mortalidad en todos los tipos de cirugía mayor programada, con cocientes de posibilidades que oscilan entre 3,4 para la colecistectomía y 8,0 en el injerto de derivación de arterias coronarias.27 Las tres medidas objetivas de riesgo quirúrgico más frecuentes en pacientes cirróticos son el índice de Child-Turcotte-Pugh (CTP), el índice MELD y el volumen hepático residual. La clasificación de CTP (tabla 10.6) de la cirrosis se popularizó en la década de los ochenta por su sencillez de cálculo y su correlación con la mortalidad perioperatoria tras la cirugía abdominal. Propuesto inicialmente por Child y Turcotte, este índice estimaba el riesgo de la operación para la derivación portosistémica en la hemorragia por varices. Posteriormente, Pugh et al. modificaron el índice incluyendo el tiempo de protrombina (TP) y excluyendo el estado nutricional. Un índice de CTP de 5-6 se considera de clase A (bien compensada), 7-9 es de clase B (deterioro significativo) y 10-15 se asigna a la clase C (descompensada). Como la técnica quirúrgica y la asistencia perioperatoria han mejorado en los últimos años, especialmente con la popularización de la cirugía laparoscópica, las tasas de mortalidad de todas las clases del CTP han disminuido. Aunque los resultados varían según el tipo de intervención, las estimaciones a grandes rasgos de la mortalidad para las operaciones abdominales son el 10, el 20 y el 60% para las clases A, B y C del CTP, respectivamente.28 El índice MELD es predictivo de supervivencia en pacientes con cirrosis y en un principio se desarrolló fundamentalmente para la selec-

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10  Principios de la cirugía preoperatoria y operatoria TABLA 10.6  Sistema de puntuación

de Child-Turcotte-Pugh modificado con estadísticas históricas de la supervivencia asociada  

CLASE A CLASE B CLASE C

Puntos totales Supervivencia histórica a 1 año Supervivencia histórica a los 2 años

5-6 100% 85%

7-9 80% 60%

VARIABLES

1

PUNTOS 2 3

Encefalopatía Ascitis Albúmina sérica (g/l) Índice normalizado internacional Bilirrubina total (mg/dl) o fl. l. (mg/dl) en pacientes con CBP/CEP

No Ausente > 3,5 < 1,7 3 > 10

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CBP, cirrosis biliar primaria; CEP, colangitis esclerosante primaria.

ción de trasplantes. En los últimos años, el índice MELD ha reemplazado gradualmente a la clasificación de CTP para la estratificación del riesgo en las operaciones directas del hígado y cirugía no hepática. A diferencia del índice de CTP, que incluye componentes subjetivos como la encefalopatía y la ascitis, el índice MELD está compuesto solo de medidas objetivas: bilirrubina total (mg/dl), creatinina (mg/dl) e índice normalizado internacional (INR). La mortalidad a los 30 días oscila de forma relativamente lineal con el índice MELD: un MELD  20, con una mortalidad superior al 50%.29 La fortaleza predictiva relativa de los índices de CTP y MELD ha sido objeto de debate durante más de una década. Aunque algunos estudios indicaron que un índice MELD de 10 a 14 era más predictivo de muerte o necesidad de trasplante tras la cirugía abdominal que la clase C del CTP, otros análisis demostraron que el índice de CTP y la clasificación de ASA eran predictivos de mortalidad en pacientes selec­ cionados para intervenciones abdominales no hepáticas, y el MELD, no. Globalmente, es posible que la utilidad predictiva de los índices MELD y CTP sea mayor en las operaciones urgentes que en las programadas; no obstante, la selección preoperatoria apropiada de los pacientes y su optimización es importantísima en los pacientes con cirrosis seleccionados para una intervención quirúrgica programada. Los problemas quirúrgicos generales encontrados con frecuencia en pacientes con cirrosis son hernias de la pared abdominal y enfermedades del árbol biliar. Una ascitis importante mal controlada predispone al desarrollo de hernias a través de defectos congénitos de la pared abdominal. La reparación hiperurgente de hernias (reparación de un defecto transabdominal con fuga del líquido ascítico) se asocia con mayor morbimortalidad. Por tanto, el tratamiento preoperatorio y el control/reducción de la ascitis son sumamente importantes en la reparación de las hernias, la duración a largo plazo y la seguridad perioperatoria. Cuando se desea reparar una hernia, el cierre de la pared abdominal con suturas (sin malla) es factible y seguro. Numerosos estudios pusieron de manifiesto mejores resultados con la colecistectomía por laparoscopia, comparado con un abordaje abierto en pacientes con cirrosis. Para todos los pacientes con cirrosis, el riesgo operatorio aumenta con un CPT más alto (B-C) y un MELD más elevado (> 18-20). En estos pacientes resulta sumamente importante el análisis multidisciplinar de riesgos y beneficios. Los pacientes con cirrosis descompensada (CPT-C; MELD alto) en espera de trasplante de hígado se beneficiarán de la reparación de la hernia después del trasplante y/o del retraso de la colecistectomía hasta el trasplante hepático. En cuanto a la resección hepática, el volumen de hígado residual es predictivo de morbilidad postoperatoria, especialmente de insuficiencia hepática posthepatectomía. Definida por lo general como TP > 50%

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del normal (INR > 1,7) y bilirrubina sérica > 2,9 mg/dl (50 µmol/l) en el día 5 postoperatorio, conocidos como criterios 50-50, la insuficiencia hepática posthepatectomía se asocia con una tasa de mortalidad superior al 50%.30 En pacientes sin cirrosis que vayan a ser objeto de resección hepática, se considera, por lo general, adecuado un volumen residual de hígado del 20%. Este mínimo se calcula en el 40% para pacientes con cirrosis compensada. El volumen hepático residual se estima con más frecuencia mediante volumetría por TC o resonancia magnética usando programas informáticos integrados, teniendo en cuenta el volumen propuesto de la resección y la superficie corporal del paciente. Los pacientes con insuficiencia hepática crónica tienen que optimizarse médicamente antes de la cirugía. La función sintética se evalúa mediante la determinación de las concentraciones de albúmina y fibrinógeno, y el TP. Son necesarias la creatinina y la bilirrubina total para completar la valoración de riesgo MELD preoperatoria. No obstante, es importante señalar que el TP no se correlaciona directamente con el riesgo hemorrágico en pacientes cirróticos. De hecho, los pacientes con cirrosis y TP/ INR elevado tienen hipercoagulabilidad. Al tratar la ascitis con diuresis o paracentesis preoperatoria, los cirujanos reducirán el riesgo de dehiscencia o hernias. La función renal resulta especialmente importante en pacientes cirróticos. Los clínicos deben tener en mente que la función sintética alterada de los pacientes cirróticos puede reducir artificialmente la síntesis de urea y creatinina. Por último, la desnutrición es muy frecuente en los pacientes cirróticos y se asocia con resultados perioperatorios malos. En ocasiones están indicados los suplementos nutricionales preoperatorios, incluida la reposición de vitaminas liposolubles si es preciso, en pacientes con señales de pérdida de peso reciente o hipoalbuminemia.

Sistema hematológico Hemorragias y tromboembolias son dos de las complicaciones operatorias más preocupantes y prevenibles. Por este motivo, están indicadas una anamnesis hematológica y una exploración física completas en todos los pacientes en los que se considera una intervención. Esto consiste en la evaluación de síntomas de anemia (cansancio, palidez, hematoquecia, disnea, palpitaciones), coagulopatía (petequias, diátesis hemorrágica, medicamentos) e hipercoagulabilidad (trombosis, edema). La exploración física valorará las constantes vitales, la hepato- y la esplenomegalia, las linfoadenopatías, el tono de la piel, el edema en las extremidades y el sangrado rectal. Es crítico el ajuste de los medicamentos basales, ya que los antitrombóticos requieren un manejo cuidadoso en el preoperatorio. La información relativa a la función hepática y renal también afecta a la valoración del riesgo de hemorragia y la profilaxis de la tromboembolia venosa perioperatoria.

Anemia La anemia crónica es uno de los hallazgos más frecuentes en la evaluación preoperatoria habitual. Las causas suelen ser multifactoriales, incluyendo deficiencias nutricionales, cáncer, nefropatía, enfermedades inflamatorias, infección y trastornos hereditarios. La inmensa mayoría del oxígeno transportado por la sangre está contenido en la hemoglobina de los eritrocitos; por este motivo, la anemia puede dar lugar a un deterioro importante de la oxigenación tisular. No obstante, por la reserva de la oferta de oxígeno respecto a la utilización tisular, una concentración de hemoglobina considerablemente por debajo del intervalo normal suele ser bien tolerada por pacientes sanos. Con el tiempo, el tratamiento de la anemia crónica y perioperatoria ha pasado de protocolos de transfusiones abundantes a estrategias restrictivas. Esto se debe a la ausencia de datos científicos a favor de la práctica de transfusiones abundantes de sangre y los riesgos mensurables asociados a la transfusión (tabla 10.7). Las situaciones que fuerzan a la transfusión en caso de anemia deben ser individuales, de acuerdo con factores clínicos y del paciente; no obstante, las directrices generales son útiles para promover la constancia institucional. Basándose en datos de más de 12.000 pacientes y 31 estudios, la anteriormente American Association of Blood Banks (AABB) publicó directrices de transfusión actualizadas en 2016. Para la

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II  Tratamiento perioperatorio

TABLA 10.7  Riesgo aproximado por transfusión de una unidad de CE ACONTECIMIENTO ADVERSO

RIESGO APROXIMADO POR TRANSFUSIÓN DE UNA UNIDAD DE CE

Reacción febrila Sobrecarga circulatoria asociada a la transfusiónb,c Reacción alérgicad Lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusióne Infección por el virus de la hepatitis Cf Infección por el virus de la hepatitis Bg Infección por el virus de la inmunodeficiencia humanaf Hemólisis mortalh

1:60* 1:100† 1:250 1:12.000 1:1.149.000 1:1.208.000 - 1:843.000‡ 1:1.467.000 1:1.972.000

*Estimado en 1:91 con leucorreducción prealmacenamiento y 1:46 con leucorreducción postalmacenamiento. † Riesgo estimado por receptor, en vez de por unidad. ‡ La estimación es variable según la duración del período infeccioso. a Federowicz I, Barrett BB, Andersen JW, et al. Characterization of reactions after transfusion of cellular blood components that are white cell reduced before storage. Transfusion. 1996;36:21–28. b Popovsky MA, Audet AM, Andrzejewski C Jr. Transfusion-associated circulatory overload in orthopedic surgery patients: a multi-institutional study. Immunohematology. 1996;12:87–89. c Clifford L, Jia Q, Yadav H, et al. Characterizing the epidemiology of perioperative transfusion-associated circulatory overload. Anesthesiology. 2015;122:21–28. d DeBaun MR, Gordon M, McKinstry RC, et al. Controlled trial of transfusions for silent cerebral infarcts in sickle cell anemia. N Engl J Med. 2014;371:699–710. e Use of blood products for elective surgery in 43 European hospitals. The Sanguis Study Group. Transfus Med. 1994;4:251–268. f Zou S, Dorsey KA, Notari EP, et al. Prevalence, incidence, and residual risk of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections among United States blood donors since the introduction of nucleic acid testing. Transfusion. 2010;50:1495–1504. g Stramer SL, Notari EP, Krysztof DE, et al. Hepatitis B virus testing by minipool nucleic acid testing: does it improve blood safety? Transfusion. 2013;53:2449–2458. h US Food and Drug Administration. Transfusion/donation fatalities: notification process for transfusion related fatalities and donation related deaths. Acceso el 1 de agosto de 2016. CE, concentrado de eritrocitos. Tomado de Carson JL, Guyatt G, Heddle NM, et al. Clinical Practice Guidelines from the AABB: red blood cell transfusion thresholds and storage. JAMA. 2016;316:2025–2035.

mayoría de los pacientes hospitalizados asintomáticos y con estabilidad hemodinámica, no está indicada la transfusión hasta que la concentración de hemoglobina sea ≤ 7 g/dl. Esto incluye a la población de enfermos críticos. Estas recomendaciones reciben el respaldo del estudio Transfusion Requierements in Critical Care (TRICC), que demostró que no había diferencias en la mortalidad a 30 días entre los protocolos de transfusión restrictivos y abundantes en pacientes euvolémicos enfermos críticos con anemia en cuidados intensivos. Los hallazgos del estudio TRICC han sido corroborados recientemente por el estudio Transfusion Requirements in Septic Shock (TRISS) en pacientes con shock séptico.31 En pacientes con hemorragia digestiva, un sistema de transfusión restrictivo se asocia con menos mortalidad a los 30 días. Las excepciones potenciales al umbral de transfusión de 7 g/dl son pacientes con enfermedad cardiovascular y los que van a someterse a cirugía cardíaca, en los que se podría considerar un umbral de 8 g/dl. El estudio reciente Transfusion Requirements in Cardiac Surgery III (TRICS III) no encontró diferencias en los fallecimientos, la IM, el accidente cerebrovascular ni la insuficiencia renal entre umbrales de transfusión de 7,5 y 8,5 a 9,5 g/dl en pacientes de cirugía cardíaca.32 Para pacientes asintomáticos con enfermedad cardiovascular basal, el estudio Functional Outcomes in Cardiovascular Patients Undergoing Surgical Hip Fracture (FOCUS) indica que un umbral de transfusión de 8 g/dl no se asocia con peores resultados postoperatorios que un umbral de 10 g/dl. La anemia en el paciente con hemorragia aguda representa una situación clínica radicalmente distinta. En estos pacientes, la anemia se asocia más estrechamente con shock hipovolémico, y la rápida inestabilidad hemodinámica provoca a menudo que los protocolos de transfusión basados en resultados de laboratorio sean irrealistas. En pacientes con estabilidad hemodinámica, puede ser razonable un sistema de transfusión restrictivo. Sin embargo, en pacientes con hemorragia mantenida, inestabilidad hemodinámica o traumatismos masivos, la transfusión de sangre sin otras pruebas y los protocolos institucionales de transfusión masiva quizás les salven la vida.

Coagulopatía hereditaria Se desaconseja la detección sistemática analítica preoperatoria universal de diátesis hemorrágicas; los estudios deberían estar guiados por las preguntas que valoren el riesgo hemorrágico. El cirujano tiene que preguntar por epistaxis frecuentes, menorragia, hemorragia intraarticular y enfermedades hereditarias. Algunos trastornos concomitantes frecuentes que aumentan el riesgo de sangrado son las insuficiencias renal o hepática crónicas. Hay que valorar los antecedentes de intervenciones invasivas, y los fármacos anticoagulantes y antiagregantes presentes. En la exploración física, las epistaxis, la hemorragia gingival y las petequias cutáneas son indicativas de trastornos de las plaquetas o del colágeno. Hemartrosis, hematomas profundos y grandes equimosis palpables pueden indicar deficiencia de factores. Debido a la incidencia relativamente baja de hemorragia importante en las operaciones de cirugía general habituales, los estudios que se ocupan de la utilidad de las pruebas hemostáticas preoperatorias universales suelen tener una potencia inadecuada. Si la anamnesis y la exploración física del paciente indican un riesgo mayor de hemorragia, las pruebas de laboratorio iniciales deben incluir un hemograma con recuento de plaquetas, TP/INR, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), creatinina y panel de función hepática. Los pacientes con signos de trastornos hemorrágicos hereditarios se derivarán a hematología para una consulta preoperatoria. A la hora de considerar el enfoque diagnóstico de los trastornos hemorrágicos hereditarios, la primera división es entre trastornos de la coagulación y trastornos de las plaquetas y la integridad vascular. Si el estudio muestra que el TP/INR y el TTPa son normales, hay que sospechar trombocitopenia o disfunción plaquetaria. Por lo general, no se producen hemorragias espontáneas hasta que el recuento de plaquetas desciende a menos de 30.000/µl. Los trastornos hereditarios de la función plaquetaria o el almacenamiento son la enfermedad de von Willebrand (EvW, el más frecuente), la de Bernard-Soulier y la trombastenia de Glanzmann. Las causas adquiridas de disfunción plaquetaria son cirrosis, síndromes mielodisplásicos, uremia y efecto

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10  Principios de la cirugía preoperatoria y operatoria

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farmacológico del ácido acetilsalicílico, los inhibidores de P2Y12 y los AINE. Un TP/INR y un TTPa normales no descartan coagulopatías situadas fuera de las vías medidas por estas dos pruebas (p. ej., deficiencia de factor XIII) ni trastornos vasculares (trastornos del tejido conjuntivo hereditarios y adquiridos, vasculitis de pequeños vasos). Las causas de la prolongación del TTPa aislada son deficiencias de los factores VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B) y XI. Las hemofilias A y B son, con mucho, las más frecuentes y en ambos casos se trata de trastornos recesivos ligados al cromosoma X. Un TP prolongado aislado, en ausencia de contribuciones de fármacos o cirrosis, es indicativo de déficit de factor VII, relativamente infrecuente. Los resultados anómalos del TP y el TTPa a la vez indican habitualmente un defecto en la vía común de la coagulación, compuesta por los factores II (protrombina), V, X y fibrinógeno. Los trastornos hereditarios de la vía común son infrecuentes; una investigación extensa sobre las causas adquiridas probablemente apunte a factores contribuidores, como deficiencia de vitamina K, sobredosificación de warfarina, insuficiencia hepática o coagulación intravascular diseminada. La figura 10.4 contiene un resumen a grandes rasgos del enfoque de evaluación de los trastornos hemorrágicos. Los protocolos institucionales para el tratamiento perioperatorio de pacientes con trastornos hemorrágicos hereditarios deberían suponer la colaboración entre hematólogos, anestesistas y cirujanos. Estos protocolos varían ampliamente por diferencias en los recursos de laboratorio y tratamientos disponibles. No obstante, unos pocos principios rectores son importantes en todos los escenarios. Las operaciones programadas de pacientes con trastornos hemorrágicos se planean con aportaciones multidisciplinares para garantizar la accesibilidad de todos los recursos de laboratorio y terapéuticos en el período postoperatorio. Hay que

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contar con múltiples vías de acceso intravenoso intraoperatorias para tomar correctamente muestras de sangre lejos de los puntos de perfusión. La analgesia perioperatoria no debe incluir fármacos con efectos antiagregantes, como ácido acetilsalicílico y AINE. El tratamiento preoperatorio de la hemofilia A depende de la gravedad de la enfermedad. Los fenotipos leves (fVIII > 5%) responden bien a la administración de DDAVP el día de la cirugía, que multiplicará por 5 las concentraciones de factor VIII en 90 min. Tras la administración hay que medir las concentraciones de factor VIII en el período preoperatorio y postoperatorio, y se puede redosificar la DDAVP en 1-2 veces/día según sea necesario. Hay que prestar atención a la retención de líquidos, ya que la hiponatremia es una complicación grave de la DDAVP, especialmente en pacientes ancianos. Como el factor IX no responde a la DDAVP, incluso las formas leves de hemofilia B requieren reposición del factor antes y después de cirugía mayor para mantener las cifras apropiadas. En ambos trastornos, los fenotipos graves se tratan con la administración de concentrados de factores en el preoperatorio inmediato, 10-20 min antes de la incisión. Reducir la necesidad de repetir la dosis de concentrados de factores minimiza la probabilidad de desarrollar inhibidores. Hasta el 25% de los pacientes con hemofilia A grave terminan por desarrollar anticuerpos inhibidores contra el factor VIII. Los inhibidores reducen la efectividad del tratamiento reponedor de factores. En pacientes que hayan recibido múltiples ciclos de reposición de factores, hay que realizar la determinación de inhibidores en el preoperatorio 1 semana antes de la cirugía. La presencia de inhibidores indica la necesidad de procoagulantes capaces de eludir la vía intrínseca, como el factor VII recombinante activado o el concentrado de complejo de protrombina activado.

FIGURA 10.4  Evaluación de laboratorio de los trastornos hemorrágicos. AFP, análisis de función plaquetaria; APIR, agregación plaquetaria inducida por la ristocetina; EvW, enfermedad de von Willebrand; RCo, cofactor de ristocetina; TP, tiempo de protrombina; TTP, tiempo de tromboplastina parcial; vWF, factor de von Willebrand. (Adaptado de Sharathkumar AA, Pipe SW: Bleeding disorders. Pediatr Rev. 2008;29:121–129.)

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II  Tratamiento perioperatorio

El factor de von Willebrand (vWF) media la adhesión de las plaquetas al colágeno y a otras plaquetas. Es la proteína transportadora del factor VIII. La EvW, un trastorno del vWF, se subdivide en tres grandes grupos. El tipo 1 consiste en una deficiencia parcial de vWF. Se trata de la versión más frecuente de la EvW y responde bien a la DDAVP administrada 1 h antes de la incisión. Como el vWF es un reactante de fase aguda, sus concentraciones se mantienen elevadas, por lo general, en el postoperatorio. La EvW de tipo 2 comprende varios defectos cualitativos del vWF que pueden causar una menor unión del factor VIII y trastornos de la función plaquetaria (2A, 2B y 2M). Aunque es posible que la DDAVP induzca una respuesta parcial en pacientes con EvW de tipos 2A y 2M, está contraindicada en el tipo 2B por el potencial de causar trombocitopenia. La EvW de tipo 3 es una deficiencia completa o casi completa de vWF y no responde nunca a la DDAVP. Para todos los pacientes con EvW de tipo 3 y la mayoría de los pacientes con enfermedad de tipo 2, el concentrado de vWF es el tratamiento de elección. Antes de la cirugía programada hay que determinar en el preoperatorio las concentraciones de factores y ajustar un objetivo de concentraciones mínimas al tipo de cirugía (tabla 10.8).

Tratamientos antiagregantes Las directrices de 2014 del ACC/AHA recomiendan un enfoque individualizado sopesando los riesgos de hemorragia quirúrgica y riesgo cardíaco en los pacientes con tratamiento antiagregante crónico.20 Los pacientes que estén tomando ácido acetilsalicílico crónico en dosis bajas, pero que nunca se hayan sometido a la inserción de endoprótesis coronarias, deben continuar con el fármaco en el perioperatorio si el riesgo de hemorragia es bajo. Por lo general, el uso perioperatorio de la monoterapia antiagregante con ácido acetilsalicílico es seguro en la inmensa mayoría de los pacientes que precisan intervenciones generales y cardiovasculares. Las operaciones programadas que requieran la suspensión del tratamiento antiagregante doble deben evitarse en los 30 días siguientes al implante de endoprótesis de metal desnudo o en los 12 meses después del implante de ELF. El retraso de la cirugía tras el implante de ELF puede reducirse a 6 meses si el riesgo de la demora es superior al riesgo de trombosis de la endoprótesis. Para las operaciones urgentes en las 4 semanas posteriores al implante de una endoprótesis de metal desnudo o de ELF, hay que mantener el tratamiento antiagregante doble. Si hay una necesidad quirúrgica de suspender los inhibidores de P2Y12 en este tiempo, se debe mantener el ácido acetilsalicílico y el inhibidor de P2Y12 se reanuda en cuanto sea posible en el período postoperatorio. La figura 10.5 muestra un resumen de las recomendaciones del ACC/AHA para el tratamiento antiagregante en caso de endoprótesis coronarias recientes. De manera importante, en pacientes que no tomaban anteriormente ácido acetilsalicílico, la iniciación de este fármaco para reducir el riesgo cardíaco perioperatorio no recibe el respaldo de

TABLA 10.8 Concentraciones

recomendadas de vWF en pacientes con EvW seleccionados para cirugía Cirugía mayor

Cirugía menor

Extracciones dentales Parto y puerperio

El 100% de vWF antes de la cirugía y niveles diarios valle del 50% hasta la cicatrización de la herida (5-10 días) El 60% de concentración de vWF antes de la cirugía y niveles diarios valle del 30% hasta la cicatrización de la herida (2-4 días) El 60% de concentración de vWF antes de la cirugía (dosis única) El 80-100% de concentración de vWF antes del parto y niveles valle del 30% (3-4 días)

EvW, enfermedad de von Willebrand; vWF, factor de von Willebrand. Tomado de Mensah PK, Gooding R. Surgery in patients with inherited bleeding disorders. Anaesthesia. 2015;70:112–120, e139–e140.

los datos científicos actuales. El estudio fundamental Perioperative Ischemic Evaluation 2 (POISE-2) concluyó que la administración de ácido acetilsalicílico en el período perioperatorio no afecta a la muerte ni el IM y aumenta el riesgo de hemorragia importante.33

Anticoagulación La consideración del manejo perioperatorio de los anticoagulantes sopesa el riesgo de hemorragia frente al de complicaciones tromboembólicas. Además de determinar la duración de la interrupción del anticoagulante, los clínicos tienen que decidir si está indicado un compuesto de transición. Los pacientes con un riesgo excepcionalmente elevado de complicaciones tromboembólicas (p. ej., accidente cerebrovascular isquémico reciente, anticoagulación inadecuada en caso de fibrilación auricular con CHA2DS2-VASc > 1) no deberían someterse a intervenciones programadas hasta que se haya optimizado el riesgo de coágulos. Las operaciones con bajo riesgo de hemorragia, como muchas intervenciones cutáneas, pueden realizarse sin interrumpir la anticoagulación crónica. En el caso de las intervenciones cardíacas por arritmia, quizás no sea deseable interrumpir la anticoagulación ni siquiera en el período perioperatorio. Las directrices de práctica clínica basada en la evidencia (2012) del American College of Chest Physicians representan las recomendaciones más aceptadas sobre el manejo perioperatorio de los antitrombóticos.34 Los clínicos deben tener en cuenta la farmacocinética de los anticoagulantes para mantener las interrupciones de la anticoagulación crónica lo más breves posible. La warfarina, con una semivida de 36 a 42 h, debe suspenderse 5 días antes de las operaciones programadas, comprobando el TP/INR el día de la cirugía. Si el INR sigue estando por encima de 1,5, se puede administrar vitamina K o plasma fresco congelado antes de la operación según el grado de coagulopatía y la planificación quirúrgica. Como, por lo general, la warfarina tarda 4-5 días en alcanzar un grado terapéutico de anticoagulación, reiniciar este fármaco en las 24 h siguientes a la cirugía tendrá como resultado un promedio de 8 a 9 días de anticoagulación subterapéutica durante el período perioperatorio. Por este motivo, hay que plantear una anticoagulación de transición en pacientes con riesgo muy alto de tromboembolia.34 Estos pacientes son los que presentan un accidente cerebrovascular isquémico reciente, una embolia arterial aguda, una válvula cardíaca mecánica o una tromboembolia venosa con riesgo alto de tromboembolia. Las directrices anteriores también recomendaban la anticoagulación de transición para la fibrilación auricular. Sin embargo, los resultados del estudio doble ciego y controlado con placebo BRIDGE concluyeron que abstenerse de la transición con heparina de bajo peso molecular en estos casos no aumenta el riesgo de tromboembolia arterial y disminuye el riesgo de hemorragia importante.35 Cuando se usa como tratamiento de transición, la heparina no fraccionada se suspende de 4 a 6 h antes de la cirugía, mientras que la heparina de bajo peso molecular debe interrumpirse 24 h antes de la cirugía. En operaciones con alto riesgo de hemorragia hay que reanudar la heparina de bajo peso molecular en dosis terapéuticas de 48 a 72 h después de la cirugía.

Inhibidores orales directos de la trombina y del factor Xa Los anticoagulantes orales modernos son el inhibidor directo de la trombina dabigatrán y los inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, apixabán, edoxabán y betrixabán. Estos compuestos tienen varias ventajas respecto al inhibidor tradicional de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, la warfarina. En concreto, ofrecen un inicio más rápido de la acción (menos de 4 h) y menor semivida, lo que permite un período más breve de interrupción en el perioperatorio. No son necesarias pruebas de laboratorio universales a largo plazo de los niveles de fármaco. Sin embargo, el manejo perioperatorio de estos compuestos precisa conocer su farmacocinética básica y las opciones de reversión.36 La tabla 10.9 contiene un resumen de los anticoagulantes orales habituales. El dabigatrán fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. en 2010 para la prevención del accidente cere-

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10  Principios de la cirugía preoperatoria y operatoria

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brovascular en la fibrilación auricular. Su eliminación es renal, con una semivida de 12 a 17 h. En pacientes con función renal normal en espera de cirugía mayor, el dabigatrán debería dejar de administrarse 48 h antes de la intervención y reanudarse de 2 a 3 días después de la cirugía. Son necesarios ajustes de dosis en ancianos y personas con insuficiencia renal. El dabigatrán se monitoriza utilizando el tiempo de trombina diluida o concentraciones del fármaco mediante cromatografía líquidaespectrometría de masas (CL-EM/EM). En 2015, la FDA aprobó el idarucizumab como fármaco de reversión específico para el dabigatrán. Con una sola dosis i.v. de 5 g se consigue una reversión rápida. El rivaroxabán, el apixabán, el edoxabán y el betrixabán son inhibidores directos del factor Xa; se controlan utilizando un análisis cromógeno anti-Xa o CL-EM/EM. Su eliminación es por excreción renal en la orina y metabolismo hepático a través del CYP3A. Por este motivo, las interac-

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ciones farmacológicas son frecuentes con los inhibidores del citocromo P450 (ketoconazol, amiodarona, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, cimetidina, etc.) e inductores (carbamacepina, fenitoína, rifampicina, etc.). Además, los inhibidores del factor Xa son sustratos de los transportadores de salida de la glucoproteína P. Así pues, los fármacos que inhiben a la vez el CYP3A4 y la glucoproteína P (el ejemplo clásico es el ketoconazol) causan una gran amplificación del efecto anticoagulante. Los inhibidores orales del Xa tienen un inicio de acción rápido (2-4 h) y semividas relativamente cortas, lo que permite períodos breves de interrupción en el perioperatorio. Tienen que suspenderse 48 h antes de la cirugía y reanudarse de 2 a 3 días después de la intervención. En 2018, la FDA aprobó el andexanet α como compuesto de reversión dirigida para los inhibidores orales del factor Xa. La administración consiste en un bolo inicial de 400 a 800 mg seguido de una perfusión continua.

FIGURA 10.5  Manejo de los fármacos antiagregantes en pacientes con endoprótesis coronaria endovascular y cirugía no cardíaca. *Asumiendo que el paciente está en un tratamiento antiagregante doble (TAAD). AAS, ácido acetilsalicílico; ELF, endoprótesis liberadora de fármaco; EMD, endoprótesis de metal desnudo. (Adaptado de Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al: 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e77–e137.)

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II  Tratamiento perioperatorio

Sistema endocrino Los trastornos endocrinos concomitantes pueden afectar notablemente a la fisiología perioperatoria y es importante considerarlos en la evaluación preoperatoria. Aunque la diabetes mellitus es la enfermedad endocrina más frecuente, resulta crítico diagnosticar y tratar los desequilibrios fisiológicos del sistema tiroideo y corticosuprarrenal, así como la secreción excesiva de hormonas endógenas por neoplasias funcionales, durante el período perioperatorio. El tratamiento de las endocrinopatías funcionales se aborda brevemente en esta sección y se expone con más detalle en los capítulos dedicados a enfermedades específicas.

Diabetes mellitus Casi el 10% de la población de EE. UU. tiene diabetes mellitus. Las secuelas crónicas son multifactoriales y afectan a los sistemas cardiovascular, renal y neurológico. La evaluación preoperatoria debe centrarse en la exploración física y los hallazgos de laboratorio pertinentes. Estos incluyen ECG y determinaciones de electrólitos para evaluar los efectos a largo plazo de un mal control glucémico sobre el miocardio, la conductividad cardíaca y la función renal. La hemoglobina A1c ayuda a evaluar la eficacia del control glucémico. El tratamiento médico de la diabetes mellitus sigue evolucionando. Están comercializadas varias formulaciones de insulina de acción corta, intermedia y prolongada. Por lo general, la insulina de acción prolongada (glargina o detemir) debería administrarse como esté pautada en el período perioperatorio. La insulina de acción intermedia (NPH, insulina cinc, insulina cinc prolongada) se administra con la mitad de la dosis en la mañana de la cirugía y se retoma con la dosis normal una vez reanudada la dieta normal. Las insulinas de acción corta (regular, lispro, glulisina, asparta y combinaciones proporcionales de insulinas de acción intermedia y corta, como 70/30 o 50/50) se suspenden, por lo general, y no se administran durante la mañana de la cirugía. Las bombas de insulina deben fijarse en la tasa de perfusión basal y reprogramarse a los parámetros normales una vez establecida la dieta normal. Con frecuencia es útil una interconsulta a endocrinología hospitalaria en el tratamiento de los pacientes con regímenes complejos de insulina o mal control glucémico. El manejo perioperatorio de los hipoglucemiantes orales también ha cambiado. Por lo general, las sulfonilureas (p. ej., gliburida, glipicida, glimepirida y otras sulfonilureas individuales o combinadas) no se administran el día de la cirugía. Los inhibidores de DPP-4 (gliptinas) se administran normalmente la mañana de la cirugía. La administración de metformina la mañana de la cirugía suscita controversias. Los datos históricos apuntaban a un riesgo mayor de acidosis láctica en pacientes

con metformina; por este motivo, se utilizaron parámetros liberales para no dar el fármaco. Datos más recientes, incluida una revisión sistemática Cochrane, no confirman este riesgo aumentado, sino que detectan varios beneficios potenciales de continuar con la metformina el día de la cirugía, como mejor control perioperatorio de la glucosa.37

Hipertiroidismo e hipotiroidismo El panel de función tiroidea y la medición de la hormona estimulante de la tiroides identifican fácilmente a los pacientes con endocrinopatías tiroideas. A los pacientes con hipertiroidismo normalmente se les suprime en el preoperatorio antes de la cirugía tiroidea. Las operaciones programadas no tiroideas deberían demorarse hasta abordar el hipertiroidismo. El hipotiroidismo es una enfermedad crónica indolente y los pacientes con hipotiroidismo asintomático pueden comenzar con la hormona restitutiva tiroidea en cualquier momento de la atención perioperatoria. El hipotiroidismo sintomático se manifiesta por descenso del metabolismo (p. ej., cansancio, aumento de peso, desregulación del calor). El hipotiroidismo sintomático afecta a la regulación de los electrólitos, la coagulación, la conducción miocárdica y otras vías metabólicas; las operaciones programadas deberían retrasarse en los pacientes con hipotiroidismo sintomático hasta corregir médicamente el cuadro.

Sistema corticosuprarrenal Los pacientes con neoplasias suprarrenales funcionales, como feocromocitoma y carcinoma corticosuprarrenal funcional, así como los que presentan paragangliomas funcionales, tienen una producción excesiva de catecolaminas que puede resultar mortal en el período perioperatorio. La posibilidad de producción de hormonas debe comprobarse en todos los pacientes con neoplasias suprarrenales, y es necesario alcanzar el tratamiento médico, incluido el bloqueo α- y β-adrenérgico, antes de la fecha de la operación planeada para aquellos con producción de catecolaminas. Las operaciones urgentes sin suficiente bloqueo adrenérgico deben evitarse por su alto riesgo de morbimortalidad. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal se tratan con reposición de glucocorticoides. Además, cerca del 1% de la población de EE. UU. usa glucocorticoides por diversas enfermedades médicas, incluidas enfermedades pulmonares, articulares, inflamatorias y de otro tipo. Clásicamente se ha usado la reposición perioperatoria de corticoesteroides en dosis altas en pacientes utilizando los corticoesteroides en el momento basal. Sin embargo, hay datos recientes que indican que no es necesaria la administración adicional (dosis altas) de corticoesteroides a todos los pacientes. Los pacientes con dosis bajas (prednisona 5 mg/día

TABLA 10.9  Anticoagulantes orales NOMBRE

MECANISMO

CONTROL ELIMINACIÓN

INICIO DE SEMIVIDA SUSPENSIÓN LA ACCIÓN (HORAS) PREOPERATOIA

REANUDACIÓN POSTOPERATORIA REVERSIÓN

Warfarina

Inhibición de la síntesis de factores dependientes de la vitamina K Inhibidor directo de la trombina Inhibidor directo del factor Xa

TP/INR

Hepática (CYP1A2, CYP3A4)

> 4 días

36-42

5 días

12-24 h

CCP, PFC, vitamina K

NA

Renal

1-2 h

12-17

2 días

2-3 días

Idarucizumab

Análisis anti-Xa

2-4 h

5-9

2 días

2-3 días

CCP Andexanet α

Inhibidor directo del factor Xa

Análisis anti-Xa

Hepática (CYP3A4) Renal Hepática (CYP3A4) Renal

3-4 h

8-12

2 días

2-3 días

CCP Andexanet α

Dabigatrán Rivaroxabán

Apixabán

CCP, concentrado de complejo de protrombina; NA, no aplicable; PFC, plasma fresco congelado; TP/INR, tiempo de protrombina/índice normalizado internacional. Adaptado de Sunkara T, Ofori E, Zarubin V, et al. Perioperative management of direct oral anticoagulants (DOACs): a systemic review. Health Serv Insights. 2016;9:25–36. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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10  Principios de la cirugía preoperatoria y operatoria o equivalente) continúan con su pauta basal de corticoesteroides. En los que tienen dosis diarias más altas es posible realizar la prueba de supresión de la respuesta hipotalámica-hipofisaria al uso de corticoesteroides con la prueba de estimulación por hormona adrenocorticótropa en dosis bajas. La ausencia de respuesta suprarrenal a la administración de hormona adrenocorticótropa exógena es diagnóstica de insuficiencia suprarrenal y está indicada la administración de dosis restitutivas fisiológicas de glucocorticoides. En vez de la prueba de estimulación para todos los pacientes que estén tomando > 5 mg de prednisona (o equivalente), las directrices de consenso recomiendan que la reposición de glucocorticoides dependa del alcance de la operación prevista (cuadro 10.7).

Endocrinopatías neoplásicas Varias neoplasias sólidas de órganos secretan hormonas endógenas. Las neoplasias pancreáticas funcionales pueden secretar cantidades excesivas

CUADRO 10.7 Regímenes de glucocorticoides complementarios preoperatorios Sin supresión del EHHS < 5 mg de prednisona o equivalente/día para cualquier duración. Una sola dosis matutina en días alternos de un glucocorticoide de cualquier dosis o duración. Cualquier dosis de glucocorticoides durante  20 mg de prednisona o equivalente/día durante ≥ 3 semanas. Aspecto cushingoide. Insuficiencia suprarrenal bioquímica en una prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH. Cirugía menor o anestesia local: Tratamiento: administrar la dosis habitual del glucocorticoide antes de la cirugía. No se administran suplementos a menos que haya signos o síntomas de insuficiencia suprarrenal, en ese caso, 25 mg de hidrocortisona i.v. Estrés quirúrgico moderado: Tratamiento: 50 mg de hidrocortisona i.v. antes de la inducción anestésica, 25 mg de hidrocortisona cada 8 h posteriormente durante 24-48 h, después reanudar la dosis habitual. Estrés quirúrgico importante: Tratamiento: 100 mg de hidrocortisona i.v. antes de la inducción anestésica, 50 mg de hidrocortisona cada 8 h posteriormente durante 48-72 h, después reanudar la dosis habitual. Supresión del EHHS incierta 5-20 mg de prednisona o su equivalente durante ≥ 3 semanas. ≥ 5 mg de prednisona o su equivalente durante ≥ 3 semanas en el año previo a la cirugía. Cirugía menor o anestesia local: Tratamiento: administrar la dosis habitual del glucocorticoide antes de la cirugía. Sin suplementos. Estrés quirúrgico moderado o importante: Comprobar la prueba de estimulación con ACTH en dosis bajas para determinar la supresión del EHHS, o administrar glucocorticoides suplementarios como si estuviera suprimido. ACTH, hormona adrenocorticótropa; EHHS, eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal; i.v., por vía intravenosa. Adaptado de Schiff RL, Welsh GA. Perioperative evaluation and management of the patient with endocrine dysfunction. Med Clin North Am. 2003;87:175–192; and Kohl BA, Schwartz S. Surgery in the patient with endocrine dysfunction. Med Clin North Am. 2009;93:1031–1047.

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de gastrina, insulina, glucagón, péptido intestinal vasoactivo y otros péptidos infrecuentes. En los pacientes con neoplasias neuroendocrinas pancreáticas y síntomas indicativos de endocrinopatía hay que completar una evaluación preoperatoria para determinar si tienen un tumor funcionante. Los pacientes con carcinoide pancreático primario, intestinal o pulmonar desarrollan en ocasiones hipersecreción de serotonina. Por lo general, es infrecuente la producción de serotonina clínicamente importante por un tumor primario, y los síntomas aparecen normalmente en pacientes con metástasis hepáticas. Las metástasis hepáticas del carcinoide tienen el potencial de producir una hipersecreción importante de serotonina, histamina, prostaglandinas y otros metabolitos. Los síntomas frecuentes del síndrome carcinoide son sofocos y diarrea. La excreción urinaria de ácido 5-hidroxiindolacético puede ser diagnóstica. Los pacientes con un diagnóstico clínico sintomático y/o anatomopatológico de metástasis hepáticas de carcinoide o neoplasias neuroendocrinas no metastásicas, pero sí sintomáticas (sofocos/diarrea), se tratan con bloqueo por un análogo de somatostatina (p. ej., octreótido, octreótido LAR, lanreótido) antes de plantear cualquier cirugía. En los pacientes con síntomas carcinoides de larga evolución hay que evaluar la presencia de valvulopatía cardíaca, ya que en ocasiones desarrollan insuficiencia tricúspide, estenosis y/o insuficiencia pulmonar. Tras el bloqueo apropiado del receptor de somatostatina, la cardiopatía carcinoide clínicamente importante debe abordarse quirúrgicamente antes de proceder a la cirugía dirigida al tumor. Es obligatoria la administración de octreótido perioperatoria apropiada. Esta se realiza habitualmente mediante ingreso preoperatorio para perfusión de octreótido o administración de octreótido en una gran dosis antes de la inducción anestésica. A veces aparece inestabilidad cardiovascular intraoperatoria, que requiere la administración mantenida de octreótido en dosis altas. La perfusión intraoperatoria de octreótido por lo general se suspende gradualmente en el período postoperatorio. La hipersecreción endógena de hormona antidiurética causante del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética es una manifestación infrecuente del carcinoma de células pequeñas del pulmón y otras neoplasias pulmonares. El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética también puede deberse a neurocirugía (especialmente cirugía hipofisaria) y traumatismos. Su tratamiento precisa mantener la euvolemia y la corrección apropiada del sodio sérico.

Nutrición y obesidad Establecer el estado nutricional de un paciente es un componente esencial del plan quirúrgico. El estrés fisiológico de la cirugía o los traumatismos provoca un estado catabólico transitorio con consumo rápido de energía y proteínas. La desnutrición en el período perioperatorio puede tener consecuencias graves, como alteración de la cicatrización de las heridas, mayor probabilidad de infecciones, anomalías de los electrólitos y disfunción de órganos. Optimizar la nutrición perioperatoria contrarresta los efectos del estrés sistémico para minimizar estos efectos negativos.

Valoración nutricional preoperatoria En la evaluación preoperatoria, los indicadores de desnutrición son antecedentes de pérdida de peso y enfermedad crónica. Hay que recoger una historia dietética, incluidos los suplementos nutricionales. En la exploración física, los hallazgos importantes son IMC, atrofia temporal, edema periférico, masa muscular, turgencia de la piel y presencia de petequias, equimosis o úlceras por presión. De las múltiples herramientas de detección sistemática de desnutrición, la más usada es la evaluación del riesgo nutricional (NRS-2002; tabla 10.10). Múltiples estudios han descrito asociaciones entre mayor índice de riesgo nutricional, medido por la NRS-2002, y complicaciones postoperatorias, como mayor duración del ingreso.

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II  Tratamiento perioperatorio

Como los depósitos sistémicos de proteínas resultan vitales para la cicatrización de las heridas postoperatoria, el estado de las proteínas ha sido un centro de atención especial de la valoración preoperatoria. Los indicadores séricos del estado de las proteínas más citados son la albúmina, la prealbúmina y la transferrina. En un gran estudio de Veterans Affairs sobre operaciones no cardíacas, una albúmina  5% en 3 meses o ingesta dietética por debajo del 50-75% de las necesidades normales en la semana anterior

Ausente Puntuación 0 Leve Puntuación 1

Moderado Puntuación 2

Pérdida de peso  5% en 1 mes (> 15% en 3 meses) o IMC  10) = Puntuación total

Puntuación ≥ 3: el paciente está en riesgo nutricional y se inicia un plan de tratamiento nutricional. Puntuación  40 o  40 que tengan un factor de riesgo de insuficiencia cardíaca o mala tolerancia al ejercicio. El cuestionario STOP-BANG es una prueba sensible para la detección sistemática del SAOS.26 La aplicación universal de esta encuesta de ocho preguntas en la población con obesidad ayuda a dirigir las pruebas polisomnográficas formales y anticipar problemas por vía aérea difícil.

Profilaxis antibiótica

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TABLA 10.11  Clasificación de las heridas CLASIFICACIÓN DE LAS HERIDAS

DEFINICIÓN

Limpia

Herida quirúrgica no infectada en la que no se encuentra inflamación ni se entra en las vías respiratorias, el tubo digestivo, el aparato genital o las vías urinarias no infectadas Heridas quirúrgicas en las que se entra en las vías respiratorias, el tubo digestivo, el aparato genital o las vías urinarias en condiciones controladas y sin contaminación inusual. Específicamente, intervenciones que afectan al árbol biliar, el apéndice, la vagina y la orofaringe, siempre que no haya indicios de infección ni se quebrante de forma importante la técnica Heridas accidentales, frescas y abiertas. Además, operaciones con quebrantamientos importantes de la técnica estéril o derramamiento macroscópico del tubo digestivo e incisiones en las que se encuentra inflamación aguda no purulenta, incluido tejido necrótico sin muestras de drenaje purulento Antiguas heridas traumáticas con tejido desvitalizado retenido y las que implican infección clínica presente o vísceras perforadas. Los organismos causantes de la infección postoperatoria estaban presentes en el campo quirúrgico antes de la intervención

Limpia-contaminada

Contaminada

Sucia-infectada

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II  Tratamiento perioperatorio

démica, las investigaciones recientes han descrito que esta clasificación de las heridas tiene un valor limitado, así como que la clasificación errónea frecuente de las incisiones quirúrgicas es un factor de riesgo de complicaciones postoperatorias.40 La profilaxis antimicrobiana puede estar justificada independientemente de la clasificación de la herida en pacientes con un riesgo especialmente alto de ISQ debido a enfermedades médicas concomitantes. A pesar de todo, a menos que se prevea una prótesis permanente, la profilaxis antibiótica no es necesaria, por lo general, en las heridas limpias. Las directrices de práctica clínica sobre profilaxis antimicrobiana en la cirugía, un trabajo de colaboración desarrollado en 2013, proporcionan recomendaciones de profilaxis antibiótica específica de cada cirugía (tabla 10.12).41 La selección de la profilaxis apropiada está dirigida por unos pocos principios nucleares. En primer lugar, se elige un antimicrobiano para ocuparse de patógenos habituales del sitio quirúrgico. Las intervenciones limpias se encuentran principalmente con flora de la piel, sobre todo Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasanegativos. Hay que añadir cobertura para bacilos gramnegativos y enterococos en cirugías limpias-contaminadas de las vísceras abdominales, las vías biliares y el corazón. Los fármacos aprobados por la FDA usados habitualmente son cefazolina, cefoxitina, cefotetán y vancomicina. En la mayoría de las operaciones, la cefazolina es una opción apropiada por su bajo coste, espectro antimicrobiano y duración de la actividad. Para los pacientes colonizados por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, la vancomicina podría ser una alternativa adecuada. La segunda consideración en la profilaxis antimicrobiana es el tiempo de la primera dosis. Los datos históricos de principios de la década de los noventa indicaron que la tasa más baja de infección de la herida quirúrgica se asociaba con la administración del antibiótico en las 2 h previas a la incisión, comparado con antes de ese momento o postoperatoria. Sin embargo, el estudio Trial to Reduce Antimicrobial Prophylaxis Errors, multicéntrico y prospectivo, que comparó el tiempo del antimicrobiano antes de diversas operaciones, describió el riesgo mínimo de infección cuando los antibióticos se administraban en los 30 min anteriores a la incisión o entre 31 y 60 min antes de la incisión.42 Así pues, los datos actuales respaldan la administración de la primera dosis de antibióticos profilácticos en los 60 min previos a la incisión quirúrgica. Para los antibióticos que requieren perfusiones más prolongadas (vancomicina, fluoroquinolonas), la administración puede comenzar en los 120 min anteriores a la incisión. Hay que volver a administrar antibióticos con el fin de mantener niveles séricos terapéuticos por lo general después de cada dos semividas o si la pérdida de sangre es superior a 1.500 ml (tabla 10.13). La duración de la administración del antimicrobiano debería limitarse a la mínima efectiva apropiada para cada intervención. La mayoría de las operaciones limpias y limpias-contaminadas no requieren administrar el antibiótico en el postoperatorio; cuando están indicados, los antimicrobianos postoperatorios se limitan a menos de 24 h. Los datos científicos a favor de la duración breve o la profilaxis con dosis única en la cirugía cardiotorácica han resultado discordantes, y la duración óptima del antimicrobiano después de estas intervenciones sigue siendo objeto de debate. Aunque la Society of Thoracic Surgeons reconoce riesgos de resistencia y sobreinfección por Clostridium difficile con la administración prolongada de antibiótico, hay indicios de que una duración de hasta 48 h del antibiótico reduce el riesgo de infección de la herida esternal. Así pues, la Surgical Infection Society y la Society of Thoracic Surgeons recomiendan considerar la profilaxis antimicrobiana durante 48 h como máximo después de la cirugía cardiotorácica.

Revisión de los medicamentos El manejo de la medicación ambulatoria el día de la cirugía debe ajustarse al paciente y la operación. El objetivo es minimizar la alteración de la homeostasis basal al mismo tiempo que se limitan los riesgos de hemorragia quirúrgica y de interacciones farmacológicas con los fármacos de la anestesia. Es obligatoria la revisión preoperatoria de los medicamentos, prestando atención a medicinas cardíacas, psiquiá-

tricas, neurológicas y antidiabéticas, así como a anticoagulantes y antiagregantes. Por lo general, los fármacos cardíacos y los inhaladores se mantienen la mañana de la cirugía. En el postoperatorio hay que administrar sustitutos parenterales según esté indicado para minimizar el período sin tratamiento y evitar síntomas de retirada, como la hipertensión de rebote. Los fármacos que afecten al riesgo de hemorragia perioperatoria se suspenden antes de la cirugía según su semivida. Hay que revisar con el paciente las directrices institucionales sobre el tiempo de suspensión de antiagregantes y anticoagulantes antes de intervenciones con analgesia local, como inserción de una epidural o bloqueo raquídeo/regional en la consulta ambulatoria preoperatoria. Con frecuencia no se comunican en su totalidad los suplementos herbales, las vitaminas, los anticonceptivos orales y los tratamientos hormonales. Los estrógenos y el tamoxifeno tienen que suspenderse durante 4 semanas antes de la intervención debido al riesgo de tromboembolia. Muchas medicinas a base de hierbas afectan a la fisiología perioperatoria y deberían interrumpirse de días a semanas antes de la cirugía (tabla 10.14).

Ayuno preoperatorio La aspiración broncopulmonar es una complicación potencialmente mortal en el período perioperatorio. Limitar la ingesta oral antes de la cirugía tiene como fin reducir el volumen gástrico durante la inducción con el objetivo de minimizar el riesgo de aspiración. Hay indicios crecientes, no obstante, de que el protocolo clásico de ayuno antes de la cirugía no es necesario para reducir el riesgo de aspiración. La ASA publicó directrices de práctica actualizadas sobre el ayuno preoperatorio en 2017. A grandes rasgos, los líquidos claros, con o sin suplementos de hidratos de carbono, están permitidos hasta 2 h antes de intervenciones programadas que precisen anestesia general o sedación consciente. Es posible la ingesta de leche materna hasta 4 h antes de intervenciones programadas. Hasta la fecha no hay indicios para la duración específica del ayuno de alimentos sólidos. Las directrices actuales indican que podría permitirse una comida ligera hasta 6 h antes de operaciones programadas; no obstante, este período tal vez deba alargarse para las comidas más contundentes y los pacientes con un riesgo mayor de aspiración (tabla 10.15). La ASA no recomienda la administración universal de estimulantes digestivos, antiácidos, antieméticos ni anticolinérgicos para reducir el riesgo de aspiración o acortar el período de ayuno preoperatorio recomendado.

QUIRÓFANO La preparación adecuada del quirófano con el fin de garantizar la disponibilidad y la funcionalidad de los recursos basados en sistemas (p. ej., accesibilidad de videoendoscopia, equipo de anestesia y hemoderivados) y el equipamiento quirúrgico (p. ej., conjuntos de instrumentos, grapadora y dispositivos eléctricos) es tan crítica para el éxito de la intervención como la selección apropiada de los pacientes y la evaluación preoperatoria. Los recursos basados en sistemas incluyen algunos específicos del quirófano, como el control de la temperatura, la limpieza precirugía y la disponibilidad de servicios de anestesia, anatomía patológica y consultores. Es obligatoria la comunicación preoperatoria adecuada con el equipo de anestesia, especialmente cuando se anticipan problemas perioperatorios específicos. Los ejemplos son pacientes con cardiopatías de alto riesgo, los que tienen enfermedad renal o hepática importante subyacente, o los pacientes programados para operaciones de alto riesgo en las que es imprescindible un manejo intraoperatorio apropiado de la hemodinámica y el volumen. La aplicación reciente de las vías de recuperación del paciente ha estandarizado muchos aspectos de la anestesia; no obstante, la comunicación activa entre los equipos de cirugía y anestesia sigue siendo importante para garantizar el tratamiento intraoperatorio más apropiado. Otros recursos basados en sistemas son medicamentos y productos necesarios en el período perioperatorio

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TABLA 10.12  Recomendaciones para la profilaxis antimicrobiana quirúrgica TIPO DE INTERVENCIÓN Derivación de arterias coronarias cardíacas Intervenciones de inserción de dispositivos cardíacos (p. ej., implante de marcapasos) Dispositivos de asistencia al ventrículo Intervenciones torácicas no cardíacas, como lobectomía, neumonectomía, resección pulmonar y toracotomía Cirugía toracoscópica videoasistida Intervenciones digestivase que suponen la entrada a la luz del tubo digestivo (bariátrica, pancreatoduodenectomíaf) Intervenciones sin entrada en la luz al tubo digestivo (antirreflujo, vagotomía altamente selectiva) en pacientes de alto riesgo Cirugía abierta de las vías biliares

  Cirugía laparoscópica   Programada, bajo riesgol   Programada, alto riesgol

ALTERNATIVA EN PACIENTES ALÉRGICOS A LOS β-LACTÁMICOS

FORTALEZA DE LA EVIDENCIAc

Cefazolina, cefuroxima Cefazolina, cefuroxima

Clindamicina,d vancomicinad Clindamicina, vancomicina

A A

Cefazolina, cefuroxima Cefazolina, ampicilina-sulbactam

Clindamicina, vancomicina Clindamicina,d vancomicinad

C A

Cefazolina, ampicilina-sulbactam Cefazolina

Clindamicina,d vancomicinad Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolonah-j

C A

Cefazolina

Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolonah-j

A

Cefazolina, cefoxitina, cefotetán, ceftriaxona,k ampicilina-sulbactamh

Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolona,h-j metronidazol + aminoglucósidog o fluoroquinolonah-j

A

Ninguno Cefazolina, cefoxitina, cefotetán, ceftriaxona,k ampicilina-sulbactamh

Ninguno Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolona,h-j metronidazol + aminoglucósidog o fluoroquinolonah-j Clindamicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolona,h-j metronidazol + aminoglucósidog o fluoroquinolonah-j

A A

C

Cefazolina + metronidazol, cefoxitina, cefotetán Cefazolina

Clindamicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolonah-j Metronidazol + aminoglucósidog o fluoroquinolonah-j Clindamicina, vancomicina

Cefazolina + metronidazol, cefoxitina, cefotetán, ampicilina-sulbactam,h ceftriaxona + metronidazol,n ertapenem Ninguno Cefazolina, cefuroxima

Clindamicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolona,h-j metronidazol + aminoglucósidog o fluoroquinolonah-j Ninguno Clindamicinad

B C

Cefazolina + metronidazol, cefuroxima + metronidazol, ampicilina-sulbactam Cefazolina + metronidazol, cefuroxima + metronidazol, ampicilina-sulbactam Cefazolina

Clindamicinad

A

Clindamicinad

B

Clindamicina,d vancomicinad

A

Clindamicina,d vancomicinad Clindamicina + aminoglucósidog Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolona,h-j metronidazol + aminoglucósidog o fluoroquinolonah-j Ninguno

C A A

Apendicectomía por apendicitis no complicada

Cefoxitina, cefotetán, cefazolina + metronidazol

Intestino delgado   Sin obstrucción

Cefazolina

 Obstrucción Reparación de hernias (hernioplastia y herniorrafia) Colorrectalm

Limpia de cabeza y cuello Limpia con inserción de prótesis (se excluyen las sondas de timpanostomía) Cirugía del cáncer limpia-contaminada

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FÁRMACOS RECOMENDADOSa,b

Otras intervenciones limpias contaminadas excepto amigdalectomía y operaciones endoscópicas funcionales de senos Neurocirugía: craneotomía programada y operaciones de derivación de líquido cefalorraquídeo Implantación de bombas intratecales Cesárea Histerectomía (vaginal o abdominal)

Oftálmica

Cefazolina Cefazolina Cefazolina, cefotetán, cefoxitina, ampicilina-sulbactamh Neomicina-polimixina B-gramicidina tópicos o fluoroquinolonas tópicas de cuarta generación (gatifloxacino o moxifloxacino) administradas en forma de 1 gota cada 5-15 min × 5 dosis.o Es opcional la adición de cefazolina 100 mg por inyección subconjuntival o cefazolina 1-2,5 mg o cefuroxima 1 mg intracameral al final de la intervención

A

C A A

B

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II  Tratamiento perioperatorio

TABLA 10.12  Recomendaciones para la profilaxis antimicrobiana quirúrgica (cont.) TIPO DE INTERVENCIÓN Operaciones traumatológicas limpias de mano, rodilla o pie que no implican el implante de materiales extraños Intervenciones raquídeas con o sin instrumentación Reparación de fractura de cadera Implante de dispositivos de fijación interna (p. ej., clavos, tornillos, placas, agujas) Artroplastia total de cadera Instrumentación de vías urinarias bajas con factores de riesgo de infección (incluye la biopsia de próstata transrectal) Limpia sin entrada en las vías urinarias

Con implante de prótesis

Limpia con entrada en las vías urinarias

FÁRMACOS RECOMENDADOSa,b Ninguno

ALTERNATIVA EN PACIENTES ALÉRGICOS A LOS β-LACTÁMICOS Ninguno

FORTALEZA DE LA EVIDENCIAc C

Cefazolina

Clindamicina,d vancomicinad

A

Cefazolina Cefazolina

Clindamicina,d vancomicinad Clindamicina,d vancomicinad

A C

Cefazolina Fluoroquinolona,h-j trimetoprim-sulfametoxazol, cefazolina Cefazolina (podría estar recomendada la adición de una sola dosis de un aminoglucósido si se insertan materiales protésicos [p. ej., prótesis de pene]) Cefazolina ± aminoglucósido, cefazolina ± aztreonam, ampicilina-sulbactam Cefazolina (podría estar recomendada la adición de una sola dosis de un aminoglucósido si se insertan materiales protésicos [p. ej., prótesis de pene]) Cefazolina + metronidazol, cefoxitina

Clindamicina,d vancomicinad Aminoglucósidog con o sin clindamicina

A A

Clindamicina,d vancomicinad

A

Clindamicina ± aminoglucósido o aztreonam, vancomicina ± aminoglucósido o aztreonam

A

Fluoroquinolona,h-j aminoglucósidog ± clindamicina

A

A

Vascularp Trasplante de corazón, pulmón, corazón-pulmón;q trasplante cardíacot

Cefazolina Cefazolina

Fluoroquinolona,h-j aminoglucósidog + metronidazol o clindamicina Clindamicina,d vancomicinad Clindamicina,d vancomicinad

Trasplante de pulmón y corazón-pulmónr,s

Cefazolina

Clindamicina,d vancomicinad

Trasplante de hígadoq,r

Piperacilina-tazobactam, cefotaxima + ampicilina Cefazolina, fluconazol (pacientes con alto riesgo de infección por hongos [p. ej., pacientes con drenaje entérico del páncreas]) Cefazolina

Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolonah-j Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolonah-j

Limpia-contaminada

Trasplante de páncreas y páncreas-riñónr

Cirugía plástica limpia con factores de riesgo o limpia-contaminada

Cefazolina, ampicilina-sulbactam

Clindamicina o vancomicina + aminoglucósidog o aztreonam o fluoroquinolonah-j Clindamicina,d vancomicinad

A A (según las operaciones cardíacas) A (según las operaciones cardíacas) B A

A C

a

El antimicrobiano debe iniciarse en los 60 min previos a la incisión quirúrgica (120 min para vancomicina y fluoroquinolonas). Aunque la profilaxis de dosis única suele ser suficiente, la duración de la profilaxis para todas las intervenciones debería ser  70 años, conversión de colecistectomía laparoscópica en abierta, grupo ≥ 3 de la American Society of Anesthesiologists, episodio de cólico en los 30 días previos a la cirugía, reintervención  1 l/h deberían ser precalentadas.

Preparación preoperatoria de la piel Las ISQ suman más del 20% de todas las infecciones hospitalarias y se asocian con mayor duración del ingreso, mortalidad y coste. Las bacterias comensales de la piel (Staphylococcus, Pseudomonas, etc.) son responsables de la mayoría de las ISQ superficiales. La preparación antiséptica preoperatoria de la piel reduce el número de microorganismos transitorios y comensales. Las directrices de los CDC recomiendan aplicar las siguientes técnicas: 1) área amplia que incluya todas las zonas posibles de incisión; 2) movimiento en círculos concéntricos; 3) uso de un instrumento de aplicación específico, y 4) tiempo necesario para permitir que la solución se seque. La eliminación del vello antes de la incisión mejora la exposición y permite marcar la piel. No obstante, el vello solo debe retirarse con un recortador, ya que el rasurado se asocia con un riesgo mayor de ISQ. Los beneficios de la preparación de la piel dependen de la solución antiséptica utilizada. Los productos habituales son solución y tintura de povidona yodada, solución de clorhexidina-alcohol y povacrilex yodado con alcohol isopropílico. Hay que evitar las soluciones con alcohol para las mucosas. La opción óptima del antiséptico para piel intacta sigue siendo controvertida. La mayoría de los estudios aleatorizados del pasado que comparaban soluciones antisépticas no tienen la potencia necesaria. Una revisión Cochrane en 2015 indicó que los productos con alcohol tienen la mayor probabilidad de ser efectivos, pero señaló que la calidad

de la evidencia global es baja.43 Un estudio de comparación aleatorizado y multicéntrico entre clorhexidina-alcohol y solución y tintura de povidona yodada para cirugías limpias-contaminadas detectó una tasa menor de ISQ en el grupo con clorhexidina-alcohol (9,5 frente a 16,1%).44 Recientemente, un estudio aleatorizado monocéntrico de operaciones colorrectales no logró concluir la no inferioridad del povacrilex yodado con alcohol isopropílico respecto a la clorhexidina-alcohol, con tasas de ISQ del 18,7 y el 15,9%, respectivamente. Así pues, de acuerdo con estos datos, la preparación de piel que contenga un compuesto a base de alcohol como parte de la preparación parece óptima.

Hemostasia Una disección meticulosa y el conocimiento exhaustivo de la anatomía quirúrgica son obligatorios para minimizar la hemorragia intraoperatoria. El sangrado quirúrgico empaña el campo, prolonga el tiempo de operación, aumenta el estrés hemodinámico, induce coagulopatía y hace que la reanimación postoperatoria sea más compleja. En ciertos cánceres, la transfusión de sangre perioperatoria se ha asociado constantemente con mayor riesgo de recidiva y reducción de la supervivencia. Si bien los capilares y las venas pequeñas se controlan y seccionan con electrocauterio monopolar exclusivamente, los vasos de diámetro > 1 mm, incluidos todos los vasos con nombre, se controlan mejor con ligaduras, clips, grapas, electrocauterio bipolar y dispositivos ultrasónicos. Para prevenir el desplazamiento de ligaduras o clips, una opción es controlar los vasos de mayor tamaño ligándolos con suturas. Clásicamente, las estructuras vasculares se ligan con material de sutura permanente, aunque el uso de suturas reabsorbibles no se ha asociado con un riesgo mayor de hemorragia o reintervención. Con la rápida expansión de las operaciones mínimamente invasivas y la explosión asociada de los dispositivos quirúrgicos fabricados, se han comercializado y popularizado numerosas alternativas a la ligadura clásica realizada a mano. Además de las ligaduras quirúrgicas mínimamente invasivas

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10  Principios de la cirugía preoperatoria y operatoria

FIGURA 10.7  Presión de ruptura de la arteria carótida porcina según el método de sellado. BA, bisturí armónico; CL, cortador lineal proximal; EB, ligadura manual con Ethibond; EC, endoclip; EL, lazo hemostático; ES, EnSeal; Flex, grapadora Endopath; GIA, grapadora endoGIA; JR, Just­ Right; LS, LigaSure. (Adaptado de Tharakan SJ, Hiller D, Shapiro RM, et al. Vessel sealing comparison: OLD school is still hip. Surg Endosc. 2016;30:4653–4658.)

(robóticas o laparoscópicas), los lazos hemostáticos (endoloops) son los más parecidos a la ligadura manual, con presiones de ruptura de los vasos comparables a las ligaduras a mano. En el otro extremo de la línea, las grapadoras armadas con cargas de grapas vasculares toleran menores presiones de ruptura bajas, aunque aún suprafisiológicas (fig. 10.7).

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Cierre de la herida Por lo general, es posible realizar un cierre primario de las incisiones de intervenciones limpias y limpias-contaminadas. El cierre primario de las fascias puede utilizar suturas permanentes o reabsorbibles con técnicas continuas o de puntos sueltos. La sutura permanente es la mejor opción en pacientes desnutridos y debilitados, y en los casos en los que se anticipe un seguimiento ambulatorio precoz. Las suturas reabsorbibles, especialmente cuando se usan en la capa subcutánea, suelen crear un cierre estéticamente atractivo que no precisa retirada de las suturas. Si se prevé que una incisión va a estar bajo una tensión importante, las suturas de colchonero en vertical distribuyen la tensión en dos niveles de profundidad por cada punto longitudinal y aproximan eficazmente las capas dérmicas. Las técnicas de sutura continua, especialmente cuando se utilizan en múltiples capas, son más efectivas para controlar la ascitis, mientras que la sutura de puntos sueltos permite el taponamiento intermitente de heridas en incisiones con riesgo elevado de ISQ superficial. El cierre primario diferido puede ser apropiado en pacientes cuidadosamente seleccionados tras intervenciones contaminadas. El cierre diferido se intenta habitualmente entre los días 2 y 5 después de la operación índice. Aunque hay ciertos indicios de que el cierre primario diferido se asocia con una reducción de la ISQ comparado con el cierre primario, los estudios existentes revelan heterogeneidad sustancial. Las heridas quirúrgicas sucias muy contaminadas deben dejarse abiertas, permitiendo el cierre por segunda intención con taponamientos consecutivos. El tratamiento de las heridas abiertas, especialmente durante el período de recuperación ambulatorio, a menudo se facilita aplicando un dispositivo de vacío de presión negativa. El cierre temporal de las incisiones abdominales es útil cuando se prevé una segunda laparotomía en poco tiempo, si existe el riesgo de síndrome compartimental y cuando es prudente vigilar el contenido intraabdominal. En casi todos los casos, el cierre temporal consiste en un material no adherente usado como puente a través de una incisión

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fascial abierta. Clásicamente, esto se lograba por lo general utilizando plástico agujereado en forma de bolsa i.v., paños quirúrgicos o una cobertura en casete, cubierta por espuma o paños quirúrgicos. Para conseguir el sellado impermeable se coloca un drenaje con vacío por encima del dispositivo y se cubre el puente con Ioban. El mecanismo de vacío reduce la acumulación de líquido intraabdominal. También proporciona un medio para vigilar la presencia de hemorragias, deterioro visceral o infecciones, y tiene un efecto de retención que contrarresta la retracción natural de la pared abdominal. No obstante, hay que ser minucioso en el control del balance hidroelectrolítico en estos pacientes, porque pueden producirse rápidamente desplazamientos masivos de líquido. Más recientemente, unos dispositivos de cierre asistido por vacío específicos como V. A. C. Abdominal Dressing System y ABThera System se han popularizado por su sencillez de aplicación. El cierre fascial primario diferido debería producirse cuando sea posible en 7-10 días.45 Si esto no es posible, se iniciará el cierre seriado con dispositivos como el parche de Wittman, que se puede apretar gradualmente cada 24-48 h. Cuando ya solo falten unos pocos centímetros o menos para que se cierre la fascia, puede intentarse el cierre definitivo de la misma. La desventaja de esta técnica es que la aplicación del parche de Wittman requiere suturar el parche a la fascia original, lo que tiene el potencial de deteriorar la integridad fascial. En pacientes desnutridos y en los que no toleran la presión abdominal asociada con el cierre seriado, un puente de malla reabsorbible permite la cobertura visceral en la fase aguda de la enfermedad, aunque se producirá la pérdida del campo y una gran hernia compleja. Recientemente, las matrices dérmicas bioprotésicas han ganado adeptos como material alternativo para el puenteo fascial. Proveniente de dermis de cadáveres (porcinos, humanos o bovinos), la matriz dérmica acelular carece de todos los componentes celulares, conservando la matriz extracelular y la membrana basal. Esta estructura promueve la incorporación de fibroblastos y el depósito de colágeno y la remodelación. La revascularización precoz da lugar a una mayor resistencia a la infección que la malla permanente, mientras que el depósito de colágeno y la matriz extracelular conservada dan a la matriz dérmica acelular fuerza tensora y flexibilidad más duraderas que la malla reabsorbible. No obstante, apenas hay grandes series publicadas que recojan la experiencia con la matriz dérmica acelular, y es posible que se produzcan recidivas herniarias y laxitud abdominal en seguimientos más prolongados. El uso de compuestos de barrera para prevenir la adhesión se ha hecho más popular en los últimos años, especialmente en pacientes en los que se anticipan múltiples operaciones. Las sustancias son celulosa regenerada oxidada, politetrafluoroetileno y ácido hialurónico-carboximetilcelulosa. Estos materiales se aplican a las superficies desnudas de las vísceras abdominales y degeneran en una gelatina poco después de la cirugía. Un metaanálisis de la bibliografía ginecológica señaló la baja calidad de la evidencia de eficacia para los tres materiales respecto a ningún tratamiento; no obstante, la eficacia relativa de los distintos compuestos sigue siendo incierta.46

Adhesivos quirúrgicos Los adhesivos tisulares para cerrar la piel se introdujeron por primera vez a comienzos de la década de los sesenta. En los últimos 25 años, la mejora de la fuerza tensora se lograba con compuestos de plástico y estabilizadores. Los adhesivos más habituales son el octil- y butilcianoacrilato. Los beneficios intrínsecos de los adhesivos tisulares son impermeabilidad al agua, baja tasa de infecciones y mejores resultados estéticos. Los adhesivos se pueden usar sin suturas en la piel para incisiones pequeñas, y se hace así habitualmente en urgencias. En incisiones más grandes, los adhesivos tisulares se usan con más frecuencia para lograr una barrera impermeable al agua tras el cierre subcutáneo o dérmico con suturas reabsorbibles. Un metaanálisis reciente no encontró diferencias significativas entre adhesivos tisulares y suturas en lo que respecta a dehiscencias, infecciones y estética valorada por el cirujano.

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II  Tratamiento perioperatorio

El sellador de fibrina confiere funciones adhesivas y hemostáticas. El sellador de fibrina procedente del banco de sangre funciona combinando fibrina y fibrinógeno para reproducir el paso final de la cascada de la coagulación. Como el compuesto contiene todos los componentes necesarios de esta reacción, forma un coágulo independientemente del estado de la vía intrínseca del paciente. Algunos datos han indicado que la adición de sellador de fibrina sirve de complemento hemostático a la compresión manual en el control de la hemorragia anastomótica tras la inserción de injertos vasculares de politetrafluoroetileno. Aunque el sellador de fibrina también ha sido aprobado como complemento para las anastomosis digestivas, la aplicación con este fin no ha logrado una aceptación generalizada. Los compuestos de fibrina han sido adoptados para otras aplicaciones clínicas. En las fístulas perianales, el pegamento de fibrina evita efectos adversos sobre la continencia; no obstante, su duración es menor que el tratamiento quirúrgico convencional. El pegamento de fibrina se ha usado para tratar fístulas broncopleurales, con la inyección directa de fibrinógeno seguida de trombina tópica o bien en forma de sustancia diluida para pleurodesis. Como sucede con muchos productos fabricados y comercializados, hay que revisar críticamente los datos de estudios primarios para estimar el beneficio potencial y sopesar este beneficio frente a daños potenciales, no inferioridad de las alternativas y coste asociado.

DISPOSITIVOS QUIRÚRGICOS, FUENTES DE ENERGÍA Y GRAPADORAS

energía térmica y mayor dispersión térmica, causando deshidratación del tejido y trombosis de los vasos. Muchos cirujanos adoptan un enfoque de ondas mezcladas (modo «mixto») que sustituye la función de corte puro con pequeños períodos de inactividad de la corriente para lograr un efecto coagulador parcial.

Electrocirugía bipolar Los dispositivos bipolares colocan los electrodos de transmisión y retorno muy próximos en un único dispositivo. De este modo, el tejido situado entre los dos electrodos completa el circuito eléctrico. No es necesaria la toma de tierra, y la dispersión térmica más allá del tejido situado entre ambos electrodos es mínima. Al comprimir el tejido vascularizado usando el fórceps bipolar, se excluye la sangre del circuito, lo que mejora la transmisión de calor al tejido comprimido. Los dispositivos bipolares alcanzan su máxima utilidad cuando es necesaria una coagulación precisa en las zonas muy próximas a estructuras vitales. Como la corriente solo se transmite al tejido situado entre los dos electrodos manuales, es seguro utilizar dispositivos bipolares en pacientes con dispositivos electrónicos implantados que de otra manera resultarían afectados por la transmisión de corriente monopolar.

LigaSure y Enseal

Los avances tecnológicos en dispositivos de energía y grapas tisulares han revolucionado el modo en que los cirujanos abordan la disección, la sección, la hemostasia y la reconstrucción. Los dispositivos de energía en conjunto dirigen energía focalizada al tejido diana con el fin de realizar disección y corte, coagulación o ablación y citotoxicidad. Las grapadoras se usan clásicamente para la sección y la anastomosis del tubo digestivo, pero también pueden emplearse en la sección vascular y tisular. Esta sección se centra en algunos de los dispositivos de energía y grapadoras más frecuentes del quirófano.

Las adaptaciones de la electrocirugía bipolar son dispositivos de fusión bipolar como LigaSure y Enseal. Del mismo modo que la electrocirugía bipolar convencional, estos dispositivos de disección y corte tisular transmiten corriente entre dos electrodos adyacentes, causando la coagulación del tejido. Aplicando una compresión uniforme del tejido diana y controlando la impedancia del tejido situado entre las ramas del instrumento, estos dispositivos ajustan la transmisión de energía durante el proceso de activación para minimizar la dispersión térmica y sellar vasos de mayor tamaño (hasta 7 mm). La desnaturalización seguida de la formación de enlaces cruzados entre colágeno y elastina funciona como sellador natural del tejido. A continuación, una cuchilla dentro del instrumento secciona el tejido sellado.

Electrocirugía y electrocauterio

Disectores por radiofrecuencia enfriados con salino

Aunque el uso de la electricidad para inducir la cauterización térmica y la sección tisular se describió ya a mitad del siglo XIX, la electrocirugía moderna tal y como la conocemos fue introducida entre 1914 y 1927 por William T. Bovie. La diatermia, descrita por Karl Franz en 1909, utiliza corriente eléctrica de alta frecuencia para generar calor y penetrar en los tejidos. Bovie desarrolló entre 1914 y 1927 un cauterio de corriente alterna comercializado, y Harvey Cushing lo popularizó con la descripción de 500 intervenciones neuroquirúrgicas en 1928.

Un problema frecuente con el uso de electrocirugía por radiofrecuencia en un parénquima muy vascularizado es la formación de escaras densas que limitan la coagulación y pueden provocar hemorragias diferidas. La formación de escaras tiene lugar cuando la temperatura en la superficie de contacto del tejido diana supera la necesaria para la desnaturalización de las proteínas y el sellado de los vasos. Los disectores por radiofrecuencia enfriados con salino (TissueLink, Aquamantys) resuelven este problema dirigiendo un chorro de irrigación continuo de salino al punto de contacto del tejido, manteniendo así una temperatura de superficie  60 se considera una contraindicación absoluta. Los criterios de exclusión específicos de sistemas pueden ser cardíacos: angina inestable, miocardio en riesgo, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca moderada o grave, hipertensión pulmonar grave o valvulopatía; pulmonares: SAOS sin cumplimiento, STOP-BANG ≥ 5 con anticipación de opiáceos postoperatorios, asma grave y mal controlada, fibrosis quística u oxígeno domiciliario; hematológicos: trastornos de la coagulación que requieran la perfusión postoperatoria de factores de la coagulación y/o procoagulantes; renales: enfermedad renal terminal y disfunción de otro sistema adicional, intervalo demasiado largo o demasiado breve entre diálisis y cirugía, o potasio sérico incierto o potasio sérico > 5,5; exclusiones específicas de la gestación: gestación complicada o feto > 21 semanas de gestación, y otros trastornos concomitantes de alto riesgo: distrofia muscular, infecciones de transmisión aérea muy contagiosas (p. ej., tuberculosis), alto riesgo de hemorragia y otros. Los pacientes con reflujo crónico, vía aérea difícil o diabetes mal controlada tienen un riesgo mayor de complicaciones relacionadas con la anestesia y solo deben considerarse para cirugía ambulatoria en centros con posibilidad de ingreso postoperatorio. Los pacientes en los que se plantea cirugía ambulatoria deben contar con los recursos de apoyo necesarios tras el alta. Después de una sedación, el paciente no será responsable de trasladarse a su domicilio y tiene que contar con un adulto que le lleve a casa y esté presente esa noche para ayudar en caso necesario. Lo ideal es que haya centros de urgencias fácilmente accesibles próximos al domicilio del paciente por si surgen complicaciones imprevistas. La ausencia de estos recursos ambulatorios debe motivar el planteamiento de ingreso postoperatorio programado para observación.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Bilimoria KY, Liu Y, Paruch JL, et al. Development and evaluation of the universal ACS NSQIP surgical risk calculator: a decision aid and informed consent tool for patients and surgeons. J Am Coll Surg. 2013;217:833-842 e831-833. Estudio que resume el desarrollo y la aplicación de la calculadora del riesgo quirúrgico del programa nacional de mejora de la calidad del American College of Surgeons. La calculadora quirúrgica se encuentra online para estimar el riesgo postoperatorio específico del paciente de ciertos trastornos y mortalidad.

Chow WB, Rosenthal RA, Merkow RP, et al. Optimal preoperative assessment of the geriatric surgical patient: a best practices guideline from the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program and the American Geriatrics Society. J Am Coll Surg. 2012;215:453-466. Sinopsis de las directrices de tratamiento de la mejor práctica para los pacientes quirúrgicos geriátricos desarrolladas en colaboración entre la American Geriatrics Society y el programa nacional de mejora de la calidad quirúrgica del American College of Surgeons.

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II  Tratamiento perioperatorio

Canet J, Gallart L, Gomar C, et al. Prediction of postoperative pulmonary complications in a population-based surgical cohort. Anesthesiology. 2010;113:1338-1350. Gran estudio prospectivo que resume los factores de riesgo asociados a las complicaciones pulmonares postoperatorias.

Devereaux PJ, Mrkobrada M, Sessler DI, et al. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med. 2014;370:1494-1503. Estudio controlado y aleatorizado que demuestra la ausencia de efecto protector importante del ácido acetilsalicílico sobre la mortalidad a los 30 días o el infarto de miocardio no mortal en el perioperatorio de pacientes con cirugía no cardíaca.

Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2015;373:823-833. Estudio controlado y aleatorizado que establece la seguridad de abstenerse de la anticoagulación de transición en pacientes con fibrilación auricular que requieren la interrupción temporal de su anticoagulación crónica por técnicas o intervenciones invasivas programadas.

Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141:e326S-e350S. Resumen de las directrices de tratamiento de la mejor práctica sobre el manejo de los medicamentos antitrombóticos en la prevención de la tromboembolia venosa.

Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al. 2014 ACC/ AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e77-e137. Resumen de las directrices de tratamiento de la mejor práctica sobre la evaluación y el tratamiento cardiovascular preoperatorios desarrolladas en colaboración por el American College of Cardiology y el comité especial de la American Heart Association.

Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al. Lower versus higher hemoglobin threshold for transfusion in septic shock. N Engl J Med. 2014;371:1381-1391. Estudio controlado y aleatorizado que demuestra la seguridad de un umbral más bajo para la transfusión de concentrados de hematíes (7 g/dl) en pacientes enfermos críticos con shock séptico.

Lee TH, Marcantonio ER, Mangione CM, et al. Derivation and prospective validation of a simple index for prediction of cardiac risk of major noncardiac surgery. Circulation. 1999;100:1043-1049.

Estudio que resume el desarrollo y la validación del índice de riesgo cardíaco revisado, que ha servido de columna vertebral para el estudio y la estratificación del riesgo de los pacientes candidatos a operaciones programadas.

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II  Tratamiento perioperatorio

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CAPÍTULO

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Infecciones quirúrgicas y uso de antibióticos Ariel P. Santos, Edwin Onkendi, Sharmila Dissanaike ÍNDICE DEL CAPÍTULO Infecciones del sitio quirúrgico Clasificación de las infecciones del sitio quirúrgico Factores de riesgo de la infección del sitio quirúrgico Prevención de la infección del sitio quirúrgico Tratamiento de la infección del sitio quirúrgico Infecciones necrosantes de tejidos blandos Diagnóstico Pruebas de imagen Exploración local Tratamiento de las infecciones necrosantes de tejidos blandos Infecciones específicas Absceso intraabdominal Absceso intratorácico

Infección por Clostridium difficile Clostridium septicum y cáncer colorrectal Infecciones asociadas a la asistencia sanitaria Infecciones del torrente sanguíneo asociadas a catéteres Infecciones de orina asociadas a sondas Neumonía asociada al respirador Resistencia a los antibióticos Uso inapropiado de antibióticos Patógenos clínicamente importantes Enterobacterias resistentes a los carbapenémicos Enterococos resistentes a la vancomicina Infecciones fúngicas en pacientes quirúrgicos

Las infecciones quirúrgicas comprenden un grupo muy variable de enfermedades responsables de una gran carga de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. Las infecciones quirúrgicas incluyen enfermedades infecciosas de novo que precisan cirugía o intervenciones procedimentales para su curación; ejemplos frecuentes son abscesos, infecciones intraabdominales, como colangitis y apendicitis, e infecciones necrosantes de tejidos blandos (INTB), todas ellas expuestas con detalle en este capítulo. Otro tipo principal de infección quirúrgica son las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ), infecciones que tienen lugar en el sitio en los 30 días siguientes a una intervención quirúrgica. Las ISQ representan el 20% de las infecciones adquiridas por la asistencia sanitaria y provocan morbilidad y costes hospitalarios importantes. Las infecciones quirúrgicas pueden provocar sepsis, una disfunción de órganos potencialmente mortal debida a la respuesta desregulada del huésped a la infección.1 La sepsis es la primera causa de mortalidad intrahospitalaria en EE. UU.2 Se calcula que la sepsis afecta a 30 millones de personas al año en todo el mundo, aunque probablemente esta cifra esté subestimada por la escasez de datos de países de ingresos bajos e intermedios.3 Es importante el control de la fuente precoz y efectivo para el tratamiento con éxito de la sepsis. Esto exige que el médico reconozca cuándo es susceptible de tratamiento quirúrgico el origen de la infección y proceda a este sin demora junto con otros tratamientos, como reanimación con líquidos y antibióticos. La Surviving Sepsis Campaign (SSC) proporciona el consenso de expertos en directrices para tratar la sepsis con las que deberían estar familiarizados todos los cirujanos que traten a pacientes con infección.4

más riesgo de mortalidad.5 En EE. UU. se realizan más de 40 millones de intervenciones quirúrgicas y el 2-5% se complican con ISQ. La incidencia anual estimada oscila entre 160.000 y 300.000, y el coste anual de las ISQ en EE. UU. se estima en 3.500-10.000 millones de dólares.6 El incremento del coste se debe al ingreso prolongado, el aumento de las consultas a urgencias, el reingreso, los costes de los antibióticos y los costes de intervenciones adicionales. En torno al 60% de las ISQ son prevenibles con directrices basadas en la evidencia; 6 como resultado, la ISQ es uno de los parámetros de calidad usados habitualmente para valorar la calidad de la asistencia quirúrgica, que a continuación se relaciona con la clasificación del resultado, el reembolso y la satisfacción del paciente.

INFECCIONES DEL SITIO QUIRÚRGICO Las ISQ son las más frecuentes y costosas de todas las infecciones adquiridas en el hospital y representan el 20% de todas las infecciones hospitalarias. Se asocian con mayor duración del ingreso y 2-11 veces © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

Clasificación de las infecciones del sitio quirúrgico La definición más usada de ISQ es la de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC). La ISQ tiene que producirse en los 30 días siguientes a la intervención si no se ha insertado un implante, o en el año siguiente en presencia de implantes, y la infección parece relacionada con la intervención.7 Las ISQ se clasifican según la profundidad y las capas de tejido afectadas en infecciones de la incisión superficiales, de la incisión profundas y de órganos/espacios (tabla 11.1). La estandarización de las descripciones es importante para garantizar la recogida de datos precisos con vistas a la investigación, la mejora de la calidad y las notificaciones públicas.

Factores de riesgo de la infección del sitio quirúrgico Los CDC clasifican las heridas en cuatro grupos: limpia, limpia-contaminada, contaminada y sucia-infectada (tabla 11.2), con un riesgo progresivamente mayor de ISQ. Además, hay factores del paciente, el ambiente y el tratamiento que aumentan el riesgo del desarrollo posterior de una ISQ (cuadro 11.1). Resultan especialmente interesantes los factores de riesgo susceptibles de optimización preoperatoria, como

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II  Tratamiento perioperatorio

TABLA 11.1  Clasificación de los CDC/NHSN de la infección del sitio quirúrgico CLASIFICACIÓN

DEFINICIÓN

ISQ de la incisión superficial (IIS)

La infección se produce en los 30 días siguientes a la intervención quirúrgica y solo afecta a la piel y al tejido subcutáneo de la incisión y tiene al menos uno de los siguientes: a. Drenaje purulento de la incisión superficial b. Organismos aislados de un cultivo obtenido en condiciones asépticas de líquido o tejido de la incisión superficial c. Al menos uno de los siguientes signos o síntomas de infección: dolor espontáneo o al contacto, tumefacción, enrojecimiento o calor localizados, y la incisión superficial es abierta deliberadamente por el cirujano y presenta un cultivo positivo o no se hacen cultivos. El hallazgo de cultivo negativo no cumple este criterio d. Diagnóstico de ISQ de la incisión superficial por el cirujano o médico responsable La infección se produce en los 30 días siguientes a la intervención quirúrgica si no se han dejado implantes o antes de 1 año si se han colocado implantes, y la infección parece estar relacionada con la intervención quirúrgica y afecta a tejidos blandos profundos (p. ej., capa muscular y fascia) de la incisión y el paciente tiene al menos uno de los siguientes: a. Drenaje purulento de la incisión profunda, no del componente de órganos/espacio del sitio quirúrgico b. La incisión profunda sufre una dehiscencia espontánea o es abierta deliberadamente por el cirujano y presenta un cultivo positivo o no se hacen cultivos cuando el paciente tiene al menos uno de los siguientes signos o síntomas: fiebre (> 38 °C) o dolor localizado espontáneo o al contacto. El hallazgo de cultivo negativo no cumple este criterio c. Se encuentra un absceso u otra muestra de infección que afecta a la incisión profunda en la exploración directa, durante la reintervención o en el examen histopatológico o radiográfico d. Diagnóstico de ISQ de la incisión profunda por el cirujano o médico responsable. Las heridas que tengan infección de la incisión superficial y profunda se clasifican como IID La infección se produce en los 30 días siguientes a la intervención quirúrgica si no se han dejado implantes o antes de 1 año si se han colocado implantes, y la infección parece estar relacionada con la intervención quirúrgica y afecta a cualquier parte del organismo, excepto la incisión cutánea, la fascia o las capas musculares, que se ha abierto o manipulado durante la intervención quirúrgica y el paciente tiene al menos uno de los siguientes: a. Drenaje purulento de un drenaje colocado a través de una herida por arma blanca en el órgano/espacio b. Organismos aislados de un cultivo obtenido en condiciones asépticas de líquido o tejido en el órgano/espacio c. Se encuentra un absceso u otra muestra de infección que afecta al órgano/espacio en la exploración directa, durante la reintervención o en el examen histopatológico o radiográfico d. Diagnóstico de ISQ de órganos/espacios por un cirujano o médico responsable

ISQ de la incisión profunda (IID)

ISQ de órganos/espacios

CDC, Centers for Disease Control and Prevention; ISQ, infección del sitio quirúrgico; NHSN, National Healthcare Safety Network.

dejar de fumar, la desnutrición de proteínas y calorías, y la obesidad. Por lo general, los abordajes quirúrgicos laparoscópicos conllevan un riesgo menor de ISQ, comparado con técnicas abiertas para la misma intervención.

Prevención de la infección del sitio quirúrgico Se han propuesto numerosas intervenciones para reducir el riesgo de ISQ. En 2002, los CDC y el Center for Medicare and Medicaid Services iniciaron el proyecto de prevención de infecciones quirúrgicas destinado a reducir las ISQ, y en 2006 este creció hasta convertirse en el programa de mejora de la asistencia quirúrgica. El Congreso de EE. UU. creó la Deficit Reduction Act de 2005, que obliga a que el proceso de notificación hospitalaria y las medidas de resultados y mejora de la calidad sean accesibles al público y al Center for Medicare and Medicaid Services. La ley también permite ajustar a la baja los pagos por infecciones asociadas a la asistencia sanitaria que podrían haberse prevenido con la aplicación de estrategias basadas en la evidencia.8 Estas intervenciones se dividen, a grandes rasgos, en tres grupos: estrategias preoperatorias, intraoperatorias y postoperatorias. Los CDC publicaron una nueva recomendación, actualizada y basada en la evidencia, para prevenir las ISQ.8 Las medidas preventivas de ISQ son baño o ducha de todo el cuerpo con jabón (antimicrobiano o no antimicrobiano) o antiséptico la noche anterior o la mañana de la cirugía, profilaxis antimicrobiana apropiada antes de la infección y preparación de la piel con un compuesto a base de alcohol a menos que esté contraindicado. En las intervenciones limpias y limpias-contaminadas no hay que administrar más antimicrobianos profilácticos ni siquiera en presencia de drenajes, ni deben aplicarse antimicrobianos tópicos a la incisión quirúrgica. Mantener la normotermia, el con-

trol glucémico con objetivos por debajo de 200 mg/dl y el aporte de oxígeno complementario son otras medidas propuestas para reducir las ISQ en el entorno perioperatorio. Además de la directriz de 2017 de los CDC para la prevención de las ISQ, un estudio aleatorizado mostró que el uso profiláctico de apósitos de presión negativa para las heridas de laparotomía cerrada reduce significativamente la incidencia de ISQ a los 30 días de la cirugía, disminuyendo, al mismo tiempo, la duración del ingreso (6,1 frente a 14,7 días; P = 0,01).9

Tratamiento de la infección del sitio quirúrgico Hay cinco pasos en el tratamiento de una ISQ (cuadro 11.2). Una vez diagnosticada la ISQ, es sumamente importante obtener una muestra de calidad para tinción de Gram y cultivo con el fin de identificar los patógenos causales. Con la prevalencia creciente de organismos resistentes a múltiples fármacos asociados con la infección de la herida, la identificación del patógeno causal y su sensibilidad a antimicrobianos ayuda a dirigir el tratamiento antibiótico apropiado y facilita la reducción rápida del tratamiento antibiótico, algo importante para prevenir el uso innecesario de antibióticos que facilite el desarrollo posterior de organismos resistentes. El control de la fuente en la ISQ superficial y profunda exige habitualmente la apertura de la zona de incisión con irrigación, drenaje y desbridamiento del tejido desvitalizado o infectado según sea necesario. Las infecciones de órganos/espacios habitualmente se controlan con drenaje guiado por pruebas de imagen utilizando la tomografía computarizada (TC) o la ecografía si están localizadas y bien delimitadas. Sin embargo, cuando hay múltiples zonas o infección diseminada, abscesos interasas entre las asas de intestino delgado, por ejemplo, será

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11  Infecciones quirúrgicas y uso de antibióticos TABLA 11.2  Clasificación de los CDC

de las heridas quirúrgicas CLASIFICACIÓN

DESCRIPCIÓN

I: limpia

Herida quirúrgica no infectada en la que no se encuentra inflamación y no se ha penetrado en el aparato respiratorio, digestivo, genital o urinario no infectado. Además, las heridas limpias son objeto de cierre primario y, en caso necesario, se drenan con drenaje cerrado. Las heridas de incisiones quirúrgicas que siguen a traumatismos no penetrantes (cerrados) deberían incluirse en este grupo si cumplen los criterios Herida quirúrgica en la que se ha penetrado en el aparato respiratorio, digestivo, genital o urinario en condiciones controladas y sin contaminación inusual. Específicamente, este grupo incluye operaciones de las vías biliares, apéndice, vagina y orofaringe, siempre que no haya muestras de infección ni se encuentren desviaciones importantes de la técnica Heridas accidentales recientes y abiertas. Además, este grupo incluye operaciones con desviaciones importantes de la técnica estéril (p. ej., masaje cardíaco abierto) o vertido macroscópico del tubo digestivo e incisiones en las que se encuentra inflamación aguda no purulenta Heridas traumáticas antiguas con tejido desvitalizado retenido y las que afectan a una infección clínica presente o vísceras perforadas. Esta definición indica que los organismos causantes de la infección postoperatoria estaban presentes en el campo quirúrgico antes de la operación

II: limpiacontaminada

III: contaminada

IV: sucia-infectada

CDC, Centers for Disease Control and Prevention.

necesario el drenaje quirúrgico, que puede realizarse por vía laparoscópica o abierta.

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INFECCIONES NECROSANTES DE TEJIDOS BLANDOS Las INTB son infecciones de piel y tejidos blandos rápidamente progresivas asociadas con necrosis de dermis, tejido subcutáneo, fascia superficial, fascia profunda o músculo. Esta definición incluye diversos trastornos, como la gangrena de Fournier, que afecta al periné y los genitales, la gangrena estreptocócica de Meleney y la mionecrosis por Clostridium. Aunque hay una amplia gama de organismos responsables y se afectan distintas regiones corporales y tejidos, estas infecciones se agrupan juntas por las características comunes de progresión rápida, necrosis tisular irreversible, tasas elevadas de sepsis y tasas de mortalidad entre el 10 y el 25%. Los pacientes con INTB a menudo son derivados a centros de quemados regionales por la necesidad de cuidados intensivos, múltiples operaciones y reconstrucción compleja de grandes defectos tisulares y cutáneos, que requiere numerosos recursos. Aunque son infrecuentes comparadas con otras infecciones de la piel, como la celulitis y los abscesos, la incidencia de INTB parece estar aumentando en EE. UU. Esto suele atribuirse a la prevalencia mayor de obesidad, diabetes mellitus de tipo 2 y personas inmunodeprimidas crónicas: todas ellas pueden predisponer al individuo a sufrir INTB.2,5 Aunque estos trastornos sí aumentan el riesgo, las INTB se diagnostican asimismo en adultos jóvenes o incluso niños previamente sanos, aunque

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CUADRO 11.1  Factores de riesgo para el desarrollo de infección del sitio quirúrgico Factores del paciente Alcoholismo. Ascitis. Edad. Inflamación crónica. Diabetes. Antecedentes de infección de piel o tejidos blandos. Hiperbilirrubinemia > 1 mg/dl. Hipercolesterolemia. Hipoalbuminemia. Hipoxemia. Inmunodepresión. Neoplasias malignas. Desnutrición. Obesidad. Enfermedad vascular periférica. Anemia postoperatoria. Infección preexistente. Radioterapia reciente. Tabaquismo. Tratamiento con corticoesteroides. Factores ambientales Contaminación. Antisepsia inadecuada. Desinfección inadecuada. Ventilación inadecuada. Tráfico elevado en quirófano. Factores del tratamiento Transfusión de sangre. Contaminación: mala técnica de lavado quirúrgico, transgresión de la asepsia, enguantado deficiente, etc. Drenajes. Cirugía hiperurgente. Clasificación de herida alta. Hipotermia. Hipoxemia. Profilaxis antibiótica inadecuada o inapropiada. Mal control de la glucemia. Intervención prolongada.

CUADRO 11.2  Estrategias terapéuticas para la infección del sitio quirúrgico 1. Identificación del patógeno. 2. Control de la fuente mediante la apertura de la incisión en las infecciones del sitio quirúrgico (ISQ) superficiales o profundas o mediante drenaje percutáneo dirigido por pruebas de imagen, drenaje laparoscópico o abierto si está indicado en las ISQ de órganos/espacios. 3. Cobertura antibiótica provisional inmediata. 4. Reducción de la intensidad del tratamiento antibiótico en el momento oportuno. 5. Cuidados locales de la herida.

es infrecuente. Las INTB casi nunca son «idiopáticas»: una herida o lesión menor casi siempre precede a la infección devastadora, a menudo varias semanas antes. Las INTB causadas por estreptococos y Clostridium tienen con frecuencia una evolución fulminante con aparición rápida de los síntomas y empeoramiento en días o incluso horas, y es

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II  Tratamiento perioperatorio

TABLA 11.3  Sistema de puntuación

del indicador de riesgo de laboratorio para la fascitis necrosante (LRINEC) VARIABLE

UNIDADES

PUNTUACIÓN

Proteína C reactiva Recuento de leucocitos (por mm3) Hemoglobina

Creatinina sérica Glucosa sérica

≥ 150 mg/l 15-25 > 25 11,0-13,5 g/dl < 11 g/dl ≥ 135 mmol/l < 135 mmol/l > 1,6 mg/dl (o > 141 pmol/l) > 180 mg/dl (0 > 10 mmol/l)

4 puntos 1 punto 2 puntos 1 punto 2 puntos 1 punto 2 puntos 2 puntos 1 punto

GRUPO DE RIESGO

ÍNDICE LRINEC, PUNTOS

PROBABILIDAD DE INTB (%)

Bajo Intermedio Alto

≤5 6-7 ≥8

< 50 50-75 > 75

Sodio sérico

INTB, infecciones necrosantes de tejidos blandos; LRINEC, indicador de riesgo de laboratorio de la fascitis necrosante.

posible que progresen rápidamente hasta la muerte sin tratamiento. Por el contrario, las infecciones causadas por flora mixta, estafilococos y gramnegativos a menudo presentan una evolución indolente en días o semanas, lo que en ocasiones confunde a los médicos haciendo que no consideren el diagnóstico de INTB. Como la progresión de las INTB es con frecuencia fulminante, el pronóstico del paciente depende de la detección precoz y la administración del tratamiento apropiado lo antes posible.

Diagnóstico Un obstáculo fundamental al tratamiento efectivo de las INTB y un motivo de la elevada mortalidad de estos trastornos es el retraso en el diagnóstico. Como estas infecciones afectan a tejidos subcutáneos, músculo y fascia, los cambios en la piel visibles en la superficie suelen ser poco llamativos, confundiendo a los médicos respecto a la verdadera extensión de la necrosis en curso situada por debajo. Las características clínicas más frecuentes de las INTB presentes en el 90% de los casos son eritema, calor y dolor; desafortunadamente, se trata de síntomas que también están presentes en infecciones leves, como la celulitis, y en casi todos los casos de inflamación de cualquier causa. La crepitación, la necrosis de la piel y las ampollas son mucho más específicas de INTB, pero, por desgracia, solo están presentes menos del 40% del tiempo, lo que hace que sean notablemente menos útiles en el diagnóstico.10 Los signos de necrosis cutánea y tisular son patognomónicos y deberían dar pie a reanimación urgente y cirugía; sin embargo, la ausencia de necrosis obvia y el aspecto superficial similar a la celulitis no deberían disuadir al cirujano de realizar más estudios, incluida la exploración de la herida local en caso necesario, según los signos sistémicos y síntomas del paciente. Los signos y síntomas de enfermedad sistémica (sepsis) tienen más probabilidad de constituir una manifestación de INTB que de infecciones simples de la piel y deberían dar pie a tener en cuenta, sin duda, este diagnóstico. Aunque puede aparecer fiebre prácticamente en todas las infecciones, no debería haber hipotensión y su presencia sirve de signo de alerta. Del mismo modo, en caso de celulitis o abscesos no complicados, no hay insuficiencia de órganos, como insuficiencia renal, ni hipoxia; estos hallazgos en la exploración clínica y análisis de laboratorio, junto con dolor en una región corporal focal, deberían considerarse muy sospechosos de INTB y tratarse concordantemente. El indicador de riesgo de laboratorio para el sistema de puntuación de la fascitis necrosante se desarrolló de acuerdo con los valores analíticos

alterados habitualmente en las INTB (tabla 11.3); se ha demostrado su utilidad para diferenciar entre INTB y otras infecciones, aunque la correlación del indicador de riesgo de laboratorio para el índice de la fascitis necrosante con el resultado en las INTB es menos sólido, y los metaanálisis recientes han puesto en duda su utilidad.11 A pesar de todo, ya se utilice un sistema de puntuación formal o no, cualquier signo de anomalía sistémica, como hiperglucemia inesperada, insuficiencia renal aguda o hiponatremia, situará la carga de la prueba claramente en el equipo quirúrgico para que descarte el diagnóstico de INTB y se precisarán más evaluaciones, como estudios de imagen o exploración quirúrgica directa.

Pruebas de imagen Por la dificultad de diagnosticar INTB basándose exclusivamente en la exploración física, ha suscitado mucho interés el uso de las modalidades de imagen para diferenciar la INTB de otras infecciones. La ecografía, la resonancia magnética y la TC han sido evaluadas en cuanto a su eficacia en el diagnóstico de INTB; de acuerdo con la facilidad de acceso y la capacidad de interpretar los resultados, la TC es la modalidad preferida con más frecuencia para las pruebas de imagen complementarias. Las características indicativas de INTB en la TC son gas en los tejidos blandos (el hallazgo más sencillo para que los no radiólogos diagnostiquen y el más específico), múltiples colecciones de líquidos, ausencia o heterogeneidad del realce tisular por contraste intravenoso (i.v.) y cambios inflamatorios importantes debajo de la fascia. Usando estos criterios, la sensibilidad de la TC para identificar INTB fue del 100%, con un 98% de especificidad, un 76% de valor predictivo positivo y un 100% de valor predictivo negativo en una serie de 184 pacientes.12

Exploración local Por la dificultad del diagnóstico y el aumento de la mortalidad asociado al retraso del tratamiento definitivo, la exploración quirúrgica del área en cuestión es un siguiente paso muy razonable cuando el diagnóstico sigue siendo incierto. Esto requiere una incisión elíptica de espesor completo de todos los tejidos por debajo a través de la fascia y que contenga músculo para descartar fascitis o miositis necrosante además de la infección subcutánea. Suele bastar con una escisión elíptica de 2 cm, que puede practicarse con anestesia local en la cabecera del paciente. En áreas adiposas, como el pannus o la ingle, será más sencillo realizarlo en quirófano. El cirujano inspeccionará visualmente la presencia de necrosis tisular, líquido como agua de fregar o purulencia, color grisáceo de los tejidos o ausencia de reacción del músculo al electrocauterio. El tejido en los extremos de la infección debe ser firme y resistir a la presión, la prueba del «empujón». Si el cirujano es capaz de disecar más de 1 cm en el subcutáneo solo con la presión del dedo romo, se considera un hallazgo positivo y está indicado un desbridamiento amplio en quirófano. Hay que recoger todos los líquidos encontrados y remitirlos para tinción de Gram inmediata y cultivo, además de 1 cm3 como mínimo de piel y tejido subcutáneo, y muestras de fascia y músculo.

Tratamiento de las infecciones necrosantes de tejidos blandos Cirugía El desbridamiento quirúrgico es la pieza fundamental del tratamiento de las INTB. Todo el tejido afectado debería ser objeto de una decidida disección con al menos 1 cm de borde de tejido normal (fig. 11.1). La prueba del «empujón» descrita anteriormente permitirá al cirujano delinear rápidamente la extensión de la resección necesaria. La hemorragia no es una indicación de viabilidad del tejido, porque la presencia de infección activa a menudo hará que estas áreas estén hiperémicas; con frecuencia se encuentra sangre abundante, de modo que el equipo quirúrgico tiene que estar preparado para esta eventualidad. Es necesario

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11  Infecciones quirúrgicas y uso de antibióticos

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Cuidados de la herida y reconstrucción

FIGURA 11.1  Desbridamiento quirúrgico de una infección necrosante de tejidos blandos.

usar torniquetes en la disección de la extremidad y prestar atención a la hemostasia para prevenir que una hemorragia importante súbita desestabilice a un paciente ya inestable. Todo el tejido dudoso debería ser resecado en la operación inicial; la necesidad de múltiples operaciones y la diseminación de la infección aumentan el riesgo de mortalidad.13 Aunque se ha demostrado en series limitadas que las intervenciones conservadoras de piel mejoran las opciones reconstructoras finales en cuanto a la estética y la función, es esencial que la piel no esté directamente afectada en estos casos y que sea posible realizar un socavado amplio para resecar todo el tejido necrótico, que sigue siendo la clave del tratamiento de las INTB.

Antibióticos

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Hay que iniciar antibióticos de amplio espectro en cuanto se sospeche el diagnóstico; una vez que el paciente esté mejorando clínicamente y lleguen los resultados del cultivo, estos pueden reducirse a uno o dos compuestos. Por lo general, es recomendable administrar un fármaco de amplio espectro eficaz contra la mayoría de los organismos grampositivos y gramnegativos, y garantizar la cobertura de S. aureus resistente a la meticilina y una buena cobertura de anaerobios, adaptada al antibiograma local. La influencia de los anaerobios en los resultados de las INTB ha sido infradetectada por la dificultad de cultivar anaerobios en los medios de cultivo convencionales; sin embargo, estudios recientes que utilizaron la secuenciación de ácido ribonucleico (ARN) de 16S han demostrado que los anaerobios son probablemente un contribuyente importante de la mortalidad en las INTB.14 Por último, hay indicios de que la clindamicina tiene propiedades neutralizadoras de toxinas, especialmente en infecciones estreptocócicas y por Clostridium; por este motivo, nosotros siempre añadimos clindamicina al régimen inicial.

Reanimación Los pacientes que presenten sepsis y shock séptico deben tratarse en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con las directrices estándar para la sepsis. Estas consisten en reanimación precoz dirigida a objetivos con líquidos isotónicos, soporte de vasopresores según sea necesario con noradrenalina y vasopresina, y control de la hiperglucemia. Se ha descrito el uso de complementos como inmunoglobulinas i.v. y oxígeno hiperbárico, pero no hay datos científicos suficientes para recomendar su empleo universal. Aunque carecemos de indicios específicos sobre el uso de antioxidantes o corticoesteroides en las INTB, ciertos estudios recientes indican que la combinación de tiamina i.v., vitamina C e hidrocortisona podría mejorar los resultados en la sepsis.15 Son necesarias más investigaciones sobre la utilidad de este enfoque en las INTB.

Los grandes defectos de tejidos blandos secundarios al desbridamiento correcto de las INTB precisarán intervenciones reconstructoras extensas una vez que el paciente se haya recuperado del episodio agudo. Nosotros dejamos siempre el área desbridada completamente al aire, en ocasiones bajo lámparas de calor, las primeras 48 h después de la cirugía; se emplea una irrigación de antibiótico en aerosol para impedir que el músculo se seque excesivamente, y lubricante para cubrir tendones y otras áreas vulnerables.16 Este enfoque permite la evaluación continua de la herida en la UCI, facilitando la detección más temprana de la diseminación de la infección y eliminando la necesidad de operaciones programadas de segunda exploración. Suprimir la necesidad del cambio de apósitos también reduce el dolor del paciente, y este enfoque es sorprendentemente bien tolerado por pacientes y familiares una vez explicadas las indicaciones. En áreas corporales como la ingle o debajo de pliegues con intertrigo donde no es posible dejar el tejido expuesto al aire, utilizamos apósitos de gasa de húmedo a seco convencionales que se cambian 1-2 veces/día. Una vez resuelta la infección, la herida se coloca en un apósito de vacío por presión negativa y se planifican intervenciones reconstructoras, por lo general injerto de piel, en 2-4 semanas. Esto deja tiempo para que el paciente realice rehabilitación con fisioterapia y reciba una nutrición óptima con el fin de optimizar las probabilidades de un buen resultado a largo plazo. La inclusión de sustitutos tisulares, como matriz dérmica acelular y plantillas de regeneración, en la reconstrucción podría mejorar los resultados estéticos y funcionales, aunque esto aumenta significativamente el coste.

INFECCIONES ESPECÍFICAS Absceso intraabdominal Las infecciones intraabdominales comprenden una amplia gama de infecciones que previamente se clasificaron de diversas maneras: clasificación según la naturaleza de la infección (no complicada o complicada), el entorno de la infección (adquirida en la comunidad o en el hospital) y gravedad de la infección, así como riesgo de morbilidad importante, mortalidad y fracaso del tratamiento (riesgo bajo, moderado y alto). Este capítulo se centra en una de estas infecciones (absceso intraabdominal) en el paciente quirúrgico.

Definición, etiología y clasificación del absceso intraabdominal Absceso intraabdominal significa una colección delimitada y localizada de líquido infectado dentro de los límites del abdomen (cavidad peritoneal, retroperitoneo y cavidad pélvica) que se produce como resultado de la contención protectora de los mecanismos de defensa intraabdominales del huésped. Si los mecanismos de defensa intraabdominales del huésped no logran delimitar y localizar la infección, se produce una infección no contenida con peritonitis difusa aguda e infección sistémica asociada a una alta morbimortalidad. Es posible que el absceso se desarrolle en una fase posterior de lo que era previamente una «infección libre» intraabdominal. Con los mecanismos de defensa intraabdominales del huésped frente a la infección en acción, se produce entonces el desarrollo de una pared capsular alrededor del líquido inflamatorio o infectado para su contención, con el resultado de un absceso delimitado. Una colección de líquido anteriormente no infectada que se delimita puede infectarse secundariamente después por bacteriemia sistémica o por introducción externa a través de un drenaje o instrumentación, por ejemplo, la infección secundaria de un seudoquiste pospancreatitis (fig. 11.2). Por otra parte, en ocasiones, el líquido intraabdominal ya está infectado al inicio y posteriormente se delimita (p. ej., líquido purulento de la rotura de una apendicitis aguda o líquido contaminado que sale

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 11.2  (A) Absceso retroperitoneal desarrollado en la cavidad de una necrosis pancreática infectada previamente delimitada que había sido desbridada quirúrgicamente mediante necrosectomía pancreática robótica. (B) Drenaje percutáneo de gran calibre del absceso retroperitoneal. (C) Resolución completa del absceso retroperitoneal a las 6 semanas del drenaje percutáneo.

de una víscera hueca, como en la fuga de una anastomosis de colon) (tabla 11.4). Así pues, los abscesos intraabdominales se clasifican en varios grupos según su localización, etiología y gravedad (cuadro 11.3).

Evaluación diagnóstica Los pacientes con absceso intraabdominal suelen presentarse con dolor abdominal agudo asociado a signos y síntomas de infección/inflamación (fiebre, escalofríos, taquicardia, taquipnea y leucocitosis), así como síntomas digestivos (náuseas, anorexia, vómitos, íleo, estreñimiento grave y diarrea). El examen inicial debe incluir una historia clínica y un examen físico detallados, así como pruebas de laboratorio. Estos serán indicativos de una infección subyacente, posiblemente con absceso en la mayoría de los pacientes. Cuando la anamnesis y la exploración física del paciente no son posibles o fiables (p. ej., debido al estado mental alterado del paciente, pacientes intubados o inmunodeprimidos), hay que sospechar una infección intraabdominal, absceso incluido, si el paciente tiene manifestaciones de infección de origen desconocido, como fiebre persistente. Suelen ser necesarias pruebas de imagen para localizar el absceso intraabdominal y determinar sus características, como tamaño, relación con las estructuras próximas y presencia o ausencia de múltiples compartimentos. La TC del abdomen y la pelvis con contraste i.v. es

la modalidad de imagen de elección y la referencia en países de altos recursos para valorar todas esas características, así como para determinar el origen probable del absceso. Siempre que sea posible, hay que obtener la TC de abdomen y pelvis con contraste i.v. para caracterizar mejor y diferenciar el absceso de las estructuras circundantes. Puede ser necesario un contraste hidrosoluble rectal y enteral en pacientes con sospecha de fuga digestiva. En áreas con acceso limitado a la TC, la ecografía resulta a veces útil en el diagnóstico. La ecografía ha pasado a estar ampliamente disponible en todo el mundo, con ecógrafos portátiles más pequeños y asequibles usados de forma generalizada. La ecografía en el diagnóstico del absceso intraabdominal resulta especialmente útil en los abscesos de órganos sólidos y en los abscesos que no están empañados por asas intestinales. Está limitada por su elevada dependencia del operador, los detalles reducidos de las alteraciones circundantes asociadas y la falta de utilidad en abscesos rodeados por intestino.

Tratamiento del absceso intraabdominal Reanimación y tratamiento inicial.  El enfoque terapéutico del absceso intraabdominal debería consistir en diagnóstico inmediato, reanimación con líquidos adecuada y precoz, iniciación precoz del tratamiento antibiótico i.v., y control inmediato y completo de la fuente mediante drenaje del absceso y revaluación en busca de mejoría/deterio-

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11  Infecciones quirúrgicas y uso de antibióticos TABLA 11.4  Tipos de abscesos

CUADRO 11.3 Clasificaciones de los abscesos intraabdominales

TIPO DE ABSCESO INTRAABDOMINAL

Etiología Absceso intraabdominal primario. Absceso intraabdominal primario diferido. Absceso intraabdominal secundario.

intraabdominales

Absceso intraabdominal primario (infecciones establecidas que se rompen en la cavidad peritoneal y quedan delimitadas en abscesos) Absceso intraabdominal primario diferido (líquido de víscera hueca cargado de microbios que sale al abdomen y se transforma con el tiempo en un acceso delimitado)

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Absceso intraabdominal secundario (una colección de líquido abdominal delimitada previamente estéril se infecta secundariamente, transformándose en un absceso)

ETIOLOGÍA/EJEMPLOS Absceso de rotura de apendicitis aguda, diverticulitis aguda con absceso Perforación gastrointestinal o fuga anastomótica postoperatoria que da lugar a la formación de un absceso posteriormente, absceso subhepático que se desarrolla más adelante a partir del líquido infectado circundante después de una colecistectomía por colecistitis aguda Seudoquiste estéril pospancreatitis con infección secundaria por bacteriemia sistémica o entrada de bacterias desde un drenaje externo; líquido intraabdominal/ascítico estéril multicompartimentado con infección secundaria por instrumentación externa o infección sistémica

ro clínico con ajustes del tratamiento según sea necesario.17 El absceso intraabdominal, y la sepsis y el shock séptico asociados deben tratarse como urgencias médicas de acuerdo con las directrices de la SSC. El tratamiento se centra en la reanimación inicial inmediata seguida de revaluaciones hemodinámicas frecuentes y la administración de líquido adicional según sea necesaria. La reanimación inicial con líquido y las revaluaciones preceden al estudio diagnóstico. Los pacientes con absceso intraabdominal a menudo tienen una reducción del volumen debido a pérdidas de líquido intravascular (por taquipnea, fiebre, vómitos y diarrea) y menor ingesta de líquidos (por náuseas, anorexia, vómitos e íleo). Si la reducción de volumen es grave, puede haber insuficiencia renal aguda asociada. Como resultado, la reposición de líquido i.v. es una parte necesaria del tratamiento inicial. Incluso en pacientes sin signos patentes de reducción de volumen es posible que sea beneficiosa la administración de líquido, tal como indican los datos históricos. Los pacientes con reducción grave de volumen asociada a shock séptico e insuficiencia de órganos deberían tratarse con reanimación de líquidos más intensiva, de acuerdo con las directrices de la SSC. Las medidas terapéuticas clave según la «Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016» son tratamiento precoz con líquidos dirigido a objetivos de valoración clínica (30 ml/kg de cristaloide en las primeras 3-6 h para restablecer la presión arterial media a un valor > 65 mmHg con revaluaciones hemodinámicas y tratamiento con líquido adicional dirigido por las concentraciones de lactato sérico como marcador de perfusión tisular; uso de vasopresores en el shock séptico con el fin de mantener una presión arterial media de 65 mmHg si no responde al líquido; soporte inótropo en caso de bajo gasto cardíaco a pesar del tratamiento con líquidos y vasopresores; transfusión de concentrados de hematíes si la hemoglobina es  65 años) Fármacos o alcohol (1 punto cada uno)

PUNTUACIÓN 1 1o2 1 1 1 1 1o2

Función renal anómala: diálisis crónica, trasplante renal, creatinina sérica ≥ 200 µmol/l; función hepática anómala: enfermedad hepática crónica, como cirrosis, bilirrubina > 2× límite superior normal, aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa > 3× límite superior normal; antecedentes de accidente cerebrovascular: defecto neurológico focal repentino por hemorragia que dure > 24 h y sea diagnosticado por un neurólogo; antecedentes de hemorragia: hemorragia que requiera hospitalización o que provoque una caída > 2 g/l del hematocrito o requiera una transfusión de sangre; INR lábil: rango terapéutico  38 °C) y dolor o sensibilidad localizados, a menos que el cultivo sea negativo en la incisión. 3. Un absceso u otra evidencia de infección que afecte a la incisión profunda, encontrados en la exploración directa, durante la reintervención o en un estudio histopatológico o radiográfico. 4. Diagnóstico de ISQ incisional profunda realizado por un cirujano o médico de cabecera. Infección órgano/espacio del sitio quirúrgico La infección se produce en los 30 días siguientes a la intervención si no se deja ningún implante o en el plazo de 1 año si hay un implante y la infección parece estar relacionada con la intervención y afecta a una parte de la anatomía (órganos y espacios) distinta de la incisión, que se abrió o manipuló durante una intervención y al menos uno de los siguientes aspectos: 1. Secreción purulenta desde un drenaje que se coloca a través de una herida punzante en el órgano o espacio. 2. Se aíslan microorganismos en un cultivo obtenido asépticamente del líquido o tejido en el órgano o espacio. 3. Un absceso u otra evidencia de infección que afecte al órgano o espacio que es coherente en la exploración directa, durante la reintervención o en un estudio histopatológico o radiológico. 4. Diagnóstico de ISQ de órgano o espacio realizado por un cirujano o médico de cabecera. Tomado de Horan TC, Gaynes RP, Martone WJ, et al. CDC definitions of nosocomial surgical site infections, 1992: a modification of CDC definitions of surgical wound infections. Am J Infect Control. 1992;20:271–274. ISQ, infección del sitio quirúrgico.

probable en la cirugía de colon (tabla 12.5). En conjunto, S. aureus es el patógeno más frecuente en las ISQ, seguido por Staphylococcus coagulasa negativos, Enterococcus, Escherichia coli, Enterobacter y Pseudomonas aeruginosa. S. aureus resistente a la meticilina (SARM) es un patógeno grave en la ISQ, porque es más virulento y difícil de tratar, y se asocia a una estancia hospitalaria más larga, mayores costes hospitalarios y mayor mortalidad. Las infecciones por SARM son más frecuentes

de las infecciones del sitio quirúrgico

Diabetes mellitus Tabaquismo Dependencia o fragilidad Desnutrición Clase de herida grave Ascitis Infección remota coexistente Colonización estafilocócica Enfermedad de la piel en el sitio quirúrgico Anemia Mayor número de enfermedades asociadas

FACTORES DE PROTECCIÓN Procedimientos laparoscópicos Profilaxis antibiótica

ASA, American Association of Anesthesiologists; IMC, índice de masa corporal; NNIS, National Nosocomial Infections Surveillance. Adaptado de Korol E, Johnston K, Waser N, et al. A systematic review of risk factors associated with surgical site infections among surgical patients. PLoS One. 2013;8:e83743; Global Guidelines for the Prevention of Surgical Site Infection. Geneva: World Health Organization; 2018. https://www.who.int/infectionprevention/ publications/ ssi-prevention-guidelines/en/; y Berrios-Torres SI, Umscheid CA, Bratzler DW, et al. Centers for Disease Control and Prevention guideline for the prevention of surgical site infection, 2017. JAMA Surg. 2017;152:784–791.

TABLA 12.4  Clasificación de las heridas

quirúrgicas

CATEGORÍA CRITERIOS Limpia

Limpiacontaminada

Contaminada

Sucia

No se ha entrado en ninguna víscera hueca Cierre primario de la herida No hay inflamación No se rompe la técnica aséptica Procedimiento programado Se entra en víscera hueca, pero técnica controlada No hay inflamación Cierre primario de la herida Pequeño accidente en la técnica aséptica Drenaje mecánico utilizado Preparación del intestino en el perioperatorio Pérdidas incontroladas desde vísceras Inflamación evidente Herida abierta y traumática Alteración importante de la técnica aséptica Derrame no tratado e incontrolado de vísceras Pus en la herida quirúrgica Herida supurativa abierta Inflamación grave

TASA DE INFECCIÓN (%) 1-3

5-8

20-25

30-40

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12  Complicaciones quirúrgicas en los pacientes con colonización nasal o infección previa por este microorganismo, hospitalización reciente y uso reciente de antibióticos. La mayoría de las ISQ se presentan a los 30 días de la cirugía y hasta 1 año después de la implantación de una prótesis. Las superficiales se manifiestan con enrojecimiento localizado, tumefacción, sensibilidad, calor, presencia de secreción purulenta o problemas en la curación de la herida. Las ISQ profundas se manifiestan con signos y síntomas sistémicos de infección, como fiebre, dehiscencia de la herida y secreción purulenta en los tejidos profundos. La infección de órganos o del espacio profundo se presenta con secreción purulenta de los drenajes quirúrgicos o signos sistémicos de sepsis, como fiebre, taquicardia, taquipnea y leucocitosis con signos asociados de insuficiencia orgánica (disminución de la presión parcial de oxígeno arterial [PaO2] o de la fracción de oxígeno inspirado [FiO 2], trombocitopenia, hiperbilirrubinemia, hipotensión, delirio o lesión renal aguda [LRA]).

TABLA 12.5  Patógenos habituales relacionados con los procedimientos quirúrgicos TIPO DE CIRUGÍA

PATÓGENOS PROBABLES

Colocación de injertos, prótesis o implantes Cardíaca

Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos, estreptococos, bacilos gramnegativos

Neurocirugía Mama

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Oftalmológica (pocos datos, sin embargo, se utiliza en procedimientos como la resección del segmento anterior, la vitrectomía y los cierres esclerales) Traumatología (sustitución total de la articulación, fractura cerrada, uso de clavos, placas óseas u otro dispositivo de fijación interna, reparación funcional sin implante o traumatismo por dispositivo) Torácica no cardíaca (lobectomía, neumonectomía, resección en cuña, otros procedimientos mediastínicos no cardíacos), toracotomía cerrada con tubo Vascularización Apendicectomía Vías biliares Colorrectal Gastroduodenal

Cabeza y cuello (principalmente, procedimientos con incisión a través de la mucosa orofaríngea) Obstetricia y ginecología Urológica

S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos, bacilos gramnegativos

S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus pneumoniae, bacilos gramnegativos

S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos Bacilos gramnegativos, anaerobios Bacilos gramnegativos, anaerobios Bacilos gramnegativos, anaerobios Bacilos gramnegativos, estreptococos, anaerobios orofaríngeos (p. ej., peptostreptococos) S. aureus, estreptococos, anaerobios orofaríngeos (p. ej., peptostreptococos) Bacilos gramnegativos, enterococos, estreptococos del grupo B, anaerobios Bacilos gramnegativos

Tomado de Sganga G, Tascini C, Sozio E, et al. Focus on the prophylaxis, epidemiology and therapy of methicillin-resistant Staphylococcus aureus surgical site infections and a position paper on associated risk factors: the perspective of an Italian group of surgeons. World J Emerg Surg. 2016;11:26.

243

Prevención y tratamiento Los pacientes programados para una intervención quirúrgica deben ser vigilados para minimizar el riesgo de ISQ. Antes de la cirugía, se debe tratar y resolver cualquier infección coexistente (de piel, orina y pulmón). Los pacientes fumadores deben dejarlo durante 1 o 2 meses antes de la cirugía programada, si es posible, y los diabéticos deben tener bien controlada su glucemia. Otras afecciones que es necesario «optimizar» son el estado nutricional, la anemia y la obesidad. La descolonización de los portadores de estafilococos con una pomada nasal de mupirocina al 2% reduce el riesgo de infección posquirúrgica por S. aureus en la cirugía cardíaca y traumatológica. Sin embargo, no hay consenso respecto a quiénes deben someterse a un estudio determinado o en qué cirugías debe considerarse la profilaxis. Los antibióticos prequirúrgicos deben administrarse en los 60 min previos a la incisión de la piel para alcanzar la concentración terapéutica en el suero y los tejidos durante el procedimiento quirúrgico. La vancomicina y las fluoroquinolonas deben iniciarse antes, ya que sus tiempos de infusión y semividas son más prolongados. La administración de los antibióticos tiene que repetirse si la duración de la cirugía supera las dos semividas de los fármacos o si hay una pérdida masiva de sangre. Hay que tomar precauciones si hay problemas en la eliminación de fármacos (insuficiencia renal o disfunción hepática), y la elección de estos debe correlacionarse con los microorganismos habituales encontrados en el sitio quirúrgico. En general, los antibióticos profilácticos no deben continuarse después de la cirugía y la duración de la profilaxis antimicrobiana no debe superar las 24 h. En la tabla 12.6 se resumen la elección, la posología y la redistribución de los antibióticos profilácticos, y en la tabla 12.7 se revisa la profilaxis antibiótica recomendada en cada procedimiento quirúrgico. Para la preparación de la piel, los pacientes deben ducharse con jabón la noche anterior a la cirugía. Si es necesario eliminar el pelo de la zona quirúrgica, se debe utilizar una maquinilla. La piel debe prepararse con una solución antiséptica con alcohol (como clorhexidina) antes de la incisión. El control glucémico en el perioperatorio reduce las ISQ, con un umbral de glucosa  110 latidos/min y leucocitosis > 12.000/µl, o cuando haya celulitis (cuyo eritema se extiende > 5 cm desde el borde de la herida), se deben administrar antibióticos intravenosos u orales. Los pacientes con factores de riesgo de infección por SARM deben recibir los antibióticos adecuados

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II  Tratamiento perioperatorio

(vancomicina, daptomicina, linezolid o ceftarolina). Los antibióticos empíricos para cirugías que afectan a las axilas, las ingles, el periné, el aparato genital y el tubo digestivo deben cubrir las bacterias gramnegativas y anaerobias. Además, cuando se necesita administrar antibióticos, se deben enviar para su cultivo muestras del drenaje o la secreción de la herida o del lugar de la infección, a fin de identificar el patógeno y su perfil de resistencia a los antibióticos. Se debe utilizar un vendaje húmedo en la herida, con gasa estéril humedecida con solución salina normal, al menos diariamente. Los antibióticos deben optimizarse de acuerdo con los resultados de los cultivos cuando estén disponibles.

REGULACIÓN TÉRMICA Hipotermia Causas El mantenimiento de la normotermia es importante desde el punto de vista fisiológico, ya que incluso las pequeñas desviaciones de la

TABLA 12.6  Recomendación de elección,

dosis y redistribución de antibióticos profilácticos

ANTIMICROBIANO Ampicilina-sulbactam Ampicilina Aztreonam Cefazolina Cefuroxima Cefotaxima Cefoxitina Cefotetán Ceftriaxona Ciprofloxacino Clindamicina Ertapenem Fluconazol Gentamicina Levofloxacino Metronidazol Moxifloxacino Piperacilina-tazobactam Vancomicina Neomicina Antibiótico oral a base de eritromicina (profilaxis de la cirugía colorrectal junto con la preparación mecánica del intestino)

DOSIS RECOMENDADA PARA ADULTOS 3g 2g 2g 2 g, 3 g si el peso corporal es > 120 kg 1,5 g 1g 2g 2g 2g 400 mg 900 mg 1g 400 mg 5 mg/kg* 500 mg 500 mg 400 mg 3,375 g 15 mg/kg 1g 1g

REPETICIÓN DE LA DOSIS (HORAS DESPUÉS DE LA DOSIS PREOPERATORIA) 2 2 4 4 4 3 2 6 NA NA 6 NA NA NA NA NA NA 2 NA NA NA

No es necesario volver a administrar si la duración es la habitual. En el caso de cirugías inusualmente largas, debe considerarse la posibilidad de repetir la administración. *La gentamicina se calcula en función del peso corporal real; si es > 20% mayor del peso corporal ideal (PCI), el peso de dosificación (PD) puede calcularse a partir de PD = PCI + 0,4 × (peso corporal real – PCI) NA, no aplicable. Adaptado de Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:195–283.

temperatura corporal central contribuyen a las alteraciones metabólicas, lo cual provoca una disfunción celular y tisular. La hipotermia es una complicación frecuente en los pacientes quirúrgicos y se define como una temperatura corporal central inferior a 35 °C. Puede clasificarse por su gravedad en tres categorías: leve (32-35 °C), moderada (28-32 °C) y grave (< 28 °C). La vasoconstricción y los escalofríos son los principales mecanismos de protección termorreguladora del organismo y ambos pueden verse alterados en el perioperatorio. Los factores de riesgo de la pérdida de calor y la hipotermia perioperatoria son pacientes de edad avanzada, quemaduras, procedimientos quirúrgicos abiertos, quirófanos fríos, cirugías prolongadas (> 4 h), infusión de líquidos a temperatura ambiente, vasodilatación cutánea de los fármacos anestésicos y aumento de las pérdidas por evaporación desde superficies serosas. La hipotermia se desarrolla durante cualquier fase de la cirugía: en el preoperatorio, en el intraoperatorio o en el postoperatorio. En el preoperatorio, el uso de relajantes musculares impide los escalofríos. Durante la intervención, la pérdida de calor se produce por la gran superficie quirúrgica expuesta, los efectos de la anestesia en la producción de calor, las temperaturas frescas de la sala, la vasoconstricción y la pérdida de escalofríos. La hipotermia después de la cirugía contribuye a la lesión de órganos a través de varios mecanismos, como el desequilibrio ventilaciónperfusión (V/Q) y el desplazamiento de la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la izquierda. Este último provoca hipoxia tisular, disminuye la contractilidad miocárdica y la vasoconstricción periférica, aumenta la viscosidad de la sangre, reduce la función plaquetaria y disminuye la activación de la cascada de la coagulación. La hipotermia es frecuente después de una lesión traumática debido al shock, la intoxicación por alcohol, la exposición ambiental, la reposición con líquidos y la pérdida de escalofríos. La hipotermia también se asocia a un mayor riesgo de ISQ.

Presentación La hipotermia intraoperatoria provoca importantes molestias y escalofríos en el postoperatorio. Perjudica considerablemente la función cardiovascular, la coagulación de la sangre y la cicatrización de las heridas, y aumenta el riesgo de infección. Cuando la temperatura central desciende por debajo de los 32 °C, se producen reducciones significativas de la presión arterial y del gasto cardíaco. Las manifestaciones cardiovasculares de la hipotermia son la depresión cardíaca, la isquemia miocárdica, las arritmias, la vasoconstricción periférica, la alteración del aporte de oxígeno a los tejidos, la disminución de la respuesta a las catecolaminas y la hipotensión. El hallazgo característico en el electrocardiograma de la elevación del punto J y la onda de Osborn (muesca con desviación en la unión QST-ST) se considera patognomónico de hipotermia. Se han descrito resultados miocárdicos adversos en pacientes hipotérmicos con enfermedad cardiovascular preexistente (en comparación con los pacientes posquirúrgicos normotérmicos). La vasoconstricción periférica debida al shock es el impedimento más importante para la oxigenación de la herida. La hipotermia central leve provoca disfunción inmunitaria al impedir la quimiotaxia y la fagocitosis de los granulocitos, la función de los macrófagos y la producción de anticuerpos. Estos cambios en la función inmunitaria, combinados con la disminución de la tensión de oxígeno en los tejidos, el depósito anómalo de colágeno y la mala cicatrización de las heridas, aumentan la susceptibilidad a las infecciones. La hipotermia induce una coagulopatía al atenuar la función de las enzimas hemostáticas y provocar el secuestro de las plaquetas, aumentando, con todo ello, el riesgo de hemorragia. La perfusión renal y la filtración glomerular disminuyen en la hipotermia leve y moderada, con «diuresis inducida por el frío» como resultado. A su vez, la disminución del flujo sanguíneo hepático y renal reduce el metabolismo y la excreción de los fármacos, con la consiguiente disminución del aclaramiento plasmático y la posible prolongación de sus efectos. Todo

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12  Complicaciones quirúrgicas ello provoca retrasos en la salida de la anestesia y estancias prolongadas en la unidad de cuidados anestésicos posquirúrgicos. Además, la reposición con lactato de Ringer en caso de acidosis metabólica empeora aún más la función cardíaca. La hipotermia grave altera el reflejo de la tos y aumenta el riesgo de que el paciente quirúrgico comatoso sufra una neumonía en el postoperatorio.

Tratamiento Los pacientes con riesgo de hipotermia tienen que ser vigilados a menudo y se debe hacer todo lo posible para mantener la temperatura central normal. Para medirla, la arteria pulmonar, la membrana timpánica, la vejiga urinaria, el esófago, la tráquea, la nasofaringe o el recto son lugares fiables. Durante la cirugía, es esencial la monitorización continua de la temperatura y mantener la normotermia, ya que la anestesia, el entorno frío del quirófano y el importante enfriamiento por evaporación que se produce durante la preparación de la piel hacen que la mayoría de los pacientes quirúrgicos sean proclives a sufrir hipotermia. Aumentar la temperatura ambiente de la sala, administrar líquidos intravenosos calentados, cubrir a los pacientes con mantas y utilizar dispositivos de calentamiento por aire forzado son procedimientos que previenen la hipotermia intraoperatoria. También pueden utilizarse técnicas invasivas de recalentamiento central durante la cirugía, como la irrigación intraperitoneal con suero fisiológico calentado y la intubación y ventilación con aire o gases humidificados calentados.6 Los calentadores de agua circulante producen un recalentamiento más rápido que los sistemas de

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intercambio de calor. La hipotermia central no deseada es frecuente en el postoperatorio inmediato. Mantener la temperatura corporal normal disminuye la pérdida de sangre, la necesidad de líquidos, la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI), el fallo de los órganos y la mortalidad. Es importante mantener el volumen intravascular y los electrólitos, especialmente en los traumatismos craneales, en los que el manitol aumenta los efectos de la diuresis por frío. Sin embargo, el calentamiento por aire forzado, los líquidos intravenosos calientes y la temperatura ambiente por sí solos no son adecuados para mantener la normotermia en caso de una cirugía abdominal mayor o cardiotorácica que implique una hipotermia intencionada (circulación extracorpórea) o prolongada (> 4 h). Cuando se necesita un calentamiento rápido, el recalentamiento arteriovenoso continuo es más eficaz. En los pacientes con asistolia, la desfibrilación y los fármacos tienen una eficacia imprevisible y la derivación cardiopulmonar es esencial para aumentar la temperatura y mantener la perfusión.

Hipertermia maligna La hipertermia maligna es una afección potencialmente mortal que se desarrolla en 1:10.000 a 1:250.000 casos de anestesia, con una mayor incidencia en pacientes jóvenes.7 Es un trastorno farmacogenético autosómico dominante que representa una respuesta hipermetabólica a los fármacos anestésicos inhalatorios, como halotano, isoflurano, sevoflurano o desflurano, o a los relajantes musculares despolarizantes succinilcolina o suxametonio.

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TABLA 12.7  Profilaxis antibiótica recomendada según el procedimiento quirúrgico TIPO DE PROCEDIMIENTO

FÁRMACOS RECOMENDADOS

Gastroduodenal

Cefazolina

Vías biliares

Cefazolina, cefoxitina, cefotetán, ceftriaxona, ampicilina-sulbactam

Apendicectomía por apendicitis no complicada

Cefoxitina, cefotetán, cefazolina + metronidazol

Intestino delgado no obstruido Obstrucción del intestino delgado Reparación de hernia Colorrectal

Vascularización Cirugía de trasplante - Hígado - Páncreas y páncreas-riñón

Cefazolina Cefazolina + metronidazol, cefoxitina, cefotetán Cefazolina - Cefazolina + metronidazol, cefoxitina, cefotetán, ampicilina-sulbactam, ceftriaxona + metronidazol, ertapenem - Nada - Cefazolina, cefuroxima - Cefazolina + metronidazol, cefuroxima + metronidazol - Fluoroquinolona, trimetoprim-sulfametoxazol, cefazolina - Cefazolina (adición de aminoglucósido para la colocación de material protésico) - Cefazolina ± aminoglucósido, cefazolina ± aztreonam, ampicilina-sulbactam - Cefazolina (adición de aminoglucósido para la colocación de material protésico) - Cefazolina + metronidazol, cefoxitina Cefazolina - Piperacilina-tazobactam, cefotaxima + ampicilina - Cefazolina, fluconazol (para alto riesgo de infección fúngica)

Cirugía plástica

Cefazolina, ampicilina-sulbactam

Cabeza y cuello - Herida limpia - Limpiar la herida con colocación de prótesis - Herida limpia-contaminada Cirugía urológica - Instrumentación de las vías urinarias bajas - Herida limpia sin entrar en las vías urinarias - Implica la implantación de prótesis - Herida limpia con entrada en las vías urinarias - Herida limpia-contaminada

ALTERNATIVAS PARA PACIENTES CON ALERGIA A LOS β-LACTÁMICOS Clindamicina o vancomicina + aminoglucósido o aztreonam o fluoroquinolona - Clindamicina o vancomicina + aminoglucósido o aztreonam o fluoroquinolona - Metronidazol + aminoglucósido o fluoroquinolona - Clindamicina + aminoglucósido o aztreonam o fluoroquinolona - Metronidazol + aminoglucósido o fluoroquinolona Clindamicina + aminoglucósido o aztreonam o fluoroquinolona Metronidazol + aminoglucósido o fluoroquinolona Clindamicina, vancomicina - Clindamicina + aminoglucósido o aztreonam o fluoroquinolona - Metronidazol + aminoglucósido o fluoroquinolona - Nada - Clindamicina - Clindamicina - Aminoglucósidos con o sin clindamicina - Clindamicina, vancomicina - Clindamicina ± aminoglucósido o aztreonam, vancomicina ± aminoglucósido o aztreonam - Fluoroquinolona, aminoglucósido con o sin clindamicina - Fluoroquinolona, aminoglucósido + metronidazol o clindamicina Clindamicina, vancomicina - Clindamicina o vancomicina + aminoglucósido o aztreonam o fluoroquinolona - Clindamicina o vancomicina + aminoglucósido o aztreonam o fluoroquinolona Clindamicina, vancomicina

Tomado de Bratzler DW, Dellinger EP, Olsen KM, et al. Clinical practice guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery. Am J Health Syst Pharm. 2013;70:195–283. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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II  Tratamiento perioperatorio

Durante la contracción muscular, el potencial de acción de la señal neuronal se transfiere a las células musculares provocando la liberación de calcio intracelular desde el retículo sarcoplásmico a través de los receptores de rianodina para iniciar la contracción muscular. La energía utilizada en este proceso también genera calor y se consume oxígeno con liberación de dióxido de carbono (CO2). El calcio se transporta de nuevo a su lugar de almacenamiento y los músculos se relajan. En los pacientes genéticamente susceptibles, especialmente con mutaciones de los receptores de rianodina, ciertos desencadenantes estimulan la liberación continua de calcio con niveles elevados y persistentes de calcio intracelular que provocan una contracción o rigidez muscular constante, generación de calor, aumento del consumo de oxígeno y liberación de CO2, todo lo cual conduce a la acidosis respiratoria y metabólica y, finalmente, si no se trata, a la rabdomiólisis. Las primeras manifestaciones de la hipertermia maligna son el aumento del CO2 teleespiratorio o taquipnea si el paciente no está intubado y ventilado, hipoxia, taquicardia y espasmo del músculo masetero, o trismo. A continuación se presentan rigidez muscular, arritmias cardíacas, acidosis respiratoria y metabólica, rabdomiólisis e hipertermia. Las complicaciones de la rabdomiólisis son coagulación intravascular diseminada, LRA, hiperpotasemia y una posible parada cardíaca. Dado que la hipertermia maligna es un trastorno autosómico dominante, se debe evaluar a los pacientes con antecedentes familiares y se considerará la realización de pruebas antes de la cirugía. Además, deben ser vigilados estrechamente durante la anestesia y se utilizarán fármacos anestésicos sin efecto desencadenante. Una vez que se desarrolla la hipertermia maligna, el tratamiento inicial es suspender el fármaco anestésico que la provoca y detener la intervención si es posible. El dantroleno es el fármaco de elección, con una dosis inicial de 2,5 mg/ kg i.v. que puede repetirse según la respuesta: CO2 teleespiratorio, taquicardia, rigidez muscular y acidosis. El suplemento de oxígeno debe administrarse con hiperventilación. Se deben analizar los electrólitos y gases sanguíneos para evaluar la acidosis y la hiperpotasemia, así como la creatina fosfocinasa y la función renal, y se actuará en consecuencia. Se monitorizará continuamente el electrocardiograma para detectar arritmias. Debe medirse y controlarse la temperatura corporal central. Si es mayor de 39 °C, debe iniciarse el enfriamiento activo con compresas de hielo y solución salina normal a 4 °C, medidas que deben detenerse cuando la temperatura corporal descienda a 38,5 °C para evitar el sobreenfriamiento y la hipotermia. También debe evaluarse la función renal y se vigilará estrechamente la diuresis. En presencia de rabdomiólisis, es necesario administrar hidratación intravenosa con diuresis forzada; en algunos casos es necesaria la hemodiálisis. Deben comprobarse los estudios de coagulación y el recuento de plaquetas para detectar la posible coagulación intravascular diseminada. Cuando el paciente esté estable (es decir, cuando el CO2 teleespiratorio y la temperatura hayan disminuido, la taquicardia u otra arritmia hayan mejorado y se haya resuelto la rigidez muscular), debe quedar monitorizado en el entorno intensivo durante al menos 24 h con mantenimiento del dantroleno. La debilidad muscular es un efecto secundario de este fármaco, por lo cual hay que vigilar la respiración y la oxigenación y prevenir la aspiración. Otros efectos secundarios son la hepatitis, la flebitis y la somnolencia. Se debe advertir a los familiares de primer grado de los riesgos potenciales, y recibirán asesoramiento genético.

Fiebre en el postoperatorio Causas La fiebre se refiere a un aumento de la temperatura central normal del cuerpo. En el postoperatorio, las causas se dividen en infecciosas y no infecciosas (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica [SRIS]) (tabla 12.8). En la mayoría de los casos se trata de aumentos transitorios de la temperatura causados por los estímulos inflamatorios sistémicos como respuesta normal a una lesión. Sin embargo, la fiebre también es

un signo temprano de una infección potencialmente mortal. Las citocinas pirógenas se producen en respuesta a infecciones y traumatismos (incluida la cirugía) y desempeñan un papel importante en la regulación de la inflamación y la fiebre del huésped. La duración y el alcance del traumatismo tisular durante la cirugía provocan la liberación de interleucina-1 (IL-1), un activador primario de la respuesta febril; las concentraciones de IL-1 se correlacionan con el aumento de la temperatura central. Además, el momento de la aparición de la fiebre proporciona una pista diagnóstica importante; la fiebre temprana en el postoperatorio se caracteriza por la liberación de citocinas durante la cirugía. La fiebre que se presenta en las primeras 48 h después de la cirugía se debe, probablemente, a la respuesta inflamatoria que esta provoca. Los mediadores proinflamatorios (factor de necrosis tumoral α [TNF-α], IL-6 e interferón γ), liberados en respuesta a la inflamación, provocan una cascada de efectos sistémicos que inducen una respuesta inflamatoria febril, también conocida como SRIS.8 El SRIS se diagnostica en presencia de dos o más de los siguientes criterios: temperatura > 36 °C, frecuencia cardíaca (FC) > 90 latidos/ min, frecuencia respiratoria > 20/min o PaCO2  12.000/mm3, o  10% de cayados. La fiebre que aparece 72 h o más después de la cirugía se debe, más probablemente, a una infección. Por lo tanto, delimitar la etiología precisa de esta fiebre es un reto clínico, ya que puede deberse a causas infecciosas o no infecciosas. En el postoperatorio, las causas infecciosas más habituales son la infección de las heridas, la infección de vías urinarias (IVU) y la neumonía. El acceso intravenoso prolongado, el sondaje vesical o la intubación endotraqueal representan riesgos continuos de infección como consecuencia de la interrupción de los mecanismos normales de defensa del huésped. La IVU posquirúrgica es más frecuente en pacientes con hipertrofia de próstata preexistente. La instrumentación de vías urinarias y las sondas urinarias permanentes dañan el revestimiento epitelial, provocando una respuesta inflamatoria que facilita la adherencia bacteriana; el riesgo de IVU aumenta con la duración del sondaje vesical.

TABLA 12.8  Causas de fiebre en el postoperatorio INFECCIOSAS

NO INFECCIOSAS

Absceso Colecistitis alitiásica Bacteriemia Úlceras de decúbito Infecciones relacionadas con los dispositivos Empiema Endocarditis Sepsis fúngica Hepatitis Meningitis Osteomielitis Colitis seudomembranosa Parotiditis Infecciones perineales Peritonitis Faringitis Neumonía Cuerpo extraño retenido Sinusitis Infección de partes blandas Traqueobronquitis Infección de vías urinarias

Necrosis hepática aguda Insuficiencia suprarrenal Reacción alérgica Atelectasia Deshidratación Reacción al fármaco Lesión en la cabeza Hepatoma Hipertiroidismo Linfoma Infarto de miocardio Pancreatitis Feocromocitoma Embolia pulmonar Hematoma retroperitoneal Hematoma de órgano sólido Hemorragia subaracnoidea Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica Tromboflebitis Reacción a la transfusión Síndromes de abstinencia Infección de la herida

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12  Complicaciones quirúrgicas La sepsis relacionada con el catéter (SRC) es la causa más frecuente de bacteriemia y septicemia nosocomiales. El diagnóstico y el tratamiento tempranos son vitales para reducir la morbimortalidad. La incidencia de SRC varía considerablemente con el tipo de catéter, la frecuencia de su manipulación, los factores subyacentes relacionados con el paciente y los factores de riesgo locales, como una higiene personal deficiente, un vendaje transparente oclusivo y humedad en el lugar de salida;9 es preferible la nutrición parenteral a través de catéteres intravasculares para tratar el riesgo de hipertermia maligna. El modo de contaminación de la SRC varía con la duración del cateterismo (corto frente a largo). Las SRC de corta duración (< 10 días) son extraluminales y se pueden prevenir, ya que son el resultado de la contaminación por la flora residente normal de la piel en el lugar de inserción. Por el contrario, la fuente de infección es endoluminal y propaga la infección en la SRC de larga duración (> 10 días), dando lugar a una sepsis con fallo multiorgánico. Los microorganismos más frecuentes implicados en las SRC son estafilococos (tanto S. aureus como estafilococos coagulasa-negativos), enterococos, bacilos gramnegativos aerobios y hongos (Candida albicans). El diagnóstico de SRC requiere al menos un hemocultivo positivo obtenido de una vena periférica, manifestaciones clínicas de infección (fiebre, escalofríos o hipotensión) y ausencia de una fuente aparente de sepsis, excepto el catéter. El tratamiento antibiótico suele iniciarse de forma empírica; se recomienda vancomicina para el tratamiento empírico del SARM. Los factores responsables de la bacteriemia recurrente a pesar del tratamiento parenteral son la administración de antibióticos a través del catéter retenido y la formación de biofilm. La sepsis grave y las complicaciones infecciosas metastásicas (como la endocarditis infecciosa) prolongan el curso de la SRC. Se debe retirar el catéter en caso de SRC asociada a inflamación local o sistémica o a una afección inmunocomprometida.

COMPLICACIONES RESPIRATORIAS

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Consideraciones generales Las intervenciones quirúrgicas (especialmente, torácicas y abdominales) y la anestesia repercuten en la fisiología pulmonar al disminuir la capacidad residual funcional (CRF). En la mayoría de los casos se tolera bien, pero los pacientes con enfermedades pulmonares subyacentes (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, fumadores de cigarrillos, etc.) son propensos a desarrollar complicaciones en ese órgano. Es útil identificar a los pacientes de «alto riesgo» antes de la cirugía y las pruebas de función pulmonar preoperatorias, la deshabituación tabáquica o los estudios del sueño ayudan al equipo quirúrgico a reducir el riesgo de complicaciones optimizando el estado del paciente antes de la cirugía (ventilación con presión positiva en la vía aérea en dos niveles prequirúrgicos, broncodilatadores, etc.). Más recientemente, se han desarrollado protocolos estándar de atención al paciente (iCough) para disminuir el riesgo de complicaciones pulmonares; estos protocolos incluyen espirometría incentiva, tos y respiración profunda, cuidado bucal (cepillarse los dientes y usar enjuague bucal), elevar la cabecera de la cama y levantarse de la cama tres veces al día. El control multifactorial del dolor y el uso prudente de analgesia regional (epidural torácica) también ayudan a prevenir las complicaciones pulmonares en los pacientes quirúrgicos.

Atelectasia La atelectasia debida al colapso parcial o total de los alvéolos es la complicación respiratoria más frecuente en el paciente posquirúrgico. Los factores predisponentes son la anestesia general y la cirugía abdominal o torácica superior con estimulación de las vísceras digestivas, ya que se altera la función diafragmática durante varios días. Entre los mecanismos causantes se cita la disminución de la distensibilidad pulmonar (debido a la reducción de la CRF), que, junto con la acumulación de

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las secreciones endobronquiales, da lugar a un desajuste V/Q y a una derivación que se correlaciona directamente con el grado de atelectasia. La anestesia, el tabaquismo, la obesidad mórbida y las enfermedades pulmonares preexistentes también dañan la limpieza mucociliar y disminuyen la capacidad del paciente para toser y eliminar las secreciones, lo cual contribuye a aumentar el riesgo de atelectasias. La atelectasia es la causa más frecuente de fiebre posquirúrgica en el postoperatorio inmediato. Se presenta con taquipnea y disminución de la saturación de oxígeno, con o sin uso de músculos accesorios. En la exploración física, los ruidos respiratorios pueden estar ausentes o reducidos, o son de tipo «bronquial». La radiografía de tórax revela la pérdida del hemidiafragma izquierdo, broncogramas aéreos o disminución del volumen pulmonar con desviación traqueal hacia el lado colapsado en los casos graves. La atelectasia se revierte en las primeras 24-48 h con movilización temprana, respiración profunda (cinco respiraciones secuenciales mantenidas durante 5-6 s), espirometría incentivada, tos, fisioterapia torácica, broncodilatadores, hidratación y aspiración traqueal. El abordaje más eficaz del dolor perioperatorio es multimodal, con paracetamol, antiinflamatorios no esteroideos y opioides según sea necesario, o bloqueos regionales.

Neumonía La neumonía nosocomial es la segunda causa de infección nosocomial y es más frecuente en pacientes quirúrgicos. El diagnóstico de neumonía en el postoperatorio requiere la ausencia de infiltrados antes del ingreso o antes de la cirugía y puede clasificarse como neumonía adquirida en el hospital (que se desarrolla 48 h después del ingreso) o neumonía asociada al ventilador (NAV) (48-72 h después de la intubación endotraqueal). La colonización se facilita en caso de aspiración de secreciones orofaríngeas, disminución de los mecanismos de defensa humoral, lesión del epitelio superficial por la instrumentación (sonda endotraqueal o nasogástrica [NG]), azoemia, enfermedad crítica, duración de la cirugía/ventilación, edad avanzada, afecciones pulmonares preexistentes (como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), tabaquismo en el año anterior a la cirugía, alteración del sensorio, desnutrición y antibióticos previos. La profilaxis de la úlcera de estrés (antihistamínicos 2 [H2] y antiácidos) y la alimentación enteral aumentan el pH gástrico, la colonización gástrica y la aspiración (vía gastropulmonar), que tienen un papel importante en la patogenia de la NAV.10 Las neumonías posquirúrgicas se deben a bacterias aerobias gramnegativas, S. aureus en pacientes neuroquirúrgicos u hongos en pacientes inmunodeprimidos. La NAV es polimicrobiana en casi la mitad de los casos y los microorganismos más habituales implicados son bacilos entéricos gramnegativos (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Serratia marcescens, Escherichia coli, Proteus spp. y Legionella) o microorganismos grampositivos (S. aureus). El uso de antibióticos profilácticos puede alterar la flora microbiana en los pacientes de cirugía, con traumatismos o en estado crítico. En la NAV de inicio temprano (< 4 días después de la intubación), los microorganismos suelen ser sensibles a los antibióticos (a la meticilina). En cambio, la NAV de aparición tardía (> 4 días después de la intubación) se debe con frecuencia a bacterias resistentes. Además, el riesgo de NAV es mayor durante los primeros 5 días de ventilación mecánica (3%, con una media de 3,3 días); después, entre los 5 y los 10 días, el riesgo disminuye al 2% por día y sigue disminuyendo al 1% por día después de 10 días. La NAV refractaria se define como la que no mejora después de 72 h. La neumonía en el postoperatorio se asocia a una elevada mortalidad (50%).

Diagnóstico Se requiere un alto índice de sospecha para el diagnóstico de la neumonía en el postoperatorio, especialmente en pacientes con ventilación mecánica. Estos pacientes presentan fiebre, leucocitosis y un infiltrado

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II  Tratamiento perioperatorio

pulmonar de nueva aparición. En los pacientes intubados debe sospecharse la NAV cuando se den dos o más de las siguientes características clínicas: secreciones respiratorias purulentas, temperatura > 38 °C o  1,5, recuento de plaquetas  2 veces lo normal), hipoperfusión, quemaduras importantes, lesiones cerebrales o medulares graves, traumatismos multisistémicos y sepsis. En estos pacientes debe considerarse la profilaxis con IBP, bloqueadores H2 o sucralfato.

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Presentación Al evaluar a los pacientes con hemorragia digestiva, la historia clínica proporciona importantes pistas diagnósticas y ayuda a orientar las decisiones terapéuticas. A pesar del mayor uso de IBP y del conocimiento del Helicobacter pylori, la enfermedad ulcerosa péptica sigue siendo la causa más frecuente de HDA no varicosa. Los desgarros de Mallory-Weiss son laceraciones de la mucosa en la unión gastroesofágica causadas por una emesis forzada y se observan con mayor frecuencia en pacientes alcohólicos. Los antecedentes de enfermedad hepática, cirrosis o los estigmas de hipertensión portal en la exploración sugieren la etiología varicosa de la HDA. Las fuentes más habituales de HDB son las hemorragias diverticulares y la pospolipectomía. Mientras que las primeras se observan en pacientes con enfermedad diverticular, la segunda se manifiesta como una hemorragia diferida, de 1 a 3 semanas después del procedimiento. En los pacientes con cirugía intestinal reciente, el lugar de la anastomosis debe considerarse como una fuente posible de la hemorragia, pero deben excluirse otras, ya que el riesgo de hemorragia de una anastomosis colorrectal es, generalmente, inferior al 1%. En un paciente con cirugía aórtica intraabdominal previa, debe considerarse la posibilidad de una fístula aortoentérica. Además, las coagulopatías debidas a enfermedades hepáticas, los AINE, los antiagregantes plaquetarios o los tratamientos anticoagulantes aumentan el riesgo de hemorragia. La hematemesis, la melena o la hematoquecia son manifestaciones habituales de la hemorragia digestiva. La HDA se presenta normalmente con hematemesis o melena, pero una HDA muy enérgica también se presenta con hematoquecia; la melena también puede manifestarse como HDB, especialmente cuando hay un tiempo de tránsito lento. Cuanto más roja sea la sangre, más rápida será la hemorragia. La endoscopia flexible es la norma asistencial para localizar y controlar la hemorragia digestiva en el paciente estable cuando la sospecha de HDA es alta. Además, en la evaluación de la HDB se debe considerar la endoscopia superior o la aspiración gástrica para excluir las fuentes

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de HDA. La taquicardia, la hipoxemia o la hipotensión sugieren la necesidad de reposición inmediata.

Diagnóstico y tratamiento Los principios básicos del tratamiento de la hemorragia digestiva posquirúrgica son los siguientes: reposición con líquidos y restauración del volumen intravascular, control de los parámetros de coagulación y corrección de las anomalías, identificación y tratamiento de los factores agravantes, transfusión de productos sanguíneos, e identificación y tratamiento del origen de la hemorragia. Las úlceras de estrés son lesiones superficiales de la mucosa que suelen limitarse al estómago y el duodeno proximal. Causan una hemorragia digestiva clínicamente significativa en pacientes críticos. Sin embargo, el uso rutinario de profilaxis de las úlceras y las mejoras en los cuidados críticos han reducido la incidencia de las hemorragias mayores y la mortalidad. El estrés fisiológico, como los traumatismos, las quemaduras (úlcera de Curling), el aumento de la presión intracraneal (úlcera de Cushing) y la sepsis predisponen a la formación de úlceras. La ventilación mecánica y la coagulopatía se asocian también a un mayor riesgo. Los mecanismos patógenos subyacentes que causan la lesión de la mucosa comprenden isquemia de la mucosa debida a la hipoperfusión, vasoconstricción, pérdida de sustancias citoprotectoras (prostaglandinas) y aumento de la acidez en el lumen gástrico secundario a la presión intracraneal mediada por el nervio vago. Estas lesiones suelen curarse sin secuelas, pero, en raras ocasiones, la penetración profunda o la perforación causan peritonitis. El pH intraluminal debe mantenerse por encima de 3,5 y la profilaxis con bloqueadores H2, inhibidores de la bomba de protones (IBP), sucralfato o anticolinérgicos disminuye la hemorragia. En los pacientes con hemorragias incontroladas es necesario el tratamiento endoscópico con electrocauterio o hemostasia con sonda térmica, o bien la inyección angiográfica de vasopresina o Gelfoam. En ocasiones, se necesita cirugía con suturado de las áreas focales de hemorragia activa, resección gástrica subtotal o gastrectomía total en los casos intratables. La reposición intensiva con corrección de la hemodinámica, la hemoglobina y la coagulopatía reduce la mortalidad en pacientes con hemorragia digestiva posquirúrgica. Los hemogramas y estudios de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de hemorragia) seriados deben obtenerse cada 6 h y corregirse con la transfusión adecuada. Para identificar los defectos de coagulación o los efectos de los anticoagulantes, se utiliza la tromboelastografía, que orienta sobre la transfusión adecuada. Las indicaciones de transfusiones continuas de sangre son inestabilidad de las constantes vitales, hemorragias continuas, síntomas de hipoxia tisular (falta de aire, mareos) o valores de hematocrito persistentemente bajos (20-25%); el hematocrito debe mantenerse en un concentración igual o mayor del 30% en los pacientes de edad avanzada, mientras que, en los pacientes sanos más jóvenes, un hematocrito del 20 al 25% es satisfactorio. Tras la evaluación inicial, basada en el estado clínico del paciente (estable o inestable), la localización del origen de la hemorragia en el tubo digestivo superior o inferior permite determinar las opciones diagnósticas y terapéuticas adecuadas. Los principales objetivos del tratamiento son detener la hemorragia activa y prevenir las hemorragias recurrentes. La endoscopia es la principal herramienta diagnóstica para localizar y tratar la HDA y está indicada para controlar la hemorragia activa. Las intervenciones terapéuticas comprenden la combinación de coagulación térmica, hemoclips o ligadura endoscópica con bandas, con o sin inyección de adrenalina. Las hemorragias recurrentes tras el control endoscópico aparecen en el 15-20% de los pacientes y los factores de riesgo habituales son adultos mayores (> 65 años), neoplasias y uso de AINE. La repetición de la endoscopia puede controlar la hemorragia a largo plazo y tiene menos complicaciones en comparación con la cirugía para la hemorragia recurrente. En los pacientes con hemorragias repetidas tras un segundo tratamiento endoscópico,

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II  Tratamiento perioperatorio

se debe valorar la angiografía con embolización transarterial. Cuando fracasa el tratamiento angiográfico, debe lograrse el control quirúrgico de la hemorragia. Para localizar la HDB, se necesita una combinación de angiografía con TC, gammagrafía con eritrocitos marcados, videocápsula endoscópica y colonoscopia. Debe considerarse la posibilidad de realizar una endoscopia digestiva alta para excluir las fuentes de HDA. La evaluación de los pacientes estables que toleran la preparación intestinal puede incluir la colonoscopia. La angiografía con TC es útil en pacientes con hemorragia activa, mientras que la videocápsula endoscópica se utiliza para evaluar inicialmente la sospecha de hemorragia del intestino delgado. La ventaja de la gammagrafía con eritrocitos marcados es que la localización que ofrece es muy precisa (75%), incluso en casos de hemorragias intermitentes y diferidas (> 48 h). La angiografía con embolización selectiva puede utilizarse para tratar la HDB activa y tiene éxito en > 90% de los casos, con un riesgo relativamente bajo (< 8%) de isquemia intestinal. La anoscopia o la proctoscopia rígida pueden utilizarse para localizar la hemorragia de una anastomosis colorrectal, coloanal o ileoanal. La colonoscopia permite localizar satisfactoriamente la hemorragia diverticular y la hemorragia pospolipectomía, y tratarlas con una inyección de adrenalina y colocación de un clip hemostático. La tasa de mortalidad de la hemorragia aguda por varices, especialmente en pacientes con cirrosis hepática descompensada (con ascitis o encefalopatía hepática), es elevada. Los componentes más importantes del tratamiento son la corrección de la hipovolemia, la hemostasia rápida, la prevención de las hemorragias tempranas y de las complicaciones relacionadas con ellas y el restablecimiento de la función hepática. Además, a diferencia de los pacientes con hemorragia no varicosa, la administración intensiva de líquidos aumenta la presión venosa portal, lo cual se complica con un edema pulmonar o ascitis. Para disminuir la presión portal, debe iniciarse el tratamiento con vasopresores (octeótrido y vasopresina). Para lograr la estabilidad hemodinámica, se requiere una hemoglobina > 8 g/dl, una presión sistólica > 90-100 mmHg, una FC  50 cm) del íleon o del colon sobresale a través del orificio del estoma de forma intermitente, normalmente debido al aumento de la presión abdominal, y se retrae a ras de la pared abdominal cuando el paciente se tumba, lo cual predispone a las fugas. Las hernias parastomales son la complicación más frecuente de la colostomía y se deben a muchos factores, como una mala técnica quirúrgica, infección, localización incorrecta del estoma, orificio demasiado grande (hernia temprana), PIA elevada debida a la obesidad, estreñimiento, prostatismo o tos crónica (hernia tardía). Las hernias parastomales posquirúrgicas tempranas se deben a la creación de un defecto fascial más grande de lo necesario para exteriorizar el segmento intestinal. Los síntomas de la hernia parastomal comprenden náuseas y vómitos asociados a un bulto o masa dolorosa adyacente al estoma. Los pacientes tienen dificultades para mantener el sellado del aparato, dolor, obstrucción del intestino delgado, obstrucción de la salida del estoma, excoriación de la piel y dificultad con la irrigación del estoma. La fiebre, la leucocitosis y los niveles hidroaéreos en la radiografía abdominal en bipedestación indican una obstrucción intestinal. La incarceración o el estrangulamiento se producen en menos del 10% de los casos. La inspección y palpación diligente de la piel peristomal y la pared abdominal determinarán la presencia o ausencia de una hernia en la mayoría de los pacientes. La irritación de la piel peristomal puede deberse a una dermatitis química por el efluente del estoma o por la descamación traumática de la piel tras los frecuentes cambios del dispositivo. Las fugas en este y la irritación local de la piel requieren cambios más frecuentes, creando un ciclo de empeoramiento de la dermatitis. La irritación de la piel peristomal es más frecuente en las ileostomías que en las colostomías, debido a la naturaleza más líquida y cáustica del contenido bilioso del intestino delgado. La presentación de la fuga del efluente de la ileostomía varía desde la dermatitis de contacto hasta la necrosis y la ulceración de todo el espesor de la piel. La mayoría de las veces se debe a malos cuidados del estoma, colocación incorrecta del mismo o mal ajuste del aparato. La dermatitis traumática también se presenta con una ulceración peristomal dolorosa. La ulceración peristomal puede verse

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en la enfermedad de Crohn recurrente, mientras que la ulceración del propio estoma puede deberse a una apertura del dispositivo demasiado pequeña, con hemorragia y ulceración. La dermatitis del estoma se debe a la irritación de la piel o a una reacción alérgica como respuesta al contacto con agentes externos.35 La dermatitis de contacto irritante es el tipo más frecuente y se debe a la lesión mecánica de la piel al retirar la bolsa, el contacto con el efluente del estoma o la irritación causada por los disolventes, o a una combinación de todos ellos. Las reacciones alérgicas se deben a la sensibilidad a las barreras cutáneas y a los adhesivos o cinta adhesiva, y son bastante habituales. La fuga del efluente del estoma provoca la proliferación de microorganismos bajo la cinta adhesiva, con dermatitis infecciosa. Puede evitarse mediante una limpieza adecuada de la piel y la aplicación de un apósito antimicrobiano de plata absorbente para reducir la carga bacteriana y promover la curación. Las infecciones cutáneas por Candida son más frecuentes en el huésped debilitado. Las infecciones cutáneas del estoma por Candida se caracterizan por picor y ardor de las lesiones papulares primarias y satélites de color rojo brillante. El tratamiento consiste en la aplicación tópica de nistatina en polvo durante el cambio rutinario de la bolsa hasta que la infección se haya resuelto. Los abscesos peristomales en el postoperatorio inmediato se producen debido a la colonización preoperatoria de la piel peristomal y la siembra perioperatoria del sitio quirúrgico, un hematoma infectado o un granuloma de sutura infectado. La perforación yatrógena de una colostomía durante la irrigación es otra causa menos frecuente de abscesos de paracolostomía. Una fístula entre el intestino emergente y la piel peristomal es poco frecuente, pero, en los pacientes con enfermedad de Crohn, una fístula peristomal añadida a la ileostomía indica recurrencia de la enfermedad. La respuesta fisiológica normal a la colectomía se manifiesta en la mayoría de los pacientes como una salida acuosa voluminosa de la ileostomía. La colitis por derivación es una complicación nutricional yatrógena e inflamatoria que sigue a la creación de la derivación fecal y se resuelve rápidamente una vez que se ha restablecido la continuidad. Las afecciones cutáneas asociadas a la fuga del estoma comprenden la hiperplasia seudoepitelial, la psoriasis y la piodermia gangrenosa. La hiperplasia seudoepitelial se manifiesta como un engrosamiento epitelial verrugoso y doloroso causado por la exposición repetida a efluentes muy líquidos. La psoriasis se desarrolla en la piel peristomal en forma de lesiones papulares o placas descamativas, eritematosas, exudativas y bien delimitadas. La piodermia gangrenosa se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal o a neoplasia, se presenta como una úlcera necrótica grande y dolorosa, y puede tratarse con una combinación de corticoesteroides (tópicos, sistémicos o intralesionales) y antibióticos (dapsona). Las varices parastomales son colaterales vasculares portosistémicas anómalas que se desarrollan entre las venas mesentéricas del intestino y las venas sistémicas de la piel peristomal. Se observan con mayor frecuencia en pacientes con hipertensión portal causada por colangitis esclerosante. Las varices parastomales causan hemorragias intermitentes o que incluso ponen en peligro la vida. Los procedimientos locales, como la ligadura con sutura o la cauterización, son eficaces para el control inicial. Sin embargo, las hemorragias recurrentes son frecuentes y la reducción de las presiones portales mediante la DPIT es la forma más eficaz de detenerlas. La hemorragia por varices estomales conlleva una alta mortalidad como consecuencia de la enfermedad hepática intercurrente del paciente.

Tratamiento La selección inadecuada del sitio es una de las complicaciones más habituales y prevenibles de la cirugía de estoma (cuadro 12.4). Una mala selección del sitio causa dificultades en el autocuidado e interfiere en el mantenimiento de un aparato de estoma seguro. La creación de

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II  Tratamiento perioperatorio

CUADRO 12.4  Aspectos técnicos

de la creación de estomas

Apertura de la pared abdominal Escisión de un trozo de piel circular (≈2 cm). Preservación de la grasa subcutánea para dar soporte al estoma. Colocación del estoma en el músculo transrectal. Apertura fascial que permita introducir dos dedos. Estoma Selección del intestino normal para el estoma. Movilización adecuada del intestino para evitar la tensión en el estoma. Preservación del aporte de sangre al final del intestino (deben preservarse la arteria marginal del colon y la última arcada vascular del mesenterio del intestino delgado). No se debe disecar más de 5 cm de mesenterio en la serosa del intestino delgado. Maduración Maduración primaria del estoma final o de la rama aferente de la ileostomía de asa. Evitar atravesar la piel con suturas durante la maduración. Otras maniobras* Tunelización del intestino a través del espacio extraperitoneal de la pared abdominal. Cierre mesentérico-peritoneal. Fijación del mesenterio o del intestino al anillo fascial. Uso de una varilla de soporte con estomas en asa. *Puede realizarse, pero no se ha demostrado su eficacia en la prevención de complicaciones posquirúrgicas.

un estoma dentro del vientre del músculo recto abdominal reduce las posibles complicaciones tardías, como el prolapso estomal y la hernia parastomal. El lugar ideal para el estoma debe estar centrado en una superficie plana de 5 cm alejada de cicatrices, pliegues cutáneos y prominencias óseas, con una piel circundante sana que proporcione un sellado adecuado de la bolsa.36 Lo ideal es inspeccionar el abdomen del paciente en varias posiciones al elegir el lugar del estoma antes de la intervención: decúbito prono, sedestación, bipedestación e inclinación anterior. La selección del lugar cuando el paciente está anestesiado en la mesa de quirófano no permite tener en cuenta los pliegues de la piel abdominal y su impacto en la colocación del aparato. Lo ideal es que el estoma se sitúe por debajo de la línea del cinturón. El tejido subcutáneo entre el estoma y la piel debe mantenerse limpio con polvo adhesivo o absorbente para estomas hasta que se desarrolle secundariamente una nueva unión. La isquemia del estoma se debe, principalmente, a la interrupción del aporte arterial segmentario hacia el intestino exteriorizado. En la mayoría de los casos, cuando se dude de la estructura del aporte arterial, es mejor dividir y completar la preparación del intestino con bastante antelación antes de llevar el muñón intestinal a través de la pared abdominal, para dar tiempo a que se delimite el aporte vascular. Cuando se prepara el muñón intestinal para una ileostomía terminal, el mesenterio puede separarse del intestino hasta una distancia de 5 cm sin afectar al aporte arterial debido a las colaterales submucosas.37 En caso de isquemia del estoma, la primera prioridad es evaluar la extensión proximal de la isquemia. La isquemia limitada a la mucosa se resuelve espontáneamente y se cura por segunda intención. Por el contrario, la afectación vascular por debajo del nivel de la fascia y el peritoneo requiere una laparotomía inmediata y la revisión de la colostomía para evitar la perforación y la peritonitis. Las complicaciones de la isquemia pueden minimizarse preparando el intestino para la formación del estoma en una fase temprana de la intervención, lo cual da la oportunidad de evaluar la perfusión inadecuada en el momento

de la creación del estoma. La estenosis asintomática leve no requiere ningún tratamiento. Una estenosis a tensión que cause una obstrucción intestinal subaguda puede tratarse con una dilatación sencilla y suave junto con una dieta baja en fibra. En caso de episodios obstructivos recurrentes o de dolor, es necesario revisar el estoma. La estenosis a tensión de la piel se trata separando la piel de la mucosa y extirpando la unión mucocutánea estenosada junto con una pequeña cantidad de piel para aumentar el tamaño de la perforación, movilizando el intestino distal resuturando el intestino viable y llevándolo hasta el borde ampliado de la piel. En los casos de retracción incompleta puede realizarse una revisión local con escisión del tejido desvitalizado y resutura de la mucosa viable a la piel mediante suturas de tipo Brooke, siempre con intestino viable y sin tensiones indebidas. La retracción completa del estoma con separación mucocutánea requiere una laparotomía inmediata con revisión, ya que esta situación provoca contaminación subfascial, peritonitis y sepsis. El tratamiento de la hernia parastomal aguda y de la obstrucción intestinal en el postoperatorio inmediato requiere una reintervención urgente, reducción de la hernia, resección del intestino no viable y revisión de la apertura fascial. El tratamiento del prolapso tardío depende de la frecuencia y la gravedad de los síntomas, ya que el prolapso sintomático leve y poco frecuente no requiere reparación y puede controlarse con la modificación del aparato, a veces con un cinturón de soporte, con la ayuda de un estoma terapeuta. La intervención quirúrgica está justificada cuando el prolapso provoca isquemia, obstrucción o dificultad para mantener un aparato funcional. La estrangulación del intestino dentro de una hernia parastomal es una indicación absoluta de cirugía.38 Se suelen utilizar varias técnicas quirúrgicas para reparar la hernia parastomal, como la reparación local, la reparación con material protésico y la reubicación del estoma. En las tres técnicas puede añadirse una malla. Los abscesos peristomales requieren un drenaje quirúrgico. Una fístula peristomal persistente requiere la resección de la enfermedad peristomal y la construcción de un nuevo estoma en un sitio diferente para evitar la infección presente en el sitio anterior. La laceración del estoma se debe a un sistema de bolsa que se ajusta demasiado al estoma o por un cinturón mal ajustado. Si se reconoce a tiempo, el problema se trata con un aparato de estoma de tamaño adecuado y dejando de usar el cinturón. Las úlceras pueden recibir tratamiento sintomático local de las heridas enterostomales. El tratamiento quirúrgico se reserva para las ulceraciones que se extienden profundamente en la ileostomía o para las ulceraciones peristomales extensas e incoercibles. Un estoma bien situado tiene una altura de al menos 1 cm y normalmente puede controlarse con un cambio de bolsa cada 3-7 días. La irritación local de la piel es un problema frecuente que se observa con frecuencia en pacientes con estomas a nivel de la piel o retraídos, que requieren cambios de bolsa más frecuentes, a menudo diariamente o varias veces/día. El tratamiento tópico de la piel consiste en proporcionar un sellado adecuado del aparato y controlar el dolor de la herida y la infección para facilitar la curación de la piel. El tratamiento definitivo requiere un sistema de bolsa adecuado que proteja la piel parastomal del contacto con el efluente infeccioso, la readaptación de la bolsa y, a menudo, la educación del paciente. La dermatitis traumática puede prevenirse con una selección meticulosa del lugar del estoma en el momento de la cirugía, así como con una atención posquirúrgica diligente al ajuste del aparato y su sustitución a intervalos adecuados. La dermatitis de contacto alérgica puede deberse a productos específicos del estoma, y para identificar el agente causante y confirmar el diagnóstico se usará la prueba del parche. La hemorragia cutánea estomal o peristomal se trata con nitrato de plata o electrocauterio para controlar la hemorragia. Si es necesario, se pueden utilizar medidas adicionales, como el reajuste del aparato, la presión directa en el lugar de la hemorragia, las compresas con adrenalina o las transfusiones.

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12  Complicaciones quirúrgicas Colitis por Clostridioides difficile Clostridioides difficile (C. difficile), antes conocido como Clostridium difficile, es un bacilo grampositivo, anaerobio, productor de toxinas y formador de esporas. Las esporas son resistentes al calor, al ácido y a los antibióticos, y pueden transmitirse por vía fecal-oral. Normalmente, la microbiota autóctona del intestino inhibe el crecimiento de C. difficile e impide su proliferación. La infección por C. difficile (ICD) aparece cuando la flora intestinal normal se ve alterada por el uso de antibióticos o cuando las esporas germinan dando lugar a un crecimiento excesivo de C. difficile en el colon. La colitis por C. difficile se debe a la producción de enterotoxina A y citotoxina B, que dañan el epitelio intestinal, deterioran la función celular y promueven la inflamación local. Algunas cepas de C. difficile presentan mutaciones en el gen productor de la toxina, con una mayor secreción de la toxina y, por tanto, mayor virulencia. La ICD es la causa más frecuente de diarrea nosocomial, aunque no todos los pacientes colonizados por C. difficile desarrollan síntomas. Las esporas de C. difficile pueden sobrevivir durante meses en el ambiente y los portadores asintomáticos sirven de reservorio de la bacteria. La colonización es más frecuente en pacientes hospitalizados o en personas que trabajan en centros sanitarios. Además, C. difficile puede transferirse entre pacientes hospitalizados a través de los profesionales sanitarios. Los factores de riesgo de la ICD son la exposición a los antibióticos, la edad (> 65 años), la hospitalización, la enfermedad inflamatoria intestinal, la cirugía digestiva, la medicación inmunodepresora o la afectación inmunitaria. Casi todos los antibióticos se asocian a la ICD, incluidos los utilizados para tratar la enfermedad (vancomicina, metronidazol). La penicilina y las cefalosporinas de amplio espectro, la clindamicina y las fluoroquinolonas son los antibióticos habituales que precipitan su aparición. El riesgo de ICD aumenta con un tratamiento antibiótico prolongado o la administración de muchos antibióticos. Los pacientes de cirugía corren el riesgo de padecer ICD, ya que, por lo general, son ancianos y están hospitalizados, tienen enfermedades concurrentes y están relativamente inmunodeprimidos. Cada vez se notifican más casos de ICD adquirida en la comunidad.

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Presentación clínica El tiempo de incubación es variable tras la colonización por C. difficile. Los síntomas de la ICD van desde la forma asintomática o la diarrea leve o moderada, hasta la colitis fulminante potencialmente mortal. El colon distal es el más afectado, pero la ICD se presenta como colitis localizada en cualquier parte del colon o como colitis difusa. La mayoría de los pacientes desarrollan diarrea acuosa durante el tratamiento con antibióticos o poco después de un ciclo de antibióticos, pero también se presenta semanas después. Otros síntomas de la ICD son dolor abdominal, fiebre, debilidad, pérdida de apetito, náuseas y vómitos. Los casos graves de ICD presentan deshidratación significativa, distensión abdominal, íleo, megacolon tóxico, isquemia intestinal, perforación del colon, peritonitis, insuficiencia renal, sepsis, shock y muerte. Los pacientes con ICD fulminante presentan hipotensión, shock, íleo y megacolon tóxico, que se asocia a una mayor mortalidad. Las manifestaciones extracolónicas, poco frecuentes, son la artritis reactiva y la infiltración del intestino delgado. En los casos recurrentes de ICD, la infección puede deberse tanto a la reactivación de la misma cepa como a la reinfección con una cepa nueva de C. difficile.

Diagnóstico El análisis de heces para detectar C. difficile se realiza en pacientes que presentan tres o más episodios de heces blandas o acuosas inexplicables en un plazo de 24 h. En la analítica, la toxina libre (toxinas A y B) se detecta mediante un inmunoensayo enzimático y la presencia de C. difficile se valora mediante la detección de antígenos frecuentes, genes de la toxina, células o esporas. El patrón para detectar C. difficile es el cultivo toxígeno, pero lleva mucho tiempo y requiere un equipo especializado, lo cual retrasa el diagnóstico. Más recientemente, se realizan pruebas

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de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para los genes que codifican la toxina (tcdA, tcdB), que proporcionan un diagnóstico rápido y preciso en la mayoría de los casos. La prueba de referencia para la detección de la toxina es un ensayo de citotoxicidad celular, que tarda de 1 a 2 días; el inmunoensayo enzimático de la toxina es la prueba más utilizada. Las heces frescas deben recogerse y enviarse al laboratorio lo antes posible. Se puede recoger un hisopo rectal en los casos sospechosos de ICD con íleo asociado. La proctoscopia flexible o rígida puede realizarse a pie de cama en los casos críticos cuando se necesita una intervención quirúrgica urgente. Se demuestra la presencia de seudomembranas de color blanco a amarillo de unos 2 cm de tamaño separadas por la mucosa normal. Las radiografías abdominales muestran un colon dilatado y edematoso o un megacolon tóxico en los casos graves. La TC abdominal con contraste oral permite valorar el megacolon tóxico (diámetro cecal > 12 cm, colon > 6 cm) o la perforación intestinal. Los análisis de sangre demuestran, con frecuencia, leucocitosis significativa, acidosis metabólica, lactato elevado, incluso LRA e hipoalbuminemia en los casos graves. La leucocitosis ≤ 15.000 y la creatinina sérica  15.000 y la Cr sérica > 1,5 mg/dl sugieren una ICD grave. La ICD fulminante se asocia a hipotensión, shock, íleo y megacolon tóxico.

Prevención y tratamiento La transmisión de C. difficile se previene mediante la precaución frente al contacto. Los pacientes con ICD suelen ser ingresados en una habitación individual en «precauciones de aislamiento» con un baño separado o en «precauciones de aislamiento por contacto». Los pacientes deben lavarse las manos y ducharse con regularidad, si es posible, para reducir el riesgo de transmisión de esporas. Todos los profesionales sanitarios deben usar batas y guantes y lavarse las manos con agua y jabón antes y después de estar en contacto con pacientes con ICD, ya que las esporas son resistentes a las soluciones de base alcohólica. También se debe aconsejar a los visitantes que sigan estas precauciones. Para la limpieza de la sala se usarán soluciones esporicidas, a fin de facilitar la descontaminación tras el alta. El tratamiento de la ICD comienza con la interrupción de los antibióticos causantes tan pronto como sea posible y la administración de líquidos intravenosos para prevenir o corregir la deshidratación. Solo se debe tratar a los casos sintomáticos. Los fármacos de elección son la vancomicina o la fidaxomicina. Cuando la sospecha clínica de ICD es alta, la analítica no debe retrasar el tratamiento. Para el episodio inicial se administra vancomicina 125 mg por vía oral 4 veces/día o fidaxomicina 200 mg por vía oral 2 veces/día durante 10 días.39 En los casos menos graves de ICD, el metronidazol (500 mg por vía oral 3 veces/día durante 10 días) es una alternativa si la vancomicina y la fidaxomicina no están disponibles. En la ICD fulminante se administra vancomicina (500 mg por vía oral 4 veces/día) con metronidazol adicional (500 mg i.v. 3 veces/día), y también se recomienda el uso de enemas de vancomicina (500 mg en 100 ml de enema de solución salina normal). La ICD recurrente se trata con la pauta normal de vancomicina si se usó metronidazol para tratar el primer episodio, pero, si se usó vancomicina en el primer episodio, la vancomicina tiene que administrarse durante un período prolongado de forma cónica y en pulsos (125 mg por vía oral 4 veces/día durante 10-14 días, seguido de 2 veces/día durante 7 días y luego cada 2-3 días durante 2-8 semanas). Puede utilizarse fidaxomicina (200 mg 2 veces/día durante 10 días) si se utilizó vancomicina para el primer episodio. Las recidivas posteriores de la ICD pueden tratarse con vancomicina o fidaxomicina, como se ha descrito anteriormente, o con vancomicina (125 mg 4 veces/día durante 10 días) seguida de rifaximina (400 mg 3 veces/día durante 20 días). Se debe plantear el trasplante de microbiota fecal en pacientes con ICD recurrente. En pacientes con peritonitis, perforación colónica, isquemia intestinal, SCA, empeoramiento de la acidosis, sepsis y shock a pesar de la reposición adecuada y empeoramiento de la presentación

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II  Tratamiento perioperatorio

clínica de la ICD a pesar del tratamiento médico adecuado, se valorará la intervención quirúrgica. Durante muchos años, la colectomía abdominal total con ileostomía se consideraba el procedimiento de elección para la ICD potencialmente mortal. Más recientemente, se ha adoptado en muchos centros la ileostomía de asa laparoscópica y el lavado colónico con 8 l de polietilenglicol (PEG 350) y lavados anterógrados de vancomicina (500 mg en 500 ml de lactato de Ringer cada 8 h), con metronidazol i.v. durante 10 días. La colectomía aún es necesaria en casos refractarios de ICD, pero se utiliza principalmente para el rescate de los casos que no responden al protocolo de desviación fecal y lavado colónico. La reversión de los estomas se valora más adelante, cuando el paciente está totalmente recuperado, aunque la tasa de reversión es baja. Por lo general, no se recomienda repetir las pruebas de C. difficile y toxinas en pacientes con respuesta clínica al tratamiento, ya que los resultados podrían seguir siendo positivos sin que sea necesario continuar el tratamiento.

Fuga anastomótica Las anastomosis intestinales se realizan en la cirugía general de urgencia y programada. El éxito de las anastomosis intestinales requiere combinar una técnica quirúrgica meticulosa (colocación correcta de las suturas o procedimiento de grapado), un buen aporte de sangre (color rosado e intestino peristáltico con mesenterio pulsátil) y la ausencia de tensión en la anastomosis (movilización adecuada del intestino). Existen varias técnicas de anastomosis, con grapas (lineal o circunferencial) o suturas (puntos sueltos, continua, en uno o dos planos), terminoterminal o terminolateral. La elección de la técnica quirúrgica depende de la localización en el intestino, el diámetro de este, la presencia de edema intestinal, los factores del paciente, la infección peritoneal asociada, el cáncer, la contaminación o las preferencias del cirujano. Existe una gran cantidad de literatura científica dedicada al impacto de la técnica quirúrgica en las tasas de fuga anastomótica. En general, la técnica de la anastomosis no parece implicar diferencias importantes en la tasa de fugas, excepto en situaciones específicas. Por ejemplo, un intestino inflamado, edematoso o engrosado (diverticulitis, enteritis por radiación o enfermedad intestinal inflamatoria), se asocia a una mayor tasa de fugas con la mayoría de las técnicas; algunos estudios muestran la superioridad de las anastomosis suturadas a mano o en dos planos en estas y otras circunstancias especiales. Si el equipo quirúrgico está preocupado por la anastomosis, la integridad de esta puede comprobarse en el intraoperatorio instilando solución salina, povidona yodada o aire a presión para distender el intestino en el lugar de la anastomosis. Si se observan pequeñas fugas, normalmente pueden repararse con puntos adicionales. Sin embargo, las fugas importantes debidas a un disparo fallido de las grapas requieren la revisión completa de la anastomosis. Si hay dudas sobre la isquemia o la viabilidad del intestino, se puede utilizar la angiografía vascular por fluorescencia para evaluar la perfusión intestinal o bien una cirugía de revisión de control de daños y anastomosis diferida.

Causas Se han implicado numerosos factores en el fracaso de la cicatrización de la anastomosis (tabla 12.17), que pueden clasificarse como factores relacionados con el cirujano, con el paciente y con la enfermedad. Aunque la integridad de la anastomosis depende de la compleja interacción entre los factores del paciente y los procesos de la enfermedad intercurrente, el cirujano debe asegurarse de tenerlos en cuenta y de que la técnica de anastomosis es adecuada para la situación clínica. Entre los factores técnicos que contribuyen a una fuga temprana se encuentran los huecos en la línea de sutura, la mala colocación de las suturas, el fallo de la grapadora, los problemas de la enterotomía o el desgarro cerca de la línea de sutura. La obstrucción distal, la isquemia y los procesos patológicos subyacentes también contribuyen a las fugas anastomóticas diferidas. Datos recientes hacen pensar que la microflora intestinal también desempeña un papel importante. Las alteraciones de

las bacterias intestinales (aumento de Enterococcus faecalis) aumentan el riesgo de fuga anastomótica al activar la MMP9 y aumentar la actividad de degradación del colágeno en el lugar de la anastomosis.40 La resistencia a la tracción de una anastomosis intestinal depende de las fibras de colágeno grapadas o suturadas en la submucosa, por lo cual tiene sentido que el aumento de la actividad de la colagenasa en la anastomosis contribuya a su rotura. Asimismo, la síntesis de colágeno es necesaria para la correcta cicatrización de la anastomosis. La quimioterapia, la radiación y las deficiencias de los cofactores (vitaminas A, C y E), que afectan a la función celular, la proliferación y la reparación de los tejidos, afectan negativamente al proceso de curación. En la diabetes no controlada, el número y la actividad de los macrófagos disminuyen, lo cual da lugar a un deterioro de la angiogenia, la formación de vasos linfáticos y la síntesis de colágeno; todo ello retrasa la cicatrización. La carencia de cinc también afecta a la cicatrización al aumentar la actividad de la metaloproteinasa de la matriz, alterar la proporción de los tipos de colágeno y reducir la proliferación celular. El flujo sanguíneo microcirculatorio en la anastomosis es fundamental para la cicatrización, ya que aporta micronutrientes, oxígeno, células anabólicas y factores de crecimiento. 41 Afecciones como la insuficiencia cardíaca, la enfermedad vascular mesentérica o el shock hemorrágico o séptico causan hipoperfusión en el lugar de la anastomosis y aumentan el riesgo de fuga o dehiscencia. Aunque la hipoxia estimula la angiogenia, la cicatrización se ve afectada cuando la tensión arterial de oxígeno cae por debajo de 35 mmHg, ya que altera la formación de fibras de colágeno maduras. La angiogenia, los factores de crecimiento y la epitelización se ven aún más perjudicados cuando las concentraciones de oxígeno caen por debajo de 10 mmHg. Por lo tanto, es esencial mantener la euvolemia y la normoxia, y evitar la pérdida excesiva de sangre intraoperatoria para mantener la oxigenación del tejido en la anastomosis. La ubicación de la anastomosis también contribuye al riesgo de fuga anastomótica. Las anastomosis del intestino delgado (enteroenterostomía, anastomosis ileocólicas e ileorrectales) se consideran de «bajo riesgo», mientras que las anastomosis esofágicas, pancreaticoentéricas y las colorrectales tienen un mayor riesgo. En el caso de la cirugía rectal, la distancia del borde anal es un factor de riesgo independiente, y las anastomosis colorrectales tienen una mayor tasa de fugas en comparación con las anastomosis ileocólicas y colocólicas. El riesgo de fuga es

TABLA 12.17  Factores de riesgo asociados a la fuga anastomótica FACTORES DEFINITIVOS

FACTORES IMPLICADOS

Aspectos técnicos Hemoterapia Tensión en la línea de sutura Anastomosis hermética y estanca Localización en el tubo digestivo Pancreaticoentérico Colorrectal Por encima de la reflexión peritoneal Por debajo de la reflexión peritoneal Factores locales Entorno séptico Recogida de líquidos Factores relacionados con el intestino

Preparación mecánica del intestino Drenajes Malignidad avanzada Shock y coagulopatía Cirugía de urgencia Transfusión de sangre Desnutrición Obesidad Sexo Tabaquismo Tratamiento con esteroides Tratamiento neoadyuvante Deficiencia de vitamina C, hierro, cinc y cisteína Factores relacionados con la grapadora Extracción forzada de la grapadora Desgarros causados por la inserción del yunque o de la pistola Fallo en el cierre de la grapadora

Radioterapia Afectación de la luz distal Enfermedad de Crohn

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12  Complicaciones quirúrgicas mayor si la anastomosis está por debajo del reflejo peritoneal (8-20%) y en la anastomosis rectal (1-9%). Los factores relacionados con el paciente, como la desnutrición proteica (albúmina  10% del peso corporal), la diabetes, el shock, la pérdida grave de sangre, la inmunodeficiencia, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la edad y la obesidad, se asocian a un mayor riesgo de fracaso anastomótico en la cirugía colorrectal. Además, los procesos patológicos subyacentes afectan a la curación de una anastomosis colorrectal recién formada. El cáncer colorrectal metastásico es un riesgo independiente de fuga anastomótica, y se ha descrito que el uso pre- y posquirúrgico del fármaco quimioterapéutico bevacizumab aumenta el riesgo de dehiscencia anastomótica. Por lo tanto, se recomienda administrar este fármaco 6 semanas antes de una anastomosis colorrectal programada y 28 días después de la cirugía.42 Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) tratados con inmunodepresión (infliximab) o esteroides tienen un mayor riesgo de fuga anastomótica. En general, el uso de esteroides perjudica la cicatrización al disminuir el factor de crecimiento transformante-β, el IGF-I y la producción de colágeno. El riesgo de fuga anastomótica también depende de si el procedimiento se realiza de forma programada o en situaciones de urgencia. La cirugía de urgencia se asocia a una mayor tasa de fugas anastomóticas por muchas razones, entre ellas, la presencia de una neoplasia subyacente, el estado de afectación inmunitaria, la presencia de contaminación intraabdominal o sepsis, la inestabilidad hemodinámica, etc. La cirugía de control de daños se utiliza en casos de contaminación peritoneal grave y se ha demostrado que mejora los resultados cuando los pacientes tienen isquemia intestinal, la reposición de líquidos no es completa o se encuentran en shock séptico. Los abdómenes abiertos con PNH se asocian a mayores tasas de fugas anastomóticas en comparación con los que están primariamente cerrados. No está claro si esto se debe a factores relacionados con el paciente (los pacientes más enfermos tienden a dejarse abiertos) o a factores intrínsecos al tratamiento con presión negativa. El papel de las medidas coadyuvantes, como los drenajes pélvicos, la envoltura omental o el refuerzo tisular en la modificación de la tasa de fugas, sigue sin estar claro. En la pelvis, el uso de drenajes se justifica porque evitan la acumulación de sangre y líquido adyacentes a la línea de sutura, que puede infectarse y contribuir a la dehiscencia de la línea de sutura. Sin embargo, los estudios describen resultados contradictorios en relación con el uso de drenajes pélvicos, ya que algunos concluyen que su uso con succión cerrada da lugar a menos complicaciones anastomóticas, mientras que otros describen que los drenajes pélvicos son un factor de riesgo independiente de fuga anastomótica. Cuando se realiza una cirugía intestinal programada, existen oportunidades para optimizar los factores de riesgo relacionados con el paciente y disminuir el riesgo de fuga anastomótica. Entre ellas se encuentran el abandono del tabaco, la optimización nutricional para corregir la desnutrición proteica y la reposición de nutrientes esenciales deficientes (proteínas, cinc y cobre) y vitaminas (A, C y E). Se debe estratificar el riesgo de los pacientes con enfermedades cardíacas o pulmonares importantes y se optimizará, si es posible. Esto podría incluir identificar y tratar la apnea del sueño con ventilación con presión positiva continua en las vías respiratorias, añadir β-bloqueantes antes de la cirugía o reducir la poscarga, o mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2. Otro factor que hay que tener en cuenta en la cirugía intestinal programada es el papel de la preparación intestinal mecánica y antibiótica. La preparación mecánica del intestino se ha considerado tradicionalmente importante para prevenir la dehiscencia anastomótica al reducir la carga fecal en el lugar de la anastomosis. Sin embargo, durante la última década, con la llegada de la profilaxis antibiótica eficaz, las técnicas quirúrgicas modernas y la mejora de la atención al paciente, muchos cirujanos cuestionan el dogma de la preparación mecánica del intestino. Además, varios

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estudios han demostrado que la preparación mecánica del intestino no es «esencial» para la cicatrización satisfactoria de la anastomosis.43 Se ha demostrado que la combinación de antibióticos orales, preparación intestinal mecánica y antibióticos parenterales reduce el riesgo de ISQ en la cirugía colorrectal programada, y en algunos estudios se demuestra que los antibióticos orales se asocian a una reducción de las tasas de fugas anastomóticas. Sin embargo, si se sospecha la fuga, debe iniciarse inmediatamente la administración de antibióticos frente a aerobios y anaerobios.

Presentación y diagnóstico Los signos y síntomas de la fuga anastomótica son variables en función de la localización intestinal, el tamaño de la fuga, el grado y la extensión de la contaminación y el momento de la presentación (temprana o tardía). En las fugas intraabdominales se observa fiebre, taquicardia, aumento del dolor abdominal, elevación del recuento de leucocitos, disminución de la diuresis y dificultad para respirar. Se presentan precozmente con síntomas graves, sepsis y fallo orgánico múltiple si el contenido intestinal se disemina por la cavidad peritoneal. También se presentan de forma más tardía y sutil con dolor abdominal vago, íleo prolongado o retraso del retorno de la función intestinal cuando aparecen más tarde o si el absceso ha sido «tapiado» por el epiplón u otras vísceras. Las fugas anastomóticas también se presentan como drenaje del contenido intestinal desde los drenajes intraabdominales o como ISQ con fístulas enterocutáneas (FEC) que drenan desde la incisión de la piel. Muchos de los síntomas de la fuga anastomótica son inespecíficos y se solapan a los de otras complicaciones o retrasos de la recuperación posquirúrgica. El equipo quirúrgico debe tener un alto índice de sospecha e investigar a fondo los síntomas inesperados en pacientes con anastomosis intestinales recientes, ya que el retraso en el diagnóstico y el tratamiento de las fugas anastomóticas se asocia con peores resultados. El momento de la presentación varía con la localización de la anastomosis. Las fugas gastroyeyunales después de la cirugía de derivación gástrica suelen presentarse de forma temprana (< 24 h) y las fugas de intestino delgado o colon se presentan más normalmente entre 5 y 7 días después de la cirugía. Cuando el diagnóstico de fuga anastomótica es clínicamente obvio y el paciente tiene peritonitis o sepsis grave, muchos cirujanos proceden a realizar inmediatamente una laparotomía exploratoria o una laparoscopia diagnóstica. En la analítica, los recuentos en el hemograma, la proteína C reactiva y la procalcitonina pueden estar elevados, pero se consideran relativamente inespecíficos. Las técnicas de imagen más habituales para evaluar la fuga anastomótica son los estudios con medio de contraste hidrosoluble y las tomografías computarizadas. Los estudios de contraste fluoroscópico son más útiles para las anastomosis GI proximales o colorrectales distales. La TC abdominopélvica con medio de contraste oral o rectal se utiliza para evaluar las fugas anastomóticas, pero no siempre muestra la fuga de contraste en el lugar de la fuga anastomótica. Los signos de inflamación local, como el signo de la cuerda y el engrosamiento del intestino, y grandes cantidades de líquido (> 300 ml) alrededor de la anastomosis con o sin aire libre deben hacer temer una fuga. La toma de muestras mediante radiología intervencionista o el líquido drenado pueden utilizarse para confirmar y, en algunos casos, tratar una fuga pequeña o contenida. Dependiendo del estado clínico del paciente, el tratamiento de una fuga anastomótica va desde el drenaje, el reposo intestinal y el tratamiento antibiótico hasta la laparotomía exploratoria con reparación, resección, derivación proximal u ostomías. Las fugas asintomáticas descubiertas en la radiografía pueden no requerir tratamiento. En los pacientes con abscesos localizados que no provocan síntomas, el tratamiento incluye el drenaje del absceso, antibióticos de amplio espectro o reposo intestinal. Una fuga contenida junto a un absceso abdominal o pélvico y signos clínicos de sepsis requiere el drenaje del absceso con cobertura antibiótica de amplio espectro. La intervención quirúrgica es necesaria en ausencia de mejoría o con deterioro clínico,

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II  Tratamiento perioperatorio

sepsis o peritonitis difusa. El tratamiento quirúrgico de las fugas anastomóticas viene determinado por el estado médico del paciente y los hallazgos intraoperatorios; las fugas pequeñas (< 1 cm) pueden tratarse con una simple reparación y drenaje cuando hay tejidos sanos y una mínima inflamación. Cuando hay peritonitis grave, edema e inflamación intestinal y sepsis sistémica, debe considerarse la posibilidad de un estoma desviador. Las pequeñas fugas con inflamación localizada de una anastomosis colorrectal baja pueden tratarse con drenajes pélvicos y una ileostomía de asa de descarga. El uso de estomas protectores no se limita a la cirugía rectal, sino que es aplicable a todas las anastomosis. Aunque un estoma desviador proximal no previene una fuga anastomótica, mitigará el impacto clínico del fracaso anastomótico al desviar el flujo fecal lejos de la anastomosis recién creada. La rotura de la anastomosis en la pelvis se debe a la isquemia y con frecuencia da lugar a la contaminación peritoneal. En esta situación, es necesario desmontar la anastomosis con una derivación fecal completa mediante una colostomía o una ileostomía.

o alto flujo (> 500 ml/día). El tratamiento médico suele incluir el tratamiento de las heridas, la administración de fármacos (bloqueadores H2), nutrición, líquidos y electrólitos. El cierre de la fístula se considera espontáneo en ausencia de una intervención radiológica o quirúrgica. Las características anatómicas que se asocian a problemas de cicatrización de las fístulas comprenden un absceso adyacente grande, un tracto fistuloso  1 cm y fístulas que surgen en ciertos segmentos intestinales (estómago, cara lateral del duodeno, ligamento de Treitz e íleon; tabla 12.18). La sepsis es un factor de riesgo de sobra conocido que afecta negativamente al cierre espontáneo de la fístula. Las fístulas asociadas a fístulas pancreáticas concurrentes, presencia de desnutrición o infección adyacente tienen una baja tasa de cierre espontáneo. Las fístulas de bajo flujo tienen tres veces más probabilidades de cerrarse espontáneamente que las de alto flujo y las fístulas posquirúrgicas tienen 5 veces más probabilidades de cerrarse que las fístulas asociadas a enfermedades inflamatorias del intestino o a traumatismos.

Fístulas intestinales

Presentación y diagnóstico

Causas

Los pacientes con FEC presentan una amplia variedad de síntomas. El retorno de la función intestinal puede retrasarse y el drenaje del contenido entérico desde un drenaje intraabdominal puede considerarse bajo control, con mínimos signos de infección. La sepsis es la complicación más frecuente en los pacientes con una FEC. Con esta presentación, los pacientes mostrarán fiebre, taquicardia, recuento elevado de leucocitos, fuga de material purulento y, finalmente, contenido entérico que drena de la incisión quirúrgica. La deshidratación, las anomalías de líquidos y electrólitos, y la desnutrición son frecuentes en este contexto, especialmente en las fístulas de «alto flujo». El diagnóstico de las FEC suele ser sencillo, porque el drenaje del contenido entérico a través

Una fístula se define como una comunicación anómala entre dos superficies epitelizadas. Las fístulas del tubo digestivo se originan en la pared intestinal, los conductos biliares o el páncreas y se comunican con los órganos adyacentes o el intestino (fístulas internas), o externamente con la pared abdominal (fístula externa). Las fístulas pueden clasificarse como congénitas (como la fístula traqueoesofágica) o adquiridas. Las fístulas adquiridas son traumáticas, espontáneas o posquirúrgicas. La mayoría de las fístulas gastrointestinales (75-85%) son yatrógenas o traumáticas y se deben a una técnica quirúrgica defectuosa, una lesión del intestino durante la manipulación, la lisis de adherencias, el cierre de la fascia abdominal o el drenaje percutáneo. Las fístulas espontáneas representan el 15-25% restante y pueden estar causadas por una irradiación intestinal previa, una sepsis intraabdominal o una enfermedad intestinal inflamatoria, especialmente la enfermedad de Crohn. Entre las fístulas gastrointestinales adquiridas, las fístulas esofágicas se producen como consecuencia de instrumentación, cirugía de cabeza y cuello o traumatismos (tanto penetrantes como cerrados). Las fístulas gástricas son, en su mayoría, yatrógenas (85%), resultantes de la fuga anastomótica tras una enfermedad ulcerosa péptica, procedimientos antirreflujo o cirugía bariátrica, mientras que el resto se debe a irradiación, inflamación, isquemia y malignidad. Las fístulas duodenales se producen como complicación de la resección gástrica o duodenal, procedimientos en vías biliares, resecciones pancreáticas, traumatismos, úlceras pépticas perforadas y cáncer. Las fístulas intestinales se clasifican en internas, externas o mixtas. Las fístulas mixtas implican dos o más vísceras huecas con una conexión cutánea y casi siempre están asociadas a un absceso. Las fístulas intestinales externas, FEC, son el tipo más frecuente y suelen ser el resultado de complicaciones de una cirugía abdominal previa (una fuga anastomótica, una lesión intestinal, una lesión yatrógena o la exposición del intestino a grandes defectos abdominales o a una malla protésica). El íleon es el sitio más frecuente para una FEC. Las FEC proximales (intestino delgado) suelen ser de alto flujo, mientras que las distales (colon) tienden a ser de bajo flujo. La enfermedad de Crohn se asocia a fístulas externas y fístulas internas (enteroentéricas, enterovesicales o enterocolónicas). Las fístulas colocutáneas también se observan en caso de diverticulitis, cáncer, enfermedad intestinal inflamatoria y apendicitis o radioterapia. Las fístulas aortoentéricas se producen debido a la erosión de los injertos aórticos protésicos en las vísceras circundantes, normalmente el duodeno. La emisión de la fístula durante un período de 24 h es el determinante más importante de su impacto fisiológico (en el estado de líquidos y electrólitos) y orienta el tratamiento. Las FEC se clasifican como de bajo flujo (< 200 ml/día), flujo moderado (200-500 ml/día)

TABLA 12.18  Factores que afectan a la curación de las fístulas intestinales externas FACTORES

FAVORABLES

DESFAVORABLES

Anatomía quirúrgica de la fístula

Tracto largo, > 2 cm Tracto único No hay otras fístulas Fístula lateral Tracto no epitelizado Origen (yeyuno, colon, muñón duodenal y pancreaticobiliar) No hay absceso grande adyacente No hay enfermedad intestinal

Tracto corto,  500 ml/día suele requerir un sistema de bolsa, mientras que la salida  65 años), muchas enfermedades médicas asociadas, desnutrición, polifarmacia, antecedentes de infarto cerebral, enfermedad renal o hepática crónica, depresión y ansiedad. El DP es frecuente después de ciertos procedimientos quirúrgicos, como la prótesis de cadera, la cirugía cardíaca, la cirugía vascular y la cirugía de urgencia. En el posquirúrgico, un control inadecuado del dolor o el deterioro de la oxigenación aumentan el riesgo de DP. El entorno hospitalario (ruido, alteración del sueño debido al ciclo luz/oscuridad y despertar a los pacientes para tomar las constantes vitales y administrar la medicación o la UCI) y las intervenciones médico-quirúrgicas (sondas nasales, drenajes, sondas de Foley, intubación endotraqueal) también se asocian a un mayor riesgo de DP. Los pacientes con un nivel educativo más bajo o disfunción cognitiva preexistente también tienen un mayor riesgo de padecer DCP. Otros factores que contribuyen a desarrollar DP son dolor, infección, hipoxia, deshidratación, anemia, estrés emocional y físico, privación del sueño, medicamentos, como los anticolinérgicos y las benzodiacepinas, y limitaciones físicas.

Presentación El DP se presenta poco después de la cirugía en la unidad de cuidados postanestésicos y, en la mayoría de los casos, en los 5 días posteriores a la intervención. Los síntomas son agudos, fluctúan durante 24 h y suelen ser reversibles. Entre ellos, destacan la alteración del sueño con somnolencia diurna e insomnio nocturno y la alteración psicomotriz, con intervalos de lucidez. Los síntomas de DP son hiperactivos, hipoactivos o ambos. Los síntomas de hiperactividad comprenden agitación, ira, inquietud, agresividad verbal y física o labilidad emocional. Los síntomas hipoactivos son más habituales, con letargo, falta de atención, afecto plano, somnolencia y disminución de la respuesta a los estímulos. Por esta razón, los pacientes con DP hipoactivo tienen menos

probabilidades de ser diagnosticados. La DCP se desarrolla más tarde que el DP y puede durar de semanas a meses. Las funciones cognitivas más afectadas en la DCP son la memoria y las funciones ejecutivas.

Prevención y tratamiento Aunque algunos factores de riesgo de DP no pueden modificarse (edad del paciente, tipo de intervención, elección de la anestesia, etc.), muchos otros que predisponen al DP pueden y deben modificarse en el perioperatorio. El estado nutricional, la anemia, el estado de volumen y la hidratación deben corregirse antes de la cirugía. Además, deben evitarse los medicamentos anticolinérgicos y las benzodiacepinas, a menos que el paciente presente un «alto riesgo» de abstinencia de alcohol o ansiedad grave. La incidencia de DP se reduce si se previene la sedación profunda monitorizando la profundidad de la anestesia durante la cirugía mediante el electroencefalograma (EEG) o usando dexmedetomidina para la sedación ligera durante la atención en la UCI. Los sistemas de puntuación Confusion Assessment Method y Richmond AgitationSedation Scale se utilizan para monitorizar la capacidad de respuesta y valorar la sedación en los pacientes de la UCI con riesgo de DP. En los pacientes quirúrgicos y con traumatismos, el control del dolor debe ser el adecuado usando analgesia multimodal, si es posible con medicación adicional no opiácea. A los pacientes quirúrgicos se les deben retirar las sujeciones físicas, como las sondas de Foley, los tubos endotraqueales y los drenajes, y se trasladarán fuera de la UCI lo antes posible. Los médicos y los equipos profesionales deben comprobar periódicamente la capacidad de respuesta y despertarán al paciente durante la ronda, especialmente en los casos de edad avanzada, para detectar los síntomas de hipoactividad. En la medida de lo posible, deben evitarse las alteraciones del sueño y el entorno de la habitación debe ajustarse para mejorar el confort del paciente, con acceso a ventanas exteriores para mantener los ritmos circadianos. Los familiares pueden participar en el cuidado de los pacientes como soporte a la atención diaria y se recomienda la movilización temprana. Muchos hospitales utilizan los servicios de consulta geriátrica para evaluar y ajustar el tratamiento, con objeto de minimizar los riesgos de delirium en los ancianos de «alto riesgo». Una vez detectado el delirium, el equipo asistencial debe tener en cuenta la seguridad de los pacientes y del personal, y realizar una evaluación exhaustiva (exploración física, analítica, etc.) para identificar las posibles causas, como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, convulsiones, desequilibrio electrolítico, hipoxia, hipotermia, hipoglucemia y acidosis. En ausencia de causas médicas tratables del DP, son preferibles las intervenciones no farmacológicas, como la reorientación cognitiva, disminuir las alteraciones del sueño, optimizar la nutrición, los líquidos y la oxigenación, proporcionar ayudas auditivas y visuales, etc. La intervención farmacológica debe reservarse para los pacientes que no responden a los métodos no farmacológicos o para los casos hiperactivos que corren el riesgo de dañarse a sí mismos, a otros pacientes o a los cuidadores. Los antipsicóticos (haloperidol, olanzapina y quetiapina) se utilizan para tratar el DP hiperactiva. Para prevenir el síndrome de abstinencia alcohólica se usa gabapentina, y para tratar el síndrome de abstinencia de alcohol y benzodiacepinas se utilizan benzodiacepinas. En la mayoría de los casos, el DP se trata con una pequeña dosis de medicación, ajustando la dosis según sea necesario y durante el menor tiempo posible. Se vigilará estrechamente a los pacientes con DP y se realizará un seguimiento tras el alta para evaluar la función cognitiva.

Convulsión perioperatoria Las convulsiones son una manifestación clínica de actividad eléctrica anómala en el cerebro. La causa de las convulsiones en el perioperatorio suele ser una epilepsia preexistente o una patología intracraneal, como un tumor, infarto, hemorragia, enfermedad cerebrovascular o lesión cerebral traumática. Otras posibles causas de convulsiones perioperatorias son las alteraciones metabólicas, como el desequilibrio electrolítico, la infección o la sepsis, la hipoglucemia, la intoxicación, efectos

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12  Complicaciones quirúrgicas secundarios de la medicación o la abstinencia alcohólica. Las crisis se presentan como movimientos anómalos (convulsiones, movimientos corporales rítmicos tónico-clónicos que suelen ser autolimitados y de corta duración). La mayoría de las convulsiones van seguidas de cambios en la conciencia y, con frecuencia, de amnesia. Pueden ser prolongadas y resistentes al tratamiento, con progresión al estado epiléptico si duran más de 30 min. Afectan a la capacidad de mantener las vías respiratorias y la ventilación normal, y provocan hipoxemia, causando otras complicaciones asociadas. Las convulsiones también dan lugar a la pérdida de control autónomo con incontinencia intestinal o vesical y aumentan la presión intracraneal o causan edema cerebral. El riesgo de convulsiones perioperatorias disminuye con el tratamiento estricto con antiepilépticos (FAE) en pacientes con epilepsia. El riesgo de sufrir convulsiones perioperatorias es mayor en los pacientes con un ajuste reciente de su régimen de FAE o con largos períodos de NPO. La monitorización de las concentraciones circulantes de FAE y la administración de una dosis equivalente de medicación parenteral ayudan a prevenir las convulsiones en estos pacientes. No se ha demostrado que sea beneficioso iniciar la profilaxis preoperatoria con FAE en pacientes sin antecedentes de trastornos convulsivos que nunca han tomado estos fármacos. El tratamiento de las convulsiones perioperatorias comprende la monitorización de las constantes vitales, el electrocardiograma, el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias y la ventilación, la prevención de la aspiración y la obtención de un acceso intravenoso. Se debe analizar la sangre para detectar hipoglucemia (y tratarla rápidamente), desequilibrios electrolíticos, toxicología y niveles de FAE. Deben administrarse medicamentos para detener la actividad convulsiva y evitar la progresión al estado epiléptico, y se realizarán pruebas de imagen (TC craneal) si están clínicamente indicadas. Las benzodiacepinas son los medicamentos de primera línea para detener las convulsiones, especialmente loracepam o diacepam intravenosos. Se puede utilizar midazolam intramuscular o fenobarbital intravenoso si no se dispone de loracepam o está contraindicado. Una vez controladas las convulsiones e instaurado el tratamiento adecuado de las vías aérea e i.v., debe completarse la investigación de las causas precipitantes y controlarse en consecuencia. Debe realizarse una exploración neurológica para buscar defectos neurológicos y evaluar los resultados de los análisis de sangre. En los pacientes con convulsiones de nueva aparición o con nuevos síntomas neurológicos, se deben obtener imágenes cerebrales, como una TC o una resonancia magnética, para buscar un tumor cerebral, un accidente cerebrovascular o una hemorragia intracraneal. Los pacientes con abstinencia alcohólica deben recibir glucosa y tiamina. En caso de convulsiones prolongadas o estado epiléptico, pueden administrarse dosis adicionales de loracepam o diacepam. Si las dosis repetidas de loracepam no controlan la actividad convulsiva, deben administrarse otros FAE (fosfenitoína i.v., valproato, levetiracetam o fenobarbital). Los fármacos anestésicos intravenosos, como el propofol o el tiopental, se administran con monitorización del EEG en pacientes intubados cuando el estado epiléptico es difícil de controlar con los FAE habituales. Además, hay que tener en cuenta la interacción entre los FAE y otros medicamentos. Los FAE deben reducirse gradualmente en los pacientes que reciben dosis de mantenimiento.

Accidente cerebro vascular perioperatorio Causas y presentación El accidente cerebrovascular perioperatorio se define como la pérdida focal o global de la función cerebral que dura más de 24 h y que se produce durante el perioperatorio o en los 30 días posteriores a la cirugía. El accidente cerebrovascular puede provocar un daño cerebral permanente con defectos neurológicos que afectan tanto a la calidad de vida como a la mortalidad. La incidencia de accidentes cerebrovasculares después de la cirugía no cardíaca y no neurológica es del 0,1 al 1,9%. Algunos procedimientos quirúrgicos, como la cirugía de cabeza

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y cuello, de la arteria carótida y de las válvulas cardíacas, y algunos procedimientos aórticos tienen una mayor incidencia debido al riesgo de embolia. La mayoría de los accidentes cerebrovasculares perioperatorios se detectan en el hospital y representan una parte importante de todos los accidentes cerebrovasculares intrahospitalarios. Los accidentes cerebrovasculares perioperatorios son hemorrágicos o isquémicos. Mientras que los accidentes cerebrovasculares isquémicos son más habituales, los hemorrágicos representan entre el 1 y el 4% de los accidentes cerebrovasculares perioperatorios; están causados por una hemorragia en los ventrículos intracraneales, el parénquima cerebral o el espacio subaracnoideo. Se deben a hipertensión no controlada, malformaciones vasculares, anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios. Por consiguiente, los pacientes con hipertensión no controlada, trastornos de la coagulación o diagnosticados de malformaciones vasculares intracraneales tienen un mayor riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. Los accidentes cerebrovasculares isquémicos están causados por la mala perfusión cerebral que se produce durante o después de una intervención quirúrgica y que provoca isquemia cerebral o infarto. La embolia es la causa más frecuente de accidente cerebrovascular isquémico perioperatorio que provoca una oclusión cerebrovascular. Los accidentes cerebrovasculares isquémicos también se deben a estenosis u oclusión de los vasos intracraneales, hipoxia cerebral, disminución de la presión arterial o hipotensión, trombosis, anemia o hemodilución. Son muchos los factores que se asocian a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular perioperatorio, como ateroesclerosis, émbolos cardíacos, estado de hipercoagulabilidad, hipoperfusión cerebral, edad avanzada, antecedentes familiares de accidente cerebrovascular, obesidad, diabetes, hipertensión, tabaquismo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio previos, policitemia, embarazo, anticonceptivos orales, β-bloqueantes perioperatorios, fibrilación auricular, dilatación de la aurícula izquierda, endocarditis bacteriana, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca y estenosis carotídea. El accidente cerebrovascular perioperatorio suele producirse en los 7 días siguientes a la cirugía y se presenta como un defecto neurológico agudo que podría consistir en disminución o pérdida de la función motora, parálisis facial, disminución de la sensibilidad, alteración del habla o del estado mental con delirium, letargo o disminución de la capacidad de respuesta, que podría confundirse con sedación y dolor. Estos defectos neurológicos agudos pueden asociarse temporalmente a factores de riesgo, como cambios en la presión arterial, shock cardiógeno, fibrilación auricular o anticoagulación supraterapéutica.

Tratamiento Para prevenir el accidente cerebrovascular isquémico es necesario optimizar la perfusión cerebral y disminuir el riesgo de embolia. Para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico se puede controlar la hipertensión y corregir los trastornos de la coagulación. La perfusión cerebral estable se mantiene mediante la autorregulación cerebrovascular (es decir, la constricción y la dilatación de los vasos cerebrales). La autorregulación está alterada en el accidente cerebrovascular reciente, lo cual aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular perioperatorio. En estos casos, la cirugía programada debe posponerse al menos de 6 a 12 meses. Si es necesaria una intervención quirúrgica de urgencia, debe valorarse una vigilancia estricta con control de la presión arterial y monitorización intraoperatoria de la función cerebral con EEG, así como la monitorización del potencial evocado somatosensorial. En caso de soplos carotídeos, se obtendrá una ecografía dúplex para detectar una posible estenosis carotídea y deben ser tratados, si está indicado, antes de la cirugía. Los β-bloqueantes perioperatorios aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular, pero son beneficiosos para prevenir el IMP; por tanto, la relación riesgo-beneficio debe valorarse caso por caso. El tratamiento con estatinas y ácido acetilsalicílico debe continuar. Los anticoagulantes deben mantenerse antes de la cirugía y se considerará la posibilidad de un tratamiento puente en los pacientes con alto riesgo de

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II  Tratamiento perioperatorio

complicaciones tromboembólicas. Después de la cirugía, se minimizará la sedación para disminuir el riesgo de enmascarar las complicaciones. Una vez que se sospecha un accidente cerebrovascular, se debe activar inmediatamente un código de accidente cerebrovascular o llamar al equipo de accidente cerebrovascular, y se realizará una exploración neurológica. Se debe analizar la glucosa en la sangre, ya que la hipoglucemia podría causar síntomas neurológicos y tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia empeoran los resultados del accidente cerebrovascular. Debe obtenerse un electrocardiograma y una troponina cardíaca de referencia, y debe realizarse una tomografía computarizada sin contraste del cerebro lo antes posible para discriminar el accidente cerebrovascular hemorrágico del isquémico. El tratamiento general consiste en asegurar la vía aérea, la ventilación y la oxigenación, prevenir la aspiración en pacientes con disminución de la conciencia y controlar la presión arterial. En los casos de accidente cerebrovascular hemorrágico, deben suspenderse todos los medicamentos que afecten a la coagulación, revertir las anomalías de esta, controlar la presión arterial y consultar al equipo de neurocirugía. El tratamiento de un accidente cerebrovascular isquémico es un reto, porque el tratamiento trombolítico en un plazo de 3 a 4,5 h es una contraindicación relativa en pacientes tras una cirugía mayor debido al riesgo de hemorragia. La optimización de la presión arterial es esencial para restaurar la perfusión cerebral y se valorará la trombectomía mecánica en casos seleccionados. Si se inicia el tratamiento trombolítico, el rTPA debe administrarse en la UCI o en la unidad de accidente cerebrovascular. Se vigilará a los pacientes para detectar complicaciones de este tratamiento, como hemorragias, angioedema (que se trata con esteroides y antihistamínicos) y transformación hemorrágica intracraneal (es decir, cefalea intensa, náuseas, vómitos, hipertensión repentina o empeoramiento de la exploración neurológica). Si se sospecha una transformación hemorrágica, se debe suspender inmediatamente el rTPA, corregir la coagulación y obtener una TC. Se realizarán exploraciones neurológicas de seguimiento. La atención rutinaria del paciente con accidente cerebrovascular debe incluir intervenciones de rehabilitación para disminuir las úlceras por presión, profilaxis de la trombosis venosa profunda e identificación de la depresión, y el logopeda debe evaluar la disfagia antes de iniciar la dieta oral. Para la prevención secundaria debe administrarse ácido acetilsalicílico en cuanto sea seguro hacerlo. En los pacientes con arritmias, se valorará el tratamiento anticoagulante para prevenir episodios embólicos secundarios. Se aconsejará a los pacientes que controlen las enfermedades subyacentes, como la diabetes y la hipertensión, que dejen de fumar y que tomen estatinas en caso de enfermedad arterial coronaria.

COMPLICACIONES DE OÍDO, NARIZ Y GARGANTA Epistaxis La epistaxis es el resultado de la rotura de un vaso sanguíneo en la mucosa nasal. Es espontánea, traumática o secundaria a otras enfermedades o neoplasias. La hemorragia nasal suele ser leve y autolimitada. Sin embargo, la hipertensión o los trastornos de la coagulación provocan epistaxis prolongada y grave. La epistaxis se divide en anterior y posterior según el lugar de origen. Las principales causas de epistaxis anterior son el traumatismo nasal directo por manipulación digital o la lesión yatrógena por sondas nasales (NG o endotraqueal nasal). Dado que la zona septal anterior es fácilmente accesible, la hemorragia de esta región puede tratarse con presión directa pellizcando la nariz sobre el tabique cartilaginoso. Si la hemorragia anterior no se controla con la presión directa, se debe considerar el uso de tapones y la consulta con otorrinolaringología. El control adecuado de la epistaxis grave requiere una evaluación minuciosa y un tratamiento exhaustivo. Es importante proteger la vía aérea para evitar la aspiración; la intubación es necesaria en pacientes con traumatismo facial o hemorragia profusa grave.

Cuando la hemorragia nasal continúa a pesar del taponamiento anterior, debe sospecharse una epistaxis posterior. La incidencia de la epistaxis posterior es mayor en pacientes de edad avanzada con ateroesclerosis, debido a la hemorragia de los vasos esfenopalatinos. El tratamiento actual de la epistaxis posterior comprende el taponamiento posterior y anterior combinado, la embolización angiográfica, la ligadura arterial y el electrocauterio endoscópico. El taponamiento nasal posterior clásico consiste en utilizar gasas enrolladas o paquetes amigdalinos asegurados en las coanas posteriores, introduciendo el paquete a través de la cavidad oral y luego en la nasofaringe mediante suturas o utilizando una sonda de Foley con un balón de 30 ml. Sin embargo, el uso de una sonda de Foley se asocia a mayores tasas de complicaciones, como necrosis por presión, infección, traumatismo nasal, respuesta vagal, aspiración, infección, obstrucción de las vías respiratorias e hipoxia. Si no se controla la pérdida de sangre con medidas menos invasivas, es necesario realizar una exploración quirúrgica o una embolización transarterial. Si la hemorragia persiste después de la ligadura arterial, se requiere la cauterización endoscópica o la corrección médica de la coagulopatía. La embolización arterial es eficaz para controlar la hemorragia localizada persistente en ausencia de coagulopatía y cuando ha fracasado la ligadura. Tras obtener el control adecuado de la hemorragia, la atención debe dirigirse al estado general del paciente. Si la hemorragia es importante, debe comprobarse el estado del volumen y el recuento sanguíneo del paciente. Se valorará administrar líquidos intravenosos y transfusiones de sangre si están médicamente indicados. Del mismo modo, deben abordarse la coagulopatía, la hipertensión y otros factores agravantes o precipitantes.

Sinusitis nosocomial La sinusitis nosocomial (SN) representa una causa potencial de fiebre oculta en pacientes críticos. La sinusitis ambulatoria suele presentarse con síntomas clínicamente manifiestos. En cambio, los síntomas de la SN están enmascarados por una enfermedad más grave y la microbiolo­ gía es principalmente polimicrobiana. Las especies de Pseudomonas y S. aureus son los patógenos aislados en pacientes con SN. Esta se observa con mayor frecuencia en pacientes de la UCI con instrumentación nasal (vías aéreas nasotraqueales o sondas nasogástricas), que obstruyen el complejo meatal ostial provocando inflamación y facilitando la acumulación de líquido en la cavidad sinusal. La inflamación y el edema de la mucosa nasal disminuyen la permeabilidad de los senos y dificultan el aclaramiento mucociliar, lo cual favorece el crecimiento microbiano. Otros factores de riesgo para la SN son la puntuación de coma de Glasgow ≤ 7, el uso de corticoesteroides, la desecación del revestimiento de la mucosa debido al uso prolongado de oxígeno, las variaciones anatómicas o la inhibición de la síntesis de óxido nítrico inducida por la sepsis en los senos maxilares, que perjudica la depuración mucociliar y la perfusión del epitelio. El diagnóstico de SN es difícil debido a la falta de signos clínicos (dolor facial, malestar, fiebre, secreción nasal purulenta), porque los pacientes «de riesgo» de la UCI a menudo no pueden comunicarse. Debe sospecharse en pacientes con fiebre de origen desconocido y que están intubados por vía endotraqueal. La TC y la RM son técnicas sensibles para evaluar los cambios en las partes blandas de los senos. Los hallazgos de la TC que sugieren una sinusitis son la opacificación de los senos, los niveles hidroaéreos, el desplazamiento de la pared de los senos y el engrosamiento de la mucosa de 4 mm o más. El tratamiento de la SN comprende antibióticos eficaces contra los bacilos gramnegativos y S. aureus, descongestionantes tópicos, retirada de los tubos nasales y elevación de la cabeza. La mayoría de los pacientes responden a estas medidas y quedan afebriles en 2-5 días. La cirugía endoscópica funcional de los senos paranasales puede considerarse cuando fracasa el tratamiento médico, ya que alivia la obstrucción y restablece el drenaje y la depuración mucociliar. La detección y el tratamiento tempranos de la SN son importantes, ya que el retraso del diagnóstico puede dar lugar a la aparición de NAV,

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12  Complicaciones quirúrgicas sepsis y complicaciones potencialmente mortales, como meningitis, mastoiditis, abscesos intracraneales y trombosis del seno cavernoso.

Pérdida auditiva aguda La deficiencia auditiva tras la cirugía suele ser subclínica y rara vez se notifica. Es conductiva o neurosensorial, unilateral o bilateral y transitoria o permanente. En particular, los pacientes con intubación prolongada en una UCI tienen más probabilidades de desarrollar una pérdida de audición conductiva después de un procedimiento quirúrgico debido a un derrame, una infección o una inflamación en el oído medio. La cirugía otológica con daños en la cadena osicular provoca una pérdida de audición inmediata. El restablecimiento de la audición es poco probable si no hay una recuperación espontánea en el plazo de 2 semanas. La cirugía con circulación extracorpórea también provoca la pérdida de audición neurosensorial unilateral irreversible debido a la microembolia del oído interno, con daños isquémicos. La mayoría de los fármacos ototóxicos (diuréticos, antiinflamatorios, antibióticos aminoglucósidos y antineoplásicos) también son nefrotóxicos y el deterioro de la función renal agrava aún más el deterioro funcional o la degeneración celular de los tejidos del oído interno, provocando una pérdida de audición bilateral. Una exploración exhaustiva, con énfasis en la identificación de la causa subyacente, y el posterior tratamiento dirigido mejoran la probabilidad de recuperación de la audición. La exploración otoscópica puede revelar la presencia de material extraño, inflamación o edema, o perforación de la membrana timpánica. La ototoxicidad mejora cuando se interrumpe la medicación desencadenante, pero debe vigilarse la audición durante los 2 o 3 días siguientes.

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Parotiditis La parotiditis supurativa aguda se observa con mayor frecuencia en pacientes posquirúrgicos debilitados y deshidratados con una mala higiene bucal. La falta de estimulación oral provoca una disminución de las secreciones de la glándula parótida, lo cual facilita el paso retrógrado de las bacterias y la obstrucción ductal. La parotiditis se manifiesta como un aumento repentino y doloroso de la glándula parótida. Suele ser unilateral y puede asociarse a masticación dolorosa, eritema de la piel suprayacente y secreción purulenta desde el conducto parotídeo al masajear la glándula. El tratamiento de la parotiditis consiste en compresas calientes tópicas, hidratación adecuada y administración de antibióticos parenterales. El tratamiento antimicrobiano de la parotiditis debe incluir la cobertura de S. aureus y estreptococos hemolíticos. La infección de la glándula parótida puede extenderse localmente por la rotura del absceso a los tejidos circundantes, dando lugar a infecciones del espacio profundo del cuello. Esta es una complicación grave que causa empiema mediastínico, afectación de las vías respiratorias, edema epiglótico o laríngeo y sepsis grave, con una tasa de mortalidad asociada elevada (20-40%). Debe valorarse el drenaje quirúrgico si no hay mejoría clínica tras 4 o 5 días de tratamiento médico. Dado que la glándula parótida está dividida por múltiples tabiques, la ecografía o la TC son útiles para detectar abscesos en ausencia de fluctuación y supuración localizadas. Hay que tener cuidado para evitar la lesión del nervio facial cuando el drenaje se realiza mediante una incisión preauricular.

PACIENTE GERIÁTRICO Y FRAGILIDAD Las mejoras de la atención sanitaria han hecho que aumente el número de «adultos mayores» (> 65 años), que representan el segmento de mayor crecimiento de nuestra sociedad. Aunque la edad por sí sola no se traduce en un aumento del riesgo quirúrgico o de las complicaciones perioperatorias, la población geriátrica es propensa a un aumento de las complicaciones perioperatorias por muchas razones, como los cambios fisiológicos relacionados con la edad, enfermedades médicas asociadas, polifarmacia y mayor sensibilidad a los analgésicos, mala alimentación, alteración del equilibrio y la movilidad, sarcopenia y fragilidad.

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Para obtener una visión general de este tema, se remite al lector a las directrices Optimal Management of the Geriatric Patient NSQIP del American College of Surgeons y la American Geriatrics Society. Debido al aumento de los riesgos asociados a la cirugía en pacientes ancianos con fragilidad, este tema se comentará con más detalle. La fragilidad es un estado de reserva fisiológica reducida que afecta a muchos sistemas orgánicos y que da lugar a un catabolismo de la masa y la fuerza musculares (denominado sarcopenia).49 La incidencia de fragilidad es mayor en mujeres que en hombres y aumenta con la edad, y oscila entre el 4% en pacientes  1 mg/dl por encima del intervalo normal, aumento de la excreción de calcio en orina de 24 h (> 400 mg), CrCl reducido (< 60 ml/min) y disminución de la densidad ósea en más de 2,5 desviaciones estándar por debajo de la masa ósea máxima (puntuación T  74 años. Declaración «I».* El comité especial insiste encarecidamente en que se investigue más sobre este tema

Ofrecer el cribado a mujeres de edad ≥ 45 años y seguir siempre que la mujer tenga buena salud y su expectativa de vida sea ≥ 10 años

Ofrecer cribado anual a las mujeres ≥ 40 años y seguir siempre que la mujer tenga buena salud

Ofrecer el cribado a mujeres de edad ≤ 85 años cuya expectativa de vida sea ≥ 5 años y a mujeres sanas de edad ≥ 85 años que tengan un estado funcional excelente o que crean firmemente en los beneficios del cribado (no se especifica la frecuencia del cribado)

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*Los datos científicos actuales no son suficientes para abordar los beneficios y perjuicios del cribado del cáncer de mama en mujeres > 74 años. ACR, American College of Radiology; ACS, American Cancer Society: AGS, American Geriatrics Society; USPSTF, U. S. Preventive Services Task. Force. Tomado de Optimal breast cancer screening strategies for older women: current perspectives. Braithwaite D, Demb J Henderson L. Clinical Interventions in Aging. 2016.:11 página 112. Reimpreso con la autorización de Dove Medical Press.

En los últimos 10-15 años ha cambiado el lugar que ocupa la disección de ganglios linfáticos axilares (DGLA) en el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama. La DGLA debe utilizarse cuando haya sospecha clínica de afectación de los ganglios linfáticos axilares o tumor de alto riesgo. Además, la biopsia del ganglio centinela es una alternativa segura a la DGLA en pacientes con tumores con ganglios clínicamente negativos. A las pacientes ancianas con tumores menores de 2-3 cm de tamaño sin muestras clínicas de afectación axilar, se les ofrecerá una biopsia del ganglio linfático centinela. Radioterapia.  En mujeres de 70 años o más que tengan cáncer de mama precoz positivo para receptor de estrógenos, la adición de radioterapia adyuvante al tamoxifeno no disminuye significativamente la tasa de mastectomías por recidiva local, pero sí aumenta la tasa de supervivencia y la tasa de ausencia de metástasis a distancia. Por tanto, el tamoxifeno en monoterapia es una opción razonable como tratamiento adyuvante de esas mujeres. En ancianas con tumores pequeños sin ganglios, la decisión de incluir radioterapia de la mama tras la tumorectomía debe hacerse de forma individual, después de exponer minuciosamente los riesgos de recidiva locorregional y los efectos secundarios de la radioterapia. Otras alternativas en pacientes ancianas seleccionadas son irradiación parcial de la mama con braquiterapia intersticial multicatéter, braquiterapia por catéter con balón, radioterapia por haz externo tridimensional conformado y radioterapia intraoperatoria. A las ancianas tratadas con mastectomía hay que ofrecerles irradiación de la pared torácica si tienen tumores mayores de 5 cm o más de cuatro ganglios linfáticos axilares afectados.28 Quimioterapia.  Por lo general, se recomienda tratamiento endocrino adyuvante en ancianas con cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos. El tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa, como el anastrozol, mejoran la supervivencia global, disminuyen las recidivas locales y reducen el riesgo de cáncer en la mama contralateral en los tumores sensibles a hormonas de ancianas. El tamoxifeno y el anastrozol tienen efectos secundarios que pueden reducir su tolerancia. El tamoxifeno se asocia con trombosis venosa profunda, embolias pulmonares, problemas cerebrovasculares, carcinoma de endometrio, secreción y hemorragia vaginal, y sofocos. Hay un número considerablemente mayor de síntomas musculoesqueléticos, artralgias y fracturas incluidas, con anastrozol. Es importante vigilar la densidad ósea y tratar a las pacientes que presenten pérdida de densidad ósea al recibir inhibidores de la aromatasa. Por lo general, las mujeres ancianas han estado infrarrepresentadas en los estudios de quimioterapia adyuvante. No obstante, hay datos recientes que indican que la quimioterapia adyuvante estándar ocupa un lugar en el tratamiento de las ancianas aptas. El valor añadido de la quimioterapia en las mujeres ancianas que reciben tratamiento endocrino se ve influenciado enormemente por los trastornos concomitantes y la expectativa de vida. Se han desarrollado modelos para estimar los beneficios de la quimioterapia en ancianas con cáncer positivo para

receptores hormonales. El modelo demuestra que es necesario un alto riesgo de recidiva para lograr un pequeño beneficio de supervivencia con la quimioterapia adyuvante. Por ejemplo, el riesgo de recidiva en la mama a los 10 años tiene que ser al menos del 25% en mujeres de 75 años de salud media para reducir el riesgo de mortalidad a los 10 años un 1% con quimioterapia. Estos datos indican que la quimioterapia en mujeres ancianas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales solo debería ofrecerse a pacientes con ganglios positivos cuya salud sea razonable, con un alto riesgo de recidiva y expectativa de vida superior a 5 años. Las pacientes con ganglios negativos probablemente no se beneficiarán de la quimioterapia a menos que tengan grandes tumores positivos para receptores hormonales con características anatomopatológicas adversas o bien tumores sin receptores hormonales mayores de 2 cm. Una herramienta de Internet que incorpora la edad, el estado de salud y las características del tumor puede ayudar a determinar el beneficio potencial de la quimioterapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama (disponible en http://www.adjuvantonline.com).

Cirugía digestiva Esófago Trastornos de la motilidad.  El esófago es objeto de cambios característicos con el envejecimiento. En el envejecimiento normal, se detecta disfunción de los fenómenos proximales de la deglución. Otro aspecto que se debe tener en cuenta es que la presión y la relajación del esfínter esofágico superior disminuyen en la población anciana normal, comparado con una población control de menor edad. La duración de la deglución orofaríngea y el umbral sensitivo para iniciar una deglución aumentan con la edad avanzada. Estos factores elevan el riesgo de estasis faríngea y potencial de aspiración. La dismotilidad del cricofaríngeo (esfínter esofágico superior) al aumentar la edad puede provocar divertículos de Zenker. Parece ser que, en personas sanas normales, la función fisiológica del propio esófago se mantiene hasta que los pacientes llegan a los 80 años aproximadamente. En este grupo, la amplitud de las contracciones esofágicas disminuye. Enfermedad por reflujo gastroesofágico.  Se ha propuesto la existencia de una asociación entre ERGE y la disfunción peristáltica del envejecimiento. Aunque la presión de reposo del esfínter esofágico inferior es normal y se relaja correctamente después de la deglución, el esfínter no logra contraerse rápidamente y volver al estado basal, lo que se traduce en un tono reducido prolongado. Debido a la laxitud de la unión gastroesofágica también, hay una incidencia mayor de hernia hiatal por deslizamiento en ancianos. Estos trastornos, junto con el retraso del vaciamiento gástrico en los pacientes geriátricos, les predisponen a la ERGE. También es importante recordar que muchos medicamentos prescritos a este grupo de edad aumentan la relajación del esfínter esofágico inferior. Las complicaciones de la ERGE, como esofagitis erosiva, esófago de Barrett y adenocarcinoma esofágico, se observan con mayor frecuencia en ancianos. Sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado

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II  Tratamiento perioperatorio

que los síntomas podrían estar atenuados en los ancianos. En concreto, los pacientes ancianos con esofagitis grave tienen menos probabilidades de sufrir ardores graves: en cambio, se presentan con síntomas más inespecíficos, por ejemplo, disfagia, anorexia, anemia, pérdida de peso y vómitos. La ausencia de síntomas clásicos quizás se deba a la menor sensibilidad esofágica al dolor relacionada con la edad. Por tanto, es posible que sea necesario un diagnóstico y/o un tratamiento más intensivos de la ERGE en pacientes geriátricos, independientemente de los síntomas de presentación. El éxito de la fundoplicatura de Nissen laparoscópica para corregir la ERGE en pacientes ancianos constituye una alternativa viable a los medicamentos de por vida, que, además, es posible que no sean tan eficaces en esta población. La mejoría se observa en el 90% de los pacientes ancianos, que refieren alivio de los síntomas, especialmente vómitos y aspiración, tras la técnica de Nissen. Además, la Nissen laparoscópica ha demostrado ser segura, con resultados comparables en adultos ancianos. Hernias paraesofágicas.  Las hernias paraesofágicas también aumentan con la edad y pueden llegar a ser enormes sin síntomas. Anteriormente, el temor al vólvulo gástrico con estrangulación posterior nos obligaba a la reparación inmediata de las hernias paraesofágicas, incluso sin síntomas. Últimamente se recomienda, por lo general, la espera atenta, en vez de la cirugía inmediata para las hernias asintomáticas. Se ha demostrado que las hernias asintomáticas tienen una probabilidad anual baja (1,1%) de precisar cirugía hiperurgente. Las tasas de mortalidad tras la cirugía hiperurgente están en torno al 5,4-8%: una fragilidad mayor tiende a predecir mayor mortalidad. Cáncer de esófago.  La incidencia máxima del diagnóstico está entre los 60 y los 80 años; los pacientes de 70 años o más suponían un 38,9% de todo el cáncer esofágico en la base de datos Surveillance Epidemiology and End Results. La resección esofágica sigue siendo el único tratamiento curativo establecido para el cáncer de esófago y el cardias gástrico. Los pacientes ancianos podrían tener una proporción mayor de enfermedad localizada, pero esos pacientes no fueron objeto de cirugía y/o radioterapia. Sin embargo, los pacientes de 70 años o más con cáncer esofágico tienen peor supervivencia global, comparado con los de menos edad. Dejan de observarse diferencias en la supervivencia entre pacientes ancianos y más jóvenes si se realiza una resección quirúrgica. Es necesario desarrollar una estrategia individual de si la cirugía es útil en pacientes ancianos con enfermedad localizada.

Estómago Con la edad, se produce una migración cefálica progresiva de la unión antrofúndica. Los estudios han demostrado que entre el 25 y el 80% de los ancianos tienen aclorhidria en reposo. Esta está causada por la pérdida progresiva de células parietales y menores concentraciones séricas y antrales de gastrina. La aclorhidria provoca alteraciones de la absorción del folato, hierro y vitamina B12. Úlcera péptica.  La incidencia de úlcera péptica aumenta con la edad. Hasta el 80% de las muertes relacionadas con úlceras pépticas se producen en pacientes mayores de 65 años. Otros factores que aumentan el riesgo de enfermedad por úlcera péptica en los ancianos son el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la infección por Helicobacter pylori. El consumo de AINE ha aumentado notablemente en los últimos años, especialmente en ancianos. Comparado con pacientes de menor edad, el uso de AINE aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad por úlcera péptica complicada en los pacientes ancianos. El consumo real de AINE también es un indicador pronóstico útil, y se ha señalado que la tasa de mortalidad por enfermedad por úlcera péptica en pacientes ancianos que toman AINE es el doble de la de los que no lo hacen. Del mismo modo, el 80% de todas las muertes relacionadas con úlceras se producen en pacientes tratados con AINE. A pesar de este hallazgo, los AINE se recetan con frecuencia a pacientes ancianos, incluso a los que tienen antecedentes de problemas

digestivos. Las infecciones por H. pylori se producen presuntamente con una tasa de 1% anual, lo que arroja un porcentaje sustancial de ancianos infectados. Los pacientes ancianos acuden normalmente para la corrección quirúrgica de la enfermedad por úlcera péptica de forma demorada y con enfermedad más avanzada. Esto se traduce en aumentos estadísticamente significativos de la mortalidad operatoria para pacientes ancianos objeto de cirugía por enfermedad por úlcera péptica complicada. Sin embargo, la edad por sí misma no ha demostrado ser un factor predictivo independiente del riesgo quirúrgico. Según un análisis multivariable, el análisis revela tres factores de riesgo de mortalidad operatoria en la úlcera perforada: presencia de enfermedad concomitante, shock preoperatorio y más de 48 h de perforación. En conclusión, la edad del paciente, la cuantía del vertido peritoneal y la antigüedad de los antecedentes de enfermedad ulcerosa no parecen ser riesgos importantes. Cáncer de estómago.  La incidencia de cáncer gástrico aumenta progresivamente con la edad: la mayoría de los pacientes tienen entre 50 y 70 años en la presentación. Los riesgos incluyen factores dietéticos (p. ej., encurtidos de hortalizas, pescado en salazón, nitratos, nitritos), laborales (p. ej., trabajadores del metal, amianto, caucho) y geográficos (Asia o hemisferio occidental). Ciertos antecedentes médicos se asocian con mayor riesgo de cáncer de estómago, por ejemplo, gastritis atrófica crónica, cirugía gástrica e infección crónica por H. pylori. Estos resultados de la anamnesis del paciente se encuentran con más frecuencia en pacientes ancianos y se asocian con cáncer de estómago. La gastritis atrófica crónica y la infección por H. pylori también son factores de riesgo de linfoma gástrico y su precursor, el tejido linfoide asociado a mucosas. Estos pacientes se presentan normalmente con estos problemas en la sexta década de la vida. La presentación del cáncer gástrico está cambiando en los ancianos. Esto conduce a la necesidad de una cirugía más agresiva. Los pacientes ancianos que se presentan con predominio de tumores de tipo intestinal suelen tener el tipo difuso más agresivo. También se ha producido una progresión de la localización del tumor a áreas más proximales del estómago. Como resultado, es necesaria la gastrectomía total para la curación en esta población en el 13-34% de los casos. No hay diferencia entre pacientes ancianos y de menor edad en cuanto a la capacidad de resecar o la tasa de ganglios linfáticos positivos encontrados en la cirugía (60-70%).29 Las primeras descripciones de gastrectomía mínimamente invasiva han demostrado menor morbilidad y coste gracias al descenso de la duración del ingreso. Por tanto, los resultados a largo plazo no están tan claros.

Enfermedad de las vías biliares En casi todas las poblaciones y ambos sexos, la prevalencia de litiasis biliar aumenta en paralelo a la edad, aunque la magnitud de este incremento varía según la población. Así pues, no sorprende que la enfermedad del árbol biliar sea la causa individual más frecuente de cuadros abdominales agudos en mayores de 65 años en EE. UU. Además, estos pacientes representan aproximadamente un tercio de todas las cirugías abdominales en este grupo de edad. En 2006, las personas mayores de 65 años componían el 50% de las altas hospitalarias por cole­ litiasis como diagnóstico primario, y un tercio de las más de 400.000 colecistectomías en ingresados realizadas ese año. Las indicaciones de tratamiento de la litiasis biliar en ancianos son las mismas que en pacientes de menor edad. Aunque las complicaciones de la enfermedad son más frecuentes en personas de edad avanzada, el cólico biliar solo se observa con la mitad de frecuencia que en pacientes más jóvenes. Incluso en presencia de colecistitis aguda, hasta el 25% de los pacientes ancianos no tienen dolor abdominal en la palpación, un tercio no presentan elevación de la temperatura ni del recuento de leucocitos y hasta el 59% no tienen signos peritoneales en el hipocondrio derecho. Es más probable que los pacientes ancianos

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13  Cirugía en pacientes geriátricos

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FIGURA 13.10  Resultados de la colecistectomía en ingresados según la edad. DDI, duración del ingreso.

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(Tomado de Kuy S, Sosa JA, Roman SA, et al. Age matters: a study of clinical and economic outcomes following cholecystectomy in elderly Americans. Am J Surg. 2011;201:789–796.)

ingresados en el hospital para una colecistectomía tengan múltiples diagnósticos biliares, un diagnóstico concomitante de colangitis, sean objeto de cirugía abierta y requieran intervenciones adicionales, como colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o exploración del conducto biliar común (CBC). Al analizar a los pacientes que son objeto de CPRE o colecistectomía, estos pacientes tienen un riesgo un 70% menor de recidiva de la enfermedad biliar en el año siguiente a la intervención. Aunque la CPRE ha demostrado ser segura y eficaz en ancianos, cuando se usa junto con la colecistectomía laparoscópica genera complicaciones, como fugas de bilis y adherencias. La recidiva de los cálculos del CBC después de la esfinterotomía, incluso con colecistectomía precedente o posterior, es mayor en los pacientes ancianos que en los de menos edad (20 frente a 4%). Los factores de riesgo de recidivas son CBC dilatado, divertículo duodenal, angulación del CBC y colecistectomía previa. La colecistectomía laparoscópica es más prevalente en el grupo geriátrico, pero el resultado de la cirugía biliar en pacientes ancianos vulnerables no ha mejorado mucho en las últimas décadas. Los pacientes ancianos siguen teniendo más enfermedad complicada en el momento del diagnóstico. Algunas complicaciones pueden ser ingresos más prolongados, tasas más altas de mortalidad intrahospitalaria y tasas mucho mayores de alta fuera del domicilio (fig. 13.10). Estas complicaciones han sido identificadas y resultará difícil mejorar el resultado de la enfermedad biliar en ancianos.

Hígado En los últimos 20 años ha descendido la mortalidad asociada a la resección hepática en pacientes mayores de 65 años. Los avances en la técnica operatoria, la anestesia y los cuidados intensivos han reducido enormemente la morbimortalidad. Hoy en día, las tasas son comparables en los pacientes ancianos y los de menor edad. Los resultados son tan parecidos que la edad por sí misma no es una contraindicación necesariamente para la resección simultánea de una neoplasia maligna colorrectal y metástasis hepáticas. Los estudios previos sobre la seguridad de la resección en pacientes ancianos mencionan una mortalidad y morbilidad en torno al 4-5% y el 30-40%, respectivamente. La función hepática postoperatoria en pacientes ancianos bien seleccio-

nados ha demostrado ser comparable a la de pacientes de menor edad, curiosamente. Los tumores del hígado son metástasis con una frecuencia 20 veces mayor que el cáncer primario. Además, los tumores metastásicos del tubo digestivo son, principalmente, el tipo más frecuente cuando se deriva para resección. Los pacientes con cáncer de colon tienen un 35% de riesgo de recidiva en el hígado, pero solo el 10-20% de los identificados presentan enfermedad resecable. Los pacientes objeto de resección alcanzan una tasa de supervivencia a los 5 años superior al 30%, comparado con el 0% sin resección. Se ha demostrado que la resección de las metástasis hepáticas de colon y recto es segura y efectiva en un grupo seleccionado de pacientes ancianos. A la hora de determinar la idoneidad de la resección, es importante considerar la prevalencia de resistencia a la insulina y esteatosis hepática no alcohólica en los ancianos. Aunque la edad no es una contraindicación por sí misma, debemos considerar minuciosamente los trastornos concomitantes. En los pacientes que no sean candidatos a la intervención quirúrgica, existen otras opciones para tratar el cáncer hepático, como embolización radiológica, crioterapia y ablación por radiofrecuencia. Los distintos tipos de tratamientos señalados se pueden realizar operatoriamente o por vía transcutánea en pacientes con muchos trastornos concomitantes.

Obstrucción del intestino delgado La obstrucción del intestino delgado (OID) es el trastorno más frecuente y quirúrgicamente importante del funcionamiento del intestino delgado que se encuentra en ancianos. Aunque resulta difícil valorar la incidencia exacta de la OID en ancianos, la intervención digestiva, lisis de adherencias, es la tercera en frecuencia después de la colecistectomía y la escisión parcial de intestino grueso. De los fallecimientos asociados con la OID, el 50% se producen en pacientes mayores de 70 años. En los países occidentales, las adherencias son responsables de una mayoría sustancial de OID, seguidas de hernias incarceradas, neoplasias y enfermedad inflamatoria intestinal. Se ha detectado que los pacientes con hernias incarceradas son ligeramente mayores que los que tienen obstrucciones por adherencias. Además, ciertos tipos de hernias, como las que se producen a través del agujero obturador, se encuentran

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II  Tratamiento perioperatorio

casi exclusivamente en ancianos y resultan especialmente difíciles de diagnosticar. La obstrucción luminal, aparte de la secundaria a objetos ingeridos voluntariamente, representa menos del 5% de los casos. Sin embargo, la mayoría de este tipo de obstrucciones tienen lugar en ancianos. Los dos objetos más frecuentes que obstruyen la luz en adultos son fitobezoares y cálculos biliares. Los fitobezoares son grandes acúmulos de fruta y materia vegetal apenas digeridas; estos acúmulos se forman con más frecuencia en el estómago de pacientes ancianos con mala dentadura, ácido gástrico reducido, alteraciones de la motilidad gástrica y gastrectomía previa. En el estómago, estas masas pueden llegar a ser enormes sin dar síntomas. Sin embargo, cuando se desprende una porción y alcanza el intestino delgado, se produce la obstrucción. Los cálculos biliares entran en el intestino delgado habitualmente a través de una fístula entre la vesícula biliar y el duodeno. La obstrucción de la luz del intestino delgado por un cálculo biliar de localización anómala, denominada incorrectamente íleo biliar, representa el 1-3% de todas las OID, pero se ha visto implicada hasta en el 25% de las obstrucciones en pacientes mayores de 65 años sin hernias de la pared abdominal ni antecedentes de cirugía previa. La fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la OID se exponen en otros capítulos del libro. Sin embargo, es importante señalar dos problemas importantes que determinan la estrategia terapéutica, diferenciar entre obstrucción funcional (íleo) y mecánica, y entre obstrucción simple y estrangulada: ambos son incluso más complejos en los pacientes ancianos. Hay muchos factores asociados con el íleo, como infecciones sistémicas, infecciones intraabdominales, anomalías metabólicas, y medicamentos que afectan a la motilidad y son más frecuentes en ancianos. Además, los signos y síntomas de infecciones subyacentes, como neumonía, infección de orina o apendicitis, pueden ser más sutiles en los pacientes geriátricos. En ocasiones, se considera erróneamente que la distensión abdominal es el problema primario en vez de un fenómeno secundario, y los vómitos de diversas causas no obstructivas tienen el potencial de causar rápidamente deshidratación y las consiguientes anomalías electrolíticas en ancianos. En conclusión, incluso con los múltiples factores asociados al íleo, es importante no ignorar el problema mayor presente ni los aspectos más pequeños. En pacientes de todas las edades, es habitual que la OID se deba a adherencias. El tratamiento inicial propuesto consiste en evitar la cirugía, con descompresión gástrica e hidratación i.v. Aunque las tasas varían, solo cerca del 30% de los pacientes con OID por adherencias precisarán cirugía, por lo general por ausencia de progreso o temor a la estrangulación. No obstante, resulta difícil diferenciar con precisión entre OID mecánica estrangulada y simple. Esto se debe a que no hay marcadores objetivos que identifiquen constantemente qué pacientes precisarán resección del intestino delgado por isquemia durante la cirugía por OID. Los hallazgos clínicos de fiebre, taquicardia, leucocitosis y dolor en la exploración focal son notoriamente engañosos, especialmente en ancianos cuyo riesgo de estrangulación alcanza el máximo. En pacientes ancianos con antecedentes de intervenciones abdominales por neoplasias malignas, la decisión de cuándo operar es todavía más difícil. La obstrucción metastásica presenta varios problemas técnicos y éticos. Las lesiones obstructivas se encuentran, con frecuencia, en varios puntos del intestino y no siempre es posible su resección. Las tasas de mortalidad operatoria al tercer día para este tipo de obstrucción en pacientes ancianos superan el 35%, y la mayoría de los pacientes fallecen antes de 6 meses. Este resultado tan desalentador ha llevado a algunos a propugnar períodos prolongados de descompresión no quirúrgica. Por desgracia, este enfoque solo consigue un alivio transitorio de los síntomas obstructivos. Además, los antecedentes de neoplasia maligna no son una indicación absoluta de que la obstrucción esté causada por metástasis. Como se ha observado, del 10-38% de los pacientes con sospecha de obstrucción maligna, algunos tenían una causa benigna que se detectó durante la cirugía.

En la última década ha crecido el interés por el uso de técnicas mínimamente invasivas para el diagnóstico y el tratamiento de la OID. A primera vista, el abordaje laparoscópico resulta muy atractivo en los ancianos. Además, parecería ideal una intervención temprana con un estrés quirúrgico mínimo. Actualmente contamos con numerosas series relativamente pequeñas de cirujanos laparoscópicos experimentados que muestran éxito diagnóstico en más del 90% de los casos y tasas de éxito terapéutico total del 50-90%. No obstante, la laparoscopia en estos casos puede ser técnicamente difícil y habitualmente hay complicaciones. En este momento no está claro si esta opción se adoptará de forma generalizada a medida que más cirujanos dominen estas técnicas laparoscópicas avanzadas.30

Apendicitis Aunque la apendicitis se produce normalmente en la segunda y la tercera décadas de la vida, el 5-10% de los casos se presentan en la senectud. La apendicitis en ancianos ha aumentado en las últimas décadas, mientras que la incidencia en pacientes más jóvenes está disminuyendo. Se cree que este aumento se debe, en parte, al aumento de la esperanza de vida y a una proporción mayor de ancianos.31 La inflamación del apéndice supone actualmente el 2,5-5% de los cuadros de abdomen agudo en pacientes mayores de 60-70 años. La mortalidad global de la apendicitis solo es del 0,8%, pero la inmensa mayoría de los fallecimientos tienen lugar en los de muy corta edad y los muy ancianos. En adultos, la tasa de mortalidad tras una apendicectomía está relacionada estrechamente con la edad, desde un mínimo de 0,07/1.000 apendicectomías en pacientes de 20 a 29 años hasta un máximo de 164/1.000 en los nonagenarios. La presentación clásica de la apendicitis solo aparece en menos del 20% de los pacientes ancianos. Aunque prácticamente todos los pacientes ancianos con apendicitis aguda se presentarán con dolor abdominal, solo el 50-75% tendrán dolor localizado en la fosa ilíaca derecha. Casi un tercio de los pacientes referirán dolor abdominal difuso no localizado. Es frecuente que un paciente anciano tenga dolor abdominal impreciso. Sin embargo, quizás se pase por alto su importancia, lo que provoca retrasos en el tratamiento. Otros signos de apendicitis aguda también dejan de ser fiables en los ancianos. El recuento de leucocitos y la temperatura son normales en el 20-50% de los pacientes ancianos con apendicitis. Otros síntomas, como náuseas, vómitos y anorexia, también se encuentran con menos frecuencia en estos pacientes. La naturaleza indolente e inespecífica de los síntomas iniciales de la apendicitis en ancianos suele provocar retrasos de 48 a 72 h antes de que busquen asistencia médica. Estos retrasos se complican por la demora en el diagnóstico una vez que el paciente llega al hospital. La demora hasta la intervención superior a 24 h es el triple de frecuente en los pacientes ancianos que en los pacientes de menor edad. Como resultado de esos retrasos, más del 50% de los pacientes ancianos tendrán apendicitis perforada identificada en la operación. Los pacientes ancianos sometidos a apendicectomía por apendicitis perforada tienen más riesgo de complicaciones y muerte que los que son objeto de apendicectomía simple por apendicitis sin peritonitis. Ha aumentado tremendamente el uso de la tomografía computarizada (TC) en el diagnóstico de la apendicitis aguda. Antes de la apendicectomía urgente, menos del 20% de los pacientes tenían una TC preoperatoria en 1998, comparado con más del 90% de los pacientes en 2007. Es importante señalar que la tasa de apendicectomía negativa en ancianos no ha variado en este mismo período de tiempo. Se ha recomendado la TC por la presentación atípica de la apendicitis, que consiste en una tasa alta de perforación en el momento de la presentación y el diagnóstico diferencial ampliado de los ancianos. Si se encuentra un absceso, el drenaje percutáneo y los antibióticos i.v. suelen ser preferibles a la intervención. En ancianos, es infrecuente la apendicitis recidivante tras la resolución del absceso, y por este motivo

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13  Cirugía en pacientes geriátricos no es necesaria la apendicectomía del período intermedio en todos los casos. No obstante, los pacientes con apendicitis complicada en este grupo de edad obligan a una evaluación exhaustiva del colon una vez controlado el proceso agudo. Cuando un paciente anciano se presenta con signos y síntomas de apendicitis aguda, pero con mayor duración de los síntomas y un hematocrito más bajo de lo esperado, esos signos deberían suscitar la sospecha de cáncer de colon o apéndice. El uso de la cirugía laparoscópica para el tratamiento de la apendicitis aguda ha aumentado espectacularmente en la última década. En la laparoscopia se observa una incidencia significativamente mayor de apendicitis complicada y otras alteraciones en los ancianos. Estos factores llevan a una tasa más alta de conversión a cirugía abierta en este grupo de edad. No hay diferencia en la morbilidad relacionada con infecciones entre pacientes ancianos y de menos edad sometidos a apendicectomía laparoscópica. Sin embargo, los pacientes ancianos sí tienen una tasa más alta de complicaciones cardiopulmonares. Muy importante, la apendicectomía laparoscópica se asocia con mayor probabilidad de alta a domicilio, comparado con alta a un centro residencial especializado o no especializado. A pesar de las mejoras en el diagnóstico y el tratamiento de la apendicitis en los pacientes ancianos, la morbilidad y la mortalidad siguen siendo altas en este grupo, del 28-60 y el 10%, respectivamente, y buena parte de esto podría deberse al retraso en el diagnóstico, de modo que la sospecha clínica tiene que ser siempre elevada.

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Carcinoma de colon y recto El cáncer colorrectal es predominantemente una enfermedad del envejecimiento y una causa principal de morbimortalidad en la población anciana. La incidencia de cáncer colorrectal se asocia directamente con el avance de la edad; la mayoría de los casos afectan a ancianos: el 71% de los casos nuevos se producen en pacientes de 65 años y más, y el 42%, en las personas de 75 y más años. La incidencia anual de cáncer de colon es casi 40 veces mayor para los pacientes mayores de 85 años, comparado con individuos de 40 a 44. La edad avanzada es un factor de mal pronóstico en el cáncer colorrectal. Los pacientes mayores de 75 años tienen una supervivencia libre de enfermedad a los 5 años significativamente reducida, comparado con pacientes de menor edad. Aunque hay diferencias en la supervivencia del cáncer colorrectal, podrían atribuirse a la biología del cáncer y la función fisiológica, específica de los ancianos.32 Los signos y síntomas de presentación del cáncer colorrectal dependen de la localización del tumor y no varían sustancialmente con la edad. Sin embargo, como cansancio, caídas, estreñimiento y disfunción intestinal se consideran secuelas frecuentes del envejecimiento, estos síntomas son ignorados con frecuencia por médicos y pacientes. Por tanto, el diagnóstico no suele establecerse hasta que se producen complicaciones. Los pacientes ancianos, independientemente del número de trastornos concomitantes que tengan, es menos probable que sean objeto de pruebas de cribado del cáncer colorrectal. El resultado es que los ancianos se presentan con más frecuencia con enfermedad más avanzada que los pacientes más jóvenes. Además, la proporción de cánceres no estadificados aumenta en paralelo a la edad. El USPSTF recomienda el cribado del cáncer colorrectal en adultos desde los 50 años hasta los 75 en personas de riesgo medio. Las recomendaciones sobre cribado consisten en pruebas de sangre oculta en las heces anuales y sigmoidoscopia flexible cada 5 años, con colonoscopia completa en caso de sangre oculta positiva o un pólipo adenomatoso en la sigmoidoscopia flexible, o colonoscopia cada 5-10 años. Puesto que los pacientes ancianos tienen una incidencia mayor de cánceres de la vertiente derecha, más del 50% de los pacientes con cánceres derechos no presentan lesiones al alcance del sigmoidoscopio flexible. Por tanto, sería más efectivo utilizar la colonoscopia como herramienta de cribado en pacientes ancianos. No se recomienda el cribado del cáncer colorrectal para ancianos que sea improbable que vayan a vivir 5 años más o en los que

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tienen trastornos médicos concomitantes importantes que impidan el tratamiento. Los estudios de cribado indican que la diferencia en la mortalidad por cáncer colorrectal entre personas con y sin pruebas de cribado no llega a ser detectable hasta que han transcurrido al menos 5 años después del cribado. La resección quirúrgica es el único tratamiento curativo para el cáncer colorrectal resecable, independientemente de la edad del paciente. En lo que respecta a los tumores del colon abdominal, el uso de anestésicos debería ser prohibitivo debido al riesgo de trastornos concomitantes secundarios graves. Esto debe recordarse especialmente en presencia de enfermedad metastásica avanzada. Estos son los únicos factores que influyen negativamente en la decisión sobre la cirugía. Ha habido ciertas dudas sobre la capacidad de los pacientes ancianos de tolerar intervenciones de resección para cánceres rectales bajos. Esto incluye resección abdominoperitoneal, resección anterior baja, y anastomosis coloanal conservadora del esfínter. Aunque la intervención de anastomosis coloanal es técnicamente más exigente que la resección abdominoperitoneal clásica, la anastomosis coloanal proporciona una alternativa conservadora del esfínter que los ancianos toleran bien en cuanto a la mortalidad operatoria y las complicaciones postoperatorias. Varios estudios han mostrado que, en pacientes muy seleccionados, los resultados a largo plazo para la anastomosis coloanal y la resección abdominoperitoneal son comparables. La reconstrucción coloanal logra la continencia en casi el 80% de los ancianos. La valoración de la función anal es enormemente importante a la hora de seleccionar a los pacientes para la anastomosis rectal baja, porque muchos de estos pacientes tendrán resultados funcionales malos tras la cirugía conservadora del esfínter. La incontinencia fecal podría tener como resultado una calidad de vida peor que una colostomía sigmoidea terminal bien controlada, y es importante que los médicos comenten estos riesgos a los pacientes. Se han completado varios estudios aleatorizados que comparan la colectomía laparoscópica con la abierta; sin embargo, los pacientes ancianos están infrarrepresentados. Los datos de las series disponibles indican que, en pacientes ancianos, no hay diferencias significativas entre estos dos abordajes en lo que respecta a las tasas de mortalidad perioperatoria, o la ausencia de necesidad de transfusión de sangre o de incidencia de reoperación. Como vimos, los pacientes ancianos realmente podrían beneficiarse más del abordaje mínimamente invasivo que los pacientes de menor edad. La morbilidad cardiopulmonar parece ser menor en pacientes ancianos sometidos al abordaje mínimamente invasivo para la resección del cáncer colorrectal. Tras la colectomía laparoscópica, la recuperación digestiva y respiratoria es más rápida. Además, los pacientes describían menos dolor, precisaron menos opiáceos, tuvieron ingresos más cortos y era más probable que volvieran al estado de independencia. Por último, cuando se compara la colectomía laparoscópica con la abierta, la resolución oncológica es equivalente en ambos grupos de tratamiento. En pacientes con trastornos concomitantes importantes, la escisión local de cánceres rectales bajos podría ser una opción para pacientes con cáncer en estadios iniciales. Aunque la tasa de recidiva local es significativamente mayor para la escisión local, la supervivencia global a los 5 años resulta similar cuando se comparan. Para pacientes ancianos frágiles o de alto riesgo, las intervenciones menores, como la escisión transanal y la fulguración, pueden lograr el control local del tumor sin alterar la continencia. El control local de los tumores rectales con quimiorradiación también es posible con el fin de aliviar el dolor y la hemorragia en pacientes de mucho riesgo con metástasis y expectativa de vida limitada. El uso de dispositivos endoluminales cólicos como técnica paliativa en malos candidatos a la cirugía con obstrucción inminente debe plantearse cuando sea técnicamente factible. En pacientes sin trastornos concomitantes o poco importantes, la mortalidad operatoria es similar independientemente de la edad. Incluso en los mayores de 80 años, las tasas de mortalidad operatoria en

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II  Tratamiento perioperatorio hepática para las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal debido a las percepciones inexactas de los profesionales de alta mortalidad postoperatoria y ausencia de problemas oncológicos. Aunque hay ciertos cambios fisiológicos en el funcionamiento hepático con la edad avanzada, estos cambios no suelen tener la entidad suficiente como para influir en el resultado de la resección hepática. Las tasas de mortalidad con la resección hepática en ancianos son inferiores al 5%. Los ancianos sí obtienen un beneficio importante del abordaje quirúrgico de las metástasis hepáticas colorrectales y tienen una morbilidad y una mortalidad razonables. Se ha descrito que la supervivencia a los 5 años tras la resección es del 32%, comparado con el 10,5% en los que no son objeto de hepatectomía.33

Hernias de la pared abdominal

FIGURA 13.11  Curva de supervivencia de Kaplan-Meier para la supervivencia específica del colon según la edad. (Tomado de Frin Fu J, Ruan H, Zheng H, et al. Impact of old age on resectable colorectal cancer outcomes. PeerJ. 2019;7:e6350.)

intervenciones programadas son de tan solo el 2%, aproximadamente. Por desgracia, debido a los problemas descritos, los pacientes ancianos tienen más probabilidades de precisar cirugía hiperurgente, comparados con pacientes de menor edad. Además, los pacientes de cáncer colorrectal de 85 años tienen el doble de probabilidades de necesitar cirugía hiperurgente que los de 65 años. Según avanza la edad, disminuye la proporción de pacientes que son objeto de resección curativa durante la cirugía. Cuando la cirugía se realiza de forma hiperurgente, la mortalidad se eleva 3-4 veces respecto a la mortalidad de intervenciones similares programadas, con un incremento de la duración del ingreso y el coste hospitalario. Los supervivientes de operaciones hiperurgentes solo tienen la mitad de probabilidades de volver a vivir de forma independiente que los sometidos a cirugías urgentes programadas. La supervivencia a largo plazo tras el diagnóstico de cáncer colorrectal en ancianos es desproporcionadamente baja, comparada con la de pacientes más jóvenes (fig. 13.11). La metodología que incorpora las distintas causas de muerte ha establecido que los pacientes ancianos fallecen con más frecuencia de cáncer colorrectal, que está por encima de las tasas de muerte relacionadas con la edad. En pacientes ancianos con cánceres de colon y recto, la mortalidad a los 5 años después de la resección quirúrgica es 1,5-2,5 veces mayor que la correspondiente a pacientes de menos edad. La menor supervivencia observada en pacientes ancianos con cáncer colorrectal podría ser el resultado del uso reducido de tratamiento adyuvante en este grupo. A pesar de que la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tienen más de 70 años, solo el 20% de los pacientes de los estudios aleatorizados superan esa edad. Han quedado demostradas la eficacia y la tolerancia de la quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon y la quimiorradioterapia para el cáncer rectal en pacientes ancianos; sin embargo, menos del 30% de los mayores de 75 años recibirán tratamiento adyuvante. Además, de los que sí llegan al tratamiento adyuvante, más del 50% no recibirán el tratamiento apropiado durante el tiempo recomendado. Cada vez se usa más el tratamiento quirúrgico dirigido a las metástasis hepáticas colorrectales. La resección de las lesiones metastásicas se asocia con mayor supervivencia y morbilidad operatoria, y las tasas de mortalidad se han ido reduciendo. Sin embargo, los pacientes ancianos están mal representados en los estudios que evalúan la resección

La reparación de una hernia de la pared abdominal representa la intervención quirúrgica más frecuente en EE. UU. El riesgo a lo largo de la vida de hernia inguinal es del 27% en los hombres y del 3% en las mujeres, y cerca del 27% se realizan en ancianos mayores de 65 años. Más de 750.000 hernias se reparan en EE. UU. cada año, con una distribución bimodal. La mayoría se desarrollan por primera vez en pacientes menores de 1 año y en los de 55 a 85 años. La incidencia estimada de hernia de la pared abdominal en personas mayores de 65 años es de 13/1.000, con una incidencia 4-8 veces mayor en los hombres que en las mujeres. En pacientes mayores de 70 años, el 65% de todas las hernias son inguinales; el 20%, femorales; el 10%, ventrales; el 3%, umbilicales, y el 1%, hernias del hiato esofágico. Aunque la inmensa mayoría de las hernias inguinales se dan en hombres, el 80% de las femorales tienen lugar en mujeres. Los ancianos también están en riesgo de los tipos de hernias más ocultas, como las hernias paraesofágicas y del obturador, que no son patentes hasta que se produce una complicación. En el anciano, las hernias conllevan algunos problemas adicionales. Por ejemplo, con frecuencia son de larga evolución y muchas llevan más de 10 años presentes. Como resultado de la cronicidad de estas hernias, a menudo la anatomía normal está distorsionada y se han perdido los planos tisulares. Además, es posible que la pérdida de la fortaleza tisular dificulte la reparación anatómica. Incluso con estos problemas, está claro que las hernias inguinales y umbilicales sintomáticas de los ancianos deberían repararse preferiblemente de forma programada. La reparación abierta sin tensión y con malla de las hernias inguinales, femorales y umbilicales se realiza como técnica ambulatoria con anestesia epidural o local y sedación i.v. Las tasas de mortalidad son bajas, incluso en pacientes con enfermedad médica concomitante, y muchos trabajos han demostrado tasas de mortalidad del 0%. La reparación laparoscópica requiere anestesia general en la mayoría de los casos, más tiempo operatorio en completarse y supone un mayor coste hospitalario. En los ancianos, el menor beneficio económico para la sociedad de un retorno más precoz a las actividades normales y el trabajo parece obviar el coste-beneficio global de la operación laparoscópica. La tendencia en la mayoría de los centros es restringir la reparación laparoscópica a las hernias inguinales bilaterales y recidivantes, en las cuales los resultados son excelentes. Sigue siendo controvertida la opción de espera atenta en vez de reparación inmediata de las hernias asintomáticas o ligeramente sintomáticas en ancianos. Aunque algunos estudios aleatorizados han respaldado la espera atenta, otros indican que la reparación podría mejorar la salud general y reducir posibles problemas graves. La mayoría de los estudios están de acuerdo en que el riesgo de incarceración de las hernias asintomáticas es pequeño. Una consideración que alcanza la máxima importancia en la decisión de elegir la espera atenta en vez de la reparación es cómo la presencia de la hernia podría limitar las actividades del individuo anciano. Un factor predictivo importante de supervivencia y calidad de vida a largo plazo en ancianos es el mantenimiento de la función y la movilidad. Un estudio reciente mostró que la espera atenta era segura. Se preguntó a familiares acerca de la capacidad del paciente con hernia de realizar cuatro actividades: tareas

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13  Cirugía en pacientes geriátricos normales del hogar, trabajo normal, actividades sociales y actividades de ocio. De los familiares encuestados, el 25-30% referían cierto grado de preocupación por la capacidad del paciente de realizar esas actividades. Se apuntó que estos resultados iban a favor de la reparación. Cerca del 15-30% de las reparaciones de hernias en ancianos se realizan de forma hiperurgente. La incarceración, de producirse, puede ser catastrófica, especialmente en ancianos frágiles. Este es principalmente el resultado de la alta incidencia de estrangulación encontrada en el momento de la cirugía. Es necesaria una resección intestinal hasta en el 12-20% de las hernias inguinales incarceradas, y esta cifra llega al 40% en las hernias femorales incarceradas. La decisión de operar en hernias asintomáticas o ligeramente sintomáticas se toma de forma individual sopesando las posibles consecuencias de la espera atenta con los riesgos de la cirugía. Hay que tener cuidado de averiguar si el paciente ha limitado sus actividades para evitar molestias leves buscando información de la familia. Una actividad reducida representa un riesgo mayor para la salud global de los ancianos que el riesgo operatorio asociado a la reparación de una hernia inguinal. Las hernias incisionales son frecuentes en ancianos y su reparación puede ser difícil. A diferencia de la reparación laparoscópica de las hernias inguinales, hay un beneficio claro con el uso de esta técnica siempre y cuando los trastornos concomitantes existentes y la dificultad técnica no prohíban el empleo de técnicas laparoscópicas. Estudios recientes han demostrado menos complicaciones de la herida y duración del ingreso más breve en los grupos de laparoscopia.

Enfermedades vasculares Las enfermedades vasculares periféricas observadas con más frecuencia en pacientes ancianos son los aneurismas de la aorta abdominal (AAA), la enfermedad de la arteria carótida y la enfermedad oclusiva arterial periférica. En condiciones de cirugía programada y en pacientes con enfermedad concomitante bien tratada, la cirugía vascular sigue siendo segura y eficaz. Además, en muchos casaos, la tecnología endovascular está cambiando los patrones de intervención.

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Aneurisma de la aorta abdominal A pesar de la elevada incidencia de trastornos concomitantes en este grupo de edad, la mortalidad de la reparación programada de AAA se considera, por lo general, inferior al 5% en pacientes de 65 años y más. Sin embargo, hay datos científicos recientes que cuestionan los efectos de la edad sobre el resultado de la reparación de AAA. Se ha demostrado actualmente que la edad ejerce un gran efecto sobre la mortalidad. Esto se ha puesto de relieve en un estudio reciente que examinó la tasa de mortalidad perioperatoria en hombres y mujeres ancianos y más jóvenes. El resultado muestra que los hombres de 85 años y más tienen una tasa de mortalidad perioperatoria casi 5 veces mayor que la de los hombres de menos edad, y las mujeres de 85 años y más presentan una tasa de mortalidad más de 10 veces superior a la de las mujeres de menor edad. Del mismo modo, la mortalidad a los 5 años tras la reparación de AAA en mujeres y hombres ancianos es aproximadamente del 80-90%, comparado con el 25-30% en pacientes de menor edad. Los octogenarios son más difíciles de tratar mediante reparación endovascular de aneurismas (REVA) que los pacientes de menor edad debido a la escasa idoneidad anatómica y a una incidencia mayor de complicaciones. La recuperación de la calidad de vida en los octogenarios lleva más tiempo (> 12 meses) de lo esperado. Como la REVA es cada vez más frecuente, la experiencia con la reparación abierta de AAA está disminuyendo, con el aumento concomitante de mortalidad y morbilidad asociada a la cirugía abierta. En los pacientes ancianos se producen complicaciones aproximadamente en un tercio de las reparaciones abiertas de AAA con pinzado infrarrenal, y en más del 50% de los de pinzado suprarrenal. Además, el pinzado suprarrenal sigue asociándose con aumentos de la mortalidad a 30 días, insuficiencia suprarrenal, hemorragia intraoperatoria, duración del ingreso y tasa

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de alta a residencia. Estos resultados indican que la reparación abierta de AAA es cada vez incluso menos apropiada para la mayoría de los pacientes ancianos, especialmente a medida que aumenta la edad media de los pacientes «mayores». Esto recibe el respaldo de datos recientes del grupo de estudio cooperativo de Veterans Affairs en un estudio aleatorizado y prospectivo que comparó la REVA con la reparación abierta en 881 pacientes con AAA asintomáticos. La reducción previamente descrita de la mortalidad perioperatoria con la reparación endovascular se mantenía a los 2 y 3 años, no así después. Hubo 10 fallecimientos relacionados con aneurismas en el grupo con reparación endovascular (2,3%) frente a 16 en el grupo con reparación abierta (3,7%; P = 0,22). Se confirmaron seis roturas de aneurismas en el grupo de reparación endovascular y ninguno en el de reparación abierta (P = 0,03). Se observó una interacción significativa entre edad y tipo de tratamiento (P = 0,006); la supervivencia era mayor en pacientes menores de 70 años en el grupo de reparación endovascular, pero estos pacientes tendían a estar mejor que los pacientes de 70 años o más en el grupo de reparación abierta (fig. 13.12).34 La auténtica utilidad de la REVA podría estar en la reparación de AAA rotos. La reparación abierta hiperurgente por rotura sigue asociándose con una tasa de mortalidad operatoria superior al 50% y una tasa de morbilidad extremadamente elevada en los que sobreviven. Sin embargo, de acuerdo con las descripciones de REVA, los aneurismas rotos son alentadores, lo que significa que la tasa de mortalidad es menor. Una revisión colectiva reciente de la experiencia en todo el mundo de más de 1.700 pacientes con aneurismas rotos ha mostrado una tasa de mortalidad a los 30 días del 19,7% de los pacientes tratados con REVA, comparado con el 36,3% de los tratados con reparación abierta. Además, el resultado de los AAA rotos podría mejorar gracias al mayor uso de anestesia local para la REVA.34 Es probable que la duración de los injertos endovasculares aumente con el tiempo. Esto indica que la REVA probablemente será apropiada en pacientes ancianos con anatomía adecuada para la reparación. En conclusión, las orientaciones futuras consisten en injertos fenestrados para los aneurismas yuxtarrenales y pararrenales. Esto ampliará la zona de sellado hasta incluir las arterias mesentérica superior y celíaca.

Enfermedad arterial carotídea El tratamiento de la enfermedad carotídea para la prevención de accidentes cerebrovasculares sigue siendo un tema frecuente en pacientes ancianos. En pacientes mayores de 65 a 80 años, la tasa de accidentes cerebrovasculares por la cirugía es aproximadamente del 2,8%, y la tasa de mortalidad, del 2,4%. La supervivencia de los pacientes mayores de 80 años tras la endoarterectomía carotídea es similar a la de la población general. La incidencia de síntomas neurológicos después de la endoarterectomía es menor que en pacientes no operados (13 frente a 33%) y la incidencia de accidentes cerebrovasculares tardíos también es mucho más baja (2 frente a 17%). De los datos, se desprende la confirmación de la eficacia de la endoarterectomía en pacientes ancianos. Las indicaciones apropiadas en octogenarios son similares a las de pacientes más jóvenes y consisten en lesiones carotídeas de grado alto y síntomas hemisféricos, con enfermedad concomitante bien controlada. El desarrollo de la angioplastia con inserción de endoprótesis en la arteria carótida se consideró inicialmente un gran avance, ya que la intervención es un tratamiento mínimamente invasivo para la enfermedad carotídea, con gran aplicabilidad. En pacientes ancianos con estenosis carotídea sintomática o asintomática, hay riesgo del resultado primario compuesto de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte, y estos resultados no mostraban diferencias significativas cuando se comparó los grupos que fueron objeto de inserción de endoprótesis en la arteria carótida con los sometidos a endoarterectomía carotídea (fig. 13.13). En el período periintervención, hubo un riesgo mayor de accidentes cerebrovasculares con las endoprótesis y un riesgo más alto de infarto de miocardio con la endoarterectomía. Los pacientes mayores de 75

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 13.12  Factores predictivos de muerte en la reparación endovascular y abierta. (Tomado de Lederle FA, Freischlag JA, Kyriakides TC et al. Long-term comparison of endovascular and open repair of abdominal aortic aneurysm. N Engl J Med. 2012;367:1988–1997.)

años tienen más depósitos de calcio y tortuosidad en el cayado que los de menor edad. Esto indica que el mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares es inherente a los abordajes femorales estándar utilizados habitualmente para la angioplastia y la inserción de endoprótesis en la arteria carótida, de modo que hay que tener en cuenta la edad a la hora de plantear una intervención carotídea. La inserción de endoprótesis en la carótida tiene un riesgo mayor de acontecimientos adversos cerebrovasculares en pacientes ancianos, pero la mortalidad es equivalente a la de pacientes de menor edad. La endoarterectomía carotídea se asocia con resultados neurológicos similares en pacientes ancianos y de menor edad, a expensas de una mayor mortalidad.35

Enfermedad vascular periférica Está indicada la cirugía vascular periférica de salvamento de extremidades en caso de dolor isquémico en reposo, úlceras que no curan o gangrena obvia. Aunque los trabajos siguen mostrando que la edad superior a 80 años es un factor de riesgo relativo de mayor mortalidad perioperatoria, se puede realizar, por lo general, la cirugía con seguridad en pacientes ancianos, especialmente de forma programada. En pacientes mayores de 80 años, la tasa de mortalidad asociada a la cirugía es inferior al 5% y las tasas de salvamento de las extremidades a lo largo de un período de 3 a 5 años llegan del 50 hasta casi el 90%. Se ha descrito que las tasas de apertura del injerto a los 5 años son mejores en pacientes ancianos que en los de menos edad con materiales de injerto protésicos y autólogos. Sin embargo, solo se ha estudiado un pequeño número de pacientes, así que esto indica que seguimos necesitando series de mayor tamaño para validar estos informes monocéntricos. A pesar de todo, está claro que los pacientes ancianos ciertamente no van peor que los pacientes más jóvenes tras cirugía de derivación infrageniculada. El tratamiento de las infecciones de injertos en pacientes ancianos causa morbilidad, pero cuidados intensivos de las heridas y cobertura con colgajos musculares son una opción con buenos resultados (> 50% de permanencia del injerto y el 90% de la extremidad). También es posible

usar abordajes endovasculares en la periferia en pacientes ancianos, con una duración razonable en los que tienen una expectativa de vida limitada. La angioplastia de la arteria femoral superficial tiene una tasa de apertura primaria acumulada a los 5 años superior al 50% y una tasa de apertura secundaria hasta del 70% en pacientes ancianos. No está claro si estos resultados llevarán a un mayor tratamiento de los ancianos con claudicación, como ha sucedido en pacientes de menor edad. En un estudio reciente con una mayoría de pacientes ancianos, a los 5 años, las estrategias de revascularización endovascular primero y abierta primero lograron tasas equivalentes de salvamento de las extremidades y supervivencia libre de amputación en pacientes con isquemia crítica de las extremidades cuando se les seleccionaba correctamente.36 Una vez realizada la intervención, la calidad de vida y la conservación o el restablecimiento de la independencia funcional son las consideraciones más importantes en pacientes ancianos. Es posible realizar con seguridad la amputación en pacientes ancianos, con tasas de mortalidad perioperatoria inferiores al 10%. Sin embargo, la supervivencia a largo plazo tras la amputación es mala, con tasas de supervivencia a 1 año aproximadamente del 50%. Además, existen factores de riesgo independientes para la mortalidad, como amputación alta, insuficiencia cardíaca congestiva e incapacidad de deambular en la comunidad. Estos resultados funcionalmente malos de la amputación llevan a muchos cirujanos a seguir ofreciendo un enfoque intensivo de salvamento de la extremidad a pacientes ancianos.

Enfermedades cardiotorácicas La enfermedad cardiovascular lleva casi 100 años siendo la primera causa de muerte en EE. UU. En el nuevo milenio, sigue estando presente en cerca de 64 millones de estadounidenses, o el 23% de la población. La mayoría de las muertes atribuibles a enfermedad cardiovascular se producen en pacientes ancianos. La cirugía cardíaca suele ser un acontecimiento dramático para los pacientes y, concordantemente, es una de las técnicas quirúrgicas

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13  Cirugía en pacientes geriátricos

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FIGURA 13.13  Curvas de Kaplan-Meier que muestran los resultados de acontecimientos adversos mayores,

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accidente cerebrovascular y muerte en pacientes sometidos a endoarterectomía carotídea e inserción de endoprótesis carotídea. (Tomado de Gurm HS, Yadav JS, Fayad P, et al. Long-term results of carotid stenting versus endarterectomy in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;358:1572–1579.)

más estudiadas. Los pacientes ancianos logran resultados excelentes con la cirugía cardíaca; a medida que el tratamiento mínimamente invasivo de la ateroesclerosis cardíaca cambia los patrones de derivación a cirujanos cardíacos, los pacientes son cada vez más mayores, con trastornos concomitantes más frecuentes y graves. La mortalidad en los nonagenarios es aproximadamente del 14%, pero la supervivencia a los 5 años se acerca al 59%. Los factores asociados con resultados excelentes en pacientes ancianos son cirugía técnicamente impecable, hemostasia meticulosa, protección miocárdica excelente y manejo perfecto de la anestesia. Se ha demostrado que la fragilidad es predictiva de mortalidad y morbilidad tras la cirugía cardíaca, y se ha recomendado su adición al índice de riesgo de cirugía cardíaca.

Enfermedad arterial coronaria El número de injertos de derivación de arterias coronarias (IDAC) realizados en pacientes mayores de 65 años subió de 2,6 operaciones/1.000 en 1980 a 13,0/1.000 en 1993. Sin embargo, con el uso y el éxito cada vez mayores de las intervenciones percutáneas sobre arterias coronarias, la tasa de casos de IDAC en personas mayores de 65 años ha caído a 8,9/1.000. Este patrón refleja la ejecución de casos de IDAC en la población general, que aumentaron desde 7,2/1.000

altas en 1988 hasta 12,2/1.000 en 1997, descendiendo a 9,1/1.000 en 2003; a pesar de todo, la mortalidad global con IDAC se redujo del 5,4% en 1988 a aproximadamente el 3,3% en 2003. Los pacientes remitidos actualmente para cirugía de derivación suelen tener enfermedad más compleja o han fracasado las intervenciones alternativas. Más del 50% de las operaciones de IDAC se realizan ahora en pacientes mayores de 65 años. Como la morbimortalidad asociada a las intervenciones de cirugía cardíaca ha disminuido, cada vez hay más disposición a ofrecer tratamiento quirúrgico a pacientes ancianos con enfermedad de las arterias coronarias capaz de ser reconstruida. Por desgracia, los pacientes ancianos derivados a cirugía cardíaca tienen una incidencia mayor de enfermedad avanzada (p. ej., enfermedad de tres vasos, afectación del principal izquierdo o equivalente del principal, mala función del ventrículo izquierdo) y enfermedad más sintomática (el 90% de los octogenarios se clasifican antes de la cirugía como clase funcional III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) y requieren intervenciones urgentes o hiperurgentes con más frecuencia. Hay que tener en cuenta las enfermedades concomitantes en pacientes ancianos, que pueden ser extensas en algunos. Se han identificado varios factores de riesgo preoperatorio de mortalidad tras la cirugía de derivación coronaria, como intervención hiperurgente, disfunción grave del

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II  Tratamiento perioperatorio

ventrículo izquierdo, insuficiencia mitral que precisa una intervención combinada, clase funcional IV de la NYHA, concentraciones de creatinina elevadas en el preoperatorio, enfermedad pulmonar crónica, anemia (hematocrito  95% de los octogenarios en Alemania sometidos a esta técnica en caso de enfermedad aórtica. Se encuentra insuficiencia mitral en más del 10% de las personas de 75 años o más, y hasta el 50% de los pacientes con enfermedad no tratada sufrirán insuficiencia cardíaca con mortalidad a los 5 años. Sin embargo, en torno al 85% de los octogenarios rechazan la cirugía a corazón abierto, porque el resultado del tratamiento quirúrgico es menos favorable, con una mortalidad operatoria ligeramente mayor tras la sustitución de la válvula mitral, comparado con la tasa de mortalidad de la sustitución de válvula aórtica en los octogenarios. La reserva del ventrículo izquierdo suele estar deteriorada en ancianos con insuficiencia mitral debido a la enfermedad isquémica asociada con frecuencia. Además, el bajo gasto cardíaco es un problema especial después de la sustitución de la válvula mitral. La sustitución y la reparación transcatéter de la válvula mitral están surgiendo como tratamiento alternativo para la insuficiencia mitral grave en pacientes quirúrgicos de alto riesgo. La reparación se considera la técnica de referencia, especialmente en pacientes de riesgo aceptable con calcificación extensa de dos valvas o de la valva anterior y degeneración mixomatosa sin calcificación extensa. Sin embargo, los pacientes con riesgo alto y prohibitivo podrían beneficiarse de un abordaje intervencionista con MitraClip. Este dispositivo establece un puente entre la valva mitral anterior y la posterior. La tasa de insuficiencia grave recidivante está en torno al 55% a los 12 meses. La elección del material valvular también es una consideración importante en los pacientes ancianos. Las válvulas mecánicas son extraordinariamente duraderas, pero exigen anticoagulación a largo plazo. En pacientes mayores de 75 años, la mortalidad por la anticoagulación crónica exclusivamente se acerca al 10% anual. Las válvulas bioprotésicas no requieren anticoagulación y son, en cierta manera, menos duraderas, pero podrían servir para los pacientes con una expectativa de vida inferior a 10 años.37

Cáncer de pulmón El cáncer de pulmón, habitualmente adenocarcinoma o carcinoma de células pavimentosas, sigue siendo una de las primeras causas de muerte en los países industrializados. Cada año, más de 150.000 muertes se deben aún a cáncer de pulmón en EE. UU. Además, fumar sigue siendo el factor de riesgo más importante del cáncer de pulmón, y dejar de fumar es una medida preventiva apropiada en todos los pacientes. El tratamiento adecuado depende críticamente de la estadificación precisa a partir de la TC, y hoy en día la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa cada vez ocupa un lugar más destacado en el diagnóstico. La incidencia del cáncer de pulmón no de células pequeñas (CPNCP) aumenta con la edad. Como vemos, las recomendaciones del American Association of Thoracic Surgery Task Force for Lung Cancer Screening and Surveillance se diferenciaban de las recomendaciones de otras sociedades profesionales en dos áreas especiales: aumento de la edad de la población evaluada hasta los 79 años y programa de pruebas anuales que se extiende más allá de los 3 años iniciales.38 Sigue presente el error de que los pacientes ancianos con CPNCP en estadios iniciales (I-III) van peor con la resección quirúrgica y, por tanto, a estos pacientes a menudo se les deriva para resección limitada o

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13  Cirugía en pacientes geriátricos radioterapia. La quimioterapia intensiva, especialmente el tratamiento adyuvante a base de platino, suele ser mal tolerada por los ancianos. Estudios recientes que incluyen a pacientes ancianos y principalmente pacientes con CPNCP en estadio IB hasta IIIA muestran que la quimioterapia preoperatoria mejora significativamente la supervivencia global, el tiempo hasta la recidiva a distancia y la supervivencia libre de recidivas en el CPNCP resecable. Estos hallazgos indican que una opción de tratamiento válida para la mayoría de estos pacientes es el uso de quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, sus efectos tóxicos no pudieron valorarse en el estudio.38 Así pues, muchos pacientes ancianos tienen un estudio de estadificación no total, diagnósticos histológicos incompletos o estado funcional indocumentado. Se diagnostica inicialmente enfermedad en estadio IV en la mayoría de los pacientes con CPNCP, que podrían ser tratados con la combinación de quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, con frecuencia no se considera que los pacientes ancianos sean candidatos a recibir este tratamiento. No se recomienda el uso de un solo fármaco (etopósido oral) en esta población por la menor supervivencia, comparado con el tratamiento de múltiples fármacos i.v. Del mismo modo, la atenuación de dosis del régimen estándar de cisplatino/etopósido se asociaba con peores resultados. Hay una interacción significativa en el mal estado funcional con la edad, lo que favorece el tratamiento a base de cisplatino en pacientes de menor edad (< 70 años) y de carboplatino en los más mayores. Por lo general, se prescribe tratamiento neoadyuvante a los pacientes ancianos que estén en el límite de ser candidatos a la cirugía, se beneficiarían de la reducción del estadio del tumor o su mejor tratamiento definitivo sería la radioterapia. Los datos científicos han indicado mejoría de los resultados en pacientes ancianos tras el tratamiento quirúrgico del cáncer de pulmón.38 La resección quirúrgica del cáncer de pulmón se asocia con una tasa de mortalidad operatoria aproximadamente del 6%, aunque cerca del 50% de los pacientes siguen sufriendo cierta morbilidad postoperatoria, como fibrilación auricular, neumonía o retención de secreciones que precisa broncoscopia. La supervivencia a los 5 años en ancianos tras la resección pulmonar por cáncer es aproximadamente del 35%, con supervivencias hasta del 40% de los pacientes sometidos solo a lobectomía. La cirugía torácica videoasistida (VATS) encuentra cada vez más aplicaciones, y algunos cirujanos realizan una VATS para la resección del cáncer de pulmón. El potencial de menor tiempo quirúrgico y menos hemorragia, así como duración corta del ingreso y mejora del tiempo de recuperación, resulta muy alentador para todos los pacientes, especialmente los ancianos. Además, la tasa de mortalidad perioperatoria de los octogenarios tratados con VATS solo es del 2%. La VATS se asocia con una tasa de supervivencia a los 5 años similar a la cirugía abierta convencional, y la edad avanzada sigue asociándose con más complicaciones, pero solo con un empeoramiento mínimo de la supervivencia. Este tipo de resultados indican que la VATS podría aumentar el número de pacientes ancianos que serán candidatos al tratamiento quirúrgico. En una revisión recientemente publicada de series retrospectivas, la lobectomía surgía como tratamiento quirúrgico de elección para octogenarios operables cuidadosamente seleccionados con cáncer de pulmón en estadios iniciales. La tasa de supervivencia a los 5 años descrita para el CPNCP en estadio I era del 56% y llegaba al 62% en el estadio Ia. Es probable que los futuros trabajos definan las combinaciones de tratamiento adyuvante y neoadyuvante y el análisis de las características genómicas oncológicas. Así pues, aumentará el número de pacientes ancianos que serán candidatos a la cirugía y lograrán supervivencias libres de enfermedad. Sin embargo, el pronóstico para pacientes ancianos con enfermedad pulmonar u otros trastornos concomitantes graves previos sigue siendo malo.

Traumatismos Los traumatismos son, actualmente, la quinta causa de muerte en ancianos. Las personas mayores de 65 años suponen un tercio de

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los casos de traumatismos y el 30-40% de los fallecimientos por esta causa, y las tasas más recientes son las más altas. Los pacientes ancianos tienen mayor mortalidad, ingresos más prolongados, más morbilidad y peores resultados funcionales que los pacientes de menos edad. Los accidentes de tráfico son el tipo más frecuente de lesiones mortales en pacientes menores de 80 años, y las caídas son la lesión mortal con más frecuencia después de esta edad. Curiosamente, la incidencia de muerte por accidente de tráfico en ancianos es la misma ya sean pasajeros o peatones. Las personas ancianas tienen un riesgo mayor de traumatismos cerrados y sus complicaciones. Los cambios del sistema nervioso asociados a la edad reducen la coordinación y la movilidad, y, por tanto, conducen a un aumento del riesgo de accidentes. La atrofia cerebral y la disminución de las propiedades viscoelásticas de la bóveda craneal hacen que el encéfalo sea más susceptible a los traumatismos cerrados. La mayor fragilidad ósea provoca una tendencia mayor a las fracturas. La reserva cardíaca reducida y la incapacidad de aumentar el gasto cardíaco impiden evitar los accidentes. El uso concomitante de fármacos como anticoagulantes y antiagregantes aumenta la morbilidad asociada con los traumatismos en pacientes ancianos. Incluso las caídas simples desde la propia altura al suelo pueden provocar lesiones importantes. La incidencia de fracturas o lesiones graves por ese tipo de caídas llega al 40% en los ancianos. Tras una caída con lesión, hay morbilidad importante. De los ingresados después de una caída, hasta el 50% tienen que ser trasladados al alta hospitalaria a una residencia y solo el 50% siguen vivos 1 año después. Las lesiones desde cierta altura en ancianos son, con más frecuencia, resbalones, tropezones o caídas, pero se asocian con un 15% de ingresos; el 40% de esos ingresos se deben a fracturas de cadera. Los pacientes ancianos tienen mayor morbimortalidad con los traumatismos craneales, especialmente cuando toman anticoagulantes. También presentan tasas mayores de daño cerebral traumático tras un traumatismo craneal y discapacidad más prolongada. Tardan mucho más tiempo en recuperarse de los traumatismos craneales que las personas de menos edad y requieren una rehabilitación más intensiva. Los traumatismos craneales cerrados en ancianos conllevan una mortalidad especialmente elevada. La mortalidad en los ancianos con una puntuación de 5 en la escala de coma de Glasgow es más del doble que la de los pacientes de 20 a 40 años, y solo el 2% de los pacientes ancianos tienen una recuperación favorable, comparado con el 38% de los pacientes de menor edad. Las quemaduras suponen el 8% de los traumatismos en pacientes ancianos. Estos tienen un riesgo especial de quemaduras por alteraciones de la vista, menor tiempo de reacción, nivel de alerta reducido y menor sensación de dolor. En la mayoría de los ancianos víctimas de quemaduras, las lesiones se producen como resultado de acciones durante las AVD: escaldaduras y accidentes de cocina con llama, y quemaduras eléctricas. En todos los pacientes, la supervivencia de las quemaduras se relaciona directamente con la superficie corporal total (SCT) afectada, pero esta asociación es más pronunciada en ancianos. Por lo general, las quemaduras que afectan a más del 40% de la SCT en ancianos tienen mal pronóstico. Los motivos de esta mayor mortalidad son enfermedades médicas concomitantes, sepsis por las heridas de las quemaduras y fracaso multiorgánico, neumonía incluida. En los supervivientes de quemaduras graves que tienen 59 años o más, menos del 50% reciben el alta para vivir de forma independiente, un tercio con asistencia a domicilio y un 20% a centros residenciales. Los pacientes ancianos, ya vivan con familiares o estén institucionalizados, tienen riesgo de sufrir traumatismos como resultado de los malos tratos a mayores. Se estima que el 5% de los ancianos que residen en la comunidad son objeto de este tipo de maltrato. También se ha demostrado que solo se notifica 1 de cada 13 o 14 casos de malos tratos a mayores. El maltrato de los ancianos puede consistir en una o

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II  Tratamiento perioperatorio

más de seis formas básicas: malos tratos físicos, sexuales, desatención, malos tratos psicológicos, explotación económica y vulneración de derechos. A medida que aumenta la población geriátrica, los cirujanos que traten a ancianos víctimas de traumatismos tendrán que aprender a detectar y notificar signos de malos tratos físicos y sexuales, además de proporcionar tratamiento físico a las lesiones del paciente, en buena media igual a lo que están obligados a hacer con los niños.39

Trasplante En 1946 se realizó el primer trasplante renal con éxito. Los primeros resultados con trasplantes de riñón de cadáveres a pacientes mayores de 45 años fueron malos. La introducción de la ciclosporina en la década de los ochenta condujo a mejoras espectaculares, especialmente en pacientes de alto riesgo. Como la experiencia en los centros de trasplantes ha crecido y la población de personas mayores de 60 años ha aumentado, el número de pacientes ancianos que podrían beneficiarse, en teoría, de un trasplante también ha subido. En las dos últimas décadas, la tasa de personas mayores de 65 años que precisan tratamiento restitutivo renal en EE. UU. se ha duplicado, y la tasa en los mayores de 75 años se ha triplicado. Hay beneficios demostrados del trasplante renal en los ancianos; no obstante, es posible que este se vea limitado por las dificultades de acceso al trasplante. En un estudio de trasplante renal, los pacientes mayores de 60 años tenían un retraso mayor en el funcionamiento del injerto e ingresos más prolongados, pero la incidencia de episodios de rechazo agudo era menor. Las supervivencias del paciente, del injerto, y del injerto corregida según la muerte no eran diferentes en los pacientes ancianos y de menor edad, aunque el seguimiento de los pacientes ancianos era más corto (4,1 frente a 6,7 años). La causa principal de pérdida del órgano en los pacientes ancianos era la muerte con un riñón funcionante. Otros estudios han mostrado que la supervivencia del aloinjerto a los 10 años es mayor en los pacientes ancianos que en los menores de 60 años. Sin embargo, la tasa de supervivencia a los 10 años en los mayores de 60 es del 44%, comparado con el 81% en los pacientes de menor edad. Por la escasez de donantes de órganos, se ha cuestionado la ética de trasplantar a personas ancianas con mayor probabilidad de fallecer con un aloinjerto funcionante, aunque muchos creen que los datos científicos no justifican negar el trasplante solo por la edad. La consideración de otros factores, como funcionamiento físico y cognitivo y la fragilidad, además de los trastornos concomitantes, podría mejorar el proceso de evaluación para el trasplante en la población geriátrica. Los riñones con puntuaciones altas en el índice del perfil de donante renal y órganos de donantes vivos quizás sean las opciones de trasplante más realistas para los mayores a la luz de la política de asignación corregida. El número de ancianos que precisan un trasplante hepático también ha aumentado. El porcentaje de receptores de hígado mayores de 65 años ha pasado del 4,9% en 1991 al 6,8% en 2002. Aunque se ha identificado que la edad es un factor de riesgo de peor resultado tras el trasplante hepático, cuando los pacientes tienen mejor salud (p. ej., viven en casa en el momento del trasplante), la edad no es un factor. Muchos estudios han respaldado el trasplante hepático en ancianos de bajo riesgo correctamente evaluados.40 A medida que ha aumentado el número de pacientes ancianos trasplantados, ha surgido un factor importante. La tasa de rechazo agudo y crónico es claramente menor en estos pacientes. Esto se ha atribuido al deterioro global de la inmunocompetencia con la edad. Sin embargo, este deterioro también deja a los ancianos más susceptibles a infecciones y neoplasias malignas. La elevada incidencia de trastornos linfoproliferativos en ancianos trasplantados en general y la tasa tan alta de hepatitis C recidivante en ancianos con hígado trasplantado en particular podrían deberse a una inmunodepresión excesiva en esta población ya deteriorada. Reducir la inmunodepresión en los pacientes ancianos quizás sirva, en realidad, para mejorar la supervivencia a corto y largo plazo.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Chow W, Rosenthal RA, Merkow RP, et al. Optimal preoperative assessment of the geriatric surgery patient: a best practice guide­ line from the american college of surgeons national surgery quality improvement program and the american geriatrics society. J Am Coll Surg. 2012;215:453-466. Con el apoyo de la John A. Hartford Foundantion, el programa nacional de mejora de la calidad quirúrgica del American College of Surgeons y la American Geriatrics Society juntaron un panel de 21 expertos para crear directrices de mejor práctica sobre la valoración preoperatoria óptima del paciente geriátrico. Estas directrices se basan en la evidencia cuando esta existe y en el consenso de opinión de expertos si no hay evidencia disponible. Proporciona una lista de verificación exhaustiva y herramientas de apoyo para ayudar a los clínicos a realizar una evaluación minuciosa de los factores que afectan a los resultados quirúrgicos de los ancianos.

Finlayson E, Wang L, Landefeld CS, et al. Major abdominal surgery in nursing home residents: a national study. Ann Surg. 2011;254:921-926. Usando datos de reembolso de Medicare y el conjunto mínimo de datos de residencias, se comparó a los pacientes de residencias con pacientes que no vivían en residencias. Los resultados muestran que los alojados en residencias sufren tasas de mortalidad e intervenciones invasivas tras la cirugía sustancialmente mayores que las de otros beneficiarios de Medicare. Estos hallazgos deberían usarse para asesorar a pacientes y que los médicos los tengan en cuenta en su diálogo.

Fried TR, Bradley EH, Towle VR, et al. Understanding the treatment preferences of seriously ill patients. N Engl J Med. 2002;346:1061-1066. Se preguntó a los pacientes ancianos acerca de sus preferencias de tratamiento de acuerdo con la posibilidad de un resultado adverso. Los autores encontraron que la carga del tratamiento, sus resultados y la probabilidad de los resultados influyen en las preferencias de tratamiento de los pacientes. La mayoría de los pacientes eligen tratamientos de carga baja. Si los pacientes percibían que tenían el riesgo de sufrir un deterioro cognitivo grave, la mayoría no deseaban recibir el tratamiento. Este trabajo respalda la importancia de hablar con los pacientes acerca de las opciones terapéuticas y los resultados.

Garg K, Kaszubski PA, Moridzadeh R, et al. Endovascular-first approach is not associated with worse amputation-free survival in appropriately selected patients with critical limb ischemia. J Vasc Surg. 2014;59:392-399. Este es un análisis retrospectivo de pacientes con isquemia crítica de las extremidades que fueron objeto de revascularización inicial con un abordaje endovascular o abierto. El endovascular inicial se realizó en 187 (62%), el abierto inicial en 105 (35%) y 10 (3%) tuvieron intervenciones híbridas. Los autores mostraron que, a los 5 años, las estrategias de revascularización endovascular inicial y abierto inicial tenían tasas equivalentes de salvamento de la extremidad y de supervivencia libre de amputación en pacientes con isquemia crítica de las extremidades cuando se seleccionaban correctamente. Un enfoque centrado en el paciente con vigilancia estrecha mejora los resultados a largo plazo en el abordaje abierto y endovascular.

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13  Cirugía en pacientes geriátricos Rostagno C. Heart valve disease in elderly. World J Cardiol. 2019;11:71-83. La prevalencia de enfermedad degenerativa es mayor en ancianos, y las anomalías de las válvulas cardíacas provocan una elevada morbilidad y mortalidad. La cardiopatía valvular está presente en cerca del 5% de los pacientes ancianos de edad ≥ 75 años para la afectación mitral y aórtica. El autor revisa la epidemiología y la fisiopatología de la valvulopatía aórtica y mitral de los ancianos. El artículo evalúa las recientes opciones quirúrgicas y revisa los avances actuales en las operaciones intervencionistas para pacientes de riesgo intermedio y alto.

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II  Tratamiento perioperatorio

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CAPÍTULO

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Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente Antonio Hernandez, Edward R. Sherwood

ÍNDICE DEL CAPÍTULO Principios farmacológicos Anestésicos inhalados Fármacos intravenosos Equipo de anestesia Monitorización del paciente durante y después de la anestesia Monitorización de la presión arterial Electrocardiografía Monitorización de la ventilación Monitorización de la oxigenación Monitorización de la temperatura Monitorización del bloqueo neuromuscular Monitorización del sistema nervioso central Monitorización hemodinámica (ecocardiograma transesofágico/catéter del corazón derecho) Ecografía en el lugar de asistencia Evaluación preoperatoria Exploración de las vías respiratorias Enfermedad cardiovascular Enfermedad pulmonar Enfermedad renal y hepática Nutrición, endocrinología y metabolismo Ayuno antes de la cirugía Evaluación del estado físico Selección de técnicas y fármacos anestésicos Riesgo de la anestesia Selección de una técnica específica

Tratamiento de la vía respiratoria Anestesia general Anestesia regional Anestésicos locales Anestesia raquídea Anestesia epidural Bloqueos nerviosos periféricos Bloqueos de la pared abdominal Vías de la recuperación mejorada después de la cirugía Sedación consciente Cuidados postanestésicos Agitación, delirium y deterioro cognitivo postoperatorios Complicaciones respiratorias Náuseas y vómitos postoperatorios Hipotermia Complicaciones circulatorias Pérdida visual postoperatoria Tratamiento del dolor agudo Mecanismos del dolor agudo Métodos de analgesia Dolor crónico Tipos específicos de pacientes con dolor agudo Conclusión

La historia de la anestesiología comienza hace tan solo poco más de 150 años con la administración de éter como anestésico. A lo largo de gran parte de la historia siguiente el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionada con la anestesia ha sido inaceptablemente elevado como consecuencia de un material primitivo, uso de medicamentos que producen complicaciones, y ausencia de monitorización apropiada. No obstante, durante las cuatro últimas décadas los avances tecnológicos y farmacológicos han permitido realizar una anestesia de forma segura para intervenciones quirúrgicas complejas, incluso en pacientes con enfermedades subyacentes graves. Los avances más destacados en el equipo de anestesia han sido el desarrollo de máquinas anestésicas que reducen la posibilidad de aportar mezclas de gases hipóxicas, vaporizadores que proporcionan dosis precisas de fármacos inhalatorios potentes, diseños avanzados de la vía aérea que facilitan la ventilación en casos de vía aérea difícil, y reparadores de anestesia intraoperatoria que proporcionan un soporte respiratorio más preciso y sofisticado. En general, los avances farmacológicos han consistido en la introducción de fármacos de acción más breve, con menos efectos secundarios importantes. No obstante, los principales avances se han registrado en el ámbito de los dispositivos de monitorización. Cabe citar entre ellos los analizadores de oxígeno intracircuito, los capnógrafos para evaluar la

presencia de dióxido de carbono (CO2) exhalado, los pulsioxímetros y los analizadores específicos de vapor anestésico. Aunque estos dispositivos no garantizan un resultado satisfactorio, sí aumentan de forma considerable la posibilidad de que este se produzca. Los avances en la ecografía han facilitado la ejecución segura y efectiva de bloqueos de nervios periféricos, accesos a vías venosas centrales y monitorización hemodinámica. Este capítulo prepara el contexto para analizar el tratamiento anestésico repasando los aspectos singulares del ambiente de anestesia: los fármacos, el equipo y los monitores que son la base de la práctica segura. Los siguientes apartados consideran la valoración preanestésica y la preparación para la anestesia, la selección de técnicas y fármacos anestésicos, el tratamiento de la vía respiratoria, la sedación consciente, la asistencia postanestésica y el tratamiento del dolor postoperatorio agudo.

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PRINCIPIOS FARMACOLÓGICOS Al principio la anestesiología empleaba un solo fármaco como el éter o el cloroformo para abolir la conciencia, evitar los movimientos durante la cirugía, conseguir la amnesia y conseguir la analgesia. Por el contrario, la anestesia actual combina varios fármacos, empleando con frecuencia técnicas regionales, para conseguir objetivos específicos.

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II  Tratamiento perioperatorio

TABLA 14.1  Características importantes de los fármacos inhalatorios ANESTÉSICO

POTENCIA

VELOCIDAD DE INDUCCIÓN Y RECUPERACIÓN

Óxido nitroso Éter dietilo Halotano Enflurano Isoflurano Sevoflurano Desflurano

Débil Potente Potente Potente Potente Potente Potente

Rápida Muy lenta Media Media Media Rápida Rápida

IDONEIDAD PARA INDUCCIÓN INHALADA

SENSIBILIZACIÓN A CATECOLAMINAS

% METABOLIZADO

Insuficiente por sí solo Adecuado Adecuado No adecuado No adecuado Adecuado No adecuado

No No Alta Media Mínima Mínima Mínima

Mínimo 10 + 20 < 10  60 años Dependencia funcional Clase de la ASA > II Insuficiencia cardíaca congestiva Tabaquismo Obesidad EPOC

RIESGO RELATIVO ASOCIADO AL FACTOR 2,1-3,0 2,5 4,9 2,9 1,3 1,3 1,8

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA INTERVENCIÓN

RIESGO RELATIVO ASOCIADO AL FACTOR

Cirugía > 3 h Anestesia general Cirugía de urgencia

2,1 1,8 2,2

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ASA, American Society of Anesthesiologist; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Modificado de Qaseem A, Snow V, Fitterman N, et al. Risk assessment for and strategies to reduce perioperative pulmonary complications for patients undergoing noncardiothoracic surgery: a guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2006;144:575–580.

Los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica deben ser evaluados en el preoperatorio y optimizados antes de la cirugía. La valoración deben incluir anamnesis y exploración física para determinar el uso de broncodilatadores y esteroides, el número y la gravedad de las exacerbaciones respiratorias recientes, los antecedentes de intubación y los factores precipitantes.26 El enfoque para la optimización preoperatoria depende de los antecedentes del paciente y la gravedad de la enfermedad actual, y comprende la utilización de agonistas β2 inhalatorios, anticolinérgicos y esteroides, así como el tratamiento de otras enfermedades concomitantes. La elección de la técnica y los agentes anestésicos depende del estado del paciente y del tipo de cirugía. En los pacientes con enfermedad activa se debe posponer la cirugía programada hasta que el paciente sea tratado de manera adecuada. Los demás factores importantes que permiten predecir posibles complicaciones pulmonares perioperatorias están relacionados con la cirugía y la anestesia: las intervenciones de más de 3 h de duración, la cirugía de urgencia y el uso de la anestesia general. Las operaciones con mayor riesgo de complicaciones pulmonares son las de cirugía abdominal, cirugía torácica, neurocirugía, cirugía de cabeza y cuello, y cirugía vascular. La utilidad de las pruebas de función pulmonar continúa siendo discutible, en parte por el cambio de expectativas sobre la capacidad de los pacientes con enfermedad pulmonar crónica para tolerar una intervención quirúrgica grave. Las pruebas de función pulmonar tienen un valor pronóstico variable, no permiten definir un umbral que señale un riesgo prohibitivo de la cirugía y no identifican el grupo de alto riesgo sin signos clínicos de enfermedad pulmonar. La gasometría arterial tampoco identifica un grupo con riesgo quirúrgico prohibitivo. La espirometría puede ser útil en el paciente con tos, disnea o intolerancia al ejercicio injustificadas, o si existen dudas sobre una mejora óptima de la obstrucción al flujo aéreo. Warner et al.27 compararon 135 pacientes sometidos a cirugía abdominal que habían realizado una espirometría y criterios objetivos de enfermedad pulmonar obstructiva (mediana de volumen espiratorio forzado en 1 s, 0,9 ± 0,2 l) con 135 pacientes equiparables por género, sitio quirúrgico, antecedentes de fumar y edad. Aunque se detectó una incidencia significativamente mayor de broncoespasmo, la incidencia de intubación endotraqueal prolongada, de ingreso prolongado en la UCI o de reingreso en la misma fueron similares. Estos resultados se repiten en el metaanálisis realizado por Qaseem et al.23

Enfermedad renal y hepática La disfunción de estos órganos altera el metabolismo y disponibilidad de muchos fármacos anestésicos, así como numerosas funciones sistémicas. Los pacientes con insuficiencia renal o hepática aguda no deben someterse a cirugía hasta que este problema se encuentre estabilizado. La insuficiencia renal crónica (IRC) provoca numerosos desafíos terapéuticos como los trastornos acidobásicos, trastornos de los electrólitos y problemas de coagulación. Una anamnesis completa debe incluir la etiología de la IRC y la presencia de complicaciones sistémicas relacio-

nadas con la IRC y otras enfermedades sistémicas. También hay que evaluar el volumen de orina diario, el tipo y la frecuencia de la diálisis, y las complicaciones relacionadas con la diálisis. La exploración física debe concentrarse en la identificación de complicaciones sistémicas de la IRC, como los signos de alteración de volumen, coagulopatía, anemia, derrame pericárdico y encefalopatía. La evaluación de laboratorio debe incluir pruebas para detectar anemia, trastornos electrolíticos, coagulopatías y enfermedad cardiovascular. La diálisis debe realizarse 18 a 24 h antes de la cirugía para evitar los desplazamientos de líquidos y electrólitos que pueden suceder inmediatamente después de la diálisis. El paciente con hepatopatía crónica presenta numerosos desafíos perioperatorios. La presencia de hepatopatía altera el metabolismo de los fármacos anestésicos, y la hipoalbuminemia aumenta la fracción libre de numerosos medicamentos, lo que vuelve más sensibles a estos pacientes a los efectos agudos y crónicos de muchos anestésicos. Los riesgos perioperatorios de la anestesia y cirugía dependen de la gravedad del deterioro de la función hepática. La evaluación preoperatoria debe concentrarse en la función hepática de síntesis y metabolización, la presencia de coagulopatía, encefalopatía y ascitis, así como el estado nutricional del paciente.

Nutrición, endocrinología y metabolismo La diabetes mellitus merece un comentario aparte, debido a su gran prevalencia y riesgo de comorbilidad. La evaluación preanestésica debe centrarse en la duración y el tipo de diabetes, así como en el tratamiento médico vigente. Es muy importante valorar el funcionamiento de los órganos terminales, con especial atención a las disfunciones neurovegetativas, los trastornos cardiovasculares, la insuficiencia renal, la retinopatía y las complicaciones neurológicas. Se considera que los pacientes diabéticos tienen un vaciado gástrico más lento y son más propensos al reflujo gastroesofágico. Es necesario controlar adecuadamente la glucemia perioperatoria y prevenir la hipoglucemia. No es fácil definir en qué consiste un control apropiado de la glucemia perioperatoria en los diabéticos. A largo plazo, las pruebas disponibles parecen demostrar que existe una correlación entre la hiperglucemia y las complicaciones diabéticas a largo plazo y las perioperatorias.28 No está tan claro si es necesario controlar estrechamente la glucemia durante el estrés quirúrgico agudo. Sin embargo, se observa una correlación marcada entre la mortalidad y un control estricto de la glucemia en pacientes muy enfermos, incluidos los pacientes quirúrgicos. Más aún, dada la heterogeneidad de la población diabética, es improbable que un único enfoque estándar sea adecuado para todos los pacientes. En relación con los pacientes diabéticos que se van a someter a una intervención quirúrgica se aceptan generalmente varios principios terapéuticos. 1. Las bombas de insulina se deben continuar a velocidades basales de sueño. 2. Administrar una dosis reducida de insulina de acción intermedia o prolongada y no administrar insulina de acción corta la mañana de la cirugía.

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II  Tratamiento perioperatorio

3. Una vez que el diabético que está en dieta absoluta recibe insulina, hay que aportar glucosa en los líquidos i.v. o vigilar estrechamente las concentraciones plasmáticas de glucosa. 4. Como mínimo, se deben controlar las concentraciones plasmáticas de glucosa antes de la cirugía y antes del alta. 5. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la mayoría de los autores sugieren suspender las medicaciones antidiabéticas orales y las inyectables distintas de la insulina el día de la cirugía. 6. Normalmente hay que interrumpir la administración de metformina debido a que existe un pequeño riesgo de acidosis láctica perioperatoria inducida por este fármaco. Las necesidades perioperatorias de insulina varían dependiendo del peso corporal, de las hepatopatías, del tratamiento con esteroides, de las infecciones y del uso de la derivación cardiopulmonar. Los pacientes que han recibido glucocorticoides sistémicos antes de la cirugía pueden no responder adecuadamente al estrés quirúrgico. Debido al pequeño riesgo de insuficiencia suprarrenal durante la anestesia, a los pacientes que reciben tratamiento crónico con glucocorticoides se les administran generalmente glucocorticoides perioperatorios como medida protectora. Las recomendaciones para identificar a los pacientes de riesgo y determinar las dosis correctas se basan en informes anecdóticos. Las recomendaciones más recientes se basan en las dosis preoperatorias de glucocorticoides, en la duración del tratamiento y en el tipo de cirugía. Para un estrés quirúrgico leve, se recomienda el equivalente de 25 mg de hidrocortisona en el día de la operación; para un estrés quirúrgico moderado, el equivalente de 50-75 mg durante 1 o 2 días; y para un estrés quirúrgico importante, 100-150 mg/día durante 2 o 3 días.

Ayuno antes de la cirugía La aspiración de contenido gástrico durante la anestesia es una complicación infrecuente pero seria. Para evitar la aspiración se han desarrollado las recomendaciones nil per os (NPO) (nada por boca) para los pacientes programados para anestesia y cirugía. Tradicionalmente, la orden «NPO desde medianoche» implicaba la prohibición de tomar líquidos y sólidos. No obstante, se ha cuestionado la aplicación de esta recomendación tanto a los líquidos claros (tiempo de vaciado gástrico: 1-2 h) como a los sólidos (vaciado gástrico: 6 h). La ASA adoptó en 1998 unas recomendaciones que aconsejaban un período mínimo de ayuno de 2 h tras la ingestión de líquidos claros y de 6 h para sólidos y líquidos no claros como leche o zumo de naranja (tabla 14.7). Los líquidos claros se definen como líquidos transparentes que no contienen sólidos ni partículas. No se recomienda el uso rutinario de estimulantes digestivos, bloqueantes de la secreción gástrica, antiácidos o antieméticos. No obstante, muchos pacientes tienen trastornos que retrasan el vaciado gástrico. En estos pacientes puede estar indicado usar fármacos que aceleran el vaciado gástrico y neutralizan el ácido gástrico. Además, hay que tomar precauciones para disminuir el riesgo de aspiración durante la anestesia en los pacientes sometidos a intervención quirúrgica de emergencia. La incidencia publicada de aspiración durante la anestesia en varios estudios varía desde el 1,4 al 11 por 10.000 anestesias. Se ha observado una mayor incidencia durante la cirugía de emergencia y en pacientes con enfermedades que retrasan el vaciado gástrico. De forma interesante, algunos artículos señalan que la aspiración es casi tan frecuente durante el despertar de la anestesia como durante la fase de inducción. De los pacientes en los que se sospecha aspiración, menos de la mitad presenta signos de lesión pulmonar. En un estudio, aproximadamente un tercio de los pacientes con sospecha de aspiración durante la anestesia precisó intubación y ventilación postoperatoria. En la mayoría de estos pacientes se retiró el tubo a las 6 h de la cirugía. Alrededor del 10% de los pacientes precisó intubación y ventilación durante 24 h o más. Aproximadamente la

TABLA 14.7  Resumen de las recomendaciones de ayuno preoperatorio para reducir el riesgo de aspiración pulmonar* MATERIAL INGERIDO

PERÍODO MÍNIMO DE AYUNO

Líquidos puros† Leche materna Fórmula para lactantes Leche no humana Alimento sólido

2h 4h 6h 6h 6h

*Aplicable a pacientes sanos que serán sometidos a cirugía programada. † Ejemplos de líquidos puros son agua, zumos de fruta sin pulpa, café negro, té claro y bebidas carbonatadas. Adaptado de Practice guidelines for preoperative fasting and the use of pharmacologic agents to reduce the risk of pulmonary aspiration: application to healthy patients undergoing elective procedures: a report by the American Society of Anesthesiologist Task Force on Preoperative Fasting. Anesthesiology. 1999;90:896–905.

mitad de los pacientes que precisaron ventilación durante más de 24 h tras la aspiración de contenido gástrico falleció por complicaciones pulmonares.

Evaluación del estado físico La ASA ha creado una escala descriptiva y graduada como una forma de categorizar la comorbilidad preoperatoria. La clasificación es independiente de la técnica quirúrgica, y sirve como método estandarizado para comunicar el estado físico del paciente entre anestesiólogos y otros profesionales sanitarios. La clasificación es la siguiente: ASA I: paciente sin trastorno orgánico, fisiológico, bioquímico ni psiquiátrico. ASA II: paciente con enfermedad sistémica leve que no provoca limitación funcional. Por ejemplo: hipertensión controlada, diabetes mellitus no complicada. ASA III: paciente con enfermedad sistémica grave que provoca deterioro funcional. Por ejemplo: diabetes mellitus con complicaciones vasculares, infarto de miocardio previo, hipertensión no controlada. ASA IV: paciente con enfermedad sistémica grave que supone una amenaza constante para la vida. Por ejemplo: insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable. ASA V: paciente moribundo que no se espera que sobreviva con o sin intervención quirúrgica. Por ejemplo: rotura de aneurisma aórtico, hemorragia intracraneal con PIC elevada. ASA VI: paciente que ha sido declarado con muerte cerebral cuyos órganos se extraen para trasplante. E: es necesaria una operación quirúrgica de emergencia. Por ejemplo: ASA EI representa un paciente sano que precisa una apendicetomía de emergencia.

SELECCIÓN DE TÉCNICAS Y FÁRMACOS ANESTÉSICOS La selección de las técnicas y los fármacos anestésicos comienza durante la evaluación anestésica preoperatoria. La identificación de problemas previos importantes y del uso de medicación crónica puede hacer preferibles ciertos métodos. A continuación se tienen en cuenta las necesidades de la técnica quirúrgica y del cirujano. ¿Cuál es el sitio quirúrgico? ¿Cómo se colocará al paciente? ¿Cuánto dura la intervención? ¿El paciente va a ir a su casa o va a quedar ingresado tras la intervención? Por último, en esta época de control del gasto, ¿está justificado el coste de los medicamentos y abordajes más recientes por el

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente beneficio clínico previsible? La demostración de la mayor seguridad de la anestesia es el hecho de que a menudo pueden emplearse diferentes opciones de forma segura y efectiva para una misma técnica quirúrgica y un mismo paciente. Al finalizar la evaluación preanestésica, el anestesiólogo debe comentar con el paciente las diferentes opciones anestésicas. Juntos, a veces con la participación del cirujano responsable, el anestesiólogo y el paciente eligen la técnica anestésica. El avance continuo en la farmacología de los medicamentos anestésicos, la mejora de la precisión y aplicabilidad de los sistemas de monitorización, y la mejora paralela en el tratamiento de enfermedades crónicas han contribuido a diseñar a medida el tratamiento anestésico de cada paciente.

Riesgo de la anestesia

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Los pacientes desean a menudo información sobre el riesgo de muerte o de complicaciones graves relacionadas con la anestesia. No obstante, resulta difícil cuantificar el riesgo de la anestesia porque la mortalidad y las complicaciones graves perioperatorias son muy infrecuentes. Se estima que cada año se practican 234 millones de intervenciones quirúrgicas en todo el mundo. En los países desarrollados, se calcula que la mortalidad quirúrgica es del 0,4 al 0,8%, con tasas de morbilidad del 3 al 17%.29 El riesgo de parada cardíaca atribuible a la anestesia es inferior a 1 de cada 10.000 casos.30 Schwilk et al.31 estudiaron prospectivamente los factores de riesgo pronósticos de complicaciones postoperatorias en 26.907 pacientes sometidos a cirugía no cardíaca. Se identificaron 14 variables como factores de riesgo independientes, como el género, edad, grado ASA, estado funcional, estado nutricional, enfermedad coronaria, patología pulmonar y de la vía respiratoria, clasificación de Mallampati, equilibrio de líquidos y electrólitos, estado metabólico, grado de urgencia, sitio quirúrgico, duración de la operación y técnica anestésica (regional con menos riesgo que general). Empleando un sistema de puntos era posible clasificar de inmediato a los pacientes en grupos de riesgo bajo y alto. El riesgo de la anestesia en cirugía ambulatoria es muy importante porque ahora se realizan muchas intervenciones sin necesidad de ingreso hospitalario. Para evaluar este riesgo se contactó con 38.598 pacientes sometidos a 45.090 intervenciones quirúrgicas ambulatorias sucesivas a las 72 h y a los 30 días de la cirugía (99,94 y 95,9% de los pacientes, respectivamente). Ningún paciente falleció por una complicación médica en la primera semana tras la cirugía. La tasa global de muerte fue 1 por cada 11.273 (4 fallecimientos), y la tasa global de complicaciones fue de 1 por cada 1.366. Un estudio más reciente de Fleisher et al.32 comunicó resultados similares, con tasas de mortalidad del 0,025 al 0,5% en los pacientes sometidos a cirugía ambulatoria en consultorios médicos, centros de cirugía ambulatoria e instalaciones hospitalarias ambulatorias. La selección de pacientes y procedimientos son factores importantes para determinar la seguridad de la anestesia y los procedimientos quirúrgicos ambulatorios. El riesgo asociado es una suma de la cirugía y la anestesia. Resulta difícil determinar las contribuciones individuales de cada componente.

Selección de una técnica específica El primer paso en la selección de una técnica anestésica específica para un paciente concreto es considerar si la técnica puede realizarse de forma adecuada mediante monitorización anestésica (que, en ocasiones, se anota como MA y debe diferenciarse de la sigla idéntica que significa concentración alveolar mínima), anestesia regional (incluyendo bloqueo regional de la extremidad superior o inferior, bloqueo subaracnoideo y anestesia epidural) o anestesia general. La monitorización anestésica complementa la anestesia local efectuada por el cirujano. Los anestesiólogos participan habitualmente porque un paciente o una técnica concreta requiere dosis mayores de sedantes potentes u opioides, o porque un paciente con enfermedad aguda o crónica precisa monitorización estrecha y soporte hemodinámico o respiratorio.

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La anestesia regional (tratada en detalle en el siguiente apartado) es útil para operaciones sobre la extremidad superior o inferior, pelvis y zona inferior del abdomen. Otras técnicas, como la endoarterectomía carotídea y la craneotomía despierta también pueden realizarse con éxito mediante bloqueo regional o parcial. Los pacientes que reciben anestesia regional habitualmente pueden permanecer despiertos y, si es necesario, pueden recibir sedación o analgesia i.v. Aunque la anestesia regional evita la anestesia general y parece intuitivamente más segura, hay que tener en cuenta los riesgos específicos de la misma. Estos son, entre otros, cefalea pospunción dural, toxicidad por anestésico local, bloqueo neuroaxial alto y lesión de nervio periférico. Además, una anestesia regional inadecuada puede requerir una transición rápida a sedación profunda o anestesia general. Con independencia de la idoneidad de una técnica específica para una intervención quirúrgica concreta, hay que tener en cuenta otros factores como las preferencias del paciente. Por ejemplo, puede ser mejor no realizar una anestesia regional si el paciente es muy ansioso o no puede comunicarse con fluidez debido a un problema de lenguaje. La monitorización anestésica puede ser inadecuada si el paciente no es capaz de permanecer tumbado y tranquilo durante una cirugía delicada o prolongada. Cualquier intervención planificada con anestesia regional o con monitorización anestésica puede precisar su conversión en anestesia general si la elección inicial no es efectiva.

TRATAMIENTO DE LA VÍA RESPIRATORIA El tratamiento de la vía respiratoria es, posiblemente, el aspecto más crítico de la anestesia. Como ya hemos señalado en este capítulo, la evaluación preoperatoria se concentra en la identificación de pacientes con dificultades para la intubación. El conocimiento de diferentes técnicas para establecer una vía respiratoria permeable es el núcleo central de la formación de los residentes de anestesiología. Afortunadamente, la incidencia de intubación difícil es baja. De todas las técnicas anestésicas generales, la dificultad para la laringoscopia directa aparece en el 1,5 al 8,5%, y la intubación fallida en el 0,13 al 0,3%. La vía respiratoria con mascarilla laríngea, el estilete luminoso y una serie de videolaringoscopios son los recientes avances que posibilitan la ventilación y la intubación en muchos pacientes en los que ha fracasado la intubación con un laringoscopio convencional. El fibrobroncoscopio es una herramienta adicional para el tratamiento de la vía respiratoria difícil. La ASA ha establecido unas recomendaciones para el tratamiento de la vía respiratoria difícil (fig. 14.4) debido a la importancia de una respuesta inmediata efectiva a una intubación difícil. Un factor clave es la exploración inicial de la vía respiratoria y la identificación de los pacientes con vía respiratoria potencialmente difícil. En el caso de que el médico sospeche dificultades para la ventilación con mascarilla e intubación traqueal, se recomienda mantener la ventilación espontánea. Los métodos útiles en estos pacientes son la intubación en estado alerta o el uso de técnicas anestésicas que conservan la ventilación espontánea. En algunos casos puede estar indicado establecer una vía respiratoria quirúrgica bajo anestesia local con el paciente despierto. Sin embargo, algunos pacientes presentan dificultad imprevista con la vía respiratoria, después de inducir una relajación muscular. Esta es una situación de emergencia que debe solucionarse de inmediato para evitar la hipoxemia, lesión cerebral o muerte. Existen varios complementos a la vía respiratoria para conservar la ventilación y facilitar la intubación endotraqueal. Por supuesto, el médico debe solicitar ayuda en estas circunstancias para optimizar el tratamiento del paciente, y debe considerar el restablecimiento de la ventilación espontánea. Es esencial contar con medios alternativos para asegurar las vías respiratorias en todos los pacientes, en caso de que se presente una dificultad imprevista.

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FIGURA 14.4  Algoritmo para vías respiratorias difíciles de la American Society of Anesthesiologists. La probabilidad y el efecto clínico de problemas terapéuticos básicos, como intubación difícil, respiración con mascarilla difícil o dificultades relacionadas con la falta de cooperación del paciente o con el consentimiento por parte del mismo, han de ser valorados en todos los pacientes en los que se contempla el abordaje de las vías respiratorias. El médico debe considerar las ventajas relativas y la viabilidad de las posibles opciones, como la intubación con el paciente despierto, la preservación de la respiración espontánea y el uso de métodos quirúrgicos, a fin de garantizar la seguridad de las vías respiratorias. Corresponde considerar estrategias primarias y alternativas: a) otras opciones son cirugía bajo anestesia con mascarilla, cirugía bajo infiltración local o bloqueo nervioso e intentos de intubación después de la inducción de la anestesia general, aunque no se limitan a estas; b) los abordajes alternativos comprenden el uso de diferentes ramas del laringoscopio, intubación con el paciente despierto, intubación oral o nasal a ciegas, intubación con fibra óptica, un estilete de intubación o un cambiador de tubo, varita iluminada, intubación retrógrada y acceso quirúrgico a la vía respiratoria; c) véase intubación con el paciente despierto, y d) las opciones para una vía respiratoria no quirúrgica de emergencia son ventilación a chorro transtraqueal, vía respiratoria con mascarilla laríngea y Combitube. (Tomado de Practice guidelines for management of the difficult airway. A report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Management of the Difficult Airway. Anesthesiology. 1993;78:597–602.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente

ANESTESIA GENERAL La anestesia general es un estado de inconsciencia reversible. Aunque el mecanismo de la anestesia general sigue siendo especulativo y controvertido, los cuatro componentes de la anestesia general (amnesia, analgesia, inhibición de los reflejos al dolor y relajación del músculo esquelético) se consiguen habitualmente en la anestesia moderna con una combinación de anestésicos y analgésicos i.v., anestésicos inhalados y a menudo relajantes musculares. Debido a que los fármacos que producen estos efectos también provocan cambios fisiológicos deseables y no deseables, hay que equilibrar los efectos farmacológicos de estos medicamentos con la fisiopatología de las comorbilidades del paciente. Los cambios adversos principales relacionados con los fármacos anestésicos son la depresión respiratoria, depresión cardiovascular y la pérdida de permeabilidad y protección de la vía respiratoria. Las complicaciones más importantes de la anestesia general son la hipoxemia (con posible daño del sistema nervioso central [SNC]), hipotensión, parada cardíaca y aspiración de contenido ácido gástrico (que puede ocasionar daño pulmonar grave). El daño dental es más frecuente pero no suele suponer un riesgo importante. La anestesia general se puede mantener por inhalación de agentes volátiles o por infusión de agentes i.v. Ambas técnicas pueden ofrecer ventajas en ciertas condiciones, y se deben considerar los factores individuales del paciente. Es necesaria la anestesia general para las intervenciones intraabdominales y torácicas mayores, la mayoría de las operaciones de neurocirugía y cualquier intervención en la que se requiera protección de la vía aérea y ventilación mecánica.

ANESTESIA REGIONAL La anestesia regional es una opción atractiva para muchas técnicas quirúrgicas, y permite un control excelente del dolor postoperatorio en pacientes seleccionados. No obstante, de manera similar a cualquier otra técnica anestésica, hay que sopesar sus riesgos y beneficios en cada paciente. Existen varias técnicas de anestesia regional de uso habitual, como los bloqueos raquídeo, epidural y de nervios periféricos. Cada una tiene sus riesgos y beneficios específicos, que dependen en parte de los anestésicos locales elegidos.

Anestésicos locales

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Los anestésicos locales son un elemento importante de la anestesia intraoperatoria casi desde el momento en que fueron empleados por primera vez. Las dos clases de anestésicos locales de uso habitual son los aminoésteres y las aminoamidas (denominados con frecuencia ésteres y amidas). El mecanismo de acción de los anestésicos locales es el bloqueo dosis-dependiente de la corriente de sodio en las fibras nerviosas. Los anestésicos locales difieren en sus propiedades fisicoquímicas. De estas, la más importante es el pKa, la unión a proteínas y el grado de hidrofobia. El pKa se refiere al pH al que la mitad del fármaco está en forma básica inalterada y la otra mitad se encuentra en forma catiónica.

335

En general, los anestésicos locales con un pKa bajo tienen un inicio de acción más rápido que aquellos con un pKa elevado, aunque algunos como la cloroprocaína pueden administrarse a una concentración mucho más elevada, lo que anula los efectos de un pKa elevado. Como todos los anestésicos locales más utilizados tienen un pKa relativamente alto, son poco efectivos en medio ácido (inflamación), ya que se encuentran en forma ionizada que no penetra en los nervios. Generalmente, una mayor hidrofobia se relaciona con una mayor potencia, y una mayor unión a proteínas se correlaciona con una duración de acción más prolongada. La utilización de bupivacaína liposómica tiene el potencial de prolongar la analgesia tras su administración local. La bupivacaína liposómica está compuesta por bupivacaína encapsulada en liposomas multivesiculares y aporta hasta 72 h de analgesia después de su infiltración local. La FDA aprobó la bupivacaína liposómica para la infiltración local de heridas y el bloqueo interescalénico. Actualmente no está clara la superioridad de la bupivacaína liposómica respecto a otros tipos de analgesia y es objeto de investigaciones en curso. No obstante, la infiltración local de bupivacaína liposómica con el fin de aportar analgesia postoperatoria ha sido aceptada de forma generalizada para algunas intervenciones. En la tabla 14.8 se exponen la velocidad de inicio del efecto, la duración de acción y las dosis típicas de los anestésicos más usados para anestesia regional o local. Al utilizar clínicamente anestésicos locales, la prioridad es prevenir su toxicidad. Cuando se usan para anestesia regional, la toxicidad de los anestésicos locales depende del lugar de inyección, y de la velocidad de absorción. La inyección intravascular accidental de anestésico local provoca toxicidad a una dosis mucho menor. Los síntomas principales de toxicidad por anestésico local afectan al SNC y al cardiovascular. Los signos iniciales de sobredosis o de inyección intravascular accidental son el hormigueo o adormecimiento de lengua y labios, sabor metálico, vahído, acúfenos o trastornos visuales. Los signos de toxicidad pueden progresar a lenguaje entrecortado, desorientación y convulsiones. Con dosis mayores de anestésico local se producirá un colapso cardiovascular. La mejor prevención de la toxicidad por anestésico local es aspirar antes de inyectar para evitar la inyección intravascular, y el conocimiento de la dosis máxima segura del anestésico local empleado. La adición de adrenalina que retrasa la absorción reduce también la probabilidad de una respuesta tóxica secundaria a una absorción rápida. El tratamiento principal de la toxicidad por anestésico local es el oxígeno y el soporte de la vía respiratoria. Si la convulsión no cede de forma espontánea, conviene administrar una benzodiacepina (p. ej., midazolam) o tiopental. Puede ser necesario aplicar medidas de soporte cardiovascular. La toxicidad cardiovascular de la bupivacaína puede ser muy difícil de solucionar. Un método para reducir la toxicidad cardiovascular de bupivacaína (una mezcla racémica de los isómeros levo- y dextrógiro) es usar una solución que solo contiene el levoisómero. En voluntarios masculinos sanos, la infusión i.v. lenta de levobupivacaína redujo el índice cardíaco medio, índice de aceleración y fracción de

TABLA 14.8  Características importantes de los anestésicos locales para bloqueo nervioso

mayor

ANESTÉSICO LOCAL

AMINOAMIDA O AMINOÉSTER

Lidocaína Mepivacaína Bupivacaína Ropivacaína

Aminoamida Aminoamida Aminoamida Aminoamida

VELOCIDAD DE INICIO (min)

DURACIÓN DE ACCIÓN (min)

DOSIS MÁXIMA* (BLOQUEO AXILAR)

10-20 10-20 15-30 15-30

60-180 60-180 180-360 180-360

5 mg/kg 5 mg/kg 3 mg/kg 3 mg/kg

*Dosis máxima sin adrenalina; las dosis de lidocaína y mepivacaína pueden aumentarse hasta 7-8 mg/kg si se añade adrenalina. Las dosis menores pueden ser tóxicas si se infiltran por vía s.c., como en los bloqueos nerviosos intercostales. Pueden tolerarse dosis mayores de lidocaína y mepivacaína por inyección epidural. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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II  Tratamiento perioperatorio

eyección menos que la bupivacaína racémica. Se comparó la ropivacaína, un anestésico local nuevo del grupo amida, con bupivacaína y lidocaína en voluntarios que recibieron una infusión i.v. lenta hasta que comenzaron los síntomas del SNC. Se empleó monitorización ecocardiográfica y electrocardiográfica para cuantificar los efectos sistólicos, diastólicos y electrofisiológicos. La bupivacaína aumentó la anchura del QRS durante el ritmo sinusal en comparación con los otros dos anestésicos locales, y redujo tanto la función sistólica como la diastólica, mientras que la ropivacaína solo redujo la función sistólica. Las propiedades anestésicas de la ropivacaína son similares a las de la bupivacaína por lo que, en función de su reducido perfil de toxicidad, muchos médicos usan habitualmente la primera como alternativa a la segunda. Muchos informes de casos y estudios experimentales han comunicado la eficacia de la infusión de emulsiones lipídicas como medio de rescatar a sujetos de toxicidad grave por anestésicos locales. Si bien no se conocen por completo los mecanismos de acción del tratamiento con emulsión lipídica, la American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine ha adoptado su utilización en casos de toxicidad sistémica por anestésicos locales y recomienda inyección en bolo de 1,5 ml/kg (masa corporal magra) de emulsión lipídica al 20% en 1 min, seguida de una infusión de 0,25 ml/kg/min. En caso de toxicidad resistente al tratamiento, se puede repetir el bolo y duplicar la velocidad de infusión.33 Un área de investigación que suscitó intenso interés ha sido la utilización de agentes α2-adrenérgicos para potenciar o sustituir a los anestésicos locales. La anestesia regional se practicó por primera vez con cocaína (también un anestésico local) para el bloqueo subaracnoideo a finales del siglo XIX, aunque no se conocieron los receptores específicos involucrados hasta mucho más adelante. En 1984 se utilizó por primera vez el fármaco α2-adrenérgico clonidina por vía epidural después de una extensa caracterización en animales. Pese a los efectos colaterales, como hipotensión, bradicardia y sedación, la experiencia en miles de pacientes demostró una considerable seguridad cuando se utilizaba sola o con anestésicos locales u opioides para anestesia y analgesia epidural, bloqueo subaracnoideo o bloqueo de los nervios periféricos. Por lo general, la clonidina prolonga o intensifica los efectos de los anestésicos locales o los opioides, e induce alivio del dolor.

Anestesia raquídea La anestesia raquídea o bloqueo subaracnoideo tiene numerosas aplicaciones en cirugía urológica, abdominal baja, perineal y de la extremidad inferior. La anestesia raquídea se consigue mediante inyección de anestésico local con o sin opioides en el espacio subaracnoideo. Un bloqueo subaracnoideo bien realizado proporciona un bloqueo sensitivo y motor excelente por debajo de la altura del bloqueo. El bloqueo tiene generalmente un inicio rápido y previsible. Existen varios factores que determinan la altura, la velocidad de aparición y la duración del bloqueo raquídeo. 1. Anestésico local. Los anestésicos locales tienen diferente potencia, duración de acción y velocidad de comienzo tras administración subaracnoidea. Las dosis y duraciones de acción habituales se

muestran en la tabla 14.9. La bupivacaína y la tetracaína tienen duración de acción significativamente más prolongada que la lidocaína. Estas propiedades están determinadas por la liposolubilidad, unión a proteínas y pKa de cada fármaco. 2. Volumen y dosis de anestésico local: al aumentar la dosis se incrementará la extensión cefálica y duración del bloqueo subaracnoideo. La inyección rápida de una solución de anestésico local produce un flujo turbulento, y una diseminación imprevisible. 3. Posición del paciente y baricidad del anestésico local. Las soluciones de anestésicos locales pueden ser hipobáricas, isobáricas e hiperbáricas. El líquido cefalorraquídeo (LCR) tiene una gravedad específica baja (es decir, solo ligeramente superior a la del agua). Las soluciones de anestésico local preparadas en agua tienen una gravedad específica ligeramente menor que el LCR y, por tanto, ascen­ derán por su interior. Las soluciones de anestésico local simple son isobáricas, y los anestésicos locales mezclados en glucosa al 5% son hiperbáricos en relación con el LCR. La baricidad de la solución de anestésico local y la posición del paciente durante la inyección hasta que el anestésico local se une con firmeza al tejido nervioso determinarán la altura del bloqueo. Por ejemplo, la administración de bupivacaína hiperbárica a nivel lumbar bajo en un paciente en posición sentada producirá un bloqueo lumbosacro intenso. Cuanto más tiempo permanezca el paciente en esta posición, menor será la difusión cefálica del bloqueo. 4. Vasoconstrictores. La adición de adrenalina o fenilefrina, sobre todo a los anestésicos locales de acción corta, aumentará la duración de acción. 5. Adición de opioides. La adición de dosis bajas de fentanilo (p. ej., 20 µg) o morfina (p. ej., 0,25 mg) prolongará la duración de la analgesia y aumenta la duración de la misma, y la tolerancia al manguito de isquemia. 6. Factores anatómicos y fisiológicos. Es posible que la altura de la anestesia raquídea sea mayor de la esperada por factores anatómicos como obesidad, embarazo, aumento de la presión intraabdominal, cirugía vertebral previa y curva vertebral anormal, que reducen el volumen relativo del espacio subaracnoideo. Los pacientes ancianos son más sensibles a los anestésicos locales inyectados por vía intratecal. La anestesia raquídea tiene la ventaja de evitar la manipulación de la vía respiratoria, así como las complicaciones posibles de la intubación traqueal, así como los posibles efectos colaterales de la anestesia general como náuseas, vómitos y recuperación prolongada o somnolencia. La anestesia raquídea también aporta ventajas en ciertas técnicas urológicas endoscópicas, sobre todo en la resección transuretral de la próstata, en la que el paciente despierto supone un monitor importante para evaluar la hiponatremia o la perforación vesical. En los pacientes ancianos sometidos a reparación de una fractura de cadera mediante anestesia raquídea se produce menos confusión y delirium postoperatorio. La administración intratecal de opioides permite una analgesia postoperatoria de alta calidad en pacientes tratados mediante cirugía abdominal, de la extremidad inferior, urológica y ginecológica.

TABLA 14.9  Anestésicos locales usados para bloqueo subaracnoideo FÁRMACO Lidocaína Tetracaína

Bupivacaína

CONCENTRACIÓN HABITUAL (%)

VOLUMEN HABITUAL (ml)

DOSIS TOTAL (mg)

1,5; 5,0 0,25-1,0 0,25 1,0 0,5 0,75

1-2 1-4 2-6 1-2 2-4 1-3

30-100 5-20 5-20 5-20 10-20 7,5-22,5

BARICIDAD Hiperbárica Hiperbárica Hipobárica Isobárica Isobárica Hiperbárica

CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA (%)

DURACIÓN HABITUAL (min)

7,5 5,0 0 0 0 8,25

30-60 75-200 75-200 75-200 75-200 75-200

Tomado de Berde CB, Strichartz GR. Local anesthetics. In: Miller RD, ed. Anesthesia. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:491–522. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente En la mayoría de los casos la anestesia raquídea se aplica con una sola inyección. Por tanto, el bloqueo tiene una duración limitada, y no es apropiado para intervenciones prolongadas. La anestesia raquídea continua con catéteres de calibre menor ha sido abandonada por las complicaciones neurológicas relacionadas con la toxicidad de los anestésicos locales. No obstante, la anestesia raquídea continua con catéteres de calibre relativamente grueso puede aportar las ventajas de aumentar la dosificación y la posibilidad de administrar dosis adicionales en pacientes ancianos seleccionados. Desafortunadamente, esta técnica aumenta la probabilidad de inducir cefalea pospunción dural en pacientes jóvenes. Las complicaciones del bloqueo subaracnoideo son la hipotensión (en ocasiones refractaria al tratamiento), bradicardia, cefalea pospunción dural, neuropatía radicular transitoria, dolor de espalda, retención urinaria, infección, hematoma epidural y difusión demasiado cefálica que provoca deterioro cardiorrespiratorio. La lesión neurológica franca, aunque descrita recientemente en las técnicas continuas con catéteres de calibre menor, es muy infrecuente. La hipotensión, como consecuencia de la simpatectomía, suele responder pronto a la administración de líquidos y de dosis bajas de vasopresores como efedrina. La eficacia de la sobrecarga de líquidos para la profilaxis de la hipotensión es controvertida. La cefalea pospunción dural aparece tras una proporción baja de bloqueos subaracnoideos. Los factores que elevan su incidencia son el género femenino, la menor edad y las agujas de mayor calibre. Parece que la analgesia epidural evita esta complicación, pero si se atraviesa inadvertidamente la duramadre, el defecto dural es mayor. En comparación con la anestesia epidural, la anestesia raquídea tiene un inicio más rápido, es más previsible y se asocia con menos frecuencia a dolor de espalda. Recientemente se ha identificado la neuropatía radicular transitoria, un problema doloroso, pero habitualmente autolimitado, como complicación relacionada con el entusiasmo creciente por el uso de lidocaína para el bloqueo subaracnoideo. Cuando se produce una parada cardíaca por difusión cefálica excesiva del bloqueo subaracnoideo o por hipotensión prolongada, la reanimación cardiorrespiratoria es muy complicada. Los pacientes que sufren una parada cardíaca durante un bloqueo subaracnoideo tienen una supervivencia escasa, probablemente porque la simpatectomía profunda dificulta la generación de una presión de perfusión coronaria adecuada. Pueden ser necesarias dosis relativamente altas de adrenalina para conseguir una presión de perfusión adecuada durante la reanimación cardiorrespiratoria tras anestesia raquídea. Las contraindicaciones absolutas de la anestesia raquídea son la septicemia, la bacteriemia, la infección en la zona de inyección, la hipovolemia grave, la coagulopatía, la anticoagulación terapéutica, el aumento de la PIC y el rechazo del paciente.

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Anestesia epidural El bloqueo epidural, otro tipo de bloqueo regional neuroaxial, se aplica en una amplia variedad de intervenciones abdominales, torácicas y de la extremidad inferior. La inducción de anestesia o analgesia epidural se consigue mediante la inyección de anestésicos locales con o sin opioides en el espacio epidural lumbar o torácico. Por lo general, se inserta un catéter tras localizar el espacio epidural con una aguja. La presencia del catéter aporta varias ventajas. En primer lugar, puede añadirse anestésico local de forma controlada para controlar mejor el tiempo hasta el inicio del bloqueo. En segundo lugar, pueden administrarse dosis repetidas para mantener la anestesia durante intervenciones prolongadas. En tercer lugar, pueden administrarse anestésicos locales u opioides durante varios días para conseguir anestesia postoperatoria. La anestesia epidural tiene ventajas específicas en cirugía torácica, cirugía vascular periférica y cirugía digestiva. Se ha demostrado que reduce la pérdida de sangre y la incidencia de trombosis venosa profunda durante una artroplastia total. La analgesia epidural postoperatoria

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en cirugía torácica mejora el control del dolor, disminuye la sedación y mejora la función pulmonar en comparación con los opioides por vía parenteral. En un análisis reciente de la base de datos Cochrane se determinó que la anestesia epidural se asociaba con una disminución significativa de la mortalidad a 0-30 días y una menor incidencia de neumonía en comparación con la anestesia general en un amplio grupo de procedimientos quirúrgicos. La incidencia de infarto de miocardio perioperatorio no fue diferente entre los grupos. De modo similar, la analgesia epidural después de la anestesia general redujo la incidencia de neumonía postoperatoria en comparación con el uso de anestesia general sola, pero no modificó la mortalidad a 0-30 días ni la incidencia de infarto de miocardio.34 Se ha relacionado el uso de concentraciones bajas de anestésicos locales junto a opioides epidurales con una deambulación más temprana, y menor incidencia de íleo postoperatorio tras cirugía abdominal. La anestesia epidural torácica, pero no la anestesia epidural lumbar, parece relacionarse con una recuperación más rápida de la función digestiva tras cirugía abdominal mayor. No obstante, la lidocaína i.v. intraoperatoria también consigue una recuperación más rápida de la función intestinal (gases y movimientos intestinales). Así, la lidocaína sistémica circulante puede ser responsable al menos de algunos efectos de la anestesia epidural sobre la función intestinal postoperatoria. Un estudio de Swenson et al.35 no mostró una diferencia significativa en la recuperación de la función intestinal, la duración de la hospitalización o el control del dolor postoperatorio cuando comparó analgesia epidural con infusión continua de lidocaína en pacientes sometidos a una resección de colon. Se mantiene la controversia sobre si la analgesia epidural o subaracnoidea reducen las necesidades analgésicas subsiguientes tras desaparecer el bloqueo (la llamada analgesia preventiva). Las complicaciones y contraindicaciones de la anestesia epidural son similares a las de la anestesia raquídea. Sin embargo, conviene destacar la precaución durante anestesia epidural y anticoagulación. Debido al riesgo de hematoma medular, la colocación y retirada de un catéter epidural en pacientes que reciben anticoagulación oral o parenteral debe realizarse en presencia del anestesiólogo. La introducción reciente de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) para la profilaxis de la trombosis venosa profunda ha causado un incremento en la incidencia de hematomas epidurales relacionados con la retirada o colocación de catéteres epidurales. Aunque la HBPM es efectiva como profilaxis de la tromboembolia venosa, pueden producirse hematomas epidurales relacionados con el uso perioperatorio de HBPM en pacientes que reciben anestesia neuroaxial. El momento de colocación y retirada del catéter cuando se utiliza HBPM es crítico para evitar esta complicación infrecuente pero catastrófica. Aunque muchas de las directrices se basan en las evidencias proporcionadas por pequeños estudios clínicos e informes de caso, existe un consenso general en lo que respecta a la implantación y la retirada de catéteres en pacientes tratados con HBPM.36 En general, un catéter epidural no debe colocarse antes de 24 h después del tratamiento con HBPM y la administración de esta no se ha de iniciar menos de 6 h después del catéter epidural. Asimismo, el catéter no ha de retirarse menos de 12 h después de la última dosis de HBPM y la heparina no debe reanudarse menos de 2 h después de la retirada del catéter. Debe mantenerse un índice de sospecha elevado de hematoma epidural en los pacientes sometidos a bloqueo neuroaxial que reciben o van a recibir HBPM. Todos los profesionales implicados en el tratamiento de pacientes tratados mediante analgesia epidural continua deben estar alertas sobre los signos de hematoma epidural, como dolor de espalda, disfunción sensitiva o motora de la extremidad inferior y trastornos urinarios o intestinales. Para reducir este riesgo no se debe introducir una aguja hasta 10 a 12 h después de la última dosis de HBPM y conviene retrasar la siguiente dosis al menos 2 h. Los catéteres epidurales deben retirarse al menos 10 a 12 h después de la última dosis de HBPM.

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II  Tratamiento perioperatorio

En los pacientes con dolor de espalda tras inyección epidural hay que tener en cuenta una complicación muy poco frecuente como el absceso epidural; la resonancia magnética permite el diagnóstico efectivo en estos pacientes.

Bloqueos nerviosos periféricos El bloqueo del plexo braquial, plexo lumbar y de nervios periféricos específicos es un método efectivo para conseguir anestesia quirúrgica y analgesia postoperatoria en numerosas técnicas quirúrgicas de la extremidad superior e inferior. La ventaja de los bloqueos nerviosos periféricos es la menor sobrecarga fisiológica en comparación con la anestesia raquídea o epidural, la ausencia de manipulación de la vía respiratoria que evita las posibles complicaciones relacionadas con la intubación endotraqueal y los efectos colaterales relacionados con la anestesia general. Sin embargo, para que el bloqueo nervioso consiga una buena anestesia es necesario que el paciente sea colaborador, que el anestesiólogo esté formado en bloqueos nerviosos periféricos y que el cirujano esté acostumbrado a operar a pacientes despiertos. En todos los pacientes sometidos a bloqueo nervioso periférico debe realizarse una evaluación preoperatoria completa, con la idea de que podría ser necesaria una anestesia general si el bloqueo no es efectivo. Las mejoras en el material y metodología del bloqueo nervioso, así como la disponibilidad de una amplia variedad de anestésicos locales han aumentado mucho la efectividad y seguridad de los bloqueos nerviosos periféricos. Además de proporcionar anestesia quirúrgica, los bloqueos nerviosos periféricos y la colocación de catéteres permanentes para bloqueo nervioso prolongado proporcionan una analgesia excelente en muchas intervenciones sobre la extremidad superior y después de una lesión de la extremidad. Una indicación adicional de los catéteres permanentes es la mejora del flujo sanguíneo después de la reimplantación de miembros amputados y en pacientes que presentan enfermedad vascular periférica. Cada bloqueo específico tiene sus riesgos y beneficios asociados específicos. Sin embargo, las complicaciones generales de los bloqueos nerviosos periféricos son la toxicidad por anestésicos locales, lesión neurológica, bloqueo neuroaxial accidental e inyección intravascular de anestésicos locales.

Bloqueos de la pared abdominal El uso de bloqueos de la pared abdominal anterior ha aumentado en la última década por la adopción de intervenciones quirúrgicas mínimamente invasivas y laparoscópicas. Los bloqueos del plano del transverso del abdomen y de la vaina de los rectos son relativamente sencillos de realizar bajo guía ecográfica y, por lo general, resultan seguros y efectivos cuando se aplican en el contexto clínico correcto. Otros bloqueos de la pared abdominal son los del ilioinguinal-iliohipogástrico y el cuadrado lumbar. Los estudios clínicos prospectivos y metaanálisis han mostrado habitualmente que los bloqueos de la pared abdominal logran beneficios de analgesia en pacientes adultos y pediátricos sometidos a intervenciones intraabdominales mínimamente invasivas o laparoscópicas.37 Los bloqueos de la pared abdominal también tienen el potencial de proporcionar analgesia a pacientes que vayan a ser objeto de cirugía intraabdominal abierta y tengan contraindicaciones a la analgesia epidural.

Vías de la recuperación mejorada después de la cirugía Las vías de la recuperación mejorada se aplican cada vez más para estandarizar el tratamiento perioperatorio de los pacientes quirúrgicos con el objetivo de optimizar sus resultados y mejorar la eficiencia de la asistencia sanitaria. Este enfoque hace hincapié en la aplicación multimodal y multidisciplinar de la asistencia con optimización y educación preoperatoria, uso intraoperatorio de abordajes quirúrgicos mínimamente invasivos, y anestesia y analgesia multimodal estandarizada sin opiáceos seguida de deambulación e ingesta oral postoperatorias precoces.38

SEDACIÓN CONSCIENTE Cuando los anestesiólogos realizan la sedación de pacientes que van a recibir tratamiento quirúrgico se denomina monitorización anestésica. La monitorización anestésica comprende un rango variable de profundidad de sedación, desde una sedación mínima a intervalos breves de pérdida completa de la conciencia (p. ej., durante un bloqueo retrobulbar por el oftalmólogo). Cuando un profesional no anestesiólogo administra sedación para una intervención quirúrgica, el proceso se denomina sedación consciente, aunque es preferible el término sedación moderada. La sedación moderada implica que el paciente puede responder de forma intencionada a la estimulación verbal o táctil, mantiene una vía respiratoria permeable que no precisa intervención, conserva la ventilación espontánea y mantiene la función cardiovascular. Existe un margen estrecho entre la sedación mínima, que puede ser inadecuada para continuar la cirugía, y la sedación profunda, que puede ocasionar un compromiso de la vía respiratoria, así como depresión cardiovascular y ventilatoria. Aunque relativamente infrecuente en este contexto, un análisis de incidencias críticas ha mostrado que la hipoventilación y la hipoxemia son las complicaciones mayores más comunes.39 Debido a los riesgos relacionados con la sedación moderada, la Joint Commission for Accreditation of Healthcare Organizations recomienda que los pacientes sean tratados con las mismas precauciones que si la sedación la efectuara un anestesiólogo. Los factores importantes son la necesidad de evaluación preoperatoria, la presencia continua de un ayudante entrenado en monitorización sin otra responsabilidad durante la intervención, disponibilidad inmediata de material para vía respiratoria y reanimación, monitorización tras la intervención hasta que hayan desaparecido los efectos de la sedación e instrucciones postoperatorias específicas escritas. Los médicos que realizan intervenciones quirúrgicas bajo sedación consciente deben tener conocimientos basados en la formación y experiencia en las técnicas de reanimación adecuadas. Los fármacos empleados en sedación moderada suelen ser opioides, como fentanilo o morfina, a menudo combinados con un ansiolítico, como midazolam. El ajuste de la dosis de estos fármacos precisa de una cuidadosa valoración del nivel de dolor y ansiedad del paciente y de los requerimientos de la técnica quirúrgica. Fármacos de inducción como el propofol se están empleando cada vez en mayor medida para la inducción de sedación moderada fuera del quirófano. Aunque suelen ser seguros cuando se utilizan en condiciones adecuadas, estos fármacos incorporan un elemento de riesgo añadido y aumentan la necesidad de precaución, por su potencial de progresión rápida a sedación profunda e incluso a anestesia general. En la actualidad, la mayoría de los hospitales mantienen políticas y técnicas específicas para regular la sedación moderada. Los que emplean la sedación moderada fuera del ámbito hospitalario (p. ej., en cirugía «de consulta») deben mantener las mismas precauciones que las empleadas en los hospitales.

CUIDADOS POSTANESTÉSICOS La unidad de cuidados postanestesia (UCPA) es la zona diseñada para la asistencia a los pacientes que están recuperándose de las consecuencias fisiológicas y farmacológicas inmediatas relacionadas con la anestesia y cirugía. La UCPA debe estar localizada cerca de los quirófanos. Debe haber monitores para evaluar la ventilación, oxigenación y circulación para todos los pacientes en fase de recuperación. La asistencia también incluye valoración periódica de la función neuromuscular, el estado mental, la temperatura, el dolor, el estado hídrico, la diuresis, las náuseas y vómitos, y la hemorragia y el drenaje. La duración de la monitorización depende del estado del paciente. La ASA ha elaborado normas de cuidados postanestésicos.40 La recuperación de la anestesia suele ser suave y sin complicaciones. La mayoría de los pacientes

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente permanece en la UCPA durante 30 a 60 min hasta que han recuperado por completo la reactividad y pueden ser trasladados a una zona de recuperación secundaria (en pacientes ambulatorios que vuelven a su domicilio ese mismo día) o a una cama en un servicio quirúrgico. No obstante, antes de dar el alta de la UCPA de forma segura debe cumplirse una serie de criterios. Todos los pacientes deben estar despiertos y orientados con las constantes vitales estabilizadas. Los pacientes deben respirar sin dificultad y deben haber recuperado los reflejos de protección de la vía respiratoria, y deben estar oxigenando de forma adecuada. El dolor, escalofríos, náuseas y vómitos deben estar bien controlados. Los pacientes que se recuperan de una anestesia regional deben recibir observación para confirmar la recuperación tras el bloqueo. No debe haber signos de complicaciones quirúrgicas como hemorragia postoperatoria. En la UCPA se observan varios tipos de complicaciones relacionadas con la anestesia, que deben identificarse y tratarse de inmediato para evitar lesiones graves.

Agitación, delirium y deterioro cognitivo postoperatorios El dolor y la ansiedad se manifiestan a menudo como agitación postoperatoria. Sin embargo, la agitación puede ser también un signo de trastornos fisiológicos serios como hipoxemia, hipercapnia, acidosis, hipotensión, hipoglucemia, complicaciones quirúrgicas y reacciones adversas a medicamentos. Antes de iniciar el tratamiento empírico de los pacientes con analgésicos, sedantes o medidas físicas de contención hay que descartar trastornos graves subyacentes como causa de la agitación. El delirium postoperatorio es una complicación frecuente de la cirugía y la anestesia que afecta hasta al 70% de los pacientes mayores de 60 años de edad que son sometidos a procedimientos mayores y requieren hospitalización. La aparición de delirium postoperatorio en los ancianos se asocia con mayor mortalidad, empeoramiento cognitivo persistente y prolongación de la hospitalización. Los factores que contribuyen al delirium postoperatorio son múltiples e incluyen función cognitiva preoperatoria, extensión de la cirugía y necesidad de cuidados intensivos postoperatorios. Se están investigando enfoques para minimizar el delirium postoperatorio, pero por ahora no se pueden efectuar recomendaciones definitivas.

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Complicaciones respiratorias Los problemas respiratorios son las complicaciones mayores más frecuentes en la UCPA. La obstrucción de la vía respiratoria se debe con más frecuencia a obstrucción de la orofaringe por la lengua o por tejidos blandos orofaríngeos causada por los efectos residuales de los anestésicos generales, analgésicos o relajantes musculares. Otras causas de obstrucción de la vía respiratoria son laringoespasmo, sangre, vómitos o restos en la vía respiratoria, edema glótico, parálisis de cuerda vocal o compresión externa de la vía respiratoria por hematoma, vendaje o collarín cervical. Al paciente con obstrucción de la vía respiratoria hay que administrarle oxígeno al mismo tiempo que se aplican otras medidas para resolver dicha obstrucción. Los signos físicos característicos de obstrucción de la vía respiratoria son los ruidos respiratorios anormales y el movimiento paradójico del tórax. Muchas obstrucciones pueden solucionarse mediante la maniobra de inclinación de la cabeza y desplazamiento de la mandíbula con o sin colocación de un tubo oral o nasofaríngeo. También puede ser efectiva la aspiración de la vía respiratoria, y hay que explorar al paciente para detectar signos de compresión externa de la vía respiratoria. En caso de laringoespasmo hay que aplicar ventilación con presión positiva continua en las vías respiratorias, seguida de la administración de 10 a 20 mg de succinilcolina si la presión positiva continua en las vías respiratorias es inefectiva. El paciente puede precisar ventilación con mascarilla e intubación endotraqueal si el laringoespasmo no se corrige

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pronto. En los niños, el edema glótico o la secreción postextubación pueden producir obstrucción de la vía respiratoria. Los casos leves se tratan con oxígeno humidificado. La obstrucción refractaria puede requerir administración de corticoesteroides sistémicos y adrenalina racémica mediante nebulización. También puede ser necesaria la reintubación. La hipoxemia es un problema sorprendentemente frecuente y la administración de suplementos de oxígeno durante el traslado a la UCPA y durante el período postoperatorio inmediato reduce la incidencia y la gravedad de la hipoxemia. La incidencia de hipoxemia leve (Spo2 del 86-90%) y de hipoxemia grave (Spo2 ≤ 85%) fue del 7 y el 0,7%, respectivamente, en la sala de reanimación en pacientes sometidos a cirugía plástica programada superficial; del 38 y el 3% respectivamente en pacientes con cirugía abdominal superior, y del 52 y el 20% respectivamente en pacientes con cirugía toracoabdominal. La hipoxemia puede estar causada por hipoventilación, desequilibrio de ventilación-perfusión, o cortocircuito intrapulmonar derecha-izquierda. La incapacidad para respirar con profundidad tras cirugía abdominal o torácica también puede producir hipoxemia. Clínicamente hay que sospechar hipoxemia como problema subyacente en los pacientes con inquietud, taquicardia o irritabilidad cardíaca. La bradicardia, hipotensión y parada cardíaca son signos tardíos. La hipoxemia en la UCPA puede ser secundaria a atelectasia, que puede responder a la espirometría incentivada o la respiración profunda y a la tos. El tratamiento de la hipoxemia precisa administración de oxígeno, confirmación de una ventilación adecuada y tratamiento de las causas subyacentes. La hipoventilación (sinónimo de hipercapnia) puede deberse a obstrucción de la vía respiratoria, depresión respiratoria central causada por efecto residual de los anestésicos, hipotermia o lesión del SNC, o por restricción de la ventilación por relajantes musculares, distensión abdominal y anomalías de los electrólitos. Los signos pueden ser somnolencia prolongada, frecuencia respiratoria baja (o alta), obstrucción de la vía respiratoria, respiración superficial, taquicardia y arritmias. La hipoventilación grave puede ocasionar hipoxemia, aunque el aumento de la concentración de oxígeno inspirado limitará la gravedad de la hipoxemia inducida por hipoventilación. El tratamiento va dirigido a identificar y corregir el problema subyacente. En todos los casos hay que proporcionar soporte respiratorio hasta que se instauran las medidas correctoras. La obnubilación, depresión circulatoria y acidosis respiratoria grave son indicaciones de intubación endotraqueal y soporte respiratorio.

Náuseas y vómitos postoperatorios Probablemente uno de los problemas más molestos para los pacientes ingresados en la UCPA y para el personal de la misma son las NVPO. Hay una amplia variedad de fármacos con grados variables de eficacia en la prevención y el tratamiento de esos síntomas (tabla 14.10). No existe una única técnica que se haya mostrado uniformemente eficaz y rentable. El uso de propofol para inducción de la anestesia también ha confirmado su eficacia en la disminución de la incidencia de las NVPO. Una importante complicación de la coadministración i.v. de ondansetrón y metoclopramida es la producción de bradiarritmias, entre las que se incluyen ritmo de escape de la unión lento y bigeminismo ventricular. Recientemente, la FDA ha incluido una etiqueta de advertencia en los envases de droperidol en la que es necesario proceder a control electrocardiográfico adicional antes y después de la administración de este fármaco, ya que se han apuntado casos de aumento de las arritmias cardíacas graves inducidas por prolongación del segmento QT. Esta advertencia de la FDA ha sido sin embargo objeto de controversia, dado el buen perfil de seguridad de droperidol durante los últimos 30 años y la relativa escasez de evidencias científicas que den apoyo a esta recomendación.41 Un estudio que comparó droperidol y solución salina no mostró un efecto significativo de ninguna de las

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II  Tratamiento perioperatorio

TABLA 14.10  Antieméticos de uso habitual TIPO DE FÁRMACO EFECTOS SECUNDARIOS HABITUALES Antagonistas de receptores de dopamina (DA-2) Fenotiacinas  Flufenacina  Clorpromacina  Proclorperacina Sedación Butirofenonas Disociación  Droperidol Efectos extrapiramidales  Haloperidol Benzamidas sustituidas Metoclopramida Antihistamínicos (H1) Difenhidramina Sedación Prometacina Sequedad de boca Anticolinérgicos Escopolamina

Sedación

Antagonistas de receptores de serotonina Ondansetrón Cefalea Dolasetrón Corticoesteroides Dexametasona Metilprednisolona Hidrocortisona

Intolerancia a la glucosa Alteración de la cicatrización de las heridas Inmunodepresión Efectos renales

intervenciones sobre el intervalo QT, durante la anestesia o después de la misma.42 No obstante, la recomendación de la FDA dio lugar a una significativa reducción del uso de droperidol en el tratamiento de las NVPO. El método de profilaxis y tratamiento de las NVPO debe estar guiado por el conocimiento de los mecanismos causales. Existen zonas del tronco encefálico como la zona gatillo de quimiorreceptores que controla los reflejos de náuseas y vómitos, y contiene receptores para dopamina, acetilcolina, histamina y serotonina. La estimulación de estos receptores puede precipitar las náuseas y/o vómitos. El tratamiento farmacológico oportuno es la utilización de anticolinérgicos, antagonistas de los receptores de serotonina, antidopaminérgicos, corticoesteroides y antihistamínicos (v. tabla 14.10). La utilización de un medicamento concreto tiene que estar basado en su eficacia, efectos colaterales posibles y coste. En los pacientes con alto riesgo de NVPO o en los pacientes con antecedentes de NVPO, a menudo resulta eficaz emplear un enfoque multimodal.

Hipotermia La hipotermia ha sido detalladamente estudiada como complicación perioperatoria. Entre las cuestiones más importantes relacionadas con la hipotermia perioperatoria se cuentan el riesgo de aumento del consumo de oxígeno en el postoperatorio por temblores, alteraciones del metabolismo farmacológico, efectos sobre la coagulación sanguínea y posibilidad de que la hipotermia incremente la tasa de infecciones quirúrgicas. El mayor consumo de oxígeno es, en ocasiones, un problema especialmente significativo en pacientes con enfermedad arterial coronaria, en los que los escalofríos pueden precipitar una isquemia miocárdica. Sin embargo, el riesgo inherente a la hipotermia leve no ha sido bien definido en otros pacientes sanos. No obstante, los Centers for Medicare and Medicaid Services han establecido pauta de normotermia como elemento de pago por cumplimiento. Ello supone que los hospitales y los centros médicos que informan y consiguen seguir estas pautas de normotermia (36 °C en un plazo de 30 min desde el ingreso en la UCPA para ser sometidos a técnicas que se prolongan durante más de 1 h) reciben incentivos económicos.

La anestesia general ejerce importantes efectos sobre los mecanismos de termorregulación y, en la mayor parte de los casos, se hace necesario el calentamiento intraoperatorio activo a fin de mantener la normotermia. Los calentadores de aire forzado y de agua circulante son los más eficaces para aportar un calentamiento intraoperatorio activo, teniendo cada uno de ellos ventajas específicas bajo diferentes condiciones. Los calentadores de líquido i.v. y los dispositivos de calentamiento de las vías respiratorias también son útiles para minimizar las pérdidas de calor, pero no permiten el calentamiento activo. Debido a los efectos de la anestesia sobre la redistribución de calor en la piel y los tejidos periféricos, el calentamiento preoperatorio es necesario para reducir al mínimo la hipotermia central en pacientes sometidos a operaciones que duran menos de 1 h. Estudios indican que el calentamiento profiláctico disminuye la incidencia de hipotermia postoperatoria y requiere intervención en el entorno quirúrgico ambulatorio. No obstante, el tiempo de alta de la UCPA y el grado de satisfacción del paciente no se ven afectados. La utilización de calentamiento profiláctico se asocia a una sustancial elevación de los costes. Por tanto, las directrices sobre tratamiento de la temperatura en intervenciones quirúrgicas breves de tipo ambulatorio aún han de concretarse de forma concluyente.

Complicaciones circulatorias La hipotensión en la UCPA se debe con frecuencia a hipovolemia, disfunción VI o arritmias. Otras causas son anafilaxia, reacciones transfusionales, taponamiento cardíaco, embolia pulmonar, reacciones adversas a medicamentos, insuficiencia suprarrenal e hipoxemia. El tratamiento consiste en el soporte circulatorio con líquidos, medicamentos inótropos positivos, posición de Trendelenburg y oxígeno hasta que se diagnostica y trata la causa subyacente. La hipertensión es un hallazgo frecuente en la UCPA. Las causas habituales son dolor, ansiedad e hipertensión esencial mal tratada. Siempre hay que descartar una hipoxemia o hipercapnia. Otras causas más improbables son hipoglucemia, reacciones adversas a medicamentos, enfermedades como hipertiroidismo, feocromocitoma o hipertermia maligna y distensión vesical. El objetivo fundamental en el control postoperatorio de la hipertensión es identificar y corregir la causa subyacente.

Pérdida visual postoperatoria La pérdida visual postoperatoria es una complicación rara, pero devastadora, que afecta, la mayoría de las veces, a pacientes sometidos a cirugía prolongada en decúbito prono (cirugía de columna) o cirugía cardíaca. Se comunica que la incidencia global es del 0,02%. Las causas son oclusión de la arteria retiniana, ceguera cortical y neuropatía óptica isquémica. No se conocen por completo los factores de riesgo de pérdida visual postoperatoria, pero estudios recientes han identificado como posibles factores de riesgo la obesidad, la duración prolongada de la cirugía, la pérdida intraoperatoria abundante de sangre y la falta de uso de coloides para la reposición. Dada la gravedad de la complicación, la ASA ha publicado un asesoramiento de práctica sobre pérdida visual postoperatoria.43

TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO El dolor, uno de los síntomas más frecuentes en los pacientes quirúrgicos, ha recibido escasa atención y tratamiento insuficiente en el pasado. Recientemente se han producido cambios importantes en la asistencia médica respecto al tratamiento del dolor, como un mayor interés por el tratamiento del dolor en las facultades de medicina, desarrollo de protocolos y procedimientos institucionales para tratamiento del dolor, desarrollo de la subespecialidad denominada medicina del dolor, creación de organizaciones concentradas en el dolor, y un mayor interés de los gobiernos y compañías de seguros. Estos cambios continuarán

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente en el futuro, y el personal sanitario debe continuar aumentando su conocimiento sobre tratamiento del dolor y su compromiso con una analgesia óptima como componente clave de la asistencia al paciente. Un estudio reciente demuestra que es necesaria una mejora continua para reducir aún más la elevada incidencia de dolor postoperatorio moderado a grave. El dolor agudo es frecuente en el ámbito de la cirugía y los traumatismos. El dolor experimentado puede ser parte del conjunto de síntomas que lleva al paciente a solicitar asistencia sanitaria, o puede deberse a una lesión de los tejidos por cirugía o traumatismo. El dolor agudo es el dolor que se prevé que será de corta duración, y que desaparecerá al cicatrizar los tejidos o al retirar el estímulo nocivo. El dolor agudo suele desaparecer en minutos, horas o días. El dolor crónico, que puede persistir durante años se define como un dolor que dura al menos 1 mes de la duración habitual de una enfermedad aguda o más allá del tiempo razonable de cicatrización de una herida. La respuesta de estrés aguda relacionada con el dolor agudo tiene una función útil, aunque el tratamiento insuficiente puede ocasionar cambios fisiopatológicos. El dolor crónico no tiene una función útil, y ahora se reconoce no solo como parte de una enfermedad como el cáncer, sino también como una enfermedad por sí mismo.

Mecanismos del dolor agudo La International Association for the Study of Pain define el dolor como «sensación y experiencia emocional desagradable relacionada con lesión tisular potencial o real, o descrita en términos de dicha lesión». Esta definición destaca no solo la experiencia sensitiva, sino también el componente afectivo del dolor. La lesión tisular causante del dolor participa en un proceso denominado nocicepción, con cuatro elementos: transducción, transmisión, modulación y percepción. En la transducción, el estímulo nocivo se convierte en señal eléctrica en las terminaciones nerviosas libres, también denominadas nocirreceptores. Los nocirreceptores son abundantes y repartidos por todo el cuerpo tanto en tejidos somáticos como viscerales. La transmisión consiste en el envío de la señal eléctrica por las vías nerviosas hacia el SNC. Las vías nerviosas comprenden aferentes sensitivos primarios (fundamentalmente fibras Aδ y C) que se proyectan a la médula espinal, vías ascendentes desde la médula espinal hasta el tronco encefálico y tálamo (incluyendo el haz espinotalámico), y vías talamocorticales. La modulación es el proceso que amplifica o suprime la señal dolorosa, y tiene lugar principalmente en el asta dorsal de la médula espinal, en concreto en la sustancia gelatinosa. La percepción es el paso final del proceso nociceptivo y se produce cuando la señal dolorosa alcanza la corteza cerebral. Los tres primeros pasos de la nocicepción son importantes para los aspectos sensitivos y discriminatorios del dolor. El cuarto paso, la percepción, es integral a la experiencia emocional y subjetiva. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Métodos de analgesia Existen varios fármacos, vías de administración y modalidades de tratamiento efectivo del dolor agudo (fig. 14.5). Los analgésicos comprenden los opioides, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el paracetamol y los anestésicos locales. Otros analgésicos menos tradicionales cuyo uso puede aumentar en el futuro son clonidina, dexmedetomidina, guanfacina, dextrometorfano y gabapentina. Las vías de administración son oral, parenteral, epidural e intratecal. La preferida es la vía oral. Las personas con dolor agudo leve a moderado que pueden tomar medicamentos por vía oral pueden conseguir una analgesia efectiva. La vía parenteral es preferible para los pacientes con dolor moderado a intenso, aquellos en los que es necesario un control rápido del dolor, y aquellos que no pueden tomar medicamentos por vía oral. Cuando está indicada una vía parenteral es preferible la i.v. a la i.m. o s.c. Las inyecciones i.m. son dolorosas, y producen

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una absorción errática, por lo que la concentración sanguínea del medicamento es variable.

Opioides Son analgésicos potentes y efectivos, pero con frecuencia infrautilizados. Al unirse a receptores opioides en el sistema nervioso central, y probablemente en los tejidos periféricos, modulan el proceso nociceptivo. Los receptores opioides mejor caracterizados son µ1, µ2, δ, k, ɛ y σ. Los receptores µ1 participan en la analgesia suprarraquídea. Los receptores δ y k están implicados en la analgesia raquídea. Los opioides pueden administrarse por múltiples vías, como oral, parenteral, neuroaxial, rectal y transdérmica. Los opioides tienen una potencia variable. Los más potentes son ideales para el dolor moderado a intenso, y pare el dolor continuo. Los débiles son apropiados para el dolor leve a moderado e intermitente. La morfina, el prototipo de opioide potente, puede administrarse por diferentes vías y técnicas. Otros opioides potentes son hidromorfona, fentanilo y meperidina. La morfina es metabolizada a morfina-3glucurónido y morfina-6-glucurónido, que pueden acumularse en pacientes con deterioro de la función renal. En los pacientes con dolor moderado a intenso y disfunción renal es más aconsejable usar fentanilo o hidromorfona. Desde hace tiempo, el opioide potente más usado ha sido la meperidina. No obstante, ahora se emplea menos porque es metabolizada a normeperidina, un metabolito tóxico único que puede acumularse y provocar convulsiones. Los pacientes más vulnerables a estos efectos secundarios son los ancianos, personas deshidratadas y pacientes con deterioro de la función renal. El fentanilo puede administrarse en parches transdérmicos, aunque esta vía de administración no es recomendable para el tratamiento del dolor agudo. Los opioides débiles como hidrocodona y codeína se combinan con frecuencia con ácido acetilsalicílico y paracetamol. El tramadol es un analgésico no opioide, pero con ciertos efectos opioides. Tiene una acción central, se administra por vía oral y puede utilizarse para el dolor leve a moderado. Los efectos colaterales más frecuentes de los opioides son náuseas, prurito, sedación, torpeza mental, disminución de la motilidad gástrica, retención urinaria y depresión respiratoria. Una buena selección del medicamento, monitorización y dosificación pueden evitar o reducir estos efectos colaterales. Un inconveniente principal para el uso efectivo de opioides por los pacientes, médicos y otros profesionales sanitarios es el miedo a la adicción, que puede manifestarse por infradosificación, separación excesiva entre dosis, uso de opioides débiles para el dolor moderado a intenso y detección insuficiente del dolor. No se ha demostrado que el uso de opioides sea un factor de riesgo para desarrollar adicción en el contexto de dolor perioperatorio agudo. Los términos clave que hay que conocer son tolerancia, adicción (dependencia psicológica) y dependencia física. La tolerancia se produce cuando una dosis de opioide hasta entonces suficiente deja de ser efectiva. La tolerancia es un efecto fisiológico normal que no debe confundirse con adicción. La tolerancia aparece no solo frente al efecto analgésico de los opioides, sino también para los efectos colaterales de los opioides. La duración del tratamiento con opioides es importante también para el desarrollo de tolerancia. En estos casos es necesario aumentar la dosis para conseguir una buena analgesia. La adicción o dependencia psicológica es un trastorno compulsivo que se manifiesta por preocupación por obtener y usar la sustancia, uso continuado a pesar de los riesgos, deterioro de la calidad de vida y negación. No debe confundirse con la dependencia física, que es un proceso fisiológico. La dependencia física se manifiesta por un síndrome de abstinencia cuando se interrumpe bruscamente la administración de dicha sustancia o cuando se administra un antagonista de la misma. La duración del tratamiento opioide es un factor importante en el desarrollo de dependencia

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 14.5  Diagrama esquemático de la vía nociceptiva de transmisión de estímulos dolorosos. Se muestran las intervenciones que evitan la transmisión nociceptiva en los que se cree que son los mejores puntos de acción. NMDA, N-metil-d-aspartato. (Tomado de Buckenmaier CC III, Bleckner LL, eds. Military Advanced Regional Anesthesia and Analgesia. Washington, DC: Borden Institute, Walter Reed Army Medical Center; 2008.)

física. El uso de opioides a corto plazo en el período perioperatorio no produce casi nunca dependencia física. La retirada gradual de los opioides evita los síntomas de abstinencia.

Antiinflamatorios no esteroideos Los AINE son un elemento importante de la analgesia perioperatoria que, como parte de un régimen analgésico multimodal, reducen el dolor y pueden reducir el consumo de opioides. Su mecanismo de acción es la inhibición de la actividad de la enzima ciclooxigenasa (COX) que reduce la producción de prostaglandinas. Las prostaglandinas son potentes mediadores del dolor que actúan directamente como nocirreceptores y también aumentan la sensibilidad del nocirreceptor. La inhibición de la producción de prostaglandinas produce analgesia, pero también tiene efectos colaterales como úlcera gástrica, hemorragia y lesión renal. Estos efectos colaterales han limitado el uso de AINE, en el período perioperatorio. Al contrario de lo que se pensaba en un principio, se han producido hallazgos que señalan que los AINE también actúan sobre el SNC. En este grupo existe un abanico amplio de medicamentos con estructura química diferente. La mayoría se administra por vía oral, lo que limita su uso perioperatorio. El ketorolaco puede administrarse por vía parenteral, y se ha comprobado su efectividad y seguridad con una buena selección de los pacientes. Hay que evitar el ketorolaco en

pacientes con antecedentes de gastropatía, disfunción plaquetaria o trombocitopenia, en aquellos con alergia al fármaco y en pacientes con deterioro renal o hipovolemia. Debe usarse con precaución en ancianos. Una dosis de carga de 30 mg i.v., seguida de 15 mg i.v. cada 6 h durante poco tiempo puede conseguir una analgesia efectiva para el dolor leve a moderado, o puede ser un complemento útil para el dolor moderado a grave cuando se combina con opioides u otras técnicas analgésicas. Moodie et al.44 llevaron a cabo un estudio doble ciego, controlado con placebo, en pacientes sometidos a cirugía abdominal y ortopédica. Al recuperarse de la anestesia, los sujetos recibieron 30 o 10 mg de aerosol intranasal de ketorolaco o placebo. La dosis de la bomba de morfina de analgesia controlada por el paciente (ACP) durante 40 h fue más baja en el grupo de ketorolaco 30 mg (37,8 mg) que en el grupo de ketorolaco 10 mg (54,3 mg) y placebo (56,5 mg). A las 6 h, la dosis de ketorolaco de 30 mg se asoció con menor dolor, pero no fue significativo más allá de este punto temporal ni en la incidencia de náuseas o prurito.44 El avance más reciente en este grupo de analgésicos es la introducción de medicamentos inhibidores selectivos de un subtipo de la enzima COX. Al menos hay dos subtipos de esta enzima: COX-1 (constitutiva) y COX-2 (inducible). Los AINE tradicionales son inhibidores no selectivos de la COX. Los fármacos nuevos (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib) son inhibidores selectivos de la COX-2. Los

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente inhibidores de la COX-2 proporcionan una analgesia similar con un riesgo algo menor de hemorragia digestiva, diátesis hemorrágica y compromiso renal. Los ensayos y aplicaciones clínicas principales se concentran en el dolor relacionado con la artritis, pero está aumentando su uso en el período perioperatorio. Los inhibidores de la COX-2 comercializados en la actualidad son para administración oral. En un estudio de Huang et al.45 se administró el inhibidor selectivo de COX-2 celecoxib a pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla bajo bloqueo subaracnoideo. Se administró una dosis de 200 mg de celecoxib 1 h antes de la cirugía y cada 12 h de ahí en adelante durante 5 días. El uso de morfina en ACP fue más bajo en el grupo celecoxib (15,1 mg) que en el grupo placebo (19,7 mg). La administración de celecoxib se asoció con una puntuación más baja de dolor durante las primeras 48 h de postoperatorio y mayor amplitud de movimiento de la rodilla durante los primeros 3 días de postoperatorio. Los efectos adversos relacionados con la morfina (náuseas y vómitos) no difirieron entre los grupos.45 Está en estudio el parecoxib para uso parenteral. Existen pruebas de que los inhibidores de la COX-2 reducen la incidencia de gastropatía. Existe preocupación por el uso de estos AINE selectivos relacionada con el mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y sus efectos sobre la consolidación ósea. Se han retirado del mercado algunos de estos fármacos (rofecoxib, valdecoxib) debido al riesgo de complicaciones cardiovasculares. Valdecoxib fue retirado debido al riesgo de reacciones cutáneas graves y de complicaciones cardiovasculares. Antagonistas del NMDA.  Desde hace tiempo, se ha reconocido que la ketamina es un potente agente inductor con intensas propiedades analgésicas, si bien a expensas de efectos adversos psicótropos, incluidas disforia y con dosis más altas del fármaco, psicosis. El descubrimiento de los NMDA y su papel en la sensibilización del SNC ha determinado un resurgimiento de esta clase de agentes para el tratamiento del dolor agudo en la medicina perioperatoria. Un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de Zakine et al.46 comparó dos esquemas de ketamina con respecto a placebo. Utilizaron ketamina intraoperatoria (500 µg/kg de carga seguidos de 2 µg/kg/ min) o ketamina intraoperatoria y postoperatoria (2 µg/kg/min) frente a placebo en pacientes sometidos a cirugía mayor abdominal bajo anestesia general. Los autores observaron menor uso de morfina en la ACP en el grupo de ketamina perioperatoria (intraoperatoria y postoperatoria) (27 mg) en comparación con ketamina intraoperatoria (48 mg) y placebo (50 mg). Cabe destacar que las puntuaciones de dolor fueron más bajas en ambos grupos de ketamina que en el grupo placebo, y la incidencia más alta de náuseas y vómitos correspondió al grupo placebo.46 Se observaron resultados similares en un estudio de pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de rodilla. Más aún, un estudio de Remerand et al.47 demostró que la ketamina perioperatoria se asocia con una reducción de 6 meses del dolor crónico: el 8% en el grupo ketamina frente al 21% en el grupo placebo. Sin embargo, si la ketamina no se administra en infusión continua (es decir, ACP o intraoperatoria sola) parece ser ineficaz, según se observó en un estudio de cirugía ginecológica y cirugía de escoliosis pediátrica, respectivamente. Por último, en el grupo NMDA también se ha reconocido que el magnesio tiene propiedades de antagonista del NMDA. Sin embargo, parece ser ineficaz como analgésico, a menos que se administre en altas dosis. Agonistas α2-adrenérgicos.  Se ha reconocido que hay una alta densidad de receptores α2-adrenérgicos en la sustancia gelatinosa del asta dorsal en seres humanos, donde se considera que los agonistas α2-adrenérgicos alteran la transmisión de las señales de dolor. La clonidina, debido a sus potentes propiedades antihipertensivas, es de limitada utilidad en la medicina perioperatoria. En cambio, se ha demostrado que la dexmedetomidina es eficaz en la medicina perioperatoria y solo ejerce efectos hemodinámicos transitorios a cambio de mejor analgesia, menor uso de opioides y menor cantidad

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de efectos colaterales relacionados con los opioides. En un estudio de Tufanogullari et al.,48 que incluyó a pacientes sometidos a cirugía bariátrica laparoscópica bajo anestesia general, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos: infusión i.v. de dexmedetomidina: 0,2, 0,4 o 0,8 µg/kg/h, o placebo solo durante la operación. Los autores observaron un menor uso de morfina en la ACP hasta 48 h en los grupos de dexmedetomidina. La incidencia de náuseas y vómitos fue más baja y la estancia en la UCPA fue más breve en los grupos de dexmedetomidina. En cambio, las puntuaciones de dolor no fueron diferentes entre los grupos, lo que, según los autores, puede haberse debido a no continuar con la infusión en el período postoperatorio.48 Además de los beneficios analgésicos, la dexmedetomidina parece ofrecer otras ventajas preoperatorias. Ji et al.49 evaluaron, en un estudio reciente, la asociación de dexmedetomidina en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, con infusión que se inició al suspender la circulación extracorpórea y continuó en la UCI, pero durante menos de 24 h. En su estudio observaron reducción de la mortalidad hospitalaria, a 30 días y a 1 año, y de las complicaciones, incluido el delirium. Los autores no describieron las puntuaciones de dolor, y, por tanto, no podemos concluir en si el dolor fue menor en caso de administración de dexmedetomidina.49 La guanfacina es otro agonista α2-adrenérgico que está recibiendo atención como agente para reducir el delirium postoperatorio y servir como adyuvante en el tratamiento del dolor. Se administra por vía oral y tiene mínimos efectos colaterales cardiovasculares. Se requieren más estudios para determinar la eficacia de la guanfacina como adyuvante perioperatorio.

Anestésicos locales para el tratamiento del dolor agudo Los anestésicos locales bloquean la conducción en las fibras nerviosas, el segundo paso en el proceso de nocicepción. Estos medicamentos se usan para anestesia regional en cirugía, pero sus efectos continúan tras la cirugía y contribuyen a la analgesia preventiva. Los anestésicos locales en dosis menores de las necesarias para anestesia pueden proporcionar también analgesia mediante diferentes técnicas. Estas son la infiltración local, aplicación tópica, infusión epidural e infusión nerviosa periférica. Antes se consideraba que la infiltración de anestésicos locales ayudaba a la analgesia postoperatoria, pero la evidencia emergente sugiere que este tratamiento puede dar resultados poco uniformes. En un estudio de Hariharan et al.50 se aleatorizó a pacientes sometidas a histerectomía abdominal a uno de cuatro grupos, incluido anestésico local (lidocaína al 1% con bupivacaína al 0,25%, con adrenalina 2 µg/ml). Las pacientes recibieron infiltración de anestésico local bajo la piel en el período preoperatorio y postoperatorio, solo en el período preoperatorio, solo en el período postoperatorio o placebo. La ACP con morfina y las puntuaciones de dolor no fueron diferentes entre los cuatro grupos, lo que sugirió que estas técnicas son ineficaces para la analgesia perioperatoria en esta población de pacientes.50 La aplicación tópica de anestésico local se realiza con fármacos como la mezcla eutéctica de anestésicos locales (crema EMLA, eutectic mixture of local anesthestics) que contiene prilocaína y lidocaína. Esta puede emplearse para intervenciones superficiales, y puede aplicarse antes de la incisión quirúrgica. La colocación de catéteres nerviosos periféricos para infusión de anestésico local se está convirtiendo en una técnica de uso frecuente para el control del dolor postoperatorio. El desarrollo de bombas de infusión ligeras y desechables ha aumentado el uso de la infusión nerviosa periférica en el contexto ambulatorio. Se ha comprobado que la analgesia por infusión de nervios periféricos mejora el control del dolor postoperatorio en comparación con la administración de opiáceos.

Terapia analgésica combinada Al combinar medicamentos analgésicos de diferentes grupos puede obtenerse sinergia que potencia el efecto, reduce la dosis de cada

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II  Tratamiento perioperatorio

medicamento individual y reduce la frecuencia y gravedad de los efectos colaterales de cada medicamento. Las combinaciones habituales comprenden un opioide y un AINE como tratamiento analgésico, o la administración epidural de un anestésico local y un opioide. La elección del medicamento y la técnica dependerá de factores como los antecedentes del paciente, las preferencias del paciente, la magnitud de la cirugía y el grado de dolor postoperatorio previsible, la experiencia del equipo médico responsable del paciente y del ámbito postoperatorio en el que se va a recuperar el paciente. Se han podido comprobar los efectos analgésicos de gabapentina (un anticonvulsivo usado para tratar el dolor neuropático crónico) en el período postoperatorio inmediato, como un mejor control del dolor y una reducción de los efectos secundarios de los opioides. Sin embargo, se ha observado que los estudios que comunicaron beneficio de la gabapentina utilizaron dosis de 900 o 1.200 mg para demostrar un beneficio analgésico. En un estudio de Khan et al.,51 que incluyó a pacientes sometidos a laminectomía lumbar, los pacientes recibieron 900 o 1.200 mg de gabapentina en el período preoperatorio o postoperatorio. Los autores observaron menor uso de morfina en las primeras 24 h de postoperatorio y puntuaciones de dolor con menos efectos colaterales, independientemente de la cronología de administración de la gabapentina (preoperatoria o postoperatoria).51 Además de los beneficios con respecto al dolor agudo, la gabapentina puede desempeñar un papel en el dolor crónico. Si bien la pregabalina no es un agente nuevo, aún se debe determinar su papel en el dolor agudo. Hay algunos estudios negativos, pero evidencia emergente puede demostrar una estrategia óptima que, probablemente, implicará tratamiento más allá del período de hospitalización.52 En un estudio de Buvanendran et al.52 se practicó artroplastia total de rodilla a los pacientes bajo anestesia epidural-intratecal combinada para analgesia epidural postoperatoria. Se utilizó analgesia epidural hasta las 32-42 h de postoperatorio. Se administró pregabalina en dosis de 300 mg o placebo en el período preoperatorio, y se disminuyó de manera gradual durante 14 días. El uso epidural fue menor en el grupo de pregabalina a expensas de una mayor sedación y una confusión en el día 0 del postoperatorio. Sin embargo, se observó una reducción asociada del dolor neuropático a los 3 y a los 6 meses en el grupo de pregabalina. Están en curso otros estudios y se esperan con interés sus resultados. El concepto de analgesia preventiva continúa siendo explorado y utilizado activamente en el período perioperatorio. Con diferentes medicamentos y técnicas, el objetivo es influir en el proceso analgésico antes de que comience el estímulo doloroso (p. ej., la incisión quirúrgica). Esta analgesia reduce al mínimo la sensibilización del sistema nervioso y modera el proceso de nocicepción descrito con anterioridad. La analgesia preventiva efectiva reduce el dolor postoperatorio, la necesidad de analgesia en el postoperatorio, los efectos colaterales de los analgésicos, así como la incidencia de síndromes dolorosos crónicos posquirúrgicos y aumenta el cumplimiento de la rehabilitación postoperatoria.

y anticoagulantes. Esto resulta importante para reducir al mínimo el riesgo de hemorragia intrarraquídea y formación de hematoma raquídeo, que pueden provocar una lesión neurológica grave. La vía neuroaxial requiere preparación del médico y del personal de enfermería, así como el uso de protocolos y recomendaciones aprobadas. Por lo general, los pacientes pueden recibir tratamiento con estas técnicas en el quirófano. No obstante, hay que emplear sistemas de monitorización para minimizar la presencia de efectos colaterales y aumentar la seguridad del paciente. Para la analgesia por vía neuroaxial se emplean opioides y anestésicos locales. Otros medicamentos utilizados son clonidina, neostigmina y paracetamol. Los opioides por vía neuroaxial producen analgesia por su acción sobre los receptores localizados en el asta dorsal de la médula espinal. Un factor determinante de la acción de los opioides por vía neuroaxial es el grado de liposolubilidad del medicamento. La morfina es hidrófila, lo que condiciona un inicio lento de la analgesia, una duración prolongada de la misma, su propiedad de lograr anestesia en una distribución dermatómica amplia y el riesgo de depresión respiratoria tardía relacionado con el uso de morfina neuroaxial. El fentanilo es lipófilo, lo que determina un inicio de acción rápido y una duración corta, su propiedad de producir analgesia segmentaria y su riesgo limitado de depresión respiratoria tardía. Cuando se administra un opioide hidrófilo como la morfina en el espacio epidural o subaracnoideo, permanece en el SNC más tiempo que un opioide lipófilo. El medicamento puede difundirse en dirección cefálica hacia el encéfalo, afectando a los centros respiratorios horas después de su administración. Los anestésicos locales utilizados para analgesia neuroaxial actúan mediante un bloqueo de la conducción nerviosa. Para lograr analgesia neuroaxial se administran dosis menores y con menor concentración que para la anestesia quirúrgica. Este bloqueo sensitivo es suficiente para conseguir analgesia, pero no para interferir en la función motora y enmascarar las complicaciones. Las concentraciones analgésicas de anestésicos locales producen también menos deterioro del tono simpático. La bupivacaína y la ropivacaína son los anestésicos locales más usados para analgesia epidural y la analgesia de infusión nerviosa periférica. Afectan más a las fibras sensitivas que a las motoras (bloqueo diferencial), y con una incidencia menor de taquifilaxia (tolerancia a la acción del anestésico local). La analgesia neuroaxial para el dolor agudo combina habitualmente opioides y anestésicos locales. Cada fármaco tiene un mecanismo de acción diferente, por lo que la combinación produce sinergia analgésica, lo que permite reducir la dosis de cada uno de ellos y reduce la frecuencia y gravedad de los efectos colaterales. Un metaanálisis reciente sobre la eficacia de la analgesia epidural postoperatoria señaló que la analgesia epidural, con independencia del medicamento utilizado, localización del catéter y tipo de evaluación del dolor, conseguía una analgesia más efectiva que los opioides por vía parenteral.53

Analgesia neuroaxial

Una técnica de aceptación y efectividad creciente que emplea la vía parenteral es la ACP i.v. Esta técnica minimiza los pasos implicados en la administración de analgesia, y aumenta la autonomía y el control del paciente. Los opioides son los medicamentos de elección para la ACP i.v. Al compararla con la administración de opioides tradicional, intermitente, por la enfermera, el paciente recibe antes la analgesia, recibe dosis menores y más separadas, mantiene una concentración analgésica del fármaco y se acompaña de una menor incidencia de efectos colaterales. Los candidatos a ACP i.v. son los pacientes que pueden comprender los principios básicos de la administración del medicamento, que desean controlar su analgesia y con capacidad física para activar el aparato. Estos pacientes incluyen a niños desde los 4 años, y a la mayoría de los adultos, incluso ancianos.

La vía neuroaxial comprende la administración epidural e intratecal (subaracnoidea). Estas vías de administración precisan una consulta con el especialista en tratamiento del dolor, habitualmente anestesiólogo con formación especializada en la vía neuroaxial para administración de anestesia y analgesia. Los fármacos se introducen en el espacio epidural o subaracnoideo mediante inyección única, mediante inyecciones repetidas a través de un catéter epidural permanente, infusión continua a través de un catéter epidural permanente o mediante analgesia epidural controlada por el paciente con un catéter permanente. Los catéteres subaracnoideos permanentes se emplean con muy poca frecuencia para el dolor agudo. Una consideración importante en la selección de pacientes para analgesia neuroaxial es la presencia de una coagulación alterada, como el uso de antiplaquetarios

Analgesia intravenosa controlada por el paciente

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente Los fármacos preferidos para la ACP i.v. son los opioides, sobre todo el sulfato de morfina. Otros opioides usados con frecuencia son hidromorfona, fentanilo y meperidina. Se ha descrito la ACP i.v. con metadona. Las órdenes médicas para ACP i.v. deben indicar el medicamento seleccionado, su concentración, dosis de carga, dosis en bolo, velocidad de infusión continua (velocidad basal), intervalo de bloqueo y dosis límite. Estos parámetros están basados en la edad del paciente, estado de salud e intensidad del dolor. Sigue la discusión sobre el uso rutinario de una velocidad de infusión continua basal para ACP i.v. La infusión continua suministra fármaco al paciente con independencia de la demanda, lo que podría aumentar la incidencia de efectos colaterales, como depresión respiratoria. Es más seguro limitar el uso de infusión continua basal a determinados pacientes como aquellos con dolor intenso por cirugía agresiva o traumatismo grave, y a los pacientes con fenómeno de tolerancia por tratamiento crónico con opioides. Los centros que aplican la ACP i.v. recomiendan el uso de protocolos y directrices clínicas aprobadas. El personal médico y de enfermería debe recibir formación para el cuidado de los pacientes que emplean esta técnica. Si el personal no está entrenado en el concepto de la ACP i.v., en la selección, educación y evaluación de los pacientes, en el uso y dosificación del medicamento apropiado, en las necesidades de monitorización ni en los protocolos de tratamiento de los efectos colaterales, se produce un aumento del riesgo de complicaciones.

Selección de métodos de analgesia postoperatoria La elección de estrategias de tratamiento del dolor postoperatorio es una función de factores del paciente, preferencias del cirujano, competencias del anestesiólogo y disponibilidad de recursos para asistencia y monitorización postoperatorias.

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Dolor crónico En un subgrupo de pacientes el dolor se mantiene más tiempo del esperado para la curación, a pesar de que no existan alteraciones que justifiquen el dolor. Se considera que el dolor crónico que persiste 1 mes más del tiempo previsto para la recuperación o el comienzo inicial es indicio de un síndrome doloroso crónico. Estos pacientes con dolor persistente utilizan frecuentemente adjetivos como quemante, penetrante y electrizante para describir su dolor, que normalmente está relacionado con un síndrome de dolor neuropático. Los síndromes dolorosos neuropáticos aparecen cuando se ha producido una lesión del sistema nervioso (central, periférico o ambos). Se cree que la sensibilización central es el fenómeno subyacente al desarrollo de dolor neuropático. Algunos ejemplos son los pacientes con dolor persistente tras cirugía de cabeza y cuello, toracotomía, mastectomía, reparación de hernia y amputación. Ciertos factores que pueden aumentar el riesgo de dolor crónico son la infección en el sitio quirúrgico, el traumatismo nervioso intraoperatorio, diabetes mellitus y la infiltración de un nervio por cáncer. Existen algunas pruebas de que la analgesia preventiva puede ayudar a reducir la frecuencia de estos síndromes. Es importante que los médicos realicen una buena evaluación del dolor durante el seguimiento postoperatorio porque el diagnóstico de síndrome de dolor crónico puede resultar difícil. Por ejemplo, los pacientes sometidos a una amputación pueden considerar extraño mantener la sensación y el dolor en la localización del miembro amputado, y puede que se muestren reacios a informar de este hecho por miedo a que alguien piense que presenta un trastorno psicológico. En estas circunstancias, un interrogatorio apropiado permite descubrir el problema, lo que da confianza al paciente y permite establecer un tratamiento apropiado. Cuando se alcanza el diagnóstico de síndrome de dolor crónico resulta conveniente realizar una consulta con el especialista en tratamiento del dolor. Los métodos terapéuticos pueden consistir en el uso de medicación complementaria como antidepresivos y anticonvulsivos, bloqueos nerviosos, fisioterapia y técnicas psicológicas.

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Tipos específicos de pacientes con dolor agudo Pacientes con antecedente de dolor crónico Los pacientes con antecedente de dolor crónico pueden sufrir el dolor agudo como resultado de un traumatismo o una operación de forma diferente a como lo hacen los pacientes sin este antecedente. Su experiencia de dolor agudo está influida por su experiencia previa con el dolor crónico. Algunos de estos pacientes pueden estar en tratamiento crónico con opioides como parte del tratamiento para el dolor crónico. Es probable que estos pacientes presenten tolerancia al tratamiento opioide, y un umbral doloroso reducido. Esto puede hacer que el paciente refiera un dolor más intenso, y que el médico aumente la dosis de opioides. Puede conseguirse una analgesia apropiada mediante la realización de una anamnesis sobre el dolor en el preoperatorio, mediante elección de técnicas quirúrgicas y anestésicas que reduzcan al mínimo el traumatismo y la respuesta al traumatismo, y mediante una planificación apropiada de la analgesia postoperatoria.

Pacientes con antecedente de abuso de drogas Los pacientes con antecedentes de abuso de drogas suelen recibir un tratamiento insuficiente cuando presentan dolor. El estigma acompañante al uso de drogas, el desconocimiento de los profesionales sanitarios y una respuesta alterada al dolor contribuyen al infratratamiento en esta población de pacientes. Puede lograrse una buena analgesia con normas estrictas, educación del paciente, y uso apropiado de consultas a otros especialistas y de técnicas como la analgesia regional.

Pacientes pediátricos Los pacientes pediátricos experimentan la misma intensidad de dolor postoperatorio agudo y postraumático que los adultos. Un mito histórico desmontado en época reciente es que los recién nacidos, lactantes y niños no perciben el dolor como los adultos. Para conseguir una buena analgesia en el paciente pediátrico deben emplearse herramientas de evaluación adecuadas diseñadas para esta población, así como técnicas y fármacos similares a los usados en adultos. El cálculo de la dosis en el paciente pediátrico debe estar basado en el peso del niño. En los neonatos la norma es la analgesia controlada por el personal de enfermería. Los niños más mayores son capaces de utilizar ACP. Va en aumento el uso de la anestesia regional en cirugía pediátrica, que prolonga los beneficios de la anestesia al período postoperatorio, y reduce la necesidad de opioides. La analgesia epidural, habitualmente a través de un catéter en posición caudal o mediante inyección única en el canal caudal, puede proporcionar una analgesia efectiva. También es útil la colocación de un catéter periférico para infusión de anestésicos locales. La anestesia tópica con anestésicos locales como la crema EMLA puede minimizar también el dolor durante la colocación de un catéter i.v. y en técnicas superficiales.

Pacientes ancianos Debido a que la proporción de pacientes ancianos en la población general aumenta, el porcentaje de pacientes geriátricos tratados con cirugía o que sufren un traumatismo irá en aumento. En estos pacientes es necesaria una evaluación del dolor ajustada a su estado mental y aptitudes cognitivas. Las técnicas y medicamentos utilizados para el tratamiento del dolor agudo en esta población tienen que tomar en consideración las enfermedades subyacentes y el deterioro fisiológico de los diferentes órganos.

CONCLUSIÓN La anestesia moderna es segura y efectiva para la mayoría de pacientes, en gran medida debido a los importantes avances en el equipo de anestesia, los monitores y los fármacos. Con una amplia variedad de técnicas específicas para elegir, la selección de un tratamiento anestésico

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II  Tratamiento perioperatorio

y analgésico postoperatorio adecuado para cada paciente puede basarse en las peculiaridades de la técnica quirúrgica, preferencias del paciente, y experiencia y habilidad del anestesiólogo. Con el paso del tiempo, se está prestando asistencia quirúrgica a pacientes con enfermedades concomitantes más significativas. La práctica de la anestesia está evolucionando para permitir una valoración adecuada del riesgo y ajuste por riesgo, y para optimizar la asistencia del paciente perioperatorio.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Abbott TEF, Fowler AJ, Pelosi P, et al. A systematic review and consensus definitions for standardised end-points in perioperative medicine: pulmonary complications. Br J Anaesth. 2018;120:1066-1079. Informe de una conferencia de consenso que revisó el tema de los resultados pulmonares postoperatorios. Este grupo revisó las definiciones actuales de las complicaciones pulmonares perioperatorias y estableció definiciones prácticas para dirigir el tratamiento pulmonar y mejorar los resultados pulmonares postoperatorios.

Benumof JL, Dagg R, Benumof R. Critical hemoglobin desaturation will occur before return to an unparalyzed state following 1 mg/kg intravenous succinylcholine. Anesthesiology. 1997;979982. Usando una combinación de información farmacológica y fisiológica de la bibliografía científica, los autores proporcionan una información detallada sobre los factores que influyen en la velocidad de desarrollo de la hipoxemia con relevancia clínica en relación con la duración prevista de la succinilcolina. Este artículo contribuye de manera importante a contrarrestar el concepto erróneo frecuente de que la succinilcolina será metabolizada antes de que sobrevenga daño inducido por hipoxemia.

Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al. 2014 ACC/ AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;64:e77-137. En esta extensa revisión, un equipo de trabajo conjunto del American College of Cardiology y la American Heart Association establece directrices para la evaluación de pacientes con enfermedad cardiovascular programados para ser sometidos a cirugía no cardíaca. El equipo investiga a fondo la importancia de los antecedentes, los hallazgos físicos, el estado funcional y la influencia de los diversos tipos de cirugía, así como las actuales recomendaciones sobre el uso perioperatorio de β-bloqueantes, estatinas y otros medicamentos. También se evalúa el valor de las pruebas preoperatorias. Se trata de una valiosa actualización del abordaje de consenso sobre esta compleja cuestión.

Grosse-Sundrup M, Henneman JP, Sandberg WS, et al. Intermediate acting non-depolarizing neuromuscular blocking agents and risk of postoperative respiratory complications: prospective propensity score matched cohort study. BMJ. 2012;345:e6329.

En un estudio de 18.579 pacientes quirúrgicos, los autores determinaron que los bloqueantes neuromusculares de acción intermedia se asocian con una incidencia más alta de complicaciones respiratorias durante el período postoperatorio. Se destaca la importancia de garantizar una reversión adecuada del bloqueo neuromuscular al final de la cirugía.

Myles PS, Leslie K, Chan MT, et al. The safety of addition of nitrous oxide to general anaesthesia in at-risk patients having major non-cardiac surgery (ENIGMA-II): a randomised, single-blind trial. Lancet. 2014;1446-1454. A diferencia de estudios previos, el estudio Evaluation of Nitrous Oxide in the Gas Mixture for Anaesthesia (ENIGMA II) comunicó que el óxido nitroso no se asociaba con mayor incidencia de muerte, complicaciones cardiovasculares o infección de la herida en los pacientes quirúrgicos de alto riesgo. Si bien la incidencia de (NVPO) intensos fue más alta (el 15 frente al 11%) en los pacientes que recibieron óxido nitroso que en los sujetos control, la aparición de NVPO en el grupo de óxido nitroso se controló de manera eficaz con profilaxis antiemética.

Practice guidelines for the perioperative management of patients with obstructive sleep apnea: an updated report by the American society of anesthesiologists task force on perioperative management of patients with obstructive sleep apnea. Anesthesiology. 2014;120:268-286. Directrices para la valoración preoperatoria, el tratamiento perioperatorio y la disposición postoperatoria de los pacientes con apnea obstructiva del sueño

Punjasawadwong Y, Phongchiewboon A, Bunchungmongkol N. Bispectral index for improving anaesthetic delivery and postoperative recovery. Cochrane Database Syst Rev. 2014; CD003843. El metaanálisis concluyó que la monitorización del índice biespectral (IBE) reduce la conciencia intraoperatoria en pacientes de alto riesgo, pero no está claro si el uso de la monitorización del IBE tiene ventajas a este respecto sobre la monitorización de la concentración de gas anestésico al final de la espira­ ción en la mayoría de los pacientes.

Sprung J, Warner ME, Contreras MG, et al. Predictors of survival following cardiac arrest in patients undergoing noncardiac surgery: a study of 518,294 patients at a tertiary referral center. Anesthesiology. 2003;99:259-269. Se produjo una parada cardíaca en 223 de 518.294 pacientes (4,3 por 10.000) sometidos a cirugía no cardíaca entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 2000. La frecuencia de parada cardíaca en los pacientes tratados con anestesia general disminuyó con el tiempo (7,8 por 10.000 durante 1990-1992; 3,2 por 10.000 durante 1998-2000). La supervivencia inmediata tras la parada cardíaca fue de 46,6%, y la supervivencia hospitalaria fue del 34,5%. Veinticuatro pacientes (0,5 por 10.000) presentaron una parada cardíaca relacionada principalmente con la anestesia.

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14  Principios de anestesiología, tratamiento del dolor y sedación consciente

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CAPÍTULO

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Tecnologías emergentes en cirugía: informática, electrónica Amin Madani, Carmen L. Mueller, Gerald M. Fried ÍNDICE DEL CAPÍTULO Avances recientes importantes en la tecnología quirúrgica Evolución continua de la cirugía mínimamente invasiva Avances en la endoscopia como plataforma quirúrgica Evolución de la cirugía mínimamente invasiva robótica Digitalización y aumento de la cirugía Tecnologías quirúrgicas en evolución Impresión 3D y bioimpresión

Inteligencia artificial Herramientas de diagnóstico intraoperatorio para cirugía dirigida Proceso de innovación en cirugía Innovaciones en la simulación: formación quirúrgica y planificación operativa Conclusión

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empleo de técnicas nuevas exige a menudo un conjunto totalmente nuevo de destrezas por parte del cirujano y de su equipo. Si bien el concepto de la intervención puede ser conocido para el equipo quirúrgico, cambian las aptitudes necesarias para llevarla a cabo con un nuevo abordaje y nuevas herramientas (p. ej., desarrollo de un modelo mental de las referencias anatómicas desde una posición ventajosa diferente o desarrollo de capacidades psicomotrices necesarias para manejar con eficacia una nueva herramienta). El aprendizaje y la práctica se han erigido en aspectos fundamentales de la introducción de nuevas tecnologías en el quirófano con el fin de evitar el riesgo de complicaciones durante esta fase de transición. Por otra parte, «nuevo» no siempre significa «mejor», y la valoración crítica de la utilidad, la seguridad y la rentabilidad económica de la nueva tecnología persisten como piedra angular del proceso de adopción de innovaciones en cirugía. En este capítulo se describen las recientes y revolucionarias innovaciones quirúrgicas, se destacan las tecnologías emergentes que impulsarán un cambio significativo en el quirófano en el futuro próximo, se exponen los elementos y obstáculos importantes para la introducción de las tecnologías en el quirófano, y se abordan diversos métodos para la formación y el establecimiento de la excelencia a medida que emergen tecnologías nuevas.

En los últimos 30 años se ha producido un cambio espectacular en la atención quirúrgica con la introducción de la digitalización, la miniaturización, las mejoras en la óptica, herramientas diagnósticas y terapéuticas avanzadas, y sistemas de información computarizados en el quirófano. Mientras la cirugía ha necesitado tradicionalmente incisiones grandes, suficientes para permitir que el cirujano introduzca las manos en el cuerpo y que dejen bastante luz para ver las estructuras operadas, las innovaciones han estimulado un cambio radical en la forma en que se realizan las intervenciones quirúrgicas. Para muchas de estas intervenciones, las técnicas guiadas por imagen se han convertido hoy en norma básica de atención, y la tecnología prosigue en una evolución que la vuelve más segura y completa para optimizar los resultados del paciente. Ahora es posible manipular los instrumentos desde el exterior del paciente, al tiempo que se dirigen mediante imágenes directas de los tejidos diana (p. ej., en cirugía endoscópica o laparoscópica) o indirectas de la región de interés (p. ej., tratamientos endovasculares basados en catéter, ablación de energía guiada por imagen de objetos específicos). La cirugía guiada por imagen ha hecho posible el uso de incisiones notablemente menores para introducir instrumentos quirúrgicos en compartimentos concretos y realizar intervenciones que no serían posibles sin una incisión tradicional (fig. 15.1). En otros casos, los instrumentos quirúrgicos pueden acceder a los tejidos diana a través de conductos anatómicos (p. ej., arterias o venas) u orificios naturales (p. ej., boca, ano, vagina o uretra) sin la necesidad de una incisión visible. Estas plataformas digitales han abierto también la puerta a un amplio mundo de oportunidades que ofrecen a los cirujanos datos y orientación en tiempo real para mejorar el rendimiento y la seguridad del paciente, por ejemplo, mediante el uso de la realidad aumentada, el asesoramiento a distancia por un experto situado fuera del quirófano y el campo emergente de la inteligencia artificial (IA) para proporcionar un incremento por ordenador del rendimiento intraoperatorio. Por otra parte, las nuevas tecnologías han dado lugar a una explosión de herramientas diagnósticas y terapéuticas que pueden utilizarse para mejorar los resultados del paciente después de la cirugía. Aunque los pacientes pueden beneficiarse sustancialmente de nuevas tecnologías que reducen al mínimo la invasividad de los tratamientos quirúrgicos y mejoran al mismo tiempo la seguridad de la cirugía, el © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

AVANCES RECIENTES IMPORTANTES EN LA TECNOLOGÍA QUIRÚRGICA Evolución continua de la cirugía mínimamente invasiva El acceso a cavidades corporales internas, como el tórax, el abdomen y la pelvis, obliga a realizar una incisión, cuyo tamaño está determinado por la necesidad del cirujano de visualizar, palpar y manipular los tejidos diana, y a conocer las dimensiones de los posibles tejidos que es preciso extraer. La cirugía de mínimo acceso (p. ej., laparoscópica) ofrece medios para reducir los traumatismos de acceso mediante el empleo de sistemas guiados por imagen para realizar la operación sin poner en riesgo el objetivo global. El «coste» para el paciente de la incisión de acceso es multifactorial. Por regla general, las incisiones grandes se asocian con más dolor postoperatorio, tiempos de recuperación más prolongados, un período de discapacidad física, mayor morbilidad en casos de infección en la herida, más riesgo de hernias incisionales, una tasa más elevada de obstrucción intestinal por adherencias sintomática en el futuro y peores

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 15.1  Campo quirúrgico para colectomía laparoscópica. (A) Los instrumentos se hacen pasar a través de trocares en la pared abdominal. (B) Pequeñas incisiones al terminar la cirugía. La incisión más grande en el ombligo se utiliza para extraer la pieza.

FIGURA 15.2  Durante una suprarrenalectomía retroperitoneoscópica izquierda, las imágenes se proporcionan con una vista ampliada de alta definición del campo quirúrgico.

resultados estéticos. Si bien la cirugía mínimamente invasiva ya ha sido adoptada ampliamente como norma de atención en numerosas intervenciones quirúrgicas desde hace más de dos décadas, sigue en evolución, con sistemas ópticos crecientemente avanzados, plataformas digitales integradas, e incorporación de herramientas terapéuticas y diagnósticas más complejas. A medida que los cirujanos han mejorado su pericia en la laparoscopia, estos sistemas se adoptan cada vez más en intervenciones que tradicionalmente resultaban demasiado complejas o difíciles de realizar sin un abordaje abierto, impulsados por las evidencias que avalan su eficacia y su seguridad. Las contraindicaciones relativas siguen disminuyendo y, en la actualidad, la mayoría de las intervenciones programadas y numerosas cirugías abdominales de urgencias son realizadas con frecuencia por vía laparoscópica. Pese a sus ventajas, las incisiones más reducidas presentan algunos retos específicos para el cirujano en el quirófano, y la conversión a una intervención abierta siempre debe considerarse una posibilidad. Una de las ventajas de la cirugía mínimamente invasiva guiada por imagen es la iluminación de los tejidos diana, que aporta al cirujano una imagen de alta definición, brillante y ampliada, a través de un sistema de cámaras adjunto o integrado (en concreto, un endoscopio). Esta visión, sobre todo cuando se utilizan nuevas plataformas con cámaras de alta definición (4K u 8K), es asombrosa por su claridad (fig. 15.2). Elimina las sombras y permite que todos los miembros del equipo quirúrgico compartan una vista idéntica de la cirugía. Una limitación importante de la técnica de imagen endoscópica es que, en general, es monocular (frente a la vista binocular de la cirugía abierta), dado que los endoscopios tradicionales tienen un único sistema de lentes. Con un dispositivo monocular, el cirujano obtiene una vista en dos dimensiones del cuerpo mostrada en un monitor de vídeo. Debe recurrir a otros indicios sensitivos como parte de su modelo mental para apreciar las posiciones relativas de los instrumentos y los tejidos en un espacio en tres dimensiones (3D). Esta percepción de profundidad es una técnica aprendida, y la mayoría de los cirujanos saben adaptarse a una imagen laparoscópica con una formación adecuada. Recientemente han aparecido nuevas plataformas

que proporcionan a los cirujanos mínimamente invasivos una percepción binocular y, con ello, una buena sensación de estereopsia. Las evidencias señalan que la tecnología con cámaras 3D acorta la curva de aprendizaje durante la adquisición de técnicas laparoscópicas en cirujanos noveles y puede mejorar el rendimiento en tareas complejas, como la disección fina y la sutura, incluso en los más experimentados.1,2 Existen limitaciones relacionadas con el aumento del coste, la necesidad de que el cirujano lleve gafas 3D para ver adecuadamente la imagen y la visualización reducida cuando se utilizan dispositivos de energía, dado que el aspecto de nieve del humo quirúrgico puede obstruir la visualización del campo. Otro inconveniente de la cirugía endoscópica es el campo visual limitado, que obliga a mover el endoscopio de forma dinámica para mantener una imagen ideal. Cuanto más cercano está el endoscopio del objetivo, mejores son la iluminación, el aumento y el detalle de la imagen, pero más limitado es el campo visual. Para una cirugía segura, resulta esencial la comunicación constante entre el cirujano que realiza la intervención y el asistente que maneja el telescopio. Han empezado a desarrollarse nuevos sistemas de navegación automatizados para la cirugía endoscópica y robótica que podrían integrarse en los quirófanos del futuro. Mientras que en la cirugía abierta el cirujano puede palpar y comprimir los tejidos para evaluarlos y valorar la patología, incluidos los situados bajo su superficie, las imágenes laparoscópicas otorgan al cirujano una vista de la superficie de los tejidos sin la capacidad de una valoración manual directa. El hecho de que entre las manos del cirujano y el tejido diana se interponga el instrumento laparoscópico merma significativamente la retroalimentación táctil. Con ello se limita de forma notable la adquisición de retroalimentación táctil del entorno que ayuda a los cirujanos a alcanzar un ajuste fino de sus conocimientos de la anatomía y la patología de interés (es decir, su modelo mental). Para extender el modelo mental propio en el entorno intraoperatorio se han introducido diversos métodos, entre ellos el uso de plataformas de realidad aumentada que pueden superponerse a las reconstrucciones anatómicas del monitor de visualización (v. el apartado más adelante), las modalidades de imagen intraoperatorias (p. ej., ecografía laparoscópica) u otras innovaciones, como los estudios de imagen fluorescente en el infrarrojo cercano (p. ej., colangiografía en tiempo real con verde de indocianina). Recientemente se han desarrollado también nuevos instrumentos para la cirugía mínimamente invasiva que incluyen retroalimentación táctil y han mostrado capacidad para mejorar la percepción cinestésica.3 Tal vez algunos de los mayores avances en la cirugía de mínimo acceso se han alcanzado en el ámbito cardiovascular con el uso de tratamientos basados en catéteres. La cirugía vascular ha consistido tradicionalmente en sustituir o derivar vasos ocluidos o con aneurismas. Durante varias décadas, las intervenciones endovasculares revolucionaron la cirugía vascular en buena medida del mismo modo que la endoscopia en la cirugía abdominal y torácica. Los estudios de imagen se obtienen por radioscopia y se inyecta solución de contraste para perfilar la anatomía vascular. Mediante el acceso al sistema vascular a través de punción o corte, pueden insertarse instrumentos en el interior del vaso, dilatarse los vasos

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15  Tecnologías emergentes en cirugía: informática, electrónica

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estenóticos con balones y colocarse endoprótesis intraluminales en su posición, guiadas por imágenes fluoroscópicas en tiempo real. Es posible evitar totalmente las incisiones grandes necesarias para el acceso a pacientes con comorbilidades importantes. Los resultados a corto plazo de las intervenciones endovasculares son excelentes, la recuperación se acelera y se reduce la necesidad de una hospitalización prolongada y de atención en unidades de cuidados intensivos.4,5 Cada vez se utilizan más herramientas nuevas complejas, como endoprótesis de elución de fármacos, balones recubiertos con medicamentos, y endoinjertos fenestrados y ramificados para aneurismas aórticos toracoabdominales, con un éxito técnico creciente y una capacidad a largo plazo de tratar patologías complejas. En la cirugía cardíaca se han utilizado abordajes endovasculares transcatéter similares para tratar coronariopatías, cerrar defectos septales, dilatar válvulas estenóticas e incluso sustituir válvulas cardíacas. La idea de evitar el esfuerzo y la morbilidad de una incisión mayor resulta especialmente atractiva en los pacientes con una enfermedad subyacente grave. Pese a ello, es preciso comparar la eficacia y la duración de estos tratamientos menos invasivos con los abordajes quirúrgicos tradicionales, y resulta vital la selección de los candidatos apropiados para estas intervenciones. Una de las limitaciones de la cirugía guiada por imagen es la limitación en la amplitud de movimientos que puede permitirse el operador para realizar tareas muy delicadas y complejas en un espacio confinado y restringido (p. ej., anastomosis con sutura manual). A diferencia de la cirugía abierta, en la que el cirujano tiene la flexibilidad de utilizar muchos grados de libertad a través del hombro, el codo, la muñeca y las articulaciones de la mano, los instrumentos endoscópicos disponen de un eje largo cuyos movimientos de traslación dentro de una cavidad interna se limitan, en gran medida, a un solo eje mediante un trocar a través de la pared abdominal y a movimientos rotacionales en los tres ejes del instrumento alrededor de un punto de apoyo. Esta situación ha estimulado el desarrollo de nuevos instrumentos laparoscópicos que ofrecen grados de libertad adicionales con componentes articulados dentro del instrumento con el fin de superar esta limitación. Sin embargo, de forma similar a otras tecnologías, las destrezas psicomotrices necesarias para manejar estos instrumentos de manera eficaz no son inherentes al cirujano laparoscópico y exigen una formación previa a su empleo en el quirófano.

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Avances en la endoscopia como plataforma quirúrgica Una vez comprendidas las enormes ventajas de la laparoscopia, se ha extendido un deseo constante de reducir aún más el estrés global de la cirugía y de mejorar la recuperación posterior, disminuyendo el traumatismo de acceso a las cavidades corporales internas. Esta tendencia ha promovido el empleo de endoscopia flexible y otros abordajes transluminales para llevar a cabo intervenciones cada vez más complejas. La cirugía endoscópica transluminal por orificios naturales (NOTES) es un método en virtud del cual el acceso a una cavidad corporal se consigue sin ninguna incisión en una pared del cuerpo. Se trata de una cirugía auténticamente sin cicatrices, llevada a cabo mediante el acceso al órgano diana a través de un orificio natural (como la boca, el recto o la vagina). Después de colocar un endoscopio flexible o rígido por un orificio natural, se perfora intencionadamente un órgano (esófago, estómago, colon o vagina) y se hace avanzar el endoscopio directamente al tejido diana. Una forma de lograrlo consiste en hacer pasar un endoscopio flexible por la boca hasta el estómago y después a través de la pared gástrica a la cavidad abdominal. A continuación se hacen avanzar otros instrumentos quirúrgicos por el gastroscopio o en torno a él, fuera de esta abertura y hasta la cavidad abdominal. Tras completar la intervención, el tejido resecado se recupera por la boca y se cierra la perforación del órgano con clips o suturas. Este concepto ha sido adoptado de forma similar para intervenciones no digestivas, como sucede en el abordaje vestibular para la tiroidectomía endoscópica transoral, según el cual se extirpa la tiroides por vía endoscópica con acceso a través de la boca. En esta técnica, se utiliza un equipo endoscópico estándar para desarrollar un espacio de trabajo en el cuello y realizar la disección. Una serie de casos prelimina-

FIGURA 15.3  Escisión mesorrectal total transanal (EMTTa): disección de EMT desde el abordaje perineal con una plataforma quirúrgica endoscópica avanzada. (A) Cierre rectal en bolsa de tabaco desde la vista transanal. (B) Disección del plano anterior. La flecha negra apunta al plano de EMT entre la próstata y el mesorrecto. (C) Disección del plano posterior. La flecha blanca señala al plano de EMT entre el mesorrecto y el suelo pélvico. La flecha sombreada señala el elevador del ano. (Imágenes por cortesía del Dr. Lawrence Lee.)

res ha demostrado la viabilidad y la seguridad de este abordaje, aunque actualmente, si bien sus ventajas estéticas parecen prometedoras en comparación con una incisión cervical tradicional, aún se desconoce su papel.6 En la cirugía colorrectal, la escisión mesorrectal total transanal ha adquirido una popularidad importante para abordar tumores en el tercio inferior del recto, que tienden a plantear desafíos técnicos importantes debido a las limitaciones anatómicas de la pelvis ósea y el mesorrecto delgado en este nivel.7 En dicho abordaje, la escisión mesorrectal total (uno de los principios quirúrgicos fundamentales para optimizar los resultados oncológicos a largo plazo en el cáncer rectal) se lleva a cabo por vía transanal («de abajo arriba»), lo que mejora la visión por el cirujano de los planos de escisión mesorrectal total frente a la escisión mesorrectal total transabdominal convencional (fig. 15.3). Pese a ello, la intervención es técnicamente difícil y está

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 15.4  Miotomía endoscópica oral. (A) Vista del túnel submucoso endoscópico después de realizar una incisión en la mucosa. (B) Miotomía casi completa con solo algunas fibras musculares circulares pendientes de división. (C) Cierre de la incisión en la mucosa con clips. (Imágenes por cortesía de la Dra. Melina Vassiliou y el Dr. Daniel Von Renteln.)

FIGURA 15.5  Resección mucosa endoscópica. (A) Vista de la lesión diana a través de la cubierta endoscópica. (B) La lesión diana se eleva desde los tejidos subyacentes mediante inyección submucosa y bandeo para crear un seudopólipo, que se retira mediante una técnica similar a la polipectomía de asa. (C) Las lesiones grandes deben retirarse por fragmentos mediante el uso de esta técnica. (Imágenes por cortesía del Dr. Lorenzo Ferri.)

sujeta a posibles complicaciones (p. ej., lesión en la uretra) durante la curva de aprendizaje inicial si se realiza con una formación inadecuada.8 Como cabría imaginar, la cirugía por orificios naturales tiene sus dificultades, como la necesidad de instrumentos muy largos, de difícil maniobra sin mover también el campo visual desde la plataforma de visualización (endoscopio). Por otra parte, la técnica NOTES necesita una perforación yatrógena para obtener el acceso. Cualquier fallo en la cicatrización puede tener consecuencias graves, como peritonitis o dispareunia. Las nuevas plataformas están empujando cada vez más los límites de lo que puede tratarse endoscópicamente a través del tubo digestivo superior e inferior. Esta situación ofrece una opción atractiva, sobre todo si la intervención se realiza solo con anestesia tópica o sedación intravenosa. En la actualidad, los endoscopios pueden estar provistos de más funciones avanzadas para llevar a cabo tareas de mayor complejidad, como sutura endoscópica, dilatación de balones y colocación de endoprótesis más complejas.9,10 Estos dispositivos han allanado el camino para que los cirujanos realicen intervenciones mediante endoscopia que tradicionalmente se llevaban a cabo con un abordaje abierto o laparoscópico. Por ejemplo, la miotomía endoscópica oral (MEPO; fig. 15.4) ha ganado popularidad durante la última década para el tratamiento de la acalasia. Se trata de una técnica por orificio natural que implica la creación de una larga miotomía esofágica con un endoscopio digestivo flexible. Después de una incisión en la mucosa esofágica, se crea un túnel en la pared del esófago, se divide el músculo circular hasta un punto distal

al esfínter esofágico inferior y se cierra con clips la abertura mucosa del esófago. Si bien aún se carece de datos a largo plazo, los datos preliminares en manos expertas han mostrado una eficacia a corto plazo en la intervención MEPO equivalente a la miotomía de Heller laparoscópica, que constituye la regla estándar para el control de la disfagia, con baja morbilidad y rápida recuperación. Sin embargo, la intervención parece estar asociada a un índice más alto de reflujo gastroesofágico que una miotomía de Heller combinada con una intervención antirreflujo.11,12 A medida que el ámbito y el alcance de las intervenciones endoscópicas avanzadas siguen ganando impulso, esta tecnología se ha utilizado también para resección de tumores en el esófago, el estómago, el colon y el recto, ahorrando así al paciente la resección de un órgano anatómico para cánceres en estadio temprano en los cuales no se requiere linfoadenectomía o no se toleraría por un estado funcional deficiente. Entre las técnicas utilizadas en la actualidad se incluyen la resección endoscópica de la mucosa (fig. 15.5) y la disección submucosa endoscópica (fig. 15.6). Aunque estas técnicas no son necesariamente nuevas, se ha producido una evolución constante del equipo altamente especializado requerido para realizarlas, lo que incluye endoscopios con amplitud de movimientos mejorada en el extremo y canales adicionales de trabajo e irrigación con agua, así como herramientas especializadas de disección endoscópica y hemostasia. Los avances recientes han combinado también la destacada capacidad de obtención de imágenes del endoscopio flexible con un

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FIGURA 15.6  Disección submucosa endoscópica. (A) Se produce un mapa de la lesión diana con energía de radiofrecuencia y se eleva desde los tejidos subyacentes a través de inyección submucosa. A continuación, se secciona la mucosa circunferencialmente en torno a la lesión diana. (B) La lesión mucosa se diseca desde la submucosa. (C) Defecto resultante de la mucosa después de retirada en bloque de la lesión diana. (Imágenes por cortesía del Dr. Lorenzo Ferri.)

FIGURA 15.7  Cirugía robótica. (A) El cirujano en la consola usa las manos y los pies para controlar los brazos

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del robot. (B) Configuración robótica en el paciente.

transductor ecográfico en el extremo distal. Las aplicaciones en el tubo digestivo (ecografía endoscópica [EE]) y el árbol bronquial (ecografía endobronquial) extienden la capacidad del endoscopio de visualizar el grosor completo de la pared del órgano (para la estadificación de tumores), los ganglios linfáticos adyacentes que pueden someterse a biopsia y las estructuras contiguas (p. ej., la evaluación del conducto colédoco o el páncreas a través del duodeno o el estómago durante la EE). Ahora, las intervenciones quirúrgicas pueden realizarse mediante guiado por ecografía endoscópica, por ejemplo, en el drenaje de seudoquistes pancreáticos, desbridamiento de necrosis pancreática tabicada en el estómago y colocación de endoprótesis gastroyeyunales para paliar tumores pancreáticos obstructivos. Aunque técnicamente difícil, el abordaje endoscópico en estos casos está asociado con valores significativamente menores de morbilidad y mortalidad que en el caso de un abordaje abierto.13

Evolución de la cirugía mínimamente invasiva robótica Los sistemas quirúrgicos robóticos fueron diseñados para superar algunas de las limitaciones de la cirugía endoscópica al utilizar las características habilitadoras de los robots para mejorar la capacidad del cirujano en comparación con el trabajo a mano alzada.14,15 A diferencia de lo que sucede al utilizar la robótica en la industria, los robots quirúrgicos rara vez trabajan de forma autónoma, sino que actúan como una interconexión entre el cirujano responsable y el paciente. En esta relación maestro-esclavo, el maestro (cirujano) se sienta ante una consola en una postura ergonómicamente sólida y utiliza los movimientos de las manos y los pies para controlar los del laparoscopio y los instrumentos que,

en el interior del paciente, están unidos a los brazos del robot (esclavo) (fig. 15.7). El sistema robótico más utilizado en Norteamérica hace uso de un laparoscopio de propiedad exclusiva con dos sistemas ópticos que aportan visión binocular (3D) y una percepción de profundidad adicional. Los instrumentos quirúrgicos cuentan con componentes de articulación adicionales cerca de sus extremos distales (es decir, «de muñeca»), de manera que los movimientos de las manos del cirujano pueden ser reproducidos por los instrumentos sin las limitaciones habituales del efecto de punto de apoyo observado con los instrumentos laparoscópicos tradicionales. Así, se permite que los cirujanos consigan movimientos motores más finos dentro de un espacio pequeño, confinado y profundo. En el vídeo 1 puede verse la demostración de una disección con asistencia robótica. Dado que no existe un contacto directo entre él y los instrumentos, el cirujano en la consola puede trabajar también desde un lugar remoto o incluso a larga distancia, lo que allana el camino hacia la telecirugía. Las plataformas quirúrgicas robóticas son especialmente atractivas para proporcionar atención a los pacientes en entornos hostiles, por ejemplo, en misiones militares o espaciales, en exploraciones en las profundidades del océano y en expediciones polares. A pesar de las ventajas teóricas de proporcionar atención quirúrgica en regiones remotas, los costes y los recursos necesarios para desplegar este sistema han limitado su aplicabilidad y su implementación. Por ejemplo, todavía se necesitaría un personal entrenado in situ para preparar al paciente, introducir los puertos, acoplar el robot, cambiar los instrumentos e intervenir para tratar las complicaciones o los hallazgos inesperados que no sea posible controlar mediante el robot. Además, aún es preciso abordar las cuestiones relativas a licencias

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 15.8  En esta pantalla dividida en cuatro, el cirujano puede elegir visualizar hasta cuatro imágenes al mismo tiempo en un monitor. En el ejemplo, correspondiente al puesto de enfermería, se muestran la imagen endoscópica, la imagen preoperatoria, las imágenes preoperatorias por tomografía computarizada, las constantes vitales y la vista del quirófano.

y responsabilidad, y resolver los retardos latentes entre los movimientos realizados por el cirujano y el instrumento in situ. Cuanto más larga es la distancia a la que deben transmitirse los datos desde la consola al paciente, mayor es el retardo latente, dado que incluso 250 ms pueden tener un impacto notable en la calidad de la operación.16 Es importante resaltar que una característica negativa de esta interfaz es que el cirujano carece de la sensación táctil de los tejidos y, como consecuencia, debe adaptarse recurriendo tan solo a datos visuales. Sin embargo, la retroalimentación táctil integrada en la siguiente generación de sistemas robóticos mínimamente invasivos ha mostrado hasta ahora capacidad de mejorar la manipulación de los tejidos y, sin duda, será de ayuda para superar en el futuro algunas de las limitaciones de la plataforma.17 La cirugía robótica proporciona otras oportunidades estimulantes para potenciar el rendimiento quirúrgico. Dado que existe una interfaz entre el cirujano y los instrumentos efectores, es posible modular la relación entre el movimiento del cirujano y el del instrumento mediante algoritmos informáticos complejos. La plataforma tiene capacidad para ajustar la ganancia o la escala de movimiento. De este modo, el cirujano puede realizar movimientos más amplios para obtener movimientos muy finos de la punta del instrumento. Esta opción resulta muy provechosa en intervenciones que exigen movimientos precisos, como la anastomosis microvascular. Los algoritmos pueden incorporarse también para amortiguar el temblor con filtros integrados. En los últimos años, la cirugía robótica se ha aplicado en conjunción con anestesia asistida por robótica. En esta modalidad se maneja una plataforma automatizada en la que los agentes de anestesia se controlan con dispositivos asistidos por ordenador que calculan las dosis de anestésico en cada momento en un sistema de circuito cerrado para aportar una dosis óptima, ya sea mediante un sistema totalmente automatizado o semiautomatizado. En la actualidad, los sistemas robóticos mínimamente invasivos se utilizan ampliamente en cirugía urológica y ginecología y, en menor medida, en cirugía cardíaca, general y endocrina.15,18,19 Los principales inconvenientes son los costes, el volumen y el tiempo de configuración para el equipo, así como la ausencia de datos convincentes que demuestren la superioridad de las intervenciones robóticas con respecto a las realizadas por cirujanos laparoscópicos con buena formación. No obstante, recientemente han accedido al mercado varias plataformas nuevas de cirugía robótica que, sin duda, estimularán la competencia y la innovación para superar estas limitaciones y extender el papel de la robótica en la atención quirúrgica.14 De hecho, una de las mayores influencias de la robótica puede darse en las intervenciones endoscópicas flexibles. El carácter de un solo operador de los endoscopios actuales limita seriamente la capacidad de descubrir tejidos y realizar

FIGURA 15.9  En combinación, las imágenes de superficie por laparoscopia y las imágenes en sección transversal con ecografía laparoscópica son complementarias.

movimientos motores avanzados (p. ej., tracción/contratracción, disección, sutura). Como consecuencia, los endoscopios robóticos se han equipado con sistemas de navegación e instrumentos avanzados que pueden manejarse y articularse con más flexibilidad, lo que hace posible ejecutar tareas complejas.20 Recientemente han aparecido en el comercio diversas plataformas, y empiezan a aparecer datos preliminares que atestiguan su eficacia, seguridad y viabilidad para el futuro próximo.

Digitalización y aumento de la cirugía Los quirófanos integrados actuales se han rediseñado completamente de manera que todos los dispositivos, las luces y el encaminamiento de imágenes puedan controlarse desde el campo quirúrgico o en un puesto de control (fig. 15.8). Mediante el control de la interfaz, cualquier imagen o combinación de imágenes digitales pueden encaminarse hacia cualquier monitor, según las necesidades del equipo quirúrgico. Es posible grabar imágenes para documentar todos los hallazgos quirúrgicos. En las imágenes o los clips de vídeo se añaden anotaciones mediante registros verbales o descripciones de texto. Se proporciona así una documentación muy valiosa de los hallazgos operativos para la historia médica. Otra oportunidad importante que presenta la cirugía guiada por imagen es que el monitor de visualización puede proporcionar varios elementos de información al mismo tiempo para extender el modelo mental del cirujano en tiempo real. La mayoría de los datos que necesita el equipo quirúrgico (p. ej., parámetros hemodinámicos o pruebas de imagen preoperatorias o intraoperatorias) están disponibles en formato digital y pueden encaminarse hacia cualquier dispositivo de visualización. Esta disponibilidad es extraordinariamente útil en una situación en la que la información manejada puede afectar a la toma de decisiones intraoperatorias, por ejemplo, cuando se interviene a un paciente inestable y debe decidirse si proseguir o no con una táctica de control de daños basada en la fisiología del paciente. Otro ejemplo tiene lugar cuando se lleva a cabo una disección complicada cerca de estructuras anatómicas importantes con riesgo de lesión o para decidir cuáles son los planos seguros y los peligrosos. La visualización de imágenes adquiridas en el preoperatorio o generadas intraoperatoriamente mediante ecografía, endoscopia flexible o radioscopia puede ser muy útil para guiar al cirujano y añadir seguridad y eficiencia a la intervención (fig. 15.9). Además, el empleo de pantallas táctiles se ha adaptado para proporcionar capacidades de animación mediante anotaciones añadidas en un monitor con el propósito de comunicar determinados hallazgos anatómicos y patológicos desde el campo quirúrgico (fig. 15.10). La digitalización de la cirugía guiada por imagen y la capacidad de dotar al quirófano de un sistema de cámaras han convertido en realidad la videoconferencia y tendido un puente

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al intestino durante una anastomosis del tubo digestivo.23,24 Los datos preliminares relativos a la utilidad de estas herramientas son prometedores, y los centros quirúrgicos utilizan cada vez más la tecnología asociada para aumentar la toma de decisiones durante la cirugía.

TECNOLOGÍAS QUIRÚRGICAS EN EVOLUCIÓN Impresión 3D y bioimpresión

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FIGURA 15.10  La animación permite al cirujano utilizar la interfaz de pantalla táctil para realizar anotaciones sobre la imagen con fines de documentación y enseñanza.

entre especialistas quirúrgicos asesores y otros miembros del equipo de atención al paciente directamente en un ámbito quirúrgico antes cerrado. El uso ubicuo de cámaras instaladas en la cabeza en deportes extremos y otras actividades también se ha adaptado al quirófano y permite que los miembros del equipo quirúrgico graben operaciones abiertas con alta definición. En la cirugía aumentada digitalmente, el cirujano puede tener acceso a un amplio panel de información y elegir los datos relevantes para la visualización frontal durante la intervención. El encaminamiento de la información digital a las pantallas puede realizarse mediante controles de voz o pantallas táctiles en el campo quirúrgico. Esto significa que, con la ciberseguridad y los privilegios asociados, el acceso puede obtenerse por vía remota en tiempo real, lo que convierte la tecnología de la videoconferencia en una herramienta útil para la formación y el tutelado remotos a través de los procesos de teletutoría y telesupervisión, tanto en el quirófano como en la simulación quirúrgica.21 Las tomas de vídeo de intervenciones quirúrgicas en directo pueden incluir comentarios de audio y permitir que grupos extensos de cirujanos aprendan simultáneamente de un solo experto, una tendencia que se ha hecho bastante popular en muchas conferencias y cursos profesionales. Uno de los campos más estimulantes en el ámbito quirúrgico es la adopción de la cirugía asistida por realidad aumentada para proporcionar guiado y navegación intraoperatorios. Las reconstrucciones de imágenes en 3D generadas por ordenador pueden adquirirse y superponerse en el campo visual, proporcionando una capa digital que utiliza la cirugía guiada por imagen o, más recientemente, plataformas de realidad aumentada. Con el uso de software de propiedad exclusiva que utiliza imágenes digitales preoperatorias (p. ej., tomografía computarizada, resonancia magnética, ecografía), es posible crear modelos anatómicos y patológicos complejos como ayuda en la intervención. Esta posibilidad resulta especialmente útil en cirugía endoscópica y robótica, en la que existe una pérdida de retroalimentación táctil para establecer el propio modelo mental del campo quirúrgico (como se hace en intervenciones abiertas). Por ejemplo, datos adicionales que muestran la localización de un tumor y de estructuras críticas (p. ej., estructuras vasculares importantes, uréteres, grandes conductos biliares) pueden ayudar a un cirujano oncólogo a valorar su posición relativa y a evitar, en potencia, lesiones inadvertidas durante una disección difícil. En cirugía de la mama, se han desarrollado sistemas de realidad aumentada para guiar la búsqueda de tumores y reducir al mínimo la tasa de márgenes positivos con lumpectomías.22 Otro método para procurar esta información es el empleo de marcadores de fluorescencia (como el verde de indocianina). Si bien esta tecnología ha sido utilizada durante décadas por los oftalmólogos, solo en fechas recientes se ha popularizado en la visualización de la anatomía biliar para evitar lesiones en los principales conductos biliares y valorar el riego vascular

La tecnología de impresión 3D apareció a mediados de la década de los ochenta y, en un principio, fue denominada fabricación aditiva. El proceso implica la deposición de materiales distintos de la tinta desde unas boquillas semejantes a las de las impresoras sobre una plataforma móvil según algoritmos computarizados para crear objetos 3D. Utilizada originalmente en la fabricación de objetos sencillos, como los que contienen vidrio, plástico y metal, la tecnología de impresión 3D podría aplicarse en principio a la creación de objetos relacionados con alimentos, dispositivos electrónicos e incluso tejido humano. Los posibles usos en medicina son inmensos, y esta tecnología solo ha empezado a ser estudiada para aplicaciones médicas y quirúrgicas. Mientras que en 2019 únicamente en torno al 2% de esta industria de 700 millones de dólares se dirigía hacia aplicaciones médicas, según las proyecciones, esta cifra se extenderá a 1.900 millones solo en los próximos años. En la actualidad, en medicina se están investigando las aplicaciones de la impresión 3D para «impresión» remota de fármacos con receta, la modelización de prótesis de ajuste a medida y de fracturas preoperatorias para la planificación quirúrgica, y la formación en entornos simulados, entre otras aplicaciones. De hecho, uno de los mayores potenciales de esta forma de tecnología se sitúa en el ámbito del trasplante y la cirugía reconstructiva, en el cual se están empezando a utilizar los avances en ingeniería tisular e investigación en células madre para recrear células, tejidos y órganos de novo. También se ha planteado la bioimpresión 3D para recrear tejidos nativos, capaces de reproducir clínicamente funciones fisiológicas relevantes que sean disfuncionales o estén ausentes en estados patológicos, una hazaña que hasta ahora solo ha sido viable mediante el trasplante.25 Si bien esta tecnología no ha sido ampliamente adoptada y aún deben llevarse a cabo ensayos clínicos que demuestren su seguridad, viabilidad y eficacia clínica antes de su traslado a la práctica clínica, varios grupos han sido capaces de bioimprimir diversos tejidos, como el hueso, la piel, el cartílago, los nervios, los vasos sanguíneos y el tejido adiposo en reconstrucciones mamarias. Además, la bioimpresión de modelos 3D puede proporcionar a los cirujanos los medios para ensayar una intervención con datos anatómicos específicos del paciente, en lugar de depender puramente de las imágenes preoperatorias.

Inteligencia artificial Tal vez uno de los nuevos ámbitos más estimulantes de la innovación quirúrgica es la sinergia cruzada entre la cirugía y los avances en la informática, la ciencia de los datos («big data») y los algoritmos de inteligencia artificial (IA). No en vano, las ventajas potenciales de la IA han atraído cuantiosas inversiones de capital, de hasta 5.000 millones de dólares en 2016. Existen varias formas a través de las cuales la IA puede influir en la atención quirúrgica en el futuro. Por ejemplo, con el aprendizaje automático, puede utilizarse un programa para aprender y realizar predicciones relativas a un resultado específico o para identificar patrones sutiles dentro de un conjunto de datos muy extenso que, en caso contrario, pasarían desapercibidos para el análisis humano. Esta posibilidad es útil para los profesionales cuando intentan predecir los resultados clínicos (p. ej., complicaciones o resultados oncológicos a largo plazo) a partir de multitud de variables relacionadas con el paciente, la patología o el sistema, perioperatorias e intraoperatorias. Estos algoritmos no lineales han demostrado hasta ahora una capacidad de rendimiento superior a las metodologías estadísticas convenciona­ les de ejecución manual, sobre todo cuando utilizan redes neuronales artificiales en un marco de diferentes algoritmos de aprendizaje

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 15.11  La visión por ordenador utiliza algoritmos matemáticos complejos para analizar imágenes o flujos de vídeo mediante factores cuantificables, como el color, la textura y la posición. Estos datos se utilizan posteriormente dentro de un gran conjunto de datos para identificar los acontecimientos estadísticamente significativos. (Adaptado de Hashimoto DA, Rosman G, Rus D, et al. Artificial intelligence in surgery: promises and perils. Ann Surg. 2018;268:70–76.)

FIGURA 15.12  La integración de datos multimodales con inteligencia artificial debe dimensionarse de modo que mejore la toma de decisiones quirúrgicas en todas las fases de los cuidados, en la denominada «conciencia quirúrgica colectiva». Estos datos pueden influir en la atención de personas o de grupos de población. CV, constantes vitales; HME, historia médica electrónica; M&M, morbimortalidad; PLN, procesamiento de lenguaje natural; PS, procedimiento de señales; RNA, red neuronal artificial; VO, visión por ordenador. (Adaptado de Hashimoto DA, Rosman G, Rus D, et al. Artificial intelligence in surgery: promises and perils. Ann Surg. 2018;268:70–76.)

automáticos diseñados para procesar y calcular grandes cantidades de datos de una forma similar a los sistemas nerviosos biológicos. 26 Análogamente, dentro de la IA ha emergido el concepto de «visión por ordenador», en virtud del cual es posible utilizar imágenes y vídeos para la identificación y el reconocimiento de patrones de escenas y objetos determinados (fig. 15.11). Ya se han desarrollado programas de diagnóstico asistidos por ordenador, que muestran un alto potencial para mejorar la atención al paciente.27 También puede plantearse que, con el desarrollo de algoritmos complejos que utilizan grandes conjuntos de datos de vídeos intraoperatorios y resultados perioperatorios, es posible codificar, identificar y relacionar determinadas conductas con acontecimientos adversos y resultados clínicos. Si bien este concepto todavía debe demostrar su validez en un plano más práctico, sin duda se encuentra en el horizonte de posibilidades. Se están desarrollando algoritmos de IA capaces de procesar datos intraoperatorios y de proporcionar retroalimentación en tiempo real a los cirujanos durante una intervención con el propósito de mejorar el juicio y el rendimiento

clínicos. Finalmente, tal vez en un momento dado pueda utilizarse el análisis de datos obtenidos de todas las fases de la atención al paciente para extender la toma de decisiones quirúrgicas, una idea que se ha descrito como «conciencia quirúrgica colectiva» (fig. 15.12).26

Herramientas de diagnóstico intraoperatorio para cirugía dirigida Otra tendencia en la innovación quirúrgica ha consistido en aumentar la precisión de una intervención (p. ej., extirpación de una masa o ablación de tejidos) para reducir al mínimo la magnitud de la cirugía y el posterior peaje fisiológico de la misma, con el objetivo de mejorar los resultados. Para abordar esta necesidad, se han desarrollado diversas herramientas diagnósticas intraoperatorias que ofrecen sobre la marcha a los cirujanos datos en tiempo real relativos a la naturaleza biológica de los tejidos diana. Por ejemplo, la espectrometría de masas, una técnica analítica utilizada para ionizar sustancias químicas y detectar la relación entre su carga y su masa, se ha integrado recientemente

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15  Tecnologías emergentes en cirugía: informática, electrónica en los dispositivos quirúrgicos para detectar los perfiles moleculares específicos de los tejidos diana y correlacionarlos con un fenotipo en concreto (p. ej., canceroso o benigno).28,29 El concepto de detección de células tumorales in vivo en tiempo real puede ser útil en escenarios en los que no sea posible indicar si persiste la enfermedad microscópica en los márgenes quirúrgicos o si una resección adicional tendría una incidencia significativa en el curso de la operación. También puede tener utilidad en casos en que los cirujanos se encuentran con tejido benigno fibrótico engrosado indiscernible del cáncer (p. ej., radioterapia previa, adherencias de una operación anterior o efectos de tejido inflamatorio locorregional). Se han utilizado, además, varias técnicas de imagen para ofrecer datos diagnósticos en tiempo real sobre el fenotipo de tejidos diana con el fin de detectar una enfermedad que, en caso contrario, podría no ser detectable, por ejemplo, durante el tratamiento de afecciones cancerosas y precancerosas (p. ej., ablación endoscópica por radiofrecuencia o resección de esófago de Barrett displásico). Entre ellas se incluyen la endomicrocirugía láser confocal (imágenes microscópicas de los tejidos), la cromoendoscopia (que hace uso de distintos tintes, como índigo carmín, para acentuar el tejido displásico), la cromoendoscopia virtual (p. ej., imágenes de banda estrecha) y la tomografía de coherencia óptica (imágenes tisulares en sección transversal mediante retrodispersión de la luz), por citar algunas.30-32 Finalmente, el desarrollo de biomarcadores en consonancia con los avances en la óptica en el quirófano ha encontrado uso en diversas aplicaciones para mejorar la calidad de las muestras de resección, por ejemplo, en neurocirugía.33 De una forma similar a la inyección de verde de indocianina para iluminar los tejidos diana durante la cirugía hepatobiliar y digestiva, estas herramientas diagnósticas sirven, en última instancia, para un mismo propósito: extender el modelo mental del equipo quirúrgico para mejorar el rendimiento, la seguridad del paciente y los resultados.

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PROCESO DE INNOVACIÓN EN CIRUGÍA Como se ilustra en los apartados anteriores, la innovación en cirugía ha suministrado un medio para revolucionar el tratamiento de los pacientes quirúrgicos y ha abierto la puerta a posibilidades que en tiempos se consideraban improbables. Entre las innovaciones se incluyen desde modificaciones incrementales de dispositivos ya existentes (p. ej., nueva generación de instrumentos laparoscópicos con componentes articulados) hasta equipos y tecnologías rompedores que han dado un giro a la atención quirúrgica (p. ej., circulación extracorpórea, cirugía guiada por imagen). A pesar del entusiasmo surgido ante la introducción de nuevas tecnologías en el quirófano, es importante subrayar que el traslado de las ideas a productos tangibles que puedan aplicarse posteriormente en la práctica y mejorar la atención al paciente es una empresa larga, costosa y de alto riesgo, con índices muy elevados de fracasos a largo plazo y tasas bajas de adopción por los usuarios finales.34,35 Esta vía hacia la innovación requiere una valoración minuciosa de las necesidades, un proceso de ideación, muchas tandas de elaboración de prototipos y experimentación, un compromiso adecuado de capital y recursos, y un equipo de personas con formaciones diversas que sepan abordar las cuestiones relacionadas con la propiedad intelectual, la aprobación por las autoridades reguladoras, la comercialización y el desarrollo corporativo y de productos (fig. 15.13).36 Cualquiera de estos elementos podría hacer descarrilar una idea en el proceso desde su concepción a su puesta en marcha. De hecho, introducir una idea en el mercado a menudo lleva más de una década, con una tasa de fracasos estimada en más del 90% después de 10 años.35 También es importante que los innovadores y los profesionales clínicos tengan en cuenta las diversas consecuencias que podrían derivarse de introducir tecnologías médicas en el entorno clínico. En concreto, es preciso proteger a los pacientes de posibles daños, ya que las nuevas tecnologías pueden conducir a acontecimientos adversos inesperados, como las alarmantemente elevadas tasas de lesiones en los conductos biliares que surgieron en los primeros

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tiempos de la colecistectomía laparoscópica en comparación con el abordaje abierto.37 Antes de utilizar un nuevo producto en pacientes, los usuarios finales (incluidos los cirujanos y otros miembros del equipo quirúrgico) deben adquirir el nivel adecuado de formación, con una supervisión y un control apropiados, para asegurar una transición suave. Esta tarea es a menudo compleja, cuando se intenta convencer a los cirujanos de que se abstengan de incorporar una tecnología en su práctica. Sin embargo, con un soporte y unos recursos adecuados, lo que incluye formación basada en simulaciones dedicadas y métricas objetivas para garantizar que se alcanza la excelencia, es posible lograr este objetivo. Por otra parte, los administradores de hospitales, las empresas aseguradoras y otros participantes diversos son cada vez más conscientes de los costes en el clima actual de la atención sanitaria. Para que una innovación pueda implementarse con éxito, ha de ser rentable económicamente y aportar un valor importante (en términos de mejora de los resultados del paciente) en relación con sus costes para la institución, los pacientes y el sistema de atención sanitaria. Finalmente, la cirugía aporta un campo muy fértil para la creatividad y las nuevas ideas dirigidas a introducir herramientas y dispositivos en el quirófano, y a medida que evoluciona la tecnología, los cirujanos desempeñan un papel central en la conceptualización, el desarrollo, la introducción y la evaluación del impacto de las nuevas tecnologías en la atención al paciente.

INNOVACIONES EN LA SIMULACIÓN: FORMACIÓN QUIRÚRGICA Y PLANIFICACIÓN OPERATIVA El uso de la nueva tecnología en cirugía, ya sea mediante laparoscopia, robótica, endoscopia flexible, métodos transcatéter u otras técnicas, necesita, en general, un conjunto de habilidades técnicas, cognitivas e interpersonales concretas, distintas de las requeridas para las intervenciones abiertas quirúrgicas tradicionales. Garantizar una formación adecuada de los cirujanos persiste como un paso fundamental en la transición de una nueva tecnología desde su concepción hasta convertirse en una norma práctica ampliamente aceptada. Cada técnica impone al cirujano exigencias concretas y necesita programas de formación específicos. No puede presuponerse que un cirujano que destaca en la realización de una pancreatoduodenectomía por laparotomía sea capaz de adoptar sin problemas el abordaje robótico o laparoscópico para esta intervención sin una formación adicional. Por otra parte, muchas de estas nuevas técnicas exigen un grado diferente de interactividad y de trabajo en equipo con los distintos miembros del quirófano para alcanzar un rendimiento óptimo. Se llama curva de aprendizaje al tiempo durante el cual el equipo quirúrgico adquiere el dominio de una técnica en el curso de su aplicación en la práctica quirúrgica. Como consecuencia, la evaluación de una nueva tecnología o técnica puede verse sesgada por la evaluación del resultado de la intervención en manos de un cirujano durante la fase de la curva de aprendizaje, y tal vez no esté claro cuándo se ha completado dicha curva. A este respecto, los resultados medidos en la introducción de una nueva tecnología pueden reflejar más la experiencia o la capacitación del cirujano con la técnica que los méritos de la intervención en sí, lo que podría conducir a opiniones negativas dentro de la comunidad quirúrgica y la prensa no especializada y limitaría, en consecuencia, la adopción de la innovación. Para superar este obstáculo, el aprendizaje de una técnica quirúrgica en un entorno de simulación puede presentar muchas ventajas prácticas. Es posible definir y modelizar los objetivos específicos del aprendizaje, así como permitir que el cirujano ensaye de forma repetida y deliberada las capacidades concretas que se necesitan para emprender la transición hacia el uso de una nueva técnica. La práctica en un entorno simulado se centra en la experiencia en la persona que aprende, y no en el paciente, sin arriesgarse a inferir lesiones inadvertidas en este último. El profesional inmerso en el aprendizaje puede avanzar a su

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II  Tratamiento perioperatorio

FIGURA 15.13  Marco conceptual de la colaboración Simnovate que define y caracteriza la vía de desarrollo de productos para la innovación en atención sanitaria. (Adaptado de Madani A, Gallix B, Pugh CM, et al. Evaluating the role of simulation in healthcare innovation: recommendations of the Simnovate Medical Technologies Domain Group. BMJ Simul Technol Enhanced Learn. 2017;3:S8–S14.)

propio ritmo y, en su caso, exponerse más allá de su zona de confort y experimentar con diferentes técnicas o abordajes. Podrá cometer errores y desarrollar la capacidad de corregirlos. El rendimiento puede medirse de una forma estandarizada y objetiva, y compararse con los estándares aceptados (grado de excelencia).38-40 La simulación permite adquirir las capacidades mediante una práctica voluntaria y centrada en el aprendiz dentro de un entorno seguro, semejante a practicar un deporte. El entrenamiento puede llevarse a cabo mediante el diseño de ejercicios que subrayen aspectos concretos y difíciles y/o áreas de debilidad y el intercambio con las personas que practican la técnica de una retroalimentación enfocada con amplias oportunidades de repetición.41 Por ejemplo, en vez de aprender la disección de la vesícula biliar desde el lecho hepático durante una colecistectomía laparoscópica en el quirófano, las personas en formación adquieren las habilidades psicomotoras fundamentales en un centro de simulación, lo que les permite centrarse en la estrategia operativa, la anatomía y el criterio con su asesor clínico en el quirófano. De este modo, la simulación se

ve mejor como un elemento auxiliar potencialmente importante para la experiencia clínica, especialmente durante la formación temprana para una técnica o intervención en particular e, idealmente, dentro de un plan de estudios desarrollado. Las simulaciones pueden obtenerse a partir de diversas plataformas, e incluir animales vivos, cadáveres humanos u objetos inanimados (p. ej., cajas de simulación en laparoscopia), o de modelos basados en ordenador, como entrenadores de realidad virtual (RV). Pueden diseñarse simulaciones para enseñar y evaluar técnicas fundamentales (entrenadores de tareas parciales) o intervenciones completas, trabajo en equipo y capacidades interprofesionales. Las innovaciones como la integración de las personas en formación con actores para crear híbridos de simulador humano pueden fomentar la efectividad. Por desgracia, la simulación a menudo puede ser muy costosa, tanto por su desarrollo como por los recursos materiales y humanos necesarios para llevar a cabo las sesiones de formación. Como consecuencia, la elección de la forma de simulación depende de los objetivos educativos que se pretendan alcanzar. Por ejemplo, los

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15  Tecnologías emergentes en cirugía: informática, electrónica simuladores avanzados de realidad virtual pueden diseñarse de manera que incorporen un grado muy alto de fidelidad y retroalimentación háptica para emular con precisión los tejidos reales. En algunas circunstancias, esta es una característica importante del diseño del simulador útil para las habilidades concretas que se pretende incorporar al plan de estudios. En otros casos, sin embargo, el desarrollo de un simulador muy avanzado no siempre mejora el aprendizaje y el rendimiento en comparación con alternativas más económicas, y es fundamental que los educadores elijan el método más práctico y rentable para el diseño de un modelo de simulación. De igual importancia, hay que reseñar que los centros de simulación no siempre pueden situarse en un lugar óptimo para facilitar el acceso, y estas cuestiones son posibles obstáculos a la hora de integrar la simulación en un modelo pedagógico entre profesionales clínicos atareados. La valoración objetiva del rendimiento es un aspecto importante de la formación basada en simulación a la hora de fijar los objetivos prácticos, guiar los recursos y juzgar la eficacia de estas nuevas intervenciones educativas. El mejor incentivo para potenciar determinadas capacidades consiste en medirlas. Contar con una medida del rendimiento permite establecer normas, objetivos de excelencia en formación, comparación con los compañeros y una norma objetiva de certificación. Esto es posible solo cuando puede valorarse el rendimiento utilizando métricas que han superado los estándares de validez necesarios para utilizar estas medidas en un entorno de altas expectativas («¿en qué grado reflejan estas métricas la capacidad de base que se valora?»). Los parámetros medidos deben reflejar y predecir el rendimiento clínico, tener una aplicación práctica, ser significativos para quien los aprende y poderse generalizar a distintos entornos de aprendizaje. La atracción de medir el rendimiento en un entorno simulado es que el contexto de las pruebas puede ser estandarizado, sin que le afecten las diferencias en los pacientes por cuestiones de postura corporal, anatomía y patología. El grado de dificultad puede alterarse sistemáticamente, y de forma reproducible y normalizada. Al proporcionar un entorno de pruebas consistente, se hace posible evaluar las métricas científicamente y llevar un seguimiento de las curvas de mejora y de aprendizaje. Por ejemplo, en el plan de estudios de fundamentos de cirugía laparoscópica, un programa de formación de tareas parciales de baja fidelidad desarrollado para que los cirujanos practiquen aptitudes psicomotrices básicas requerido en el marco de la cirugía laparoscópica guiada por imagen,42 la eficiencia y la precisión se miden con una combinación de tiempo y errores para obtener la puntuación de la persona en formación. No obstante, el desarrollo de estas métricas puede ser difícil, y buena parte de lo que sabemos sobre errores quirúrgicos, rendimiento intraoperatorio y seguridad del paciente en las tres últimas décadas se deriva de conjuntos de técnicas que van mucho más allá de las habilidades psicomotrices, en relación con procesos mentales avanzados, como la toma de decisiones, el juicio crítico y diversas capacidades interpersonales, como la comunicación y el trabajo en equipo.43-46 El desarrollo de métricas objetivas y reproducibles para medir de manera precisa estas conductas cognitivas es uno de los mayores desafíos en la educación quirúrgica.47 Tradicionalmente, se utilizaban, con cierto éxito, listas de control o valoraciones de rendimiento mediante escalas de Likert. Sin embargo, en fechas más recientes, la incorporación de entornos de aprendizaje mejorados por la tecnología ha permitido el empleo de métodos nuevos para medir capacidades cognitivas avanzadas de una forma más significativa con el fin de ofrecer a las personas en formación una retroalimentación enfocada y oportunidades de practicar a voluntad con estas capacitaciones tan importantes. Por ejemplo, el test de concordancia visual es un método en el que se proporciona a la persona en formación un escenario mediante un vídeo intraoperatorio y se le pide que realice anotaciones sobre el campo quirúrgico en relación con un aspecto crítico y concreto del caso (p. ej., «identifique el plano» o «¿dónde va a realizar la disección?»). Estas anotaciones corresponden a puntuaciones precisas según la respuesta previa de expertos, y los datos

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se entregan a la persona en formación como un mapa de calor para proporcionarle una retroalimentación experta acerca de la marcha en relación con sus decisiones para ese escenario dado.48 Una de las áreas estimulantes e innovadoras en educación quirúrgica reside en el empleo de las plataformas de realidad virtual y aumentada mediante cascos virtuales disponibles comercialmente que se han hecho muy populares en la industria de los videojuegos. Esta tecnología proporciona los medios para que una persona en formación se sumerja plenamente en un entorno semejante al quirófano y practique diversas tareas diferentes. Se han desarrollado controladores más nuevos y avanzados para estos cascos virtuales que simulan la manipulación de instrumentos quirúrgicos y permiten al participante que manipule o interaccione con objetos y tejidos en un mundo virtual. Una posible aplicación se sitúa dentro del concepto de ensayo quirúrgico preoperatorio basado en la anatomía y la patología específicas del paciente. Dado que las técnicas de imagen sofisticadas proporcionan información anatómica y funcional en un formato digital, es posible construir modelos informáticos en 3D preoperatoriamente que simulen el entorno quirúrgico. Podrían incluso modelizarse datos de imagen específicos del paciente en un simulador de realidad virtual con propiedades hápticas realistas y deformación tisular que emulen las propiedades viscoelásticas de los tejidos humanos reales. A continuación, el cirujano podría explorar abordajes diferentes para llevar a cabo una intervención quirúrgica compleja o de alto riesgo antes de emprender realmente la operación en el paciente real, habiendo sido capaz previamente de interaccionar con la anatomía y la patología singulares del paciente en la seguridad de un entorno de realidad virtual. Sistemas de modelización como estos se han desarrollado en neurocirugía, lo cual permite que los cirujanos determinen el abordaje operatorio óptimo para superar los problemas quirúrgicos, por ejemplo, las malformaciones arteriovenosas.49 La aplicación a la neurocirugía resulta especialmente atractiva, dado que el cráneo forma una estructura rígida para el encéfalo y hace posible una representación estereotáctica precisa. Los trabajos en curso en este campo han dado lugar también a la aplicación de esta tecnología en intervenciones abdominales, como la resección hepática.50 Es posible utilizar modalidades preoperatorias de estudios de imagen, como tomografía computarizada y resonancia magnética, para reproducir imágenes compuestas en 3D susceptibles de ser manipuladas por el cirujano en realidad virtual tanto en el período preoperatorio como en el intraoperatorio. La información procedente de estos modelos podría utilizarse para guiar el abordaje quirúrgico, predecir la anatomía que se va a encontrar en cada etapa de la intervención e incluso adaptar a medida la colocación de los puertos para optimizar la ergonomía operatoria de acuerdo con la anatomía específica de cada paciente. En teoría, una operación podría diseñarse por anticipado, de forma similar al desarrollo de una película, repasando y afinando las partes de la intervención hasta que sea óptima, grabando todos los movimientos y reproduciendo la operación perfecta en el quirófano a modo de guía. Hasta ahora, las limitaciones en la animación y el diseño gráfico han limitado las capacidades de la realidad virtual para simular diferencias sutiles en los efectos en los tejidos necesarios para repasar a fondo los pormenores de las intervenciones complejas. No obstante, este sector ha crecido exponencialmente en los últimos 5 años y seguirá haciéndolo para alcanzar una relevancia cada vez mayor en la formación quirúrgica.

CONCLUSIÓN La cirugía avanza a través de rápidos impulsos de crecimiento a medida que lo hace la tecnología para adaptarse al quirófano. Corren tiempos estimulantes. La velocidad de las innovaciones promete avances acelerados en campos diversos, como la cirugía guiada por imagen, la robótica, el diagnóstico y los sistemas informáticos avanzados, que mejoran el rendimiento quirúrgico y la atención al paciente. Dado que distintas tecnologías, como la cirugía, la endoscopia y la radiología,

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II  Tratamiento perioperatorio

seguirán superponiéndose en los quirófanos del mañana, los cirujanos se verán enfrentados cada vez más al reto de adoptar y dominar nuevas técnicas a lo largo de su carrera. En este panorama, se ha predicho que la simulación ocupará un lugar destacado como herramienta clave de formación para cirujanos de todas las disciplinas.

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Peters BS, Armijo PR, Krause C, et al. Review of emerging surgical robotic technology. Surg Endosc. 2018;32:1636-1655. Este artículo de revisión describe el panorama actual y futuro en cirugía robótica mínimamente invasiva, así como las diversas plataformas que impulsarán cambios en el quirófano en los próximos 5-10 años.

Seol YJ, Kang HW, Lee SJ, et al. Bioprinting technology and its applications. Eur J Cardiothorac Surg. 2014;46:342-348. Se resumen los principios de la tecnología de impresión en tres dimensiones y las aplicaciones actuales y de próxima aparición de la bioimpresión en medicina.

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15  Tecnologías emergentes en cirugía: informática, electrónica

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CAPÍTULO

Cirugía robótica Yanghee Woo, Yuman Fong

ÍNDICE DEL CAPÍTULO Prólogo Historia Preparación para la cirugía robótica Comprensión de los sistemas quirúrgicos da Vinci Si y Xi Configuración en el quirófano Elección de los instrumentos robóticos Estado actual de las operaciones robóticas seleccionadas Reparación robótica de hernias abdominales con malla

Escisión mesorrectal total robótica para el cáncer rectal Cirugía pancreática robótica Pancreatectomía distal robótica Resecciones hepáticas robóticas Conclusión

PRÓLOGO

de ganglios y una extensión apropiada de la disección de los ganglios linfáticos en las operaciones por cáncer. Por otra parte, el tiempo quirúrgico siempre mayor y el coste más elevado de la cirugía robótica aún lastran el avance de la cirugía robótica. En las tablas 16.1 a 16.4 se resumen y presentan los resultados comparados de estos estudios para resecciones rectales, pancreatoduodenectomías, pancreatectomías distales y resecciones hepáticas. No debe sorprender que las ventajas técnicas del sistema robótico que percibe el cirujano aún deban ser documentadas ampliamente por los datos. Parece claro que el abordaje robótico en numerosas intervenciones produce resultados equivalentes a las intervenciones laparoscópicas perfeccionadas durante décadas de desarrollo quirúrgico. Sin embargo, la clara superioridad del enfoque robótico con respecto a las técnicas laparoscópicas ha sido difícil de demostrar mediante paráme­ tros tradicionales. En los años venideros, es probable que la facilidad de adaptación, una curva de aprendizaje más corta y la superioridad ergonómica aparezcan como incentivos para adentrarse en el campo de la cirugía robótica. También se espera que el coste de las cirugías robótica y laparoscópica llegue a ser similar, como consecuencia tanto del aumento del coste de las intervenciones laparoscópicas a medida que se desarrollan nuevas tecnologías en la CMI avanzada como de la adopción de la cirugía robótica y una disminución de su coste según se incrementen las ofertas robóticas en el mercado quirúrgico. Cuando el campo de la cirugía robótica madure con la optimización de la integración por parte de los cirujanos de la tecnología robótica en la práctica clínica y con la evolución de una tecnología que sigue potenciando el rendimiento operativo de los cirujanos unido a un descenso del coste de la cirugía robótica, es posible que se redefinan las ventajas de esta última. En el primer capítulo sobre cirugía robótica del presente texto presentamos una visión general de este ámbito en la que se aborda la historia de la robótica en el campo quirúrgico y se pretende familiarizar al lector con los resultados de los estudios que describen las ventajas e inconvenientes del abordaje robótico, con una indagación sobre los métodos seguros y eficaces de adopción de la cirugía robótica en la práctica clínica. ¿Quiénes adoptarán la cirugía robótica en su práctica y cómo lo harán? La respuesta a esta pregunta influirá en el dominio de la disciplina y la transformación de la CMI dependerá del modo en que los cirujanos afronten tales desafíos y aprovechen las oportunidades

La cirugía robótica es posiblemente la más rompedora y tal vez la más capacitadora de las innovaciones quirúrgicas del siglo XXI. Nacida como una tecnología militar, desarrollada por la industria y avalada por cirujanos pioneros, está siendo adoptada cada vez con mayor frecuencia como una alternativa a la laparoscopia para una amplia diversidad de intervenciones quirúrgicas ante enfermedades benignas y malignas (cuadro 16.1). Desde la aprobación por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. en 2000 del sistema quirúrgico da Vinci, el robot quirúrgico comercial más utilizado, los cirujanos han llevado a cabo más de cinco millones de intervenciones quirúrgicas robóticas en todo el mundo, y al menos 10.000 publicaciones con revisión por pares han contrastado su seguridad, viabilidad y eficacia en comparación con las intervenciones abiertas y laparoscópicas (fig. 16.1). El campo de la cirugía robótica ha desafiado nuestros conceptos tradicionales de cirugía laparoscópica con nuevas percepciones de la visión quirúrgica, los métodos de exposición operatoria, la manipulación de los tejidos y el uso de los instrumentos. La cirugía robótica aplica el concepto «maestro-esclavo» para brindar a los cirujanos un control sobre un sistema que ofrece mejoras en la visualización, aumento de la destreza y la precisión, instrumentos articulados complejos y una ergonomía perfeccionada. Este abordaje alternativo de cirugía mínimamente invasiva (CMI) abre la posibilidad de superar las limitaciones de la laparoscopia y amplía las ventajas del concepto CMI para una población diversa de pacientes quirúrgicos. Como una evolución desde la cirugía laparoscópica tradicional, numerosos estudios han revelado que las técnicas laparoscópicas con asistencia robótica son seguras y viables, y ofrecen los beneficios de la CMI de mejora de los resultados del paciente con incisiones más pequeñas, menos dolor, menor pérdida de sangre, estancia hospitalaria más breve y una recuperación acelerada tanto de la función intestinal como global en comparación con las intervenciones abiertas. Por otra parte, los estudios que evalúan los parámetros oncológicos intraoperatorios avalan el uso fiable de la cirugía robótica en el tratamiento de enfermedades malignas, entre ellas cánceres de estómago, colorrectales, de páncreas y de hígado. Los parámetros oncológicos evaluados comprenden un estado de los márgenes negativo, un número adecuado

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16  Cirugía robótica que ofrece la robótica para mejorar los resultados en los pacientes quirúrgicos, incluidos los de más edad y los más frágiles.1,2

HISTORIA El concepto de cirugía robótica se basa en robots operados a distancia y hunde sus raíces en la investigación robótica financiada por la National Aeronautics and Space Administration (NASA) y la Defense Advanced

CUADRO 16.1  Lista seleccionada de las intervenciones abdominales robóticas más realizadas Intervenciones del tubo digestivo anterior/abdomen superior • Miotomía de Heller. • Cirugía antirreflujo. • Cirugía bariátrica (bypass gástrico Y de Roux, manguitos). • Esofagogastrectomía con tracción gástrica. • Gastrectomía radical en cáncer de estómago (distal subtotal, total, linfoadenectomías D1+ y D2). • Esplenectomía. Intervenciones hepatopancreatobiliares • Resección del hígado (segmentectomía lateral izquierda, lobectomía derecha, segmentectomía posterior derecha). • Resecciones pancreáticas (pancreatoduodenectomía, pancreatectomías centrales y distales). • Colecistectomía (simple, radical). Intervenciones colorrectales • Colectomía derecha. • Colectomía izquierda. • Resección anterior baja con escisión mesorrectal total. • Resección abdominoperineal.

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Otras intervenciones quirúrgicas generales • Hernias (inguinales, incisionales abdominales, de hiato). • Tiroidectomía (transaxilar, retroauricular).

363

Research Project Administration en los años setenta.3 El objetivo inicial de la robótica quirúrgica era desarrollar un sistema capaz de realizar de forma remota intervenciones quirúrgicas y de sustituir a los cirujanos junto al paciente en lugares peligrosos o de difícil acceso, como el campo de batalla y las naves espaciales. Su desarrollo comercial en el último medio siglo ha integrado los avances en ingeniería robótica, programación informática y los conceptos de CMI. Los desarrollos más notables en la robótica quirúrgica se representan cronológicamente en la figura 16.2. Como fecha clave, en 1992, Computer Motion Inc., con financiación de la NASA-JPL, desarrolló el Automated Endoscopic System for Optimal Positioning (AESOP), sistema endoscópico automatizado para posicionamiento óptimo), el primer robot comercial aprobado por la FDA que permitía a los cirujanos controlar y manipular una cámara laparoscópica durante las intervenciones quirúrgicas. Con la inclusión de tres brazos susceptibles de ser controlados a distancia por el cirujano, el sistema AESOP fue desarrollado en fechas tempranas en el Zeus Robotic Surgical System.4 Con este nuevo sistema robótico, en 2002 se produjo un hito en la telecirugía robótica de la mano del Dr. Jacques Marescaux y su equipo.4 Este grupo llevó a cabo con éxito la primera colecistectomía transatlántica con asistencia robótica, con el cirujano sentado ante el manipulador robótico en Nueva York y el sistema robotizado «al lado del paciente», en Estrasburgo, Francia.4 Los sistemas quirúrgicos da Vinci llegaron como dominadores en el campo de las intervenciones abdominales laparoscópicas asistidas por robot cuando Zeus Robotic Surgical System dejó de existir tras una fusión entre Computer Motion e Intuitive Surgical en 2003. Desde que la FDA aprobó Intuitive Surgical’s da Vinci Standard System en 2000, se desarrollaron tres nuevas generaciones de sistemas quirúrgicos da Vinci, cada una con características cada vez más complejas: S (2003), Si (2009) y Xi (2014). En marzo de 2018 se habían instalado más de 4.500 sistemas quirúrgicos robóticos da Vinci, y más del 50% de las operaciones robóticas se realizaron en EE. UU.5 El sistema inicial estaba destinado a cirugía de derivación cardíaca, pero no consiguió aceptación entre los cardiocirujanos. Los urólogos popularizaron la aplicación quirúrgica del sistema con prostatectomías robóticas que terminaron por conquistar más del 90% de la cuota de mercado de las prostatectomías. En urología y ginecología, el uso de la

FIGURA 16.1  Aumento en las publicaciones sobre cirugía robótica con revisión por pares (búsqueda en PubMed de «cirugía robótica, cirugía asistida por robot»). Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

ESTUDIO

EMTla

EMTr

VALOR DE P

EMTla

EMTr

VALOR DE P

EMTla

EMTr

ER

18

18

204

217

NS

8,7 ± 1,3

6,9 ± 1,3

< 0,001

0,0%

0,0%

ECC

37

29

208

202

NS

9,6 ± 6,9

11,9 ± 7,5

NS

NC

NC

CCE

82

41

169

232

< 0,001

9,4 ± 2,9

9,9 ± 4,2

NS

7,3%

9,8%

ECC

25

25

237

240

NS

6 (4-20)

6,5 (4-15)

NS

0,12

0,8%

CCE

41

41

315

296

NS

6,6 (3-20)

6,5 (2-33)

NS

NC

NC

CCE

59

59

228

270

< 0,001

NC

NC

NC

NC

ECC

123

52

–

–

–

4,9%

7,7%

ECC

39

30

–

–

–

NC

NC

CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO

TIEMPO DE INTERVENCIÓN (min)

RESULTADOS

DURACIÓN DE LA ESTANCIA (días)

TASA DE COMPLICACIONES IMPORTANTES (%) CD III-V

NÚMERO DE PACIENTES DISEÑO DEL ESTUDIO EMTla EMTr

NC

NC

VALOR DE P

0,641

booksmedicos.org

Baik SH, Ko YT, Kang CM, et al. Robotic tumorspecific mesorectal excision of rectal cancer: short-term outcome of a pilot randomized trial. Surg Endosc. 2008;22:1601-1608. Patriti A, Ceccarelli G, Bartoli A, et al. Shortand medium-term outcome of robot-assisted and traditional laparoscopic rectal resection. JSLS. 2009;13:176-183. Park JS, Choi GS, Lim KH, et al. Roboticassisted versus laparoscopic surgery for low rectal cancer: case-matched analysis of short-term outcomes. Ann Surg Oncol. 2010;17:3195-3202. Bianchi PP, Ceriani C, Locatelli A, et al. Robotic versus laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer: a comparative analysis of oncological safety and short-term outcomes. Surg Endosc. 2010;24:2888-2894. Baek JH, Pastor C, Pigazzi A. Robotic and laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer: a case-matched study. Surg Endosc. 2011;25:521-525. Kwak JM, Kim SH, Kim J, et al. Robotic vs laparoscopic resection of rectal cancer: short-term outcomes of a case-control study. Dis Colon Rectum. 2011;54:151-156. Park JS, Choi GS, Lim KH, et al. S052: a comparison of robot-assisted, laparoscopic, and open surgery in the treatment of rectal cancer. Surg Endosc. 2011;25:240-248. Kim JY, Kim NK, Lee KY, et al. A comparative study of voiding and sexual function after total mesorectal excision with autonomic nerve preservation for rectal cancer: laparoscopic versus robotic surgery. Ann Surg Oncol. 2012;19:2485-2493.

RESULTADOS

II  Tratamiento perioperatorio

Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO

364

TABLA 16.1  Resumen de estudios comparativos recientes, ensayos de control aleatorizados y metaanálisis que se centran en los resultados clave comparados de la escisión mesorrectal total laparoscópica y robótica*

0,331

DURACIÓN DE LA ESTANCIA (días)

EMTr 309

VALOR DE P < 0,001

EMTla 13,5 ± 9,2

EMTr 10,8 ± 5,5

VALOR DE P < 0,001

EMTla NC

EMTr NC

VALOR DE P

ECC

40

40

185

236

0,001

11,3 ± 3,6

10,6 ± 4,2

NS

2,5%

5,0%

1,0

ECC

50

50

280

270

< 0,001

10 (8-14)

8 (7,11)

0,034

NC

NC

CCE

20

20

180

240

0,066

7 (5-36)

6 (4-31)

NS

NC

NC

ECC

21

21

240

260

0,04

5 (3-14)

6 (4-23)

0,05

NC

NC

CCE

278

278

272

362

< 0,001

10,7 ± 6,6

10,4 ± 5,6

NS

12,2%

12,2%

ECC

106

92

262

285

9,9 (8,511,3)

9,6 (8,311,0)

4,7%

6,5%

ECC

65

14

140

182

5 (4-10)

6 (2-32)

NC

NC

NS

booksmedicos.org

EMTla 277

1,0

16  Cirugía robótica

Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

ESTUDIO Kang J, Yoon KJ, Min BS, et al. The impact of robotic surgery for mid and low rectal cancer: a case-matched analysis of a 3-arm comparison – open, laparoscopic, and robotic surgery. Ann Surg. 2013;257:95-101. Park SY, Choi GS, Park JS, et al. Short-term clinical outcome of robot-assisted intersphincteric resection for low rectal cancer: a retrospective comparison with conventional laparoscopy. Surg Endosc. 2013;27:48-55. D’Annibale A, Pernazza G, Monsellato I, et al. Total mesorectal excision: a comparison of oncological and functional outcomes between robotic and laparoscopic surgery for rectal cancer. Surg Endosc. 2013;27: 1887-1895. Barnajian M, Pettet D, 3rd, Kazi E, et al. Quality of total mesorectal excision and depth of circumferential resection margin in rectal cancer: a matched comparison of the first 20 robotic cases. Colorectal Dis. 2014;16:603-609. Tam MS, Abbass M, Abbas MA. Roboticlaparoscopic rectal cancer excision versus traditional laparoscopy. JSLS. 2014;18:e2014.00020. Cho MS, Baek SJ, Hur H, et al. Short and longterm outcomes of robotic versus laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer: a case-matched retrospective study. Medicine (Baltimore). 2015;94:e522. Melich G, Hong YK, Kim J, et al. Simultaneous development of laparoscopy and robotics provides acceptable perioperative outcomes and shows robotics to have a faster learning curve and to be overall faster in rectal cancer surgery: analysis of novice MIS surgeon learning curves. Surg Endosc. 2015;29: 558-568. Serin KR, Gultekin FA, Batman B, et al. Robotic versus laparoscopic surgery for mid or low rectal cancer in male patients after neoadjuvant chemoradiation therapy: comparison of short-term outcomes. J Robot Surg. 2015;9:187-194.

TIEMPO DE INTERVENCIÓN (min)

TASA DE COMPLICACIONES IMPORTANTES (%) CD III-V

NÚMERO DE PACIENTES DISEÑO DEL ESTUDIO EMTla EMTr CCE 165 165

365

(Continúa)

366

CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO

NÚMERO DE PACIENTES DISEÑO DEL ESTUDIO EMTla EMTr CCE 40 20

EMTla 313

EMTr 291

CCE

66

33

277

441

ECC

486

553

205

441

ECC

58

53

192

ECC

27

26

ECC

109

127

CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO

TIEMPO DE INTERVENCIÓN (min)

TASA DE COMPLICACIONES IMPORTANTES (%) CD III-V

EMTla NC

EMTr NC

VALOR DE P

EMTla 22,5%

EMTr 20,0%

13,1 ± 12,8

10,9 ± 6,2

NS

NC

NC

< 0,001

10,9 ± 6,2

13,1 ± 12,8

3,0%

3,0%

342

< 0,001

8 (5-53)

6 (3-17)

< 0,001

17,2%

7,5%

0,297

240

407

NS

11,3 ± 13,7

7 ± 3,4

NS

0,0%

12,0%

0,11

237

236

8,0 (6-44)

7,0 (6-29)

< 0,001

6,4%

3,1%

0,19

RESULTADOS

VALOR DE P < 0,001

DURACIÓN DE LA ESTANCIA (días)

VALOR DE P 0,38

booksmedicos.org

ESTUDIO Allemann P, Duvoisin C, Di Mare L, et al. Robotic-assisted surgery improves the quality of total mesorectal excision for rectal cancer compared to laparoscopy: results of a case-controlled analysis. World J Surg. 2016;40:1010-1016. Kim YS, Kim MJ, Park SC, et al. Robotic versus laparoscopic surgery for rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy: case-matched study of short-term outcomes. Cancer Res Treat. 2016;48:225-231. Kim JC, Yu CS, Lim SB, et al. Comparative analysis focusing on surgical and early oncological outcomes of open, laparoscopyassisted, and robot-assisted approaches in rectal cancer patients. Int J Colorectal Dis. 2016;31:1179-1187. Feroci F, Vannucchi A, Bianchi PP, et al. Total mesorectal excision for mid and low rectal cancer: laparoscopic vs robotic surgery. World J Gastroenterol. 2016;22:3602-3610. Ramji KM, Cleghorn MC, Josse JM, et al. Comparison of clinical and economic outcomes between robotic, laparoscopic, and open rectal cancer surgery: early experience at a tertiary care center. Surg Endosc. 2016;30:1337-1343. Shiomi A, Kinugasa Y, Yamaguchi T, et al. Robot-assisted versus laparoscopic surgery for lower rectal cancer: the impact of visceral obesity on surgical outcomes. Int J Colorectal Dis. 2016;31:1701-1710.

RESULTADOS

II  Tratamiento perioperatorio

Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

TABLA 16.1  Resumen de estudios comparativos recientes, ensayos de control aleatorizados y metaanálisis que se centran en los resultados clave comparados de la escisión mesorrectal total laparoscópica y robótica* (cont.)

DURACIÓN DE LA ESTANCIA (días)

EMTr 233

VALOR DE P NS

EMTla 9,3 ± 6,7

EMTr 7,3 ± 2,3

VALOR DE P < 0,001

EMTla NC

EMTr NC

VALOR DE P

ECC

60

60

228

274

0,005

11 (6-60)

12 (6-27)

NS

20,0%

28,3%

0,246

ECC

28

35

208

252

0,027

5,1 ± 3,7

4,6 ± 2,8

> 0,05

NC

NC

ECC

118

66

239

288

< 0,001

6 (3-33)

5 (2-28)

NC

NC

ECC

64

74

312

364

0,033

NC

NC

NC

NC

ECC CCE

460 224

272 224

234 250

288 285

< 0,001 < 0,002

14,4 ± 19,2 13,8 ± 10,9

13,2 ± 13,5 13,5 ± 14,1

NS NS

NC NC

NC NC

ECC

171

220

225

260

< 0,003

6 (2-83)

6 (2-64)

NS

NC

NC

ECA

82

83

228

339

< 0,001

10,8 (7,4)

10,3 (3,4)

NS

5,4%

9,4%

booksmedicos.org

EMTla 227

16  Cirugía robótica

Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

ESTUDIO Yamaguchi T, Kinugasa Y, Shiomi A, et al. Robotic-assisted vs. conventional laparoscopic surgery for rectal cancer: short-term outcomes at a single center. Surg Today. 2016;46:957-962. Colombo PE, Bertrand MM, Alline M, et al. Robotic versus laparoscopic total mesorectal excision (TME) for sphincter-saving surgery: is there any difference in the transanal TME rectal approach?: a single-center series of 120 consecutive patients. Ann Surg Oncol. 2016;23:1594-1600. Bedirli A, Salman B, Yuksel O. Robotic versus laparoscopic resection for mid and low rectal cancers. JSLS. 2016;20. Silva-Velazco J, Dietz DW, Stocchi L, et al. Considering value in rectal cancer surgery: an analysis of costs and outcomes based on the open, laparoscopic, and robotic approach for proctectomy. Ann Surg. 2017;265: 960-968. Lim DR, Bae SU, Hur H, et al. Long-term oncological outcomes of robotic versus laparoscopic total mesorectal excision of mid-low rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy. Surg Endosc. 2017;31:1728-1737. Kim J, Baek SJ, Kang DW, et al. Robotic resection is a good prognostic factor in rectal cancer compared with laparoscopic resection: long-term survival analysis using propensity score matching. Dis Colon Rectum. 2017;60:266-273. Law WL, Foo DCC. Comparison of short-term and oncologic outcomes of robotic and laparoscopic resection for mid- and distal rectal cancer. Surg Endosc 2017;31: 2798-2807. Kim MJ, Park SC, Park JW, et al. Robot-assisted versus laparoscopic surgery for rectal cancer: a phase II open label prospective randomized controlled trial. Ann Surg. 2018;267:243-251.

TIEMPO DE INTERVENCIÓN (min)

TASA DE COMPLICACIONES IMPORTANTES (%) CD III-V

NÚMERO DE PACIENTES DISEÑO DEL ESTUDIO EMTla EMTr ECC 239 203

0,227

(Continúa)

367

368

CARACTERÍSTICAS DEL ESTUDIO

ESTUDIO Baik SH, Ko YT, Kang CM, et al. Robotic tumorspecific mesorectal excision of rectal cancer: short-term outcome of a pilot randomized trial. Surg Endosc. 2008;22:1601-1608. Patriti A, Ceccarelli G, Bartoli A, et al. Shortand medium-term outcome of robot-assisted and traditional laparoscopic rectal resection. JSLS. 2009;13:176-183. Park JS, Choi GS, Lim KH, et al. Roboticassisted versus laparoscopic surgery for low rectal cancer: case-matched analysis of short-term outcomes. Ann Surg Oncol. 2010;17:3195-3202.

NÚMERO DE PACIENTES DISEÑO DEL ESTUDIO EMTla EMTr ECC 65 65

TIEMPO DE INTERVENCIÓN (min) EMTla 226

EMTr 215

ECC

141

208

NC

NC

ECA

234

237

261

298

VALOR DE P NS

TASA DE COMPLICACIONES IMPORTANTES (%) CD III-V

DURACIÓN DE LA ESTANCIA (días) EMTla 12 ± 10

8,2 ± 6,0

EMTr 11 ± 8

VALOR DE P NS

EMTla 15,0%

EMTr 23,0%

7 (2-61)

NC

8,0 ± 5,9

NC

VALOR DE P 0,26

NC

RESULTADOS MARGEN CIRCUNFERENCIAL GANGLIOS LINFÁTICOS POSITIVO (%) RECOGIDOS TASA DE CONVERSIÓN (%) COMPLETITUD DE EMT (%) EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P 11,1%

0,0%

NS

72,2%

94,4%

18,9%

0,0%

NS

NC

NC

0,0%

0,0%

NS

94,4%

76,5%

NS

NS

NC

NC

18 (6-49)

22 (9-42)

NS

0,0%

0,0%

10,3 ± 4

11,2 ± 5

> 0,05

NC

NC

20,0 ± 9,1

17,4 ± 10,6

NS

booksmedicos.org

ESTUDIO Valverde A, Goasguen N, Oberlin O, et al. Robotic versus laparoscopic rectal resection for sphincter-saving surgery: pathological and short-term outcomes in a single-center analysis of 130 consecutive patients. Surg Endosc. 2017;31:4085-4091. Harslof S, Stouge A, Thomassen N, et al. Outcome one year after robot-assisted rectal cancer surgery: a consecutive cohort study. Int J Colorectal Dis. 2017;32:1749-1758. Jayne D, Pigazzi A, Marshall H, et al. Effect of robotic-assisted vs conventional laparoscopic surgery on risk of conversion to open laparotomy among patients undergoing resection for rectal cancer: the ROLARR Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318:1569-1580.

RESULTADOS

II  Tratamiento perioperatorio

Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

TABLA 16.1  Resumen de estudios comparativos recientes, ensayos de control aleatorizados y metaanálisis que se centran en los resultados clave comparados de la escisión mesorrectal total laparoscópica y robótica* (cont.)

22,0%

7,3%

NS

NC

NC

4,9%

2,4%

NS

13,1 (3-33)

16,2 (5-39)

NS

3,4%

0,0%

NS

NC

NC

0,0%

1,7%

NS

20 (12-27)

21 (14-28)

NS

0,0%

0,0%

NC

NC

2,4%

1,9%

NS

19,4 ± 10,2

15,9 ± 10,1

NS

NC

NC

94,9%

96,5%

2,5%

6,0%

NS

1,8%

0,6%

NS

NC

NC

6,7%

4,2%

NS

15,0 ± 9,4

15,6 ± 9,1

NS

0,0%

0,0%

NS

NC

NC

5,0%

7,5%

NS

12,9 ± 7,5

13,3 ± 8,6

NS

12,0%

0,0%

0,011

NC

NC

12,0%

0,0%

0,022

16,5 ± 7,1

13,8 ± 6,7

NS

10,0%

0,0%

NS

95,0%

80,0%

NC

NC

14 (3-22)

11 (4-18)

NS

0,0%

5,0%

NS

NC

NC

5,0%

0,0%

17 (8-40)

15 (8-21)

0,03

NS

NS

booksmedicos.org

NS

-

16  Cirugía robótica

Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 22, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

369

ESTUDIO Bianchi PP, Ceriani C, Locatelli A, et al. Robotic versus laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer: a comparative analysis of oncological safety and short-term outcomes. Surg Endosc. 2010;24:2888-2894. Baek JH, Pastor C, Pigazzi A. Robotic and laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer: a case-matched study. Surg Endosc. 2011;25:521-525. Kwak JM, Kim SH, Kim J, et al. Robotic vs laparoscopic resection of rectal cancer: short-term outcomes of a case-control study. Dis Colon Rectum. 2011;54:151-156. Park JS, Choi GS, Lim KH, et al. S052: a comparison of robot-assisted, laparoscopic, and open surgery in the treatment of rectal cancer. Surg Endosc. 2011;25:240-248. Kim JY, Kim NK, Lee KY, et al. A comparative study of voiding and sexual function after total mesorectal excision with autonomic nerve preservation for rectal cancer: laparoscopic versus robotic surgery. Ann Surg Oncol. 2012;19:2485-2493. Kang J, Yoon KJ, Min BS, et al. The impact of robotic surgery for mid and low rectal cancer: a case-matched analysis of a 3-arm comparison—open, laparoscopic, and robotic surgery. Ann Surg. 2013;257:95-101. Park SY, Choi GS, Park JS, et al. Short-term clinical outcome of robot-assisted intersphincteric resection for low rectal cancer: a retrospective comparison with conventional laparoscopy. Surg Endosc. 2013;27:48-55. D’Annibale A, Pernazza G, Monsellato I, et al. Total mesorectal excision: a comparison of oncological and functional outcomes between robotic and laparoscopic surgery for rectal cancer. Surg Endosc. 2013;27:1887-1895. Barnajian M, Pettet D, 3rd, Kazi E, et al. Quality of total mesorectal excision and depth of circumferential resection margin in rectal cancer: a matched comparison of the first 20 robotic cases. Colorectal Dis. 2014;16:603-609. Tam MS, Abbass M, Abbas MA. Robotic-laparoscopic rectal cancer excision versus traditional laparoscopy. JSLS. 2014;18:e2014.00020.

RESULTADOS MARGEN CIRCUNFERENCIAL GANGLIOS LINFÁTICOS POSITIVO (%) RECOGIDOS TASA DE CONVERSIÓN (%) COMPLETITUD DE EMT (%) EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P 4,0% 0,0% NC NC 4,0% 0,0% NS 18 17 NS

(Continúa)

370

3,8%

1,1%

NC

NC

2,8%

3,3%

17 (15-20)

16 (14-18)

3,0%

0,0%

80,0%

100,0%

NS

NC

NC

32 (17-56)

23 (4-67)

0,008

20,0%

5,0%

NS

55,0%

95,0%

0,0003

25,0%

10,0%

NS

24 ± 14

20 ± 7

NS

0,0%

6,1%

NS

91,0%

97,0%

NS

6,7%

16,1%

NS

22,3 ± 11,7

21,6 ± 11,0

NS

0,0%

6,1%

NC

NC

1,1%

1,5%

NS

23,2 ± 10

20,9 ± 8,5

< 0,001

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ESTUDIO Cho MS, Baek SJ, Hur H, et al. Short and long-term outcomes of robotic versus laparoscopic total mesorectal excision for rectal cancer: a case-matched retrospective study. Medicine (Baltimore). 2015;94:e522. Melich G, Hong YK, Kim J, et al. Simultaneous development of laparoscopy and robotics provides acceptable perioperative outcomes and shows robotics to have a faster learning curve and to be overall faster in rectal cancer surgery: analysis of novice MIS surgeon learning curves. Surg Endosc. 2015;29: 558-568. Serin KR, Gultekin FA, Batman B, et al. Robotic versus laparoscopic surgery for mid or low rectal cancer in male patients after neoadjuvant chemoradiation therapy: comparison of short-term outcomes. J Robot Surg. 2015;9:187-194. Allemann P, Duvoisin C, Di Mare L, et al. Robotic-assisted surgery improves the quality of total mesorectal excision for rectal cancer compared to laparoscopy: results of a case-controlled analysis. World J Surg. 2016;40:1010-1016. Kim YS, Kim MJ, Park SC, et al. Robotic versus laparoscopic surgery for rectal cancer after preoperative chemoradiotherapy: case-matched study of short-term outcomes. Cancer Res Treat. 2016;48:225-231. Kim JC, Yu CS, Lim SB, et al. Comparative analysis focusing on surgical and early oncological outcomes of open, laparoscopy-assisted, and robot-assisted approaches in rectal cancer patients. Int J Colorectal Dis. 2016;31:1179-1187.

RESULTADOS MARGEN CIRCUNFERENCIAL GANGLIOS LINFÁTICOS POSITIVO (%) RECOGIDOS TASA DE CONVERSIÓN (%) COMPLETITUD DE EMT (%) EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P 16 ± 8 NS 0,7% 0,4% NS NC NC 4,7% 5,0% NS 15 ± 8

II  Tratamiento perioperatorio

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TABLA 16.1  Resumen de estudios comparativos recientes, ensayos de control aleatorizados y metaanálisis que se centran en los resultados clave comparados de la escisión mesorrectal total laparoscópica y robótica* (cont.)

12,0%

NS

44,0%

60,0%

0,9%

0,0%

NS

NC

3,3%

0,0%

0,009

4,8%

3,2%

NS

NC

NC

15,4%

9,1%

6,4%

0,9% 0,9%

NS

0,0%

0,0%

NC

0,9%

0,0%

NC

NC

NC

NC

90,0%

93,3%

90,0%

93,3%

NC

NC

3,6%

NS

90,4%

89,4%

NS

1,4%

NS

98,4%

95,9%

NS

0,0% 0,0%

NS

NC NC

NC NC

NS

16,7 ± 6,8

16,8 ± 7,7

NS

26,0 (1160)

26,0 (7-63)

NS

30,0 ± 10,3

29,3 ± 11,8

NS

NS

15 (6-71)

19 (6-68)

NS

2,9%

> 0,05

27 ± 11

23 ± 8

NS

3,4%

7,6%

NS

22 (7-106)

24 (3-129)

NS

1,6%

4,0%

NS

11,6 ± 6,9

14,7 ± 6,5

NS

3,5% 4,9%

5,5% 4,0%

NS NS

19,7 ± 12,3 20,2 ± 12,1

21,7 ± 14,3 21,0 ± 14,4

0,049 NS

NS

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37,0%

16  Cirugía robótica

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371

ESTUDIO Feroci F, Vannucchi A, Bianchi PP, et al. Total mesorectal excision for mid and low rectal cancer: laparoscopic vs robotic surgery. World J Gastroenterol. 2016;22:3602-3610. Ramji KM, Cleghorn MC, Josse JM, et al. Comparison of clinical and economic outcomes between robotic, laparoscopic, and open rectal cancer surgery: early experience at a tertiary care center. Surg Endosc. 2016;30:1337-1343. Shiomi A, Kinugasa Y, Yamaguchi T, et al. Robot-assisted versus laparoscopic surgery for lower rectal cancer: the impact of visceral obesity on surgical outcomes. Int J Colorectal Dis. 2016;31:1701-1710. Yamaguchi T, Kinugasa Y, Shiomi A, et al. Robotic-assisted vs. conventional laparoscopic surgery for rectal cancer: short-term outcomes at a single center. Surg Today. 2016;46:957-962. Colombo PE, Bertrand MM, Alline M, et al. Robotic versus laparoscopic total mesorectal excision (TME) for sphincter-saving surgery: is there any difference in the transanal TME rectal approach?: a single-center series of 120 consecutive patients. Ann Surg Oncol. 2016;23:1594-1600. Bedirli A, Salman B, Yuksel O. Robotic versus laparoscopic resection for mid and low rectal cancers. JSLS. 2016;20. Silva-Velazco J, Dietz DW, Stocchi L, et al. Considering value in rectal cancer surgery: an analysis of costs and outcomes based on the open, laparoscopic, and robotic approach for proctectomy. Ann Surg. 2017;265:960-968. Lim DR, Bae SU, Hur H, et al. Long-term oncological outcomes of robotic versus laparoscopic total mesorectal excision of mid-low rectal cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy. Surg Endosc. 2017;31:1728-1737. Kim J, Baek SJ, Kang DW, et al. Robotic resection is a good prognostic factor in rectal cancer compared with laparoscopic resection: long-term survival analysis using propensity score matching. Dis Colon Rectum. 2017;60:266-273.

RESULTADOS MARGEN CIRCUNFERENCIAL GANGLIOS LINFÁTICOS POSITIVO (%) RECOGIDOS TASA DE CONVERSIÓN (%) COMPLETITUD DE EMT (%) EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P 1,7% 3,8% NS NC NC 1,7% 1,9% NS 18 (4-49) 11 (3-27) < 0,001

(Continúa)

372

0,0%

1,5%

NS

78,1%

80,3%

NS

5,5%

6,1%

NS

18 (7-59)

15 (4-40)

17,0%

5,0%

0,044

82,0%

88,0%

NS

89,0%

6,0%

NS

17 ± 9

19 ± 10

21,0%

31,0%

0,06

NC

NC

12,2%

8,1%

NS

77,6%

76,4%

7,0%

NS

6,3%

5,1%

20 (6-47)

NS

24,1 ± 12,9

23,2 ± 12,0

*No se observaron diferencias significativas entre la EMTla y la EMTr en relación con el género y el índice de masa corporal. CCE, control de casos emparejados; CD III-V, complicaciones quirúrgicas de Clavien-Dindo clases III-V; ECA, ensayo controlado aleatorizado; ECC, estudio de control de casos; EMTla, escisión mesorrectal total laparoscópica; EMTr, escisión mesorrectal total robótica; ER, ensayo retrospectivo; NC, no comunicado; NS, no significativo.

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ESTUDIO Law WL, Foo DCC. Comparison of short-term and oncologic outcomes of robotic and laparoscopic resection for mid- and distal rectal cancer. Surg Endosc. 2017;31: 2798-2807. Kim MJ, Park SC, Park JW, et al. Robot-assisted versus laparoscopic surgery for rectal cancer: a phase II Open Label prospective randomized controlled trial. Ann Surg. 2018;267:243-251. Valverde A, Goasguen N, Oberlin O, et al. Robotic versus laparoscopic rectal resection for sphincter-saving surgery: pathological and short-term outcomes in a single-center analysis of 130 consecutive patients. Surg Endosc. 2017;31:4085-4091. Harslof S, Stouge A, Thomassen N, et al. Outcome one year after robot-assisted rectal cancer surgery: a consecutive cohort study. Int J Colorectal Dis. 2017;32:1749-1758. Jayne D, Pigazzi A, Marshall H, et al. Effect of robotic-assisted vs conventional laparoscopic surgery on risk of conversion to open laparotomy among patients undergoing resection for rectal cancer: the ROLARR Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318:1569-1580.

RESULTADOS MARGEN CIRCUNFERENCIAL GANGLIOS LINFÁTICOS POSITIVO (%) RECOGIDOS TASA DE CONVERSIÓN (%) COMPLETITUD DE EMT (%) EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P EMTla EMTr VALOR DE P 3,5% 0,8% NS NC NC 8,2% 4,1% NS 12 14 0,002

II  Tratamiento perioperatorio

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TABLA 16.1  Resumen de estudios comparativos recientes, ensayos de control aleatorizados y metaanálisis que se centran en los resultados clave comparados de la escisión mesorrectal total laparoscópica y robótica* (cont.)

TABLA 16.2  Resultados seleccionados de estudios que compararon la pancreatoduodenectomía robótica y la abierta

Bao PQ, Mazirka PO, Watkins KT. Retrospective comparison of robot-assisted minimally invasive versus open pancreaticoduodenectomy for periampullary neoplasms. J Gastrointest Surg. 2014;18:682-689. Lai EC, Yang GP, Tang CN. Robot-assisted laparoscopic pancreaticoduodenectomy versus open pancreaticoduodenectomy – a comparative study. Int J Surg. 2012;10:475-479. Chalikonda S, Aguilar-Saavedra JR, Walsh RM. Laparoscopic robotic-assisted pancreaticoduodenectomy: a case-matched comparison with open resection. Surg Endosc. 2012;26:2397-2402. Zhou NX, Chen JZ, Liu Q, et al. Outcomes of pancreatoduodenectomy with robotic surgery versus open surgery. Int J Med Robot. 2011;7:131-137. Buchs NC, Addeo P, Bianco FM, et al. Robotic versus open pancreaticoduodenectomy: a comparative study at a single institution. World J Surg. 2011;35:2739-2746.

ESTANCIA (días)

COMPLICACIONES (MAYORES) MORTALIDAD

Retrospectivo Cohorte

PDR PDA

22 49

454 (294-529) 364 (213-948) P = 0,035

425 (50-2.200) 650 (150-6.100) P = 0,42

7 (4-25) 9 (5-48) NS

0 4,1% NS

402 (257-685) 300 (107-840) P  Th1 Participa en la homeostasis de los linfocitos T periféricos mediante interacciones «fratricidas», puede generar señales coestimuladoras Importante para la expansión y supervivencia de linfocitos T CD4+ ↑ Factores antiapoptósicos Actúa después de CD28 para mantener la supervivencia de linfocitos T CD4+ Aumenta la producción de citocinas Incrementa el funcionamiento de linfocitos T CD4+ efectores y de memoria Favorece Th2 > Th1 Mantiene, en lugar de iniciar, las respuestas de linfocitos CD8+ Actúa después de CD28 para mantener la supervivencia de los linfocitos T Importante para la inmunidad antivírica Favorece la función efectora CD8+ y la supervivencia celular

Linfocitos T activados, linfocitos T de memoria Treg, linfocitos T CD8+, linfocitos B, macrófagos

Mayor afinidad por CD80/CD86 que por CD28, inhibe la respuesta de linfocitos T Potencia respuestas de linfocitos T, CD8+ > CD4+ Favorece la maduración de células dendríticas Coestimulador negativo, inhibe la producción de IL-2 BTLA se expresa en Th1 pero no en Th2 Regulador negativo de la activación de linfocitos T CD4+ Inhibe la proliferación y la producción de citocinas

BTLA, asociada a linfocitos B y T; CPA, célula presentadora de antígenos; CTLA, asociada a linfocitos T citotóxicos; GITR, receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides; GITRL, ligando del receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides; HVEM, mediador de la entrada del virus herpes; ICOS, coestimulador inducible; ICOSL, ligando del coestimulador inducible; NK, citolítico natural; PD, muerte programada; RANK, receptor activador de NF-kB; Treg, linfocito T regulador.

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión Muy relacionada con la vía de CD28-B7 está la vía de CD40CD154 (CD40L). Se observaron datos sobre la participación fundamental de la vía de CD40/CD154 en la respuesta inmunitaria después de la observación de que el síndrome de hiper-IgM se debe a un defecto mutacional del gen que codifica CD154. Además de los defectos de la generación de respuestas de anticuerpos dependientes de linfocitos T, los pacientes con síndrome de hiper-IgM también tienen deficiencias de las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T. CD40 es una molécula de superficie celular que se expresa en endotelio, linfocitos B, células dendríticas y otras CPA. Su ligando, CD154, se encuentra principalmente en linfocitos T activados. La activación de CD154 después de la transducción de señales del TCR permite que se envíen señales hacia la CPA a través de CD40; en particular, es una señal fundamental para la activación y la proliferación de los linfocitos B. La unión de CD40 es necesaria para que las CPA estimulen una respuesta de linfocitos T citolíticos. Da lugar a la liberación de citocinas activadoras, particularmente IL-12, y la activación de moléculas B7. También inicia las funciones innatas de las CPA, como síntesis de óxido nítrico y fagocitosis. Debe señalarse que las plaquetas activadas también liberan CD154 en forma soluble. Así, los focos de traumatismo que atraen plaquetas activadas simultáneamente reclutan el ligando necesario para activar las CPA radicadas en los tejidos, lo que constituye un vínculo entre la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Los preparados de anticuerpos frente a CD154 han sido muy prometedores en modelos experimentales, pero los estudios clínicos iniciales se detuvieron por complicaciones trombóticas inesperadas. Sigue habiendo esperanza de que se pueda evitar este problema con anticuerpos anti-CD154 que se unan a epítopos diferentes, anticuerpos de dominio Fc silente carentes de capacidad de realizar uniones cruzadas, o anticuerpos dirigidos contra CD40 (v. apartado «Inmunodepresión»). A partir de investigaciones previas, se han caracterizado otros múltiples pares de moléculas que mostraron tener actividad coestimuladora o coinhibidora. Es la suma de estas señales coestimuladoras y coinhibidoras negativas lo que modela el carácter y la magnitud de la respuesta de linfocitos T.18 El CD278 (coestimulador inducible [ICOS]) es una superfamilia CD28 expresada en linfocitos T activados, y su ligando, CD275 (ICOSL o B7-H2), se expresa en las CPA. A diferencia de CD28, el ICOS no está presente en los linfocitos T indiferenciados, pero su expresión es regulada positivamente tras la activación de los linfocitos T y persiste en los linfocitos T de memoria. El ICOS puede actuar para reforzar la activación de los linfocitos T efectores en general, pero, en particular, desempeña un papel crucial en la función de los linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh), un subgrupo especializado de linfocitos T CD4+ involucrado en la reacción del centro germinal y la generación de anticuerpos con conmutación de clase. Otro miembro de la superfamilia CD28, muerte programada (PD-1) (CD279), y sus ligandos PD-L1 (CD274) y PD-L2 (CD273), ambos miembros de la familia B7, han mostrado participar en la regulación negativa de la inmunidad celular. Más recientemente se han unido a esta lista moléculas coinhibidoras PD-1H (también denominadas VISTA, de Ig de dominio V supresora de la activación de linfocitos T) y asociada a los linfocitos B y T (BTLA). Se ha observado que varios miembros de la superfamilia TNF/TNFR desempeñan papeles importantes en la coestimulación de linfocitos T. Estos son CD134/CD252 (OX40/OX40L), CD137/CD137L (4-IBB/4-IBBL), CD27/CD70, CD95/CD178 (Fas/ FasL), CD30/CD153, receptor activador de NF-kB/citocinas inducidas por la activación relacionada con el TNF (RANK/TRANCE) y otros. Más aún, los miembros de la familia CD2 ejercen funciones tanto coestimuladoras (p. ej., CD2) como coinhibidoras (p. ej., 2B4) durante la ejecución de una respuesta aloinmunitaria. Por último, la familia de moléculas linfocitos T-Ig similar a mucina ha mostrado tener papeles inhibidores importantes durante la aloinmunidad, tanto sobre las células efectoras como sobre los Treg. Además de las numerosas moléculas coestimuladoras, muchas otras moléculas de adhesión expresadas en la superficie celular (molécula de

587

adhesión intercelular, selectinas, integrinas) controlan el movimiento de las células inmunitarias a través del organismo, regulan su tráfico a zonas específicas de inflamación y fortalecen de manera inespecífica la interacción de unión TCR-MHC. Difieren de las moléculas coestimuladoras en que potencian la interacción del linfocito T con otros tipos celulares y el antígeno, sin influir directamente en la calidad de la respuesta de TCR. En el sistema inmunitario existen dos familias principales de moléculas de adhesión celular: las selectinas y las integrinas. La familia selectina de moléculas de adhesión es responsable del «rodamiento», la unión inicial de los leucocitos a las células del endotelio vascular en sitios de lesión e inflamación tisular, antes de su adhesión firme (mediada por unión a integrinas). La familia selectina de proteínas está compuesta por tres moléculas estrechamente relacionadas, cada una con expresión diferencial en las células inmunitarias: la selectina L se expresa en los leucocitos, la selectina P se expresa en las plaquetas y la selectina E se expresa en el endotelio. Desde el punto de vista estructural, todas las selectinas comparten un dominio aminoterminal lectina que interactúa con un ligando hidrocarbonado, un dominio similar al factor de crecimiento epidérmico y de dos a nueve unidades repetitivas cortas que comparten homología con secuencias halladas en algunas proteínas fijadoras de complemento. A diferencia de la mayoría de las otras moléculas de adhesión que también poseen alguna funcionalidad de señalización o coestimuladoras, las selectinas actúan solo para facilitar la unión de los leucocitos al endotelio vascular. Esta unión laxa mediada por selectinas se convierte en adhesión firme tras la activación de las integrinas leucocíticas. Las integrinas son receptores transmembrana que sirven de puentes para las interacciones intercelulares y célula-matriz extracelular. Muchas se expresan de manera constitutiva en las células del sistema inmunitario (p. ej., antígeno de función leucocítica 1), pero, al percibir señales de citocinas o quimiocinas inflamatorias, como IL-8, son inducidas a cambiar de conformación, lo que determina una interacción de mayor avidez con ligandos de integrina y la consiguiente extravasación de leucocitos hacia el tejido inflamado. Tanto las selectinas como las integrinas son posibles dianas terapéuticas para inhibir el acceso de linfocitos T reactivos del donante al aloinjerto y debilitar las interacciones proinmunitarias.

Funciones efectoras de los linfocitos T Durante la educación en el timo la mayoría de los linfocitos T expresan inicialmente moléculas de CD4 y CD8, aunque posteriormente los linfocitos T pasan a ser CD4+ o CD8+, dependiendo de por qué clase del MHC estén restringidos. Así, estas moléculas accesorias gobiernan el tipo de MHC y, por extensión, los tipos de células con los que puede interactuar y a los que puede evaluar un determinado linfocito T. Como la expresión del MHC de clase I es casi ubicua, se escrutan todos los tipos celulares. Estas moléculas de clase I presentan péptidos que se han generado dentro de la célula (p. ej., péptidos formados por procesos celulares normales o por replicación interna de virus). Los linfocitos T responsables de la inspección de todas las células expresan la molécula accesoria CD8, que a su vez se une a la clase I, y estabiliza específicamente una interacción del TCR con un antígeno presentado por la clase I. Así, los linfocitos T CD8+ evalúan a la mayoría de los tipos celulares y median la destrucción de las células alteradas. Se les ha denominado de manera adecuada linfocitos T citolíticos. Las CPA son el tipo celular predominante que expresa moléculas del MHC de clase II, además de la clase I. Las moléculas de clase II presentan péptidos que se han obtenido de los espacios extracelulares circundantes mediante fagocitosis, por lo que habitualmente representan la presentación de antígenos recién adquiridos. Las células que inician una respuesta inmunitaria deben tener acceso a este antígeno recién procesado. CD4 se une al MHC de clase II y estabiliza la interacción del TCR con el complejo clase II-péptido. Así, en condiciones fisiológicas los linfocitos T CD4+ son alertados por primera vez sobre una invasión del cuerpo por CPA de origen hematopoyético que pre-

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 25.14  Subgrupos de linfocitos T. Los linfocitos T CD4+ indiferenciados se pueden diferenciar a distintos subgrupos de células efectoras en respuesta a antígenos, señales coestimuladoras o coinhibidoras, y citocinas. Los linfocitos Th1 producen interferón γ (IFN-γ), que activa los macrófagos para que destruyan microbios intracelulares. Los linfocitos Th2 producen citocinas (interleucina [IL]-4, IL-5 y otras) que estimulan la producción de inmunoglobulina E y activan los eosinófilos en respuesta a infecciones parasitarias. Los linfocitos Th17 secretan IL-17 e IL-22; tienen una participación importante en las respuestas a hongos y contribuyen a varias enfermedades autoinmunitarias inflamatorias. Los linfocitos Tfh producen IL-21 y ayudan a los linfocitos B en la producción de anticuerpos. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2018.)

sentan su antígeno recién adquirido en forma de péptido procesado en una molécula de clase II. Como consecuencia de su restricción por el MHC, estas subpoblaciones de linfocitos T tienen varias funciones diferentes. Los linfocitos T CD4+ habitualmente contribuyen a la respuesta con una función cooperadora o reguladora, mientras que los linfocitos T CD8+ tienen una probabilidad mucho mayor de participar en la eliminación de células por mecanismos citolíticos. Después de la activación los linfocitos T CD4+ inicialmente tienen una función fundamental en la expansión de la respuesta inmunitaria. Después de entrar en contacto con una CPA que expresa la pareja péptido antigénico-MHC de clase II específica, los linfocitos T CD4+ puede transmitir señales retrógradamente hacia la CPA para promover factores que permitan la activación de los linfocitos T CD8+. Este proceso se consigue por la expresión de moléculas coestimuladoras específicas y la liberación de determinadas citocinas. Esta capacitación de los linfocitos T CD8+ para la función citotóxica es un paso fundamental de la respuesta inmunitaria. Esto describe en parte cómo los linfocitos T CD4+ se transforman en células cooperadoras. Más recientemente, se ha esclarecido mejor su diferenciación celular en varios subgrupos bien determinados de linfocitos Th, como linfocitos Th1, Th2, Th17 y Tfh, que son definidos, en gran medida, sobre la base de los diferentes factores de transcripción que expresan y las citocinas que elaboran (fig. 25.14). La principal citocina que impulsa la diferenciación de linfocitos Th1 es la IL-12, y los linfocitos Th1 maduros median la función efectora mediante la liberación de IFN-γ y TNF. La principal función del IFN-γ es potenciar la función y la actividad de los macrófagos, así como favorecer la inmunidad celular. Los macrófagos activados después pasan a ingerir y destruir los microorganismos invasores y, al mismo

tiempo, se dirigen al sistema inmunitario adquirido para que produzca anticuerpos que favorecen la opsonización, lo que refuerza el proceso total. En cambio, la diferenciación de Th2 es impulsada por la presencia de IL-4 y causa la liberación de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13, que finalmente inhiben la activación de macrófagos, y promueven la producción de IgE y la activación de eosinófilos. Los linfocitos Th17 son un subgrupo CD4+ inflamatorio que desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria protectora contra patógenos fúngicos y bacterias extracelulares. Los linfocitos Th17 se generan en presencia de factor de crecimiento transformador β (TGF-β) e IL-6, y son potentes secretores de las citocinas inflamatorias IL-17 e IL-23. Interesa destacar que, además de su participación en la inmunidad protectora, los linfocitos Th17 se han asociado con varias enfermedades autoinmunitarias, como esclerosis múltiple, artritis reumatoide y psoriasis, y se están desarrollando varios tratamientos inmunomoduladores para modificar su actividad en estos pacientes. Por último, los linfocitos Tfh son células ICOS+ PD-1+ que vuelven al centro germinal linfoide en virtud de su expresión del receptor de quimiocinas CXCR5, donde ayudan en la generación de respuestas de IgG de alta afinidad con conmutación de clase. Los linfocitos Tfh suministran esta ayuda mediante la expresión de CD154 y la secreción de IL-21. Una característica importante de estos linfocitos Th CD4+ es la capacidad de un subgrupo de regular la actividad del otro. Por ejemplo, la IL-10 producida por los linfocitos Th2 y Treg regula negativamente la transcripción de ARNm de IFN-γ. Por consiguiente, los pasos iniciales de la diferenciación dependen, en gran medida, del medio inmunológico circundante, que en última instancia influye en el carácter de la respuesta inmunitaria. Más aún, estudios más recientes del mapa de destino

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión celular han revelado un alto grado de plasticidad entre subgrupos de Th, lo que demuestra que las células de un subgrupo de Th pueden, en ciertas condiciones, transdiferenciarse a otro subgrupo de Th. Otro subgrupo de linfocitos T CD4+ que se ha comunicado que desempeña un papel crucial en la capacidad del sistema inmunitario para moderar su respuesta es la población de Treg. Los Treg suprimen las respuestas inmunitarias por contacto intercelular directo con células efectoras o de manera indirecta por su interacción con las CPA. Estas células no solo tienen la capacidad de suprimir citocinas, moléculas de adhesión y señales coestimuladoras, sino que también pueden centrarse en esta respuesta por la expresión de integrinas, lo que permite que los Treg vuelvan a la localización del compromiso inmunitario. La población de Treg estudiada de manera más intensiva son los linfocitos T CD4+ que expresan CD25 (la cadena α de alta afinidad del receptor de IL-2).19 Las células CD4+CD25+ expresan el factor de transcripción Foxp3, una proteína que ha mostrado ser necesaria y suficiente para la diferenciación de linfocitos T CD4+ a Treg. De hecho, tanto los ratones como los seres humanos que carecen de moléculas funcionales de Foxp3 presentan autoinmunidad sistémica grave. Por consiguiente, los linfocitos T CD4+CD25+ Foxp3+ han sido la diana de numerosos intentos de modificar la función inmunitaria, y se los está investigando en estudios clínicos de inmunoterapia celular para controlar el rechazo de injertos después del trasplante y para mitigar la autoinmunidad. Los Treg Foxp3+ aparecen durante el desarrollo tímico de linfocitos T tras el reconocimiento del antígeno propio en el timo (con señal de una intensidad que no basta para inducir selección negativa). Estos así llamados Treg naturales (denominados también Treg tímicos) expresan un repertorio de TCR distinto del de los linfocitos T convencionales y son importantes para mantener la homeostasis inmunitaria y prevenir la autoinmunidad. Sin embargo, los Treg Foxp3+ también pueden aparecer fuera del timo durante el curso de una respuesta inmunitaria, y hay estudios que mostraron que estas células se obtienen por estimulación con antígeno en dosis baja o en condiciones de coestimulación limitada por CD154. Los así llamados Treg inducidos (también conocidos como Treg periféricos) son altamente específicos para el antígeno por el que fueron inducidos y, en consecuencia, pueden ser depresores más potentes de la autoinmunidad y el rechazo de trasplantes cuando se los utiliza como inmunoterapia celular. Al contrario que los linfocitos T CD4+, la función de los linfocitos T CD8+ es fundamentalmente la eliminación de células infectadas o defectuosas. Como ya se ha señalado, la capacitación se produce por interacciones con las CPA, y la posterior muerte celular se produce por un mecanismo secretor dependiente del calcio o por un mecanismo independiente del calcio que precisa el contacto celular directo. En el mecanismo dependiente del calcio, el aumento de la concentración intracelular de calcio después de la activación desencadena la exocitosis de los gránulos citolíticos. Estos gránulos contienen una proteína lítica denominada perforina, y proteasas de serina denominadas granzimas. La polimerización de la perforina crea defectos en la membrana de las células diana, lo que permite que la actividad de las granzimas lise la célula. Si no hay calcio, los linfocitos T pueden inducir la apoptosis de una célula diana por un mecanismo dependiente de Fas. Se produce cuando la molécula de superficie CD95 (Fas) se une a su ligando, CD178 (FasL). Tras su activación los linfocitos T citolíticos regulan al alza CD178, y esta molécula a su vez se une a CD95, presente en las células diana, y produce la muerte celular programada.

Citocinas Los receptores de la superficie celular proporcionan una interfaz a través de la cual células adyacentes pueden transferir señales vitales para la respuesta inmunitaria. Si bien este contacto intercelular es un componente crucial de la comunicación celular, también hay una utilización intensiva de mediadores solubles para cumplir tareas similares. Estos polipéptidos, denominados citocinas, son críticos para el desarrollo

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y la función de los procesos inmunitarios innatos y adquiridos. La acción de las citocinas, conocidas también como interleucinas (v. tabla 25.1), puede ser autocrina (en la misma célula) o paracrina (en células adyacentes), pero en general no es endocrina. Son liberadas por múltiples tipos celulares y pueden actuar para activar, suprimir o, incluso, amplificar la respuesta de las células adyacentes. La IL-2 es el prototipo de citocina de activación de los linfocitos T. Una vez que un linfocito T dado encuentra su antígeno específico en el contexto de una coestimulación adecuada, este producirá y liberará, después, IL-2 y otras citocinas que influirán en cualquier célula dentro de su vecindad. Como se mencionó antes, los subgrupos de linfocitos Th se diferencian sobre la base del patrón de expresión de citocinas. Los linfocitos Th1 que median las respuestas citotóxicas, como hipersensibilidad retardada, expresan IL-2, IL-12, IL-15 e IFN-γ. Los linfocitos Th2 mantienen el desarrollo de las respuestas humorales o eosinófilas y, en consecuencia, expresan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Los linfocitos Th17, un subgrupo descrito en forma más reciente, se distinguen por su producción de IL-17, IL-21 e IL-22. En la actualidad se sabe que los receptores de citocinas funcionan a través de proteínas de transducción de señales de cinasa Janus (JAK). Transmiten señales a transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT), proteínas de unión a ADN que se translocan al núcleo para influir en la transcripción de genes. Como sucede con la mayor parte de la respuesta inmunitaria, esta vía está estrictamente regulada. Por ejemplo, las proteínas supresoras de la señalización de citocinas actúan en un circuito de retroalimentación negativa para inhibir la fosforilación de STAT por unión e inhibición de JAK o por competencia con STAT por los sitios de unión a fosfotirosina de los receptores de citocinas. Está apareciendo evidencia de la participación de las proteínas supresoras de la señalización de citocinas en enfermedades humanas, lo que plantea la posibilidad de que estrategias terapéuticas basadas en la manipulación de la actividad de los supresores de la señalización de citocinas puedan ser beneficiosas desde el punto de vista clínico. Un subgrupo particular de citocinas se denominan quimiocinas por su capacidad de influir en el movimiento de los leucocitos y de regular su migración hacia órganos linfoides secundarios y desde ellos. Las quimiocinas, o quimiocinas de citocinas quimiotácticas, son un grupo singular de citocinas con homología estructural, polipéptidos de 8 a 10 kDa que tienen un número variable de residuos cisteína en lugares conservados que son clave para la formación de su estructura tridimensional. Las dos familias principales son las quimiocinas CC (también denominadas β), en las que los dos residuos de cisteína definitorios son adyacentes, y la familia de quimiocinas CXC (o α), en la que estos residuos están separados por un aminoácido. Hay numerosas quimiocinas CC (1-28) y CXC (1-16), con diversas dianas y funciones. Las quimiocinas CC y CXC son producidas no solo por leucocitos, sino también por varios otros tipos celulares, como células endoteliales y epiteliales, y fibroblastos. En muchas circunstancias, estos tipos celulares son estimulados para producir y liberar las quimiocinas tras el reconocimiento de microbios u otras señales de lesión tisular detectadas por los diversos receptores celulares del sistema de inmunidad innata, analizado anteriormente. Si bien hay excepciones, el reclutamiento de neutrófilos está mediado, principalmente, por quimiocinas CXC, el reclutamiento de monocitos depende más de quimiocinas CC, y el alojamiento de linfocitos es modulado por quimiocinas CXC y CC. Los receptores de quimiocinas son receptores acoplados a proteína G que contienen siete dominios transmembrana. Estos receptores inician respuestas intracelulares que estimulan cambios citoesqueléticos y polimerización de filamentos de actina y miosina, lo que determina mayor motilidad celular. Estas señales también pueden cambiar la conformación de las integrinas de la superficie celular, lo que aumenta su afinidad por sus ligandos y afecta la migración, el rodamiento y la diapédesis. Por consiguiente, las quimiocinas actúan junto con las moléculas de adhesión, como integrinas y selectinas, y sus ligandos para regular la migración de leucocitos

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 25.15  Estructura de las inmunoglobulinas (Ig). (A) Representación de una molécula de inmunoglobulina G (IgG) secretada. Las regiones de unión al antígeno están formadas por las regiones variables de las cadenas ligeras (VL) y pesadas (VH). La región constante de la cadena pesada (CH) corresponde a los puntos de unión al receptor Fc y al complemento. (B) Diagrama esquemático de la inmunoglobulina M (IgM) unida a la membrana. La forma membranaria del anticuerpo tiene porciones C-terminales transmembrana y citoplásmica que anclan la molécula a la membrana plasmática. (C) Representación mediante cristalografía de rayos X de la molécula de IgG. Las cadenas pesadas están en color azul y rojo, las cadenas ligeras están en color verde y los hidratos de carbono se muestran en gris. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2018.)

hacia los tejidos. Distintas combinaciones de receptores de quimiocinas se expresan en diversos tipos de leucocitos, lo que determina patrones de migración diferenciales de estos leucocitos. Las quimiocinas o sus receptores han sido aprovechados por virus como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (CCR5 y CXCR4 expresados en linfocitos TCD4 se utilizan como correceptores de entrada), o han sido utilizadas como dianas terapéuticas, como CCR7 (FTY720 o fingolimod, un modulador de S1PR1, promueve el secuestro de linfocitos T en el ganglio linfático a través de un mecanismo dependiente de CCR7; v. más adelante). Además de las citocinas, hay una serie de otros mediadores de molécula pequeña, solubles, que son liberados durante una res-

puesta inmunitaria o con otros tipos de inflamación. Estos actúan para aumentar la irrigación de la zona y mejorar su exposición a linfocitos y al sistema inmunitario innato.

Linfocitos B y producción de anticuerpos El principal órgano linfático responsable de la diferenciación de los linfocitos B es la médula ósea. De manera similar a otras células del sistema inmunitario, los linfocitos B derivan de células madre pluripotenciales de la médula ósea. La IL-7, producida por las células del estroma de la médula ósea, es un factor de crecimiento de los linfocitos pre-B. IL-4, IL-5 e IL-6 son citocinas que estimulan la maduración y la

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión

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FIGURA 25.16  Diferenciación de los linfocitos B. Los linfocitos B indiferenciados reconocen su antígeno espe-

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cífico cuando este se une a un anticuerpo unido a la superficie de los mismos. Bajo la influencia de los linfocitos T cooperadores, de señales coestimuladoras y de otros estímulos, los linfocitos B se activan y experimentan expansión clonal, dando lugar a muchos linfocitos B de la misma especificidad. También se diferencian en células secretoras de anticuerpos, las células plasmáticas. Algunos de los linfocitos B activados experimentan un cambio de la clase de las cadenas pesadas y maduración de la afinidad. Por último, un pequeño grupo se transforma en linfocitos de memoria de vida larga, cebados para respuestas futuras. Ig, inmunoglobulina; IgD, inmunoglobulina D; IgG, inmunoglobulina G; IgM, inmunoglobulina M. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2018.)

proliferación de los linfocitos B cebados maduros. La principal función de los linfocitos B es producir anticuerpos contra antígenos extraños (es decir, la respuesta inmunitaria humoral) y participar en la presentación de antígenos. El desarrollo de los linfocitos B pasa por varias fases, cada una de las cuales representa un cambio del contenido genómico del locus de los anticuerpos. Durante el proceso de diferenciación hay una elegante serie de reordenamientos de nucleótidos que da lugar a una matriz casi ilimitada de especificidades, lo que permite que haya un repertorio de reconocimiento variado. De manera similar al linfocito T y su receptor, cada linfocito B tiene unido a su membrana un receptor exclusivo mediante el cual reconoce su antígeno específico. En el caso de los linfocitos B, esta molécula de Ig también se puede producir en forma secretora y puede interactuar con el entorno extracelular lejos de su origen celular. Cada linfocito B maduro produce un anticuerpo de una especificidad única. Cada anticuerpo está formado por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Los locus de cinco cadenas pesadas diferentes (µ, γ, α, ε y δ) se encuentran en el cromosoma 14, y los locus de las dos cadenas ligeras (k y λ) se encuentran en el cromosoma 2. Cada cadena está formada por las regiones V, D, J, y C, que se aproximan aleatoriamente gracias a los complejos RAG1 y RAG2 para formar un receptor antigénico funcional. Las Ig tienen una estructura básica de cuatro cadenas, dos de las cuales son cadenas pesadas idénticas y el resto son cadenas ligeras idénticas (fig. 25.15). Tanto las cadenas pesadas como las cadenas ligeras tienen una región constante, así como una región variable de unión al antígeno. El punto de unión al antígeno está formado por las regiones variables de las cadenas pesadas y las cadenas ligeras. La capacidad del anticuerpo de neutralizar a los microorganismos depende totalmente de esta región de unión al antígeno. En los seres humanos hay nueve subclases o isotipos de Ig diferentes: IgM, IgD, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2 e IgE. El tipo de cadena pesada define el subtipo de cualquier anticuerpo determinado.

Si las regiones variables participan en la unión del antígeno, las regiones constantes también tienen sus funciones. La región del fragmento cristalizable, o región Fc, está en la porción de la cola y está formada por las regiones constantes de las dos cadenas pesadas. Interactúa con receptores de Fc de las células fagocíticas del sistema inmunitario innato para facilitar la opsonización y la posterior destrucción del antígeno al que está unido el anticuerpo, así como para facilitar el procesado de péptidos antigénicos. La porción Fc de la IgM y de algunas clases de IgG también sirve para activar el complemento. Se asignan funciones efectoras inmunitarias específicas a cada isotipo. Los anticuerpos IgM e IgG tienen una participación fundamental en la respuesta inmunitaria endógena o intravascular. La IgA es responsable principalmente de la inmunidad de las mucosas y está confinada en gran medida a los aparatos digestivo y respiratorio. Los linfocitos B en reposo que todavía no han estado expuestos a ningún antígeno expresan IgD e IgM en la superficie celular. Después de la interacción con un antígeno el primer isotipo que se produce es IgM, que es eficiente en su unión al complemento para facilitar la fagocitosis o la lisis celular. La activación adicional y la diferenciación del linfocito B se produce después de la interacción con linfocitos Tfh CD4+. Los linfocitos B experimentan cambio de isotipo, que da lugar a una disminución del título de IgM, con un aumento concomitante del título de IgG. Al contrario del TCR, los locus de las Ig experimentan alteraciones continuas después de la estimulación de los linfocitos B para mejorar la afinidad y la funcionalidad del anticuerpo secretado. Un linfocito B cebado puede experimentar una mutación adicional dentro de las regiones variables que da lugar a un aumento de la afinidad del anticuerpo, la denominada hipermutación somática. Se conservan estos linfocitos B para disponer de la capacidad de generar una respuesta más intensa si se vuelve a entrar en contacto con el antígeno (fig. 25.16). La activación de linfocitos B se produce cuando un antígeno se une a los anticuerpos de superficie (una forma multimérica de un anticuerpo)

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IV  Trasplantes e inmunología

y los anticuerpos se aproximan en la superficie celular en un proceso conocido como entrecruzamiento. Este fenómeno estimula la activación, la proliferación y la diferenciación de los linfocitos B en varios subgrupos de linfocitos B y células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Al igual que los linfocitos T, el umbral para la activación de los linfocitos B es elevado. Este umbral se puede reducir 100 veces por las señales coestimuladoras recibidas por el complejo transmembrana CD19-CD21. Los linfocitos B también pueden interiorizar antígenos unidos a anticuerpos de superficie y procesarlos para su presentación a los linfocitos T, participando de esta manera en la presentación de antígenos. Como ya se ha señalado, los linfocitos B pueden generar y recibir determinadas señales coestimuladoras. Por ejemplo, los linfocitos B expresan CD40 y, cuando se unen a CD154 que se expresa sobre los linfocitos T activados, la consecuencia es la activación de las moléculas B7 de los linfocitos B y la liberación de importantes señales coestimuladoras para los linfocitos T. Las células plasmáticas residen en la médula ósea y se distinguen histológicamente por su aparato de Golgi hipertrofiado resultante del alto grado de síntesis de proteínas. Secretan grandes cantidades de anticuerpos monoclonales (especificidad única) y muestran características fenotípicas y funcionales diferentes de otros linfocitos B que son el centro de estrategias terapéuticas dirigidas a las células plasmáticas con fines oncológicos o para el control de los aloanticuerpos en el trasplante. Además de ser secretados de forma adaptativa tras la exposición a antígenos, los anticuerpos también pueden formar parte del repertorio inmunitario innato o natural en la circulación para la respuesta inicial a patógenos habituales. La exposición a un antígeno generalmente da lugar a una maduración de la afinidad de los linfocitos B y un cambio de isotipo, y se producen anticuerpos IgG de alta afinidad. Sin embargo, los anticuerpos que se producen de manera natural son generalmente anticuerpos de tipo IgM, con afinidad baja, y generalmente se piensa que se unen a una amplia variedad de epítopos constituidos por hidratos de carbono que se encuentran en muchos patógenos bacterianos frecuentes. Los anticuerpos naturales son responsables de las respuestas contra los antígenos del grupo sanguíneo ABO y del rechazo de xenoinjertos discordantes (v. «Xenotrasplante»). Esta parte del capítulo ha revisado los distintos componentes del sistema inmunitario y su función en el contexto de las provocaciones inmunitarias infecciosas convencionales. Las siguientes secciones consideran la naturaleza singular de la respuesta inmunitaria a tejidos y órganos trasplantados.

INMUNIDAD DEL TRASPLANTE El estudio de la moderna inmunología del trasplante se ha atribuido tradicionalmente a los experimentos de sir Peter Medawar, alimentados por los intentos de utilizar el trasplante cutáneo como tratamiento de los aviadores quemados en la Segunda Guerra Mundial. Mientras realizaba el seguimiento de las víctimas con injertos cutáneos autólogos (singénicos) y homólogos (alogénico), observó no solo que todos los injertos alogénicos fallaban rápidamente de manera universal, sino que también los injertos secundarios del mismo donante eran rechazados con una intensidad aún mayor, lo que indicaba la participación de la inmunidad. Estudió esta hipótesis con muchos experimentos en conejos, lo que le llevó a confirmar su observación previa, y describió la presencia de un infiltrado linfocítico intenso en el injerto rechazado. Fue N. A. Mitchison, que trabajó a principios de la década de los cincuenta, quien identificó definitivamente la participación de los linfocitos en el rechazo de los tejidos extraños. Estudios posteriores en inmunología tumoral, además del trabajo de Snell con cepas de ratones genéticamente idénticos, identificaron que la base genética del rechazo de los injertos es el MHC, conocido en seres humanos como sistema HLA y en ratones como locus H-2. Estas series de experimentos, durante un breve período de varios años, demostraron que el rechazo del tejido trasplantado era un proceso inmunitario, implicaron a los

linfocitos como principales células efectoras e identificaron el MHC como la principal fuente de antígenos en la respuesta de rechazo. Estos estudios fundamentales prepararon el terreno para la transición del trasplante desde el ámbito experimental hasta el ámbito clínico. Aunque las habilidades técnicas para el trasplante de la piel y de otros órganos habían estado disponibles durante algún tiempo, el intenso rechazo de los aloinjertos había impedido su uso generalizado durante muchos años. Hubo que esperar hasta 1954, después de la publicación de los estudios críticos de Medawar, para que se realizara el primer trasplante de órganos con éxito. A pesar de la afirmación de Medawar de que la «fuerza biológica» responsable del rechazo «inhibiría por siempre el trasplante de un individuo a otro», Joseph Murray, cirujano y científico, perseveró en su intento de conseguir que el trasplante clínico fuera una realidad. En aquel momento había datos que indicaban que la barrera inmunitaria total estaba ausente entre gemelos idénticos, y al mismo tiempo Murray estaba ocupado perfeccionando una técnica quirúrgica para el trasplante de riñón en perros. En 1945 se presentó la oportunidad de comprobar esta hipótesis. Richard Herrick, que tenía una lesión renal incurable, fue el primer candidato, y su hermano idéntico, Ronald, estuvo dispuesto a donar un riñón para el trasplante de su hermano. Murray confirmó la ausencia de reactividad inmunológica entre dos hermanos implantando primero injertos de piel de cada gemelo en el otro. Una vez confirmada la falta de respuesta, utilizó la técnica que había perfeccionado en el modelo canino y practicó el primer trasplante renal exitoso entre gemelos idénticos en diciembre de 1954.2 La operación procedió sin complicaciones, y el riñón funcionó bien sin necesidad de inmunodepresión. Pese a este avance que marcó un hito en el trasplante, la mayoría de los individuos que necesitaban un trasplante no tenían un hermano gemelo que donara el órgano. De ahí en adelante, el foco del campo se dirigió de manera adecuada al desarrollo de métodos para controlar la respuesta de rechazo. En las décadas de los cincuenta y sesenta se hicieron varios descubrimientos que tuvieron una importancia máxima para los futuros éxitos del trasplante. Siguiendo la descripción de Gorer y Snell del sistema del MHC murino, Jean Dausset describió el equivalente en seres humanos utilizando anticuerpos desarrollados frente al sistema HLA. Esto llevó al primer sistema de tipificación de los antígenos de trasplante humanos basados en técnicas serológicas. Snell y Dausset compartieron el Premio Nobel de 1980 por sus observaciones. A finales de la década de los sesenta Paul Terasaki describió la importancia de los anticuerpos preformados dirigidos contra las moléculas del MHC del donante y su efecto sobre la supervivencia del injerto renal.20 Elaboró la prueba de citotoxicidad microlinfocítica, lo que permitía la detección de anticuerpos contra el donante procedentes del receptor antes del trasplante. Esto constituye la base del análisis de compatibilidad física que se utiliza actualmente para detectar posibles parejas de donante-receptor. Estas técnicas, junto con el desarrollo de nuevos compuestos inmunodepresores, como 6-mercaptopurina y azatioprina, llevaron al primer trasplante de riñón con éxito entre familiares que no eran gemelos idénticos, y también al primer trasplante con éxito utilizando un riñón de un donante fallecido. Aunque los primeros intentos de inmunodepresión permitían una supervivencia prolongada del aloinjerto en algunos pacientes, la reproducibilidad y la durabilidad de los resultados distaban de ser adecuadas. En la década de los setenta los investigadores buscaron nuevos tratamientos para mejorar la tasa de éxito del trasplante; estas modalidades incluían drenaje del conducto torácico y utilización de suero antilinfocítico. A pesar de estos intentos, los resultados del trasplante renal siguieron siendo malos, de manera que los mejores centros conseguían tasas de supervivencia al cabo de 1 año del 70% para los injertos de donante emparentado vivo y del 50% para los trasplantes de riñón de donante fallecido. Entonces, el hallazgo casual de un prometedor fármaco en un aislado fúngico cambió de manera radical la perspectiva del trasplante renal y de otros tipos de trasplantes. JeanFrançois Borel identificó un metabolito activo, la ciclosporina A (CsA),

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión que producía inhibición selectiva in vitro de cultivos linfocíticos, pero sin efectos mielotóxicos significativos. Los prometedores resultados en perros finalmente llevaron a la realización de estudios clínicos en seres humanos; había comenzado la era moderna del trasplante. La introducción de la CsA abrió el camino a la mejoría más importante en el campo del trasplante. Las tasas de supervivencia de los trasplantes hepáticos y cardíacos aumentaron al doble, y la mejora de la inmunodepresión alentó a equipos trasplantadores en todo el mundo a investigar de manera más amplia, con trasplantes de pulmón, intestino delgado y páncreas. Actualmente, con el uso de CsA y otros nuevos fármacos como el tacrolimús, la supervivencia del injerto al cabo de 1 año es > 90% en casi todos los órganos excepto el intestino delgado. A pesar del descubrimiento y la introducción clínica de inmunodepresores cada vez más potentes, siguen siendo necesarias mejorías en muchas áreas del campo del trasplante. Los efectos adversos de los fármacos y el intratable problema del rechazo crónico siguen atormentando a los médicos. Una de las áreas de énfasis de la investigación actual es el desarrollo de una estrategia aplicable desde el punto de vista clínico para favorecer la «tolerancia al trasplante», lo que eliminaría los inconvenientes y las dificultades del tratamiento inmunodepresor actual.

Rechazo Hay tres definiciones histopatológicas clásicas de rechazo de aloinjerto que se basan no solo en el mediador predominante, sino también en el momento de aparición del proceso (fig. 25.17). 1. Se produce rechazo hiperagudo en un plazo de minutos a días después del trasplante, y está mediado principalmente por anticuerpos preformados. 2. El rechazo agudo es un proceso mediado habitualmente por linfocitos T, pero a menudo se acompaña de una respuesta humoral adquirida, y generalmente se produce en las primeras semanas o meses después del trasplante, si bien puede producirse en cualquier momento. 3. El rechazo crónico es una causa frecuente de pérdida del injerto a largo plazo y es un proceso fibrótico indolente que se produce en un plazo de meses a años. Se piensa que es secundario a lesiones inmunológias crónicas o procesos mediados por linfocitos T y B (incluidos anticuerpos contra el donante), aunque es difícil separarlo por completo de mecanismos no inmunitarios de lesión orgánica crónica (p. ej., toxicidad de fármacos y enfermedades con comorbilidad cardiovascular).

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Rechazo hiperagudo Aunque prácticamente es intratable, el rechazo hiperagudo casi siempre se puede evitar con el uso adecuado del análisis de compatibilidad linfocitolítica o con otros métodos para detectar anticuerpos contra donante antes del trasplante. Esta forma de rechazo se produce cuando hay anticuerpos preformados contra el donante, denominados con frecuencia anticuerpos específicos contra el donante, en el cuerpo del receptor antes del trasplante. Estos anticuerpos pueden deberse a «procesos naturales», como la formación de anticuerpos contra antígenos del grupo sanguíneo, o pueden deberse a la exposición previa a antígenos con especificidades suficientemente similares a las que expresa el donante y que tienen reactividad cruzada. En este último caso la sensibilización habitualmente se debe a un antecedente de trasplante, transfusión o gestación, aunque también se puede deber a exposición previa a antígenos ambientales. Como cabía esperar, el rechace hiperagudo se puede producir en los primeros minutos u horas después de la reperfusión del injerto. Los anticuerpos se unen al tejido o al endotelio del donante e inician la lisis mediada por complemento y la activación de células endoteliales, lo que causa un estado procoagulante y trombosis inmediata del injerto. En el examen histológico puede haber trombos de plaquetas y fibrina, infiltración temprana de neutrófilos y tinción positiva para el producto del complemento C4d en el revestimiento endotelial de pequeños vasos sanguíneos (fig. 25.18). Por

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fortuna, este tipo de rechazo se puede evitar con la investigación previa al trasplante mediante los actuales análisis de compatibilidad cruzada. De manera similar al ensayo de linfocitotoxicidad descrito anteriormente, que se utiliza para la tipificación del MHC de clase 1, el análisis de histocompatibilidad física se realiza mezclando células del donante con suero del receptor y añadiendo complemento si es necesario. La lisis de las células del donante indica que hay anticuerpos dirigidos contra el donante en el suero del receptor; esto se denomina prueba de histocompatibilidad positiva. Así, un análisis de histocompatibilidad negativo asociado a una compatibilidad ABO adecuada permitirá prevenir de manera eficaz el rechazo hiperagudo en el 99,5% de los trasplantes. Las nuevas técnicas de histocompatibilidad son cada vez más sofisticadas, y entre ellas están las que detectan anticuerpos contra la clase I y la clase II, técnicas de citometría de flujo y métodos de análisis basados en microesferas para excluir anticuerpos no dirigidos contra el sistema HLA. Como el estado de sensibilidad de un paciente determinado puede cambiar a lo largo del tiempo, una técnica más frecuente para determinar el estado de sensibilización de un paciente es realizar cribado del suero de un posible receptor frente a un panel de células de donante aleatorias que representan el conjunto de donantes regional previsto. Los resultados de este método, conocido como panel de anticuerpos reactivos (PRA), se expresa como porcentaje del conjunto de células seleccionadas aleatoriamente que experimenta lisis cuando se añade suero del receptor. Así, un paciente no sensibilizado recibiría una puntuación del 0%, y un paciente muy sensibilizado tendría un valor de PRA de hasta el 100%. Estas pruebas de cribado se pueden realizar actualmente sin necesidad de células, utilizando microesferas de poliestireno recubiertas con antígenos HLA. En esta situación el laboratorio detecta todos los anticuerpos anti-HLA y calcula un valor de PRA basado en la frecuencia esperada de los tipos HLA en el conjunto de donantes. En caso de que no haya un donante compatible para un receptor muy sensibilizado existen protocolos clínicos que intentan la desensibilización mediante plasmaféresis o inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) con el fin de reducir los anticuerpos circulantes y prevenir el rechazo hiperagudo.21 Sin embargo, la necesidad de desensibilización está decayendo con los avances en los algoritmos de asignación de donantes fallecidos y programas de intercambio de donantes emparejados con donantes vivos que tienen como fin evitar las parejas donante-receptor positivas para compatibilidad cruzada.

Rechazo agudo De los tres tipos de rechazo, una vez establecido el rechazo, solo se puede revertir con éxito el rechazo agudo. Los linfocitos T constituyen el elemento fundamental responsable del rechazo agudo, a menudo denominado rechazo mediado por linfocitos T. También hay una forma de rechazo agudo, denominada rechazo vascular agudo, que es particularmente agresiva y que supone la invasión vascular por los linfocitos T. Finalmente, se discutirá brevemente una forma reconocida más recientemente de rechazo agudo mediado por el sistema inmunitario humoral, denominado rechazo mediado por anticuerpos (RMA). Con la introducción de una inmunodepresión más eficaz, la pérdida del aloinjerto por rechazo celular agudo se ha hecho cada vez menos frecuente. El rechazo agudo puede producirse en cualquier momento después de los primeros días del postoperatorio, el tiempo necesario para poner en marcha una respuesta inmunitaria adquirida, y la mayoría de las veces se produce en los primeros 6 meses después del trasplante. Sin una inmunodepresión adecuada la respuesta celular progresará en un plazo de días o semanas y finalmente destruirá el aloinjerto. Como se ha señalado, hay dos vías mediante las cuales se puede producir el rechazo, las alorrespuestas directa e indirecta (fig. 25.19). En ambos casos, linfocitos T alorreactivos entran en contacto con su antígeno específico (péptidos del MHC del donante procesados e indirectamente presentados sobre el MHC propio, o se produce reconocimiento directo del MHC del donante), tras lo cual experimentan

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FIGURA 25.17  Mecanismos del rechazo. (A) Se produce rechazo hiperagudo cuando anticuerpos preformados reaccionan con antígenos del donante en el endotelio vascular del injerto. La posterior activación del complemento causará trombosis intravascular rápidamente y necrosis del injerto. (B) El rechazo celular agudo es mediado, predominantemente, por un infiltrado celular de linfocitos T alorreactivos que atacan las células del donante tanto en el endotelio como en el parénquima. También pueden desarrollarse anticuerpos alorreactivos después de prender el injerto y llevan al rechazo mediado por anticuerpos que contribuye a la lesión parenquimatosa y vascular. (C) El rechazo crónico se caracteriza por arterioesclerosis y fibrosis del injerto. Hay mecanismos inmunitarios y no inmunitarios responsables de la proliferación anormal de células en la íntima y la media de los vasos del injerto, lo que finalmente produce oclusión luminal. CPA, célula presentadora de antígeno. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2018.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión

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FIGURA 25.18  Histología del rechazo. (A) Rechazo hiperagudo de un aloinjerto renal con los característicos lesión endotelial, trombosis e infiltrados neutrófilos precoces. (B) Rechazo celular agudo del riñón, con células inflamatorias en el tejido conjuntivo alrededor de los túbulos y entre las células epiteliales tubulares. (C) Rechazo agudo mediado por anticuerpos de un aloinjerto renal con una reacción inflamatoria dentro de un vaso del injerto, lo que produce rotura endotelial (flecha). (D) Depósito de C4d en los pequeños vasos del riñón trasplantado. (E) Rechazo crónico en un riñón trasplantado con arterioesclerosis del injerto. La luz vascular ha sido sustituida por células musculares lisas y una respuesta fibrótica. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2015.)

activación y producen respuestas de rechazo similares. La frecuencia de los precursores de los linfocitos T específicos del alorreconocimiento directo e indirecto es diferente.12 Teóricamente, el alorreconocimiento indirecto es similar a lo que ocurre con cualquier patógeno determinado. La proteína del MHC del donante es procesada para dar lugar a péptidos y se presenta sobre el MHC propio. El número de linfocitos T específicos de este antígeno es de aproximadamente 1 de cada 200.000 a 1 de cada 500.000. Sin embargo, el alorreconocimiento directo tiene una frecuencia de precursores mucho mayor. Estos linfocitos T reconocen directamente el MHC del donante sin que haga falta procesarlo (fig. 25.20). Como los linfocitos T se seleccionan para que

reconozcan moléculas del MHC propio y dado que existen similitudes entre el MHC del donante y el del receptor, no es sorprendente que un número elevado de linfocitos T sean alorreactivos. Algunas estimaciones sugieren que del 1 al 10% de los linfocitos T son directamente alorreactivos.12 Esta elevada frecuencia de los precursores probablemente supere muchos de los procesos reguladores que se ponen en práctica para controlar las frecuencias celulares mucho menores que están implicadas en las respuestas inmunitarias fisiológicas. Una vez activados, estos linfocitos T alorreactivos se desplazan para atacar al injerto. Posteriormente hay infiltración masiva por linfocitos T y monocitos del aloinjerto, lo que produce lesión en el órgano por citólisis directa y un

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 25.19  Alorreconocimiento directo e indirecto. (A) Se produce alorreconocimiento directo cuando los linfocitos T del receptor se unen directamente a las moléculas del MHC del donante en las células del injerto. (B) Se produce alorreconocimiento indirecto cuando células presentadoras de antígenos (CPA) del receptor captan el MHC del donante y procesan el aloantígeno. Después los alopéptidos son presentados a los linfocitos T alorreactivos sobre moléculas del MHC del receptor (propio) de la manera habitual. CD, célula dendrítica; CTL, linfocito citotóxico; MHC, complejo principal de histocompatibilidad. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2018.)

entorno inflamatorio general que produce disfunción parenquimatosa generalizada y lesión endotelial, que causa trombosis (v. fig. 25.18). La mayoría de los fármacos inmunodepresores actuales actúan sobre los propios linfocitos T o interrumpen vías fundamentales para su activación o sus funciones efectoras. En un intento de prevenir el rechazo celular agudo generalmente se utiliza terapia de inducción durante las fases iniciales después del trasplante. Estos fármacos se discutirán en la sección siguiente, aunque con más frecuencia son tratamientos con anticuerpos que tienen como finalidad producir depleción o inactivación generalizadas de linfocitos T durante el período postoperatorio inmediato de injerto del trasplante, cuando es más probable que la lesión por isquemia-reperfusión favorezca el reconocimiento inmunitario. Los regímenes inmunodepresores habitualmente se programan para favorecer una inmunodepresión inicial más intensa en el período postoperatorio inmediato, y después se reducen progresivamente las dosis hasta niveles menores y menos tóxicos a lo largo del tiempo. Los tratamientos específicos de los linfocitos T permiten la prevención del rechazo agudo en aproximadamente el 70% de los trasplantes y, cuando se produce, se puede revertir en la mayoría de los casos. De manera similar al rechazo hiperagudo debido a las respuestas por anticuerpos preformados, la presensibilización de los linfocitos T dará lugar a una

forma acelerada de rechazo celular mediado por linfocitos T de memoria. Generalmente se produce en los primeros 2 o 3 días después del trasplante y puede ser acompañado de una respuesta humoral significativa. El equivalente humoral del rechazo celular agudo es el RMA. Este tipo de rechazo se produce cuando hay en la circulación anticuerpos nocivos específicos de aloantígeno a concentraciones indetectables mediante los análisis de histocompatibilidad, o pueden activarse y estimularse clones de linfocitos B capaces de producir anticuerpos específicos de donante para que sinteticen aloanticuerpos de novo. Se cree que estos anticuerpos se unen a antígenos HLA dentro del injerto, reclutan mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos, y lesionan de forma aguda el órgano trasplantado (v. fig. 25.18). La primera situación se ve a menudo en pacientes con un valor elevado de PRA que ha disminuido a lo largo del tiempo. Presuntamente, el trasplante produce estimulación de los linfocitos B de memoria responsables de los anticuerpos específicos de donante. La consecuencia es el funcionamiento inicial del injerto, seguido por un deterioro rápido en los primeros días del postoperatorio. La administración de un régimen inmunodepresor más agresivo, con dosis mayores de corticoesteroides combinados con reducción de anticuerpos inespecíficos mediante plasmaféresis o IgIV (Ig no específica), algunas veces tiene éxito en la reversión aguda del RMA.

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión

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La detección temprana del rechazo agudo es fundamental para garantizar la supervivencia óptima del injerto. El rechazo no tratado produce expansión de la respuesta inmunitaria hasta que afecta a múltiples vías, algunas de las cuales son menos sensibles a los tratamientos específicos de los linfocitos T. Además, la lesión del aloinjerto, particularmente de riñón, páncreas y corazón, generalmente se acompaña de pérdida funcional permanente proporcional a la magnitud de la afectación. La mayoría de los episodios de rechazo agudo son asintomáticos al comienzo, hasta que se producen los efectos secundarios de la disfunción orgánica. En este punto, el proceso de rechazo ha avanzado hasta un punto que a menudo es más difícil de revertir. En consecuencia, el seguimiento para detectar rechazo agudo habitualmente es intenso al comienzo, particularmente durante el primer año después del trasplante. En general, cualquier disfunción no explicada del injerto debe llevar a la realización de una biopsia y una evaluación para detectar infiltrado linfocítico, depósito de anticuerpos y/o necrosis parenquimatosa, datos característicos del rechazo agudo.

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Rechazo crónico

FIGURA 25.20  Base molecular del alorreconocimiento directo. Los linfocitos T

del receptor pueden reconocer directamente moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del donante debido a las similitudes entre los alelos del MHC, aunque se activan porque solo se eliminaron del timo mediante selección negativa los linfocitos T muy reactivos frente al MHC propio. (A) Normalmente los linfocitos T encuentran el MHC propio formando un complejo con un péptido extraño y se activan en el contexto adecuado. (B) Los linfocitos T pueden encontrarse con MHC alogénico formando complejos con el péptido endógeno que en conjunto se parecen al MHC propio unido a péptidos ajenos. (C) Alternativamente, es posible que el MHC alogénico en exclusiva contribuya al alorreconocimiento y la activación de los linfocitos T independiente del péptido propio. (Adaptado de Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. 9th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2018.)

Aunque se han descrito bien los mecanismos del rechazo agudo e hiperagudo, todavía se conoce mal el rechazo crónico. El rechazo crónico verdadero es un proceso de mecanismo inmunitario derivado de episodios repetidos o indolentes de rechazo mediado por linfocitos T o RMA, aunque el fenotipo clínico de la fibrosis y el deterioro crónicos del injerto es a menudo secundario a una combinación de efectos inmunitarios y no inmunitarios. De manera acertada, el término rechazo crónico ha sido sustituido por términos más descriptivos: fibrosis intersticial y atrofia tubular (anteriormente nefropatía crónica del aloinjerto) para el riñón, vasculopatía coronaria crónica para el corazón, síndrome de las vías biliares evanescentes para el hígado, y bronquiolitis obliterante para los pulmones.22 El proceso es insidioso, habitualmente se produce en un período de años, y puede ser acelerado y producirse en el primer año. Independientemente del órgano afectado, se caracteriza por sustitución del parénquima por tejido fibroso con un infiltrado linfocítico relativamente escaso, aunque puede contener macrófagos o células dendríticas (v. fig. 25.18). En los órganos con epitelio hay desaparición de las células epiteliales, así como destrucción del endotelio. Es seguro que los fenómenos que en último término desencadenan esta respuesta se relacionan con el trasplante, y entre ellos se cita la respuesta al aloantígeno y a la lesión por isquemia-reperfusión asociada a la transferencia real del propio órgano. Estos fenómenos preparan el escenario para la expresión de diversos factores solubles, como el TGF-β, lo que produce remodelado del parénquima y la consiguiente sustitución por fibrosis. Las agresiones inflamatorias crónicas también pueden producir un proceso de diferenciación de epitelio a mesénquima, lo que hace que las células epiteliales regresen a fibrocitos. Aunque hasta la fecha estos procesos siguen siendo esencialmente intratables una vez que se detectan, se han identificado varios factores que predisponen a la aparición de rechazo crónico. El más importante de ellos son los episodios previos de rechazo agudo. Otro factor importante es la presencia de anticuerpos específicos contra el donante, que a menudo presagia la pérdida prematura del aloinjerto. Así pues, cuanto más efectivo sea el control inmunitario para limitar los episodios de rechazo agudo y el desarrollo de anticuerpos específicos del donante en las primeras fases después del trasplante, menos probable es que tenga lugar un rechazo crónico relacionado con el daño inmunitario.

INMUNODEPRESIÓN Los tratamientos inmunodepresores actuales en el trasplante consiguen resultados excelentes, especialmente en lo relacionado con las tasas de supervivencia del paciente y el aloinjerto a un plazo relativamente corto. A pesar de los grandes avances en los últimos 60 años, todos los fármacos diseñados para prevenir el rechazo siguen siendo inespecíficos

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IV  Trasplantes e inmunología

en relación con la respuesta aloinmunitaria. A la vista de la redundancia del sistema inmunitario, los receptores de un trasplante casi siempre necesitan varios fármacos para controlar adecuadamente la respuesta inmunitaria normal. Además, ninguno de estos tratamientos inhibe específicamente la respuesta contra el aloinjerto; por el contrario, la mayoría de los inmunodepresores actúan sobre la respuesta inmunitaria a nivel general. En otras palabras, todos los fármacos que previenen el rechazo lo hacen a expensas de suprimir la respuesta normal del paciente frente a los patógenos bacterianos y víricos, además de bloquear la vigilancia tumoral. Aunque algunos de los nuevos tratamientos son más precisos en sus mecanismos y selectivos para las células inmunitarias, muchos actúan no solo sobre los mediadores de la respuesta inmunitaria, sino también sobre cualquier célula que experimente maduración o división. En consecuencia, el tratamiento inmunodepresor tiene muchos efectos adversos no inmunitarios que pueden contribuir directa o indirectamente a la disfunción y pérdida del injerto. Además, los costes sociales no son triviales si se tiene en cuenta que los receptores de un trasplante pueden tener que tomar docenas de comprimidos al día con un coste anual de 10.000-15.000 dólares. El período temporal fundamental para la inmunoprotección son los primeros días o los primeros meses después del trasplante. El injerto está reciente y hay un mayor estado de inflamación secundario a la inevitable lesión del injerto por la isquemia-reperfusión, además de la transferencia física del propio órgano. Además, este es el momento de la exposición inicial al antígeno, que importa sobremanera a la hora de determinar el estado a largo plazo de la respuesta inmunitaria. Por este motivo la inmunodepresión es muy intensa en el período postoperatorio temprano y normalmente se reduce progresivamente después. Este condicionamiento inicial del sistema inmunitario del receptor se conoce como inmunodepresión de inducción. Con más frecuencia supone la depleción o al menos una reducción intensa de los linfocitos T, y en consecuencia solo se tolera durante un tiempo breve sin consecuencias mortales. Después de este período inicial los fármacos utilizados para prevenir el rechazo agudo durante el resto de la vida del órgano trasplantado se denominan inmunodepresores de mantenimiento. Estos fármacos siguen teniendo una serie de efectos adversos inmunitarios y no inmunitarios que también pueden contribuir por último al fallo del injerto a largo plazo. Los inmunodepresores utilizados para revertir un episodio de rechazo agudo se denominan fármacos de rescate. Generalmente son los mismos que se utilizan para el tratamiento de inducción. Los mecanismos de los diversos inmunodepresores se describen aquí y se detallan en la tabla 25.3.

Tratamiento de inducción La mayoría de los regímenes de inducción actuales suponen el uso de alguna preparación depletora de anticuerpos antilinfocitos. Es probable que no se conozca por completo su mecanismo de acción, aunque supone alguna combinación de depleción e inactivación, tanto selectiva como no selectiva. Estos compuestos producen inmunodepresión profunda, lo que hace que el receptor tenga mayor riesgo de infecciones oportunistas o neoplasias malignas como linfoma, de manera que en general se limitan a un uso a corto plazo, de días a semanas.

Globulina antitimocítica Los preparados de globulina antitimocítica se producen mediante la inmunización de otras especies con un inóculo de timocitos humanos que consisten principalmente en linfocitos, a lo que sigue la recogida del suero y la purificación de la fracción de la gammaglobulina. Se obtiene un preparado de anticuerpos policlonales que contiene anticuerpos dirigidos contra multitud de antígenos de los linfocitos. Los dos preparados utilizados con más frecuencia son globulina antitimocítica de conejo (GATCon) y la globulina antitimocítica de caballo (GATCab). La GATCon parece ser más eficaz que la GATCab en la reducción de la incidencia de episodios de rechazo agudo y, en

consecuencia, es el preparado preferido en la mayoría de los centros trasplantadores de EE. UU.23 El preparado policlonal está formado por cientos de anticuerpos policlonales que recubren docenas de epítopos en la superficie de los linfocitos T. La consecuencia es la eliminación de los linfocitos T mediante lisis y opsonización mediadas por el complemento. Además de los mecanismos de depuración simple, el antisuero también interfiere en la eficacia de la transducción de señales del TCR y puede favorecer un entrecruzamiento inadecuado de moléculas de superficie celular fundamentales, como receptores de adhesión y coestimuladores, lo que da lugar a ausencia de reactividad o anergia. Estos preparados se utilizan como fármacos de inducción y como tratamiento de rescate de los episodios de rechazo agudo. La mayoría de las veces la GATCon se utiliza como parte de un protocolo de inducción con múltiples fármacos que incluye un inhibidor de la calcineurina, un antiproliferativo como micofenolato de mofetilo (MMF), y prednisona. Una estrategia en el trasplante renal es el uso secuencial de GATCon seguido por un inhibidor de la calcineurina para evitar los efectos nefrotóxicos del inhibidor de la calcineurina en el período del postrasplante temprano, y maximizar los efectos de GATCon mediante la depleción o la inactivación de la mayoría de los linfocitos T en el momento crítico de la introducción del injerto. Más recientemente se ha utilizado GATCon como un componente fundamental de los nuevos regímenes ahorradores de esteroides o sin inhibidores de la calcineurina.24,25 Muchos de los efectos adversos asociados a la administración de GATCon se relacionan con su composición policlonal. Sorprendentemente, tan solo una pequeña fracción de las especificidades conocidas actúan realmente contra epítopos definidos de los linfocitos T. Un efecto adverso importante es una trombocitopenia profunda secundaria a anticuerpos específicos del preparado policlonal contra las plaquetas. Además de la depleción de los linfocitos T, también se puede producir leucopenia y anemia. También es preocupante una inmunodepresión excesiva; como estos preparados son muy eficaces en la depleción de los linfocitos T, hay un aumento de la reactivación vírica y de las infecciones víricas primarias, como las infecciones por el citomegalovirus (CMV), el virus de EpsteinBarr (VEB), el virus del herpes simple y el virus de la varicela-zóster. El efecto sobre los linfocitos T específicos del VEB también predispone a los pacientes tratados a una mayor incidencia de neoplasias malignas linfáticas asociadas al VEB. Sin embargo, en conjunto la mayoría de los pacientes trasplantados toleran bien el fármaco. Los síntomas más frecuentes se deben a la liberación transitoria de citocinas después de la unión de los anticuerpos y la lisis celular. Se detecta fiebre y escalofríos en hasta el 20% de los pacientes, aunque este síndrome de liberación de citocinas habitualmente autolimitado y se puede tratar con antipiréticos y antihistamínicos. Además, esta respuesta a menudo está atenuada en pacientes que reciben corticoesteroides como parte del régimen de inducción.

Anticuerpos antirreceptor de IL-2 La citocina IL-2 tiene una participación fundamental en la activación y la función de los linfocitos T. Después del reconocimiento del antígeno y la transducción de señales mediada por el complejo del TCR, hay un gran aumento de la expresión de la IL-2 y de su receptor. El receptor está formado por tres cadenas, α (CD25), β (CD122) y la cadena γ común de los receptores de citocinas (CD132). Estas cadenas se asocian de manera no covalente para formar el complejo del receptor de la IL-2. La cadena α, CD25, es una proteína transmembrana de tipo I responsable de la unión de elevada afinidad de la IL-2 a los linfocitos T activados; es fundamental para la expansión clonal de los linfocitos T (fig. 25.21). Por su importancia en la respuesta celular se desarrollaron dos anticuerpos monoclonales no depletores específicos de CD25, daclizumab y basiliximab, y se aprobó su uso en los trasplantes.26,27 Los dos anticuerpos difieren en su composición porque daclizumab es un anticuerpo humanizado y basiliximab es un anticuerpo quimérico murino-humano. Ambos actúan sobre CD25 y bloquean la unión a la IL-2. Como CD25 se expresa preferentemente en linfocitos T

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TABLA 25.3  Resumen de fármacos inmunodepresores FÁRMACO

DESCRIPCIÓN

MECANISMO

Prednisona

Corticoesteroide

CsA

Péptido cíclico de 11 aminoácidos procedente de Tolypocladium inflatum

Se une al receptor nuclear y aumenta la transcripción de IkB, que inhibe a NF-kB y la activación de los linfocitos T Se une a la ciclofilina; el complejo inhibe la calcineurina fosfatasa y la activación de linfocitos T

Tacrolimús

Antibiótico macrólido procedente de Streptomyces tsukubaensis

Se une a FK-BP12; el complejo inhibe la calcineurina fosfatasa y la activación de linfocitos T

Sirolimús (rapamicina)

Antibiótico macrólido triénico procedente de Streptomyces hygroscopicus de la Isla de Pascua (Rapa Nui)

Se une a FK-BP12; el complejo inhibe la diana de rapamicina y la proliferación de linfocitos T dependiente de IL-2

Everolimús

Derivado de sirolimús, mecanismo y efectos tóxicos similares Ácido micofenólico procedente de Penicillium stoloniferum

Micofenolato de mofetilo Azatioprina

Profármaco que experimenta metabolismo hepático para formar 6-mercaptopurina

Globulina antitimocítica

IgG policlonal procedente de conejos o caballos inmunizados con timocitos humanos Anticuerpo monoclonal murino anti-CD3

OKT3 (muromonabCD3) Basiliximab

Anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD25

Daclizumab

Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD25 Anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52

Rituximab

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Alemtuzumab

FTY720

Derivado de la miriocina similar a la esfingosina, procedente del hongo Isaria sinclairii

Belatacept (LEA29Y)

Homólogo de alta afinidad de CTLA-4-Ig

TOXICIDAD NO INMUNITARIA Y OBSERVACIONES Diabetes, aumento de peso, trastornos psicológicos, osteoporosis, úlceras, retraso de la cicatrización de las heridas, supresión suprarrenal Nefrotoxicidad, síndrome hemolítico urémico, hipertensión, neurotoxicidad, hiperplasia gingival, cambios cutáneos, hirsutismo, diabetes postrasplante, hiperlipidemia Efectos similares a la CsA pero con menor incidencia de hipertensión, hiperlipidemia, cambios cutáneos, hirsutismo e hiperplasia gingival, pero con mayor incidencia de diabetes postrasplante y neurotoxicidad Hiperlipidemia, aumento de la toxicidad de los inhibidores de la calcineurina, trombocitopenia, retraso de la cicatrización de las heridas, retraso del funcionamiento del injerto, úlceras orales, neumonitis, neumopatía intersticial

Inhibe la síntesis de nucleótidos de monofosfato de guanosina; bloquea la síntesis de purinas e inhibe la proliferación de los linfocitos T y B Convierte la 6-mercaptopurina en 6-tioinosina-5’-monofosfato, que se convierte en nucleótidos de tioguanina que interfieren en la síntesis de ADN y de purinas Bloquea las proteínas de membrana de linfocitos T (CD2, CD3, CD45), produciendo alteración funcional, lisis y depleción prolongada de linfocitos T Se une al CD3 asociado al TCR, lo que produce activación inicial y liberación de citocinas, seguido por bloqueo funcional, lisis y depleción de linfocitos T Se une a la cadena de alta afinidad de IL-2R (CD25) de los linfocitos T activados, produciendo depleción e impidiendo la activación mediada por IL-2 Similar al de basiliximab

Síntomas digestivos (principalmente diarrea), neutropenia, anemia leve

Se une a CD20 de los linfocitos B y produce depleción Se une a CD52 que se expresa en la mayoría de los linfocitos T y B, monocitos, macrófagos y linfocitos NK, produciendo lisis y depleción prolongada Actúa como un antagonista de los receptores de esfingosina-1-fosfato de los linfocitos, lo que incrementa su alojamiento preferencial en los tejidos linfáticos e impide su salida, con la consiguiente linfopenia Se une a CD80/CD86 e impide la coestimulación mediada por CD28

Reacciones a la infusión y de hipersensibilidad, infrecuentes Síndrome de liberación de citocinas leve, neutropenia, anemia, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad tiroidea

Leucopenia, mielodepresión, hepatotoxicidad (infrecuente)

Síndrome de liberación de citocinas, trombocitopenia, leucopenia, enfermedad del suero

Síndrome de liberación de citocinas grave, edema pulmonar, insuficiencia renal aguda, cambios del sistema nervioso central Reacción de hipersensibilidad, infrecuente

Reacción de hipersensibilidad, infrecuente

Bradicardia reversible con la primera dosis, potenciada por anestésicos generales y β-bloqueantes; náuseas, vómitos, diarrea, aumento de las concentraciones de enzimas hepáticas En los estudios clínicos los resultados muestran mejoría de la filtración glomerular y resultados mejores que con ciclosporina A

CsA, ciclosporina A; CTLA, asociado a linfocitos T citotóxicos; IgG, inmunoglobulina G; IL, interleucina; NF-kB, factor nuclear kB; NK, citolítico natural; TCR, receptor de los linfocitos T. Adaptado de Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med. 2004;351:2715–2729.

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 25.21  Mecanismos moleculares de la inmunodepresión. Los inmunodepresores pueden ser moléculas pequeñas, anticuerpos o proteínas de fusión que bloquean diversas vías fundamentales para la activación de los linfocitos T. La unión al TCR facilita la actividad cinasa de CD3 y los correceptores (CD4 o CD8). Las moléculas coestimuladoras CD28, CD154 y otras determinan la potencia relativa de estas señales. La transducción de señales del TCR continúa por una vía dependiente de la calcineurina, lo que da lugar a desfosforilación de NFAT, que posteriormente entra en el núcleo y actúa de manera concertada con el factor nuclear kB (NF-kB) para facilitar la expresión de los genes de las citocinas. La IL-2 funciona de manera autocrina, uniéndose a IL-2R una vez que se expresa la cadena de afinidad elevada (CD25), para favorecer la división celular. La ciclosporina y el tacrolimús bloquean la transducción de señales del TCR mediante la inhibición de la calcineurina. El sirolimús y el everolimús actúan sobre mTOR para bloquear con eficacia la transducción de señales de IL-2R. La azatioprina y el micofenolato de mofetilo-ácido micofenólico interrumpen el ciclo celular mediante interferencia en el metabolismo de los ácidos nucleicos. Los anticuerpos monoclonales (OKT3, receptor anti-IL-2, alemtuzumab, anti-CD154 y otros) o las proteínas de fusión (CTLA-4-Ig, belatacept) actúan produciendo depleción de linfocitos T o interrumpiendo interacciones de superficie fundamentales necesarias para el funcionamiento de los linfocitos T. AcM, anticuerpo monoclonal; CTLA, asociado a linfocitos T citotóxicos; Ig, inmunoglobulina; IKK, IkB cinasa; IL, interleucina; MPA, ácido micofenólico; mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos; NFAT, factor nuclear de los linfocitos T activados; TCR, receptor de los linfocitos T. (Tomado de Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med. 2004;351:2715–2729.)

activados recientemente, los anticuerpos tienen efectos semiselectivos, y probablemente solo afecten a linfocitos T específicos del aloinjerto que se hayan activado en el momento de la implantación del injerto. Una vez que la respuesta de los linfocitos T está totalmente desarrollada, los linfocitos T efectores dependen mucho menos de la expresión de CD25, y estos anticuerpos son mucho menos eficaces. Por esta razón, los dos anticuerpos anti-CD25 se utilizan durante la fase de inducción solamente. De manera muy similar a la globulina antitimocítica, se ha demostrado que estos anticuerpos previenen o reducen la frecuencia de rechazo agudo cuando se combinan con el régimen de tres fármacos estándar.26,27 Sin embargo, a diferencia de los compuestos depletores de linfocitos daclizumab y basiliximab, aunque por lo general son menos potentes, conllevan menos riesgo de infección y de neoplasias malignas postrasplante. Más recientemente se han utilizado como parte de regímenes para reducir o eliminar los inhibidores de la calcineurina o en protocolos para minimizar los corticoesteroides. Estos anticuerpos antiIL-2R se toleran muy bien clínicamente porque no causan los mismos

efectos secundarios observados con la globulina antitimocítica, como el síndrome de liberación de citocinas. A diferencia del anticuerpo murino OKT3 (v. OKT3 a continuación), tanto el daclizumab como el basiliximab son productos de ingeniería genética, en los que parte o todos los componentes estructurales del anticuerpo de ratón han sido sustituidos por IgG humana, de modo que es mucho menos probable que desencadenen respuestas de anticuerpos neutralizadores por sí mismos. El daclizumab ha sido suspendido desde entonces por disminución de la demanda, lo que deja al basiliximab como única opción anti-receptor de IL-2.

OKT3 El muromonab-CD3 (OKT3), un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra la cadena ε de la molécula CD3 humana (un componente del complejo de transducción de señales del TCR), fue autorizado para el uso en pacientes por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. en 1986 y actualmente solo tiene interés histórico. Fue el

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión primer preparado de anticuerpos monoclonales comercializado para usarse en el trasplante de órganos con especificidad de linfocitos T carente de los efectos acompañantes inintencionados de los preparados policlonales. De manera similar a los preparados policlonales, se han propuesto varios mecanismos de acción para OKT3. Tras su unión a CD3, OKT3 causa la interiorización del complejo del TCR, lo que impide el reconocimiento del antígeno y la posterior transducción de señales. También marca las células para su eliminación mediante opsonización y fagocitosis. Se ha demostrado que OKT3 es superior al tratamiento convencional con esteroides en la reversión del rechazo y, en consecuencia, prolonga la supervivencia del aloinjerto.28 Como OKT3 es un anticuerpo murino, puede producir una respuesta inmunitaria en sí mismo, y el receptor generará anticuerpos antimurinos dirigidos contra las regiones estructurales del anticuerpo o contra el punto de unión del mismo, limitando así su efecto terapéutico. Además, el síndrome de liberación de citocinas asociado a la administración de OKT3 puede ser intenso y producir hipotensión, edema pulmonar y depresión miocárdica. De hecho, a menudo se administra una dosis elevada de un esteroide i.v. como premedicación antes de las primeras dosis de OKT3 en un intento de minimizar las reacciones adversas. Debido a esta intensa respuesta, a su inmunogenia y a la disponibilidad de opciones terapéuticas alternativas, se ha suspendido la producción de OKT3. Hay nuevos anticuerpos monoclonales, quiméricos o humanizados, con un mecanismo de acción y una especificidad similares a los de OKT3; entre ellos están otelixizumab, teplizumab y visilizumab. Se han probado para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y diabetes de tipo 1.

Alemtuzumab El alemtuzumab se desarrolló originalmente para el tratamiento de linfoma, en el campo de la oncología. Es un anticuerpo humanizado contra CD52 humano, una proteína de la superficie celular que se expresa en la mayoría de los linfocitos maduros y los monocitos, aunque no en sus células madre precursoras. Se ha utilizado no solo en pacientes con linfoma, sino también en enfermedades autoinmunitarias, como esclerosis múltiple y artritis reumatoide. La administración de alemtuzumab reduce con mucha eficacia el número de linfocitos T, tanto en la sangre periférica como en los órganos linfáticos secundarios. Además, produce depleción menos intensa de linfocitos B y monocitos. Al contrario de otras estrategias, esta depleción puede durar entre semanas y meses después de la administración. Estudios de investigación en trasplante con alemtuzumab como tratamiento de inducción han permitido minimizar la inmunodepresión, particularmente cuando se combina con un inhibidor de la calcineurina.29,30 Aún queda por establecerse su uso óptimo en el trasplante.

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Inmunodepresión de mantenimiento Después del período postrasplante inmediato de la inducción, las personas trasplantadas continúan con una inmunodepresión de mantenimiento crónica. La práctica ha ido evolucionando hasta mantener a los pacientes con regímenes multifármacos estándar que potencian las dosis más bajas de los compuestos individuales para minimizar la toxicidad y favorecen la calidad de la inmunodepresión neta gracias al uso de varios mecanismos de acción. Con los resultados a corto plazo tan impresionantes de los trasplantes, el uso crónico de fármacos de mantenimiento y sus toxicidades indeseadas correspondientes ha impulsado protocolos de reducción de dosis con el tiempo y trabajos destinados a desarrollar tratamientos nuevos más selectivos y menos tóxicos.

Corticoesteroides Los esteroides, y en concreto los glucocorticoides, siguen siendo algunos de los fármacos más utilizados para prevenir el rechazo. Se utilizan casi exclusivamente combinados con otros fármacos, con los cuales parecen actuar de manera sinérgica para mejorar la supervivencia del

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injerto. También se pueden utilizar en dosis mayores como inducción o tratamiento de rescate en los episodios de rechazo agudo. Aunque los esteroides tienen propiedades inmunodepresoras potentes, pueden contribuir de manera significativa a la morbilidad del trasplante debido a sus efectos sobre la cicatrización de las heridas y su propensión a producir diabetes, hipertensión y osteoporosis. Con la introducción de opciones inmunodepresoras alternativas más eficaces a lo largo del tiempo se ha puesto el acento en desarrollar protocolos minimizadores o carentes de corticoesteroides para evitar estos efectos secundarios tan bien conocidos. A pesar de todo, los corticoesteroides en dosis bajas siguen siendo un componente habitual de los regímenes inmunodepresores actuales. Aunque hace más de 50 años se concedió el Premio Nobel por el trabajo sobre las hormonas de la corteza suprarrenal, solo se ha comprendido mejor el mecanismo del efecto inmunodepresor de los glucocorticoides recientemente.31 De manera similar a otras hormonas esteroideas, los glucocorticoides se unen a un receptor intracelular después de pasar al citoplasma por mecanismos inespecíficos. Después el complejo receptor-esteroide entra en el núcleo, donde actúa como factor de transcripción. Uno de los genes más importantes que activa es el gen codificador de IkB. Esta proteína se une a NF-kB, un activador fundamental de las citocinas proinflamatorias y un importante factor de transcripción implicado en la activación de los linfocitos T, y lo inhibe. Mediante este mecanismo los esteroides también reducen la transcripción de IL-1 y TNF-α por las CPA y previenen la activación de la expresión del MHC. También se inhibe la fosfolipasa A2 y, en consecuencia, toda la cadena del ácido araquidónico. Estos fármacos reducen la respuesta de los leucocitos a diversas quimiocinas y quimiotactinas; mediante la inhibición de vasodilatadores como la histamina y la prostaciclina amortiguan la respuesta inmunitaria de manera generalizada. Esta respuesta antiinflamatoria amplia atenúa rápidamente el entorno del interior del injerto y de esta manera mejora mucho el funcionamiento del injerto, mucho antes de que las células agresoras hayan salido realmente de él. La formulación de glucocorticoides orales más utilizada es la prednisona; su equivalente intravenoso es la metilprednisolona.

Fármacos antiproliferativos Azatioprina.  El análogo de purinas azatioprina se describió por primera vez en la década de los sesenta, y fue un pilar de la inmunodepresión en los 30 años siguientes.32 Se sigue utilizando actualmente para el trasplante de órganos y para el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunitarias, como la hepatitis autoinmunitaria. De manera similar a otros fármacos antiproliferativos, es un análogo de nucleótido que actúa sobre células que experimentan división rápida; en el caso de una respuesta inmunitaria su objetivo es limitar la expansión clonal de los linfocitos T y B. En el hígado la azatioprina se transforma en varios metabolitos activos, como 6-mercaptopurina y 6-tioinosina monofosfato. Estos derivados inhiben la síntesis del ADN mediante la alquilación de los precursores del ADN y la interferencia en los mecanismos de reparación del ADN. Además, inhiben la conversión enzimática del monofosfato de tioinosina en monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina, lo que en la práctica produce depleción de adenosina en la célula. Los efectos de la azatioprina son relativamente inespecíficos y, al igual que otros fármacos antiproliferativos, actúa sobre todas las células en división rápida que precisan síntesis de nucleótidos. En consecuencia, sus efectos tóxicos predominantes se ven en la médula ósea, la mucosa intestinal y el hígado. La azatioprina se ha utilizado como fármaco de mantenimiento combinado con otros fármacos, como un corticoesteroide y un inhibidor de la calcineurina. Aunque ha sido sustituida en gran medida por MMF como antiproliferativo de primera línea, la azatioprina sigue siendo el fármaco de elección en la gestación. Micofenolato de mofetilo.  El MMF es un inmunodepresor con un mecanismo de acción similar al de la azatioprina. Deriva del hongo Penicillium stoloniferum. Después de su ingesta oral es metabolizado en el hígado para dar la molécula activa, ácido micofenólico. El compuesto

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IV  Trasplantes e inmunología

activo inhibe la inosina monofosfato deshidrogenasa, la enzima que controla la velocidad de síntesis de monofosfato de guanosina en la vía de novo de síntesis de purinas, un paso crítico de la síntesis de ARN y ADN. Sin embargo, es importante destacar la presencia de una «vía de rescate» para la producción de monofosfato de guanosina en la mayoría de las células, excepto los linfocitos (producción de monofosfato de guanosina catalizada por hidroxiapatita-guanina fosforribosiltransferasa directamente a partir de guanosina). Así, el MMF aprovecha una diferencia fundamental entre los linfocitos y otros tejidos del cuerpo, lo que da lugar a unos efectos inmunodepresores relativamente específicos de los linfocitos. El MMF bloquea la respuesta proliferativa de linfocitos T y B, inhibe la formación de anticuerpos y previene la expansión clonal de los linfocitos T citolíticos. Se han realizado muchos estudios clínicos para evaluar el MMF. En concreto, se ha demostrado que el MMF reduce la incidencia de rechazo confirmado por biopsia y la necesidad de tratamiento de rescate en comparación con la azatioprina.33 En consecuencia, el MMF ha sustituido a la azatioprina en la mayoría de los regímenes de inmunodepresión estándar de tres fármacos, aunque datos recientes han indicado que su diferencia terapéutica es menos pronunciada cuando se utiliza con tratamientos inmunodepresores más modernos. También se ha utilizado en muchos centros combinado con un inhibidor de la calcineurina o con sirolimús en protocolos ahorradores de esteroides. Sin embargo, el MMF no es suficientemente eficaz como para utilizarlo solo, sin esteroides ni inhibidores de la calcineurina. Los principales efectos adversos clínicos son leucopenia y diarrea.

Inhibidores de la calcineurina Ciclosporina A.  Se atribuye a Jean-François Borel el descubrimiento de la CsA en 1972 mientras trabajaba como microbiólogo para unos laboratorios. Parece ser que estaba de vacaciones en Noruega y recogió muestras del suelo para su análisis en busca de nuevos antibióticos. Aunque las muestras no tenían ninguna actividad antimicrobiana significativa, sí tenían características inmunodepresoras potentes. En estudios posteriores se demostró que un componente activo es un péptido no ribosómico cíclico de 11 aminoácidos producido por el hongo Tolypocladium inflatum.34 El mecanismo de acción de la CsA está mediado principalmente por su capacidad de unirse a la proteína citoplásmica ciclofilina. El complejo CsA-ciclofilina se une al complejo calcineurina-calmodulina en el citoplasma y bloquea la fosforilación dependiente de calcio y la activación del NFAT, un factor de transcripción fundamental implicado en la activación de los linfocitos T que participa en fenómenos como la activación de la transcripción de la IL-2 (v. fig. 25.21). La consecuencia es el bloqueo de la producción de IL-2. Así, la CsA se utiliza como tratamiento de mantenimiento porque bloquea el inicio de una respuesta inmunitaria, aunque no es eficaz como tratamiento de rescate una vez que se ha sintetizado IL-2. Además, la CsA actúa aumentando la transcripción de TGF-β, una citocina que participa en los procesos normales que limitan la respuesta inmunitaria mediante la inhibición de la activación de los linfocitos T, la reducción del flujo sanguíneo regional y la estimulación del remodelado de los tejidos y la reparación de las heridas. Como se discutirá más adelante, la toxicidad y los efectos adversos de la CsA se pueden relacionar en gran medida con los efectos del TGF-β. La CsA es poco hidrosoluble, por lo que se debe administrar en suspensión o emulsión. Esto es particularmente problemático en el trasplante hepático porque la absorción oral de la CsA depende del flujo biliar; afortunadamente esto se ha resuelto con el desarrollo de una forma de microemulsión que es menos dependiente de la bilis. La CsA es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 hepático, por lo que sus concentraciones sanguíneas dependen de los fármacos que afectan al sistema del citocromo P450. Los inhibidores de P450, como ketoconazol, eritromicina, antagonistas del calcio y zumo de pomelo, producen aumento de la concentración de CsA, mientras que

los inductores de P450, como rifampicina, fenobarbital y fenitoína, dan lugar a menores concentraciones de CsA. El descubrimiento de la CsA y su posterior desarrollo como inmunodepresor contribuyó mucho al avance del trasplante de órganos. Se autorizó por primera vez su uso clínico en 1983, produjo una mejoría importante de los resultados de los trasplantes renales de donante fallecido, y permitió la práctica generalizada del trasplante cardíaco y hepático.35 Aunque su potente actividad inmunodepresora fue bienvenida, sus efectos tóxicos asociados no eran en modo alguno ideales. Como se ha señalado, la CsA induce la expresión del TGF-β, y buena parte de la toxicidad de la CsA se puede relacionar con el aumento de la actividad del TGF-β. Uno de los efectos adversos más importantes de la CsA es la toxicidad renal. La CsA tiene un efecto vasoconstrictor significativo sobre las arteriolas renales proximales y produce una disminución del flujo sanguíneo renal del 30%. Es muy probable que esta acción esté mediada por el aumento de la concentración del TGF-β, que actúa aumentando la transcripción de la endotelina, un potente vasoconstrictor, lo que activa la vía de la renina-angiotensina y produce hipertensión. Los efectos de remodelado del TGF-β también inducen depósito de fibrina, que se piensa que participa en la fibrosis que se ve habitualmente durante la nefropatía crónica del aloinjerto. La CsA a menudo produce efectos adversos neurológicos como temblor, parestesias, cefalea, depresión, confusión, somnolencia y, raras veces, crisis convulsivas. La hipertricosis (aumento del crecimiento del cabello) es otro efecto adverso frecuente y se produce principalmente en la cara, los brazos y la espalda de hasta el 50% de los pacientes. Puede haber también hiperplasia gingival. El uso de CsA junto a otros inmunodepresores permitió usar dosis más bajas de CsA para limitar su toxicidad, pero la inmunodepresión fundamental respalda hoy en día al inhibidor de la calcineurina tacrolimús. Tacrolimús.  El tacrolimús se aisló de muestras del suelo japonés en 1984 como parte de un intento de descubrir nuevos inmunodepresores. Se vio que el tacrolimús, que es un macrólido producido por el hongo Streptomyces tsukubaensis, tiene propiedades inmunodepresoras potentes.36 De manera similar a la CsA, bloquea los efectos del NFAT, impide la transcripción de las citocinas y detiene la activación de los linfocitos T. Su diana intracelular es una proteína inmunofilina diferente de la ciclofilina, conocida como proteína de unión a FK (FK-BP). Se encontró que in vitro el tacrolimús era 100 veces más potente que la CsA en el bloqueo de la producción de IL-2 e IFN-γ y es clínicamente más eficaz para prevenir el rechazo agudo.37 Al igual que la CsA, el tacrolimús también aumenta la transcripción de TGF-β, lo que da lugar a los efectos beneficiosos y tóxicos de esta citocina. El perfil de efectos adversos del tacrolimús es similar al de la CsA en relación con la toxicidad renal, aunque los efectos adversos cosméticos, como el crecimiento anormal del cabello y la hiperplasia gingival, son mucho menos frecuentes. La neurotoxicidad, como temblores y alteraciones del estado mental, es más pronunciada con tacrolimús, igual que su efecto diabetógeno. Se ha demostrado que el tacrolimús es muy eficaz en el trasplante de órgano sólido, para el cual se ha convertido en el fármaco de elección en la mayoría de los centros.

Inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos Sirolimús y everolimús.  El sirolimús (rapamicina) se aisló de una muestra de suero tomada de la Isla de Pascua, una isla polinesia en la zona sudeste del océano Pacífico también conocida como Rapa Nui (de aquí el nombre rapamicina). Es un macrólido derivado de la bacteria Streptomyces hygroscopicus, con potentes propiedades inmunodepresoras. El everolimús es un derivado de la rapamicina que posee propiedades similares. Ambos tienen una estructura similar al tacrolimús y se unen a la misma diana intracelular, FK-BP, pero ninguno de estos fármacos afecta a la actividad de la calcineurina, por lo que no inhiben la expresión del NFAT y de la IL-2. Por el contrario, el complejo sirolimús-FK-BP inhibe la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), especialmente el complejo 1 de la mTOR (v. fig. 25.21).

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión La mTOR también se denomina FRAP (proteína asociada a FK-BPrapamicina) o RAFT (diana de rapamicina y FK-BP). RAFT-1 es una cinasa fundamental implicada en la vía de transducción de señales del receptor de la IL-2. La consecuencia es la inhibición de la actividad de la cinasa p70 S6, una enzima esencial para la fosforilación ribosómica y la detención de la progresión del ciclo celular. También se afectan otros receptores, como los de la IL-4, la IL-6 y el factor de crecimiento de origen plaquetario. Tanto el sirolimús como el everolimús son potentes inhibidores del rechazo en modelos experimentales. El sirolimús y el tacrolimús pueden actuar sinérgicamente para reducir el rechazo, aunque la combinación puede producir una toxicidad clínica intolerable. Con más frecuencia se utiliza el sirolimús como alternativa a los inhibidores de la calcineurina en un régimen de múltiples fármacos, o se combina con otros fármacos, lo cual permite una reducción de la dosis y minimiza los efectos adversos, como la nefrotoxicidad relacionada con los inhibidores de la calcineurina o los efectos adversos específicos de los esteroides. Además de sus propiedades inmunodepresoras, también se ha demostrado que los inhibidores de la mTOR tienen efectos antitumorales prometedores. Por ejemplo, se ha demostrado que el sirolimús favorece la muerte celular programada en linfomas de linfocitos B, y el everolimús es activo frente al VEB. Por lo tanto, los dos fármacos pueden ser importantes para la prevención del trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT). También se ha utilizado el sirolimús y el everolimús para el desarrollo de endoprótesis coronarias farmacoactivas para reducir la incidencia de reestenosis dentro del injerto debido a sus propiedades antiproliferativas. Estos dos fármacos se asocian a aumento de la incidencia de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, situaciones que a menudo precisan tratamiento con fármacos hipocolesterolemiantes o interrupción del fármaco. Las úlceras orales, las complicaciones de la cicatrización de las heridas (en particular, un aumento de la incidencia de linfoceles), frecuencias elevadas de proteinuria y linfocitopenia siguen siendo problemas frecuentes que limitan su aplicación generalizada.

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Bloqueo de la coestimulación Belatacept.  La coestimulación es un componente fundamental de la activación de los linfocitos T indiferenciados, y se ha estudiado mucho como posible diana para la modulación inmunitaria en el trasplante de órganos. Una de las vías más importantes de la coestimulación es la interacción entre CD28 y CD80/CD86. La transducción de señales mediada por CD28 media la síntesis de IL-2 y favorece la supervivencia celular gracias a la activación de moléculas antiapoptósicas. CD152 (CTLA-4) es otra molécula de la superficie celular que se expresa en los linfocitos T activados y que se une con más eficacia a CD80 y CD86 que CD28. Una vez activados, los linfocitos T comienzan a expresar CD152, que interactúa con CD80 y CD86 con mayor afinidad, e interfiere de manera eficaz en la unión a CD28 y puede transmitir señales inhibidoras al linfocito T como parte de un mecanismo inhibidor de la respuesta inmunitaria. La CTLA-4-Ig es una proteína de fusión formada por el componente extracelular de CTLA-4 y la cadena pesada de la IgG1 humana que se desarrolló para bloquear las interacciones CD28-CD80-CD86 y, en consecuencia, produce una alteración de la coestimulación y la activación de los linfocitos T (v. fig. 25.21). CTLA-4-Ig (abatacept) se utiliza en clínica en varias enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide y psoriasis. Sin embargo, la potencia inmunodepresora del abatacept observada en estudios preclínicos de trasplantes resultó subóptima; así, intentos de mejorar la eficacia de CTLA-4-Ig han permitido la obtención de una nueva forma mutante, LEA29Y (belatacept). LEA29Y es una molécula de CTLA-4-Ig de segunda generación que difiere en dos residuos de aminoácidos en el dominio de unión al ligando, lo que aumenta la afinidad por CD80 y CD86. La consiguiente mejoría de la afinidad de la unión ha llevado a unas propiedades inmunodepresoras más potentes in vitro e in vivo.17 Desde entonces se ha probado el belatacept en estudios preclínicos en

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primates no humanos, y en estudios clínicos de fase 3 en el trasplante renal en seres humanos y fue aprovado por la FDA para su uso en el trasplante de riñón en 2011. Los datos de estudios clínicos de 7 años demostraron mejoría de los resultados a largo plazo con mejor función renal y una reducción significativa del riesgo de muerte del paciente y pérdida del aloinjerto con belatacept en un régimen sin inhibidores de la calcineurina, comparado con inmunodepresión a base de CsA (fig. 25.22).16 Las tasas de rechazo agudo mayores de las esperadas y problemas logísticos relacionados con los requisitos de administración por perfusión intravenosa han ralentizado el uso a gran escala del belatacept. No obstante, con la mejoría demostrada en los resultados del trasplante a largo plazo y su perfil favorable de toxicidad, junto a bloqueantes de nueva generación y métodos alternativos de administración listos para los estudios clínicos de trasplante, el futuro de las estrategias inmunodepresoras basadas en la coestimulación es alentador.

Tratamientos dirigidos a linfocitos B y anticuerpos Inmunoglobulina intravenosa.  La IgIV está formada por fracciones de plasma combinadas de miles de donantes y en la práctica contiene una muestra representativa de todos los anticuerpos que se encuentran en esa población. Se utiliza a menudo para el tratamiento de varias enfermedades autoinmunitarias, como púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Guillain-Barré y miastenia grave, así como en pacientes con inmunodeficiencias graves que tienen concentraciones bajas o ausentes de anticuerpos. La IgIV también se utiliza en el trasplante de órganos, en concreto para el tratamiento del rechazo humoral o antes del trasplante en receptores muy sensibilizados como método de desensibilización en un intento de reducir el valor de PRA y el riesgo de rechazo hiperagudo o temprano. Más recientemente también se ha utilizado como parte de protocolos en los que hay incompatibilidad de los antígenos de los grupos ABO. Aunque el mecanismo inmunodepresor de la IgIV no se conoce, es probable que actúe por varios mecanismos para alterar la respuesta inmunitaria, como neutralización de autoanticuerpos y aloanticuerpos circulantes mediada por anticuerpos antiidiotipos e inhibición selectiva de la producción de anticuerpos por mecanismos mediados por Fc.38 Rituximab.  El rituximab es un anticuerpo quimérico murino antiCD20 humano que se desarrolló inicialmente para el tratamiento del linfoma de linfocitos B y que desde entonces se ha utilizado para el tratamiento del TLPT. CD20 es una proteína de la superficie celular que se expresa en todos los linfocitos B maduros, pero no en las células plasmáticas. El rituximab se une a CD20 y facilita la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la citotoxicidad de los linfocitos B dependientes del complemento, además de favorecer la muerte celular programada. Más recientemente se ha utilizado el rituximab en diversos trastornos autoinmunitarios y como componente de algunas estrategias de investigación diseñadas para el tratamiento de inducción en receptores de un trasplante muy sensibilizados a los que se realiza trasplante renal, o incluso en emparejamientos con incompatibilidad del grupo ABO. Algunos estudios han indicado una reducción del riesgo de RMA y rebote de anticuerpos postrasplante con rituximab, mientras que otros no han mostrado beneficios. Por tanto, son necesarios más estudios clínicos para definir mejor su implicación óptima en el trasplante de órganos sólidos. Curiosamente, el hecho de que CD20 no se exprese en las células plasmáticas productoras de anticuerpo podría explicar los resultados clínicos contradictorios con rituximab, y es posible que sus efectos beneficiosos se relacionen con la función de los linfocitos B en la presentación de antígenos y de los linfocitos B de memoria en las respuestas de recuerdo de anticuerpos.

Tratamientos anticélulas plasmáticas En el intento de dirigirse específicamente a las células plasmáticas secretoras de anticuerpo han surgido el AcM anti-CD38 daratumumab y dos inhibidores del proteosoma. A diferencia de CD20, CD38 se expresa en la

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 25.22  Resultados a largo plazo con belatacept. Los resultados a los 7 años del estudio de fase 3 BENEFIT mostraron que la función renal era significativamente mayor, medida por la filtración glomerular estimada (FGe) media a lo largo del tiempo (A) y mejoría de la supervivencia del paciente y el injerto (B) con belatacept más intenso (MaI) y menos intenso (MeI), comparado con ciclosporina, inhibidor de la calcineurina. (Tomado de Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J, et al. Belatacept and long-term outcomes in kidney transplantation. N Engl J Med. 2016;374:333–343.)

superficie de las células plasmáticas de larga y corta duración, y podría ser una diana mejor para el control del RMA resultante de los aloanticuerpos derivados de células plasmáticas. No obstante, el daratumumab media la depleción potente no solo de las células plasmáticas, sino también de subgrupos de linfocitos T y B inmunorreguladores, potencialmente beneficiosos. Así pues, el efecto neto de este AcM anti-CD38 aún tiene que ser investigado minuciosamente en el trasplante humano. Los inhibidores del proteosoma bortezomib y carfilzomib también se dirigen específicamente a las células plasmáticas productoras de anticuerpos gracias a su alta tasa de síntesis de Ig y dependencia de sus proteosomas para degradar las proteínas dañadas. El uso de estos compuestos en el tratamiento del RMA del trasplante también ha llevado a resultados contradictorios y, aunque es posible que la inhibición del proteosoma sea eficaz para controlar la producción de anticuerpos aguda, tal vez sea necesario combinarlos con otros fármacos para lograr un control mantenido de los aloanticuerpos y mejorar los resultados a largo plazo en los trasplantes. Eculizumab.  El sistema del complemento es uno de los principales componentes de la respuesta inmunitaria innata, pero también desempeña un papel significativo en la regulación del sistema inmunitario

adaptativo. La activación del complemento con formación del complejo de ataque a la membrana es el punto final de una serie de procesos inflamatorios que pueden dañar el órgano trasplantado. En particular, el papel del complemento en el RMA u otros procesos que inducen el depósito de inmunocomplejos dentro del aloinjerto o el xenoinjerto se ha reconocido hace poco como una posible diana de intervención terapéutica. El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al componente C5 del complemento. Su unión con C5 inhibe la formación de los componentes del complemento que lo suceden, incluido el producto de escisión C5a y el complejo de ataque a la membrana (v. fig. 25.4). Está aprobado en el tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome urémico hemolítico atípico. Más recientemente se han publicado varios trabajos que emplean eculizumab en el trasplante de órganos sólidos como tratamiento o incluso prevención del RMA y otras causas de disfunción y lesión de aloinjerto renal mediadas por el complemento (síndrome urémico hemolítico atípico). Se ha observado cierta eficacia cuando se administra de forma profiláctica junto a IgIV y plasmaféresis en receptores muy sensibilizados con alto riesgo de desarrollar RMA.

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión Lamentablemente, no es eficaz de manera universal, dado que una cantidad significativa de pacientes muy sensibilizados presentan RMA, pese al tratamiento. Es probable que esto refleje la complejidad de los procesos que inducen RMA, lo que sugiere que pueden intervenir otros mecanismos. Otros estudios en curso han mostrado resultados tempranos prometedores con otros reactivos específicos del complemento, como un inhibidor de C1, pero se necesitan más estudios.

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Nuevos inmunodepresores Las grandes mejoras en la inmunodepresión y los resultados de los trasplantes han llevado a un estándar muy alto que los nuevos compuestos tendrán que superar. Si bien los fármacos listos para el desarrollo clínico han tenido mecanismos de acción racionales y eficacia preclínica potente, muchos no han cumplido las expectativas y no han logrado mostrar eficacia y mejora de los resultados. Ejemplos recientes son un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (fingolimod) y un inhibidor de JAK3 (tofacitinib). Fingolimod.  El fingolimod tiene un mecanismo de acción exclusivo que da lugar al secuestro de los linfocitos en los ganglios linfáticos, lo que impide que participen en el rechazo del aloinjerto. El fingolimod debe ser fosforilado por la esfingosina cinasa 2 para activarse, después de lo cual se une a un receptor de esfingosina-1-fosfato (en concreto S1PR1; v. fig. 25.21) y causa una interiorización aberrante del receptor que priva a los linfocitos de las señales necesarias para su salida de los órganos linfáticos secundarios y produce atrapamiento funcional de los mismos dentro de los ganglios linfáticos. Lamentablemente, a pesar de los prometedores datos experimentales, el fingolimod no ha permitido prevenir con más eficacia el rechazo del aloinjerto renal en dos extensos estudios de fase 3. Sin mejoras de la eficacia y con los nuevos efectos secundarios inesperados de estos estudios se puso fin a los estudios clínicos en el trasplante renal. Tofacitinib.  Se ha trabajado intensamente en el intento de desarrollar otras dianas terapéuticas aprovechando las demás vías que resultan críticas para la activación de los linfocitos T y la función efectora. Como señalamos en páginas anteriores del capítulo, las citocinas son señales y factores de crecimiento esenciales que influyen en la proliferación y diferenciación de los linfocitos T. Los receptores de citocinas presentes en la superficie de los linfocitos T transducen su señal a través del uso de las vías JAK/STAT; por este motivo se han desarrollado varios inhibidores de JAK. Uno en concreto, el inhibidor de JAK3 tofacitinib, ha sido puesto a prueba en el trasplante renal. La expresión de JAK3, a diferencia de otros subtipos, está limitada a las células hematopoyéticas principalmente y se asocia con la cadena γ común, un componente compartido del receptor de IL-2 y de otras muchas citocinas. La inhibición de JAK3 ha sido un tratamiento eficaz para los trastornos autoinmunitarios y en un estudio clínico de fase 2b se encontró que el tofacitinib era igual de efectivo que la CsA para prevenir el rechazo en receptores de trasplante renal y causaba mejor función renal, menos daño crónico en la biopsia de riñón y tasas más bajas de diabetes postrasplante. Por desgracia, el tratamiento con tofacitinib se asoció con más anemia y neutropenia, y una tendencia a más infecciones, incluidas infecciones por virus BK y CMV, y casos de TLPT, con el resultado de que disminuyó el interés por su desarrollo en los trasplantes. No obstante, el tofacinib está aprobado en la artritis reumatoide y otros trastornos autoinmunitarios. Bloqueo de la vía CD40/CD154.  Aparte de la vía CD28/B7 el bloqueo de la vía de coestimulación CD40/CD154 sigue suscitando un interés importante en los trasplantes. Aunque el desarrollo clínico de tratamientos específicos contra CD154 ha sido tortuoso y se ha visto dificultado por su asociación con problemas tromboembólicos en estudios preclínicos y clínicos, tener esta vía como diana experimental sigue mostrando efectos notables sobre la aloinmunidad. El reconocimiento de que los AcM anti-CD154 podrían provocar tromboembolias al unirse y entrelazarse con CD154 de las plaquetas deja abierta la posibilidad de

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que los tratamientos dirigidos a CD40 u otros métodos alternativos de bloquear CD154 quizás logre los efectos inmunodepresores de inhibir esta vía sin alterar mecanismos homeostáticos. Se ha conseguido bloquear con éxito CD40 como alternativa al CD154 en estudios preclínicos con primates no humanos, así como el bloqueo de CD154 con un nuevo anticuerpo de dominio Fc silente carente de capacidad de establecer enlaces cruzados. El ASKP1240, un anticuerpo monoclonal anti-CD40, ha sido evaluado recientemente en estudios clínicos de fases iniciales pero, con los regímenes examinados, se observaron tasas más altas de rechazo agudo y complicaciones infecciosas, lo que ha sembrado de incertidumbre el régimen inmunodepresor óptimo para utilizar bloqueantes de la vía CD40/CD154 y el futuro clínico de este compuesto. Desde hace menos tiempo se está evaluando en humanos un anticuerpo anti-CD40 con Fc silente, el CFZ533, tras haber demostrado eficacia y seguridad en estudios preclínicos con primates. Como por lo general se ha observado que antagonizar el CD154 es más potente que su receptor CD40, están en curso iniciativas para poner a prueba nuevos bloqueantes de CD154 en receptores de trasplantes humanos con la esperanza de introducir algún día en la clínica esta estrategia inmunodepresora tan prometedora.

Complicaciones de la inmunodepresión El desarrollo de fármacos inmunodepresores fue el paso fundamental que permitió el avance del campo del trasplante. Desafortunadamente, estos mismos fármacos también son responsables de buena parte de la morbilidad asociada al trasplante de órganos. Todos los inmunodepresores actuales tienen en mayor o menor medida un mecanismo de acción inespecífico (es decir, producen inmunodepresión generalizada y no inmunodepresión específica de donante o aloespecífica). La consecuencia es una depresión en ocasiones excesivamente intensa del sistema inmunitario, lo que da lugar a complicaciones infecciosas, principalmente infecciones víricas, y aumento del riesgo de neoplasias malignas. Además, muchos de estos fármacos modifican la función de proteínas y de las vías necesarias para el funcionamiento celular normal, por lo que su inhibición produce efectos adversos no inmunitarios no deseados, como lesión orgánica directa.

Riesgo de infección Hay un delicado equilibrio entre una inmunodepresión suficiente para prevenir el rechazo y el mantenimiento de la respuesta del huésped frente a antígenos distintos a los del trasplante y a patógenos. La introducción de un tejido de un individuo en otro siempre presenta el potencial de transferencia de nuevos microorganismos. Actualmente se realiza una extensa batería de pruebas al donante y al receptor antes del trasplante. Estas pruebas han reducido mucho la posible exposición del receptor, pero ninguna prueba es perfecta, y las mismas pueden estar limitadas por la tecnología disponible y por el intervalo temporal entre la obtención y la implantación. Algunas infecciones se pueden seguir transmitiendo de manera accidental por diversos motivos, como infección temprana y ausencia de seropositividad. Las infecciones pueden proceder del donante, como en el caso de un órgano CMV+ implantado en un receptor CMV–, o pueden deberse a microorganismos que se transfieren con menos frecuencia, lo que causa infecciones primarias por el VIH, virus de la hepatitis C o B, tuberculosis, Trypanosoma cruzi, virus del Nilo occidental, virus de la coriomeningitis linfocítica o rabia.39 La amenaza procede no solo de nuevos patógenos, sino que, lo que es más importante, puede deberse también a aquellos patógenos a los que probablemente el receptor haya estado expuesto y que albergue en un estado latente. Normalmente estos patógenos son controlados después de la infección inicial y permanecen latentes. Después de que el sistema inmunitario se vuelva impotente por la supresión farmacológica, estos patógenos se pueden reactivar y fácilmente pueden volverse incontrolables. Las infecciones derivadas del receptor son mucho más frecuentes después del trasplante que las infecciones derivadas del donante. Un

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IV  Trasplantes e inmunología

ejemplo frecuente es la reactivación del CMV. La mayoría de la población ha estado expuesta al CMV en algún momento de su vida. En el contexto del tratamiento inmunodepresor de inducción y mantenimiento en el trasplante, se puede producir reactivación del CMV, lo que causa neumonitis, hepatitis, pancreatitis o colitis. También se ha implicado al CMV en las lesiones de los receptores de un trasplante cardíaco con rechazo crónico, lo que pone de manifiesto la interrelación entre la respuesta inmunitaria y las infecciones víricas crónicas o la inflamación que pueden inducir. Otras infecciones derivadas del receptor son tuberculosis, determinados parásitos (Strongyloides stercoralis, Trypanosoma cruzi), virus (p. ej., CMV, VEB, herpes simple, varicela-zóster, hepatitis B y C, y VIH), y hongos endémicos (p. ej., Pneumocystis jiroveci, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Paracoccidioides brasiliensis). Afortunadamente los patrones de infecciones oportunistas después del trasplante se han modificado por la profilaxis sistemática con antimicrobianos. El riesgo de reactivación es máximo aproximadamente 6-12 semanas después del trasplante, y de nuevo después de períodos de aumento de la inmunodepresión por episodios de rechazo agudo. Los programas de trasplante utilizan diversos regímenes profilácticos dependiendo de los órganos trasplantados. Muchos regímenes incluyen vacuna antineumocócica, vacuna contra la hepatitis B, trimetoprimsulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis y las infecciones urinarias, ganciclovir o valganciclovir para infecciones por CMV, y clotrimazol en trociscos o nistatina para las micosis orales y esofágicas. A medida que han evolucionado las estrategias de inmunodepresión, con prolongación de la supervivencia de los aloinjertos y los pacientes, también han evolucionado los patógenos específicos y los patrones de infección. Por ejemplo, se ha reconocido que los virus del polioma BK y JC son más importantes en el trasplante de lo que previamente se pensaba. Se ha encontrado infección por el poliomavirus BK asociada a una nefropatía progresiva con obstrucción ureteral, y el virus JC se ha asociado a leucoencefalopatía multifocal progresiva. La detección del ADN vírico de BK en sangre y orina ha sido útil para seguir la respuesta al tratamiento, que incluye la minimización de la inmunodepresión y el tratamiento con antivíricos.

Riesgo de neoplasia maligna El sistema inmunitario no solo tiene una función fundamental en la defensa del huésped frente al ataque de patógenos, sino que también tiene una función importante en la vigilancia para la detección del cáncer, especialmente los tumores que se deben a una infección vírica. La consecuencia es un aumento de la incidencia de neoplasias malignas de casi 10 veces. Los cánceres cutáneos, particularmente los epiteliomas, son las neoplasias malignas más frecuentes en los receptores de un trasplante, y son responsables de una morbilidad y una mortalidad elevadas.40 Como cabía esperar, los tumores mediados por virus tienden a producirse con mucha más frecuencia en receptores de un trasplante. Por ejemplo, el virus del papiloma humano se asocia a cáncer de cuello uterino, los virus de la hepatitis B y C a carcinoma hepatocelular, y el virus del herpes humano 8 a sarcoma de Kaposi. En particular, el VEB se puede asociar a la aparición de TLPT, un término amplio que se utiliza para describir los linfomas asociados al VEB que se producen en receptores de un trasplante. El TLPT varía desde un proceso asintomático hasta otro potencialmente mortal y, en consecuencia, el tratamiento varía desde la simple reducción o retirada de la inmunodepresión hasta regímenes quimioterápicos intensivos. Más recientemente se ha tratado a los pacientes con antivíricos contra el VEB o incluso con quimioterapia, por ejemplo terapia con anticuerpos dirigida contra las células tumorales, como rituximab.

Efectos adversos no inmunitarios Aunque los inmunodepresores actuales son cada vez más específicos, en general siguen actuando sobre vías que tienen una función importante en varios sistemas distintos a la inmunidad. Por lo tanto, la inhibición

de una vía para conseguir la inmunodepresión puede producir también consecuencias imprevistas si la diana es fundamental para otros procesos. Por ejemplo, los inhibidores de la calcineurina son potentes supresores de la activación de los linfocitos T, su actividad no solo reduce la transcripción de la IL-2, sino que también aumenta la expresión del TGF-β. Las concentraciones elevadas de TGF-β aumentan la expresión de la endotelina y finalmente causan hipertensión. Además, se piensa que el TGF-β puede tener una función muy importante en la aparición de la nefropatía crónica del aloinjerto, que previamente se pensaba que era de mecanismo inmunitario pero que probablemente sea, al menos en parte, secundaria a los efectos adversos no inmunitarios debidos al uso de inhibidores de la calcineurina. Los datos histológicos de la nefrotoxicidad asociada a los inhibidores de la calcineurina son prácticamente universales en los trasplantes renales a los 10 años. Además, estos efectos perjudiciales no están limitados solo a los receptores de un trasplante renal. La incidencia de insuficiencia renal crónica en receptores de un trasplante no renal es una sorprendente cifra del 16,5%.41 La diabetes de nueva aparición después del trasplante es también un problema importante, particularmente en pacientes tratados con tacrolimús o con esteroides. La incidencia de diabetes mellitus de nueva aparición relacionada con los inmunodepresores es próxima al 30% en los primeros 2 años después de un trasplante renal, y confiere un riesgo significativamente mayor de muerte. Además de la insuficiencia renal, la hipertensión y la diabetes, el tratamiento inmunodepresor puede producir también hiperlipidemia, anemia y enfermedad cardiovascular acelerada, que es una causa importante de muerte en los supervivientes a largo plazo de un trasplante. Por lo tanto, parece que los mismos fármacos que abrieron el camino a una nueva era de éxito a corto plazo del trasplante de órganos al final contribuyen de manera importante al fallecimiento del órgano trasplantado o del paciente a largo plazo. Es evidente que hay una necesidad clínica acuciante de desarrollar nuevos fármacos inmunodepresores que sean eficaces y más específicos y a la vez menos tóxicos, o para desarrollar estrategias para inducir tolerancia inmunitaria, para que la inmunodepresión a largo plazo finalmente se pueda eliminar totalmente.

TOLERANCIA La tolerancia inmunitaria, o el mantenimiento de la función del aloinjerto sin supresión inmunitaria, se ha considerado correctamente el «santo grial» de la biología del trasplante, ya que ha sido objeto de honorables búsquedas científicas y sigue siendo un misterio por descubrir. Como se ha señalado anteriormente, la autotolerancia supone la regulación de la respuesta inmunitaria para prevenir los efectos indeseados contra los tejidos o las proteínas del huésped. Esto se establece y mantiene mediante mecanismos centrales (p. ej., selección y deleción en el timo) y mecanismos periféricos. Sería muy deseable poder inactivar selectivamente la respuesta del huésped solo contra los antígenos del donante trasplantados, a la vez que se mantiene la inmunocompetencia. Esto evitaría la necesidad de inmunodepresión de por vida, con sus efectos tóxicos asociados, y eliminaría el rechazo crónico, que es una causa principal de pérdida tardía del injerto. Han transcurrido más de 50 años desde las primeras descripciones de tolerancia adquirida. El descubrimiento de la tolerancia al trasplante neonatal se ha atribuido a Ray Owen, un genetista que estudió la herencia de los antígenos eritrocíticos en el ganado vacuno. En 1945 describió que los gemelos dicigóticos tenían mezclas de sus propias células y de las células del otro gemelo. Observaciones anteriores habían demostrado que los gemelos dicigóticos bovinos presentan fusión de las placentas durante la vida embrionaria. Esto da lugar a una circulación intrauterina común y al paso sin limitaciones de hormonas sexuales, lo que explica el fenómeno del freemartinismo en bovinos. Owen también reconoció que esta circulación común permite el intercambio de células hematopoyéticas durante la vida embrionaria y el establecimiento de un estado quimérico.

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión Debe señalarse que estas terneras no desarrollan isoanticuerpos contra su gemelo, lo que indica un estado de tolerancia inmunitaria. Peter Medawar reconoció la importancia de la observación de Owen y predijo que un intercambio de injertos cutáneos entre terneros dicigóticos permitiría verificar la hipótesis de la tolerancia y junto con su alumno posdoctoral, Rupert Billingham, realizó una serie de experimentos de injerto que aportaron datos directos a favor del concepto de tolerancia al trasplante adquirida en el período neonatal. Experimentos posteriores de Billingham, Leslie Brent y Medawar demostraron que la tolerancia al trasplante adquirida en el período neonatal se puede conseguir en ratones mediante la inoculación de células alogénicas a embriones, o la inyección intravenosa de las mismas a ratones recién nacidos. Medawar compartió el Premio Nobel de 1960 por el descubrimiento de la tolerancia inmunitaria adquirida. De la misma forma que hay varios métodos para inducir autotolerancia en cualquier individuo determinado, se han propuesto muchas estrategias para inducir la tolerancia al trasplante aprovechando estas vías. Algunas de ellas incluyen deleción clonal o eliminación de células reactivas contra el donante, anergia clonal o inactivación funcional de las células reactivas del donante, y regulación o supresión de las células reactivas del donante. Ha habido algunas excepciones en las que los pacientes han interrumpido la inmunodepresión por diversos motivos y no han tenido rechazo. Estudios en realización en esta pequeña población de pacientes operacionalmente tolerantes han intentado determinar qué mecanismos son responsables del mantenimiento del injerto en ausencia de inmunodepresión. Uno de estos estudios sugiere que los pacientes con trasplante renal que suspenden sus tratamientos inmunodepresores por cualquier razón y continúan presentando función estable del aloinjerto también tienen números elevados de linfocitos B indiferenciados y de transición en sangre periférica, en comparación con los pacientes que permanecen con inmunodepresión, lo que sugiere un papel de esta población celular en el estado de tolerancia.42 Hay muchas descripciones de tolerancia inducida de manera intencional en modelos experimentales, aunque la mayoría de las mismas no son eficaces cuando se han traducido a modelos de animales superiores, como primates no humanos. Aunque hay varios estimulantes caminos de investigación, e incluso estudios clínicos en seres humanos, actualmente no se ha demostrado que haya ningún régimen que induzca de manera fiable tolerancia al trasplante y que se pueda aplicar de manera generalizada. A continuación, se discuten algunas estrategias de interés particular que se están investigando actualmente.

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Depleción de linfocitos La mayoría de los regímenes inmunodepresores que se utilizan actualmente suponen el uso de tratamiento de inducción. Muchos se basan en alguna forma de preparado antilinfocítico, habitualmente GATCon, para eliminar o inactivar los linfocitos del receptor en el momento del trasplante. Se utilizan en el período postrasplante muy temprano, que corresponde al momento en el que la isquemia y la reperfusión del injerto, acompañadas por el traumatismo quirúrgico, aumentan significativamente el reconocimiento inmunitario. Estos preparados eliminan con éxito los linfocitos T de la circulación durante varios días, y los que quedan están anérgicos durante cierto tiempo. El uso de estos fármacos ha reducido significativamente la incidencia de rechazo agudo y ha permitido minimizar la inmunodepresión en varios protocolos diferentes. Una serie de grupos han iniciado estudios clínicos utilizando depleción temprana de linfocitos T en el receptor, en combinación con otras diversas estrategias de inmunodepresión en un intento de inducir tolerancia. El concepto prevaleciente es el de reducción del clon de linfocitos T para permitir que los mecanismos de tolerancia existentes sean eficaces. Varios estudios han utilizado alemtuzumab para inducir una profunda depleción de linfocitos T con este propósito. Pese a alcanzar una depleción similar a la de los alentadores estudios preclínicos con respecto a la cinética, la magnitud y la eficacia dentro

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de los tejidos linfoides secundarios, el tratamiento con alemtuzumab solo o en combinación con desoxiespergualina no fue suficiente para inducir tolerancia en seres humanos adultos.30 Nuevos estudios han combinado alemtuzumab con belatacept y rapamicina, con resultados prometedores, aunque no se logró tolerancia.43 La ausencia de eficacia de estos abordajes centrados en los linfocitos T indica que también puede ser necesario actuar específicamente sobre otros componentes del sistema inmunitario, como linfocitos B, linfocitos NK o monocitos, para conseguir la tolerancia. Aunque la depleción por sí sola no ha permitido establecer la tolerancia, sí ha permitido minimizar la inmunodepresión hasta la monoterapia en algunos casos, y probablemente facilite otros abordajes favorecedores de la tolerancia.

Bloqueo de la coestimulación La activación de los linfocitos T precisa no solo la interacción entre el complejo del TCR y el péptido unido al MHC, sino también suficientes señales coestimuladoras para favorecer una respuesta eficaz. La unión al TCR en ausencia de coestimulación adecuada produce inactivación o anergia de los linfocitos T. Este mecanismo se utiliza probablemente como mecanismo de tolerancia periférica para controlar cualquier linfocito T autorreactivo aberrante que pueda haber escapado al proceso de selección en el timo. Los investigadores han intentado aprovechar esto mediante el desarrollo de anticuerpos o proteínas de fusión diseñados para bloquear estas interacciones coestimuladoras. La interrupción de las vías coestimuladoras en el momento del trasplante debería inactivar o anergizar selectivamente solo aquellos linfocitos específicos de los antígenos del donante, dejando sin afectar los linfocitos no reactivos. Este abordaje no debe afectar a la inmunidad previa ni a las respuestas innatas. Hay varios modelos animales de trasplante en los que se ha demostrado que se produce la inactivación de los linfocitos, particularmente con el bloqueo simultáneo de las vías de CD28 y CD40.44 Este abordaje en roedores y primates ha permitido prolongar la supervivencia de los aloinjertos cardíacos y renales, sin necesidad de ninguna inmunodepresión posterior y sin efectos adversos infecciosos ni neoplásicos malignos significativos. Sin embargo, la extrapolación de estos resultados a la práctica clínica ha sido hasta la fecha desalentadora. En el único estudio de tolerancia por bloqueo de la coestimulación en seres humanos, hu5C8, un anticuerpo monoclonal anti-CD154 humanizado, tuvo una eficacia escasa y se asoció a posible toxicidad tromboembólica. Se están estudiando fármacos recién desarrollados que bloquean la vía de CD28 para su uso como fármacos de mantenimiento, lo cual puede preparar el camino para su uso en futuros estudios de tolerancia. Además, hay muchos otros reactivos terapéuticos que han sido desarrollados o están en vías de desarrollo (como anticuerpos contra CD40, CD134 [OX40L], ICOS y muchas otras vías coestimuladoras). Aún resta ver cuál de estos superará el reto del desarrollo farmacológico, pero hay interesantes posibilidades de esquemas de tolerancia en el futuro.

Quimerismo El quimerismo hematopoyético se asocia a una forma particularmente intensa de tolerancia específica de donante. Este abordaje supone mecanismos centrales y periféricos para la inducción y el mantenimiento de la tolerancia. El quimerismo completo se produce clásicamente en el trasplante de médula ósea en el que todas las células de la médula ósea del receptor son eliminadas y sustituidas por células del donante. No obstante, la morbilidad asociada al acondicionamiento mieloablativo necesario para lograr el quimerismo completo no permite que sea un método viable de inducción de tolerancia en el trasplante de órganos sólidos. Así pues, quimerismo mixto significa un receptor que posee células hematopoyéticas propias y provenientes del donante tras un trasplante de médula ósea, y requiere formas con menos morbilidad y más leves de preacondicionamiento para lograrlo. En estados quiméricos, de manera similar al proceso fisiológico normal, los elementos de la médula ósea del donante migran hacia el timo y participan en la selección

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IV  Trasplantes e inmunología

tímica, lo que da lugar a la deleción, en el compartimento central, de linfocitos T potencialmente reactivos con el donante. Es probable que se produzcan fenómenos similares en la médula ósea para la selección de los linfocitos B. Se puede producir deleción farmacológica inespecífica del compartimento periférico en el momento del trasplante o, de manera alternativa, antígenos del donante administrados en el momento de la infusión de la médula ósea se unen a células reactivas con el donante en ausencia de coestimulación adecuada como resultado de la inmunodepresión administrada de forma concomitante, esto produce deleción periférica, anergia o regulación, con la consiguiente ausencia de reactividad específica de donante. En los seres humanos, el trasplante de médula ósea con éxito y el quimerismo completo permiten la aceptación de aloinjertos posteriores de órganos del mismo donante en ausencia de inmunodepresión. Sin embargo, los regímenes convencionales para el trasplante de médula ósea habitualmente son mieloablativos y los efectos tóxicos asociados son demasiado grandes como para utilizarlos como parte de un estudio de tolerancia a órganos sólidos. Los nuevos avances en técnicas no mieloablativas con menor toxicidad han allanado el camino para la aplicación clínica y la investigación de estrategias mixtas basadas en quimerismo. Se realizó un estudio inicial para comprobar la eficacia de una estrategia de quimerismo mixto para inducir tolerancia en pacientes muy seleccionados que tenían insuficiencia renal terminal y mieloma múltiple. Estos pacientes recibieron simultáneamente médula ósea y un riñón de un hermano con antígenos HLA idénticos. El régimen produjo quimerismo en los seis pacientes; cuatro tuvieron quimerismo transitorio y los otros dos pasaron a ser quimeras completas. Tres pacientes siguen siendo tolerantes desde el punto de vista operativo sin ninguna inmunodepresión después de un seguimiento descrito de hasta 7 años. El mismo grupo de investigadores ha descrito un protocolo similar en pares de donante-receptor emparentado vivo haploidénticos, lo que ha permitido inducir quimerismo transitorio y tolerancia. Ninguno de estos pacientes tenía indicaciones concomitantes del trasplante de médula ósea, como mieloma múltiple, como ocurrió en el primer estudio. Un aloinjerto se perdió por rechazo humoral irreversible, pero debe señalarse que los otros cuatro receptores han tenido un funcionamiento estable del aloinjerto renal hasta 5 años después de la retirada completa de los inmunodepresores.45 El régimen de acondicionamiento necesario produjo una depleción profunda de linfocitos T, B y NK y una mielodepresión importante que produjo leucopenia grave y síndrome de fuga capilar. Debe señalarse que el fenómeno biológico que inspiró el protocolo, el quimerismo mixto, no se consiguió en ningún paciente, lo que indica que el efecto predominante es el de la inducción intensiva. Las nuevas estrategias se han centrado en técnicas no mieloablativas combinadas con tratamientos basados en células para facilitar el quimerismo y la inducción de tolerancia. Los tratamientos basados en células han consistido en distintos tipos celulares, como preparados de células madre hematopoyéticas modificadas, Treg, células dendríticas tolerógenas y macrófagos reguladores, entre otros. Un estudio de fase 2 notable combinó el acondicionamiento de intensidad reducida con trasplante de células madre hematopoyéticas enriquecidas con células facilitadoras en receptores de trasplante de riñón de donante vivo con HLA no compatible. De los 31 individuos con más de 12 meses de seguimiento, 22 pacientes lograron quimerismo de donante estable y se les suspendió la inmunodepresión. Sin embargo, no todos consiguieron el quimerismo y dejar los inmunodepresores, y varios sufrieron recidivas de la autoinmunidad y complicaciones infecciosas resultantes en la pérdida del injerto.46 Dos pacientes desarrollaron enfermedad del injerto contra el huésped y uno falleció a consecuencia de esta. Por tanto, aunque estas estrategias parecen alentadoras para la retirada de la inmunodepresión en una porción de pacientes trasplantados, la incidencia y duración de la tolerancia, la tasa y gravedad de la enfermedad del injerto contra el huésped y los efectos a largo plazo

del acondicionamiento intensivo tienen que ser determinados antes de que estos regímenes lleguen a ocupar un lugar en la práctica clínica.

XENOTRASPLANTE El problema más acuciante en el trasplante clínico es la carestía de órganos disponibles. Actualmente hay más de 100.000 personas en lista de espera para el trasplante de un órgano. Muchas más personas se podrían beneficiar del trasplante pero, debido a la carestía de órganos, actualmente no se les considera para trasplante. A menudo, las personas que están en lista de espera de trasplante deben esperar una cantidad significativa de tiempo antes de que se disponga de un órgano, período durante el cual su estado clínico puede deteriorarse, con reducción de su capacidad de sobrevivir y recuperarse de la cirugía. Una fuente alternativa de órganos sería la de animales de otras especies, denominado xenotrasplante. Además de aumentar el suministro de órganos disponibles, el xenotrasplante también podría ofrecer algunos de los mismos efectos beneficiosos que consiguen los trasplantes de donante vivo, como disminución del tiempo de isquemia y lesión y optimización del estado de salud del receptor antes del trasplante. El xenotrasplante plantea posibles nuevas desventajas, como las consideraciones éticas y la transmisión de virus zoonóticos. Los xenoinjertos pueden ser concordantes y discordantes, dependiendo de la proximidad de la especie particular en la evolución hacia los seres humanos. Esta proximidad influye mucho en la respuesta inmunitaria, y aquí se discuten las implicaciones.

Xenoinjertos concordantes Los xenoinjertos concordantes son trasplantes entre especies relacionadas estrechamente; en el caso de los seres humanos esto se refiere a los monos del Viejo Mundo y los simios no humanos. El elemento fundamental que define un animal como concordante es el ensamblado de los antígenos formados por hidratos de carbono en la superficie celular. De manera similar a los seres humanos, las especies concordantes carecen de galactosiltransferasa y, en consecuencia, sus hidratos de carbono son los antígenos típicos de los grupos sanguíneos que carecen del disacárido unido a la N-galactosa-α(1-3)-galactosa (α-Gal). Así, los anticuerpos naturales presentes en la circulación de los posibles receptores humanos se pueden predecir con una tipificación sencilla de los grupos sanguíneos, lo que permite evitar el problema del rechazo hiperagudo. Aun cuando el rechazo hiperagudo no sea una amenaza, persisten los mecanismos típicos del rechazo del injerto, como rechazo celular agudo, rechazo vascular agudo y probablemente rechazo crónico. Sorprendentemente, la mayoría de los elementos moleculares fundamentales responsables de la presentación de antígenos y el rechazo mediado por linfocitos T se han conservado en mamíferos desde el punto de vista evolutivo. Es decir, las moléculas del MHC, las proteínas de adhesión y las moléculas coestimuladoras son similares en las distintas especies y son adecuadas para el funcionamiento inmunitario. En consecuencia, los xenoinjertos concordantes experimentan rechazo celular y humoral de manera similar a como lo haría un aloinjerto con incompatibilidad total del MHC en ausencia de inmunodepresión. En varios modelos experimentales de trasplante de xenoinjertos concordantes, además de intentos ocasionales en el ámbito clínico, se ha demostrado claramente que el xenotrasplante concordante es factible. El caso más famoso se produjo hace casi 25 años, cuando médicos de Loma Linda trasplantaron un corazón de babuino a un recién nacido con síndrome de corazón hipoplásico. El niño sobrevivió 20 días después del trasplante, aunque finalmente murió por rechazo de mecanismo principalmente humoral.47 Esta incursión en el ámbito del xenotrasplante clínico puso de manifiesto los aspectos éticos asociados al trasplante de primates a seres humanos. La aplicación generalizada de xenoinjertos concordantes produciría rápidamente depleción del suministro de primates no humanos, particularmente cuando se tiene en consideración la tasa de pérdida extrapolada de los aloinjertos incom-

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión

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mandriles trasplantados con corazones de cerdos transgénicos para el factor acelerador de la degradación presentan supervivencia prolongada en comparación con donantes porcinos control. Más recientemente, ha habido comunicaciones interesantes de supervivencia prolongada de xenoinjertos (en algunos casos > 1 año) en modelos preclínicos de primates no humanos de trasplante de corazón, islotes y riñón.48 Si bien hay obstáculos significativos antes de la aplicación clínica, es concebible que la ingeniería genética pueda permitir un suministro inagotable de órganos hechos por encargo.

NUEVAS ÁREAS DE TRASPLANTE Trasplante de células de los islotes

FIGURA 25.23  Xenotrasplante de donantes porcinos genomanipulados. Cerdo donante transgénico para el factor acelerador de la degradación humano, con inactivación de la α-galactosiltransferasa. (Por cortesía del National Swine Resource and Research Center [NSRRC]; http://www. nsrrc.missouri.edu/NSRRC0009info.asp.)

patibles. Además, hay una importante preocupación de que pueda haber transmisión zoonótica de enfermedades (en particular, la transmisión de retrovirus), que haría que el paciente y la población general tuvieran un riesgo inaceptable. A la vista de estos factores, es poco probable que el xenotrasplante concordante llegue a aplicarse de manera generalizada.

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Xenoinjertos discordantes La concordancia del trasplante entre especies está determinada principalmente por la expresión de la enzima galactosiltransferasa. Esta enzima es responsable de la expresión diferencial de las porciones de hidratos de carbono en la superficie celular de las especies discordantes, principalmente la expresión de α-Gal. Cuando se consideran los receptores humanos, los donantes de xenoinjerto discordante incluirían los monos del Nuevo Mundo y otros mamíferos pero, por motivos fisiológicos (p. ej., tamaño del órgano, disponibilidad), los cerdos serían los animales donantes preferidos. Cuando se trasplantan órganos de especies discordantes a seres humanos, estos experimentan rápidamente rechazo hiperagudo. El mecanismo fundamental se debe a la presencia de anticuerpos IgM preformados frente a las porciones de hidrato de carbono de la superficie celular, particularmente α-Gal. Estos denominados anticuerpos naturales son similares a los anticuerpos que definen los antígenos de los grupos sanguíneos. Tras el trasplante se unen a las células endoteliales del órgano del donante y, de manera concertada con el complemento, precipitan una reacción irreversible de lesión celular, trombosis e insuficiencia inmediata del injerto. Como con los xenoinjertos concordantes, el resto de las respuestas inmunitarias adquiridas e innatas pueden tener también una participación importante en el proceso de rechazo. A pesar de la intensa respuesta inmunitaria que provoca el trasplante de un xenoinjerto discordante, sigue habiendo entusiasmo, y continúa la investigación para establecer una fuente xenógena de órganos de donante. Varios grupos han desarrollado actualmente cerdos transgénicos que expresan diversas proteínas reguladoras del complemento humano como CD59, CD55 (factor acelerador de la degradación) y proteína del cofactor de membrana. Otros grupos han desarrollado animales con inactivación del gen de la α(1-3)-galactosiltransferasa, aboliendo la expresión de α-Gal y eliminando la principal diana de los anticuerpos naturales y la activación del complemento (fig. 25.23). Los

El concepto de trasplante de células de los islotes para tratar la diabetes no es nuevo, aunque la reversión fiable de la diabetes después del trasplante de islotes es un logro relativamente reciente. Las técnicas para el aislamiento de los islotes mejoraron durante la mayor parte de la segunda mitad del siglo pasado. Sin embargo, la aplicación clínica de esta técnica estuvo dificultada en gran medida por la ausencia de métodos eficientes de aislamiento y de regímenes inmunodepresores, muchos de los cuales incluían fármacos diabetógenos, como esteroides, que favorecían en sí mismos la diabetes y se asociaban a malos resultados (∼10% de los receptores se hacían insulinodependientes después del trasplante). En 2000 un grupo de Edmonton, Alberta, demostró que se podía mantener la ausencia de necesidad de insulina después del trasplante de islotes. El principal cambio se refirió a la elaboración de un protocolo de inmunodepresión sin corticoesteroides, que incluía tacrolimús en dosis baja, sirolimús y daclizumab. El trabajo inicial provocó un entusiasmo increíble en la comunidad de diabetes, aunque este optimismo se ha apagado posteriormente por resultados menos prometedores a largo plazo. En un estudio multicéntrico posterior menos de la mitad de 36 pacientes seguían sin necesitar insulina 1 año después del trasplante, y los que inicialmente no la necesitaban pasaron a tener que utilizarla con el tiempo. Además de la incertidumbre sobre su eficacia a largo plazo, el trasplante de islotes se asocia a unos costes elevados y hay dudas sobre su seguridad y utilidad final. Teniendo en cuenta estos resultados más recientes, el número de trasplantes clínicos de islotes practicados en todo el mundo ha disminuido de manera sustancial en los últimos años. A pesar de estos inconvenientes, hay datos prometedores en el campo del trasplante de islotes, tales como investigaciones centradas en la expansión ex vivo de los islotes y el uso de células madre, protocolos inmunodepresores nuevos más eficaces pero menos tóxicos, regímenes de tolerancia y xenotrasplante.

Trasplante de tejidos compuestos vascularizados El trasplante de tejido compuesto vascularizado implica la transferencia de múltiples tipos tisulares, como piel, grasa, músculo, nervios, vasos sanguíneos, tendón y hueso, dentro de una unidad funcional, como una mano o una cara. Anualmente, hay millones de pacientes que pierden miembros o que sufren lesiones extensas de tejidos blandos que podrían beneficiarse de la reconstrucción con transferencia de tejidos compuestos. En los últimos años, varios de estos casos han sido destacados por los medios de comunicación, y el debate ético respecto del trasplante que no está destinado a salvar la vida ha generado una intensa discusión. El primer trasplante de mano exitoso se realizó en Lyon, Francia, en 1998, y desde esa época, más de 70 pacientes han sido sometidos a trasplantes de mano únicos o dobles. Muchos han recuperado niveles notables de función, como atarse los cordones, marcar un número telefónico, girar picaportes y arrojar una pelota, así como sensibilidad al frío y al calor. Lamentablemente, algunos pacientes han precisado la amputación de las manos trasplantadas después de un rechazo incontrolado, que en la mayoría de los casos se ha atribuido a incumplimiento. Poco después de los primeros trabajos de trasplante de

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 25.24  (A) Vista frontal y reconstrucción por tomografía computarizada del paciente antes del trasplante. (B) Fotografía intraoperatoria tras la resección del tejido desfigurado, el material de osteosíntesis y el hueso. (C) Comparación lado a lado de la cara del donante unida a su arquitectura esquelética subyacente, a la izquierda, y de la cara del receptor, a la derecha. (D) Fotografía intraoperatoria de la reconstrucción facial final. (E) Vista frontal y reconstrucción por tomografía computarizada 16 meses después del trasplante. (Tomado de Dorafshar A, Branko, B, Christy, M, et al. Total face, double jaw, and tongue transplantation: an evolutionary concept. Plast Reconstr Surg. 2013;131:241–251; Khalifian A, Brazio P, Mohan R, et al. Facial transplantation: the first 9 years. Lancet. 2014;384:2153–2163. Por cortesía de Eduardo D. Rodriguez, MD, DDS.)

mano ha habido numerosas descripciones de éxito con otros aloinjertos de tejido compuesto, como laringe, tráquea y cara.49 El primer aloinjerto compuesto de cara con éxito lo describió un grupo de cirujanos en Francia en 2005. No mucho después, en 2008, se realizó el primer trasplante casi total de cara en un ser humano en EE. UU., en una paciente con un traumatismo grave en la porción media de la cara después de una herida por arma de fuego. Muchos pacientes recuperan la capacidad de realizar muchas actividades cotidianas normales, como respirar por la nariz, recuperar el sentido del olfato y el gusto, hablar de manera inteligible y utilizar la boca para

ingerir alimentos sólidos y beber de una taza (fig. 25.24).49 Sin embargo, al revés de lo que ocurre con el trasplante tradicional de órganos sólidos, muchos casos de trasplante de tejidos compuestos provocan dilemas éticos, económicos y clínicos. Algunos autores han afirmado que puede no ser adecuado someter a los receptores a los riesgos de la cirugía y de la inmunodepresión a largo plazo por un trasplante que no tiene como finalidad mantener la vida. Sin embargo, estos trasplantes pueden transformar totalmente la vida de un paciente con una discapacidad o un desfiguramiento grave, con mejoría de la forma y el funcionamiento. Con la introducción de inmunodepresores cada

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25  Inmunobiología de los trasplantes e inmunodepresión

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FIGURA 25.25  Trasplante de útero. (A) Representación esquemática de las anastomosis vasculares realizadas en un trasplante de útero. Las venas y arterias uterinas se conectan de modo terminolateral a las venas y arterias ilíacas externas, respectivamente. (B) Primer recién nacido de un útero trasplantado poco después de nacer. (Tomado de Brannstrom M, Johannesson L, Bokstrom H, et al. Livebirth after uterus transplantation. Lancet. 2015;385:607–616.)

vez menos tóxicos y de posibles estrategias de tolerancia, el trasplante de tejidos compuestos podría convertirse en una parte cada vez más importante del tratamiento clínico estándar.

Trasplante de útero La introducción de trasplante de órganos o tejidos no vitales, como los trasplantes de tejido compuesto, trajo el concepto de utilizar el trasplante para abordar problemas médicos que limitan significativamente la calidad de vida. Así pues, la investigación sobre trasplante de útero comenzó poco después del primer trasplante de mano humana descrito en 1998 y ha culminado en numerosos trasplantes de útero con éxito en personas de

todo el mundo. Se estima que entre el 3 y el 5% de las mujeres sufren infertilidad absoluta por factores uterinos debida a agenesia o malformaciones congénitas, o trastornos adquiridos relacionados con la extirpación quirúrgica o alteraciones funcionales del útero (p. ej., miomas). Para muchas mujeres que desean la gestación con infertilidad absoluta por factores uterinos la gestación subrogada no es una opción viable por problemas legales, éticos o religiosos, y el trasplante de útero ofrece a estas mujeres con infertilidad una opción nueva y alternativa para gestar. El primer trasplante de útero técnicamente exitoso se realizó en 2011, y el primer útero trasplantado con éxito funcional que llevó a un nacido vivo y sano tuvo lugar en 2014 en Suecia (fig. 25.25).50 Aunque este tipo de

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IV  Trasplantes e inmunología

trasplante de órganos sólidos sigue siendo en gran medida experimental, en el mundo se han puesto en marcha varios programas y se han realizado más de 30 trasplantes de útero de donantes fallecidas y vivas. Por el interés clínico global, la demanda aparentemente grande de mujeres con infertilidad absoluta por factores uterinos y los avances continuos en el trasplante cabe esperar el crecimiento continuo de este tratamiento en gran medida experimental en forma de más investigaciones y estudios clínicos. El trasplante de útero introduce las consideraciones únicas de la función fisiológica cíclica y los períodos ondulantes de actividad inmunitaria y potencial de albergar un feto. Pueden estar indicados protocolos con ciclos inmunodepresores limitados una vez que se haya producido la gestación deseada y el útero trasplantado ya no sea necesario funcionalmente, minimizando o evitando los efectos secundarios a largo plazo y los riesgos de infección y neoplasias malignas observados con la inmunodepresión estándar.

CONCLUSIÓN Ha pasado más de medio siglo desde el primer trasplante con éxito de un órgano sólido. Actualmente a miles de pacientes con enfermedades terminales se les realizan cada año trasplantes que permiten salvarles la vida. Lo que alguna vez se consideró imposible ahora es un hecho cotidiano, y la mayoría de los receptores de trasplantes llevan vidas sanas y productivas con un órgano de otro individuo que funciona dentro de ellos. La idea de sustituir un órgano enfermo por otro sano es sencilla, aunque los detalles del tratamiento de la respuesta de rechazo son muy complejos. El sistema inmunitario habitualmente genera una respuesta muy organizada, pero regulada cuando se lo provoca. Muchos de los principales detalles de la respuesta inmunitaria anormal han sido descritos por investigadores que examinaban los mecanismos de rechazo del aloinjerto. De hecho, los cirujanos obtuvieron múltiples Premios Nobel de Medicina por sus contribuciones significativas al campo. Aunque las tasas de supervivencia a corto plazo del aloinjerto han aumentado continuamente, los resultados a largo plazo siguen siendo un área que necesita mejoras significativas. La disponibilidad de órganos de donante adecuados sigue siendo el aspecto más acuciante, e impide que la mayoría de los posibles receptores reciban un trasplante que les permitiría seguir con vida. Sigue habiendo avances en xenotrasplantes y en ingeniería hística; esto puede suministrar un aporte ilimitado de órganos susceptibles de trasplante y seguros. Los tratamientos inmunodepresores no selectivos actuales tienen importantes inconvenientes, como aumento del riesgo de infecciones y de neoplasias malignas, limitaciones económicas y toxicidades metabólicas a largo plazo, tales como insuficiencia renal, diabetes, hiperlipidemia y enfermedad cardiovascular. Se siguen desarrollando y probando agentes inmunodepresores cada vez más dirigidos. Finalmente, el objetivo sería conseguir la inmunodepresión específica de donante de bajo riesgo. El desarrollo de un esquema seguro, ampliamente aplicable, que induzca de manera fiable tolerancia al trasplante eliminaría muchos de los problemas asociados en la actualidad con el trasplante de órganos. De hecho, uno de los milagros médicos del último siglo ha sido el éxito y el crecimiento del trasplante de órganos. Si bien persisten las dificultades, los cirujanos de trasplante y los científicos sin duda continuarán estando en la vanguardia del descubrimiento y la innovación a medida que se avance en este campo.

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CAPÍTULO

Trasplante de hígado Seth J. Karp, Sophoclis Alexopoulos ÍNDICE DEL CAPÍTULO Historia Indicaciones Cirrosis no colestásica Hepatopatía colestásica Insuficiencia hepática aguda Neoplasias malignas Otras Causas excepcionales de insuficiencia hepática abordables mediante trasplante de hígado Contraindicaciones MELD y asignación Selección de donantes

Evaluación preoperatoria Consideraciones quirúrgicas Tratamiento postoperatorio Complicaciones y su tratamiento Inmunodepresión Trasplante hepático de donante vivo, incluida la selección del donante Donante Receptor Trasplante hepático en niños Nuevas tecnologías: perfusión automatizada

HISTORIA

las iniciativas posteriores en Berlín, Boston y París. Este tema parecía tan desalentador que el propio Starzl estableció una moratoria de 3 años para el trasplante hepático, volviendo al laboratorio exclusivamente con el objetivo de determinar el mejor modo de progresar.6 Con los avances en la técnica y la inmunodepresión se logró un éxito limitado. En la década de los setenta Starzl describió tasas de supervivencia a 1 año en torno al 30%.7 Casi dos décadas después de intentar el primer trasplante Jean Borel descubrió que la ciclosporina, investigada inicialmente como antifúngico, tenía propiedades inmunodepresoras.8 Este descubrimiento marcó el inicio de la era moderna del trasplante de hígado cuando la ciclosporina se convirtió en la pieza clave del tratamiento antirrechazo. A medida que los resultados mejoraban el foco de interés viró a maximizar el número de donantes disponibles. En 1989 Mies et al.9 describieron en Brasil dos casos de trasplante hepático de donantes adultos vivos a niños, aunque ninguno logró sobrevivir a largo plazo. El primer trasplante de hígado de donante vivo (THDV) con éxito en un paciente pediátrico aceptado habitualmente fue realizado por Strong et al.10 Un grupo japonés liderado por Koichi Tanaka logró resultados excelentes usando estas técnicas y estableció que este abordaje era factible.11 Aproximadamente 10 años después Hashikura et al.12 llevaron a cabo el primer THDV entre adultos utilizando el lóbulo izquierdo. Otras iniciativas destinadas a ampliar el conjunto de donantes son el uso de injertos producidos tras la determinación circulatoria de muerte e injertos con fibrosis o contenido de grasa importante para receptores seleccionados. Cada vez suscita más interés el uso de la perfusión automatizada para permitir el trasplante de injertos que serían desechados en otro caso.

Más del 90% de los pacientes que reciben un hígado trasplantado en EE. UU. seguirán vivos 1 año después de la cirugía, y casi el 85% habrá sobrevivido a los 3 años.1 Este logro tan extraordinario surgió como resultado de la síntesis de múltiples descubrimientos en campos dispares. El trasplante de hígado representa el triunfo del éxito científico, la colaboración y el trabajo en equipo. Los descubrimientos influyentes fundamentales para desarrollar el trasplante se remontan a más de 100 años. Son los éxitos técnicos de Alexis Carrel en la creación de anastomosis vasculares en la primera década del siglo XX. Al investigar sobre injertos de piel para soldados de la Segunda Guerra Mundial a comienzos de la década de los cuarenta sir Peter Medawar descubrió que la pérdida del injerto se debía a factores inmunitarios, específicamente a la inmunidad mediada por células.2 Sus estudios posteriores establecieron la eficacia de los corticoesteroides para proteger de la lesión al injerto.3 En 1952 los químicos Gertrude Eillion y George Hitchings en Burroughs-Wellcome sintetizaron azatioprina y 6-mercaptopurina, que se convertirían en las piezas clave de los primeros tratamientos inmunodepresores. En 1954 Joseph Murray demostró que el trasplante era posible realizando un trasplante renal usando un gemelo idéntico como donante.4 En 1959 el Dr. Murray pasó a demostrar que el trasplante era factible con barreras inmunitarias utilizando la radiación corporal total para suprimir el sistema inmunitario.5 Todos estos investigadores fueron galardonados con el premio Nobel en reconocimiento de sus hazañas. A pesar de estos avances que permitieron un éxito limitado en el trasplante de riñón, los primeros intentos de trasplantar hígados humanos estuvieron marcados por el fracaso (que Thomas Starzl describió con maestría en su libro The Puzzle People).6 Las complejidades técnicas de la intervención, las coagulopatías, las alteraciones metabólicas y el escaso conocimiento de la base inmunitaria de la pérdida del injerto se unieron para producir malos resultados. El primer intento de trasplante de hígado humano del Dr. Starzl en 1963 fracasó, al igual que

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INDICACIONES Las indicaciones para el trasplante hepático en adultos se encuadran en dos grupos principales: 1) insuficiencia hepática sintomática, y 2) cáncer hepatocelular si la localización del tumor o la hepatopatía acompañante impiden su resección. Las enfermedades causantes de © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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26  Trasplante de hígado CUADRO 26.1  Estados de enfermedad

causantes de insuficiencia hepática que podrían tratarse eficazmente con trasplante Cirrosis no colestásica Hepatopatía alcohólica. Hepatopatía grasa no alcohólica. Hepatitis C. Cirrosis criptógena. Hepatitis autoinmunitaria. Hepatitis B. Inducida por fármacos/drogas o exposición. Cirrosis colestásica Cirrosis biliar primaria (CBP). Colangitis esclerosante primaria (CEP). Enfermedad de Caroli. Quiste del colédoco.

insuficiencia hepática que podrían tratarse eficazmente con el trasplante son cirrosis colestásica y no colestásica (cuadro 26.1), cáncer, insuficiencia hepática fulminante, enfermedades metabólicas, atresia biliar y un conjunto relativamente infrecuente de otras causas como síndrome de Budd-Chiari, hepatopatía inducida por la hiperalimentación, grandes adenomas y poliquistosis hepática. Con la introducción del tratamiento antivírico efectivo para la hepatitis C el motivo más frecuente para entrar en la lista de espera de trasplante hepático ha pasado a ser la hepatopatía alcohólica, seguido de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que ha aumentado espectacularmente a finales de la década de 2010, y a continuación, la hepatitis C.

Cirrosis no colestásica El nexo común en estas enfermedades es la lesión del hepatocito. Aunque el hígado tiene un potencial de regeneración único, con el tiempo, la lesión crónica de los hepatocitos resulta en activación de las células estrelladas que dan origen al depósito generalizado de colágeno. Este proceso altera la microestructura exclusiva del hígado que permite el flujo de sangre portal de baja presión, el intercambio de nutrientes y la secreción de bilis. Esto, a su vez, provoca hipertensión portal y varices y ascitis asociada. Al fracasar la función sintética y excretora de los hepatocitos puede aparecer coagulopatía, ictericia, hipoalbuminemia, cansancio, prurito y encefalopatía. Otras complicaciones, cuyo desarrollo conocemos mal, son síndrome hepatorrenal, hipertensión portopulmonar y síndrome hepatopulmonar. El término «no colestásica» indica que la lesión primaria es de los hepatocitos y no de los conductos biliares, a pesar de que los pacientes pueden presentarse con ictericia y suelen hacerlo.

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Hepatopatía alcohólica La hepatopatía alcohólica comprende esteatohepatitis, cirrosis alcohólica y hepatitis alcohólica.13 El consumo crónico de alcohol es la indicación más frecuente de trasplante de hígado, responsable de cerca del 25% de todas las inclusiones en la lista. El número absoluto de pacientes incluidos con este diagnóstico está creciendo. El consumo de 30 g de alcohol al día parece ser un umbral importante y causará daño hepático crónico en cerca del 6% de las personas; el riesgo aumenta en paralelo al consumo.14 No conocemos del todo la toxicidad del etanol, pero probablemente dependa de su conversión en acetaldehído a través de la alcohol deshidrogenasa, la catalasa o el citocromo P450. Con el tiempo, la fibrosis pericentral progresa a fibrosis panlobular con las manifestaciones asociadas de la cirrosis. El cociente entre aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) es típicamente mayor de 2, y la elevación de las transaminasas suele ser relativamente ligera (< 500).

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La hepatitis alcohólica es un subgrupo de hepatopatía asociada al alcohol que aparece en pacientes con antecedentes de consumo de alcohol de larga evolución que se presentan con un síndrome infla­ matorio agudo y bilirrubina mayor de 3,0. Los episodios pueden ser autolimitados o causar insuficiencia hepática total. Este diagnóstico es cada vez más frecuente como indicación del trasplante hepático. Clásicamente, la decisión de incluir en la lista de espera de trasplante a un paciente con hepatopatía alcohólica dependía de un período de abstinencia previo al trasplante, típicamente de 6 meses, debido a las dudas sobre posible recidiva y lesión del hígado trasplantado. Aunque la política cambia según el centro, por lo general, estas directrices se han ido relajando con el tiempo porque ha sido difícil demostrar diferencias en los resultados en personas con menos de 18 meses de abstinencia.15 Desafortunadamente, es improbable que muchos pacientes que se presentan con hepatopatía avanzada sobrevivan a este período tan largo. Las directrices de práctica actuales revisadas por expertos de la American Gastroenterological Association para la hepatitis alcohólica recomiendan derivar a trasplante si el modelo de la hepatopatía terminal (MELD) es superior a 26 por la elevada mortalidad a corto plazo.16

Hepatopatía grasa no alcohólica La hepatopatía grasa no alcohólica consiste en el hígado graso no alcohólico y la EHNA, y es el trastorno hepático más frecuente en los países occidentales. En América cerca del 19% de los adultos tienen hepatopatía grasa no alcohólica en la ecografía.17 Los factores de riesgo son diabetes, obesidad central, dislipidemia y síndrome metabólico. Reconocida por primera vez en 1999 por Caldwell como causa de hepatopatía terminal, la EHNA es actualmente la segunda indicación en frecuencia de trasplante hepático en EE. UU. En la EHNA la biopsia muestra esteatosis de los hepatocitos, degeneración balonizante e inflamación lobulillar con más frecuencia en la zona 3. Con el tiempo esto progresa a fibrosis, cirrosis e insuficiencia hepática, dando origen a la necesidad de trasplante hepático.

Hepatitis C En 2016 Bartenschlager, Rice y Sofia recibieron el premio de investigación médica clínica Lasker-DeBakey por su obra fundamental para el desarrollo de tratamientos eficaces de la hepatitis C.18 Su trabajo y el de muchos otros revolucionaron la asistencia y el tratamiento de los pacientes con hepatopatía avanzada de dos maneras primordiales. En primer lugar, redujo enormemente la carga de la hepatitis C y el número de pacientes incluidos en la lista de espera con este diagnóstico y, segundo, permitió el uso de órganos de donantes con hepatitis C, aumentando significativamente la oferta de órganos. Como resultado, la hepatitis C ha descendido del primer al tercer lugar en las indicaciones de trasplante hepático en EE. UU. En los pacientes que se presentan con cirrosis avanzada hay que plantear el trasplante hepático de acuerdo con las indicaciones clínicas habituales. Los pacientes con enfermedad leve se tratarán con la esperanza de retrasar o detener la progresión de la enfermedad. En algunos casos la fibrosis incluso mejorará. En pacientes con enfermedad avanzada la decisión de tratar se individualiza. Incluso los pacientes que logran una respuesta vírica mantenida al tratamiento siguen teniendo un riesgo del 3% anual de desarrollar cáncer hepatocelular o progresión de la enfermedad, y por este motivo tienen que ser seguidos con cuidado, con trasplante hepático según los criterios clínicos y radiológicos.19

Cirrosis criptógena Como diagnóstico de exclusión, lo que antaño se denominaba «cirrosis criptógena» actualmente se considera por lo general cirrosis por EHNA avanzada. Sin duda, se debate en la bibliografía si la cirrosis criptógena debería considerarse una entidad anatomopatológica aparte.20,21 El diagnóstico, tratamiento y la toma de decisiones son similares a los de los pacientes con EHNA.

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IV  Trasplantes e inmunología

Hepatitis autoinmunitaria La hepatitis autoinmunitaria es una enfermedad inflamatoria del hígado que aparece con más frecuencia en mujeres (4:1 para el tipo I). La evolución puede ser autolimitada o recidivante provocando hepatopatía crónica y cirrosis con necesidad de trasplante. La etiología es mal conocida. El diagnóstico suele ser por exclusión. Los hallazgos característicos en la evaluación de laboratorio son elevaciones marcadas de AST y ALT con aumentos menos acusados de la fosfatasa alcalina y gammaglobulinas elevadas. Con frecuencia están aumentados los anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso. Los hallazgos histológicos consisten en un infiltrado de células mononucleares principalmente en la región portal y puede haber necrosis de la interfase en la región periportal. La mayoría de los pacientes tendrán lesión ductal y son frecuentes los infiltrados de células plasmáticas. Es posible que no haya fibrosis en las fases iniciales de la enfermedad. A medida que esta progresa se produce fibrosis con el potencial de convertirse en cirrosis. Hay que plantear el trasplante en los pacientes que desarrollan cirrosis.

Hepatitis B Cerca de 2.000 millones de personas se han expuesto a la hepatitis B en todo el mundo, y casi 250 millones son portadores crónicos, 22 lo que convierte a la hepatitis B en un problema importante de salud pública. La infección aguda por hepatitis B es subclínica en el 70% de los pacientes. Aproximadamente un 30% desarrollarán ictericia. Menos del 1% presentarán insuficiencia hepática fulminante. En estos pacientes hay que considerar un trasplante hepático inmediato. En los pacientes que desarrollan infección crónica la progresión a cirrosis está influida por la edad al inicio. En la infección adquirida perinatal el 90% progresará a infección crónica; las tasas descienden a medida que aumenta la edad de la transmisión.23 Hasta finales de la década de los noventa el trasplante de pacientes con hepatitis B lograba resultados malos por recidiva de la enfermedad. Esto cambió con el descubrimiento de la lamivudina y, combinada con la inmunoglobulina antihepatitis B, permitió el trasplante con éxito de estos pacientes.24 En la práctica actual los pacientes con hepatitis B reciben habitualmente trasplantes de hígado y es posible utilizar donantes con hepatitis B con el tratamiento antivírico apropiado.

Hepatopatía colestásica El aspecto común de este grupo de enfermedades es el daño biliar crónico. Como los conductos quedan lesionados se produce estasis de bilis, que provoca infección y un círculo vicioso de daño, inflamación y nueva infección. El prurito llega a ser incapacitante. La colangitis recidivante puede producir la tríada de Charcot clásica de ictericia, fiebre y dolor en el hipocondrio derecho. El daño biliar mantenido predispone al paciente a desarrollar colangiocarcinoma, especialmente los pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP).

Colangitis biliar primaria La colangitis biliar primaria es una enfermedad autoinmunitaria en la que la lesión inflamatoria de los conductos biliares provoca hepatopatía colestásica. La destrucción granulomatosa de los conductos intralobulillares causa ictericia y obstrucción. Los pacientes a menudo padecen ictericia y prurito. La evaluación de laboratorio pone de manifiesto típicamente elevación de la fosfatasa alcalina, y con frecuencia hay anticuerpos antimitocondriales positivos. La anamnesis suele arrojar cansancio y prurito, y la exploración física muestra ictericia y xantomas. A menudo se desarrolla osteoporosis. Los anticuerpos antimitocondriales positivos son el signo distintivo de la enfermedad.

Colangitis esclerosante primaria Los pacientes con CEP desarrollan fibrosis del árbol biliar intrahepático y/o extrahepático causante de inflamación. La enfermedad es más frecuente en los hombres. La desestructuración difusa provoca icteri-

cia, prurito, fibrosis, sepsis biliar recidivante e insuficiencia hepática. Muchos pacientes con CEP también tienen antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal. Estos pacientes presentan un riesgo elevado de colangiocarcinoma y requieren evaluaciones minuciosas. El estudio de laboratorio muestra con más frecuencia elevación de la fosfatasa alcalina. Además, es posible que haya aumentos de gammaglobulinas, concentraciones séricas de inmunoglobulina M, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares atípicos y antígeno leucocítico humano DRw52a, anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, anticardiolipina, tiroperoxidasa y factor reumatoide, y aportan claves para el diagnóstico. Los anticuerpos antimitocondriales suelen ser negativos, a diferencia de la colangitis biliar primaria. Los pacientes con CEP tienen un riesgo importante de colangiocarcinoma del 13%. Cuando surge el colangiocarcinoma las concentraciones de CA19-9 se elevan típicamente y deberían seguirse de forma seriada.

Enfermedad de Caroli La enfermedad de Caroli es un trastorno congénito mal conocido de los grandes conductos biliares intrahepáticos. Con más frecuencia la enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva asociada a poliquistosis renal. Cuando se asocia con fibrosis hepática congénita se emplea el término de «síndrome de Caroli». Al igual que en la CEP, la estasis, infecciones repetidas y fibrosis mantenida conducen a la insuficiencia hepática en algunos pacientes, aunque la gravedad de la enfermedad es variable. Los pacientes están en riesgo de desarrollar colangiocarcinoma.

Insuficiencia hepática aguda La insuficiencia hepática aguda es un síndrome clínico de encefalopatía hepática y aumento del tiempo de protrombina (TP)/cociente internacional normalizado (INR) debido a lesión del hígado en pacientes sin hepatopatía previa. La terminología resulta confusa. Por lo general, insuficiencia hepática fulminante, necrosis hepática aguda, necrosis hepática fulminante y hepatitis fulminante hacen referencia a la misma entidad clínica. Es importante destacar que la presencia de encefalopatía es necesaria para el diagnóstico y para ser incluido en el grupo más urgente de la lista de trasplante hepático, una designación de estado 1A. La insuficiencia hepática aguda se subdivide en grupos según el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la encefalopatía. La insuficiencia hepática hiperaguda se produce en los 7 días siguientes al inicio de los síntomas; aguda, de 7 a 21 días; y subaguda, entre 21 días y 26 semanas. Cuanto menor sea la duración de los síntomas más frecuente es que los pacientes desarrollen edema cerebral. Por el contrario, los pacientes con enfermedad de mayor duración se presentan más a menudo con hipertensión portal. El cuadro 26.2 recoge las causas más frecuentes de insuficiencia hepática aguda, siendo la sobredosis de paracetamol la primera. Los pacientes que se presentan con insuficiencia hepática aguda suponen decisiones complejas sobre su tratamiento, centradas en determinar quién necesita un trasplante y quién mejorará con tratamiento de soporte. Aunque el trasplante exitoso se asocia con una supervivencia excelente, es inferior a la supervivencia de los pacientes que se recuperan espontáneamente. Por otra parte, no incluir en la lista y realizar un trasplante a los pacientes que lo precisen tendrá como resultado su fallecimiento. Para complicar aún más el asunto es necesario efectuar con gran rapidez el estudio y el trasplante. Esto resulta especialmente complejo en pacientes con sobredosis de paracetamol, que suelen ser jóvenes, pero pueden tener antecedentes de múltiples intentos de suicidio o escaso apoyo social. Se usa la progresión de la hepatopatía hepática al estadio II como guía para avanzar hacia el trasplante, aunque esto varía según los centros de trasplantes. La determinación más precisa emplea los criterios del King’s College.25 En un paciente con sobredosis de paracetamol el pH

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26  Trasplante de hígado CUADRO 26.2  Causas frecuentes

de insuficiencia hepática aguda • Sobredosis de paracetamol. • Ingesta de fármacos/drogas. • Indeterminada. • Hepatitis B. • Hepatitis A. • Hepatitis autoinmunitaria. • Isquemia. • Enfermedad de Wilson.

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serán entonces elegibles a puntos de excepción. Las modificaciones recientes reconocen el mal pronóstico que conllevan las concentraciones elevadas de α-fetoproteína y obligan a la aplicación especial de puntos de excepción para esos pacientes. Prácticamente todos los pacientes con cáncer hepatocelular tienen fibrosis importante o cirrosis. La modalidad terapéutica principal del cáncer hepatocelular es la resección quirúrgica. Hay que determinar si la hepatopatía subyacente permitirá una resección eficaz. Por lo general, es necesario preservar un 30% del hígado para garantizar una función sintética apropiada; sin embargo, en caso de hepatopatía importante, es posible que esta proporción sea mayor. Hipertensión portal grave con varices, ascitis importante, debilitamiento, desnutrición y encefalopatía son contraindicaciones a la resección. Además, en ocasiones la localización de la lesión hace que la resección sea imposible. Las lesiones adyacentes a la confluencia de estructuras vasculares o biliares principales no siempre permiten opciones quirúrgicas. En este caso el trasplante es el tratamiento preferido. En el tiempo transcurrido en la lista de espera del trasplante se pueden utilizar técnicas de ablación mínimamente invasivas para prevenir la progresión de la enfermedad. Estas resultan muy útiles para prevenir la progresión.

Colangiocarcinoma

FIGURA 26.1  Cáncer hepatocelular irresecable.

arterial menor de 7,3 tras la reanimación o TP y creatinina elevados y encefalopatía de grado III o IV indican la necesidad de trasplante. El uso de la tomografía computarizada (TC) consecutiva o un monitor de presión intracraneal (perno) ayuda a dirigir el tratamiento y, muy importante, la decisión de pasar al trasplante.

Neoplasias malignas

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Cáncer hepatocelular Según el registro científico de receptores de trasplantes, cerca del 16% de los trasplantes realizados en EE. UU. tienen las neoplasias malignas como la indicación primaria (fig. 26.1).26 Los intentos iniciales de realizar trasplante de hígado para el cáncer hepatocelular obtuvieron resultados desalentadores con tasas de recidiva muy elevadas. Con el tiempo fue obvio que las lesiones en estadios iniciales iban bastante bien, como quedó demostrado en una serie de pacientes descritos en Milán, que posteriormente definieron los criterios de Milán.27 Estas lesiones de estadios iniciales tienen una supervivencia equivalente a la de las indicaciones de trasplante distintas de neoplasias malignas. Con el fin de priorizar a estos pacientes de trasplante para que reciban un injerto antes de desarrollar metástasis se asignan puntos de excepción a pacientes con un máximo de tres lesiones, cada una de ellas entre 1 y 3 cm de diámetro, o una lesión de 2 a 5 cm de diámetro. Además, muchos centros emplean tratamientos locorregionales, como quimioembolización transarterial, ablación por radiofrecuencia y radioembolización con Y90 para «bajar de estadio» a los pacientes y que entren en los criterios de Milán. Estos pacientes

El colangiocarcinoma es una lesión altamente mortal con escasa supervivencia a largo plazo. Las primeras descripciones demostraron que los protocolos de quimiorradiación seguidos de trasplante hepático lograban una buena supervivencia a largo plazo en pacientes con lesiones hiliares en estadios iniciales.28 Esta sigue siendo una indicación controvertida de trasplante; algunos trabajos indican que ciertos pacientes seleccionados se benefician del trasplante hepático.29 Otros creen que estos pacientes han sido seleccionados minuciosamente y muestran una supervivencia equivalente a la de los pacientes que se someten a resección hepática. Un principio clave es la necesidad de obtener bordes negativos ya sea con el trasplante o con la resección.

Otras Síndrome de Budd-Chiari El síndrome de Budd-Chiari es un trastorno infrecuente que se produce cuando el flujo de salida venoso del hígado está obstruido, típicamente por trombosis de las venas hepáticas o de la vena cava al nivel de las venas hepáticas. También puede deberse a compresión extrínseca. La presentación es variable y se divide en agudo, subagudo y crónico. Cerca del 5% de los pacientes se presentarán con insuficiencia hepática aguda. En estos pacientes la ascitis y el dolor son más frecuentes, mientras que los pacientes con obstrucción crónica se presentan más a menudo con hipertensión portal. Se identifica un estado de hipercoagulabilidad subyacente u otro motivo en más del 80% de los pacientes30 y deberían perseguirse activamente con un estudio de hipercoagulabilidad y pruebas de imagen en busca de masas (fig. 26.2). En los primeros estadios, una derivación portocava laterolateral descomprime el hígado y confiere una supervivencia excelente a largo plazo.31 En pacientes con fibrosis establecida o cirrosis hay que considerar un trasplante hepático. La planificación quirúrgica tiene que considerar opciones apropiadas para el flujo de salida, especialmente cavocavostomía laterolateral.

Causas excepcionales de insuficiencia hepática abordables mediante trasplante de hígado Hepatopatía inducida por nutrición parenteral total/hiperalimentación En pacientes con síndrome de intestino corto o insuficiencia intestinal puede producirse insuficiencia hepática por motivos mal conocidos.

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 26.2  Síndrome de Budd-Chiari.

En estos pacientes el trasplante combinado de hígado/intestino les salva la vida.

Poliquistosis hepática En unos pocos casos los pacientes con poliquistosis hepática se presentan con dolor incapacitante, obstrucción intestinal, desnutrición, hemorragia o insuficiencia hepática. En estos pacientes podría estar indicado el trasplante de hígado.

Adenoma hepático Los pacientes con grandes adenomas hepáticos irresecables pueden presentarse con dolor o hemorragia o conllevan un riesgo mayor de neoplasia maligna.

Cáncer metastásico Ciertos tipos de metástasis se pueden tratar con trasplante, incluidos los tumores neuroendocrinos. Por lo general esta es una indicación controvertida que debería considerarse individualmente.

Hemangioendotelioma Esta es una neoplasia infrecuente de crecimiento lento. En caso de enfermedad irresecable el trasplante logra resultados excelentes.

Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo del transporte de cobre cuya frecuencia es 1 de cada 30.000. Con el tiempo, la acumulación de cobre causa cirrosis. Un pequeño subgrupo de pacientes se presentará con insuficiencia hepática, que por lo general es una presentación aguda en el trasfondo de cirrosis no diagnosticada. Estos pacientes se beneficiarán del trasplante con buenas supervivencias a largo plazo.

CONTRAINDICACIONES A medida que las técnicas y tecnologías del trasplante hepático mejoraron, el número de pacientes que podían beneficiarse aumentó a una velocidad que superaba la disponibilidad de órganos. Para ser buenos administradores de esos recursos limitados, la toma de decisiones en torno a la inclusión de pacientes en la lista del trasplante hepático es más compleja que en otras áreas de la cirugía. Las contraindicaciones dependen de si el paciente sobrevivirá a la operación y si puede lograr una supervivencia a largo plazo, incluido si son capaces de cuidar correctamente el órgano.

En los pacientes con cardiopatía avanzada no se considera habitualmente el trasplante. La valvulopatía grave hace que el tratamiento intraoperatorio sea prohibitivamente difícil. Puede producirse hipotensión debido al desplazamiento rápido del volumen intravascular con hemorragias o al pinzado de vasos importantes. Esto también tiene el potencial de provocar arritmias posiblemente mortales. Un problema especialmente difícil es la hipertensión pulmonar, que en ocasiones causa insuficiencia cardíaca derecha irrecuperable con la reperfusión del nuevo hígado. Los pacientes con cardiopatía coronaria están en riesgo de sufrir un infarto de miocardio intraoperatorio y es posible que la progresión de la ateroesclerosis se acelere debido a la inmunodepresión tras el trasplante. Del mismo modo, los pacientes con enfermedades respiratorias graves no suelen ser candidatos al trasplante de hígado. La hipoxia intraoperatoria puede ser incorregible y los resultados a largo plazo son malos. La hipertensión portopulmonar incorregible a menos de 50 mmHg se considera habitualmente una contraindicación, así como el síndrome hepatopulmonar si no es posible corregir la PaO2 con oxígeno al 100%. Otra contraindicación es el deterioro neurológico irreversible. En el contexto de la encefalopatía este resulta difícil de determinar. Es necesaria una anamnesis minuciosa para descartar causas crónicas y progresivas. Debe plantearse con mucho cuidado una infección, pero en muchos casos no es una contraindicación absoluta. Por ejemplo, en pacientes con CEP y abscesos hepáticos la escisión hepática puede ser la única forma de erradicar la infección. La sepsis descontrolada u otra infección que no se curará con el trasplante son contraindicaciones relativas. En la mayoría de los casos el cáncer extrahepático es otra contraindicación. El cáncer reciente exige en ocasiones un período de espera. El registro internacional de tumores y trasplantes de Penn en Israel mantiene una base de datos que sirve de guía acerca de los tiempos de espera necesarios para distintos tipos de cáncer. Los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), considerado anteriormente una contraindicación absoluta para el trasplante, son objeto de trasplantes con éxito.32 La comunidad de los trasplantes cree por lo general que la capacidad de cuidar del injerto depende de la idoneidad del apoyo y los recursos económicos y sociales, de modo que la ausencia de este recurso es una contraindicación absoluta para el trasplante, aunque hay trabajos recientes que indican que esto podría poner en desventaja a ciertos grupos de pacientes.33 El consumo activo de alcohol se considera una contraindicación para el trasplante, aunque unos pocos centros sí realizarán trasplantes en estos pacientes y, de hecho, el número de esas intervenciones está aumentando rápidamente.26 Los programas de trasplante hepático incluyen, por lo general, especialistas en asuntos sociales, psiquiátricos y económicos para ayudar a descartar problemas importantes. Los avances en la técnica quirúrgica han hecho que la exclusión de pacientes por su anatomía sea muy infrecuente en centros con experiencia. Los métodos de abordaje de la anatomía difícil se exponen en la sección sobre consideraciones quirúrgicas.

MELD Y ASIGNACIÓN Desarrollado inicialmente para predecir la mortalidad a los 3 meses en pacientes después de la inserción transyugular de una derivación portosistémica, se encontró que el MELD también predecía mortalidad en pacientes en lista de espera del trasplante.34 Actualmente el índice MELD determina la prioridad para el trasplante hepático. Un gran acierto del sistema fue la creación de criterios objetivos (resultados analíticos) que no eran susceptibles de interpretación por los centros individuales. En su formulación original se basaba en la creatinina sérica, INR y bilirrubina. Posteriormente se añadió el sodio sérico para mejorar el valor predictivo del índice. El cuadro 26.3 contiene

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26  Trasplante de hígado CUADRO 26.3  Cálculo actual del índice del modelo para la hepatopatía terminal (MELD)

CUADRO 26.4  Indicaciones frecuentes de puntos de excepción para el trasplante hepático

MELD-Na = 3,8 × loge(bilirrubina sérica [mg/dl]) + 11,2 × loge(INR) + 9,6 × loge(creatinina sérica [mg/dl]) + 6,4 + 1,32 × (137-Na) − [0,033 × MELD × (137-Na)].

• Carcinoma hepatocelular. • Síndrome hepatopulmonar. • Hipertensión portopulmonar (siempre que sea posible mantener la presión arterial media en  40. • Diabetes. • Neoplasia maligna activa. • FG  4 h

DCS, deambulación precoz Ninguna

PROFILAXIS DE TEV PROFILAXIS ANTIBIÓTICA

a. Parche de escopolamina b. Ondansetrón c. Prometacina (si es necesario)

Vía ERAS de Duke. Esta tabla destaca los diversos detalles de aspectos pre-, intra- y postoperatorios del protocolo ERAS aplicado en Duke para la nefrectomía laparoscópica de donante vivo. DA, dieta absoluta; DCS, dispositivos de compresión secuencial; HDC, hidratos de carbono; i.v., intravenoso; NVPO, náuseas y vómitos postoperatorios; p.o., por vía oral; s.c., vía subcutánea; TEV, tromboembolia venosa. Tomado de Rege A, Leraas H, Vikraman D, et al. Could the use of an enhanced recovery protocol in laparoscopic donor nephrectomy be an incentive for live kidney donation? Cureus. 2016;8:e889. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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27  Trasplante de riñón y páncreas Se ha discutido si los grupos control originales fueron adecuados en la comparación de donantes vivos con una población no seleccionada. En el estudio actual, los autores comparan donantes respecto de la tercera National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Observaron que los donantes de riñón tenían un riesgo más alto de NT durante toda su vida (90 por 10.000) en comparación con una población sana (14 por 10.000), pero el riesgo era, aun así, mucho más bajo que en la población general (326 por 10.000). Se advirtió un mayor riesgo en donantes afroamericanos, mayores y emparentados. Sin embargo, un metaanálisis de 53 estudios recientes reveló que el riesgo relativo de desarrollar NT es bastante pequeño, con una incidencia de 0,5 acontecimientos por 1.000 pacientes-años.16 Los donantes vivos que desarrollan posteriormente NT reciben 4 puntos en el sistema de asignación de riñones, de modo que esperan menos tiempo.

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Técnica quirúrgica de donante fallecido Los criterios para establecer muerte cerebral se publicaron en el New England Journal of Medicine, en 2001. En primer lugar, debe realizarse una exploración neurológica completa cuando el paciente tenga una temperatura corporal por encima de 32 °C y no existan evidencias de intoxicación farmacológica, envenenamiento o bloqueantes neuromusculares. Es posible que no exista ningún otro trastorno médico que obstaculice la valoración clínica, por ejemplo, graves trastornos electrolíticos, acidobásicos o endocrinos, o hipotensión. Una exploración neurológica completa incluye documentación de coma, ausencia de reflejos del tronco del encéfalo y apnea. También se llevan a cabo pruebas confirmatorias, como se señala en el cuadro 27.3. Los antecedentes médicos y sociales se obtienen a partir de los informes médicos y de la familia. Los potenciales donantes son excluidos si existe infección activa o neoplasia maligna. Deben valorarse la función renal y la diuresis. Si un donante tiene mayor comportamiento de riesgo, definido por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), para la transmisión de infección por el VIH o hepatitis C, se debe informar al receptor previsto de que el donante es de alto riesgo, y se debe obtener un consentimiento por escrito para el trasplante con un donante de mayor riesgo según los CDC (cuadro 27.5). Cuando se considera a un potencial donante, es importante realizar un cuidadoso control de la diuresis. A veces, es necesario administrar vasopresina si se desarrolla diabetes insípida. Muchos especialistas en obtención de órganos administran tratamiento hormonal para estabilizar al donante después de la liberación de catecolaminas, que es frecuente en la muerte cerebral aguda.15 Esta liberación de catecolaminas da lugar, en ocasiones, a una importante disminución en los niveles de hormonas tiroideas, cortisol e insulina. Por lo general, la extracción del riñón tiene lugar una vez completada la extracción torácica y hepática. Una vez que el retroperitoneo se encuentra totalmente expuesto, se identifican los uréteres y se seccionan tan cerca de la vejiga como sea posible. En la recuperación del riñón derecho, es importante preservar una sección de la vena cava de modo que, si es necesario, se pueda alargar la vena renal para facilitar la operación en el receptor. Sobre la mesa de trabajo, se retira la fascia de Gerota. Se identifican la arteria y la vena renales. Se identifica asimismo el uréter y se mantiene el tejido periureteral, así como el tejido a lo largo del polo inferior del riñón, a fin de evitar la isquemia del uréter. Si se identifica alguna arteria renal del polo inferior, debe ser reconstruida para garantizar la adecuada irrigación del uréter.

Conservación y almacenamiento Una vez obtenidos los riñones, han de ser transportados a los correspondientes centros de trasplante por la organización de obtención de órganos. Durante este tiempo, los riñones sufren cambios debido a la isquemia fría. El objetivo de la conservación es alargar el período de viabilidad del órgano. El retraso de función del injerto aumenta

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considerablemente transcurridas 24 h. Con el paso de los años, se han desarrollado diversas soluciones de conservación. Las soluciones de almacenamiento usadas actualmente en EE. UU. son ViaSpan (solución de la University of Wisconsin) y Custodial (histidina-triptófanocetoglutarato). Los riñones pueden conservarse en una solución fría estática. Sin embargo, existen evidencias crecientes favorables al uso de perfusión mecánica pulsátil en la conservación de los riñones. Mediante esta tecnología, se mantiene el flujo en todo el riñón y se reduce al mínimo la vasoconstricción. Un estudio de referencia realizado por Ploeg et al.17 ha puesto de manifiesto que la perfusión mecánica reduce en buena medida el riesgo de retraso de función del injerto y que, con este sistema, la concentración de creatinina del receptor es notablemente más bajo durante las primeras 2 semanas después del trasplante. Si se producía retraso de función del injerto, la duración era 3 días menor en los riñones perfundidos en máquina (10 frente a 13 días; P = 0,04). Estos hallazgos se han confirmado en varios estudios de seguimiento.

Operación del receptor El riñón suele implantarse en una posición retroperitoneal en el receptor. Se anastomosa la vena renal del donante a la vena ilíaca común o externa y la arteria del donante o un parche de Carrell a la arteria ilíaca externa o común del receptor. Hay que tener en cuenta que, si el receptor presenta una importante enfermedad ateroesclerótica ilíaca en una parte más elevada en el torrente sanguíneo, el trastorno puede afectar al resultado del trasplante. A continuación, se procede a espatular el uréter y se lleva a cabo la anastomosis terminolateral a la mucosa de la vejiga. Se coloca una endoprótesis ureteral, que se retira entre 4 y 6 semanas después de la intervención.

CUADRO 27.5  Donante de mayor riesgo

según los CDC

Los donantes que cumplen uno o más de los 11 criterios siguientes deben ser identificados como de mayor riesgo de infección reciente por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC): 1. Hombres que han mantenido relaciones sexuales con otros hombres (HSH) en los 12 meses previos. 2. Mujeres que han mantenido relaciones sexuales con un hombre con antecedentes de comportamiento HSH en los 12 meses previos. 3. Personas que han mantenido relaciones sexuales con una persona que se ha inyectado drogas por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea por razones no médicas en los 12 meses previos. 4. Personas que se han inyectado drogas por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea por razones no médicas en los 12 meses previos. 5. Personas que han mantenido relaciones sexuales para obtener dinero o drogas en los 12 meses previos. 6. Personas que han mantenido relaciones sexuales en los 12 meses previos con una persona con diagnóstico o presunción de infección por el VIH, el VHB o el VHC. 7. Personas que han mantenido relaciones sexuales con una persona que tuvo actividad sexual para obtener dinero o drogas en los 12 meses previos. 8. Personas que han permanecido en centros de detención, en la cárcel o en un instituto correccional juvenil durante más de 72 h en los 12 meses previos. 9. Un niño ≤ 18 meses de edad nacido de una madre con diagnóstico o mayor riesgo de infección por el VIH, el VHB o el VHC. 10. Un niño amamantado dentro de los 12 meses previos cuya madre tiene diagnóstico o mayor riesgo de infección por el VIH. 11. Personas con diagnóstico reciente de sífilis, gonorrea, clamidia o úlceras genitales, o tratamiento por estas enfermedades, en los 12 meses previos. CDC, Centers for Disease Control and Prevention.

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IV  Trasplantes e inmunología

Los pacientes con vejigas anómalas por obstrucción (válvulas uretrales posteriores, reflujo primario) o causas neurógenas (diabetes, espina bífida) pueden precisar una reconstrucción vesical antes del trasplante.18

Asignación de riñones Surgieron dudas importantes en el sentido de si el sistema presente desde hacía casi tres décadas había quedado desfasado en 2013 y daba pie a consecuencias inintencionadas como disparidad racial. En junio de 2013 el Consejo de Directores de la Organ Procurement and Transplantation Network aprobó ciertos cambios radicales en el sistema de asignación de riñones presente. En el nuevo sistema se determinará en los receptores un índice de supervivencia estimada postrasplante, calculado con cuatro variables: edad del receptor, diabético o no, tiempo en diálisis y número de trasplantes de órganos sólidos anteriores. Antes de la asignación todos los riñones de donantes fallecidos reciben la puntuación en el KDPI, basado en 10 variables (v. tabla 27.2). Los riñones con un KDPI del 20% superior son asignados preferencialmente a los candidatos con un índice de supervivencia estimada postrasplante en el 20% superior. Los riñones con un KDPI mayor de 85% constituirán un sistema «optativo» que exigirá que los receptores firmen un consentimiento previo a esos riñones. Los riñones con un KDPI mayor del 85% serán asignados según el tiempo de espera y el área local o regional (https://optn.transplant.hrsa.gov/media/1200/ optn_policies.pdf#nameddest=Policy_08, acceso el 1 de enero de 2019). Un análisis de datos recientes ha mostrado que el nuevo sistema de asignación de riñones alcanzaba los objetivos de reducir la disparidad racial y procurar más riñones para pacientes altamente sensibilizados.2

Complicaciones quirúrgicas postoperatorias La tasa global de complicaciones técnicas en el trasplante de riñón es baja (5-10%). La mayoría de las complicaciones se manifiestan en forma de repentina disminución de la diuresis. Sin embargo, algunos receptores sufren retraso de función del injerto, de modo que la diuresis no es un marcador fiable de complicación quirúrgica. El seguimiento diario de los niveles séricos de hemoglobina y creatinina es crucial en los primeros días después del trasplante renal. Otros parámetros, como la β2-microglobulina, pueden también ser de ayuda para diferenciar el rechazo temprano de una complicación quirúrgica. A continuación, se consideran las complicaciones quirúrgicas más frecuentes.

Hemorragia Si el riñón se implanta en el espacio retroperitoneal y no se crea ninguna ventana a la cavidad peritoneal, la hemorragia será limitada. Los pacientes se presentarán seguramente con dolor en el costado de aparición aguda y con una masa palpable en el lugar de la incisión. Es posible que se observe también una caída aguda del hematocrito o de la hemoglobina. Debido a la compresión del parénquima renal, a veces los pacientes se presentan con hipertensión, en lugar de con la esperada hipotensión. Muchos pacientes siguen una medicación con β-bloqueantes, de modo que la taquicardia tampoco es un signo fiable. El paciente ha de ser examinado y se debe mantener un alto grado de sospecha. Entre los factores de riesgo se incluyen el aumento de la circunferencia abdominal media,19 los agentes antiplaquetarios y la anticoagulación.20 Una ecografía puede ser útil cuando el carácter urgente de la presentación no lo impida. A menudo no es posible identificar el punto de hemorragia y se produce la evacuación de un gran hematoma. Es necesario realizar una biopsia de riñón porque un rechazo hiperagudo puede dar lugar a hinchazón del riñón y rotura del parénquima como causa de la hemorragia (fig. 27.2).

Trombosis venosa La trombosis venosa es infrecuente, se registra en menos del 3% de casos y suele presentarse en la primera semana después de la inter-

FIGURA 27.2  Rechazo agudo causante de rotura del parénquima renal y hemorragia.

vención.21 El paciente puede desarrollar repentinamente hematuria o disminución de la diuresis. Aun así, es posible que la ecografía ponga de manifiesto un flujo arterial atenuado, pero la resistencia será alta y el flujo venoso estará ausente. La vena renal trasplantada puede quedar acodada en el momento del trasplante original, debido a compresión en la implantación retroperitoneal o por compresión externa por un linfocele o hematoma. Los pacientes de diálisis muestran asimismo una incidencia elevada de estados de hipercoagulabilidad. Se debe completar un plan de estudios preoperatorio de hipercoagulabilidad si el paciente refiere múltiples episodios de trombosis de los accesos para diálisis (en especial, de fístulas nativas), antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, o alta incidencia de abortos. Por lo general, el injerto no puede ser rescatado después de la trombosis de la vena renal. Existen estudios de casos de recuperación cuando el paciente es conducido a quirófano en la hora siguiente al diagnóstico.22 Sin embargo, tal circunstancia es poco frecuente por lo que suele ser necesaria la nefrectomía del trasplante.

Trombosis arterial La trombosis arterial se registra en menos del 1% de los casos. El paciente puede sufrir interrupción súbita de la diuresis o es posible que, después del trasplante, no presente disminución de los niveles de β2-microglobulina, lo cual puede ser un aviso del problema. La ecografía tiene valor diagnóstico. Cuando la anatomía es normal y existe una sola arteria renal, las opciones de recuperación son mínimas. El riñón no tolerará la isquemia fría, por lo que está justificada la nefrectomía del trasplante. En muy pocos casos, cuando una arteria segmentaria o una rama del polo superior está afectada, la masa renal remanente puede ser capaz de mantener al paciente durante cierto período de tiempo. Sin embargo, si una arteria del polo inferior está trombosada, el uréter se torna isquémico y la necrosis ureteral puede dar lugar a fuga de orina.

Estenosis arterial La estenosis de la arteria renal es una complicación tardía. La incidencia varía del 1 al 23%. Los pacientes suelen presentarse con elevación asintomática de la concentración de creatinina. La etiología de la estenosis es variada y puede deberse a una lesión por pinzamiento de la arteria ilíaca original, enfermedad ateroesclerótica previa en donante o receptor, o desarrollo de fibrosis tardía por rechazo continuado. Los pacientes suelen presentarse con edema en ambas extremidades inferiores y empeoramiento de la hipertensión. Se puede realizar resonancia magnética, angiografía por TC y ecografía para confirmar el diagnóstico. La ecografía es diagnóstica si la velocidad en la arteria renal es ≥ 300 cm/s, se observa ensanchamiento espectral (indicativo

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27  Trasplante de riñón y páncreas

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FIGURA 27.4  Ecografía que revela hidronefrosis.

FIGURA 27.3  Angiografía que muestra enfermedad ilíaca nativa limitante del flujo arterial de entrada al riñón trasplantado.

de turbulencia) y están presentes ondas tipo tardus-parvus.23 Los pacientes pueden presentar enfermedad ilíaca en la parte superior del torrente sanguíneo, que se asemeja a una estenosis de arteria renal por trasplante porque el trasplante está aún isquémico. Existen distintas modalidades de tratamiento de la estenosis. Si la arteria ilíaca nativa está afectada, la angioplastia con balón puede tener éxito. La figura 27.3 muestra una imagen de enfermedad ateroesclerótica de la arteria ilíaca nativa. En este caso, la arteria renal fue anastomosada a la arteria hipogástrica del receptor en la operación inicial, debido a enfermedad ateroesclerótica nativa. La angioplastia con balón de la estenosis de la arteria renal trasplantada arroja tasas de éxito comprendidas entre un 20 y un 80%.

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Complicaciones urológicas Las complicaciones urológicas son infrecuentes. La irrigación sanguínea del uréter procede de diversas fuentes, entre ellas la arteria gonadal, las arterias vesiculares superior e inferior y las arterias ilíaca común e hipogástrica. Durante la extracción del riñón del donante, es importante no lesionar el tejido periureteral en el llamado «triángulo de oro» –área anatómica delimitada por la arteria renal, el polo inferior del riñón y el uréter–. Aproximadamente en un 15-20% de los donantes, una arteria renal del polo inferior es fuente importante de aporte arterial de sangre al uréter. Las complicaciones del uréter pueden ser fuga, obstrucción y estenosis. La utilización de una endoprótesis en el momento del implante se ha asociado con menos complicaciones urológicas.24 Sin embargo, hay mayor incidencia de infecciones urinarias cuando se emplean endoprótesis. La estenosis se produce de forma temprana o tardía en hasta el 5% de los receptores.24 De forma temprana en el curso del trasplante, la estenosis puede aparecer debido a compresión extrínseca por linfocele o isquemia aguda. El virus del polioma (BK) es causa de estrechamientos múltiples tardíos. En la obstrucción o la estenosis, una ecografía revela la presencia de hidronefrosis (fig. 27.4) y también pone de manifiesto la presencia de un linfocele que obstruye el uréter. La obstrucción aguda mejora con la inserción de un catéter de nefrostomía percutánea. Después puede realizarse un estudio más específico para determinar la localización exacta de la obstrucción. Una estenosis u obstrucción corta muy distal puede repararse mediante reimplantación del uréter. Un estrechamiento largo o muy proximal debe ser reparado mediante ureteropielostomía y utilizando el uréter

nativo. Antes de esta reconstrucción, es importante determinar si el paciente presentaba un uréter nativo normal. También puede producirse fuga de orina. Tal circunstancia se da en el 1% del total de casos, aunque supone el 25% del total de complicaciones urológicas.24 Los pacientes se presentan con dolor pélvico e hinchazón en la localización del trasplante, generalmente en la primera semana después de la intervención. La concentración de creatinina es también elevada. El diagnóstico puede establecerse mediante aspiración del líquido perirrenal y comprobación de la concentración de creatinina. También puede realizarse una prueba de medicina nuclear. Las imágenes retardadas revelan fuga de orina cuando el material de contraste se observa fuera de la vejiga. La inserción de una endoprótesis en «doble J» en el momento del trasplante puede reducir el riesgo de dicha complicación. La pérdida del injerto es infrecuente en caso de complicaciones urológicas.

Linfocele Durante la operación de rutina del receptor, se seccionan los linfáticos suprayacentes a los vasos ilíacos. Como el trasplante se sitúa en el espacio retroperitoneal se desarrollará linfocele en caso de extravasación de los linfáticos. La inserción de drenajes durante el trasplante no previene esta complicación.25 La ligadura minuciosa o el sellado de los linfáticos con dispositivos de energía como el LigaSure durante la intervención del trasplante ayuda a reducir la incidencia de esta complicación, pero no elimina por completo el riesgo. Muchos linfoceles son asintomáticos. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentarse con una pierna hinchada y concentraciones aumentadas de creatinina debido a compresión sobre la vena ilíaca o el uréter trasplantado. La ecografía es diagnóstica (fig. 27.5). El tratamiento de los linfoceles sintomáticos es quirúrgico, y se establece una comunicación peritoneal mediante técnica abierta o laparoscópica. La aspiración percutánea tiene malos resultados, con una elevada tasa de recidiva, y supone el riesgo de infección del líquido acumulado. Las técnicas laparoscópicas han dado buenos resultados, y se asocian con menos dolor postoperatorio y una ligera disminución del tiempo de hospitalización. Cuando se crea una ventana hay que prestar atención para no lesionar el uréter trasplantado. El líquido del linfocele debe ser enviado en el momento de la cirugía para determinar el nivel de creatinina y garantizar que no existe fuga oculta de orina.

Infecciones Las complicaciones infecciosas son frecuentes tras el trasplante, fundamentalmente debido al tratamiento inmunodepresor. Hasta un 80% de los receptores sufren infección de las vías urinarias.18 Existe una probabilidad del 1 al 10% de infecciones de la cicatriz inmediatamente

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IV  Trasplantes e inmunología TABLA 27.4  Semivida del injerto renal adulto (años) según el KDPI y el tipo de donante

KDPI 0-60 KDPI 61-84 KDPI > 85

DECLARADO EN MUERTE CEREBRAL

DONACIÓN TRAS MUERTE CIRCULATORIA (CARDÍACA)

12,5 8,5 7,25

13,0 8,25 10

KDPI, índice del perfil del donante de riñón. Tomado de Zens TJ, Danobeitia JS, Leverson G, et al. The impact of kidney donor profile index on delayed graft function and transplant outcomes: a single-center analysis. Clin Transplant. 2018;32:e13190.

TRASPLANTE DE PÁNCREAS FIGURA 27.5  Ecografía que pone de manifiesto la existencia de un linfocele.

después de la cirugía. Como es lógico, la diabetes, la obesidad y el uso de esteroides aumentan el riesgo. Las infecciones víricas son también frecuentes en los primeros 3 meses después del trasplante, ya que en este período el paciente se encuentra en los niveles más altos de inmunodepresión de mantenimiento y los efectos del tratamiento de inducción son más pronunciados. Las infecciones víricas más frecuentes son por CMV, virus de Epstein-Barr y poliomavirus (tipo BK). Por esta razón, muchos centros de trasplante tratan a los pacientes en la fase postrasplante inicial con antivíricos, como ganciclovir, aciclovir y valganciclovir. Otra infección oportunista frecuente es la causada por Pneumocystis jiroveci, en la que se utiliza trimetoprim-sulfametoxazol o pentamidina como tratamiento profiláctico.

Resultados El trasplante ofrece a los pacientes mejor calidad de vida que la diálisis. Es también una forma rentable de tratamiento de sustitución renal asociada a una mejor supervivencia, especialmente si el paciente puede ser trasplantado antes del inicio de la diálisis. La supervivencia de injertos y pacientes sigue siendo excelente. Más del 80% de los riñones de donante vivo trasplantados en 2006 seguían funcionando en 2016, y la insuficiencia del injerto a los 10 años corregida con los fallecimientos mejoró de 33,7 a 26,2%. Como era de esperar, las puntuaciones del KDPI se correlacionaban con supervivencia del injerto, y los injertos de donantes en muerte cerebral declarada y los de DMC no mostraron diferencias en la supervivencia. Un gran estudio monocéntrico demostró que el KDPI predecía con precisión la semivida del injerto y la contribución de factores del donante a los resultados del trasplante (tabla 27.4).9 Los injertos que sobreviven largo tiempo mantienen su inmunidad y el diagnóstico de rechazo crónico mediado por linfocitos T o por anticuerpos sigue siendo complejo. El proceso de Banff para la revisión de los criterios del diagnóstico anatomopatológico y la diferenciación de los tipos de rechazo es aún sólido. Se ha demostrado que la fibrosis intersticial y la atrofia tubular de la corteza renal preceden al rechazo mediado por linfocitos T y podrían poner en marcha decisiones sobre el tratamiento. Aunque no se ofrecen recomendaciones específicas sobre qué transcriptos evaluar, el grupo de Banff recomienda obtener tejido de biopsia para analizar y mejorar nuestro conocimiento del rechazo mediado por anticuerpos y linfocitos T.26

La diabetes es en EE. UU. un problema sanitario de primera magnitud y es la principal causa de NT. En 1999, las directrices clínicas de la American Diabetes Association defendían el trasplante de páncreas completo como opción viable de tratamiento para la diabetes de tipo 1. Las directrices establecen que «el trasplante de páncreas debe ser con­ siderado una alternativa terapéutica aceptable al tratamiento insulínico continuado en pacientes diabéticos con NT inminente o establecida y que han sido sometidos o planean someterse a un trasplante de riñón, ya que la adición satisfactoria de un páncreas no pone en peligro la supervivencia del paciente, puede mejorar la supervivencia del riñón y restablece la glucemia normal» (www.guideline.gov). Hasta la fecha, se realizaron más de 42.000 trasplantes de páncreas en todo el mundo, y más de 27.000 solo en EE. UU.27 Los trasplantes de páncreas con buenos resultados pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes con diabetes de tipo 1, al acabar con la necesidad de llevar a cabo un seguimiento frecuente de la glucosa y al reducir la necesidad de realizar un estricto control de la dieta. Por otro lado, los pacientes y sus familias dejan de tener que estar pendientes de los episodios hipoglucémicos que constituyen una situación de riesgo vital. La diabetes también es la primera causa de ceguera en todo el mundo. Los pacientes diabéticos controlados estrictamente tienen un riesgo mucho menor de progresión de la retinopatía diabética. Poco después del trasplante la retinopatía puede empeorar en pacientes jóvenes con la aparición brusca de euglucemia. Sin embargo, en el seguimiento a largo plazo la progresión de la retinopatía se redujo y había menos necesidad de fotocoagulación panretiniana.28 Existen muchas opciones para el trasplante de páncreas. Los pacientes con insuficiencia renal pueden ser objeto de un trasplante simultáneo de páncreas y riñón (SPR), o bien trasplante de páncreas tras el de riñón (donante vivo o fallecido). Los pacientes con hipoglucemias importantes que pasan desapercibidas son candidatos apropiados al trasplante de páncreas aislado (TPA). La historia del trasplante de páncreas se ha visto marcada por las limitaciones impuestas por las complicaciones quirúrgicas y el rechazo. En la época de los primeros trasplantes de este órgano, el 25% de los injertos se perdían debido a cuestiones técnicas. Como los pacientes con diabetes tipo 1 tienen una tasa de mortalidad del 33% los 5 primeros años de la diálisis y el control glucémico minimiza las complicaciones de la diabetes, el trasplante de páncreas debería considerarse una opción terapéutica razonable.

Selección de pacientes Los pacientes que requieren trasplante de páncreas suelen ser diabéticos de tipo 1, con manifiesta deficiencia de péptido C. Ya contamos con un grupo selecto de pacientes con diabetes tipo 2 que han sido objeto de trasplante de páncreas.27 Barbas et al.29 han descrito recientemente

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27  Trasplante de riñón y páncreas el trasplante de páncreas en pacientes con insuficiencia pancreática secundaria a resección extensa del original por pancreatitis crónica. Los pacientes que son aceptados como receptores de trasplante deben considerar y sopesar los efectos de la inmunodepresión de por vida y el potencial riesgo quirúrgico en relación con la oportunidad de mejorar su calidad de vida y, quizá, de reducir la progresión de complicaciones microvasculares. Se discute la recomendación del uso de sistemas de asa cerrada o trasplante en pacientes que aspiran a la euglucemia.30 En los pacientes que eligen TPA hay que documentar claramente los casos de hipoglucemia importante, complicaciones metabólicas graves como cetoacidosis, o fracaso constante de la insulina exógena. Los candidatos a TPA deben dar muestras de que su función renal es estable. Dado que los pacientes requerirán un tratamiento inhibidor de la calcineurina después del TPA, nuestro programa requiere una FG por encima de 70-80 ml/min/1,72 m2 y una proteinuria por debajo de 1 g. En los candidatos a trasplante de páncreas después de trasplante renal es necesaria una FG por encima de 50 ml/min/1,72 m 2 para mantener la función renal, con incremento temporal de la inmunodepresión. Los pacientes con mínimas complicaciones secundarias son los mejores candidatos a trasplante de páncreas. Tras el trasplante de páncreas se observa reversión y ralentización de la progresión de la nefropatía. Un análisis de pacientes con SPR mostró la normalización de los perfiles de micro-ARN circulante asociados con nefropatía y daño microvascular.31 La diabetes es un factor de riesgo fundamental de cardiopatía, y es necesaria una evaluación minuciosa pretrasplante. La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en diabéticos tipo 1.32 No hay ningún algoritmo aceptado universalmente para evaluar la reserva cardíaca en los pacientes con diabetes tipo 1. Aunque el interés por preservar la función renal es importante, resulta primordial corregir las lesiones cardíacas antes del trasplante para lograr buenos resultados, y son necesarios estudios con contraste. Los acontecimientos cardíacos postrasplante están notablemente aumentados en pacientes con valvulopatías y anomalías de la circulación pulmonar.32 Dada la carga de enfermedad en esta población, se recomienda para la evaluación el cateterismo cardíaco. Una atenta exploración física, prestando especial atención a los pulsos dorsal del pie y tibial posterior y a la presencia de soplos carotídeos, puede ayudar a determinar si son necesarios nuevos estudios de cribado. Recientemente, se ha propuesto el trasplante SPR a una cantidad cada vez mayor de pacientes con diabetes de tipo 2. La tasa global aumentó del 2% en 1995 al 7% en 2010. Según la misma base de datos, en 2010, alrededor del 8% de los trasplantes SPR, el 5% de los trasplantes de páncreas después del trasplante renal y el 1% de los TPA se llevaron a cabo en pacientes con diabetes de tipo 2. Sin embargo, los resultados actuales de todos los estudios de un solo centro y de bases de datos no ofrecen un mensaje claro acerca de los pros y los contras del trasplante SPR en la diabetes de tipo 2 con NC, y muchos médicos continúan siendo escépticos sobre su papel definitivo, dado que conlleva dificultades quirúrgicas considerables y no es un procedimiento que salve vidas de inmediato.33

Donante de páncreas Se ha creado un índice de riesgo del donante de páncreas (PDRI) para valorar los factores que influyen en la supervivencia del injerto. El PDRI emplea 10 factores del donante (tabla 27.5) y un factor del trasplante para calcular el riesgo de fracaso del injerto en 1 año, comparado con un donante de referencia con un PDRI de 1,0. Alhamad et al.34 han mostrado que los páncreas obtenidos de donantes con obesidad leve (IMC 30-35) no se asociaban con más riesgo de fracaso precoz del injerto. Sin embargo, debe realizarse una valoración clínica en el momento de la obtención del órgano para determinar la calidad del mismo.34 El páncreas ideal no es ni graso ni edematoso (fig. 27.6). El páncreas puede obtenerse en condiciones seguras de DMC, con

637

TABLA 27.5  Componentes del donante

del índice de riesgo de donantes de páncreas Edad Sexo Raza IMC Talla

Causa de la muerte Tiempo de conservación DMC Creatinina terminal Tiempo de isquemia fría

DMC, donación tras muerte circulatoria (cardíaca); IMC, índice de masa corporal.

FIGURA 27.6  Fotografía del páncreas idóneo para trasplante.

resultados similares a la donación después de muerte cerebral.35 En DMC, se recomiendan tiempos de isquemia caliente inferiores a los 45 min. El intervalo de edad ideal es de 10 a 45 años. Los donantes pediátricos pueden ser utilizados con seguridad. En una revisión del registro de todos los donantes de páncreas pediátricos de 2000 a 2015 hubo 4.015 donantes de páncreas menores de 18 años. El peso promedio del donante pediátrico era de 65 kg (rango: 10,8-159,0). El límite inferior del peso en esta revisión fue 10,8 kg y el subanálisis de donantes extrapequeños (menores de 20 kg) mostró resultados comparables a los de donantes adultos.36

Obtención, preparación y trasplante de páncreas Durante la obtención, la actuación óptima es aquella en la que la manipulación del páncreas es mínima. Una amplia incisión se practica en la línea media y se lleva a cabo una esternotomía mediana. La técnica más frecuente es la extracción del páncreas y del hígado en bloque, para después separar los órganos en hielo y reducir así al mínimo el tiempo de isquemia caliente. Se movilizan el colon derecho e izquierdo y se realiza una maniobra de Kocher para liberar el duodeno y la cabeza del páncreas. Se realiza una atenta inspección del ligamento gastrohepático para identificar una arteria hepática izquierda accesoria. Se secciona el ligamento gastrohepático, así como el epiplón, a lo largo de la curvatura mayor del estómago. Se visualiza el páncreas y se inspecciona la eventual presencia de masas o fibrosis. Se liberan las inserciones esplénicas y se moviliza la cola del páncreas de sus inserciones, teniendo cuidado de mantener la distancia del parénquima pancreático. Se liga la arteria gástrica izquierda y se secciona. Se moviliza el páncreas a la altura de la vena cava. Se liga y secciona el mesenterio intestinal. Los vasos mesentéricos se pueden ligar con ligaduras antes del lavado o se puede utilizar un dispositivo de colocación de grapas vasculares después del lavado. Si se utiliza un dispositivo de colocación de grapas, se debe suturar de manera cuidadosa el mesenterio cuando se prepara el páncreas para el trasplante, a fin de evitar que cualquier vaso mesentérico se retraiga y cause un hematoma significativo en la cabeza del páncreas después de la reperfusión del órgano. Se secciona el estómago a la altura del píloro utilizando grapadora TA y se secciona el intestino delgado utilizando grapadora GIA 55 o 75 en un punto inmediatamente distal

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IV  Trasplantes e inmunología

al ligamento de Treitz. Se identifica la raíz de la arteria mesentérica superior (AMS). Se pinza la aorta y se lavan los órganos con 2 l de solución de la University of Wisconsin (ViaSpan). La solución de la University of Wisconsin sigue siendo la preferida, dado que la solución de conservación de histidina-triptófano-cetoglutarato se ha asociado con mayor riesgo de trombosis. Esto podría deberse a la mayor viscosidad de la ViaSpan con tasas menores de flujo a través del páncreas y descensos de la amilasa y lipasa máximas después del trasplante.37 El páncreas y el hígado se extraen en bloque y se separan en la mesa de trabajo. Si hay dos equipos diferentes obteniendo hígado y páncreas, la separación se realiza in situ prestando especial atención a la sección de la vena porta. En la mesa de trabajo, se identifica la AMS y se presta atención para conservar una arteria hepática derecha accesoria, si existe. Se identifica la arteria esplénica y se utiliza una pequeña sutura Prolene 6-0 para marcar la arteria esplénica a su entrada en el cuerpo pancreático. A continuación, se secciona la arteria esplénica. La sección de la vena porta debe realizarse con cuidado para disponer de una longitud adecuada para los receptores de trasplante de hígado y páncreas. Debe mantenerse al menos 1 cm de vena porta para la anastomosis del páncreas. La extensión de la vena porta para el trasplante de páncreas da lugar a un riesgo inaceptable de trombosis de trasplante. Una vez que se han separado páncreas e hígado, se baña el páncreas en una solución de la University of Wisconsin y se continúa la preparación en la mesa de trabajo. Se separa el bazo de la cola del páncreas. Se coloca una sonda en la arteria esplénica y en la AMS para comprobar la permeabilidad. Se prepara el segmento duodenal. Se grapa el segmento con una grapadora GIA 55 en situación inmediatamente distal al píloro, teniendo cuidado de preservar el drenaje del conducto pancreático. El intestino delgado distal excedente también se acorta utilizando una grapadora GIA. Se suturan ambas líneas de grapas utilizando seda 3-0 con sutura de Lembert. Se diseca la vena porta. Suele existir una pequeña rama venosa peripancreática, que se puede ligar y seccionar de forma segura, para así alargar la vena porta. Se identifican claramente la arteria esplénica y la AMS. Se liga cuidadosamente y se secciona el tejido del plexo celíaco en exceso entre las arterias. Se han de extremar las precauciones para evitar la lesión del páncreas en este punto. Se colocan varias suturas de seda en ocho en esta área para prevenir la hemorragia después de la reperfusión. A continuación, se completa la reconstrucción vascular. La arteria ilíaca se utiliza como injerto en Y y se completa la anastomosis terminoterminal de las arterias ilíacas externa e interna a la arteria esplénica del páncreas y a la AMS respectivamente, utilizando sutura continua de Prolene 6-0. A continuación, se prepara al receptor. Se realiza una incisión en la línea media y se exponen las arterias ilíacas para el drenaje sistémico. El páncreas trasplantado suele colocarse en el lado derecho para impedir un indebido estiramiento de la anastomosis venosa. Para el drenaje venoso sistémico, se anastomosa la vena porta a la vena cava distal, según la modalidad terminolateral. Se sutura a continuación el injerto de arteria ilíaca a la arteria ilíaca común del receptor. Para el drenaje portal, se anastomosa la vena porta donante a la vena mesentérica superior (VMS) proximal del receptor. Se crea una vía en el mesenterio del intestino delgado, de manera que el injerto arterial en Y pueda ser anastomosado a la arteria ilíaca (generalmente la derecha). A continuación, se retiran las pinzas vasculares. La lenta retirada secuencial de las pinzas es esencial para evitar la formación de hematoma. Se retira despacio la pinza venosa y se controla la hemorragia venosa. Se retira la pinza arterial distal y se controla la hemorragia. A continuación, se retira la pinza arterial proximal. Hay muchas opciones técnicas para el drenaje entérico de las secreciones exocrinas. Nosotros preferimos una duodenoyeyunostomía laterolateral de doble capa suturada a mano. Se puede crear una anastomosis en Y de Roux, que tiene la ventaja de

apartar al trasplante del flujo fecal y posiblemente reduzca la tensión en el trasplante a las anastomosis del receptor. Ambas técnicas consiguen resultados similares.38 La anastomosis duodenal directa y el drenaje gástrico son otras opciones. Las secreciones endocrinas pueden también ser drenadas a la vejiga. Se realiza una cistotomía de 4 a 5 cm en la cúpula anterior de la vejiga. Se completa una anastomosis en dos capas, se crea una capa externa son suturas 3-0 o 4-0 no reabsorbibles y una capa interna utilizando suturas 4-0 o 5-0 reabsorbibles. Tras completar la anastomosis del drenaje exocrino, debe llevarse a cabo otra atenta inspección del injerto para identificar cualquier hemorragia de presentación retardada que pudiera haberse desarrollado después del calentamiento del trasplante.

Técnicas de drenaje Drenaje exocrino Drenaje entérico o drenaje vesical.  El abordaje de las secreciones exocrinas en el trasplante de páncreas sigue constituyendo todo un reto. Se han utilizado numerosas técnicas a lo largo de los años, entre ellas la exclusión del conducto por inyección, la ligadura del conducto e incluso el drenaje abierto a la cavidad peritoneal. En el pasado se consideraba que el muñón duodenal era una causa de rechazo, razón por la cual se procuraba reducir al mínimo su tamaño mediante una «técnica de botón» o bien se eliminaba el muñón y se realizaba una anastomosis directa del conducto. Sin embargo, todas estas técnicas generaban altas tasas de complicación por fuga. En la actualidad, el muñón duodenal se deja intacto y se anastomosa a la vejiga o al intestino como se ha descrito en el apartado anterior. El drenaje vesical ofrece las ventajas de reducir el riesgo de contaminación por contenido entérico por la enterotomía nativa y de permitir el control de la amilasa urinaria como herramienta de diagnóstico precoz de la disfunción del trasplante o el rechazo. Sin embargo, puede desarrollarse una significativa acidosis metabólica, así como complicaciones urinarias. Se registra una elevada incidencia de infecciones de las vías urinarias, disuria, uretritis e incluso desgarro uretral. Las fugas pueden producirse en el postoperatorio temprano y los pacientes se presentan en ocasiones con molestias abdominales, o bien puede existir una elevación asintomática de los niveles de amilasa o lipasa. Las fugas urinarias anastomóticas pueden diagnosticarse mediante TC vesical con contraste con imágenes retardadas. Las fugas de la anastomosis vesical se tratan sin cirugía colocando una sonda urinaria y rara vez conducen a la pérdida del injerto.39 Una concentración normal de amilasa con normoglucemia representa la resolución clínica de la fuga y no son necesarios más estudios de imagen. Sin embargo, de observarse una gran cantidad de líquido el cirujano debe tener en cuenta que el muñón duodenal puede estar en peligro. El drenaje entérico es claramente más fisiológico. Muchos pacientes con drenaje a la vejiga precisaron una conversión a drenaje entérico por complicaciones. Gracias a los buenos resultados de los pacientes que fueron objeto de conversión del drenaje vesical en entérico se renovó el interés por el drenaje entérico a principios de los 2000. Actualmente se opta por esta modalidad en más del 80% de los pacientes.39 Los estudios de seguimiento han puesto de manifiesto que el drenaje entérico no se asocia a aumento importante de las infecciones y que, utilizando dicha técnica, pueden evitarse las complicaciones del drenaje vesical.

Drenaje endocrino Drenaje sistémico frente a drenaje portal.  En los receptores de trasplante de páncreas con drenaje sistémico se ha observado hiper­ insulinemia. Para permitir el efecto de «primer paso» por el hígado varios grupos recomiendan drenar la vena porta a través de la vena mesentérica superior (VMS). En estudios a largo plazo de comparación entre drenaje sistémico y drenaje portal, no se observó ninguna ventaja

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27  Trasplante de riñón y páncreas clara a favor del drenaje portal. Aunque exista cierta preocupación teórica por la ateroesclerosis, no se ha probado que el drenaje portal suponga ventajas metabólicas claras. Ante tal estado de cosas, la elección del drenaje sistémico o portal depende del cirujano.38

Complicaciones quirúrgicas

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Fuga La fuga por la anastomosis entérica fue la principal complicación de los primeros intentos de trasplante de páncreas. Su incidencia oscila entre un 2 y un 10%. La fuga entérica se presenta con signos y síntomas similares a los de la perforación intestinal, incluyendo dolor abdominal, náuseas y vómitos, fiebre y taquicardia. Los pacientes pueden presentar un elevado recuento de leucocitos, aunque este es a menudo un hallazgo inespecífico, debido a que los pacientes están siendo tratados con esteroides. Las concentraciones de amilasa no siempre están afectadas. Sin embargo, las de creatinina sérica son a menudo altas y pueden denotar infección en curso. Como consecuencia de la inmunodepresión, los receptores de trasplante pueden no mostrar signos claros de infección o fuga, por lo que es esencial un índice elevado de sospecha para un diagnóstico a tiempo y para el oportuno tratamiento. La sospecha clínica puede ser suficiente para decidir la reintervención, aunque a menudo el estudio radiográfico proporciona pruebas confirmatorias en casos equívocos. En este contexto, el estudio de imagen más útil es la TC con administración oral de un agente de contraste. La TC tiene especial utilidad para identificar el muñón duodenal y el intestino delgado del receptor, porque la ecografía puede verse dificultada por el intestino suprayacente.40 Entre los hallazgos se cuentan líquido intraperitoneal libre o loculado, aire extraluminal y extravasación del material de contraste. La fuga entérica casi siempre requiere reintervención. Las fugas tempranas suelen ser anastomóticas y el tratamiento depende de la magnitud del escape y del estado del duodeno del donante. Una sutura simple puede ser suficiente para fugas pequeñas. Si se ve afectada una parte del duodeno, esa porción puede ser resecada y el duodeno remanente acortado. Cuando la anastomosis original es laterolateral, se puede crear un colgajo en Y de Roux para desviar el contenido duodenal lejos del injerto. En caso de fuga importante con sepsis o de peritonitis avanzada o en un contexto de tejido desvitalizado, la pancreatectomía es la técnica de elección. La mayor parte de las fugas se producen en las primeras semanas después del trasplante. Sin embargo, existe un subgrupo de pacientes en los que las fugas se producen más tarde. Cuando las fugas a partir de la anastomosis vesical se producen después de 10 años, el muñón duodenal puede mostrar adelgazamiento de la pared y la conversión se asocia a una tasa más alta de fuga anastomótica a partir de anastomosis entérica de reciente creación. Por esta razón, nosotros recomendamos que la conversión entérica en caso de trasplante de más de 10 años se cree con anastomosis en Y de Roux para desviar el flujo duodenal. Además, colocamos drenajes perianastomóticos en el momento de la conversión.

Complicaciones vasculares Hemorragia.  La hemorragia inmediata postrasplante puede proceder del parénquima pancreático, especialmente cerca de la AMS o de la arteria esplénica. El paciente se presenta con hipotensión, taquicardia y distensión abdominal. Nosotros solemos realizar varias suturas de seda superficiales en forma de ocho en el tejido peripancreático que se extiende entre la AMS y la arteria esplénica para prevenir la hemorragia en esta área de difícil abordaje. La hemorragia digestiva retardada puede proceder de la anastomosis entérica. Suele presentarse entre los días 6 y 10 del postoperatorio y es autolimitante. Los pacientes se presentan con una repentina caída de la concentración de hemoglobina y suelen ser hemodinámicamente estables. Es importante corregir cualquier coagulopatía preexistente.

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Dosis únicas de vasopresina de 0,3 µg/kg, así como el inicio de una infusión de octreótido, en dosis de 25 µg/h, son también de utilidad para limitar la pérdida de sangre. Los estudios ecográficos o radiográficos no suelen ser diagnósticos en este caso. Sin embargo, si el paciente pasa a encontrarse hemodinámicamente inestable, debe considerarse otro diagnóstico, como el de úlcera duodenal. Puede sobrevenir hemorragia digestiva tardía como resultado de infección por CMV, úlceras duodenales del muñón duodenal por isquemia o rechazo o desarrollo de seudoaneurismas.41 La mayoría de los casos de hemorragia tardía se asocian con pérdida del injerto. Hay que tener en cuenta la fístula aortoentérica como origen de la hemorragia en el diagnóstico diferencial porque esta es potencialmente mortal.41 En esos casos no se identifica el origen de la hemorragia en la endoscopia alta y baja. Los hallazgos en la angiografía del tronco celíaco y las arterias mesentéricas superior e inferior pueden ser normales, ya que el origen de la fístula es el vaso ilíaco. El abordaje apropiado exige una angiografía diagnóstica inmediata de la arteria ilíaca y la inserción terapéutica de una endoprótesis vascular recubierta si se identifica una fístula aortoentérica o un seudoaneurisma, y se ha producido una evolución gradual a las técnicas endovasculares. Tanto las fístulas aortoentéricas como los seudoaneurismas tienden a aparecer en casos de rechazo crónico, infección o en proximidad a órganos ya insuficientes. Trombosis.  La trombosis del injerto es la causa no inmunológica más frecuente de fracaso de trasplante de páncreas. Esta suele presentarse al inicio del período postoperatorio con elevación aguda de la glucosa, así como aparición de dolor abdominal intenso. Los factores de riesgo de la trombosis del injerto son multifactoriales y comprenden factores del donante como lesión durante la obtención y lesión por reperfusión. Los factores del receptor, como la menor fibrinólisis detectada en pacientes diabéticos o la obesidad, contribuyen a la pérdida.42 El uso de un injerto de interposición venosa para extender la vena porta puede también incrementar el riesgo de trombosis. Es probable que factores del receptor también jueguen su papel en la trombosis del injerto. La coagulopatía relacionada con uremia puede conferir protección contra la trombosis a los receptores de trasplantes SPR, mientras que se sabe que el estado diabético se asocia con hipercoagulabilidad. Es necesario equilibrar el riesgo de hemorragia con la trombosis. Los resultados de un estudio de 152 pacientes indican que la heparina en baja dosis (200-400 unidades/h o 5 unidades/kg/h) durante 48 h de postoperatorio puede ejercer un beneficio protector en la prevención de la pérdida temprana del injerto por trombosis, sin un mayor riesgo de sangrado.43 La mayor parte de las trombosis de injerto se producen de forma temprana después del trasplante y se sospechan en caso de sensibilidad dolorosa del injerto, hiperglucemia, elevación de las concentraciones de lipasa y amilasa sérica o disminución de los niveles de amilasa urinaria en trasplantes de páncreas con drenaje vesical. Los pacientes con trombosis arterial pueden experimentar una elevación aguda indolora de las concentraciones de glucosa, porque el injerto no presenta hinchazón después de la trombosis arterial. La trombosis del injerto determina un rápido deterioro del estado clínico del paciente, con desarrollo de hipotensión y taquicardia poco después de la elevación de la glucosa. A menudo, es necesaria una laparotomía exploratoria de urgencia con pancreatectomía del trasplante. En caso de trombosis arterial parcial, en ocasiones es posible recuperar el injerto con una combinación de trombólisis mecánica o farmacológica y/o resección. El aspecto del injerto al repetir la exploración es fundamental. Suele ser obvia la existencia de una cantidad suficiente de páncreas viable que se pueda salvar. La ecografía del trasplante de páncreas es la prueba diagnóstica inicial de elección. El estudio de flujo Doppler ofrece una visión de conjunto de la vascularización del parénquima y en él deben identificarse señales de flujo en los sistemas arterial y venoso. Entre las limitaciones de la ecografía se cuentan dependencia del operador e interferencia de las estructuras de alrededor y del intestino suprayacente.

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IV  Trasplantes e inmunología

Otras consideraciones.  Tras el trasplante, también se registran infecciones, obstrucción intestinal y pancreatitis. Generalmente, estos trastornos no requieren tratamiento mediante cirugía abierta, aunque deben considerarse en el diagnóstico diferencial de disfunción del trasplante. Infección.  Tras el trasplante de páncreas, en ocasiones se desarrolla infección en los espacios de la herida, superficiales o profundos. El uso apropiado de antibióticos perioperatorios limita esta complicación. Los receptores de trasplante de páncreas deben ser tratados durante 48 h con cobertura grampositiva, gramnegativa y antifúngicos. La infección del sitio quirúrgico, la mayor parte de las veces por microorganismos grampositivos, se produce hasta en un 50% de los pacientes. Las infecciones de la cicatriz superficial se tratan generalmente con medidas locales y antibióticos adicionales. Las infecciones de espacios profundos o intraabdominales son menos frecuentes, pero comportan una morbilidad considerablemente más alta. Los signos y los síntomas de infección intraabdominal son similares a los de fuga entérica. La ecografía y la TC son fundamentales para el diagnóstico. En general, el paciente estable con un absceso localizado puede ser tratado mediante drenaje percutáneo del absceso. Los pacientes con infección ampliamente generalizada o inestabilidad hemodinámica han de ser sometidos a una nueva exploración. Es preciso obtener cultivos para orientar el tratamiento antimicrobiano. La infección intraabdominal, especialmente cuando se localiza cerca de la anastomosis vascular, puede predisponer a la formación de seudoaneurisma. La hemorragia intraabdominal sin explicación en un paciente con antecedentes de absceso abdominal aumenta la posibilidad de seudoaneurisma anastomótico como se comentó anteriormente. Pancreatitis.  La pancreatitis del injerto es frecuente tras el trasplante, y se registra en el 35% de los pacientes. Es probable que la pancreatitis temprana guarde relación con lesión por reperfusión del injerto. El diagnóstico se establece en un contexto de dolor abdominal e hiperamilasemia. Es importante descartar la posibilidad de rechazo agudo, aunque el dolor abdominal es menos probable si existe rechazo. El estudio por TC del injerto revela un órgano hipervascularizado e hinchado, a menudo con una importante cantidad de líquido alrededor. El tratamiento que nosotros utilizamos para la pancreatitis del injerto incluye reanimación agresiva con líquido, aplazamiento de la nutrición enteral y, si es necesario, instauración de nutrición parenteral total, tratamiento de infección superpuesta o concurrente y tratamiento de soporte. La mayor parte de los casos de pancreatitis son autolimitadas. Obstrucción intestinal.  En el trasplante de páncreas se requiere una considerable disección intraabdominal. A diferencia del trasplante de riñón retroperitoneal aislado, la naturaleza intraperitoneal de la operación de páncreas incrementa el riesgo de complicaciones intestinales. La obstrucción del intestino delgado puede tener su causa en adherencias posquirúrgicas o por formación de hernia interna. Es característico que los pacientes se presenten con náuseas, vómitos, estreñimiento y dolor abdominal. Las radiografías simples ponen de manifiesto la presencia de niveles hidroaéreos y la TC confirma el diagnóstico. En el paciente estable, la reanimación y la descompresión con sonda nasogástrica son en general suficientes. Los pacientes inestables o los que presentan peritonitis deben ser sometidos a exploración en quirófano.

Resultados El trasplante de páncreas es un tratamiento seguro y fiable para la diabetes de tipo 1. Se observa un beneficio de supervivencia significativo, con una mortalidad en lista de espera del 30% en comparación con el 9% después del trasplante.44 Permite restablecer la normoglucemia y los pacientes muestran concentraciones normales de hemoglobina A1c. Es importante destacar que los pacientes no sufren pérdida de conciencia por hipoglucemia. Los primeros ensayos de trasplante de páncreas se vieron empañados por las complicaciones quirúrgicas

y por la dificultad que entrañaban el diagnóstico y el tratamiento del rechazo. Sin embargo, con la mejora de la técnica quirúrgica, el tratamiento inmunodepresor y la tipificación de tejidos, en esta década los resultados han mejorado considerablemente. La supervivencia del injerto es excelente en todos los tipos de trasplante de páncreas de órgano sólido, con una supervivencia de pacientes a 1 año de 97-98% y supervivencia a los 3 años superior al 90%.45 Las tasas de rechazo agudo han caído hasta menos del 10% con la actual inducción de inmunodepresión con prednisona, micofenolato mofetilo y tacrolimús. Un aspecto crucial del trasplante de páncreas es la posibilidad de prevención de las complicaciones secundarias de la diabetes. Sin embargo, no existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen la eficacia del trasplante de páncreas con el estrecho control glucémico mediante tratamiento insulínico. Cada día parece haber más pruebas de que los efectos beneficiosos pueden no apreciarse hasta 5-10 años después del trasplante. La neuropatía periférica disminuye, con mejorías observadas en la conducción nerviosa motora y sensitiva.46 Se ha abierto un debate en torno al efecto de una normoglucemia constante sobre la retinopatía diabética. El grado de enfermedad previa al trasplante suele afectar a la respuesta. Los pacientes con enfermedad pretrasplante grave pueden evolucionar hacia la ceguera. Sin embargo, en el seguimiento a largo plazo, la retinopatía se estabiliza y se necesita menos fotocoagulación en pacientes con trasplante exitoso.28 El trasplante de páncreas exitoso que normaliza el control glucémico durante no menos de 1 año mejora de manera considerable la supervivencia del injerto renal no solo cuando se implanta el páncreas de manera simultánea, sino también, en menor medida, cuando el trasplante de páncreas sucede al trasplante renal de donante cadáver o vivo. La principal causa de muerte en receptores de trasplante de páncreas es la enfermedad cardiovascular. En estos pacientes es necesario un minucioso cribado preoperatorio orientado al tratamiento de cualquier posible cardiopatía asintomática antes del trasplante. Además de registrar niveles normales de hemoglobina A1c y de concentraciones de glucosa en ayunas casi normales, los pacientes no presentan episodios hipoglucémicos, lo cual mejora de forma significativa la calidad de vida de los pacientes y de sus familiares.

TRASPLANTE DE ISLOTES Como el objetivo principal del trasplante de páncreas es reemplazar la función de las células β, el trasplante de tejido endocrino (islotes) solo tiene el potencial de proporcionar el mismo efecto terapéutico sin necesidad de una cirugía mayor. El trasplante de islotes es un procedimiento mínimamente invasivo, lo que evita la compleja cirugía intraabdominal y las complicaciones quirúrgicas relacionadas, así como las relacionadas con las secreciones exocrinas del páncreas. El interés por esta terapia celular se renovó cuando Shapiro et al.47 describieron los resultados de siete pacientes que no necesitaban insulina 1 año después del trasplante de islotes en un protocolo inmunodepresor sin corticoesteroides. Esto supuso un cambio fundamental en el campo. En pacientes con vasculopatía periférica grave, la inyección de islotes puede representar la única probabilidad de mejor control glucémico y una vida sin insulina, que evita el temor a la pérdida de la conciencia por hipoglucemia. Se han desarrollado indicaciones únicas para el trasplante de islotes. Nijhoff et al.48 recogieron un caso de aislamiento de islotes y perfusión de trasplante de rescate en un aloinjerto de páncreas que había sido extirpado por hemorragia. En pacientes con pancreatectomía extensa puede estar indicado el autotrasplante o un alotrasplante. Además, es posible que los pacientes con fracaso del trasplante del órgano sólido sean candidatos para recibir islotes exclusivamente.49 El trasplante exclusivamente de los islotes evita, además, la necesidad de tratar las complicaciones secundarias a las secreciones exocrinas del páncreas. El paciente y el médico deben tener en cuenta las complicaciones secundarias de la diabetes, sopesándolas con los efectos secundarios de la inmunodepresión.

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27  Trasplante de riñón y páncreas Técnicas de aislamiento e infusión Para el trasplante de islotes, se obtiene el páncreas de un donante cadáver y se lo conserva de la misma manera que para el trasplante de todo el órgano, y se presta especial atención al enfriar adecuadamente el órgano durante todo el procedimiento y a no lesionar su cápsula. Como los vasos sanguíneos no se utilizan durante el aislamiento de islotes, en caso de arteria hepática derecha reemplazada en el donante se podría disecar con facilidad la AMS y enviarla con el hígado y el páncreas utilizado para el trasplante de islotes. En la mayoría de los países, los páncreas de donantes de mejor calidad se asignan primero para el trasplante de todo el órgano; si son rechazados, se ofrecen después para islotes. En cambio, los órganos grasos de donantes con IMC superior a 32 podrían ir directamente a centros de trasplante de islotes con altos rendimientos de aislamiento. Elegir a los donantes de manera cuidadosa permite que los centros ahorren tiempo y dinero al minimizar el riesgo de aislamiento de bajo rendimiento o fallido. El procesamiento de las células de los islotes tiene lugar en instituciones clínicas que cumplen con los requisitos de buenas prácticas de elaboración. Primero, se disocia el páncreas durante la digestión enzimática con colagenasa, y después, se separan los islotes del tejido acinar durante la purificación por gradiente. A continuación, se pueden cultivar los islotes hasta por 72 h, lo que permite un procedimiento programado y la preparación del paciente. Un radiólogo intervencionista infunde los islotes en la vena porta. Todo el procedimiento se puede realizar bajo anestesia local con sedación mínima. En el 3-15% de los casos se produce hemorragia intraabdominal, que es el principal riesgo relacionado con el procedimiento. Sin embargo, menos del 1% de los pacientes que presentan un episodio hemorrágico necesitan cirugía. En las primeras cohortes se comunicó una pequeña probabilidad de trombosis de la vena porta. En la era actual, la administración de heparina y las técnicas de purificación modernas que determinan bajo volumen de microesferas minimizan este riesgo.

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Resultados Durante los últimos 14 años se han optimizado las nuevas técnicas de aislamiento y trasplante de islotes. Se han investigado nuevos protocolos inmunodepresores. El décimo informe del Collaborative Islet Transplant Registry muestra que más de 1.000 pacientes han sido objeto de trasplante de islotes en el mundo de 1999 a 2015 (https:// citregistry.org/system/files/10th_AR.pdf, acceso el 20 de diciembre de 2018). El uso de compuestos depletores de linfocitos T combinados con bloqueante del factor de necrosis tumoral α, inhibición de la diana de la rapamicina en mamíferos y/o inhibidores de la calcineurina da lugar a los mejores resultados clínicos. Los resultados de ausencia de insulina son comparables a los del TPA.50 Hay que señalar que este grupo mostró que los pacientes que volvieron a la insulina tras el trasplante de islotes no tuvieron hipoglucemias. Es posible que las perfusiones secuenciales de islotes posteriores prolonguen con seguridad el período sin insulina y los pacientes refieren una reducción duradera del temor y la ansiedad asociados a la hipoglucemia.51 Corresponde destacar que el 90% de los pacientes mantuvieron la función de los islotes durante más de 5 años después del procedimiento y expresaron concentraciones normales de péptido C en el torrente sanguíneo. La nefrotoxicidad de los agentes inmunodepresores ha sido una de las mayores preocupaciones del trasplante de islotes en comparación con continuar con insulina. Los resultados de un estudio de grupos cruzados indicaron que la progresión de la nefropatía es más rápida en los diabéticos de tipo 1 «frágiles» que permanecen en lista de espera con insulinoterapia óptima que en los pacientes que recibieron trasplante de islotes y fueron tratados con una dosis terapéutica de tacrolimús.51 En pacientes muy seleccionados que presentan la forma frágil de diabetes de tipo 1 y pérdida de la conciencia por hipoglucemia, el tras-

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plante de islotes ofrece una opción terapéutica mínimamente invasiva vital con resultados a largo plazo duraderos. Dado el alto coste y el financiamiento limitado, el progreso adicional en este campo en EE. UU. necesita la aprobación y el reintegro del procedimiento por las aseguradoras.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 annual data report: kidney. Am J Transplant. 2018;18(suppl 1):18113. Kandaswamy R, Stock PG, Gustafson SK, et al. OPTN/SRTR 2016 annual data report: pancreas. Am J Transplant. 2018;18(suppl 1): 114-171. Es importante revisar estos resúmenes anuales de resultados y tendencias a la hora de decidir el mejor tratamiento para la insuficiencia del órgano.

Muzaale AD, Massie AB, Wang MC, et al. Risk of end-stage renal disease following live kidney donation. JAMA. 2014;311:579586. Este artículo suscitó una revisión minuciosa de los resultados después de la donación de riñón, dio pie al cambio en la información suministrada a los donantes potenciales y forzó el requisito de seguimientos más prolongados a los donantes de riñón vivos.

Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med. 2000;343:230-238. Artículo clásico que reactivó el interés clínico por el trasplante de islotes de páncreas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Rana A, Gruessner A, Agopian VG, et al. Survival benefit of solid-organ transplant in the United States. JAMA Surg. 2015;150:252-259. 2. Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 annual data report: kidney. Am J Transplant. 2018;18(suppl 1): 18-113. 3. Rose C, Gill J, Gill JS. Association of kidney transplantation with survival in patients with long dialysis exposure. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:2024-2031. 4. Morozumi K, Takeda A, Otsuka Y, et al. Recurrent glomerular disease after kidney transplantation: an update of selected areas and the impact of protocol biopsy. Nephrology. 2014;19 (suppl):6-10 3. 5. Purnell TS, Auguste P, Crews DC, et al. Comparison of life participation activities among adults treated by hemodialysis, peritoneal dialysis, and kidney transplantation: a systematic review. Am J Kidney Dis. 2013;62:953-973. 6. Ortiz A, Covic A, Fliser D, et al. Epidemiology, contributors to, and clinical trials of mortality risk in chronic kidney failure. Lancet. 2014;383:1831-1843. 7. Wang LW, Fahim MA, Hayen A, et al. Cardiac testing for coronary artery disease in potential kidney transplant recipients: a systematic review of test accuracy studies. Am J Kidney Dis. 2011;57:476-487.

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IV  Trasplantes e inmunología

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27  Trasplante de riñón y páncreas

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CAPÍTULO

Trasplante de intestino delgado Samuel J. Kesseli, Debra L. Sudan ÍNDICE DEL CAPÍTULO Historia Indicaciones de trasplante de intestino Evaluación Evaluación del receptor Evaluación del donante Consideraciones quirúrgicas y técnicas en el donante y el receptor Inmunodepresión Complicaciones Complicaciones quirúrgicas y perioperatorias

Control y rechazo Infección Resultados Supervivencia del paciente y del injerto Costes Calidad de vida Conclusión

HISTORIA

La primera investigación de trasplante de intestino como tratamiento de la insuficiencia intestinal se atribuye a Alexis Carrel en 1905.1 Dada la falta de conocimientos sobre la inmunología del trasplante en esa época, no resultó sorprendente que estos primeros intentos fracasaran. Alrededor de 50 años más tarde, Lillehei et al.,2 en la University of Minnesota, en 1959 (después de los primeros trasplantes exitosos de riñón), publicaron su exitoso trabajo experimental de trasplante de intestino en un modelo canino. En 1962, Starzl (que también trabajó en un modelo canino) describió el trasplante de múltiples órganos abdominales, incluidos el hígado y el tubo digestivo (del estómago al colon), denominado homotrasplante de múltiples órganos viscerales.3 Con posterioridad, Lillehei et al. intentaron el trasplante intestinal humano en 1967.4 Al igual que el trabajo de Carrel, su esfuerzo y varios intentos adicionales durante las siguientes dos décadas fracasaron en lograr autonomía enteral completa, aunque varios receptores de intestino sobrevivieron durante varios meses después del trasplante.5 Las principales razones del fracaso fueron complicaciones técnicas tempranas y la imposibilidad de controlar el rechazo, lo que indujo la aparición de infecciones abrumadoras o de linfoma postrasplante. La evolución clínica de la insuficiencia intestinal se modificó de manera sustancial cuando Dudrick et al.6 comunicaron la hiperalimentación, que podría decirse que es uno de los avances médicos más significativos del siglo. Su trabajo demostró que los cachorros podían alcanzar patrones de crecimiento casi normales mientras se los mantenía casi exclusivamente con hiperalimentación, en la actualidad denominada con más frecuencia nutrición parenteral total (NPT). La introducción clínica de la NPT a largo plazo llevó a una mayor supervivencia en individuos con insuficiencia intestinal, y los estudios contemporáneos han descrito actualmente una supervivencia global en pacientes dependientes de la nutrición parenteral del 84 y 73% en poblaciones pediátricas7 y 88 y 64% en adultos8 a 1 y 5 años, respectivamente. Dado el éxito del sostén con nutrición parenteral a principios de la década de los setenta y los pésimos resultados de los primeros intentos de trasplante intestinal, disminuyó el entusiasmo por nuevos estudios clínicos de trasplante intestinal durante esta era.

El trasplante de intestino se ha convertido en una opción terapéutica que salva la vida de los pacientes con insuficiencia intestinal. El término insuficiencia intestinal abarca múltiples trastornos de longitud o función intestinal inadecuada que impiden la absorción adecuada de nutrientes. En cambio, autonomía enteral es un término que describe la capacidad de un individuo de absorber todos los nutrientes necesarios a partir del tubo digestivo. En el subgrupo de pacientes que presentan insuficiencia intestinal debido a la pérdida de longitud del intestino se utiliza el término síndrome del intestino corto. Las causas del síndrome del intestino corto son malformaciones congénitas, lesión traumática, infección e isquemia. La longitud absoluta del intestino remanente requerida para mantener la absorción de nutrientes varía entre los individuos y según la edad. Sin embargo, como regla empírica, el síndrome del intestino corto y la falta de autonomía enteral son esperados tras la resección de más del 75% del intestino nativo. Asimismo, la insuficiencia intestinal puede describir a un subgrupo de pacientes con longitud normal o casi normal del intestino, pero función anormal como consecuencia de enfermedad de Crohn, trastornos de motilidad (como seudoobstrucción intestinal y enfermedad de Hirschsprung de segmento largo) o enfermedades de los enterocitos (como displasia epitelial intestinal). Los trastornos de la función intestinal son menos frecuentes que el síndrome del intestino corto, pero comparten las mismas consecuencias devastadoras, con incapacidad de absorber nutrientes del tubo digestivo. De hecho, antes de la década de los sesenta, cualquier causa de insuficiencia intestinal era casi siempre mortal. Hoy en día, no obstante, se han desarrollado numerosas estrategias terapéuticas y el tratamiento de la insuficiencia intestinal sigue siendo enormemente variable según el centro. Para conocer mejor la evolución natural y los resultados clínicos de estos pacientes la British Association for Parenteral and Enteral Nutrition ha establecido recientemente el primer registro nacional de insuficiencia intestinal, que incluirá los resultados quirúrgicos y ayudará a definir la función del trasplante intestinal como tratamiento que salva la vida en pacientes seleccionados.

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28  Trasplante de intestino delgado

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INDICACIONES DE TRASPLANTE DE INTESTINO

FIGURA 28.1  Número de trasplantes intestinales realizados anual-

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mente en EE. UU. entre 1990 y 2018. (Number of intestinal transplants performed annually in the United States 1990–2018. U.S. Department of Health & Human Services. https://optn.transplant.hrsa.gov/data/viewdata-reports/national-data/#. Acceso el 22 de enero de 2019).

Con el tiempo se detectaron complicaciones potencialmente fatales asociadas con la NPT; por ejemplo, infecciones del torrente sanguíneo graves asociadas con el catéter; dificultades técnicas para mantener el acceso venoso por trombosis venosa asociada con el catéter, y colestasis que causaba insuficiencia hepática, también denominada enfermedad hepática asociada a la nutrición parenteral (EHANP) o enfermedad hepática asociada a la insuficiencia intestinal (EHAII). Aunque no existe una definición formal de consenso de EHAII, suele caracterizarse por la bioquímica como concentración de bilirrubina conjugada mayor de 2 mg/dl en pacientes que llevan más de 2 semanas en NPT. La EHAII aparece en aproximadamente el 50% de los pacientes pediátricos y guarda una estrecha relación con la duración de la NPT (> 3 meses).9 En los adultos que reciben nutrición parenteral domiciliaria, el riesgo de esteatosis inducida por EHAII es más bajo, con tasas comunicadas del 15-40%. Sin embargo, una vez que sobreviene la EHAII, esta se asocia con una mortalidad a 5 años del 43% en los pacientes con yeyuno e íleon restantes de menos de 50 cm de longitud.7 Junto con las comunicaciones de complicaciones graves asociadas a la NPT, se introdujo la inmunodepresión con ciclosporina, que determinó marcadas mejorías de la supervivencia de aloinjertos renales y hepáticos. Gracias a los avances de la inmunodepresión se renovó el interés en el campo del trasplante de intestino. Según se ha publicado, el primer aloinjerto exitoso de intestino aislado en seres humanos (con logro de autonomía enteral) fue practicado por Deltz et al.10 en 1988, con un aloinjerto de donante vivo obtenido de la hermana del receptor de 42 años. Si bien se repitieron episodios de rechazo, estos se controlaron con ciclosporina, esteroides en bolo y tratamientos antilinfocíticos, lo que permitió alcanzar, finalmente, autonomía enteral. Algunos meses más tarde, Grant et al.11 llevaron a cabo el primer trasplante de cadáver combinado hepatointestinal que logró autonomía enteral completa y supervivencia de más de 1 año del paciente y el injerto utilizando ciclosporina. Pese a estos éxitos individuales, la supervivencia a 1 año prevista tras el trasplante de intestino e inmunodepresión con ciclosporina era de alrededor del 25%, y persistía el fracaso para lograr la autonomía enteral y el riesgo de muerte temprana.5 A principios de la década de los noventa, la introducción de inmunodepresión con tacrolimús mejoró el control del rechazo de los aloinjertos de intestino, con la consiguiente mejoría de la supervivencia del paciente y del injerto después del trasplante de intestino.12 Si bien esto indujo un leve aumento del volumen, la experiencia y el volumen globales han sido sustancialmente menores con trasplante de intestino que con trasplante de otros aloinjertos de órganos sólidos. En EE. UU. la United Network for Organ Sharing (UNOS) notificó que solo se habían realizado 3.000 trasplantes de intestino hasta diciembre de 2018, con 100 en el año 2018 (fig. 28.1).

La dependencia de la nutrición parenteral sola no se considera una indicación para el trasplante de intestino teniendo en cuenta la excelente supervivencia de la mayoría de los pacientes que reciben nutrición parenteral. En el Sexto Simposio Internacional de Trasplante de Intestino celebrado en 2001, expertos en el campo propusieron indicaciones de trasplante de intestino y no han cambiado de forma apreciable desde entonces. Incluyen insuficiencia intestinal irreversible y uno o más de los siguientes factores:13 1) insuficiencia hepática franca o inminente causada por EHANP; 2) trombosis múltiples de las venas centrales que limitan el acceso venoso central; 3) más de dos episodios de infección relacionada con el catéter que exigen hospitalización en cualquier año; 4) episodio único de infección fúngica de la vía, y 5) episodios frecuentes y graves de deshidratación, pese a la complementación de líquidos intravenosos (i.v.) y la NPT. Luego, se agregaron otras indicaciones de trasplante de intestino, como insuficiencia intestinal que suele provocar muerte prematura pese a la NPT (p. ej., tubo digestivo imposible de reconstruir) y enfermedades para las que no hay ningún tratamiento alternativo (como trombosis venosa esplácnica completa y tumores mesentéricos benignos o de crecimiento lento irresecables).14,15 Otras posibles indicaciones son pacientes con alta morbilidad, mala calidad de vida y alteraciones hidroelectrolíticas graves que requieren hospitalización frecuente, aunque estas no están uniformemente aceptadas. El International Intestinal Trasplant Registry (ITR) ha reunido datos demográficos y de resultados de casi todos los trasplantes intestinales de todo el mundo, desde los primeros casos exitosos de fines de la década de los ochenta. La tabla 28.1 presenta las enfermedades primarias subyacentes que con más frecuencia motivan el trasplante intestinal recogidas por el ITR. En pacientes pediátricos y adultos el síndrome del intestino corto representa cerca de las dos terceras partes de los pacientes, aunque sea secundario a diferentes trastornos; en pacientes pediátricos estos son gastrosquisis (22%), vólvulo (16%) y enterocolitis necrosante (14%) mientras que en los adultos son más frecuentes isquemia (24%), enfermedad de Crohn (11%), vólvulo (8%) y traumatismos (7%).16

EVALUACIÓN Evaluación del receptor La derivación oportuna a un centro de trasplante de intestino (antes o poco después de la aparición de complicaciones de la nutrición parenteral) es el primer paso para el candidato potencial a trasplante de intestino. La evaluación para el trasplante comprende la determinación de la longitud del intestino residual, la anatomía y la función, la magnitud de las complicaciones de la insuficiencia intestinal, y la presencia y la magnitud de afecciones comórbidas. Si bien cada centro desarrolla sus propios protocolos, la tabla 28.2 presenta los estudios diagnósticos realizados con frecuencia durante la evaluación. Después de la evaluación, un equipo multidisciplinario (que incluye cirugía de trasplante, gastroenterología, anestesia, asistencia social, nutrición, farmacia, fondos y psicología médica) determina si el paciente es un candidato apropiado en función de los criterios de inclusión y de exclusión específicos del centro. Si se estima que el paciente es un candidato, el centro coloca al paciente en la lista de espera dentro del área de servicio de donantes de la UNOS. La UNOS ha desarrollado estrategias de asignación de los órganos de cadáver donados, que están disponibles para el público (http://www.unos.org).

Evaluación del donante Se selecciona un donante cadáver adecuado sobre la base del tipo de sangre compatible y el tamaño del donante comparado con el del receptor. El tamaño es una consideración significativa para el intestino donado, porque suele haber una pérdida sustancial de dominio abdominal en los receptores que se han sometido típicamente a una resección extensa.

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IV  Trasplantes e inmunología

TABLA 28.1  Trastornos subyacentes que precisan trasplante intestinal PEDIÁTRICOS Síndrome del intestino corto: – Gastrosquisis – Vólvulo – Enterocolitis necrosante – Atresia – Isquemia – Traumatismos – No especificado Trastornos de la motilidad Síndromes de malabsorción Retrasplante Otros

INCIDENCIA (%) 63 22 16 14 4 1 1 3 18 8 8 5

ADULTOS

INCIDENCIA (%)

Síndrome del intestino corto: – Isquemia – Enfermedad de Crohn – Otros – Vólvulo – Traumatismos

64 24 11 10 8 7

Tumores Trastornos de la motilidad Otros Retrasplante

13 11 9 7

Adaptado de Grant D, Abu-Elmagd K, Mazariegos G, et al. Intestinal Transplant Registry report: global activity and trends. Am J Transplant. 2015;15:210–219.

TABLA 28.2  Estudios diagnósticos para la evaluación de candidatos a trasplante intestinal ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS

PRUEBAS Y PROCEDIMIENTOS

Evaluación de laboratorio

Química sérica, pruebas funcionales hepáticas, hemograma completo, tiempo de protrombina (cociente normalizado internacional), tiempo de tromboplastina parcial, recuento de plaquetas, albúmina Tipificación de HLA, anticuerpos anti- HLA, panel de anticuerpos reactivos (PAR) Inmunoglobulina G/inmunoglobulina M anti-CMV, anticuerpos anti-VEB, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, VIH

Evaluación inmunitaria Pruebas serológicas para enfermedades infecciosas Endoscopia Histopatología Evaluación radiológica

Otros

Endoscopia digestiva alta, colonoscopia con biopsia Biopsia hepática percutánea Seriada gastroduodenal con tránsito de delgado, colon por enema Tomografía computarizada de abdomen y pelvis, ecografía hepática Ecografía Doppler de las venas yugular y subclavia (o flebografía por resonancia magnética) para valorar la permeabilidad Estudio de vaciamiento gástrico, pruebas de motilidad Ecocardiografía bidimensional Valoración nutricional, psicosocial, cardiopulmonar y de anestesia

CMV, citomegalovirus; HLA, antígeno leucocítico humano; VEB, virus de Epstein-Barr; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

Para encarar el problema de la pérdida de dominio, algunos centros han recomendado que un donante ideal debe tener un peso corporal del 50-75% del peso del receptor.17 Además, es posible que los antecedentes de cirugía abdominal extensa del donante impidan la obtención. Otro aspecto importante de la selección de donantes es el tiempo de isquemia fría. Comparado con otros órganos abdominales, los aloinjertos intestinales son especialmente sensibles a la isquemia fría debido a su mucosa, muy vascularizada y metabólicamente activa. El almacenamiento prolongado en frío del injerto puede provocar la pérdida de integridad de la mucosa y, por tanto, translocación bacteriana o perforación intestinal poco después del implante; por este motivo, muchos protocolos recomiendan un tiempo máximo de isquemia fría de 6 a 8 h. Como resultado, los donantes óptimos de intestino delgado mantienen la estabilidad hemodinámica, requieren un soporte de vasopresores mínimo y están geográficamente próximos al centro de receptores de trasplantes.18 Por último, es importante la investigación serológica vírica del donante cadáver para el virus de Epstein-Barr (VEB) y el citomegalovirus (CMV), dado el riesgo asociado de transmisión vírica primaria, que causa trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) y enteritis grave, respectivamente.19,20

Consideraciones quirúrgicas y técnicas en el donante y el receptor Trasplante de intestino aislado Los aloinjertos de intestino (o intestino delgado) aislados suelen incluir todo el yeyuno y el íleon con la vasculatura asociada, es decir, la arteria

mesentérica superior (AMS) y la vena mesentérica superior (VMS) (fig. 28.2). La variable más frecuente en este tipo de aloinjerto es el sitio de transección vascular (por encima o por debajo del páncreas), que depende fundamentalmente de si la asignación del páncreas del donante de intestino es independiente del aloinjerto de intestino. En el donante neonatal o en cualquier donante de quien no se ha asignado el páncreas aislado por separado del trasplante se secciona la AMS a la altura de la aorta, y se secciona la vena porta en el borde superior del páncreas para que los vasos tengan la máxima longitud hasta el aloinjerto de intestino. El yeyuno donado se secciona con una grapadora quirúrgica inmediatamente por debajo del ligamento de Treitz, y se practica la transección del íleon por encima de la válvula ileocecal. En cambio, en donantes adultos y pediátricos de mayor edad sin aberraciones anatómicas significativas, el intestino aislado se puede obtener de manera segura y permitir, a la vez, el uso del hígado y el páncreas del mismo donante para otros receptores. En estas circunstancias, la operación del donante exige disección cuidadosa adicional del mesenterio para separarlo de los órganos retroperitoneales, y la AMS y la VMS se seccionan en la raíz del mesenterio en el borde inferior del páncreas. También se obtienen las arterias carótidas o ilíacas y las venas ilíacas o yugulares internas para permitir la reconstrucción vascular en el receptor. Durante la operación del receptor se establece la irrigación arterial por anastomosis directa de la AMS del donante con la aorta infrarrenal del receptor o por interposición de un conducto arterial del donante. El flujo de salida venoso del aloinjerto depende de la anastomosis

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28  Trasplante de intestino delgado

FIGURA 28.2  Trasplante de intestino aislado. Se establece la irrigación arterial a través de la anastomosis de la arteria mesentérica superior del donante con la aorta infrarrenal del receptor. El drenaje venoso se logra mediante la anastomosis de la vena mesentérica superior del donante con la vena porta o la vena cava inferior nativa. La continuidad intestinal se establece por anastomosis del yeyuno proximal del injerto con el duodeno del receptor, y el íleon distal se exterioriza como una ileostomía.

de la VMS del donante con la vena porta o la vena cava inferior del receptor, con interposición, o no, de un conducto venoso del donante. La continuidad del intestino se establece en sentido proximal y distal mediante técnicas convencionales de anastomosis entérica. Por último, se crea una ileostomía distal para permitir el control sistemático del injerto (v. fig. 28.2).

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Aloinjerto de intestino en combinación con otros órganos abdominales La nomenclatura de los injertos que incluyen otros órganos abdominales junto con el intestino es menos uniforme que el injerto de intestino aislado y ha variado a lo largo del tiempo y entre diversos centros. El injerto de hígado-intestino delgado descrito por Grant et al.11 hace referencia a injertos individuales de hígado e intestino obtenidos del mismo donante cadáver, pero cada uno implantado por separado. Los aspectos técnicos de la obtención en el donante para injertos que se planifica implantar por separado son los mismos que los descritos para el trasplante de intestino aislado y para la obtención convencional del hígado. Este injerto compuesto requiere un asa de intestino delgado del aloinjerto desfuncionalizada (Y de Roux) para el drenaje biliar. En esta situación, el aloinjerto de páncreas se podría asignar a un receptor diferente. La segunda variante del aloinjerto hepatointestinal es la versión en bloque, en la que se obtienen el hígado y el intestino, junto con el duodeno y el páncreas (o la cabeza del páncreas), y se trasplantan en continuidad, lo que preserva el sistema biliar extrahepático (fig. 28.3).21 Sin embargo, cuando se planifica implantar en bloque el injerto de hígado-intestino delgado, después de la movilización completa de los órganos abdominales a lo largo de planos avasculares, la obtención en el donante cadáver difiere de la descrita antes en que: 1) no se practica disección hiliar

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(lo que deja tal cual están el hilio hepático, el duodeno y el páncreas del donante); 2) se extirpa la aorta torácica del donante en continuidad con la aorta abdominal (incluidos los orificios del tronco celíaco y la AMS), y 3) se suele resecar el bazo del donante de la cola del páncreas en la mesa del instrumental. Los sitios para la sección del intestino (inmediatamente distal al píloro y proximal a la válvula ileocecal) y la sección de la vena cava inferior (por encima y por debajo del hígado) son los mismos que en el trasplante de hígado aislado o de intestino aislado. Durante la operación del receptor se extirpa el hígado nativo junto con la mayor parte del intestino remanente (o todo este) para dejar espacio para el aloinjerto de intestino. La extensión de la resección visceral nativa puede incluir la parte distal del estómago nativo, el duodeno, el páncreas y el bazo nativos. Los cuadros que pueden afectar la extensión de la resección visceral nativa son la extensión o la localización de tumores hiliares o de la raíz del mesenterio, la presencia de fístulas enterocutáneas o anomalías anatómicas de cualquiera de estas estructuras, y la pérdida de dominio abdominal que impide la colocación del injerto debido a discrepancia de tamaño. En primer lugar, se practica la anastomosis de la vena cava inferior suprahepática como en un procedimiento de trasplante hepático aislado. La reconstrucción de la vena cava se puede realizar con reemplazo de cava o en forma piggyback (lo que depende, en gran medida, de la presencia o la ausencia de discrepancia de tamaño entre el donante y el receptor o de la preferencia del centro o el cirujano). La anastomosis de la cava permite el drenaje venoso de los órganos compuestos, porque el sistema porta del donante permanece indemne. A continuación, se restablece la irrigación arterial. La figura 28.3A demuestra el uso de la aorta torácica del donante como conducto para la irrigación arterial del tronco celíaco y la AMS del donante. Este conducto aórtico del donante se puede anastomosar a la aorta infrarrenal o a la aorta supracelíaca del receptor, como muestra la figura 28.3B. Una vez revascularizado el injerto, se restablece la continuidad intestinal en el plano proximal y distal; sin embargo, el sitio de anastomosis depende de la anatomía del receptor y de la extensión de la resección de las vísceras nativas. En la figura 28.3A se muestra la reconstrucción proximal del intestino a la altura del duodeno nativo y yeyuno proximal del aloinjerto, y la reconstrucción distal es a la altura del íleon distal del aloinjerto y el colon transverso nativo remanente. Cuando se conserva el intestino anterior del receptor, se debe practicar una derivación portocava (o esplenorrenal) para permitir el drenaje venoso del intestino anterior nativo (estómago, páncreas, bazo y duodeno) y evitar la formación de varices esofagogástricas o ascitis resistente al tratamiento por obstrucción del flujo venoso. En este caso, la reconstrucción proximal del intestino se realiza entre el yeyuno nativo remanente y el yeyuno proximal del aloinjerto del donante. La ventaja estratégica del implante individual es la posibilidad de explantar un aloinjerto de intestino fallido sin alterar el aloinjerto hepático si sobreviene una lesión discordante después del trasplante, lo que evidentemente era una preocupación en las primeras experiencias, teniendo en cuenta la alta incidencia y el carácter recurrente del rechazo del aloinjerto de intestino. Las ventajas de la estrategia en bloque son la operación simplificada en el receptor y la menor posibilidad de complicaciones técnicas, dado que no es necesario reconstruir el drenaje biliar ni la vena porta. Además, la estrategia en bloque requiere una sola anastomosis vascular a un manguito o conducto de aorta del donante, a diferencia de la reconstrucción individual de la arteria celíaca y la AMS, cuando los injertos se implantan por separado.21 La principal crítica de la nomenclatura hígado-intestino delgado para estas dos técnicas es que no distingue cuándo se incluye el duodeno y el páncreas del donante como parte del injerto ni distingue qué vísceras nativas se conservan o se resecan.

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IV  Trasplantes e inmunología

FIGURA 28.3  Trasplante de hígado-intestino-páncreas. (A) Se dejan las arterias mesentérica superior y del tronco celíaco del donante en una rama aórtica, que se anastomosa a la aorta infrarrenal del receptor. El flujo de salida venoso tiene lugar a través de la anastomosis entre las venas hepáticas del donante y la vena cava inferior suprahepática del receptor. El duodeno y la cabeza del páncreas del donante (se muestra) o todo el páncreas del donante se dejan intactos para preservar el colédoco del donante. El yeyuno del donante se anastomosa al estómago, el duodeno (se muestra) o el yeyuno proximal nativo, según la anatomía del remanente nativo. (B) Posición supracelíaca de la rama de la aorta torácica del donante.

Otras variaciones técnicas Las variaciones técnicas en las operaciones del donante y el receptor son frecuentes para aloinjertos multiorgánicos que contienen intestino; sin embargo, los matices de estas variaciones son difíciles de evaluar en términos de contribución a la evolución del paciente, dado el carácter inespecífico de la nomenclatura empleada para describir estas técnicas y la inconsistencia en el uso de diversos términos. Además del aloinjerto de hígado-intestino delgado descrito antes, en la actualidad se emplean (o se han empleado antes) otros tres términos en referencia a aloinjertos multiorgánicos que contienen intestino: injertos en racimo, multiviscerales y multiviscerales modificados. En los primeros artículos que utilizan el término multivisceral en la descripción de aloinjertos multiorgánicos que contenían intestino en perros, el injerto incluía todo el tubo digestivo desde la región proximal del estómago hasta el colon transverso, junto con el hígado.3 En la utilización actual más frecuente se ha reservado multivisceral para un aloinjerto multiorgánico que contiene intestino y que contiene específicamente estómago del donante como parte del aloinjerto, ya sea que se incluya o no el colon como parte del injerto.22 Tradicionalmente, el colon derecho y el transverso, que reciben su irrigación arterial de la AMS, se incluían como parte del trasplante de intestino. El colon se ubicada en una posición ortotópica y se anastomosaba con el colon del receptor o se exteriorizaba como una colostomía terminal. Una de las series iniciales de Pittsburgh23

comunicó mayor riesgo de pérdida del injerto en caso de inclusión del colon, y de ahí en adelante se abandonó en gran medida la inclusión del colon en los injertos multiviscerales durante muchos años. Comunicaciones más recientes refutaron esta repercusión negativa percibida, y los centros están incluyendo cada vez más el colon (y por tanto la válvula ileocecal) en aloinjertos intestinales, lo que ha demostrado que aumenta la formación de heces, por lo que mejora la calidad de vida y la continencia.24,25 El informe del ITR presentado en 2013 mostró que la tasa de inclusión del colon ha aumentado del 4%, en 2000, al 30%, en 2012.16 Además de estas variaciones, algunos también han empleado el término multivisceral para referirse al aloinjerto en bloque de hígadointestino delgado-duodeno-páncreas (descrito anteriormente), o al explante más extenso de vísceras nativas del hemiabdomen superior en el receptor (es decir, exenteración abdominal superior completa). El término multivisceral modificado se ha utilizado para describir un injerto multiorgánico que contiene intestino, que incluye estómago del donante cuando se excluye el hígado del donante (con inclusión, o no, del colon del donante). El término en racimo se superpone un poco con multivisceral, pero hace hincapié en la estructura anatómica de diversos órganos con irrigación provista por un pedículo común (es decir, la aorta del donante), y los órganos particulares incluidos o excluidos podrían modificarse sobre la base de las necesidades del receptor particular. Según la descripción original, el injerto en racimo

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28  Trasplante de intestino delgado

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agente de inducción, ningún esquema de mantenimiento específico ha probado ser superior a otro, y los centros continúan indicando esquemas basados en la preferencia del médico, la experiencia y las necesidades del paciente individual.

COMPLICACIONES Complicaciones quirúrgicas y perioperatorias

FIGURA 28.4   Supervivencia del injerto dentro de los primeros 60 meses después del trasplante entre receptores de trasplante intestinal de donante adulto fallecido. IN, intestino; IN-HI, intestino-hígado. (Tomado de Smith JM, Weaver T, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 annual data report: intestine. Am J Transplant. 2018;18(suppl 1):254–290.)

se utilizaba fundamentalmente para trasplantes realizados por tumor, y los órganos incluidos se seleccionaban en función del grado de compromiso de los órganos nativos.26 Durante años se ha sospechado que el hígado ejercía una función protectora inmunológica para el aloinjerto intestinal;27 sin embargo, los datos de 2016 de la Organ Procurement and Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients (OPTN/SRTR) ha demostrado supervivencias equivalentes del injerto entre injertos intestinales aislados y combinados de intestino-hígado (fig. 28.4).28 La reunión de datos anatómicos más detallados en el informe más reciente del ITR respecto de la serie de datos de la UNOS ha permitido el análisis preliminar de factores que pueden incidir en el resultado, incluidas las diversas combinaciones de órganos. Se necesitan más estudios para identificar las ventajas y desventajas, y la contribución al pronóstico sobre la base de la extensión de la resección de órganos nativos.

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INMUNODEPRESIÓN La mayor capacidad inmunógena del intestino requiere esquemas de inmunodepresión más potentes que los que se suelen indicar para otros órganos sólidos. Se ha propuesto que esto está relacionado con el tejido linfoide asociado a mucosas y la colonización bacteriana presente en el injerto.29 La aparición de la ciclosporina fue la clave para la introducción exitosa del trasplante de intestino. Sin embargo, con la introducción del tacrolimús (FK-506), que formó la base de la mayoría de los esquemas de inmunoterapia de mantenimiento actuales, se alcanzaron tasas aceptables de trasplante de intestino exitoso. Los esteroides también se utilizan mucho, aunque se ha comunicado la aplicación de un protocolo de evitación de esteroides con aparente éxito.30 También se ha empleado con éxito el belatacept como tratamiento de mantenimiento en receptores de trasplante intestinal que no toleraban el tacrolimús por sus efectos secundarios nefrotóxicos.31 La mayoría de los centros utilizan inmunodepresión de inducción intraoperatoria con un anticuerpo monoclonal (p. ej., alemtuzumab o basiliximab) o con un preparado de anticuerpos policlonales (p. ej., globulina antitimocítica). El tratamiento de inducción se ha asociado con una reducción sustancial de la incidencia de rechazo temprano, y la revisión más reciente del ITR sugiere una ventaja en la supervivencia de la depleción mediante tratamiento de inducción. 16 En diversos centros se ha comunicado la utilización de otros agentes inmunodepresores (como micofenolato de mofetilo y sirolimús), ya sea de manera sistemática o cuando aparecen efectos colaterales de los esquemas inmunodepresores convencionales.22 De modo similar a las consideraciones anatómicas en las técnicas quirúrgicas y la elección del

Pese a los avances en el trasplante intestinal, este sigue siendo un procedimiento quirúrgico con alta morbilidad y tasas de complicación comunicadas que se acercan al 50%. Los tipos más frecuentes de complicaciones técnicas son filtraciones anastomóticas intestinales, perforaciones intestinales y complicaciones de la herida. Estas pueden ser catastróficas y exigen estar siempre atentos a esta posibilidad, debido a la inmunodepresión intensiva y, a veces, a la falta de signos y síntomas. El tratamiento de estas complicaciones quirúrgicas en el receptor de aloinjerto intestinal aplica principios quirúrgicos convencionales para suministrar cobertura a las asas intestinales, drenar o desbridar material o tejido infeccioso, y cerrar defectos entéricos. Las complicaciones vasculares son raras, pero comprenden tanto sangrado como trombosis. La hemorragia postoperatoria puede deberse a coagulopatía del receptor (sobre todo en el caso de disfunción hepática nativa o del aloinjerto) y ser amplificada por la disección intensiva que suele ser necesaria como resultado de las múltiples adherencias de cirugías previas. Por lo general, la trombosis de los conductos flujo de entrada arterial o de flujo de salida venoso se asocia con la necrosis súbita y devastadora del injerto y determina la pérdida del paciente o del injerto. En el trasplante hepatointestinal es posible prevenir, en gran medida, las complicaciones biliares mediante la inclusión del duodeno y el páncreas, lo que evita cualquier disección hiliar, como se mencionó antes. Se han observado raros casos de estenosis biliares intrahepáticas por lesión por conservación, isquemia fría prolongada o lesión inmunológica tardía.

Control y rechazo Tradicionalmente, el rechazo era frecuente y a menudo grave en los receptores de trasplante intestinal, con una incidencia de hasta el 70-80%.11 En forma más reciente, gracias a la evolución de las estrategias inmunodepresoras se ha observado una disminución de la incidencia de rechazo que se correlaciona con mejor supervivencia del paciente.30 Por lo general, el rechazo celular agudo se produce dentro del primer año del trasplante, pero puede aparecer en cualquier momento. Los signos y síntomas clínicos de rechazo más frecuentes pueden simular los de gastroenteritis vírica, como fiebre sin causa reconocida, dolor o cólicos abdominales, y mayor débito del estoma o fecal. Teniendo en cuenta el comienzo insidioso, la falta de manifestaciones distintivas y la ausencia de biomarcadores específicos, puede haber demora en el diagnóstico. Por esta razón, el rechazo continúa estrechamente asociado con las tasas de fracaso del injerto y de mortalidad. A diferencia del trasplante hepático o renal, no existe ningún marcador seroquímico conveniente para controlar la función intestinal. Se han analizado las concentraciones de calcoprotectina en heces y citrulina en suero como marcadores potenciales, pero debido al acceso limitado y lo prolongado de la prueba ninguna de estas determinaciones se usa habitualmente hoy en día.32,33 Aunque faltan biomarcadores serológicos, quizás una ventaja exclusiva del trasplante intestinal sea la obtención tan sencilla de tejido para biopsia mediante la endoscopia. La ileoscopia a través de la ostomía es un método de visualización de la mucosa y de obtención de tejido para examen histopatológico. Por lo general, la ileoscopia y la biopsia sistemáticas se inician entre los días 5 y 7 de postoperatorio, y la mayoría de los centros obtendrán muestras de biopsia una o dos veces por semana durante los primeros 1-3 meses, y según sea necesario de ahí en adelante.

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IV  Trasplantes e inmunología

Investigaciones recientes también han subrayado la implicación de los anticuerpos específicos de donante (AED) en la aceleración del rechazo agudo y crónico.29 Estos anticuerpos se unen al antígeno leucocítico humano (HLA) del donante y están presentes en el 11-31% de los pacientes antes del trasplante y se desarrollan de novo hasta en el 18-25% de los pacientes después del trasplante; su presencia indica un riesgo máximo del 30% de pérdida del injerto en 2 años.29,34 El control de los AED se realiza mediante análisis inmunosorbente ligado a enzimas o análisis de microesferas unidas al HL; sin embargo, actualmente no contamos con un protocolo de consenso en el uso de esos análisis ni para el tratamiento de los AED. En investigación clínica, no obstante, los AED se han medido en intervalos de 1, 3, 6 y 12 meses después del trasplante (y en cualquier momento si hay sospecha clínica de rechazo) y se tratan de forma individual.34 Desde el punto de vista histológico, el rechazo celular agudo se caracteriza, en las formas leves, por una respuesta inflamatoria que se localiza en la lámina propia y las criptas, con mayor número de cuerpos apoptósicos en las criptas, pero mantenimiento de un revestimiento mucoso intacto y una altura normal o casi normal de las vellosidades. El rechazo celular agudo moderado se define por el aumento notorio de la inflamación dentro de la lámina propia, aumento de los cuerpos apoptósicos dentro de las criptas y borramiento o distorsión de la arquitectura vellosa. En el rechazo celular agudo grave, el daño de las criptas es tan marcado que puede haber pérdida de la arquitectura intestinal, y se identifica ulceración o exfoliación mucosa grave.35 Si bien por ahora se desconoce el mecanismo, algunos centros han informado de una incidencia o gravedad más altas de rechazo celular agudo en trasplantes de intestino aislado que en trasplantes de intestino en combinación con el hígado; no obstante, este efecto protector se pierde en pacientes con AED circulantes persistentes después del trasplante.29 Una vez establecido el rechazo, el tratamiento suele consistir en altas dosis de esteroides y un aumento de los niveles diana de inmunodepresión de mantenimiento. Los casos resistentes se pueden tratar con inmunodepresión más potente, como globulina de conejo antitimocítica, con medicación inmunodepresora adicional o sin ella (p. ej., sirolimús, micofenolato de mofetilo) o rara vez infliximab (un anticuerpo monoclonal murino contra el factor de necrosis tumoral α).36 Durante el tratamiento del rechazo, la combinación de mayor inmunodepresión y posible afectación de la barrera mucosa intestinal puede causar infecciones secundarias, que exigen seguimiento estricto y buscar en todo momento indicios de infecciones.

Infección En el trasplante intestinal las infecciones son la primera causa de morbilidad y mortalidad, y la causa más frecuente de pérdida del injerto.16 Las infecciones bacterianas son prevalentes, con una incidencia de hasta el 70-90% después del trasplante de intestino.37 Una serie de factores preoperatorios e intraoperatorios contribuyen a la alta tasas de infección bacteriana, como el tiempo de cirugía prolongado, las múltiples transfusiones de sangre, la posible contaminación por derrame entérico, la hepatopatía preexistente, las infecciones preexistentes y la frecuente necesidad de acceso venoso central prolongado. Asimismo, la lesión por isquemia-reperfusión puede inducir pérdida de la barrera mucosa intestinal y translocación bacteriana o filtración anastomótica intestinal en el período postoperatorio inmediato. El rechazo induce una alteración similar de la barrera mucosa intestinal, pero en etapas más tardías del postoperatorio. Las infecciones bacterianas se pueden manifestar por infecciones intraabdominales, infecciones relacionadas con el catéter, neumonía o infecciones de la herida, y las más frecuentes son las infecciones de la vía central. Los organismos comprenden flora intestinal típica, como Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter y enterococos. También hay que prestar especial atención a las infecciones fúngicas (con más frecuencia, candidiasis invasiva),38 y la mayoría de los centros incorporan actualmente la profilaxis antifúngica en su régimen perioperatorio.

Las infecciones víricas (en particular, por miembros de la familia de los virus del herpes) son frecuentes en pacientes que reciben trasplantes intestinales y afectan a alrededor de dos tercios de ellos. El CMV es un patógeno frecuente con tasas de infección del 18 al 25% y con una incidencia del 7% de enfermedad invasiva.39 El estado serológico para CMV del donante y el receptor es un factor predictivo importante de infección por CMV postrasplante. El trasplante de intestino de un donante CMV-positivo a un receptor CMV-negativo facilita la transmisión y puede aumentar el riesgo de infección invasiva por CMV, infección recidivante por CMV e infección por CMV resistente al ganciclovir.40 De modo similar al rechazo, la presentación de la infección por CMV puede ser insidiosa y varía de síntomas leves (fiebre, mayor débito del estoma o fecal, cólicos y dolor abdominal) a síntomas graves (ulceración intestinal, sangrado, perforación o isquemia franca). La posible gravedad de las infecciones primarias por CMV ha llevado a algunos a proponer la restricción del trasplante de un donante de intestino CMV-positivo a un receptor CMV-negativo. Como los síntomas de infección por CMV pueden simular los del rechazo de aloinjerto intestinal, a veces es necesaria la biopsia del aloinjerto para diferenciar las dos causas de lesión del injerto. La presencia de cuerpos de inclusión citomegálica en la tinción con hematoxilina y eosina o la detección de CMV por inmunohistoquímica o microscopia electrónica de materia fecal confirma el diagnóstico de enteritis por CMV. Por fortuna, con tratamiento antimicrobiano adecuado, en general ganciclovir i.v., solo o en combinación con inmunoglobulina anti-CMV, y la reducción de la inmunodepresión se puede evitar la pérdida del injerto en la mayoría de los casos.41 El VEB, otro miembro de la familia de los virus del herpes, plantea una dificultad singular a los receptores de trasplante intestinal, debido a la asociación con la aparición de TLPT. En los receptores de trasplante intestinal, la incidencia comunicada de TLPT es del 10 al 20%, considerablemente más alta que la observada en los receptores de riñón (1-2%), los receptores de hígado (2-5%) y los receptores de pulmóncorazón (5-10%).42 Además, el TLPT asociado al VEB es más frecuente después de la infección primaria y, por consiguiente, más frecuente en los niños que en los adultos. Según el informe de 2003 del ITR, la incidencia de TLPT en receptores pediátricos fue del 11% (intestino), del 10% (hígado-intestino) y del 19% (multivisceral), en comparación con el 3,4, el 2,9 y el 6% en los receptores adultos, respectivamente.23 El informe del ITR de 2015 también detalló la incidencia decreciente de TLPT en la era de los trasplantes, con una incidencia global de 19,2% en pacientes trasplantados entre 1985 y 1995, 10% para los pacientes que recibieron trasplantes de 1995 a 2001, y 6,2% en los trasplantados de 2001 a 2011.16 Por lo general, el TLPT se manifiesta dentro del primer año después del trasplante de intestino y tiene una presentación variable, que varía de síntomas leves a moderados de infección (fiebre, malestar general, linfoadenopatía), a enfermedad maligna que amenaza la vida (masas sólidas en localizaciones extraganglionares, como intestino trasplantado, pulmón, hígado o sistema nervioso central). Es frecuente la detección sistemática de seroconversión mediante una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en suero para el VEB a fin de tratar de identificar infecciones primarias antes de que aparezcan los síntomas. Otros factores de riesgo para el desarrollo de TLPT son trasplante de órganos de un donante VEB-positivo a receptor VEB-negativo, uso de inmunodepresión más potente, antecedentes de rechazo y retrasplantes.43 La reducción de la inmunoterapia (con medicación antiviral o sin ella) es la primera línea de tratamiento, y los casos más graves (los pacientes que presentan linfoma de Burkitt o de células T) necesitan quimioterapia. Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (p. ej., rituximab) también pueden ser útiles en el tratamiento del TLPT cuando la infección por el VEB parece inducir tumores o proliferación de linfocitos B. La escisión quirúrgica de enfermedad localizada, si es posible

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28  Trasplante de intestino delgado

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FIGURA 28.5   Supervivencia del paciente entre los receptores de trasplante intestinal, 2009-2011. IN, intestino; IN-HI, intestino-hígado. (Tomado de Smith JM, Weaver T, Skeans MA, et al: OPTN/SRTR 2016 annual data report: intestine. Am J Transplant. 2018;18(suppl 1):254–290.)

(p. ej., amigdalectomía, esplenectomía, lobectomía o enterectomía), también es muy eficaz. Pese a estos tratamientos, el TLPT asociado al VEB tiene una tasa de mortalidad superior al 25%.43 La enfermedad del injerto contra el huésped sobreviene cuando las células linfoides del donante comienzan a dirigirse contra tejidos del receptor, en particular las células epiteliales de la piel y el intestino. Dada la gran cantidad de tejido linfoide presente en el intestino, se predijo que un receptor de intestino presentaría un riesgo más alto de enfermedad del injerto contra el huésped, pero, de modo sorprendente, esta ha sido relativamente infrecuente. La incidencia comunicada es de aproximadamente el 9%.44 El pilar del tratamiento ha sido la inmunodepresión cada vez mayor, principalmente por aumento o agregado de esteroides o de globulina antitimocítica, pero el resultado varía según la gravedad, con una alta tasa de mortalidad en la mayoría de los casos graves.

FIGURA 28.6  Tasas de fracaso del injerto entre los receptores de trasplante intestinal sin hígado. (Tomado de Smith JM, Weaver T, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 annual data report: intestine. Am J Transplant. 2018;18(suppl 1):254–290.)

RESULTADOS

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Supervivencia del paciente y del injerto Las tasas de supervivencia del paciente y del injerto han mejorado con el tiempo. El informe del ITR de 2015 analizó a 2.699 pacientes de 82 centros de trasplantes, encontrando una supervivencia global de pacientes del 77, 58 y 47% a 1, 5 y 10 años, respectivamente, para los pacientes trasplantados después del año 2000.16 Los datos del informe anual más reciente de OPTN/SRTR también muestran que la supervivencia del paciente está influida por la edad del mismo y por el tipo de trasplante (intestinal aislado o multivisceral); la supervivencia es mejor en los receptores de intestino aislado menores de 18 años (82,3 y 67% a 1 y 5 años, respectivamente) y mínima en pacientes adultos que recibieron injertos combinados de hígado-intestino (66,1 y 40,3% a 1 y 5 años, respectivamente; fig. 28.5).28 Las tasas de fracaso del injerto han permanecido relativamente estables en la última década (figs. 28.6 y 28.7).28 El informe del ITR puso de manifiesto tasas globales de supervivencia del injerto de 71, 58, y 47% a 1, 5 y 10 años, respectivamente.16 La sepsis es la causa principal de pérdida del injerto (50%), seguida de rechazo (13%), episodios cardiovasculares (8%), TLPT (6,8-9,9%) y complicaciones técnicas (6,1%).16 La edad parece influir en la causa de pérdida del injerto, ya que los niños menores de 18 años tienen mayor probabilidad que los adultos de perder los injertos como consecuencia de rechazo (62,4 frente a 47,8%) y linfoma (2,2 frente a 0%).16 Por lo general, la función del injerto después del trasplante es buena en los sobrevivientes; 6 meses después del trasplante, el 67% no reciben NPT. En pacientes

FIGURA 28.7  Tasas de fracaso del injerto entre los receptores de trasplante intestinal con hígado (incluye trasplantes de múltiples órganos). (Tomado de Smith JM, Weaver T, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 Annual Data Report: Intestine. Am J Transplant. 2018;18(suppl 1): 254–290.)

que reciben un segmento de colon con su injerto de intestino hay una tasa un 5% más alta de ausencia de nutrición parenteral o apoyo con líquidos i.v.

Costes Por el alto coste del tratamiento de la insuficiencia intestinal muchos pacientes dependen de pagadores gubernamentales (Medicaid estatal o Medicare) antes del trasplante. Debido a estas limitaciones económicas el acceso a centros experimentados resulta complicado, ya que solo hay 28 centros de EE. UU. que realicen trasplante intestinal, lo que ha conducido a un acceso variable a los programas multidisciplinares de insuficiencia intestinal. Las estimaciones del coste anual de la NPT domiciliaria varían de 100.000 a 250.000 dólares, incluidos los costes de los suministros y las soluciones de infusión (que varían de 75.000 a 122.000 dólares), y los costes de hospitalización por complicaciones relacionadas con la nutrición parenteral (que varían de 10.000 a 196.000 dólares).45 En comparación, se ha estimado que el coste del trasplante intestinal es de 130.000 a 250.000 dólares.46 A pesar del

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IV  Trasplantes e inmunología

alto coste de la intervención inicial del trasplante, los medicamentos inmunodepresores y los ingresos posteriores, el trasplante llega a ser rentable típicamente al cabo de 1 a 3 años.46

Calidad de vida Aunque el trasplante intestinal puede ser el único tratamiento que salve la vida de ciertos pacientes con insuficiencia intestinal, muchos sufrirán problemas en su calidad de vida relacionada con la asistencia sanitaria después del trasplante. Una serie publicada por el Medical Center de la University of Pittsburgh evaluó la calidad de vida en pacientes que seguían vivos más de 5 años después del trasplante, y encontró que el 75% eran capaces de mantener una ocupación (incluidos los que se identificaban como estudiantes o dedicados al cuidado del hogar). En el postoperatorio el 24% cumplían criterios diagnósticos de alteraciones neuropsiquiátricas (como pérdida auditiva, retraso del desarrollo, depresión, ansiedad y consumo de sustancias) y las autoencuestas pusieron de manifiesto mejoría en los dominios de ansiedad, capacidad cognitiva, sueño, apoyo social y ocio después del trasplante (aunque la depresión y las obligaciones económicas habían empeorado).47 En estudios que evalúan pacientes pediátricos específicamente el 29% presentan retraso del desarrollo (a menudo detectado antes del trasplante) y el 60% precisan programas educativos especializados.48 Los progenitores de receptores de trasplantes suelen percibir una calidad de vida ligeramente peor; sin embargo, los pacientes pediátricos valoran su calidad de vida como similar a la de niños normales de edad equiparable.49

CONCLUSIÓN El campo de trasplante intestinal se ha ampliado con lentitud debido, en parte, al uso difundido exitoso de NPT domiciliaria en el tratamiento de la insuficiencia intestinal. La EHANP y las complicaciones relacionadas con el catéter (infecciones o trombosis venosa) continúan siendo las indicaciones más frecuentes de trasplante intestinal, aunque la incidencia de EHANP ha disminuido por la introducción de estrategias mejoradas de nutrición parenteral total. El trasplante intestinal ya no se considera experimental y se propone a pacientes con complicaciones potencialmente mortales de la nutrición parenteral o con trombosis portomesentérica completa. La operación de trasplante suele ser difícil debido a los complejos antecedentes quirúrgicos de los pacientes, la anatomía alterada y la hipertensión portal. Más aún, la evolución postoperatoria suele ser complicada. A menudo es necesario el reingreso en el hospital para el tratamiento de diarrea, deshidratación, infección o rechazo; sin embargo, tras la recuperación inicial, la independencia de la NPT se logra en la mayoría de los pacientes. La supervivencia del paciente ha ido aumentando, y es similar a la supervivencia con NPT a largo plazo. Estas mejorías de la morbimortalidad han llevado a aceptar el trasplante intestinal como tratamiento convencional de la insuficiencia intestinal en pacientes seleccionados de forma adecuada. Las orientaciones futuras en el campo del trasplante intestinal consisten en realizar estudios multicéntricos para ayudar a estandarizar los protocolos de inmunodepresión, desarrollo de directrices universales de monitorización postoperatoria (incluido el uso de ileoscopia, biomarcadores y pruebas de AED) y dilucidar el mecanismo subyacente al rechazo mediado por AED.

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CAPÍTULO

Biología del tumor y marcadores tumorales Bradley A. Krasnick, S. Peter Goedegebuure, Ryan Fields ÍNDICE DEL CAPÍTULO Epidemiología Carga global del cáncer Envejecimiento y cáncer Obesidad, actividad física y cáncer Disparidades en la asistencia sanitaria y cáncer Biología del tumor Señales de proliferación mantenidas Evasión de los factores supresores del crecimiento Resistencia a la muerte celular Capacitación para la inmortalidad replicativa Inducción de la angiogenia Activación de la invasión y las metástasis Elusión de la destrucción inmunitaria Desregulaciones celulares energéticas y metabolómicas Inestabilidad genómica y mutaciones Inflamación promotora del tumor Organización temporal y patrón del crecimiento tumoral y la diseminación a distancia

Carcinogenia Genética del cáncer Síndromes de cáncer familiar seleccionados Epigenética del cáncer Microbiota del cáncer Carcinógenos Marcadores tumorales Marcadores tumorales proteicos Antígeno prostático específico Antígeno de los hidratos de carbono 125 α-fetoproteína y gonadotropina coriónica humana en los tumores de células germinales testiculares Perfil proteómico Células tumorales circulantes Marcadores basados en el ARN Marcadores basados en el ADN

Neoplasia (literalmente «nuevo crecimiento») es una proliferación celular incontrolada. El término tumor, originalmente empleado para describir la tumefacción causada por la inflamación, se considera actualmente sinónimo de neoplasia. La transformación es el proceso escalonado durante el cual las células adquieren características malignas, como la capacidad de infiltrar tejidos y diseminarse a distancia (metastatizar). Cada transformación escalonada indica una o más alteraciones genéticas, que aportan una ventaja de crecimiento sobre las células normales. Los cánceres son solamente tumores malignos, que tienen por ello potencial metastásico. Existen una serie de características esenciales en las células neoplásicas y que posibilitan la progresión del cáncer.1 Estas características las comparten la mayoría de los cánceres humanos, cuando no todos.

próstata, pulmón/bronquio, colorrecto y vejiga urinaria; mientras que en las mujeres son el de mama, pulmón/bronquio, colorrecto y útero. El cáncer es la segunda causa de muerte más frecuente en ambos sexos en EE. UU., solo superada por la enfermedad cardíaca, pero en las mujeres de 40 a 79 años y los hombres de 60 a 79 es la primera. En 2018 más de 600.000 norteamericanos fallecerán por un cáncer, lo que representa aproximadamente 1.700 muertes diarias. Las figuras 29.2 y 29.3 reflejan las tendencias nacionales de la incidencia y mortalidad de algunos cánceres seleccionados.

EPIDEMIOLOGÍA Incidencia es el número de casos nuevos en un tiempo determinado, que se suele expresar como casos por 100.000 personas al año. La prevalencia es el número de pacientes con una enfermedad en la población en un momento determinado. El riesgo de que una persona desarrolle o fallezca por un cáncer se suele expresar como riesgo a lo largo de la vida (riesgo durante toda la vida) o, a la hora de describir la relación entre factores de riesgo específico y un cáncer concreto, como riesgo relativo (que compara los que tienen una exposición o rasgo determinado con los que no). Cabe esperar que en EE. UU. se diagnostiquen en 2018 más de 1,7 millones de casos nuevos de cáncer, sin considerar como tales más de 1 millón de casos nuevos de carcinoma basocelular y epidermoide (fig. 29.1).2 En los hombres los cánceres más frecuentes son los de

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Carga global del cáncer A nivel mundial el cáncer produce una de cada seis muertes, con un total de 9,6 millones de fallecimientos en todo el planeta en 2018.3 La distribución y los tipos de cáncer siguen sufriendo cambios, en función principalmente del crecimiento y el envejecimiento de las poblaciones y también de los cambios en la prevalencia de los múltiples factores de riesgo asociados a la aparición de un cáncer, muchos vinculados con un mayor desarrollo socioeconómico. Aunque la frecuencia global del cáncer es 2-3 veces superior en los países desarrollados que en los que están en vías de desarrollo, las diferencias en la mortalidad global por cáncer son pequeñas dada la mayor mortandad de la mayor parte de los cánceres en los países en vías de desarrollo. En Europa y América se produce un 23,4 y 21% de la incidencia global de cáncer, respectivamente, mientras que solo constituyen un 20,3 y 14,4% de la mortalidad global por esta enfermedad. Por el contrario, la incidencia global del cáncer en Asia y África (48,4 y 5,8%, respectivamente) es notablemente inferior a la aportación de estas regiones a la mortalidad global, que destaca con un 57,3 y 7,3% en cada caso. © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales

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FIGURA 29.1  Los 10 tipos principales de cáncer según el número estimado de casos nuevos y muertes según sexo en 2018 en EE. UU. *Las estimaciones se han redondeado hasta el 10 más próximo y no incluyen el carcinoma basocelular ni epidermoide cutáneos ni el carcinoma in situ, salvo en la vejiga urinaria. (Tomado de Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68:7–30.)

En general el cáncer de pulmón es el tumor más frecuentemente diagnosticado en el mundo y la principal causa de muerte. En el caso de los hombres destacan los cánceres de pulmón, próstata y colorrectal como las de mayor incidencia y los de pulmón, hígado y estómago como los responsables de la mayor mortalidad. En las mujeres, la incidencia global viene liderada por los cánceres de mama, colorrectal y pulmón y la mortalidad por los de mama, pulmón y colorrectal. Sin embargo, en ambos sexos se describen diferencias en la incidencia y mortalidad en función del país. Así, en EE. UU., Canadá, Reino Unido y Australia el cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte en ambos sexos, pero si se analizan países en vías de desarrollo, como Tailandia o Mongolia, el cáncer hepático es la principal causa de mortalidad por cáncer en ambos sexos. Por último, en gran parte de África, México y algunas regiones de América del Sur, los cánceres de mama y próstata son la principal causa de muerte por cáncer en mujeres y hombres, respectivamente. Esto se traduce en una importante carga económica global y se estimó que los costes derivados del cuidado oncológico alcanzarían solo en EE. UU. la astronómica cifra de 174.000 millones de dólares en 2020.

Envejecimiento y cáncer La incidencia de cáncer aumenta con la edad, de forma que esta enfermedad afecta de forma desproporcionada a las personas de 65 años en adelante (SEER.gov). En EE. UU. la incidencia de cáncer entra

las personas de 65 años o más es casi 9 veces superior a la descrita en personas de menor edad. En los mayores de 70 años, la incidencia de cáncer es ⅓ de los hombres y ¼ de las mujeres.2 A nivel mundial, aproximadamente un 80% de los cánceres se diagnostican en personas de 50 años en adelante. La edad mediana en el momento del diagnóstico de cáncer es 66 años en EE. UU. El porcentaje de la población norteamericana de 65 años o más está creciendo de forma rápida. Entre 2010 y 2050 se espera que el tamaño de este segmento de población aumente más del doble su tamaño en EE. UU. y esta tendencia se describe en todos los países desarrollados. Al aumentar la población anciana, la incidencia de cáncer aumentará, incrementando la carga que esta enfermedad representa para la sociedad. Además, el cuidado del cáncer tiene una complejidad cada vez mayor en esta población, por motivos entre los cuales destaca la presencia de comorbilidades más frecuentes y de mayor gravedad asociada a un deterioro de la reserva fisiológica, las dificultades para acceso a la asistencia y la falta de apoyo social. El tratamiento oncológico está menos estudiado en ancianos y se ha demostrado que este grupo de edad está infrarrepresentado en los ensayos clínicos. Es evidente que los cirujanos deben valorar de forma más cuidadosa el riesgo quirúrgico de cada individuo en función de la morbilidad que determina cada intervención con especial atención a la calidad de vida y el estado funcional. Algunos trabajos han demostrado

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 29.2  Incidencia anual ajustada por edad del cáncer en mujeres y hombres para algunas neoplasias seleccionadas en EE. UU., 1975-2014. *Incluye el conducto biliar intrahepático. (Tomado de Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68:7–30.)

que en la población anciana se usa poco el tratamiento adyuvante, aunque existe evidencia de los posibles beneficios del mismo en este grupo.4 Por tanto, la edad no debería ser la única razón para evitar el tratamiento sistémico en estos pacientes. El principal mecanismo que determina el aumento del cáncer con la edad es la acumulación de mutaciones que confieren una ventaja de crecimiento a la célula con el tiempo. Muchas de estas mutaciones se deben a la casualidad y por eso conforme más divisiones celulares experimenta una célula determinada (al envejecer), más probabilidad habrá de que se produzca un error. Se demostró de forma brillante que existe una llamativa relación lineal (rho de Spearman = 0,81) entre las divisiones totales de las células madre a lo largo de la vida de un tejido determinado y el riesgo de que dicho tejido desarrolle un carcinoma infiltrante.5

Obesidad, actividad física y cáncer La prevalencia de sobrepeso (índice de masa corporal [IMC] = 2529,9 kg/m2) y obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2) en la mayor parte de los países desarrollados (y en las regiones urbanas de muchos países menos desarrollados) ha aumentado de forma notable en las dos últimas décadas. En EE. UU. más de un tercio de la población es actualmente obesa y un 5% de los hombres y un 10% de las mujeres tienen un IMC superior a 40 kg/m2. Aunque la obesidad se reconoce desde hace tiempo como una causa importante de diabetes y enfermedad cardiovascular, la relación entre obesidad y cáncer ha recibido históricamente menos atención. Los estudios epidemiológicos indican que la obesidad es un factor de riesgo para cánceres de muchas localizaciones, como el cáncer

de esófago, de colon y recto, de vesícula biliar, de páncreas, de hígado, gástrico, cáncer de mama posmenopáusico, cáncer uterino, cáncer de ovario, carcinoma de células renales, meningioma, mieloma múltiple y cáncer de tiroides.6 A nivel global el aumento del IMC es el tercer factor de riesgo más importante para desarrollar un cáncer, solo por detrás de las infecciones y el tabaquismo, y está implicada hasta en un 20% de las muertes relacionadas con el cáncer. Resulta esperanzador que la cirugía bariátrica reduzca de forma demostrada el riesgo de desarrollo de algunos cánceres en esta población y un reciente estudio demuestra una reducción del riesgo del 33% en los pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica comparados con los controles de peso similar.7 En relación con la epidemia de la obesidad, también se ha demostrado que una menor actividad física se asocia a un aumento de la incidencia de muchos cánceres distintos. Un reciente metaanálisis ha demostrado que el aumento de la actividad física resulta más protector frente a los adenocarcinomas de esófago y vesícula biliar y el hepatocarcinoma, con razones de probabilidad (HR) de 0,58, 0,72 y 0,73, respectivamente.8 De los 26 subtipos de cáncer analizados, se demostró una reducción de la frecuencia de 13 en personas que realizaban una actividad física moderada a enérgica y en la mayor parte de ellos seguía siendo un predictor significativo tras el ajuste en función del IMC. Es interesante observar que la actividad física se asoció a un aumento del riesgo de melanoma (HR, 1,27) y de cáncer de próstata (HR, 1,05). En algunos tipos de cáncer, como el adenocarcinoma de colon y recto, el aumento de actividad física se ha vinculado con una reducción del riesgo de cáncer con un patrón dosis-dependiente. Además del aumento

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales

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FIGURA 29.3  Tendencias de la mortalidad por cáncer según el sexo de forma global y para algunos cánceres

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seleccionados, EE. UU., 1930 a 2015. (Tomado de Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68:7–30.)

de la incidencia global de cáncer en los pacientes de vida sedentaria, se ha demostrado que el pronóstico de los tumores es peor en este grupo y la mortalidad se incrementa ∼20% en los individuos en el cuartil menos activo de la población. Desde una perspectiva mecanística, parece que las propiedades inmunitarias, metabólicas, endocrinas e inflamatorias del exceso de tejido adiposo aumentan la incidencia de tumores malignos en los individuos con sobrepeso/obesos.6 Por ejemplo, una mayor cantidad de tejido adiposo incrementa las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, lo que se traduce en un aumento del uso de grasas para la producción de energía en el hígado, músculo y otros tejidos, que reduce la necesidad de captación y metabolismo de la glucosa y puede culminar en una hiperglucemia. Esta resistencia a la insulina funcional condiciona un aumento de la secreción de insulina pancreática. Existen evidencias epidemiológicas y experimentales de que la hiperinsulinemia crónica aumenta los riesgos de cáncer de colon y endometrio y probablemente de otros tejidos (páncreas, riñón). La obesidad también puede

aumentar el depósito de células madre derivadas de los adipocitos y de tejido adiposo en el microambiente tumoral, con el consiguiente depósito de matriz extracelular (MEC), alteración de los perfiles inmunitarios en comparación con los pacientes no obesos y ricos aportes de factores de crecimiento, citocinas y nutrientes beneficiosos para el crecimiento del tumor. Las células madre derivadas de los adipocitos estimulan la fibrosis y pueden convertirse en fibroblastos asociados al cáncer, que se han vinculado con una biología más agresiva del mismo. En los obesos, el aumento de grasa en el epiplón se ha vinculado con un estado proinflamatorio, que puede desencadenar la aparición de cáncer en distintas localizaciones mediante la activación de las células inmunitarias y de las vías de transmisión de señales inflamatorias. Las concentraciones de estrógenos circulantes también se relacionan de forma estrecha con la obesidad. En el cáncer de mama (en mujeres posmenopáusicas) y endometrio, los efectos del sobrepeso y la obesidad sobre el riesgo de cáncer vienen mediados en gran parte por el aumento de las concentraciones de estrógenos. En las pacientes con cáncer de

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V  Oncología quirúrgica

mama se ha descrito una asociación entre la obesidad y el peor pronóstico en términos de supervivencia y probabilidad de recidiva. Además de la evidente implicación de la actividad física en el mantenimiento de un peso saludable, todavía se está tratando de definir el resto de sus propiedades antineoplásicas de forma activa. Un posible mecanismo de los cánceres de mama dependientes de estrógenos es la asociación entre el aumento de la actividad física y una menor concentración de estradiol en sangre. También se ha demostrado que la actividad física regula al alza las vías de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ciclo celular en los hombres seguidos por un cáncer de próstata. Además de los posibles efectos positivos de la actividad física, el sedentarismo se ha relacionado con un aumento de la resistencia a la insulina y una mayor concentración de proteína C reactiva.

Disparidades en la asistencia sanitaria y cáncer Se ha demostrado que la raza y el nivel socioeconómico juegan un papel tanto en la incidencia del cáncer como en su mortalidad. Los afroamericanos presentan un mayor riesgo de sufrir cánceres de colon y recto, mama y próstata en comparación con los pacientes caucásicos y, cuando se diagnostican, el fenotipo de sus tumores tiende a ser más agresivo.9 La supervivencia a los 5 años de todos los cánceres combinados en EE. UU. es del 68% para los pacientes de raza blanca y del 61% para los de raza negra.2 Los afroamericanos tienen más probabilidades de ser diagnosticados en estadios más avanzados y tienen una menor supervivencia específica según estadio en la mayoría de los subtipos de cáncer. De forma global el riesgo de muerte tras un diagnóstico de cáncer es un 33% superior en los pacientes de raza negra que blanca. Otras minorías étnicas también presentan un pronóstico peor para el cáncer y los hispanos tienden a ser diagnosticados en estadios más avanzados de la enfermedad. Además de la raza, el estado socioeconómico se ha vinculado con la incidencia de cáncer y su pronóstico. Un estudio reciente analizó todos los condados de EE. UU. y demostró un incremento de ∼50% en el número de muertes relacionadas por cáncer en el condado que ocupaba el percentil 90 en el número de muertes por cáncer por 100.000 habitantes en comparación con el que ocupaba el percentil 10.10 Las diferencias del estado socioeconómico, los factores de riesgo geográficos y el acceso a un seguro sanitario de calidad explican una parte importante de estas diferencias. Un factor importante que explica estas disparidades es el tipo de seguros de la salud. Un análisis realizado en EE. UU. sobre pacientes de 18 a 64 años demostró que aquellos sin seguro o que tenían la cobertura de Medicaid (frente a otros seguros distintos) tenían más probabilidades de debutar en estadios más avanzados de la enfermedad y menos de recibir tratamientos dirigidos contra el cáncer (p. ej., cirugía o radioterapia). Además, la mortalidad relacionada con el cáncer aumentó en estos pacientes (HR 1,44 para los pacientes con Medicaid y 1,47 para los no asegurados).

BIOLOGÍA DEL TUMOR Los tumores sólidos están compuestos por células neoplásicas y estroma. Está claro que estos dos compartimentos son interdependientes y funcionan de forma unitaria para fomentar el crecimiento del tumor, la resistencia al tratamiento, la invasión y la metástasis. Se ha aprendido mucho sobre el proceso escalonado de la oncogenia. Por ejemplo, la transformación de los melanocitos a melanoma puede dividirse desde una perspectiva histopatológica y clínica en cinco pasos fundamentales identificables (tabla 29.1). Los cambios genéticos sucesivos confieren una ventaja de crecimiento fisiológica, que permite la progresiva conversión de las células normales en neoplásicas. Los cambios genéticos que culminan en el desarrollo de cáncer afectan típicamente a los protooncogenes o los genes supresores de tumores, de forma que una mutación activadora de un protooncogén (p. ej., RAS; cuando se activa se llama oncogén) permite el crecimiento/supervivencia del tumor («pisa el acelerador») y una mutación inactivadora de un gen supresor

TABLA 29.1  Progresión escalonada

de melanocito a melanoma metastásico Paso* 1 2 3 4 5

Características Nevo melanocítico común Nevo displásico Fase de crecimiento radial de melanoma Fase de crecimiento vertical de melanoma Melanoma metastásico

*Los nevos adquiridos y congénitos comunes sin atipia citológica (paso 1) pueden progresar a nevos displásicos sin claros rasgos histológicos o citológicos atípicos (paso 2). La mayor parte de estas lesiones son estables, pero unas pocas pueden progresar a melanoma, que tiende a crecer siguiendo el radio de la placa, hacia el exterior (paso 3). Dentro de la placa aparece un nódulo de células de crecimiento rápido que se expande en dirección vertical, infiltrando la dermis y sobreelevando la epidermis (paso 4). Al final el tumor produce metástasis (paso 5). Adaptado de Clark WH, Jr, Elder DE, Guerry D 4th, et al. A study of tumor progression: The precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma. Hum Pathol. 1984;15:1147–1165.

FIGURA 29.4  Principales cambios fisiológicos asociados a la conversión progresiva de las células normales en células tumorales malignas. Los rasgos indicados son comunes a la mayor parte de los cánceres humanos y en conjunto los dotan de ventajas de supervivencia o expansión tumoral. (Adaptado de Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011;144:646–674.)

de tumores (p. ej., p53) condiciona una menor supresión de las señales que fomentan la supervivencia/crecimiento del tumor («quitan el pie del freno»).11 Además de estos cambios en las células tumorales, las células del estroma vecino sufren una serie de cambios fenotípicos, que contribuyen también a perpetuar más la progresión tumoral. Una serie de cambios fisiológicos definidos son esenciales para la oncogenia (se comenta luego) y muchos de ellos son dianas terapéuticas (fig. 29.4).

Señales de proliferación mantenidas Las células de los tejidos normales aprenden a crecer inducidas por las células vecinas (señales paracrinas) o por señales sistémicas (endocrinas). Del mismo modo, en la mayor parte de los tumores se produce también una transmisión de señales para el crecimiento entre las células. El entorno inmediato de las células tumorales (el estroma) contiene células no malignas residentes, como células parenquimatosas, células epiteliales, fibroblastos y células endoteliales. Además, la mayor parte

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FIGURA 29.5  Mecanismos de crecimiento paracrinos y autocrinos. Tanto las células estromales como las

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infiltrantes secretan factores paracrinos que influyen en el desarrollo del tumor. Además, las células tumorales secretan factores autocrinos y paracrinos, que a su vez actúan sobre las células estromales e infiltrantes. MEC, ma­ triz extracelular; NK, linfocito citolítico natural; NKT, linfocito T citolítico natural.

de los tumores se caracterizan por la presencia de infiltrados de células inmunitarias, como linfocitos, células polimorfonucleares, mastocitos y macrófagos. Las alteraciones en la diferenciación de los subgrupos celulares y/o el reclutamiento e integración selectiva de las células no malignas determinan una coevolución con las células tumorales para mantener el crecimiento de estas. Por último, las membranas basales forman la MEC, que aporta el andamiaje para la proliferación de los fibroblastos y las células endoteliales. En conjunto, las células tumorales y el estroma elaboran factores (autocrinos y paracrinos) que, en forma ligada a las células, a la matriz o soluble, condicionan de forma directa o indirecta el desarrollo del tumor. Los factores autocrinos secretados por las células tumorales fomentan el crecimiento de las células tumorales, pero también pueden estimular a las células vecinas al tumor. Además, las células tumorales secretan factores paracrinos, que actúan sobre las células del huésped o la MEC y generan un microambiente de soporte. Por ejemplo, el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) puede inducir la angiogenia, la producción de moléculas de la MEC y la elaboración de otras citocinas por los fibroblastos y las células endoteliales. Se puede decir de forma simplificada que el crecimiento del tumor depende de la respuesta de sus células a los factores paracrinos y autocrinos (fig. 29.5). Estos factores son angiógenos, factores de crecimiento, quimiocinas (moléculas de transmisión de señales de naturaleza polipeptídica descritas originariamente por su capacidad de inducir la quimiotaxia), citocinas, hormonas, enzimas y factores citolíticos, que pueden fomentar o reducir el crecimiento del tumor (tabla 29.2). Un ejemplo clásico de la transmisión de señales hormonales en el cáncer es el cáncer de mama, dado que en muchos tumores la sobreexpresión del receptor de estrógenos nuclear condiciona una proliferación de las células tumorales dependiente de estrógenos. Si se quita el aporte de estrógenos al tumor (p. ej., letrozol) o se bloquea el receptor (p. ej., trastuzumab), se conseguirá reducir la proliferación de las células tumorales e inducir la muerte de estas. Durante la evolución del tumor se producen cambios en la capacidad de respuesta del mismo a las señales de crecimiento. Durante las fases precoces del desarrollo predominan los mecanismos de crecimiento paracrinos. Los tumores se hacen resistentes a los inhibidores del crecimiento paracrino y adquieren capacidad de respuesta a los promotores del crecimiento paracrinos. Sin embargo, conforme el tumor se desarrolla, van adquiriendo más importancia los mecanismos de crecimiento autocrino. La observación de que las células tumorales metastásicas tienden a diseminarse de forma aleatorizada por todo el cuerpo en los tumores en estadio avanzado sugiere que los mecanismos de crecimiento autocrinos pueden ser más predominantes que los paracrinos. Incluso puede que un tumor tenga un crecimiento completamente autónomo (estadio acrino) e independiente de factores e inhibidores de crecimiento. Las vías de transmisión de señales de crecimiento sufren alteraciones para conseguir la autosuficiencia de crecimiento. Esto implica que se alteren las señales de crecimiento extracelulares, los transductores transmembrana de dichas señales o las vías de transmisión de señales

TABLA 29.2  Células y factores solubles

que afectan al desarrollo tumoral* CÉLULAS Estroma Células parenquimatosas Células endoteliales Fibroblastos Mastocitos Matriz extracelular Queratinocitos Infiltrado Linfocitos T Linfocitos B Linfocitos citolíticos naturales Linfocitos T citolíticos naturales Macrófagos-monocitos Células dendríticas Polimorfonucleares Plaquetas Tumor Células tumorales

FACTORES SOLUBLES Factores de crecimiento, inhibidores de crecimiento, factores nutricionales, hormonas, enzimas degradativas, citocinas, factores angiógenos

Citocinas, quimiocinas, factores citolíticos, factores angiógenos, factores de crecimiento (inhibidores), enzimas degradativas, factores citostáticos, anticuerpos

Quimiocinas, citocinas, factores angiógenos, enzimas degradativas, factores de crecimiento (inhibidores)

*La lista de células y factores solubles no trata de ser completa, sino de ilustrar la complejidad de los factores involucrados en el desarrollo tumoral.

intracelulares, que convierten estas señales en acciones. En muchos cánceres se sobreexpresan los receptores de los factores de crecimiento. La sobreexpresión de receptores puede permitir a la célula neoplásica responder a bajas concentraciones de un factor de crecimiento, que en condiciones normales no activaría la proliferación. Por ejemplo, la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (ErbB) es una familia de receptores de tirosina cinasa en la que se incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor HER2/neu, sobreexpresados en varios tipos de cáncer. Las mutaciones de EGFR que condicionan la sobreexpresión de la vía EGFR en el carcinoma no de células pequeñas de pulmón pueden ser sensibles a los inhibidores de tirosina cinasa de molécula pequeña, como gefitinib (tabla 29.3). La mutación y sobreexpresión de HER2 que se encuentra en algunos carcinomas de mama y estómago (entre otros) condiciona la sensibilidad a la inhibición de HER2 con trastuzumab (v. tabla 29.3). Otro ejemplo con importancia clínica es el receptor de factor de crecimiento tirosina cinasa c-kit, cuyas mutaciones inactivadoras (presentes en un 95% de los tumores del estroma gastrointestinal) condicionan la activación de

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V  Oncología quirúrgica

TABLA 29.3  Biomarcadores y tratamientos

biológicos dirigidos

TRATAMIENTO BIOMARCADOR (CLASE)*

CÁNCER Mama Mama

BRCA Receptores de estrógenos/ progesterona

Mama Leucemia mieloide crónica Cáncer colorrectal Cáncer colorrectal (agnóstico para tumor) Tumor del estroma gastrointestinal Linfoma Melanoma

HER2/neu bcr-abl

Carcinoma pulmonar de células no pequeñas Carcinoma pulmonar de células no pequeñas Carcinoma pulmonar de células no pequeñas

KRAS MSI c-kit CD20 BRAF ALK o ROS1 EGFR PD-L1

Olaparib (inhibidor de PARP) Tamoxifeno (modificador selectivo de los receptores de estrógenos)/letrozol (inhibidor de aromatasa) Trastuzumab (anti-HER2) Imatinib (inhibidor de tirosina cinasa) Cetuximab (anti-EGFR) Pembrolizumab (anti-PD-1) Imatinib (inhibidor de tirosina cinasa) Rituximab (anti-CD20) Dabrafenib (anti-BRAF) +  Trametinib (anti-MEK) Crizotinib (inhibidor de tirosina cinasa) Gefitinib (inhibidor de tirosina cinasa) Pembrolizumab (anti-PD-1)

La expresión de biomarcadores se emplea cada vez más, a menudo de forma independiente de los criterios de estadificación formales, para decidir qué pacientes deberían recibir tratamientos biológicos dirigidos. Se muestran algunos ejemplos fundamentales de este tipo de tratamiento dirigido por biomarcadores, pero no se trata de un listado exhaustivo. *Ejemplo de un fármaco de esta clase, con frecuencia se dispone de varias opciones. ALK, cinasa del linfoma anaplásico; BRAF, homólogo B del oncogén del sarcoma vírico murino v-Raf; BRCA, gen del cáncer de mama; CD20, clúster de diferenciación 20; EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; HER2, receptor del factor de crecimiento epitelial humano; MEK, proteína cinasa activada por mitógenos; MSI, gen Musashi; PARP, gen de la polimerasa 1; PD-1, proteína de la muerte celular programada 1; PD-L1, ligando de la muerte programada 1.

múltiples cascadas de transmisión de señales protumorales. En la mayor parte de las mutaciones de c-kit se puede conseguir una respuesta terapéutica con el inhibidor de tirosina cinasa imatinib (v. tabla 29.3). En algunos casos, los receptores de los factores de crecimiento se vuelven independientes de la unión de los ligandos. Esto se consigue mediante alteración estructural de los receptores, como sucede con las versiones truncadas de EGFR sin gran parte del dominio citoplásmico y que muestran una activación constitutiva, como se describe en los gliomas y los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello. Las células neoplásicas también pueden modular su ambiente estromal, incluida la MEC, mediante la secreción de factores, como el factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y TGF-β, entre otros. Los componentes de la MEC, como los colágenos, fibronectinas, lamininas y vitronectinas, pueden ligarse a dos o más receptores y también a otras moléculas de la MEC. La interacción entre las moléculas de la matriz y el receptor induce unas señales que condicionan el comportamiento celular, incluida la entrada en el ciclo celular activo. Las células neoplásicas pueden modificar los tipos de receptores de la MEC (integrinas y proteoglucanos heparano sulfato) que expresan, favoreciendo aquellos que transmiten señales procrecimiento. De un modo similar, los fibroblastos y algunos subgrupos de células inmunitarias, como los macrófagos, se diferencian

en fibroblastos y macrófagos asociados al cáncer, respectivamente, que fomentan el crecimiento y la diseminación tumoral. Un mecanismo más complejo para obtener la autosuficiencia de las señales de crecimiento deriva de los cambios en las vías de transmisión de señales intracelulares, algunas de las cuales se intercomunican de forma activa. Muchos de los oncogenes imitan a las señales de crecimiento normales e inducen señales mitógenas sin estimulación de los reguladores proximales. Por ejemplo, las mutaciones de KRAS aparecen en una amplia gama de cánceres y las activadoras permiten una transmisión de señales independiente del receptor. Esta activación constitutiva de la cascada de señales de KRAS desencadena múltiples acontecimientos protumorales (p. ej., proliferación mantenida, evasión inmunitaria, resistencia a la apoptosis, migración celular y metástasis).11 El antagonismo de KRAS ha sido objeto de múltiples investigaciones, que todavía siguen en curso. Otro oncogén importante a nivel clínico que sufre mutaciones es BRAF, cuyas mutaciones activadoras (p. ej., V600E) determinan la activación constitutiva (en algunas neoplasias malignas, como melanoma, carcinoma colorrectal y cáncer de tiroides), la regulación al alza de las señales transmitidas por MEK y ERK y el aumento de la transcripción de los factores que fomentan la supervivencia y la proliferación del tumor. La activación de la vía de transmisión de señales de BRAF puede antagonizarse clínicamente mediante inhibidores de BRAF y MEK (v. tabla 29.3). Por último, se pueden interrumpir los mecanismos de retroalimentación negativa que ayudan a regular las vías de transmisión de señales normales y de este modo aumentar su actividad.

Evasión de los factores supresores del crecimiento La división celular es un proceso ordenado y regulado estrictamente con participación de señales estimuladoras e inhibidoras. Por tanto, además de adquirir señales de crecimiento estimuladoras, las células tumorales deben superar o neutralizar las señales inhibidoras del crecimiento. Entre estas se incluyen inhibidores de crecimiento solubles e inmovilizados en el seno de la MEC y en las superficies de las células vecinas. Igual que sucede con muchas de las señales estimuladoras, las inhibidoras del crecimiento se transducen por receptores transmembrana acoplados a vías de transmisión de señales intracelulares, que tienen como diana los genes reguladores del ciclo celular. El ciclo celular se divide en una interfase y una fase mitótica (M) (fig. 29.6). La interfase se subdivide a su vez en dos fases de intervalo (gap, llamadas G1 y G2), separadas por una fase de síntesis de ADN (fase S). Durante las dos fases gap se producen acontecimientos regulatorios clave, que preparan a la célula para la replicación del ADN y la mitosis. Un elemento central en la progresión del ciclo celular son las cinasas ciclina-dependientes, que se ligan a las proteínas ciclinas. Estas proteínas se regulan por otras muchas proteínas, incluidos oncogenes y supresores de tumores que inducen señales estimuladoras o inhibidoras. Las señales contrarias al crecimiento bloquean la división celular por dos mecanismos diferentes. Las células pueden verse forzadas a salir del ciclo hacia la fase quiescente (G0) (v. fig. 29.6). Otra alternativa es que las células sean inducidas a entrar en un estado posmitótico, que se suele asociar a la diferenciación terminal. Muchas de las vías de transmisión de señales que permiten a las células normales responder a las señales contrarias al crecimiento se asocian al bloqueo del ciclo celular, en concreto en los componentes que controlan el punto de restricción en la fase G1 del ciclo celular. El punto de restricción marca el momento entre la parte inicial y tardía de la fase G1, que representa un compromiso irreversible de sufrir división celular. Durante este período las células monitorizan su medio ambiente externo y en función de las señales que perciben, deciden si deben proliferar, seguir quiescentes o entrar en un estado posmitótico. A nivel molecular muchas señales antiproliferativas afectan a la proteína del retinoblastoma (pRb) y dos miembros de su familia, p107 y p130. pRb es un regulador negativo clave en el punto de restricción. En las células quiescentes, pRb está hipofosforilada y bloquea la división celular mediante la unión a los factores de transcripción E2F que controlan

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plo, mediante la sobreexpresión del oncogén c-myc, que codifica un factor de transcripción que regula la expresión de las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas o mediante la regulación al alza de los miembros de la familia Id (abreviatura de inhibidor de la diferenciación/unión al ADN). De un modo similar, durante la carcinogenia del carcinoma de colon humano, las mutaciones del gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC), un regulador negativo de la β-catenina, determina la activación constitutiva de la vía de transmisión de señales de Wnt/β-catenina, que permiten bloquear la diferenciación terminal de los enterocitos en las criptas colónicas.

Resistencia a la muerte celular

FIGURA 29.6  Esquema del ciclo celular. La división celular está con-

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trolada por las proteínas llamadas ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDK). Tras la mitosis, una célula puede sufrir diferenciación terminal, entrar en una fase quiescente o volver a entrar en el ciclo celular. Un punto crítico del control del ciclo celular es el paso de G1 a S. Superado este punto de control, la célula ya está comprometida hacia la división. Los genes supresores de tumores, como el gen del retinoblastoma (Rb) y p53, bloquean esta transición G1 a S, mientras que oncogenes, como la ciclina D1 y E2F, la fomentan.

la expresión de muchos genes esenciales para la progresión de G1 a S (v. fig. 29.6). Por el contrario, las señales estimuladoras del crecimiento inducen la fosforilación de pRb, que no se unen a factores E2F y se consideran inactivas desde un punto de vista funcional. Del mismo modo, la alteración de la vía pRb libera E2F y permite la proliferación celular, haciendo a las células insensibles a los factores contrarios al crecimiento que normalmente actúan en esta vía para bloquear el avance por la fase G1 del ciclo celular. Por ejemplo, el TGF-β impide la fosforilación de pRb, lo que inactiva el pRb y de este modo bloquea el paso a través de G1. En algunos tumores, como los de mama, colon, hígado y páncreas, se pierde la capacidad de respuesta a TGF-β por regulación a la baja de los receptores de TGF-β o por la expresión de unos receptores disfuncionales mutantes. En otros casos, como los carcinomas de colon, pulmón e hígado, la proteína SMAD4 citoplásmica, que transduce las señales de los receptores de TGF-β activados por ligando hacia las dianas distales, puede eliminarse por la mutación del gen que la codifica. Otra alternativa en los carcinomas de cérvix inducidos por el virus del papiloma humano es que la oncoproteína vírica E7 se una a pRb y de este modo induce la disociación de E2F y la consiguiente transcripción de los genes necesarios para la progresión del ciclo celular. Además, las células neoplásicas también pueden anular la expresión de las integrinas y de otras moléculas de adhesión celular (CAM), que emiten señales contrarias al crecimiento. En resumen, las vías de transmisión de señales contrarias al crecimiento que convergen en Rb y el ciclo celular se alteran en la mayor parte de los cánceres humanos. Los complejos ciclina-cinasa dependiente de ciclina, esenciales para la progresión del ciclo celular, se regulan mediante dos familias de inhibidores de ciclina-cinasa dependiente de ciclina en las células normales. Sin embargo, en las células neoplásicas con frecuencia se pierden estas proteínas reguladoras, como el miembro p16 de la familia de INK4, lo que permite a la célula evitar la parada del ciclo celular. Además de evitar las señales que se oponen al crecimiento, las células tumorales deben evitar también la diferenciación terminal, por ejem-

El crecimiento de los tumores viene determinado por la capacidad de proliferación de las células tumorales, contrapuesta por la muerte celular. La mayor parte, si no todos, de los tumores se caracterizan por defectos en las vías de transmisión de las señales de muerte y resistencia a la muerte celular. La muerte celular de los tumores se produce principalmente mediante muerte celular programada o apoptosis, que es la forma mejor definida y más frecuente de muerte celular. La apoptosis es un programa de suicidio celular fisiológico, esencial para el desarrollo embrionario, el funcionamiento del sistema inmunitario y el mantenimiento de la homeostasis tisular. La apoptosis se caracteriza por la rotura de las membranas y la degradación de los cromosomas en pocas horas. La vía de transmisión de señales general para la apoptosis condiciona la liberación de citocromo c por las mitocondrias, con activación secuencial de diversas caspasas (una familia de proteasas) (fig. 29.7). La activación de esta cascada de caspasas se traduce en la fragmentación del ADN con apoptosis. La inducción de la apoptosis puede venir determinada por la vía del receptor de muerte (vía extrínseca) o ser independiente de esta (vía intrínseca). Las dos vías de receptores mejor descritas son las del receptor Fas y el receptor de muerte 5, que se unen al ligando de Fas extracelular y TRAIL, respectivamente. La unión de estos ligandos activa la caspasa 8 y estimula la cascada de activación de las procaspasas, con la consiguiente liberación de citocromo c por las mitocondrias y, al final, la apoptosis de la célula. La vía intrínseca se activa por diversas situaciones de estrés intra- y extracelular, como la ausencia del factor de crecimiento, la hipoxia, las lesiones del ADN y la inducción de los oncogenes. Las vías independientes del receptor implican la translocación de las moléculas proapoptósicas del citoplasma a la mitocondria, con la consiguiente lesión mitocondrial y liberación del citocromo c. El citocromo c participa de forma directa en la activación de la caspasa 9, que activa la caspasa 3, que induce a su vez la apoptosis. La idea de que la apoptosis es una barrera frente al cáncer fue planteada por vez primera en 1972 cuando se observó una apoptosis masiva de las células que constituyen los tumores dependientes de hormonas de rápido crecimiento tras la retirada de las hormonas. El descubrimiento de la actividad antiapoptósica del oncogén bcl-2 dio paso al estudio de la apoptosis en el cáncer a nivel molecular. Bcl-2 fomenta el desarrollo de linfomas B mediante la translocación cromosómica que une el gen de bcl-2 con el locus de la inmunoglobulina, con la consiguiente activación constitutiva de bcl-2, lo que se traduce en la supervivencia de los linfocitos. Estudios posteriores han demostrado que la alteración de los componentes de la maquinaria apoptósica permite a la célula resistir a las señales de muerte, aportándole una ventaja de crecimiento selectiva. Por ejemplo, se observa la inactivación funcional del supresor de tumores p53 en más del 50% de los cánceres humanos en muchas series. p53 es un regulador clave de la apoptosis mediante la detección de la lesión del ADN que no se puede reparar y la consiguiente activación de la vía apoptósica. Otras alteraciones, como la hipoxia y la sobreexpresión de oncogenes, también se canalizan en parte a través de p53 hacia la maquinaria apoptósica y no consiguen inducir la apoptosis cuando se pierde la función de p53. Además, las alteraciones de las vías de supervivencia celular pueden suprimir o alterar la apoptosis. Por ejemplo, la vía de la fosfatidilinositol 3 cinasa/AKT, que transmite señales de supervivencia

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FIGURA 29.7  Vías apoptósicas. Los factores estresantes extra- e intracelulares pueden inducir la apoptosis en las células neoplásicas. La estimulación extracelular puede ocurrir de un modo dependiente (1) o independiente de receptor (2). Ambas vías inducen la liberación por las mitocondrias del citocromo c, que estimula la activación de diversas caspasas en orden, que al final culminan en la apoptosis.

antiapoptósicas, posiblemente participa en la inhibición de la apoptosis en muchos tumores humanos. Esta vía de transmisión de señales se activa por factores extracelulares, como los factores de crecimiento parecidos a la insulina I y II o interleucina 3 (IL-3), por señales intracelulares activadas por Ras o por la pérdida del supresor de tumores PTEN, que regula de forma negativa la vía de fosfatidilinositol 3-cinasa/AKT. Un ejemplo final es el descubrimiento de los receptores de decadencia no transmisores de señales, como los receptores de decadencia no ligados a la membrana DcR1 y DcR2, en la leucemia promielocítica aguda y el cáncer de próstata. Otra alternativa es que los receptores de muerte solubles osteoprotegerina y DcR3 neutralicen los ligandos inductores de muerte, como TRAIL y el ligando de FAS, en el cáncer de mama y un elevado porcentaje de cánceres de pulmón y colon, respectivamente. La expresión de estos receptores de decadencia diluye las señales de muerte mediadas a través de los receptores de muerte. Los tipos de muerte celular no apoptósica que pueden fomentar el crecimiento del tumor incluyen la necrosis, la autofagia, la ferroptosis y la catástrofe mitótica. La necrosis normalmente se induce por situaciones fisiopatológicas, como la infección, la inflamación y la isquemia. La necrosis se caracteriza por una regulación al alza de la destrucción celular asociada a la liberación de señales proinflamatorias. Las células inflamatorias, sobre todo las de origen mieloide reclutadas al ambiente tumoral, fomentan de forma activa el crecimiento tumoral mediante la inducción de la angiogenia, la supresión inmunitaria, la capacidad de invasión del tumor y la formación de metástasis. La autofagia se activa gracias a la retirada de los factores de crecimiento, la hipoxia, el daño del ADN y los factores que fomentan la diferenciación y el desarrollo. Los orgánulos intracelulares degradados dan origen a metabolitos que permiten la supervivencia de las células tumorales en los entornos de estrés con limitación de nutrientes. La autofagia tiene especial importancia en el crecimiento de los tumores con mutaciones en RAS, como los cánceres de páncreas, pulmón y colon. La ferroptosis es una forma de muerte celular recientemente descrita, que se debe a la acumulación de peróxidos lipídicos dependientes del hierro. Cuando la fosforilación oxidativa con participación del hierro en la mitocondria produce especies reactivas del oxígeno (ERO), junto con ATP, que superan la capacidad antioxidante de la célula, la respuesta frente al estrés oxidativo lesiona los lípidos y las proteínas ocasionando la muerte celular.12 Por último, la mitosis aberrante debida a un fallo en el bloqueo de la mitosis en el punto de control G2 cuando el ADN está dañado puede producir una

muerte celular, denominada catástrofe mitótica. Los defectos de las vías de muerte celular distintas de la apoptosis se han vinculado con el cáncer. Por ejemplo, la deleción del gen regulador de la autofagia beclina 1 se encuentra en un alto porcentaje de los carcinomas de ovario, mama y próstata. Además de muerte celular, las células pueden sufrir una parada permanente de su crecimiento, que se denomina senescencia, cuando fracasa la reparación del ADN dañado. Las células senescentes pierden su clonogenicidad, pero los defectos en el programa de la senescencia contribuyen al desarrollo de neoplasias.

Capacitación para la inmortalidad replicativa La alteración adquirida en las transmisiones de señales intercelulares no garantiza el crecimiento tumoral por sí sola. Esto se debe a un deterioro programado intrínseco en el potencial de replicación, que limita la multiplicación de las células somáticas normales. Este programa debe ser roto para que un clon de células evolucione hasta generar un tumor macroscópico. Las células normales tienen un potencial de replicación finito. Cuando una población celular sufre una serie de duplicaciones determinada, deja de crecer, pero sigue siendo viable, proceso llamado senescencia. Las células normales, salvo las células madre, los linfocitos activados y las células germinales, tienen un potencial de replicación limitado. Las células madre dan origen a células progenitoras, que pueden sufrir una serie de duplicaciones con un grado de diferenciación creciente. Las células diferenciadas carecen de potencial de replicación. El número de duplicaciones viene controlado por los telómeros, los extremos de los cromosomas compuestos por varios miles de repeticiones de elementos de secuencia cortos con 6 pares de base. Los telómeros evitan la fusión de los cromosomas a nivel de sus extremos. Sin embargo, cada replicación del ADN se asocia a la pérdida de 50-100 pares de bases de ADN telomérico de los extremos de cada cromosoma. El progresivo acortamiento de los telómeros mediante ciclos sucesivos de replicación acaba determinando la pérdida de capacidad de protección de los extremos del ADN cromosómico. Cuando se supera una longitud crítica, los extremos no protegidos de los cromosomas se implican en fusiones con los extremos de otros cromosomas y esto genera un desorden cariotípico que determina de forma casi inevitable la muerte de la célula afectada. El acortamiento de los telómeros se evita por la enzima telomerasa, que elonga el ADN telomérico. La actividad de esta enzima es alta durante el desarrollo embrionario y en determinadas poblaciones celulares, como las células madre en adultos. Sin embargo, muchos tumores se caracte-

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales rizan por una elevada actividad de la telomerasa. Como alternativa, es posible mantener los telómeros mediante intercambios de información de secuencia entre los cromosomas basados en la recombinación. Si las células tumorales consiguen mantener una longitud de los telómeros por encima de un umbral crítico, tendrán un potencial proliferativo ilimitado y se considerarán inmortales. Recientemente se han obtenido evidencias de la existencia de células madre del cáncer (CSC) o células iniciadoras de cáncer, que dan origen a células progenitoras específicas de tejido y células del cáncer con fenotipos distintos y potencial de replicación limitado. La definición de CSC sigue siendo tema de discusión, pero actualmente ya se ha descrito una subclase de CSC en la mayoría de los tipos de cáncer. La característica de las CSC es su capacidad de generar nuevos tumores de forma exponencial, en comparación con la población distinta de las CSC, en los ratones inmunodeficientes. Estas células son extraordinariamente infrecuentes en el seno del tumor y suelen representar menos del 10% y a menudo incluso menos del 5% de las células neoplásicas. Las CSC pueden generar tumores mediante autorrenovación y también por diferenciación a múltiples tipos celulares. Se han empleado diversos marcadores de superficie para definir las CSC, como CD44, CD133 y CXCR4. Un estudio reciente ha identificado que Lgr5 es un marcador clave de las CSC colorrectales en ratones y demostrado la importancia fundamental de las CSC para la aparición de las metástasis. En este estudio el antagonismo de la población de CSC determinó la transición de la población distinta de las CSC Lgr5– a células madre Lgr5+, lo que permite repoblar la población de CSC incluso tras la erradicación.13 Es interesante recordar que las CSC tienen perfiles de transcripción parecidos a las células madre tisulares normales, lo que apoya todavía más clasificarlas como células parecidas a la madre. Además, la evidencia sugiere que las CSC son más resistentes a los tratamientos convencionales, como la quimioterapia y la radioterapia.

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Inducción de la angiogenia A partir de la observación de que muchos individuos fallecidos por causas no relacionadas con el cáncer tenían tumores in situ en la autopsia, los médicos y científicos llegaron a la conclusión de que estos tumores microscópicos se encuentran en estado durmiente. El motivo de este estado de adormecimiento del tumor es que el organismo bloquea la capacidad de este de reclutar su propia irrigación para aportar a las células tumorales el oxígeno y los nutrientes que necesitan. El crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, o angiogenia, es un proceso regulado de forma estrecha para garantizar el aporte a todas las células de un órgano. De forma sorprendente, los tumores microscópicos no tienen capacidad de inducir esta angiogenia y se estima que solo 1 de cada 600 adquiere actividad angiógena. Las investigaciones lideradas por el cirujano pediátrico Judah Folkman han demostrado que los inhibidores endógenos de la angiogenia impiden el crecimiento de los tumores. Los inhibidores de la angiogenia mantienen controlados a los tumores porque contrarrestan las señales angiógenas. Estas señales están mediadas por factores solubles y sus receptores en las células endoteliales y también por integrinas y moléculas de adhesión implicadas en las interacciones entre las células y la matriz e intercelulares. La actividad angiógena se induce por factores de crecimiento, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), FGF ácido y básico y PDGF. Cada uno de ellos se liga a receptores tirosina cinasa transmembrana que se expresan principalmente por las células endoteliales y que se conectan con vías de transmisión de señales intracelulares. Los inhibidores de la angiogenia se asocian a tejidos específicos o circulan por la sangre. El primer inhibidor, IFN-α, fue descrito en 1980 y desde ese momento se han identificado otros inhibidores endógenos de la angiogenia, entre los que se incluyen la trombospondina, la tumstatina, la canestatina, la endostatina y la angiostatina. Existe una abrumadora evidencia sobre la importancia de inducir y mantener la angiogenia en los tumores. Por ejemplo, el cambio de un tumor durmiente humano hacia un tumor de crecimiento

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rápido en los ratones inmunodeprimidos se asocia a una firma de genes angiógenos. Más concluyentes son los resultados de los estudios clínicos con el anticuerpo frente a VEGF bevacizumab, el primer inhibidor de la angiogenia aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento del cáncer de colon. El bevacizumab prolonga de forma significativa la supervivencia de algunos pacientes con un cáncer avanzado. Sin embargo, se debería recordar que una minoría de los tumores no inducen la angiogenia y otros pueden contener una mezcla de áreas angiógenas y no angiógenas.14 Tanto los tumores primarios como los metastásicos pueden no ser angiógenos y se observan con mayor frecuencia en las lesiones pulmonares, cerebrales y hepáticas. La capacidad de inducir y mantener la angiogenia parece adquirirse como un paso definido (o varios) durante el desarrollo del tumor gracias a un cambio al fenotipo angiógeno. Los tumores parecen activar el cambio angiógeno al modificar el equilibrio entre la estimulación angiógena total y la inhibición angiógena total. Esto se produce en la mayor parte de los casos cuando los estimuladores de la angiogenia superan a los inhibidores de la misma. En algunos tumores, estos cambios pueden estar relacionados. Es probable que esta alteración del equilibrio angiógeno esté controlada por la constitución genética de las células tumorales individuales y su medio ambiente. Los inductores e inhibidores de la angiogenia pueden estar genéticamente controlados por genes supresores de tumores, como p53, mientras que los oncogenes (p. ej., RAS) pueden regular a la baja la transcripción de los inhibidores endógenos o activar los inductores. Por ejemplo, la activación de Bcl-2 condiciona un aumento significativo de la expresión de VEGF y la angiogenia. Otra dimensión de la regulación es la acción de las proteasas, que pueden controlar la biodisponibilidad de los activadores e inhibidores de la angiogenia. Por tanto, distintas proteasas pueden liberar el FGF básico almacenado en la MEC, mientras que la plasmina, un componente proangiógeno del sistema de la coagulación, puede descomponerse en un inhibidor de la angiogenia llamado angiostatina. Otro inhibidor de la angiogenia, la endostatina, es un fragmento interno del colágeno XVIII de la membrana basal. Por último, la hipoxia y otros factores de estrés metabólico, el estrés mecánico generado por las células en proliferación o las respuestas inflamatorias inmunitarias pueden potenciar la angiogenia. La expresión coordinada de las moléculas transmisoras de señales proy antiangiógenas y su modulación mediante proteólisis parece reflejar la compleja regulación homeostática de la angiogenia y la integridad vascular del tejido normal. Los distintos tipos de tumores emplean estrategias moleculares distintas para activar el cambio angiógeno. Las células endoteliales son clave para la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la producción o expresión de los factores que fomentan la angiogenia. Entre estos factores se incluyen las citocinas proinflamatorias, como IL-6, VEGF y los factores de crecimiento hematopoyéticos, como los factores estimuladores de las colonias que reclutan y activan a las células progenitoras derivadas de la médula ósea. Entre las células progenitoras se encuentran precursores mieloides, que fomentan todavía más las respuestas proinflamatorias en el tumor y contribuyen de forma activa a la angiogenia mediante la producción de la metaloproteasa de la matriz 9, un regulador clave de la angiogenia tumoral, a través de la liberación inducida de VEGF. Los precursores endoteliales de origen medular fomentan la formación de los vasos en el tumor.

Activación de la invasión y las metástasis Los tumores que progresan ocasionan metástasis a distancia, que son la causa de un 90% de los fallecimientos por cáncer. Para que un tumor metastatice con éxito, las células del tumor primario deben separarse del tumor primario, entrar en los vasos (intravasación), extravasarse a distancia y colonizar los sitios orgánicos alejados. La invasión y el crecimiento metastásico de las células tumorales no parecen procesos aleatorios. Paget observó en 1889 que el carcinoma de mama solía metastatizar en el hígado, los pulmones, el hueso, las glándulas supra­ rrenales o el encéfalo. Este autor planteó que las células tumorales

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V  Oncología quirúrgica

(la «semilla») crecen solo en medios ambientes selectivos (la «tierra»), donde las condiciones fomentan el crecimiento del tumor; esta hipótesis se llamó de la semilla y la tierra. Desde ese momento, los estudios adicionales han confirmado esta hipótesis. Por ejemplo, el melanoma provoca metástasis cerebrales, pero los melanomas oculares a menudo metastatizan en el hígado. El cáncer de próstata produce metástasis óseas y el carcinoma de colon, hepáticas. Aunque la diseminación metastásica viene en parte determinada por los patrones circulatorios, la retención de las células tumorales diseminadas en los órganos alejados y su desarrollo con éxito sugieren la existencia de interacciones moleculares específicas.15 El análisis molecular ha permitido desarrollar varias teorías para explicar el crecimiento preferencial de las células neoplásicas. Una teoría, la de los factores de crecimiento, plantea que las células tumorales presentes en los vasos o los linfáticos invaden los órganos con una frecuencia parecida, pero solo se multiplican aquellas que encuentran factores de crecimiento favorables. Por ejemplo, las transferrinas son unas ferroproteínas transportadoras de hierro necesarias para el crecimiento celular que tienen propiedades mitógenas adicionales, además de la función de transporte de hierro. Se encuentra un aumento de las concentraciones de transferrina en los pulmones, huesos y encéfalo y se asocia a un incremento de los receptores para la transferrina en las células tumorales metastásicas. Otra teoría, la de la adhesión, plantea que las células endoteliales que revisten los vasos en determinados órganos expresan moléculas de adhesión, que se unen a las células tumorales y permiten la extravasación. La tercera teoría es que las quimiocinas secretadas por el órgano diana pueden acceder a la circulación y atraer de forma selectiva a células tumorales que expresan receptores para ellas. Entre los ejemplos de esta hipótesis se encuentra el eje receptor de quimiocinas-ligando entre las altas concentraciones de CXCR4 en las células del cáncer de mama y la secreción de CXCL12 en la médula ósea, el hígado, los ganglios y los pulmones, lo que explica por qué estos órganos son la localización preferencial de las metástasis del cáncer de mama. Se ha observado un fenómeno similar para las células del melanoma, que expresan altos niveles de los receptores CXCR4, CCR7 y CCR10 en comparación con los melanocitos normales. Los ganglios linfáticos, el pulmón, el hígado, la médula ósea y la piel expresan los niveles más altos de ligandos para estos receptores y son la localización más frecuente de la diseminación metastásica de los melanomas. Dado que se sabe que las quimiocinas influyen sobre la angiogenia y la expresión de citocinas, moléculas de adhesión y proteasas, además de inducir la migración, parece que las quimiocinas y sus receptores juegan un papel clave en el crecimiento con éxito de las células tumorales en sitios preferenciales. Aunque todavía no está claro el mecanismo del denominado organotropismo, los recientes descubrimientos han demostrado que los tumores primarios inducen la formación de microambientes en órganos alejados, que permiten el acogimiento y el crecimiento de las células tumorales antes de su llegada. Estos nichos premetastásicos se inician por factores secretados por el tumor y las vesículas extracelulares derivadas del tumor, que en concierto estimulan la cascada de acontecimientos que conducen a un aumento de la permeabilidad vascular en los microvasos de los órganos y el reclutamiento de varios subtipos de células derivadas de la médula ósea, que contribuyen al remodelado del tejido local y el reclutamiento de las células cancerosas.15 Un análisis detallado de los tumores primarios indica que las funciones de los genes que median la actividad metastásica están presentes en las fases tempranas de la enfermedad. Estas funciones son consecuencia de alteraciones genéticas o epigenéticas. Los genes pueden agruparse en clases, como los genes que inician la metástasis que controlan la invasión, la angiogenia, la circulación y la movilización de la médula ósea. De modo similar, los genes de progresión de la metástasis controlan la extravasación, la supervivencia y el reinicio, mientras que los genes de virulencia de la metástasis regulan la colonización de órganos específicos. Estas propiedades intrínsecas del tumor, junto con su origen celular, determinan la especificidad de órganos y la evolución temporal de la formación de las metástasis.

El programa de la transición epitelio-mesénquima (TEM) juega un papel esencial en la progresión del cáncer primario a metastásico. El programa de la TEM es un programa biológico de la célula, organizado mediante determinados factores de transcripción en el que las células se convierten en un estado más mesenquimatoso. La magnitud de la TEM depende de señales extracelulares y de circuitos genéticos intracelulares. El programa de la TEM no solo es clave en múltiples estadios durante la morfogenia embrionaria, sino que también participa en la cicatrización de las heridas, la fibrosis tisular y la progresión del cáncer. Trabajos recientes sugieren que las células de la TEM adquieren propiedades parecidas a las células madre que tienen las CSC y que la TEM podría generar CSC. Las células neoplásicas emplean la TEM para adquirir capacidad de invasión y producir metástasis. Durante la TEM, las células neoplásicas regulan a la baja la expresión de las moléculas de adhesión celular, como la cadherina epitelial (E), y adoptan morfología fusiforme, lo que les permite infiltrar los tejidos circundantes, intravasarse en la corriente circulatoria y provocar metástasis. Cuando las células en situación de TEM alcanzan los sitios metastásicos alejados, se extravasan y sufren un proceso de transición epitelio-mesénquima, en el que las células recuperan su fenotipo epitelial original para sufrir una expansión clonal y poder generar la metástasis. Tanto la intravasación como la extravasación se caracterizan por cambios en la MEC y las interacciones entre esta y las células tumorales. Las interacciones intercelulares y entre las células y la matriz vienen mediadas por las CAM, sobre todo miembros de las familias de las inmunoglobulinas y de las cadherinas dependientes del calcio, el receptor de hialuronano CD44, las selectinas y las integrinas, que unen las células a los sustratos de la MEC. Los estudios han demostrado que las moléculas que median la adhesión también son capaces de transducir señales. Por eso, los cambios en la expresión de las moléculas de adhesión modifican las vías de transmisión de señales y, al contrario, las moléculas de transmisión de señales pueden influir de forma directa sobre la función de las moléculas de adhesión en las células neoplásicas. La E-cadherina es el prototipo de cadherina responsable de la polaridad celular y la organización del epitelio. En las células normales, los dominios extracelulares de la E-cadherina en las células oponentes se unen y forman las uniones intercelulares. El complejo de adhesión celular citoplásmico está unido al citoesqueleto de actina a través de las cateninas (α, β y γ). La función de la E-cadherina se pierde en la mayoría de los tumores epiteliales durante la progresión maligna y puede incluso ser un requisito previo para que el tumor adquiera capacidad infiltrante y metastásica. Los mecanismos que conducen a la pérdida de la función de la E-cadherina incluyen la inactivación por mutaciones de los genes de la E-cadherina o la β-catenina, la represión de su transcripción o la presencia de proteasas del dominio extracelular de la E-cadherina. Todos estos mecanismos impiden la unión a las cateninas y condiciona su acumulación en el citoplasma. La inactivación de las β- y γ-cateninas no secuestradas depende de la existencia del gen supresor de tumores APC y de la existencia de una vía de transmisión de señales Wnt inactiva. Sin embargo, cuando se pierde la función de APC, como ocurre en muchos cánceres de colon, o se activa Wnt, la β-catenina no se degrada, sino que se transloca al núcleo donde se activa la transcripción de los genes implicados en la proliferación celular y la progresión tumoral, como c-myc, ciclina D1 o CD44, entre otros. Los cambios en la expresión de las CAM de la superfamilia de las inmunoglobulinas también parecen tener un papel esencial en los procesos de invasión y metástasis. Por ejemplo, la CAM neuronal sufre un cambio en la expresión, que pasa de una isoforma muy adhesiva a otra poco adhesiva (e incluso repulsiva) en el tumor de Wilms, el neuroblastoma y el carcinoma de células pequeñas de pulmón. En los carcinomas infiltrantes de páncreas y colorrectal, la expresión global de la CAM neuronal está reducida. Las selectinas son una familia de moléculas transmembrana, que incluyen selectinas endoteliales, leucocíticas y plaquetarias, que normalmente intervienen en las interacciones entre las células de la sangre

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales y endoteliales. Sin embargo, las alteraciones en el nivel de expresión de las selectinas o sus ligandos, como el ligando de la selectina leucocítica y endotelial CD44, se han vinculado con una mayor capacidad invasiva y una supervivencia menor en varias neoplasias malignas, como los carcinomas de mama y colorrectales. También se encuentran cambios evidentes en la expresión de las integrinas en las células infiltrantes y metastásicas. Para que estas células infiltrantes y metastásicas alcancen su meta, tienen que adaptarse a microambientes tisulares cambiantes. Esto se consigue mediante cambios en el espectro de las subunidades de las integrinas α y β que expresan en la superficie celular las células migrantes. El gran dominio extracelular de las integrinas se puede unir a moléculas de la MEC (como colágenos, laminina y fibronectina), a ligandos asociados a la fisiología vascular y de la coagulación (como la trombospondina y el factor X) o a otras MAC. Además, las integrinas pueden presentar distintas especificidades cuando se expresan en distintos tipos celulares. De este modo, las células de los carcinomas facilitan la infiltración modificando la expresión de integrinas para pasar de las que se expresan en el epitelio normal a otras que se ligan de forma preferente a los componentes del estroma degradados producidos por las proteasas extracelulares. El segundo parámetro general de la capacidad de infiltración y metástasis son las proteasas extracelulares, que regulan el recambio de la MEC. Está claro que la progresión tumoral puede implicar un aumento de la expresión de proteasas, una menor expresión de inhibidores de estas y la conversión de las formas inactivas zimógenas de las proteasas en enzimas activas. La expresión de la proteasa tenascina, que neutraliza la adhesión a la fibronectina, está aumentada 10 veces en el carcinoma infiltrante de mama en comparación con el tejido mamario normal. Las metaloproteasas de la matriz se sobreexpresan en el melanoma, el carcinoma infiltrante de mama y el carcinoma epidermoide infiltrante. Las proteasas que degradan la matriz se asocian de forma característica a la superficie celular mediante la síntesis con un dominio transmembrana, la unión a receptores específicos para las proteasas o la asociación a las integrinas. Es posible imaginarse que el anclaje de las proteasas activas en la superficie celular puede facilitar la infiltración del estroma cercano por las células neoplásicas, el paso a través de las paredes vasculares o de las capas normales de epitelio. Aunque este concepto es clave, resulta complicado atribuir a una proteasa concreta de forma indudable la capacidad de conseguir estos efectos, dados sus papeles evidentes en otras capacidades esenciales, como la angiogenia y la transmisión de señales de crecimiento, que también contribuyen de forma directa o indirecta a la capacidad de infiltrar y metastatizar. La complejidad aumenta todavía más por los múltiples tipos celulares implicados en la expresión y presentación de las proteasas, entre las cuales se incluyen las células estromales e inflamatorias, como los neutrófilos y los macrófagos. La activación de las proteasas extracelulares y las alteraciones en la especificidad de unión de las cadherinas, las CAM, las selectinas y las integrinas son claramente importantes para que una neoplasia adquiera capacidad de infiltración y metástasis. La diversidad clonal y genética de los tumores permite la adhesión y la suelta de la misma matriz. Algunas células neoplásicas dentro del tumor primario pueden tener el genotipo y el fenotipo adecuados para permitir tanto la liberación del tejido circundante como el acceso a los vasos sanguíneos o linfáticos. De modo similar, la extravasación puede venir mediada por unas pocas células tumorales, que expresan los receptores necesarios para determinadas moléculas de la MEC. En general, se seleccionan las mutaciones que permiten escapar de los mecanismos de control homeostáticos del huésped o dotan a la célula neoplásica de una ventaja de crecimiento sobre las demás. Por tanto, los clones tumorales que mejor se complementan con el entorno mediante la expresión de determinados receptores de la MEC pueden prosperar porque esto les da ventaja sobre otros clones. Sin embargo, las vías de regulación y los mecanismos moleculares que controlan estos cambios se comprenden todavía de forma incompleta y parecen ser distintos de un entorno tisular a otro.

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Elusión de la destrucción inmunitaria Paul Ehrlich propuso a principios del siglo XX que la frecuencia de transformación cancerosa sería muy alta si no fuera porque el huésped tiene un sistema de defensa. Este concepto fue posteriormente apoyado en las décadas de 1950 y 1960. Burnet planteó la hipótesis de que el desarrollo de la inmunidad mediada por linfocitos T durante la evolución era específico para la eliminación de las células transformadas. Posteriormente propuso que el cuerpo vigila de forma continua la aparición de células transformadas, por lo que se puede hablar de inmunovigilancia. Hubo que esperar hasta principios de la década de 2000 para demostrar de forma concluyente la eliminación de células tumorales por mecanismo inmunitario en modelos animales. Extensos estudios sobre el infiltrado inmunitario en los cánceres humanos primarios han establecido que los linfocitos T de memoria, sobre todo los de tipo colaborador (CD4+) de tipo 1, y los linfocitos T citotóxicos (CD8+) son factores pronósticos para la supervivencia libre de enfermedad y global en todos los estadios de la enfermedad clínica. Como alternativa, los tumores infiltrados por abundantes células mieloides, sobre todo macrófagos, se correlacionan con un peor pronóstico en muchos tipos de cánceres, como los de páncreas y mama. Los datos obtenidos en estudios murinos y humanos combinados sugieren que existe la vigilancia inmunitaria del cáncer, mediada por factores solubles y células inmunitarias. Aunque el sistema inmunitario puede eliminar la mayor parte de las células transformadas, algunas células consiguen escaparse pudiendo convertirse en tumores. La presión continua del sistema inmunitario en un huésped inmunocompetente determina en gran medida si el tumor va a evolucionar y cómo lo va a hacer, en un proceso llamado inmunoedición (fig. 29.8).16 En este proceso el sistema inmunitario juega un papel doble en las interacciones entre el tumor y el huésped. Por un lado, el sistema inmunitario elimina de forma eficaz las células tumorales muy inmunógenas. Sin embargo, al tiempo el sistema inmunitario no consigue eliminar las células tumorales con una menor inmunogenicidad, lo que selecciona las variantes tumorales que han adquirido mecanismos de invasión inmunitaria. Con el tiempo esta selección conduce al sobrecrecimiento de las células tumorales que no inducen una respuesta inmunitaria eficaz. Como tal, las interacciones entre un sistema inmunitario intacto y las células neoplásicas evolucionan a través de tres fases, que se denominan fase de eliminación, fase de equilibrio y fase de escape. El reconocimiento y la eliminación de las células transformadas es un esfuerzo concertado entre la inmunidad innata y adaptativa, que representan los dos brazos del sistema inmunitario. La alteración local de los tejidos como consecuencia de la expansión de las células transformadas se asocia a la liberación de quimiocinas y citocinas proinflamatorias, como interferones, IL-1, IL-6 y el factor de necrosis tumoral α, que activa la inmunidad innata. El sistema inmunitario innato representa la primera línea defensiva frente a las células transformadas (y los microorganismos). La consecuencia más importante de estos acontecimientos iniciales es la producción de IFN-γ por las células inmunitarias innatas activadas. El IFN-γ tiene un efecto antitumoral directo y fomenta todavía más la lisis de las células neoplásicas por las células inmunitarias innatas activadas. La disponibilidad de antígenos tumorales ocasionada activa una respuesta inmunitaria adaptativa. Un aspecto clave en este proceso es la captación de antígenos tumorales por las células presentadoras de antígeno, principalmente células dendríticas. Las células dendríticas migran hacia los ganglios linfáticos que drenan el tumor y estimulan a los linfocitos B y T. El desarrollo de la inmunidad adaptativa representa la segunda línea de defensa frente a los tumores y, junto con la inmunidad innata, podría eliminar por completo el tumor. Sin embargo, esto no sucede siempre y puede culminar en la denominada fase de equilibrio. Esta fase se caracteriza por el equilibrio entre el crecimiento y la eliminación del tumor, como sugiere su nombre. La inmunidad antitumoral conduce a la destrucción de las células neoplásicas inmunógenas, mientras que las células neoplásicas con una inmunidad reducida no se detectan.

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 29.8  Esquema de la inmunoedición. Cuando los tumores en desarrollo rompen las estructuras tisulares locales, se liberan citocinas proinflamatorias y, junto con las quimiocinas secretadas, atraen a las células inmunitarias innatas, como macrófagos, linfocitos citolíticos naturales (NK), linfocitos NKT y células γ/δ. Las células inmunitarias innatas pueden reconocer y lisar de forma directa las células tumorales, pero también pueden inducir una respuesta inmunitaria adaptativa mediada por linfocitos CD8+ y CD4+. Aunque la mayor parte de las células tumorales se eliminan (fase de eliminación), las variantes de estas pueden sobrevivir y expandirse. Sin embargo, el sistema inmunitario activado mantiene el tumor controlado eliminando las células neoplásicas que son lo bastante inmunógenas (fase de equilibrio). La presión inmunológica puede causar selección hacia las variantes de células neoplásicas con una menor inmunogenicidad, que pueden escapar del reconocimiento inmunitario (fase de escape). Estas variantes pueden expandirse en un entorno intacto inmunológicamente. (Tomado de Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331:1565–1570.)

Con el tiempo, la inestabilidad genética y la heterogeneidad de las células neoplásicas pueden originar variantes que pueden tolerar mejor la presión inmunológica. Entre los factores que contribuyen al fracaso del sistema inmunitario se encuentran los mecanismos supresores de la inmunidad inducidos por el tumor. Cuando se alcanza este punto, que se denomina fase de escape, el sistema inmunitario no puede contener más al tumor y este empieza a crecer de forma progresiva. Durante la última década se han identificado múltiples mecanismos mediante los cuales los tumores escapan de la eliminación por el sistema inmunitario. Entre los mecanismos se encuentran los factores relacionados con el huésped, los vinculados con el tumor y una combinación de ambos. Entre los factores relacionados con el huésped se encuentran la inmunodepresión relacionada con el tratamiento, las inmunodeficiencias

adquiridas o hereditarias y el envejecimiento. La lista de mecanismos de escape relacionados con el tumor incluyen la pérdida de alelos del complejo principal de histocompatibilidad, una menor presentación o procesamiento de antígenos, una menor expresión de las moléculas coestimuladoras necesarias para el reconocimiento por los linfocitos T, la secreción de factores inmunodepresores (TGF-β, IL-10), la estimulación de las células supresoras y los mecanismos que inducen de forma activa la tolerancia o la apoptosis de las células inmunitarias activadas. Además, el análisis de más de 33 tipos de cáncer permitió la identificación de seis perfiles inmunitarios únicos: predominio de TGF-β, inmunológicamente tranquilos, con depleción de linfocitos, inflamatorios, predominio de IFN-γ y cicatrización de las heridas.17 Estas distintas clases reflejan un pronóstico distinto del cáncer y distintas evoluciones de los tumores en

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales presencia del huésped. En el capítulo 30 de esta edición se analiza con detalle la inmunología y la inmunoterapia de los tumores.

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Desregulaciones celulares energéticas y metabolómicas En general el metabolismo celular reprogramado y/o resintetizado aporta las necesidades energéticas de los tumores en crecimiento. Otto Warburg fue el primero que describió la predilección anormal de las células neoplásicas por limitar su metabolismo energético a la glucólisis, aunque se disponga de oxígeno (glucólisis aeróbica), una observación llamada efecto Warburg. Dado que la glucólisis aporta 18 veces menos energía comparado con el metabolismo aerobio por fosforilación oxidativa mitocondrial, las células neoplásicas deben regular al alza de forma espectacular la velocidad de glucólisis (hasta 200 veces más alta que en las células normales) para mantener el metabolismo rápido de las células neoplásicas de división rápida. Un mecanismo empleado por las células neoplásicas para aumentar la velocidad de glucólisis es regular al alza la expresión de los transportadores de glucosa, como GLUT1. Clínicamente el efecto Warburg se emplea para diagnosticar o estadificar los cánceres, como se aplica en la visualización de la captación de glucosa mediante tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa. Se han identificado distintas clases de reprogramación metabólica: 1) actividades transformantes; 2) actividades posibilitadoras, y 3) actividades neutrales.18 Las actividades transformantes se vinculan de forma directa con la transformación celular y los ejemplos más estudiados son las mutaciones de la isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1, IDH2), la succinato deshidrogenasa y la fumarato hidratasa. Las mutaciones de IDH1 e IDH2 generan una enzima IDH mutada que no puede realizar de forma adecuada la función normal en el ciclo del ácido cítrico y convierte el α-cetoglutarato en el oncometabolito 2-hidroxiglutarato. La succinato deshidrogenasa y la fumarato hidrasa catalizan las reacciones del ciclo del ácido cítrico y las mutaciones determinan la formación de los oncometabolitos succinato o fumarato. El succinato, el fumarato y el 2-hidroxiglutarato interfieren en la función de las dioxigenasas, lo que condiciona múltiples efectos distales, incluida la alteración de la desmetilación del ADN y las histonas (v. Epigenética del cáncer). Este mecanismo colabora con otros factores conductores para fomentar el crecimiento del cáncer. Las actividades que posibilitan el cáncer son aquellas que están alteradas en las células neoplásicas, pero no determinan las transformaciones antes descritas. Por ejemplo, KRAS mutante condiciona un aumento de la adquisición de nutrientes y la síntesis de macromoléculas, que son clave para mantener el crecimiento y la viabilidad del tumor. De hecho, la supresión de estas vías inhibe la oncogenia dependiente de KRAS. Por último, las actividades neutrales aluden a los programas metabólicos de la célula neoplásica, que no se necesitan de forma invariable para el crecimiento mantenido y la supervivencia del cáncer. Todos estos aspectos han generado gran interés para tratar de determinar si algunos aspectos del ciclo metabólico del cáncer pueden antagonizarse para suprimir el crecimiento tumoral y han llevado a la aparición del campo de la metabolómica del cáncer. Entre los ejemplos se encuentran los fármacos que antagonizan IDH1 e IDH2, que se encuentran en fase de ensayo clínico en este momento. Además, se están estudiando fármacos que antagonizan los aminoácidos esenciales para la progresión del cáncer, como la arginina en el carcinoma hepatocelular (CHC). Es probable que solo hayamos arañado de momento la superficie de este ámbito de la investigación tan excitante y en evolución.

Inestabilidad genómica y mutaciones La alteración genómica está apareciendo como una característica clave de muchos de los rasgos descritos antes. En condiciones fisiológicas normales, el genoma se mantiene con una extraordinaria fidelidad gracias a unos importantes genes cuidadores. Las alteraciones de esta importante maquinaria celular pueden condicionar la pérdida de la capacidad de detectar las lesiones del ADN, la pérdida de la capacidad de reparar de forma directa el ADN lesionado y la pérdida de la

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capacidad de inactivar o interceptar las moléculas mutágenas antes de que se genere el daño del ADN. Las copias mutantes de algunos genes cuidadores pueden determinar de forma predecible un aumento de la incidencia de determinados tipos de cáncer. TP53 es un importante gen supresor de tumores y juega un papel importante como organizador de la detección y resolución de las mutaciones; por eso a menudo se le denomina guardián del genoma. Sin embargo, TP53 es el gen supresor de tumores mutado con más frecuencia en el cáncer. Cuando se pierde el adecuado mantenimiento del genoma, las células están libres de acumular alteraciones genéticas múltiples, cualquiera de las cuales puede dotarles de las características clave para la progresión tumoral descritas antes. Dos clases de reordenamientos genómicos tumorales recientemente descritos incluyen la cromotripsis y la cromopexia. En la cromotripsis se produce un reordenamiento cromosómico masivo en una región localizada del cromosoma, mientras que en la cromopexia se produce un reordenamiento coordinado entre múltiples cromosomas. Esto puede generar mutaciones génicas beneficiosas para el tumor con la consiguiente progresión tumoral.

Inflamación promotora del tumor La inflamación promotora del tumor se está convirtiendo en una característica posibilitadora clave en muchos tipos de cáncer. Como ya se ha descrito, las células inmunitarias pueden tener un papel importante en la defensa antitumoral. Sin embargo y de forma paradójica, estas mismas células inmunitarias pueden también fomentar la progresión tumoral. Desde hace tiempo se sabe que muchos tumores están densamente infiltrados por distintas células inmunitarias. Igual que sucede en las heridas crónicas, los leucocitos en el tumor elaboran distintos factores de crecimiento, que pueden fomentar el crecimiento tumoral, la angiogenia y la resistencia terapéutica. A menudo la inflamación es un acontecimiento temprano en la oncogenia y puede inducir la conversión de una lesión premaligna en un cáncer florido. Por ejemplo, los leucocitos pueden elaborar distintas ERO, que pueden causar lesiones en el ADN de las células vecinas, fomentando así la progresión a la malignidad. Como se comenta más adelante en este capítulo (v. Inflamación crónica), los cambios inflamatorios pueden condicionar la regulación al alza de factores de transcripción, como NF-kB, STAT3 y/o el factor 1 inducible por hipoxia α (HIF1 α), que participan en la expresión de citocinas y quimiocinas (p. ej., IL-6), además de enzimas inflamatorias como COX-2 y produce cambios inflamatorios en el microambiente del tumor. Se reclutan leucocitos, macrófagos, mastocitos, linfocitos T y células dendríticas que median la respuesta inmunitaria.19 Los tumores pueden alterar la funcionalidad de las células inmunitarias infiltrantes, determinando que los leucocitos se vuelvan anérgicos e incluso inmunodepresores. Por ejemplo, los macrófagos aislados de los tumores, como el cáncer de páncreas, pueden ser inmunodepresores e impedir la respuesta inmunitaria antitumoral por parte de los linfocitos T; sin embargo, los monocitos de la sangre de estos mismos pacientes con cáncer pueden fomentar las respuestas inmunitarias, lo que sugiere que el ambiente tumoral puede modificar la funcionalidad de los leucocitos infiltrantes para evitar la eliminación de mecanismo inmunitario.

Organización temporal y patrón del crecimiento tumoral y la diseminación a distancia Como se comentó antes, en función del tipo y la localización del cáncer, el riesgo de diseminación metastásica y la localización específica en órganos alejados es distinto. Los diferentes cánceres progresan desde la célula normal a una masa clínicamente evidente en distintos horizontes temporales. Por ejemplo, en un elegante análisis de muestras de cáncer de páncreas se estimó de forma conservadora que se tardan casi 12 años desde que se inicia la oncogenia hasta que se forma el clon padre del adenocarcinoma de páncreas. Se estimó que pasarían otros 7 años antes de que la lesión índice debutara clínicamente en el paciente y 2-3 años más hasta que se producen las metástasis a distancia (en total > 20 años

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 29.9  Modelos de metástasis de tumores sólidos. (A) Modelo de evolución lineal con metástasis tardías. (B) Diseminación precoz con metástasis a distancia tempranas y evolución paralela. (C) Diseminación tardía de un subclón de origen tardío que tiene tendencia a producir metástasis múltiples. (D) Metástasis a distancia tardías por múltiples subclones de aparición tardía en el tumor primario. (Tomado de Hunter KW, Amin R, Deasy S, et al. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2018;18:211–223.)

desde la mutación fundadora inicial hasta la diseminación metastásica a distancia).20 Las estimaciones realizadas para el carcinoma colorrectal indican que el tiempo entre la mutación índice inicial y el crecimiento hasta conformar una lesión detectable clínicamente es de ∼18 años. Es posible que esta cifra varíe según el tipo de tumor y dentro de cada tipo de tumor, pero en general se considera que el tiempo que se tarda en formar un tumor clínicamente detectable es de muchos años, cuando no décadas, en algunos casos. Cuando se analiza el patrón de las metástasis a distancia, se describen cuatro patrones metastásicos distintos (fig. 29.9).21 En primer lugar, el modelo de evolución lineal simple, en el que los clones se originan secuencialmente a partir del tumor primario y las metástasis aparecen de forma tardía a partir del subclón más reciente. En segundo lugar, el modelo de diseminación temprana con evolución paralela, en el que las células tumorales se diseminan de forma temprana y evolucionan en paralelo a la lesión primaria. En tercer lugar, la diseminación tardía a partir de un único subclón del tumor primario, en el que un subclón que aparece de forma más tardía, es capaz de sembrar múltiples metástasis. Por último, el modelo de diseminación tardía a partir de múltiples subclones, en el que múltiples subclones del tumor primario pueden determinar la diseminación metastásica y lo hacen de forma relativamente tardía durante la evolución temporal del tumor. En general, la bibliografía considera más probable el modelo de diseminación tardía. Un estudio reciente sobre la evolución del carcinoma colorrectal encontró que las lesiones alejadas eran muy parecidas entre ellas y conservaban el parecido con el tumor primario,

lo que favorece el modelo de diseminación tardía. Un análisis de muestras pareadas de carcinoma de mama metastásico y primario demostró que como media las metástasis se diseminaron en el 87% de la edad molecular de la lesión primaria, lo que también apoya la hipótesis del modelo de diseminación tardía. A pesar de ello, algunos estudios apoyan una diseminación precoz (o tanto precoz como tardía) y es probable que si se analizan todos los tipos de cáncer, estas dos teorías no sean excluyentes entre ellas. Otro tema de discusión es la diseminación a partir de subclones únicos o múltiples. Según un reciente estudio sobre carcinoma colorrectal, en dos terceras partes de los casos las metástasis a distancia eran más parecidas al clon del tumor primario que al clon metastásico ganglionar, lo que apoya la teoría de la diseminación a partir de múltiples subclones en la mayoría de los casos. Este tipo de diseminación contradice de forma directa el clásico paradigma de tumor ganglio metástasis (TNM) que se enseña en las facultades de Medicina y puede explicar en parte por qué no se ha tenido buen resultado al ampliar la disección ganglionar en el cáncer de mama y el melanoma, según se observa en algunos ensayos recientes.22 Por último, puede que las metástasis ganglionares permitan la siembra de órganos alejados por un mecanismo distinto de la vía clásica linfática al conducto torácico y la vena subclavia. De hecho, recientes trabajos sobre modelos murinos han demostrado que las metástasis ganglionares pueden abandonar los ganglios a través de los vasos sanguíneos locales y de este modo determinar la siembra metastásica a distancia.23

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales

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FIGURA 29.10  Modelo genérico de la oncogenia colorrectal. La oncogenia evoluciona a través de una serie de alteraciones genéticas que afectan a los oncogenes (ras) y los genes supresores de tumores (sobre todo los localizados en los cromosomas 5q, 12p, 17p y 18q). Los tres estadios de los adenomas representan en general tumores que van aumentando su tamaño, grado de displasia y componente velloso. En los pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF), se hereda una mutación del cromosoma 5q (gen APC). Esta alteración puede explicar el epitelio hiperproliferativo presente en estos pacientes. Se encuentra hipometilación en adenomas muy pequeños de pacientes con o sin poliposis y esta alteración puede producir aneuploidía, con pérdida de los alelos de genes supresores. Parece que la mutación del gen ras aparece en una célula de un pequeño adenoma preexistente y genera un tumor más grande y displásico mediante expansión clonal. Las deleciones alélicas de los cromosomas 17p y 18q suelen aparecer de forma más tardía en la oncogenia que las deleciones del cromosoma 5q o las mutaciones del gen ras. Sin embargo, el orden de estos cambios no es invariable y parece que lo importante es la acumulación de estos cambios, más que su orden. Los tumores siguen progresando cuando ya se han formado los carcinomas y la pérdida acumulada de genes supresores de tumores o cromosomas adicionales se correlaciona con la capacidad de los carcinomas de ocasionar metástasis y provocar la muerte. (Tomado de Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61:759–767.)

CARCINOGENIA

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Genética del cáncer La transformación maligna es el proceso mediante el cual una población clonal de células adquiere alteraciones que le aportan una ventaja de crecimiento sobre las células normales. Muchas de estas alteraciones ocurren a nivel genético, con ganancia de función de los oncogenes o pérdida de función de los genes supresores de tumores (cualquiera de las cuales puede considerarse el gen conductor del cáncer). Se ha descrito un modelo clásico multiescalonado para la oncogenia colorrectal (fig. 29.10). Considerar un gen como oncogén o gen supresor de tumores depende de la direccionalidad del efecto, sin implicaciones sobre los detalles moleculares. De hecho, el nombre original de los que al final se acabaron llamando genes supresores de tumores era, en realidad, antioncogenes. Un reciente análisis de más de 9.000 tumores de 33 subtipos de cáncer diferentes identificó 299 genes conductores mutados en el cáncer distintos.11 Muchas de las mutaciones conductoras en oncogenes (p. ej., KRAS y HER2) y también las mutaciones con pérdida de función de los genes supresores de tumores (p. ej., TP53) se han comentado ya en este capítulo (v. Biología del tumor, subapartados sobre mantenimiento de las señales proliferativas y resistencia a la muerte celular). Las mutaciones genéticas que se heredan de uno de los padres y aparecen en todas las células del cuerpo se llaman mutaciones en línea germinal (o constitucionales); por el contrario, las mutaciones somáticas se adquieren durante la vida del individuo y no se pueden transmitir a los hijos. Las mutaciones somáticas, que son la mayoría en el cáncer, pueden deberse a la exposición a carcinógenos en forma de radioterapia, sustancias químicas e inflamación crónica (v. más adelante en este capítulo un comentario más detallado sobre los carcinógenos). Un tumor originado en un paciente puede ser hereditario o esporádico. En los casos hereditarios la mutación en línea germinal es responsable de la predisposición a la neoplasia. El caso índice o probando es el individuo que primero se diagnostica del síndrome, aunque luego se confirme que generaciones previas también lo padecían. Si el paciente con un tumor no presenta una predisposición hereditaria y las mutaciones genéticas del tumor son todas somáticas, el tumor se clasifica como esporádico. En algunos síndromes de cáncer hereditario, la mutación en línea germinal determina la tendencia de una célula a acumular mutaciones somáticas.

Aunque los síndromes de cáncer hereditarios son poco frecuentes, su estudio ha aportado potente información sobre las formas más frecuentes de cáncer (tabla 29.4). Las mutaciones en línea germinal claves en el cáncer hereditario suelen ser las mismas que las mutaciones somáticas en los cánceres esporádicos. Las mutaciones del gen TP53, cuando son hereditarias, producen el síndrome de Li-Fraumeni. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) se debe a una mutación en línea germinal del gen APC. Más de un 80% de los carcinomas colorrectales esporádicos muestran también una mutación somática de este mismo gen. De forma parecida, la mutación del protooncogén RET explica la predisposición al desarrollo de la variante familiar del carcinoma medular de tiroides (CMT). Se encuentran mutaciones somáticas de RET aproximadamente en un 50% de los CMT esporádicos. La predisposición a los síndromes de cáncer familiar se suele heredar como rasgo autosómico dominante (v. tabla 29.4). Algunas excepciones notables son la ataxia-telangiectasia y la xerodermia pigmentosa, que se transmiten de forma autosómica recesiva. No todas las mutaciones genéticas hereditarias tienen una penetrancia completa. Se describe una penetrancia casi completa de carcinoma colorrectal en la PAF y el CMT en la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN2). Por el contrario, la penetrancia para el desarrollo de feocromocitoma en la neurofibromatosis es inferior al 50%. La penetrancia también puede variar de forma notable para las distintas características del mismo síndrome. Se desconocen los factores exactos que determinan la penetrancia de una mutación determinada, pero entre los factores que se suelen considerar implicados se incluyen las interacciones entre los genes y el entorno, el sexo y la edad. Los cánceres hereditarios muestran una serie de rasgos, que los distinguen desde un punto de vista fenotípico de los equivalentes esporádicos. Los primeros suelen producir cáncer multifocal y bilateral a edad temprana, mientras que los segundos suelen ser más tardíos y habitualmente unilaterales. Los cánceres hereditarios muestran agrupación del mismo tipo de cáncer en los familiares y pueden asociarse a otros trastornos, como retraso mental y lesiones cutáneas patognomónicas.

Síndromes de cáncer familiar seleccionados Retinoblastoma El retinoblastoma es un tumor retiniano pediátrico, que tiene un papel importante en la historia de la genética del cáncer, dado que el gen responsable, RB1, fue el primer gen supresor de tumores que se clonó.

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TABLA 29.4  Síndromes de cáncer familiar SÍNDROME

GENES

MODO DE LOCALIZACIONES HERENCIA

LOCALIZACIÓN DEL CÁNCER Y RASGOS ASOCIADOS

Ataxia-telangiectasia

ATM

11q22

AR

Síndrome de Birt-Hogg-Dubé Síndrome de Beckwith-Wiedemann Síndrome de mama/ovario

FLCN CDKN1C, NSD1

17p11 11p15

AD AD

BRCA1 BRCA2, PALB2

17q21 13q12.3

AD AD

Complejo de Carney

PRKAR1A

17q22-24

AD

Enfermedad de Cowden Poliposis adenomatosa familiar Tumor del estroma gastrointestinal familiar Síndrome de cáncer melanoma Síndrome de Gorlin Cáncer gástrico difuso hereditario Cáncer colorrectal hereditario no polipósico (síndrome de Lynch) Carcinoma de células renales papilar hereditario Paraganglioma y feocromocitoma hereditario Poliposis colónica juvenil

PTEN APC

10q23 5q21

AD AD

c-KIT; PDGFRA

4q12

AD

Leucemia, linfoma, cáncer de ovarios, cáncer gástrico, tumores cerebrales, cáncer de tiroides, cáncer de parótida, cáncer de páncreas, carcinoma colorrectal Tumores renales, tumores subcutáneos benignos, quistes pulmonares Tumor de Wilms, hepatoblastoma, carcinoma suprarrenal, gonadoblastoma Cánceres de mama, ovario, colon, próstata Cánceres de mama, ovario, colon, próstata, vesícula biliar y vía biliar, páncreas, estómago; melanoma Tumores mixoides (subcutáneos, auriculares), hiperplasia nodular de la corteza suprarrenal, tumores testiculares, adenoma hipofisario, fibroadenoma mamario, cáncer de tiroides, schwannoma Cáncer de mama, endometrio y tiroides Carcinoma colorrectal, neoplasias duodenales y gástricas, tumores desmoides, cáncer de tiroides, osteomas Tumores del estroma gastrointestinal

CDKN2A/p16; CDK4 PTCH CDH1 MLH1; MSH2 (incluido EPCAM); MSH6; PMS1; PMS2 MET

9p21; 12q14 9q22.3 16q22 3p21; 2p22-21; 2p16; 2q31; 7p22 7q31

AD AD AD AD

AD

Melanoma, cáncer de páncreas, nevos displásicos, lunares atípicos Carcinoma basocelular, meduloblastoma, cáncer de ovario Cáncer gástrico Carcinoma colorrectal; cáncer de endometrio; carcinoma de células transicionales de uréter y pelvis renal; y carcinomas gástricos, de intestino delgado, pancreáticos y ováricos Carcinoma de células renales

SDHB; SDHC; SDHD BMPR1A; SMAD4/DPC4 FH

1p36.1-p35; 1q21; 11q23 10q21-q22; 18q21 1q43

AD

Paraganglioma, feocromocitoma

AD

Pólipos juveniles del tubo digestivo, neoplasias digestivas malignas, cáncer de páncreas Carcinoma papilar renal, leiomiosarcoma

p53; hCHK2

17p13; 22q12

AD

MEN1

11q13

AD

RET

10q11.2

AD

Síndrome de carcinoma renal de leiomiosarcoma Síndrome de Li-Fraumeni

AD

Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 Poliposis adenomatosa asociada a MYH Neurofibromatosis de tipo 1

MYH

1p34.3-p32.1

AR

NF1

17q11

AD

Neurofibromatosis de tipo 2 Síndrome de Peutz-Jeghers

NF2 STK11

22q12 19p13.3

AD AD

Retinoblastoma

RB

13q14

AD

Esclerosis tuberosa Síndrome de von Hippel-Lindau WAGR Síndrome de Werner Xerodermia pigmentosa

TSC1; TSC2 VHL

9q34; 16p13 3p25

AD AD

WT 11p13 WRN 8p12 XPA; ERCC4; ERCC2; 9q22; 16p13; 19q13; POLH; XPC; ERCC3; 6p21; 3p25; 2q14; DDB2; ERCC5 11p11; 13q33

AD AR AR

Cáncer de mama, sarcomas de partes blandas, osteosarcoma, tumores cerebrales, carcinoma corticosuprarrenal, tumor de Wilms, tumor filodes (mama), cáncer de páncreas, leucemia, neuroblastoma Tumores de células de los islotes pancreáticos, hiperplasia de paratiroides, adenomas hipofisarios Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperplasia de paratiroides Cáncer de colon, recto, mama, estómago Neurofibromas, neurofibrosarcoma, leucemia mieloide aguda, tumores cerebrales Neurinomas del acústico, meningiomas, gliomas, ependimomas Carcinomas digestivos, cáncer de mama, cáncer de testículo, cáncer de páncreas, pigmentación benigna de piel y mucosas Retinoblastoma, sarcomas, melanoma, neoplasias cerebrales y meníngeas malignas Hamartomas múltiples, carcinoma de células renales, astrocitoma Carcinoma de células renales, hemangioblastomas de la retina y el sistema nervioso central, feocromocitoma Tumor de Wilms, aniridia, malformaciones genitourinarias, retraso mental Sarcoma/osteosarcoma, meningioma Melanoma, leucemia, cáncer de piel

AD, autosómica dominante; APC, poliposis adenomatosa del colon; AR, autosómica recesiva; ATM, cinasa de serina/treonina mutada en la ataxiatelangiectasia; BMPR1A, receptor de la proteína morfogénica ósea de tipo 1A; BRCA, gen del cáncer de mama; CDH1, cadherina 1; CDK, cinasa dependiente de ciclina; CDKN, inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina; DDB, proteína de unión al ADN específica de lesión; EPCAM, molécula de adhesión de las células epiteliales; ERCC, complementación cruzada de la reparación de escisión; FH, fumarato hidratasa; FLCN, foliculina; hCHK, cinasa del punto de control humana; MEN, neoplasia endocrina múltiple; MET, receptor de tirosina cinasa del protooncogén met; MLH, homólogo de mutL; MSH, proopiomelanocortina; MYH, mutYDNA glucosilasa; NF, neurofibromina; PALB2, pareja y localizador de BRCA2; PDGFRA, receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas de tipo A; PMS1, homólogo 1 de PMS1; POLH, ADN polimerasa eta; PRKAR1A, subunidad α reguladora de la proteína cinasa dependiente de c-AMP de tipo 1; PTCH, parcheado; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina; RB, retinoblastoma; RET, protooncogén ret; SDH, complejo succinato deshidrogenasa; SMAD, miembro de la familia smad; STK11, cinasa de serina/treonina; TSC, miembro 3 de la familia 12 de transportadores de solutos; VHL, supresor de tumores von Hippel-Lindau; WRN, helicasa parecida a RecQ del síndrome de Werner; WT, tumor de Wilms; XPA, factor xpa de reconocimiento y reparación de lesiones en el ADN; XPC, subunidad del complejo xpc, del factor de reconocimiento y reparación de lesiones en el ADN. Adaptado de Marsh D, Zori R. Genetic insights into familial cancers—update and recent discoveries. Cancer Lett. 2002;181:125–164. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales

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FIGURA 29.11  Dos «golpes» genéticos en el cáncer. En el retinoblastoma hereditario todos los retinoblastos

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son heterocigóticos para el alelo mutante (marcado con X); todos han sufrido ya el «primer golpe». Por el contrario, el clon preneoplásico del retinoblastoma no hereditario debe sufrir esta mutación antes de poder recibir el «segundo golpe», que completa la transformación maligna. (Modificado de Knudson AG. Two genetic hits (more or less) to cancer. Nat Rev Cancer. 2001;1:157–162.)

La mayor parte de los casos se detectan antes de los 5 años (el 95%; el 66% se han detectado ya a los 2 años), pero la enfermedad bilateral se detecta antes, habitualmente durante el primer año de vida. Se asocia a neoplasias malignas extraoculares, como sarcomas, melanomas y tumores del sistema nervioso central. Desde hace tiempo se conocen las variantes hereditarias y esporádicas de retinoblastoma y la predisposición se debe a una mutación en la línea germinal aproximadamente en un 40% de los casos. Knudson llegó a la conclusión de que la mutación en línea germinal es necesaria para la oncogenia, pero por sí sola resulta insuficiente, dado que algunos niños con un progenitor afectado no desarrollan tumor, pero posteriormente tienen un hijo afectado, lo que indica que es un portador de la mutación en línea germinal. La mayor parte de los niños de un padre afectado sufren tumores bilaterales. Este autor planteó que para que se produzca el retinoblastoma hereditario se necesitan dos mutaciones, una en línea germinal y la otra somática. En los niños con enfermedad unilateral y sin antecedentes familiares, ambas mutaciones son somáticas. Para que se produzcan la variante hereditaria y esporádica se necesitan el mismo número de acontecimientos, la llamada hipótesis de «los dos golpes» (fig. 29.11). El producto de la proteína RB1 es un regulador clave del ciclo celular y su pérdida determina una incapacidad de los retinoblastos de diferenciarse de forma adecuada.

múltiples tumores malignos (salvo dos carcinomas de mama), de los cuales al menos dos se consideren asociados al síndrome de Li-Fraumeni, antes de los 46 años de edad; 3) pacientes con carcinoma corticosuprarrenal, carcinoma de plexo coroideo o rabdomiosarcoma embrionario subtipo anaplásico (independientemente de los antecedentes familiares), y 4) carcinoma de mama antes de los 31 años de edad.24 Aproximadamente un 70% de las familias con síndrome de Li-Fraumeni tienen mutaciones del gen TP53, que produce la proteína p53. La herencia es autosómica dominante. La penetrancia es del 50% a los 31 años en las mujeres y del 50% a los 46 años en los hombres, y casi del 100% a los 70 años. Los pacientes presentan un aumento de la sensibilidad a la radioterapia; el campo radiado es susceptible al desarrollo de nuevas neoplasias malignas. En las familias que no tienen mutaciones en línea germinal de TP53 se han propuesto una serie de genes candidatos, entre los que se incluyen las cinasas del punto de control del ciclo celular CHK1 y CHK2, que fosforilan de forma directa p53. Es probable que otras mutaciones responsables afecten a la longitud de los telómeros del gen p53, condicionen una metilación aberrante del gen y que distintas variantes de microácidos ribonucleicos (ARN) modifiquen la regulación del p53 celular, además de poderse acumular variantes del número de copias.

Síndrome de Li-Fraumeni

Poliposis adenomatosa familiar y síndromes de poliposis relacionados

En 1969, Li y Fraumeni publicaron un nuevo síndrome familiar caracterizado por sarcomas (de partes blandas y óseos), cánceres de mama (la neoplasia maligna más frecuente en este síndrome), tumores cerebrales, leucemias, carcinomas corticosuprarrenales y otros cánceres de distintos tipos. Este síndrome recibe actualmente su nombre y se han descrito los llamados criterios de Chompret para describir las cuatro situaciones clínicas en las que se debería tener un alto grado de sospecha de este síndrome de Li-Fraumeni y ofrecer asesoramiento y pruebas genéticas: 1) un probando diagnosticado de un tumor dentro del espectro de este síndrome antes de los 46 años de edad y al menos un familiar de primer o segundo grado con un tumor del espectro del síndrome de Li-Fraumeni; 2) un probando con

La PAF produce ∼1% de la carga de carcinoma colorrectal total. Se trata de un trastorno autosómico dominante causado por una mutación del gen APC, situado en el cromosoma 5q21. La penetrancia es extremadamente elevada, lo que condiciona una incidencia de carcinoma colorrectal próxima al 100% a los 50 años de vida.25 Se caracteriza clínicamente por el desarrollo de varios cientos a más de mil pólipos adenomatosos, que alfombran el colon. Las primeras familias de PAF claras se describieron en 1925 por el cirujano Lockhart-Mummery. Este fenotipo suele aparecer durante la segunda o tercera décadas de la vida. Los pólipos no se pueden diferenciar (ni macroscópica ni microscópicamente) de los pólipos adenomatosos esporádicos y cada uno de ellos

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V  Oncología quirúrgica

no tiene mayor tendencia a malignizarse que los pólipos esporádicos. En realidad, es el tremendo número de pólipos lo que condiciona que el riesgo global de malignidad sea tan alto. Los individuos no tratados presentan un carcinoma colorrectal a los 35-40 años de edad, 30 años antes que la mediana de edad para el carcinoma colorrectal esporádico. Las manifestaciones extracolónicas de la PAF incluyen pólipos digestivos altos (casi 100% tienen adenomas duodenales, 10% adenomas gástricos y 20-84% pólipos de glándulas fúndicas), tumores desmoides (15%), cáncer de tiroides (2-3%, en general carcinoma papilar), hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (70-80%), fibromas (25-50%), quistes de inclusión epidérmica (50%), osteomas (50-90%) y alteraciones dentales. Los pólipos duodenales suelen afectar la región periampular. Es preciso vigilar la vía digestiva alta porque el adenocarcinoma de duodeno es la tercera causa de muerte en la PAF, después del carcinoma colorrectal metastásico y los tumores desmoides. Los tumores desmoides son fibromatosis con capacidad de infiltración local, que afectan al abdomen y la pared abdominal. El gen APC fue descrito en 1987 y clonado en 1991 tras el análisis de mutaciones en familias con PAF. Codifica una proteína de 300 kDa, expresada por diversos tipos celulares, cuya principal función es actuar como andamiaje, con influencia sobre la adhesión celular y la migración. Es parte de un complejo de proteínas modulado por la vía de transmisión de señales Wnt, que regula la fosforilación y degradación de la β-catenina. Cuando APC está mutado, la β-catenina no está fosforilada y se acumula en el citoplasma, donde se liga a la familia TCF de factores de transcripción, modificando la expresión de diversos genes implicados en la proliferación, la migración, la diferenciación y la apoptosis celular. Se han publicado más de 700 mutaciones responsables de enfermedad en el gen APC. La más frecuente es una mutación de cambio de marco de lectura (68%), una mutación sin sentido (30%) o una deleción extensa (2%). La mayor parte de estas mutaciones se localizan en la denominada región de acumulación de mutaciones en el extremo 5’ del exón 15. La localización de la mutación influye en el fenotipo.26 Las mutaciones localizadas entre el codón 1250 y 1464 producen el fenotipo de PAF profusa, con aparición más temprana y gran carga de pólipos. Las mutaciones entre los codones 157 y 1595 se consideran una PAF intermedia y se asocian al fenotipo clásico. La hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina se asocia a mutaciones entre los codones 311 y 1465. El síndrome de Gardner es una variante de la PAF asociada a osteomas de mandíbula o cráneo, quistes de inclusión epidérmico y múltiples tumores de piel y partes blandas, sobre todo desmoides, y tumores tiroideos. La PAF atenuada es una variante de PAF con un fenotipo distinto en el que: 1) los afectados presentan menos de 100 adenomas; 2) los pólipos se localizan más proximales en el colon, y 3) el carcinoma colorrectal aparece unos 15 años más tarde que en los pacientes con PAF. Las mutaciones responsables de esta variante se localizan en porciones más proximales o distales del gen APC. La poliposis asociada a MYH (PAM) es un síndrome causado por mutaciones del gen del homólogo de MutY (MYH) humano. Representa un 20% de los pacientes con poliposis atenuada, pero que tienen resultado negativo para las mutaciones de APC. A diferencia de la PAF, la PAM se hereda con un patrón autosómico recesivo, aunque los portadores heterocigóticos tienen triple riesgo de sufrir un carcinoma colorrectal (frente a un 50 de los portadores bialélicos).25 Desde un punto de vista fenotípico, el carcinoma colorrectal asociado a la PAM presenta típicamente un fenotipo de poliposis atenuada, con menos de 100 pólipos en general y una edad media en el momento del diagnóstico de 50 años. Los pólipos se distribuyen por todo el colon. Las manifestaciones extracolónicas son frecuentes y, en algunos casos, indistinguibles de la PAF verdadera. La penetración es del 50% a los 60 años. El gen MYH codifica una ADN glucosilasa implicada en la vía de reparación de pares de bases, importante para prevenir las mutaciones asociadas a daño oxidativo. Las mutaciones Y179C en el exón 7 y G396D en

el exón 13 son responsables ∼80% de todos los casos. La mutación condiciona inestabilidad cromosómica con una mayor velocidad de agregación errónea de los cromosomas durante la división celular, lo que determina aneuploidía, que es un cambio genético precoz conocido en la carcinogenia escalonada de los tumores en la PAF y la PAM. Los pólipos que contienen la mutación MYH presentan doble incidencia de aneuploidía que los presentes en pacientes con PAF.

Cáncer colorrectal hereditario no polipósico Denominado también síndrome de Lynch, el carcinoma colorrectal hereditario no polipósico (CCRHNP) representa un 2-3% de todos los carcinomas colorrectales. Se trata de un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en los genes de reparación de errores en el emparejamiento del ADN.25 En sentido amplio, el fenotipo del CCRHNP corresponde a tumores que afectan predominantemente al colon derecho, que aparecen en edades más tempranas (edad mediana en el momento del diagnóstico 45 años), con un aumento del riesgo de cánceres sincrónicos y metacrónicos. Se asocian a neoplasias malignas extracolónicas, sobre todo endometriales, ováricas, de la vía urinaria, del intestino delgado y gástricas. Aunque la incidencia real de pólipos adenomatosos es la misma que la asociada al carcinoma colorrectal esporádico, cuando el tumor se desarrolla, se observa una mayor velocidad de progresión del tumor (carcinogenia acelerada). Esto se debe a que la frecuencia de mutaciones genéticas en los tumores asociados al CCRHNP es 2-3 veces superior a la de las células normales. Un adenoma de colon puede evolucionar a carcinoma en 2-3 años, en contraste con los 8-10 años típicos de los casos esporádicos. Las mutaciones de los genes de reparación de errores del emparejamiento del ADN producen inestabilidad de microsatélites (IMS, que se suele llamar alto riesgo de IMS o IMS-H). Los microsatélites son regiones genómicas en las que se repiten secuencias de ADN cortas. Durante la replicación de estas secuencias, se puede producir un deslizamiento del complejo ADN polimerasa, que determina la formación de hebras hijas que contienen demasiadas o pocas copias de estas secuencias. Cuando estos microsatélites se alinean mal, pueden aparecer mutaciones. De este modo persisten las mutaciones porque las proteínas de reparación de errores de emparejamiento del ADN no consiguen corregir los errores. Esto condiciona inactivación de los genes supresores de tumores. Se han identificado mutaciones en una serie de genes de reparación de errores del emparejamiento del ADN en pacientes con CCRHNP, incluidos MSH2, PMS2, PMS1, MLH1, MSH6, y también hipermetilación del promotor de MSH2 secundaria a la mutación de la molécula de adhesión de las células epiteliales en línea germinal (EPCAM). El riesgo de desarrollar un carcinoma colorrectal a lo largo de la vida es casi del 70% y supera por poco el 50% en las mujeres. Las mutaciones genéticas influyen sobre el fenotipo, de forma que MLH1, PMS1 y MSH2 condicionan el aumento del riesgo de sufrir un carcinoma colorrectal a lo largo de la vida. Se debe recordar que existe IMS en un 15% de los carcinomas colorrectales esporádicos, pero se produce por el silenciamiento del gen MLH1 mediante metilación más que por mutación como ocurre en el CCRHNP. En este momento se recomienda realizar pruebas de IMS en todos los carcinomas colorrectales y endometriales de nuevo diagnóstico. Se ha demostrado que los tumores IMS-H, sea cual sea su origen primario, responden de forma notablemente buena a la inmunoterapia frente al receptor de muerte programada 1, posiblemente por su alta carga mutacional característica.27 En 2017 esto condujo a la aprobación de la primera aproximación terapéutica agnóstica de tipo tumoral para el fármaco antagonista del receptor de muerte celular programada 1 pembrolizumab para tratamiento de los tumores con IMS-H.

BRCA1 y BRCA2 Aproximadamente un 5-10% de los cánceres de mama son hereditarios y atribuibles a mutaciones en los genes de sensibilidad de alta pene-

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales trancia. Posiblemente estas mutaciones se vinculen a BRCA1 y BRCA2 y se encuentran con más frecuencia en descendientes de origen judío askenazí. En las familias con antecedentes de carcinoma de mama y ovario hereditario se estima que un 90% son atribuibles a mutaciones en BRCA1 o BRCA2. El riesgo de cáncer de mama acumulado es del 72% a los 80 años en las mujeres portadoras de BRCA1 y del 69% en las portadoras de BRCA2.28 Los portadores tienen riesgo de sufrir otros cánceres, sobre todo de ovario. El riesgo acumulado a los 80 años de sufrir un carcinoma de ovario en una mujer portadora de BRCA1 o BRCA2 es del 44 y del 17%, respectivamente. Los hombres portadores de BRCA1 y BRCA2 tienen un mayor riesgo de carcinoma de próstata, mientras que el cáncer de mama en hombres se suele atribuir a BRCA2. La mutación de BRCA2 se asocia también a un aumento del riesgo de melanoma y de cánceres de páncreas, estómago, vesícula biliar y vía biliar. En un análisis reciente se ha visto que la mutación de BRCA2 aumenta el riesgo de cáncer de páncreas 6,2 veces, un dato parecido al observado en la ataxia telangiectasia y el síndrome de Li-Fraumeni.29 El gen BRCA1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 17. Se trata de un gen grande con unos 100.000 ácidos nucleicos, en el que se han descrito muchas mutaciones distintas. El gen BRCA2 situado en el cromosoma 13 es incluso más grande que BRCA1. Igual que sucede con BRCA1, la mayor parte de las alteraciones son mutaciones de cambio de pauta de lectura o sin sentido, que generan una proteína truncada. Tanto BRCA1 como BRCA2 son genes supresores de tumores; son no funcionantes en las células malignas como consecuencia de una mutación en línea germinal combinada con la posterior inactivación del segundo alelo del tumor (la hipótesis de los dos golpes de Knudson). Estos genes pueden tener una implicación clave en la reparación de lesiones del ADN, regulación de la expresión génica y control del ciclo celular. Análisis recientes han vinculado las localizaciones de una mutación concreta de BRCA1 y BRCA2 con fenotipos definidos. Por ejemplo, la mutación de BRCA1 c.68_69delAG, que es la más frecuente entre los judíos askenazíes, se asocia a un riesgo del 84% de cáncer de mama a los 70 años, que contrasta con las mutaciones c.2282 a c.4071, que solo tiene un riesgo acumulado de este tumor del 56% a la misma edad.28

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Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 La MEN1 es un trastorno autosómico dominante caracterizado a nivel de fenotipo por tumores de la glándula paratiroides (que producen hiperparatiroidismo), tumores de las células de los islotes pancreáticos e hipofisarios. Los pacientes afectados pueden desarrollar también lipomas, adenomas de la glándula suprarrenal y tiroides, angiofibromas cutáneos y carcinoides. Las mutaciones del gen supresor llamado MEN1, localizado en el cromosoma 11q13, son responsables de este síndrome; un 80% de las mutaciones identificadas determinan la pérdida de función del producto génico, llamado menina. La menina es una proteína de 67 kDa, que se encuentra principalmente en el núcleo. Se liga a diversas proteínas, implicadas en la regulación de la transcripción, la reparación del ADN y la organización del citoesqueleto. No se ha demostrado todavía que ninguna de estas vías de la menina sea crítica en la oncogenia de MEN1.

Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 Todos los pacientes con MEN2 desarrollan un CMT. Se subclasifica en tipo A y B. El MEN2A se caracteriza por feocromocitoma (50%) e hiperparatiroidismo (25%). Además de CMT y feocromocitomas, el MEN2B se caracteriza por neuromas mucosos en la lengua y los labios y las áreas subconjuntivales, ganglioneuromatosis intestinal y un hábito corporal marfanoide. La mayor parte de los casos de MEN2B son consecuencia de mutaciones esporádicas nuevas en RET. Ambos tipos se deben a mutaciones en línea germinal del proto­ oncogén RET (reordenado durante la transfección), localizado en el cromosoma 10q11. Codifica un receptor de tirosina cinasa trans-

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membrana, que se expresa en una amplia gama de células neuroendocrinas y neurales, incluidas las células C del tiroides, las células de la médula suprarrenal y las células de los ganglios autónomos. Tras sufrir la mutación, el receptor activa de forma constitutiva diversas vías de transmisión de señales, incluidas p38/MAPK y JNK.

Síndrome de von Hippel-Lindau El síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome autosómico dominante infrecuente, caracterizado por la aparición de tumores ricamente vascularizados en múltiples órganos. El VHL afecta aproximadamente a 1 de cada 35.000 nacidos vivos. Entre los tumores asociados al VHL se encuentran los hemangioblastomas de retina y sistema nervioso central, quistes renales que evolucionan a un carcinoma de células claras renal, feocromocitomas, tumores del saco endolinfático en el oído medio y quistes del epidídimo o ligamento redondo. Se debe a mutaciones del gen VHL. La penetrancia es del 90% a los 65 años y la edad media al diagnóstico son 26 años. Desde el descubrimiento de la implicación del gen VHL en este síndrome, se han encontrado mutaciones en este mismo gen en la mayor parte de los carcinomas de células claras renales esporádicos. Esta pérdida de la función de VHL es un acontecimiento clave durante la carcinogenia renal, según confirman experimentos en los que la introducción de VHL de tipo nativo en líneas de cáncer de células renales con deficiencia de VHL consiguió la supresión del crecimiento del tumor. El producto proteico del gen VHL es una proteína de 213 aminoácidos, pVHL. El pVHL actúa como supresor de tumores y forma parte de los mecanismos de respuesta celular frente a la hipoxia. En condiciones de baja tensión de oxígeno celular, HIF1α y HIF2α regulan los genes implicados en el metabolismo, la angiogenia, la eritropoyesis y la proliferación celular. El pVHL señala la subunidad α de HIF para que sufra proteólisis dependiente del oxígeno. Por tanto, la ausencia de pVHL determina la persistencia del complejo HIF con una mayor actividad transcripcional y regulación al alza de los genes diana de HIF, incluidos VEGF, GLUT1 y eritropoyetina, independientemente de las concentraciones de oxígeno en la célula. El pVHL también participa en la regulación del recambio de la MEC y la estabilidad de los microtúbulos.

Epigenética del cáncer La herencia epigenética se define como la información celular que se hereda durante la división celular, distinta de la secuencia de nucleótidos. Existen tres formas interrelacionadas fundamentales: metilación del ADN, impronta genómica y modificación de las histonas. Estos tres moldes epigenéticos controlan la expresión de los genes y se pueden transmitir a las células hijas independientemente de la secuencia del ADN. La metilación del ADN y el cáncer han sido tema reciente de muchas investigaciones. Uno de los subtipos de cambio epigenético mejor estudiados que determina un aumento de la metilación es la metilación de la citosina en los dinucleótidos CpG. Los islotes CpG son segmentos de ADN de 1 kilobase aproximadamente, que contienen cúmulos de dinucleótidos CpG que suelen estar no metilados en las células normales y con frecuencia se localizan cerca del extremo 5’ de los genes. En las células normales, las citosinas de los islotes CpG están principalmente no metiladas, mientras que en el cáncer este patrón se altera con frecuencia y se denomina fenotipo metilador de los islotes CpG.30 Este fenotipo metilador puede condicionar el silenciamiento del gen supresor de tumores p16 y de los genes de reparación de errores del emparejamiento del ADN (p. ej., MLH1). Otro ejemplo de hipermetilación se encuentra en tumores con mutaciones con ganancia de función de IDH, que son frecuentes en los gliomas y leucemias, entre otros tumores. La IDH mutante genera un oncometabolito que inhibe las hidroxilasas y de forma específica las enzimas TET, que en condiciones normales catalizan la desmetilación. Por eso, el ADN está hipermetilado y esto impide su posterior unión a la proteína de unión del ADN CTCF, que

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típicamente permite proteger a los genes de su sobreactivación. De este modo se produce una mayor activación de los genes con crecimiento del tumor. Por último, la metilación del promotor puede condicionar el silenciamiento de un gen determinado implicado en el cáncer. Por ejemplo, MGMT codifica un factor de reparación del ADN y en algunos tumores colorrectales se ha descrito hipermetilación de MGMT. Esta hipermetilación produce el silenciamiento de un gen, con aumento de la capacidad celular de propagar errores en el código de ADN. Este cambio epigenético forma típicamente parte de un defecto de campo según el cual se desarrollan múltiples tumores colorrectales en un área determinada de tejido y esto implica que los factores ambientales son el acontecimiento que lo desencadena. Por el contrario, se han descrito también genes hipometilados en tumores, lo que aumenta su transcripción. Un reciente estudio identificó un subgrupo de tumores de células germinales testiculares con hipometilación extensa en el ADN genómico.31 Esta pérdida de metilación es especialmente importante en las secuencias satélite pericentroméricas y los cánceres de ovario y mama suelen contener translocaciones cromosómicas no equilibradas en las regiones pericentroméricas de los cromosomas 1 y 16. La desmetilación de estas secuencias satélites puede predisponer a su rotura y recombinación. El término impronta genómica alude al acondicionamiento de los genomas materno y paterno durante la gametogenia, de forma que un alelo parental específico se expresa de forma más abundante (o incluso exclusiva) en la descendencia. En el tumor de Wilms se ha demostrado que la pérdida de impronta condiciona una expresión bialélica patológica de IGF2. Parece que este fenómeno se asocia a hipermetilación de regiones del gen H19 improntado de forma recíproca. Estos dos fenómenos son los cambios genéticos más precoces detectables en este tumor, lo que sugiere un papel como vigilante de las alteraciones epigenéticas en cáncer. La modificación de las histonas (p. ej., acetilación, metilación o fosforilación) es importante para que se compacte la estructura de la cromatina y resulta esencial en la patogenia del cáncer. Por ejemplo, se ha demostrado que las lisinas desmetilasas de la histona (KDM) tienen un papel esencial en la progresión del cáncer. In vitro se ha observado que las H3K4 desmetilasas (familia KDM5) permiten a las líneas de cáncer de pulmón y melanoma pasar a un estado de replicación lento, evadiendo así los efectos de los tratamientos antiproliferativos.30 De forma general, los cambios epigenéticos en el cáncer son un área fundamental y excitante, en la que se está realizando investigación activa y hay varios ensayos clínicos en curso con tratamientos que antagonizan estos cambios.

Microbiota del cáncer Hasta hace poco tiempo se había ignorado en gran medida la participación de la microbiota en la patogenia del cáncer y la respuesta terapéutica. Actualmente se cree que los patógenos microbianos controlan la oncogenia en un 15-20% de los cánceres y que existen alteraciones de la microbiota incluso en un porcentaje superior de los pacientes. Algunos de los conductores de tumores asociados a la microbiota, como Helicobacter pylori, se abordan posteriormente en este capítulo (v. Carcinogenia, subapartado Carcinógenos). La disbiosis del tubo digestivo implica cambios en la abundancia de las bacterias comensales. Se ha demostrado que los carcinomas colorrectales se asocian con frecuencia a una menor presencia de gérmenes de tipo Bacteroidetes y Firmicutes, con representación excesiva de Fusobacterium.32 Además, la microbiota intestinal tiene un papel clave en la inmunidad, incluida la tumoral. Se han implicado múltiples mecanismos, como por ejemplo los productos intermedios, que activan componentes del sistema inmunitario (p. ej., el butirato producido por los microbios puede inducir la conversión de linfocitos T vírgenes en linfocitos T reguladores) y en algunos casos desregulan la función de barrera intestinal, con la consiguiente alteración de la inmunidad mucosa. De forma más reciente, se ha demostrado que las Gamma-

proteobacteria intratumorales, descritas en piezas de cáncer de páncreas, pueden metabolizar la gemcitabina y convertirla en una forma inactiva.33 También se dispone cada vez de más evidencias de que las alteraciones de la microbiota pueden resultar perniciosas para tratar a los pacientes oncológicos con inmunoterapia.

Carcinógenos Cualquier fármaco que puede contribuir a la formación de un tumor se denomina carcinógeno y puede ser químico, físico o biológico. La International Agency for Research on Cancer (IARC) mantiene un registro de carcinógenos humanos, accesible en Internet (www. iarc.fr). Los compuestos se clasifican en cinco grupos en función de los estudios epidemiológicos, los modelos animales y las pruebas de mutagenia a corto plazo. El grupo 1 contiene lo que se consideran carcinógenos humanos demostrados (120 compuestos). Los agentes del grupo 2A se consideran probables carcinógenos humanos, de los cuales se dispone de una evidencia limitada de carcinogenicidad en humanos, pero hay evidencia suficiente para demostrarla en animales de experimentación (82 compuestos). La categoría 2B son agentes con posible efecto carcinógeno en humanos, pero de los cuales se dispone de evidencia de carcinogenicidad limitada en humanos y menos que suficiente en modelos experimentales (311 compuestos). La evidencia de carcinogenicidad en humanos o animales experimentales es inadecuada para los agentes del grupo 3 (499 compuestos). Los agentes del grupo 4 probablemente no sean carcinógenos humanos (1 compuesto).

Carcinógenos químicos Las sustancias químicas que inician la carcinogenia muestran una estructura y función extremadamente diversa e incluyen productos tanto naturales como sintéticos (tablas 29.5 y 29.6). Se clasifican en una de dos categorías: compuestos de acción directa, que no necesitan transformación química para ser carcinógenos; y compuestos de acción indirecta o procarcinógenos, que exigen una conversión metabólica in vivo para tener efectos carcinógenos. Todos estos compuestos, o sus metabolitos activos en la segunda categoría, comparten la propiedad esencial de ser electrófilos altamente reactivos (con átomos que tienen deficiencia de electrones), que pueden reaccionar con los sitios nucleófilos (ricos en electrones) de la célula. Estas reacciones no son enzimáticas y determinan la formación de aductos covalentes entre los carcinógenos químicos y (casi siempre) el ADN. La mayor parte de los carcinógenos químicos deben ser activados por vía metabólica para tener efecto carcinógeno. La vía metabólica que produce el metabolito activo puede ser tan solo una de una serie de vías metabólicas necesarias para la degradación del compuesto de origen. Por tanto, el potencial carcinógeno de un compuesto viene determinado no solo por la reactividad de sus derivados electrófilos, sino por el equilibrio entre las reacciones de activación e inactivación metabólica. La mayor parte de los carcinógenos conocidos son metabolizados por las monooxigenasas dependientes del citocromo P450. Dado que estas enzimas resultan esenciales para la activación de los procarcinógenos, la sensibilidad individual a la carcinogenia viene regulada en parte por los polimorfismos de los genes que las codifican. Por ejemplo, el producto del gen P450 CYP1A1 metaboliza los hidrocarburos aromáticos policíclicos, como los benzopirenos. Aproximadamente un 10% de la población caucásica tiene una forma muy inducible de esta enzima, que se asocia a un aumento del riesgo de cáncer de pulmón en fumadores. Los pacientes que fuman poco y tienen el genotipo susceptible de CYP1A1 tienen un riesgo 7 veces mayor de desarrollar un cáncer de pulmón en comparación con los fumadores sin este genotipo permisivo. La edad, el sexo y el estado nutricional influyen también sobre el metabolismo de los carcinógenos y su probabilidad de inducir malignidad. El ADN es la principal diana de los carcinógenos químicos. La capacidad de estos compuestos de inducir mutaciones se llama potencial

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales

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TABLA 29.5  Algunos carcinógenos químicos del grupo I de la IARC seleccionados CARCINÓGENO QUÍMICO Aflatoxinas Alcohol

Arsénico Asbestos Benceno Bencidina Berilio

Cadmio

Alquitranes Compuestos con cromo Dietilestilbestrol Óxido de etileno Naftilamina Níquel

Radón Sílice Torio 232/Thorotrast Humo del tabaco Cloruro de vinilo

FORMA DE EXPOSICIÓN

PRINCIPAL TIPO DE TUMOR

Ingesta de maíz y cacahuetes contaminados, cultivados en climas húmedos y cálidos Ingesta

Carcinoma hepatocelular

Ingesta; también inhalación por los trabajadores de la fundición Inhalación, históricamente en los astilleros y en la instalación de sistemas de escape/ventilación Inhalación, sobre todo en industrias vinculadas a la gasolina o en la producción de otras sustancias químicas derivadas del benceno Inhalación por los trabajadores de la industria de los tintes Inhalación por los trabajadores de la industria del refinado del metal y la producción de sustancias que contienen berilio; también los trabajadores de la industria aeroespacial, la electrónica y la nuclear Inhalación por los trabajadores implicados en la producción y refinado del cadmio, la fabricación de pilas de cadmio-níquel y otras industrias relacionadas con el cadmio Inhalación, absorción transcutánea en distintos contextos industriales Inhalación durante el revestimiento con cromo, la producción de cromato, la fundición Exposición intrauterina (1938-1971) Inhalación durante la producción de distintas sustancias químicas (p. ej., etilenglicol) Industria de los tintes Inhalación, ingesta o contacto con la piel en las plantas de producción o fundición del níquel o aleaciones del mismo o en las operaciones de galvanoplastia Inhalación en minas subterráneas, sótanos Trabajadores de canteras y de granito, cerámica, ladrillos refractarios Uso médico como contraste hasta la década de 1950, consumo de aguas de pozo próximas a empresas que emplean torio (p. ej., aeroespacial) Inhalación Inhalación durante la producción de cloruro de vinilo (p. ej., tuberías de PVC)

Carcinoma epidermoide de orofaringe y esófago, cáncer de mama, carcinoma colorrectal, carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma intrahepático Cáncer de piel, cáncer de pulmón, angiosarcoma hepático Mesotelioma, cáncer de pulmón Leucemia Cáncer de vejiga Cáncer de pulmón

Cáncer de pulmón

Cáncer de piel, cáncer de escroto Cáncer de pulmón Adenocarcinoma de células claras de vagina y cérvix uterino Leucemia, linfoma Cáncer de vejiga Cáncer de pulmón, cáncer nasal

Cáncer de pulmón Cáncer de pulmón Angiosarcoma hepático, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, vesícula biliar y conductos biliares Cáncer de pulmón, cáncer orofaríngeo, cáncer de laringe, cáncer de esófago, cáncer de páncreas Angiosarcoma hepático, carcinoma hepatocelular, tumores cerebrales, cáncer de pulmón, neoplasias malignas hematopoyéticas

IARC, International Association for Research on Cancer. Basado en la información tomada de IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: International Agency for Research on Cancer (IARC), 2018. (https://monographs.iarc.fr/wp-content/uploads/2018/07/Table4.pdf).

TABLA 29.6  Algunos carcinógenos

farmacológicos del grupo I de la IARC seleccionados

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CARCINÓGENO FARMACOLÓGICO Azatioprina

Ciclofosfamida Clorambucilo Ciclosporina Tamoxifeno Estrógenos (ACO, THS)

PRINCIPAL TIPO DE TUMOR Linfoma no hodgkiniano, carcinoma epidermoide cutáneo, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma Cáncer de vejiga, leucemia Leucemia Leucemia, linfoma, cáncer de piel no melanoma Cáncer de endometrio Cáncer de mama y endometrio

ACO, anticonceptivos orales; IARC, International Agency for Research on Cancer; THS, tratamiento hormonal sustitutorio. Basado en la información de IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: International Agency for Research on Cancer (IARC), 2018 (https://monographs.iarc.fr/wp content/ uploads/2018/07/Table4.pdf).

mutágeno. La prueba de Ames es el método más frecuente para evaluar el potencial mutágeno y mide la capacidad de una sustancia química de inducir mutaciones en la bacteria Salmonella typhimurium. La mayor parte de los carcinógenos químicos conocidos tienen una puntuación positiva en la prueba de Ames, de forma que sirve para la detección selectiva. Sin embargo, no todos los compuestos que tienen potencial mutágeno in vitro también tienen efectos in vivo. Aunque no existe ninguna mutación única para todos los carcinógenos químicos, se ha demostrado que los compuestos individuales inducen cambios característicos en el ADN. Por ejemplo, la aflatoxina B1 induce una transconversión G:C → T:A en el codón 249 del gen TP53 (mutación 249ser p53). Los individuos procedentes de áreas en las que existe un alto nivel de exposición a la aflatoxina B1 desarrollan un CHC con esta mutación característica. Esta mutación es una alteración infrecuente en el CHC causado por otros agentes, como el virus de la hepatitis B (VHB). La carcinogenicidad de algunas sustancias químicas aumenta por la administración posterior de otros agentes, llamados promotores, que por sí solos no son oncógenos. Entre estas se encuentran los ésteres de forbol, las hormonas y los fenoles. Su característica fundamental es la capacidad de inducir la proliferación celular. La promoción puede

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V  Oncología quirúrgica

implicar a muchos compuestos que actúan como promotores sobre las distintas vías de regulación, con la expansión clonal de las células iniciadas como resultado final.

Carcinogenia por radiación Las dos formas más importantes de radiación que producen cambios malignos en las personas son la radiación ultravioleta (UV) y la ionizante (RI). Aunque la RI causa distintos cánceres de forma demostrada, la radiación UV está implicada sobre todo en los cánceres de piel. Es típico un prolongado período de latencia entre la exposición a la radiación y la aparición del cáncer clínico. La radiación UV es un factor de riesgo conocido del carcinoma epidermoide, el carcinoma basocelular y posiblemente del melanoma (este último está mucho más vinculado con las quemaduras solares graves, mientras que los dos primeros se relacionan con la radiación UV acumulada). El grado de riesgo depende del tipo de rayos UV, la intensidad de la exposición y la cantidad de melanina presente en la piel de cada individuo. La porción UV del espectro electromagnético puede dividirse en tres rangos de longitud de onda: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) y UVC (200-280 nm), de las cuales la más importante es la UVB. La UVC, que es un potente mutágeno también, se filtra en la capa de ozono del planeta. La carcinogenicidad de la UVB se debe a la formación de dímeros de pirimidina en el ADN. Esta lesión se puede reparar gracias a la vía de reparación por escisión de nucleótidos. Se trata de un proceso multiescalonado, en el que se reconocen las lesiones en las hebras de ADN, se cortan y eliminan y se sintetiza un parche que contiene la secuencia de nucleótidos correcta, que posteriormente se incorpora a la estructura del ADN. Si la exposición al sol es excesiva, la capacidad de esta vía se ve superada y algunas lesiones del ADN no se reparan. La xerodermia pigmentosa, que se caracteriza por una fotosensibilidad extrema y un aumento de 2.000 veces del riesgo de cáncer de piel, se debe a mutaciones de los genes implicados en la reparación mediante escisión de nucleótidos. La RI incluye la electromagnética (rayos X y rayos γ) y las partículas (partículas α y β, protones y neutrones). La RI puede ser tanto un carcinógeno como un agente terapéutico. La RI está compuesta por partículas con carga eléctrica, que atraviesan los tejidos y depositan energía y el objetivo es que consigan matar a las células neoplásicas que se dividen con rapidez. La RI funciona de forma directa ocasionando roturas en el ADN mono o bicatenario y también de forma indirecta produciendo radiólisis del agua dentro de las células, con formación de ERO. Los principales ERO que se forman son los radicales libres de hidroxilo, que producen más lesiones en el ADN. La RI también actúa de forma indirecta mediante la inducción del sistema Rac1/NADPH oxidasa citosólico, lo que aumenta todavía más la formación de ERO y las consiguientes lesiones del ADN. Las ERO son clave para las lesiones celulares y las células tumorales que sobreviven en condiciones hipóxicas son 3 veces más resistentes a las lesiones inducidas por radiación que las células aerobias. Además de sus efectos sobre las células tumorales se ha demostrado que la radioterapia dirigida moderna suele condicionar una regulación al alza de los marcadores inmunitarios antitumorales y que puede tener un efecto sinérgico al combinar la radioterapia con el tratamiento de base inmunitaria. El objetivo de la RI es destruir las células tumorales, al tiempo que se conserva la máxima cantidad de masa celular normal posible. Las células normales suelen ser capaces de regular al alza las enzimas reparadoras de lesiones en el ADN, como PARP1, que reconoce las roturas en el ADN de una sola célula y recluta las enzimas para reparar las lesiones. Las roturas de la doble cadena se reconocen por ATM, junto con MRE-RAD50 y NBS1, y se reparan. Por eso, tiene sentido que las mutaciones bialélicas de ATM, como se encuentran en los pacientes con ataxia telangiectasia, se consideren una contraindicación absoluta a la radioterapia. La radioterapia se ha empleado típicamente en enfermedades, como el carcinoma de mama y recto, para mejorar el control locorregional. Esto se ha demostrado en gran medida, pero

TABLA 29.7  Algunos carcinógenos infecciosos del grupo I de la IARC seleccionados CARCINÓGENOS INFECCIOSOS Virus de ADN Virus de Epstein-Barr

Hepatitis B Virus del papiloma humano tipos 16, 18 Virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi (VHH-8) Virus de ARN Hepatitis C Virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1/sida

Virus linfótropo de los linfocitos T humano de tipo 1 Bacterias Helicobacter pylori Parásitos Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini Schistosoma haematobium

PRINCIPAL TIPO DE TUMOR Linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, linfoma asociado a la inmunodepresión, carcinoma nasofaríngeo Carcinoma hepatocelular Carcinoma de cérvix, carcinoma de ano Sarcoma de Kaposi

Carcinoma hepatocelular Definen sida: sarcoma de Kaposi, cáncer de cérvix, linfoma no hodgkiniano No definen sida: cáncer de pulmón, cáncer de ano, linfoma de Hodgkin, cáncer orofaríngeo, carcinoma hepatocelular, carcinoma de vulva, carcinoma de pene Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

Adenocarcinoma gástrico, linfoma MALT gástrico, linfoma B difuso de células grandes gástrico Colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular Cáncer de vejiga

ADN, ácido desoxirribonucleico; ARN, ácido ribonucleico; IARC, International Agency for Research on Cancer; MALT, tejido linfoide asociado a mucosas; sida, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; VHH-8, virus del herpes humano tipo 8. Basado en la información de IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans: International Agency for Research on Cancer (IARC), 2018 (https://monographs.iarc.fr/wp content/ uploads/2018/07/Table4.pdf).

dados los posibles efectos en tejidos no diana, existe un riesgo pequeño, pero real, de desarrollo de neoplasias malignas secundarias. En un reciente estudio sobre casi 400.000 mujeres con cáncer de mama principalmente en estadio precoz sometidas a radioterapia adyuvante, un 13% de las pacientes desarrollaron un segundo tumor maligno tras una mediana de seguimiento de ∼9 años y un 3,4% de ellas guardaban relación con el tratamiento de radioterapia.34 Los supervivientes de las bombas atómicas arrojadas sobre Hiroshima y Nagasaki quedaron expuesto a una gran carga de RI y muchos desarrollaron leucemias tras un período de latencia media de 7 años. Los supervivientes también presentaron una mayor incidencia de tumores de órganos sólidos (p. ej., mama, colon, tiroides y pulmón). La radioterapia sobre la cabeza y el cuello en la infancia se ha vinculado a una alta incidencia de cáncer de tiroides en la edad adulta. Los distintos tejidos muestran una vulnerabilidad definida a la carcinogenia por radioterapia. Los tejidos más vulnerables son los hematopoyéticos, que producen leucemias (salvo la leucemia linfática crónica), seguidos de los tiroideos. En el grupo intermedio se encuentran la mama, el pulmón y las glándulas salivales. La piel, el hueso y el tubo digestivo son relativamente radiorresistentes.

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales CUADRO 29.1  Principios y estrategias

de la carcinogenia vírica

Rasgos frecuentes en la oncogenia vírica • Los oncovirus son necesarios, pero no suficientes, para la carcinogenia vírica. • Los carcinomas asociados a virus se producen en el contexto de una infección persistente y solo muchos años después de la infección inicial. • El sistema inmunitario puede tener una actividad pro- o antiviral. Estrategias de replicación y persistencia de los oncovirus humanos • Encontrar/generar condiciones para la replicación. • Inducir el ciclo celular; reprogramar el metabolismo; inducir la angiogenia. • Garantizar una replicación correcta. • Reclutar o inhibir DDR.* • Maximizar la producción de virus. • Prevenir la apoptosis hasta que el virión madure; escape de la inmunidad. • Multiplicación de los episomas o provirus latentes. • Supervivencia celular; inmortalización celular; proliferación celular. *Si los virus contienen un genoma ADN, el ADN del virus será percibido por el DDR del huésped, con la consiguiente inhibición del crecimiento vírico. Sin embargo, cuando el virus se escapa de los mecanismos DDR y sobrevive, la vía DDR regulada al alza aumentará la adquisición de mutaciones por las células y algunas de ellas podrán producir oncogenia. DDR, respuesta al daño de ADN. Adaptado de Mesri EA, Feitelson MA, Munger K. Human viral oncogenesis: A cancer hallmarks analysis. Cell Host Microbe. 2014;15:266–282.

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Carcinógenos infecciosos Una de las primeras observaciones de la posible relación causal entre el cáncer y los agentes transmisibles fue propuesta por Peyton Rous en 1911, cuando demostró que los extractos libres de células de los sarcomas de pollo podían transmitir sarcomas a otros animales a los que se inyectaban. Posteriormente se demostró que esto se debía a la transmisión vírica del cáncer por el virus del sarcoma de Rous. Los agentes infecciosos (tabla 29.7) pueden causar o aumentar el riesgo de malignidad por distintos mecanismos, incluida la transformación directa, la expresión de oncogenes que interfieren en los puntos de control del ciclo celular o la reparación del ADN, la expresión de citocinas u otros factores de crecimiento y la alteración del sistema inmunitario. Carcinogenia vírica.  Aproximadamente un 12% de todos los tumores humanos en el mundo se deben a los virus y más del 80% de estos casos se encuentran en países en vías de desarrollo.35 Este número refleja principalmente dos neoplasias malignas: el carcinoma de cérvix causado por el virus del papiloma humano y el carcinoma hepatocelular causado por los virus VHB y de la hepatitis C (VHC). Bases de la carcinogenia vírica.  Los oncovirus y sus huéspedes humanos han evolucionado de forma paralela, ambos con el objetivo de sobrevivir. Los seres humanos han desarrollado defensas inmunitarias para erradicar los virus y los virus han adquirido mecanismos para evadir las defensas del huésped. Los oncovirus tratan de generar una infección a largo plazo al tiempo que huyen del sistema inmunitario. Estos oncovirus emplean varias estrategias para sobrevivir y proliferar (cuadro 29.1). Oncovirus ADN.  Los virus ADN oncológicos suelen depender de la maquinaria de la célula huésped para replicar su genoma vírico y varios virus de este grupo tienen potencial oncógeno. Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia a varios tipos de linfoma y carcinoma nasofaríngeo. El VEB puede quedar latente en los linfocitos B del huésped y en algunos casos puede condicionar el desarrollo de un cáncer. El VEB puede conseguir que los linfocitos B se conviertan en linfocitos B de memoria en reposo a través de una serie de acontecimientos bien definidos, solo cuando se expresa ARN del VEB, pero no productos proteicos del virus. En los linfocitos B de memoria que se dividen, el VEB

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puede elegir uno de tres programas celulares definidos (los denominados latencia I, II y III), que conducen al desarrollo de un cáncer (latencia I, linfoma de Burkitt; latencia II, enfermedad de Hodgkin y carcinoma nasofaríngeos; y latencia III, linfoma asociado a la inmunodepresión). El virus del papiloma humano, que produce un 5% de los cánceres a nivel mundial, es un virus ADN con 150 subtipos. Dentro de estos, los tipos 16 y 18 son los que tienen máximo potencial oncógeno. Estos subtipos de alto riesgo codifican las proteínas E6 y E7. E6 se liga al supresor de tumores p53 y lo marca para la degradación mediada por ubicuitina, mientras que E7 marca el supresor de tumores Rb y lo conduce a la degradación por proteosomas. Estos acontecimientos oncógenos determinan la aparición del cáncer de ano y cérvix. Actualmente se dispone de una vacuna que previene estos subtipos de alto riesgo del virus del papiloma humano.36 Otro oncovirus ADN es el poliomavirus de las células de Merkel, que se asocia con hasta un 80% de los carcinomas de células de Merkel. La positividad vírica observada en este tipo de carcinomas conduce a la presentación de antígenos víricos altamente inmunógenos a los linfocitos, lo que permite obtener una notable tasa de respuestas con la inmunoterapia anti-PD-1 (frecuencia de respuestas objetivas [ORR] 56% en los carcinomas de células de Merkel avanzados).37 Otros oncovirus ADN incluyen el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi y el VHB (v. tabla 29.7). Oncovirus ARN.  La maquinaria genética de los virus ARN es ARN en lugar de ADN. Algunos oncovirus ARN, denominados retrovirus, están compuestos por un genoma vírico ARN monocatenario que se transcribe en una copia de ADN bicatenario, que posteriormente se integra al ADN cromosómico de la célula. Dos virus oncógenos de esta familia son el de la leucemia y el linfoma T humano 1, que produce leucemia/linfoma T en adultos, y el virus de la inmunodeficiencia humana 1. El virus de la leucemia y linfoma T humano 1 infecta los linfocitos T CD4+ maduros y determina la oncogenia mediante dos estadios distintos y bien definidos. En primer lugar, la oncoproteína vírica Tax se regula al alza y permite la supervivencia y proliferación celular. Posteriormente, se regula al alza la proteína del virus de la leucemia y linfoma T humano 1 bZIP (HBZ). HBZ permite fomentar la supervivencia y la replicación celular (porque aumenta la transcripción del promotor E2F) y también evadir la destrucción inmunitaria. Estos dos estadios del proceso oncógeno conducen al desarrollo de la leucemia y linfoma T en adultos. El virus de la inmunodeficiencia humana 1 se asocia a varios tipos de cáncer distintos. El mecanismo de formación de cánceres incluye la inflamación crónica, la estimulación antigénica, las alteraciones en la liberación de citocinas y el aumento de la frecuencia de infección por oncovirus. Además, los recuentos de linfocitos T CD4+ inferiores a 200 (que caracterizan el sida) permiten la aparición de los tumores malignos que definen el sida (p. ej., sarcoma de Kaposi, linfoma no hodgkiniano y cáncer de cérvix). Virus de la hepatitis B y C.  El VHB es un pequeño virus ADN envuelto, mientras que el VHC es un virus ARN pequeño. Ambos se transmiten fundamentalmente por vía sanguínea (VHB o VHC) o por los líquidos corporales (VHB). La infección crónica por el VHC o el VHB puede ocasionar inflamación hepática, destrucción de hepatocitos y fibrosis, que pueden culminar en cirrosis y CHC. EL CHC es una de las principales causas de mortalidad por cáncer y actualmente representa el tercer tumor más mortífero a nivel mundial. Los VHC y VHB son endocitados por los hepatocitos y posteriormente el ADN del VHB, pero no el ARN del VHC, es integrado en el genoma de los hepatocitos. Se han descrito ocho genotipos del VHB y en EE. UU. predomina el tipo C. Este genotipo muestra una tendencia a desarrollar una fibrosis hepática avanzada y una mayor frecuencia de CHC. La frecuencia de desarrollo de infección crónica en los individuos con infección aguda es del 5-10% (90% en lactantes). Un 40% de los pacientes con infección crónica no tratados desarrollarán una cirrosis. El VHC tiene 6 genotipos fundamentales, de los que el más frecuente es el tipo 1, que es el más difícil de tratar.

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V  Oncología quirúrgica

A diferencia del VHB, la mayor parte de los pacientes infectados por el VHC (∼75%) acabarán desarrollando la enfermedad crónica. Un agente fundamental de la carcinogenia de CHC mediada por el VHB crónico es el Ag X codificado por el VHB (HBx). HBx estimula la división y el crecimiento celular mediante la activación tanto de las ciclinas como de las cinasas dependientes de ciclina y también mediante la supresión directa de p53 (por unión directa) y Rb (mediante fosforilación).35 Hbx también estimula vías, como RAS y JAK/STAT, y HBx nuclear fomenta la activación de factores de transcripción, como SMAD4 y ATF-3. Hbx impide la apoptosis mediante el bloqueo de las caspasas 8 y 3 y la activación de NF-kB. HBx también incrementa la producción de citocinas inflamatorias. Además, HBx aumenta la formación de ERO, al tiempo que fomenta la supervivencia celular gracias a la regulación al alza de HIF1α, que activa la angiogenia. Todos estos factores, además de otros no mencionados, contribuyen a la lesión hepática y la formación del CHC. HBx también induce la infiltración por el CHC y las metástasis a distancia porque aumenta la expresión de las metaloproteinasas de la matriz. El VHC codifica las proteínas NS3 y NS5A, que actúan ambas a través de la vía de β-catenina aumentando la proliferación de los hepatocitos. Además, las proteínas del core codificadas por el VHC aumentan la expresión de ciclina E y CDK2 y de este modo fomentan la progresión del ciclo celular y el crecimiento de las células. El core del VHC y la proteína NS3 bloquean múltiples supresores de tumores y la proteína del core inhibe la caspasa 8, de forma que inhibe la apoptosis celular. Se ha demostrado que el miR181 fomenta la expresión de marcadores de célula madre en el CHC y es regulado al alza por los VHC y los VHB. También se ha demostrado una regulación al alza de VEGF, que fomenta la angiogenia, con el VHB y el VHC. Por suerte, actualmente se dispone ya de fármacos activos frente a la infección crónica por el VHB y el VHC y se dispone de una vacuna eficaz para prevenir el VHB desde la década de 1980.36 Carcinogenia bacteriana.  La infección por H. pylori es la única infección bacteriana que se recoge como carcinógeno nivel I por la IARC. Fue la primera bacteria vinculada directamente con el cáncer humano. La infección por cepas de H. pylori que son portadoras del gen del antígeno A asociado a la citotoxina (cagA) se asocia al carcinoma gástrico. El producto del gen cagA, CagA, se transporta al interior de las células epiteliales gástricas por el sistema de secreción bacteriana de tipo IV, que básicamente es una jeringa molecular.38 Cuando se encuentra dentro de la célula, CagA es una tirosina fosforilada por las cinasas de la familia SRC y luego puede unirse de forma específica a la fosfatasa oncógena SHP2 y activarla. La SHP2 activada se ha vinculado con varios cánceres. Además, en las células epiteliales gástricas, CagA puede condicionar la degradación de p53. Por último, el mecanismo de secreción de tipo 4 descrito interacciona con la integrina-β1, que luego recluta a NF-kB y determina la transcripción de los genes NF-kB, que fomentan la supervivencia. H. pylori también genera un estado inflamatorio crónico y la activación de la vía de β-catenina. Además de H. pylori, se cree que varias bacterias más contribuyen a la formación del cáncer, aunque ninguna de ellas se incluye dentro de los carcinógenos de nivel 1. Un ejemplo es Chlamydia trachomatis, que infecta la vía urogenital baja. Esta infección provoca cambios epigenéticos e induce daño en el ADN del huésped. Además, fomenta la degradación de p53 y se cree que contribuye al riesgo de carcinoma de cérvix.

Carcinogenia parasitaria Se ha demostrado también que los parásitos determinan la formación de tumores. Las duelas hepáticas Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini, endémicas en varios países del hemisferio oriental, son carcinógenos de nivel 1 y se han vinculado como factores causales en algunos casos de colangiocarcinoma y también se han asociado (aunque en menor grado) con el CHC. Tanto C. sinensis como O. viverrini se alimentan de las células epiteliales biliares.39 El daño de estas células, junto con los productos de excreción liberados por las duelas, condiciona una lesión de la vía biliar con ulceraciones. Se cree que la infección crónica

prolongada progresa a metaplasia, seguida de displasia y cáncer. La duela hematológica Schistosoma haematobium también se considera un carcinógeno de nivel 1 y se ha vinculado con cánceres de la vejiga urinaria. S. haematobium aparece principalmente en África y Oriente Medio e infecta el tracto urogenital. Provoca inflamación crónica, que evoluciona a displasia y cáncer. El tratamiento de primera línea de las infecciones por todas las duelas comentadas es pracicuantel.

Inflamación crónica Desde hace tiempo se relaciona la inflamación crónica en ausencia de infección con el desarrollo de cáncer. Entre los ejemplos se puede citar el desarrollo de carcinoma epidermoide cutáneo en áreas de ulceración crónica (úlcera de Marjolin), el alto riesgo de carcinoma colorrectal en pacientes con colitis ulcerosa y el riesgo ya comentado de colangiocarcinoma en pacientes con una infección de larga evolución por C. sinensis. Un mecanismo para el desarrollo de un cáncer es que la inflamación aumente la expresión de factores de transcripción proinflamatorios, como NF-kB, HIF1α y/o STAT3.19 Estos factores de transcripción determinan la regulación al alza de distintas enzimas (p. ej., COX2) y también citocinas y quimiocinas (p. ej., IL-6 y TNF-α). De este modo se reclutan diversas células inmunitarias que controlan la oncogenia. Existen algunos datos sobre la posibilidad de que los fármacos antiinflamatorios prevengan y/o ayuden en el tratamiento del cáncer en algunos subgrupos de pacientes, lo que apoya todavía más el papel de la inflamación como responsable de una parte de la oncogenia.

MARCADORES TUMORALES Los marcadores tumorales son indicadores de alteraciones celulares, bioquímicas, moleculares o genéticas, que permiten reconocer una neoplasia. Se trata de medidas subrogadas de la biología del cáncer, que aportan información sobre el comportamiento clínico del tumor. Esto resulta especialmente útil cuando el cáncer no se detecta clínicamente. La información aportada puede ayudar a diferenciar la enfermedad benigna y maligna; se puede correlacionar con la cantidad de tumor existente («carga tumoral»); puede permitir la subclasificación de los pacientes para una estadificación más precisa; puede aportar información pronóstica, valorando la ausencia o presencia de un marcador o su concentración; y puede orientar la selección del tratamiento y predecir la respuesta al mismo. El marcador tumoral ideal se define por tres características. En primer lugar, debería ser expresado exclusivamente por el tumor concreto. En segundo lugar, debería ser fácil obtener la muestra para medir el marcador tumoral. En tercer lugar, la propia determinación debería ser reproducible, rápida y barata. Actualmente no existe ningún marcador que cumpla todos estos criterios para ningún tumor, ni tampoco existe un cáncer específico en el que los biomarcadores describan por completo su comportamiento. Los marcadores tumorales se pueden incluir en cuatro categorías generales: células completas, proteínas, ARN y ADN (cuadro 29.2). Los marcadores tumorales presentes en los líquidos corporales, sobre todo en la sangre y la orina, son los que más potencial de aplicación clínica tienen por la facilidad de acceso para el análisis de los mismos y porque se pueden obtener muestras repetidas para una monitorización in vivo de la enfermedad maligna en términos de progresión o recaída, metástasis y respuesta al tratamiento. En lugar de realizar una revisión exhaustiva de todos los marcadores tumorales, en esta sección se recogen las principales categorías de estos y se describe la evidencia para aquellos que actualmente se encuentran en uso clínico. Es interesante destacar que los biomarcadores proteicos y el análisis de mutaciones en el ADN forman parte de las pruebas analíticas aprobadas por la FDA y la CLIA para uso clínico habitual en los pacientes con distintos tumores sólidos. El análisis de ARN, la proteómica, el ADN tumoral circulante (ctADN), las células tumorales circulantes (CTC) y la epigenética todavía no están aprobadas para uso clínico, aunque posiblemente reciban la aprobación por la gran

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales

cantidad de datos preclínicos que se están generando y que apoyan su uso como marcadores diagnósticos predictivos y pronósticos.

Pronóstico.  La elevación de las concentraciones de CEA refleja la carga tumoral presente. El grado de elevación de CEA se correlaciona con estadios progresivos de la enfermedad, por lo que se considera que estas concentraciones tienen valor pronóstico. La concentración de CEA sérico preoperatoria es un factor predictor independiente de la supervivencia; cuanto más alta es esta concentración preoperatoria, peor será el pronóstico. Este efecto persiste, incluso tras estratificar a los pacientes en función de la resecabilidad y la extensión de la infiltración local por el tumor. Monitorización.  La aplicación más frecuente de CEA es la monitorización de la recidiva tumoral en los pacientes. Una concentración de CEA superior a 5 ng/ml en cualquier paciente sometido a tratamiento por un adenocarcinoma colorrectal se debería considerar una recaída, salvo que se demuestre lo contrario.40 El punto de corte para la recidiva en 5 ng/ml tiene una sensibilidad del 71% y una especificidad del 88%, mientras que un punto de corte de 10 ng/ml tiene una sensibilidad del 68% y una especificidad del 97%. Una revisión reciente de Cochrane ha recomendado emplear un punto de corte de 10 ng/ml durante la monitorización.41 El CEA también es útil para la monitorización de la respuesta a la quimioterapia en pacientes con un carcinoma colorrectal metastásico. Una concentración de CEA elevada es un factor independiente de mala supervivencia y progresión durante el tratamiento quimioterápico basado en 5-fluorouracilo en pacientes con un carcinoma colorrectal metastásico. Además, los pacientes con un cáncer avanzado cuyas concentraciones de CEA disminuyen durante la quimioterapia sobreviven significativamente más tiempo que aquellos pacientes cuyas concentraciones de CEA no se modifican o aumentan.

Marcadores tumorales proteicos

α-fetoproteína

CUADRO 29.2  Biomarcadores tumorales Células enteras Células tumorales enteras. Proteínas Proteínas asociadas al tumor. Marcadores basados en el ARN ADN tumoral. mARN, miARN, lncARN. Marcadores basados en el ADN ADN tumoral. Polimorfismos de un solo nucleótido. Fusiones génicas. Cambios en el número de copias de ADN. Cambios epigenéticos. Metilación diferenciada. Resumen de posibles biomarcadores tumorales. Células enteras: en el lecho tumoral o en la circulación, proteínas/ADN/ARN, en el contexto de la biopsia de tumor o secretadas/desprendidas del tumor. lncARN, ARN no codificante de cadena larga; mARN, ARN mensajero; miARN, micro-ARN.

Las proteínas fueron el primer tipo de marcadores tumoral y por eso se consideran los marcadores tumorales «clásicos». Sin embargo, a pesar de décadas de investigación, son relativamente pocos los que se encuentran en uso clínico. Además, los empleados suelen quedarse cortos de sensibilidad y especificidad. Sus concentraciones en suero o plasma se suelen correlacionar con la carga tumoral, porque se excretan por la neoplasia en crecimiento.

Antígeno carcinoembrionario

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El antígeno carcinoembrionario (CEA) es probablemente el más estudiado de los marcadores tumorales de cáncer y se usa principalmente en pacientes con carcinoma colorrectal. Se trata de una proteína oncofetal, presente normalmente durante la vida fetal, pero que puede aparecer en concentraciones bajas en adultos sanos.40 Estructuralmente se trata de una glucoproteína de 200 kDa de masa molecular y es un componente del glucocáliz, localizado en la vertiente luminal de la membrana celular de las células intestinales epiteliales normales. CEA forma parte de una extensa familia de proteínas, relacionadas con la superfamilia del gen de las inmunoglobulinas. La propia molécula se secreta hacia la circulación y aparece también en las secreciones mucosas gástricas, del intestino delgado y de la vía biliar. Se ha demostrado que el CEA está implicado en la adhesión celular y puede inhibir la apoptosis inducida por la pérdida de anclaje a la MEC. Determinación.  Las pruebas de inmunoensayo permiten determinar las concentraciones séricas de CEA de forma precisa, reproducible y relativamente barata. Las concentraciones séricas inferiores a 2,5 ng/ml son normales; entre 2,5 y 5,0 ng/ml son límites y cuando superan 5,0 ng/ml se consideran elevadas. Pueden encontrarse concentraciones límite en trastornos benignos, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la pancreatitis, la cirrosis y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El tabaco también puede aumentar la concentración de CEA y el límite superior de la normalidad se considera en fumadores 5 ng/ml. Detección selectiva.  CEA no es una prueba útil para la detección selectiva, porque tiene una sensibilidad baja en la enfermedad en estadio precoz. Las concentraciones de CEA solo se elevan en un 40% de los pacientes con enfermedad localizada.

La α-fetoproteína (AFP) se emplea en la detección y tratamiento del CHC. Es un antígeno oncofetal constituido por un polipéptido monocatenario con una masa molecular de 700 kDa. Las concentraciones están elevadas en el feto, disminuyen a niveles bajos tras el nacimiento y se elevan durante el embarazo. Se sintetiza por los hepatocitos y los tejidos digestivos de origen endodérmico. Determinación.  La AFP se mide mediante inmunoensayo. El límite superior de la normalidad en adultos sanos no gestantes es inferior a 10 ng/ml. Por desgracia, la AFP dista mucho de ser un marcador tumoral perfecto y en un estudio que empleó un punto de corte de 20 ng/ml, la sensibilidad del resultado positivo en pacientes con un CHC conocido fue solo del 54%. Las concentraciones de AFP pueden estar elevadas en el carcinoma de testículo distinto del seminoma, para el cual es un marcador tumoral válido (v. marcadores tumorales, α-fetoproteína y gonadotropina coriónica humana en la subsección sobre tumores de células germinales testiculares). La AFP puede estar también elevada en el colangiocarcinoma intrahepático, en algunas metástasis de carcinoma colorrectal y en pacientes con enfermedades hepáticas, sin un CHC de base. Detección selectiva.  La AFP se emplea para la detección selectiva de poblaciones de alto riesgo junto con la ecografía. El punto de corte típico son 100 ng/ml, aunque esta cifra varía de forma notable. En un reciente metaanálisis sobre la detección selectiva de CHC en cirróticos, la ecografía y la determinación de AFP consiguieron una sensibilidad de 97% para el diagnóstico de CHC (78% la ecografía aislada),42 aunque cabe esperar que la sensibilidad para la enfermedad precoz de la detección selectiva con ecografía y AFP combinada sea menor (sensibilidad del 63%). Es interesante recordar que los puntos de corte de AFP alta para estos estudios han oscilado entre 15 y 200 ng/ml. La AFP por sí sola es una mala herramienta de detección selectiva con una sensibilidad solo del 31%. Pronóstico.  La concentración de AFP refleja el tamaño tumoral y las concentraciones superiores a 400 ng/ml se asocian a tumores más grandes. En consecuencia, se ha demostrado la correlación entre la AFP y el estadio y el pronóstico. La velocidad de incremento, que se mide como el tiempo de duplicación de la AFP, también se asocia a un peor pronóstico. Además, se ha correlacionado la respuesta de la AFP al tratamiento con la supervivencia libre de enfermedad y global.

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V  Oncología quirúrgica

Monitorización.  Se ha demostrado que la AFP disminuye tras la resección o la ablación y las concentraciones tras la resección completa deberían ser inferiores a 10 ng/ml. Además, estas concentraciones suelen disminuir tras la quimioterapia eficaz. De este modo, la monitorización de la AFP evita un uso prolongado de una quimioterapia ineficaz. La AFP forma parte del régimen de vigilancia convencional de los pacientes con un CHC en lista de trasplante.

Antígeno de los hidratos de carbono 19-9 El antígeno de los hidratos de carbono 19-9 (CA19-9) se emplea de forma generalizada como marcador sérico del adenocarcinoma ductal de páncreas, pero su uso se limita a monitorizar las respuestas al tratamiento, no como marcador diagnóstico. Es una glucoproteína de tipo mucina expresada en la superficie de las células tumorales del cáncer de páncreas e inicialmente se detectó con anticuerpos monoclonales generada frente a líneas celulares de cáncer de colon en un modelo murino. El epítopo de CA19-9 normalmente está presente en el árbol biliar. La enfermedad de la vía biliar, tanto aguda como crónica, puede elevar las concentraciones séricas de CA19-9. Determinación.  El CA19-9 se detecta mediante inmunoensayo y el límite superior de la normalidad en un adulto sano es 37 U/ml. La utilidad de CA19-9 como marcador diagnóstico está limitada por diversos motivos. En primer lugar, los pacientes con antígeno del grupo sanguíneo de Lewisa negativo (10% de la población) no pueden sintetizar CA19-9, por lo que en estos individuos no se debería emplear como marcador serológico. En segundo lugar, los pacientes con enfermedades benignas de la vía biliar pueden tener altas las concentraciones. En tercer lugar, además de en el cáncer de páncreas, las concentraciones de CA19-9 pueden estar aumentadas en pacientes con otros cánceres, como los de vía biliar (95%), estómago (5%), colon (15%), hígado (CHC, 7%) y pulmón (13%). Detección selectiva.  Las concentraciones séricas de CA19-9 superiores a 37 U/ml tienen una sensibilidad del 79-80% y una especificidad del 82-90% para el diagnóstico del adenocarcinoma ductal de páncreas en pacientes sintomáticos. Por desgracia, el valor predictivo positivo en el cáncer de páncreas cuando se emplea como herramienta de detección selectiva en la población general es solo del 0,9%. Por tanto, las concentraciones de CA19-9 no son útiles como herramienta de detección selectiva. En los pacientes sintomáticos, el incremento de CA19-9 progresivo aumenta la exactitud del diagnóstico de cáncer de páncreas. Cuando en esta población se emplea un punto de corte de 100 U/ml, la especificidad se aproxima casi a un 98% perfecto. Pronóstico.  En los pacientes con un cáncer de páncreas que tienen CA19-9 detectable en suero, se ha demostrado una correlación entre la concentración de este y la carga tumoral. Por ejemplo, las concentraciones más altas de CA19-9 se correlacionan típicamente con un estadio tumoral más avanzado. En los pacientes sometidos a cirugía curativa, los pacientes cuyas concentraciones de CA19-9 se normalizaban sobreviven más que los que no. Monitorización.  Las determinaciones seriadas de CA19-9 se emplean para monitorizar la respuesta al tratamiento. Además, se ha demostrado que un incremento de la concentración de CA19-9 tras la resección curativa precede a la evidencia clínica o radiológica de recaída. En los pacientes con una enfermedad irresecable o metastásica, la falta de descenso de las concentraciones de CA19-9 tras la quimioterapia indican mala respuesta del tumor. Sin embargo, en ambas situaciones la ausencia de tratamientos alternativos eficaces limita la utilidad de la monitorización seriada de CA19-9.

Antígeno prostático específico El antígeno prostático específico (PSA) es una proteasa de serina, formada en el epitelio prostático y secretada hacia los conductos prostáticos. Su función es digerir el gel que se forma en el líquido seminal tras la eyaculación. En circunstancias normales solo una pequeña cantidad de PSA sale hacia la circulación. Al aumentar el tamaño de la glándula (p. ej., pacientes con hiperplasia benigna de próstata) o distorsionarse la arquitectura, se incrementan las concentraciones de PSA

sérica. Por tanto, el PSA se considera un marcador específico de tejido, no de cáncer de próstata; los pacientes sometidos a una prostatectomía radical curativa y las mujeres no tienen PSA detectable.

Determinación El PSA se mide mediante inmunoensayo. Además de en la hiperplasia prostática benigna, otras circunstancias en las que aumentan las concentraciones de PSA sérica son la prostatitis, el masaje prostático, la biopsia prostática y el tacto rectal, aunque la elevación tras esta última es mínima y es posible medir la concentración de PSA incluso después de hacerlo para utilizar la misma consulta. Los estudios iniciales establecieron un límite superior de la normalidad para el PSA en 4 ng/ml y se consideraba que las concentraciones superiores a 10 ng/ml eran sugestivas de malignidad y las situadas entre 4 y 10 ng/ml eran indeterminadas. Desde ese momento se ha visto que el límite superior de la normalidad de PSA aumenta con la edad. El valor típico son 2,5 ng/ml entre los 40 y 49 años, 3,5 ng/ml entre los 50 y 59 años, 4,5 ng/ml entre los 60 y 69 y 6,5 ng/ml a partir de los 70 años. La velocidad de aumento del PSA en un hombre de 60 años normal es 0,04 ng/ml/año y un cambio de 0,75 ng/ ml/año o superior se suele considerar anormal. El cociente entre el PSA libre y total también mejora la especificidad del diagnóstico de cáncer de próstata en concentraciones de PSA entre 4 y 10 ng/ml, de forma que un cociente PSA libre/total inferior al 10% se considera anormal.

Detección selectiva El PSA se emplea de forma generalizada como herramienta para la detección selectiva del cáncer de próstata, dado que permite la detección y diagnóstico precoces de la enfermedad. Sin embargo, su uso se ha puesto en duda. El ensayo European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) asignó de forma aleatorizada a 162.387 hombres a la realización de detección selectiva mediante PSA o la ausencia de esta. A los 13 años de seguimiento se encontró una reducción estadísticamente significativa, aunque pequeña, de la mortalidad específica por cáncer de próstata en los asignados a la detección selectiva. Se encontró un mero incremento de 1,1 de la mortalidad por cáncer de próstata por 10.000 persona-años en los pacientes sometidos a detección selectiva frente a los que no (4,3 frente a 5,4 muertes específicas por cáncer de próstata por 10.000 persona-años, respectivamente). En el ensayo Prostate, Lung, Colorectal and Ovary Cancer (PLCO) se aleatorizaron 76.693 hombres norteamericanos con una mediana de seguimiento de 14,8 años, sin encontrar diferencias significativas en la mortalidad por cáncer (4,8 frente a 4,6 muertes específicas por cáncer de próstata por 10.000 persona-años en los grupos control y sometido a detección selectiva, respectivamente). Esto ha llevado a la U. S. Preventive Services Task Force (USPSTF) a asignar una evidencia grado C (oferta del servicio de forma seleccionada) para la detección selectiva en hombres de 55 a 69 años y de grado D (no se recomienda el uso) en los hombres a partir de 70 años.

Pronóstico y monitorización de la respuesta al tratamiento Tras la resección quirúrgica cabe esperar que la concentración de PSA se normalice en 2-3 semanas. Los pacientes cuyo PSA sigue elevado a los 6 meses de la prostatectomía radical desarrollan típicamente una recaída. Por el contrario, se tardan 3-5 meses en conseguir la normalización de la concentración de PSA tras la radioterapia. Sin embargo, si el PSA no se normaliza tras la radioterapia también se puede predecir la recidiva. El incremento de las concentraciones de PSA sérica suele ser el primer signo de recidiva local o progresión metastásica. En los pacientes con una enfermedad avanzada se emplean también las concentraciones de PSA para monitorizar la respuesta al tratamiento sistémico.

Antígeno de los hidratos de carbono 125 El antígeno de los hidratos de carbono 125 (CA125, denominado también MUC16) es un epítopo de los hidratos de carbono en un antígeno glucoproteico del carcinoma. Aparece en el feto y en derivados del epitelio celómico, como el peritoneo, la pleura, el pericardio o el amnios. En los adultos

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales sanos se ha detectado CA125 mediante estudio inmunohistoquímico en el epitelio de las trompas de Falopio, el endometrio y el endocérvix. Sin embargo, el epitelio ovárico normal no suele expresar CA125.

Determinación Las concentraciones de CA125 se determinan con un inmunoensayo y el límite superior de la normalidad se establece en 35 U/ml. Se detecta un aumento de las concentraciones en un 50% de las pacientes con carcinoma de ovario en estadio precoz y un 80% de las que tienen estadios avanzados de esta enfermedad. En las pacientes con masas ováricas, el aumento de la concentración de CA125 tiene una sensibilidad del 83-90% y una especificidad del 87-97% para la detección del cáncer de ovario en las mujeres pre- y posmenopáusicas, respectivamente. 43 También se puede detectar en un alto porcentaje de pacientes con un carcinoma de trompa de Falopio, endometrio y cérvix, así como en algunas neoplasias malignas no ginecológicas de páncreas, colon, pulmón e hígado. Algunos trastornos benignos que cursan con elevación de CA125 son la endometriosis, la adenomiosis, los fibroides uterinos, la enfermedad inflamatoria pélvica, la cirrosis y la ascitis.

Detección selectiva De forma aislada, CA125 no es útil como herramienta de detección selectiva del cáncer de ovario por su baja especificidad. En una reciente publicación de los resultados del ensayo United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening, más de 200.000 mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 74 años fueron asignadas de forma aleatorizada a ninguna detección selectiva, detección selectiva anual multimodal con CA125 en contexto de una calculadora de riesgo (MMS) o ecografía transvaginal.44 Tras un seguimiento mediano de 11,1 años, se encontró una reducción de la mortalidad del 15% en el grupo sometido a detección selectiva mediante MMS y del 11% en el grupo de ecografía, en contraste con el grupo de asistencia convencional, aunque las diferencias no resultaron significativas. Un ensayo aleatorizado parecido de gran tamaño realizado en EE. UU. sobre la combinación de ecografía y CA125 no demostró una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de ovario con la detección selectiva ni una tendencia que sugiriera un posible beneficio. La USPSTF sigue recomendando no realizar la detección selectiva del cáncer de ovario con CA125 (grado D).

Pronóstico Las pacientes con un aumento de las concentraciones de CA125 en el momento del diagnóstico tienen peor pronóstico que las que tienen unas concentraciones normales. No existe una correlación clara entre las concentraciones absolutas de CA125 y el estadio tumoral, aunque al progresar el estadio, un porcentaje mayor de pacientes presentan unas concentraciones más altas de CA125: 50% de pacientes con enfermedad estadio I, 70% de las pacientes en estadio II, 90% de las pacientes estadio III y 98% de estadio IV.

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Monitorización de la respuesta al tratamiento CA125 tiene utilidad para monitorizar la evolución de la enfermedad. La respuesta parcial o completa al tratamiento se asocia a una reducción de la concentración de CA125 en más de un 95% de las pacientes. El incremento de las concentraciones de CA125 se correlaciona con la recidiva de la enfermedad y antecedentes a la evidencia clínica o radiológica de recidiva con una mediana de 3 meses. Cuando se emplean las concentraciones crecientes de CA125 como indicación de las laparotomías de revisión, se encuentra una recidiva de la enfermedad aproximadamente en un 90% de los casos.

α-fetoproteína y gonadotropina coriónica humana en los tumores de células germinales testiculares Los carcinomas testiculares no seminomatosos incluyen varios tipos histológicos distintos, incluidos el carcinoma embrionario, los sincitio-

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trofoblastos (coriocarcinoma), los tumores del seno endodérmico y los teratomas. Es posible predecir la expresión de marcadores en función del tipo histológico predominante. Se detecta gonadotropina coriónica humana en más del 90% de los coriocarcinomas, mientras que la AFP se expresa en un 90-95% de los tumores del seno endodérmico, 20% de los teratomas y 10% de los carcinomas embrionarios.

Perfil proteómico En contraste con los biomarcadores tumorales proteicos circulantes aislados que se han comentado antes, la proteómica es el análisis de todas las proteínas expresadas por el genoma. En el cáncer, esto puede representar más de 1,5 millones de proteínas.45 Al final las mutaciones genéticas se manifiestan a nivel de las proteínas, con alteraciones funcionales y de comunicación entre las células enfermas y de estas con su microentorno. La ejecución del proceso patológico ocurre por una alteración de la función de las proteínas. En clínica, la proteómica aporta la ventaja de facilitar el diagnóstico del cáncer y la toma de decisiones terapéuticas. Este campo se basa en los notables avances tecnológicos que permiten a los investigadores determinar la amplia gama de proteínas presentes en un grupo de células determinado y luego aplicarlas a la biología de sistemas para interpretar el significado de los datos. Se cree que los biomarcadores tumorales proteicos son proteínas poco abundantes que se liberan por las células tumorales o en la superficie de contacto entre huésped y tumor y que pasan a la circulación. La detección y medida de estas proteínas aporta información sobre el comportamiento clínico del cáncer. Los perfiles proteómicos emplean la tecnología de espectrometría de masas para generar complejas huellas dactilares de picos iónicos, que se corresponden con las concentraciones de proteínas, que se pueden correlacionar con estados patológicos. Numerosos estudios que han empleado muestras de sangre (plasma o suero), orina o líquido pancreático han demostrado que esta tecnología se puede aplicar para identificar biomarcadores y para una posible detección precoz de los cánceres de ovario, mama, próstata y páncreas. La identificación de firmas proteicas reproducibles en enfermedades específicas puede conseguir un aumento muy notable de la sensibilidad y la especificidad en comparación con los biomarcadores disponibles en este momento.

Células tumorales circulantes Como su propio nombre indica, las CTC son células tumorales que se han soltado del tumor primario o de un depósito tumoral (metastásico) y se encuentran en el torrente circulatorio. Inicialmente las CTC se describieron en el siglo XIX, pero hace poco tiempo que los investigadores consiguieron convertirlas en biomarcadores útiles en clínica. En un paciente con un cáncer metastásico se estima que las CTC representan una de cada mil millones de células.46 El aislamiento se basa en las propiedades únicas de estas CTC, como el tamaño y otras características biofísicas, así como en los marcadores de superficie (p. ej., EPCAM en los tumores epiteliales malignos). Estas técnicas de aislamiento se tienen que combinar con otras para diferenciar las auténticas células tumorales malignas de las no tumorales (p. ej., células epiteliales normales con expresión de EPCAM). Los investigadores han aislado CTC en los pacientes y demostrado la capacidad en algunos casos de generar modelos murinos o líneas celulares y confirmar una respuesta terapéutica similar a la obtenida en el paciente tratado. Las CTC son un área de investigación moderna con una actividad extrema.

Marcadores basados en el ARN ARN circulante En 1996 se encontró ARN mensajero circulante en la sangre de un paciente con un melanoma. Desde ese momento se han identificado muchos ARN derivados del tumor circulantes, la mayoría de los cuales son micro-ARN. Los micro-ARN se transportan con frecuencia dentro de exosomas, plaquetas educadas por el tumor, cuerpos apoptósicos o proteínas. El NETest fue desarrollado a partir de ARN mensajero

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aislado de una muestra de sangre completo y analiza 51 genes.47 Esta prueba obtiene una puntuación que mide la posibilidad mayor o menor de que exista un tumor neuroendocrino (puntuación 0-8, de forma que 3 o más es compatible con un tumor neuroendocrino) y también mide una segunda puntuación que corresponde al riesgo de progresión de la enfermedad (bajo, medio o alto). El valor predictivo positivo de una puntuación de 3 o más para el diagnóstico de tumor neuroendocrino pancreático es del 95%. Los datos iniciales sugieren que se puede emplear para predecir el paciente que necesita un tratamiento complementario y también para monitorizar la respuesta al tratamiento.

ARN derivado del tejido Los marcadores basados en ARN se han identificado en el contexto de la expresión global de ARN mensajero usando tecnologías de alto rendimiento. Estas micromatrices («chips génicos») permiten medir la expresión de múltiples genes humanos en un solo experimento. Luego se diseña un modelo estadístico, que permite la selección de grupos de genes o «huellas dactilares» para diferenciar mejor los estados patológicos. En 2004 Paik et al.48 describieron un algoritmo para predecir la probabilidad de recidiva a distancia en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar tratadas con tamoxifeno a partir de la expresión de 21 genes en el tejido tumoral. Es posible extraer ARN de tejidos fijados en formol e incluidos en parafina y emplear este ARN para los análisis posteriores. Esta prueba se llama Oncotype DX e incluye 16 genes asociados al tumor y 5 genes de referencia y su resultado se expresa como un riesgo de recidiva. Unos niveles de expresión más altos de los genes «favorables» se asocian a un valor menor en la escala de recaídas, mientras que la mayor expresión de los genes «desfavorables» se asocia a un valor superior en la misma. Las puntuaciones inferiores a 11 se consideran favorables (6,8% de recidivas a distancia a los 10 años), entre 11 y 25 son intermedios (recidivas a distancia en un 14,3% de los casos a los 10 años) y más de 25 son compatibles con una enfermedad más agresiva (frecuencia del 30,5% de recidivas a distancia a los 10 años). Se ha validado para uso en la toma de decisiones para la quimioterapia adyuvante (además del tratamiento endocrino convencional) y permite omitir la quimioterapia en las pacientes de bajo riesgo y administrarla en las de alto riesgo. Un estudio reciente demostró que en la mayor parte de las pacientes con valores intermedios en la escala se puede evitar también la quimioterapia con seguridad.49 Oncotype DX ha sido incorporado como parte del sistema de estadificación del cáncer de mama más reciente de la octava edición de la AJCC. También se comercializan otras pruebas multigénicas para el cáncer de mama, como MammaPrint y PAM 50. Se han desarrollado varios paneles multigénicos para predecir la recidiva y la supervivencia en otros cánceres, como Oncotype DX en el carcinoma de colon, ColoPrint para el carcinoma colorrectal y Decision-Dx-UM para el melanoma uveal. Actualmente se están desarrollando muchos más paneles.

Marcadores basados en el ADN Las mutaciones específicas en oncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparación de los errores de emparejamiento pueden servir como biomarcadores en el cáncer. Además, las células neoplásicas pueden liberar ADN, que puede permitir el diagnóstico de esta enfermedad antes de su aparición clínica, además de permitir el seguimiento de la respuesta al tratamiento. Además, los cambios epigenéticos con frecuencia están desregulados y alterados en los tumores malignos (v. Carcinogenia, subapartado Epigenética del cáncer) y también pueden servir como marcadores tumorales.

Mutaciones génicas Entre las mutaciones asociadas al tumor se encuentran las del proto­ oncogén RET en MEN2 y el gen APC en la PAF o las mutaciones de p53 en una amplia gama de tumores. Algunas alteraciones cromosómicas, como la translocación 9:22 que genera el oncogén bcr-abl, también son biomarcadores útiles. Se han identificado polimorfismos de un

solo nucleótido específicos que se asocian a un aumento del riesgo de cánceres específicos y se ha demostrado que la valoración del haplotipo permite predecir la sensibilidad al desarrollo de varios cánceres, como los de próstata, mama, pulmón y colon. Las mutaciones de HER2 en el cáncer de mama (v. Biología del tumor, subapartado Señales de proliferación mantenidas) determinan un aumento del número de copias del gen HER2 con el consiguiente incremento de la expresión de su producto proteico. El estado de HER2 suele orientar el tratamiento de las pacientes con carcinoma de mama. La mutación puede identificarse mediante hibridación fluorescente in situ, método en el cual una sonda permite identificar el aumento de las copias del gen. También se puede detectar la proteína expresada por HER2 mediante inmunohistoquímica. En todos los pacientes con un carcinoma colorrectal metastásico que sean candidatos al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR se recomienda realizar la determinación de la mutación de KRAS. Si se detecta una mutación en KRAS a nivel de los codones 12 o 13, estos pacientes no deberían recibir tratamientos con anticuerpos frente a EGFR como parte de su tratamiento. Esta prueba se puede hacer aislando ADN del tumor y valorando si se encuentra la mutación.

ADN tumoral circulante El ADN libre de células (cfADN) fue descrito por vez primera por Mandel y Metais en 1948. En 1977 los investigadores observaron que en los pacientes con cáncer había más cfADN que en los pacientes sin cáncer. Se detectó que muchos de los cambios neoplásicos asociados al cáncer estaban en este cfADN, por lo que se suele emplear el término ctADN. Se cree que el ctADN se libera de forma secundaria a varios factores: 1) necrosis con liberación de ADN; 2) fagocitosis por macrófagos de las células neoplásicas necróticas, con la consiguiente liberación de ADN tumoral, y 3) degradación por apoptosis del ADN celular. Dada la escasa cantidad de ctADN existente, se suelen emplear metodologías de detección sensibles, como la PCR en gotícula o la secuenciación masiva con códigos de barras moleculares. En general, es posible emplear el cfADN para determinar muchas alteraciones específicas de los tumores: mutaciones génicas, alteraciones del número de copias, fusiones génicas y alteraciones en la metilación del ADN.50 El diagnóstico precoz del cáncer ha sido una atractiva aplicación posible del ctADN. En un reciente estudio se empleó un panel de 61 amplicones sobre muestras de sangre de los pacientes, seguido de PCR múltiple, para tratar de identificar las posibles mutaciones conductoras del cáncer en cfADN.51 Esto se combinó con 39 biomarcadores de oncoproteínas secretadas. Este ensayo, llamado CancerSEEK, fue validado en 1.005 pacientes oncológicos no metastásicos diagnosticados clínicamente y se ha encontrado una sensibilidad del 69-98% para los cinco tipos de cáncer analizados y una especificidad superior al 99%. En general se analizaron 8 tipos tumorales y la sensibilidad fue del 98% para el carcinoma de ovario (máxima) y 33% para el cáncer de mama (mínima). Cuando se identificaron células neoplásicas, se pudo determinar de forma correcta el origen en un 83% de casos. Otros investigadores han empleado estrategias alternativas para la detección selectiva del cáncer mediante cfADN. En un reciente estudio chino se aisló ctADN de plasma y se midió el ADN del VEB como herramienta de detección selectiva del carcinoma nasofaríngeo en población de riesgo. La sensibilidad y especificidad de este abordaje fue en este estudio superior al 97%. Además de las pruebas realizadas con sangre, es posible determinar la presencia de ctADN en orina, heces, líquido ascítico, derrame pleural, saliva y líquido cefalorraquídeo.50 Por ejemplo, Cologuard es una herramienta aprobada por la FDA, que usa una combinación de pruebas de ADN en heces e inmunoquímica fecal para la identificación de los carcinomas colorrectales (sensibilidad del 92%) y los adenomas avanzados (sensibilidad del 42%). Además de para el diagnóstico, es posible emplear el ctADN para orientar el tratamiento, medir la respuesta del paciente o detectar la recidiva. La prueba de mutación de EGFR cobase emplea cfADN para

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29  Biología del tumor y marcadores tumorales identificar la mutación guardiana T790M, que puede encontrarse en pacientes con enfermedad progresiva tras el tratamiento con inhibidores de EGFR. Los pacientes con esta mutación pueden tratarse con éxito mediante inhibidores de EGFR de tercera generación. Además de orientar el tratamiento, la corta semivida del ctADN permite una monitorización rápida de la respuesta al tratamiento, dado que las concentraciones de ctADN disminuyen con rapidez a las 1-2 semanas en los pacientes con respuesta al tratamiento sistémico. Además, se ha demostrado que en los pacientes con carcinoma colorrectal la identificación de cfADN a las pocas semanas de la cirugía curativa permite identificar a los que tienen enfermedad residual y predecir la futura recaída.

Cambios epigenéticos La valoración de cambios epigenéticos es otra excitante modalidad emergente que se puede emplear como biomarcador del cáncer. Sus ventajas incluyen: 1) las pruebas de ADN para detectar alteraciones de la metilación son más sencillas y sensibles que las que detectan mutaciones puntuales; 2) se pueden detectar patrones de metilación del ADN específicos del cáncer en el ctADN de la sangre y en las células epiteliales neoplásicas que se desprenden hacia la luz, y 3) los perfiles de metilación del ADN son más estables a nivel químico y biológico que el ARN o la mayor parte de las proteínas. Se han realizado estudios de metilación de biomarcadores en distintos cánceres, como los originados en mama, esófago, pulmón, estómago, colon y recto, ovario y próstata. Se han vinculado islotes de CpG hipometilados con la activación de los genes vecinos. Por ejemplo, la hipometilación del promotor del antígeno del cáncer/testículo CAGE se correlaciona con un aumento de la expresión del gen y se identifica en las lesiones gástricas premalignas. Se han encontrado evidencias parecidas de promotores desmetilados con activación de los genes distales en otros muchos cánceres, como los de colon, páncreas, hígado, útero, pulmón y cérvix. En un estudio sobre la carcinogenia ovárica se demostró que la hipometilación del ADN satélite centromérico y yuxtacentromérico estaba aumentada en los tumores en estadio avanzado o de alto grado y esta potente hipometilación era un marcador independiente de mal pronóstico. El papel de los biomarcadores está progresando con rapidez. Es evidente que el futuro de los biomarcadores en el manejo clínico de los pacientes oncológicos es muy prometedor (v. tabla 29.3). Posiblemente los biomarcadores adquirirán cada vez más importancia en el pronóstico del cáncer y la selección terapéutica, así como quizá en la detección precoz.

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CAPÍTULO

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Inmunología e inmunoterapia tumorales James S. Economou, James C. Yang, James S. Tomlinson ÍNDICE DEL CAPÍTULO Sinopsis de la inmunología tumoral Linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales Células presentadoras de antígenos Anticuerpos Antígenos tumorales Microentorno inmunodepresor del tumor Inmunoterapia Tratamiento con citocinas

Vacunas Orientación a rutas inmunomoduladoras Terapia adoptiva con linfocitos T Anticuerpos biespecíficos Tratamiento con anticuerpos monoclonales Conclusión

La inmunoterapia del cáncer ha tenido una historia clínica prolongada y en general descorazonadora hasta hace poco tiempo. Se obtuvieron algunas orientaciones a partir de ensayos clínicos de referencia antiguos con interleucina 2 (IL-2) en dosis altas, que consiguieron unas respuestas completas espectaculares y duraderas en un pequeño grupo de pacientes con melanoma y carcinoma de células renales metastásicos; estas regresiones fueron mediadas por la infiltración de estos tumores por linfocitos citotóxicos. Otro gran avance fue demostrar que los linfocitos T presentes en el microambiente del tumor (linfocitos infiltrantes del tumor [TIL]) de algunos tumores sólidos se podían aislar, expandir ex vivo y luego transferirlos adaptados al paciente para conseguir una frecuencia de respuestas incluso más alta. Estos TIL activados y expandidos ex vivo podían reconocer células tumorales autólogas de una forma limitada por el complejo principal de histocompatibilidad (CPH), lo que indicaba que estos depósitos de tumor metastásico estaban enriquecidos en linfocitos T específicos del tumor. En concreto, la capacidad de los TIL de melanoma de reconocer otras líneas celulares de melanoma con CPH emparejado llevó a la identificación de varias proteínas de estirpe del melanoma, lo que demostró que al menos una parte de la respuesta antitumoral del melanoma era en parte por un mecanismo contra «lo propio» (autoinmunitario). Estos importantes descubrimientos llevaron a una era de tratamientos inmunitarios dirigidos frente a dianas específicas de estirpe. Entre ellos se incluyen diversas vacunas, que incorporan estos antígenos de estirpe (en forma de proteínas completas, péptidos, ADN o ARN) y que son presentadas al sistema inmunitario (como adyuvantes, por células presentadoras de antígenos profesionales o codificadas en vectores víricos), todas las cuales obtuvieron una actividad clínica desilusionante, baja o ausente en clínica y en gran medida limitada al melanoma. Se clonaron los receptores de linfocitos T (TCR), que reconocían estos antígenos específicos de estirpe, se introdujeron en vectores víricos y se emplearon para producir grandes cantidades (decenas de miles de millones) de linfocitos T muy activados y específicos de estirpe, que posteriormente se readministraban a los pacientes. Esta terapia celular adaptativa, considerada la versión de terapia génica del tratamiento con TIL, no logró reproducir la experiencia de los TIL y de hecho obtuvo una frecuencia de respuestas duraderas muy inferior, a pesar de la creciente frecuencia de precursores de estos linfocitos T

reactivos frente al tumor en varios órdenes de magnitud. En el caso de algunos antígenos específicos de estirpe, estos tratamientos se asociaron a toxicidades no vinculadas al tumor por la acción contra la célula normal de esa estirpe. Estos resultados algo sorprendentes indicaron que la composición del producto de TIL completos debe tener efectores antitumorales con especificidades todavía no identificadas. Un importante avance en la inmunoterapia basada en linfocitos T fue el desarrollo de los receptores antigénicos quiméricos (CAR; una cadena única constituida por cadenas pesadas y ligeras derivadas de las inmunoglobulinas extracelulares para conferir especificidad ligada a los dominios de activación intracelular de los linfocitos T), que pueden reconocer un «antígeno» de superficie celular sin limitación por CPH. La terapia celular adaptativa mediante linfocitos T CAR frente a CD19, limitados a los linfocitos B y muchos linfomas B, consigue regresiones espectaculares y duraderas en los pacientes con enfermedad refractaria y recidivante; este tratamiento también produce una aplasia transitoria de linfocitos B. Otras dianas de CAR se encuentran actualmente en fase de estudio clínico. Sin embargo, el avance más importante de la inmunoterapia del cáncer humano se produjo tras estudios fundamentales en la biología básica de la regulación inmunitaria. Los linfocitos T tienen receptores tanto estimuladores como inhibidores y existe un importante equilibrio que mantiene la tolerancia a lo «propio». Se descubrió que bloquear la transmisión de señales inhibidoras del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) con sus ligandos B7.1 y B7.2, posteriormente el receptor 1 de muerte celular programada (PD-1) con sus ligandos PD-L1 y PD-L2, fomentaba la respuesta de los linfocitos T endógenos frente a los tumores. Esto llevó al desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos que antagonizaban los «puntos de control» de los linfocitos T, que actualmente se encuentran en uso clínico. El bloqueo simple de las señales inhibidoras desencadena una notable respuesta inmunitaria adaptativa beneficiosa frente a una amplia gama de tumores malignos humanos, como el melanoma, los carcinomas genitourinarios, el cáncer de pulmón y algunos subtipos de cáncer colorrectal. La disponibilidad de muestras de los pacientes con respuesta, la secuenciación masiva y la capacidad de clonar TCR de células únicas permitió comprender que la inmensa mayoría de estos linfocitos T antitumorales reconocían mutaciones específicas de

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FIGURA 30.1  Subgrupos de linfocitos T CD4 y sus propiedades. Una célula Th0 es un linfocito T indiferenciado que se ha diferenciado con éxito y se ha sometido a selección positiva y negativa en el timo. Los linfocitos T cooperadores indiferenciados (CD4+) pueden diferenciarse en varios subconjuntos; se muestran sus propiedades generales y la producción de citocinas predominante. IFN, interferón; IL, interleucina; TGF-β, factor de crecimiento transformador β; TNF, factor de necrosis tumoral.

cáncer no sinónimas (mutaciones puntuales, inserciones-deleciones, mutaciones por desplazamiento de marco), los llamados «neoantígenos (neoAg)», que son expresados de forma única por cada tumor. Los cánceres, que acumulan grandes cargas de mutaciones de neoAg, tienen una mayor probabilidad de que varios péptidos mutantes de los neoAg sean procesados y presentados en la superficie de la célula tumoral asociados al CPH. Esto determina básicamente la presentación de una serie de xenoantígenos, que son extraños para el sistema inmunitario del paciente y propios de un cáncer en cada paciente, al sistema inmunitario del huésped, cuyo repertorio de TCR puede reconocerlos como extraños. Estos hallazgos revolucionarios nos han conducido a una nueva era de la inmunoterapia del cáncer para tipos de lesiones que nunca se habían considerado controlables por el sistema inmunitario. También parece que, en algunos pacientes, la inmunoterapia puede conseguir regresiones completas y duraderas en tumores sólidos con metástasis generalizadas, algo difícil de conseguir con la mayor parte de los tratamientos oncológicos sistémicos de otros tipos. Este campo se considera con todo derecho la cuarta modalidad de tratamiento oncológico en este momento. Los futuros avances incluirán combinaciones de estrategias (celulares, moléculas pequeñas, vacunas), que ampliarán la eficacia de esta alternativa en los carcinomas más frecuentes.

SINOPSIS DE LA INMUNOLOGÍA TUMORAL Linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales Las células madre procedentes de la médula ósea entran en el timo, de donde saldrán los linfocitos T. En el timo, se generan de forma aleatoria una amplia variedad de TCR por recombinaciones y mutaciones en las cadenas α y β del TCR. Las células madre con TCR de elevada afinidad por autoantígenos sufren deleción (selección negativa). Algunas de las células que muestran baja afinidad por autoantígenos sobreviven y sufren selección positiva, de modo que un importante porcentaje de linfocitos T autorreactivos salen del timo. Solo un pequeño porcentaje de las células que entran y proliferan en el timo superan este proceso. Distintos tipos de linfocitos T son liberados a la periferia. Los linfocitos T CD8+ reconocen el antígeno en el contexto de moléculas del MHC de clase I, expresan el TCR αβ, se denominan normalmente linfocitos T citolíticos y producen una serie de citocinas. Los linfocitos T CD4+ reconocen el antígeno en el contexto de moléculas del MHC de clase

II. Existen varios subgrupos de linfocitos T CD4+ (fig. 30.1). Entre los mejor identificados se encuentran los linfocitos T cooperadores de tipo 1 (linfocitos Th1), que segregan IL-2, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interferón γ (IFN-γ), y los linfocitos Th2, que producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Los linfocitos Th1 propician la citotoxicidad y la inflamación y luchan contra los patógenos intracelulares, mientras que los linfocitos Th2 contribuyen a la estimulación de los linfocitos B para la producción de anticuerpos, las respuestas alérgicas y hacer frente a los patógenos extracelulares. Los linfocitos T cooperadores favorecen la respuesta inmunitaria de Th1 (mediada por células) o de Th2 (humoral). Un subgrupo de linfocitos CD4 reguladores (linfocitos T reguladores [Treg]) tienen un papel fundamental en la reducción de la autoinmunidad. Esos linfocitos Treg constituyen entre un 5 y un 10% de las células CD4+, expresan el factor de transcripción Foxp3 y fundamentalmente suprimen las respuestas inmunitarias. La mutación del gen Foxp3 en humanos y ratones da lugar a enfermedad multiorgánica autoinmunitaria. Otro subtipo de linfocitos T es el de los denominados linfocitos Th17, que producen fundamentalmente IL-17, IL-21 e IL-22 y que son importantes en la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias. Los linfocitos T CD4+ desempeñan también un papel de primera línea en el inicio y en el mantenimiento de las respuestas de los linfocitos T CD8+,1 que consiguen por distintos mecanismos. Los linfocitos T CD4+ activados pueden interactuar con las células dendríticas (CD), que son células presentadoras de antígenos profesionales, a través de la interacción entre el receptor CD40 y su ligando, el CD40L. La activación, o «regulación», de las CD permite que estas células presentadoras de antígenos favorezcan la diferenciación de los linfocitos T CD8+ y el establecimiento de una respuesta duradera de linfocitos T memoria. Los linfocitos T CD4+ producen además IL-2 e IFN-γ, que pueden apoyar la función de CD8. Así pues, los linfocitos T CD4+ son importantes en la modelación de una respuesta antitumoral productiva. Otro subgrupo de linfocitos T (γδ) es el integrado por una población menor (del 1 al 10%) de linfocitos T CD3+, que es aún más abundante en el epitelio mucoso y que expresa receptores TCR que reconocen antígenos bacterianos y víricos. Los linfocitos T citolíticos naturales (NKT) expresan marcadores fenotípicos de linfocitos T y NK y expresan una familia específica de TCR que reconocen a los antígenos glucolipídicos presentados por las moléculas CD1d. Se piensa que estos linfocitos T asesinos naturales ayudan a iniciar las respuestas de los linfocitos T a través de la producción de grandes cantidades de citocinas IFN-γ e IL-4. Los linfocitos T maduros muestran un amplio repertorio de TCR αβ, con distinta especificidad antigénica. Esta variedad se genera durante la diferenciación de los linfocitos T por un proceso de reorganización de segmentos génicos caracterizada por variabilidad (V), unión (U) y diversidad (D). Los TCR están integrados por cadenas α y β; se estima que los episodios de recombinación pueden alcanzar un repertorio que supera los 1012 TCR únicos. Estos TCR reconocen el antígeno en el contexto de las proteínas del MHC presentes en la superficie de las células para el MHC de clase I; las proteínas dentro del citoplasma celular son digeridas en el complejo proteosómico, dando lugar a fragmentos peptídicos cortos (8-12 residuos aminoacídicos), que son transportados hasta la superficie celular unidos al MHC; el alelo de MHC (en clínica humana llamado también antígeno leucocítico humano [HLA]) determina la secuencia específica de péptidos presentada. Estos péptidos presentados por la clase I suelen ser reconocidos por linfocitos T CD8+. Los antígenos extracelulares de clase II del CPH son internalizados por las células presentadoras de antígeno dentro de endosomas, donde se degradan a péptidos pequeños y se acoplan en moléculas del CPH de clase II para ser mostrados en la superficie celular y típicamente reconocidos por los linfocitos CD4. Estas dos vías permiten al sistema inmunitario vigilar de forma continuada a los patógenos intracelulares, como los virus, y también a

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30  Inmunología e inmunoterapia tumorales

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FIGURA 30.2  Activación importante y señalización inhibidora en los linfocitos T e intervenciones terapéuticas

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modernas. La activación de los linfocitos T requiere el acoplamiento del TCR del antígeno en el contexto del MHC y una segunda señal coestimuladora, CD80/86 y CD28. La señalización inhibidora de CTLA-4 o PD-1/ PD-L1 puede bloquearse con anticuerpos monoclonales. CTLA-4, antígeno 4 asociado al linfocito T citolítico; MHC, complejo principal de histocompatibilidad; PD-1, receptor de muerte celular programada 1; PD-L1, ligando del receptor de muerte celular programada 1; TCR, receptor de linfocito T.

las células extrañas, además de las proteínas nocivas y los patógenos del entorno extracelular. La activación de linfocitos T en reposo requiere la intervención del complejo MHC-péptido correcto por parte del TCR (señal 1) y señales coestimuladoras adicionales (señal 2). Las células presentadoras de antígenos profesionales (CD) proporcionan CD80 o CD86 (genes de la familia B7), que se une al receptor CD28 en la superficie del linfocito T, imprescindible para la activación del mismo. A continuación, los linfocitos T regulan al alza otro receptor, el CTLA-4, que se une también a B7, pero con una afinidad mayor que CD28. La acción de CTLA-4 induce una señal inhibidora que regula a la baja la activación de los linfocitos T.2 Este es un mecanismo inmunomodulador natural que reduce las respuestas inmunitarias. Los anticuerpos monoclonales que se unen a CTLA-4 pueden bloquear esta interacción e inhibir las señales reguladoras negativas (fig. 30.2). Estudios llevados a cabo en humanos han demostrado que el bloqueo de CTLA-4 puede romper la tolerancia periférica a autoantígenos e inducir respuestas antitumorales y contra «lo propio» (autoinmunitarias). Otra ruta importante es el eje PD-1/PD-L1, en el que el ligando inhibidor (PD-L1), que habitualmente se expresa en muchos cánceres, se acopla a PD-1 de los linfocitos T, lo que anula la activación de los linfocitos (v. fig. 30.2).3 La interrupción de esta señalización negativa beneficia a una proporción significativa de pacientes con varios tumores sólidos. A pesar de la atención que, en el ámbito de la inmunidad antitumoral, se ha prestado a las respuestas adaptativas (linfocitos T y anticuerpos), las células efectoras del sistema inmunitario innato, concretamente los linfocitos NK, pueden actuar en solitario o conjuntamente con la inmunidad adaptativa.4,5 Estos linfocitos pueden reconocer y eliminar las células diana sin sensibilización previa. Estas células presentan receptores de superficie activadores e inhibidores y, cuando sus receptores activadores entran en acción sin la unión de los correspondientes receptores inhibidores, pueden eliminar directamente a su objetivo. Tradicionalmente se ha considerado que los linfocitos NK proporcionan una primera línea de defensa, atacando a las células infectadas por virus. Los linfocitos NK interactúan también con el sistema inmunitario adaptativo. Pueden modular la función de células presentadoras de antígenos profesionales (p. ej., las CD), promueven las respuestas de

linfocitos Th1 y pueden reducir los cambios inmunopatológicos autoinmunitarios. Dado que sus receptores inhibidores activan moléculas del MHC, los linfocitos NK reconocen de manera específica las células que han perdido las moléculas del MHC de clase I. Ello puede tener lugar en infecciones víricas o en la transformación en neoplasia maligna. Los linfocitos NK que resultan intensamente activados por citocinas exógenas, como la IL-2, se llaman «linfocitos citolíticos activados por linfocinas (LAK)». Las células LAK poseen una mayor citotoxicidad para un espectro mucho más amplio de células diana. La respuesta de los linfocitos T citotóxicos (LTC) se inicia por la unión a su TCR de las células presentadoras de antígeno profesionales (p. ej., CD), que han procesado y presentado un antígeno en el contexto de un CPH de clase I. Esta activación permite a los linfocitos T CD8 en reposo proliferar y diferenciarse en LTC efectores con alteraciones significativas de su comportamiento migratorio y su función. Estos LTC emigran a los focos del tumor y sus TCR se unen a péptidos antigénicos presentados en la superficie de las células tumorales y pueden iniciar señales de muerte. Los LTC pueden destruir múltiples células tumorales, lo que se llama «muerte en serie». Los mecanismos de muerte incluyen la unión de los denominados «receptores de muerte» (FasL/CDaSL, Apo2L/TRAIL) o la exocitosis de gránulos citolíticos (perforina, granulisina).6,7 También elaboran citocinas proinflamatorias, que pueden fomentar la actividad antitumoral mediante el reclutamiento de otros efectos citotóxicos, como las células NK, mediante diversos mecanismos.

Células presentadoras de antígenos Las CD son células presentadoras de antígenos profesionales cuyo papel consiste en captar, procesar y presentar el antígeno al sistema inmunitario8 y son esenciales durante la activación inicial de los linfocitos T en reposo. Existen distintos subtipos de CD, con funciones especializadas que dependen de su localización anatómica. Las CD están presentes en los tejidos linfoides, en la piel y en las superficies mucosas de muchos órganos. Las CD del tubo digestivo pueden tomar una muestra de bacterias de la luz intestinal e iniciar las respuestas de la inmunoglobulina A (IgA) secretora. En el pulmón, las CD ayudan a

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V  Oncología quirúrgica

mantener la tolerancia a los alérgenos inhalados. En sangre periférica, los precursores de CD pueden migrar a sitios de inflamación e iniciar las respuestas inmunitarias. La función de la CD se halla intensamente modulada por diversos receptores, incluidos los receptores de tipo toll (TLR) y los receptores de lectina tipo C de superficie. Las CD en distintos estadios de diferenciación varían en cuanto a capacidad de migración, de captación del antígeno por fagocitosis y de estimulación de los linfocitos T. Las CD inmaduras vigilan su entorno, tomando muestras por pinocitosis y endocitosis mediada por receptores. Los antígenos extracelulares pasan al interior de endosomas, que se fusionan con lisosomas que contienen proteasas y dentro de estos compartimentos, los antígenos son escindidos en péptidos, que pueden unirse a moléculas del MHC de clase II y ser entregadas a la superficie celular. Las proteínas del compartimento citoplásmico de las células presentadoras de antígenos son degradadas por el proteosoma y transportadas activamente al interior del retículo endoplásmico, donde se unen a moléculas del MHC de clase I y pasan a la superficie celular. Algunos antígenos exógenos o medioambientales pueden también entrar en la vía de presentación del antígeno MHC de clase I; esta vía se denomina «presentación cruzada» y es un importante mecanismo para generar respuestas de linfocitos T CD8+ restringidas a la clase I. Las CD pueden captar el antígeno en la periferia y viajar a los ganglios linfáticos, donde interactúan con los linfocitos T y presentan el antígeno. Las CD tienen su origen en células madre pluripotenciales de la médula ósea, pasan a la sangre y se localizan en casi todos los tejidos y órganos linfoides. Las CD mieloides (entre las que se incluyen CD presentes en tejidos epiteliales profundos y células de Langerhans presentes en la epidermis) y CD plasmocitoides son una fuente importante de IFN de tipo I. Las CD presentan receptores de superficie celular denominados «receptores de reconocimiento de patrones», que analizan el medio en busca de patógenos. La familia de TLR es la que mejor se conoce. Estos receptores pueden reconocer productos bacterianos (p. ej., lipopolisacáridos, flagelina), productos víricos como ARN de doble cadena y fragmentos de ADN específicos ricos en citosina-guanina (CpG), más frecuentes en los genomas microbianos. Estas señales, junto con diversas citocinas proinflamatorias, pueden proporcionar a las CD una señal de peligro, que establece el contexto en el cual detectan y presentan antígenos. La señalización de los TLR conduce a las CD inmaduras a un fenotipo más maduro, con una mayor expresión de MHC, moléculas coestimuladoras y citocinas derivadas de CD (como la IL-2). Las CD inmaduras son migratorias y muy eficaces en el proceso y en la presentación de antígenos en un contexto de inmunoestimulación. Diversas series de moléculas gobiernan la migración de CD desde la periferia y hacia ella y hasta los ganglios linfáticos. Entre estas señales destacan distintas quimiocinas y sus receptores (p. ej., CCR7, CCL19, CCL21). Las señales que inducen la maduración de CD inmaduras son el ligando CD40 proporcionado por los linfocitos T, así como señales de linfocitos NK, distintas citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-1, TNF, IL-6) y la acción de TLR y lecitinas de tipo C. El contexto de presentación del antígeno y el fenotipo de maduración de las CD determinará y dará forma al tipo de respuesta de los linfocitos T. Las CD inmaduras tienen el potencial de ser tolerógenas, quizá porque presentan el antígeno sin una apropiada segunda señal coestimuladora. Las CD maduras activadas tienen mayor potencia en la activación y en la expansión de linfocitos T reactivos ante antígenos. Naturalmente es esta una revisión muy simplificada del complejo papel central de varios subgrupos de CD que orquestan las respuestas antitumorales adaptativas e innatas.

Anticuerpos La superficie celular y los antígenos circulantes pueden ser identificados por las inmunoglobulinas (moléculas de anticuerpos). Las inmunoglobulinas actúan como receptores asociados a la membrana en la superficie de los linfocitos B, que pueden luego ser segregadas como moléculas solubles al diferenciarse en células plasmáticas. Existen

cinco clases distintas de moléculas de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Se han identificado varios isotipos de IgG e IgA. La estructura básica de las moléculas de anticuerpos consiste en dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas de polipéptidos, unidas por puentes disulfuro intercatenarios. Regiones variables dentro de las cadenas pesadas y ligeras crean una región llamada hipervariable, responsable de la fijación del antígeno. La unión del anticuerpo al antígeno es reversible y de avidez variable. La porción C terminal de ciertas clases de anticuerpos se une a receptores Fc, que se expresan a través de una amplia gama de células mononucleares. La unión del anticuerpo al antígeno y la acción de estas células efectoras puede desencadenar fagocitosis o citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (CCDA). El sistema del complemento está compuesto por una serie de proteínas plasmáticas, muchas de las cuales existen como proenzimas que requieren escisión para su activación. Los anticuerpos IgG e IgM unidos a la superficie pueden activar el complemento por la vía conocida como clásica, un subproducto de la cual hace posible la concurrencia de proteínas del complemento para la formación de poros transmembrana en las células diana. Los subproductos del complemento pueden también promover la quimiotaxia de células mononucleares que liberan citocinas. Así pues, la activación del complemento no solo puede eliminar las células diana, sino también etiquetarlas como patógenos para su eliminación. La vía alternativa permite la activación del complemento sin anticuerpo.

Antígenos tumorales El conocimiento molecular del mecanismo de reconocimiento tumoral solo se ha precisado recientemente. El primer antígeno molecularmente definido que fue identificado mediante un linfocito T reactivo frente a tumor fue descubierto en 1991.9 Este avance requirió, en primer lugar, el esclarecimiento de la biología del procesamiento y de la presentación del antígeno y de su interacción con moléculas del MHC, paso que se dio a finales de la década de los ochenta. Estos descubrimientos demostraron que cualquier proteína intracitoplásmica era candidata para ser degradada por el complejo proteosoma, ligado a las moléculas del CPH de clase I, y mostrada en la superficie celular para ser reconocida por los linfocitos T, algo fundamental para el conocimiento inicial de los antígenos tumorales. Los linfocitos T maduros expresan el correceptor CD8 o CD4 que se unen a porciones invariables en todas las moléculas del MHC de clase I o de clase II, respectivamente. Esta unión adicional incrementa la afinidad de la interacción del linfocito T con la célula presentadora de antígeno. Por consiguiente, los linfocitos T que expresan CD4 reconocen de forma característica los antígenos presentados por moléculas del MHC de clase II y los linfocitos T CD8+ suelen reconocer los antígenos presentados de clase I. Las células cancerosas pueden sobreexpresar o expresar de forma anormal una variedad de proteínas celulares normales. Debido a que el repertorio de linfocitos T humano algunas veces puede reconocer proteínas propias, algunas de estas podrían servir como dianas para las terapias inmunológicas. Como se analiza con detalle más adelante, los productos génicos que resultan de mutaciones específicas de tumor son mucho mejores objetivos de los linfocitos T de forma precisa porque se trata de xenoantígenos «no propios» nunca antes percibidos durante la selección tímica. Una característica de un antígeno del cáncer ideal es su inmunogenicidad, o su capacidad para provocar una respuesta de linfocitos T o anticuerpos. Un producto del gen asociado al proceso neoplásico (p. ej., un receptor del factor del crecimiento) con un alto grado de expresión específica en las células malignas puede llegar a ser un excelente objetivo, porque no puede ser eliminado o disminuida su regulación por las células tumorales bajo presión inmunitaria selectiva (los denominados variantes de pérdida de antígeno). Las clasificaciones generales de los antígenos asociados a tumor conocidos comprenden: • Antígenos tumorales específicos de linaje asociados a la diferenciación o la función tisulares, como los antígenos del linaje melano-

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30  Inmunología e inmunoterapia tumorales CUADRO 30.1  Mecanismos de defensa

de la célula cancerosa

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Linfocitos T reguladores (Treg): población de linfocitos T CD4+-CD25+, que inhibe la función y la proliferación de linfocitos T. • En ratones, la deleción de estas células puede inducir autoinmunidad. • En ratones, afecta negativamente a la inmunidad antitumoral. • Evidencia circunstancial de función en humanos. Antígeno 4 asociado a linfocito T citolítico (CTLA-4) (CD152): receptor inhibidor inducido por activación de linfocitos T y que se une a ligandos CD80 y CD86. • El bloqueo puede inducir remisión tumoral en algunos pacientes. Receptor de muerte programada 1 (PD-1) (CD279; muerte programada 1): otro receptor inhibidor en linfocitos T, prevalente en los linfocitos en el microentorno tumoral. • Se une al ligando PD-L1 (CD274); presente también en algunos tumores humanos. Supresores de señalización de citocinas (SOCS): familia de proteínas que fija e inhibe las cinasas en la vía JAK/STAT, a través de la cual se produce la señalización de diversas citocinas. Células mieloides supresoras: células de la línea mieloide con acción inhibidora de linfocitos T. • Inhiben a través de distintos mecanismos, incluyendo efectos sobre las células dendríticas y modulación del metabolismo de la arginina y del óxido nítrico. • Se acumulan en estado portador de tumor. Factor de crecimiento transformador β (TGF-β): citosina multifuncional y compleja con numerosos efectos sobre la respuesta inmunitaria, algunos de los cuales son inhibidores.

cito-melanoma MART-1/Melan-A (MART-1), la proteína gp100, la proteína mda-7, la tirosinasa y la proteína relacionada con la tirosinasa (TRP-1 y TRP-2), los antígenos prostáticos (antígeno de membrana específico de la próstata y antígeno específico de la próstata) y el antígeno carcinoembrionario. • Una clase de proteínas que se expresan durante la ontogenia y en los tejidos y tumores de la línea germinal del adulto (cáncer de testículo o antígenos del cáncer-línea germinal). • Epítopos derivados de genes mutados específicamente en las células tumorales (denominados neoantígenos). • Epítopos derivados de procesos oncovíricos, como las oncoproteínas del virus del papiloma humano E6 y E7 o las proteínas derivadas del virus de Epstein-Barr. • Proteínas no mutadas con expresión selectiva de tumor que contribuyen al fenotipo maligno, como HER2/neu y hTERT. Una respuesta citotóxica a cualquier proteína propia no mutada tiene el riesgo de causar toxicidad autoinmunitaria. Dirigir las respuestas inmunitarias a los antígenos mutados específicos de tumor evita este riesgo, pero la naturaleza específica del paciente de estas mutaciones dificulta la producción de reactivos que puedan usarse en múltiples pacientes.

Microentorno inmunodepresor del tumor Existen numerosas evidencias de que las células cancerosas han adoptado una serie de mecanismos de defensa para enfrentarse a su destrucción por parte del sistema inmunitario.10 Dichos mecanismos aparecen resumidos en el cuadro 30.1. La mayor parte de los cánceres humanos presentan epítopos en un contexto de moléculas del MHC, que pueden ser reconocidos por linfocitos T reactivos antígenos, aunque las propias células tumorales no presentan antígeno en un contexto inmunoestimulador. Los linfocitos T humanos requieren una señalización adicional a través de moléculas coestimuladoras, como CD80/86 (familia B7), para su activación y expansión óptimas. Sin estas otras señales, los linfocitos T pueden tornarse anérgicos. Las células tumorales pueden

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además regular a la baja la expresión antigénica a través de distintos mecanismos, como silenciación epigenética, pérdida de expresión de MHC y pérdida de función de la maquinaria intracelular que procesa y transporta los péptidos a la superficie celular. El sistema inmunitario también tiene una señalización compleja, y generalmente de regulación negativa muy precisa, para modular las respuestas.11 La disminución de una respuesta inmunitaria aguda después de 1 a 2 semanas puede ser apropiada para una infección vírica, pero sería contraproducente para el rechazo de una gran masa de tejido maligno. Las respuestas autoinmunitarias e inmunitarias de aloinjertos representan los tipos de procesos continuos que favorecerían las respuestas inmunitarias antitumorales y subrayan la necesidad de entender mejor la biología básica de la regulación inmunitaria. Además de la señalización de CTLA-4 (v. anteriormente), la señalización negativa puede también ser transducida mediante un PD-1. Las CD expresan el ligando del receptor de muerte programada PD-L1 (o B7-H1). Su expresión por parte de las CD puede sesgar los linfocitos T hacia un fenotipo que no responda.2,12 Se ha demostrado que las CD que se encuentran dentro del microentorno del tumor expresan concentraciones elevadas de PD-L1, que contribuyen a la disminución de la función de los linfocitos T locales. Algunas células tumorales por sí mismas pueden presentar este ligando inhibidor, y la expresión de PD-L1, como en el cáncer renal, se asocia a malos resultados clínicos. El bloqueo de esta interacción PD-L1/PD-1 con receptores señuelo o anticuerpos es eficaz para mejorar las inmunoterapias en modelos animales, y cuando se ha trasladado a estudios de inmunoterapia del cáncer humano se han obtenido respuestas antitumorales impresionantes (v. más adelante). Aproximadamente un 80% de los cánceres humanos no responden a las inmunoterapias modernas disponibles en la actualidad.13 Dado que existe una correlación positiva entre la carga mutacional del tumor y los fármacos de control del punto inmunitario, los cánceres con pocas mutaciones pueden no tener una densidad adecuada de neoAg para el sistema inmunitario. Las alteraciones del procesamiento antigénico o de la maquinaria de presentación de antígenos (p. ej., mutaciones de la β2-microglobulina) pueden reducir también la presentación de neoAg. La inmunoedición y la pérdida antigénica, la pérdida progresiva de los clones de células tumorales más inmunógenos bajo la presión selectiva de la respuesta inmunitaria adaptativa en evolución, pueden condicionar que aparezcan clones con menos potencial inmunógeno que escapen del control inmunitario. Otros mecanismos de elusión de la inmunidad pueden estar operativos en el microambiente tumoral en cánceres con un umbral de densidad de neoAg adecuado. La presencia de poblaciones de células supresoras inmunitarias dentro del microambiente tumoral Treg, células supresoras de origen mieloide y macrófagos asociados al tumor polarizados en M2 puede suprimir a los linfocitos T funcionantes que reaccionan frente a los neoAg. El Treg comprende una reducida subpoblación de linfocitos T CD4+ (del 5 al 10%) que expresa constitutivamente la cadena α del receptor IL-2, CD25. La mayor parte de estas células expresan también un factor de transcripción de Foxp3 (un miembro de la familia de forkhead-winged helix) y GITR (receptor del TNF inducido por glucocorticoides), así como CTLA-4. Estas células (Treg) producen citocinas inmunodepresoras, como IL-10 y factor de crecimiento transformador β (TGF-β), y pueden además inhibir a través de mecanismos dependientes del contacto celular. Los ratones o los humanos con una mutación genética en Foxp3 carecen de linfocitos Treg y desarrollan un trastorno autoinmunitario fulminante y mortal. Los estudios en animales han puesto claramente de manifiesto que los linfocitos Treg son responsables de la supresión del repertorio de linfocitos T autorreactivos y las manifestaciones clínicas por pérdida genética de Foxp3 sugieren que esto puede ser así también en el hombre. Los linfocitos Treg humanos abundan en muestras tumorales y en ganglios linfáticos drenantes de muchos tumores sólidos y existen crecientes evidencias que

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apoyan el papel dominante en la depresión de las respuestas inmunitarias antitumorales autorreactivas. En principio, la moderación de la función de los linfocitos Treg puede favorecer las respuestas inmunitarias. El uso de estrategias de linfodepleción antes del tratamiento celular adoptivo (descrito más adelante), que refuerza claramente la biología antitumoral de los linfocitos T transferidos de forma adoptiva, puede actuar en parte mediante la depleción de linfocitos Treg residentes del huésped. Las células supresoras de origen mieloide, que incluyen los precursores mielomonocíticos inmaduros y granulocitos, están expandidas en presencia de inflamación y cáncer y elaboran factores inmunodepresores, entre los cuales se incluyen TGF-β, arginasa 1 y la óxido nítrico sintasas inducibles. Algunas estrategias que se encuentran actualmente en fase de estudio tratan de reducir por mecanismos farmacológicos su infiltración y actividad dentro del microambiente tumoral. Los tumores en sí mismos y, en ocasiones, el estroma tumoral, pueden producir sustancias inmunodepresoras. Un factor destacado a este respecto es el TGF-β. El TGF-β inhibe directamente la activación de los CTL, la producción de citocinas, las respuestas de linfocitos T cooperadores y la activación de CD, y puede favorecer la diferenciación de linfocitos Treg. La inhibición del TGF-β puede tener un efecto beneficioso sobre la inmunidad antitumoral. Los linfocitos T que se tornan insensibles a la señalización de TGF-β mediante la utilización de un receptor dominante-negativo tienen, in vivo, una función potenciada. En la actualidad se hallan en fase de ensayo clínico los anticuerpos neutralizantes, los inhibidores de moléculas pequeñas y los linfocitos T obtenidos mediante ingeniería genética. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es importante en la angiogenia, aunque también inhibe la función de CD. Así pues, el tratamiento anti-VEGF puede actuar igualmente a través de un mecanismo inmunitario. Una isoforma de la enzima ciclooxigenasa 2 muestra sobreexpresión en muchos tumores y cataliza la síntesis de prostaglandina E2. La prostaglandina E2 tiene en general un efecto adverso sobre el sistema inmunitario, especialmente sobre la función de las CD y los linfocitos T. Las enzimas indolamina 2,3-dioxigenasa y arginasa metabolizan los aminoácidos esenciales L-triptófano y arginina, respectivamente. Su agotamiento altera la función de los linfocitos T y los CD. Se están estudiando algunos inhibidores de molécula pequeña específicos frente a estas enzimas a nivel preclínico y clínico.

INMUNOTERAPIA Tratamiento con citocinas El sistema inmunitario celular comunica a menudo entre sí sus componentes celulares y ejerce sus funciones efectoras utilizando proteínas secretadas que se unen a receptores específicos. Estas proteínas secretadas se denominan citocinas y, en la mayor parte de los casos, actúan de forma paracrina, ejerciendo sus acciones sobre las células en su entorno local. La familia de las interleucinas (que actualmente contiene más de 35 miembros) tiene un alcance multiforme de interacciones. Se ha demostrado que varias citocinas tienen utilidad clínica, y generalmente se administran en dosis suprafisiológicas como sustancias sistémicas. Aunque los IFN (IFN de tipo I, que constan de las muchas especies del IFN-α y el IFN-β, e IFN de tipo II, que se compone solo del IFN-γ) tienen funciones importantes y diversas en la inmunidad, tienen una utilidad clínica limitada. Cuando se administra por vía sistémica, el IFN-α tiene cierta actividad contra el cáncer renal, la leucemia de células pilosas, la leucemia mieloide crónica y el sarcoma de Kaposi asociado al VIH, pero las inmunoterapias basadas en el IFN se han sustituido en gran medida por otras sustancias biológicas más eficaces. La IL-2 fue la primera citocina que demostró resultados curativos reproducibles en pacientes con varios tipos de cáncer muy metastásico. Con la administración en dosis elevadas de IL-2 se observa toxicidad multiorgánica, que incluye hipotensión, fuga capilar, insuficiencia renal

y hepática transitoria y alteraciones del estado mental, que recuerdan en muchos sentidos episodios observados en la sepsis. La toxicidad se gestiona limitando con lógica la dosificación de IL-2, la fluidoterapia y la atención de soporte, ya que estas toxicidades son casi siempre autolimitantes y completamente reversibles. En un entorno clínico experto, la mortalidad relacionada con el tratamiento con altas dosis de IL-2 no debe ser superior al 1% y algunos centros han informado de la administración de más de 800 ciclos consecutivos sin que se produjeran muertes relacionadas con el tratamiento.14 Estudios iniciales de IL-2 incluyeron pacientes con tumores de distintos tipos histológicos, pero pronto resultó evidente que los dos cánceres que mostraban de manera sistemática mayor respuesta eran el melanoma y el cáncer de células renales. Para pacientes con enfermedad metastásica, las tasas objetivas de respuesta (parcial y completa) para el melanoma y el cáncer de células renales fueron de alrededor del 15 y del 20%, respectivamente.15,16 Algunos de estos pacientes (4-7%) alcanzaron la remisión completa de la enfermedad extendida, que perduraría 30 años (fig. 30.3).17,18 La capacidad de curación de tumores sólidos ampliamente metastásicos mediante cualquier tratamiento sistémico es infrecuente. No obstante, en pacientes con cáncer de células renales y melanoma, aquellos que alcanzan una respuesta completa rara vez recidivan. Los considerables esfuerzos realizados para disponer de factores que puedan predecir qué pacientes responderán a la IL-2 han fracasado. En pacientes con cáncer renal de células claras metastásico, dos estudios aleatorizados han sugerido que regímenes de dosis elevadas de IL-2 originan tasas de respuesta superiores (el 22% de respuestas parciales y completas con tratamientos en dosis altas, frente al 12% con regímenes en dosis bajas) y respuestas más duraderas que los regímenes en dosis bajas. Sin embargo, los citados estudios resultaron insuficientes para evaluar las diferencias en cuanto a supervivencia global.19 Se han realizado numerosos esfuerzos clínicos para combinar las citocinas con otros fármacos, especialmente la quimioterapia, para mejorar su eficacia. En general, la bioquimioterapia usando combinaciones de cisplatino, vinblastina y dacarbacina (DTIC) con IL-2 e IFN-α no ha demostrado ningún beneficio sobre la supervivencia y aumenta la toxicidad. Los resultados de las combinaciones de IL-2 e IFN-α en los estudios clínicos previos eran similares: ninguna mejoría en la respuesta y aumento de la toxicidad. El uso de tratamientos biológicos complementarios después de la resección completa de un melanoma regional local de alto riesgo sigue siendo objeto de controversia. La Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. ha aprobado el uso de IFN-α en dosis altas (1 mes de tratamiento i.v. con dosis máxima, seguido de 11 meses de tratamiento s.c. con dosis más baja) después de resección de un melanoma positivo para ganglios, sobre la base de un estudio prospectivo aleatorizado que muestra retraso en el tiempo de progresión y mejora dudosa de la supervivencia global. Conforme se han ido introduciendo fármacos mejor tolerados y más eficaces, el uso de este régimen tóxico se ha ido reduciendo. Se han estudiado otras citocinas en pacientes con cáncer. La IL-15 es un factor del crecimiento de linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales que también inhibe la muerte de los linfocitos T inducida por antígenos, en contraste con la IL-2. La IL-7 es otro factor del crecimiento de linfocitos T con una función en la expansión homeostática de los linfocitos T en respuesta a la linfopenia; produce un aumento espectacular de los linfocitos T CD4+ y CD8+ en todo el organismo cuando se administra a los seres humanos. La IL-21 es otro factor del crecimiento de linfocitos T, y en un estudio clínico inicial se ha observado que produce regresiones tumorales. Sin embargo, el uso sistémico de estas sustancias como monoterapia para el tratamiento del cáncer no ha avanzado más allá de estos primeros estudios. En última instancia, su función puede estar en la combinación con otros inmunoterapéuticos más potentes.

Vacunas La presentación satisfactoria de un epítopo peptídico sobre una molécula de MHC no da lugar automáticamente a una rápida respuesta de

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FIGURA 30.3  Respuestas completas a la interleucina 2 (IL-2) en dosis altas. (A) Paciente con melanoma metastásico difuso en tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones, que recibió tratamiento con IL-2 en dosis altas y presentó remisión completa de toda la enfermedad susceptible de medición, aún en curso 2 años después. (B) Paciente con múltiples metástasis óseas de cáncer de células renales, con respuesta completa y sostenida 5 años más tarde.

linfocitos T (v. fig. 30.2). Para iniciar una buena respuesta de los linfocitos T, el antígeno ha de ser presentado al sistema inmunitario junto con las adecuadas moléculas coestimuladoras (señal 2; el complejo MHC peptídico es la señal 1), o bien tales moléculas pueden volverse anérgicas en vez de reactivas. El receptor CD28 suele desempeñar esta función de correceptor, si bien existen mecanismos diferentes. Otro principio importante es que incluso las proteínas propias normales bien presentadas son inmunógenos débiles generales; los clones de los linfocitos T autorreactivos más ávidos se han eliminado en el timo. En las primeras estrategias vacunales contra el cáncer se utilizaron vacunas obtenidas a partir de células tumorales autólogas o alogénicas. Estos esfuerzos se basaron en estudios de medio siglo de antigüedad con modelos murinos de tumores inducidos por carcinógenos. Las vacunas de células completas contienen múltiples antígenos que podrían presentarse de forma cruzada por las células presentadoras de antígeno (CD) del huésped y cuya función podría mejorarse aún más con un adyuvante. Los primeros adyuvantes, como el alumbre y el bacilo de la vacuna contra la tuberculosis Calmette-Guérin (BCG), se han sustituido por moléculas como imiquimod o dinucleótidos CpG no

metilados, que estimulan las células presentadoras de antígeno a través del TCR. Los resultados de los estudios de vacunas han sido decepcionantes. Varios ensayos aleatorizados de gran tamaño que han empleado vacuna tumoral o poxvirus recombinantes no han conseguido demostrar beneficio. Actualmente comprendemos por qué fracasaron al menos las vacunas alogénicas, salvo para las proteínas específicas de estirpe, los neoAg expresados por las células neoplásicas alogénicas y no relacionadas con las expresadas por el cáncer en el paciente vacunado. La identificación de antígenos de rechazo tumoral compartidos y sus epítopos específicos ha permitido nuevos enfoques impulsados molecularmente para las vacunas tumorales. Estos comprenden el uso de péptidos sintéticos en lugar de células completas o proteínas (evitando así las rutas de procesamiento del antígeno ineficaces) y la incorporación de genes que codifican estos antígenos en vectores víricos recombinantes para que se dirijan de forma más eficaz a los antígenos específicos. En las vacunas obtenidas a partir de células se han utilizado CD generadas in vitro. Estas vacunas basadas en CD han incorporado una variedad de estrategias (pulsos en las CD con péptido inmunógeno, modificación genética con antígenos tumorales definidos usando vectores víricos

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V  Oncología quirúrgica

recombinantes) que han dado lugar a respuestas tumorales clínicamente significativas en un porcentaje muy pequeño de pacientes con melanoma y quizás algunos otros tipos de cáncer (fig. 30.4). No se ha conseguido un éxito consistente en la regresión del cáncer con la aplicación de múltiples enfoques de vacunación contra los antígenos asociados al cáncer. Decenas de abordajes vacunales contra decenas de antígenos diana en cientos de ensayos clínicos han fracasado en buena medida contra la enfermedad metastásica susceptible de medición. Numerosos ensayos han referido respuestas anecdóticas, fundamentalmente en pacientes con melanoma limitado a la piel y a localizaciones ganglionares, que parecen ser algo más sensibles a la inmunoterapia. Un estudio realizado en más

de 1.200 pacientes vacunados contra el cáncer documentó una tasa de respuesta objetiva global del 3,6%.20 Los análisis de estos ensayos han puesto de manifiesto que existen escasas evidencias de que la mayoría de las vacunas genere un número importante de nuevos linfocitos T reactivos al tumor. Aunque existe una clara evidencia de que algunas formulaciones vacunales pueden activar y expandir los linfocitos T reactivos al antígeno tumoral, todavía son clínicamente insuficientes como tratamientos independientes. Los neoAg que aparecen por mutaciones en el cáncer son excelentes dianas para las respuestas inmunitarias antitumorales liberadas cuando se bloquea el punto de control. La inmunoterapia combinada (α-CTLA-4, α-PD-1/PD-L1) ha renovado el interés en generar vacunas individualizadas frente a neoAg. La secuenciación masiva del exoma del cáncer y normal es ya rentable y los algoritmos de repetición mejoran la selección de posibles neoAg del cáncer para cada tumor concreto. Actualmente se están estudiando vacunas frente a los neoAg peptídicos, ADN o ARN, solas o combinadas con el bloqueo del punto de control, con el objetivo de mejorar la frecuencia de precursores de los linfocitos T reactivos frente a los neoAg. A pesar de todo, todavía no se ha confirmado la utilidad de las vacunas como tratamiento sistémico dentro de las herramientas oncológicas.

Orientación a rutas inmunomoduladoras

FIGURA 30.4  Adquisición del antígeno tumoral por las células dendríticas. Estas células presentadoras de antígeno profesionales pueden adquirir y procesar el antígeno a través de la endocitosis o la pinocitosis, o ser manipuladas ex vivo con carga de péptidos o ingeniería genética para producir una vacuna basada en células.

Aunque el modelo de dos señales (acoplamiento al TCR más señal coestimuladora) se ha validado en gran medida, la respuesta inmunitaria adaptativa es modulada por señales coinhibidoras y coestimuladoras adicionales que organizan una respuesta de reacción frente al antígeno apropiada. Con respecto a la inmunidad antitumoral, los estudios preclínicos en animales que se han traducido en estudios del cáncer humano han demostrado, en particular, que el bloqueo de las moléculas coinhibidoras, como CTLA-4 y PD-1/PD-L1,21,22 puede producir regresiones tumorales espectaculares y duraderas en varios tipos de tumores sólidos (fig. 30.5). CTLA-4, a través del acoplamiento con sus ligandos CD80 y CD86, atenúa la activación y la expansión de los linfocitos T reactivos al antígeno; puede considerarse como uno de los mecanismos de «frenado» del sistema inmunitario. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que bloquean CTLA-4 en

FIGURA 30.5  Remisión de metástasis pulmonares y cerebrales a partir de un melanoma en un paciente tratado con ipilimumab (anticuerpo anti-CTLA-4). (A) Paciente con metástasis pulmonares, subcutáneas y cerebrales que recibió ipilimumab. (B) El paciente desarrolló después hipopituitarismo inmunomediado y mostró una remisión completa de toda la enfermedad, mantenida 7 años después. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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FIGURA 30.6  Respuesta de un melanoma metastásico voluminoso al anticuerpo anti-PD-1. Se produjo una

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respuesta espectacular durante un período de 1 año en el paciente, que no respondió a la bioquimioterapia, altas dosis de interleucina 2 y el anticuerpo bloqueador del antígeno 4 asociado a linfocito T citolítico.

los seres humanos: el ipilimumab (un anticuerpo monoclonal IgG1k totalmente humano), ahora aprobado por la FDA, y el tremelimumab (un anticuerpo monoclonal IgG2 totalmente humano). El bloqueo de CTLA-4 ha demostrado una ventaja significativa sobre la supervivencia y un beneficio a largo plazo en una minoría de pacientes con melanoma (aproximadamente el 10%).23 Un segundo receptor coinhibidor que se expresa en los linfocitos T es el PD-1, que se acopla a sus ligandos PD-L1 y PD-L2. PD-L1, y en menor medida PD-L2, se expresan por una amplia variedad de neoplasias malignas humanas (melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de colon, de mama, urotelial, ovárico y pancreático, así como cánceres hematológicos; fig. 30.6). Ahora parece que el acoplamiento de PD-1 a estos ligandos expresados por el tumor es un mecanismo importante por el cual algunos cánceres humanos evaden una respuesta inmunitaria antitumoral que de otra manera sería eficaz. Actualmente se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales frente a PD-1 o PD-L1 son mejores que el bloqueo de CTLA-4 en una amplia gama de cánceres humanos; este bloqueo trata de interrumpir la transmisión de señales inhibidoras.24 La FDA ha aprobado los inhibidores de PD-1/PD-L1 para el carcinoma no de células pequeñas pulmonar, los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello, el linfoma de Hodgkin, el carcinoma de células de Merkel, el carcinoma urotelial, el carcinoma gastroesofágico, el carcinoma de células renales, el carcinoma colorrectal (con inestabilidad de microsatélites alta o con deficiencia de la reparación de errores en el emparejamiento) y el carcinoma hepatocelular.25 El tratamiento combinado frente a PD-1/CTLA-4 también ha sido aprobado para el melanoma metastásico y ha obtenido respuestas más altas que cualquiera de estos compuestos en monoterapia. La frecuencia de respuesta global frente a estas inmunoterapias oscila entre un 10 y 70% en función del tipo de cáncer, con mejora de la supervivencia libre de progresión y global. En algunos tipos histológicos se han descrito respuestas completas duraderas. Ha sido complicado predecir la respuesta del tumor. Los cánceres con alta carga tumoral tienen una mayor frecuencia de respuestas al bloqueo del punto de control. Parece que existe correlación entre las altas densidades de linfocitos T CD8 en la periferia del tumor o la infiltración de estas células en las metástasis tumorales a una buena respuesta incluso tras una sola dosis de PD-1.

Aunque la expresión de PD-L1 se asocia a una mayor probabilidad de respuesta al bloqueo de PD-1/PD-L1, su ausencia no indica que no pueda existir respuesta.26 Actualmente se están estudiando otros factores, como los polimorfismos genéticos y la microflora intestinal. También se están estudiando con intensidad los mecanismos de resistencia y recidiva.27 Se ha aprobado el uso de los inhibidores del punto de control como tratamiento adyuvante en los melanomas de alto riesgo resecados. La mayor parte de los pacientes tratados con inhibidores de CTLA-4 o PD-1 o ambos, sufren acontecimientos adversos de mecanismo autoinmunitario.28 Esta toxicidad autoinmunitaria puede afectar casi a cualquier sistema de órganos: piel (dermatitis, exantema), digestivo (diarrea, colitis), hígado (hepatitis autoinmunitaria), endocrino (tiroiditis, hipofisitis, en menos casos diabetes), pulmonar (neumonitis), riñón (nefritis intersticial aguda), musculoesquelético (artralgias, mialgias), hematológico (raro), ocular (raro), cardíaco (raro, pero con riesgo de muerte), páncreas (raro) y neurológico (también raro). Como cabía esperar, se observa una incidencia y gravedad de acontecimientos adversos con el tratamiento combinado y más con la monoterapia frente a CTLA-4 que con PD-1. El tratamiento con un seguimiento estrecho, la interrupción del tratamiento y la administración de glucocorticoides han reducido la mortalidad secundaria al tratamiento por debajo del 1%. Nuestra mayor comprensión de la biología inmunitaria tumoral humana conferida por estos inhibidores del control clínicamente activos ofrece muchas oportunidades para su uso en combinación con vacunas contra el cáncer modernas y terapias basadas en los linfocitos T (v. más adelante). Los criterios de respuesta objetivos para las inmunoterapias no pueden acomodarse a los criterios de respuesta utilizados durante muchas décadas con las quimioterapias citotóxicas. Para estas terapias inmunomoduladoras, la cinética de la respuesta puede ser muy lenta y pueden tardarse de 1 a 2 años en conseguir una respuesta completa, por lo que la supervivencia general es el criterio de respuesta objetivo más significativo. Estas observaciones ponen de relieve la necesidad de mejores biomarcadores para predecir y confirmar las respuestas. La modulación inmunitaria puede también ser conducida positivamente mediante estimulación de correceptores, que refuerza la inmunidad. El 4-1BB (CD137) es una proteína de tipo receptor que

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FIGURA 30.7  Expansión de linfocitos infiltrantes de tumores en cultivo con interleucina 2 (IL-2) a partir de un melanoma metastásico resecado. Microfotografía del melanoma fresco después de dispersión enzimática (izquierda), que muestra células tumorales y un pequeño número de linfocitos infiltrantes. Después de varias semanas de cultivo en IL-2, existe crecimiento externo de linfocitos T y lisis de todas las células tumorales (derecha); a continuación la mayoría de los cultivos muestran reconocimiento inmunológico del tumor.

se expresa en los linfocitos T CD4+ y CD8+ después de la activación. La unión cruzada de 4-1BB con un ligando o anticuerpo proporciona una señal coestimuladora a los linfocitos T. Estudios preclínicos llevados a cabo en animales han observado aumento del rechazo tumoral en modelos tumorales establecidos. Esta estrategia de inmunomodulación, utilizando un anticuerpo monoclonal humano anti-CD137 agonista está siendo objeto de estudios en humanos. También se está estudiando clínicamente el anticuerpo agonista de CD40, un receptor activador de las CD. Puede ser necesario combinar estas estrategias de activación con el bloqueo de los receptores inhibidores y quizás con las vacunas para conseguir respuestas clínicas más importantes y coherentes.

Terapia adoptiva con linfocitos T Tras el reconocimiento de que los linfocitos T son los efectores del rechazo tumoral y la memoria inmunológica en modelos animales, los primeros estudios en seres humanos se centraron en los linfocitos con reactividad tumoral aislados de pacientes con cánceres sensibles a IL-2, en gran parte en el melanoma.29 El enfoque básico fue aislar, expandir y volver a administrar los linfocitos T con reactividad tumoral como un medio para superar la débil expansión de estas células in vivo mediante la vacunación. En pacientes con melanoma, más del 80% de las lesiones metastásicas estaban enriquecidas con linfocitos T con reactividad tumoral residentes, que podían activarse y expandirse in vitro simplemente añadiendo IL-2 a los cultivos celulares. Estos cultivos de LIT produjeron un gran número de poblaciones oligoclonales de células efectoras reactivas a melanoma y con restricción del MHC (fig. 30.7). Esta rica fuente de linfocitos T con reactividad tumoral policlonales no solo sirvió como una herramienta para descubrir numerosos antígenos compartidos en el melanoma humano, sino que también fue crítica en la demostración de que la transferencia de linfocitos T con reactividad tumoral autólogos expandidos ex vivo podía provocar regresiones completas y duraderas del cáncer metastásico. En el intento inicial de este enfoque se utilizó un gran número de células cultivadas in vitro (se administró a los pacientes una mediana de 2 × 1011 células), junto con altas dosis de apoyo de IL-2 sistémica para mejorar la supervivencia de los LIT y su función in vivo.30 Se observó una tasa de respuesta objetiva general del 33% que no estaba influenciada por el fracaso previo de la IL-2. Sin embargo, el principal inconveniente de este estudio fue que la mayoría de las respuestas fueron de corta duración (mediana, 7 meses).

En el primer protocolo para administrar células modificadas genéticamente a los seres humanos se siguió el rastro de los LIT después de su administración utilizando un gen marcador, y se observó que casi todos los LIT infundidos habían desaparecido de la circulación después de unos días.31,32 Se descubrió que un régimen de linfodepleción inducida por quimioterapia antes de la transferencia adoptiva aumentaba la supervivencia linfocítica y mejoraba la persistencia y la eficacia de los linfocitos T. Los modelos murinos indican que los mecanismos fueron: 1) la eliminación de linfocitos Treg supresores; 2) la estimulación de factores del crecimiento de linfocitos T en el huésped en respuesta a la linfodepleción (proliferación homeostática); 3) la reducción de la competencia por estas citocinas homeostáticas de los linfocitos T endógenos o los linfocitos citolíticos naturales, y 4) el aumento de los factores microbianos inmunoestimuladores, como los lipopolisacáridos. En los protocolos clínicos se han utilizado varios regímenes inmunodepresores para agotar los linfocitos del huésped. El régimen básico consistió en dosis altas de ciclofosfamida y fludarabina, y algunos pacientes también recibieron radiación corporal total. Cuando el recuento de leucocitos periféricos era esencialmente cero, se administró una mediana de 5 × 1010 LIT cultivados, de nuevo seguido por IL-2 de soporte sistémico (fig. 30.8).33 En general, en 93 pacientes con melanoma metastásico, de los cuales el 86% tenían afectación tumoral visceral y el 84% tenían IL-2 previa, la tasa de respuesta objetiva fue del 56%, y la supervivencia a los 5 años fue del 30%. Se encontraron resultados casi idénticos en otros 101 pacientes tratados de forma más reciente con diversos regímenes para agotar los linfocitos. De forma muy sorprendente, en estas dos experiencias 44 pacientes consiguieron la regresión completa con solo dos recaídas; 19 de los 20 pacientes en los que se consiguió la regresión completa siguen libres de enfermedad 5-10 años después. Hay una evidencia emergente de que los LIT que median estas regresiones duraderas pueden no estar dirigidos hacia los antígenos melanocíticos específicos de linaje compartidos, sino más bien a mutaciones asociadas a tumores (neoAg) únicas para el tumor de cada paciente. Los cánceres humanos acumulan mutaciones múltiples en sus productos génicos, algunas dirigen el proceso del cáncer y muchas otras proteínas «espectador» resultantes de los carcinógenos y la inestabilidad genética. En teoría, estas proteínas mutadas serían los objetivos ideales del rechazo tumoral; se limitan al tumor, el sistema inmunitario puede verlas como «extrañas» en lugar de «propias» y en algunos casos pueden ser mutaciones «conductoras» esenciales para la transformación maligna. Estas observaciones han generado la hipótesis de que los cánceres humanos con mayor número de mutaciones acumuladas pueden presentar más «neoepítopos» mutados, lo que, a su vez, proporciona un repertorio de linfocitos T antitumorales más sólido, que puede explotarse clínicamente con la transferencia celular adoptiva o la liberación de la señalización inhibidora.34 Esto puede explicar por qué el melanoma cutáneo responde a la inmunoterapia, dado que la exposición a la radiación ultravioleta condiciona que este cáncer tenga la máxima frecuencia de mutaciones dentro de los cánceres humanos habituales. Entre los datos que apoyan esta idea se encuentra la mayor frecuencia de respuesta a la inhibición del punto de control inmunitario en los cánceres con inestabilidad de microsatélites y el cáncer de pulmón en fumadores (frente a no fumadores). En el campo de la terapia adoptiva con linfocitos T, la aparición de los métodos de ingeniería génica eficaz para los linfocitos T humanos ha permitido nuevos enfoques para generar linfocitos T con reactividad tumoral. Los retrovirus γ recombinantes y los lentivirus pueden introducir nuevos genes en los linfocitos T humanos maduros de la sangre periférica con gran eficacia. Estas técnicas se han aplicado para introducir genes que codifican una variedad de receptores que pueden reconocer los objetivos en los tumores y desencadenar una respuesta de los linfocitos T. Se están haciendo estudios clínicos de varios tipos de estos receptores. El TCR bicatenario tradicional consta de cadenas α y β que se acoplan

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FIGURA 30.8  Respuestas clínicas a la transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumores expandidos in vitro con interleucina 2 (IL-2) sistémica en pacientes con melanoma metastásico, después de linfodepleción preparatoria. Las respuestas pueden ser rápidas y duraderas. (A) Paciente con enfermedad hepática extensa que se mantiene libre de enfermedad más de 5 años después de una transferencia de linfocitos T. (B) Otro paciente mostró rápida remisión de enfermedad subcutánea con masa voluminosa apenas 12 días después de la transferencia celular, logrando una respuesta completa, duradera a los 4 años.

al complejo péptido-MHC de un antígeno tumoral y transducen una señal por asociación no covalente con el complejo CD3 en el linfocito T. Otro receptor, denominado CAR, utiliza un dominio extracelular de unión al antígeno (a menudo una versión monocatenaria del fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal) unido covalentemente en tándem a un dominio transmembrana y a la molécula CD3 ζ para la transducción de la señal (fig. 30.9). Varias generaciones de receptores CAR también incorporan fracciones de señalización intracelulares adicionales, como CD28 o CD137 (4-1BB).35 Estos CAR basados en anticuerpos se unen a una molécula diana expresada en la superficie externa de la membrana celular y, por lo tanto, tienen la ventaja de no estar restringidos por MHC sin toxicidad aparente en los tejidos normales. El máximo éxito de los CAR hasta la fecha ha sido el antagonismo de la molécula CD19 en las neoplasias B malignas (fig. 30.10). Actualmente la FDA ha aprobado varias versiones de CAR anti-CD19, que han conseguido espectaculares respuestas completas mantenidas en la leucemia linfática crónica, el linfoma B difuso de células grandes

y la leucemia linfática aguda refractarios a la quimioterapia. 36 Los pacientes que se han tratado con CAR CD19 generalmente también han desarrollado aplasia de los linfocitos T, porque CD19 se expresa por los linfocitos B normales; esto puede manejarse con éxito con la infusión de inmunoglobulina y el control de la infección, y se considera una toxicidad aceptable. Otras dianas de las CAR expresadas por los tumores malignos hematopoyéticos y sólidos se encuentran en fase de ensayo clínico y los resultados iniciales publicados han sido prometedores para el antígeno de maduración de los linfocitos B expresado en la superficie del mieloma múltiple.37 En último término, puede que los linfocitos T tradicionales α-β (naturales o fabricados mediante ingeniería genética) sean los más eficaces frente a los cánceres sólidos de origen epitelial más frecuentes. Como se ha comentado antes, parece que los antígenos codificados por mutaciones específicas del tumor inducen la respuesta inmunitaria más segura y eficaz frente al cáncer. Los antígenos reconocidos por los linfocitos T no necesitan una presentación por CPH específico, pero a

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FIGURA 30.9  Ilustración de un receptor de linfocitos T (TCR) nativos y varios receptores de antígenos quiméricos (CAR). Las cadenas α y β del TCR nativo se asocian no covalentemente con el complejo CD3, que consta de dos cadenas ζ, dos cadenas ε, una cadena γ y una cadena δ para la transducción de una señal de activación de los linfocitos T. Los CAR de primera generación unen de forma covalente un dominio de unión al antígeno de un fragmento variable monocatenario de un anticuerpo monoclonal a la cadena ζ de CD3, que luego se asocia con el resto del complejo CD3 para emitir la señal. Los CAR de segunda y tercera generación añaden uno o dos dominios de coestimulación interpuestos (respectivamente) de una variedad de coestimuladores de linfocitos T para mejorar la activación (que se ilustran aquí con CD28 y 4-1BB).

diferencia de las dianas CAR, todas las proteínas elaboradas en el citoplasma o liberadas hacia el medio ambiente extracelular es una posible diana para los linfocitos T CD8 o CD4 clásicos. Se han desarrollado nuevas formas de mostrar las mutaciones de un tumor para facilitar la identificación de los linfocitos T reactivos frente a los antígenos tumorales de los carcinomas más frecuentes, en los que rara vez se dispone de líneas de tumor autólogo.38 En los ensayos preliminares las células identificadas con estos métodos han conseguido la regresión de cánceres con metástasis generalizadas de mama, colon, cérvix o vía biliar (fig. 30.11).39 En general, estos estudios de la terapia adoptiva de diferentes linfocitos T han demostrado que la infusión de linfocitos T con reactividad tumoral puede ser una nueva modalidad terapéutica potente, pero requerirá antígenos diana de la mayor especificidad para poder administrarse de forma segura.

Anticuerpos biespecíficos Los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) se elaboran mediante ingeniería genética y tienen dos sitios Fab variables, uno que se liga a una molécula diana en la superficie de la célula tumoral y la otra a un linfocito T efector, con la finalidad de conseguir que estas dos células queden en estrecha proximidad.40,41 El BsAb también tiene un dominio Fc. El objetivo de este anticuerpo quimérico es conseguir una citotoxicidad por los linfocitos T y la citotoxicidad mediada por Fc. La FDA ha aprobado un BsAb (blinatumomab) biespecífico para CD3a y CD19 como tratamiento de algunos linfomas B.

Tratamiento con anticuerpos monoclonales La noción según la cual el sistema inmunitario de un paciente proporciona un tratamiento dirigido a un objetivo en el abordaje de la enfermedad tiene su origen en experimentos llevados a cabo en 1890 por von Behring y Kitasato, que llegaron a la conclusión de que la inmunidad a las enfermedades infecciosas podía ser transferida de una rata a otra mediante transfusión de suero. Acuñaron así la denominación seroterapia pasiva. La primera aplicación de la seroterapia pasiva en el tratamiento del cáncer fue llevada a cabo en 1895 por Hericout y Richet, que inmunizaron a perros con sarcoma humano y transfirieron el suero a pacientes en un intento de inducir inmunidad frente al cáncer. Después de casi 100 años desde el primer ensayo de inmunoterapia anticancerosa, la FDA aprobó el primer anticuerpo monoclonal para

su uso en el tratamiento del cáncer. Hoy en día, los anticuerpos monoclonales terapéuticos son considerados la clase de agentes terapéuticos nuevos en más rápido aumento.42,43 Aunque fueron muchos los que, durante el pasado siglo, predijeron el potencial terapéutico de los anticuerpos monoclonales, no fue hasta el desarrollo de la tecnología del hibridoma de ratón por parte de Kohler y Milstein en 1975 cuando la posibilidad de producción de anticuerpos monoclonales dirigidos contra un antígeno diana específico se convirtió en una realidad.44,45 Desafortunadamente, los anticuerpos monoclonales creados a partir de la tecnología del hibridoma de ratón eran específicos, pero limitados en cuanto a su potencial terapéutico por razones xenógenas. En primer lugar, son reconocidos por el sistema inmunitario como extraños y estimulan la producción de anticuerpos humanos antirratón, lo cual se conoce como respuesta HAMA. Esta respuesta inmunógena suele limitar los anticuerpos monoclonales de ratón a una sola dosis. En segundo lugar, los anticuerpos monoclonales de ratón son incapaces de activar otras funciones efectoras (p. ej., complemento, linfocitos NK, fagocitos) del sistema inmunitario humano. Por último, los anticuerpos monoclonales de ratón presentan una semivida sérica más reducida que los anticuerpos humanos, lo que da lugar a un menor tiempo de exposición al antígeno diana. Para salvar muchas de estas limitaciones, se desarrollaron técnicas de ingeniería molecular orientadas a generar anticuerpos en los que las secuencias murinas estuvieran parcial o totalmente reemplazadas por secuencias proteínicas humanas. Un anticuerpo monoclonal «quimérico» es un anticuerpo murino en el que las regiones variables responsables de la especificidad antigénica siguen siendo murinas, mientras que la región constante (Fc) es reemplazada por secuencias humanas. Cuando se habla de anticuerpo monoclonal «humanizado» se hace referencia al creado injertando regiones determinantes de complementariedad murinas en una región variable de anticuerpo monoclonal humano. Más recientemente, se han producido anticuerpos completamente humanos mediante hibridomas humanos y ratones transgénicos que expresan genes de inmunoglobulinas humanas.46 Por otro lado, se han desarrollado y caracterizado mediante ingeniería fragmentos de anticuerpo monoclonal que tienen propiedades farmacocinéticas y terapéuticas únicas (fig. 30.12).47,48 Se estima que los anticuerpos monoclonales representan aproximadamente el 30% de los nuevos fármacos biotecnológicos en desarrollo. Hasta la fecha, la FDA ha aprobado más de 76 productos terapéuticos

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FIGURA 30.10  Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada de un paciente con linfoma difuso de linfocitos B grandes resistente a la quimioterapia. En la prueba de imagen realizada antes del tratamiento, a la izquierda, se observa la afectación del hígado, el estómago y los ganglios linfáticos retroperitoneales. El paciente recibió terapia celular adoptiva con receptores de antígenos quiméricos CD19 y se consiguió una respuesta completa. La prueba de imagen que se muestra a la derecha se tomó a los 13 meses de seguimiento (residuo hepático metabólicamente inactivo).

basados en anticuerpos/anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diversas enfermedades, como el cáncer, trastornos autoinmunitarios y el rechazo de trasplantes, y se están realizando estudios clínicos de muchos más. En este momento existen más de 2.700 ensayos activos para evaluar los anticuerpos en el tratamiento del cáncer solo en EE. UU. Debido a la rápida introducción y el desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos, el U. S. Adopted Names Council, en colaboración con el International Nonproprietary Names Committee de la Organización Mundial de la Salud, ha establecido directrices para nombrar los nuevos anticuerpos monoclonales. Cada denominación está compuesta de cuatro sílabas, cada una de las cuales proporciona información. La primera sílaba es un prefijo único; la segunda sílaba describe la indicación; por ejemplo, todos los anticuerpos monoclonales pensados para tratar tumores tienen como segunda sílaba -tu- de tumor. La tercera sílaba identifica la fuente del anticuerpo (murino, -o-; quimérico, -xi-; humano, -u-). La última sílaba es siempre -mab- e identifica al agente terapéutico como un anticuerpo monoclonal.

Para subrayar el potencial clínico y las posibilidades terapéuticas de los anticuerpos monoclonales, lo que queda de esta sección se dedica a describir el tratamiento con anticuerpos monoclonales en lo concerniente al cáncer.49,50 El mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales en la lucha contra el cáncer puede dividirse en dos tipos. El primero es el resultado de la unión física del anticuerpo monoclonal con el antígeno tumoral específico. Muchas dianas antigénicas son receptores celulares de superficie conectados a vías de señalización, importantes en la progresión del cáncer. El mejor ejemplo de este aspecto es el trastuzumab, que bloquea la señalización a través de un receptor del factor de crecimiento (HER2/neu) sobreexpresado en un subgrupo de cánceres de mama. En segundo lugar, y tal vez con un carácter más importante, un anticuerpo monoclonal dirigido contra un antígeno tumoral puede activar el propio sistema inmunitario del paciente para atacar al tejido tumoral. Este mecanismo es mediado por interacciones de la región Fc del anticuerpo y de células efectoras del sistema inmunitario que llevan el receptor Fcγ, como linfocitos citolí-

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FIGURA 30.11  Tomografía computarizada de una paciente con carcinoma de mama metastásico antes (izquierda) y a los 28 meses (derecha) de someterse a una transferencia adaptativa de linfocitos infiltrantes del tumor seleccionados para el reconocimiento de dos neoantígenos mutados de forma específica en el tumor. Se observa la resolución completa de la enfermedad mediastínica (flecha) y de una gran metástasis hepática. (Tomado de Zacharakis N, Chinnasamy H, Black M, et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med. 2018;24:724–730.)

citotoxicidad dependiente del complemento. Por otro lado, existen crecientes evidencias de que es probable que los anticuerpos monoclonales aumenten la presentación del antígeno tumoral por parte de células presentadoras de antígenos profesionales como las CD, que en última instancia pueden dar lugar a la inducción de respuestas de linfocitos T citolíticos específicos de antígeno tumoral y dar lugar a una inmunidad duradera. Puede producirse asimismo la amplificación de la respuesta inmunitaria a otros antígenos tumorales, ya que después de CCDA o citotoxicidad dependiente del complemento es probable que muchos péptidos tumorales tengan la oportunidad de enfrentarse a la presentación de antígeno profesional, con la posibilidad de desencadenar también una respuesta de CTL.52,53 FIGURA 30.12  Anticuerpo monoclonal quimérico y fragmentos de anticuerpos de ingeniería. Aparece representado un anticuerpo monoclonal quimérico intacto, que muestra dominios murínicos mantenidos (verde) y dominios humanos (rojo). Los fragmentos de anticuerpo de ingeniería aparecen representados a la derecha del anticuerpo quimérico intacto. Estos fragmentos se ilustran por orden decreciente de derecha a izquierda, con su correspondiente semivida sérica. Obsérvese que el fragmento de 105 kDa (scFv-Fc) tiene normalmente una semivida de 10 días. Sin embargo, cuando se introduce una mutación de punto (asterisco), el fragmento tiene una semivida de 16 h, comparable a la del fragmento de minianticuerpo mucho menor de 80 kDa. Esto es consecuencia de una mutación puntual introducida en la región de unión FcRn en el dominio C H3, que reduce la afinidad de los fragmentos por FcRn, lo que da lugar a una semivida sérica muy reducida.

ticos naturales, fagocitos y neutrófilos. La activación de estos fagocitos profesionales conduce a la destrucción celular tumoral y se conoce como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).51 Por otro lado, el dominio Fc del anticuerpo puede activar el sistema de complemento a través de interacciones con la proteína activadora del complemento (C1q), dando lugar a la formación del complejo de ataque a la membrana, que causa lisis celular. Ello se conoce como

Factores que rigen el potencial terapéutico de los anticuerpos monoclonales Las IgG endógenas tienen una semivida de alrededor de 3 semanas. Esta persistencia sérica relativamente prolongada es consecuencia de su interacción con el FcRn (receptor neonatal o Brambell) en las células endoteliales. La mayoría de las proteínas séricas son objeto de pinocitosis, seguida de acidificación progresiva del endosoma, que en última instancia se funde con un lisosoma y da lugar a la destrucción de las proteínas atrapadas. Sin embargo, la IgG se une al FcRn de la membrana endosómica en condiciones ácidas y queda así protegida de la degradación lisosómica. A continuación, es transportada de vuelta al suero y liberada del FcRn a pH fisiológico (7,4). La mutagenicidad específica del sitio ha identificado los residuos aminoacídicos específicos responsables de la interacción Fc-FcRn, que induce la larga semivida sérica de los anticuerpos de IgG. Así pues, mediante la introducción de cambios en aminoácidos específicos de la región Fc de un anticuerpo manipulado genéticamente, es posible adaptar las propiedades farmacocinéticas para que respondan a las indicaciones clínicas y terapéuticas.54 Por ejemplo, mediante sustitución de un aminoácido (H310A), la semivida sérica de un fragmento de anticuerpo monoclonal quimérico obtenido por ingeniería se redujo un 90%, de 10 días a 16 h. Es posible imaginar aplicaciones terapéuticas en las que una semivida

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30  Inmunología e inmunoterapia tumorales sérica más corta constituya una ventaja, como el uso de un anticuerpo monoclonal conjugado con una toxina o un radionúclido, en el que el rápido aclaramiento serviría para reducir la exposición de los tejidos normales del organismo a la toxina. Los anticuerpos monoclonales del subtipo de IgG son proteínas de gran tamaño (150 kDa). Su tamaño relativamente grande puede limitar su capacidad de penetración en los tejidos y de unión al antígeno tumoral al que van dirigidos. Se estima que la distancia media entre vasos en los tumores es aproximadamente de 40 a 100 µm. Es evidente que, en áreas hipóxicas de un tumor, esta distancia se encuentra probablemente aumentada. Por consiguiente, una molécula más pequeña será capaz de difundirse o de penetrar en mayor medida y más rápidamente. Por otro lado, las moléculas pequeñas presentan diferentes mecanismos de aclaramiento. En general, se acepta que las moléculas menores de 80 kDa se encuentran por debajo del umbral renal y son susceptibles de aclaramiento solo a través del riñón. Con este fin, los expertos en ingeniería de proteínas han sido capaces de crear fragmentos de anticuerpos muy pequeños, que mantienen la especificidad de unión antigénica pero no la capacidad de unión al FcRn. La más pequeña de estas entidades es la Fv monocatenaria, con una masa molecular de 27 kDa. Muchos de estos fragmentos, con semividas ultracortas, están siendo probados en modelos de ratón en cuanto a su capacidad para llegar a los tumores, a efectos de estudio de imagen, de diagnóstico y de potencial transporte hasta el tumor de moléculas tóxicas de mayor tamaño y de fármacos quimioterápicos. En comparación con la quimioterapia tradicional, el perfil de los efectos secundarios de la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales no conjugados es más bien bajo. La mayor parte de la toxicidad guarda relación con reacciones de hipersensibilidad causadas por secuencias de proteínas de origen murino presentes en anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados. Aunque las reacciones a la infusión mortales son muy poco frecuentes, se han referido algunos casos. Estas reacciones suelen tener lugar durante la primera dosis del anticuerpo monoclonal o inmediatamente después de ella. Otros efectos secundarios se producen como resultado de la unión del anticuerpo monoclonal a su antígeno afín. Por ejemplo, el cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), se asocia a erupciones cutáneas secundarias al bloqueo de la señalización del EGFR. Del mismo modo, el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al VEGF, se asocia a episodios hemorrágicos y trombóticos debidos a la reducida señalización a través del receptor VEGF (VEGFR).

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Anticuerpos no conjugados Tal y como ya se ha señalado, el tratamiento de la enfermedad con anticuerpos monoclonales no conjugados se dio a conocer en la década de los ochenta, después de que la tecnología de los hibridomas permitiera disponer de anticuerpos monoclonales de ratón. Estos primeros anticuerpos monoclonales terapéuticos mostraban una inmunogenia y una eficacia clínica escasas debido a la respuesta HAMA, lo cual condujo al abandono de la mayoría de los estudios clínicos con anticuerpos monoclonales. Hasta el desarrollo de anticuerpos monoclonales terapéuticos quiméricos, humanizados y completamente humanos no se pudo comprobar de forma sistemática esa eficacia clínica en los estudios de anticuerpos monoclonales. Aunque muchos anticuerpos monoclonales terapéuticos comienzan como anticuerpos monoclonales murinos, gran parte del anticuerpo de ratón es reemplazado por secuencias de IgG. Por ejemplo, una molécula de IgG quimérica es humana aproximadamente en un 75% y murina en un 25%. Un anticuerpo monoclonal murino humanizado es humano aproximadamente en un 95%, y solo se mantienen las regiones determinantes de complementariedad de la región variable remanente de ratón. El rituximab es un excelente ejemplo de desarrollo de anticuerpo monoclonal clínicamente eficaz contra un cáncer después de la transición a la forma quimérica del anticuerpo a partir de anticuerpo mono-

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clonal murino correspondiente. El rituximab –no así su anticuerpo monoclonal murino correspondiente– ha mostrado citotoxicidad en sistemas experimentales. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra un antígeno de superficie celular presente en linfocitos B maduros de linfoma no hodgkiniano y fue el primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA, en 1997, para su uso en tratamiento de la neoplasia maligna humana. Inicialmente, el rituximab se utilizó como tratamiento aislado de los linfomas de linfocitos B de bajo grado resistentes o recidivantes y exhibió una tasa de respuesta global del 48% y una tasa de respuesta completa del 10%.55 Se piensa que la actividad citotóxica del rituximab es una combinación de citotoxicidad dependiente del complemento y CCDA. Ello aclara la inactividad del anticuerpo monoclonal murino emparentado, que carece de la región Fc humana para interactuar con la proteína del complemento sérica (C1q) y del receptor Fcγ de los fagocitos profesionales para provocar CCDA. La prueba en favor de la CCDA como mecanismo de acción fue el hallazgo de que los polimorfismos del receptor Fcγ predicen las tasas de respuesta en pacientes con linfoma folicular tratado con rituximab. Con altas tasas de respuesta y una toxicidad limitada en un contexto de linfoma no hodgkiniano recidivante o refractario, se abordaron estudios para investigar el rituximab como tratamiento de primera línea. Inicialmente se observó que el fármaco aumentaba la sensibilidad de las líneas celulares resistentes a la quimioterapia, lo cual dio lugar a un ensayo con rituximab añadido a un régimen quimioterápico de primera línea con ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona (CHOP). La adición de rituximab al régimen CHOP, referida habitualmente como R-CHOP, dio lugar a una tasa de respuesta global del 95%, con una tasa de respuesta completa del 55%. El seguimiento a largo plazo reveló una significativa mejora de la supervivencia, sin diferencias importantes en cuanto a toxicidad. El trastuzumab es un anticuerpo humanizado derivado de un anticuerpo monoclonal murino dirigido contra HER2/neu. Esta tirosina cinasa receptora es un miembro de la familia de los EGFR, del que se observó sobreexpresión por amplificación génica en aproximadamente el 25% de los cánceres de mama. Por consiguiente, se adoptó la estrategia de tomar como diana este receptor de superficie celular sobreexpresado, que se asociaba a una biología más agresiva, en un intento de alterar la señalización mitógena favorecedora del cáncer a través del bloqueo del propio receptor. Los ensayos iniciales en fase II, llevados a cabo en un contexto de cánceres metastásicos de mama positivos para HER2/neu, pusieron de manifiesto modestas tasas de respuesta objetiva, comprendidas entre el 12 y el 16%. Dadas las evidencias de actividad como fármaco único, se realizaron nuevos ensayos con trastuzumab en combinación con regímenes de quimioterapia estándar, que pusieron de manifiesto una duplicación de las tasas de respuesta (del 25 al 57%) en comparación con la quimioterapia por sí sola. Por otro lado, como tratamiento adyuvante, el trastuzumab se ha asociado a una reducción del 50% en las tasas de recidiva/año en ensayos en fase 3.56,57 El mecanismo de acción responsable de las tasas de respuesta del trastuzumab en el tratamiento del cáncer de mama no ha sido plenamente esclarecido. Aunque algunos estudios han aportado evidencias de que la interrupción de la señalización intracelular por HER2/neu desempeña un importante papel en su actividad antitumoral, otros consideran que la CCDA es un componente destacado de la actividad antitumoral de trastuzumab. La miocardiopatía es el principal efecto secundario del tratamiento con trastuzumab, especialmente cuando se combina con taxanos y antraciclinas. El cetuximab también va dirigido a un receptor de la tirosina cinasa, el EGFR. Este anticuerpo monoclonal quimérico se une al receptor de modo no activador, con una afinidad mucho mayor que los ligandos naturales. Ello da lugar al bloqueo y a la internalización del receptor, lo que conduce a una reducción global de la señalización del mismo. El cetuximab fue aprobado en 2004 para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal, sobre la base de un ensayo que comparaba cetuximab con

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cetuximab más irinotecán en pacientes con enfermedad metastásica. La adición de cetuximab a irinotecán mostró una actividad superior. Resulta interesante que el cetuximab presentara tasas de respuesta moderadas en pacientes previamente quimiorresistentes y que se mostrara sinérgico en combinación con la quimioterapia.58 Recientemente, el cetuximab ha sido aprobado para su uso en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, en combinación con radioterapia.59 La adición de cetuximab a la radioterapia ha reducido la recidiva regional local en un 32% y ha mejorado considerablemente la supervivencia global. La toxicidad asociada al tratamiento con cetuximab genera un exantema acneiforme. Existen indicios de que la gravedad del exantema se correlaciona con erupción cutánea y se asocia a una mayor actividad antitumoral. Por otro lado, actualmente, algunos oncólogos médicos proponen que debería aumentarse la dosis hasta la formación del exantema. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido a VEGF, el ligando soluble del VEGFR que tiene expresión en las células endoteliales. Se cree que la señalización a través de VEGFR desempeña un papel importante en el desarrollo de nuevos vasos o angiogenia. Se sabe que numerosos tumores se asocian a una mayor producción de VEGF, lo que induce una mayor angiogenia tumoral, que se piensa que tiene un papel importante en la progresión y la metástasis del cáncer. El bevacizumab ha sido aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.60 En la actualidad, se combina con fluorouracilo y oxaliplatino o irinotecán en el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. Un posible mecanismo de acción propuesto es la normalización real de la vascularización del tumor, que contribuye a la liberación de la quimioterapia citotóxica. Por otro lado, el bevacizumab ha recibido la aprobación de la FDA para su uso en algunos pacientes con otros cánceres, tales como el cáncer de células renales (combinado con IFN-α), cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de mama y glioblastoma. Los efectos tóxicos asociados son retraso de cicatrización de las heridas y episodios hemorrágicos. Es habitual retrasar los procedimientos quirúrgicos de elección hasta 6 semanas después de la última dosis de bevacizumab.

Inmunoconjugados Los anticuerpos conjugados con radionúclidos se contaron entre los primeros inmunoconjugados. La radioterapia de haz externo aporta una radiación en altas dosis dirigida al foco durante varias semanas para tratar localmente áreas del cáncer. La radioinmunoterapia dirigida, como la administrada mediante un inmunoconjugado, puede aplicarse por vía i.v. en forma de tratamiento sistémico para tratar tumores de cualquier parte del organismo. Otra importante diferencia con respecto a la radioterapia de haz externo es que la fuente de radiación actúa sobre la localización del tumor. Así, el tumor se halla expuesto de forma continua a la radiación. Los radionúclidos pueden clasificarse en función de las características de la energía emitida al descomponerse el núcleo. Algunos radionúclidos son considerados emisores β de alta energía (itrio 90 y renio 188) y la longitud de la vía de la radiación citotóxica puede penetrar en un tumor hasta 1 cm. Esta vía relativamente larga de radiación citotóxica podría salvar algunas de las limitaciones de los radioinmunoconjugados, tales como escasa penetración tumoral o expresión antigénica heterogénea al alcanzar un amplio efecto de contigüidad o bystander. Radionúclidos como el lutecio 177 y el yodo 131 son considerados emisores β de energía media, que puede atravesar aproximadamente 1 mm de espesor. Si se considera que el diámetro de una célula es de aproximadamente 20 µm, el efecto bystander abarcará unas 50 células en todas las direcciones. Cabe la posibilidad de que los radioinmunoconjugados que transportan emisores β de energía media se empleen en el tratamiento de la enfermedad micrometastásica. El uso de estos radionúclidos puede limitar la dosis de radiación sobre los tejidos normales que rodean los pequeños depósitos tumorales. Actualmente se dispone de dos radioinmunoconjugados de IgG anti-CD20 aprobados por la FDA para el tratamiento del linfoma no

hodgkiniano. El ibritumomab se conjuga con itrio 90 y el tositumomab con yodo 131. Resulta interesante que ambos sean anticuerpos monoclonales murinos, aunque rara vez dan lugar a la temida respuesta HAMA. Se piensa que la ausencia de esta respuesta inmunógena guarda relación con la destrucción de la población de linfocitos B CD20positivos, las mismas células responsables de la respuesta HAMA. Estos dos radioinmunoconjugados se asocian a tasas elevadas de respuesta. Los pacientes tratados con tositumomab presentan una tasa de respuesta global del 67% y los pacientes que se presentan con una masa voluminosa muestran también una importante respuesta clínica. Por otro lado, en una comparación directa entre tositumomab conjugado con 131-I y anticuerpo no conjugado, la adición del radionúclido mejoró las tasas de respuesta global y, más importante, las tasas de respuesta completa se triplicaron.61 Por otro lado, estas respuestas completas demostraron ser más duraderas que las registradas con rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20. La toxicidad primaria asociada a radioinmunoterapia está ligada a la exposición de la médula ósea, muy sensible a la radiactividad, lo cual da lugar a dosis que limitan la mielodepresión.

CONCLUSIÓN Los futuros estudios en el campo de la inmunoterapia tumoral deberán definir, y posteriormente abordar, los mecanismos subyacentes que limitan una respuesta antitumoral productiva. Tales mecanismos incluyen estrategias para optimizar la aportación de antígenos tumorales definidos a células presentadoras de antígenos profesionales, como las CD, todo ello en un contexto de inmunoestimulación, a fin de fomentar una sólida respuesta de los linfocitos T CD8+ y CD4+. Es posible que también sea necesaria la provisión, a través de procesos de ingeniería genética, de los adecuados precursores de linfocitos T o células madre hematopoyéticas. La activación y la expansión de linfocitos T pueden favorecerse in vivo mediante diversas estrategias, entre las que se cuentan el bloqueo de la señalización reguladora negativa y el aprovisionamiento de citocinas. Cuando los linfocitos T efectores reactivos frente a antígenos entran en el tumor, encuentran un microentorno inmunodepresor hostil. Con frecuencia, además, las células tumorales diana han adquirido de manera constitutiva vías activas de supervivencia. Sin embargo, están desarrollándose prometedoras estrategias destinadas a cada uno de estos aspectos limitantes, tal y como lo revela la progresiva mejora en la inmunoterapia tumoral clínica, alcanzada gracias a un mejor conocimiento de los procesos biológicos básicos subyacentes. Intereses económicos: JSE es asesor científico e inversor en Allogene Therapeutics, Neogene Therapeutics e IconVir Therapeutics para todas las empresas de inmunoterapia en cáncer.

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CAPÍTULO

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Melanoma y otros tumores cutáneos malignos Kelly M. McMasters, Douglas S. Tyler, Michael E. Egger ÍNDICE DEL CAPÍTULO Melanoma Epidemiología Lesiones precursoras Patogenia Evaluación inicial Estadificación Tratamiento Situaciones especiales y melanoma no cutáneo

Cánceres de piel distintos del melanoma Carcinoma epidermoide Carcinoma basocelular Carcinoma de células de Merkel Otros tumores malignos cutáneos

El cáncer de piel es la forma más frecuente de cáncer y representa al menos la mitad de todas las neoplasias malignas. Casi uno de cada cinco norteamericanos será diagnosticado de cáncer de piel durante su vida. La elevada incidencia de cáncer de piel se puede atribuir en gran medida a las exposiciones medioambientales, sobre todo la luz solar. El carcinoma epidermoide (CE) y el carcinoma basocelular (CBC) representan la mayor parte de los diagnósticos de cáncer cutáneo y el melanoma es responsable de la mayoría de las muertes por cáncer de piel. En este capítulo se abordan principalmente estas tres neoplasias malignas y se mencionan algunas neoplasias cutáneas menos frecuentes que se pueden encontrar los cirujanos.

El grado de pigmentación cutánea es un factor protector relativo frente al melanoma cutáneo, de forma que las personas con pieles más claras tienen un mayor riesgo. Por eso, el melanoma cutáneo es una enfermedad predominante en blancos. En concreto, los pacientes de piel clara, rubios o pelirrojos y de ojos azules tienen el máximo riesgo igual que los que se queman con el sol fácilmente, tienen tendencia a desarrollar pecas o no consiguen broncearse. En EE. UU. la incidencia anual promedio ajustada por edad de melanoma es 32,2 por 100.000 personas en los hombres blancos no hispanos y 19,4 por 100.000 en mujeres blancas no hispanas, lo que contrasta con los datos en hombres y mujeres hispanos (4,8 y 4,6, respectivamente), nativos americanos (incluidos los procedentes de Alaska, con cifras de 4,2 y 4,6, respectivamente), asiáticos o habitantes de las islas del Pacífico (1,6 y 1,1) y de raza negra (1,1 y 1,0, respectivamente).1 Estas cifras permiten ver que el melanoma es ligeramente más frecuente en los hombres en la mayor parte de las razas/etnias. El melanoma afecta principalmente a adultos de mediana edad, aunque puede aparecer en cualquier edad (fig. 31.2). Es importante recordar que aproximadamente uno de cada seis casos nuevos de melanoma afecta a pacientes menores de 45 años; por eso, las muertes vinculadas al melanoma pueden condicionar un alto número de años de vida perdidos. Los factores de riesgo genético de melanoma incluyen las pieles de alto riesgo (tipos I y II de Fitzpatrick), los antecedentes familiares de melanoma y la xerodermia pigmentosa. Los pacientes con antecedentes de melanoma y otros cánceres de piel y los que tienen una gran cantidad de nevos melanocíticos, nevos displásicos o nevos congénitos gigantes también presentan un aumento del riesgo. Los factores de riesgo ambientales incluyen episodios de exposición solar intermitente intensa asociados a quemaduras solares graves con formación de ampollas, la inmunodepresión y la clase socioeconómica alta. Existe una clara asociación entre la exposición a la radiación ultravioleta (UV) y la aparición de un melanoma. La exposición intermitente a una radiación UV intensa parece un potente factor causal de melanoma, en contraste con la exposición crónica al sol que se asocia al riesgo de desarrollar carcinomas de piel distintos del melanoma (CPDM). La luz UV puede clasificarse en UVA o UVB. La longitud de onda de la UVA es mayor y penetra con más profundidad en la piel que la UVB. Aunque se sabe desde hace tiempo que la radiación UVA tiene

MELANOMA Se pueden encontrar descripciones históricas de lo que parecería corresponder a un melanoma en textos de Hipócrates. John Hunter fue el primer autor moderno que publicó el tratamiento quirúrgico del melanoma en 1787. René Laennec, que identificó depósitos de melanoma metastásico en vísceras lejanas, lo describió como «cáncer negro» y por eso lo llamó melanosis. Nuestros conocimientos sobre el melanoma y su comportamiento clínico, mecanismos moleculares y líneas de acción han aumentado de forma constante tras décadas de investigación.

Epidemiología Aunque el melanoma representa menos de un 2% de los cánceres de piel, actualmente es la quinta causa más frecuente de cáncer en hombres y la sexta en mujeres dentro de EE. UU. El melanoma es responsable, además, de la mayor parte de las muertes por cáncer de piel. La American Cancer Society estimó que en 2018 se producirían 91.270 casos nuevos de melanoma en EE. UU. y 9.320 muertes por esta causa. La incidencia de melanoma ha aumentado de forma mantenida en EE. UU. y el resto del mundo en las últimas cuatro décadas (fig. 31.1). A nivel mundial, la máxima incidencia se produce en Australia, Nueva Zelanda, América del Norte y parte norte de Europa. Este aumento mantenido de la incidencia se ha explicado por cambios en la forma de vida, que han incrementado la exposición solar, pero también a una mejor vigilancia con detección de las lesiones precoces. © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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V  Oncología quirúrgica los baños de sol y las cabinas bronceadoras, el uso de ropas protectoras frente al sol y la utilización de pantallas solares. Los estudios casos-control de base poblacional y algunos ensayos clínicos aleatorizados han sugerido que el uso regular de pantalla solar permite reducir la aparición de melanoma. Desde un punto de vista político, una estrategia que se ha empleado de forma individual por los estados de EE. UU. es la prohibición del uso de cabinas de bronceado a los menores de edad ( 100). Estos nevos se suelen clasificar como atípicos o displásicos en el estudio clínico e histológico estrecho. En la familia pueden existir antecedentes de otros cánceres, sobre todo de páncreas. Estos pacientes deben someterse a una evaluación dermatológica detenida varias veces al año y biopsiar de forma periódica las lesiones más sospechosas. En general, el nevo displásico es una lesión cutánea pigmentada macular (plana) de 6-15 mm de diámetro, de márgenes poco definidos y color variable. La diferencia clínica entre un nevo con displasia y sin displasia suele resultar difícil; por tanto, estas lesiones deben ser monitorizadas de forma detenida a lo largo del tiempo para evaluar la progresión. La mayor parte de los nevos son benignos, pero algunos pueden tener cambios atípicos precoces asociados a un aumento de la transmisión de señales de crecimiento intracelulares y pueden progresar a enfermedad invasiva si se acumulan mutaciones adicionales. Aunque la mayor parte de los nevos displásicos no evolucionan a melanoma, las lesiones sospechosas deben ser biopsiadas. Los nevos displásicos se describen típicamente como los que presentan una displasia leve, moderada o grave en el estudio histológico. Los nevos con displasia leve no tienen por qué ser extirpados con márgenes libres, pero se deberían vigilar de forma estrecha a lo largo del tiempo. Se ha convertido en una práctica habitual extirpar los nevos con displasia moderada o grave con márgenes libres, aunque no es necesaria una resección local amplia (RLA). Sin embargo, existe duda sobre si es preciso extirpar los nevos con displasia moderada con márgenes libres.5 El riesgo de melanoma en los pacientes con nevos congénitos es proporcional al tamaño y número de estos. Los nevos congénitos pequeños y medianos tienen bajo riesgo y por eso no se vigilan, salvo que sufran cambios de aspecto. Los nevos congénitos gigantes (> 20 cm de diámetro) son infrecuentes y se estima que aparecen entre 1 de cada 20.000 y 1 de cada 500.000 recién nacidos, pero se asocian a un aumento del riesgo de desarrollar un melanoma a lo largo de toda la vida (fig. 31.3). Estos pacientes tienen también un mayor riesgo de sufrir otros tumores, sobre todo sarcomas. La extirpación completa se debe valorar siempre que sea posible. Como mínimo estos pacientes deberían someterse a una evaluación dermatológica regular. Las lesiones melanocíticas spitzoides muestran un aspecto histopatológico variable desde el nevo de Spitz benigno al melanoma spitzoide. El nevo de Spitz es una lesión cutánea benigna, de crecimiento rápido, parda o rosada, con riesgo escaso o nulo de progresión a melanoma. Los nevos de Spitz son frecuentes en niños, pero las lesiones en adultos tienen más probabilidad de presentar rasgos atípicos o corresponder a un melanoma con rasgos spitzoides. Los rasgos atípicos incluyen un tamaño superior a 10 mm, la asimetría, la ulceración y la mala delimitación; puede resultar difícil diferenciar estas lesiones de un melanoma desde un punto de vista histológico. Se recomienda

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos

FIGURA 31.3  Nevo congénito gigante del tronco con un melanoma asociado (flecha).

consultar con un dermatopatólogo experto; sin embargo, incluso los dermatopatólogos expertos pueden tener dificultades para determinar el potencial maligno de los tumores spitzoides. Aunque la extirpación completa con márgenes libres se considera adecuada para un nevo de Spitz indudable, el diagnóstico con frecuencia no está claro. Si existe cualquier duda de que una lesión pueda corresponder a un melanoma, se debe realizar una RLA con márgenes adecuados para el melanoma. La biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) es adecuada para los melanomas spitzoides infiltrantes y puede emplearse como medida pronóstica en casos indeterminados. Se discute la necesidad de realizar de forma rutinaria la biopsia del GLC en los tumores de Spitz atípicos, dado que con frecuencia se encuentran células atípicas en el GLC que pueden no tener ninguna importancia pronóstica.

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Patogenia En general, los melanomas son los tumores malignos estudiados en humanos con la carga mutacional más alta.6 Nuestros conocimientos sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión del melanoma han aumentado mucho en la última década gracias a los esfuerzos colaborativos, como la red del Atlas del Genoma del Cáncer. En un estudio de referencia de 2015, el grupo de colaboración publicó un estudio en el cual se realizó un análisis genómico integral de 331 melanomas cutáneos.4 Este grupo empleó análisis de ADN, ARN y proteínas e identificó cuatro subtipos distintos de melanomas cutáneos en función de los genes más prevalentes alterados de forma significativa: BRAF mutado, RAS mutado, NF1 mutado y triple nativo. El subtipo BRAF es el subtipo genómico más frecuente en los melanomas cutáneos y representa aproximadamente la mitad de todos los melanomas cutáneos. La mutación más frecuente es V600E, seguida de la mutación V600K. Los pacientes con el subtipo BRAF son relativamente más jóvenes que los demás subtipos. El segundo tipo más frecuente es el subtipo RAS, que corresponde aproximadamente a un 30% de los melanomas cutáneos. El tercer subtipo más frecuente es el NF1, presente en un 15% de las muestras; estos pacientes son típicamente más mayores que los demás subtipos. Por último, el tipo triple nativo era heterogéneo y no presentaba ninguna de las tres principales mutaciones antes descritas. Este subtipo es el que presenta la mínima

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frecuencia de cambios por característica UV (30%). Las implicaciones pronósticas y terapéuticas de estos subtipos genómicos son objeto de intensas investigaciones en ese momento dado que se está tratando de obtener más dianas para los tratamientos de melanoma en esta era de la medicina personalizada. La vía canónica mediante la cual casi todos los subtipos genómicos ejercen un efecto melanógeno es la vía de transmisión de señales de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) (fig. 31.4). Normalmente estas señales generadas por los receptores extracelulares inician una cascada de transmisión de señales, que se transmite a través de la vía de MAPK para modular la expresión de los genes en el núcleo. Las mutaciones con ganancia de función que afectan a cualquiera de los pasos de esta cascada (subtipos BRAF y RAS) o la pérdida de pasos inhibidores (NF1) pueden condicionar un crecimiento celular incontrolado. Las mutaciones con ganancia de función por sí solas posiblemente no sean suficientes para generar un melanoma. Se observan mutaciones de BRAF con una frecuencia similar en algunos nevos benignos y enfermedades malignas. Es necesaria la pérdida adicional de genes supresores de tumores clave para que se desarrollen los tumores. Por ejemplo, se produce una mutación inactivadora del gen CDKN2A en un 25-40% de los melanomas familiares. Un gen bien caracterizado con papeles clave en el control del ciclo celular, CDKN2A, codifica dos proteínas supresoras de tumores distintas, INK4A (p16INK4A) y ARF (p14ARF). Cuando existe una lesión del ADN u oncogenes activados, la INK4A impide que la cinasa dependiente de ciclina 4 estimule la progresión de la célula por el ciclo celular. Mediante la regulación de las concentraciones de p53, ARF también actúa como un supresor de tumores en presencia de lesiones del ADN o señales de crecimiento amplificadas. ARF impide la degradación de p53, lo que permite la acumulación de esta proteína reguladora clave y la detención del ciclo celular o el inicio de la apoptosis. La pérdida de ARF o INK4A elimina un punto de control del ciclo celular, aumentando el riesgo de replicación incontrolada. La segunda vía canónica principal en la patogenia del melanoma es la vía de PI3/AKT (v. fig. 31.4). Esta vía PI3/AKT puede estar alterada en los cuatro subtipos genómicos. El fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PI3) estimula el aumento de la proliferación celular por AKT a través de la molécula de transmisión de señales diana en los mamíferos de la rapamicina. El homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), cuyo gen se localiza en el cromosoma 10, inhibe la vía de transmisión de señales PI3/AKT. Se describe pérdida de PTEN aproximadamente en un 25-50% de los melanomas no familiares y es una vía implicada con frecuencia en el desarrollo de resistencias frente a los tratamientos que inhiben BRAF/MEK.

Evaluación inicial El melanoma suele debutar como una lesión cutánea pigmentada irregular que crece o cambia con el tiempo. Se emplean los criterios ABCDE para orientar el diagnóstico y la decisión de realizar una biopsia de las lesiones cutáneas sospechosas (cuadro 31.1). El primer paso en la evaluación del paciente diagnosticado de melanoma y el más importante es la anamnesis y la exploración física exhaustivas. En la anamnesis se deberían revisar los factores vinculados con el melanoma primario, como la duración, los cambios durante el tiempo o síntomas, incluidos el prurito y el sangrado. Se deberían buscar también otros factores de riesgo, como la exposición solar, el uso de cabinas de bronceado, la inmunodepresión, los antecedentes de cáncer y los antecedentes familiares. La exploración física detallada debería incluir de forma específica una exploración completa de la piel con inspección y palpación para detectar posibles lesiones cutáneas sospechosas, incluida la enfermedad en tránsito. Siempre se deben palpar los ganglios cervicales, axilares e inguinales, además de los epitrocleares y poplíteos según esté indicado en los melanomas de la parte distal de la extremidad superior e inferior, respectivamente. Aunque se sabe que

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 31.4  Vías de la proteína cinasa activada por mitógeno (RAS-RAF-MEK-ERK) y PI3/AKT; dos vías canónicas en la patogenia del melanoma. (Tomado de Amaral T, Sinnberg T, Meier F, et al. The mitogenactivated protein kinase pathway in melanoma part I—activation and primary resistance mechanisms to BRAF inhibition. Eur J Cancer. 2017;73:85–92.)

CUADRO 31.1  Criterios ABCDE para las lesiones cutáneas sospechosas A. Asimetría. B. Bordes irregulares. C. Variaciones de color. D. Diámetro > 6 mm. E. Evolución o cambios con el tiempo.

la exploración cutánea debería formar parte de la exploración física general en atención primaria y especializada, es raro que se realice bien. Para poder realizar una adecuada exploración de la piel solo es preciso pedir al paciente que se desnude y puede tardarse solo 1 min en realizar una evaluación completa. Se han salvado muchas vidas gracias a la detección precoz de melanomas por parte de médicos que se tomaron la molestia de explorar la piel. La mayor parte de los melanomas aparecen de novo, pero algunos pueden surgir en el seno de un nevos congénitos o adquiridos. Diferenciar un nevo benigno de un melanoma precoz puede resultar difícil incluso para clínicos expertos. Las lesiones pigmentadas son tan prevalentes que distinguir el melanoma precoz de las demás lesiones benignas plantea un gran reto. Las lesiones cutáneas benignas pigmentadas más frecuentes son las queratosis seborreicas (fig. 31.5). Se trata de lesiones sobreelevadas descamativas de aspecto céreo, que tienden a acumularse con el tiempo en los ancianos y se caracterizan por su aspecto de «pegote», que lleva a pensar que se pueden arrancar con facilidad con las uñas. Su aspecto característico suele ser diagnóstico y no es preciso extirparlas. Sin embargo, incluso el dermatólogo más experto ha sido engañado alguna vez por una lesión que le parecía una queratosis seborreica irritada y ha resultado ser un melanoma. Otra presentación atípica es el melanoma amelanótico; estas lesiones no son pigmentadas, sino que debutan como una lesión sobreelevada de color rosado o parecido a la piel normal. Se necesita un alto índice

FIGURA 31.5  Queratosis seborreica.

de sospecha y se debe prestar especial atención de cualquier antecedente de cambio en la lesión. Si el paciente consulta por una lesión cutánea con cambios de tamaño, color o forma y/o que pica o sangra, se debería mantener un umbral bajo para hacer una biopsia. Decirle al paciente que «la vigile» suele culminar en que se olvide de la lesión. Dada la creciente conciencia sobre esta enfermedad, es raro que los pacientes tengan enfermedad avanzada a nivel regional o metastásica cuando se diagnostica el melanoma por primera vez. A pesar de ello, aproximadamente un 10% de los pacientes debutarán con enfermedad regional y hasta un 5% lo pueden hacer con metástasis. La enfermedad

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos regional es la diseminación linfática del tumor a los ganglios linfáticos regionales, que son los que reciben el primer drenaje del tumor primario. El melanoma en tránsito es una variante de metástasis linfática regional, en la que el tumor se disemina por los linfáticos de drenaje y se hace evidente en forma de nódulos cutáneos o subcutáneos entre el tumor primario y los ganglios regionales. Las metástasis a distancia se deben a la siembra por vía hematógena del melanoma a órganos alejados. Aunque son infrecuentes cuando se diagnostica inicialmente el tumor, es importante preguntar al paciente por síntomas de la enfermedad metastásica, como masas a cualquier nivel, síntomas neurológicos o cefaleas, anorexia, pérdida de peso, dolor óseo o síntomas respiratorios.

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Biopsia Los médicos de atención primaria deberían tener formación para realizar una biopsia de piel, igual que los dermatólogos y cirujanos. Existen tres tipos básicos de biopsia cutánea: escisional, incisional (incluida la biopsia en sacabocados) y afeitado. La biopsia escisional extirpa toda la lesión pigmentada de la piel y está especialmente indicada para diagnosticar y extirpar por completo las lesiones pequeñas. Bajo anestesia local, se realiza un pequeño margen y posteriormente se sutura el defecto generado. La profundidad de la extirpación debe alcanzar la grasa subcutánea para garantizar que la biopsia tenga espesor completo. Se debe tener cuidado con la orientación, dado que la resección fusiforme se debería orientar de forma que permita una fácil resección amplia si fuera precisa. En concreto, en las extremidades la mejor es la orientación longitudinal, mientras que en otras áreas se debería orientar la resección de forma que permita el cierre con la menor tensión y el mejor resultado estético en caso de ser precisa una extirpación amplia. En las lesiones de mayor tamaño puede ser adecuado realizar el diagnóstico mediante una biopsia incisional de espesor completo antes de realizar una resección completa. La forma más sencilla de obtener una biopsia incisional es la biopsia en sacabocados. En este tipo de biopsia se introduce un instrumento afilado desechable girándolo en el seno de la piel anestesiada para obtener un cilindro de piel y tejido subcutáneo de entre 2 y 8 mm y posteriormente se cierra el defecto con uno o dos puntos simples. Las biopsias en sacabocados deberían medir al menos 4 mm, dado que las más pequeñas no suelen obtener un tejido adecuado para el estudio patológico. La biopsia en sacabocados se debería obtener de la región más gruesa o sospechosa de la lesión y, cuando las lesiones son grandes, se deberían tomar muestras a múltiples niveles con esta técnica. Aunque tradicionalmente no se recomendaba por el riesgo de dificultar la correcta evaluación del espesor de Breslow, la biopsia por afeitado es realizada con frecuencia por los dermatólogos y es la técnica que con más frecuencia se usa para biopsiar y diagnosticar los melanomas. La biopsia por afeitado se realiza elevando la lesión cutánea con unas pinzas e introduciendo una pequeña aguja por debajo de la lesión para posteriormente afeitarla con una hoja de bisturí o de afeitar. La hemostasia se consigue con agentes tópicos o bisturí eléctrico. El paciente trata posteriormente la zona con una pomada tópica y la herida cicatriza por segunda intención. Dado que la biopsia por afeitado se realiza con facilidad y no es preciso suturarla, es un método popular. Sin embargo, una posible desventaja del uso de la biopsia por afeitado para el diagnóstico de melanoma es que se puede atravesar la lesión al cortarla, lo que compromete la capacidad de precisar el espesor del tumor de forma correcta. Para evitar este problema, los dermatólogos suelen realizar biopsias por afeitado profundas o saucerización, que extirpa por completo la lesión hasta la grasa subcutánea. En manos de clínicos expertos, esta técnica de biopsia puede resultar eficaz. Al revisar el informe de patología de un melanoma nuevo, los cirujanos deberían tener cuidado en mirar si alcanza el margen profundo. Todas las lesiones pigmentadas deben ser enviadas para estudio patológico por fijación y realizar cortes permanentes. Se debe desaconsejar de forma específica la ablación de las lesiones pigmentadas

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mediante crioterapia, bisturí eléctrico o láser; existen muchos ejemplos de retrasos prolongados en el diagnóstico como consecuencia de haber aplicado estas técnicas.

Patología El informe de la biopsia es la información más importante que necesita el cirujano para evaluar las lesiones cutáneas de reciente aparición y desarrollar un plan terapéutico. Dadas las consecuencias de no diagnosticar un melanoma, los patólogos suelen tener un umbral bajo para clasificar las lesiones dudosas como tal. Actualmente es frecuente que el informe de patología tenga una descripción larga que diga que la lesión puede ser desde un nevo con displasia grave a un melanoma in situ o un melanoma infiltrante precoz. En este caso, es prudente tratar la lesión como si fuera un melanoma precoz con una RLA con un margen de 1 cm. Aunque los melanomas in situ no infiltran más allá de la membrana basal ni alcanzan los vasos sanguíneos ni linfáticos, se puede considerar una lesión premaligna, dado que se asocia a un riesgo significativo de progresión a melanoma infiltrante. Por este motivo en estas lesiones se recomiendan márgenes de al menos 5 mm (v. «Resección local amplia»). Histología.  Desde el punto de vista histológico, los melanomas cutáneos infiltrantes se dividen en cuatro tipos fundamentales en función de su patrón de crecimiento y localización. Estos tipos son el melanoma lentigo maligno, el melanoma de extensión superficial, el melanoma lentiginoso acro y el melanoma nodular. Todos los melanomas proliferan inicialmente en la capa basal de la piel. Conforme se multiplican, estas células se expanden en sentido radial por la epidermis y la dermis superficial, en una fase denominada de crecimiento radial. Con el tiempo la lesión empieza a crecer en sentido vertical y la lesión cutánea puede hacerse palpable, en la fase que se conoce como de crecimiento vertical. La fase de crecimiento vertical permite la infiltración de las capas más profundas de la piel, donde el tumor acaba adquiriendo capacidad metastásica por la invasión de los vasos sanguíneos y linfáticos. Aunque el tipo histológico no es un factor esencial para el pronóstico, algunos subtipos histológicos progresan a la fase de crecimiento vertical más pronto durante el desarrollo del tumor y por eso tienen más riesgo de presentarse en estadio avanzado. El tipo histológico más frecuente es el melanoma de extensión superficial (fig. 31.6). No siempre se asocia a piel expuesta al sol y suele afectar al tronco y las extremidades proximales. Como su propio nombre indica, este melanoma aparece inicialmente como una lesión pigmentada plana que crece de forma radial. Estas lesiones suelen ser asimétricas y tienen márgenes irregulares, pudiendo mostrar una amplia gama de pigmentación. Sin tratamiento, estos melanomas evolucionan a una fase de crecimiento vertical, con infiltración de capas profundas de la piel y pueden ulcerarse. El melanoma de tipo lentigo maligno es más frecuente en la piel expuesta al sol de pacientes ancianos y debuta como una lesión plana oscura, de pigmentación variable, que tiene márgenes irregulares y una historia de crecimiento lento (fig. 31.7). Los melanomas de tipo lentigo maligno pueden crecer relativamente mucho antes del diagnóstico, dado que la lenta progresión puede condicionar que el paciente no lo note. El pronóstico de este tipo de melanoma es mejor que el de los otros subtipos descritos antes, dado que son tumores superficiales. A pesar de todo, puede plantear problemas de tratamiento por su tendencia a aparecer en áreas de riesgo estético, como la cara. La extensión histológica de la lesión puede ser muy superior a la que se observa en clínica como lesión pigmentada y esto dificulta la intención de conseguir márgenes libres. Antes de realizar un colgajo de tejido complejo para cerrar el defecto, es prudente asegurarse que los márgenes sean negativos y por eso puede retrasarse el cierre hasta que el informe patológico final confirme este aspecto. Los melanomas lentiginosos acros reciben este nombre por su origen anatómico. Estos tumores se desarrollan en las áreas subungueales por

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 31.6  Melanoma de extensión superficial.

FIGURA 31.7  Melanoma lentigo maligno.

debajo de las uñas de manos y pies o en las palmas y plantas (fig. 31.8). Este es el tipo de melanoma más frecuente en pacientes de raza distinta de la blanca. El aspecto histológico del melanoma lentiginoso acro es parecido al de los melanomas originados en las mucosas. El diagnóstico se suele realizar en estadios avanzados y esto explica el mal pronóstico en general de estos tumores. Los melanomas lentiginosos acros subungueales suelen confundirse con hematomas subungueales, lo que retrasa el diagnóstico. El rasgo que permite distinguir el melanoma es que no cambia de posición debajo de la uña, mientras que el hematoma emigra en sentido distal al crecer la uña. Es posible obtener una biopsia de un melanoma subungueal con un bloqueo digital con anestesia local y extirpación de la uña o también obtener una biopsia en sacabocados a través de la propia uña.

Los melanomas nodulares son lesiones papulosas sobreelevadas, que pueden aparecer en cualquier región del cuerpo y que tienden a mostrar una fase de crecimiento vertical en fase temprana de su desarrollo (fig. 31.9). Estos melanomas pueden tener presentaciones atípicas, que no siempre siguen los criterios ABCDE, incluida una alta frecuencia de lesiones amelanóticas en comparación con los demás subtipos. El pronóstico de los melanomas nodulares suele ser malo, dado que como media tienen un grosor mayor y con frecuencia están ulcerados cuando debutan. Un quinto tipo de melanoma con unas características histológicas definidas es el melanoma desmoplásico. Estas lesiones se caracterizan por una combinación de células de melanoma con una llamativa

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos

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FIGURA 31.9  Melanoma nodular.

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FIGURA 31.8  Melanoma lentiginoso acro. (A) Arco plantar. (B) Subungueal. (C) Talón. (D) Subungueal.

fibrosis del estroma. El diagnóstico puede resultar difícil y la presentación es tardía porque estas lesiones suelen ser amelanóticas. Los melanomas desmoplásicos pueden ser puros o mixtos en función del grado de desmoplasia que muestran. Los melanomas desmoplásicos tienen una gran tendencia a las recidivas locales y presentan con frecuencia neurotropismo. Los melanomas desmoplásicos puros tienen un riesgo bajo de metástasis ganglionares y algunos autores han recomendado evitar la biopsia de GLC en estos pacientes. Los melanomas desmoplásicos mixtos tienen una frecuencia de metástasis ganglionares parecida a los demás tipos histológicos y por eso se debe indicar la biopsia del GLC en las mismas circunstancias en estas lesiones.7 Valoración de la profundidad.  El Dr. Wallace Clark fue el primero que describió un sistema de clasificación del melanoma que se correlacionaba con la supervivencia en 1969. Conocido como nivel de invasión de Clark, este sistema se basa en la extensión de la infiltración de las distintas capas anatómicas de la piel. Poco después de que Clark presentara sus niveles de infiltración, el Dr. Alexander Breslow describió un sistema más sencillo, que se basa en la medida del espesor vertical del melanoma. Conocido actualmente como espesor de Breslow, esta medida es la distancia entre la parte superior de la capa granulosa y la célula tumoral situada más profunda. Con el tiempo, este espesor de Breslow ha sustituido en gran medida al nivel de Clark, dado que se ha demostrado que predice mejor el pronóstico. Los melanomas suelen ser considerados delgados (espesor de Breslow  4 mm). Conforme aumenta este grosor, empeora el pronóstico del melanoma.

Estadificación Estadificación de la AJCC El comité de estadificación del melanoma del American Joint Committee on Cancer (AJCC) utiliza la clasificación tumor-ganglios-metástasis (TNM) para el melanoma cutáneo a partir del análisis de los datos

obtenidos de los distintos centros de América del Norte, Europa y Australia (tabla 31.1). Entre los factores pronósticos importantes que se incluyen dentro de este sistema de estadificación se encuentran el espesor de Breslow, la ulceración, la afectación ganglionar y otras manifestaciones de diseminación linfática (p. ej., lesiones satélite, enfermedad en tránsito), así como la presencia de enfermedad metastásica. Este sistema tiene en consideración todos estos factores y consigue discriminar bien la supervivencia entre los distintos grupos de pacientes. Existen dos tipos de clasificaciones para la estadificación de la AJCC: la clínica que se determina mediante biopsia de la lesión primaria y exploración física, y la patológica, que solo estará completa tras una evaluación de todos los ganglios regionales, si está indicada, habitualmente mediante biopsia del GLC. Estadio T.  La octava edición del sistema de estadificación de la AJCC clasifica el estadio T en función del espesor de Breslow redondeado a la décima de milímetro más próximo, al tiempo que subclasifica los estadios T1-T4 en función de la existencia de ulceración. Los puntos de corte para considerar un melanoma T1-T4 son 1,0, 2,0 y 4,0 mm. La ulceración es un factor pronóstico de importancia crítica. Se define histológicamente como la ausencia de epitelio intacto por encima del melanoma. En todos los estadios T, la presencia de ulceración indica peor pronóstico. La octava edición del sistema de estadificación de la AJCC introdujo un cambio importante en la subclasificación de los melanomas T1. Los melanomas T1b se definen actualmente por la presencia de: 1) ulceración para cualquier espesor, o 2) espesor de 0,8-1,0 mm sin ulceración. Las mitosis, que se emplearon en la séptima edición de la AJCC, ya no se emplean para clasificar los melanomas T1b. Estadio N.  En los pacientes con enfermedad en los ganglios regionales, los factores pronósticos independientes incluyen el número de ganglios afectados y la carga tumoral ganglionar en el momento de la estadificación, además del espesor y la ulceración en el tumor primario. La carga tumoral se caracteriza como enfermedad oculta clínicamente, que se identifica mediante biopsia de GLC, o enfermedad aparente clínicamente, que posteriormente se confirma mediante estudio patológico. La enfermedad ganglionar aparente clínicamente son ganglios aumentados de tamaño, palpables o ganglios que se identifican en los estudios de imagen como anormales y en los que se confirma metástasis de melanoma mediante biopsia con aguja gruesa. A diferencia de lo que ocurría en la séptima edición, en las actuales recomendaciones de estadificación de la octava edición de la AJCC se estratifica la enfermedad regional no ganglionar, que incluye las metástasis en tránsito y/o subcutáneas, las metástasis microsatélite y satélite, que reciben una categoría N que depende del número de ganglios regionales afectados (N1c, N2c o N3c).

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V  Oncología quirúrgica

TABLA 31.1  Octava edición del sistema de estadificación tumor-ganglios-metástasis

de la AJCC para el melanoma cutáneo Categoría T

Espesor

Ulceración

TX: no se puede valorar el espesor del tumor primario (p. ej., diagnóstico mediante curetaje) T0: ausencia de evidencia de tumor primario (p. ej., melanoma de primario desconocido o con regresión completa) Tis (melanoma in situ) T1 T1a T1b

No aplicable

No aplicable

No aplicable

No aplicable

No aplicable ≤ 1,0 mm < 0,8 mm < 0,8 mm 0,8-1,0 mm > 1,0-2,0 mm > 1,0-2,0 mm > 1,0-2,0 mm > 2,0-4,0 mm > 2,0-4,0 mm > 2,0-4,0 mm > 4,0 mm > 4,0 mm > 4,0 mm

No aplicable Desconocida o no especificada No ulcerado Ulcerado Ulcerado o no Desconocida o no especificada No ulcerado Ulcerado Desconocida o no especificada No ulcerado Ulcerado Desconocida o no especificada No ulcerado Ulcerado

T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 T4a T4b

Categoría N NX

N0 N1 N1a N1b N1c N2 N2a N2b N2c N3

N3a N3b N3c Categoría M M0 M1 M1a M1a(0) M1a(1) M1b

Número de ganglios regionales afectados por tumor Ganglios regionales no valorados (p. ej., no se realiza biopsia del GLC, ganglios regionales extirpados previamente por otro motivo) Excepción: no se necesita una categoría N patológica para los melanomas T1, use cN No se detectan metástasis ganglionares regionales Un ganglio afectado por tumor o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite sin ganglios afectados por el tumor Un ganglio clínicamente oculto (p. ej., detectado mediante biopsia del GLC) Un ganglio detectado clínicamente Ausencia de enfermedad en ganglios linfáticos Dos o tres ganglios linfáticos afectados o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite con un ganglio afectado por tumor Dos o tres ganglios clínicamente ocultos (p. ej., detectados mediante biopsia del GLC) Dos o tres, al menos uno detectable clínicamente Un ganglio clínicamente oculto o detectable Cuatro ganglios afectados por tumor o más o metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite con dos o más ganglios afectados, o cualquier número de conglomerados ganglionares asociados o no a metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélite Cuatro o más ganglios clínicamente ocultos (p. ej., detectados mediante biopsia del GLC) Cuatro o más, al menos uno de los cuales se detectó clínicamente o presencia de cualquier número de conglomerados ganglionares Dos o más ganglios clínicamente ocultos o detectables y/o presencia de cualquier número de conglomerados ganglionares Localización anatómica Sin evidencias de metástasis a distancia Evidencia de metástasis a distancia Metástasis a distancia a la piel, partes blandas, incluido el músculo, y/o ganglios linfáticos no regionales

Metástasis a distancia en el pulmón asociadas o no a localizaciones metastásicas M1a

Presencia de metástasis en tránsito, satélite y/o microsatélites No

No

No No Sí

No No Sí

No No Sí Concentración de LDH No aplicable Véase más adelante No registrada o no especificada No elevada Elevada No registrada o no especificada

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos

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TABLA 31.1  Octava edición del sistema de estadificación tumor-ganglios-metástasis

de la AJCC para el melanoma cutáneo (cont.) Categoría T M1b(0) M1b(1) M1c M1c(0) M1c(1) M1d

Espesor

Metástasis a distancia en sitios viscerales distintos del SNC asociadas o no a localizaciones metastásicas M1a o M1b

Metástasis a distancia al SNC asociadas o no a localizaciones metastásicas M1a, M1b o M1c

M1d(0) M1d(1)

Ulceración No elevada Elevada No registrada o no especificada No elevada Elevada No registrada o no especificada Normal Elevada

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Sufijos para la categoría M: (0) LDH no elevada; (1) LDH elevada. No se emplea ningún sufijo si no se ha medido o no se recoge de forma específica la LDH. AJCC, American Joint Committee on Cancer; GLC, ganglio linfático centinela; LDH, lactato deshidrogenasa; SNC, sistema nervioso central. Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed. New York: Springer; 2017.

Estadio M.  La nueva edición de la estadificación de la AJCC estratifica las categorías M en función de la localización anatómica de la enfermedad a distancia y de las concentraciones de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica. Se incluyen cuatro subgrupos (en lugar de tres), que se definen como metástasis en zonas lejanas de la piel, partes blandas y ganglios no regionales (M1a), pulmón (M1b), vísceras distintas del sistema nervioso central (M1c) y sistema nervioso central (M1d). Las concentraciones altas de LDH permiten subclasificar los subgrupos M1a-d en (0) y (1). Este aumento de las concentraciones de LDH sérica indican un peor pronóstico para todos los tipos de enfermedad metastásica. Factores adicionales.  Varios factores con influencia pronóstica demostrada en términos de supervivencia no se han incorporado al actual sistema de estadificación de la AJCC. Los pacientes ancianos tienen mayor mortalidad por melanoma que los más jóvenes, aunque es más probable que estos tengan afectación ganglionar metastásica. Los pacientes con melanomas axiales (tronco, cabeza y cuello) presentan peor pronóstico que los que sufren tumores en las extremidades. Las mujeres evolucionan mejor que los hombres por motivos no aclarados. Los cirujanos implicados en la asistencia de los pacientes con un melanoma también deberían estar familiarizados con varios rasgos que se suelen recoger en los informes patológicos. Los linfocitos infiltrantes en el tumor (TIL) pueden indicar la existencia de una respuesta inmunitaria del huésped y se asocian a un pronóstico más favorable. Los TIL se clasifican como abundantes, no abundantes o ausentes. Abundante indica presencia de infiltración difusa por linfocitos del tumor o a lo largo de la base, mientras que no abundante indica presencia exclusivamente focal de linfocitos. La regresión, que se define como la pérdida parcial o completa de células tumorales, se considera ya un importante factor pronóstico que influye sobre las metástasis y la supervivencia. No existen evidencias concluyentes de que la presencia de regresión se deba emplear como criterio para indicar la biopsia de GLC. Aunque el melanoma nodular y el lentiginoso acro suelen debutar en estadios más avanzados, tras controlar factores como el espesor tumoral, entre otros, no se confirman diferencias de supervivencia entre los distintos subtipos histológicos. Aunque el número de mitosis se ha dejado de emplear en la subclasificación de los melanomas T1, la AJCC sugiere que se siga recogiendo en los informes de patología y en las bases de datos de investigación prospectivas. El número de mitosis por milímetro cuadrado es un importante factor predictor de la supervivencia para todas las categorías de espesor y la presencia de mitosis en un melanoma fino (< 1,0 mm) puede usarse para seleccionar a los pacientes que necesitan una biopsia de GLC (sobre todo en la categoría de espesor 0,76-0,99 mm o 0,81,0 mm en la octava edición del sistema de estadificación de la AJCC).

Más allá del sistema de estadificación de la AJCC Los sistemas de estadificación tienen que hacer una función dual, que es contradictoria. Por un lado, el sistema de estadificación debe tratar de identificar el máximo número de grupos con diferencias en la supervivencia. Por otro lado, debe evitar la complejidad. Por eso, el sistema de estadificación de la AJCC permite una clasificación parsimoniosa de los pacientes en categorías relativamente amplias, dentro de las cuales sigue existiendo un notable grado de heterogeneidad en el pronóstico. Por ese motivo, las herramientas de predicción clínica están adquiriendo gran popularidad, dado que permiten valorar el riesgo de forma específica para un paciente mediante el uso de múltiples factores de riesgo patológicos y clínicos. Dos ejemplos de estas herramientas de predicción son la herramienta de predicción electrónica de la AJCC (www.melanomaprognosis.org) y la calculadora de melanoma (www. melanomacalculator.com), que se basan en datos del ensayo Sunbelt Melanoma. En último término, este tipo de herramientas permiten una evaluación del riesgo más precisa que puede emplearse en la elaboración de un tratamiento y un plan de vigilancia específicos para el paciente. Posiblemente estos modelos incorporarán las firmas moleculares que determinan el pronóstico, como las que se recogen en el proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer, conforme vaya madurando nuestro conocimiento sobre la interacción entre los factores clínicos, genómicos y patológicos.

Pruebas complementarias y estudios de imagen La mayor parte de los pacientes con melanoma que consultan al cirujano ya están diagnosticados de esta enfermedad. Los pacientes con un estadio clínico localizado I o II no necesitan más estudios, salvo que algún síntoma obligue a realizarlas. Antes se solían pedir pruebas de función hepática o determinación de la LDH sérica; sin embargo, no existe evidencia de que estos estudios analíticos tengan utilidad para la detección de metástasis en los pacientes con un melanoma localizado. De un modo similar, los estudios de imagen adicionales son innecesarios en los pacientes con un melanoma localizado, aunque cuando los tumores primarios son gruesos (estadio IIC), se puede plantear realizar estudios de imagen para detectar metástasis. En los pacientes con enfermedad estadio III detectada mediante biopsia del GLC, se discute la necesidad de realizar estudios de imagen adicionales. La probabilidad de identificar la enfermedad existente en los pacientes con metástasis ganglionares microscópicas con estudios de imagen como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada (TC) es baja.8 Se deberían realizar estudios de imagen en los pacientes con una enfermedad avanzada en estadio III, que

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V  Oncología quirúrgica

sufren una enfermedad metastásica ganglionar detectable clínicamente o pacientes con enfermedad en estadio más precoz que debutan con síntomas sugestivos de metástasis. Es importante distinguir la enfermedad en estadio III y IV a la hora de decidir las opciones terapéuticas más adecuadas y los estudios de imagen permiten determinar la extensión y la resecabilidad de cualquier lesión metastásica en la enfermedad estadio IV. Para estas presentaciones avanzadas se suele recomendar en general la PET/TC o la TC torácica, abdominal y pélvica y la resonancia magnética (RM) cerebral. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) actualiza de forma regular las recomendaciones, que incluyen los estudios complementarios adecuados, el tratamiento quirúrgico y el tratamiento adyuvante de los pacientes con melanoma. Estos datos se pueden encontrar online en http://www.nccn.org.

Tratamiento Resección local amplia Históricamente en el melanoma cutáneo se recomendaba una resección quirúrgica agresiva. Los márgenes de resección de 5 cm fueron un dogma quirúrgico durante gran parte del siglo XX. A principios de la década de 1970, los estudios empezaron a publicar que los pacientes sometidos a resecciones con márgenes más estrechos no tenían mal pronóstico. Desde esa época, múltiples ensayos aleatorizados controlados que valoraban los márgenes de resección han permitido establecer las recomendaciones actuales, que se resumen en la tabla 31.2. El principal determinante de unos márgenes de resección adecuados es el espesor del tumor primario. A partir de la experiencia clínica y las recomendaciones de consenso, actualmente se recomiendan de forma general unos márgenes de resección de 5 mm para el melanoma in situ. En relación con esta lesión se plantean dos problemas con los márgenes. El primero es que habitualmente no se consiguen márgenes libres de afectación cuando se realiza una extirpación con márgenes macroscópicos de 5 mm y, sin embargo, se puede alcanzar una frecuencia de margen libre próxima al 100% cuando el margen macroscópico está cerca de 10 mm en lugar de 5 mm. El segundo aspecto es que pueden existir dudas diagnósticas sobre el melanoma in situ. En estos casos en los que se encuentra un componente infiltrante cuando se extirpa el tumor completo (a diferencia de lo que se encontró en la biopsia), el margen macroscópico de 5 mm resultaría inadecuado y sería precisa una reextirpación para conseguir una cirugía adecuada desde una perspectiva oncológica. Estos aspectos hacen que resulte prudente tratar de conseguir unos márgenes de 1 cm para algunos melanomas in situ en regiones anatómicas, porque esta distancia permite un cierre primario fácil. En general, los ensayos aleatorizados que se han centrado en los márgenes de resección se han realizado sobre melanomas de espesor intermedio. El consenso general y la práctica para los melanomas delga-

dos (< 1,0 mm) es que unos márgenes de 1 cm son suficientes. Varios ensayos controlados aleatorizados han evaluado los márgenes precisos para el melanoma de espesor intermedio. Igual que sucede en la mayor parte de los tumores malignos de órganos sólidos, no se ha demostrado beneficio alguno en la supervivencia global cuando se amplían los márgenes de resección en el melanoma, aunque las recidivas locorregionales pueden venir condicionadas por este margen de resección. En el ensayo British Collaborative Trial se asignaron de forma aleatorizada 900 pacientes con melanomas de al menos 2 mm de espesor a una extirpación con márgenes de 1 y 3 cm. La frecuencia de recidivas locorregionales (definida como recidiva a 2 cm de la resección o en tránsito) fue superior en el grupo con márgenes de 1 cm frente al grupo de 3 cm (razón de probabilidad [HR], 1,26; P = 0,05) sin diferencias en la supervivencia global.9 A partir de este estudio los márgenes de 1 cm se consideran en general inadecuados para los melanomas de espesor intermedio o gruesos. El ensayo del grupo de estudio de melanoma sueco asignó de forma aleatorizada a 936 pacientes de nueve centros europeos con melanoma cutáneo de al menos 2 mm de espesor a una resección con márgenes de 2 frente a 4 cm. Este trabajo no demostró diferencias significativas estadísticamente en la supervivencia global y tampoco en la frecuencia de recidivas locales.10 A partir de este y otros ensayos, el consenso general es que se deben obtener 2 cm de margen para todos los melanomas de al menos 2,0 mm de espesor. En las lesiones gruesas de 1-2 mm, se recomiendan márgenes de 2 cm, aunque se pueden aceptar márgenes menores (1 cm) en las zonas en las que no sea posible obtener márgenes más amplios por motivos anatómicos. Estos márgenes asumen que la recidiva local puede ser más frecuente si el margen es de 1 cm. Técnica.  La RLA se puede realizar con anestesia local en la mayor parte de los casos, pero se prefiere la anestesia general en los pacientes sometidos a una biopsia del GLC o linfoadenectomía. Los márgenes de resección adecuados se miden desde el margen de la lesión o la cicatriz de la biopsia previa. Esta se suele realizar mediante una incisión fusiforme que incluye los márgenes de la resección para posibilitar la sutura primaria (fig. 31.10). La incisión debe alcanzar la fascia muscular para asegurarse de que el margen comprenda piel y el tejido subcutáneo subyacente. La extirpación de la fascia no es precisa en la mayoría de los casos, pero puede hacerse en los casos de tumor primario grueso y

TABLA 31.2  Márgenes recomendados

para la resección local amplia (RLA) ESPESOR

MARGEN DE RLA*

In situ < 1 mm 1-2 mm > 2-4 mm > 4 mm

0,5 cm 1 cm 1-2 cm† 2 cm 2 cm‡

*Pueden estar justificados márgenes menores en casos específicos para conseguir mejores resultados funcionales o estéticos. † El margen de 1 cm puede asociarse a un riesgo ligeramente mayor de recidiva local para este espesor de Breslow. ‡ No existen pruebas de que unos márgenes > 2 cm aporten beneficio; sin embargo, puede plantearse un margen más amplio para los melanomas avanzados cuando el riesgo de recidiva local es alto.

FIGURA 31.10  Incisión fusiforme que (A) permite el cierre primario (B) para una resección local amplia del melanoma.

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos limitada cantidad de tejido subcutáneo, en los que el margen profundo es preocupante. La muestra se remite para estudio histológico definitivo y no se realiza estudio intraoperatorio de los márgenes. En la mayor parte de los casos, la incisión se cierra movilizando la piel sin necesidad de una reorganización compleja del tejido ni de injerto de piel. Es raro necesitar injertos cutáneos o colgajos rotacionales de tejido, salvo en los melanomas de cabeza y cuello y de las extremidades distales. En estas regiones anatómicas, el reordenamiento del tejido o los injertos suelen ser útiles para conseguir cerrar la piel. En los tumores originados en la vecindad de estructuras como la nariz, el ojo y el oído puede ser preciso un compromiso entre los márgenes razonables desde un punto de vista oncológico y el riesgo de deformidad o discapacidad. Los melanomas subungueales se tratan mediante la amputación de la parte distal del dedo. En los dedos de las manos son innecesarias las amputaciones de todo el radio, porque el melanoma suele afectar a la falange distal y es suficiente con la amputación de la articulación interfalángica distal. En todos los casos se deberían conseguir márgenes libres en el estudio histológico. Se debe recordar que los márgenes de resección recomendados son los medidos macroscópicamente; no es precisa una reextirpación del melanoma si el informe patológico final indica que la distancia entre el melanoma y el margen de la piel extirpada es inferior al recomendado, salvo que exista afectación por el tumor o se encuentre casi afectado. La cirugía micrográfica de Mohs (MMS) consiste en una resección tangencial secuencial de los cánceres cutáneos con evaluación inmediata de los márgenes por el patólogo. Se suele emplear para los CPDM, como el CE o el CBC, con buenos resultados. En el melanoma la cirugía de Mohs se emplea sobre todo para las lesiones in situ, aunque algunos centros han empezado a realizarla para los melanomas infiltrantes. Se prefiere la MMS para las áreas con importancia estética, como la cara, dado que puede reducir el defecto cutáneo al tiempo que garantiza márgenes de resección libres. Los buenos resultados pueden depender mucho del responsable y se basan en el estudio patológico completo de los márgenes resecados. Aunque varios trabajos publicados de un solo hospital han indicado que la MMS consigue una menor frecuencia de recidivas locales en melanoma, sigue siendo una opción discutida. En general, la MMS no se considera una opción aceptable oncológicamente para el melanoma, salvo que lo realicen centros expertos y en casos muy bien seleccionados.

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Evaluación y manejo de los ganglios linfáticos regionales La evaluación y el manejo de los ganglios linfáticos regionales en el melanoma han cambiado con rapidez en las últimas tres décadas. La disección ganglionar programada para estadificar a los pacientes sin ganglios linfáticos clínicamente apreciables es una reliquia del pasado. La biopsia del GLC se ha adoptado de forma generalizada y es la base de la evaluación de los melanomas cutáneos de espesor intermedio y grueso. Las indicaciones para completar la disección ganglionar (DGC) tras una biopsia positiva del GLC se basan en dos estudios de referencia. En general, la evaluación y el manejo de los ganglios regionales en el melanoma han evolucionado con el tiempo a partir de las investigaciones clínicas y el deseo de los investigadores quirúrgicos de poner en duda la actitud previa. Biopsia del ganglio linfático centinela.  Desde su introducción por el Dr. Donald Morton en 1992, la biopsia del GLC se ha convertido en una herramienta indispensable para la estadificación de los pacientes con un melanoma cutáneo. La precisión de esta técnica está bien validada y actualmente forma parte necesaria de la estadificación de los melanomas mayores de 1,0 mm de espesor según la AJCC. El estado de los GLC es el factor pronóstico aislado más importante en los pacientes con melanoma sin evidencia clínica de metástasis ganglionares. Los resultados de la biopsia del GLC influyen de forma directa en las decisiones terapéuticas y de vigilancia. Cualquier cirujano que trate melanomas debe conocer muy bien las indicaciones del GLC en todos los espesores de melanoma y la realización técnica de esta intervención. Indicaciones.  La biopsia del GLC es relativamente sencilla y directa; sin embargo, no está exenta de morbilidad y coste. Igual que otras

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pruebas de estadificación, no se debería sobreindicar en pacientes con bajo riesgo de metástasis ganglionares o que sufran comorbilidades que conviertan a la anestesia general en un riesgo prohibitivo. Las recomendaciones de la NCCN incluyen la realización de la biopsia del GLC en todos los pacientes con melanomas estadio T2 o superior (> 1,0 mm) y en aquellos con lesiones de menor espesor, pero que tengan un riesgo de tener afectación del GLC del 5% o superior. Existen ciertas dudas sobre los casos en los que se debería ofrecer la biopsia del GLC a los pacientes con melanomas delgados (T1) y también sobre si los pacientes con un melanoma grueso (T4, > 4,0 mm) se benefician de la biopsia del GLC. En EE. UU. aproximadamente un 70% de los melanomas son delgados cuando se presentan (definidos como un espesor ≤ 1,0 mm). Aunque se estima que el riesgo global de sufrir metástasis ganglionares de estos pacientes es de un 5% o menos, algunos subgrupos de esta población presentan frecuencias de afectación ganglionar próximas a las que se encuentran en las lesiones más gruesas. Aunque no se recomienda realizar de forma rutinaria la biopsia del GLC en los melanomas delgados, si estas lesiones presentan cualquiera de las características asociadas a un aumento del riesgo de diseminación ganglionar, podría estar indicada la biopsia del GLC. Entre los rasgos de la lesión primaria vinculados a este aumento del riesgo de metástasis ganglionares se incluyen la ulceración y el número de mitosis (≥ 1 mitosis/mm2). Los recientes cambios de la estadificación de los melanomas T1 por la AJCC han complicado la evaluación y estratificación del riesgo para decidir la biopsia del GLC en los melanomas delgados. Antes, el melanoma T1b se definía por la presencia de ulceración y/o al menos 1 mitosis/mm2. Dado que estos dos factores son los que más riesgo de metástasis en el GLC determinan en los melanomas delgados, era relativamente sencillo establecer la recomendación de biopsia del GLC en los melanomas T1b. Sin embargo, ahora el estadio T1b se define por la ulceración o el espesor de 0,8-1,0 mm, sin tener en consideración el número de mitosis. Este cambio se introdujo por la ligera diferencia de supervivencia determinada por el espesor en los melanomas delgados.11 Ahora el grupo T1b se caracteriza por una supervivencia ligeramente peor que T1a, pero no es un grupo que necesariamente tenga un mayor riesgo de metástasis en los GLC. Las mitosis se deberían seguir usando en los melanomas delgados para definir el mayor riesgo de metástasis en el GLC, aunque los criterios de estadificación de la AJCC no las consideren formalmente. Otros factores que permiten identificar los melanomas delgados con un riesgo superior a la media son la edad y el espesor entre 0,8 y 1,0 mm.12 Los pacientes más jóvenes con melanomas delgados tienen un mayor riesgo de metástasis en el GLC. Nuestra práctica general es ofrecer la biopsia del GLC a cualquier paciente con un melanoma T1 ulcerado o que tengan un espesor entre 0,76 y 0,99 mm con un número de mitosis al menos de 1 mitosis/mm2 cuando su riesgo para la anestesia general sea aceptable. Ofrecemos de forma selectiva la biopsia del GLC a pacientes más jóvenes sin estos rasgos adversos, sobre todo cuando el espesor de su lesión sea próximo a 1,0 mm. Cualquier paciente cuyo melanoma tenga 1 mitosis/mm2 o más, un espesor de 1,0 mm y edad superior a 56 años o al menos 1 mitosis/mm2 y 56 años de edad o menos tienen un riesgo superior al 5% de metástasis del GLC y se debería plantear una biopsia del mismo.13 Dado que los melanomas primarios gruesos (> 4 mm) tienen un mayor riesgo de enfermedad metastásica a distancia, la información que aporta la situación del GLC no añade datos pronósticos relevantes. Sin embargo, una serie de estudios han demostrado que los pacientes con melanomas gruesos que tienen un GLC negativo para tumor presentan mejor pronóstico que aquellos con afectación tumoral del GLC. Dado que el riesgo es un continuo que no termina de forma abrupta en el espesor de 4 mm, la biopsia del GLC de los melanomas gruesos permite una importante estratificación del riesgo para estos pacientes, sobre todo para decidir tratamiento adyuvante. La biopsia del GLC se puede plantear también en pacientes con enfermedad regional no ganglionar (es decir, enfermedad en tránsito) sin afectación clínica

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 31.11  Gammagrafía linfática preoperatoria para identificar los ganglios centinelas. (A) Melanoma de la espalda que drena en la axila. (B) Melanoma periumbilical que drena en los ganglios inguinales izquierdos. DE, derecha; GL, ganglio centinela; IZ, izquierda.

de ganglios linfáticos, dado que el número de ganglios afectados tiene importancia pronóstica en este grupo. Detalles técnicos.  Es importante recordar los detalles técnicos de una biopsia del GLC adecuada. Todos los pacientes deberían realizarse una gammagrafía preoperatoria, típicamente el mismo día en que esté planificada la biopsia del GLC y la RLA (fig. 31.11). Se debe inyectar azufre coloidal marcado con tecnecio 99 (0,5 mCi) en la dermis, empleando una ampolla en cuatro alícuotas alrededor del melanoma o del lecho de la biopsia. Es importante inyectar el trazador en la piel normal a unos 0,5 cm del melanoma o de la cicatriz de la biopsia, en lugar de hacerlo dentro del propio melanoma o de la cicatriz de la biopsia. Un error frecuente es inyectar el trazador radiactivo demasiado profundo en el tejido subcutáneo, lo que se traduce en una falta de detección del ganglio centinela. Si no se identifican ganglios centinelas tras la inyección inicial, un clínico experto debería repetirla siguiendo la técnica adecuada. En casi todos los casos, así se podrá identificar el ganglio centinela. Los estudios de imagen se hacen con una cámara gamma y las imágenes estáticas y dinámicas permitirán identificar los canales linfáticos y los ganglios centinela. Aunque los patrones de drenaje linfático son predecibles en algunos casos, a menudo la linfogammagrafía identifica ganglios en localizaciones que no se esperaban. Esto ocurre sobre todo en melanomas localizados en áreas cuyo drenaje linfático es ambiguo, como el tronco, la cabeza o el cuello, dado que la predicción anatómica de la diseminación ganglionar es poco fiable. En estos casos, la gammagrafía puede reconocer ganglios centinelas en más de un territorio ganglionar. Además, no es raro identificar ganglios centinela fuera de los territorios tradicionales cervical, axilar e inguinal. Pueden identificarse ganglios de intervalo, intercalados o en tránsito en localización subcutánea o entre grupos musculares. En los melanomas de la parte distal de la extremidad superior o inferior es importante valorar la existencia de ganglios centinelas epitrocleares o poplíteos, respectivamente. Estos ganglios de intervalo tienen el mismo riesgo de contener células de melanoma que los ganglios centinela de los territorios ganglionares tradicionales; por eso, se recomienda su extirpación cuando se biopsia el ganglio centinela. Además, en el 85% de las ocasiones el único ganglio afectado es el de intervalo, incluso en los pacientes que tienen ganglios identificados como GLC en los territorios tradicionales. Por eso, se deberían extirpar todos los ganglios linfáticos identificados como centinela en la gammagrafía preoperatoria (fig. 31.12). En la cirugía, que se suele hacer bajo anestesia general, se inyecta un colorante vital azul (p. ej., azul de isosulfano) en la dermis que rodea al melanoma igual que se inyecta el trazador radiactivo (fig. 31.13). Esta

FIGURA 31.12   Ganglio centinela (GL) poplíteo en la gammagrafía linfática.

FIGURA 31.13  Inyección intradérmica de colorante azul de isosulfano para el mapeo linfático intraoperatorio y biopsia del ganglio centinela.

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos técnica de mapeo linfático combinado permite identificar el ganglio centinela en un 99% de los pacientes. Dado que el colorante azul no persiste en los ganglios centinelas durante mucho tiempo, se inyecta justo antes de la cirugía; se emplean 1-5 ml en función del tamaño del melanoma. Como el colorante azul persiste en la piel durante muchos meses después de la inyección, es mejor inyectarlo dentro de los márgenes de la RLA programada. Se emplea una sonda gamma manual para identificar la localización del ganglio centinela y se realiza la disección para identificar los conductos linfáticos azules que entran en todos los ganglios linfáticos teñidos de este color (fig. 31.14). El ganglio centinela se define como cualquier ganglio linfático que tiene máxima radiactividad dentro de un territorio ganglionar, cualquier ganglio teñido de azul, cualquier ganglio con un recuento de radiactividad del 10% o más respecto del ganglio con mayor radiactividad dentro de un territorio o cualquier ganglio anormal a la palpación o con sospecha de afectación tumoral. Se deben extirpar todos estos ganglios. Siguiendo estas recomendaciones, se puede reducir al mínimo los falsos negativos de la biopsia del GLC. Aunque la gammagrafía puede identificar múltiples ganglios radiactivos en un territorio, muchos de ellos son ganglios secundarios con una radiactividad leve y no se corresponden con los auténticos ganglios centinela. A menudo existe una mala correlación entre el número de ganglios visualizados en la gammagrafía y el número de GLC identificados. En general, el número medio de ganglios centinelas identificados son dos por cada territorio ganglionar. Los ganglios centinelas deberían ser enviados a Anatomía Patológica para el estudio de cortes definitivos y la realización de marcadores inmunohistoquímicos de melanoma (p. ej., HMB-45, S-100 y Melan-1). Se deberían evitar los estudios intraoperatorios porque incluso los patólogos expertos tienen dificultades para el diagnóstico de las micrometástasis de melanoma en cortes por congelación. La biopsia del GLC causa más dificultades en la región de cabeza y cuello que en otras, dada la rica red de drenaje linfático de estas regiones. En consecuencia, la frecuencia de falsos negativos de las biopsias del GLC de los melanomas de estas localizaciones suele ser más alta. Los estudios de imagen axiales, como la TC por emisión de un fotón único, pueden facilitar al cirujano la identificación exacta de los GLC con una mayor precisión que la gammagrafía plana. Resulta esencial conocer la anatomía de esta región para evitar las lesiones neurológicas inadvertidas. Es posible identificar y extirpar los GLC parotídeos, en general sin necesidad de una parotidectomía superficial. Sin embargo, si existe cualquier riesgo de lesión del nervio facial, puede que la parotidectomía superficial resulte una opción más segura. Una localización frecuente de los GLC cervicales es directamente adyacente al nervio accesorio espinal, que siempre se debería visualizar y conservar. Ensayo multicéntrico de linfoadenectomía selectiva.  El único ensayo controlado aleatorizado que comparó la biopsia de GLC y la observación de los ganglios fue el primer Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT-I).14 En este ensayo se asignaron de forma aleatorizada a 1.347 pacientes con melanomas de espesor intermedio (1,2-3,5 mm de espesor) y 314 pacientes con melanoma grueso (> 3,5 mm de espesor) para realizarse una biopsia del GLC u observación. En los pacientes que presentaron enfermedad en la biopsia del GLC se completó de forma inmediata la linfoadenectomía. La frecuencia de metástasis ganglionares en ambos grupos fue del 20,8%, sin diferencias entre los brazos de tratamiento. No se encontraron diferencias en la supervivencia específica por melanoma a los 10 años entre el grupo sometido a biopsia del GLC y el de observación ni en los melanomas de espesor intermedio (81,4 frente a 78,3%; P = 0,18) o grueso (58,9 frente a 64,4%; P = 0,56). Sin embargo, se encontró una mejor supervivencia libre de enfermedad a los 10 años en el grupo sometido a biopsia del GLC tanto para los melanomas intermedios como gruesos. La afectación del ganglio centinela fue el predictor más potente de la recidiva o la muerte por melanoma: en los pacientes con melanomas de espesor intermedio, la supervivencia a los 10 años fue del 85,1% en

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FIGURA 31.14  Vasos linfáticos teñidos de azul que conducen a un ganglio linfático teñido de azul.

los casos con una biopsia del GLC negativa, frente a 62,1% en los que tenían afectación ganglionar (HR, 3,09; P  1 mm) no demostró diferencias en la supervivencia libre de metástasis a distancia. Este estudio ha recibido críticas por no tener potencia suficiente ni tampoco conseguir cumplir los niveles de reclutamiento, pero es importante porque establece la seguridad de la estrategia de observación en el melanoma con afectación del GLC. El MSLT-II fue un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico más grande, en el que se confirmaron los resultados del estudio DeCOG. En el MSLT-II se asignaron 1.939 pacientes con una biopsia del GLC afectada por tumor de forma aleatorizada para realizar una DGC u observación, que incluyó un control con ecografía del territorio ganglionar afectado.18 No se encontraron diferencias en la variable de resultado principal, la supervivencia específica por melanoma, entre los dos grupos. Dicha supervivencia a los 3 años fue del 86% en ambos grupos, mientras que la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años fue superior en el grupo sometido a una DGC que en el sometido a observación (68 frente a 63%, P = 0,05), pero dicha diferencia no resultó estadísticamente significativa. Se encontró una mayor incidencia acumulada de metástasis en ganglios distintos del centinela en el grupo sometido a observación que en el sometido a una DCG (26 frente a 20% a los 5 años; P = 0,005). En conjunto, los hallazgos de los ensayos DeCOG-SLT y MSLT-II han modificado la práctica clínica. La DCG tras la afectación del GLC solo se debería realizar en circunstancias muy seleccionadas, en las que exista mucho riesgo de metástasis en ganglios distintos del centinela y falta de control ganglionar regional o no sea posible aplicar una estrategia de seguimiento. Aunque no se acepta de forma universal en todos los centros, los estudios DeCOG y MSLT-II establecieron de un modo firme que es seguro y razonable no realizar la DGC en la inmensa mayoría de los pacientes con un GLC afectado. A continuación, se comenta el abordaje y la selección de los pacientes para tratamiento adyuvante. Disección ganglionar terapéutica.  La disección ganglionar terapéutica, que es una linfoadenectomía del territorio ganglionar regional con presencia de aparentes metástasis ganglionares a nivel clínico, sigue siendo una parte esencial del armamento que tienen los cirujanos para tratar el melanoma. Se trata de un procedimiento excelente para controlar la enfermedad locorregional y, dados los resultados de los estudios MSLT-II y DeCOG, posiblemente será la razón más frecuente para realizar linfoadenectomías en el futuro. La sospecha de metástasis ganglionares por presencia de ganglios palpables o alteraciones radiológicas se debería confirmar mediante punción aspiración con aguja fina. En algunas ocasiones se encuentra una linfoadenopatía benigna, pero en los pacientes con un melanoma cutáneo la aparición de ganglios palpables debe plantear la sospecha de melanoma metastásico, salvo que se demuestre lo contrario. Se puede plantear la resección paliativa de las linfoadenopatías regionales voluminosas y dolorosas, reconociendo que existe un riesgo alto de recidiva metastásica regional o a distancia si no se aplica un tratamiento adyuvante eficaz (fig. 31.16). La disección ganglionar terapéutica debería extirpar todo el tejido fibroadiposo y linfático del territorio ganglionar regional afectado siguiendo los límites anatómicos convencionales. En el caso de la axila, se realiza una disección exhaustiva de los niveles ganglionares I, II y III, que incluye la extirpación completa de todo el tejido fibroadiposo que rodea la vena axilar, los paquetes vasculonerviosos toracodorsal y pectoral medial y el nervio torácico largo. Puede ser necesario dividir el

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos

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FIGURA 31.16  (A) Metástasis ganglionares axilares avanzadas. (B) Disección de ganglios linfáticos axilares nivel I, II y III.

músculo pectoral menor cerca de su inserción en la apófisis coracoides para poder extirpar los ganglios de los niveles II y III voluminosos. En pocas ocasiones puede ser necesario dividir también el pectoral mayor. La vena axilar se puede ligar y dividir si está afectada por el tumor, a menudo con menos secuelas en forma de edema de las que cabría anticipar. La disección de los ganglios linfáticos inguinales incluye los ganglios inguinales superficiales (femorales) y también puede incluir la disección de los ganglios profundos o pélvicos (ilíaca interna, ilíaca externa y obturatriz). No existe consenso sobre la necesidad de realizar una disección ganglionar pélvica en los pacientes con enfermedad macroscópica limitada al territorio ganglionar inguinal superficial. En los pacientes con enfermedad ganglionar palpable o con hallazgos de imagen sugestivos de afectación de ganglios pélvicos, sería preciso disecar los ganglios profundos en la mayor parte de los casos. Las metástasis en el ganglio de Cloquet, que une las cadenas ganglionares femoral e ilíaca por debajo del ligamento inguinal, se ha considerado tradicionalmente una indicación de la disección ganglionar pélvica. De modo similar, la afectación macroscópica de múltiples ganglios femorales es otra indicación tradicional de la disección pélvica. Cuando se necesita una linfoadenectomía cervical, suele ser suficiente con una disección funcional que respeta la vena yugular interna y el nervio accesorio espinal. La necesidad de realizar una parotidectomía superficial se puede decidir en función de los resultados de la gammagrafía y los resultados de la biopsia del GLC. Con frecuencia no es preciso extirpar los ganglios epitrocleares ni poplíteos, pero se debe tener especial cuidado con la anatomía especial de estas regiones (fig. 31.17).

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Tratamiento adyuvante Al igual que sucede con la mayor parte de los tumores malignos de órganos sólidos, el descorazonador pronóstico asociado históricamente al melanoma avanzado era consecuencia de la ausencia de tratamientos sistémicos eficaces. La biología del melanoma le ha permitido evadir las estrategias de control de la enfermedad locorregional empleadas por los cirujanos. Si se excluye cierto aumento de la sofisticación en nuestros conocimientos sobre la evaluación y manejo de los ganglios regionales, representada por los cambios en la biopsia del GLC y la indicación de linfoadenectomía completa, el tratamiento quirúrgico del melanoma no ha sufrido grandes cambios en las últimas décadas. No se puede afirmar lo mismo sobre los tratamientos sistémicos. Es una época excitante en el tratamiento del melanoma, dado que los avances en los tratamientos dirigidos y la inmunoterapia se han producido a velocidad de vértigo. Actualmente se dispone de múltiples opciones de tratamiento adyuvante seguras y eficaces, que ofrecen a los pacientes

FIGURA 31.17  Disección de ganglios poplíteos con (A) exposición y (B) cierre de la arteria y vena poplíteas.

con melanoma la esperanza de conseguir una remisión mantenida de la enfermedad tras la cirugía (tabla 31.3). Historia.  Antes de 2015, el único tratamiento sistémico aprobado como adyuvancia en melanoma por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. era el interferón α-2b en dosis altas. Este fármaco

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V  Oncología quirúrgica

TABLA 31.3  Resumen de los ensayos clínicos sobre tratamiento adyuvante con inhibidores

de BRAF-MEK e inmunoterapia en el melanoma cutáneo

VARIABLE DE TRATAMIENTO RESULTADO PRINCIPAL CONTROL

NOMBRE DEL ENSAYO

POBLACIÓN DE ESTUDIO

TRATAMIENTO DE INTERVENCIÓN

EORTC 18071 (Eggermont et al.)21

IIIA (con micrometástasis > 1 mm), IIIB, IIIC (sin metástasis en tránsito)

Ipilimumab 10 mg/kg cada 3 semanas × 4, luego cada 3 meses × 3 años

Placebo

Mejora de la supervivencia libre de recidiva (HR, 0,76; IC al 95%, 0,64-0,89)

COMBI-AD (Long et al.)19

IIIA (con micrometástasis > 1 mm), IIIB, IIIC Mutación BRAF V600

Dabrafenib/trametinib diarios × 12 meses

Placebo

CheckMate 238 (Weber et al.)22

IIIB, IIIC o IV totalmente extirpado

Nivolumab cada 2 semanas × 12 meses

EORTC 1325 (Eggermont et al.)23

IIIA (con micrometástasis > 1 mm), IIIB, IIIC (sin metástasis en tránsito)

Pembrolizumab cada 3 semanas × 12 meses

Ipilimumab 10 mg/kg cada 3 semanas × 4, luego cada 12 semanas × 12 meses Placebo

Mejora de la supervivencia libre de recidivas (SLR a los 3 años 58 frente a 39%; HR, 0,47; IC al 95%, 0,39-0,58) Mejora de la supervivencia libre de recidivas a los 12 meses con nivolumab (70,5 frente a 60,8%; HR, 0,65; IC al 97,5%, 0,51-0,83)

Mejora de la supervivencia global a los 5 años (65,4 frente a 54,4%; HR, 0,72; IC al 95%, 0,58-0,88) Mejora de la supervivencia global a los 3 años (86 frente a 77%; HR, 0,57; IC al 95%, 0,42-0,79) Mejor perfil de seguridad con nivolumab (acontecimientos adversos grado 3 o 4, 14,4 frente a 45,9%)

Mejora de la supervivencia libre de recidivas (HR, 0,57; IC al 98,4%, 0,43-0,74)

Mejora de la SLR en los tumores positivos y negativos para PD-L1

NOTAS

HR, razón de probabilidad; IC, intervalo de confianza; PD-L1, ligando de muerte programada 1; SLR, supervivencia libre de recidiva.

era bastante tóxico, con ciclos de tratamiento prolongados y numerosos efectos secundarios graves. El tratamiento se administraba típicamente por vía intravenosa durante 1 mes, seguido de 11 meses con inyecciones subcutáneas 3 veces a la semana. Los efectos secundarios frecuentes incluyen un cuadro seudogripal, fatiga, malestar, anorexia, efectos neuropsiquiátricos y toxicidad hepática. La eficacia del tratamiento era marginal como mucho y bastante tóxica. La aprobación de la FDA se basó en gran medida en el ensayo E1684 del Eastern Cooperative Oncology Group, en el cual los pacientes de alto riesgo con enfermedad ganglionar palpable experimentaban beneficios a corto plazo en términos de supervivencia libre de enfermedad y global con interferón adyuvante; el seguimiento más prolongado demostró solo una diferencia modesta en la supervivencia libre de enfermedad. Se ensayaron alternativas de dosificación, como la dosificación intermitente o el interferón α-2b pegilado. El ensayo Sunbelt Melanoma Trial demostró que en los pacientes de bajo riesgo con un único ganglio centinela afectado, el interferón no aportaba beneficios en términos de supervivencia libre de enfermedad ni global. La evaluación resumida del uso de interferón adyuvante en melanoma es que mejora de forma reproducible la supervivencia libre de enfermedad, con mínimo efecto sobre la supervivencia global y con el coste de una grave toxicidad. Se necesitaban mejores opciones de tratamiento adyuvante, que llegaron con los tratamientos dirigidos y la inmunoterapia. Tratamiento dirigido.  El primer tratamiento dirigido desarrollado con éxito para melanoma fue vemurafenib, un inhibidor de tirosina cinasa de molécula pequeña, que antagonizaba la mutación BRAF V600E. BRAF es una de las mutaciones conductoras reconocidas en melanoma, presente aproximadamente en la mitad de todos los melanomas cutáneos. Tras los éxitos iniciales obtenidos en los ensayos sobre melanoma metastásico, la inhibición de BRAF como concepto terapéutico evolucionó hacia la inhibición dual BRAF-MEK para superar algunos de los problemas de resistencia encontrados con la inhibición frente a BRAF en monoterapia (fig. 31.18). La prometedora experiencia generada con la inhibición de BRAF-MEK en melanoma metastásico llevó al desarrollo de un ensayo sobre adyuvancia en pacientes con melanoma resecado estadio III con mutación de BRAF.

El ensayo de referencia COMBI-AD fue publicado por Long et al. en 2017.19 En este estudio multicéntrico internacional se asignaron de forma aleatorizada 870 pacientes con un melanoma estadio III completamente extirpado que tenían la mutación V600E o V600K de BRAF para recibir inhibición dual de BRAF (dabrafenib) y MEK (trametinib) frente a placebo durante 12 meses tras la extirpación. Los hallazgos iniciales fueron sencillamente notables: la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años mejoró de un 39 a un 58% en el grupo tratado (HR, 0,47) y la supervivencia global a los 3 años pasó del 77 al 86% (HR, 0,57). El análisis de subgrupos demostró que el beneficio obtenido con la inhibición doble con BRAF-MEK era constante en múltiples cohortes, incluidos edad, estadio de la enfermedad (IIIA, IIIb y IIIC), enfermedad micro frente a macrometastásica, ulceración y número de metástasis ganglionares. El tratamiento se toleró bien con un perfil de efectos adversos razonable. Es importante recordar que en este ensayo participaron pacientes con enfermedad estadio III sometidos a una linfoadenectomía completa cuando el GLC estaba afectado. La enfermedad micrometastásica de alto riesgo se seleccionó incorporando solo pacientes con una metástasis ganglionar de más de 1 mm. Este ensayo ha establecido la posible utilidad de la inhibición dirigida frente a BRAF-MEK como tratamiento adyuvante del melanoma estadio III en pacientes con lesiones con mutación de BRAF; sin embargo, existen algunas dudas sobre cómo incorporar esta estrategia a la luz de algunas otras opciones de tratamiento adyuvante. Existe cierta preocupación sobre la durabilidad a largo plazo de esta estrategia, dado que sabemos que los pacientes que responden inicialmente al tratamiento dirigido con frecuencia acaban desarrollando resistencias. El seguimiento a largo plazo de este estudio permitirá tener más datos sobre este tema. La inmunoterapia adyuvante también es una opción muy prometedora (se comenta a continuación). Por tanto, no está claro cuál es la estrategia óptima de tratamiento adyuvante en los pacientes con melanoma con mutación de BRAF que son también candidatos a la inmunoterapia adyuvante. Por último, se deben conciliar los hallazgos de este ensayo con el paradigma actual de tratamiento de los melanomas con afectación del GLC. Todos los pacientes de este estudio fueron sometidos a una linfoadenectomía completa por la afectación del GLC;

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos

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FIGURA 31.18  Vía de transmisión de señales BRAF-MEK y posibles mecanismos de resistencia. (Tomado

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de Welsh SJ, Rizos H, Scolyer RA, et al. Resistance to combination BRAF and MEK inhibition in metastatic melanoma: where to next? Eur J Cancer. 2016;62:76–85.)

sin embargo, la estrategia actual de tratamiento de la enfermedad con afectación del GLC a la luz de los estudios MSLT-II y DeCOG es evitar la linfoadenectomía a favor de la vigilancia de los ganglios. Inmunoterapia.  La inmunoterapia adyuvante se desarrolló de una forma parecida al tratamiento dirigido frente a BRAF, porque la experiencia inicial sobre la enfermedad metastásica permitió introducir el concepto de tratamiento adyuvante. El primer fármaco de inmunoterapia aprobado para adyuvancia fue el anticuerpo frente a CTLA-4 ipilimumab en 2015. La FDA aprobó este fármaco a partir de los resultados iniciales del estudio EORTV 18071 publicado en 2015.20 En este ensayo se asignaron de forma aleatorizada 951 pacientes con melanoma estadio III extirpado al tratamiento con ipilimumab en dosis de 10 mg/kg durante un máximo de 3 años frente a placebo. Se hizo una linfoadenectomía completa en todos los pacientes con enfermedad del GLC y los pacientes con afectación ganglionar micrometastásica de 1 mm o menos fueron excluidos. La supervivencia libre de recidiva mediana mejoró de 17,1 a 26,1 meses en el grupo tratado con ipilimumab (HR, 0,75). Al prolongar el seguimiento (mediana 5,3 años), se mantuvo el beneficio en la supervivencia libre de recidiva y se demostró beneficio para la supervivencia global.21 La supervivencia libre de recidiva a los 5 años fue del 40,8% en el grupo tratado con ipilimumab frente a 30,3% (HR, 0,76) y la supervivencia global a los 5 años pasó del 54,4 al 65,4% (HR, 0,72). También mejoró la supervivencia libre de metástasis a distancia. Estos beneficios no estuvieron exentos de un aumento del riesgo de efectos secundarios graves e incluso de muertes asociadas al uso de ipilimumab en adyuvancia. Se produjeron efectos adversos graves en un 54% de los pacientes tratados con ipilimumab frente a 26% de los tratados con placebo. Cinco pacientes (1,1%) fallecieron por complicaciones derivadas del uso de ipilimumab en adyuvancia. Los prometedores resultados de este ensayo llevaron a la FDA a aprobar este fármaco como el primero indicado en adyuvancia en el melanoma en casi 20 años. Sin embargo, los efectos secundarios y el riesgo de muerte causaban una preocupación notable. Los nuevos inhibidores de muerte programada 1 (PD-1) nivolumab y pembrolizumab ofrecían la promesa de una inmunoterapia más segura y mejor tolerada, pero igual de eficaz y con una respuesta tan duradera como ipilumumab. El ensayo Checkmate 238 demostró que nivolumab adyuvante era más eficaz que ipilimumab para prevenir las recidivas de los melanomas extirpados en estadios III y IV.22 En este ensayo 906 pacientes con un melanoma estadio IIIB, IIIC o IV (según la definición de la séptima edición de la AJCC) extirpado por completo fueron asignados de forma aleatorizada a recibir 1 año de nivolumab o ipilimumab adyuvante. Tras un seguimiento mínimo de 18 meses,

la supervivencia libre de recidivas a los 12 meses fue del 70,5% en el grupo tratado con nivolumab y un 60,8% en el tratado con ipilimumab (HR, 0,65). La frecuencia de efectos adversos graves (grados 3 o 4) fue inferior en el grupo tratado con nivolumab (14%) frente a ipilimumab (46%). El beneficio relativo de nivolumab frente a ipilimumab se mantuvo en múltiples subgrupos, incluidos edad, sexo, estadio (IIIB, IIIC y IV), ulceración y enfermedad ganglionar macro frente a micrometastásico. Se ha publicado también que pembrolizumab en adyuvancia mejora la supervivencia libre de recidivas en melanomas estadio III resecados. En el ensayo EORTC 1325 (KEYNOTE-054), se asignaron de forma aleatorizada 1.019 pacientes con melanoma estadio III resecado (según la séptima edición de la AJCC) para recibir 1 año de pembrolizumab adyuvante o placebo.23 Con una mediana de seguimiento de 15 meses, pembrolizumab adyuvante se asoció a una mejora de la supervivencia libre de recidivas al año frente a placebo (75,4 frente a 61,0%; HR, 0,57). La baja frecuencia de efectos adversos graves descrita en el grupo tratado con pembrolizumab (14,7%) fue similar a la encontrada con nivolumab en el ensayo Checkmate 238. Igual que nivolumab, pembrolizumab fue eficaz en múltiples subgrupos, incluida la expresión del ligando de PD-1 (PD-L1), sexo, estadio (IIIA, IIIB, IIIC), número de ganglios linfáticos afectados, enfermedad ganglionar micro frente a macrometastásica, ulceración y estado mutacional de BRAF. A partir de estos dos ensayos de referencia, los inhibidores de PD-1, nivolumab y pembrolizumab, se han convertido en las opciones favoritas para la inmunoterapia en pacientes con melanoma estadio III y IV resecado. Ipilumumab ha perdido importancia porque su toxicidad es superior al de los inhibidores de PD-L1, pero todavía puede tener utilidad como tratamiento de rescate o combinado con inhibidores de PD-1 (se comenta en detalle a continuación). Las preferencias por nivolumab o pembrolizumab suelen depender de cada centro, dado que no se dispone de información que sugiera una eficacia superior de ninguno de ellos. El aspecto que los cirujanos y oncólogos médicos deben afrontar, como se ha comentado en la sección de tratamientos dirigidos antes, es la reconciliación de las poblaciones incluidas en los ensayos clínicos sobre adyuvancia, en los que todos los pacientes con afectación del GLC se sometieron a una DGC, mientras que los paradigmas terapéuticos actuales evitan dicha DGC en la mayor parte de los pacientes con afectación del GLC. El ensayo Checkmate 238 excluyó a los pacientes en estadio IIIA, mientras que EORTC 1325/ KEYNOTE-054 los incluyeron, pero solo cuando la carga tumoral en los ganglios linfáticos con micrometástasis era mayor de 1 mm de diámetro (siguiendo los criterios de estadificación de la séptima edición de

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V  Oncología quirúrgica

la AJCC). La mayor parte de los pacientes con metástasis ganglionares detectados en la biopsia del GLC tienen un solo ganglio con afectación microscópica. Por tanto, se trata de una población de pacientes con enfermedad en estadio III, que en su mayor parte son IIIA, mientras que la estrategia de tratamiento adyuvante que conocemos es eficaz para los pacientes en estadios IIIB y IIIC. La estratificación del riesgo de estos pacientes con afectación aislada del GLC en grupos que se benefician y que no se benefician de la inmunoterapia adyuvante será objeto de muchas investigaciones futuras, porque se está tratando de ajustar la estrategia de tratamiento adyuvante para conseguir una eficacia máxima y reducir un uso excesivo. Radioterapia.  Aunque históricamente se ha considerado que el melanoma era relativamente resistente a la radioterapia, varios estudios recientes sugieren que esta opción puede tener utilidad en el contexto adyuvante y paliativo, además de poder ser un complemento a la inmunoterapia sistémica. La radioterapia adyuvante puede tener utilidad en algunos pacientes seleccionados con alto riesgo de recidiva en el territorio ganglionar tras la linfoadenectomía. Los datos de seguimiento a largo plazo del ensayo ANZMTG 01.02/TROG 02.01 indican que la radioterapia adyuvante tras la linfoadenectomía regional reducía la incidencia acumulada de recaída en los campos ganglionares de un 36 a un 21% (HR ajustada, 0,52).24 En este ensayo se asignó de forma aleatorizada a 250 pacientes con alto riesgo de recidiva ganglionar para recibir radioterapia adyuvante (48 Gy en 20 fracciones) u observación tras la linfoadenectomía. El alto riesgo fue definido como afectación de uno o más ganglios parotídeos, dos o más ganglios cervicales o axilares, tres o más ganglios inguinales, presencia de extensión extraganglionar o diámetro máximo del ganglio linfático más grande superior a 4 cm (3 cm en el caso de los ganglios cervicales). Tras un seguimiento prolongado no se encontraron diferencias en la supervivencia global o libre de recidivas. Parece que la radioterapia aporta alguna ventaja en el control de la enfermedad ganglionar regional en los pacientes de alto riesgo tras la linfoadenectomía; sin embargo, no está clara la importancia de este control regional en una enfermedad que claramente tiene un riesgo aumentado de metástasis sistémicas. Es probable que los pacientes con enfermedad ganglionar regional de alto riesgo obtengan más beneficio del tratamiento adyuvante sistémico (inmunoterapia) para reducir el riesgo de recidiva metastásica, que del uso de radioterapia adyuvante para controlar mejor la enfermedad de las cadenas ganglionares.

Vigilancia No existen recomendaciones definitivas sobre el seguimiento adecuado de los pacientes con melanoma extirpado que se encuentren libres de enfermedad, aunque la NCCN incluye algunos abordajes de vigilancia. El principio general que se debería seguir es que la intensidad de la estrategia de vigilancia y la incorporación de las técnicas de imagen deben ser individualizadas en función del riesgo del paciente y del lugar en que es más probable la recidiva. La mayor parte de las recidivas se detectan en los primeros 5 años tras el tratamiento, aunque es bien sabido que el melanoma puede desarrollar recidivas tardías, incluso décadas después del tratamiento, en lesiones que aparentemente tenían un riesgo bajo. Los pacientes con enfermedad localizada en estadio precoz (0-II) tienen bajo riesgo de recidiva y deberían ser observados mediante anamnesis y exploración física al menos cada 6 meses durante los 3 primeros años y al menos 1 vez al año posteriormente. Es precisa una anamnesis detallada para valorar síntomas, como la aparición de lesiones cutáneas nuevas, masas ganglionares, dolor, cefaleas, cambios neurológicos, pérdida de peso o síntomas digestivos y pulmonares. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de recidiva más frecuentes, para que puedan notificar al médico cualquier cambio importante surgido entre las consultas programadas. La exploración física debería incluir una inspección cutánea completa, que incluya la palpación para detectar recidivas ganglionares o en tránsito a nivel regional. La mayor parte de las recidivas en estos pacientes son notificadas por ellos mismos.25

FIGURA 31.19  Recidiva local de un melanoma en la cicatriz causada por la extirpación del melanoma previo.

En los pacientes con melanoma estadio III o estadio II con alto riesgo (primario grueso y/o ulcerado), un protocolo de seguimiento razonable sería realizar una anamnesis y exploración física cada 3-4 meses durante los 3 primeros años, cada 6 meses los 2 años siguientes y 1 vez al año posteriormente. Se discute la necesidad de usar pruebas analíticas y de imagen, como TC, RM o PET/TC, pero no es irracional en estos pacientes. Aunque nunca se ha demostrado que la detección precoz de la recidiva del melanoma mediante estudios de imagen o analíticos aporte beneficio alguno, parece razonable que la época actual de la inmunoterapia eficaz para el melanoma metastásico pueda obtenerse cierta utilidad de la detección precoz de la enfermedad de pequeño volumen. En los pacientes con melanomas estadio IV se debería realizar una valoración clínica, analítica y radiológica regular para monitorizar la respuesta al tratamiento. El equipo de supervivencia, que debe incluir al cirujano, el dermatólogo y posiblemente al oncólogo médico, debería valorar siempre la recidiva de un melanoma primario o el desarrollo de un segundo melanoma primario. Los supervivientes de melanoma siguen presentando un alto riesgo de exposición a la radiación UV y conductas de reducción del riesgo subóptimas.26 Los pacientes que sobreviven a un melanoma tienen 10 veces más riesgo de desarrollar otro melanoma que la población general y el riesgo acumulado de desarrollar un segundo melanoma primario es aproximadamente del 5%.27 Los supervivientes de melanoma deberían someterse a una exploración regular de la piel durante todo el resto de su vida.

Tratamiento de la enfermedad recidivante locorregional Recidiva local.  Las recidivas en los 5 cm próximos a la cicatriz de la RLA o el injerto cutáneo se consideran recidivas locales e indican una biología tumoral agresiva con una supervivencia global mala (fig. 31.19). El riesgo de recidiva aumenta con el espesor tumoral y se ha estimado que es del 0,2, 2, 6 y 13% para los melanomas de menos de 0,75 mm, 0,75-1,5 mm, 1,5-4 mm y más de 4 mm, respectivamente. El tratamiento de las recidivas locales es la resección quirúrgica hasta conseguir márgenes libres en el estudio histológico. Aunque no se aplican las recomendaciones de RLA de los tumores primarios, se debería tratar de obtener un margen de al menos 1 cm con resección completa de la cicatriz de la RLA previa. Técnicamente se puede realizar una

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos

FIGURA 31.20  Metástasis en tránsito (marcadas con un círculo en el

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flanco izquierdo) entre el gran tumor primario de la parte media de la zona distal de la espalda y la región ganglionar de drenaje.

biopsia del GLC de las recidivas locales y los resultados tienen cierta utilidad pronóstica. La frecuencia de afectación en la biopsia del GLC de las recidivas puede alcanzar un 40% y esto permite estratificar bien el riesgo para seleccionar los pacientes que deben someterse a cirugías adicionales o necesitan tratamiento adyuvante.28 Enfermedad en tránsito.  Los tumores en tránsito, en el momento de la presentación o como recidiva tras el tratamiento local inicial, son nódulos de tumor cutáneo o subcutáneo entre el lecho del tumor primario y el territorio ganglionar de drenaje formados por depósitos de tumor dentro de conductos linfáticos (fig. 31.20). Su apariencia con frecuencia es sutil, no están pigmentados y solo se identifican como un nódulo palpable. El diagnóstico puede confirmarse mediante punción aspiración con aguja fina o biopsia con aguja gruesa. Cuando se diagnostican, se deberían realizar estudios de imagen de todo el cuerpo, dado el alto riesgo de enfermedad metastásica a distancia. Una enfermedad en tránsito limitada puede tratarse de forma adecuada mediante resección simple con márgenes libres, pero la alta sospecha de enfermedad con biología agresiva obliga al cirujano a considerar la posible necesidad de tratamientos adicionales. Aproximadamente en un 20% de los casos, la resección local será suficiente, pero puede ser necesaria una nueva resección en el futuro. Se debería planear la biopsia del GLC en presencia de enfermedad en tránsito, dado que sus resultados tienen importancia pronóstica.28 Históricamente la enfermedad en tránsito extensa o recidivante limitada a una extremidad se trataba con quimioterapia regional. Los métodos de administración de dosis altas de quimioterapia al miembro aislado de alguna manera del resto del cuerpo incluían la perfusión hipertérmica del miembro aislado o la infusión aislada en el miembro. El fármaco quimioterápico más empleado era melfalán. La infusión aislada en el miembro apareció como una técnica menos invasiva y con menor consumo de recursos, que consiguió resultados oncológicos similares con menor toxicidad sobre el miembro. Actualmente estos tratamientos se emplean menos, dado que se prefieren las inmunoterapias intralesionales

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y sistémicas como un método eficaz de conseguir el control locorregional de la enfermedad en tránsito con menos morbilidad para los pacientes. La enfermedad estadio III irresecable, incluida la enfermedad en tránsito, estaba incluida en muchos de los primeros ensayos sobre inmunoterapia que evaluaron la inhibición de CTLA-4 o PD-1. Ambos fármacos obtuvieron una frecuencia de respuestas buena y mejoraron la supervivencia libre de progresión cuando se usaban solos o combinados. El talimogén laherparepvec (T-VEC) es una inmunoterapia oncolítica derivada del virus herpes simple de tipo 1, que se inyecta de forma seriada en las lesiones diana palpables para inducir tanto un efecto directo local como una posible respuesta sistémica. En el ensayo OPTiM se asignó de forma aleatorizada a 436 pacientes con un melanoma estadio IIIB o IV según la séptima edición de la AJCC no resecado para recibir inyecciones intralesionales seriadas de T-VEC o factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos como control.29 Se demostró una respuesta mantenida del 16% en el grupo T-VEC frente a 2% del grupo control (razón de probabilidades, 8,9). La respuesta global fue también superior en el grupo T-VEC (26 frente a 6%) y se observó una mejoría marginal de la mediana de supervivencia global (23 frente a 19 meses). Las mejores respuestas se obtuvieron en la enfermedad estadios IIIB, IIIC y M1a. También se obtuvieron respuestas sistémicas fuera del objetivo. Los investigadores demostraron una frecuencia de respuestas del 34% en las lesiones no viscerales no inyectadas y del 15% en las lesiones viscerales no inyectadas, definidas por una reducción de tamaño de al menos un 50%. A partir de los datos de este ensayo, T-VEC recibió la aprobación como tratamiento intralesional del melanoma cutáneo en estadio III o IV. La adición de T-VEC a la inmunoterapia sistémica parece mejorar la frecuencia de respuestas a la inmunoterapia en la enfermedad estadio III/IV irresecable; esta estrategia de combinación se seguirá investigando.30-32 Dado el éxito observado con la inmunoterapia intralesional y sistémica, estas opciones se han convertido en el tratamiento de primera línea para los pacientes con enfermedad en tránsito extensa, que no sean candidatos a la resección simple. La infusión regional de quimioterapia sigue siendo útil, sobre todo para situaciones de rescate en las que la inmunoterapia no ha sido eficaz y la enfermedad sigue aislada en la extremidad. Estas situaciones son cada vez menos frecuentes, conforme sigue aumentando nuestra experiencia con la inmunoterapia intralesional y sistémica. Recidiva ganglionar regional.  La disección ganglionar terapéutica para las recidivas regionales aisladas era históricamente el tratamiento preferido en los pacientes que no se habían sometido previamente a una disección ganglionar. Si se siguen de forma estricta los protocolos empleados en los ensayos de inmunoterapia adyuvante descritos antes, esta estrategia sigue siendo aceptable. Tras confirmar la ausencia de metástasis, se puede realizar una disección terapéutica de los ganglios linfáticos de la región ganglionar afectada para conseguir un control razonable de la enfermedad y después administrar inmunoterapia adyuvante. Si se produce una recidiva ganglionar tras la inmunoterapia adyuvante, se puede plantear una estrategia de tratamiento adyuvante alternativa tras la linfoadenectomía regional. Se puede plantear una estrategia alternativa, que aprovecha las lecciones aprendidas con el tratamiento de otros tumores malignos de órganos sólidos en los que se utiliza una estrategia de tratamiento neoadyuvante. En este abordaje se asume que los pacientes con recidivas ganglionares regionales en realidad tienen una forma de enfermedad metastásica sistémica. La mayor parte de estos pacientes acabarán desarrollando recidivas sistémicas. Reconociendo que la principal preocupación en estos pacientes es conseguir el control de la enfermedad sistémica, se puede plantear una estrategia de tratamiento neoadyuvante en la cual se puede valorar la biología de la enfermedad y la respuesta al tratamiento antes de la cirugía. El primer grupo que demostró la posible eficacia de esta estrategia ha sido el grupo del MD Anderson Cancer Center, que ha administrado inhibición dirigida

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V  Oncología quirúrgica

frente a BRAF-MEK en los melanomas en estadio III resecables de alto riesgo y estadio IV oligometastásicos. En este estudio se asignó de forma aleatorizada a 21 pacientes con un melanoma estadio III resecable o estadio IV oligometastásico con mutación de BRAF para realizar una resección quirúrgica de entrada con dabrafenib/trametinib adyuvante o dabrafenib/trametinib neoadyuvante seguido de resección quirúrgica y posterior inhibición adyuvante con BRAF-MEK.33 Este ensayo se interrumpió de forma precoz por el notable beneficio obtenido en el grupo neoadyuvante, que mostró una mediana de supervivencia libre de enfermedad de 19,7 meses en contraste con los 2,9 meses del grupo tratado inicialmente con cirugía (HR, 0,016). Tras un seguimiento mediano de 18 meses, un 71% del grupo sometido a tratamiento neoadyuvante seguía vivo sin progresión de la enfermedad en contraste con ninguno del grupo sometido a resección de entrada. La siguiente extensión lógica de esta experiencia es emplear la estrategia de inmunoterapia neoadyuvante que se puede administrar independientemente del estado mutacional de BRAF en pacientes con recidivas en ganglios regionales. Se están realizando varios ensayos para valorar la seguridad y eficacia de la inmunoterapia neoadyuvante en pacientes con melanomas estadio III o IV oligometastásico para posterior resección. Estos estudios aportarán alguna información sobre la frecuencia de respuesta patológica que se puede obtener mediante este abordaje y los posibles marcadores para predecir la respuesta favorable con esta estrategia terapéutica. La resección quirúrgica sigue teniendo utilidad en los pacientes con recidivas o persistencia en ganglios regionales; sin embargo, nosotros predecimos que estas intervenciones serán cada vez menos frecuentes en el futuro conforme mejore la inmunoterapia. A pesar de todo, el cirujano debe conservar la capacidad de ofrecer una cirugía segura y eficaz, que suele mejorar la calidad de vida del paciente con enfermedad ganglionar voluminosa. Esta intervención puede ser necesaria a menudo en una situación paliativa, en la que el paciente puede disfrutar del alivio del dolor a corto plazo, aunque la recidiva sea casi segura.

Tratamiento de la enfermedad metastásica Las opciones terapéuticas para el melanoma metastásico han aumentado mucho en la última década (tabla 31.4). Actualmente es posible tratar el melanoma metastásico, que antes se asociaba a un pronóstico descorazonador de pocos meses, de forma eficaz con múltiples fármacos, que prolongan la supervivencia y mejoran la calidad de vida. De hecho, estamos en una época excitante para tratar el melanoma dado que nuestros tratamientos están aumentando y nuestra capacidad de tratar a los pacientes con enfermedad metastásica sigue mejorando. Historia.  Históricamente los dos únicos fármacos aprobados para el melanoma metastásico eran la dacarbacina y las dosis altas de interleucina 2. Estos fármacos conseguían una frecuencia de respuestas moderada sin beneficio alguno sobre la supervivencia global. La bioquimioterapia, que era una combinación muy tóxica de quimioterapia con interleucina 2 e interferón, conseguía en algunos casos un éxito limitado. Este abordaje nunca logró demostrar una mejora constante de la supervivencia global. Algunos individuos respondían bien y conseguían una respuesta duradera; sin embargo, estos casos eran tan poco frecuentes que no era posible demostrar beneficios en una población amplia de pacientes. Estos tratamientos se asociaban a una toxicidad significativa con riesgo de complicaciones mortales. Existía una desesperada necesidad de diseñar tratamientos mejores para el melanoma metastásico. Inmunoterapia.  El melanoma siempre se ha considerado un cáncer susceptible de estrategias de inmunoterapia. Antes de que se desarrollaran los fármacos que bloquean el punto de control inmunitario, se probaron la interleucina 2, el interferón, el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos y múltiples vacunas en un intento de fomentar la respuesta inmunitaria inherente frente al melanoma. El mejor conocimiento de la regulación de la respuesta inmunitaria ha permitido desarrollar nuevas estrategias centradas en el bloqueo de los

sistemas de retroalimentación negativa, que suprimen la actividad de los linfocitos T y de forma específica las vías de CTLA-4 y PD-1 (fig. 31.21). Ipilimumab es un anticuerpo monoclonal frente a CTLA-4, que fue el primer fármaco sistémico que consiguió mejorar la supervivencia global de los pacientes con melanoma metastásico. En los linfocitos T activados, el receptor CTLA-4 se desplaza hacia la membrana extracelular, donde inhibe a los ligandos coestimuladores en las células presentadoras de antígeno, evitando de este modo la estimulación mantenida de los linfocitos T por las células presentadoras de antígeno. Al bloquear CTLA-4, ipilimumab prolonga de forma eficaz la respuesta de los linfocitos T. En uno de los primeros ensayos aleatorizados que demostró que ipilimumab podría mejorar la supervivencia se asignaron de forma aleatorizada 502 pacientes con melanoma metastásico al tratamiento convencional con dacarbacina o dacarbacina más ipilimumab.34 El grupo tratado con ipilimumab mostró una mejoría de la supervivencia global a los 1 y 3 años (HR, 0,72). A partir de este estudio y otros posteriores la FDA aprobó el uso de ipilimumab para el melanoma metastásico. La toxicidad autoinmunitaria importante, que incluía perforación del intestino con riesgo de muerte, llevó a diseñar estudios adicionales para encontrar opciones de inmunoterapia igual de eficaces, pero menos tóxicas. Los inhibidores de PD-1 son una familia más nueva de reguladores del punto de control inmunitario, que tratan de suprimir el sistema de inhibición natural de la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T. La interacción entre el receptor de PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2 fomenta la anergia de los linfocitos T y la apoptosis de los mismos. Algunos tumores expresan PD-L1 como un mecanismo que fomenta la tolerancia de los linfocitos T y les permite escapar del sistema inmunitario. Múltiples ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que los inhibidores de PD-1 pueden mejorar la supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico. Los pacientes tratados con pembrolizumab solo o nivolumab solo presentan una mejor supervivencia global que los tratados con ipilimumab solo.35,36 Los inhibidores de PD-1 tienen un perfil de seguridad mejor que ipilimumab y son más eficaces, lo que los ha convertido en los fármacos de primera línea preferidos para tratar el melanoma metastásico. La combinación de inhibidores de PD-1 (nivolumab) con inhibidores de CTLA-4 ha tratado de mejorar la frecuencia de respuestas. Aunque parece que la frecuencia de respuestas y la supervivencia mejoran de forma marginal cuando se combinan nivolumab con ipilimumab, el riesgo de efectos adversos graves aumenta. Cuando se administran nivolumab o ipilimumab por separado, la frecuencia de efectos adversos graves relacionados con el tratamiento es del 21 y 28%, pero cuando se combinan, esta cifra se duplica hasta alcanzar un 59%.36 Posiblemente la siguiente generación de inmunoterapia para el melanoma incluirá el uso de TIL o tratamiento con antígeno del receptor de linfocitos T quimérico. La técnica de los TIL se basa en aislar y expandir linfocitos T específicos frente al tumor obtenidos del estroma peritumoral. En esta técnica se realiza una expansión clonal de los TIL específicos frente al melanoma y luego se vuelven a infundir al paciente tras realizar una depleción de linfocitos. Los TIL mejoran la inmunidad adaptativa propia del paciente para conseguir inducir una respuesta inmunitaria reforzada frente al tumor. Se están realizando estudios en este momento para evaluar la seguridad y eficacia de esta técnica. El tratamiento con antígeno del receptor de linfocitos T quimérico consiste en fabricar mediante ingeniería genética un dominio de unión de antígeno extracelular frente al melanoma u otras células malignas con la porción de transmisión de señales intracelular del receptor del linfocito T. La experiencia inicial con el tratamiento con receptor del antígeno de linfocitos T quimérico en tumores malignos hematológicos ha sido prometedora, pero se tiene que trabajar más para comprender su posible utilidad en el tratamiento del melanoma metastásico. Tratamiento dirigido.  El primer fármaco para antagonizar el melanoma metastásico con la mutación BRAF V600E fue vemurafenib. En los pacientes con mutaciones de BRAF este fármaco obtuvo una

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31  Melanoma y otros tumores cutáneos malignos

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TABLA 31.4  Resumen de los ensayos más importantes sobre tratamiento dirigido

e inmunoterapia en melanoma metastásico NOMBRE DEL ENSAYO

POBLACIÓN DEL ESTUDIO

TRATAMIENTO TRATAMIENTO VARIABLE DE DE INTERVENCIÓN CONTROL RESULTADO PRINCIPAL

NOTAS

Hodi et al.

Estadio III o IV irresecable

Ipilimumab 3 mg/kg asociado o no a gp100

gp100

Ipilimumab solo es igual de eficaz que ipilimumab + gp100

Robert et al.34

IIIB o IV irresecable, no tratado previamente

Ipilimumab 10 mg/kg + dacarbacina

Dacarbacina

COMBI-d (Long et al.)37

Dabrafenib + trametinib

Dabrafenib + placebo

Dabrafenib + trametinib

Vemurafenib

Mejora de la supervivencia global a los 12 meses (72 frente a 65%; HR, 0,69; IC al 95%, 0,53-0,89)

Nivolumab

Dacarbacina

Mejora de la supervivencia global (HR, 0,42; IC al 99,79%, 0,25-0,73)

CheckMate 069 (Postow et al.)53

Melanoma estadio III o IV irresecable con mutaciones BRAF V600E o V600K Melanoma estadio III o IV irresecable con mutaciones BRAF V600E o V600K Melanoma estadio III o IV irresecable sin tratamiento previo ni mutaciones en BRAF Melanoma estadio III o IV irresecable, no tratado previamente

Nivolumab + ipilimumab

Ipilimumab

Aumento de la frecuencia de respuestas objetivas en los tumores nativos para BRAF (61 frente a 11%, P  5 cm, ≤ 10 cm Tumor > 10 cm

Ganglios linfáticos regionales (N) N0 Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales N1 Metástasis en los ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia (M) M0 Sin metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia Grado de malignidad histológico (G) GX No es posible valorar el grado de malignidad G1 Escasa malignidad; tasa de mitosis ≤ 5 por 5 mm2 G2 Gran malignidad; tasa de mitosis > 5 por 5 mm2 Tomado de Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer; 2017.

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32  Sarcoma de tejidos blandos TABLA 32.5  Estadio anatómico y grupos pronósticos para los tumores del estroma digestivo gástricos y del epiplón GRUPO

T

N

M

GRADO DE MALIGNIDAD

Estadio IA Estadio IB Estadio II

T1 o T2 T3 T1 T2 T4 T3 T4 Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Escaso Escaso Alto Alto Escaso Alto Alto Cualquiera Cualquiera

Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IV

Tomado de Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer; 2017.

TABLA 32.6  Estadio anatómico y grupos

pronósticos para los tumores del estroma digestivo no gástricos GRUPO

T

Estadio IA T1 o T2 Estadio II T3 Estadio IIIA T1 T4 Estadio IIIB T2 T3 T4 Estadio IV Cualquier T Cualquier T

N

M

GRADO DE MALIGNIDAD

N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Escaso Escaso Alto Escaso Alto Alto Alto Cualquiera Cualquiera

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

*No gástricos son los de intestino delgado, colorrectales, de esófago, de mesenterio y de peritoneo. Tomado de Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer; 2017.

creado con los datos de 127 pacientes tratados en el MSKCC y después se validó en dos poblaciones con GIST distintas de otras instituciones. La población diana de este nomograma son los pacientes sometidos a una resección completa del GIST que no recibieron tratamiento complementario. Otra herramienta pronóstica son los criterios del Armed Forces Institute of Pathology, diseñados para predecir el riesgo de enfermedad progresiva tras la resección y basados en datos de más de 1.900 pacientes con GIST resecado que tampoco recibieron tratamiento complementario. La información incorporada a este esquema consiste en la tasa de mitosis, el tamaño y el lugar anatómico de origen. Esta serie no ha sido validada en el mismo grado que el nomograma del MSKCC, pero se desarrolló con un tamaño de muestra mayor. Los criterios modificados de los NIH se establecieron sobre varios conjuntos de datos, incluidos los criterios del Armed Forces Institute of Pathology, y han sido validados posteriormente (tabla 32.7).40,41 Como factores predictivos del resultado después de la resección quirúrgica, estas herramientas de valoración del riesgo se usan habitualmente para evaluar también la necesidad de tratamiento complementario. Aunque ninguna de estas herramientas de valoración del riesgo incluye este parámetro, el éxito del tratamiento complementario depende del fenotipo molecular del GIST. Ciertas mutaciones específicas de KIT afectan de forma diferencial al pronóstico a largo plazo y la respuesta al tratamiento. El exón específico de KIT en el que se encuentra la mutación del GIST afecta al fenotipo molecular y clínico.

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TABLA 32.7  Determinación del pronóstico

de los tumores del estroma gastrointestinal resecados

TAMAÑO DEL TUMOR ≤ 2 cm > 2 cm, ≤ 5 cm > 5 cm, ≤ 10 cm > 10 cm

RIESGO DE PROGRESIÓN DEL TUMOR, SIN TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO MITOSIS ORIGEN (MITOSIS/ ORIGEN EN EL INTESTINO mm2) GÁSTRICO DELGADO ≤5 >5 ≤5 >5 ≤5 >5 ≤5 >5

0% 0%* 1,9% 16% 3,6% 55% 12% 86%

0% 50%* 4,3% 73% 24% 85% 52% 90%

*Estos valores se basan en muestras pequeñas, lo que limita su aplicabilidad clínica. Adaptado de Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2006;130:1466–1478.

Por ejemplo, una mutación del exón 13 de KIT cae en el dominio tirosina cinasa y confiere susceptibilidad al tratamiento con imatinib. Las mutaciones del exón 9 se corresponden con el dominio extracelular del receptor c-kit, se observan principalmente en GIST del intestino delgado o colon y son menos sensibles al imatinib. Las directrices de consenso recomiendan encarecidamente el análisis genético universal en el diagnóstico de los GIST para determinar el exón mutado concreto ya que esta información podría modificar las recomendaciones terapéuticas y el pronóstico del paciente.42 Está indicado el tratamiento sistémico como complemento posquirúrgico tras la resección del GIST, para el GIST metastásico y en el tratamiento prequirúrgico de los tumores irresecables o localmente avanzados. El imatinib, el más estudiado de los compuestos sistémicos, es un inhibidor oral de la tirosina cinasa de c-kit. Por lo general, la presencia de una mutación de KIT se asocia estrechamente con respuesta a este medicamento oral. También aquí, por las similitudes entre los receptores c-kit y PDGFRα, algunos pacientes con KIT no mutado son sensibles al imatinib. Dasatinib se asoció a la supervivencia libre de progresión en los pacientes con un GIST resistente a imatinib, incluidos los que tienen la mutación D842V de PDGFRα.43 Otros fármacos capaces de inhibir la tirosina cinasa relacionada con GIST son el sunitinib y el regorafenib. El tercer grupo molecular principal de GIST está caracterizado por mutaciones de SDH. Los pacientes con estas mutaciones suelen tener menos edad, múltiples GIST gástricos y mala respuesta al imatinib. Aunque no se acepta universalmente como prueba de referencia, hay que considerar un análisis molecular avanzado en todos los pacientes. Este podría influir en la elección y dosis del inhibidor de tirosina cinasa para pacientes con mutaciones de KIT o PDGFRα, y en pacientes con GIST con KIT y PDGFRα no mutados, la evaluación molecular podría identificar mutaciones clínicamente relevantes de SDH o BRAF. El imatinib se desarrolló inicialmente para tratar la leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo. Poco después, su eficacia quedó demostrada en los GIST metastásicos, como tratamiento posquirúrgico para los GIST resecados y en el tratamiento prequirúrgico de los GIST irresecables. Se demostró que el imatinib se asocia con una mejora espectacular de la mediana de supervivencia global del GIST metastásico, de 20 a 57 meses.44 Como tratamiento complementario tras una resección quirúrgica completa, dos estudios

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V  Oncología quirúrgica

aleatorizados han revelado una mejora de la supervivencia libre de enfermedad.45,46 Puesto que esos estudios tienen distintos criterios de inclusión clínico-patológicos y diseño, sigue siendo objeto de debate qué pacientes deberían recibir imatinib y durante cuánto tiempo. ACOSOG Z9001 fue un estudio doble ciego que aleatorizó a pacientes con una resección de GIST macroscópicamente negativa a recibir imatinib o placebo durante 1 año. Todos los tumores medían más de 3 cm, y todos eran positivos para c-kit en la inmunohistoquímica. El tratamiento complementario con imatinib durante 1 año se asoció con una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recidivas, comparado con placebo (el 98 frente al 83%, respectivamente).45 Un estudio de seguimiento del Z9001 posterior demostró una mejora mantenida en la supervivencia libre de recidiva, pero no puso de manifiesto ningún aumento de la supervivencia global.47 En otro estudio, los pacientes fueron aleatorizados a recibir 1 o bien 3 años de tratamiento con imatinib posquirúrgico tras la resección de un GIST positivo para c-kit. Este estudio estipulaba que los pacientes debían tener una enfermedad de alto riesgo según los criterios de consenso de los NIH. El tratamiento durante 3 años se asociaba con mejoras no solo en la supervivencia libre de recidivas, sino también en la global. Joensuu et al.48 publicaron los primeros datos que describen los parámetros asociados con recidiva del tumor tras la resección en pacientes ya tratados con imatinib posquirúrgico. Emplearon los datos de dos de los tres estudios aleatorizados mencionados para construir y validar un índice de estratificación del riesgo. Se desarrollaron dos índices. El índice de cinco parámetros incluye el recuento de mitosis, el órgano de origen, el tamaño, la rotura del tumor y la duración del tratamiento con imatinib; el índice de dos parámetros contiene el recuento de mitosis y el órgano de origen. Estos datos respaldan la duración de 3 años del tratamiento con imatinib e indican que el órgano de origen distinto del estómago y una cifra elevada de mitosis afectan negativamente a la supervivencia libre de recidivas. Como los esquemas de valoración del riesgo anteriores se desarrollaron usando cohortes de pacientes que nunca habían sido tratados con imatinib posquirúrgico, este índice de estratificación podría demostrar ser relevante clínicamente. De forma más reciente, un ensayo clínico en fase 2 (evaluación tras la resección de la supervivencia libre de recidivas de los tumores del estroma gastrointestinal tratados con imatinib adyuvante durante 5 años [PERSIST-5]) demostró que ninguno de los 46 pacientes con mutaciones sensibles que terminaron el tratamiento con imatinib adyuvante durante 5 años presentaron recidiva del tumor.49

Leiomiosarcoma El leiomiosarcoma es un tumor maligno del músculo liso que puede originarse en prácticamente cualquier parte del organismo. Los lugares afectados con mayor frecuencia son el retroperitoneo y la cavidad peritoneal, especialmente el útero; cerca del 25% nacen del tronco y las extremidades. Globalmente, tras el liposarcoma, el leiomiosarcoma es el segundo subtipo de STB más frecuente.1 La incidencia máxima de leiomiosarcoma está en la sexta y séptima décadas. El leiomiosarcoma retroperitoneal y uterino es más frecuente en las mujeres, pero hay un predominio masculino en los demás lugares. Factores de riesgo predisponentes de este cáncer son exposición previa a la radiación e inmunodepresión combinada con promoción de los tumores relacionados con el virus de Epstein-Barr. El leiomiosarcoma no surge de un leiomioma degenerado, un tumor de tejidos blandos benigno y frecuente. El leiomiosarcoma es habitualmente un tumor heterogéneo bien delimitado que a menudo presenta un área central quística o necrótica. Este tumor resulta positivo en las tinciones para desmina y actina del músculo liso. Posee una gran variedad de aberraciones citogenéticas sin marcadores fiables ni patognomónicos. Antes de la descripción de las mutaciones de KIT, ciertos tumores que ahora se consideran GIST se describían como leiomiosarcomas.

El tratamiento de primera línea para el leiomiosarcoma es la resección quirúrgica con bordes negativos. En el leiomiosarcoma uterino está indicada la histerectomía abdominal total con ovariectomía bilateral. La resección de tumores que invaden la vena cava inferior (VCI) o están muy próximos a esta requiere una planificación especial. Según el tamaño y la posición del tumor, puede plantearse una estrategia con radioterapia preoperatoria. Las opciones intraoperatorias son resección del tumor con ligadura de la VCI, parcheado de la VCI e injerto interpuesto de la VCI. Los tumores que afectan a la VCI típicamente tienen gran cantidad de colaterales ya creadas. Para un tumor que requiera la resección segmentaria de la VCI infrahepática, si es posible preservar las colaterales, la ligadura sin reconstrucción podría ser una maniobra aceptable, ya que el edema postoperatorio de las extremidades inferiores se tolera bien. Debido a la poquísima prevalencia del leiomiosarcoma de la VCI, es improbable que se realicen futuros estudios aleatorizados que evalúen estas maniobras. Independientemente del órgano de origen, el tratamiento complementario no se recomienda en el momento actual, aunque es objeto de estudios en curso, especialmente en el leiomiosarcoma uterino. Las metástasis, que afectan al 44% de los pacientes, suelen ser hematógenas, principalmente al hígado y el pulmón. Desde un punto de vista histórico, doxorubicina, ifosfamida, docetaxel y gemcitabina se han empleado en pacientes metastásicos, pero recientemente se ha aprobado el uso de olaratumab con doxorubicina para los STB avanzados no resecables. Olaratumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano que se une a PDGFRα. Combinado con doxorubicina obtuvo una mejora de la supervivencia global y libre de progresión en los pacientes con un STB avanzado no resecable. Los datos de un análisis de subgrupos indican que la mejoría fue superior en los pacientes con leiomiosarcoma frente a los demás subtipos histológicos.50

RESUMEN Los STB son una parte fascinante de la oncología quirúrgica que precisa conocer múltiples tipos de tumor. Para tratar eficazmente a los pacientes con STB, el cirujano debe poseer conocimientos sólidos de la biología tumoral, las consecuencias fisiológicas de varias estrategias de resección y la capacidad de trabajar eficazmente en un equipo de oncología multidisciplinar. Los descubrimientos recientes relacionados con las bases moleculares y genéticas ponen de manifiesto que, aunque son infrecuentes, estos tumores significan oportunidades para el desarrollo de los novedosos tratamientos dirigidos.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Anya DA, Lahat G, Wang X, et al. Postoperative nomogram for survival of patients with retroperitoneal sarcoma treated with curative intent. Ann Oncol. 2010;21:397-402. Abordaje razonado, pragmático y fácilmente aplicable del tratamiento de los sarcomas retroperitoneales.

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Fletcher CD, Gustafson P, Rydholm A, et al. Clinicopathologic reevaluation of 100 malignant fibrous histiocytomas: prognostic relevance of subclassification. J Clin Oncol. 2001;19:3045-3050.

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32  Sarcoma de tejidos blandos Ilustra el concepto de que el término histórico de histiocitoma fibroso maligno es anatomopatológicamente impreciso y no predice el resultado con precisión.

Una perspectiva exclusiva de la taxonomía y clasificación de los sarcomas de tejidos blandos, impulsada por la genética molecular de esta familia de tumores tan diversa.

Heslin MJ, Lewis JJ, Nadler E, et al. Prognostic factors associated with long-term survival for retroperitoneal sarcoma: implications for management. J Clin Oncol. 1997;15:2832-2839.

van Vliet M, Kliffen M, Krestin GP, et al. Soft tissue sarcomas at a glance: clinical, histological, and MR imaging features of malignant extremity soft tissue tumors. Eur Radiol. 2009;19: 1499-1511.

Trabajo importante que pone de relieve la evolución natural de los pacientes sometidos a una resección por sarcoma retroperitoneal.

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V  Oncología quirúrgica

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32  Sarcoma de tejidos blandos

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CAPÍTULO

Tumores óseos Herbert S. Schwartz, Ginger E. Holt, Jennifer L. Halpern ÍNDICE DEL CAPÍTULO Perspectiva general Microambiente óseo Tratamientos farmacológicos Macroambiente óseo Biopsia Estadificación Resección oncológica Reconstrucción esquelética Estabilización esquelética empleada en las resecciones intralesionales Reconstrucción esquelética empleada en las resecciones amplias

Tumores óseos benignos Encondroma Osteocondroma Osteoma osteoide Tumor de células gigantes Sarcomas esqueléticos Osteosarcoma Sarcoma de Ewing Condrosarcoma Metástasis óseas Conclusión

PERSPECTIVA GENERAL

que reabsorben el hueso. Para mantener la salud ósea es necesaria la interacción constante entre estas células (osteoblastos, osteocitos, osteoclastos). El espacio medular también alberga otras poblaciones celulares importantes, como las células madre mesenquimatosas. La homeostasis activa y continuada del hueso y sus moradores intramedulares genera un microambiente rico en factores de crecimiento y moléculas señalizadoras, hecho que lo convierte en un terreno ideal para los tumores osteófilos. En cuanto a las neoplasias con metástasis óseas, las células tumorales intravasculares son atraídas al microambiente del hueso porque está preacondicionado para la llegada de células tumorales por factores circulantes y porque resulta intrínsecamente atractivo debido a las proteínas, moléculas señalizadoras y células que contiene (fig. 33.1). Ese concepto fue denominado inicialmente como teoría de «semilla y terreno» por el doctor Stephen Paget en 1889.1 Por ejemplo, las células madre mesenquimatosas retornan (en parte) a la médula ósea por una vía de señales en la que participan la quimiocina CXCL12 y el receptor CXCR4. Las células madre mesenquimatosas intramedulares secretan CXCL12, y las células madre circulantes que expresan el receptor CXCR4 correspondiente son reclutadas al espacio medular. Del mismo modo, en el cáncer de mama metastásico, por ejemplo, las células tumorales expresan el receptor CXCR4 y, por tanto, también serán incorporadas al espacio medular a través de la quimiocina CXCL12.2 Por lo general, las moléculas señalizadoras celulares producidas en el espacio medular son reconocidas por receptores dependientes del tumor y representan un ejemplo de cómo el microambiente óseo afecta al depósito de tumores. Más factores implicados en la migración de las células tumorales al hueso son, entre otros, exosomas y oncosomas, moléculas de adhesión, plaquetas y células madre circulantes.3 Una vez en el microambiente del hueso, en lo que se denomina el «círculo vicioso», las células tumorales se apropian de las células endógenas del hueso para crear un ambiente que favorece su propio crecimiento. Normalmente, el equilibrio entre lisis y formación del hueso está mantenido gracias a la producción estratégica de proteínas

La oncología traumatológica es una disciplina quirúrgica compleja que abarca el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias malignas mesenquimatosas primarias (sarcomas), las masas benignas de hueso y tejidos blandos, y las neoplasias secundarias de hueso y tejidos blandos. Hay que tener en cuenta las exclusivas características estructurales del hueso, junto con su complejo microambiente, a la hora de formular las estrategias terapéuticas de los tumores óseos. Este capítulo revisa la compleja biología del microambiente óseo en cuanto a su relación con la progresión del tumor, estabilidad esquelética y posibles opciones de tratamiento. También presenta un enfoque general para el diagnóstico, el tratamiento y la clasificación correcta de los tumores óseos primarios y secundarios, tanto benignos como malignos. Aunque es importantísimo establecer un diagnóstico, el restablecimiento de la función en caso de afectación o inestabilidad esquelética también resulta crítico en el tratamiento de los tumores óseos. Por este motivo, conocer con precisión qué está haciendo el tumor en el hueso, qué está haciendo el hueso con el tumor, dónde está el tumor y qué está haciendo la lesión repercute en el tratamiento de los tumores óseos (tabla 33.1).

MICROAMBIENTE ÓSEO El conocimiento del microambiente óseo afecta al tratamiento macroscópico de los tumores esqueléticos. En ausencia de tumores, el hueso es un órgano dinámico y simbiótico, mantenido activamente por células que responden a estímulos tales como lesiones, tensión o necesidades metabólicas. Los osteoblastos representan la diferenciación terminal de una célula madre mesenquimatosa. Generan una matriz de colágeno que después se mineraliza. Cuando los osteoblastos quedan rodeados por la matriz que ellos mismos generan, se consideran osteocitos y sirven para mantener el ambiente del hueso. Los osteoclastos son células multinucleadas derivadas de una estirpe hematopoyética (macrófagos)

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33  Tumores óseos

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TABLA 33.1  Cuatro preguntas para evaluar los tumores óseos PREGUNTA 1. ¿Dónde está la lesión, en qué hueso y en qué parte de ese hueso?

2. ¿Qué está haciendo la lesión con el hueso?

RESPUESTA

RELEVANCIA CLÍNICA

EJEMPLO

¿En qué hueso? (p. ej., fémur) ¿En qué parte del hueso? (p. ej., epífisis, metáfisis, diáfisis) Destruirlo

Algunas lesiones son más frecuentes en un hueso específico Hay un diagnóstico diferencial específico para las lesiones que aparecen en regiones concretas del hueso Si una lesión fundamentalmente elimina el hueso, significa que la lesión es agresiva y, por tanto, probablemente maligna Si la lesión no deforma, distorsiona ni destruye el hueso, indica que la lesión es benigna

Fibroma condromixoide: tibia

Ningún cambio en la morfología global 3. ¿Qué está haciendo el hueso con la lesión?

No logra contenerla Expansión y adelgazamiento

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4. ¿Qué está produciendo la lesión?

Crea un borde esclerótico alrededor de la lesión Matriz-cartílago, hueso, tejido fibroso

Si el hueso no puede responder a la invasión de un tumor, el tumor es agresivo Si la lesión está creciendo, pero el hueso intenta contenerla, el hueso puede aparecer expandido y adelgazado. Es posible que pertenezca al diagnóstico diferencial de los benignos agresivos Cuando el hueso forma un anillo esclerótico alrededor de una lesión, esta es típicamente benigna La matriz que produce un tumor forma parte de su clasificación intrínseca

señalizadoras. Por ejemplo, el ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL) es producido por los osteoblastos y reconocido por su receptor en osteoclastos (RANK). Cuando está unido, el RANKL estimula la génesis de osteoclastos.4 La osteoprotegerina es un receptor trampa secretado por los osteoblastos, que inhibe la unión de RANKL y, por tanto, la génesis de osteoclastos.5 Las células tumorales alteran la homeostasis ósea de distintas formas. Las células tumorales pueden estimular directamente a los osteoblastos a generar RANKL, que es la citocina más importante inductora de la génesis de osteoclastos.6,7 O también la metaloproteinasa 7 de la matriz secretada por el tumor escinde la matriz extracelular donde reside el RANKL unido inactivo, liberando así la forma activa de RANKL.8 Una vez que se pone en marcha la génesis de osteoclastos hiperactiva, el crecimiento del tumor está alimentado por esta degradación intensa del hueso, que libera una multitud de factores de crecimiento capaces de impulsar la proliferación tumoral. Este capítulo no tiene como fin cubrir todos los aspectos de la interacción entre microambiente tumoral y hueso original, pero es importante apreciar estas relaciones tan complejas. Los tratamientos médicos se dirigen no solo a las células tumorales (la semilla), sino también al terreno, previniendo esencialmente el crecimiento del tumor al hacer que el ambiente sea menos favorable. En pacientes con metástasis óseas, incluso en los casos de tumores líticos o llenos de osteoclastos, benignos, pero localmente agresivos, se usan fármacos sistémicos diseñados para limitar la función osteoclástica. El objetivo de esos medicamentos es reducir el número de acontecimientos relacionados con el esqueleto (ARE), que comprenden la hipercalcemia de las neoplasias malignas, el dolor óseo, las fracturas patológicas, la compresión de la médula espinal o la necesidad de radiación paliativa.

Tratamientos farmacológicos Los bisfosfonatos son un grupo de fármacos que inhiben la resorción ósea y pueden reducir el número de ARE.9 Los bisfosfonatos con nitrógeno se unen a enzimas clave de la vía del mevalonato intracelular y las inhiben, e impiden así la prenilación y la activación de pequeñas

El diagnóstico diferencial de las lesiones epifisarias es tumor de células gigantes, condroblastoma, infección y ganglión El carcinoma de pulmón metastásico fundamentalmente elimina la corteza, desestabilizando el hueso Un encondroma es un depósito excéntrico de cartílago en el canal intramedular. Si está recubierto, el hueso parece normal El osteosarcoma rompe los límites del hueso y eleva el periostio Quistes óseos aneurismáticos, tumores de células gigantes

Fibroma no osificante, ganglión intraóseo Formadores de hueso: osteoma osteoide, osteoblastoma, osteosarcoma

trifosfatasas de guanosina que son esenciales para la actividad de reabsorción ósea y la supervivencia de los osteoclastos. Los bisfosfonatos solo son captados por osteoclastos activos. El ácido zoledrónico se usa habitualmente en pacientes oncológicos para prevenir ARE.10 El denosumab es un anticuerpo monoclonal producido contra el RANKL. Este fármaco imita la acción natural de la osteoprotegerina, que impide la unión de RANKL a RANK, y previene así la maduración de los osteoclastos. Sin embargo, no bloquea también el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral, que es el mediador principal de la muerte de células tumorales por las células huésped humanas.11 El denosumab inhibe el reclutamiento de osteoclastos, su maduración y función, y en último término induce la apoptosis de los osteoclastos activados, y, por tanto, detiene la resorción ósea.12 El examen del hueso tratado con denosumab muestra la ausencia de osteoclastos.13 Se ha comparado el denosumab con ácido zoledrónico en un estudio aleatorizado doble ciego en hombres con cáncer de próstata metastásico, y se encontró que el denosumab era más eficaz para prevenir ARE que el otro fármaco.14 También se descubrió que el denosumab era superior al ácido zoledrónico para retrasar el tiempo hasta los ARE en pacientes con cáncer de mama metastásico.15 Aunque los estudios mencionados anteriormente indican que el denosumab es superior al ácido zoledrónico en el tratamiento de las lesiones óseas metastásicas en el cáncer de mama y próstata, el denosumab no se usa actualmente en todos los casos para tratar metástasis óseas. Esto probablemente tiene que ver con problemas económicos y de existencias, así como con la necesidad de estudios que evalúen seguimientos a más largo plazo y los protocolos de dosis ideales.13

MACROAMBIENTE ÓSEO Los tumores primarios del hueso, benignos y malignos, tienden a formarse en regiones óseas geográficas específicas (fig. 33.2). El diagnóstico diferencial primario de los tumores epifisarios incluye el tumor de células gigantes, el condroblastoma, las infecciones o el ganglión intraóseo. El condrosarcoma de células claras es una lesión epifisaria menos frecuente. Las lesiones diafisarias frecuentes son el adamantinoma, el

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 33.1  Las células circulantes de un cáncer metastásico llegan al microambiente óseo mediante una compleja serie de pasos. Antes de su llegada, los factores circulantes optimizan el hueso (acondicionamiento premetastásico del nicho). A continuación, las células son dirigidas al hueso por moléculas señalizadoras llamadas quimiocinas (migración). Una vez en el hueso, las células tumorales se apropian del metabolismo óseo normal (círculo vicioso). Los tratamientos médicos usados en las metástasis óseas aprovechan el conocimiento del círculo vicioso. El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une al ligando del receptor activador del factor nuclear kB (RANKL) e inhibe directamente la génesis de osteoclastos. El ácido zoledrónico es un bisfosfonato captado por los osteoclastos activados, a los que inhibe. CMM, célula madre mesenquimatosa; CPH, célula progenitora hematopoyética. (Adaptado de Cook LM, Shay G, Araujo A, et al. Integrating new discoveries into the “vicious cycle” paradigm of prostate to bone metastases. Cancer Metastasis Rev. 2014;33:511–525.)

sarcoma de Ewing, las infecciones, el osteoma/osteoblastoma osteoide y la displasia fibrosa. El osteosarcoma se origina con más frecuencia en el hueso metafisario del fémur distal, la tibia proximal y el húmero proximal. En todas las regiones del hueso pueden aparecer metástasis, aunque ciertos lugares se consideran más típicos de cánceres específicos. Las metástasis acras e intracorticales son típicamente carcinomas de pulmón. Las localizaciones frecuentes de los tumores y la integridad

estructural y demandas del hueso en esas localizaciones son datos importantes que hay que tener en cuenta a la hora de formular planes para proceder a la biopsia y reconstrucción. Por ejemplo, la biopsia de una lesión intraósea de la diáfisis femoral a través de un abordaje transcortical, incluso con una aguja de gran calibre (biopsia en cilindro), aumenta el riesgo de fractura en el lugar de la biopsia (v. fig. 33.2). Una alternativa, según la proximidad de la lesión al trocánter mayor,

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33  Tumores óseos

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FIGURA 33.2  La localización de los tumores ayuda a reducir el diagnóstico diferencial. En ciertas localizaciones, la biopsia aumenta el riesgo de fractura en los huesos largos. La figura muestra un ejemplo de fractura provocada en la diáfisis del fémur tras una biopsia con aguja en cilindro. La biopsia a través del trocánter mayor, punto de entrada de los clavos intramedulares, es una opción más segura biomecánicamente.

es realizar una biopsia intramedular a través de un punto de entrada en el trocánter mayor, usando pinzas hipofisarias para extraer hueso intramedular de una zona predeterminada (v. fig. 33.2). Ese punto de entrada de la biopsia no desestabiliza el hueso, y sigue siendo posible resecarlo como parte de una resección tumoral amplia en caso necesario. Además, a menudo es posible biopsiar directamente las lesiones del ensanchamiento metafisario, porque la tensión biomecánica en esa zona las pone en un riesgo mucho menor de fractura, incluso aunque se cree una pequeña ventana ósea para obtener tejido. La relevancia de la localización del tumor queda reflejada en los criterios de Mirels, que permiten una evaluación más objetiva del riesgo de fracturas patológicas en pacientes con tumores óseos (tabla 33.2). En ese sistema se asigna una puntuación numérica a las lesiones metastásicas observadas en el hueso.16 Las lesiones se clasifican según su localización, tamaño y naturaleza (lítica o blástica). Es posible establecer recomendaciones para la profilaxis operatoria de acuerdo con la puntuación total. Esta clasificación/sistema de puntuación está diseñado para ayudar a la toma de decisiones, pero no sustituye en absoluto a los juicios clínicos correspondientes a cada paciente. Sin embargo, sí captura el hecho de que las lesiones en áreas de alta tensión del esqueleto que soportan cargas, como el fémur en su trocánter, tienen el máximo riesgo de fractura.

BIOPSIA La biopsia es una habilidad cognitiva compleja en el esqueleto por dos motivos principales. En primer lugar, como mencionamos, hay que conocer qué abordajes podrían desestabilizar aún más el hueso en cuestión. Segundo, es necesario situar la trayectoria de la biopsia en una

localización que acomode una futura resección amplia. En concreto, si se llega a un diagnóstico de neoplasia primaria maligna, la resección amplia tiene que incluir la trayectoria de la biopsia, que alberga células malignas. En caso de que se forme un hematoma importante tras la biopsia ósea, puede ser necesaria una resección más grande para obtener bordes adecuados (fig. 33.3). Hay distintas modalidades de biopsias óseas. La aspiración con aguja fina apenas se usa, a no ser que exista un componente significativo de tejido blando extraóseo accesible o bien lisis ósea notable. La biopsia en cilindro, realizada a menudo con guía de tomografía computarizada (TC), puede realizarse a través de cortezas indemnes (con el uso complementario de un sistema combinado de biopsia/trépano) o a través de áreas de extensión de tejido blando. La biopsia por incisión constituye una intervención quirúrgica en la que se lleva a cabo una incisión pequeña cuidadosamente planificada en línea con el tumor, respecto a las estructuras neurovasculares y la biomecánica del hueso. La biopsia abierta permite obtener la máxima cantidad de tejido, comparado con las demás técnicas. Si la corteza está intacta, a menudo se usa una fresa de alta velocidad para crear una ventana de diámetro inferior a 2 cm en el hueso. Es necesario lograr una hemostasia meticulosa para impedir la contaminación de los tejidos circundantes. A menudo los defectos creados en el componente extraóseo de tejidos blandos del tumor se taponan con un hemostático absorbible y esponja estéril y a continuación se cierra con cuidado la cápsula tumoral y las capas superficiales. Si se ha incidido en la corteza, suele aplicarse cera ósea o un pequeño tapón de cemento óseo para prevenir la extravasación intramedular de sangre y del tumor a la trayectoria de la biopsia. Las biopsias mal hechas pueden modificar el tipo de cirugía necesaria, incluso cambiar un posible candidato a rescate a la extremidad

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V  Oncología quirúrgica

TABLA 33.2  Sistema de puntuación de Mirels PUNTUACIÓN

LUGAR DE LA LESIÓN

TAMAÑO DE LA LESIÓN

TIPO DE LESIÓN

DOLOR

1

Extremidad superior

> ⅓ de corteza

Blástica

Leve

2

Extremidad inferior

⅓-⅔ de corteza

Mixta

Moderado

3

Trocánter

> ⅔ de corteza

Lítica

Mecánico

El sistema de puntuación de Mirels permite valorar el riesgo de fractura. Hay cuatro factores (lugar, tamaño, tipo de lesión, dolor) a los que se asigna una puntuación de 1 a 3. Los cuatro índices se suman. Si la puntuación total es mayor de 9, está indicada la fijación profiláctica. Una puntuación inferior a 7 se puede tratar por lo general con radioterapia y tratamiento médico. A pesar de la utilidad del sistema de puntuación, siempre hay que tener en cuenta el juicio clínico en un paciente concreto.16

FIGURA 33.3  En la planificación de la localización de la biopsia hay que tener en cuenta que la trayectoria de esta quedará contaminada y, en el caso de los tumores malignos, precisará ser resecada. (A1) Trayectoria de biopsia guiada por tomografía computarizada en un cuerpo vertebral, señalada por la flecha. (A2) Las flechas indican la extensión de la recidiva en la trayectoria de la biopsia. (B) Buen ejemplo de una biopsia incorrecta, que obligó a una amputación, por lo demás innecesaria. Las biopsias deben realizarse en línea con la incisión que se precisará finalmente para resecar el tumor. Hay que extirpar toda la trayectoria de la biopsia. Por este motivo, la incisión de la biopsia es típicamente pequeña y está estratégicamente situada.

por un paciente que necesita la amputación. La colocación y ejecución de la biopsia son críticas. Se ha demostrado sin lugar a dudas en varios estudios que los cirujanos sin experiencia en los principios de la oncología musculoesquelética tienen una tasa de complicaciones 3 o 4 veces mayor debido a una biopsia mal localizada.17-19

El resultado de la biopsia es el factor más importante que condiciona la asistencia del paciente. El tejido obtenido permite establecer el diagnóstico y decidir el tratamiento. Por eso, cuando se realiza una biopsia, es fundamental que el cirujano tenga unos conocimientos básicos sobre cómo se establece el diagnóstico correcto. El análisis

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33  Tumores óseos anatomopatológico del tejido incluye la evaluación histológica y los estudios de inmunohistoquímica. El reto en la asistencia del sarcoma está en la fiabilidad interobservador para establecer el diagnóstico. El análisis molecular de los tumores óseos, con la identificación de firmas génicas que se correlacionan con las neoplasias esqueléticas, permite que los diagnósticos sean constantes y se está convirtiendo en una potente herramienta para la asistencia de los pacientes con tumores óseos. La tabla 33.3 resume las mutaciones patognomónicas asociadas a diversos tumores óseos.20

ESTADIFICACIÓN Una parte esencial de la planificación de biopsias consiste en el conocimiento global de la naturaleza del tumor, si está localizado o forma parte de un proceso más sistémico. La anamnesis y la exploración física del paciente son partes esenciales de la evaluación. La exploración física debe incluir un examen de mamas o próstata con acompañante en pacientes que pudieran tener metástasis óseas. A continuación se realizan varias pruebas radiológicas para caracterizar el alcance del proceso. Cuando un paciente presenta una lesión ósea aislada que tal vez sea una neoplasia maligna, especialmente sin antecedentes de cáncer, típicamente se llevan a cabo las siguientes pruebas o análisis de laboratorio: 1. La resonancia magnética (RM) con contraste de todo el hueso afectado identifica un componente de tejido blando del tumor que, de estar presente, probablemente será más fácil de biopsiar, y también ayuda a identificar metástasis saltatorias. 2. La TC de tórax, abdomen y pelvis con y sin contraste intravenoso y oral de, para buscar carcinomas osteófilos frecuentes, como el de mama, pulmón, riñón, tiroides y próstata, y también ayuda a establecer si existen metástasis en órganos sólidos. 3. La TC con reconstrucciones bidimensionales del hueso afectado permite una mayor comprensión tridimensional de cómo ha afectado el hueso al tumor. 4. Una serie ósea completa identifica otras posibles zonas óseas/metástasis. 5. Las radiografías simples del hueso afectado muestran dónde está localizado el tumor en el hueso (epífisis, metáfisis, diáfisis), qué está haciendo el tumor al hueso (lítico, blástico), qué está haciendo el hueso al tumor (presencia o ausencia de contención) y la matriz de la lesión (hueso, cartílago, tejido fibroso, etc.) (v. tabla 33.1). 6. La evaluación de laboratorio consiste en antígeno prostático específico, electroforesis del suero, calcio para descartar hipercalcemia de las neoplasias malignas, lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina,

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hemograma completo con fórmula leucocítica, panel metabólico exhaustivo, velocidad de sedimentación y proteína C reactiva. Hay dos sistemas de estadificación principales para describir el sarcoma esquelético. En el Musculoskeletal Tumor Society Staging System o sistema de Enneking,21 el estadio I hace referencia a un sarcoma esquelético de escasa malignidad, el estadio II significa sarcoma esquelético de gran malignidad y el III representa enfermedad metastásica, ya sea regional o a distancia. La letra A denota localización intracompartimental del tumor, mientras que B señala extensión extracompartimental. Un ejemplo de extensión extracompartimental sería un osteosarcoma con una masa en tejido blando extraóseo o una fractura patológica a través de un osteosarcoma, que provoca la contaminación del hematoma. El sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer ha sido actualizado. 22 Los tumores se describen según la malignidad (I, baja; II, alta; III, tumor de cualquier grado de malignidad con metástasis saltatorias; IV, tumor de cualquier grado de malignidad con metástasis a distancia) y el tamaño (< 8 cm, A; > 8 cm, B). Por lo general, los sistemas de estadificación están diseñados para reflejar el pronóstico y, por tanto, dirigir los algoritmos terapéuticos. Enneking también desarrolló un sistema de estadificación para los tumores óseos benignos.23 En este sistema, los tumores se dividen en: 1) latentes; 2) activos, y 3) agresivos. Los tumores benignos agresivos suelen tener un riesgo mayor de recidiva local. Aunque sigue siendo posible resecarlos técnicamente de forma intralesional, la resección debe ser meticulosa, a menudo con fresas de alta velocidad y otros complementos. El factor más importante para prevenir las recidivas es probablemente la corrección de la resección.24

RESECCIÓN ONCOLÓGICA Hay cuatro tipos de resección quirúrgica: 1) intralesional; 2) marginal; 3) amplia, y 4) radical. El tipo de borde refleja el plano de disección quirúrgica respecto al tumor o cápsula del tumor. Las resecciones intralesionales suponen una incisión realizada en la sustancia del tumor. Los ejemplos prototípicos de resecciones intralesionales en el hueso son raspado y cirugía citorreductora. Se usan en tumores óseos benignos y metástasis óseas. Las resecciones marginales suponen teóricamente la resección del tumor alrededor de su cápsula y por definición dejan enfermedad microscópica. Las resecciones amplias consisten en la resección del tumor con un anillo circundante de tejido normal, diseñado para eliminar en su totalidad el tumor. La resección radical incluye no solo el tumor y un anillo de tejido normal, sino también todo el compartimento en el que reside el tumor. Las resecciones amplias se

TABLA 33.3  Alteraciones del ADN en las neoplasias esqueléticas

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TUMOR Osteosarcoma Sarcoma de Ewing Condrosarcoma Osteocondroma Encondroma Quiste óseo aneurismático Displasia fibrosa Tumor de células gigantes

GEN SUPRESOR

ONCOGÉN

RB, p53 INK4A, INK2A KCMF1

CDK4, FOS, cMYC MDM2, MET CD99

TRANSLOCACIONES

PÉRDIDA DE CROMOSOMAS

GANANCIA DE CAMBIOS DE CROMOSOMAS PROTEÍNAS

6q, 13q, 15q, 17q, 18q

1q, 5p, 6p, 7q, 8q, 12q, 17p, 19q

1p, 5q, 6p, 9p, 14q, 22q

7p, 12q, 21q

t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI1 t(21;22)(q22;q12) EWS-ERG

IDH1, IDH2 EXT1, EXT2

12q

IHH-PTHrP

20q

Gs RANKL Histona

T(16;17)(q22;p13)CDH11-USP6 GNAS1 TPX2 H3F3

Fusiones teloméricas

20q 1q

Gs, mutación en la subunidad α de la proteína estimuladora Gs, que determina la activación y producción inadecuada de adenosina monofosfato cíclico (cAMP); IHH-PTHrP, proteína Indian Hedgehog-PTH; RANKL, ligando del receptor activador del factor nuclear kB. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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V  Oncología quirúrgica

usan con más frecuencia en el tratamiento de los sarcomas esqueléticos que las resecciones radicales.

RECONSTRUCCIÓN ESQUELÉTICA El tipo de reconstrucción necesaria suele depender del tipo de resección indicada. También se basa sobremanera en el potencial reparador del hueso. Por ejemplo, los niños regeneran sus huesos más rápido que los adultos y, por este motivo, en caso de tumores benignos, como un quiste óseo aneurismático, podrían usarse injertos óseos en los niños, mientras que en un hueso adulto se emplearía cemento. Otro factor importante es el impacto postratamiento de un tumor en el hueso. Por ejemplo, una lesión lítica causada por un mieloma múltiple tiene más probabilidades de curar con el tratamiento médico que una lesión lítica causada por un cáncer de pulmón. El potencial de regeneración ósea en la zona del tumor se relaciona de muchas maneras con el contenido en estroma del tumor. El linfoma del hueso es predominantemente celular, mientras que el carcinoma de pulmón en el hueso tiene un componente estromal notable. No es posible borrar la huella del tumor en neoplasias con mucho estroma.

Estabilización esquelética empleada en las resecciones intralesionales La estabilización/reconstrucción esquelética puede hacerse de muchas formas. Se usan placas y tornillos que atraviesan los defectos tras el raspado de las lesiones. La fortaleza del hueso se potencia con la inserción de polimetilmetacrilato (cemento óseo) en los defectos esqueléticos junto con placas y tornillos (refuerzo) (fig. 33.4). La fijación con un clavo intramedular es una estrategia frecuente para la profilaxis de

lesiones diafisarias, especialmente en el fémur (fig. 33.5). En caso de metástasis, con objetivos paliativos, la estrategia de reconstrucción elegida debe conferir estabilidad y potencial de carga inmediatos siempre que sea posible.

Reconstrucción esquelética empleada en las resecciones amplias En las resecciones amplias (sarcomas esqueléticos) se resecan grandes segmentos de hueso (v. fig. 33.5B y C). En esos casos, la reconstrucción suele implicar el uso de aloinjertos intercalados o componentes metálicos, aloinjertos osteoarticulares, compuestos aloinjerto-prótesis, artroplastia utilizando megaprótesis o artrodesis. La transferencia de tejido libre vascularizado autólogo, como peroné libre vascularizado, también es una opción. Además, la amputación siempre constituye una alternativa en casos seleccionados.

Aloinjerto Cuando se identifica un paciente que requerirá un aloinjerto de gran volumen, se obtienen radiografías de plantilla del hueso necesario (o del contralateral si hay demasiada deformidad). Los bancos de tejidos aprobados recogen los materiales con absoluta esterilidad y a continuación pueden valorar si disponen de aloinjertos de cadáver compatibles con el hueso solicitado.25 También es posible recoger el aloinjerto con tejidos blandos unidos, y en ese caso los tendones del huésped se cosen a los lugares de inserción del aloinjerto. Los aloinjertos se pueden fortalecer con cemento, si es posible, y a continuación se fijan al hueso original utilizando placas y tornillos (fig. 33.6). Los aloinjertos son obviamente andamiajes inviables y, por tanto, la cicatrización final en la interfase hueso original-aloinjerto depende del uso de hueso original como

FIGURA 33.4  La paciente había tenido una lesión metastásica previa en el fémur proximal derecho tratada con resección del fémur proximal y megaprótesis. Posteriormente desarrolló una lesión lítica de gran tamaño y dolorosa en el ala ilíaca izquierda que precisó resección intralesional y reconstrucción con cemento y tornillos canulados de 7,3 mm. (A) La vista anteroposterior de la pelvis muestra el defecto lítico (flecha). (B) La reconstrucción frontal bidimensional de la tomografía computarizada muestra el defecto óseo y la masa de tejido blando asociada (flecha y línea discontinua). (C) Imagen intraoperatoria del defecto óseo (flechas). (D) Vista anteroposterior postoperatoria de la pelvis. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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33  Tumores óseos

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FIGURA 33.5  En esta paciente se procedió a la estabilización con un clavo intramedular y radioterapia paliativa

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del fémur izquierdo como tratamiento de una metástasis peritrocantérea de un carcinoma de células renales. (A) A pesar de la técnica correcta de estabilización y los tratamientos complementarios, tenía dolor persistente. Se hizo una resección de la parte proximal del fémur izquierdo con colocación de una megaprótesis a dicho nivel. (B) La pieza reveló una lisis persistente del hueso (flechas). (C) Para la reconstrucción se utilizó una endoprótesis larga y de tallo cementado del fémur proximal.

andamiaje a través del cual se forma nuevo hueso cual puente entre ambos. Los aloinjertos intercalados son básicamente mantenedores del lugar óseo y a menudo es posible fijarlos in situ mediante estabilización intramedular. Los aloinjertos osteoarticulares incluyen la implantación de una nueva superficie articular. En articulaciones con carga son frecuentes las fracturas y colapsos de los injertos osteoarticulares con el tiempo. Sin embargo, especialmente en los niños en crecimiento, permiten demorar la artroplastia y la generación de más reserva ósea. El medio de la reconstrucción suele estar determinado por la demanda de carga del hueso en cuestión. Por ejemplo, un aloinjerto osteoarticular es una buena opción para el húmero proximal, una extremidad que técnicamente no soporta cargas. Un aloinjerto con uniones de tejidos blandos permite coser los tendones del manguito de los rotadores en el implante, potenciando así cierta movilidad por encima de la cabeza. Un aloinjerto osteoarticular en el fémur distal podría ser más problemático debido a las demandas de carga. Por este motivo sería preferible la artroplastia.

Artroplastia La artroplastia es una estrategia de reconstrucción frecuente que se usa tras la resección de tumores e incluye porciones de una articulación (fig. 33.7). La llamada megaprótesis recibe este nombre porque se combinan grandes implantes metálicos modulares para restablecer la longitud de la extremidad y ocupar el lugar de defectos óseos de gran tamaño. Esos sustitutos de metal son fundidos junto con el hueso o bien encajados por presión en el canal de los huesos largos. El cemento óseo ofrece una estabilidad inmediata, pero con mayor probabilidad de aflojamiento aséptico con el tiempo.26 Los tallos de encaje por

presión requieren el crecimiento hacia dentro o por encima de hueso del huésped a lo largo del tiempo alrededor de la periferia del tallo. En el caso de la porción proximal de húmero y fémur no suele procederse típicamente a realizar una superficialización adicional del acetábulo o la cavidad glenoidea. En los tumores del fémur distal o la tibia proximal, el lado no afectado por el tumor precisa ser superficializado para albergar un mecanismo de bisagra.

Amputación La amputación está indicada en tumores primarios, cuando no es posible lograr un borde adecuado en la técnica conservadora de la extremidad, o si el resultado funcional conseguido con la conservación sería peor que el de la amputación. Esta podría estar indicada en cánceres metastásicos o avanzados como tratamiento paliativo.

TUMORES ÓSEOS BENIGNOS La incidencia de tumores óseos benignos es muy superior a la de los sarcomas esqueléticos. En la experiencia clínica de los autores, hay como mínimo cinco tumores óseos benignos por cada neoplasia ósea maligna primaria. El 54% de los tumores óseos benignos son condrógenos (encondroma u osteocondroma).27 Se desconoce la auténtica prevalencia de estos tumores, porque muchos no son detectados o no se comunican. Los tumores óseos benignos agresivos, como el tumor de células gigantes y los quistes óseos aneurismáticos, tienen una tasa de recidiva local de hasta el 30%, y precisan una resección intralesional cuidadosa con resección por fresa de alta velocidad y otros complementos.28

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 33.6  La reconstrucción con aloinjertos puede emplearse en reconstrucciones osteoarticulares, intercaladas o mixtas aloinjerto-prótesis. Niño de 11 años con un osteosarcoma extenso en la diáfisis del fémur izquierdo con múltiples metástasis saltatorias. (A) La radiografía anteroposterior del fémur muestra la reacción perióstica (flechas amarillas). Las líneas rojas marcan la resección prevista. (B) La resonancia magnética (RM) revela la extensión del tumor, que no se extiende distalmente a la fisis. La extensión proximal del tumor llega a la cara inferior del trocánter menor. La RM permite planificar la resección femoral intercalada. (C) Aloinjerto compatible. (D) Trayectoria de la biopsia. (E) Resección realizada con bordes negativos que incluye la trayectoria de la biopsia medial (*). (F) Radiografía anteroposterior del fémur tras la resección. Las flechas rojas indican las interfases entre el aloinjerto y el hueso original.

Encondroma Los encondromas son proliferaciones benignas de cartílago hialino presentes típicamente en el esqueleto apendicular, con menos frecuencia en el axial, que están centradas en las metáfisis. Se trata característicamente de hallazgos accidentales descubiertos en el estudio radiográfico de otros síntomas, excepto en las falanges, donde pueden causar fracturas patológicas (fig. 33.8A). Los encondromas son islas de cartílago lobulillares que conservan características condroides y siguen creciendo hasta la madurez esquelética, momento en el que comienzan a calcificarse. Su actividad fisiológica crónica es el motivo por el que siguen siendo activos en la gammagrafía ósea décadas después. Las lesiones aisladas no causan deformación progresiva del hueso. La transformación maligna es excepcional. Sin embargo, en pacientes con encondromas múltiples, como los de la enfermedad de Ollier o síndrome de Maffucci (Ollier con hemangiomas subcutáneos), el riesgo de deformidad ósea progresiva es más alto, al igual que el riesgo de transformación maligna en un condrosarcoma secundario. Curiosamente, las personas con síndrome de Maffucci también tienen un riesgo más alto de desarrollar carcinomas ocultos.29 El tratamiento de los encondromas sigue siendo conservador, y la evaluación radiográfica seriada es el medio primario de la vigilancia periódica. La intervención quirúrgica solo es necesaria si hay dudas sobre una posible transformación maligna. En ese caso, si bien es muy infrecuente, toda la lesión se somete a raspado y se remite a anatomía patológica quirúrgica. Las lesiones cartilaginosas tienen áreas de heterogeneidad; por tanto, en caso de transformación maligna, a menudo solo una pequeña porción de la lesión parece maligna. La interpretación histopatológica de las lesiones del cartílago depende de la información radiográfica y clínica. Por ejemplo, un encondroma biopsiado de un dedo dará una imagen hipercelular, pero, debido a su localización, se llamará encondroma. El mismo material, sin embargo,

en una biopsia de la pelvis, se denominaría condrosarcoma de mayor malignidad. El contexto clínico es esencial para la evaluación correcta de las lesiones cartilaginosas (v. fig. 33.8). Si hay dudas sobre el diagnóstico de encondroma y se realiza una biopsia abierta, la zona de entrada de la biopsia, junto a la lesión, suele rellenarse de cemento óseo, y el hueso se estabiliza con una placa y tornillos. El injerto óseo en la lesión resecada también es una opción. Si las lesiones reciben el nombre de osteosarcoma, según la malignidad del tumor podría estar indicada otra resección o una resección amplia.

Osteocondroma Aunque se adscribe a los tumores óseos benignos, es mejor describir el osteocondroma como un hamartoma del hueso. Se desarrolla a partir de cartílago de crecimiento aberrante y radiográficamente es una proyección ósea recubierta por cartílago en la superficie externa del hueso, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (fig. 33.9). Típicamente se detecta en la segunda década de la vida. Se manifiesta en forma de masa indolora o asociada con dolor debido a síntomas mecánicos. Hay dos tipos radiográficos distintos de osteocondroma, el peduncular y el sésil. En las imágenes tridimensionales, el componente intramedular de un osteocondroma debería confluir con el canal intramedular del hueso afectado. La propia lesión está cubierta por cartílago, y por este motivo la lesión crece durante el desarrollo esquelético y deja de crecer cuando el esqueleto alcanza la madurez. Si una lesión sigue creciendo después de este momento o si radiográficamente la cubierta de cartílago supera los 2 cm de espesor tras la madurez esquelética, hay dudas sobre una posible transformación maligna. La mayoría de los osteocondromas son únicos y, en esos casos, la probabilidad de transformación maligna es inferior al 1%. Sin embargo, los osteocondromas pueden desarrollarse en varios huesos, como sucede en la exostosis osteocondral múltiple hereditaria

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33  Tumores óseos

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FIGURA 33.7  Se usan endoprótesis para reconstruir tumores malignos periarticulares. (A) Radiografía lateral del fémur distal que muestra un tumor óseo agresivo con gran extensión a los tejidos blandos. (B) Vista sagital de resonancia magnética (RM) en T2 que revela la verdadera extensión de la afectación ósea y de la masa de tejido blando. (C) Radiografía anteroposterior del fémur distal que muestra la matriz osteoblástica. (D) La vista frontal de RM en T2 presenta la trayectoria de la biopsia planificada, lateral para acceder a la masa de tejido blando (flecha). (E) Pieza de resección con la trayectoria de la biopsia (*). (F) El examen histológico revela células malignas en una matriz osteoide parecida a encaje. (G) Endoprótesis del fémur distal derecho con fijación por encaje a presión en el canal medular.

u osteocondromatosis. La exostosis osteocondral múltiple hereditaria es una enfermedad autosómica dominante. En su desarrollo están implicados tres locus distintos: 1) EXT1 (8q24.1); 2) EXT2 (11p11-12), y 3) EXT3 (19p). 30,31 Los niños afectados presentan lesiones de tipo masa y anomalías del crecimiento esquelético, con talla baja, dismetrías en las extremidades, deformidad angular de rodillas y tobillos, arqueamiento del radio y desviación de la muñeca, y subluxación de la articulación radiohumeral.32 El riesgo a lo largo del tiempo de transformación maligna de un osteocondroma en estos casos oscila entre el 10 y el 30%. Los osteocondromas que se transforman se denominan condrosarcomas secundarios.

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Osteoma osteoide El osteoma osteoide es un tumor osteoblástico benigno (fig. 33.10). Aunque autolimitados, los síntomas generados por esta lesión inferior a 1 cm de diámetro pueden ser incapacitantes. Los osteomas osteoides aparecen típicamente en la diáfisis de los huesos largos, pero pueden localizarse en cualquier lugar, como los elementos posteriores de la columna vertebral. Los osteoblastomas son básicamente osteomas osteoides gigantes que se producen principalmente en la columna. Ambos trastornos pueden producir una escoliosis si afectan a la columna vertebral, en relación con el dolor y el espasmo muscular o el dolor articular con derrame asociado si se encuentra en la cercanía de una articulación. En la radiografía, estas lesiones muestran un nido radio­ transparente, rodeado de un área de hueso cortical engrosado y escle­ rosis. En la RM a menudo la lesión está rodeada por edema extenso. La anamnesis del paciente revela típicamente que el dolor empeora por

la noche y mejora con antiinflamatorios no esteroideos. Aunque estas lesiones autolimitadas pueden tratarse durante años con estos fármacos, la espera vigilante, debido a los notables síntomas acompañantes, es inaceptable para la mayoría de los pacientes. El osteoma osteoide se trata con ablación por radiofrecuencia mediante técnicas percutáneas guiadas por TC. Así, las lesiones se localizan en tres dimensiones, se biopsian para obtener tejido definitivo con vistas al diagnóstico, y a continuación se procede a su ablación con ondas de radio de alta frecuencia que básicamente calientan el tejido alrededor de la sonda. En áreas donde no es posible realizar la ablación por radiofrecuencia, como las que están demasiado subcutáneas o próximas a estructuras vitales, médula espinal, por ejemplo, se realiza una resección quirúrgica de la lesión, nido incluido.

Tumor de células gigantes El tumor de células gigantes, que representa aproximadamente el 20% de los tumores óseos benignos, es el más agresivo de todos ellos (fig. 33.11). El tumor de células gigantes aparece en la porción epifisaria de los huesos largos o huesos planos como pelvis o sacro en personas de 20 a 40 años de edad. Los pacientes se presentan con dolor, que habitualmente resulta de fracturas patológicas subcondrales periarticulares. Junto con la biopsia final para descartar neoplasias malignas, la evaluación perioperatoria también incluye pruebas de imagen del tórax y de la zona local. El tratamiento quirúrgico precisa la exposición del hueso afectado y creación de una gran ventana ósea que permita el acceso a la totalidad de la cavidad tumoral. Las tasas de recidiva local tras el tratamiento del tumor de células gigantes en un hueso pueden

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 33.8  El diagnóstico diferencial de las lesiones del cartílago depende de la información clínica y radiográfica. (A) Una lesión expansiva de la segunda falange con calcificaciones internas que se manifiesta como fractura patológica es una presentación típica del encondroma. (B) Aunque cuanto más distal sea una lesión del cartílago menos probable es que sea maligna, otra paciente se presentó con una lesión agresiva de la falange proximal, caracterizada por dolor, reacción perióstica y calcificaciones internas, y recibió el diagnóstico de condrosarcoma. (C) La paciente tiene una lesión del cartílago del húmero proximal con esperada calcificación en una radiografía anteroposterior del húmero proximal, sin destrucción de la corteza circundante (C1). La lesión está lobulada, como pone de manifiesto la RM (C2). El seguimiento de la paciente se realiza mediante radiografías. (D) Por el contrario, otro paciente tenía una lesión de aspecto agresivo en el fémur proximal izquierdo, causante de distorsión del hueso (D1), que en la RM se asociaba con edema óseo circundante (D2). El paciente recibió el diagnóstico de condrosarcoma de gran malignidad y fue tratado con resección del fémur proximal, megaprótesis.

alcanzar el 40%, y por este motivo la resección debe ser meticulosa y a menudo incluye el uso de técnicas complementarias. Tras la resección macroscópica por raspado se usa una fresa de alta velocidad para resecar el tumor de las fositas óseas características. Otros complementos, como cemento óseo de polimetilmetacrilato, nitrógeno líquido, fenol o láser por haz de argón, se usan posteriormente para intentar reducir las tasas de recidiva.28 Por último, se procede a una estabilización periarticular, típicamente con una combinación de cemento y elementos metálicos. En estos casos no suele ser apropiado usar injertos óseos para restablecer la estabilidad. El cemento óseo ofrece una estabilidad inmediata, pero podría asociarse con daño térmico del cartílago articular.33 Los tumores de células gigantes en la columna, el sacro y la pelvis resultan más complejos quirúrgicamente. Con frecuencia es necesaria la embolización preoperatoria, porque la hemorragia tumoral intraoperatoria puede ser

importante si el tumor tiene un componente de quiste óseo aneurismático. A pesar de su adjetivo de benigno, hay ejemplos de metástasis pulmonares del tumor de células gigantes, que se producen en cerca del 1-2% de los casos.34 En estos, el foco metastásico del pulmón no cumple los criterios histopatológicos de neoplasia maligna y su aspecto es idéntico al del tumor óseo benigno del esqueleto. Las tasas de supervivencia son del 80% aproximadamente, con tratamiento intensivo. Los pacientes precisan seguimiento a largo plazo, porque pueden desarrollarse recidivas varios años después de la intervención. Los tratamientos médicos, como bisfosfonatos y anticuerpos monoclonales humanos contra RANKL (denosumab), también son útiles en el tumor de células gigantes refractario.35,36 Estos fármacos abordan la participación de los osteoclastos en el desarrollo tumoral y disminuyen

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33  Tumores óseos

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FIGURA 33.9  Los osteocondromas se consideran crecimientos aberrantes más que tumores. Las características típicas en una persona con madurez esquelética son una cubierta pequeña de cartílago inferior a 2 cm (flecha) y un canal intramedular de la lesión confluente con el canal intramedular del hueso afectado (*).

la función de estas células. Sin embargo, su eficacia no es completa, ya que el denosumab no afecta a la proliferación de las células estromales neoplásicas.37 La radioterapia podría tener cierto lugar en tumores de células gigantes primarios del esqueleto axial o en las recidivas en huesos largos. Hay indicios sólidos, no obstante, de que la radiación de tumores de células gigantes aumenta la probabilidad de transformación maligna en un sarcoma de células gigantes patente décadas después.38

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SARCOMAS ESQUELÉTICOS La American Cancer Society estimó que en 2019 se diagnosticarían 3.500 casos nuevos de cánceres óseos primarios en EE. UU.39 En los adultos, el 40% de los cánceres óseos primarios son condrosarcomas; el 28%, osteosarcomas; el 10%, cordomas; el 8%, sarcomas de Ewing, y el 4%, sarcomas esqueléticos de hueso sin especificar. En los niños, el osteosarcoma es el tumor óseo primario más frecuente (56%), seguido del sarcoma de Ewing (28%) y el condrosarcoma (6%). La incidencia de sarcomas esqueléticos es aproximadamente la misma en los niños y en los adultos. El algoritmo actual para el tratamiento de los sarcomas óseos, que incluye quimioterapia neoadyuvante, extirpación quirúrgica amplia y quimioterapia adyuvante, fue un descubrimiento fortuito en la década de 1970.40 Entonces se administraba quimioterapia intensiva a muchos adolescentes con osteosarcoma no metastásico de las extremidades después de la biopsia mientras esperaban la fabricación de una endoprótesis individualizada. Tras varios meses, el tumor se resecaba quirúrgicamente y se insertaba el implante para preservar la extremidad. Posteriormente, el hueso resecado se examinaba con el microscopio en busca de muestras del efecto de la quimioterapia. Se observó una mayor supervivencia en los niños que habían recibido quimioterapia. Esa observación dio lugar al algoritmo terapéutico moderno del sarcoma esquelético, que consiste en quimioterapia prequirúrgica, resección quirúrgica amplia y quimioterapia complementaria posquirúrgica. Las resecciones quirúrgicas amplias son obligatorias en los sarcomas esqueléticos. El objetivo de la cirugía es lograr una tasa de recidiva local inferior al 7%. Los primeros estudios de Simon et al.41 y Link

et al.42 documentaron que las tasas de recidiva local y supervivencia eran similares con preservación de la extremidad y amputación en el osteosarcoma del fémur distal. Las tasas de curación son del 67%, aproximadamente, en los sarcomas de las extremidades, mientras que los tumores axiales de pelvis o columna tienen peor pronóstico (33%) para un tipo tisular similar.43,44 Se ha demostrado que la conservación de la extremidad es más rentable durante un período de décadas que la amputación inmediata en la población adolescente.45 La supervivencia del implante se complica a corto plazo por infecciones (aloinjertos) y a largo plazo por el aflojamiento aséptico (metal).46 Las tasas de supervivencia del implante a los 10 años para las prótesis metálicas oscilan entre el 50 y el 80% en la tibia proximal, el fémur distal y el proximal, respectivamente.47 La cicatrización de la herida, especialmente cuando se administra quimioterapia, se potencia con colgajos locales sanos. A menudo se usan colgajos rotacionales alrededor de la rodilla para mejorar la cobertura estética. Por ejemplo, en las resecciones de la tibia proximal, es necesario un colgajo de gastrocnemio para cubrir la prótesis y reconstruir el mecanismo extensor.

Osteosarcoma El osteosarcoma o sarcoma osteógeno se define como tumor maligno que produce osteoide neoplásico. Puede haber cartílago o tejido fibroso neoplásico. Hay muchos tipos de osteosarcomas, y varían según la localización (intraóseo, superficial o extraesquelético), la malignidad y la etiología. Los osteosarcomas espontáneos son los más frecuentes, pero en los síndromes genéticos de Li-Fraumeni, el retinoblastoma hereditario, y en casos posradiación, aparecen ciertos osteosarcomas. La edad de aparición del tumor sigue una distribución bimodal. Los osteosarcomas clásicos aparecen en las dos primeras décadas de la vida, mientras que los posradioterapia o secundarios (transformación maligna) se producen mucho después. El mejor factor predictivo de la supervivencia es el grado de necrosis inducida por la quimioterapia.48 El osteosarcoma de extremidades no metastásico con necrosis superior al 90% por la quimioterapia tiene una tasa de supervivencia del 80% a los 5 años. El osteosarcoma pélvico con necrosis inducida por quimioterapia inferior al 90% tiene una tasa de supervivencia del 30%, aproximadamente.43,44

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V  Oncología quirúrgica

FIGURA 33.10  Los osteomas osteoides son lesiones benignas formadoras de hueso capaces de causar mucho dolor a pesar de su pequeño tamaño. (A) Radiografía anteroposterior de la tibia que muestra formación de hueso y engrosamiento cortical (flecha). (B) Tomografía computarizada axial que muestra la corteza engrosada y un nido central (flecha). (C) En las lesiones apropiadas, la biopsia diagnóstica guiada por tomografía computarizada puede seguirse de ablación por radiofrecuencia como tratamiento definitivo. (D) Osteoma osteoide resecado con un nido de color rojo cereza y hueso circundante.

Sarcoma de Ewing El sarcoma de Ewing y el tumor neuroectodérmico primitivo son neoplasias malignas del hueso de células azules pequeñas (imagen microscópica) que representan la misma entidad citogenéticamente. Comparten una translocación, t(11;22)(q24;q12) en el 85% de los casos. La clonación molecular de la translocación revela la fusión entre el extremo 5’ del gen EWS del cromosoma 22q12 y el extremo 3’ del gen FLI1 en 11q24.49 Este tumor es tremendamente sensible a la quimioterapia y la radioterapia. Ninguna de las dos modalidades en monoterapia o combinadas es suficiente para maximizar la tasa de curación, no obstante. La extirpación quirúrgica junto con quimioterapia es el tratamiento preferido. Las opciones de reconstrucción son las mismas que las de otros sarcomas esqueléticos.

Condrosarcoma El condrosarcoma es una neoplasia esquelética maligna que produce cartílago hialino (v. fig. 33.8D1 y D2). Hay varios subtipos anatomopatológicos en los que las células neoplásicas generan matrices inusuales. La histopatología por sí misma no predice el comportamiento biológico. Más bien, una combinación de histopatología, edad, localización e imagen radiográfica es el mejor factor predictivo de la agresividad del tumor. Un tumor cartilaginoso de escasa malignidad de una falange

puede tener la misma imagen microscópica que un condrosarcoma pélvico. Sería absolutamente excepcional morir de un tumor cartilaginoso de la falange. Sin embargo, el control local es notablemente difícil en los condrosarcomas pélvicos, y la curación a largo plazo precisa una resección masiva. Los condrosarcomas secundarios aparecen con la transformación neoplásica de tumores benignos del cartílago, como osteocondromas o encondromas.

METÁSTASIS ÓSEAS Las metástasis esqueléticas son unas 500 veces más frecuentes que los sarcomas esqueléticos; en EE. UU., cada año se diagnostican 1,2 millones de casos nuevos de carcinomas. Los carcinomas osteófilos más frecuentes son los de próstata, tiroides, mama, pulmón, vejiga y riñón. A medida que mejoran los tratamientos del cáncer, la prevalencia de pacientes que viven con cáncer metastásico también aumenta. Las fracturas patológicas desplazadas y las inminentes son problemas frecuentes del oncólogo traumatológico. El estudio de un carcinoma esquelético metastásico de origen primario desconocido incluye una exploración física detallada, incluido el examen de mamas y próstata. Las pruebas radiográficas solicitadas son tomografía axial computarizada de tórax, abdomen y pelvis; serie ósea completa; electroforesis de las proteínas

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33  Tumores óseos

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FIGURA 33.11  Los tumores de células gigantes son lesiones epifisarias destructoras que pueden afectar la superficie articular. (A1) Se manifiestan por lesiones líticas en el hueso epifisario, como muestra esta radiografía anteroposterior del fémur distal. (A2) Se lleva a cabo una resección intralesional y tratamiento complementario, seguidos de reconstrucción con cemento, placa y tornillos. (B1) Aunque se usan tratamientos complementarios, la parte más importante para limitar las recidivas es una resección meticulosa. Con este fin hay que crear una ventana ósea, a menudo tan grande como la propia lesión, de modo que sea posible abordar todas las caras de la lesión. (B2) La reconstrucción con cemento permite una estabilidad inmediata, así como un medio para vigilar radiográficamente los signos de recidiva.

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séricas, y determinación del antígeno prostático específico.50 Si se establece un diagnóstico de carcinoma metastásico en hueso, hay ciertos tratamientos médicos que pueden utilizarse para reducir el número de ARE en un paciente (o metástasis óseas clínicamente significativas). La resección intralesional tras la confirmación tisular del diagnóstico y estabilización de las lesiones óseas puede constituir un excelente tratamiento paliativo de los síntomas y mejorar la calidad de vida. A la hora de plantear la estabilización quirúrgica, a menudo se realiza profilaxis de todo el hueso con implantes de metal y potenciación con cemento. La radioterapia postoperatoria debe incluir todo el hueso, de articulación a articulación. Se prefiere un objetivo quirúrgico de tasa de recidiva local inferior al 15%. Las metástasis aisladas, como las del carcinoma de células renales y del melanoma, pueden tratarse intensivamente si son realmente únicas y se producen tras un período prolongado (varios años) desde el diagnóstico inicial. Las curaciones, en esos casos, no son excepcionales. Los objetivos de la reconstrucción consisten en elegir un implante que dure tanto como la expectativa de vida del paciente y averiguar si el hueso tiene alguna capacidad de cicatrizar. Se usan varias técnicas quirúrgicas para reconstruir el esqueleto (v. figs. 33.5 y 33.6). El tratamiento paliativo del dolor y maximizar la función son los objetivos de la cirugía.

CONCLUSIÓN El tratamiento de los tumores óseos exige experiencia y comprensión del microambiente óseo, junto con el conocimiento de la biomecánica del hueso macroscópico. Las resecciones de tumores en el esqueleto obligan a planear concomitantemente una reconstrucción estable. En los tumores óseos malignos primarios, los estudios demuestran que los pacientes tienen mejor pronóstico cuando se tratan en centros de nivel terciario con experiencia en oncología traumatológica. En lo que respecta al tratamiento de las neoplasias malignas secundarias del hueso, múltiples factores, como la naturaleza del tumor, la localización de la lesión y las demandas de zonas específicas pueden afectar a las decisiones sobre resección y reconstrucción. Con frecuencia, los tumores óseos benignos no precisan intervención quirúrgica, sino solo vigilancia. Los tumores benignos agresivos se resecan de forma intralesional, pero esa

resección tiene que ser meticulosa, y hay que seguir a esos pacientes en busca de datos de recidiva. Los sarcomas esqueléticos se tratan con escisión amplia y la reconstrucción correcta. Los avances en el conocimiento del microambiente óseo se han traducido en mejores opciones farmacológicas para el tratamiento de los tumores óseos y un mayor conocimiento de las demandas específicas del tumor y el hueso en la reconstrucción.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Baumhoer D, Amary F, Flanagan AM. An update of molecular pathology of bone tumors. Lessons learned from investigating samples by next generation sequencing. Genes Chromosomes Cancer. 2019;58:88-99. Actualmente se pueden identificar la mayoría de los tumores óseos primarios, salvo el osteosarcoma de alto grado, mediante las alteraciones genéticas moleculares. La capacidad de identificar distintos marcadores moleculares en el sarcoma óseo permite determinar de forma más fiable el diagnóstico definitivo. El diagnóstico correcto tiene ramificaciones para el desarrollo de las vías terapéuticas adecuadas y la generación de grupos de investigación relevantes.

Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop Relat Res. 1980;153:106-120. Sistema de estadificación quirúrgica de los sarcomas musculoesqueléticos que estratifica los tumores de hueso y tejidos blandos según el grado de agresividad biológica, la zona anatómica y la presencia de metástasis. Contiene tres estadios: I, escasa malignidad; II, gran malignidad, y III, presencia de metástasis. Estos estadios se subdividen según si la lesión está limitada anatómicamente a) a un compartimento, o b) se extiende más allá de este en planos fasciales y espacios mal definidos. Ha demostrado ser el sistema con más correlación para predecir el pronóstico de los sarcomas.

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V  Oncología quirúrgica

Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011;377:813-822. En este estudio controlado y aleatorizado de fase 3, el denosumab demostró ser mejor que el ácido zoledrónico en la prevención de acontecimientos relacionados con el esqueleto. Los resultados reflejan la importancia de conocer el microambiente óseo en el que proliferan los tumores. El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el ligando del receptor activador del factor nuclear kB. El ácido zoledrónico es un bisfosfonato que inhibe los osteoclastos activados.

Mankin HJ, Mankin CJ, Simon MA. The hazards of the biopsy, revisited. Members of the Musculoskeletal Tumor Society. J Bone Joint Surg Am. 1996;78:656-663. Investigación que revisó los riesgos asociados a las biopsias de sarcomas musculoesqueléticos malignos primarios y demostró que había tasas preocupantes de errores en el diagnóstico y la técnica, que afectaban negativamente al tratamiento del paciente. Además, se observó que los pacientes tenían una incidencia menor de complicaciones asociadas a la biopsia o cambios adversos de pronóstico cuando la biopsia se realizaba en centros especializados en sarcomas. De acuerdo con estas observaciones, siempre que sea posible, las biopsias de tumores musculoesqueléticos deben realizarse en centros terciarios especializados en sarcomas por un oncólogo ortopédico o un radiólogo musculoesquelético colaborador.

Rougraff BT, Kneisl JS, Simon MA. Skeletal metastases of unknown origin. A prospective study of a diagnostic strategy. J Bone Joint Surg Am. 1993;75:1276-1281. En el 85% de los pacientes, el lugar primario de origen de la metástasis se identificó mediante tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis. Esta estrategia diagnóstica era sencilla y muy eficaz para detectar la localización de un tumor maligno oculto antes de la biopsia en pacientes que tenían metástasis óseas de origen desconocido. En un paciente que debute con una lesión esquelética indicativa de metástasis con cáncer primario desconocido, la TC es la prueba de elección para identificar la lesión primaria. En esta época en la que cada vez es más difícil obtener la aprobación de las aseguradoras para esas pruebas, es importante propugnar que los pacientes se sometan a esos exámenes que constituyen la atención de referencia.

Simon MA, Aschliman MA, Thomas N, et al. Limb-salvage treatment versus amputation for osteosarcoma of the distal end of the femur. J Bone Joint Surg Am. 1986;68:1331-1337. Estudio que comparó tres grupos de pacientes sometidos a una intervención conservadora de la extremidad, amputación supracondílea del fémur o desarticulación de la cadera por osteosarcoma del fémur distal. El uso de la intervención con preservación de la extremidad por un osteosarcoma del extremo distal del fémur no acortaba el intervalo libre de enfermedad ni afectaba a la supervivencia a largo plazo.

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33  Tumores óseos

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CAPÍTULO

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Cabeza y cuello Wendell G. Yarbrough, Adam Zanation, Samip Patel, Saral Mehra ÍNDICE DEL CAPÍTULO Histología normal Epidemiología Carcinogenia Estadificación Descripción clínica Evaluación Propagación linfática Opciones terapéuticas Localizaciones anatómicas Cuello Cavidad oral Orofaringe Hipofaringe

Laringe Glándulas salivales Cavidad nasal y senos paranasales Nasofaringe Oído y hueso temporal Reconstrucción de cabeza y cuello Objetivo de reconstrucción 1: separación del tracto aerodigestivo superior de los compartimentos estériles Objetivo de reconstrucción 2: función de optimización Objetivo de reconstrucción 3: optimización de la forma y la estética Opciones reconstructivas en la cirugía de cabeza y cuello

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revestida por un epitelio escamoso estratificado no queratinizado con glándulas salivales menores en toda la submucosa y dentro del tejido muscular de la lengua. La cavidad oral hace la transición a la orofaringe en la unión entre los paladares duro y blando y en el pilar amigdalino anterior. El anillo de Waldeyer está formado por los tejidos linfoideos de las amígdalas palatinas, las adenoideas, las amígdalas linguales y los linfáticos submucosos adyacentes. Al igual que las adenoideas, las amígdalas palatinas contienen centros germinales sin cápsulas ni sinusoides, pero, a diferencia de las adenoideas, las amígdalas tienen criptas revestidas por epitelio escamoso estratificado con las células linfoepiteliales que residen en la base de las criptas. La unión entre la orofaringe y la hipofaringe es una línea horizontal en la parte superior del hueso hioides. La hipofaringe está revestida por un epitelio escamoso estratificado no queratinizado. Las glándulas seromucosas se encuentran en toda la submucosa de la hipofaringe, en los dos tercios inferiores de la epiglotis y en el espacio potencial entre las cuerdas vocales verdaderas y falsas, conocido como ventrículo. El revestimiento de la laringe pasa del epitelio escamoso estratificado no queratinizado de la epiglotis y las cuerdas vocales verdaderas al epitelio respiratorio ciliado seudoestratificado de las cuerdas vocales falsas, el ventrículo y la subglotis. Los cartílagos tiroides, cricoides y aritenoides están compuestos por cartílago hialino, mientras que los cartílagos epiglotis, cuneiforme y corniculado están compuestos por cartílago de tipo elástico. El oído externo es una estructura cutánea revestida de epitelio escamoso queratinizado y con anejos asociados. El tercio externo del conducto auditivo externo es único porque contiene glándulas apocrinas modificadas que producen cerumen. El oído medio está revestido de epitelio respiratorio. En el tracto aerodigestivo superior pueden observarse numerosos cambios no cancerosos en el epitelio escamoso. La leucoplasia, que describe cualquier lesión blanca de la mucosa, y la eritroplasia,

HISTOLOGÍA NORMAL La histología normal del tracto aerodigestivo superior varía dependiendo de las células, los tejidos y la función que requiere cada localización. La revisión completa de las glándulas tiroides y paratiroides queda fuera del ámbito de este capítulo. El tracto aerodigestivo superior se puede definir como aquel que comienza en las aberturas de la nariz y la boca. La forma del vestíbulo nasal se mantiene gracias a los cartílagos septales, laterales superiores e inferiores subyacentes, y es una estructura cutánea revestida por un epitelio escamoso queratinizado que tiene glándulas sebáceas y sudoríparas, así como folículos pilosos. El limen nasi, o unión mucocutánea, es el lugar en el que el epitelio se transforma en un epitelio columnar (respiratorio) ciliado y seudoestratificado que recubre las cavidades nasales y los senos paranasales, con la excepción del epitelio olfativo en el techo de la cavidad nasal. El epitelio olfativo es un tejido especializado compuesto por células de sostén y células neurales olfativas bipolares con receptores odorantes en los cilios orientados hacia la cavidad nasal y axones que se unen para formar el nervio olfativo (NC I) y pasan por la placa cribiforme en la superficie profunda. Al igual que la cavidad nasal, los senos paranasales también están revestidos de epitelio respiratorio, pero suele ser más fino y menos vascular que el de la cavidad nasal. El revestimiento nasofaríngeo varía de epitelio escamoso a epitelio respiratorio de manera inconstante. La almohadilla adenoidea es un tejido linfoide que contiene centros germinales sin cápsulas ni sinusoides y, al igual que las amígdalas palatinas y linguales, contiene un epitelio linfoide especializado con una membrana basal discontinua y una mezcla de células estromales, inmunitarias y epiteliales. La cavidad oral está © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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VI  Cabeza y cuello

CARCINOGENIA

FIGURA 34.1  Lesión leucoplásica en la parte móvil izquierda de la lengua. En la biopsia se determinó que esta lesión era una hiperqueratosis sin cáncer invasivo.

que describe cualquier lesión roja de la mucosa, son descripciones clínicas y no deben utilizarse como términos diagnósticos (fig. 34.1). La eritroplasia es más preocupante que la leucoplasia, ya que se asocia con mayor frecuencia a una lesión maligna subyacente. La hiperplasia se refiere al engrosamiento del epitelio, mientras que la paraqueratosis es una presencia anómala de núcleos en las capas de queratina, y la disqueratosis se refiere a cualquier queratinización anómala de células epiteliales y se encuentra en las lesiones displásicas.

EPIDEMIOLOGÍA El sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) divide los tumores malignos que se originan en el tracto aerodigestivo superior (es decir, cabeza y cuello) en ocho lugares principales: labio y cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, cavidad nasal y seno etmoidal, seno maxilar, glándulas salivales principales y tiroides.1 Excluyendo las glándulas salivales y el tiroides, estos cánceres se han asociado históricamente a la carcinogenia causada por la exposición al tabaco. A finales del siglo XX se identificó el virus del papiloma humano (VPH) como causa de cánceres orofaríngeos y nasofaríngeos, y también se asocia a una parte de los cánceres sinonasales y nasofaríngeos. El virus de Epstein-Barr (VEB) es responsable de un subgrupo de cánceres nasofaríngeos. Aunque sigue existiendo una preponderancia masculina en los procesos malignos del tracto aerodigestivo asociados al tabaquismo, la proporción hombre-mujer ha ido disminuyendo debido a la asociación directa entre el tabaco como agente causal y el aumento de la incidencia en mujeres fumadoras. Por razones que no se comprenden del todo, el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) asociado al VPH tiene una preponderancia masculina de 4:1.2 El aumento del riesgo asociado al abuso combinado de alcohol y tabaco es multiplicativo. En 2012, el VPH causó más cánceres de orofaringe que de cuello uterino, y en 2015, los cánceres de orofaringe asociados al VPH representaron más del 40% de todos los cánceres asociados al VPH en EE. UU.2 El cáncer de orofaringe asociado al VPH afecta a personas más jóvenes y no está asociado al consumo de alcohol o tabaco. Según la National Cancer Database, el carcinoma epidermoide (CE) es el tumor de cabeza y cuello más frecuente en las principales localizaciones de cabeza y cuello (88,9%), el adenocarcinoma es el más frecuente en las glándulas salivales mayores (56,4%), el CE es el más frecuente del tracto sinonasal (43,6%) y el linfoma es el más frecuente en las localizaciones clasificadas como «otras» (82,5%).4

La exposición al tabaco se asocia a muchos cánceres en los seres humanos y es el principal carcinógeno dependiente de la dosis que causa cánceres de cabeza y cuello (CCC) que no están asociados al VPH. La infección por el VPH es actualmente la principal causa de carcinoma orofaríngeo en EE. UU. Se han acumulado evidencias que obligan a considerar los CECC VPH-positivos y VPH-negativos como dos cánceres distintos.5 En los tipos de VPH de alto riesgo se suprime la apoptosis y se activa el crecimiento celular a través de las acciones de los oncogenes del VPH E6 y E7. La transformación maligna requiere la expresión de las proteínas oncógenas E6 y E7 del VPH, que inactivan los supresores tumorales p53 y retinoblastoma, respectivamente.6 La E6 se une a la proteína celular asociada a la E6 y este complejo se dirige a la p53 para su ubicuitinación y degradación, lo que contribuye al crecimiento celular no regulado. Asimismo, la E7 se asocia al supresor del retinoblastoma y lo dirige a la degradación del proteosoma.6 El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) ha contribuido enormemente a comprender la carcinogenia. Los perfiles de mutación se han asignado en función del tipo de mutación, y el análisis de los CCC ha revelado que existen dos patrones principales. Los CECC con VPHnegativo tienen perfiles mutacionales asociados a los carcinógenos del tabaco y a la actividad del polipéptido catalítico de la enzima editora del ARNm de la apolipoproteína B (APOBEC), mientras que los cánceres positivos al VPH tienen perfiles mutacionales asociados a la APOBEC.7 Las APOBEC son enzimas de edición del ADN que desaminan la citosina para formar uracilo en el ADN monocatenario, creando así un desajuste del ADN. Las APOBEC, especialmente la APOBEC3B, son importantes en la inmunidad innata y la A3B está estimulada en respuesta al VPH, lo que probablemente contribuye a los niveles más altos de mutaciones APOBEC en los CECC asociados al VPH. La actividad de APOBEC en el CECC positivo al VPH se ha asociado a un porcentaje mayor de mutaciones PIK3CA en estos tumores.8 Las bases moleculares del CECC se empezaron a definir muchos años después de que Slaughter propusiera la cancerización de campo. En un primer momento se estudiaron la ganancia y la pérdida cromosómicas, revelando que la pérdida de heterocigosidad en 9p21 y 3p21 era uno de los acontecimientos más tempranos detectables que conducían a la displasia, y que otras alteraciones genéticas en 11q, 13q y 14q se asociaban al carcinoma in situ.9 La elevada tasa de recidiva, en parte, es el resultado de que el epitelio epidermoide histopatológicamente benigno albergue una población clonal con alteraciones genéticas. Los pacientes con CECC tienen una incidencia anual del 3 al 7% de lesiones secundarias en el tracto aerodigestivo superior, esófago o pulmón. Una segunda lesión primaria sincrónica se define como un tumor detectado en los 6 meses siguientes al tumor índice. La aparición de una segunda lesión primaria más de 6 meses después de la lesión inicial se denomina metacrónica. El 14% de los pacientes con CECC desarrollan un segundo tumor primario en el tracto aerodigestivo a lo largo de su vida, y más de la mitad de estas lesiones se producen en los dos primeros años a la detección del tumor índice. En muchos estudios se han identificado importantes defectos genéticos que impulsan el CECC o el mantenimiento del tumor. Estos estudios culminaron en un esfuerzo dirigido por el National Cancer Institute (TCGA) para caracterizar molecularmente más de 500 CECC mediante la secuenciación del ARN y del exoma completo y análisis de metilación y de proteínas en fase inversa.10 La caracterización del TCGA del CECC identificó claramente que los CECC asociados al VPH y los negativos al VPH eran molecularmente distintos. A pesar de esta distinción, muchas alteraciones del número de copias eran compartidas por los CECC positivos y negativos al VPH, como pérdidas de 3p y 8p y ganancias de 3q y 8q. Algunas variantes del número de copias eran exclusivas del CECC negativo al VPH, como la amplificación de CCND1 (ciclina D1) y la pérdida de CDKN2A (p16INK4a), mientras

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34  Cabeza y cuello que la amplificación de FGFR 3 se observó principalmente en el CE asociado al VPH. En comparación con muchos otros tipos de tumores, el número de alteraciones estructurales era elevado en el CECC, con una media de 141 amplificaciones o deleciones y 62 fusiones cromosómicas en cada genoma tumoral. El análisis de mutaciones genéticas confirmó defectos en muchos supresores tumorales y oncogenes conocidos, como p53, CDKN2A, PIK3CA, EGFR y HRAS. Mientras que aún no se ha tenido éxito en el direccionamiento de algunos oncogenes frecuentemente mutados (MYC, HRAS) y genes supresores de tumores (TP53, CDKN2A o NOTCH) en el CECC, el análisis combinado de mutaciones y número de copias demostró que varias tirosina cinasas del receptor para las que existen inhibidores (EGFR, FGFR1, ERBB2, IGF1R, FGFR2, FGFR3 o MET) estaban alteradas en los cánceres VPH-negativos. Lamentablemente, estas posibles dianas terapéuticas en el CECC no han avanzado hasta su uso clínico. Un hallazgo novedoso del TCGA fue identificar deleciones y mutaciones de truncamiento del factor 3 (TRAF3) asociado al receptor de necrosis tumoral (TNF), que anteriormente solo se encontraba en procesos hematológicos malignos. Estos defectos solo se encontraron en los CECC positivos para el VPH, y un análisis más detallado de los datos del TCGA demostró que una parte de los CECC positivos para el VPH también albergaba defectos en la CYLD (cilindromatosis lisina 63 desubicuitinasa), teniendo cerca del 30% de estos tumores un defecto en uno de estos genes. TRAF3 y CYLD comparten funciones comunes para inhibir el factor nuclear-kB (NF-kB) y activar la inmunidad innata, y los CECC positivos al VPH con defectos TRAF3 o CYLD tenían una mayor expresión de genes regulados por NF-kB e inhibición de los genes inmunitarios.11 Los CECC con defectos de TRAF3 o CYLD carecían del VPH integrado y tenían perfiles distintos de metilación, expresión génica del VPH y expresión génica somática. Curiosamente, ningún otro tumor sólido presenta niveles tan elevados de defectos de inactivación en TRAF3 o CYLD, excepto el cáncer nasofaríngeo asociado al VEB.11 Es sorprendente que los cánceres cervicales uterinos, que también están causados por el VPH, no alberguen un defecto en estos genes y que las mutaciones somáticas no sean compartidas en gran medida entre el CECC y el cáncer cervical uterino asociados al VPH.12 Las diferencias clínicas entre el cáncer de útero y el de cuello uterino y el CECC positivo al VPH se ponen de manifiesto en la respuesta al tratamiento y la tasa de curación, que son mayores en los CECC. En conjunto, estos datos hacen pensar que el cáncer cervical uterino y el CCC asociado al VPH son entidades distintas. La elevada tasa de VPH episomal, junto a los defectos en la inmunidad innata encontrados en el CECC, hace pensar que la integración del VPH, como se describe en el cáncer de cuello uterino, no es necesaria en el CECC, lo que indicaría que el VPH puede causar cáncer a través de un mecanismo diferente en la orofaringe. Los Centers for Disease Control and Prevention describieron que, en 2012, el CCC era más frecuente que el cáncer cervical uterino y era el cáncer asociado al VPH más frecuente descrito en EE. UU.,2 destacando que el CECC es una preocupación de salud pública igual que el cáncer cervical uterino. Las alteraciones del reconocimiento inmunitario son habituales tanto en los CECC positivos como en los negativos al VPH, con defectos en el antígeno leucocítico humano (HLA)-A/B observados en ambos tipos de tumores, y cada vez está más claro que los tumores alteran muchos procesos normales para evadir el reconocimiento inmunitario. En los últimos años, se ha aprobado el uso de fármacos dirigidos al eje receptor de muerte celular programada 1 (PD-1)/ligando PD-1 (PD-L1) en el CECC recidivante y metastásico. Las tasas de respuesta en estos ensayos iniciales fueron del 20% y, de forma prometedora, algunas respuestas persistieron durante años. Hubo una mayor tasa de respuesta en los pacientes con un mayor porcentaje de células tumorales o células inflamatorias en el tumor que expresaban PD-L1. Otros marcadores asociados a la respuesta a los inhibidores del eje PD son la carga mutacional, el infiltrado de células inmunitarias y la expresión de neoantígenos.13 El aprovechamiento del sistema inmunitario para

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controlar el CECC ha suscitado un gran entusiasmo con la aparición y los ensayos de muchas terapias inmunitarias nuevas y combinadas. De cara al tratamiento futuro, comprender los impulsores mutacionales del CECC asociado al VPH y con VPH-negativo, así como de los moduladores del reconocimiento inmunitario, es un avance muy prometedor. Actualmente carecemos de las herramientas adecuadas para emparejar los tratamientos ideales con el tumor de cada paciente. Esta carencia pone de manifiesto la urgente necesidad de identificar biomarcadores pronósticos fiables a medida que avanzamos hacia la terapia personalizada del CECC.

ESTADIFICACIÓN El AJCC crea criterios para la estadificación de los tumores basados en las características del tumor primario (T) y de las metástasis ganglionares (N), así como en la presencia de metástasis a distancia (M), o TNM. Todos los tumores pueden tener una estadificación TNM clínica (cTNM), y los cánceres que se tratan quirúrgicamente pueden tener una estadificación anatomopatológica designada pTNM.1 La clasificación T se refiere a la extensión del tumor primario y es específica para cada uno de los seis lugares de origen, con subclasificaciones dentro de cada lugar. La clasificación N identifica el patrón de propagación linfática dentro de los ganglios del cuello. La estadificación clínica del cuello se basa en la palpación de los ganglios agrandados y en la evaluación radiográfica del cuello. Utilizando los criterios de la tomografía computarizada (TC) para identificar las metástasis ganglionares, la necrosis central o el tamaño superior a 1,0 cm (> 1,5 cm para el nivel II), el 7% de los ganglios linfáticos patológicamente positivos se clasifican erróneamente como negativos basándose en las imágenes de la TC, y estos ganglios más pequeños se encuentran con mayor frecuencia en cuellos con enfermedad más extensa. Se está explorando la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG PET)/TC y otras técnicas informáticas avanzadas para mejorar la detección de las metástasis ganglionares del CECC, especialmente en los cuellos clínicamente N0 (cN0). La enfermedad metastásica se informa como Mx (no se puede evaluar), M0 (no hay metástasis a distancia) o M1 (hay metástasis). Los lugares más habituales de diseminación a distancia son los pulmones, mientras que las metástasis hepáticas, óseas y cerebrales son menos frecuentes. El riesgo de metástasis a distancia depende más de la estadificación ganglionar que del tamaño del tumor primario. La clasificación de las metástasis ganglionares para el tiroides, la nasofaringe, el melanoma de mucosas y la piel ha diferido sistemáticamente de aquella del CECC debido a las diferencias en el comportamiento de estos distintos tipos de tumores. Hasta la octava edición del manual de estadificación del AJCC, los cánceres VPH-positivos y VPH-negativos utilizaban criterios idénticos para la clasificación TNM y tenían la misma tabla de estadificación. Como reconocimiento de que el CECC positivo y el CECC negativo al VPH son enfermedades distintas, ahora tienen una clasificación T y N distinta en la octava edición del manual de estadificación del AJCC (figs. 34.2 y 34.3). Por primera vez, las clasificaciones patológicas y clínicas T y N del CECC se basan en criterios diferentes (datos no presentados y tablas 34.1 y 34.2). Por último, los CECC con VPH-positivo y VPH-negativo tienen diferentes criterios de estadificación, siendo un ejemplo de ello que el estadio IV en el CECC con VPH-positivo solo se aplica a los pacientes con metástasis a distancia, mientras que en el CECC con VPH-negativo, el estadio IV también abarca a todos los pacientes con enfermedad T4, N2 o N3 (v. figs. 34.2 y 34.3). En la octava edición del Cancer Staging Manual del AJCC1 se ha añadido un descriptor como ECS+ o ECS–, dependiendo de la presencia o ausencia de diseminación extracapsular ganglionar (ECS). Después de la resección completa de la enfermedad primaria y ganglionar, la estadificación anatomopatológica se puede describir como pTNM. La clasificación patológica T y N permite considerar

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VI  Cabeza y cuello TABLA 34.1  Clasificación clínica de las metástasis en los ganglios linfáticos regionales (cN) CATEGORÍA cNX

cN0

cN1 FIGURA 34.2  La estadificación estándar (carcinoma epidermoide de cabeza y cuello negativo del virus del papiloma humano) anatomopatológica y clínica es idéntica.

cN2

DESCRIPCIÓN VPH-POSITIVO VPH-NEGATIVO Ganglios linfáticos regionales no evaluados Ganglios linfáticos regionales no afectados 1+ ganglio linfático homolateral, ≤ 6 cm Ganglios linfáticos bilaterales, todos ≤ 6 cm

cN2a

Ganglios linfáticos regionales no afectados Ganglio linfático homolateral único, ≤ 3 cm

Ganglio linfático homolateral único > 3-6 cm Múltiples ganglios linfáticos homolaterales ≤ 6 cm Ganglios linfáticos bilaterales/ contralaterales, todos ≤ 6 cm

cN2b cN2c cN3

Ganglios linfáticos regionales no evaluados

Cualquier ganglio linfático > 6 cm

cN3a

Cualquier ganglio linfático > 6 cm Cualquier ganglio linfático superior y ENE+

cN3b

ENE, extensión extraganglionar; VPH, virus del papiloma humano.

FIGURA 34.3  Estadificación anatomopatológica positiva del virus del papiloma humano.

la propagación oculta o la enfermedad microscópica y es útil para determinar el pronóstico. La clasificación de los CCC cambia a medida que identificamos con mayor precisión los determinantes del resultado. En la 8.ª edición del Cancer Staging Manual del AJCC se destaca que el sistema de clasificación TNM para los CCC está en constante evolución a medida que avanzan las nuevas terapias y los conocimientos que influyen en los resultados.

DESCRIPCIÓN CLÍNICA Evaluación El tratamiento adecuado del CCC requiere una evaluación minuciosa de las características del tumor y del paciente, así como una estadificación clínica y radiográfica precisa. Los pacientes con CCC son evaluados inicialmente de forma similar, independientemente de la localización del tumor. La historia se centra en las manifestaciones del tumor, como la duración de los síntomas, la detección de masas, la localización del dolor y la presencia de dolor referido. Se presta especial atención al entumecimiento, la debilidad de los nervios craneales, la disfagia, la odinofagia, la ronquera, el compromiso de las vías respiratorias, el trismo, la obstrucción nasal y la hemorragia. Se obtienen los historiales de consumo de alcohol y tabaco. La exploración en la consulta incluye la inspección visual directa de la cavidad oral y la orofaringe superior, la visualización con fibra óptica de la nasofaringe, la orofaringe inferior, la laringe y la hipofaringe, así como la palpación de los tumores accesibles y del cuello para detectar una posible diseminación ganglionar. El examinador debe estar especialmente atento a los segundos tumores primarios y no debe preocuparse solo por la lesión primaria evidente.

TABLA 34.2  Clasificación anatomopatológica

de las metástasis en los ganglios linfáticos regionales (pN) DESCRIPCIÓN VPH-NEGATIVO

CATEGORÍA

VPH-POSITIVO

pNX

Ganglios linfáticos regionales no evaluados Ganglios linfáticos regionales no afectados Hasta cuatro ganglios linfáticos con metástasis ≥ 5 ganglios linfáticos con metástasis

pN0

pN1

pN2

pN2a

pN2b pN2c pN3a pN3b

Ganglios linfáticos regionales no evaluados Ganglios linfáticos regionales no afectados Ganglio linfático homolateral único, ≤ 3 cm

Ganglio linfático homolateral único > 3-6 cm o ganglio linfático homolateral único ≤ 3 cm, ENE+ Múltiples ganglios linfáticos homolaterales ≤ 6 cm Ganglios linfáticos bilaterales/ contralaterales, todos ≤ 6 cm Cualquier ganglio linfático > 6 cm Cualquier ganglio linfático no pN1, ENE+

ENE, extensión extraganglionar; VPH, virus del papiloma humano.

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34  Cabeza y cuello

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FIGURA 34.4  Esquema de los niveles ganglionares cervicales I a V. El nivel II está dividido en las regiones A y B por el nervio accesorio. (Por cortesía de la Cleveland Clinic Foundation, 2003.)

Se obtiene una TC con contraste o una resonancia magnética (RM) de cabeza y cuello para evaluar el tumor y detectar linfoadenopatías no detectadas por la clínica. La TC es mejor para evaluar la destrucción ósea, mientras que la RM puede determinar la afectación de las partes blandas y la propagación neural, y es excelente para evaluar los tumores del espacio parotídeo y parafaríngeo. La TC de tórax se realiza para descartar lesiones pulmonares sincrónicas, ya sean segundas primarias de lesiones metastásicas. Como alternativa, la imagen de la 18F-FDG PET puede utilizarse para la estadificación y la detección de metástasis a distancia, pero el detalle anatómico en el sitio primario y las metástasis ganglionares no es el más adecuado para determinar la propagación del tumor. En el CCC, salvo los cánceres de tiroides, no existen actualmente marcadores sanguíneos que se utilicen para el diagnóstico o el pronóstico. El ADN circulante del VEB se utiliza para el seguimiento de la respuesta tumoral en los cánceres nasofaríngeos positivos al VEB y el ADN del VPH se está probando como posible marcador para el seguimiento de la respuesta tumoral en los CECC positivos al VPH. Como parte de la evaluación del CCC se realizan la laringoscopia directa y la exploración bajo anestesia. Estos procedimientos permiten al médico evaluar los tumores sin molestias para el paciente, y la parálisis muscular ayuda a detectar tumores en zonas difíciles de palpar o visualizar. La exploración bajo anestesia mejora la evaluación de la orofaringe, la hipofaringe y la laringe y facilita la obtención de muestras de biopsia. La confirmación anatomopatológica del cáncer es obligatoria antes de iniciar el tratamiento, pero puede hacerse mediante una biopsia con sección por congelación durante la misma anestesia, antes de una resección completa programada. Históricamente se han recomendado la broncoscopia y la esofagoscopia concurrentes para detectar segundos primarios sincrónicos del tracto aerodigestivo, que se presentan en el 4 al 8% de los pacientes que tienen un proceso maligno de cabeza y cuello. Con una TC o PET normales, la broncoscopia y la esofagoscopia tienen un bajo rendimiento para descubrir segundos primarios, pero son útiles para determinar la diseminación directa del tumor a la parte superior del esófago, la subglotis o la tráquea. El aumento del CECC positivo al VPH ha hecho crecer la porción de pacientes que se presentan sin un sitio primario evidente. Estos carcinomas de primario desconocido suelen presentarse con cáncer en los ganglios del cuello, pero el sitio primario no puede identificarse clínica o radiológicamente. Dado que las biopsias por escisión deben

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FIGURA 34.5  Diagrama de los niveles anteriores de los ganglios linfáticos I, VI y VII. Aunque su superficie es grande, la mayoría de los ganglios linfáticos del nivel VI se limitan a la región paratraqueal. (Por cortesía de la Cleveland Clinic Foundation, 2003.)

ser el último recurso para el diagnóstico de los ganglios del cuello, las aspiraciones con aguja fina (AAF) y la citología pueden identificar el CE en los ganglios cervicales. Los análisis del VPH de los ganglios del cuello pueden ser muy útiles, tanto para identificar metástasis ganglionares cuando la muestra es acelular como para dirigir la búsqueda del sitio del cáncer primario, la orofaringe.

Propagación linfática Las cadenas linfáticas cervicales contienen de 50 a 70 ganglios linfáticos a cada lado y se dividen en siete niveles (figs. 34.4 y 34.5). El nivel I se divide a su vez en: • El nivel IA está delimitado por el vientre anterior del músculo digástrico, el hueso hioides, la línea media y la mandíbula. • El nivel IB está delimitado por los vientres anterior y posterior del músculo digástrico y el borde inferior de la mandíbula. El nivel IB contiene la glándula submandibular. El nivel II está delimitado en su parte superior por la base del cráneo, en su parte anterior por el músculo estilohioideo, en su parte inferior por un plano horizontal que se extiende posteriormente desde el hueso hioides y en su parte posterior por el borde posterior del músculo esternocleidomastoideo. El nivel II se subdivide a su vez en: • El nivel IIA es anterior al nervio accesorio. • El nivel IIB, o el llamado triángulo submuscular, es posterior al nervio. El nivel III comienza en el borde inferior del nivel II y está limitado por los músculos de la correa laríngea anteriormente, por el borde posterior del músculo esternocleidomastoideo posteriormente y por un plano horizontal que se extiende posteriormente desde el borde inferior del cartílago cricoides. El nivel IV comienza en el borde inferior del nivel III y está limitado anteriormente por los músculos de la correa, posteriormente por el borde posterior del músculo esternocleidomastoideo e inferiormente por la clavícula. El nivel V es posterior al borde posterior del músculo esternocleidomastoideo, anterior al músculo trapecio, superior a la clavícula e inferior a la base del cráneo. El nivel VI está delimitado por el hueso hioides en su parte superior, las arterias carótidas comunes en su parte lateral y el esternón en su parte inferior. Aunque el nivel VI tiene una gran superficie, los

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VI  Cabeza y cuello

pocos ganglios linfáticos que contiene se encuentran principalmente en las regiones paratraqueales cerca de la glándula tiroides. El nivel VII (mediastino superior) se encuentra entre las arterias carótidas comunes y es superior al arco aórtico e inferior al borde superior del esternón. El drenaje linfático suele producirse en dirección de superior a inferior y sigue patrones predecibles basados en el sitio primario. Los tumores primarios del labio y la cavidad oral causan metástasis primero en los ganglios de los niveles I, II y III. El labio superior provoca metástasis principalmente homolaterales, mientras que el labio inferior tiene un drenaje homolateral y contralateral. Los tumores de orofaringe, hipofaringe y laringe suelen dar metástasis en los niveles II, III y IV homolaterales, con la excepción de los componentes de la laringe supraglótica y la base de la lengua, que pueden extenderse bilateralmente. Los tumores de la nasofaringe se extienden a los ganglios linfáticos retrofaríngeos y parafaríngeos, así como a los niveles II a V. Otros lugares que provocan metástasis en los ganglios linfáticos retrofaríngeos son el paladar blando, la orofaringe posterior y lateral y la hipofaringe. Los cánceres de cuero cabelludo, oreja y piel facial posterior también pueden dar metástasis en el nivel V. Los tumores de la subglotis, tiroides, hipofaringe y esófago cervical se extienden a los niveles VI y VII.

Opciones terapéuticas Las opciones terapéuticas de los pacientes con un CECC recién diagnosticado incluyen la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia y las pautas combinadas. En general, la enfermedad en fase inicial (estadio I o II) se trata con cirugía o radioterapia. La enfermedad en fase avanzada (estadios III o IV) se trata mejor con una combinación de cirugía y radioterapia postoperatoria, con quimioterapia y radioterapia simultáneas de primera línea, o con las tres modalidades, dependiendo del lugar del tumor primario, las metástasis ganglionares, el estado del VPH y las características anatomopatológicas del tumor. Dado que los beneficios y los efectos secundarios de los tratamientos varían en función de las características del paciente y del tumor, es fundamental contar con un equipo integrado de especialistas con experiencia en cirugía, radioterapia y quimioterapia para lograr las mejores supervivencia y calidad de vida.14 Aunque en este capítulo se describen las generalidades de la práctica actual, no deben considerarse como una afirmación de que los autores las respaldan como norma asistencial. La consideración de las características individuales de los pacientes y de los tumores por parte de los equipos multidisciplinarios puede dar lugar a recomendaciones personalizadas que varían de las generalizaciones aquí expuestas. Debido a la amplitud de los conocimientos necesarios y a la intensidad del tratamiento, ha quedado claro que los resultados son mejores en centros que atienden a un gran número de pacientes con CECC.14 El mayor riesgo de fracaso del CECC es por la recidiva en el sitio primario o en los linfáticos cervicales regionales, por lo cual se deben tener en cuenta tanto las características del tumor primario como las metástasis ganglionares para las decisiones terapéuticas. El cuello se trata cuando hay ganglios clínicamente positivos, si bien el riesgo histórico de enfermedad oculta en un cuello N0 se aproxima al 20% o más según la localización y clasificación de la lesión primaria. Las cadenas ganglionares de riesgo pueden ser tratadas con disección del cuello, radiación o quimioterapia y radiación concurrentes. Si se recomienda el tratamiento no quirúrgico, la adición de quimioterapia a la radiación depende del estado del VPH del tumor y la clasificación T y N; los tumores más grandes o la enfermedad más avanzada del cuello se tratan con radiación y quimioterapia simultáneas, y la enfermedad en fase inicial con una clasificación T y N baja se trata con radiación sola. En el caso de las lesiones primarias tratadas quirúrgicamente, la disección del cuello se realiza si hay enfermedad ganglionar o si el riesgo histórico de enfermedad ganglionar oculta se aproxima o es superior al 20%. En cuanto a los cánceres orales, se recomienda la disección ganglionar a todos los pacientes o en función de la profundidad del tumor primario, que modifica el riesgo de diseminación ganglionar.15,16

La irradiación con fotones es eficaz para erradicar el CE microscópico y es una alternativa a la cirugía para muchas lesiones de bajo volumen en fase inicial. Los subgrupos de tumores primarios de amígdalas, base de la lengua y nasofaringe son especialmente sensibles a la irradiación con fotones, en particular los impulsados por virus oncógenos. La irradiación con neutrones y protones se utiliza con mucha menos frecuencia en cabeza y cuello, aunque hay más experiencia con su papel en procesos malignos de las glándulas salivales (irradiación con neutrones) y los cánceres de la base del cráneo (irradiación con protones). Los electrones no se utilizan en cabeza y cuello para los tumores no cutáneos. La radioterapia de intensidad modulada, que puede reducir la dosis de fotones al tejido normal circundante mediante la planificación tridimensional (3D) por ordenador, se ha implantado ampliamente en cabeza y cuello en un intento de minimizar los efectos secundarios de la radiación. La radioterapia no es tan eficaz en el tratamiento de las neoplasias de gran volumen y bajo grado, de los tumores que afectan al hueso o al cartílago o que están muy cerca de la mandíbula. Un ensayo de quimioterapia de referencia para el CECC fue el del Department of Veterans Affairs en la laringe, publicado en 1991.17 En este estudio se estableció que la respuesta a la quimioterapia de inducción en el cáncer de laringe podía utilizarse para predecir la sensibilidad a la radiación. Dos tercios de los pacientes tratados con quimioterapia de inducción pudieron conservar la laringe. Con el rescate quirúrgico utilizado para los fracasos de la radiación en este ensayo, la supervivencia fue igual entre los pacientes tratados con laringectomía y radioterapia. Este éxito de la conservación de la laringe mediante un tratamiento no quirúrgico condujo a otros estudios que evaluaban la quimioterapia y la radiación para el tratamiento primario del CCC. La idea de utilizar la quimioterapia como sensibilizador a la radiación fue demostrada por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y el Head Neck Intergroup en el ensayo RTOG 91-11. En este ensayo se describió que la conservación de los órganos y el control locorregional en el cáncer de laringe en estadio avanzado eran mejores con quimioterapia y radiación concurrentes, en comparación con la radiación sola o una pauta de inducción utilizada en el ensayo de laringe del Veterans Affairs.18 La superioridad de la quimioterapia concurrente con la radiación en comparación con la quimioterapia de inducción seguida de radiación atenuó el entusiasmo por la terapia de inducción, que ahora se está explorando para reducir el tumor antes de la cirugía para preservar los órganos vitales. El French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group reforzó el argumento a favor de la quimioterapia como sensibilizador de la radiación al descubrir que la quimioterapia simultánea con la radiación mejoraba la supervivencia global y el control locorregional en comparación con la radiación solo para el cáncer orofaríngeo avanzado.19 Combinados, estos estudios y otros establecieron el cisplatino y la radioterapia como alternativa a la cirugía, seguidos de radioterapia para el tratamiento primario del CE de cabeza y cuello. La mejora a corto plazo de la supervivencia sin progresión, del control locorregional y de la supervivencia global contribuyó al establecimiento de la quimioterapia concurrente basada en platino con radiación como opción terapéutica estándar para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello no tratado previamente. Los resultados a diez años del ensayo RTOG 91-11 demostraron que, aunque la quimioterapia concurrente con la radiación mantuvo la superioridad para el control locorregional, la supervivencia sin laringectomía y global a largo plazo fueron mejores en los pacientes tratados con quimioterapia de inducción seguida de radiación.20 Del mismo modo, los análisis realizados con bases de datos nacionales han indicado que, en relación con el tratamiento no quirúrgico, la laringectomía total mejora la supervivencia del cáncer de laringe en estadio avanzado.14 Estos resultados indican que, en el caso de algunos tumores de cabeza y cuello, la quimioterapia y la radiación simultáneas pueden asociarse a un peor resultado debido a un tratamiento menos adecuado o a una

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34  Cabeza y cuello mortalidad a largo plazo no relacionada con la recidiva del cáncer. El equilibrio entre la conservación de los órganos, la supervivencia y los efectos secundarios de las modalidades terapéuticas es otra razón para personalizar la terapia y apoya aún más el modelo de equipo multidisciplinario que se emplea en los centros de gran volumen. La eficacia de la quimioterapia como sensibilizador de la radiación para el tratamiento primario del CECC llevó a probar la adición de quimioterapia a la radiación postoperatoria. Debido al aumento de la morbilidad a corto plazo, la quimioterapia y la radiación concurrentes se reservaron para pacientes postoperatorios con alto riesgo de recidiva según la clasificación T y N o con características patológicas deficientes, como la diseminación perineural, los márgenes positivos o la extensión extracapsular de las metástasis linfáticas. En el ensayo 22931 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y el ensayo 9501 del RTOG se comparó el tratamiento postoperatorio del CECC en estadio avanzado y de alto riesgo con radiación sola o con cisplatino y radioterapia simultáneos. En el estudio del RTOG, la tasa de control locorregional a los 2 años fue del 82% en el grupo que recibió quimiorradioterapia frente al 72% en el que solo recibió radioterapia. La supervivencia sin enfermedad fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron quimiorradioterapia, aunque la supervivencia global no fue significativamente diferente entre los grupos. En el ensayo de la EORTC, el control locorregional, la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia global fueron mejores en los pacientes tratados con quimioterapia y radiación concurrentes en el postoperatorio en comparación con la radiación sola. Como se esperaba, se observaron más efectos secundarios y morbilidad del tratamiento en el grupo de tratamiento combinado, y se necesitan más indicadores pronósticos para determinar qué pacientes tienen un alto riesgo de fracaso y predecir en qué grupos está justificada esta terapia adyuvante más intensiva. El tratamiento estándar para el CECC recidivante o metastásico ha sido la quimioterapia citotóxica, y en el ensayo EXTREME se estableció que la combinación de cisplatino, 5-fluorouracilo y el anticuerpo anti-EGFR cetuximab es la más eficaz de las pautas citotóxicas.21 Aunque la tasa de respuesta de la pauta EXTREME es cercana al 40%, la mediana de supervivencia global de los pacientes que la recibieron fue de 10 meses y es muy tóxica, con porcentajes altos de pacientes que experimentan efectos secundarios graves. A pesar de una actividad razonable, los efectos secundarios y el aumento relativamente pequeño de la supervivencia han limitado la adopción de la pauta EXTREME y han llevado a los investigadores a buscar alternativas. El éxito del tratamiento para reactivar el sistema inmunitario en una serie de tumores sólidos hizo que se probara la terapia inmunitaria en el CECC. La inhibición del eje PD-1/PD-L1, que normalmente inhibe la respuesta inmunitaria adaptativa, se probó inicialmente como tratamiento de segunda línea del CECC recidivante o metastásico tras el fracaso de las pautas que contienen platino. En estos ensayos, los anticuerpos dirigidos a PD-1 han mejorado la supervivencia global con una tasa de respuesta casi doble en comparación con un inhibidor del EGFR en monoterapia, metotrexato o terapia con taxanos.22 En comparación con otras terapias para el CECC recidivante o metastásico, algunos pacientes tratados con inmunoterapia se mantuvieron sin tumor a largo plazo. Lamentablemente, la respuesta en la población de pacientes recidivantes o metastásicos a esta prometedora terapia ha sido baja, del 13 al 20%, lo que indica que se necesitan mejores marcadores pronósticos o terapias adicionales. Actualmente se están explorando marcadores pronósticos, como el infiltrado inmunitario, la expresión de PD-L1 en las células tumorales, la expresión de PD-L1 en las células inmunitarias infiltradas en el tumor y la carga mutacional. Los anticuerpos contra el eje PD-1 se están probando ahora en la terapia de primera línea de pacientes con carcinoma de cabeza y cuello recidivante o metastásico, tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia citotóxica estándar u otras terapias. Los primeros resultados son prometedores, con tasas de respuesta a la inmunotera-

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FIGURA 34.6  Aspecto satisfactorio del lado derecho del cuello tras la disección radical. Además de todo el tejido linfático, se han resecado las tres estructuras de la vena yugular interna, el músculo esternocleidomastoideo y el nervio accesorio. A, anterior; P, posterior; S, superior.

pia ligeramente inferiores a las observadas con EXTREME, pero la supervivencia global fue mejor con la inmunoterapia en los pacientes con una expresión de PD-L1 incluso pequeña en las células tumorales o inmunitarias.23 Cuando se analicen los datos en su totalidad, la inmunoterapia podría convertirse en el tratamiento de primera línea preferido para el CECC recidivante y metastásico.

LOCALIZACIONES ANATÓMICAS Cuello El cuello no es una localización anatómica para los tumores primarios dentro del tracto aerodigestivo superior pero los ganglios linfáticos cervicales deben recibir tratamiento si están comprometidos por el CCC metastásico. Normalmente, se tratan si se predice que el riesgo de linfoadenopatía metastásica es mayor del 20%. El CECC tiene una propensión relativamente baja a la diseminación metastásica a distancia, pero se extiende más a los ganglios linfáticos dentro de las cadenas cervicales anteriores, lo que hace que el tratamiento de la enfermedad local y regional sea de suma importancia para la curación. Las disecciones del cuello se han clasificado en función de las estructuras no linfáticas que se extirpan y de los niveles de los ganglios linfáticos que se disecan. La disección radical del cuello (DRC) es el procedimiento más completo para extirpar los niveles I a V, así como la vena yugular, el músculo esternocleidomastoideo y el nervio accesorio (nervio craneal XI). Las disecciones laterales del cuello eliminan el tejido linfático de los niveles II a IV, mientras que el tejido linfático extirpado con la disección suprahioidea del cuello se limita a los niveles I a III. La parte anterior del cuello es una zona compacta repleta de nervios somáticos y craneales, vasos con y sin nombre, linfáticos, incluido el conducto torácico, glándulas salivales, órganos endocrinos y estructuras de los aparatos respiratorio, digestivo y aerodigestivo combinado. La escisión de los ganglios linfáticos cervicales requiere identificar los numerosos nervios, vasos y otras estructuras que pueden y deben conservarse, a menos que las características del tumor obliguen a su extirpación. La DRC se atribuye a Crile en 1906 y, durante muchos años, fue la única técnica descrita para la extirpación oncológica de las metástasis ganglionares (fig. 34.6). Todas las modificaciones de la disección del cuello se describen en relación con la DRC estándar, que elimina los niveles ganglionares I a V y el músculo esternocleidomastoideo, la vena yugular interna, el nervio craneal XI, el plexo cervical y la glándula submandibular. La conservación del músculo esternocleidomastoideo,

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VI  Cabeza y cuello

la vena yugular interna o el nervio craneal XI en cualquier combinación se denomina DRC modificada, y las estructuras preservadas se especifican según su nomenclatura. La disección del cuello modificada también puede denominarse disección del cuello de Bocca, llamada así por el cirujano que demostró que no solo la DRC modificada es igual de eficaz para controlar la enfermedad del cuello que la DRC, sino que los resultados funcionales de los pacientes tras la DRC modificada son mejores.24 Aunque la resección del músculo esternocleidomastoideo o de una vena yugular interna causa relativamente poca morbilidad, la pérdida del nervio craneal XI deja un músculo trapecio desnervado que puede causar un hombro congelado crónico doloroso; sin embargo, la fisioterapia previene o limita el dolor y maximiza la movilidad. Al demostrarse que el control del tumor era equivalente con la DRC modificada, a la vez que se preservaban estructuras no implicadas dentro del cuello, se ha ampliado la adopción de la DRC modificada y de las disecciones selectivas del cuello por un CCC. La disección selectiva del cuello es aquella que preserva cualquier nivel (I-V) y se basa en el conocimiento de los patrones de diseminación metastásica regional a los linfáticos cervicales. Los cánceres de la cavidad oral afectan sobre todo a los niveles I a III, mientras que los de faringe y laringe afectan sobre todo a los niveles II a IV. Las disecciones selectivas del cuello se utilizan en los cuellos clínicamente negativos (cN0) para preservar los grupos ganglionares que tienen menos de un 20% de probabilidades de estar implicados en la enfermedad metastásica. Se pueden añadir la radiación postoperatoria del cuello o la quimioterapia concurrente con la radiación en función de la estadificación patológica de los ganglios extirpados durante la disección selectiva del cuello. El movimiento hacia una cirugía más mínima en cuellos clínicamente negativos (cN0) ha progresado hasta la exploración de la biopsia del ganglio centinela, que intenta predecir el estado de la enfermedad en el cuello basándose en la extirpación y estudio anatomopatológico del primer escalón de los ganglios que drenan el tumor. Aunque la biopsia del ganglio centinela se ha utilizado ampliamente en el melanoma, su uso en el CECC se ha visto obstaculizado por cuestiones técnicas, como las dificultades con la inyección del sitio primario y la proximidad del cáncer primario a los ganglios de interés. Un estudio del American College of Surgeons Oncology Group examinó los CE orales en estadios I y II, y describió que la biopsia del ganglio centinela y la exploración anatomopatológica mejorada de los ganglios centinela de los cuellos N0 predecían correctamente en el 96% de los pacientes las metástasis cervicales negativas en el estudio anatomopatológico.25 La tecnología de los ganglios centinela sigue avanzando, y ahora se está explorando una detección más específica en el CECC. El cuello es el lugar de presentación de las metástasis del CECC y es anatómicamente complejo, con muchas estructuras esenciales. Las disecciones de cuello se utilizan para eliminar la enfermedad ganglionar o para estadificar el cuello y determinar si es necesario un tratamiento postoperatorio. Si el cuello no contiene enfermedad metastásica o solo hay un ganglio afectado, y si no hay características de mal pronóstico, el paciente puede ahorrarse la terapia postoperatoria.

Cavidad oral Hay muchas enfermedades de la cavidad oral, y varias enfermedades sistémicas pueden manifestarse con lesiones aquí. Las lesiones orales persistentes deben ser evaluadas adecuadamente con la historia, una posible biopsia o seguimiento para evaluar las lesiones orales premalignas o malignas. Las lesiones que aparecen y desaparecen, o que se desplazan a diferentes lugares, son menos preocupantes respecto a un cáncer. La biopsia para establecer el diagnóstico debe ser una biopsia de pellizco, sacabocados o incisional relativamente pequeña en la consulta, para permitir un estudio adecuado si se identifica un carcinoma. La leucoplasia oral es una mancha blanca en la cavidad oral que tiene un riesgo bajo, pero clínicamente significativo, de ser un cáncer o de evolucionar hacia él. El riesgo de que una lesión roja (eritroplasia) en la boca sea maligna es mayor en comparación con la leucoplasia.26

FIGURA 34.7  Malformación vascular de la lengua.

Las lesiones de la mucosa de la cavidad oral pueden diagnosticarse en la biopsia como displasia, que es un diagnóstico histopatológico basado en una serie de cambios arquitectónicos y celulares. La gra­ duación de la displasia incluye leve, moderada, grave y carcinoma in situ. La displasia grave y el carcinoma in situ son lesiones premalignas y se tratan de forma similar mediante la escisión quirúrgica completa, mientras que la displasia leve y moderada puede dejarse en observación o extirparse. Hay una serie de lesiones de la mucosa oral que pueden parecerse a un carcinoma pero son autolimitadas o reciben tratamiento médico, como el liquen plano, la glositis de la línea media, la hiperplasia seudoepiteliomatosa y la sialometaplasia necrosante. Además del epitelio escamoso estratificado que recubre la cavidad oral, la boca tiene cerca de 1.000 glándulas salivales menores submucosas, dos glándulas salivales sublinguales, hueso, dientes y estructuras neurovasculares, todo lo cual puede dar lugar a patología congénita, infecciosa, inflamatoria y neoplásica. Algunas lesiones raras pero destructivas o deformantes de la cavidad oral deben distinguirse del cáncer de la cavidad oral, como son, por ejemplo, las malformaciones linfovasculares (fig. 34.7), los tumores de células granulares (siendo la lengua la localización más frecuente), los hemangiomas, los neuromas, los neurofibromas y los leiomiomas. También hay una serie de tumores y quistes óseos o dentales benignos, como el ameloblastoma, el tumor odontógeno queratocístico y el quiste dentígero, que se tratan quirúrgicamente mediante curetaje o resección segmentaria mandibular o maxilar, dependiendo de varios factores.

Procesos malignos en la cavidad oral La cavidad oral es la localización más frecuente de los procesos malignos de cabeza y cuello, y más del 90% de los cánceres de la cavidad oral son CE. Otros tipos de tumores malignos son la glándula salival menor, el melanoma de la mucosa, los sarcomas (incluido el sarcoma de Kaposi) y el linfoma. Los factores de riesgo específicos del cáncer epidermoide de la cavidad oral incluyen los productos del tabaco, el alcohol, la nuez de areca (también conocida como nuez de betel) y (en el cáncer de labios) la exposición a la luz ultravioleta. La predisposición familiar al CECC, incluidos los cánceres de la cavidad oral, se da en pacientes con mutaciones en CDKN2A (p16INK4a) que también están predispuestos al melanoma y en pacientes con anemia de Fanconi, que tienen 700 veces más probabilidades de desarrollar CECC y pueden hacerlo a una edad más temprana.27,28 La estadificación del cáncer de la cavidad oral se basa en el tamaño del tumor y la profundidad de la invasión (PDI) más allá de la membrana basal: T1, menos de 2 cm y PDI menor de 5 mm; T2, de 2 a 4 cm y PDI menor de 10 mm o menos de 2 cm y PDI de 5 a 10 mm; T3, mayor de 4 cm o cualquier tamaño PDI mayor de 10 mm; T4a, que invade estructuras adyacentes, como el hueso de la mandíbula/maxilar (la erosión superficial sola del hueso o del hueco del diente por la encía

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FIGURA 34.9  Cáncer de labio.

nal. Los tumores en estadio avanzado suelen tratarse con radioterapia adyuvante; la quimioterapia se reserva para la extensión extraganglionar, los márgenes cercanos o positivos (que no puedan volver a resecarse) y, en algunos casos, la alta carga ganglionar o el estadio T avanzado.

Subsitios de la cavidad oral FIGURA 34.8  Anatomía de la cavidad bucal y sus componentes.

primaria no cuenta como invasión ósea), el músculo profundo de la lengua o la piel facial; y T4b, que invade el espacio masticatorio, las placas pterigoideas y la base del cráneo, y encaja la arteria carótida interna. Para el cáncer de labio, el estadio T4a se define como la invasión a través del hueso cortical y la afectación del nervio alveolar inferior, el suelo de la boca o la piel de la cara.1 Los procesos malignos de las glándulas salivales menores se clasifican según el lugar de origen del tumor.

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Tratamiento del cáncer de la cavidad oral La cirugía de primera línea sigue siendo el tratamiento preferido para el carcinoma de la cavidad oral.29 La cirugía de procesos malignos de la cavidad oral debe incluir una amplia resección local del tumor primario con márgenes negativos. En la mayoría de los casos, se deben resecar los márgenes positivos en la anatomía patología final de la cavidad oral, si es posible. La cirugía reconstructiva debe ser una parte integral de la decisión del tratamiento, ya que la mayoría de los tumores de la cavidad oral son resecables, con un resultado funcional y estético adecuado si se consideran todas las opciones reconstructivas. El tratamiento del cuello en el cáncer de la cavidad oral depende de la presencia o el riesgo de metástasis regionales; en general, en el CE de la cavidad oral en fase inicial, la disección programada del cuello está indicada cuando la PDI es mayor de 3 mm. La extensión de la disección del cuello puede ser una disección suprahioidea selectiva del cuello (niveles I-III) para un cuello clínicamente N0 o hasta una DRC modificada (preservando todas las estructuras musculares y neurovas­ culares si es posible) para la enfermedad cN+. Si el tumor primario cruza la línea media, debe realizarse un tratamiento bilateral del cuello. Aunque no es una práctica común en EE. UU. en el cáncer oral en estadio temprano, hay datos que apoyan la disección programada del cuello en todos los pacientes con CE de la cavidad oral lateralizados en T1 y T215 y la biopsia del ganglio centinela en el cáncer de la cavidad oral en estadio temprano.25 La recomendación de radioterapia adyuvante depende de factores patológicos concretos, como la presencia de invasión perineural o linfovascular, el estadio T y la enfermedad ganglionar regio-

Hay siete subsitios de la cavidad oral (fig. 34.8), y cada uno debe entenderse por separado porque las consideraciones quirúrgicas y reconstructivas son muy distintas. Es importante destacar que la base de la lengua, las amígdalas, los pilares amigdalinos, el paladar blando y la pared posterior de la faringe forman parte de la orofaringe (no de la cavidad oral) y tienen funciones y patologías distintas de las de la cavidad oral. Aunque la incidencia de cánceres de cabeza y cuello relacionados con el VPH ha experimentado un notable aumento, no se cree que el VPH contribuya de forma significativa al CE de la cavidad oral en este momento. Labios.  El labio comienza en la unión de la piel de la cara y el borde del bermellón y termina en el punto en el que el labio superior y el inferior se unen cuando la boca está cerrada. Las comisuras bucales son las caras más laterales del labio y son localizaciones anatómicas importantes ya que el tamaño y la posición son significativas para la competencia oral y la apertura de la boca. En EE. UU., las tasas de cáncer de labio han disminuido en los últimos 40 años, estabilizándose en 0,7 por cada 100.000 habitantes, siendo los hombres blancos los que presentan la mayor incidencia.30 La incidencia del cáncer de labio es mucho mayor en los países que tienen tasas más altas de cáncer de piel (como Australia) y en los países donde el consumo de tabaco es más frecuente. Los factores de riesgo del cáncer de labio son similares a los de otras localizaciones del cáncer de la cavidad oral, a los que se suma la exposición a los rayos ultravioleta de la luz solar y de las camas de bronceado (similar a los cánceres de piel). El 90% de los tumores labiales afectan al labio inferior (fig. 34.9); el tipo más frecuente de cáncer de labio es el CE, pero hay otros como el carcinoma basocelular (CBC), el melanoma y los tumores de las glándulas salivales menores. En EE. UU., la supervivencia global a 5 años de los cánceres de labio entre 2008 y 2014 fue del 88,4%.30 Las principales consideraciones reconstructivas tras la cirugía del labio son el mantenimiento de la competencia oral y la apariencia. Los métodos de reconstrucción de los labios pueden ir desde el cierre primario, los colgajos de avance de la mucosa, los colgajos de cambio escalonados de labios, la transferencia de tejido adyacente, los colgajos nasolabiales y los colgajos libres para los casos de reconstrucción total de los labios. Lengua oral.  La lengua oral se extiende desde el suelo de la boca hasta las papilas circunvaladas posteriormente. La base de la lengua (y las amígdalas linguales) no forma parte anatómicamente de la lengua oral ni de la cavidad oral. La lengua es un órgano muscular formado

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VI  Cabeza y cuello

por cuatro músculos intrínsecos y cuatro extrínsecos, que se anclan al hueso o a la aponeurosis. Las lesiones en la lengua pueden describirse por su localización, es decir, el borde lateral, la lengua dorsal o la lengua ventral. La lengua oral desempeña una función fundamental en la articulación del habla y en la fase oral de la deglución. La glosectomía parcial es una cirugía adecuada para procesos malignos de la lengua, y los tumores más grandes pueden requerir la resección de componentes adyacentes como el suelo de la boca, la mucosa alveolar, la mandíbula o el maxilar. La vascularización y la función se verán comprometidas si se sacrifican las arterias linguales bilaterales o los nervios hipoglosos a la hora de extirpar el tumor; por lo tanto, si la extensión del tumor lo permite, debe hacerse un esfuerzo por mantener la integridad neurovascular a un lado de la lengua. Si se requiere una glosectomía total para una extirpación adecuada del tumor, el riesgo de aspiración aumenta considerablemente y los pacientes pueden requerir una laringectomía total para evitar una neumonía por aspiración. La reconstrucción tras la glosectomía tiene en cuenta la optimización de la movilidad de la lengua para el habla y la deglución, el mantenimiento de un volumen oral adecuado para la propulsión del bolo alimenticio y la minimización del riesgo de aspiración. Cuando los músculos extrínsecos de la lengua se han separado del hueso hioides, debe considerarse un procedimiento de suspensión hioidea o laríngea para disminuir el riesgo de aspiración. Suelo de la boca.  El suelo de la boca se extiende desde la superficie lingual de la mandíbula hasta la lengua ventral en la parte anterior, y hasta el surco glosoamigdalino (o pilares amigdalinos anteriores) en la parte posterior. Los lados izquierdo y derecho están separados por el frenillo lingual, y lateral al frenillo en cada lado está la papila del conducto submandibular (conducto de Wharton). La papila del conducto submandibular debe canularse y protegerse en las cirugías que afectan al suelo de la boca siempre que sea posible, y puede realizarse una redirección con sialodocoplastia para mantener el flujo salival de la glándula submandibular. El conducto submandibular en el suelo de la boca es también el lugar más frecuente de los cálculos salivales, que pueden eliminarse con éxito por vía endoscópica.31 Además, el nervio lingual (una rama del nervio craneal trigémino V3) recorre el suelo de la boca de forma bastante superficial y se cruza con el conducto. Por último, la glándula sublingual se encuentra en el suelo de la boca y puede ser el origen de una ránula o un tumor maligno. El suelo de la boca desempeña un papel importante en la separación de la lengua de la mandíbula, lo que es necesario para la movilidad de la lengua y una consideración importante en la reconstrucción de la cavidad oral. Mucosa bucal.  La mucosa bucal se extiende desde las superficies internas de los labios superior e inferior hasta la cara labial del maxilar y la mandíbula. El tabaco de mascar, incluido el consumo de rapé, se asocia especialmente a la displasia y al carcinoma de la mucosa bucal. Además, la fibrosis submucosa oral afecta a la mucosa bucal y se asocia al consumo de nuez de areca (o nuez de betel), que es un fruto de la palma de areca. La fibrosis de la submucosa oral es una afección inflamatoria y premaligna que conduce a una importante cicatrización y fibrosis en esta región y al trismo resultante. Las consideraciones quirúrgicas de la mucosa bucal incluyen el conducto parotídeo (conducto de Stensen) y la papila parotídea, que se abre en la mucosa bucal adyacente al segundo molar superior. Mantener una apertura bucal adecuada para evitar el trismo es una consideración reconstructiva importante tras la cirugía ablativa de la mucosa bucal, y el uso de ejercicios de apertura bucal y fisioterapia como complementos quirúrgicos ayuda a mejorar la función. Paladar.  El paladar duro es la zona medial a las crestas alveolares maxilares y se extiende posteriormente hasta el paladar blando (que forma parte de la orofaringe). El paladar duro forma el techo de la boca, que separa la boca de la nariz. En la profundidad de la mucosa, el paladar duro está formado por la apófisis palatina del hueso maxilar y el hueso palatino. En el caso de las lesiones erosivas, submucosas e invasivas del paladar duro, debe examinarse la cavidad nasal y los senos paranasales, ya que una pequeña lesión del paladar duro podría

FIGURA 34.10  Cáncer del paladar duro con erosión en la cavidad nasal.

ser solo la punta de una patología nasal o de los senos paranasales más importante (fig. 34.10). Por ejemplo, en pacientes inmunodeprimidos, la sinusitis micótica invasiva puede presentarse como una erosión palatina y, aunque no es un cáncer, conlleva una alta mortalidad y debe tratarse con rapidez. Existen varias afecciones benignas del paladar, algunas de las cuales simulan una masa o un cáncer. El rodete palatino es un crecimiento óseo frecuente y benigno en el centro del paladar duro, que solo requiere una extirpación quirúrgica si interfiere en la función, como el ajuste adecuado de las prótesis dentales superiores. La sialometaplasia necrosante es una lesión inflamatoria ulcerosa autolimitada de las glándulas salivales menores que puede simular un carcinoma en la exploración física y que requiere una sospecha clínica para un diagnóstico adecuado y evitar un tratamiento inapropiado. Los tumores del paladar duro pueden surgir de la mucosa escamosa estratificada, siendo el proceso maligno más frecuente el CE, o de las glándulas salivales menores. Debido al grueso mucopericondrio que se fija al hueso, en los procesos malignos del paladar duro suele ser necesario extirpar el hueso para obtener un margen adecuado; los abordajes quirúrgicos comprenden la maxilectomía infraestructural o la maxilectomía total, dependiendo de la extensión del tumor. Las principales consideraciones reconstructivas son la separación de las cavidades orales y nasales para optimizar el habla y la deglución, la restauración dental para la masticación y la apariencia, y la reconstrucción del arco alveolar superior para mantener la forma de la parte media de la cara. La reconstrucción de los defectos de la maxilectomía incluye la obturación dental, colgajos regionales o libres de tejido blando para los defectos posterolaterales, o colgajos libres con hueso con la posibilidad de una implantación dental posterior. Alvéolos.  El alvéolo (o cresta alveolar) y la encía que lo acompaña se extienden desde el surco gingivobucal lateralmente hasta el suelo de la boca y el paladar duro y constituyen las superficies dentales del maxilar y la mandíbula. El CE es la neoplasia más frecuente del alvéolo y es mucho más frecuente en la encía inferior. Los procesos primarios gingivales superiores suelen extenderse al paladar duro y muchas consideraciones quirúrgicas son las mismas para ambas encías. La resección adecuada del tumor requiere la resección de la mucosa de la cresta alveolar y del periostio subyacente. El periostio de la mandíbula es una fuerte barrera tumoral y los tumores que lindan con el hueso pueden

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FIGURA 34.11  Resección segmentaria de la mandíbula y reconstrucción con colgajo libre osteocutáneo de peroné por un carcinoma primario de la cresta alveolar. (A) Exposición de la mandíbula con precurvado de la placa antes de la resección. (B) Defecto que muestra la mandíbula resecada junto al defecto del suelo de la boca en la cavidad oral. (C) Mandíbula derecha resecada con pieza adicional para mejorar el margen. (D) Colgajo libre de peroné en su lugar bajo la placa de titanio antes de girar la piel dentro de la boca. (E) Pala de piel volteada sobre la placa para el cierre del defecto intraoral.

resecarse junto al periostio adyacente solamente. Los tumores adheridos al periostio deben someterse a una escisión con mandibulectomía marginal, que implica la resección de las porciones corticales superiores o internas de la mandíbula, con la conservación de un borde continuo. Si hay más que una erosión cortical superficial de la mandíbula, el espacio medular corre el riesgo de albergar un tumor maligno y, por lo tanto, se requiere una mandibulectomía segmentaria para un control adecuado de los márgenes. En muchos casos de tumores primarios alveolares, se requiere la extracción dental tanto para la exposición como para las osteotomías. Las consideraciones reconstructivas del alvéolo incluyen el mantenimiento de la movilidad de la lengua si también se reseca el suelo de la boca adyacente, la altura del vestíbulo si se reseca la mucosa bucal o el labio interno adyacente, y la restauración dental con prótesis o implantes si es posible. En el caso de los defectos marginales de mandibulectomía que afectan al suelo de la boca adyacente, la reducción de la altura de la mandíbula puede permitir en muchos casos el cierre al socavar y movilizar el suelo de la boca sin anclar la lengua. Para los defectos segmentarios de la mandíbula (fig. 34.11), la obturación no es una opción reconstructiva adecuada y los colgajos libres osteocutáneos vascularizados (o solo óseos) son la reconstrucción preferida. Trígono retromolar.  El trígono retromolar es la región definida por la rama ascendente de la mandíbula que comienza a cada lado justo después del último diente molar y termina adyacente a la tuberosidad del maxilar. Numerosos componentes adyacentes de la cavidad oral (mucosa bucal, reborde alveolar superior e inferior) y orofaringe (pilar anterior de la amígdala y paladar blando) son inmediatamente adyacentes al trígono retromolar, lo que dificulta la identificación exacta del sitio primario. Además, la encía adherida en esta región es extremadamente fina, y el nervio alveolar inferior entra en la mandíbula a través del agujero mandibular cerca de esta región de la mandíbula. Por estas razones, los tumores en el trígono retromolar tienen una

mayor propensión a la invasión ósea, y el nervio alveolar inferior corre un mayor riesgo al realizar la mandibulectomía marginal en esta región. Las consideraciones reconstructivas son las mismas que las de la reconstrucción de la cresta mandibular o alveolar inferior, los problemas inherentes a la afectación de múltiples componentes y el trismo. El colgajo de grasa bucal puede cosecharse rápida y fácilmente para reconstruir los defectos del trígono retromolar con tejido vascularizado.

Orofaringe Anatomía Hasta que la epidemia de CCC asociado al VPH llegó a EE. UU., la orofaringe era un lugar de baja frecuencia de CECC, con el cáncer de laringe y los cánceres de la cavidad oral superando con creces a los de la orofaringe. Desde la epidemia, el CE orofaríngeo (CEOF) positivo al VPH ha aumentado ∼225%, mientras que el negativo ha disminuido un 50%. Asimismo, desde la década de 1990 hasta la actualidad se ha observado un descenso constante de la incidencia de los cánceres de cavidad oral y laringe.32 Desde 2012, la incidencia del CEOF positivo al VPH ha sido mayor que la del cáncer de cuello uterino, lo que convierte al cáncer de orofaringe en el cáncer asociado al VPH más diagnosticado en EE. UU.2 En 2015, el CEOF positivo al VPH fue más frecuente que los cánceres de vulva, vagina, ano y pene asociados al VPH combinados.33 Los bordes anatómicos de la orofaringe incluyen las papilas circunvaladas en la parte anterior, el plano de la superficie superior del paladar blando en la parte superior, el plano del hueso hioides en la parte inferior, los constrictores faríngeos en la parte lateral y posterior, y la cara medial de la mandíbula en la parte lateral. Los componentes dentro de la orofaringe incluyen la base de la lengua, la superficie inferior del paladar blando y la úvula, los pilares amigdalinos anteriores y posteriores, los surcos glosoamigdalinos, las amígdalas faríngeas y las paredes faríngeas laterales y posteriores. A diferencia de otros

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FIGURA 34.12  Epitelio reticulado especializado que recubre las criptas amigdalinas. Las capas basal, intermedia y superficial están interrumpidas por células migratorias no epiteliales, entre ellas, linfocitos y células presentadoras de antígenos. La destrucción de la membrana basal provoca el contacto con las partículas víricas (Dibujo de T. Phelps). GPA, grupo presentador de antígenos; VPH, virus del papiloma humano.

lugares del tracto aerodigestivo superior y de otros componentes de la orofaringe, la amígdala y la base de la lengua están predispuestas a desarrollar cánceres asociados al VPH. La selectividad del VPH por la base de la lengua y la amígdala probablemente esté relacionada con el epitelio reticulado especializado que está estrechamente asociado con el tejido linfático linfoepitelial. Las células linfoepiteliales están especializadas en la presentación de antígenos y, en relación con esta función, residen en las profundidades de las criptas amigdalinas, donde contactan directamente y se entremezclan con las células linfáticas y profesionales presentadoras de antígenos en una zona donde existe una membrana basal discontinua (fig. 34.12). Aunque no se comprende bien, se ha sugerido que las características moleculares únicas de las células linfoepiteliales o la señalización con las células linfáticas circundantes permiten o aceleran la carcinogenia del VPH. En cualquier caso, las amígdalas faríngeas y linguales de la orofaringe son los lugares en los que se concentra la gran mayoría de los CECC positivos para el VPH.

Cáncer orofaríngeo y tratamiento De los tumores de la orofaringe, el 90% son CE. Otros tumores son el linfoma de las amígdalas faríngeas o de las amígdalas linguales en la base de la lengua o las neoplasias de las glándulas salivales que surgen de las glándulas salivales menores en el paladar blando, la base de la lengua o, con menor frecuencia, las paredes faríngeas. Los síntomas iniciales del cáncer de orofaringe incluyen dolor de garganta, hemorragia, disfagia y odinofagia, otalgia referida, sensación de globo y cambios en la voz, incluyendo una calidad apagada o voz gangosa. Los cánceres positivos para el VPH tienen más probabilidades de ser asintomáticos

y presentarse con una masa en el cuello como único signo. El trismo hace pensar una diseminación fuera de la orofaringe, con afectación de la musculatura pterigoidea. Para la toma de decisiones de tratamiento, se obtienen estudios de imagen para evaluar la invasión a través de los constrictores faríngeos, la afectación ósea de las placas pterigoideas o de la mandíbula, la invasión del espacio parafaríngeo, la relación del tumor con la arteria carótida, la relación de la arteria carótida con la pared faríngea, la afectación de la fascia prevertebral y la extensión laríngea. Si están presentes, las metástasis en los ganglios linfáticos suelen producirse en los niveles II a IV de la cadena ganglionar yugular. En el CEOF VPH-positivo se observan ganglios quísticos metastásicos, y las metástasis bilaterales son más habituales con la afectación de la base de la lengua, especialmente cuando los cánceres se acercan a la línea media. La quimioterapia y la radioterapia concurrentes estándar proporcionan un control local y una supervivencia global excelentes para los no fumadores con CEOF VPH-positivo, incluso los pacientes con metástasis linfáticas regionales. En el caso de pacientes similares con CEOF VPH-positivo que tienen más de 10 años de tabaquismo, la supervivencia tras la quimiorradiación no es tan favorable como la de los pacientes con un historial mínimo de tabaquismo, pero sigue siendo equivalente a la de los pacientes con cáncer VPH-negativo en fase inicial.34 El CE asociado al VPH representa más del 75% de los cánceres orofaríngeos en EE. UU., y la elevada tasa de curación junto a los efectos secundarios del tratamiento en estos pacientes ha despertado el interés por la desintensificación. Las razones y el apoyo a los abordajes de desescalada son que la respuesta y la supervivencia son altas con las terapias estándar, pero las terapias agresivas que se

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34  Cabeza y cuello utilizan actualmente para el tratamiento del CECC se desarrollaron para mejorar la supervivencia de los pacientes con CECC negativo al VPH y conllevan una morbilidad significativa. Los pacientes con CEOF VPH-positivo son más sanos, fuman menos, son más jóvenes y tienen una supervivencia esperada más larga en comparación con los pacientes con CECC VPH-negativo, lo que impulsa a los investigadores a buscar terapias menos agresivas con el objetivo de disminuir la morbilidad a largo plazo. Además de la desintensificación al limitar la quimioterapia o disminuir los campos o la dosis de radiación, la cirugía robótica transoral (CRTO) tiene un papel en la desescalada con excelentes resultados como modalidad única para la enfermedad en fase inicial. La CRTO también puede utilizarse para evitar la quimioterapia concurrente y se está estudiando como medio para reducir la dosis de radiación. Un ensayo de un grupo cooperativo utilizó la estratificación patológica después de la CRTO y la disección del cuello para asignar la radiación de menor intensidad para el CEOF asociado al VPH, pero los resultados aún no son concluyentes. Otros ensayos de desescalada sobre el CECC VPH-positivo en estadio avanzado no tratado utilizaron la respuesta a la quimioterapia de inducción para estratificar a los pacientes en dosis de radiación más bajas, pero los resultados no son concluyentes para determinar si esta estrategia es favorable.35 En un ensayo de un grupo cooperativo aleatorizado (RTOG 1016) se comparó la radiación concurrente y cetuximab frente al cisplatino en pacientes con CECCP positivo al VPH y metástasis ganglionares.36 El objetivo del ensayo era determinar si los efectos secundarios y la morbilidad asociados al cisplatino podían evitarse con seguridad mediante la sustitución por cetuximab. Desgraciadamente, en el ensayo se determinó que el cetuximab y la radiación eran inferiores al tratamiento estándar, más tóxico, que con cisplatino y radiación. Los ensayos exploratorios dirigidos al CECC positivo al VPH en fase avanzada se ha analizado la eficacia de dosis de radiación más bajas combinadas con cisplatino semanal concurrente y han encontrado una elevada tasa de respuesta anatomopatológica completa.37 Muchos de estos estudios tempranos de desescalada para el CEOF VPH-positivo han sido prometedores, con resultados que hacen pensar que la terapia para el CECC VPH-positivo puede desintensificarse, pero los resultados del único ensayo aleatorio (RTOG 1016) son cautelosos y demuestran que algunas estrategias diseñadas para disminuir los efectos secundarios también disminuirán la eficacia y tendrán un impacto adverso en la supervivencia. Un problema central que dificulta los estudios de desescalada es la incapacidad de seleccionar a los pacientes con CECC de bajo riesgo positivo al VPH. El único marcador utilizado en la clínica para predecir la respuesta y la supervivencia en pacientes con CECC asociado al VPH es el historial de tabaquismo de los pacientes. Los que tienen un historial de tabaquismo más extenso tienen peor respuesta y supervivencia que los que fumaban menos. Se desconoce por qué los antecedentes de tabaquismo se correlacionan con la supervivencia del CECC positivo, especialmente porque el tabaquismo no es un factor de riesgo para este subgrupo de CECC. Se necesitan nuevos biomarcadores predictivos, especialmente marcadores moleculares, para elegir adecuadamente a los pacientes de bajo riesgo con CEOF asociado al VPH para la desintensificación terapéutica y, al mismo tiempo, identificar a los pacientes que necesitan una terapia agresiva. Recientemente, se han encontrado defectos en TRAF3 y CYLD, genes que regulan la inmunidad innata y el NF-kB, en el 30% de los CECC positivos para el VPH, pero no en los negativos.11 Los pacientes cuyos tumores albergaban defectos en estos genes tenían una mayor supervivencia en comparación con los pacientes cuyos tumores carecían de estos defectos. Estos resultados hacen pensar que los defectos en TRAF3 o CYLD pueden utilizarse como biomarcadores predictivos; sin embargo, se necesitan estudios y ensayos confirmatorios adicionales antes de que puedan utilizarse para la toma de decisiones clínicas. Independientemente del estado del VPH, se recomienda la cirugía para la enfermedad primaria que afecta a estructuras óseas como la mandíbula o las placas pterigoideas, así como para la enfermedad recidi-

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vante tras el fracaso de la radiación. Sin embargo, algunos centros están individualizando el tratamiento y recomiendan una terapia no quirúrgica para la invasión ósea temprana. La radiación, la quimiorradiación y la cirugía, con o sin tratamiento adyuvante, desempeñan un papel en el tratamiento del CEOF, y el tratamiento se suele personalizar en función de las características del tumor, el riesgo de recidiva, la edad y las enfermedades asociadas del paciente, y los efectos secundarios previstos del tratamiento. La cirugía extensa de la base de la lengua puede perjudicar significativamente la deglución y, en los casos que requieren la escisión de más de la mitad de la base de la lengua, se recomienda la quimiorradiación como tratamiento inicial. Por otro lado, la recuperación de las funciones de deglución y habla suele ser buena en los cánceres laterales de la base de la lengua, las paredes faríngeas o la amígdala tras la escisión quirúrgica y la cicatrización o reconstrucción secundaria. Los resultados similares y la recuperación funcional después de la cirugía o tratamiento no quirúrgico para los cánceres orofaríngeos lateralizados hacen que sea razonable usar tratamientos quirúrgicos y no quirúrgicos. El desarrollo y la adopción de las CRTO han revitalizado las terapias quirúrgicas del CEOF. Los visores con óptica angular o flexible, combinados con instrumentos articulados o flexibles, son la innovación que permite a los cirujanos sentirse seguros y adoptar la resección transoral de los cánceres de faringe. La visualización de gran ángulo y alta calidad, junto con los retractores e instrumentos para la exposición y retracción en la zona confinada de la faringe, era necesaria para asegurar las resecciones con márgenes negativos en la mayoría de los tumores faríngeos. En la CRTO, un asistente se coloca en la cabecera de la cama y el cirujano controla el robot desde una consola (fig. 34.13). La principal ventaja de la CRTO con respecto a los abordajes tradicionales de división mandibular es que la CRTO evita la división y reparación de las partes blandas y el hueso y, por tanto, presenta ventajas en cuanto a la estética, la recuperación funcional, el tiempo de cicatrización y la tasa de complicaciones. Por otra parte, la reconstrucción con colgajo es difícil sin la exposición más amplia que proporcionan los abordajes tradicionales de división del labio y la mandíbula, y tras la mayoría de las escisiones con CRTO, la cicatrización se consigue por segunda intención. La utilidad de la CRTO se ha ido ampliando a medida que los cirujanos se han ido familiarizando con la técnica, utilizándose o probándose ahora para extirpar tumores de mayor tamaño y para identificar la localización de primarios desconocidos.

Hipofaringe Anatomía La hipofaringe es posterior y lateral a la laringe y se extiende inferiormente desde el plano horizontal de la parte superior del hueso hioides hasta un plano horizontal que se extiende posteriormente desde el borde inferior del cartílago cricoides. La hipofaringe se compone de tres componentes distintos e incluye los senos piriformes bilaterales, la pared hipofaríngea posterior y el espacio poscricoideo. La zona poscricoidea se extiende inferiormente desde los dos cartílagos aritenoideos hasta el borde inferior del cartílago cricoides, conectando los senos piriformes y formando la pared hipofaríngea anterior. Los senos piriformes son espacios potenciales invertidos, de forma piramidal, medial a la lámina tiroidea; comienzan en los pliegues faringoepiglóticos y se extienden hasta el esófago cervical en el borde inferior del cartílago cricoides.

Cáncer de hipofaringe y tratamiento El cáncer de hipofaringe es un cáncer poco frecuente de cabeza y cuello, del que se diagnostican entre 2.500 y 3.000 casos nuevos al año en EE. UU. Es más frecuente en hombres de edad avanzada con antecedentes de abuso de alcohol y tabaquismo. La excepción está en la zona poscricoidea, en la que los cánceres son más frecuentes en todo el mundo en las mujeres; esto está relacionado con el síndrome de Plummer-Vinson, una combinación de disfagia, membranas hipofaríngeas y esofágicas, pérdida de peso y anemia por deficiencia de hierro que suele darse en

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FIGURA 34.13  Configuración del quirófano para la cirugía robótica transoral da Vinci.

mujeres de mediana edad. En los pacientes que no se someten a un tratamiento consistente en dilatación, reposición de hierro y terapia vitamínica, puede desarrollarse un carcinoma poscricoideo inmediatamente proximal a la membrana. Más del 95% de todos los cánceres que surgen en la hipofaringe son CE; los cánceres de hipofaringe se diagnostican en fases avanzadas y tienen el peor pronóstico de todos los cánceres epidermoides de cabeza y cuello. El papel del VPH en la carcinogenia del cáncer de hipofaringe no está claro, ya que el virus se detecta en menos del 30% de los tumores; sin embargo, un reciente estudio de cohortes de gran tamaño basado en la población que analizaba los datos de la National Cancer Database demostró un gran beneficio de supervivencia en los pacientes con cáncer de hipofaringe VPH-positivo (52,2 frente al 28,8%), similar al beneficio de los pacientes de orofaringe VPH-positivo, lo que indicaría que el VPH está implicado en la etiología de una parte de estos cánceres.38 Los tumores hipofaríngeos se manifiestan principalmente con disfagia, ronquera, masa en el cuello, pérdida de peso, dolor de garganta, otalgia referida y hemoptisis, en orden descendente. Debe mantenerse un alto índice de sospecha porque pueden observarse síntomas similares con la enfermedad de reflujo gastroesofágico, que es más frecuente. En la enfermedad avanzada, la ronquera se desarrolla por la afectación directa de los cartílagos aritenoideos, los nervios laríngeos recidivantes o los espacios paraglóticos. Los ricos linfáticos que drenan la región hipofaríngea contribuyen a la metástasis linfática temprana, y el 70% de los pacientes tienen linfoadenopatía palpable en el momento de la presentación. Los pacientes con cáncer de hipofaringe tienen las tasas más altas de procesos malignos sincrónicos y de desarrollo de segundos primarios de CECC en cualquiera de las localizaciones de cabeza y cuello. La estadificación del cáncer de hipofaringe se basa en el número de componentes afectados o en el tamaño del tumor. La exploración física de las lesiones hipofaríngeas incluye una endoscopia flexible con fibra óptica en la consulta. Hacer que el paciente sople contra los labios cerrados y cierre el paladar o pellizque la nariz

infla los espacios potenciales de los senos piriformes y ayuda a visualizar el tumor. Mover la laringe hacia delante y hacia atrás mientras se presiona contra la columna vertebral puede demostrar la pérdida de crepitación laríngea, y una laringe fija hace pensar la extensión posterior en la fascia prevertebral e indica que el tumor puede no ser resecable. La ingesta de bario puede demostrar las anomalías de la mucosa asociadas a un tumor exofítico y es útil para determinar el grado de afectación del esófago cervical si no es posible realizar una esofagoscopia. También ayuda a determinar la presencia y la cantidad de aspiración presente. La TC o la RM se realizan para determinar la extensión local del tumor, la presencia de invasión del cartílago tiroides, la diseminación extralaríngea, la extensión directa al cuello y la linfoadenopatía patológica (fig. 34.14). Por lo general, se requiere una laringoscopia directa y una biopsia bajo anestesia general para obtener material de diagnóstico, y la esofagoscopia permite determinar directamente la extensión del tumor inferior. La zona más frecuente de diseminación linfática son los ganglios yugulares superiores, incluso en los tumores inferiores. Otras regiones linfáticas de riesgo son los ganglios laterales y los paratraqueales y retrofaríngeos. La presencia de metástasis cervicales contralaterales o de afectación del nivel V es un indicador de mal pronóstico. Con la excepción de los tumores hipofaríngeos asociados al VPH, los resultados de los cánceres hipofaríngeos son peores que los de otras zonas de cabeza y cuello. No está claro cómo las alteraciones moleculares del tumor, las diferencias en la densidad linfática u otras características anatómicas de la hipofaringe contribuyen al relativamente mal pronóstico del CE hipofaríngeo. Para las lesiones tempranas confinadas en la pared medial del piriforme o la pared faríngea posterior, la radioterapia o la quimiorradioterapia son eficaces como modalidad de tratamiento primario. Debido a la alta incidencia de aspiración postoperatoria, rara vez es posible hacer una faringectomía parcial con conservación de la laringe en el cáncer de hipofaringe. Los tumores pequeños de la pared piriforme medial o del pliegue faringoepiglótico pueden ser susceptibles de cirugía

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34  Cabeza y cuello

FIGURA 34.14  Tomografía computarizada para revisar la extensión local del tumor, la presencia de invasión del cartílago tiroides, la diseminación extralaríngea, la extensión directa al cuello y las linfoadenopatías patológicas.

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conservadora, pero no deben afectar al ápice piriforme, y el paciente debe tener cuerdas vocales móviles y una reserva pulmonar adecuada. La quimioterapia concurrente con radiación para el cáncer de hipofaringe es ahora el tratamiento inicial más frecuente y ha hecho que disminuyan las tasas de laringofaringectomía.39 La cirugía se recomienda para el estadio avanzado del tumor cuando la función laríngea ya está comprometida o cuando se espera una aspiración después del tratamiento. La cirugía del cáncer de hipofaringe suele requerir laringofaringectomía, disección bilateral y central del cuello, seguidas de radiación adyuvante con o sin quimioterapia simultánea. La supervivencia de los pacientes cuyo tratamiento inicial fue la quimiorradiación o la cirugía seguida de radiación postoperatoria o quimiorradiación es inferior al 40% a los 5 años.39 Tras la laringectomía total y la faringectomía parcial, puede lograrse el cierre primario si quedan al menos 4 cm de mucosa faríngea viable. El cierre primario utilizando menos de 4 cm de mucosa conduce a estenosis y deglución ineficaz. En estos casos, para aumentar la mucosa disponible se puede utilizar un colgajo regional pediculado, por ejemplo, un colgajo miocutáneo del pectoral mayor o un colgajo fasciocutáneo supraclavicular, o colgajos libres. Cuando se ha realizado una laringofaringectomía total con esofagectomía, se puede utilizar la interposición gástrica para la reconstrucción; los métodos más recientes utilizados para reconstruir el defecto de la faringectomía total comprenden la reconstrucción con colgajo libre mediante colgajos entéricos (yeyuno) o colgajos cutáneos tubulares.

Laringe Anatomía La laringe cumple funciones críticas para la respiración, la protección de las vías respiratorias y la voz. Para comprender la patología y los abordajes quirúrgicos de la laringe, es necesario conocer a fondo su anatomía tridimensional y sus componentes (fig. 34.15). Utilizando el marco cartilaginoso de la laringe como límites, se hace evidente el concepto de «caja de voz». El borde anterior de la laringe está compuesto por la superficie lingual de la epiglotis, la membrana tirohioidea, la comisura anterior y la pared anterior de la subglotis (que consiste en el cartílago tiroideo, la membrana cricotiroidea y el arco anterior del cartílago cricoides). Los límites posteriores y laterales de la laringe son los aritenoides, la región interaritenoidea, los pliegues ariepiglóticos y la pared posterior de la sub-

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glotis (que es la mucosa que cubre la superficie del cartílago cricoides). El límite superior anterior es la punta y los bordes laterales de la epiglotis, lateralmente son los pliegues ariepiglóticos, y posteriormente son los aritenoides y la zona interaritenoidea. El límite inferior se define como el plano que pasa por el borde inferior del cartílago cricoides. El nervio laríngeo superior proporciona inervación a la laringe con una rama externa que inerva los músculos cricotiroideos y constrictor inferior y una rama interna con fibras sensoriales aferentes desde la mucosa de las falsas cuerdas vocales y los senos piriformes. El nervio laríngeo recurrente proporciona la inervación motora a todos los músculos intrínsecos de la laringe y sensibilidad a la mucosa de las cuerdas vocales verdaderas, la región subglótica y la mucosa esofágica adyacente. Las funciones normales de la laringe son proporcionar permeabilidad a las vías respiratorias, proteger el árbol traqueobronquial de la aspiración, proporcionar resistencia para las maniobras de Valsalva y la tos, y facilitar la fonación. Por lo tanto, la patología laríngea suele manifestarse con molestias en la voz, la respiración y, a veces, la deglución. Los tumores que afectan a la laringe afectan a estas funciones en un grado variable, dependiendo de la ubicación, el tamaño y la PDI. La disfonía que persiste más de 4 a 6 semanas debe ser evaluada mediante laringoscopia directa o indirecta (fig. 34.16). La inmovilidad de las cuerdas vocales se identifica en la laringoscopia flexible y puede estar relacionada con una patología central o periférica a lo largo del curso del nervio laríngeo recurrente, que se extiende desde la base del cráneo hasta el tórax y vuelve a la laringe. La parálisis vocal debe valorarse detenidamente antes de atribuirla a causas víricas o idiopáticas. Además de la patología laríngea primaria, los procesos malignos primarios de tiroides, timo, pulmón y base del cráneo pueden manifestarse como parálisis de las cuerdas vocales. Los cánceres metastásicos en los pulmones, el mediastino y la parte central o lateral del cuello también se presentan con parálisis de las cuerdas vocales. La patología benigna de la laringe comprende la papilomatosis respiratoria, quistes laríngeos, nódulos y pólipos de las cuerdas vocales, úlceras de contacto, estenosis subglótica y enfermedades sistémicas como la amiloidosis y la sarcoidosis. Las neoplasias benignas, como los tumores de células granulares, las neoplasias de las glándulas salivales menores y los condromas, también afectan a la laringe. La exposición a carcinógenos (p. ej., el tabaco) provoca una serie de cambios en la mucosa del epitelio de la laringe, denominados clínicamente leucoplasia (cualquier lesión blanca de la mucosa) o eritroplasia (una lesión roja), que consisten en hiperplasia, metaplasia o grados variables de displasia, que se diagnostican mediante biopsia.

Cáncer de laringe y tratamiento Mientras que la lesión maligna más frecuente de la laringe es el CE derivado del revestimiento epitelial, las glándulas mucosas dentro de la mucosa dan lugar a histologías malignas asociadas a las originadas en las glándulas salivales menores, como el adenocarcinoma, el carcinoma adenoideo quístico y el carcinoma mucoepidermoide. Otros tumores que se encuentran en la laringe son el carcinoma neuroendocrino, el carcinoma adenoescamoso, el condrosarcoma, el sarcoma sinovial y, raramente, las metástasis a distancia de otros sistemas orgánicos. Los cánceres de tiroides invasivos también pueden asociarse a una invasión laríngea directa. Para clasificar y estadificar los cánceres, la laringe se separa en supraglotis, glotis y subglotis, para reflejar las diferencias en el potencial metastásico, el tratamiento y el pronóstico.39a La supraglotis incluye todas las estructuras superiores al ventrículo laríngeo, como la epiglotis suprahioidea e infrahioidea, el pliegue ariepiglótico, los aritenoides y las falsas cuerdas vocales. La laringe glótica está formada por las cuerdas vocales verdaderas, incluidas las comisuras anterior y posterior. La subglotis se extiende desde la glotis hasta la parte inferior del cartílago cricoides. En la clínica, para evaluar el grado de afectación del tumor y el movimiento de las cuerdas vocales se utiliza la laringoscopia flexible. La biopsia se obtiene en el quirófano bajo anestesia general a través

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FIGURA 34.15  Estructura anatómica de la laringe que muestra sus límites.

de una laringoscopia directa, en la cual se determina la extensión del tumor para una estadificación clínica precisa y para planificar la escisión quirúrgica. La extensión y localización del tumor determinan si la laringectomía parcial es posible y si los abordajes endoscópicos

transorales son factibles. En el caso de los tumores T1 con alta sospecha de cáncer en el preoperatorio, se aconsejará a los pacientes obtener una biopsia con diagnóstico por sección por congelación seguida de una escisión transoral durante la misma anestesia.

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FIGURA 34.16  Vista endoscópica de la laringe durante la inspiración (A) y la fonación (B).

La TC o la RM con cortes finos a través de la laringe son útiles para determinar la extensión locorregional de la enfermedad. El estudio del tórax permite identificar segundos cánceres primarios y la enfermedad metastásica. Si se valora la posibilidad de realizar una cirugía conservadora de la laringe, el paciente debe tener una reserva pulmonar adecuada, dado el mayor riesgo de aspiración tras una laringectomía parcial. Pueden realizarse pruebas formales de la función pulmonar (PFP), pero estas directrices no han sido validadas, por lo que la necesidad de las PFP se valorará en cada caso.

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Tratamiento del cáncer de laringe La toma de decisiones sobre el tratamiento del cáncer de laringe es compleja porque las opciones que compiten entre sí obtienen resultados oncológicos similares y los riesgos para la función del habla y la deglución de cada una de ellas son difíciles de predecir. Por lo tanto, las mejores recomendaciones de tratamiento se basan en una evaluación interdisciplinaria que tenga en cuenta los resultados funcionales, la preferencia del paciente, la experiencia quirúrgica y una serie de características del paciente y del tumor. Por ejemplo, los procedimientos de laringectomía parcial no estarán indicados cuando la función pulmonar es deficiente, mientras que las opciones con preservación de la laringe no beneficiarán al paciente si la laringe no es funcional en el momento de la presentación (p. ej., dependiente de una sonda gástrica y una traqueotomía). Existen muchas opciones de tratamiento para los tumores que no requieren laringectomía total para su tratamiento quirúrgico. En el cáncer de laringe en fase inicial (T1-T2 N0, estadio I-II) se debate sobre la diferencia en los resultados de la voz y la deglución tras el tratamiento quirúrgico frente al no quirúrgico. Los tumores T1 a T2 N0 (y algunos T3) pueden tratarse con radioterapia o laringectomía parcial (+/– disección del cuello) con tratamiento adyuvante guiado por las características patológicas o la presencia de enfermedad ganglionar. Los tumores T1 a T2 N+ (y algunos T3N1) pueden tratarse con cirugía, radioterapia o quimiorradioterapia concurrente. En el caso de los tumores T3 que requerirían una laringectomía total para extirpar el tumor se recomienda un abordaje con conservación de órganos con quimioterapia y radiación, reservando la laringectomía total para los fracasos del tratamiento. En casos particulares pueden valorarse opciones de quimioterapia de inducción, evaluando la respuesta al tratamiento como un presagio para el tratamiento definitivo quirúrgico frente a no quirúrgico. La invasión del cartílago o la afectación extralaríngea (es decir, los tumores T4a) hacen pensar que no se puede preservar la función de la

laringe; en ese caso, puede ser preferible la laringectomía total como tratamiento inicial con radiación adyuvante o quimiorradiación guiada por los resultados de la anatomía patológica.

Complicaciones y morbilidad tras el tratamiento no quirúrgico Aunque las ventajas de la conservación de órganos en determinados cánceres de laringe en estadio III y IV son evidentes, presentan varios problemas posteriores. Las pautas estándar de quimiorradiación concurrente se basan en cisplatino, que se asocia a pérdida de audición y lesión renal, y el fracaso de la quimiorradiación como tratamiento primario suele excluir la conservación de la laringe en la cirugía de rescate. Además, la quimioterapia con dosis altas de radiación provoca disfunción laríngea debido a condronecrosis, fibrosis o linfoedema extenso, incluso en ausencia de tumor recidivante. La estenosis faringoesofágica es otra complicación del tratamiento no quirúrgico del cáncer de laringe. La estenosis parcial puede tratarse con dilataciones seriadas, mientras que los pocos pacientes que presentan estenosis total requieren procedimientos combinados anterógrados y retrógrados, procedimientos quirúrgicos abiertos con aumento del lumen o con reconstrucción circunferencial faringoesofágica con colgajos de piel entubada, colgajos viscerales como el de yeyuno o la interposición gástrica.

Tratamiento quirúrgico Laringectomía parcial.  Si las características del cáncer permiten la cirugía conservadora de la laringe, se evalúan los factores del paciente, como la función pulmonar y el estado cardiovascular, ya que tendrá que tolerar cierto grado de aspiración o compromiso de las vías respiratorias. Los procedimientos modernos de laringectomía parcial incluyen abordajes abiertos y endoscópicos. En la época actual, los procedimientos laríngeos endoscópicos (o transorales) son mucho más habituales que los procedimientos de laringectomía parcial abierta. La cirugía laríngea transoral suele realizarse con laringoscopio de microsuspensión y láser de CO2, llamada microcirugía láser transoral (CRTO). La CRTO también es una herramienta prometedora para la laringectomía parcial, pero su uso es limitado por los problemas que plantean el instrumental actual, la exposición y el acceso, y por los excelentes resultados de la microcirugía láser transoral. Actualmente, la mayoría de los procedimientos de laringectomía parcial se realizan por vía endoscópica, pero el cirujano debe conocer los procedimientos de laringectomía parcial abierta, ya que hay situaciones específicas en las que siguen siendo buenas opciones para los pacientes.

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Para los tumores T1 de la glotis, los abordajes más habituales son la laringoscopia de microsuspensión y la resección del tumor hasta los márgenes negativos con acero frío o láser CO2. Los procedimientos de laringectomía parcial abierta para tumores glóticos T1 comprenden la cordectomía abierta y la laringectomía parcial frontolateral abierta, mientras que los tumores glóticos más grandes pueden extirparse con una hemilaringectomía vertical abierta. La reconstrucción de la hemilaringectomía vertical requiere músculo de la correa o un colgajo libre fascial para proporcionar el volumen contra el que con la cuerda vocal no afectada puede ponerse en contacto para evitar la aspiración y para emitir la voz. Las contraindicaciones de la laringectomía parcial vertical son la extensión subglótica de más de 10 mm en sentido anterior o 5 mm en sentido posterior, la mayoría de los cánceres glóticos T3, la afectación de toda una cuerda vocal y más de un tercio de la cuerda vocal contralateral. En el caso de los tumores supraglóticos, se pueden realizar procedimientos de laringectomía horizontal abierta, incluida la laringectomía parcial horizontal supraglótica y la laringectomía parcial horizontal supracricoidea para los tumores supraglóticos que se extienden a la glotis. Cada uno de estos procedimientos requiere la reconstrucción con cricohioidoepiglotopexia o cricohioidopexia para suspender la laringe lo más alto posible y disminuir así el riesgo de aspiración postoperatoria. Las laringectomías parciales horizontales abiertas tienen un mayor impacto en la deglución y necesitan una rehabilitación prolongada para maximizar la recuperación postoperatoria. La traqueotomía perioperatoria es necesaria para los abordajes abiertos más extensos, con el objetivo de la descanulación de 2 a 4 semanas después de la cirugía. La laringectomía casi total es un procedimiento poco frecuente que deja a los pacientes dependientes de la traqueotomía para respirar, pero les da capacidad de voz laríngea a través de un conducto traqueoesofágico. Puede tener valor en partes del mundo donde la rehabilitación del habla tras una laringectomía total es difícil de conseguir. Laringectomía total.  La laringectomía total requiere extirpar toda la laringe (fig. 34.17) y crear un traqueostoma permanente mediante la sutura circunferencial de la tráquea superior hasta la piel del cuello. La conservación de la mucosa faríngea permite el cierre primario de la faringe. En el momento de la laringectomía total pueden realizarse otros procedimientos complementarios como la disección del cuello, la miotomía cricofaríngea, la neurectomía del plexo faríngeo, la hemitiroidectomía en el lado del tumor (preservando el tiroides contralateral para proteger las glándulas paratiroides), punción traqueoesofágica primaria (con o sin colocación de prótesis) y división de las cabezas esternales del músculo esternocleidomastoideo para evitar un estoma

profundo y ayudar a la colocación del dispositivo en el postoperatorio. Los riesgos postoperatorios inmediatos son la fístula faringocutánea y la hipocalcemia. Todos los profesionales sanitarios deben ser conscientes de que los pacientes a los que se les ha practicado una laringectomía no pueden ser intubados por vía transoral; la vía aérea solo puede asegurarse o intubarse a través del traqueostoma. Los problemas a largo plazo después de la laringectomía consisten en hipotiroidismo y pérdida del gusto y el olfato. La estenosis del estoma o faringoesofágica aumenta si se requiere radiación o quimiorradiación postoperatoria, pero normalmente se puede controlar con estomaplastia y dilatación faríngea, respectivamente. La laringectomía total también se puede realizar en el contexto del rescate por un tumor persistente o recidivante después de la radioterapia o quimiorradiación, o por una laringe no funcional. En el contexto de un tratamiento previo con radiación con o sin quimioterapia, existe un mayor riesgo de fístula faringocutánea y estenosis faringoesofágica, y estos riesgos pueden mejorarse con el uso de colgajos libres o pediculados superpuestos o aumento (p. ej., colgajo lateral anterior del muslo, de la cara radial del antebrazo o colgajo de pectoral mayor).

Rehabilitación del habla y la deglución La rehabilitación del habla y la deglución es una parte integral del tratamiento del cáncer de laringe que requiere una planificación preoperatoria. Antes de realizar la laringectomía total, los cirujanos y el logopeda deben explicar la rehabilitación del habla y, si es posible, los pacientes pueden comentar las implicaciones en el estilo de vida de un traqueostoma permanente en el cuello y los cambios en la comunicación con un paciente laringectomizado. Existen varias opciones de rehabilitación del habla tras una laringectomía total. La creación del habla requiere un generador de aire (p. ej., la exhalación pulmonar o esofágica), una fuente de sonido (p. ej., una superficie vibratoria) y un conjunto de resonadores y articuladores dentro de una cavidad para transformar el sonido en habla inteligible (p. ej., el tracto vocal, que incluye la lengua, la boca y la cavidad nasal). Las principales opciones de rehabilitación del habla tras una laringectomía total son la electrolaringe, el habla esofágica y la punción traqueoesofágica con prótesis. Con la electrolaringe, se coloca un generador de ondas sonoras vibratorias directamente en la zona submandibular, en la mejilla o en la cavidad bucal, y el sonido así generado se transforma en el tracto vocal para crear el habla. El paciente pronuncia las palabras para producir un discurso monótono y electrónico que puede requerir mucho tiempo, entrenamiento y práctica para maximizar la inteligibilidad del habla. El habla esofágica se produce al tragar aire hacia el esófago y expulsar el aire de vuelta a través de la faringe, que vibra al pasar el aire. La capacidad de dominar el habla esofágica requiere un paciente motivado que pueda controlar la liberación de aire a través del esfínter esofágico superior. Por último, la puntura traqueoesofágica es un conducto creado quirúrgicamente entre el estoma traqueal y la faringe que se crea en el momento de la laringectomía o de forma secundaria. Este conducto está provisto de una válvula unidireccional que permite el paso del aire por la parte posterior de la tráquea a la faringe, pero impide el paso de alimentos y líquidos a la vía aérea. Ocluyendo el orificio del estoma con el pulgar durante la espiración, el paciente puede pasar el aire de la tráquea a la faringe, que vibra y permite una notable claridad del habla. Muchos pacientes prefieren los mecanismos de manos libres que no requieren la oclusión manual del estoma. La limpieza y el cambio de la prótesis con regularidad suponen un coste y un mantenimiento.

Glándulas salivales Anatomía FIGURA 34.17  Muestra de laringectomía total con extracción del seno piriforme y la pared faríngea izquierdos.

Hay tres glándulas salivales principales pares: parótidas, submandibulares y sublinguales. También hay hasta 1.000 glándulas salivales menores situadas en la submucosa de la cavidad oral, la faringe y la laringe,

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34  Cabeza y cuello como se muestra en la figura 34.18. Dada la amplia localización de las glándulas salivales, los tumores y las lesiones que presentan pueden encontrarse en casi cualquier parte de la región de cabeza y cuello y del tracto aerodigestivo superior. Las glándulas parótidas son las glándulas salivales más grandes. Sus secreciones salivales se dirigen a la cavidad oral a través de la apertura del conducto parotídeo (Stensen) en la mucosa bucal junto al segundo molar maxilar. Aunque no existe una separación capsular o fascial, la glándula parótida está prácticamente separada en lóbulos superficiales y profundos, definida la separación como el plano del nervio facial. Una característica única de la parótida entre las glándulas salivales principales es la presencia de ganglios linfáticos dentro de la envoltura fascial. El tratamiento de los ganglios intraparotídeos debe tenerse en cuenta en los cánceres de parótida, así como en los cánceres de piel de la cara, la sien, el párpado, la oreja y el cuero cabelludo. Las glándulas submandibulares son las segundas glándulas salivales más grandes y segregan saliva a través del conducto submandibular (Wharton), que se abre en el suelo anterior de la boca junto al frenillo lingual. El último par de glándulas salivales mayores, las glándulas sublinguales, se encuentran en el suelo de la boca, superficiales al nervio lingual y al músculo milohioideo, y drenan en el suelo de la boca a través de los conductos de Rivinus, algunos de los cuales también drenan en el conducto de Wharton. Las glándulas salivales menores drenan individualmente a través de la mucosa mediante conductos inespecíficos.

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Enfermedad salival no neoplásica Las enfermedades no neoplásicas de las glándulas salivales suelen ser obstructivas, infecciosas o inflamatorias y se manifiestan normalmente como un aumento de tamaño y sensibilidad de las glándulas afectadas. Los virus y las bacterias aerobias o anaerobias son las causas infecciosas más habituales y se asocian a un inicio agudo y una rápida resolución tras un tratamiento adecuado. Las infecciones granulomatosas más persistentes e indolentes se deben a tuberculosis típica o atípica, toxoplasmosis, actinomicosis y Bartonella henselae (enfermedad por arañazo de gato). La sialoadenitis bacteriana es normalmente unilateral y dolorosa, y la purulencia puede provocarse desde la abertura ductal con la palpación profunda y, a veces, hay cambios evidentes en la piel (fig. 34.19). Las infecciones bacterianas de las glándulas salivales se asocian a la deshidratación (o a la obstrucción de los conductos) y son más frecuentes en pacientes ancianos o enfermos que pueden estar tomando medicamentos deshidratantes. La inflamación repentina y aguda de una sola glándula salival principal suele indicar una obstrucción ductal y puede estar causada por cálculos salivales, estenosis, saliva espesa o infección bacteriana. La sialoadenitis vírica suele ser bilateral y puede estar causada por el virus de las paperas o por otras infecciones víricas más habituales que afectan al tracto aerodigestivo superior. En la infección por el VIH mal controlada pueden observarse múltiples quistes bilaterales de gran tamaño en las glándulas parótidas (quistes linfoepiteliales). Una de las principales causas de la obstrucción salival son los cálculos salivales (sialolitiasis), que provocan la inflamación de la glándula al comer. Los cálculos pequeños en el conducto parotídeo o submandibular pueden tratarse con una endoscopia salival (vídeo 34.3). Las sialoadenitis obstructivas o inflamatorias también pueden ser manifestaciones de enfermedades sistémicas como el síndrome de Sjögren, la sarcoidosis o la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4). Además, los pacientes tratados con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides son mucho más propensos a desarrollar sialoadenitis obstructiva, que puede presentarse inmediatamente o hasta 1 año después de finalizar el tratamiento.

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glándula salival menor. Los tumores del lóbulo profundo de la parótida se presentan como lo que parece ser una hipertrofia unilateral de la amígdala o una protuberancia del paladar blando, que en realidad está causada por un efecto de masa dentro del espacio parafaríngeo que empuja la amígdala palatina en sentido medial dentro de la orofaringe. En ocasiones, los tumores del lóbulo profundo de la parótida no presentan signos o síntomas externos y se detectan incidentalmente en las imágenes. Los tumores de Warthin son la segunda neoplasia salival benigna más frecuente y captan ávidamente 18F-FDG en la PET debido al alto contenido mitocondrial de los oncocitos dentro del tumor. Cuando se encuentran tumores de Warthin en la estadificación o en la reestadificación de las imágenes PET de pacientes con cáncer, se suscita la duda entre una metástasis o una segunda neoplasia primaria. Neoplasias salivales benignas.  La evaluación previa al tratamiento de las masas de las glándulas salivales incluye la obtención de imágenes transversales (TC o RM) y la obtención de una biopsia con aguja fina. La PAAF, ya sea con palpación directa o bajo guía de imagen (ecografía o TC), ayuda a identificar los tumores salivales benignos frente a los malignos. El beneficio de la PAAF en el estudio de los tumores de las glándulas salivales es controvertido, ya que la precisión citológica varía en función de la experiencia del citólogo y no es definitiva, siendo la sensibilidad para distinguir los tumores benignos de los malignos del 80%.40 Además, la mayoría de los tumores parotídeos son benignos y se recomienda la extirpación quirúrgica de casi todos ellos, independientemente de la anatomía patológica. Los defensores de la PAAF destacan la importancia de identificar un tumor maligno antes de la cirugía para mejorar el asesoramiento al paciente, sus expectativas y la planificación quirúrgica (es decir, la probabilidad de sacrificio del nervio facial, la extensión de la parotidectomía y la necesidad de la disección simultánea del cuello). Además, el análisis anatomopatológico intraoperatorio de la sección por congelación del tumor ayuda a guiar la extensión de la cirugía y evita la necesidad de reintervención tras su estudio. La mayoría de las neoplasias salivales (∼75%) se encuentran en la glándula parótida, y la mayoría de los tumores salivales parotídeos son benignos. Como regla general, cuanto más grande sea la glándula salival, más probable es que el tumor que contiene sea benigno; así, la probabilidad de que un tumor sea maligno en las glándulas salivales parótidas, submandibulares y sublinguales o menores es del 25, el 50 y el 75%, respectivamente. La neoplasia benigna más frecuente es el adenoma pleomorfo, seguido del tumor de Warthin (también conocido como cistoadenoma papilar linfomatoso). El tratamiento de los tumores salivales benignos es la extirpación quirúrgica, ya sea mediante parotidectomía, escisión de la glándula submandibular o escisión local amplia de la glándula salival menor con control de márgenes. La extirpación de los tumores benignos de las glándulas salivales en el momento de su detección mejora la precisión del diagnóstico histopatológico, evita una disección más difícil y reduce el riesgo de morbilidad del paciente (p. ej., lesión del nervio facial y problemas estéticos) al extirpar el tumor antes de que crezca. La extirpación de los tumores benignos también evita la transformación maligna que puede producirse con algunas histologías, en particular la transformación del adenoma pleomorfo en un cáncer agresivo, el carcinoma ex adenoma pleomorfo. Por otra parte, algunos tumores benignos pueden dejarse en observación en función de la preferencia del paciente, su idoneidad para la cirugía, la esperanza de vida y la histopatología. Los pacientes con tumores de Warthin que no aumentan de tamaño, que se encontraron incidentalmente o que se presentan en pacientes con cáncer metastásico o con contraindicaciones para la cirugía son adecuados para la observación, ya que este tumor no tiene potencial maligno.

Neoplasias de las glándulas salivales

Cáncer salival y tratamiento

Las neoplasias salivales se manifiestan como masas dentro de una de las glándulas salivales mayores o submucosas cuando surgen de una

El proceso maligno salival es poco frecuente, pero puede encontrarse en casi cualquier parte de cabeza y cuello debido a la diversa localización

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VI  Cabeza y cuello

FIGURA 34.18  Distribución anatómica de las glándulas salivales mayores (A) y menores (B).

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34  Cabeza y cuello

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FIGURA 34.19  (A) Parotiditis aguda derecha con infección causada por la obstrucción del conducto de Stensen

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por un cálculo salival. (B) Tomografía computarizada que muestra un cálculo parotídeo dentro del conducto izquierdo (no durante la infección activa).

de las glándulas salivales mayores y menores. La presentación más frecuente es una masa en la localización de la glándula salival. Síntomas como la parálisis del nervio facial pueden indicar un proceso maligno parotídeo en el contexto de una masa parotídea o con antecedentes de cáncer de piel de cabeza y cuello. Los estudios de población han identificado un mayor riesgo relativo de cáncer de las glándulas salivales en los pacientes con antecedentes de cáncer de tiroides, en particular los tratados con yodo radiactivo.41 Los procesos malignos primarios más frecuentes de las glándulas salivales son el carcinoma mucoepidermoide, el carcinoma adenoideo quístico, el adenoma, el carcinoma ex pleomorfo y el carcinoma de células de los ácinos. El carcinoma secretor (anteriormente llamado carcinoma secretor análogo al mamario) es un proceso maligno salival descrito recientemente, que tiene una mutación de translocación que da lugar al gen de fusión ETV6-NTRK3.42 En el pasado, el carcinoma secretor se clasificaba como otros carcinomas, principalmente el carcinoma de células de los ácinos. Los ganglios linfáticos de la glándula parótida son lugares habituales de metástasis del CE o del melanoma del oído, la cara y el cuero cabelludo. El linfoma y las metástasis de otras localizaciones (riñón, pulmón, mama, próstata) también pueden verse en la glándula salival parótida. En la tabla 34.3 se muestra una lista completa de tumores salivales (malignos y benignos) basada en la clasificación de tumores de las glándulas salivales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2017.43 El proceso maligno salival primario se estadifica según la localización de las glándulas salivales. El estadio T de las glándulas salivales mayores (parótida, submandibular y sublingual) se basa principalmente en el tamaño: T1, menos de 2 cm; T2, de 2 a 4 cm; T3, más de 4 cm o extensión extraparenquimatosa; T4a, que invade la piel, la mandíbula, el conducto auditivo externo o el nervio facial; y T4b, que invade la base del cráneo o las placas pterigoideas o rodea la arteria carótida.1 La estadificación de los procesos malignos de las glándulas salivales menores se basa en el sistema de estadificación de su localización anatómica; por ejemplo, un carcinoma salival del paladar duro se estadifica utilizando el sistema de estadificación del cáncer de la cavidad oral. Tras un estudio de estadificación adecuado, el tratamiento de casi todos los cánceres primarios de glándulas salivales es la cirugía con resección completa del tumor. Existe cierta controversia en cuanto a la extensión de la parotidectomía para el tratamiento de los tumores malignos. Como mínimo, el objetivo es la resección total del tumor.

En el caso de procesos malignos del lóbulo profundo de esta glándula, suele ser necesaria una parotidectomía total (lóbulo superficial y profundo) que incluye extirpar todos los ganglios linfáticos de la parótida y la movilización de las ramas del nervio facial. Para otros tumores malignos de la parótida se ha recomendado la lobectomía superficial total de la parótida y la parotidectomía total. Si es posible, el nervio facial y sus ramas deben preservarse, excepto en los casos de invasión tumoral macroscópica (fig. 34.20). Para extirpar todo el tumor a veces se requiere una parotidectomía radical o radical ampliada, para incluir la resección de la piel, el nervio facial o el hueso temporal. En los tumores submandibulares, sublinguales y de las glándulas salivales menores, el objetivo también es la resección total del tumor con márgenes negativos. Una vez más, se deben preservar los nervios principales cuyo sacrificio causaría defectos funcionales (lingual, hipogloso, rama marginal mandibular del facial, etc.), a menos que el tumor no pueda ser extirpado completamente sin la eliminación de aquellos. Suele recomendarse la disección del cuello en los ganglios cervicales clínicamente positivos, tumores primarios de alto grado y tumores T3 y T4. En el caso de los tumores resecados de forma incompleta o con enfermedad residual macroscópica, debe ofrecerse la repetición de la resección quirúrgica si es posible. La radioterapia adyuvante se recomienda en caso de enfermedad residual macroscópica o de características adversas, como grado intermedio o alto, márgenes cercanos o positivos, invasión neural o perineural, metástasis en los ganglios linfáticos, invasión linfática o vascular y tumores T3 y T4. Cuando se extirpan carcinomas quísticos adenoides se recomienda la radioterapia con campos de radiación ampliados para cubrir los nervios adyacentes o implicados, debido a su alta propensión a la invasión perineural y a la diseminación. El papel del tratamiento sistémico en los procesos malignos salivales está menos estudiado, pero puede considerarse en la enfermedad residual macroscópica o de características anatomopatológicas adversas.

Técnica quirúrgica La escisión de la glándula submandibular se realiza clásicamente a través de una incisión transcervical, levantando colgajos subplatismáticos y protegiendo la rama marginal mandibular del nervio facial. La maniobra de Hayes-Martin de dividir la vena facial en la cara inferior de la glándula y elevarla con la fascia glandular puede proteger la rama del nervio facial, que discurre superficialmente a esta vena. La cara superior

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VI  Cabeza y cuello

TABLA 34.3  Clasificación de la OMS de 2017 de los tumores primarios de las glándulas

salivales

TUMORES MALIGNOS

TUMORES BENIGNOS

Carcinoma de células acinares Carcinoma secretor Carcinoma mucoepidermoide Carcinoma adenoideo quístico Adenocarcinoma polimorfo Carcinoma epitelial-mioepitelial Carcinoma de células claras Adenocarcinoma basocelular Adenocarcinoma sebáceo Carcinoma intraductal Cistoadenocarcinoma Adenocarcinoma, SE Carcinoma del conducto salival Carcinoma mioepitelial Carcinoma ex adenoma pleomorfo Carcinosarcoma Carcinoma poco diferenciado   Carcinoma indiferenciado neuroendocrino y no neuroendocrino   Carcinoma neuroendocrino de células grandes   Carcinoma neuroendocrino de células pequeñas Carcinoma linfoepitelial Carcinoma epidermoide Carcinoma oncocítico Sialoblastoma (tumor de escasa malignidad)

Adenoma pleomorfo Mioepitelioma Adenoma basocelular Tumor de Warthin Oncocitoma Linfoadenoma Cistoadenoma Sialoadenoma papilífero Papilomas ductales Adenomas sebáceos Adenoma canalicular y otros adenomas ductales Tumores de partes blandas Hemangioma Lipoma/sialolipoma Fascitis nodular Tumores hematolinfoides Linfoma de zona marginal extraganglionar del MALT Otras lesiones epiteliales Adenosis poliquística esclerosante Hiperplasia oncocítica nodular Lesiones linfoepiteliales Hiperplasia del conducto intercalar

MALT, tejido linfoide asociado mucosas; OMS, Organización Mundial de la Salud; SE, sin especificar. Tomado de El-Naggar AK, Chan JKC, Takata T, et al. The fourth edition of the head and neck World Health Organization blue book: editors’ perspectives. Hum Pathol. 2017;66:10–12.

FIGURA 34.20  Campo de parotidectomía total con identificación, movilización y conservación de todas las ramas del nervio facial. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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34  Cabeza y cuello de la glándula se diseca a continuación (con sección de la arteria facial); se diseca la cara inferior de la glándula del vientre anterior del músculo digástrico; se libera la glándula del borde posterior del músculo milohioideo, que se retrae medial y superiormente, exponiendo el nervio lingual, el ganglio submandibular y el conducto submandibular. El nervio hipogloso puede identificarse con la retracción medial-inferior del músculo milohioideo. Por último, la glándula se libera disecándola por la parte posterior, y la arteria facial se divide de nuevo a lo largo de la cara posterior de la glándula. La parotidectomía se muestra en el vídeo SALIV-2. La incisión más frecuente es la cervicomastoidea, descrita por Blair en 1912 y modificada por Bailey en 1941. Los colgajos de piel se levantan en un plano subplatismático en el cuello y sobre la fascia parotídea en la cara. La glándula parótida se libera del músculo esternocleidomastoideo, lo que requiere la división del nervio auricular mayor y de la vena yugular externa, y se identifica el vientre posterior del músculo digástrico. A continuación, se diseca la glándula parótida desde el cartílago del trago, procediendo en profundidad a los huesos timpánicos y mastoideo y a la cara lateral de la línea de sutura timpanomastoidea. El tejido entre la disección digástrica y la disección mastoidea se diseca cuidadosamente, y la glándula parótida se retrae medialmente. El tronco principal del nervio facial se identifica en la línea de sutura timpanomastoidea, a nivel del músculo digástrico, 1 cm anterior, inferior, profundo al «puntero» del trago. El nervio y sus ramas se siguen distalmente, dividiendo el tejido parotídeo suprayacente para exponer el nervio. El tumor se extirpa en bloque con visualización y disección de las ramas nerviosas. La movilización de las ramas nerviosas es necesaria en los tumores de lóbulos grandes o profundos, como se muestra en la figura 34.21. Si el cirujano lo prefiere, se puede utilizar la monitorización electromiográfica del nervio facial si está disponible. El defecto creado por la parotidectomía, que puede ser deformante dependiendo de la extensión de la parotidectomía y de la necesidad de resección de la piel, el hueso temporal o el nervio facial, puede reconstruirse teniendo en cuenta las características del tumor y los deseos del paciente. Para los defectos habituales de la parotidectomía, los principales objetivos de la reconstrucción son cubrir el nervio facial, evitar el contacto del parénquima parotídeo con las glándulas sudoríparas de la piel facial y rellenar los defectos de contorno. Dado que la mayoría de los métodos reconstructivos crean una barrera entre el tejido parotídeo restante y la piel, reducen el riesgo del síndrome de Frey (sudoración gustativa). Las opciones reconstructivas incluyen el uso de matriz dérmica acelular, injerto de grasa libre, colgajo de músculo esternocleidomastoideo, colgajo de músculo digástrico, otros colgajos regionales enterrados o colgajos libres enterrados. Estos dos últimos se utilizan en el caso de defectos creados por la parotidectomía total, especialmente si se realiza una disección del cuello de forma simultánea.

Cavidad nasal y senos paranasales © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Anatomía La cavidad nasal y los senos paranasales constituyen una compleja estructura tridimensional que linda con estructuras esenciales como la órbita, el cráneo y la base del cráneo. Los límites anatómicos son el paladar y la cavidad oral en la parte inferior, las partes blandas de la cara o la nariz en la parte anterior y la base craneal o las órbitas en la parte lateral, superior y posterior. La cavidad nasal comienza en los vestíbulos nasales anteriores y contiene el tabique nasal óseo y cartilaginoso, las estructuras de la pared nasal lateral y la hendidura olfatoria. Los senos paranasales se dividen en senos maxilares y etmoidales pares y los senos esfenoidales y frontales centrales, que suelen estar completamente separados por tabiques en mitades derecha e izquierda. Las estructuras de la pared nasal lateral incluyen los cornetes inferior, medio y superior y los meatos superior, medio e inferior, llamados así por el cornete superior a ellos. Los senos maxilares, etmoidales anteriores y frontales

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FIGURA 34.21  Tumor del lóbulo profundo de la parótida, con movilización del nervio facial inferior para exponer y extirpar el tumor.

drenan a través del infundíbulo en el meato medio, mientras que el conducto nasolagrimal drena en el meato inferior. Los cuatro senos paranasales pares se encuentran en la parte lateral y superior de la cavidad nasal. Los senos frontales son las cavidades aéreas más anteriores y superiores que se encuentran dentro del hueso frontal y drenan en la cavidad nasal a través de los recesos frontales hacia el meato medio. Los senos etmoidales son un laberinto óseo en forma de panal que se encuentra en la parte medial de las órbitas y en la parte inferior de la fosa craneal anterior. La lámina papirácea es la delgada pared lateral del seno etmoidal que constituye la pared medial de la órbita. Las cavidades etmoidales anterior y posterior están separadas por la lámina basal del cornete medio; las etmoidales anteriores drenan en el meato medio y las posteriores drenan a través del receso esfenoetmoidal en la cavidad nasal posterior. El seno esfenoidal se encuentra en el centro del hueso esfenoides y es el más posterior y central de los senos. Las estructuras vitales de los nervios ópticos, las arterias carótidas y los senos cavernosos son inmediatamente adyacentes a las paredes laterales del seno esfenoidal, mientras que la silla turca y el quiasma óptico son inmediatamente superiores al techo del seno central y posterior superior. Además, los límites laterales del seno esfenoidal son adyacentes a la segunda división de los nervios trigémino (V2) y vidiano. Los senos maxilares drenan en el meato medio y están limitados posteriormente por la fosa pterigopalatina, lateralmente por la apófisis cigomática del maxilar, superiormente por el suelo orbitario e inferiormente por el paladar.

Patología de la cavidad nasal y los senos paranasales Las enfermedades más habituales de la cavidad nasal y los senos paranasales son de naturaleza inflamatoria relacionadas con alergias o infecciones por virus o bacterias. Aunque estas enfermedades inflamatorias causan síntomas graves o incluso ponen en peligro la vida, lo más frecuente es que sean intermitentes, leves o autolimitadas cuando se tratan con fármacos antiinflamatorios y antibióticos. La mayoría de las infecciones de los senos paranasales se resuelven sin tratamiento o con un ciclo corto de antibióticos; sin embargo, algunas requieren varias semanas de antibióticos combinados con esteroides sistémicos. En raras ocasiones, las infecciones de los senos paranasales pueden extenderse

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VI  Cabeza y cuello

a la órbita o a la zona intracraneal, por lo que es necesario administrar antibióticos por vía intravenosa y realizar procedimientos quirúrgicos para abrir y drenar el seno infectado. Los tumores de la cavidad nasal y de los senos paranasales se presentan con mayor frecuencia en estadios tardíos porque los síntomas habituales asociados de congestión nasal, dolor de cabeza y dolor facial se atribuyen a enfermedades habituales como las alergias y la sinusitis. Los tumores también se presentan con afectación de las estructuras que rodean los senos paranasales, como las órbitas, la fosa infratemporal y la fosa craneal. La proptosis, el dolor orbitario, la diplopía, la epífora y la pérdida de visión son síntomas de la invasión orbitaria, mientras que la afectación de los nervios sensoriales se anuncia con el entumecimiento facial en la distribución del nervio infraorbitario o del paladar. Los tumores que afectan a la fosa infratemporal suelen presentar trismo por afectación de los músculos pterigoideos y adormecimiento en la distribución de la tercera división del nervio trigémino (V3). Por último, los tumores que afectan a la fosa craneal anterior causan diversos síntomas del sistema nervioso central, como convulsiones, cambios de personalidad o meningitis. Tanto los tumores benignos como los malignos surgen dentro de la cavidad sinonasal, la mayoría en el revestimiento epitelial. El papiloma de Schneider (también llamado papiloma sinonasal) es el tumor benigno más frecuente de la cavidad nasal;44 los pacientes se presentan con congestión nasal unilateral o epistaxis. Este tumor benigno está asociado a destrucción local y puede sufrir transformación maligna. El papiloma de Schneider debe estar en el diagnóstico diferencial de cualquier masa sinonasal unilateral (fig. 34.22). El papiloma sinonasal se clasifica en tres grupos: 1. Papiloma septal. Estos tumores empiezan a crecer en el tabique; son exofíticos y no se asocian a degeneración maligna. 2. Papiloma invertido (el más frecuente). Los tumores surgen a lo largo de la pared nasal lateral y tienen un patrón de crecimiento invertido con destrucción local. Los papilomas invertidos tienen una tasa de degeneración maligna del 10 al 15%. 3. Papiloma de células cilíndricas (muy raro). Es una variante oncocítica que, al igual que el papiloma invertido, se origina principalmente en la pared nasal lateral. El potencial de transformación maligna es igual o ligeramente superior al del papiloma invertido. El tratamiento de elección para los papilomas sinonasales es la resección completa con márgenes negativos. En el caso del papiloma invertido y del papiloma cilíndrico, es importante extirpar el hueso en la base del tumor para prevenir la recidiva. Las tasas de recidiva son bajas con la extirpación completa del papiloma sinonasal. Los abordajes abiertos y endoscópicos son seguros y eficaces para la resección de estos tumores; sin embargo, se prefieren los abordajes endoscópicos endonasales cuando sea posible, ya que evitan la rinotomía lateral y la cicatriz facial asociada. Otras lesiones nasales benignas son el hemangioma, el histiocitoma fibroso benigno, la fibromatosis, el leiomioma, el ameloblastoma, el mixoma, el fibromixoma y las lesiones osteofibrosas y óseas, como la displasia fibrosa, el fibroma osificante y el osteoma. El crecimiento de los tumores, la debilidad de la base del cráneo o la combinación de ambos permite que los tumores intracraneales o los tejidos normales se extiendan a la cavidad nasal, presentándose como encefaloceles, meningoceles, dermoides o tumores hipofisarios. Tanto la TC como la RM son estudios de imagen importantes para la evaluación de los tumores sinonasales y de la base del cráneo, ya que proporcionan información complementaria. En conjunto, estos estudios de imagen ayudan a reducir los diagnósticos diferenciales, ya que permiten identificar las conexiones intracraneales, la afectación o el pinzamiento de estructuras esenciales (p. ej., la órbita, los nervios craneales) y la vascularización del tumor. Las imágenes de RM ponderadas en T2 son más sensibles para diferenciar los tumores de las secreciones obstruidas dentro de las cavidades nasales o sinusales

(v. fig. 34.22), mientras que la TC ayuda a identificar la destrucción ósea. Identificar las estructuras afectadas por el tumor o adyacentes a él facilita el diagnóstico, el tratamiento y la planificación quirúrgica. Es especialmente importante determinar si el tumor atraviesa la base del cráneo, ya que la afectación intracraneal aumenta el riesgo de fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR), incluso con una biopsia diagnóstica. Los procesos malignos de la cavidad sinonasal son extremadamente raros: representan menos del 1% de todos los cánceres y menos del 5% de los CCC. Hay un ligero predominio masculino y la incidencia máxima varía según la histología del tumor, pero la edad de los pacientes oscila entre los 40 y los 60 años. Dado que el epitelio respiratorio puede diferenciarse en histología escamosa o glandular, el CE y el adenocarcinoma representan dos de los cánceres sinonasales más habituales.45 Los factores de riesgo del cáncer sinonasal son el trabajo de la madera o la exposición al polvo de madera o al metal/níquel, principalmente procedente de la fundición comercial. Otros procesos malignos sinonasales son el neuroblastoma olfativo, el carcinoma neuroendocrino, el carcinoma sinonasal indiferenciado (CSNI), el histiocitoma fibroso maligno, el osteosarcoma, el condrosarcoma, el melanoma de la mucosa, el linfoma, el fibrosarcoma, el leiomiosarcoma, el angiosarcoma, el teratocarcinoma, el hemangiopericitoma y las metástasis de otros sistemas orgánicos (p. ej., carcinoma de células renales). Además de los tumores que surgen en las cavidades nasales y sinusales, los tumores del sistema nervioso central y los tumores primarios de la base del cráneo, como los cordomas, los adenomas hipofisarios invasivos, los condrosarcomas y los meningiomas, pueden traspasar las barreras anatómicas para presentarse en la cavidad sinonasal. En la octava edición del manual de estadificación del AJCC, la cavidad nasal, el etmoides y los senos maxilares se distinguen como lugares primarios independientes. El sistema de estadificación se aplica únicamente a los carcinomas epiteliales, excluyendo las patologías neuroendocrinas y las primarias de la base del cráneo. Además, la estadificación no incluye actualmente el seno frontal o el seno esfenoidal como lugares independientes. La estadificación de la localización primaria (estadio T) depende de la extensión del tumor, siendo una distinción clave la invasión de las estructuras sinonasales adyacentes frente a la invasión de la órbita, las partes blandas de la cara, el paladar o la lámina cribiforme/cerebro. Las metástasis en los ganglios linfáticos son infrecuentes (5-15%), y no se recomienda la disección programada del cuello en los carcinomas sinonasales primarios. Sin embargo, si un carcinoma que surge en la cavidad nasal o sinusal se extiende a la cavidad oral o preocupa que haya surgido en la cavidad oral antes de extenderse a las cavidades sinonasales, debe considerarse una disección programada del cuello de I a IV. Además, se puede realizar una disección del cuello si se necesita cirugía en ese territorio para controlar o identificar los vasos para la reconstrucción con colgajo libre. La terapia adyuvante postoperatoria incluye la radiación primaria programada a las cadenas ganglionares cervicales superiores. Los grupos ganglionares implicados incluyen los ganglios retrofaríngeos, parafaríngeos, submentonianos y yugulodigástricos superiores.

Evaluación y tratamiento del cáncer sinonasal Los cánceres sinonasales pueden afectar o aproximarse a las órbitas, la base craneal, las arterias carótidas, el seno cavernoso, múltiples nervios craneales, el paladar, el cerebro u otras estructuras esenciales. No es difícil comprender la extrema complejidad de la resección, la reconstrucción y la planificación de la radiación, por lo que es conveniente contar con equipos multidisciplinarios experimentados para el tratamiento, la reconstrucción y la rehabilitación. El estudio preoperatorio consiste en imágenes del sitio primario con TC y RMN, así como la estadificación local, regional y a distancia con TC o PET/TC. Se requiere una biopsia del sitio primario para establecer el diagnóstico anatomopatológico. Una vez establecido

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FIGURA 34.22  (A) Tomografía computarizada (TC) axial de un papiloma invertido que muestra la base del tumor en la pared maxilar lateral, con hiperostosis. (B) TC coronal de un papiloma invertido que muestra la base del tumor en la pared maxilar lateral, con hiperostosis. (C) Resonancia magnética (RM) coronal en T1 que muestra los límites de partes blandas del tumor que rellena el seno maxilar, colindando con la pared orbitaria, pero sin invasión del tejido blando orbitario. (D) RM axial en T2 que muestra el tumor de partes blandas llenando el seno maxilar, pero con señal hiperintensa en T2 en el seno esfenoidal, mostrando moco en lugar de un tumor en el esfenoides.

el diagnóstico y completada la estadificación, se define un plan de tratamiento interdisciplinario. El tratamiento de la mayoría de los procesos malignos sinonasales se basa en una resección quirúrgica con margen negativo. La radiación postoperatoria se valora en la enfermedad de alto estadio o en patologías

de alto grado. En la mayoría de los cánceres sinonasales, no está clara la utilidad de la quimioterapia como sensibilizador de la radiación postoperatoria; sin embargo, se valora la quimioterapia concurrente con radiación en el tratamiento de tumores con características patológicas de alto riesgo (p. ej., márgenes positivos, enfermedad ganglionar, exten-

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FIGURA 34.23  RM endoscópica craneofacial en T1 postoperatoria (5 años) que no muestra signos de enfermedad recidivante y una reconstrucción de la base del cráneo con colgajo nasoseptal en perfecto estado.

sión ganglionar extracapsular) o con histología de alto grado (p. ej., CSNI o carcinoma de células pequeñas). Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la utilidad de la quimioterapia preoperatoria neoadyuvante para reducir el tamaño de los tumores antes de la cirugía y preservar las estructuras esenciales. La planificación preoperatoria es especialmente importante en el caso de los tumores sinonasales para identificar las estructuras afectadas o adyacentes al tumor, planificar la reconstrucción, reunir al equipo quirúrgico e informar a los pacientes de los riesgos quirúrgicos que pueden alterar el aspecto o la función. Los estudios preoperatorios también identifican tumores ricamente vascularizados, lo que permite la embolización preoperatoria para disminuir la pérdida de sangre intraoperatoria y facilitar la eliminación completa del tumor. Identificar tumores que invaden la duramadre alerta al equipo responsable de la posible necesidad de un drenaje lumbar perioperatorio y de una reparación dural. La colocación de una traqueotomía para la cirugía craneofacial con el fin de reducir el riesgo de neumocefalia postoperatoria es controvertida; sin embargo, dependiendo de la reconstrucción programada, puede considerarse si existe riesgo de inflamación oral, grandes defectos en la base del cráneo o en pacientes obesos o con apnea obstructiva del sueño. Las técnicas endoscópicas siguen evolucionando y permiten controlar los márgenes de resección de muchos procesos malignos primarios del etmoides y de la base del cráneo anterior. El carcinoma maxilar primario que afecta a la pared medial también puede intervenirse por vía endoscópica; sin embargo, se prefiere una maxilectomía radical con abordajes tradicionales si el paladar o el maxilar lateral están afectados. Las técnicas endoscópicas han evolucionado más allá de la disección dentro de las cavidades sinonasales y ahora incluyen la disección de la lámina orbitaria y los tumores periorbitarios e intraorbitarios. Además, las resecciones de la base ósea del cráneo, la duramadre y los tractos olfatorios intradurales pueden realizarse por vía endoscópica endonasal (fig. 34.23). Los cánceres sinonasales que afectan a la piel, el paladar o la órbita intraconal y que tienen una extensión lateral a distancia o una extensión intracraneal excesiva no son idóneos para la resección endoscópica. Los avances en la reconstrucción mediante técnicas endoscópicas impulsan la realización de resecciones endoscópicas más agresivas y han recurrido cada vez más al colgajo nasoseptal pediculado.46 Este colgajo se basa en la arteria nasal posterior, que es una rama fiable de la arteria esfenopalatina. El mayor uso del colgajo nasoseptal de

base posterior ha hecho disminuir notablemente las tasas de fuga de LCR hasta menos del 5% tras la resección endoscópica de patologías intracraneales como los craneofaringiomas, los meningiomas y otros tumores neurales primarios. Sin embargo, el tabique nasal suele estar afectado por los carcinomas sinonasales, y no deben comprometerse los márgenes para preservar el riego sanguíneo al colgajo del tabique nasal. En situaciones en las que no se puede utilizar el colgajo nasoseptal pediculado, se puede usar otro pericraneal tunelizado para la reconstrucción endonasal de la base del cráneo. Este colgajo se obtiene con una incisión coronal o con técnicas endoscópicas antes de tunelizarlo a través del nasión.47 Para defectos más laterales, también son útiles los colgajos fasciales temporoparietales tunelizados. Las técnicas de resección y reconstrucción endoscópica han avanzado notablemente y ahora ofrecen una opción de tratamiento menos lesiva, con resultados comparables a los de la cirugía abierta en muchos cánceres sinonasales. Se sigue estudiando la radioterapia primaria con quimioterapia concurrente para los procesos malignos sinonasales, y estos tratamientos no quirúrgicos se utilizan para tumores no resecables y tumores cuya escisión causaría una morbilidad inaceptable. Además, la quimioterapia neoadyuvante o la quimiorradioterapia desempeñan un papel integral en algunas histologías agresivas (p. ej., CSNI, rabdomiosarcoma y reticulocitosis de la línea media). Datos recientes hacen pensar que puede utilizarse la quimioselección para identificar a pacientes con cánceres sinonasales indiferenciados cuyo mejor tratamiento es quirúrgico o no quirúrgico. Dada la baja incidencia del cáncer sinonasal, los ensayos para avanzar en el tratamiento de esta enfermedad huérfana han sido difíciles de completar; sin embargo, el análisis molecular de estos tumores está proporcionando una visión de la carcinogenia sinonasal que está cambiando la clasificación del tumor con implicaciones terapéuticas futuras. El análisis retrospectivo de los cánceres sinonasales ha revelado que hasta uno de cada cinco está asociado al VPH de alto riesgo. La mayoría de los tumores asociados al VPH son CE, pero también se detecta el VPH en tumores con características similares a los quistes adenoides. La presencia del VPH en los tumores sinonasales se asocia a una mejor supervivencia global y sin enfermedad, posiblemente relacionada con una mayor sensibilidad a los fármacos que dañan el ADN.48 En el análisis de los CSNI o CE no queratinizados se encontró la pérdida de expresión de SMARCB1 (regulador de cromatina dependiente de actina, relacionado con SWI/SNF, asociado a la matriz,

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34  Cabeza y cuello miembro 1 de la subfamilia B). Estos tumores tienen malos resultados y, actualmente, no existe ninguna terapia dirigida a la pérdida de SMARCB1. El mal pronóstico también es característico de los tumores sinonasales epidermoides indiferenciados o poco diferenciados que contienen genes de fusión de NUT (gen de la proteína nuclear en el testículo) y BRD4 o BRD3 (bromodominios 4 o 3). Aunque actualmente no existen terapias dirigidas para el carcinoma NUT, los inhibidores del bromodominio son una opción lógica para pacientes en los que fracasa el tratamiento habitual. Por último, se han identificado mutaciones de IDH2 (isocitrato deshidrogenasa 2) en una proporción significativa (∼50%) de los CSNI. Esta mutación se ha identificado en una gran parte de los CSNI, lo cual tiene implicaciones terapéuticas ya que se dispone de inhibidores de la IDH mutante.

Nasofaringe Anatomía La nasofaringe está situada en la cara posterior de la cavidad nasal y en la cara superior de la faringe, es anatómicamente distinta de la cavidad nasal y los senos paranasales y, a diferencia del complejo sinonasal, contiene tejido linfático y células linfoepiteliales. En la parte superior, la nasofaringe está definida por la coana ósea cubierta de mucosa y el pico del esfenoides. A partir de este borde superior, la nasofaringe se extiende inferiormente hasta el paladar blando, compuesto en gran parte por la almohadilla adenoidea limitada posteriormente por el clivus y la espina superior. Las paredes laterales incluyen las fositas de Rosenmüller, así como los orificios de la trompa de Eustaquio.

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Patología de la nasofaringe La enfermedad inflamatoria de la nasofaringe se centra principalmente en el tejido linfático y las células linfoepiteliales de las adenoides. Las infecciones bacterianas y víricas que causan la amigdalitis también infectan las adenoides, lo que puede provocar una obstrucción nasal. Las adenoides persistentemente agrandadas contribuyen a la apnea obstructiva del sueño en pacientes pediátricos y, debido a la proximidad de las adenoides a los orificios de la trompa de Eustaquio, las adenoides infectadas contribuyen a la disfunción de esta, lo que da lugar a otitis media con derrame, aguda o crónica. El tratamiento de la otitis media aguda o crónica recidivante puede incluir extirpar el tejido adenoideo, además de la inserción de un tubo de ecualizador de presión. Los tumores de la nasofaringe surgen de las estructuras que la componen, como el epitelio, las adenoides (tejidos linfoides y epiteliales) y los tejidos más profundos, como la fascia, el cartílago, el hueso y el músculo. Aunque todos los tumores de la nasofaringe son raros, los papilomas, los teratomas y los fibromas se encuentran entre los tumores benignos más diagnosticados en esta zona. El angiofibroma, un tumor vascular benigno que afecta a pacientes hombres jóvenes, es el tumor benigno más frecuente de la nasofaringe en los niños (fig. 34.24). Aunque estos tumores suelen afectar a la nasofaringe, los angiofibromas nasofaríngeos juveniles (ANJ) se originan en las células que rodean la arteria esfenopalatina y se extienden al espacio pterigomaxilar, empujando la pared posterior del seno maxilar hacia delante. El análisis molecular del ANJ muestra mutaciones activadoras frecuentes en la β-catenina, y también se describen mutaciones en el gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC), lo cual podría explicar por qué estos tumores son hasta 25 veces más frecuentes en adolescentes afectados por poliposis adenomatosa familiar. El quiste de Tornwaldt es una masa de la línea media de la nasofaringe inferior que se origina en un remanente del notocordio caudal; contiene un material gelatinoso que puede inflamarse crónicamente. En raras ocasiones, los tumores del sistema nervioso central y de la columna vertebral superior también afectan a la nasofaringe. Los tumores nasofaríngeos provocan síntomas de obstrucción nasal, otitis serosa con derrame (unilateral) y pérdida de audición conductiva

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asociada, epistaxis y secreción nasal. Hallazgos como la linfoadenopatía cervical, el dolor, el trismo y la afectación de los nervios craneales hacen pensar en un proceso maligno. El diagnóstico se facilita mediante la exploración clínica de la nasofaringe utilizando nasofaringoscopios flexibles o rígidos bajo anestesia tópica. Si la masa se visualiza fácilmente, es exofítica y no vascularizada ni pulsátil, se puede considerar la realización de biopsias en la clínica, siendo la epistaxis el principal riesgo. En caso contrario, la biopsia se realiza en el quirófano. La TC permite identificar el ensanchamiento de los agujeros de los nervios craneales, lo que indica la afectación de los nervios, y la destrucción ósea, especialmente alrededor del clivus y la parte superior de la columna vertebral, y el contraste puede dar una indicación de la vascularización del tumor. La RM es una prueba complementaria que permite evaluar la afectación de las partes blandas, la extensión intracraneal, perineural y en el seno cavernoso, y la afectación de la carótida. La cirugía es el principal tratamiento de los tumores benignos de la nasofaringe. Las técnicas endoscópicas han evolucionado hasta permitir resecciones completas con márgenes negativos de la mayoría de la patología nasofaríngea benigna sin necesidad de realizar cortes palatinos o incisiones faciales. El ANJ es un ejemplo destacado de los tumores cuyo tratamiento ha pasado de los abordajes abiertos a los endoscópicos (v. fig. 34.24). Si los tumores se embolizan, la escisión de los ANJ se realiza de 1 a 2 días después de la embolización del aporte arterial, que con mayor frecuencia surge de la arteria maxilar interna. Además de los tumores benignos, en la nasofaringe surgen cánceres, como el carcinoma nasofaríngeo, el adenocarcinoma papilar nasofaríngeo de bajo grado, el linfoma, el plasmocitoma, el rabdomiosarcoma, el schwannoma maligno, el liposarcoma, el condrosarcoma y el cordoma. El sistema de estadificación de los tumores malignos de la nasofaringe solo se aplica a los tumores epiteliales y se basa en el confinamiento del tumor dentro de la nasofaringe o en la propagación a las estructuras circundantes.1 Aunque el carcinoma nasofaríngeo supone mucho menos del 1% de los cánceres diagnosticados en Norteamérica, representa entre el 15 y el 20% de todos los procesos malignos en China y el África subsahariana. Existe una fuerte correlación con el VEB en estos países, pero la asociación entre el VEB y el carcinoma nasofaríngeo es menos frecuente en EE. UU. El sistema de clasificación histopatológica de la OMS describe tres tipos de cáncer nasofaríngeo: I. CC queratinizado. II. CC no queratinizado. III. Carcinoma indiferenciado (el subtipo más frecuente). El tipo I de la OMS representa el 20% de los tumores en EE. UU. y se asocia a la exposición al tabaco y al alcohol más que al VEB. Los tipos II y III de la OMS representan el resto de los casos en EE. UU., así como la forma endémica que se observa en el sudeste asiático. Además del VEB, se ha encontrado otro virus, el VPH, en hasta el 20% de los cánceres nasofaríngeos. La supervivencia global tiende a ser mejor en los tumores nasofaríngeos positivos al VPH, pero los análisis han sido difíciles debido a la incapacidad de controlar el estado del VEB de estos tumores. El signo de presentación más frecuente de un cáncer nasofaríngeo primario son las metástasis en los ganglios cervicales, especialmente en el nivel V y en el triángulo cervical posterior. El tratamiento primario es la radioterapia con dosis altas y quimioterapia concurrente en el tumor primario y en el cuello bilateral, incluidas las cadenas ganglionares retrofaríngeas. La radioterapia de intensidad modulada se ha convertido en un estándar para el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo, ya que da lugar a una menor incidencia de xerostomía y proporciona una mejor calidad de vida en comparación con la radioterapia convencional 3D o 2D. Un estudio del RTOG en fase II (RTOG-0225) demostró la viabilidad de la radioterapia de intensidad modulada en un entorno multiinstitucional, con un impacto positivo en la xerostomía marcado por las bajas tasas de xerostomía de grado III y IV.49

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VI  Cabeza y cuello

FIGURA 34.24  (A) Resonancia magnética (RM) axial en T1 de un angiofibroma nasofaríngeo juvenil (ANJ) que muestra afectación de la fosa infratemporal. (B) RM coronal en T1 de un ANJ que muestra la afectación de la fosa infratemporal. (C) RM sagital de un ANJ que muestra la afectación clival y nasofaríngea. (D) RM axial en T1 postoperatoria de un ANJ tras la resección de la fosa infratemporal. (E) RM sagital en T1 postoperatoria de un ANJ tras la resección clival y nasofaríngea.

La cirugía se utiliza principalmente en la enfermedad persistente del cuello y en casos seleccionados de recidiva local. La cirugía de los tumores de la línea media pequeños o recidivantes puede realizarse mediante técnicas endoscópicas endonasales; sin embargo, estas técnicas están limitadas por la incapacidad de controlar los vasos nutricios, la incapacidad de obtener márgenes adecuados y el acceso limitado a la fosa infratemporal (v. más adelante). Además, las opciones de reconstrucción vascular después de la radiación o reirradiación dentro de la nariz son muy escasas. Las operaciones maxilares transfaciales de tipo oscilante son preferibles para tumores más grandes o laterales, ya que proporcionan un acceso mucho más amplio para la escisión del tumor y la reconstrucción con transferencia de tejido libre no irradiado. Se debe investigar a fondo toda masa nasofaríngea en pacientes pediátricos, ya que la nasofaringe es el segundo sitio más frecuente para el rabdomiosarcoma. El rabdomiosarcoma es el sarcoma de partes blandas más frecuente en pacientes pediátricos y el más frecuente en cabeza y cuello. La radioterapia más la poliquimioterapia es la piedra angular del tratamiento, y la cirugía se reserva para las lesiones recalcitrantes o recidivantes. Aunque la cirugía de la nasofaringe se realiza principalmente para patologías benignas, se describen numerosos abordajes abiertos para la escisión de tumores malignos de la nasofaringe y de la región circundante de la base del cráneo. Los abordajes transpalatino transoral y transfacial con rinotomía lateral son abordajes directos que pueden ampliarse para hacer bascular la cara anterior del maxilar y del paladar o movilizar la órbita. Como complemento al abordaje transoral, las

osteotomías transmandibulares o de LeFort I con denudación medio facial y caída palatina aumentan el acceso y la visualización. Por último, los abordajes laterales, como el transmandibular y el transparotídeo, así como los abordajes laterales a distancia a través del hueso temporal y la fosa yugular, pueden utilizarse para los tumores que afectan al clivus, la sincondrosis petroclival y el vértice petroso. La cirugía endoscópica a partir de la base del cráneo de los tumores de la nasofaringe ha evolucionado significativamente en la última década y las indicaciones para su uso siguen ampliándose. Los abordajes endoscópicos presentan ventajas de iluminación y visualización magnificada, permitiendo resecciones curativas de patologías nasofaríngeas benignas y tasas de control de patologías malignas que, a menudo, igualan a los abordajes abiertos. Una de las claves para el control de los tumores nasofaríngeos benignos y malignos con abordajes endoscópicos es el cumplimiento de los principios oncológicos de obtención de márgenes negativos.

Cirugía de la base del cráneo paraselar y de la hipófisis A finales del siglo XX y principios del XXI, los abordajes a la hipófisis para la extirpación de los tumores hipofisarios evolucionaron desde el transeptal o transesfenoidal con visualización microscópica hasta el transesfenoidal endonasal con visualización endoscópica. Los abordajes endoscópicos son más rápidos y menos invasivos, con menos morbilidad. Los programas de la base de cráneo que funcionan bien se basan en la colaboración interdisciplinaria entre la otorrinolaringología y la neurocirugía para tratar las enfermedades de las áreas selar y paraselar. Las patologías primarias que afectan a la silla y a la región

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34  Cabeza y cuello paraselar son los adenomas hipofisarios, el quiste hendido de Rathke, el craneofaringioma y los meningiomas. Además de ser menos invasivas, las técnicas endoscópicas permiten una mejor visualización de las zonas supraselar y del seno cavernoso. La reconstrucción mediante tejido vascularizado, como el colgajo del tabique nasal, ha reducido las tasas de fuga postoperatoria de LCR tras la cirugía endoscópica selar o paraselar a menos del 3%.50 Con un seguimiento otolaringológico y unos cuidados postoperatorios adecuados, la función sinonasal puede mantenerse equivalente a la inicial.

Oído y hueso temporal

pueden afectar negativamente a la audición. Las TC con cortes finos que incluyen los oídos y los huesos temporales son excelentes para determinar la afectación ósea, y las RM con gadolinio detectan la propagación perineural e intracraneal. Aunque solo el 10% de los tumores primarios de oído y hueso temporal presentan metástasis en los ganglios linfáticos o a distancia, la estadificación con TC de parótida, cuello y tórax o PET/TC es la norma. Dependiendo de la localización y la extensión del cáncer dentro del oído o del hueso temporal, el drenaje ganglionar de la primera estación puede ser hacia los ganglios linfáticos de la parótida o hacia la parte superior del cuello.

Anatomía

Tratamiento de los tumores del oído y del hueso temporal

El oído externo está formado por la piel y el cartílago del pabellón auricular o pabellón de la oreja y el conducto auditivo externo cartilaginoso y óseo hasta la membrana timpánica. El oído medio es un espacio que comienza medial a la membrana timpánica y llega hasta las estructuras laberínticas y el orificio de la trompa de Eustaquio. Contiene la cadena osicular y el nervio facial. El oído interno está contenido en la porción petrosa del hueso temporal y está formado por la cóclea, los canales semicirculares y los órganos del equilibrio. El oído interno se extiende hasta el conducto auditivo interno, a través del cual los nervios craneales VII y VIII pasan al mesencéfalo.

Patología del oído y del hueso temporal

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Las enfermedades inflamatorias e infecciosas del oído son muy habituales, especialmente en la población pediátrica, debido a la frecuencia de la disfunción de la trompa de Eustaquio y a las infecciones víricas recidivantes. Las infecciones víricas y bacterianas causan otitis media y suelen ser autolimitadas o fácilmente tratables con los antibióticos disponibles; sin embargo, cada vez son más frecuentes bacterias más resistentes adquiridas en la comunidad. Las infecciones resistentes, recidivantes o crónicas se tratan con la inserción de una sonda de timpanostomía que puede ir acompañada de una adenoidectomía para las infecciones recalcitrantes. La American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (https://www.entnet.org/sites/default/ files/July2013_TubesFactSheet.pdf ) ha publicado directrices para la colocación de tubos de timpanostomía en niños. Los tumores de oído afectan al oído externo, al canal auditivo, al oído medio o a las estructuras del oído interno. Progresivamente, los tumores pasan a estadios superiores y se asocian a una peor supervivencia, ya que afectan a estructuras internas más profundas. Las neoplasias primarias del pabellón auricular y del oído externo son, en la mayoría de los casos, cánceres de piel, siendo la exposición al sol el principal factor de riesgo. Los CE tienen un peor pronóstico general que los CBC. En el conducto auditivo externo también pueden surgir adenocarcinomas de las glándulas ceruminosas y carcinomas de las glándulas salivales menores, pero son poco frecuentes. Dentro del hueso temporal, las neoplasias benignas son adenomas, tumores óseos, schwannomas, paragangliomas, neuroma acústico y meningioma. El cáncer epidermoide es el cáncer primario más frecuente del hueso temporal, siendo otras histologías el adenocarcinoma de origen en el oído medio o en el saco endolinfático y los osteosarcomas. El hueso temporal también puede verse invadido por cánceres de parótida adyacentes y por enfermedad metastásica de origen distante.

Evaluación de los tumores del oído y del hueso temporal La evaluación de los cánceres primarios del oído y del hueso temporal suele incluir el análisis anatomopatológico y la obtención de imágenes para la estadificación anatómica. Cuando se evalúan los cánceres de piel del oído externo debe evaluarse la afectación del conducto auditivo externo. La evaluación de los cánceres de oído incluye un análisis audiométrico de la función auditiva tanto en el oído afectado como en el no afectado, ya que la cirugía, la quimioterapia y la radiación

El tratamiento primario de los tumores del oído y del hueso temporal implica una cirugía que tiene como objetivo obtener márgenes óseos y de partes blandas negativos, con conservación funcional del nervio facial y de las posibles estructuras auditivas. La afectación del conducto auditivo por un tumor de oído externo cambia la planificación quirúrgica de la auriculectomía a una auriculectomía con resección primaria del hueso temporal lateral, pero la afectación mínima o la afectación del conducto auditivo bien circunscrita pueden eliminarse con seguridad con una resección en manguito. En los CE extensos que afecten al trago o al conducto auditivo externo anterior se puede plantear la parotidectomía y la disección del cuello o la radiación postoperatoria, para controlar la diseminación directa o linfática a la parótida o a los ganglios linfáticos parotídeos y para calibrar la necesidad de terapia adyuvante. La radioterapia se utiliza con menos frecuencia como tratamiento primario para los procesos malignos primarios del oído y del hueso temporal; sin embargo, es eficaz para procesos malignos cutáneos del pabellón auricular sin afectación ósea. La radioterapia adyuvante postoperatoria debe considerarse para la enfermedad en estadio III y IV, así como para los casos de mal pronóstico anatomopatológico de diseminación perineural o diseminación metastásica a múltiples ganglios linfáticos. Se puede considerar la quimiorradiación en los pacientes con márgenes positivos o ECS de los ganglios linfáticos implicados. La reconstrucción de los defectos de la oreja y el hueso temporal va desde los cierres primarios locales hasta los colgajos fasciales temporoparietales o temporales pediculados y las reconstrucciones con colgajos libres microvasculares extensos. Si hay que sacrificar el nervio facial, deben considerarse los objetivos de reconstrucción primaria y de estimulación facial. La consideración primordial tras el sacrificio del nervio facial es proteger el ojo homolateral del paciente de las abrasiones corneales. La planificación de la reconstrucción debe incluir la cobertura de las estructuras óseas y neurovasculares expuestas, el cierre de posibles fugas de LCR y la estética.

RECONSTRUCCIÓN DE CABEZA Y CUELLO La cirugía reconstructiva de cabeza y cuello (tracto aerodigestivo superior y partes blandas) presenta retos quirúrgicos únicos, aunque se han logrado grandes mejoras en las últimas décadas. Los avances en la tecnología, las habilidades y la formación han dado a los cirujanos más margen de maniobra en los procedimientos ablativos para el control locorregional de las neoplasias de cabeza y cuello y en la realización de procedimientos de rescate tras el fracaso de la radioterapia. Los objetivos de la cirugía reconstructiva de los defectos creados por la cirugía oncológica de cabeza y cuello son, en orden de prioridad: 1) separar la contaminación del tracto aerodigestivo superior de otros compartimentos críticos, como el contenido intradural, mediastínico y profundo del cuello; 2) maximizar la función, incluidos la respiración, el habla, la deglución, la visión y la audición, y 3) optimizar la forma o la estética.

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VI  Cabeza y cuello

Objetivo de reconstrucción 1: separación del tracto aerodigestivo superior de los compartimentos estériles Si no se lleva a cabo una cirugía reconstructiva cuidadosa y avanzada, la contaminación del tracto aerodigestivo superior tras extirpar el tumor puede dar lugar a complicaciones potencialmente mortales, como meningitis, encefalitis, mediastinitis, infección profunda persistente en el cuello, hemorragia, fístula faringocutánea y rotura de la arteria carótida. Por lo tanto, la reconstrucción del tracto aerodigestivo superior debe dar prioridad al cierre estanco de las heridas de la mucosa y, en algunos casos (especialmente en las zonas con alto riesgo de fuga), a la cobertura con un segundo plano.

Objetivo de reconstrucción 2: función de optimización De estos tres grandes objetivos reconstructivos, quizá el más difícil sea planificar un método reconstructivo que maximice la función. Los problemas funcionales más frecuentes tras extirpar el CCC están relacionados con el habla y la deglución. La resección de tejidos de la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe, la laringe o el esófago cervical altera la función de la deglución. La cirugía del cáncer oral o faríngeo altera el movimiento de la lengua, la apertura de la boca y la competencia oral. La pérdida de inervación (sensorial o motora, local o en la base del cráneo) también puede afectar gravemente a la deglución. Lo que complica aún más las cosas es que la deglución y la rehabilitación del habla están muy relacionadas con las vías respiratorias (incluida la permeabilidad de las vías respiratorias y la aspiración). También hay otras cuestiones funcionales que deben tenerse en cuenta, como la posición de la órbita, la permeabilidad del conducto auditivo externo, el flujo de lágrimas hacia la nariz y la permeabilidad de la trompa de Eustaquio.

Objetivo de reconstrucción 3: optimización de la forma y la estética El tercer objetivo importante de la reconstrucción de cabeza y cuello es restaurar la forma y el aspecto. La resección de algunos CCC provoca una desfiguración estética que puede tener un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes. Conocer todas las opciones de reconstrucción disponibles, incluida la transferencia de tejido libre, permite a los cirujanos reconstructivos elegir una zona donante que optimice los tres objetivos. La priorización de los objetivos reconstructivos ayuda a optimizar los planes de reconstrucción. Por supuesto, el tamaño, la forma y la ubicación del defecto previsto son importantes a la hora de tomar decisiones; sin embargo, las enfermedades asociadas del paciente, la experiencia del cirujano y la necesidad de tratamiento postoperatorio también influyen en la toma de decisiones sobre la reconstrucción. Por ejemplo, la reconstrucción de un defecto del cuero cabelludo con hueso expuesto resultante de la escisión de un tumor maligno agresivo puede ser óptima si se utiliza una cobertura capilar mediante la expansión del tejido con transferencia retardada del tejido adyacente; sin embargo, el cirujano reconstructor debe ser consciente del impacto que esto puede tener en el retraso del tratamiento adyuvante, como la radioterapia, y, por tanto, de los resultados oncológicos. Por lo tanto, los cirujanos reconstructivos deben formar parte del equipo interdisciplinario que participa en la planificación del tratamiento de los pacientes con CCC.

Opciones reconstructivas en la cirugía de cabeza y cuello Para la reconstrucción de muchas partes del cuerpo, el método más sencillo suele ser el mejor. Pero las implicaciones funcionales inherentes a la reconstrucción de cabeza y cuello obligan a que el método reconstructivo más sencillo no sea la mejor opción. El concepto de la escalera reconstructiva y el ascensor reconstructivo permite organizar varias opciones reconstructivas. El concepto de ascensor es especialmente

importante para planificar la reconstrucción de los defectos de cabeza y cuello, ya que se puede preferir la utilización de técnicas reconstructivas más avanzadas que permitan mejorar la función o el resultado oncológico.51

Por segunda intención La cicatrización por segunda intención es una excelente opción en varias situaciones clínicas de cabeza y cuello. Los defectos de la mucosa con una capa subyacente de músculo vascularizado, grasa o hueso que no se contrae hasta el punto de impedir la función pueden dejarse cerrar por segunda intención. Una de las principales ventajas de muchos procedimientos transorales, incluida la microcirugía láser transoral y la CRTO, es que los defectos importantes de la laringe y la faringe se curan por segunda intención con buenos resultados funcionales. Si se planifica la curación por segunda intención tras la resección de tumores orofaríngeos, deben cubrirse los vasos principales, incluidas las arterias carótidas interna y externa y sus ramas principales. Además, si se realiza una disección simultánea del cuello no debe haber conexiones entre este y la faringe. La cicatrización por segunda intención se utiliza para defectos de tamaño pequeño a moderado de la pared faríngea lateral, el paladar duro, la base de la lengua, la lengua superficial, la nariz externa, el cuero cabelludo y la laringe.

Cierre primario El cierre primario es una opción para reconstruir los defectos cutáneos y algunos defectos de la cavidad oral y la faringe. Para la reconstrucción facial con cierre primario, se debe intentar mantener las incisiones dentro de las líneas de tensión cutánea relajadas. Las incisiones paralelas a estas líneas respetan las unidades estéticas faciales y pueden cerrarse con la menor tensión para disminuir las cicatrices. La plastia en Z puede utilizarse para reorientar una línea de cierre desfavorable hacia una línea de tensión cutánea relajada. Para reconstruir la cavidad oral y la orofaringe debe prestarse atención al riesgo de dehiscencia asociada a la movilidad y las fuerzas musculares. Evitar que disminuya el movimiento de la lengua es una de las principales preocupaciones de la reconstrucción oral, ya que puede provocar dificultades para tragar o hablar. Además de la piel, puede utilizarse el cierre primario para las resecciones del borde de la lengua sin afectación importante del suelo de la boca, los defectos laterales mínimos de la lengua y las resecciones alveolares, especialmente si la altura mandibular está disminuida por una mandibulectomía marginal.

Injertos no vascularizados Los injertos no vascularizados, como son los injertos de piel de espesor parcial y de espesor total, los injertos de cartílago y los injertos óseos, pueden utilizarse en determinadas situaciones en las que exista un tejido vascularizado sano subyacente o circundante. La radioterapia previa en la zona receptora limita el uso de algunos injertos no vascularizados, en particular los óseos y cartilaginosos. Los injertos de piel dependen completamente de la nutrición del lecho tisular subyacente y pueden cicatrizar bien sobre el músculo, el pericondrio y el periostio. No se adaptan bien al hueso o al cartílago ni a los tejidos irradiados, infectados o hipovasculares. Los injertos de piel se utilizan en defectos superficiales de la cavidad oral, la oreja o la maxilectomía. Los injertos de piel de espesor parcial contienen la epidermis y una parte de la dermis y se obtienen con un dermatomo con un grosor de 3 a 4,5 mm. Los injertos más finos necesitan menos nutrientes para seguir siendo viables, pero también se contraen más al cicatrizar. Se suele utilizar un refuerzo no adherente impregnado de antibióticos para mantener la estabilidad entre el injerto de piel de espesor parcial y el lecho receptor durante 5 días para permitir la transmisión de nutrientes y el crecimiento capilar durante la cicatrización. Los lugares de obtención son la cara anterior y lateral de los muslos y las nalgas.

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34  Cabeza y cuello Los injertos de piel de espesor completo se caracterizan por un mejor ajuste del color, la textura y el contorno, y una menor contracción; sin embargo, las tasas de éxito son menores que con los injertos de piel de espesor parcial debido al mayor grosor necesario para la difusión. Las zonas donantes más utilizadas son la piel postauricular, el párpado superior, el cuello y la fosa supraclavicular. Ocasionalmente se necesitan injertos compuestos para la reconstrucción del cartílago y la piel del ala nasal y pueden obtenerse de la concha sin afectar significativamente al aspecto del pabellón auricular. Del mismo modo, los injertos óseos no vascularizados de la cadera o la costilla pueden utilizarse en aumentos laríngeos, nasales o mandibulomaxilares muy seleccionados, pero no suelen utilizarse en el contexto de una radioterapia previa o prevista. Como sustituto del injerto de piel puede utilizarse dermis humana acelular de cadáver que se ha preparado eliminando las células inmunógenas y dejando intacta la matriz de colágeno, con lo cual se evita la morbilidad de la zona donante.

Transferencia de tejido adyacente y colgajos locales La coincidencia de tejidos es excelente con los colgajos de piel locales, debido a su proximidad al defecto. Los diseños más utilizados son los colgajos de avance, rotación, transposición, romboides y bilobulados (fig. 34.25). Al igual que el cierre primario, los colgajos locales deben diseñarse para incorporarse a las líneas de tensión de la piel relajada. Aunque la mayoría de los colgajos locales depende del plexo subdérmico de capilares, existen colgajos locales interpolados de base axial como el colgajo paramediano de la frente, el colgajo nasolabial, el colgajo de miomucosa de la arteria facial y el colgajo nasoseptal, que pueden utilizarse para diversos defectos de la cara, la nariz, la cavidad oral y la base del cráneo.

Colgajos regionales

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Los colgajos regionales se basan en el flujo sanguíneo axial y se sitúan a una distancia considerable de la zona donante. La obtención del colgajo requiere mantener el riego sanguíneo axial, y para llegar al defecto suele ser necesario crear un túnel subcutáneo. El grado de disección de los vasos nutricios depende de la movilidad y el alcance requeridos, y debe tenerse cuidado para evitar el acodamiento o la compresión del riego sanguíneo. A pesar de los numerosos avances en la reconstrucción de cabeza y cuello en los últimos 40 años, el colgajo regional miocutáneo del pectoral mayor, descrito por primera vez para la reconstrucción de cabeza y cuello en 1979, sigue siendo una opción reconstructiva importante debido a su facilidad de extracción, su largo alcance a muchas partes de cabeza y cuello y sus componentes musculares y cutáneos sanos. El colgajo pectoral puede obtenerse como un colgajo musculocutáneo o

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como un colgajo solo muscular y se basa en la rama pectoral de la arteria toracoacromial, que entra en el músculo desde la superficie profunda, y las perforantes cutáneas a través del músculo para irrigar la piel. Tras obtener el colgajo, se crea un túnel subcutáneo desde la zona donante, sobre las clavículas, hasta el defecto. Con el tiempo, la división de las ramas del nervio pectoral asegura la atrofia del músculo para reducir el abultamiento sobre la clavícula. Los colgajos regionales más utilizados en la reconstrucción de cabeza y cuello se muestran en la tabla 34.4 y también en la figura 34.26. Actualmente, los colgajos regionales menos utilizados en la reconstrucción de cabeza y cuello son el colgajo deltopectoral, el colgajo en isla de la arteria infraclavicular, el colgajo del trapecio y el colgajo del platisma, entre otros.

Transferencia de tejido libre La transferencia de tejido libre implica la extracción de tejido compuesto de un lugar distante, junto a su riego sanguíneo, y la revascularización mediante anastomosis microvasculares de una o más arterias y venas dentro o cerca del campo reconstructivo. Las tasas actuales de éxito de los colgajos libres microvasculares de cabeza y cuello superan el 95% en los centros de gran volumen, lo que refleja las mejoras crecientes de la tecnología, la vigilancia, la formación y la experiencia. La transferencia de tejido libre permite reconstruir prácticamente cualquier defecto de cabeza y cuello, y la elección de la zona donante depende de las características del tejido necesario para la reconstrucción (p. ej., tamaño, hueso, volumen, revestimiento epitelial), así como de las consideraciones del paciente y del cirujano. Los colgajos libres más utilizados en la reconstrucción de cabeza y cuello son el de la cara radial del antebrazo, cara lateral del brazo y cara anterolateral del muslo cuando se necesitan partes blandas y revestimiento epitelial. Los colgajos libres de peroné y escápula se utilizan cuando se necesitan partes blandas, revestimiento epitelial y hueso. El recto y el dorsal ancho son útiles para grandes defectos que requieran solo músculo o músculo con piel. Dada la complejidad de la reconstrucción en cabeza y cuello, y como la primera opción para la reconstrucción con colgajo libre de un defecto puede no ser viable debido al tratamiento previo o a las consideraciones del paciente, el cirujano reconstructor debe conocer muchas zonas donantes potenciales, como las que se mencionan en la tabla 34.5. En las figuras 34.27 y 34.28 se muestran algunos de los colgajos e inserciones más utilizados. También se han descrito otros colgajos en series de casos, como el colgajo libre perforante de la arteria sural medial, el colgajo libre osteomiocutáneo anterolateral del muslo y varios colgajos cutáneos de tipo perforante. Además de las características y la composición del defecto, que guiarán la selección del colgajo, hay otras consideraciones relativas

FIGURA 34.25  Transferencia de tejido adyacente utilizada para un gran defecto del cuero cabelludo en un paciente joven no irradiado. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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VI  Cabeza y cuello

FIGURA 34.26   Ejemplo de colgajos regionales utilizados en la reconstrucción de cabeza y cuello. (A) Colgajo miocutáneo de pectoral mayor. (B) Colgajo en isla de la arteria supraclavicular. (C) Colgajo de fascia temporoparietal y colgajo de músculo temporal.

TABLA 34.4  Colgajos regionales más utilizados en la reconstrucción de cabeza y cuello NOMBRE DEL COLGAJO

SUMINISTRO VASCULAR

COMPONENTES

Pectoral mayor

Rama pectoral de la arteria toracoacromial

Isla de la arteria supraclavicular Isla de la arteria submentoniana Temporal Fascia temporoparietal

Rama supraclavicular de la arteria cervical transversal Arteria submentoniana de la arteria facial Arteria temporal profunda Arteria temporal superficial

Dorsal ancho

Arteria toracodorsal

Colgajo deltopectoral

Perforadoras intercostales de la arteria mamaria interna

Músculo Musculocutáneo Fasciocutáneo Fasciocutáneo Músculo Fascia Fasciocutánea Músculo Musculocutáneo Fasciocutáneo

TABLA 34.5  Colgajos libres más utilizados en la reconstrucción de cabeza y cuello FASCIALES O FASCIOCUTÁNEOS Cara radial del antebrazo Cara anterolateral del muslo Cara lateral del brazo Cara cubital del antebrazo Fascia temporoparietal Cara lateral del muslo

MUSCULARES O MIOCUTÁNEOS

COLGAJOS LIBRES CON HUESO

VISCERALES

Recto abdominal Dorsal ancho Gracilis Cara anterolateral del muslo con vasto lateral

Peroné Escápula (borde lateral o punta) Cara radial del antebrazo Cresta ilíaca/oblicuo externo

Yeyunal Epiplón Gastroepiploico

al paciente y a la zona donante como las cirugías previas, las pruebas preoperatorias (como la prueba de Allen para el colgajo libre de la cara radial del antebrazo y las imágenes arteriales para el colgajo libre de peroné), la longitud y el calibre del pedículo, la morbilidad de la zona donante, la preferencia del paciente y la expectativa de implantes osteointegrados en el hueso. La edad en sí misma no es una contraindicación para la reconstrucción con colgajo libre, aunque los antecedentes de colgajos libres fallidos previos, los trastornos de la coagulación o las enfermedades vasculares deben ser motivo de precaución. Quizá la zona donante más versátil para la reconstrucción de cabeza y cuello con colgajo libre sea el sistema de colgajos procedentes del sistema vascular subescapular.52 La arteria subescapular, procedente de la arteria axilar, tiene varias ramas y, por lo tanto, puede permitir varios componentes de tejido blando y duro que tienen una buena movilidad independiente y, sin embargo, una única anastomosis arterial y una única anastomosis venosa (fig. 34.29). A partir de la arteria y la vena

subescapulares pediculadas, el cirujano reconstructor puede obtener un gran número de colgajos basados en ramas: la arteria toracodorsal y la arteria circunfleja escapular (tabla 34.6). Este sistema de colgajos tiene además las ventajas de que rara vez se ve afectado por la ateroesclerosis y de que la morbilidad de la zona donante es mínima, especialmente en la población con cojera, muy anciana o frágil, en la que la extracción del peroné podría afectar gravemente a la deambulación temprana y es importante para una recuperación postoperatoria saludable.

Planificación quirúrgica virtual para la reconstrucción del esqueleto facial Cada vez se utiliza más la planificación quirúrgica virtual (PQV) para la reconstrucción maxilomandibular, aunque sus indicaciones exactas, ventajas y desventajas siguen siendo motivo de debate. El consenso sobre el valor de la reconstrucción de los defectos del esqueleto facial si están demasiado distorsionados por un traumatis-

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FIGURA 34.27  Colgajos libres utilizados en la reconstrucción de cabeza y cuello. (A) Colgajo libre de la cara

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radial del antebrazo. (B) Colgajo libre de peroné. (C) Colgajo libre de la cara anterolateral del muslo (en este caso, con un gran manguito de músculo vasto lateral). (D) Colgajo libre de escápula. (E) Colgajo libre de recto abdominal. (F) Colgajo libre de escápula y dorsal ancho.

FIGURA 34.28  (A) Recuadro de colgajo libre de la cara radial del antebrazo para defecto posterolateral del paladar duro. (B) Recuadro de un colgajo en isla de la arteria supraclavicular (regional) para el suelo de la boca y la lengua. (C) Recuadro de un colgajo libre de peroné y un defecto del suelo de la boca/lengua. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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VI  Cabeza y cuello TABLA 34.6  Colgajos individuales basados en la arteria y la vena subescapulares COMPONENTES DEL COLGAJO Colgajo fasciocutáneo escapular Colgajo fasciocutáneo paraescapular Colgajo osteofasciocutáneo escapular-paraescapular Colgajo osteofasciocutáneo de la punta de la escápula Colgajo del músculo dorsal ancho o miocutáneo Colgajo osteomusculocutáneo del dorsal ancho Colgajo muscular del serrato anterior Colgajo musculocutáneo del serrato anterior Serrato anterior con colgajo de costilla

FIGURA 34.29  Sistema de colgajos subescapulares.

RIEGO SANGUÍNEO (TODO DESDE LA ARTERIA SUBESCAPULAR) Escapular circunflejo (rama transversal) Escapular circunflejo (rama vertical) Escapular circunflejo (perforantes óseas) Toracodorsal (rama de la arteria angular) Toracodorsal Componente toracodorsal y óseo Toracodorsal Toracodorsal Toracodorsal

Cada uno de estos colgajos puede combinarse en un megacolgajo con varios componentes revascularizados con una única anastomosis arterial y una única anastomosis venosa de la arteria y la vena subescapulares.

FIGURA 34.30  Plan quirúrgico virtual para la reconstrucción de la mandíbula. (A) Diseño de la resección quirúrgica. (B) Diseño de la reconstrucción del peroné. (C) Diseño del corte de peroné específico para el paciente para ostectomía y osteotomías. (D) Modelo tridimensional y placa precurvada listos antes de la cirugía (caso diferente). Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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34  Cabeza y cuello mo o una patología para precurvar una placa es amplio. En estos casos, la PQV optimiza la oclusión y la proyección mediante el precurvado o la impresión en 3D de placas de reconstrucción y el suministro de guías de corte para la osteotomía. Se ha ensalzado el valor de la planificación en 3D en todas las reconstrucciones maxilomandibulares con el fin de disminuir el tiempo operativo y aumentar la precisión en la oclusión y el contacto hueso-hueso. Las principales desventajas de la PQV son el coste añadido y, en los procesos malignos, el mayor tiempo necesario para planificar la cirugía, así como la posibilidad de alterar el plan preoperatorio debido a hallazgos intraoperatorios relacionados con la extensión desconocida del tumor o el estado de los márgenes. La figura 34.30 muestra la PQV para la reconstrucción mandibular.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363(1):24-35. En este artículo clásico se utilizaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado (Radiation Therapy Oncology Group [RTOG] 0129) para analizar la supervivencia del subgrupo de pacientes con carcinoma epidermoide orofaríngeo (CEOF) según el estado del virus del papiloma humano (VPH). Los resultados confirmaron que los pacientes con CEOF asociado al VPH tienen una mejor supervivencia global y sin progresión. El estudio también identificó el historial de tabaquismo de más de 10 paquete-años como un factor pronóstico negativo en el OPSCC con VPH-positivo.

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Este artículo fue uno de los primeros en identificar el tipo de centro de tratamiento como un factor importante que influye en la supervivencia de los pacientes. El análisis de los pacientes de la National Cancer Database con cáncer laríngeo avanzado demostró una mayor supervivencia de los casos tratados en centros de enseñanza o investigación de alto volumen en comparación con los centros de enseñanza o investigación de bajo volumen, los centros comunitarios o los centros oncológicos comunitarios. El valor de la atención interdisciplinaria estaba implícito, ya que el alto volumen de tratamiento quirúrgico y no quirúrgico para el cáncer de laringe se correlacionaba de forma independiente con una mejor supervivencia.

Ferris RL, Blumenschein Jr G, Fayette J, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2016;375:1856-1867. La aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. de la primera inmunoterapia para el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) se basó en este estudio. El ensayo aleatorizado en fase III sobre el CECC recidivante tras el tratamiento con platino demostró que la supervivencia global mejoró en los pacientes tratados con nivolumab en comparación con el tratamiento habitual con monoterapia. La tasa de respuesta y la supervivencia sin progresión a los 6 meses prácticamente se duplicaron en los pacientes tratados con nivolumab, mientras que los efectos secundarios de alto grado se redujeron.

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Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, et al. Long-term results of RTOG 91-11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally ad­ vanced larynx cancer. J Clin Oncol. 2013;31:845-852. Se utilizaron los resultados a largo plazo de un ensayo clínico en fase III (Radiation Therapy Oncology Group [RTOG] 91-11) sobre cáncer de laringe avanzado para comparar la supervivencia entre los pacientes de los tres grupos de tratamiento: 1) inducción con cisplatino/fluorouracilo (PF) seguida de radioterapia (RT); 2) cisplatino/RT simultáneos, y 3) RT sola. Los resultados a corto plazo de este ensayo demostraron que la conservación laríngea y el control locorregional fueron mejores en los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo; sin embargo, los resultados a largo plazo no demostraron diferencias en la supervivencia sin laringectomía (a los 10 años), con una fuerte tendencia a la mejora de la supervivencia global a los 10 años en los pacientes tratados en el grupo de inducción en comparación con el grupo cisplatino/RT concurrente. Esta publicación muestra que los resultados tempranos y a largo plazo de los ensayos pueden ser contradictorios y que el análisis tardío puede alterar las impresiones sobre el mejor tratamiento.

Marur S, Li S, Cmelak AJ, et al. E1308: phase II trial of induction chemotherapy followed by reduced-dose radiation and weekly cetuximab in patients with HPV-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx—ECOG-ACRIN Cancer Research Group. J Clin Oncol. 2017;35:490-497. En este artículo se describe un ensayo en fase II (E1308) en el que se utilizó la respuesta a la quimioterapia de inducción como marcador para seleccionar a los pacientes para una dosis más baja de radioterapia en el carcinoma epidermoide orofaríngeo (CEOF) asociado al virus del papiloma humano (VPH) en estadio avanzado. El ensayo demostró una mejora significativa de la función de deglución en los pacientes tratados con radioterapia de menor intensidad e identificó un grupo de bajo riesgo (< T4, 7

*Cociente entre la incidencia observada y la incidencia en mujeres sin enfermedad proliferativa. † Cambio fibroquístico sin hiperplasia, o con hiperplasia leve o habitual. ‡ Cambio fibroquístico con hiperplasia superior a leve o habitual, papiloma, papilomatosis, adenosis esclerosante, cicatriz radial y otros hallazgos. § Cualquier diagnóstico de hiperplasia ductal o lobulillar atípicas, o ambas. CLIS, carcinoma lobulillar in situ; RR, riesgo relativo. Datos tomados de Hartmann LC, Sellers TA, Frost MH, et al. Benign breast disease and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:229; London SJ, Connolly JL, Schnitt SJ, et al. A prospective study of benign breast disease and the risk of breast cancer. JAMA. 1992;267:1780; and Dupont WD, Parl FF, Hartmann WH, et al. Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia. Cancer. 199371:1258.

o HLA es aproximadamente 4 o 5 veces superior al riesgo de cáncer de mama en la población general. Los antecedentes familiares de cáncer de mama y de hiperplasia atípica aumentan el riesgo hasta casi 9 veces el de la población general. El riesgo anual de desarrollar cáncer de mama para una mujer con HDA o HLA es del 0,5-1%/año. En estas estimaciones influyen la edad en el momento del diagnóstico, la situación respecto a la menopausia y los antecedentes familiares. La tabla 35.3 presenta un resumen de los factores de riesgo histológicos.

Antecedentes familiares de cáncer de mama y factores de riesgo genéticos Muchos estudios han evaluado la relación entre antecedentes familiares de cáncer de mama y el riesgo de cáncer de mama. Las familiares de primer grado (madres, hijas y hermanas) de pacientes con cáncer de mama tienen un riesgo de 2 a 3 veces mayor de padecer la enfermedad. El riesgo es mucho más elevado si en las familiares de primer grado afectadas de la madre o del padre el cáncer debutó antes de la menopausia y fue bilateral. En familias con múltiples miembros afectados, especialmente con cáncer bilateral y de inicio precoz, el riesgo absoluto en familiares de primer grado se acerca al 50%, compatible con una herencia autosómica dominante en esas familias. Se calcula que los factores genéticos son los responsables del 5-10% de todos los cánceres de mama, pero es posible que representen el 25% de los casos en mujeres menores de 30 años. En 1990, King et al. identificaron una región en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21) que contenía un gen de susceptibilidad al cáncer. El gen BRCA1 se descubrió en 1994; hoy se sabe que las mutaciones del BRCA1 son responsables de hasta el 40% de los cánceres familiares de mama. Un segundo gen de susceptibilidad, el BRCA2, se descubrió en 1995. Además del aumento del riesgo de cáncer mamario, las mujeres con mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 tienen más riesgo de cáncer de ovario (45% de riesgo a lo largo de la vida para las portadoras del BRCA1). Las mutaciones deletéreas del BRCA1 o del BRCA2 son infrecuentes en la población general. La frecuencia de mutaciones es aproximadamente una de cada 1.000 (0,1%) en la población de EE. UU. Algunas poblaciones, relativamente cerradas, pueden tener tasas de prevalencia más elevadas y muestran preferencia por ciertas mutaciones, denominadas mutaciones fundadoras, incluidas las mutaciones 185delAG y

5382insC del BRCA1, que se encuentran en el 1% de la población judía asquenazí (judíos de origen en Europa del Este), y la mutación C4446T de familias francocanadienses. El BRCA1 es un gen de gran tamaño, con 22 exones codificantes y más de 500 mutaciones; muchas de estas son exclusivas y limitadas a una familia concreta, lo que hace que las pruebas genéticas sean técnicamente difíciles. El BRCA1 es un gen supresor de tumores, y la susceptibilidad a la enfermedad se hereda de forma autosómica dominante. Las mutaciones en la línea germinal inactivan un único alelo heredado del BRCA1 en todas las células, y esto precede a un acontecimiento somático en las células epiteliales mamarias, que elimina el alelo restante y causa el cáncer. El producto del gen puede regular negativamente el crecimiento celular, y también está implicado en la detección y reparación del daño genético. Si una paciente presenta un cáncer de mama triple negativo, existe un riesgo ∼20% de tener una mutación en el BRAC1. Si hay antecedentes familiares de cáncer de mama y de ovario en diferentes parientes de una paciente con cáncer de mama, existe un riesgo ∼40% de tener un gen BRAC. Si una pariente tiene cáncer de mama y de ovario, el riesgo puede llegar al 80%. El gen BRCA2 está situado en el cromosoma 13 y es responsable del 30% de los cánceres de mama familiares; al contrario que el BRCA1, BRCA2 se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama en los hombres. Las mujeres con una mutación del BRCA2 tienen asimismo un riesgo del 20-30% de padecer cáncer de ovario a lo largo de sus vidas. Las mutaciones fundadoras del BRCA2 son la mutación 617delT presente en el 1,4% de la población asquenazí, la mutación 8765delAG de los francocanadienses y la mutación 999del15 en la población islandesa. En Islandia, el 7% de todas las pacientes con cáncer de mama y el 0,6% de la población general presentan la mutación 999del15. La penetrancia de un gen se asocia a la probabilidad de que portadores de mutaciones en dicho gen desarrollen realmente cáncer de mama. Las estimaciones iniciales sobre penetrancia de mutaciones en el BRCA1 y el BRCA2 fueron elevadas, pero un cálculo más reciente ha determinado ser del 56% (intervalo de confianza [IC] al 95%, 40-73%). Es razonable plantear una tasa de cáncer de mama del 50-70% para los portadores de mutaciones en el BRCA1 o el BRCA2. La anatomía patológica del cáncer de mama asociado al BRCA1 es desfavorable si se la compara con la del cáncer asociado al BRCA2, y comprende tumores de gran malignidad, negativos para receptores hormonales y aneuploides, con una mayor fracción en fase S. Hay una asociación fuerte entre el subtipo basal del cáncer de mama y las mutaciones del BRCA1. Las mujeres portadoras de una mutación en el BRCA1 que desarrollan un cáncer de mama tienen muchas probabilidades de presentar un cáncer de mama de tipo basal, el 10% de los tumores de tipo basal aparecen en mujeres con mutación en BRCA1. Esto no es cierto para los cánceres asociados al BRCA2, que son con más frecuencia positivos para receptores hormonales. Las tasas de mortalidad global de pacientes con cáncer de mama asociado al BRCA1 o BRCA2 son similares a las de mujeres con cáncer de mama esporádico. Como el riesgo de desarrollar un cáncer de mama es elevado en las portadoras de una mutación del gen BRCA, se considera que la cirugía profiláctica es la estrategia más racional. Para las mujeres que prefieran someterse a seguimiento intensivo en vez de a cirugía profiláctica se recomienda la RM. No está clara la eficacia de la quimioprevención en portadoras de mutaciones del BRCA, especialmente en mujeres con mutación en el BRCA1, que tienden a presentar cáncer de mama negativo para RE.

Factores de riesgo reproductores Se cree que las etapas reproductoras que aumentan la exposición de una mujer a los estrógenos a lo largo de la vida elevan su riesgo de cáncer de mama. Estas son menarquia antes de los 12 años, primer

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35  Enfermedades de la mama recién nacido vivo después de los 30 años, nuliparidad y menopausia después de los 55 años. Hay una reducción del 10% en el riesgo de cáncer de mama por cada 2 años de retraso en la menarquia; el riesgo se duplica con la menopausia después de los 55 años. Los casos de primera gestación a término antes de los 18 años están expuestos a la mitad del riesgo de desarrollar cáncer de mama que las mujeres cuya primera gestación se produce después de los 30 años. No hay aumento del riesgo asociado a aborto inducido. Se ha descrito que la lactancia materna reduce el riesgo de cáncer de mama, y esto podría ser secundario a una disminución del número de ciclos menstruales. Cuando se comparan con edad, género, factores de riesgo histológicos y genética, los factores de riesgo reproductores son relativamente leves en cuanto a su contribución al riesgo (RR, 0,5-2,0). Sin embargo, a diferencia de los antecedentes familiares o los factores histológicos, los factores de riesgo reproductores afectan sobremanera a la prevalencia del cáncer de mama en las poblaciones.

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Uso de hormonas exógenas Estrógenos y progesterona terapéuticos o complementarios se utilizan en distintas situaciones; las dos más frecuentes son como anticonceptivos por parte de mujeres premenopáusicas y como THS en mujeres posmenopáusicas. Otras indicaciones para su uso son irregularidades menstruales, ovarios poliquísticos, tratamientos de fertilidad y estados de insuficiencia hormonal. Los estudios han apuntado que el riesgo de cáncer de mama es mayor en consumidoras actuales o en el pasado de anticonceptivos orales, pero este riesgo disminuye a medida que aumenta el tiempo desde su suspensión. El uso del THS fue evaluado por la Women’s Health Initiative, un estudio aleatorizado, controlado y prospectivo, en el que mujeres posmenopáusicas sanas de 50 a 79 años de edad recibieron varios complementos dietéticos y vitamínicos, y THS posmenopáusico. El estudio evaluó los riesgos y los beneficios asociados al THS, la dieta baja en grasa y los suplementos de calcio y vitamina D, y sus efectos en las tasas de cáncer, enfermedad cardiovascular y fracturas asociadas a la osteoporosis. Se asignó aleatoriamente a un total de 16.608 mujeres a recibir estrógenos equinos conjugados combinados (0,625 mg/día) más acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg/día) o placebo de 1993 a 1998 en 40 centros de EE. UU. La mamografía de cribado y la exploración clínica de la mama se realizaron al inicio y después 1 vez al año. El estudio llegó a una norma de interrupción a los 5,2 años de seguimiento, momento en el cual había 245 casos de cáncer de mama (invasivo y no invasivo) en el grupo de THS combinado, frente a 185 casos en el grupo de placebo. Comparado con el placebo, la combinación de estrógeno y progesterona, en concreto medroxiprogesterona, aumentaba el riesgo de desarrollar cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con un útero indemne. Más problemático resultó el hecho de que las mujeres que recibían estrógenos y progesterona tuvieran más probabilidades de tener un diagnóstico de cáncer de mama en estadios más avanzados, observándose un notable aumento de la probabilidad de mamografías anómalas. También en la Women’s Health Initiative, 10.739 mujeres sometidas a histerectomía se distribuyeron aleatoriamente para recibir estrógenos equinos conjugados, en dosis de 0,625 mg/día, o placebo. Tras 7 años de seguimiento, ambos grupos registraban tasas similares de cáncer de mama (RR para el grupo de estrógenos, 0,8; IC al 95%, 0,62-1,04). Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento y control respecto a la necesidad de reducir el intervalo entre las mamografías de seguimiento, que fue mayor en el grupo con estrógenos equinos conjugados (36,2 frente a 28,1%). Estos datos muestran que las mujeres que reciben THS combinado, con estrógenos y progesterona, durante 5 años tienen aproximadamente un aumento del 20% en el riesgo de padecer un cáncer de mama. Las mujeres que solo toman preparados a base de estrógenos (por his-

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terectomía previa) no parecen presentar un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama.

Evaluación del riesgo A partir de los datos de casos y controles del Breast Cancer Detection Demostration Project se desarrolló un modelo para valorar el riesgo de cáncer de mama, conocido como modelo Gail. (Este modelo está disponible para uso clínico en la página http://cancer.gov/bcrisktool.) En el desarrollo del modelo, se identificaron como influencias en el riesgo de cáncer de mama factores como la edad, el grupo étnico, la edad en la menarquia, la edad con el primer recién nacido vivo, el número de biopsias mamarias previas, el número de biopsias de mama previas, la presencia de enfermedad proliferativa con atipia y el número de familiares femeninas de primer grado con cáncer de mama. El modelo no incluye información detallada acerca de factores genéticos, y es posible que subestime el riesgo para las portadoras de mutaciones del BRCA1 o BRCA2 y sobreestime el riesgo en no portadoras. No debe utilizarse en mujeres diagnosticadas de CDIS o CLIS. El modelo de Gail para el riesgo de cáncer de mama se empleó en el diseño del Breast Cancer Prevention Trial, que distribuyó aleatoriamente a las mujeres de alto riesgo (> 1,67%) a recibir tamoxifeno o placebo, y en el Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), que asignó aleatoriamente a las mujeres de alto riesgo a recibir tamoxifeno o raloxifeno. El modelo de Gail valora el riesgo de la población mediante factores no genéticos, mientras que los modelos hereditarios y familiares evalúan los factores genético y familiar de cáncer de mama. El modelo de Gail no tiene precisión para las afroamericanas, por lo que se desarrolló un modelo específico, el CARE. El modelo de Claus está basado en presunciones acerca de la prevalencia de genes de susceptibilidad al cáncer de mama de alta penetrancia. El modelo de Claus proporciona estimaciones individuales del riesgo de cáncer de mama para cada década de la vida basadas en la presencia de familiares de primer y segundo grado con cáncer de mama y la edad a la que recibieron el diagnóstico. Se han desarrollado muchos otros modelos para poblaciones específicas, todos ellos con un poder discriminatorio similar al de los modelos tradicionales no específicos. La densidad mamográfica se asocia a un alto riesgo de padecer cáncer de mama. Sin embargo, los modelos que incluyen la densidad mamaria tienen solo un poder discriminatorio mínimo. Otros factores de riesgo reconocidos que se incluyen en la mayoría, si no en todas las herramientas de valoración del riesgo, son el consumo de alcohol, el peso corporal y la actividad física. Existen varios modelos diseñados para valorar el riesgo de una persona que porta una mutación del BRCA1 o del BRCA2. Esto puede ser útil para determinar la necesidad de pruebas genéticas. El modelo de Couch predice el riesgo para una mutación del gen BRCA1. El modelo BRCAPro, creado por Myriad Genetics Laboratories, calcula el riesgo de las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2. El modelo de Tyrer-Cuzick integra factores de riesgo personales y análisis genéticos para lograr una valoración del riesgo más exhaustiva e individualizada. Estos modelos han estimado que la incidencia de mutaciones del BRCA1 o BRCA2 clínicamente significativas en la población general es de aproximadamente una por cada 300-500 personas. Las indicaciones para considerar las pruebas genéticas son diagnóstico de cáncer de mama antes de los 50 años, cáncer de mama bilateral, cáncer de mama y ovarios en la misma mujer y cáncer de mama en hombres. Otros factores que podrían constituir una indicación para las pruebas son antecedentes familiares (maternos o paternos) de dos o más personas con cáncer de mama y ovario, un familiar cercano hombre con cáncer de mama, familiares cercanos con cáncer de mama o de ovarios de aparición precoz (< 50 años) y mutaciones familiares conocidas del BRCA1 o del BRCA2. Existen calculadoras de riesgo en línea. Además de los genes BRCA1 y BRCA2, hay muchos otros genes y síndromes familiares reconocidos con menor riesgo (pero importante), de padecer cáncer de mama. El desarrollo y el coste reducido de las

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VII Mama

pruebas de paneles de múltiples genes hacen que el cribado de estos otros genes sea válido. Entre ellos se incluye la evaluación del síndrome de Li-Fraumeni (mutación del TP53), el síndrome de Cowden (mutación del PTEN) y los portadores de PALB2, CHEK2, CDH1, STK-11, NF1 y ATM. La American Society of Breast Surgeons elaboró recomendaciones para el cribado y el tratamiento de los genes menos conocidos en las Directrices de consenso sobre pruebas genéticas hereditarias para pacientes con y sin cáncer de mama (https://www. breastsurgeons.org/docs/statements/Consensus-Guideline-on-GeneticTesting-for-Hereditary-Breast-Cancer.pdf, consultado el 27 de diciembre de 2018). En el proceso de realización de las pruebas genéticas se identificará a personas con variantes de significado incierto, pero no se debe actuar en consecuencia.

Tratamiento de pacientes de alto riesgo En la práctica, los clínicos valoran los factores de riesgo y consideran aquellos que son importantes para un paciente concreto con el fin de establecer recomendaciones acerca de pruebas de cribado y prevención del cáncer de mama. Un riesgo aumentado de cáncer de mama se define como un riesgo a 5 años calculado del 1,66% o superior, empleando la calculadora de riesgos del National Cancer Institute (NCI), basada en el modelo Gail. Este es el riesgo promedio de una mujer de 60 años; se ha utilizado para diseñar los estudios de prevención de EE. UU. Esta calculadora de riesgos no es aplicable a mujeres con cáncer de mama invasivo, CDIS o CLIS, o afroamericanas. El modelo no hace ajustes según la presencia de familiares de primer grado con cáncer de mama premenopáusico o bilateral, y no se consideran las mutaciones genéticas. El clínico debe comprender que es posible que se subestime notablemente el riesgo si están presentes esos factores y el riesgo debe calcularse en el contexto de la historia clínica global de la paciente y sus antecedentes familiares. No obstante, incluso con esas limitaciones, el modelo de Gail supone un valioso punto de inicio para evaluar el riesgo de cáncer de mama. Esta valoración del riesgo puede aportar las bases de las estrategias de prevención primaria y las pruebas de cribado apropiadas para el nivel de riesgo de cada persona. Para mujeres en las que se determina que el riesgo de desarrollar un cáncer de mama es elevado, las opciones son seguimiento estrecho con exploración clínica de las mamas, mamografía y RM de mama (con un riesgo a lo largo de la vida > 20%), e intervenciones dirigidas a reducir el riesgo, como quimioprevención o bien mastectomía y/u ovariosalpingectomía bilateral profilácticas.

Seguimiento estrecho Las directrices de seguimiento para personas con alto riesgo de cáncer de mama se establecieron en 2002 por parte del National Comprehensive Cancer Network y el Cancer Genetics Studies Consortium. Estas directrices se basan principalmente en la opinión de expertos; las directrices de cribado para personas de alto riesgo no se han establecido en estudios prospectivos. Las recomendaciones para mujeres de una familia con síndrome de cáncer de mama y ovario consisten en autoexploración mamaria mensual desde los 18-20 años de edad, exploración clínica de mamas bianual desde los 25, y mamografía anual comenzando a los 25 años, o bien 10 años antes de la edad más temprana al diagnóstico de un cáncer de mama en una familiar. Sin embargo, los estudios de mujeres con mutaciones conocidas del BRCA1 o del BRCA2 han encontrado que el 50% de los cánceres de mama detectados se diagnosticaron como cánceres del intervalo; es decir, se produjeron entre las pruebas de cribado y no durante el cribado rutinario. Esta observación ha llevado a muchos grupos a añadir una RM de cribado anual a la mamografía, con recomendación de realización conjunta de ambas por parte de algunos profesionales, mientras que otros las realizan sucesivamente. Si no se ha hecho ya, se ofrece asesoramiento genético a quienes presentan antecedentes familiares importantes de cáncer de mama y ovario de aparición

precoz; esto incluye informar sobre las pruebas genéticas de paneles de múltiples genes.

Quimioprevención en el cáncer de mama Los fármacos actualmente aprobados para reducir el riesgo de cáncer de mama son los moduladores selectivos de los RE tamoxifeno y raloxifeno e inhibidores de la aromatasa (IA). El tamoxifeno se ha demostrado beneficioso para el tratamiento del cáncer de mama positivo para RE (v. «Tratamiento endocrino», más adelante). El tamoxifeno se ha utilizado como tratamiento complementario del cáncer de mama durante varias décadas, y se sabe que reduce la incidencia de un segundo cáncer primario de la mama contralateral en mujeres que reciben el fármaco como tratamiento complementario para un primer cáncer de mama. El mayor análisis global de los beneficios del tamoxifeno fue realizado por el Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Este grupo se reúne cada 5 años para revisar los ensayos sobre cáncer de mama realizados en todo el mundo. Los hallazgos de los análisis de revisión del EBCTCG han demostrado que el tamoxifeno complementario reduce el riesgo de segundo cáncer en la mama no afectada previamente en un 47%. Se han completado cuatro estudios aleatorizados prospectivos que evaluaron el tamoxifeno como quimioprevención en mujeres sanas con alto riesgo de cáncer de mama. En el estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) P-1, 13.388 mujeres de 35 a 59 años de edad con diagnóstico de CLIS y riesgo de cáncer de mama moderadamente aumentado (RR, 1,66 en 5 años), o de 60 años o más, fueron aleatorizadas a recibir tamoxifeno o placebo. Las estimaciones del riesgo se basaron en el modelo de Gail del riesgo (v. anteriormente). En este estudio, el tamoxifeno reducía el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 49% en los 69 meses de seguimiento, con una reducción del riesgo del 59% en mujeres con CLIS y del 86% en aquellas con HDA o HLA. La reducción del riesgo solo se observó en cánceres positivos para RE. El tratamiento con tamoxifeno durante 5 años no estuvo libre de efectos secundarios y complicaciones. En el brazo de tratamiento con tamoxifeno, los cánceres de endometrio secundarios a los efectos estrogénicos del fármaco sobre el endometrio se multiplicaron por 2,5 aproximadamente. La embolia pulmonar (RR, 3) y la trombosis venosa profunda (RR, 1,7) también fueron más frecuentes en las mujeres que recibieron tamoxifeno. Los datos referentes a la eficacia del tamoxifeno para reducir el riesgo de cáncer de mama en portado­ ras del BRCA1 o del BRCA2 son limitados porque no se realizaron de rutina las pruebas para comprobar la presencia de mutaciones en las participantes del estudio P-1. El tamoxifeno tiene su máxima eficacia en la reducción de la incidencia de cánceres de mama positivos para RE, de modo que su utilidad en las portadoras de mutaciones del BRCA1 (que desarrollan con más frecuencia cánceres de mama negativos para RE) es dudosa. Al mismo tiempo que el estudio NSABP P-1 se realizaron otros tres estudios de prevención con tamoxifeno, como el Tamoxifen Prevention Study italiano, el Royal Marsden Hospital Pilot Tamoxifen Chemoprevention Trial y el International Breast Cancer Intervention Study I (IBIS-I). Los estudios de Italia y del Royal Marsden no mostraron ningún beneficio del tamoxifeno, comparado con el placebo, en la reducción de la incidencia del cáncer de mama. Existían ciertas diferencias en la población del estudio y en su diseño, que podrían explicar los resultados negativos, a diferencia del estudio P-1. El estudio IBIS-I mostró una reducción del 33% en la incidencia de cáncer de mama con tamoxifeno, ligeramente menor que la del P-1 pero confirmando la utilidad del tamoxifeno para reducir el riesgo. Posteriormente, un metaanálisis de todos los estudios de prevención con tamoxifeno encontró que este reducía el riesgo de cáncer de mama en un 38%. Este análisis también confirmó el aumento del riesgo de cáncer de endometrio y de problemas tromboembólicos observado con el uso del tamoxifeno.

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35  Enfermedades de la mama El estudio NSABP P-2 (estudio STAR) comparó tamoxifeno y raloxifeno en mujeres posmenopáusicas. Esta comparación se basaba en los hallazgos del estudio MORE, que evaluó a más de 10.000 mujeres en tratamiento con raloxifeno o placebo para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. En el estudio MORE, con un promedio de seguimiento de 3 años, se observó una reducción del 54% en la incidencia de cáncer de mama, sin aumento del cáncer de útero. El estudio STAR reclutó a 19.747 mujeres con un riesgo aumentado de cáncer de mama, y demostró que el tamoxifeno y el raloxifeno reducían el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 50%, aproximadamente. El raloxifeno tenía un perfil más favorable de toxicidad, el número de cánceres de útero fue un 36% menor que los del tamoxifeno, y las mujeres que tomaban raloxifeno presentaron un 29% menos de episodios de trombosis venosa y menor incidencia de embolia pulmonar comparadas con las que tomaban tamoxifeno. Dado que hay estudios que han demostrado que los IA previenen más cánceres de la mama contralateral que el tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas con cánceres en estadios iniciales, los IA se han evaluado como profilácticos. El NCI of Canada Clinical Trials Group realizó el estudio Mammary Prevention 3 (MAP.3), en el que investigó el IA exemestano. En él, 4.560 mujeres posmenopáusicas con al menos uno de varios factores de riesgo (≥ 60 años; puntuación de riesgo a 5 años en el modelo Gail > 1,66%; HDA, HLA o CLIS previos, o CDIS previo con mastectomía) fueron asignadas aleatoriamente a exemestano o placebo. Tras una mediana de seguimiento de 35 meses, el exemestano se asoció a una reducción relativa del 65% en la incidencia anual de cáncer de mama invasivo, con 11 cánceres invasivos detectados en el grupo de exemestano y 32 en el de placebo. Reacciones adversas se registraron en el 88% de las tratadas con exemestano y en el 85% de las del grupo placebo (P = 0,003), con significativas diferencias en el desarrollo de síntomas endocrinos, digestivos y musculoesqueléticos. El exemestano no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration de EE. UU. como quimioprofiláctico, aunque presenta una recomendación de categoría 1 para la prevención del cáncer de mama en las directrices clínicas de la National Comprehensive Cancer Network.

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Mastectomía profiláctica Se ha demostrado que la mastectomía profiláctica reduce la probabilidad de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo en un 90%. Hartmann et al. realizaron una revisión retrospectiva de 639 mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama que se sometieron a la mastectomía profiláctica. Se dividió a las mujeres en un grupo de alto riesgo (n = 214) y otro de riesgo moderado (n = 425); se definió a las pacientes de alto riesgo como aquellas con antecedentes familiares indicativos de una predisposición autosómica dominante al cáncer de mama. En las mujeres de riesgo moderado, se calculó el número de cánceres de mama esperables mediante el modelo de Gail. Según este modelo, se estimó que se producirían 37,4 cánceres de mama, aunque se detectaron solo 4, con reducción del riesgo de incidencia del 89%. Para las mujeres de la cohorte de alto riesgo, el modelo de Gail subestimaría el riesgo de cáncer de mama. El número esperable de cánceres se calculó utilizando tres modelos estadísticos diferentes de un estudio control de los probandos de alto riesgo (hermanas). Tras las mastectomías profilácticas aparecieron tres cánceres de mama, con una reducción del riesgo de incidencia del 90%, como mínimo. Varios grupos han descrito estudios prospectivos en portadoras de mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 tratadas con mastectomía profiláctica, comparado con seguimiento, y han demostrado que la mastectomía es muy eficaz para prevenir cánceres de mama. Más recientemente, se han comunicado los resultados de la mastectomía reductora del riesgo y de la ovariosalpingectomía reductora del riesgo en portadoras de mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 seguidas en 22 centros pertenecientes al consorcio PROSE. Ninguna de las participantes sometidas a mastectomía reductora del riesgo desarrolló

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posteriormente un cáncer de mama, comparado con el 7% de las mujeres que no se trataron con esta cirugía. La realización de ovariosalpingectomía reductora del riesgo reducía la incidencia de cáncer de ovario del 5,8 al 1,1%, y la incidencia de cáncer de mama del 19,2 al 11,4%. La ovariosalpingectomía reductora del riesgo se asociaba con una reducción significativa de la mortalidad específica por cáncer de mama, la mortalidad específica por cáncer de ovario y la mortalidad por todas las causas. Los datos existentes indican que a las portadoras de mutaciones de los BRCA hay que plantearlas cirugías reductoras del riesgo como una estrategia para disminuir la incidencia de cánceres y mejorar su supervivencia. Las mujeres que se realizan una mamografía anual tienen una probabilidad global del 80% de sobrevivir al cáncer de mama una vez detectado este. Dado el intervalo de penetrancia del 50-60% para las portadoras de mutaciones del BRCA1 o del BRCA2, la probabilidad de que las portadoras de dichas mutaciones mueran por cáncer de mama es de aproximadamente un 10% si deciden no someterse a cirugía reductora del riesgo. Las intervenciones quirúrgicas reductoras del riesgo en mujeres sin mutaciones conocidas en BRCA1 o BRCA2 son controvertidas. Las tendencias recientes indican que cada vez más mujeres con diagnóstico nuevo de cáncer de mama optan por someterse a mastectomía profiláctica de la otra mama como estrategia de reducción del riesgo de cáncer contralateral; pero también reduce la calidad de vida. La American Society of Breast Surgeons no recomienda realizar de forma rutinaria una mastectomía contralateral en pacientes con cáncer esporádico, pero como muchas mujeres solicitan estos procedimientos, se prefiere un modelo de toma de decisiones compartida.10

Resumen: valoración del riesgo y estrategias El conocimiento de los factores de riesgo de la enfermedad aporta información sobre la patogenia y es capaz de identificar pacientes que probablemente se beneficiarán de estrategias reductoras del riesgo. Aunque el cáncer de mama puede aparecer en ambos sexos, las mujeres tienen un riesgo mucho mayor y el cáncer de mama es infrecuente en los hombres. La edad es un determinante importante del riesgo, y está incorporada en la herramienta de valoración del riesgo del NCI. Los antecedentes familiares son más significativos cuando el cáncer de mama afecta a familiares de primer grado (madres, hijas y hermanas) a una edad precoz y cuando se encuentran casos de cáncer de ovario en la misma rama de la familia. Este tipo de antecedente familiar podría entorpecer el uso de la herramienta del NCI como una valoración precisa del riesgo. Los factores de riesgo histológicos más importantes del cáncer de mama son CLIS, HDA y HLA. Los antecedentes personales de cáncer de mama predisponen al cáncer de mama contralateral, aunque los tratamientos complementarios (tratamiento endocrino y quimioterapia) reducen este riesgo.

TUMORES BENIGNOS DE LA MAMA Y ENFERMEDADES RELACIONADAS Quistes mamarios Los quistes del parénquima mamario son cavidades llenas de líquido y revestidas por epitelio cuyo tamaño oscila entre microscópicos y grandes masas palpables que contengan 20-30 ml de líquido. Como mínimo, en 1 de cada 14 mujeres se desarrolla un quiste palpable, y el 50% de los quistes son múltiples o recidivantes. No se conoce bien la patogenia de la formación de quistes, no obstante, los quistes parecen surgir de la destrucción y la dilatación de lobulillos y conductillos terminales. Los estudios microscópicos han mostrado que la fibrosis dentro de un lobulillo o en su proximidad, combinada con una secreción continuada, provoca el desdoblamiento del lobulillo y la expansión de una cavidad revestida por epitelio que contiene líquido.

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VII Mama

Los quistes se ven afectados por las hormonas ováricas, hecho que explica su variación según el ciclo menstrual. La mayoría de los quistes se produce en mujeres mayores de 35 años; la incidencia aumenta continuamente hasta la menopausia, y a partir de entonces se reduce enormemente. La formación de quistes nuevos en mujeres de edad avanzada suele asociarse con THS exógeno. Los carcinomas intraquísticos son absolutamente excepcionales. Rosemond ha comunicado que solo se identificaron tres cánceres en más de 3.000 aspirados de quistes (0,1%). Otros investigadores han confirmado esta incidencia tan baja. No hay indicios de un mayor riesgo de cáncer de mama asociado a la formación de quistes. Para confirmar que una masa palpable es un quiste, se utiliza la aspiración directa o la ecografía. El líquido del quiste puede ser de color pajizo, turbio o verde oscuro, y en ocasiones contiene desechos. Dado el bajo riesgo de malignidad dentro de un quiste, si este parece ser un quiste simple, sin alteraciones internas y con bordes lisos, no es necesario realizar una aspiración. Si la masa es compleja, puede ser necesario aspirar. Si el quiste se resuelve después de aspirar y el contenido del quiste no es manifiestamente hemático, no es necesario enviar el líquido para un análisis citológico. Si el quiste reaparece varias veces (más de dos ya es una regla razonable), debe realizarse una biopsia con aguja gruesa para valorar cualquier elemento sólido. Toda la estructura quística puede extraerse por vía percutánea con un dispositivo de aguja gruesa con aspiración.11 La extirpación quirúrgica de un quiste no suele estar indicada, pero puede ser necesaria si el quiste reaparece varias veces o si la biopsia con aguja revela hallazgos de atipia, extirpa la masa de forma incompleta o si el quiste es grande y doloroso para la paciente.

Fibroadenomas y otros tumores benignos Los fibroadenomas son tumores sólidos benignos compuestos por elementos epiteliales y estromales. El fibroadenoma es el segundo tumor más frecuente en la mama (después del carcinoma) y es el más prevalente en mujeres menores de 30 años. A diferencia de los quistes, los fibroadenomas aparecen con más frecuencia al final de la segunda década y en los primeros años de vida fértil. Los fibroadenomas casi nunca se presentan como masas nuevas en mujeres mayores de 40 o 45 años. Clínicamente, aparecen como masas firmes sencillas de mover y pueden aumentar de tamaño a lo largo de unos meses y aumentar y disminuir con el ciclo menstrual. Se deslizan fácilmente bajo los dedos del examinador y pueden ser lobulados o de contorno liso. En la escisión, los fibroadenomas son masas bien encapsuladas que es posible separar sin problemas del tejido mamario circundante. La mamografía no ayuda mucho a distinguir entre quistes y fibroadenomas, pero la ecografía sí es capaz de diferenciarlos fácilmente porque cada uno de ellos tiene unas características específicas. Los fibroadenomas son tumores benignos, aunque es posible que se desarrolle una neoplasia en los elementos epiteliales de su interior. El cáncer en un fibroadenoma recientemente identificado es absolutamente excepcional (0,2%); el 50% de los hallazgos en los fibroadenomas son CLIS, que ya no se consideran cáncer de mama en estadio 0 en la octava edición del sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), pero conllevan un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama, el 35% son carcinomas invasivos y el 15% restante son carcinomas intraductales. Cuando el diagnóstico anatomopatológico confirma que la masa mamaria es un fibroadenoma, puede tranquilizarse a la paciente, sin que sea necesaria escisión quirúrgica. Si la paciente está preocupada por la masa o si esta sigue aumentando de tamaño, puede extirparse con biopsia escisional abierta o mediante un abordaje percutáneo.11 Se distinguen dos tipos de fibroadenoma. Fibroadenoma gigante es un término descriptivo aplicado a fibroadenomas que alcanzan un tamaño inusualmente grande (habitualmente > 5 cm). El término fibroadenoma juvenil significa fibroadenomas grandes ocasionales

que se producen en adolescentes y al inicio de la edad adulta, e histológicamente es más celular que el fibroadenoma habitual. Aunque estas lesiones pueden mostrar un crecimiento notablemente rápido, la escisión quirúrgica es curativa.

Hamartomas y adenomas Los hamartomas y adenomas son proliferaciones benignas de cantidades variables de epitelio y tejido de soporte estromal. Un hamartoma es un nódulo diferenciado que contiene lobulillos apilados estrechamente y conductos extralobulillares prominentes y dilatados. En la exploración física, en la mamografía y en la inspección macroscópica, los hamartomas son indistinguibles de los fibroadenomas. Page y Anderson han descrito el adenoma o adenoma tubular como una neoplasia benigna celular de conductillos tan próximos entre sí que forman una lámina de glándulas minúsculas sin estroma de soporte. En la gestación y la lactancia los adenomas pueden aumentar de tamaño, y el estudio anatomopatológico muestra una diferenciación secretoria. Es necesaria la biopsia para establecer el diagnóstico.

Infecciones y abscesos de la mama Las infecciones de la mama se dividen en dos categorías principales, infecciones de la lactancia e infecciones subareolares crónicas asociadas a la ectasia de conductos. Se cree que las infecciones de la lactancia se producen por la entrada de bacterias al sistema de conductos a través del pezón, y están caracterizadas por fiebre, leucocitosis, eritema y dolor a la palpación. La causa más frecuente de estas infecciones es la bacteria Staphylococcus aureus, y pueden manifestarse como celulitis con inflamación y tumefacción del parénquima mamario, denominada mastitis, o en forma de abscesos. El tratamiento consiste en antibióticos y vaciamiento frecuente de la mama. Los abscesos auténticos precisan drenaje. Los métodos iniciales de drenaje deben incluir la aspiración con aguja. La incisión quirúrgica con drenaje se reserva para abscesos que no remiten tras la aspiración y el tratamiento antibiótico. En tales casos, los abscesos sueles ser multiloculados. La evaluación ecográfica contribuye a tipificar el absceso mamario y ayuda a guiar la aspiración con aguja. En mujeres que no están amamantando, puede aparecer un tipo de infección crónica recidivante en los conductos subareolares de la mama, conocida como mastitis periductal o ectasia de conductos. Este trastorno parece estar asociado con el tabaquismo y la diabetes. Las infecciones suelen ser mixtas, con flora cutánea aerobia y anaerobia. Una serie de infecciones con las alteraciones inflamatorias y las cicatrices consecuentes puede provocar la retracción o la inversión del pezón, masas en el área subareolar y, en ocasiones, fístulas crónicas de los conductos subareolares hasta la piel periareolar. Es posible que aparezcan masas palpables y alteraciones en la mamografía debidas a la infección y la cicatrización; estas pueden dificultar la vigilancia de un posible cáncer de mama. Las infecciones subareolares pueden manifestarse inicialmente por dolor subareolar y eritema leve. Si se tratan en esta fase, la aplicación de baños templados y antibióticos orales suelen ser eficaces. El tratamiento antibiótico requiere habitualmente cubrir a organismos aerobios y anaerobios. Si se ha desarrollado un absceso, es preciso realizar una incisión y drenaje del mismo, además de administrar antibióticos. La incisión y el drenaje se reservan para abscesos que no se resuelven con abordajes más conservadores. Las infecciones repetidas se tratan mediante la extirpación de todo el complejo ductal subareolar una vez se ha resuelto por completo la infección aguda, junto con la administración i.v. de antibióticos. En unos pocos casos, se producen infecciones recidivantes que precisan la escisión del pezón y la aréola. Las infecciones de la mama suelen resolverse fácil y completamente con antibióticos. Si el eritema o el edema persisten, hay que considerar el diagnóstico de carcinoma inflamatorio y se necesitará una biopsia de la piel, así como del tejido mamario subyacente.

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35  Enfermedades de la mama Papilomas y papilomatosis El papiloma intraductal único es un auténtico pólipo de los conductos mamarios, revestidos por epitelio. Los papilomas únicos se encuentran con más frecuencia en las proximidades de la aréola, pero pueden aparecer en localizaciones periféricas. La mayoría de los papilomas es menor de 1 cm, pero es posible que alcancen 4-5 cm. Puede parecer que los papilomas de mayor tamaño nacen de una estructura quística, que probablemente represente un conducto muy ensanchado. Los papilomas son los tumores benignos que con más frecuencia se asocian con el desarrollo de CDIS. Los papilomas situados cerca del pezón se acompañan a menudo de una secreción hemorrágica por el pezón. Con menos frecuencia, se presentan como una masa palpable bajo la aréola o en forma de densidad mamográfica. El tratamiento consiste en la extirpación mediante una incisión alrededor de la aréola. En los papilomas periféricos, el diagnóstico diferencial se establece entre papiloma y carcinoma papilar invasivo. Es importante diferenciar la papilomatosis de los papilomas únicos o múltiples. Papilomatosis significa hiperplasia epitelial, que aparece con frecuencia en mujeres de menor edad o se asocia con cambios fibroquísticos. La papilomatosis no está compuesta por auténticos papilomas, sino que consiste en un epitelio hiperplásico que puede ocupar conductos individuales como un auténtico pólipo, pero carece del tallo de tejido fibrovascular.

Adenosis esclerosante Adenosis significa un número mayor de pequeños conductillos terminales o ácinos. Se asocia a menudo con una proliferación de tejido estromal causante de una lesión histológica, la adenosis esclerosante, que puede confundirse con un carcinoma, macroscópica e histológicamente. La adenosis esclerosante se asocia en ocasiones con depósitos de calcio, lo que puede observarse en la mamografía con un patrón indistinguible del de las microcalcificaciones del carcinoma intraductal. La adenosis esclerosante es el diagnóstico anatomopatológico más frecuente en pacientes que se someten a una biopsia guiada por aguja debido a microcalcificaciones, según muchas series descritas. La adenosis esclerosante a menudo se incluye en la lista de lesiones de la enfermedad fibroquística; es frecuente y no se cree que tenga potencial significativo de malignidad.

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Cicatrices radiales Las cicatrices radiales pertenecen a un grupo de anomalías denominadas lesiones esclerosantes complejas. Pueden parecer similares a los carcinomas en la mamografía porque producen espiculaciones irregulares en el estroma circundante. Estas lesiones contienen microquistes, hiperplasia epitelial, adenosis y un componente prominente de esclerosis central. La anomalía macroscópica no suele tener más de 1 cm de diámetro. Lesiones de mayor tamaño pueden formar tumores palpables y producen una imagen de masa espiculada con importante distorsión de la arquitectura en la mamografía. Estos tumores pueden provocar la formación de hoyuelos en la piel al producir tracción sobre los tejidos circundantes. Por lo general, precisan ser extirpados para descartar un carcinoma subyacente. Las cicatrices radiales se asocian con un riesgo ligeramente mayor de cáncer de mama.

Necrosis grasa La necrosis grasa puede remedar un cáncer al causar una masa palpable o densidad en la mamografía, en ocasiones con calcificaciones. Es posible que la necrosis grasa aparezca tras un traumatismo de la mama o esté relacionada con intervenciones quirúrgicas o radioterapia previas. Las calcificaciones son características de la necrosis grasa, y con frecuencia también pueden verse en la ecografía. Histológicamente, la lesión está formada por macrófagos cargados de lípidos, tejido

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cicatricial y células de la inflamación crónica. Esta lesión no tiene potencial de malignidad.

EPIDEMIOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL CÁNCER DE MAMA Epidemiología Se ha estimado que en 2018 se diagnosticaron un total de 266.120 casos de cáncer de mama invasivo y 63.960 casos de cáncer de mama in situ en EE. UU. El cáncer de mama es la segunda causa de muerte por cáncer, detrás del cáncer de pulmón, con unas 40.920 muertes debidas cada año al cáncer de mama. El cáncer de mama también es un problema de salud global, con más de 2 millones de casos de cáncer de mama diagnosticados cada año en todo el mundo. La incidencia global del cáncer de mama estaba aumentando hasta 1999, aproximadamente, por el incremento de la esperanza de vida, las modificaciones del estilo de vida que aumentan el riesgo de cáncer de mama y una mayor tasa de supervivencia tras otras enfermedades. La incidencia del cáncer de mama se redujo de 1999 a 2006 en un 2% anual, aproximadamente. Se puede atribuir esta disminución a un menor uso del THS tras la publicación de los resultados iniciales de la Women’s Health Initiative, pero quizás también se deba a una reducción en el uso de la mamografía de cribado (realizada en el 70,1% de mujeres de ≥ 40 años de edad en 2000, frente al 66,4% en 2005). En el intervalo 2006-2010, las tasas de incidencia de cáncer de mama se mantuvieron estables. Las tasas de supervivencia de mujeres con cáncer de mama han mejorado continuamente en las últimas décadas, con tasas de supervivencia a 5 años del 63% a principios de la década de los sesenta, el 75% de 1975 a 1977, el 79% de 1984 a 1986, y el 90% de 1995 a 2005. La mayor reducción en las tasas de mortalidad secundaria a cáncer de mama se ha producido en mujeres menores de 50 años (reducción del 3,2%/año), aunque también han descendido en mujeres mayores de 50 años (2%/año). Se cree que esta reducción de la mortalidad por cáncer de mama es el resultado de una detección más precoz en la mamografía de cribado, una menor incidencia del cáncer de mama y mejoras en el tratamiento. La tasa de supervivencia en el cáncer de mama en estadio I es del 98,7%. El tratamiento actual del cáncer de mama está determinado por la anatomía patológica, el estadio y los avances más recientes en el conocimiento de la biología de este tipo de cáncer. Cada vez se recalca más la determinación de la biología y su situación en pacientes individuales, con la consiguiente adaptación de los tratamientos.

Anatomía patológica Cáncer de mama no invasivo Las neoplasias no invasivas de mama se dividían anteriormente en dos grandes grupos, CLIS y CDIS (cuadro 35.3). El CLIS ya no se considera una neoplasia de mama en la octava edición del sistema de estadificación del AJCC, pero se considera un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama. El CLIS se caracteriza por su confinamiento dentro del perímetro del lobulillo normal, con ácinos expandidos y ocupados (fig. 35.8A). Una variante del CLIS, el CLIS pleomorfo, se ha identificado recientemente como subtipo histopatológico diferenciado, más agresivo. Dicho subtipo presenta un pronunciado pleomorfismo nuclear en comparación con el CLIS clásico. En el CLIS pleomorfo, uno o más lobulillos son distendidos por células discohesivas con núcleos irregulares y de grado nuclear elevado. Este subtipo puede asociarse o no a comedonecrosis y calcificaciones. Si se correlaciona con él estas últimas, es posible la detección mamográfica del CLIS. La evolución natural del CLIS pleomorfo no se conoce y existe controversia sobre su tratamiento, aunque numerosos expertos mantienen que ha de abordarse mediante escisión quirúrgica similar a la del CDIS.

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VII Mama

CUADRO 35.3  Clasificación del cáncer

de mama primario

Cánceres epiteliales no invasivos Carcinoma lobulillar in situ. Carcinoma ductal in situ o carcinoma intraductal: • Tipos: papilar, cribiforme, sólido y comedoniano. Cánceres epiteliales invasivos (porcentaje del total) Carcinoma lobulillar invasivo (10%). Carcinoma ductal invasivo: • Carcinoma ductal invasivo, sin especificar (50-70%). • Carcinoma tubular (2-3%). • Carcinoma mucinoso o coloide (2-3%). • Carcinoma medular (5%). • Carcinoma cribiforme invasivo (1-3%). • Carcinoma papilar invasivo (1-2%). • Carcinoma quístico adenoideo (1%). • Carcinoma metaplásico (1%). Tumores mixtos, epiteliales y conjuntivos Tumores filodes, benignos y malignos. Carcinosarcoma. Angiosarcoma. Adenocarcinoma.

El CDIS es una lesión más heterogénea morfológicamente que el CLIS, y los anatomopatólogos distinguen cuatro tipos principales de CDIS: papilar, cribiforme, sólido y comedoniano; la figura 35.8 muestra los tres últimos. El CDIS se caracteriza por espacios definidos ocupados por células malignas, habitualmente con una capa reconocible de membrana basal formada por células mioepiteliales presuntamente normales. Los cuatro tipos morfológicos de CDIS rara vez se identifican como lesiones puras y suelen tener una morfología mixta. Los tipos papilar y cribiforme suelen ser lesiones de menor malignidad y pueden tardar más tiempo en transformarse en cánceres invasivos. Los tipos sólido y comedoniano del CDIS son por lo general lesiones de mayor malignidad. A medida que las células crecen dentro de la membrana ductal, tienden a sufrir una necrosis central. Los restos necróticos del centro de los conductos pasan por una coagulación y finalmente se calcifican, produciendo así las microcalcificaciones minúsculas, polimorfas y frecuentemente lineales que se pueden ver en la mamografía. En algunos casos, todo un árbol ductal puede estar afectado por la neoplasia maligna, y la mamografía muestra característicamente calcificaciones que pueden abarcar desde el pezón extendiéndose posteriormente al interior de la mama (denominadas calcificaciones segmentarias). El CDIS, si no se trata, se puede transformar en un cáncer invasivo, generalmente conservando la morfología de las células intraductales. En otras palabras, un CDIS cribiforme de escasa malignidad tiende a asociarse con un cáncer invasivo de escasa malignidad que conserva ciertas características cribiformes. A menudo el CDIS coexiste con cánceres invasivos y, cuando ello sucede, las dos fases malignas suelen ser morfológicamente similares.

Cáncer de mama invasivo Los cánceres de mama invasivos se distinguen por su ausencia de arquitectura organizada global con infiltración desordenada de células en una cantidad variable de estroma, o formación de láminas de células continuas y uniformes sin respetar la forma ni la función de un órgano glandular. Los anatomopatólogos dividen el cáncer invasivo en dos grandes grupos, el tipo histológico ductal y el lobulillar, lo que probablemente no sea un reflejo de la histogenia y constituya un factor

predictivo imperfecto de su comportamiento clínico. El cáncer ductal invasivo tiende a crecer en masas cohesionadas, forma anomalías definidas en la mamografía y a menudo se palpa como tumor delimitado en la mama. El cáncer lobulillar invasivo tiende a invadir la mama en filas únicas, lo que explica por qué permanece clínicamente oculto; a menudo no se detecta en la mamografía ni en la exploración física hasta que la enfermedad se ha extendido. Los patrones de crecimiento de los carcinomas ductal y lobulillar se muestran en la figura 35.9. El cáncer ductal invasivo, también denominado carcinoma ductal infiltrante, es el tipo más frecuente de cáncer de mama; representa el 50-70% de los cánceres invasivos de mama. El carcinoma lobulillar invasivo constituye hasta el 10% de todos los cánceres de mama, y cada vez se identifican y describen más cánceres mixtos, ductales y lobulillares, en los informes de anatomía patológica. Cuando los carcinomas ductales invasivos presentan características especiales, reciben un nombre acorde a esas características que muestran. Si las células infiltrantes forman pequeñas glándulas revestidas por una sola capa de epitelio anodino, se denomina carcinoma tubular infiltrante (v. fig. 35.9C). En ocasiones, las células infiltrantes secretan grandes cantidades de mucina, y parecen estar flotando en este material. Estas lesiones se llaman tumores mucinosos o coloides (v. fig. 35.9D). Los tumores tubulares y mucinosos suelen ser lesiones de escasa malignidad (grado I), cada uno de ellos representa aproximadamente el 2-3% de los carcinomas invasivos de mama. El cáncer medular se caracteriza por células invasivas abigarradas con características nucleares de grado alto, muchas mitosis y ausencia de un componente in situ (v. fig. 35.9E). Esta neoplasia forma láminas de células prácticamente como un sincitio, rodeadas de un infiltrado de pequeños linfocitos mononucleares. Los márgenes del tumor presionan la mama circundante, más que infiltrar o penetrar en el estroma. En su forma pura, solo representa cerca del 5% de los cánceres de mama; sin embargo, algunos anatomopatólogos han descrito la denominada variante medular, que comparte ciertas características propias de la forma pura del cáncer. Estos tumores son siempre de gran malignidad, negativos para los RE y los receptores de progesterona (RP) y negativos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu; HER2), un receptor de la superficie celular. Otro subtipo infrecuente de cáncer de mama que suele ser de alto grado y negativo para RE, RP y HER2 es el carcinoma metaplásico. La mayoría de los carcinomas metaplásicos son negativos para adenopatías, pero presentan alto potencial de diseminación metastásica, y se registran metástasis de novo hasta en el 10% de los casos. Incluso los carcinomas metaplásicos localizados presentan mal pronóstico. En torno al 50% registran recidivas locales o a distancia. Los tumores que carecen de expresión de RP, RE y HER2 a menudo se denominan cánceres de mama triple negativo. El perfil de expresión génica y los análisis de micromatrices han puesto de manifiesto que los cánceres de mama triple negativo son completamente distintos de otros cánceres de mama ductales y también pueden expresar marcadores moleculares presentes en células mioepiteliales o basales. Puede haber cierto solapamiento entre el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de mama de tipo basal, aunque tales categorías se desarrollaron utilizando tecnologías diferentes, por lo que no se solapan con precisión. El término cáncer de mama de tipo basal describe un subtipo específico de cáncer de mama definido por el análisis de micromatrices, mientras que cáncer de mama triple negativo es definido por la ausencia de detección inmunohistoquímica de RE, RP y HER2. Los diferentes subtipos histológicos del cáncer de mama guardan cierta relación con el pronóstico, aunque en este influyen el tamaño del tumor, su grado histológico, el estado de los receptores hormonales, el estado de HER2, la afectación de ganglios linfáticos, y otras variables pronósticas. El pronóstico del carcinoma ductal invasivo, sin especificar es variable, dependiendo del grado histológico y la expresión de marcadores moleculares. El cáncer de mama de tipo basal es con

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FIGURA 35.8  Cáncer de mama no invasivo. (A) Carcinoma lobulillar in situ (CLIS). Las células neoplásicas son pequeñas, con núcleos compactos y anodinos, y distienden el ácino pero preservan la arquitectura transversal de la unidad lobulillar. (B) Carcinoma ductal in situ (CDIS), tipo sólido. Las células son más grandes que las del CLIS y ocupan los espacios ductales, en vez de los lobulillares. Sin embargo, las células están contenidas por la membrana basal del conducto y no invaden el estroma mamario. (C) CDIS, tipo comedoniano. En el CDIS de tipo comedoniano, las células malignas del centro sufren necrosis, coagulación y calcificación. (D) CDIS, tipo cribiforme. En este tipo, puentes de células tumorales atraviesan el espacio ductal dejando espacios redondeados, en sacabocados.

frecuencia agresivo y, como es negativo para los tres receptores, no hay tratamientos dirigidos específicamente a este tipo de cáncer. Los cánceres de mama lobulillares invasivos tienen un pronóstico intermedio y el cáncer tubular y el mucinoso tienen el mejor pronóstico global. Estas generalizaciones sobre el pronóstico asociado a los diferentes subtipos histológicos solo son útiles en el contexto del tamaño tumoral, el grado y el estado de los receptores. Los modernos esquemas de clasificación basados en la determinación de marcadores moleculares y subtipo de cáncer de mama según el análisis de micromatrices están sustituyendo a las descripciones morfológicas más antiguas.

Marcadores moleculares y subtipos de cáncer de mama Hay numerosas vías y marcadores moleculares que afectan al pronóstico del cáncer de mama, como moléculas de vía de los receptores de hormonas esteroideas (RE y RP) y de la vía HER (familia HER), angiogenia, ciclo celular (p. ej., cinasas dependientes de ciclina), moduladores de la apoptosis, proteosomas, ciclooxigenasa 2, receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas, factores de crecimiento similares a la insulina (familia IGF), factor de crecimiento transformador γ, factor de crecimiento derivado de plaquetas y p53. La mayoría de estos

marcadores no se analizan de rutina en las muestras de cáncer de mama en el momento del diagnóstico ni sería viable hacerlo. La categorización del cáncer de mama según la expresión de las dianas moleculares de los tratamientos resulta práctica, y las clasificaciones resultantes parecen concordar con las clasificaciones no sesgadas basadas en la expresión génica. Los esquemas de clasificación reflejan su biología y predicen la eficacia terapéutica. La incorporación de marcadores predictivos en las pruebas rutinarias de los cánceres de mama puede ayudar a predecir qué pacientes se beneficiarían con más probabilidad de los tratamientos dirigidos a esos marcadores. El mejor ejemplo es el RE. Antes del descubrimiento del RE, todos los cánceres de mama se consideraban potencialmente sensibles al tratamiento endocrino. Ahora, se realiza una evaluación anatomopatológica del RE en todos los tumores primarios, y predice qué pacientes podrían beneficiarse del tratamiento endocrino y deberían recibirlo. Pacientes cuyos tumores son negativos para RE pueden ahorrarse el tratamiento endocrino. Un segundo factor predictivo importante en el cáncer de mama, descubierto en 1985, es la proteína HER2. Esta proteína es el producto del gen erb-B2, y está amplificada en aproximadamente el 20% de los

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VII Mama

FIGURA 35.9  Cáncer de mama invasivo. (A) Carcinoma ductal invasivo, sin especificar. Las células malignas invaden el estroma individualmente y en grupos desordenados. (B) Carcinoma lobulillar invasivo. Las células malignas invaden el estroma con un patrón característico de filas únicas y pueden formar círculos concéntricos de células en fila de a uno alrededor de conductos normales (patrón en diana). (C) Carcinoma tubular invasivo. El cáncer invade en forma de pequeños túbulos, revestidos por una sola capa de células bien diferenciadas. (D) Carcinoma mucinoso o coloide. Las células tumorales, anodinas, flotan como islas en lagos de mucina. (E) Carcinoma medular. Las células tumorales son grandes y muy indiferenciadas, con núcleos polimorfos. Las características distintivas de este tumor son el infiltrado de linfocitos y las láminas de células tumorales con una imagen sincitial.

cánceres de mama humanos. El dominio extracelular del receptor está presente en la superficie de las células cancerosas, y una enzima tirosina cinasa intracelular conecta el receptor con la maquinaria interna de la célula. El HER2 es un miembro de la familia de receptores del factor

de crecimiento epidérmico de las tirosina cinasas receptoras. La tirosina cinasa del HER2 se activa cuando el receptor de HER2 heterodimeriza con otros miembros de la familia unidos por factores de crecimiento o cuando el receptor e HER2 homodimeriza. No hay ligandos conocidos

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35  Enfermedades de la mama que se unan al receptor de HER2. La sobreexpresión de la proteína HER2 es generalmente medida en clínica mediante inmunohistoquímica y puntuada en una escala de 0 a 3+. Otro método, la fluorohibridación in situ, define directamente el número de copias del gen de HER2 y se emplea para detectar la amplificación génica. La inhibición de la función del receptor de HER2 ralentiza el crecimiento de tumores positivos para HER2 en modelos de laboratorio y en estudios clínicos. El trastuzumab y el pertuzumab son anticuerpos dirigidos al dominio extracelular del receptor de superficie de HER2, y constituyen un tratamiento eficaz en el cáncer de mama positivo para HER2 (v. «Terapia dirigida basada en el HER2», más adelante). El análisis de HER2 es actualmente una parte habitual de los informes de anatomía patológica del tumor primario, y es un marcador predictivo para los tratamientos dirigidos a HER2. Un esquema lógico de clasificación para el cáncer de mama invasivo se basa en la expresión del estado de los RE y las HER2. Tiene la ventaja de dirigir las opciones terapéuticas. Las pacientes con tumores positivos para RE reciben tratamientos endocrinos, y las afectadas por cánceres positivos para HER2 reciben tratamiento dirigido contra HER2 generalmente con quimioterapia sistémica. No obstante, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, y los distintos cánceres de mama se comportan de manera diferente. Por ejemplo, algunos tumores positivos para RE son insidiosos y no suponen un riesgo vital, mientras que otros tumores positivos para RE son muy agresivos. En un intento de subdividir mejor la enfermedad, los investigadores están contemplando la evaluación global de la expresión génica mediante micromatrices; estas consisten en sondas de oligonucleótidos dirigidas a prácticamente todas las secuencias conocidas de ADN en el genoma humano. Se están desarrollando otros métodos similares, basados en polimorfismos de un solo nucleótido en el ADN del cáncer y los perfiles de las proteínas expresadas, para refinar la clasificación del cáncer y dirigir el tratamiento. La figura 35.10 muestra una prueba típica de micromatrices, conocida habitualmente como mapa de calor; los colores indican el nivel de expresión génica. Este retrato de la enfermedad muestra la diferencia entre tumores positivos y negativos para RE, y subraya el concepto moderno de que la subdivisión no solo precisa definir los distintos grupos de cáncer de mama, sino también dirigir el tratamiento. En la figura 35.10, los tumores positivos para HER2 forman dos grupos (de color verde en la parte superior), aunque estos grupos están fusionados en muchas descripciones. Los tumores positivos para HER2 se agrupan de forma similar y responden a los inhibidores del receptor HER2 (p. ej., trastuzumab y pertuzumab). Un hallazgo inesperado es la exclusividad de los tumores que son negativos para RE y HER2. Estos tumores, que también son negativos para RP, se denominan cánceres triple negativo. Expresan proteínas comunes a las células mioepiteliales en la base de los conductos mamarios, y también se denominan cánceres de tipo basal (v. anteriormente). Las mujeres portadoras de una mutación perjudicial en el BRCA1 (pero no en el BRCA2) tienen muchas más probabilidades de desarrollar un cáncer de tipo basal (triple negativo) que de otros subtipos. Además de ser utilizados para clasificar los subtipos de cáncer de mama, los marcadores moleculares se utilizan con el fin de seleccionar pacientes para tratamientos sistémicos (p. ej., quimioterapia, tratamiento endocrino) y para predecir la respuesta tumoral a estos tratamientos farmacológicos. El ejemplo más sencillo es el uso del estado de RE o HER2 para predecir la respuesta al tratamiento endocrino o al trastuzumab. Las pruebas de micromatrices utilizan miles de genes transcritos (ARN mensajero) para conseguir una instantánea del fenotipo molecular del cáncer de esa persona. Para adaptar esta tecnología a la clínica, los investigadores han seleccionado grupos esenciales de productos génicos que logran la misma capacidad predictiva que un análisis no sesgado de todo el genoma. El más utilizado en EE. UU. es una prueba de 21 genes que puede utilizarse en material tumoral inmerso en parafina procedente de las piezas quirúrgicas de mama

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FIGURA 35.10  Representación en micromatrices del cáncer de mama humano. Esta imagen de la expresión génica global se denomina mapa de calor, donde los tonos rojos indican una gran expresión génica y los tonos azules denotan escasa expresión génica respecto a la media de muestras de tejido. Las muestras de tejido están presentes a lo largo de la parte superior, en columnas, y los genes individuales están dispuestos en filas en el lateral; la intersección es un gen concreto en una muestra determinada. Un algoritmo informático de agrupamiento alinea las muestras con una expresión génica similar y los genes con patrones de expresión similar en las muestras (agrupamiento doble). Esta figura presenta una imagen no sesgada del cáncer de mama según su expresión génica. El dendrograma en la parte superior representa el grado de similitud de las muestras de tejido: amarillo, epitelio mamario normal; azul, predominantemente cánceres positivos para RE; rojo, cánceres de tipo basal o triple negativo, y verde, cánceres positivos para HER2 (en dos grupos definidos por el grado de infiltrado linfocítico). Las bandas de la parte superior indican el grado (los tonos morados oscuros representan grados más altos), la expresión de RE (el morado es positivo; el verde es negativo) y HER2 (el morado es positivo; el verde es negativo). Se determinó una mutación de BRCA1 por otros motivos en este experimento. HER2, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2; RE, receptor de estrógenos. (Por cortesía de la Dra. Andrea Richardson, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA.)

(prueba Oncotype DX, puntuación de recidiva con 21 genes). Diseñada en principio para predecir la recidiva de cánceres de mama positivos para RE y con ganglios negativos, la prueba de puntuación de recidiva con 21 genes proporciona un índice de recidiva en el cáncer de mama positivo para RE que se usa clínicamente con el fin de determinar si las mujeres con cáncer de mama positivo para RE de alto riesgo deberían recibir quimioterapia complementaria además del tamoxifeno u otros tratamientos endocrinos (v. «Tratamiento endocrino», más adelante). Otra prueba poligénica para determinar el pronóstico es la prueba MammaPrint. Esta prueba analiza datos de 70 genes para desarrollar un perfil de riesgo. La prueba proporciona una lectura simple de enfermedad de alto o bajo riesgo. Esta herramienta puede emplearse para la valoración del riesgo en pacientes con tumores positivos o negativos para RE. Es probable que las pruebas basadas en combinaciones

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esenciales de genes se utilicen cada vez más para orientar las decisiones clínicas del tratamiento del cáncer de mama.

Otros tumores de la mama Tumores filodes.  Los tumores mixtos, de tejido conjuntivo y epitelio, constituyen un grupo importante de tumores primarios infrecuentes de la mama. En un extremo de la gama está el fibroadenoma benigno, caracterizado por una proliferación de tejido conjuntivo y un componente variable de elementos ductales, que pueden parecer comprimidos por remolinos de elementos fibroblásticos. Los tumores filodes son clínicamente más difíciles, y contienen una proliferación bifásica de estroma y epitelio mamario. Anteriormente denominados cistosarcoma filodes, ahora estos tumores se denominan tumores filodes en reconocimiento a su evolución, habitualmente benigna. Sin embargo, con mayor celularidad, bordes invasivos y apariencia sarcomatosa, estos tumores se clasificarían como tumores filodes malignos. Los tumores filodes benignos son masas lobuladas de consistencia firme y tamaño variable, con un promedio de unos 5 cm (más grandes que el fibroadenoma promedio). Histológicamente, estos tumores son similares a los fibroadenomas, pero el estroma en espirales forma hendiduras de mayor tamaño revestidas de epitelio que remedan grupos de estructuras en forma de hojas. El estroma es más celular que un fibroadenoma, pero los fibroblastos son anodinos y las mitosis poco frecuentes. En la mamografía, estas lesiones aparecen en forma de densidades redondeadas con márgenes lisos, y son indistinguibles de los fibroadenomas. La ecografía puede revelar una estructura discreta con espacios quísticos. El diagnóstico está indicado por su mayor tamaño, la historia clínica de crecimiento rápido y su aparición en pacientes de más edad. El análisis citológico no es fiable para diferenciar entre tumores filodes de escasa malignidad y fibroadenomas. Se prefiere la BAG, aunque es difícil clasificar los tumores filodes entre un potencial de malignidad intermedio y benignos solo con una muestra limitada. La mejor forma de establecer el diagnóstico definitivo es la biopsia por escisión, seguida de una revisión anatomopatológica exhaustiva. La escisión local de un tumor filodes benigno es curativa, al igual que en los fibroadenomas. Los tumores intermedios, también denominados tumores filodes limítrofes, son aquellos en los que resulta difícil asignar una clasificación de benignidad. Estos tumores se tratan mediante escisión con bordes negativos (a menudo se sugiere que sean de 1 cm, como mínimo) para prevenir las recidivas locales. Los pacientes afectados tienen cierto riesgo de sufrir recidivas locales, con más frecuencia en los 2 años siguientes a la escisión, y un seguimiento estrecho con exploración y pruebas de imagen permite la detección precoz de las recidivas. En el otro extremo del espectro de los tumores mixtos de tejido conjuntivo y epitelio se sitúan los sarcomas estromales claramente malignos. Los tumores filodes malignos presentan características como atipia celular, elevado número de mitosis y proliferación estromal, cuya extensión es el principal factor de predicción de supervivencia. Se tratan de modo similar a los sarcomas de tejidos blandos que aparecen en el tronco o las extremidades. Se recomienda la escisión quirúrgica completa de todo el tumor, con reborde de tejido normal. Cuando el tumor es grande en relación con el tamaño de la mama, es posible que se requiera mastectomía total. Cuando se realiza la mastectomía y los bordes son negativos, no es aconsejable la radioterapia. Si los bordes son problemáticos o están próximos, si el tumor afecta a la fascia o la pared torácica y si es muy grande (> 5 cm), se considera la radioterapia de la pared torácica. Cuando solo se efectúa una escisión local amplia, se recomienda radioterapia complementaria. Como en otros sarcomas de tejidos blandos, no es necesaria la extirpación de ganglios linfáticos regionales para determinar el estadio ni para el control locorregional. Las metástasis de tumores filodes malignos se producen por diseminación hematógena: localizaciones frecuentes son los pulmones, el hueso, las vísceras abdominales y el mediastino. Los fármacos sistémicos utilizados en los sarcomas han tenido un éxito mínimo.

Angiosarcoma.  El angiosarcoma, un tumor vascular infrecuente (1% de todos los tumores de mama), puede aparecer de novo en el parénquima de la mama o bien dentro de la dermis mamaria tras la radiación por un cáncer de mama. También se han observado angiosarcomas en la extremidad superior de pacientes con linfoedema, históricamente de 10 a 15 años después de mastectomías radicales y radioterapia. Los angiosarcomas que aparecen sin radioterapia o cirugía previas (angiosarcomas primarios) por lo general forman una masa mal definida en el parénquima mamario. Por el contrario, los angiosarcomas causados por radioterapia previa (angiosarcomas secundarios) aparecen en la piel radiada en forma de proliferaciones vasculares purpúreas que pueden pasar desapercibidas durante un tiempo. El desarrollo de un angiosarcoma en el brazo homolateral a la cirugía se denomina síndrome de StewartTreves y es secundario a un linfoedema de larga duración. El diagnóstico diferencial se establece habitualmente entre angiosarcoma maligno y proliferación vascular atípica en la piel radiada. Histológicamente, el tumor está compuesto por ovillos anastomóticos de vasos sanguíneos en la dermis y la grasa subcutánea superficial. Los vasos atípicos y enmarañados invaden la dermis y la grasa subcutánea. En estos tumores, el grado se establece según la imagen y el comportamiento de las células endoteliales asociadas. Núcleos polimorfos, mitosis abundantes y apilamiento de las células endoteliales que revisten los vasos neoplásicos son característicos de las lesiones de mayor malignidad. Aunque apenas se observa en los hemangiomas, la necrosis es frecuente en los angiosarcomas de gran malignidad. Clínicamente, el angiosarcoma inducido por la radiación se identifica como una erupción elevada de color marrón rojizo o púrpura dentro de los portales de la radioterapia y en la piel de la mama o la pared torácica. Cuando el proceso avanza, pueden predominar los tumores que protruyen desde la superficie cutánea. La mamografía es negativa en la mayor parte de los angiosarcomas. En ausencia de enfermedad metastásica en la evaluación inicial, se realiza una intervención quirúrgica que asegure que los bordes sean negativos, habitualmente por mastectomía total. Es posible que sea necesario un injerto de piel de espesor parcial o bien un colgajo musculocutáneo para reemplazar el gran defecto de piel causado por la intervención. Las metástasis en los ganglios regionales son absolutamente excepcionales y no es preciso el vaciamiento axilar. Las pacientes siguen teniendo un riesgo alto de recidiva local tras la resección del angiosarcoma. Para pacientes que presentan un angiosarcoma primario de la mama, la radioterapia resulta útil como tratamiento locorregional. La diseminación metastásica se produce por vía hematógena, con más frecuencia a pulmones y hueso y menos frecuentemente a vísceras abdominales, cerebro, o la otra mama. La quimioterapia adyuvante suele recomendarse y es posible que mejore el pronóstico de pacientes con angiosarcoma. Los angiosarcomas pueden dividirse en lesiones de grado bajo, intermedio y alto, siendo la supervivencia correspondiente del 91, 68 y 14%, respectivamente.

ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE MAMA El estadio del cáncer de mama se determina clínicamente por exploración física y pruebas de imagen antes del tratamiento, o bien mediante estudio anatomopatológico del tumor primario y los ganglios linfáticos regionales después del abordaje quirúrgico definitivo. La estadificación se realiza para agrupar pacientes en categorías de riesgo que definan el pronóstico y guíen las recomendaciones terapéuticas para pacientes con un pronóstico similar. El cáncer de mama se clasifica con el sistema de clasificación tumor-ganglio-metástasis (TNM), que agrupa a los pacientes en cuatro estadios según el tamaño del tumor primario (T), el estado de los ganglios linfáticos regionales (N) y la presencia o ausencia de metástasis a distancia (M). El sistema más utilizado es el del AJCC. Este sistema se actualiza cada 6-8 años para reflejar el conocimiento más reciente del comportamiento de los tumores. La tabla 35.4 presenta la clasificación TNM.12 Con la octava edición de

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TABLA 35.4  Clasificación TNM del cáncer de mama (estadificación anatomopatológica) Tumor primario (T) TX T0 Tis Tis (CDIS) Tis (CLIS) Tis (Paget) T1 T1mi T1a T1b T1c T2 T3 T4 T4a T4b T4c T4d

No es posible evaluar el tumor primario Sin evidencia de tumor primario Carcinoma in situ CDIS CLIS Enfermedad de Paget del pezón no asociada con carcinoma invasivo ni carcinoma in situ (CDIS y/o CLIS) en el parénquima mamario subyacente Tumor ≤ 20 mm en su dimensión mayor Tumor ≤ 1 mm en su dimensión mayor Tumor > 1 mm pero ≤ 5 mm en su dimensión mayor Tumor > 5 mm pero ≤ 10 mm en su dimensión mayor Tumor > 10 mm pero ≤ 20 mm en su dimensión mayor Tumor > 20 mm pero ≤ 50 mm en su dimensión mayor Tumor > 50 mm en su dimensión mayor Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica y/o la piel Extensión a la pared torácica, sin incluir solo adherencia o invasión del músculo pectoral Ulceración y/o nódulos satélite homolaterales y/o edema de la piel T4a y T4b Carcinoma inflamatorio

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Ganglios linfáticos regionales (N) pNx No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales pN0 Sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales pN0(i−) No hay metástasis histológicas en los ganglios linfáticos regionales, inmunohistoquímica (IHQ) negativa pN0(i+) Células malignas en uno o más ganglios linfáticos regionales, no superiores a 0,2 mm pN0(mol−) No hay metástasis histológicas en los ganglios linfáticos regionales; hallazgos moleculares negativos (IHQ) pN0(mol+) Hallazgos moleculares positivos (RT-PCR), pero no se detectan metástasis mediante la histología ni la IHQ pN1 Micrometástasis; o metástasis en 1-3 ganglios axilares; y/o en ganglios mamarios internos con metástasis detectadas en la biopsia del ganglio linfático centinela, pero no identificadas clínicamente pN1mi Micrometástasis (> 0,2 mm y/o > 200 células; pero ninguna > 2,0 mm) pN1a Metástasis en 1-3 ganglios axilares; como mínimo una metástasis > 2,0 mm pN1b Metástasis en los ganglios mamarios internos o micrometástasis o macrometástasis detectadas por la biopsia del ganglio linfático centinela (no identificadas clínicamente) pN1c Metástasis en 1-3 ganglios axilares y en los ganglios mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis detectadas por la biopsia del ganglio linfático centinela pero no identificadas clínicamente pN2 Metástasis en 4-9 ganglios axilares; o en los ganglios linfáticos mamarios internos detectadas clínicamente en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares pN2a Metástasis en 4-9 ganglios axilares (como mínimo un depósito tumoral > 2,0 mm) pN2b Metástasis en los ganglios linfáticos mamarios internos detectadas clínicamente en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares pN3 Metástasis en ≥ 10 ganglios axilares; o en ganglios infraclaviculares (ganglios axilares del nivel III); o en ganglios linfáticos mamarios internos homolaterales detectadas clínicamente junto con uno o más ganglios axilares positivos del nivel I o II; o en > 3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos mamarios internos, con micro- o macrometástasis detectadas por biopsia del ganglio linfático centinela pero no identificadas clínicamente; o en los ganglios linfáticos supraclaviculares homolaterales Metástasis a distancia (M) M0 cM0(i+)

M1

Sin evidencia clínica ni radiológica de metástasis a distancia Sin evidencia clínica ni radiológica de metástasis a distancia, pero hay depósitos de células tumorales detectados por técnicas moleculares o microscópicamente en la sangre circulante, la médula ósea o en otros tejidos ganglionares no regionales cuyo tamaño no supera 0,2 mm en un paciente sin síntomas ni signos de metástasis Metástasis a distancia detectables, determinadas por los métodos clínicos y radiológicos clásicos y/o demostradas en el estudio anatomopatológico, de tamaño superior a 0,2 mm

CDIS, carcinoma ductal in situ; CLIS, carcinoma lobulillar in situ; IHQ, inmunohistoquímica; RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Tomado de Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York: Springer-Verlag; 2010.

la AJCC la estadificación se ha vuelto mucho más compleja, ya que incluye la T, la N y la M, así como marcadores biológicos (RE, RP y HER2), el grado histológico y, donde corresponda, la puntuación Oncotype Dx. Por ejemplo: un tumor con la misma estadificación TNM y marcadores moleculares pero con diferentes puntuaciones en el

Oncotype Dx puede tener diferentes estadios. Lo mejor es utilizar un sitio web de estadificación para determinar el estadio (https:// cancerstaging.org/About/news/Pages/Updated-Breast-Chapter-for8th-Edition.aspx). Las metástasis en ganglios axilares homolaterales predicen el pronóstico tras el tratamiento quirúrgico con más precisión

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VII Mama

que el tamaño tumoral. Antes de la incorporación de los tratamientos sistémicos al arsenal terapéutico del cáncer de mama, el tratamiento con cirugía sola reveló una reducción casi lineal de la tasa de supervivencia paralela a la afectación de los ganglios linfáticos. Aunque la determinación del estadio es una parte importante de la valoración inicial de la paciente con cáncer de mama, tradicionalmente se ha basado en variables anatómicas sin otros factores pronósticos importantes. La nueva forma de estadificación debe registrar variables tales como el grado tumoral, el estado de RE, RP, HER2, las células tumorales circulantes, las células tumorales diseminadas (médula ósea), la puntuación de recidiva multigénica y la respuesta a la quimioterapia. En los sistemas de estadios cTNM (clínico) y pTNM (anatomopatológico) se utilizan algunos prefijos y sufijos para designar casos especiales. Estos no afectan al estadio, pero indican que deben analizarse por separado. Incluyen el sufijo «m», que significa tumores primarios múltiples, pT(m) NM, el prefijo «y», que señala pacientes que han recibido un tratamiento sistémico antes de la cirugía, ypTNM, y el prefijo «r», que indica tumor recidivante, rTNM. En la práctica clínica, los médicos utilizan los estadios anatómicos además de factores biológicos importantes para determinar el riesgo y dirigir las recomendaciones terapéuticas.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL CÁNCER DE MAMA Perspectiva histórica Hacia la mitad del siglo XX, se creía que el cáncer de mama surgía en la mama y se extendía a otras localizaciones básicamente por diseminación centrífuga. Según este modelo, se preveía que las intervenciones quirúrgicas más extensas reducirían la mortalidad al extirpar la enfermedad locorregional antes de que pudiera diseminarse a otros lugares. Este modelo recibió en parte el respaldo de los resultados de la mastectomía radical de Halsted, que fue la primera cirugía que demostró mejoras en la supervivencia del cáncer de mama respecto a la escisión local de los tumores. Introducida en la última década del siglo XIX, la mastectomía radical suponía extirpar la mama, la piel por encima de esta y los músculos pectorales por debajo, junto con los ganglios linfáticos regionales a lo largo de la vena axilar hasta el ligamento costoclavicular. La intervención requería a menudo un injerto de piel para cubrir el gran defecto cutáneo creado. Esta estrategia estaba bien aplicada a la biología del cáncer de mama de la época, cuando la mayoría de los tumores estaban muy avanzados localmente, a menudo con afectación de la pared torácica o la piel y enfermedad extensa en los ganglios axilares. La mastectomía radical mejoró el control local y condujo a una mayor población de supervivientes a largo plazo. La mastectomía radical continuó siendo el tratamiento fundamental hasta la década de los setenta. Muchas mujeres seguían muriendo de un cáncer de mama metastásico tras la mastectomía radical, incluso con intervenciones quirúrgicas más extensas, incluyendo mastectomía radical con resección en bloque de los ganglios mamarios internos y supraclaviculares. Esto llevó finalmente a un cambio, de la teoría de la diseminación centrífuga primaria a la teoría, más moderna, de que el cáncer de mama se extiende centrífugamente a las estructuras adyacentes, y a localizaciones distantes a través de los vasos linfáticos y sanguíneos. En la era actual, el tratamiento del cáncer de mama comprende abordajes locales y regionales (cirugía y radioterapia) junto con tratamientos médicos diseñados para atajar la enfermedad sistémica. Las estrategias terapéuticas múltiples fueron las primeras que demostraron mejoras significativas en el control locorregional y la supervivencia. A medida que el cáncer de mama se detectaba en estadios más precoces, la mastectomía radical se abandonó a favor de estrategias quirúrgicas más conservadoras, combinadas con radioterapia. Ello ha generado importantes reducciones en la extensión de la cirugía necesaria para el

control local del cáncer de mama, con disminuciones de la morbilidad asociada al tratamiento. El cáncer de mama se considera una enfermedad heterogénea, y las estrategias terapéuticas actuales se orientan según las características moleculares del tumor de cada paciente, así como por su tamaño y localización.

Estudios quirúrgicos del tratamiento local en el cáncer de mama operable Mastectomía radical frente a mastectomía total, con o sin radioterapia El estudio NSABP B-04 distribuyó aleatoriamente a pacientes con ganglios clínicamente negativos a someterse a mastectomía radical, mastectomía total con radioterapia de la pared torácica y los ganglios regionales, o solo mastectomía total con vaciamiento axilar diferido si los ganglios aumentaban clínicamente de tamaño. Las pacientes no reciben tratamiento sistémico. Las pacientes con ganglios positivos clínicamente se distribuyeron aleatoriamente en grupos de mastectomía radical y mastectomía total con radioterapia de la pared torácica y los linfáticos regionales. A los 25 años del seguimiento, la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) resultaron equivalentes en todos los brazos de tratamiento en los grupos con ganglios positivos y negativos. En las pacientes con ganglios clínicamente negativos que se sometieron a mastectomía radical, se encontró que el 38% tenía metástasis ganglionares en el momento de la cirugía, pero solo el 18% de pacientes con mastectomía local sin disección axilar ni radioterapia desarrolló recidivas axilares que precisaran un vaciamiento diferido. Las mujeres con recidivas en el lecho axilar y resección diferida de los ganglios axilares obtuvieron resultados muy malos. Sin embargo, la SG fue equivalente en los tres grupos.

Mastectomía frente a tratamiento conservador de la mama Seis estudios clínicos prospectivos, que incluían más de 4.500 pacientes, compararon la mastectomía y el tratamiento conservador de la mama (tabla 35.5). En ningún caso se observó beneficio en cuanto a supervivencia con mastectomía, en comparación con la conservación de la mama. El mayor de ellos, el NSABP B-06, adscribió a 1.851 pacientes con tumores de hasta 4 cm de diámetro y ganglios linfáticos clínicamente negativos. Las pacientes fueron aleatorizadas a mastectomía radical modificada, solo tumorectomía o tumorectomía con radioterapia postoperatoria de la mama, sin dosis extra en el foco axilar. Todas las pacientes con ganglios axilares histológicamente positivos recibieron quimioterapia. A los 20 años de seguimiento, la SLE y la SG resultaron iguales en los tres grupos de tratamiento. El NSABP B-06 aportó una valiosa información sobre las tasas de recidiva homolateral del cáncer de mama con la tumorectomía, con o sin radioterapia. A los 20 años de seguimiento, las tasas de recidiva local fueron del 14,3% en mujeres tratadas con tumorectomía y radioterapia, y el 39,2% en mujeres tratadas solo con tumorectomía (P  30 pg/ml). En raras ocasiones, los pacientes con HPT primario normohormonal pueden tener niveles de PTH menores de 30 pg ml, lo que se atribuye a fragmentos de PTH no detectados por los análisis actuales de PTH o a una forma temprana de HPT primario.17 Otras teorías sobre la falta de elevación de PTH son un punto de ajuste del calcio más alto, la secreción pulsátil de PTH y la presencia de fragmentos de PTH no medidos pero activos.25

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38  Glándulas paratiroideas TABLA 38.4  Evaluación de los pacientes

con HPT primario sospechado o confirmado PRUEBAS Pruebas analíticas Calcio total sérico PTH intacta Creatinina, VFG 25-hidroxivitamina D Calcio ionizado Albúmina

Fosfato sérico Fosfatasa alcalina Pruebas urinarias Calcio y creatinina en orina de 24 h

Si calcio urinario  1 mg/dl por encima del límite superior de la normalidad. • Edad  1.000 pg/ml

Normal = 10-25 pg/ml Tumor = > 160 pg/ml Normal = < 200 pg/ml Tumor = 225-2.000 pg/ml

Sustancia P, serotonina

Somatostatinoma: diabetes, litiasis biliar, esteatorrea VIPoma: diarrea secretora profusa, hipopotasemia, acidosis metabólica, hipoclorhidria Tratamiento dirigido a los síntomas de presentación Ninguno

Gastrina, péptidos relacionados con la ACTH

Gastrinoma: hipersecreción ácida, úlceras gástricas/ duodenales, diarrea

Normal = < 100 pg/ml Sospechosas = > 1.000 pg/ml con prueba de secretina, un aumento > 200 pg/ml es diagnóstico

A (α)

10%

Periférica

Distribución uniforme

Glucagón (glicentina, TRH, CCK, endorfina, PP, pancreastatina)

B (β)

70%

Central

Cuerpo/cola

D

5%*

D2

5%*

Distribución uniforme Distribución uniforme

Distribución uniforme Distribución uniforme

Insulina (TRH, CGRP, amilina, pancreastatina, prolactina) Somatostatina (metencéfalo) VIP

F

15%

Periférica

E C G

< 1%

Distribución uniforme No aplicable

Cabeza y apófisis unciforme Distribución uniforme Cabeza, apófisis unciforme, duodeno

No presente en estados fisiológicos normales

SÍNDROME TUMORAL ASOCIADO

PP

> 5 µU/ml en caso de hipoglucemia

NA NA

*Masa combinada de células D y D2 de los islotes. ACTH, corticotropina; CCK, colecistocinina; CGRP, péptido relacionado con el gen de calcitonina; NA, no aplicable; PP, polipéptido pancreático; TRH, hormona liberadora de tirotropina; VIP, péptido intestinal vasoactivo; VIPoma, tumor secretor de VIP. Adaptado de Bonner-Weir S. Anatomy of the islet of Langerhans. In: Samols E, ed. The Endocrine Pancreas. New York: Raven Press; 1991:16; y Marx M, Newman JB, Guice KS, et al. Clinical significance of gastrointestinal hormones. In: Thompson JC, Greeley GH Jr, Rayford PL, et al, eds. Gastrointestinal Endocrinology. New York: McGraw-Hill; 1987:416.

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Glucagón

FIGURA 39.2  Diagrama de la síntesis de insulina. La proinsulina, sintetizada por el retículo endoplásmico, es almacenada dentro de gránulos secretores de las células β, donde es escindida a insulina y péptido C. Se secretan cantidades equimolares de insulina y péptido al torrente sanguíneo. (Tomado de Andersen DK, Brunicardi FC. Pancreatic anatomy and physiology. In: Greenfield LJ, Mulholland MW, Oldham KT, et al, eds. Surgery: Scientific Principles and Practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997:869.)

300 kDa y la estimulación de este receptor de insulina depende de la concentración de insulina. Después de la estimulación del receptor de insulina, la glucosa es transportada activamente a través de las membranas celulares de todo el cuerpo por transportadores de glucosa unidos a la membrana. Existen varias clases de transportadores de glucosa, con distinta afinidad por la glucosa. La resistencia a la insulina, presente en la diabetes de tipo 2, se puede deber a la menor cantidad de receptores o a la menor afinidad de los receptores por la insulina.

El glucagón es un polipéptido de cadena recta, de 29 aminoácidos, con un peso molecular de 3,5 kDa. Secretado por las células A dentro de los islotes, su principal función es elevar las concentraciones de glucosa por estimulación de la glucogenólisis y la gluconeogenia en los hepatocitos. Las células A y B de los islotes responden primariamente a la concentración de glucosa, pero de manera recíproca. Al igual que la adrenalina, el cortisol y la hormona de crecimiento, se considera que el glucagón es una hormona de estrés, porque aumenta el combustible metabólico en forma de glucosa durante el estrés. La glucosa ejerce un intenso efecto supresor sobre la secreción de glucagón. El exceso de glucagón puede inducir hiperglucemia, mientras que la insuficiencia de glucagón puede causar hipoglucemia profunda. La secreción disfuncional de glucagón puede desempeñar un papel en el aumento de la glucemia en la diabetes.

Otras influencias sobre la homeostasis de la glucosa Las hormonas peptídicas entéricas liberadas del tubo digestivo proximal también influyen en la homeostasis de la glucosa a través del eje enteroinsular. Por lo tanto, la glucosa administrada por vía oral ejerce mayor efecto sobre la secreción de insulina que una cantidad equivalente de glucosa administrada por vía intravenosa, aunque la glucemia podría ser similar. Factores insulinótropos, denominados incretinas, actúan en forma directa sobre las células B para estimular la liberación de insulina. Las incretinas como el polipéptido insulinótropo dependiente de glucosa y el péptido semejante al glucagón de tipo 1 son hormonas intestinales que se liberan en respuesta a la ingestión de nutrientes, sobre todo hidratos de carbono. Ejercen varios efectos

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VIII  Sistema endocrino

biológicos importantes, como la liberación de insulina, la inhibición del glucagón y la somatostatina, el mantenimiento de la masa de células β, el retraso del vaciado gástrico y la inhibición de la ingesta. Otros inhibidores humorales que no estimulan la secreción de insulina sino que la inhiben son somatostatina, amilina, leptina y pancreastatina. La grelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos producida por las células productoras de grelina del tracto gastrointestinal. Fue descubierta en 1999 y se comprobó que ejerce una serie de efectos metabólicos, entre ellos la regulación del metabolismo de la glucosa. La grelina inhibe principalmente la liberación de insulina del páncreas, aumenta la producción hepática de glucosa y evita la disposición de glucosa en músculo y tejido adiposo, lo que, en conjunto, induce hiper­ glucemia y alteración de la tolerancia a la glucosa. En la obesidad indu­ cida por la dieta, la grelina exacerba la hiperglucemia; en la inanición o la restricción calórica intensa, la grelina aumenta las concentraciones sanguíneas de glucosa para mantener la homeostasis de la glucosa. La leptina es una hormona peptídica producida en las células adiposas. La leptina es liberada al sistema circulatorio en función de los depósitos de energía y actúa como un mecanismo de retroalimentación que señala a centros reguladores encefálicos que inhiban la ingesta de alimentos y regulen el peso corporal. En respuesta a depósitos adecuados de grasa, la leptina inhibe la secreción de insulina. En los seres humanos obesos, aumentan las concentraciones de leptina, lo que exacerba la hiperglucemia. Se considera que, en el estado de obesidad, existe resistencia a la leptina, con falta de inhibición de la ingesta alimentaria. La secreción de insulina y glucagón también se encuentra bajo control neuronal. La estimulación vagal (colinérgica) induce la liberación de insulina. La liberación de insulina es estimulada por la libera­ ción de péptido liberador de gastrina, colecistocinina (CCK), gastrina, encefalina y VIP por nervios peptidérgicos autónomos, así como por la estimulación por nervios simpáticos β. Por otro lado, la liberación de insulina es inhibida por neurotensina, sustancia P, somatostatina y por la estimulación de nervios simpáticos α. Por su parte, la secreción de glucagón es estimulada por los neurotransmisores simpáticos, adrenalina y los aminoácidos arginina y alanina.

Somatostatina La somatostatina, secretada por las células D de los islotes, es un polipéptido de 14 aminoácidos que pesa 1,6 kDa. Si bien la administración exógena de somatostatina ha mostrado inhibir la liberación de insulina, glucagón y PP, e inhibir la secreción gástrica, pancreática y biliar, la somatostatina endógena no ha probado influir directamente en la secreción de otras hormonas de los islotes. Se han desarrollado octapéptidos sintéticos de acción prolongada y acción breve que simulan la acción farmacológica de la somatostatina. Estos péptidos sintéticos tienen una semivida sérica más prolongada que la somatostatina endógena, y son inhibidores más potentes de la secreción de hormona de crecimiento, glucagón e insulina que la hormona natural. El potente efecto inhibidor de los análogos sintéticos de la somatostatina se ha utilizado para tratar los trastornos exocrinos y endocrinos del páncreas, incluidos diarrea secretora, fístulas intestinales, fístulas pancreáticas y síndromes endocrinos hipersecretores.

Polipéptido pancreático El PP es un polipéptido de 36 aminoácidos y 4,2 kDa secretado por las células F de los islotes. Pertenece a la familia de polipéptidos del péptido YY/neuropéptido Y. En los seres humanos, la infusión de PP causó anorexia y reducción de la ingesta alimentaria. Como su verdadera función fisiológica sigue sin estar clara, la utilidad clínica del PP se limita a su papel como marcador de otros tumores endocrinos de páncreas. Como la inervación colinérgica regula, predominantemente, la secreción de PP, la vagotomía quirúrgica anula la mayor respuesta de PP que se suele observar después de las comidas. En la diabetes y en el envejecimiento normal, aumenta la secreción de PP, con la consiguiente elevación de sus concentraciones circulantes. La ausencia de PP puede

desempeñar un papel en la diabetes observada tras la pancreatectomía total o tras la pancreatitis atrófica crónica.

Otras hormonas peptídicas Además de las principales hormonas secretadas por las células de los islotes, en estos se secretan otras hormonas peptídicas como VIP, amilina, galanina y serotonina. El VIP es un polipéptido de 28 aminoácidos y 3,3 kDa que estimula la liberación de insulina e inhibe la secreción gástrica a nivel fisiológico. Se encuentra no solo en todo el tubo digestivo, sino también en la vía respiratoria, donde causa vasodilatación y broncodilatación. La amilina, un polipéptido de 36 aminoácidos, es secretado por las células B e inhibe la secreción y la captación de insulina. Se ha implicado a los depósitos de amilina en el páncreas de pacientes con diabetes de tipo 2 en la patogenia de la enfermedad. La pancreastatina forma parte de una molécula ubicua más grande, la cromogranina A, que inhibe la secreción de insulina. Las células productoras de gastrina están presentes en el páncreas fetal, pero no en el páncreas adulto normal. Se ha comunicado la presencia de muchos otros péptidos, como hormona liberadora de tirotropina, glicentina, CCK, péptido YY, factor liberador de gastrina (GRF), péptido relacionado con el gen de calcitonina, prolactina, corticotropina (ACTH), proteína relacionada con hormona paratiroidea y grelina, en islotes normales y en tumores de células de los islotes.

TUMORES NEUROENDOCRINOS DE PÁNCREAS Perspectiva general e historia Los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) representan menos del 3% de las neoplasias pancreáticas. La incidencia de TNEP se ha multiplicado por más de siete en las dos últimas décadas. En un estudio que empleó la base de datos Surveillance, Epidemiology and End Results, la incidencia general de tumores neuroendocrinos (TNE) gastroenteropancreáticos de 1,00 casos por 100.000 entre 1973 y 1977 y aumentó a 3,65 casos por 100.000 entre 2003 y 2007.1 Los TNEP representaban el 7% de todos los TNE gastroenteropancreáticos. El aumento de incidencia observado es probablemente multifactorial y se debe a un mayor reconocimiento por los médicos, al uso más frecuente de la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM), y a la mayor sensibilidad de las pruebas diagnósticas inmunohistoquímicas y radiológicas.1 Los TNEP se clasifican en funcionantes y no funcionantes. La secreción de hormonas por tumores funcionales provoca las alteraciones fisiológicas y los síndromes característicos asociados con estas neoplasias raras (v. tabla 39.1). A menudo, la inmunotinción identifica múltiples productos hormonales, aun en ausencia de secreción hormonal clínicamente relevante. Si bien un único tumor puede secretar múltiples hormonas, el término «funcional» se debe reservar para los tumores asociados con síntomas clínicos. Históricamente, los tumores no funcionantes se manifestaban por síntomas locales relacionados con el crecimiento tumoral, como dolor, efecto de masa u obstrucción biliar, similares a los del cáncer de páncreas exocrino. Sin embargo, cada vez con mayor frecuencia los tumores no funcionantes se identifican de manera incidental en pruebas de imagen realizadas con otros fines y son asintomáticos en el momento del diagnóstico.

Histopatología y estadificación La incidencia de malignidad en estos tumores varía de alrededor del 10%, en los TNEP que secretan insulina (insulinoma), a casi el 100%, en los tumores que secretan glucagón o somatostatina (v. tabla 39.1). Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los otros tumores sólidos, que se clasifican como benignos o malignos basándose en la histopatología del tumor primario, la malignidad de los TNEP solo se puede determinar de manera definitiva en presencia de metástasis. El sistema de estadificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2010 es el que más se utiliza para los TNE.2 Incluye todos

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39  Páncreas endocrino

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TABLA 39.2  Sistema de estadificación de la Organización Mundial de la Salud para tumores

neuroendocrinos

BAJO GRADO (G1) Aspecto

BIEN DIFERENCIADOS GRADO INTERMEDIO (G2/G3)

Índice mitótico

Células redondas, pequeñas, homogéneas, con abundante expresión de marcadores neuroendocrinos < 2 mitosis/10 CAR

Índice Ki-67

< 3%

Comportamiento

Poco activo

G2 2-20 mitosis/10 CAR G3 > 20 mitosis/10 CAR G2 3-20% G3 > 20%

ESCASAMENTE DIFERENCIADOS ALTO GRADO (G3) Células pleomorfas con irregularidad nuclear, necrosis > 20 mitosis/10 CAR > 20% Agresivo

CAR, campo de alta resolución.

TABLA 39.3  Estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y de la European

Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) para tumores neuroendocrinos pancreáticos Tumor primario (T) T1 T2 T3 T4

AJCC 8.ª ED.

ENETS

Diámetro máximo del tumor  2 pero  4 cm El tumor afecta al tronco celíaco o a la arteria mesentérica superior

Tumor limitado al páncreas  4 cm, o que invade duodeno o colédoco El tumor invade estructuras adyacentes

Metástasis ganglionares (N) N0 Sin metástasis ganglionares regionales N1 Metástasis en uno a tres ganglios linfáticos N2 Metástasis en cuatro o más ganglios regionales Enfermedad metastásica (M) M0 Sin metástasis a distancia M1 Con metástasis a distancia Estadio I II III IV

T1, N0, M0 (Ia) T2, N0, M0 (Ib) T3, N0, M0 (IIa) T1-3, N2, M0 (IIb) Cualquier T, N2, M0 T4, cualquier N, M0 Cualquier T, cualquier N, M1

Sin metástasis ganglionares regionales Metástasis en ganglios regionales

Sin metástasis a distancia Con metástasis a distancia

T1, N0, M0 (Ia) 2, N0, M0 (Ib) T3, N0, M0 (IIa) T1-3, N2, M0 (IIb) T4, cualquier N, M0 Cualquier T, cualquier N, M1

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Adaptado de Li X, Gou S, Liu Z, et al. Assessment of the American Joint Commission on Cancer 8th edition staging system for patients with pancreatic neuroendocrine tumors: a surveillance, epidemiology, and end results analysis. Cancer Med. 2018;7:626–634.

los TNE, independientemente de su lugar de origen o de su secreción hormonal, y los clasifica según la diferenciación y el grado. El grado tumoral de los TNE se clasifica en grado bajo (grado 1, G1), grado inter­ medio (grado 2, G2) o grado alto (grado 3, G3) según su aspecto, tasa de mitosis, invasión de otros órganos, angioinvasión e índice proliferativo Ki-67 (tabla 39.2). Los tumores G1 y G2 se consideran bien diferenciados y los tumores G3 poco diferenciados, y se trata, con diferencia, del indicador pronóstico más importante. Los TNEP de alto grado o poco diferenciados a veces se denominan «carcinomas neuroendocrinos» y representan menos del 3% de los TNEP. Sin embargo, hay que subrayar que incluso los tumores bien diferenciados tienen potencial maligno, aunque las diferencias de comportamiento se mantienen incluso en los pacientes con enfermedad metastásica. El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) también han propuesto esquemas de estadificación para los TNEP. Ninguno de los dos sistemas incluye el grado tumoral y ambos aplican una estadificación similar a la de los cánceres de páncreas exocrinos a los TNEP (tabla 39.3). En

otro estudio se propuso un sistema de estadificación por tumor, grado y metástasis (TGM) para lograr un pronóstico más preciso.3 En un estudio reciente que utilizó las bases de datos de Surveillance, Epidemiology and End Results, la 8.ª edición del sistema de estadificación del AJCC mostró una buena discriminación pronóstica en todos los estadios, tanto en tumores extirpados como no extirpados.4

Genética molecular de los TNEP Si bien la mayoría de los TNEP son esporádicos, otros se pueden asociar con síndromes genéticos. El síndrome genético más frecuente asocia­ do con TNEP es la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1), caracterizada por TNEP, hiperplasia o adenomas paratiroideos y adenomas hipofisarios. La MEN1 es causada por mutaciones o deleciones alélicas del gen supresor de tumores, gen de la menina, del cromosoma 11q13, que se hereda en forma autosómica dominante. La menina es un componente del complejo de histona metiltransferasas y participa en el control de la progresión de la fase G1 a S del ciclo celular. La mutación o la deleción alélica causa la pérdida de la función supresora

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VIII  Sistema endocrino

FIGURA 39.3  Mutaciones genéticas frecuentes y vías de transducción de señales impactadas en los tumores neuroendocrinos de páncreas (TNEP). (A) Crecimiento celular. Las mutaciones de MEN1 reducen la expresión de p27/p18 regulada por menina, lo que anula el sensor de glucosa. Las mutaciones de DAXX reducen los niveles de p53, con la consiguiente disminución del punto de control para daños celulares/de ADN. Las mutaciones de MEN1 y DAXX promueven la progresión del ciclo celular de la fase G1 a la S, independientemente de los niveles de glucosa y del daño. (B) Comunicaciones intercelulares. Las células endocrinas, como las células β o α, dependen del endotelio para proveer matriz extracelular. Esto imposibilita la adherencia necesaria para la invasión y la migración de células cancerosas. La modificación de la cromatina modulada por la mutación de ATRX puede desempeñar un papel en la activación anormal de las vías FAK/Src y de la mTOR en los TNEP. Los subrayados indican los genes mutados o la proteína activada. CE, célula endotelial; FAK, cinasa de adhesión focal; HBA1, hemoglobina α; JNK, cinasa N-terminal Jun-c; MEN1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos; NO, óxido nítrico; PAK, cinasa activada por p21; PI3K/AKT, fosfatidilinositol 3 cinasa/proteína cinasa B. (Con autorización de Zhang J, Francois R, Iyer R, et al. Current understanding of the molecular biology of pancreatic neuroendocrine tumors. J Natl Cancer Inst. 2013;105:1005–1017, p 1008.)

de tumores y predispone a los pacientes a crecimiento neoplásico en tejido endocrino paratiroideo, hipofisario y pancreático. El síndrome de von Hippel-Lindau (VHL) también se asocia con los TNEP. Los pacientes con mutaciones hereditarias del gen VHL están expuestos al riesgo de carcinoma de células renales; feocromocitoma, tumores benignos del sistema nervioso central, la retina, el epidídimo y el oído interno y lesiones pancreáticas, incluidos TNEP, adenomas microcíticos y quistes simples. De modo similar a la MEN1, el tratamiento de los TNEP puede ser difícil, porque a menudo son multifocales y se asocian con tumores en otras localizaciones. Por lo general, los TNEP asociados a VHL se comportan de manera poco activa, y se ha sugerido que se puede observar estos tumores hasta que alcanzan un tamaño de por lo menos 2-3 cm. Sin embargo, mutaciones específicas de línea germinal en el exón 3 del gen VHL se pueden asociar con un fenotipo más agresivo, que justifica un tratamiento más temprano y vigilancia más estricta.5 Sin embargo, la mayoría de los TNEP no se asocian con un síndrome genético conocido y son esporádicos. Aparte de los antecedentes familiares, los factores de riesgo de TNEP no están bien definidos. Como en otros procesos neoplásicos, la oncogenia de los TNEP implica la suma de varios eventos genéticos. La figura 39.3 muestra las mutaciones

genéticas frecuentes y las vías de transducción de señales impactadas. La secuenciación completa del exoma de un grupo de 10 TNEP reveló mutaciones de 149 genes, de los cuales se seleccionaron seis para mayor análisis en un grupo de validación de 58 TNEP.6 Se observaron mutaciones desactivadoras de MEN1 en el 44% de los tumores esporádicos. Se detectaron mutaciones de proteínas asociadas a dominio de muerte (DAXX) y síndrome de talasemia α-retraso mental ligado al cromosoma X (ATRX), cuyos productos proteínicos intervienen en la reparación del daño del ADN mediado por p53 en el 25 y el 18%, respectivamente. Los pacientes con mutaciones de MEN1 o DAXX/ATRX tuvieron supervivencia prolongada en comparación con los pacientes sin mutaciones. Análisis de expresión previos habían sugerido desregulación de la vía de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) en una gran proporción de tumores.7,8 La proteína de mTOR es una serina/treonina cinasa y es un componente clave de una vía celular que juega un papel importante en la regulación del crecimiento y la proliferación celular. La proteína mTOR está aumentada en diversos tumores, incluidos los TNEP. Tiene posibles implicaciones clínicas, porque el inhibidor de mTOR everolimús fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. para el tratamiento de TNE avanzados. Es posible que el análisis de mutaciones permita la selección de los pacientes con

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39  Páncreas endocrino TABLA 39.4  Comparación de genes mutados

con frecuencia en el tumor neuroendocrino de páncreas y el adenocarcinoma pancreático ductal GENES MEN1 DAXX, ATRX Genes de la vía mTOR TP53 KRAS CDKN2A TGFBR1, SMAD3, SMAD4

TNEP

ACPD

44% 43% 15% 3% 0% 0% 0%

0% 0% 0,8% 85% 100% 25% 38%

ACPD, adenocarcinoma pancreático ductal; mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos; TNEP, tumor neuroendocrino de páncreas. Adaptado de Jiao Y, Shi C, Edil BH, et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science. 2011;331:1199–1203.

mayor probabilidad de beneficiarse con este tratamiento dirigido. En términos generales, el análisis de mutaciones fue muy notable por revelar cuán distintas eran las alteraciones genéticas respecto de las observadas en un estudio similar de adenocarcinoma pancreático (tabla 39.4).9 En los TNEP no se observaron mutaciones de KRAS, y solo rara vez se detectaron mutaciones de P53, por lo menos no en estos tumores bien diferenciados. En un estudio distinto que comparó TNEP bien diferenciados y escasamente diferenciados, la expresión de MEN1 y DAXX/ATRX por inmunohistoquímica fue anormal en alrededor de la mitad de los tumores bien diferenciados. En cambio, la tinción de DAXX/ATRX fue normal en los tumores escasamente diferenciados, pero se observó una alta incidencia de expresión anormal de p53 y retinoblastoma, así como sobreexpresión de la proteína antiapoptósica Bcl2, lo que la implicó como una diana terapéutica en estos tumores.10

Principios generales de diagnóstico y tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos

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Diagnóstico y evaluación El diagnóstico y la evaluación de los TNEP dependen de la anamnesis, los síntomas y las pruebas de imagen disponibles en el momento de la presentación. La presentación del tumor puede ser incidental en un paciente asintomático o por manifestaciones muy distintas: síndromes por hormonas funcionantes, síntomas como dolor abdominal o lumbar por efecto de masa o por metástasis, ictericia, anorexia y pérdida de peso. Los tumores no funcionantes, antes de crecer lo suficiente como para causar síntomas por efecto de masa, no suelen provocar síntomas o estos son muy sutiles, por lo que se descubren en estadios más avanzados. Además, dado el aumento de TNEP hallados incidentalmente en pruebas de imagen realizadas por otros motivos, muchos pacientes pueden estar completamente asintomáticos. Todos los pacientes con sospecha de TNEP, sea cual sea su presentación, deben ser sometidos, como mínimo, a: 1) revisión detallada de sus antecedentes para detectar síntomas de función tumoral, con confirmación bioquímica si fuera preciso; 2) estudios de imagen tomográficos o más avanzados cuando sea necesario para localizar el TNEP; 3) evaluación de metástasis, y 4) anamnesis familiar completa para descartar síndromes genéticos asociados. En la figura 39.4 se presenta un algoritmo general para el abordaje de los pacientes con sospecha de TNEP.

Detección sistemática de tumores funcionales El diagnóstico de TNEP funcionales se puede efectuar por las altas concentraciones séricas del péptido sospechoso sobre la base de los síntomas (v. tabla 39.1). En pacientes que presentan una masa pancreática

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que se hiperintensifica en estudios de imagen transversales sugestiva de un TNEP, la anamnesis debe investigar síntomas neuroglucopénicos, diarrea, diátesis ulcerosa y otros síntomas sugestivos de un síndrome hormonal clásico. Asimismo, se deben obtener los antecedentes familiares para descartar la posibilidad de TNEP asociado a MEN1. En ausencia de síntomas, no es necesaria una investigación hormonal completa. Los TNEP suelen producir distintos péptidos gastrointestinales, como cromogranina A, neurotensina y PP. Si bien estos péptidos no se asocian con síntomas ni síndromes clínicos, pueden ayudar a confirmar el diagnóstico. Las concentraciones de cromogranina A mostraron correlacionarse con la presencia de tumor en TNEP funcionales y no funcionales. Al igual que otros biomarcadores, la cromogranina A es útil para la confirmación del diagnóstico en un paciente con presunto TNEP en los estudios de imagen y para la vigilancia postratamiento de la recidiva. Las concentraciones de cromogranina A también pueden estar elevadas en pacientes que toman inhibidores de la bomba de protones (IBP), los pacientes con gastritis atrófica y los pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Localización La gran mayoría de los tumores endocrinos pancreáticos no insulinomas o no gastrinomas se identifican en las pruebas de imagen tomográfica. Una vez diagnosticado el TNEP funcional, el primer paso para la localización es un estudio de imagen transversal con TC o RM. Dada su rica irrigación vascular, los TNEP muestran hiperatenuación en comparación con el tejido pancreático circundante en la TC multidetector (TCMD) intensificada con contraste (figs. 39.5A y 39.6A-D). Los insulinomas y los gastrinomas, que son más pequeños en el momento de la presentación, pueden ser más difíciles de localizar. La técnica de la TC, incluidas una colimación más delgada (cortes de 1,25 mm) e imágenes multifásicas, es crucial para mejorar la sensibilidad de la TC para estas lesiones pequeñas. Capturar el rubor vascular en la fase arterial es crítico para la identificación y diferenciación de otros tipos de tumores pancreáticos, porque este es menos pronunciado en la fase venosa. Además, el uso de agua en lugar de un contraste oral puede ayudar a identificar pequeños gastrinomas duodenales. Por lo general, la sensibilidad de la TCMD en la localización de los TNEP es del 73 al 96%, y está directamente relacionada con el tamaño y la localización del tumor.11 También se puede recurrir a la RM para la localización (fig. 39.5B). Los tumores pancreáticos endocrinos muestran baja intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T1 y alta intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T2. Al igual que en la TC, el tamaño se relaciona directamente con la sensibilidad. En una gran serie de insulinomas, la RM intensificada con contraste detectó todas las lesiones mayores de 3 cm, el 50% de las lesiones de 1 a 2 cm y ninguna lesión menor de 1 cm.12 La sensibilidad global de la RM para detectar TNEP está entre el 80 y el 90%.11,13 Si un tumor pancreático endocrino no se puede localizar en la TC o la RM, se debe practicar ecografía endoscópica (EE). La EE tiene una sensibilidad global de alrededor del 90% para tumores de todos los tamaños, y mejor sensibilidad que la TC y la RM para detectar tumores menores de 3 cm.13 Tiene el mejor rendimiento diagnóstico para la detección y la localización de insulinomas. En cambio, la EE muestra una limitada capacidad para detectar tumores duodenales pequeños, con una sensibilidad de solo el 50% en este contexto. Asimismo, la EE permite la aspiración con aguja fina de tumores para un diagnóstico histopatológico. Este tiene especial utilidad en caso de tumores no funcionales sin un aspecto clásico de tumores pancreáticos endocrinos en la TC (v. fig. 39.6A-D). La abundancia de receptores de somatostatina en la mayoría de los TNEP hace que la gammagrafía de los receptores de somatostatina (GRS) sea un adyuvante útil para la localización, si los tumores no son evidentes en la TC ni en la RM. La sensibilidad de la GRS es mayor del 80% para todos los tumores pancreáticos endocrinos, incluidos los

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VIII  Sistema endocrino

FIGURA 39.4  Algoritmo general de diagnóstico, localización y tratamiento para un paciente con presunto tumor neuroendocrino de páncreas (TNEP). EE, ecografía endoscópica; GRS, gammagrafía de los receptores de somatostatina; RM, resonancia magnética; SPECT, tomografía computarizada por emisión monofotónica; TC, tomografía computarizada.

insulinomas. La GRS tiene una sensibilidad global del 80-100% y una especificidad mayor del 90% para los gastrinomas, porque los receptores de somatostatina están presentes en más del 90% de los TNEP secreto­ res de gastrina. También hay receptores de somatostatina en una proporción considerable de los TNEP secretores de glucagón y no funcionales. En cambio, los TNEP secretores de insulina y los adenocarcinomas pancreáticos no tienen receptores de somatostatina. La GRS también es útil para detectar metástasis hepáticas de TNEP distintos de insulinoma. La GRS se ve limitada por las localizaciones fisiológicas o los cuadros benignos que pueden mostrar captación del marcador, y carece de precisión anatómica en la localización (fig. 39.5C). Si bien es sensible, la GRS puede no revelar la localización exacta de un tumor, sino indicar solo su vecindad general dentro de algunos centímetros. Las desventajas de la GRS, en especial las vinculadas con la resolución espacial limitada y la falta de reparos anatómicos, se puede superar mediante el uso de un estudio

por la imagen híbrido de TC por emisión monofotónica (SPECT)/TC. La SPECT/TC incrementa el valor diagnóstico respecto de la GRS, sobre todo debido a la localización anatómica precisa que ayuda a discriminar entre lesiones benignas y captación fisiológica (fig. 39.5D).14 En un estudio reciente de 281 pacientes con TNEP G1 y G2, la SPECT/TC mostró una sensibilidad del 96% y una especificidad del 97% para el diagnóstico y la estadificación, tanto iniciales como durante el seguimiento.15 Si los estudios previos no logran localizar el tumor, puede ser útil la angiografía. En los insulinomas, a menudo los más difíciles de localizar, la angiografía detecta alrededor del 70% de los insulinomas mayores de 5 mm y muestra un rubor vascular característico que se corresponde con el carácter altamente vascular de los insulinomas (fig. 39.7). Si las técnicas radiográficas convencionales no son eficaces, el muestreo de sangre de la vena porta para determinar las concentraciones de insulina o gastrina puede permitir la localización en una región del páncreas

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39  Páncreas endocrino

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FIGURA 39.5  Paciente con tumor neuroendocrino de páncreas (TNEP). (A) Tomografía computarizada (TC) que muestra una lesión que se hiperintensifica adyacente a la cabeza del páncreas (flecha). (B) La misma lesión mostrada en una resonancia magnética. (C) La misma lesión vista en la gammagrafía de los receptores de somatostatina, vista anterior y posterior; obsérvense la localización anatómica imprecisa y la captación fisiológica del marcador por los riñones, el hígado y el bazo. (D) La misma lesión mostrada en la TC por emisión monofotónica/TC; obsérvense la mejor localización anatómica y la identificación clara de la captación no fisiológica del marcador.

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(cabeza, cuerpo o cola), lo que ayuda en la planificación preoperatoria. El muestreo de sangre de la vena porta no localiza absolutamente el tumor, pero aporta información exacta sobre la región del páncreas desde la que se liberan las altas concentraciones de hormonas. El calcio estimula la liberación de insulina de los insulinomas, mientras que la secretina estimula la liberación de gastrina de los gastrinomas. La estimulación arterial al inyectar calcio o secretina en las arterias celíaca o mesentérica superior puede aumentar aún más la probabilidad de localización, con muestreo simultáneo de sangre de la vena porta para concentraciones hormonales adecuadas. El muestreo venoso con estimulación arterial tiene una sensibilidad mayor del 90%. Sin embargo, con las técnicas de localización modernas, esto rara vez es necesario.

Tratamiento de los TNEP no metastásicos, sintomáticos, localizados en el período preoperatorio En ausencia de enfermedad metastásica, el tratamiento primario de los TNEP sintomáticos o funcionales es la resección quirúrgica. El abordaje y la extensión de la resección dependen del estado funcional, el tipo, la localización, el estadio y el grado del tumor, así como de factores del paciente. En la mayoría de los casos se practica una resección pancreática parcial (es decir, resección de la cabeza del páncreas, resección pancreática distal o enucleación), que se puede realizar mediante un abordaje abierto o mínimamente invasivo. La mayoría de las veces, el objetivo del procedimiento es resecar el tumor primario y los ganglios linfáticos regionales. En la mayor parte de los TNEP, el páncreas normal circundante tiene una textura blanda, lo que aumenta el riesgo de

fístula pancreática después de la pancreatectomía parcial. En general, las filtraciones después de la pancreatectomía parcial son menos problemáticas que las filtraciones después de la pancreatoduodenectomía, pero son más frecuentes. Si bien la enucleación preserva el parénquima pancreático, una desventaja teórica de la enucleación respecto de los procedimientos más radicales es que no se toman muestras de los ganglios linfáticos regionales. Conocer el estado de los ganglios linfáticos permite determinar mejor el pronóstico, aunque su resección no tiene ningún valor terapéutico comprobado. De modo similar, la importancia de la esplenectomía con pancreatectomía distal es controvertida, porque las técnicas que conservan el bazo tienen menores rendimientos de ganglios linfáticos.

TNEP pequeños, no funcionantes, incidentales Históricamente se pensaba que todos los TNEP tenían potencial maligno y, cuando se identificaban, se recomendaba su resección. Sin embargo, el uso creciente de técnicas de imagen de alta resolución en EE. UU. ha hecho que se identifiquen más TNEP asintomáticos incidentales, con el riesgo consiguiente de sobrediagnóstico y sobretratamiento. En series de autopsias, la prevalencia de TNEP oscila entre el 1 y el 10%, dependiendo del número de secciones practicadas. La prevalencia de la enfermedad documentada en todo el mundo es mucho más baja, lo que sugiere que la mayoría de los TNEP pueden no llegar a ser clínicamente relevantes ni a progresar hasta causar síntomas o la muerte. Dada la alta morbilidad asociada con la resección pancreática, muchos estudios recientes han evaluado el papel de la observación en

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VIII  Sistema endocrino

FIGURA 39.6  (A-D) Tomografía computarizada helicoidal tridimensional con protocolo para páncreas que muestra una lesión con hiperatenuación de 5,0 cm en la cabeza del páncreas (flecha) en un paciente con antecedentes de hipoglucemia sintomática episódica de 7 años de evolución. En un ayuno monitorizado de 72 h, el paciente presentó hipoglucemia sintomática, asociada con altas concentraciones de insulina y péptido C. TNEP, tumor neuroendocrino de páncreas.

FIGURA 39.7  Demostración de un insulinoma por arteriografía. (A) La inyección selectiva en la arteria pancreática dorsal específica muestra con precisión el tumor. (B) Insulinoma con intensificación trifásica en la tomografía computarizada. La masa del cuerpo pancreático (flecha) muestra intensificación temprana y prolongada, con lavado durante la fase de la vena porta; obsérvese que la máxima diferencia de intensificación entre el tumor y el páncreas normal se produce durante la fase pancreática (se muestra). Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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39  Páncreas endocrino pequeños TNEP no funcionantes. La observación de pequeños TNEP no funcionantes sigue siendo muy controvertida. De acuerdo con la guía de la ENETS de 2016 para el tratamiento de los TNEP, la observación de tumores de menos de 2 cm es segura en el caso de los tumores G1 y G2 bajo de la OMS (índice Ki-67 >> 3

< 0,2

>> 3

>>> 0,2

>>> 5

+

No

≤ 2,7

No

En ayunas

< 55 < 55

5 años* > 5 años* > 5 años* > 5 años* > 5 años* > 5 años* > 5 años* > 5 años* > 5 años* > 5 años*

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Categorías de riesgo de la ATA: HST, muy alto; H, alto; MOD, moderado. *El cribado se inicia a los 5 años de edad y el momento de la TT se basa en los niveles de calcitonina. ACL, amiloidosis cutánea liquenoide; EH, enfermedad de Hirschsprung; Feo, feocromocitoma; HPTP, hiperparatiroidismo primario; MEN2, síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; TT, tiroidectomía profiláctica. Adaptado de Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25:567–610.

por las venas braquiocefálicas, lateralmente por las vainas carotídeas y anteriormente por la tráquea, los nervios recurrentes laríngeos y la capa más profunda de la fascia cervical, tanto si parecen clínicamente afectadas como si no. La incidencia de metástasis ganglionares en el nivel VI es excesivamente alta y oscila entre el 50 y el 80% en los compartimentos homolateral y contralateral.40 Deben extirparse incluso los ganglios aparentemente normales, ya que la inspección intraoperatoria por el cirujano presenta baja sensibilidad y especificidad para la detección de los ganglios afectados, del 65 y del 47%, respectivamente.41 También los compartimentos ganglionares laterales homolateral y contralateral, niveles II a V, están afectados con frecuencia. La incidencia de metástasis en los ganglios laterales depende del tamaño del tumor primario así como del grado de afectación del compartimento central, y los niveles preoperatorios de calcitonina y CEA se correlacionan positivamente con la presencia de metástasis ganglionares laterales.31 Lo ideal es abordar el compartimento central en la intervención inicial, ya que las reintervenciones del ni­ vel VI son de alto riesgo, con una mayor incidencia de lesión del nervio laríngeo recurrente y de hipoparatiroidismo permanente. La ecografía presenta alta sensibilidad y especificidad, del 83,5 y 97,7%, respectivamente, para el compartimento lateral cervical. Además, los compartimentos laterales cervicales están anatómicamente separa­ dos del área cervical central, por lo que el riesgo de lesión del nervio recurrente y de hipoparatiroidismo no es tan alto como en el caso del compartimento central. Por ello, las guías recomiendan un abordaje individualizado al considerar la disección cervical lateral durante la intervención inicial. Debe prestarse especial atención a la identificación de las glándulas paratiroideas durante la cirugía, con el fin de preservar su función. Lo ideal es mantenerlas en su sitio, pero cuando esto no es posible se pueden autotrasplantar en el músculo esternocleidomastoideo o en el músculo supinador largo del antebrazo,

dependiendo del contexto familiar y de la probabilidad de desarrollar HPTP. El objetivo de la cirugía profiláctica en los portadores conocidos de mutaciones del gen RET es limitar el potencial de diseminación metastásica del CMT y mejorar la supervivencia global, ya que prácticamente todos los pacientes con MEN2 desarrollarán CMT en algún momento de su vida. Se logra mejorar la supervivencia cuando la tiroidectomía y la disección ganglionar central se practican con niveles de calcitonina indetectables o muy bajos y sin manifestaciones clínicas de CMT. Por tanto, se recomienda la tiroidectomía «profiláctica» en niños y adolescentes, y esta recomendación se estratifica en función de la mutación presente. Con la publicación de su guía de 2015, la American Thyroid Association actualizó el tratamiento del CMT. En ediciones anteriores se empleaban las categorías A, B, C y D de riesgo, entendido como agresividad del CMT, siendo A el más bajo y D el más alto. Con la edición revisada, las categorías se han sustituido por las de riesgo moderado (ATA-MOD), alto (ATA-H) y muy alto (ATA-HST). Todos los pacientes con MEN2B entran en la categoría de alto riesgo ATA-HST, antes D, debido a la aparición temprana de CMT en estos pacientes y al curso más agresivo de la enfermedad. La categoría C ahora es ATA-H e incluye pacientes con mutaciones de los codones C634 y A883F. Las categorías A y B ahora quedan fusionadas en la categoría ATA-MOD e incluyen pacientes con todas las demás mutaciones de RET, excepto las de M918T, C634 y A883F.31 Para cada categoría de riesgo se establecen unas recomendaciones terapéuticas, como se resume en la tabla 41.1. Estas recomendaciones son similares a las publicadas por otras sociedades. Los portadores de riesgo ATA-MOD deben iniciar el cribado anual con exploración física y ecografía, así como determinaciones de calcitonina, a intervalos de 6 a 12 meses, a partir de los 5 años.

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VIII  Sistema endocrino

De este modo, el momento de la tiroidectomía se puede determinar en función de los niveles de calcitonina.31 En una base de datos de pacientes jóvenes, los operados con niveles de calcitonina menores de 30 pg/ml no presentaron persistencia ni recidiva de la enfermedad durante el seguimiento.42 En otra serie de pacientes sometidos a cirugía profiláctica, la edad media de detección en pacientes sin metástasis ganglionares fue de 10 años.43 Por tanto, en esta categoría, el tipo de intervención puede individualizarse según los niveles de calcitonina y la edad en el momento de la intervención, y puede ser suficiente con una tiroidectomía total, sin disección de los ganglios linfáticos centrales. El seguimiento de este grupo puede extenderse bastantes años, con riesgo de que se interrumpa, factor que debe tenerse en cuenta al decidir cuándo se realiza esta cirugía profiláctica.31 A los pacientes de la categoría ATA-H se les debe practicar una tiroidectomía profiláctica a los 5 años, o antes si los niveles de calcitonina sérica así lo indican. La adición de la disección ganglionar central a la tiroidectomía total se basa en los niveles de calcitonina preoperatorios, así como en la inspección intraoperatoria de los ganglios linfáticos.31 La recomendación para los niños en la categoría ATA-HST, limitada aquellos con MEN2B y mutación M918T, es realizarles una tiroidectomía total durante el primer año de vida. La decisión de realizar o no una disección ganglionar central en la misma intervención depende de la presencia de ganglios clínicamente sospechosos en el nivel VI y de la capacidad del cirujano para identificar y preservar las glándulas paratiroideas. 31 Los niños operados a edad más temprana tienen más posibilidades de presentar curación bioquímica, con niveles indetectables de calcitonina, y una mayor supervivencia. La mayoría de ellos desarrollarán CMT antes de los 16 años y es probable que presenten rasgos físicos asociados a MEN2B. Por ello, debe considerarse el cribado de MEN2B y CMT en todos los niños con el fenotipo físico típico. El pronóstico de las formas familiares de CMT depende en gran medida de la edad y del estadio en el momento del tratamiento quirúrgico. En una población de pacientes con CMT asociado a MEN2 se observó una supervivencia global a los 5 y a los 10 años del 100 y del 94%, respectivamente, y una supervivencia libre de enfermedad a los 5 y 10 años del 92,9 y 71,6%, respectivamente, con una edad media al diagnóstico de 43,9 años. La edad, los niveles de calcitonina preoperatorios y la presencia de invasión vascular fueron variables predictivas de supervivencia.44 En otra serie, aproximadamente un tercio de los pacientes logró la curación bioquímica, o normalización de la calcitonina, con el tratamiento quirúrgico adecuado,45 lo que se ha traducido en una mayor supervivencia. Sin embargo, en última instancia, los portadores de mutaciones de RET requieren seguimiento de por vida, no solo para la detección de recidivas del CMT, sino también porque tras la tiroidectomía total los pacientes precisan sustitución de hormona tiroidea hasta niveles fisiológicos. Los niveles de calcitonina y CEA deben medirse cada 3 meses tras la intervención, aunque si son indetectables tras la cirugía, el intervalo puede prolongarse de 6 a 12 meses.

Enfermedad recidivante y metastásica Aproximadamente el 50% de los pacientes con CMT presentarán persistencia o recidiva de la enfermedad tras la intervención inicial. Estos pacientes se identifican por una masa cervical palpable tras la cirugía o por los niveles de calcitonina. Dependiendo del grado de elevación de la calcitonina o de que esta esté aumentando, debe evaluarse la posibilidad de metástasis a distancia, del modo expuesto más arriba. El tratamiento más aconsejable para las recidivas regionales, es decir, las limitadas al cuello, es la reintervención. La reintervención cervical puede lograr la curación bioquímica, que, como sabemos, se correlaciona con la

supervivencia, y permite identificar pacientes que puedan presentar elevaciones de calcitonina por metástasis a distancia una vez que el cuello está libre de enfermedad. Las reintervenciones cervicales deben ir dirigidas a tratar compartimentos con enfermedad visible en pruebas de imagen o demostrada por biopsia. Existen pocas opciones terapéuticas al margen de la cirugía. No está indicado administrar yodo radiactivo postoperatorio porque las células C no captan el yodo. La radioterapia externa es de escasa utilidad en las recidivas cervicales y no mejora la supervivencia. Solo puede ser útil como tratamiento paliativo de metástasis óseas. La quimioterapia con uno o más fármacos citotóxicos logra escasa respuesta y no se suele emplear habitualmente como tratamiento de primera línea.31 Los descubrimientos sobre la genética del CMT ha permitido el desarrollo de tratamientos dirigidos, sobre todo de la clase de los inhibidores de tirosina cinasa. Vandetanib es el fármaco más utilizado y en ensayos clínicos se han observado respuestas parciales y completas. También se ha demostrado que mejora la supervivencia libre de progresión y su empleo en el CMT metastásico ha sido aprobado por la Food and Drug Administration.46

Feocromocitoma Los feocromocitomas son tumores que se originan de las células cromafines de la médula suprarrenal. Estas células secretan catecolaminas, que se producen en exceso en el contexto de un feocromocitoma. Los síntomas típicos del feocromocitoma son sudoración, temblores, cefalea, sofocos, palpitaciones y ansiedad. La edad típica al momento del diagnóstico es de 30 a 40 años, aunque también pueden aparecer en niños y adolescentes. Es fundamental identificar un posible feocromocitoma antes del tratamiento quirúrgico del CMT para evitar crisis hipertensivas intraoperatorias de riesgo vital. Esta evaluación se realiza midiendo las metanefrinas en plasma o en orina durante un tiempo programado antes de la cirugía. En caso de identificarse un feocromocitoma antes de la tiroidectomía, en casi todos los casos se debe practicar primero la suprarrenalectomía para normalizar los niveles de catecolaminas. En comparación con el feocromocitoma esporádico, los feocromocitomas asociados a MEN2 se presentan en pacientes más jóvenes, a menudo son bilaterales y generan concentraciones basales de metanefrinas más altas. En una serie, la edad media de los pacientes con feocromocitoma asociado a MEN2 era más de 10 años menor y alrededor del 50% tenían tumores bilaterales.47 En otra serie, el feocromocitoma se diagnosticó al mismo tiempo que el CMT en el 34% de los pacientes, lo que pone de manifiesto la importancia del cribado del feocromocitoma antes de la tiroidectomía. En este mismo grupo, la supervivencia de los pacientes con CMT con y sin feocromocitoma fue similar.48 La mutación identificada con mayor frecuencia en pacientes con feocromocitoma es la del codón 634, seguida de las mutaciones del codón 918. 47,48 En pacientes con mutación del codón 634, la penetrancia es del 25% a los 30 años, del 52% a los 50 y del 88% a los 77 años, mientras que todos los pacientes con mutación del codón 918 (MEN2B) desarrollaron feocromocitoma antes de los 56 años. Para todas las demás mutaciones, la penetrancia es del 32%. El feocromocitoma asociado a MEN2 suele ser benigno, pero dada su tendencia a la recidiva y la bilateralidad, los pacientes requieren seguimiento de por vida. Pueden ser malignos, pero es poco frecuente y no llega al 5% de los casos. Todos los pacientes con MEN2A o MEN2B deben someterse a pruebas de detección del feocromocitoma. Las recomendaciones para el cribado se estratifican de acuerdo con las categorías de riesgo de la ATA e indican que en los pacientes con riesgo HST, H y MOD el cribado debe iniciarse a los 11, 11 y 16 años, respectivamente.31 Deben realizarse al menos 1 vez al año análisis de metanefrinas y normetanefrinas libres en plasma o de metanefrinas y normetanefrinas en orina de

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41  Síndromes de neoplasia endocrina múltiple

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FIGURA 41.7  (A) La flecha señala una imagen típica de feocromocitoma en una tomografía computarizada. (B) Feocromocitoma suprarrenal extirpado.

24 h. Si se observan elevadas cualquiera de estas dos pruebas, se deben realizar pruebas de imagen como TC o RM abdominal para evaluar una posible masa suprarrenal. Los pacientes con un feocromocitoma confirmado deben someterse a resección quirúrgica. El procedimiento quirúrgico de elección es la suprarrenalectomía laparoscópica o retroperitoneoscópica, elección que depende de la experiencia del cirujano (fig. 41.7). La seguridad de cualquiera de estos procedimientos está bien establecida y son comparables entre sí. Las suprarrenalectomías mínimamente invasivas se asocian a una estancia hospitalaria más corta y menos dolor postoperatorio en comparación que la suprarrenalectomía abierta. La suprarrenalectomía laparoscópica transabdominal puede ser la mejor opción para los feocromocitomas de mayor tamaño. Si existe algún dato radiológico de invasión de órganos o estructuras adyacentes, se presupone que el feocromocitoma es maligno y se prefiere la suprarrenalectomía abierta. Una de las principales preocupaciones en torno al tratamiento quirúrgico del feocromocitoma asociado a MEN2 es su tendencia a ser bilateral o a recidivar con el tiempo, por lo que un paciente puede requerir múltiples intervenciones. Por ello, siempre que sea posible, se debe realizar suprarrenalectomía parcial o con preservación cortical. Se ha demostrado que se trata de un procedimiento seguro y se realiza para tratar de evitar la insuficiencia suprarrenal. La suprarrenalectomía con preservación de la cortical es preferible sobre todo en pacientes a quienes se les ha extirpado la glándula suprarrenal contralateral y en el caso tumores pequeños donde hay una porción de glándula suprarrenal de apariencia normal que puede conservarse in situ. Alrededor del 90% de los pacientes tratados mediante suprarrenalectomía con preservación de la cortical seguirán siendo independientes de los esteroides.49 La decisión de realizar una suprarrenalectomía con preservación cortical debe ser individualizada en función del riesgo de que el paciente desarrolle un nuevo feocromocitoma a lo largo de su vida, y las decisiones sobre el tratamiento se deben realizar con base en los detalles específicos del paciente. Todos los pacientes sometidos a cirugía por feocromocitoma deben recibir una preparación preoperatoria adecuada con un α-bloqueante o con un antagonista del calcio.

Hiperparatiroidismo primario Hasta un tercio de los pacientes con MEN2A pueden desarrollar HPTP y su probabilidad es predecible a partir de la mutación presente. El HPTP no aparece en pacientes con MEN2B o con CMTF, por lo que no está indicado ningún cribado o vigilancia. El HPTP tiende a aparecer antes y con mayor frecuencia en pacientes con mutaciones del codón 634 de categoría ATA-H.50 La edad recomendada de comienzo del cribado y la vigilancia anual sigue las recomendaciones para el feocromocitoma. Los pacientes de las categorías ATA-H y ATA-MOD deben comenzar la determinación anual de los niveles de calcio y PTH a las edades de 11 y 16 años, respectivamente.31 Entre las opciones de tratamiento quirúrgico están la paratiroidectomía subtotal, conservando una porción de una glándula in situ, la paratiroidectomía total con autotrasplante en el músculo supinador largo del antebrazo, o la paratiroidectomía con extirpación de las glándulas de aspecto anormal, guiada por determinaciones intraoperatorias de PTH para comprobar que el paciente ha sido curado bioquímicamente. Con el tiempo, el tratamiento quirúrgico del HPTP en el contexto de MEN2A ha evolucionado hacia este último procedimiento, en el que solo se extirpan las glándulas de apariencia anormal. Las tasas de persistencia o recidiva son bajas incluso con la paratiroidectomía selectiva o guiada por imágenes. Para planificar una paratiroidectomía selectiva, deben obtenerse imágenes preoperatorias con cuya interpretación el cirujano se sienta cómodo y tenga experiencia. Los pacientes que desarrollan HPTP después de una tiroidectomía por CMT deben ser sometidos a pruebas de imagen para localizar la glándula o glándulas anormales antes de realizarles una nueva intervención cervical.31

CONCLUSIÓN El tratamiento de la MEN ha evolucionado con el tiempo gracias a una mejor comprensión de la historia natural de la enfermedad, así como al descubrimiento y caracterización de las mutaciones genéticas asociadas. La identificación de una mutación en el gen MEN1 o en el gen RET

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VIII  Sistema endocrino

permite predecir la evolución de la enfermedad con el tiempo e individualizar el abordaje de cada paciente. A los pacientes con MEN2 se les puede ofrecer cirugía preventiva para evitar el CMT. A las personas con MEN1 se les puede ofrecer una vigilancia adecuada para evitar las consecuencias de la progresión maligna de los TNE. Cuando se descarta la presencia de una mutación en una familia afectada se puede evitar pruebas innecesarias de por vida. A medida que aprendamos más sobre su patogenia, se mejorará la vigilancia y el tratamiento de estas enfermedades, lo que redundará en mejores resultados en los pacientes afectados.

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VIII  Sistema endocrino

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CAPÍTULO

Esófago Ravi Rajaram, Jonathan D. Spicer, Rajeev Dhupar, Jae Y. Kim, Boris Sepesi, Wayne L. Hofstetter ÍNDICE DEL CAPÍTULO Anatomía Entrada del esófago Capas del esófago Estrechamiento anatómico Unión gastroesofágica Vasculatura Linfáticos Inervación Fisiología Deglución Mecanismo de reflujo Diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la motilidad esofágica Diagnóstico Trastornos de la motilidad del cuerpo del esófago Trastornos de la motilidad del esfínter esofágico inferior Trastornos de la motilidad que afectan tanto al cuerpo como al esfínter esofágico inferior Trastornos diverticulares Divertículo faringoesofágico (Zenker) Divertículos mesoesofágicos Divertículos epifrénicos

Enfermedad por reflujo gastroesofágico Tratamiento médico Evaluación Tratamiento quirúrgico Trastornos benignos adquiridos del esófago Enfermedad esofágica adquirida Tumores benignos y raros del esófago Tumores benignos del esófago Tumores malignos inusuales del esófago Cáncer de esófago Epidemiología del cáncer de esófago Diagnóstico y estadificación del cáncer de esófago Abordaje del cáncer de esófago en fase inicial Displasia de grado alto y cánceres superficiales Cáncer de esófago local avanzado El papel de la cirugía en el tratamiento trimodal y la cirugía de rescate Vigilancia Opciones paliativas para el cáncer de esófago Resumen

El esófago, un órgano que abarca la distancia entre el cuello y el estóma­ go, a pesar de su simplicidad tubular, es en realidad un órgano complejo y relativamente resistente. Atraviesa el mundo exterior y pasa por un territorio precioso en el mediastino. El esófago funciona en zonas que pasan por cambios de presión que van desde la atmosférica hasta el vacío. Sin embargo, la precisión de un esófago normal es prácticamente desconocida. Tragamos sin esfuerzo, dolor o pensamiento; pero si introducimos una enfermedad en el órgano, incurrimos en varios grados de malestar, algunos bastante graves e invariablemente crónicos. Todavía no se han encontrado soluciones perfectas a la mayoría de las disfunciones que se describen en el siguiente apartado, y la restitución del esófago en este punto solo se logra sustituyendo tejidos en lugar de renovándolos. En última instancia, entre los «arreglos» que se describen, nada funciona tan bien como el órgano sano original. Sin embargo, los avances en los cuidados perioperatorios, la seguridad quirúrgica y las técnicas mínimamente invasivas y endoscópicas han mejorado los resultados de los pacientes en muchas enfermedades esofágicas. No obs­ tante, las futuras generaciones de esofagólogos tienen la oportunidad de seguir innovando y contribuyendo al tratamiento de este complejo órgano. Esperamos que este capítulo sirva de introducción al esófago y a sus diversas formas de función y disfunción. Uno se podría pasar literalmente toda la vida profundizando en cada una de estas áreas.

ANATOMÍA

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El esófago es un tubo muscular de dos capas, revestido de mucosa, que recorre el cuello, el tórax y el abdomen y descansa discretamente en la región posterior del mediastino. Comienza en la base de la faringe en C6 y termina en el abdomen, donde se une al cardias del estómago en T11 (fig. 42.1). A lo largo de su recorrido de 25 a 30 cm, se abre paso cediendo a estructuras de mayor esfuerzo vital. La porción cervical del esófago comienza como una estructura de la línea media que se desvía ligeramente a la izquierda de la tráquea a su paso por el cuello hacia la entrada torácica. A nivel de la carina, se desvía hacia la derecha para acomodarse al cayado aórtico. A continuación, vuelve a pasar por debajo del bronquio principal izquierdo y permanece ligeramente desviado hacia la izquierda al entrar en el diafragma a través del hiato esofágico a la altura de la undécima vértebra torácica. En el cuello y en la parte superior del tórax, el esófago está asegurado entre la columna vertebral por detrás y la tráquea por delante. A nivel de la carina, el corazón y el pericardio se sitúan directamente por delante de la porción torácica del esófago. Inmediatamente antes de entrar en el abdomen, el esófago es empujado en sentido anterior por la región torácica de la aorta descendente que acompaña al esófago a través del diafragma hacia el abdomen, separado por el ligamento arcuato medio.

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42 Esófago

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FIGURA 42.2  Línea Z.

FIGURA 42.1  Curso del esófago.

El tránsito a través del esófago muscular comienza y termina con dos zonas distintas de alta presión, el esfínter esofágico superior (EES) y el inferior (EEI). Después de pasar por el EES, se encuentran cua­ tro segmentos esofágicos: las porciones faríngea, cervical, torácica y abdominal del esófago. El EEI es la salida a través de la cual se facilita el paso al estómago.

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Entrada del esófago La zona de alta presión en la entrada del esófago es el EES, que anató­ micamente marca el final de una compleja configuración de músculos que comienza en la laringe y la región posterior de la faringe y termina en el cuello. Los músculos constrictores de la faringe son tres músculos consecutivos que comienzan en la base del paladar y terminan en la cresta del esófago. Los músculos constrictores faríngeos superior y medio, así como los músculos cricoaritenoideos oblicuo, transverso y posterior, se encuentran inmediatamente proximales al EES y sirven para anclar la faringe y la laringe a las estructuras de la boca y el paladar. Estos músculos también ayudan a la deglución y al habla, pero no son responsables de las altas presiones observadas en el EES. El músculo constrictor inferior de la faringe es el último puente entre la mus­ culatura faríngea y la esofágica. Insertado en el rafe faríngeo medio, el músculo constrictor inferior de la faringe está compuesto por dos estructuras musculares consecuti­ vas (los músculos tirofaríngeo y cricofaríngeo) que se originan a nivel bilateral en las porciones laterales de los cartílagos tiroides y cricoides, respectivamente. La transición entre las fibras oblicuas del músculo tirofaríngeo y las fibras horizontales del músculo cricofaríngeo crea un punto de posible debilidad, conocido como triángulo de Killian

FIGURA 42.3  Capas del esófago. (Adaptado de Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, et al. Esophageal surgery. 2nd ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 2002:124.)

(lugar de un divertículo de Zenker). El músculo cricofaríngeo es res­ ponsable de la generación de una zona de presión alta que marca la posición del EES y del introito esofágico. Su distintivo conjunto de fibras musculares en forma de arco es único y sirve de transición a la musculatura esofágica circular. Este punto de transición está flanqueado por los músculos esofágicos longitudinales que se extienden hacia arriba para unirse a la porción media de la superficie posterior del cartílago cricoides y formar la zona de Laimer en forma de V.

Capas del esófago El esófago está compuesto por dos capas propias, la mucosa y la mus­ cular propia. Se distingue de las demás capas del tubo digestivo por la ausencia de serosa. La mucosa es la capa más interna y está formada por epitelio escamoso en la mayor parte de su recorrido. Los 1 o 2 cm distales de mucosa esofágica realizan la transición a la mucosa cardial o al epitelio cilíndrico de la unión en un punto conocido como línea Z (fig. 42.2). Dentro de la mucosa, hay cuatro capas distintas: el epitelio, la membrana basal, la lámina propia y la muscular de la mucosa. En la profundidad de la muscular de la mucosa se encuen­ tra la submucosa (fig. 42.3). Dentro de ella se encuentra una red de estructuras linfáticas y vasculares, así como glándulas mucosas y el plexo neural de Meissner.

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IX Esófago

FIGURA 42.5  Identificadores de la unión gastroesofágica.

Unión gastroesofágica

FIGURA 42.4  Músculos del esófago.

La muscular propia envuelve a la mucosa y se encuentra en contac­ to directo con la submucosa. Por debajo del músculo cricofaríngeo, el esófago está compuesto por dos haces musculares concéntricos: uno circular interno y otro longitudinal externo (fig. 42.4). Las dos capas del tercio superior del esófago son estriadas, mientras que las capas de los dos tercios inferiores son músculo liso. Los músculos circulares son una prolongación del músculo cricofaríngeo y atraviesan la cavidad torácica hasta el abdomen, donde se convierten en los músculos circulares medios de la curvatura menor del estómago. El collar de Helvetius marca la transición de los músculos circulares del esófago a los músculos oblicuos del estómago en la incisura (escotadura cardial). Entre las capas del músculo esofágico hay un fino tabique compuesto por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y una red interconectada de ganglios conocida como plexo de Auerbach. Envolviendo la capa circular interna, los músculos longitudinales del esófago comienzan en el cartílago cricoides y se extienden hacia el abdomen, donde se unen a la musculatura longitudinal del cardias del estómago. A continuación, el esófago está envuelto por una capa de adventicia fibroalveolar.

Estrechamiento anatómico La silueta del esófago se asemeja a un reloj de arena. Hay tres zonas distintas de estrechamiento que contribuyen a su forma. El músculo cricofaríngeo, de 14 mm de diámetro, es el punto más estrecho del tubo digestivo y marca la porción superior del esófago en forma de reloj de arena. Situado justo debajo de la carina, donde el bronquio principal izquierdo y la aorta colindan con el esófago, la constricción broncoaór­ tica a nivel de la cuarta vértebra torácica crea el estrechamiento central que mide de 15 a 17 mm. Por último, la constricción diafragmática, que mide de 16 a 19 mm, marca la porción inferior del reloj de arena y se encuentra donde el esófago pasa a través del diafragma. Entre estas tres zonas distintas de constricción anatómica hay dos zonas de dilatación conocidas como dilataciones superior e inferior. Dentro de estas zonas, el esófago recupera el diámetro normal para un adulto y mide aproximadamente 2,5 cm.

El EES y el EEI marcan la entrada y la salida del esófago, respectiva­ mente. Estos esfínteres están definidos por una zona de presión alta, pero pueden ser difíciles de identificar como estructuras anatómicas. El EES se corresponde de forma fiable con el músculo cricofaríngeo, pero el EEI es más difícil de discernir. Hay cuatro puntos anatómicos que identifican la unión gastroesofágica (UGE): dos endoscópicos y dos externos. A nivel endoscópico, hay dos consideraciones anatómicas que pueden utilizarse para identificar la UGE. La unión epitelial escamo­ cilíndrica (línea Z) puede marcar la UGE siempre que el paciente no tenga una porción distal del esófago sustituida por epitelio cilíndrico, como se observa en el esófago de Barrett. La transición del reves­ timiento liso del esófago a los pliegues rugosos del estómago también puede identificar la UGE con precisión. A nivel externo, el collar de Helvetius (o asa de Willis), donde las fibras musculares circulares del esófago se unen a las fibras oblicuas del estómago, y la almohadilla de grasa gastroesofágica son identificadores de confianza de la UGE (fig. 42.5).

Vasculatura Las ricas estructuras vasculares y linfáticas que nutren y drenan el esófago sirven de red de seguridad quirúrgica y de autopista para las metástasis. La vasculatura se divide en tres segmentos: cervical, torácica y abdominal. La porción cervical del esófago recibe la mayor parte de su aporte sanguíneo de las arterias tiroideas inferiores, que se ramifican del tronco tirocervical a la izquierda y de la arteria subclavia a la derecha (fig. 42.6). El músculo cricofaríngeo, que marca la entrada del esófago, está irrigado por la arteria tiroidea superior. La porción torácica del esófago recibe su aporte sanguíneo directamente de cuatro a seis arterias esofágicas que salen de la aorta, así como de las ramas esofágicas de las arterias bronquiales derecha e izquierda. Se complementa con las ramas descendentes de las arterias tiroideas inferiores, las arterias intercos­ tales y las ramas ascendentes de las dos arterias frénicas inferiores. La porción abdominal del esófago recibe su suministro de sangre de la arteria gástrica izquierda y de las dos arterias frénicas inferiores. Todas las arterias que suministran sangre al esófago terminan en una fina red capilar antes de penetrar en su pared muscular. Después de penetrar e irrigar las capas musculares, la red capilar continúa toda la longitud del esófago dentro de la capa submucosa. El drenaje venoso es paralelo a la vasculatura arterial y es igual de complejo. En todas las partes del esófago, el rico plexo venoso submucoso es la primera cuenca de drenaje venoso del esófago. En la porción cervical del esófago, el plexo venoso submucoso drena

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42 Esófago

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FIGURA 42.6  Aporte arterial del esófago.

en las venas tiroideas inferiores, que son tributarias de la vena sub­ clavia izquierda y de la vena braquiocefálica derecha (fig. 42.7). El drenaje de la porción torácica del esófago es más intrincado. El plexo venoso submucoso de la porción torácica del esófago se une al plexo venoso esofágico más superficial y a las venas concomitantes que envuelven al esófago a este nivel. Este plexo drena, a su vez, en las venas ácigos y hemiácigos de los lados derecho e izquierdo del tórax, respectivamente. Las venas intercostales también drenan en el sistema venoso ácigos. La porción abdominal del esófago drena en los sistemas venosos sistémico y portal a través de las venas frénicas izquierda y derecha y la vena gástrica izquierda (coronaria) y las venas gástricas cortas, respectivamente.

Linfáticos El drenaje linfático del esófago es extenso; consiste en dos plexos linfáticos interconectados que surgen de las capas submucosa y mus­ cular. Los linfáticos submucosos penetran en la muscular propia y drenan en el plexo que discurre longitudinalmente en la pared esofá­ gica. A continuación, salen y drenan en cadenas de ganglios linfáticos regionales. En los dos tercios superiores del esófago, el flujo linfático es ascendente, mientras que, en el tercio distal, el flujo tiende a ser descendente. Los linfáticos esofágicos comienzan en el cuello con un drenaje hacia los ganglios linfáticos paratraqueales a nivel anterior y a los ganglios cervicales laterales profundos y yugulares internos a nivel lateral y posterior. Una vez dentro del tórax, los vasos linfáticos

forman una matriz de canales interconectados que drenan hacia los ganglios linfáticos mediastínicos y el conducto torácico. En la región anterior, los ganglios linfáticos paratraqueales y subcarinales y los ganglios paraesofágicos, retrocardíacos e infracardíacos drenan el esófago. Otras estaciones mediastínicas, como los ganglios paraaórticos y del ligamento pulmonar inferior, también pueden recibir el drenaje de la porción torácica del esófago. En la región posterior, los ganglios a lo largo del esófago y las venas ácigos son los principales sitios de drenaje (fig. 42.8). La intrincada red linfática del esófago permite una rápida propagación de la infección y del tumor a tres cavidades corporales. Es lógico que el rico suministro arterial del esófago lo convierta en uno de los órganos más resistentes del cuerpo con respecto a la manipulación quirúrgica, mientras que su amplio drenaje venoso y linfático hace que el control de la migración celular sea un reto oncológico. Estas com­ plejidades anatómicas suponen un reto quirúrgico en el tratamiento del cáncer de esófago y otras enfermedades esofágicas.

Inervación La inervación del esófago es simpática y parasimpática (fig. 42.9). El tronco simpático cervical surge del ganglio superior del cuello. Se extiende junto al esófago hacia la cavidad torácica, donde termina en el ganglio cervicotorácico (estrellado). A lo largo de su recorrido, emite ramas hacia la porción cervical del esófago. El tronco simpático torácico continúa desde el ganglio estrellado, dando ramas al plexo

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IX Esófago

FIGURA 42.7  Drenaje venoso del esófago.

esofágico, que envuelve a la porción torácica del esófago por delante y por detrás. Por debajo, los nervios esplácnicos mayor y menor inervan la porción distal de la porción torácica del esófago. En el abdomen, las fibras simpáticas se sitúan en la región posterior junto a la arteria gástrica izquierda (coronaria). Las fibras parasimpáticas surgen del nervio vago, que da lugar a los nervios laríngeos superior y recurrente. El nervio laríngeo superior se ramifica en los nervios laríngeos externo e interno que suminis­ tran inervación motora al músculo constrictor inferior de la faringe y al músculo cricotiroideo e inervación sensitiva a la laringe, res­ pectivamente (fig. 42.10). Los nervios laríngeos recurrentes derecho e izquierdo se desprenden del nervio vago y pasan por debajo de la arteria subclavia derecha y del cayado aórtico, respectivamente. A continuación, ascienden por el surco traqueoesofágico para entrar en la laringe a nivel lateral por debajo del músculo constrictor inferior de la faringe. Por el camino, inervan a la porción cervical del esófago, incluido el músculo cricofaríngeo. La lesión unilateral del nervio laríngeo superior o del recurrente provoca ronquera y aspiración por una disfunción laríngea y del EES. En el tórax, el nervio vago envía fibras al músculo estriado y fibras preganglionares parasimpáticas al músculo liso del esófago. Un plexo nervioso en forma de red envuelve el esófago en toda su extensión torácica. Estas fibras simpáticas y parasimpáticas penetran a través de la pared muscular, formando redes entre las capas musculares para convertirse en plexo de Auerbach y dentro de la capa submucosa para convertirse en plexo de Meissner (fig. 42.11). Proporcionan un sistema nervioso autónomo intrínseco

dentro de la pared esofágica que es responsable del peristaltismo. Las fibras parasimpáticas se unen 2 cm por encima del diafragma en los nervios vago izquierdo (anterior) y derecho (posterior), que des­ cienden por delante al fondo y a la curvatura menor y por detrás al plexo celíaco, respectivamente.

FISIOLOGÍA El arquitecto de Chicago Louis Sullivan es conocido por su filosofía progresista de que la forma debe seguir a la función. En anatomía esto se demuestra a menudo, y no hay mejor ilustración de este principio en el cuerpo humano que el esófago. La función principal del esófago es transportar material desde la faringe hasta el estómago. En segundo lugar, el esófago tiene que limitar la cantidad de aire que se traga y la cantidad de material que refluye. Su forma ha evolucionado muy bien para permitirle funcionar sin problemas. El esófago suele medir 30 cm y se extiende desde la faringe hasta el cardias del estómago. En condiciones fisiológicas ideales, la configuración muscular con­ céntrica permite un flujo unidireccional de material desde la parte superior a la inferior del esófago sin esfuerzo. El EES, de 4 a 5 cm de longitud, se mantiene en un estado de tono constante (media, 60 mmHg), impidiendo un flujo mantenido de aire hacia el esófago, mientras que el tono del EEI (media, 24 mmHg) se mantiene justo lo suficientemente elevado como para impedir el reflujo excesivo de material hacia el esófago (tabla 42.1). El transporte de un bolo alimenticio desde la boca a través del esófago hasta el estómago

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42 Esófago

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FIGURA 42.8  Drenaje linfático del esófago.

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comienza con la deglución y termina con la contracción posterior a la relajación del EEI, lo que requiere contracciones peristálticas coordinadas en el tránsito. El material en tránsito puede moverse fácilmente porque la forma neuromuscular esofágica proporciona todas las funciones necesarias para impulsar el bolo alimenticio a través de tres cavidades corporales.

Deglución La deglución tiene tres fases: oral, faríngea y esofágica. Durante la fase orofaríngea de la deglución se producen seis acontecimientos (fig. 42.12). Estas series rápidas de acontecimientos duran aproxima­ damente 1,5 s y, una vez iniciadas, son completamente reflejas. 1. Elevación de la lengua. Los alimentos se introducen en la boca y se mezclan con la saliva para preparar un bolo blando para su trans­ porte. La lengua empuja el bolo hacia la orofaringe posterior. 2. Movimiento posterior de la lengua. La lengua se mueve en sentido posterior y empuja al bolo alimenticio hacia la hipofaringe. 3. Elevación del paladar blando. Simultáneamente, mientras la lengua mueve el bolo alimenticio hacia la hipofaringe, el paladar blando se eleva para cerrar el paso hacia la nasofaringe.

4. Elevación del hioides. Para ayudar a colocar la epiglotis debajo de la lengua, el hueso hioides se desplaza en sentido anterior y hacia arriba. 5. Elevación de la laringe. El cambio de posición del hioides eleva la laringe y abre el espacio retrolaríngeo, facilitando aún más el movimiento de la epiglotis bajo la lengua. 6. Inclinación de la epiglotis. Finalmente, la epiglotis se inclina hacia atrás, cubriendo la apertura de la laringe para evitar la aspiración.

Fase esofágica Esfínter esofágico superior.  La fase esofágica de la deglución se inicia con las acciones de la fase faríngea. Para permitir el paso del bolo alimenticio, el EES se relaja y las contracciones peristálticas de los constrictores faríngeos posteriores impulsan el bolo hacia el esófago. La diferencia de presión generada entre la presión positiva en la porción cervical del esófago y la presión negativa intratorácica aspira el bolo hacia el esófago torácico. A los 0,5 s del inicio de la deglución, el EES se cierra, alcanzando cerca de 90 mmHg. Esta contracción posterior a la relajación dura de 2 a 5 ms, inicia el peristaltismo y evita el reflujo del bolo hacia la faringe. La presión del EES vuelve a la presión de

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IX Esófago

FIGURA 42.9  Inervación del esófago.

FIGURA 42.10  Inervación de la laringe. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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42 Esófago

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FIGURA 42.11  Inervación intrínseca del esófago.

TABLA 42.1  Valores manométricos

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normales

PARÁMETRO Esfínter esofágico superior Longitud total Presión de reposo Tiempo de relajación Presión residual

VALOR 4,0-5,0 cm 60,0 mmHg 0,58 s 0,7-3,7 mmHg

Esfínter esofágico inferior Longitud total Longitud abdominal Presión de reposo Tiempo de relajación Presión residual

3-5 cm 2-4 cm 6-26 mmHg 8,4 s 3 mmHg

Contracciones del cuerpo del esófago Amplitud Duración

40-80 mmHg 2,3-3,6 s

reposo (60 mmHg) cuando la onda se desplaza hacia la mitad del esófago (fig. 42.13). Peristaltismo.  Existen tres tipos de contracciones esofágicas: pri­ marias, secundarias y terciarias. Las contracciones peristálticas prima­ rias son progresivas y descienden por el esófago a una velocidad de 2 a 4 cm/s y alcanzan el EEI unos 9 s después del inicio de la deglución (fig. 42.14). Generan una presión intraluminal de 40 a 80 mmHg. Las degluciones sucesivas seguirán con una onda peristáltica similar, a menos que la deglución se repita rápidamente, momento en el que el esófago permanecerá relajado hasta que se produzca la última deglución, a la que seguirá el peristaltismo. Las contracciones peris­ tálticas secundarias también son progresivas, pero se generan a partir de la distensión o irritación del esófago y no de la deglución voluntaria. Pueden producirse como un reflejo local independiente para limpiar el esófago del material que ha quedado atrás tras la progresión de la onda peristáltica primaria. Las contracciones terciarias son ondas no pro­ gresivas, no peristálticas, monofásicas o multifásicas y simultáneas que pueden ocurrir después de la deglución voluntaria o espontáneamente entre las degluciones en todo el esófago. Representan contracciones no coordinadas del músculo liso que son responsables del espasmo esofágico. Esfínter esofágico inferior.  La fase final del tránsito del bolo esofágico se produce a través del EEI. Aunque no se trata de un verdadero esfínter, existe una zona de alta presión definida que mide de 2 a 5 cm de longitud y genera una presión en reposo de 6 a 26 mmHg. El EEI se encuentra en el tórax y el abdomen. Se requiere una longitud total mínima de 2 cm, con al menos 1 cm de

FIGURA 42.12  Fases de la deglución orofaríngea. (Adaptado de Zuidema GD, Orringer MB. Shackelford’s surgery of the alimentary tract. 3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1991:95.)

longitud intraabdominal, para el funcionamiento normal del EEI. La transición del esfínter intratorácico al intraabdominal se observa en un trazado manométrico y se conoce como punto de inversión respiratoria (PIR; fig. 42.15). En este punto, la presión del esófago cambia de negativa a positiva con la inspiración y de positiva a negativa con la espiración. Las contracciones peristálticas por sí solas no generan suficiente fuerza para abrir el EEI. La relajación del EEI por vía vagal se produce entre 1,5 y 2,5 s después de la deglución faríngea y dura entre 4 y 6 s. Esta relajación perfectamente sincronizada es necesaria para permitir el transporte eficiente de un bolo alimenticio fuera del esófago y hacia el estómago. Después de que la onda peristáltica haya pasado por el esófago, se produce una contracción del EEI posterior a la relajación, lo que permite que el EEI vuelva a su presión inicial (fig. 42.16) y res­ tablece la barrera contra el reflujo.

Mecanismo de reflujo No todo reflujo es anómalo. Los sujetos sanos tienen episodios oca­ sionales de reflujo gastroesofágico que son el resultado de la apertura espontánea del EEI. La competencia del EEI y su capacidad para establecer una barrera al reflujo depende de varios factores: presión y longitud adecuadas, simetría radial y motilidad del esófago y del estómago. Un esfínter competente mide al menos 2 cm y soporta una presión de entre 6 y 26 mmHg. La asimetría radial y el peristaltismo anómalo impiden el cierre adecuado y permiten el reflujo libre de material gástrico hacia la porción distal del esófago. La motilidad esofágica anómala y el mal vaciado gástrico dan lugar a un vaciado eso­ fágico inadecuado que también favorece el reflujo. Por último, los neurotransmisores, las hormonas y los péptidos que regulan el EEI pueden aumentar o disminuir el tono. Todas estas alteraciones

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IX Esófago

FIGURA 42.13  Manometría del esfínter esofágico superior (EES). (Adaptado de Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, et al. Esophageal surgery. 2nd ed. New York, NY: Churchill Livingstone;2002:480.)

anatómicas y fisiológicas pueden provocar reflujo a través del EEI y están implicadas en el desarrollo de la enfermedad por reflujo gas­ troesofágico (ERGE).

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE LA MOTILIDAD ESOFÁGICA Diagnóstico Los trastornos de la motilidad esofágica constituyen un grupo de enfermedades relativamente poco frecuentes, cuyas causas sub­ yacentes siguen siendo poco conocidas. Los pacientes con estos trastornos presentan una serie de síntomas, como disfagia, dolor torácico, ardor de estómago, regurgitación y pérdida de peso. Por definición, los trastornos de la motilidad esofágica se diagnostican cuando los hallazgos manométricos superan en dos desviaciones estándar a la normalidad. Desgraciadamente, la gravedad de los síntomas no siempre se correlaciona bien con la manometría, lo que tiene una importancia crítica en la planificación de la intervención quirúrgica en estos pacientes generalmente complicados. Los tras­ tornos de la motilidad esofágica se clasifican mejor mediante la clasificación de Chicago, que derivó de los datos obtenidos con la manometría de alta resolución (HRM) con topografía de la pre­ sión esofágica (tabla 42.2). 1 Dado que esta clasificación se basa

puramente en la diferenciación de los patrones de los hallazgos manométricos, la utilidad clínica exacta de esta clasificación sigue siendo objeto de investigación. No obstante, los hallazgos de estas modalidades diagnósticas ultramodernas se correlacionan bien con los de la manometría tradicional con perfusión de agua. Desde un punto de vista práctico, la principal diferencia entre la HRM y la manometría tradicional es que en la HRM los sensores de presión no están separados más de 1 cm en lugar de estarlo cada 3 o 5 cm. Pueden encontrarse hasta 36 sensores distribuidos de forma radial y longitudinal, lo que permite dibujar un mapa espacial tridimensional de la presión durante la deglución. Su representación gráfica es lo que se denomina topografía de la presión esofágica. Mientras que la manometría es diagnóstica en los pacientes con trastornos de la motilidad esofágica, los síntomas que presentan suelen ser vagos e inespecíficos. Por lo tanto, es primordial realizar un estu­ dio completo que excluya cuidadosamente otros sistemas orgánicos (cardíaco, respiratorio, úlcera péptica y enfermedad pancreatobiliar) como fuente de los síntomas. Además, es fundamental prestar atención a los síntomas sistémicos de los trastornos del tejido conjuntivo, como la esclerodermia, ya que el tratamiento quirúrgico de estos pacientes requiere modificaciones específicas para evitar resultados desastrosos. Con respecto a la parte esofágica del estudio, la esofagografía con bario sigue siendo una hoja de ruta muy útil para guiar las investigaciones posteriores. Una esofagografía con bario cronometrada en la que se toman imágenes a 1, 2 y 5 min después de la deglución inicial puede caracterizar aún más el vaciado esofágico y ser especialmente útil en la evaluación de un paciente con una sospecha de acalasia. Cuando se cree que el esófago es la causa de los síntomas del paciente, es necesario realizar una endoscopia superior para descartar anomalías de la mucosa y conseguir una mejor visualización de los defectos en cues­ tión (estenosis, hernia, divertículo, esofagitis, masas). La tomografía computarizada (TC) del tórax y del abdomen no es necesaria siempre, pero puede ser útil, especialmente cuando se sospecha una causa extrínseca de los síntomas que se presentan. La adición de pruebas de pH en el contexto de un trastorno registrado de la motilidad esofágica solo es necesaria cuando se desea demostrar que el trastorno de la motilidad es el resultado de una ERGE en fase terminal. Los trastornos de la motilidad esofágica se han clasificado de mane­ ra clásica en causas primarias y secundarias. Los trastornos primarios se dividen en cinco categorías de trastornos motores: acalasia, espasmo esofágico difuso (EED), esófago en cascanueces (martillo neumático), EEI hipertenso y motilidad esofágica ineficaz (MEI). Las afecciones secundarias son el resultado del daño progresivo inducido por un tras­ torno vascular del colágeno o neuromuscular subyacente; entre ellas se encuentran la esclerodermia, la dermatomiositis, la polimiositis, el lupus eritematoso, la enfermedad de Chagas y la miastenia gravis. Aunque esta clasificación se basa en la etiología básica de este conjunto de enfermedades, no ayuda mucho a interpretar los resultados de la manometría, ni es útil como guía para las estrategias terapéuticas. Por esta razón, aconsejamos un abordaje anatómico para clasificar los trastornos de la motilidad esofágica que se base en la afectación del cuerpo esofágico o del EEI, ya que es la base para entender la manome­ tría esofágica básica y, a menudo, la clave para guiar el tratamiento quirúrgico.

Trastornos de la motilidad del cuerpo del esófago Espasmo esofágico difuso El EED esofágico es un trastorno con hipermotilidad del esófago poco conocido. Según la clasificación de Chicago, ahora se denomina espasmo esofágico distal. Aunque se manifiesta de forma parecida a la acalasia, es 5 veces menos frecuente. Se observa con mayor frecuencia en las mujeres y suele darse en pacientes con múltiples trastornos. La causa de la fisiología neuromuscular no está clara. La alteración básica

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42 Esófago

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FIGURA 42.14  Peristaltismo esofágico normal. (Tomado de Bremner CG, DeMeester TR, Bremner RM, et al. Esophageal motility testing made easy. St Louis: Quality Medical Publishing; 2001:35.)

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FIGURA 42.16  Relajación del esfínter esofágico inferior (EEI). (Tomado FIGURA 42.15  Esfínter esofágico inferior normal. PIR, punto de inversión respiratoria. (Tomado de Bremner CG, DeMeester TR, Bremner RM, et al. Esophageal motility testing made easy. St Louis: Quality Medical Publishing; 2001:15.)

está relacionada con una anomalía motora del cuerpo esofágico que es más notable en sus dos tercios inferiores. Se ha observado una hiper­ trofia muscular y una degeneración de las ramas del nervio vago en el esófago. Como resultado, a diferencia de las contracciones peristálticas normalmente organizadas que se observan al deglutir (v. fig. 42.14), las contracciones esofágicas del EED son repetitivas, simultáneas y de gran amplitud.

de Bremner CG, DeMeester TR, Bremner RM, et al. Esophageal motility testing made easy. St Louis: Quality Medical Publishing; 2001:24.)

La presentación clínica del EED es típicamente la del dolor torácico y la disfagia. Estos síntomas pueden estar relacionados con el consumo de alimentos o el esfuerzo y pueden imitar los de la angina de pecho. Los pacientes se quejan de una presión opresiva en el pecho que puede irradiarse a la mandíbula, los brazos y la parte superior de la espalda. Los síntomas suelen ser más pronunciados en los momentos de mayor estrés emocional. La regurgitación del contenido esofágico y de la saliva es frecuente, pero no el reflujo ácido. Sin embargo, el reflujo ácido puede agravar los síntomas, al igual que los líquidos fríos. Otras moles­ tias digestivas funcionales, como el síndrome del intestino irritable y

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IX Esófago

TABLA 42.2  Clasificación de Chicago de la motilidad esofágica, v3.0 CRITERIOS Acalasia y obstrucción al flujo de salida de la unión esofagogástrica Acalasia del tipo I (clásica) Mediana de la PRI > 15 mmHg, 100% de peristaltismo fallido (ICD  15 mmHg; sin peristaltismo normal, contracciones espásticas con ICD > 450 mmHg·s·cm con ≥ 20% de las degluciones Obstrucción al flujo de salida de la unión esofagogástrica (acalasia en evolución) Mediana de la PRI > 15 mmHg; signo suficiente de peristaltismo de manera que no se cumplen los criterios de los tipos I a III Trastornos importantes del peristaltismo Ausencia de contractilidad Espasmo esofágico distal Esófago hipercontráctil (cascanueces o martillo neumático)

Mediana del PRI normal, 100% de peristaltismo fallido Mediana del PRI normal; ≥ 20% de contracciones prematuras con ICD > 450 mmHg·s·cm Al menos 2 degluciones con ICD > 8.000 mmHg·s·cm

Trastornos menores del peristaltismo Motilidad esofágica ineficaz Peristaltismo fragmentado

≥ 50% de deglución ineficaz ≥ 50% de contracciones fragmentadas con ICD > 450 mmHg·s·cm

Motilidad esofágica normal

No se cumple ninguno de los criterios anteriores

La presión de relajación integrada (PRI) es la media de los 4 s de relajación deglutoria máxima en la ventana de 10 s que comienza en la relajación del esfínter esofágico superior referida a la presión gástrica; la integral contráctil distal (ICD) es la amplitud × duración × longitud (mmHg·s·cm) de la contracción esofágica distal que supera los 20 mmHg desde la zona de transición hasta el borde proximal del esfínter esofágico inferior. Datos de Roman S, Gyawali CP, Xiao Y, et al. The Chicago classification of motility disorders. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2014; 24:545–561.

el espasmo pilórico, pueden acompañar al EED, mientras que otros problemas digestivos, como los cálculos biliares, la úlcera péptica y la pancreatitis, desencadenan el EED. El diagnóstico del EED se realiza mediante estudios radiográficos y manométricos. La imagen clásica del esófago en sacacorchos o seudodi­ verticulosis en una esofagografía se debe a la presencia de contracciones terciarias e indica una enfermedad avanzada (fig. 42.17). También pue­ de observarse un estrechamiento distal del esófago en forma de pico de pájaro y un peristaltismo normal. Los hallazgos de la HRM en el EED son una mediana de la presión de relajación integrada (PRI) normal, una medida de la relajación de la unión esofagogástrica (UEG) con la deglución, además de al menos un 20% de contracciones prematuras. Además, la integral contráctil distal, que es una medida compuesta de la contracción esofágica distal, es superior a 450 mmHg·s·cm en el EED (v. tabla 42.2).1 La correlación entre los síntomas subjetivos y los signos de espasmo (inducido por un fármaco vagomimético, el betanecol) en los trazados manométricos es una prueba convincente de esta enfermedad caprichosa. El tratamiento del EED dista mucho de ser ideal, ya que el alivio de los síntomas suele ser parcial. El pilar del tratamiento del EED es tradicionalmente médico, y se prefiere la intervención farmacológica o endoscópica. A todos los pacientes se les evalúa para detectar tras­ tornos psiquiátricos, como la depresión, los síntomas psicosomáticos y la ansiedad. El control de estos trastornos y la confirmación de la natu­ raleza esofágica del dolor torácico que experimenta el paciente suelen aliviar a los pacientes angustiados. Si la disfagia es un componente de los síntomas del paciente, deben tomarse medidas para eliminar de la dieta los alimentos o bebidas desencadenantes. Del mismo modo, si hay reflujo, son útiles los medicamentos supresores del ácido. Los nitratos, los antagonistas del calcio, los sedantes y los anticolinérgicos pueden ser eficaces en algunos casos, pero se desconoce la eficacia relativa de estos medicamentos. La menta también puede proporcionar un alivio sintomático temporal. La dilatación del esófago hasta 50 o 60 Fr alivia

FIGURA 42.17  Esofagografía con bario de un espasmo esofágico difuso. (Adaptado de Peters JH, DeMeester TR. Esophagus and diaphragmatic hernia. In: Schwartz SI, Fischer JE, Spencer FC, et al, eds. Principles of surgery. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998.)

la disfagia grave y tiene una eficacia del 70 al 80%. También se han probado las inyecciones de toxina botulínica con cierto éxito, pero los resultados no son sostenidos. La cirugía está indicada en los pacientes con dolor torácico inca­ pacitante o disfagia que no han respondido al tratamiento médico y

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42 Esófago endoscópico o en presencia de un divertículo por pulsión de la porción torácica del esófago. Históricamente se realizaba una esofagomiotomía larga a través del abdomen o se utilizaba una toracotomía izquierda o un abordaje toracoscópico videoasistido en el tórax. Aunque algunos cirujanos abogan por extender la miotomía hasta la entrada torácica, la mayoría coincide en que la extensión proximal debe ser lo suficiente­ mente alta como para abarcar toda la longitud de la motilidad anómala, según hayan determinado las medidas manométricas. La extensión dis­ tal de la miotomía se prolonga hasta el EEI, pero la necesidad de incluir el estómago no es objeto de un acuerdo uniforme. Se recomienda una funduplicatura de Dor para proteger frente al reflujo, ya que la propia intervención interrumpe el ligamento frenoesofágico y favorece el reflujo. Los resultados de una esofagomiotomía larga en el EED son variables, pero se ha comunicado que alivia los síntomas en hasta el 80% de los pacientes. Varios autores han comunicado recientemente su experiencia con el uso de la miotomía endoscópica por vía oral (POEM) en el trata­ miento de los trastornos de la motilidad del cuerpo del esófago. En este abordaje realizado por un orificio natural, se utiliza un endos­ copio quirúrgico para realizar una mucosectomía y se crea un túnel submucoso. A través de este túnel, se visualiza y se divide la capa muscular circular del esófago, con lo que se realiza efectivamente una miotomía endoscópica. En una serie, 73 pacientes con trastornos de la motilidad del cuerpo del esófago resistentes al tratamiento médico, incluidos nueve con EED, se sometieron a la POEM y tuvieron una tasa de respuesta clínica del 93%.2 Además, en los 44 pacientes en que se dispuso de otra manometría después de la POEM, todos mostraron la resolución de los hallazgos manométricos anómalos observados en la prueba inicial. Aunque la POEM se ha descrito con mayor frecuencia en los trastornos de la motilidad del EEI, en particular en la acalasia (v. sección sobre acalasia más adelante), esta técnica constituye un abordaje quirúrgico novedoso para realizar una esofagomiotomía larga en los pacientes con EED, con unos resultados iniciales prometedores.

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Esófago en cascanueces Reconocido a finales de los años setenta como una entidad distinta y conocido como esófago hipercontráctil en la clasificación de Chicago, el esófago en cascanueces o martillo neumático es un trastorno carac­ terizado por una contractilidad excesiva. Se describe como un esófago con un peristaltismo hipertensivo o contracciones peristálticas de gran amplitud. Se observa en pacientes de todas las edades, con igual predilección por el sexo y es el más frecuente de todos los trastornos por hipermotilidad esofágica. Al igual que el EED, el proceso fisiopa­ tológico no se conoce bien. Se asocia a una musculatura hipertrófica que da lugar a contracciones de gran amplitud del esófago y es el más doloroso de todos los trastornos de la motilidad esofágica. Los pacientes con un esófago en cascanueces se presentan de forma similar a los que padecen un EED y con frecuencia se quejan de dolor torácico y disfagia. También se observa odinofagia, pero la regurgi­ tación y el reflujo son infrecuentes. Una esofagografía puede o no revelar ninguna anomalía, dependiendo de lo «bien» que se comporte el esófago durante el examen. La clasificación de Chicago caracteriza el diagnóstico de esófago en cascanueces como el síntoma subjetivo de dolor torácico con al menos dos degluciones que muestren una inte­ gral contráctil distal superior a 8.000 mmHg·s·cm con contracciones únicas o múltiples picos en la HRM. La presión del EEI es normal y la relajación se produce con cada deglución húmeda. La monitorización ambulatoria puede ayudar a distinguir este trastorno del EED. Al igual que el EED, el tratamiento inicial primario del esófago en cascanueces es médico. Los antagonistas del calcio, los nitratos y los antiespasmódicos pueden ofrecer un alivio temporal durante los espasmos agudos. La dilatación con bujía puede ofrecer cierto alivio temporal de las molestias intensas, pero no tiene beneficios a largo plazo. Los pacientes con un esófago en cascanueces pueden

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tener factores desencadenantes y se les aconseja evitar la cafeína y los alimentos fríos y calientes. Aunque históricamente no se incluía la cirugía en el tratamiento de esta enfermedad, los primeros resultados de la POEM, que muestran una excelente respuesta clínica, han llevado a los gastroenterólogos y cirujanos a replantearse esta idea tradicional.2

Trastornos de la motilidad del esfínter esofágico inferior Esfínter esofágico inferior hipertensivo El EEI hipertensivo ha sido rebautizado en la clasificación de Chi­ cago como obstrucción al flujo de salida de la UGE y se define en la HRM como un PRI medio superior a 15 mmHg (relajación ineficaz de la UEG con la deglución). Algunos consideran que se trata de una acalasia en evolución, pero el diagnóstico difiere por la prueba de un peristaltismo eficaz que no está presente en la acalasia. El EEI hiperten­ so puede observarse en pacientes que presentan disfagia, dolor torácico y, con menor frecuencia, acidez y regurgitación. El diagnóstico se realiza mediante una manometría con un esfínter hipertenso y que se relaja mal. La localización del EEI puede verse facilitada por la identificación de la PIR (v. fig. 42.15). La motilidad del cuerpo esofágico puede ser hiperperistáltica o normal. Una esofagografía puede mostrar un estre­ chamiento en la UEG con un retraso del vaciado y anomalías en la contracción esofágica; sin embargo, estos son hallazgos inespecíficos. Alrededor del 50% de las veces, el peristaltismo del cuerpo esofágico es normal. En el resto, se observan contracciones peristálticas anómalas o simultáneas. La patogenia no se conoce bien. El tratamiento del EEI hipertensivo es con intervención endos­ cópica y quirúrgica. Las inyecciones de toxina botulínica alivian los síntomas temporalmente, y la dilatación hidrostática con balón puede proporcionar un alivio sintomático a largo plazo. La cirugía está indi­ cada en los pacientes que no responden a los tratamientos interven­ cionistas y los que presentan síntomas importantes. La operación de elección ha sido históricamente la esofagomiotomía de Heller por vía laparoscópica. En los pacientes con una motilidad esofágica normal, se añade una intervención antirreflujo parcial (p. ej., funduplicatura de Dor o Toupet) para prevenir el reflujo postoperatorio. Además, también se ha descrito el uso de la POEM en estos pacientes, y hay varios estudios que apoyan su uso.

Trastornos de la motilidad que afectan tanto al cuerpo como al esfínter esofágico inferior Acalasia El significado literal del término acalasia es «fallo de relajación». Es el más conocido de todos los trastornos de la motilidad esofágica. La incidencia es de 6/100.000 personas/año, con una predilección por mujeres jóvenes. Se presume que su patogenia es una degeneración neurógena idiopática o infecciosa. También se han implicado el estrés emocional grave, los traumatismos, la reducción drástica de peso y la enfermedad de Chagas (infección parasitaria por Trypanosoma cruzi). Independientemente de la causa, se ven afectados los músculos del esófago y del EEI. Las teorías predominantes apoyan el modelo de que la destrucción de los nervios del EEI es el proceso patológico primario y que la degeneración de la función neuromuscular del cuerpo del esófago es secundaria. Esta degeneración da lugar a la hipertensión del EEI y a su incapacidad para relajarse al deglutir, así como a la presurización del esófago, la dilatación esofágica y la consiguiente pérdida de peris­ taltismo progresivo. La tríada clásica de síntomas de presentación de la acalasia consiste en disfagia, regurgitación y pérdida de peso. Se observan con frecuencia pirosis, asfixia posprandial y tos nocturna. La disfagia que experimentan los pacientes suele comenzar con los líquidos y progresar a los sólidos. La mayoría de los pacientes describen la alimentación como un proceso laborioso durante el cual deben prestar especial atención al proceso. Comen lentamente y utilizan grandes volúmenes de agua para ayudar

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IX Esófago

FIGURA 42.18  Deglución de bario que muestra una acalasia. (Adaptado de Dalton CB. Esophageal motility disorders. In: Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, et al, eds. Esophageal surgery. 2nd ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 2002.)

a arrastrar los alimentos hasta el estómago. A medida que el agua aumenta la presión, se experimenta un dolor torácico retroesternal que puede ser intenso hasta que el EEI se abre, lo que proporciona un rápido alivio. Es frecuente la regurgitación de alimentos no digeridos y malolientes y, con la progresión de la enfermedad, la aspiración puede poner en peligro la vida. La neumonía, los abscesos pulmonares y las bronquiectasias suelen ser consecuencia de una acalasia de larga duración. La disfagia progresa lentamente durante años, y los pacientes adaptan su estilo de vida para acomodarse a los inconvenientes que acompañan a esta enfermedad. Los pacientes no suelen buscar atención médica hasta que los síntomas están avanzados y acuden con una dis­ tensión acentuada del esófago. También se sabe que la acalasia es una afección premaligna del esófago. Durante un período de 20 años, un paciente tendrá hasta un 8% de posibilidades de sufrir un carcinoma. El carcinoma epidermoide (CE) es el tipo más frecuente identificado y se cree que es el resultado de la retención de alimentos fermentados no digeridos durante mucho tiempo en el cuerpo del esófago, lo que provoca una irritación de la mucosa. Si su aspecto histológico es el de un adenocarcinoma, tiende a aparecer en el tercio medio del esófago, por debajo del nivel hidroaéreo, donde la irritación de la mucosa es mayor. En contraste con estas teorías de carcinogenia, parece que, incluso en los pacientes con una acalasia tratada, existe un riesgo continuo de incidencia de cáncer. Aunque ninguna de las sociedades de gastroenterología ha aprobado todavía un programa de vigilancia específico para los pacientes con una acalasia tratada, se recomienda encarecidamente la vigilancia prolongada para controlar la acalasia recurrente y el cáncer. El diagnóstico de la acalasia suele hacerse a partir de una esofago­ grafía y un estudio de la motilidad. Los resultados pueden variar, dependiendo del grado de avance de la enfermedad. La esofagografía suele mostrar un esófago dilatado con un estrechamiento distal, cono­ cido como el clásico aspecto de pico de pájaro del esófago lleno de bario (fig. 42.18). Se observa un espasmo del esfínter y un retraso en el vaciado a través del EEI, así como una dilatación del cuerpo esofágico. Se observa una falta de ondas peristálticas en el cuerpo y un fallo en la relajación del EEI (condición sine qua non de esta enfermedad).

FIGURA 42.19  Deglución de bario que muestra un megaesófago. (Tomado de Orringer MB. Disorders of esophageal motility. In: Sabiston DC, ed. Textbook of surgery. 15th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997.)

La falta de una burbuja de aire gástrica es un hallazgo frecuente en la parte vertical de la esofagografía y es el resultado de que el EEI tenso no permita que el aire pase fácilmente al estómago. En el estadio más avanzado de la enfermedad, se observa una dilatación masiva del esófago, tortuosidad y un esófago sigmoide (megaesófago) (fig. 42.19). La manometría es la prueba de referencia para el diagnóstico y distingue la acalasia de otros posibles trastornos de la motilidad eso­ fágica (fig. 42.20). La acalasia se define por una PRI media superior a 15 mmHg (fallo en la relajación del EEI con la deglución) y una ausencia del peristaltismo normal. Otros hallazgos manométricos asociados a la acalasia son la presurización del cuerpo esofágico por una evacuación incompleta del aire, las contracciones simultáneas en espejo sin indicios de peristaltismo progresivo y las formas de onda de baja amplitud que indican una falta de tono muscular. La clasificación de Chicago subdivide la acalasia en tres tipos en función de los hallazgos característicos de la HRM (v. tabla 42.2).1 En la acalasia del tipo I (clásica), la mediana de la PRI es superior a 15 mmHg y hay un 100% de peristaltismo fallido con una presurización esofágica mínima. En la acalasia del tipo II, la mediana de la PRI es superior a 15 mmHg, hay un 100% de peristaltismo fallido y presurización panesofágica con al menos el 20% de las degluciones. En la acalasia del tipo III (espástica o vigorosa), la mediana de la PRI es mayor de 15 mmHg sin peris­ taltismo normal y hay contracciones espásticas (integral contráctil distal > 450 mmHg·s·cm) con al menos el 20% de las degluciones (v. fig. 42.20). La amplitud de las contracciones en respuesta a la deglución es normal o elevada y los pacientes suelen presentar dolor torácico. Se postula que los pacientes en las fases tempranas de la acalasia pueden no tener las anomalías del cuerpo esofágico que se observan en las fases posteriores de la enfermedad. Los pacientes que presentan una acalasia espástica pueden estar en esta fase temprana y presentarán con­ tracciones anómalas del cuerpo esofágico en función de la presencia de obstrucción al flujo de salida del esófago. También debe realizarse una

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42 Esófago

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FIGURA 42.20  Manometría esofágica de alta resolución. (A) Un patrón de deglución normal. (B) y (C) Acalasia

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clásica (tipo I) y acalasia atípica espástica o vigorosa (tipo III). Las flechas indican el inicio de la deglución.

endoscopia en todos los pacientes con sospecha de acalasia para evaluar la mucosa en busca de una esofagitis y descartar causas secundarias de estrechamiento esofágico distal («seudoacalasia»), como tumores de la UGE, neuropatía y estenosis. Existen opciones terapéuticas quirúrgicas y médicas para los pacien­ tes con acalasia; todas ellas están dirigidas a aliviar la obstrucción causada por el EEI. Dado que ninguna de ellas puede abordar el pro­ blema de la disminución de la motilidad en el cuerpo del esófago, todas son tratamientos paliativos. Entre las opciones terapéuticas médicas se encuentran los medicamentos y las intervenciones endoscópicas, pero suelen ser solo una solución a corto plazo para un problema que dura toda la vida. En la fase inicial de la enfermedad, el tratamiento médico con nitroglicerina sublingual, nitratos o antagonistas de los canales del calcio puede ofrecer horas de alivio de la presión torácica antes o des­ pués de una comida. Se ha demostrado que la dilatación neumática alivia de manera excelente los síntomas, aunque con frecuencia requiere múltiples intervenciones y conlleva un riesgo de perforación esofágica. La inyección de toxina botulínica directamente en el EEI bloquea la liberación de acetilcolina, impide la contracción del músculo liso y relaja eficazmente el EEI. Con tratamientos repetidos, la toxina botulínica puede ofrecer un alivio sintomático durante años, pero los síntomas reaparecen más del 50% de las veces en 6 meses. Al comparar la dilatación con globo con las inyecciones de toxina botulínica, la remisión de los síntomas se produjo en el 89 frente al 38% de los pacientes al año, respectivamente. La esofagomiotomía quirúrgica ofrece resultados excelentes y dura­ deros. La técnica actual es una modificación de la miotomía de Heller que se describió originalmente mediante una laparotomía en 1913. Se han introducido varios cambios en la intervención descrita original­ mente, pero la miotomía de Heller laparoscópica modificada es ahora la operación de elección. También puede realizarse un abordaje con ayuda de un robot. La decisión de realizar una intervención antirreflujo sigue siendo polémica. La mayoría de los pacientes que se han sometido a una miotomía experimentarán algún tipo de reflujo, ya sea sintomático o no. La adición de una intervención antirreflujo parcial, como una funduplicatura de Toupet o de Dor, restablecerá una barrera al reflujo y disminuirá los síntomas postoperatorios. Los estudios realizados para comparar la dilatación con globo frente a la cirugía han mostrado cifras

de perforación del 4 y el 1% y una mortalidad del 0,5 y el 0,2%, res­ pectivamente. Los resultados se consideraban históricamente excelentes en el 60% de los pacientes sometidos a la dilatación con globo y en el 85% de los sometidos a cirugía. Sin embargo, en un ensayo con­ trolado con asignación aleatoria de los investigadores del European Achalasia Trial, la dilatación neumática resultó ser equivalente a la miotomía de Heller laparoscópica y a la funduplicatura de Dor, con unas cifras de éxito terapéutico del 86 frente al 90% a los dos años.3 Se produjo una perforación en el 4% de los pacientes durante las dilataciones neumáticas y desgarros de la mucosa en el 12% durante la miotomía de Heller laparoscópica, pero todas se repararon durante la operación. En particular, los pacientes de la cohorte de dilatación neumática mostraron una cifra de redilatación del 25% necesaria para lograr el éxito del tratamiento. Los clínicos deben permanecer atentos y vigilantes con los pacientes con acalasia, incluso después de una intervención «exitosa». La obstrucción asintomática continua al flujo de salida conducirá a la dilatación. Es conveniente realizar un seguimiento estrecho de estos pacientes. El uso de la POEM en el tratamiento de la acalasia está bien des­ crito. A través del túnel submucoso, se visualiza y divide la capa mus­ cular de la porción distal del esófago, el EEI y el cardias. Aunque sigue preocupando la falta de una intervención antirreflujo y la posibilidad de un reflujo sintomático, los resultados hasta ahora han sido alentadores. Se trata de una técnica nueva y prometedora, y los resultados obtenidos hasta el momento indican una equivalencia con la miotomía de Heller a corto plazo.4 Sin embargo, queda por ver si los resultados de la POEM son mejores a largo plazo que los excelentes resultados obtenidos en múltiples series amplias de pacientes sometidos a la miotomía de Heller. La esofagectomía se considera en cualquier paciente sintomático con un esófago dilatado y tortuoso (megaesófago), un esófago sigmoide, un fracaso de más de una miotomía o una estenosis por reflujo que no es adecuada para la dilatación. A menos del 60% de los pacientes sometidos a una miotomía repetida les es útil la cirugía, y la fundu­ plicatura para el tratamiento de las estenosis por reflujo tiene resultados aún más sombríos. Además de tratar definitivamente al paciente con una acalasia terminal, la resección esofágica también elimina el riesgo de carcinoma en la zona resecada. Una esofagectomía transhiatal con o sin la conservación del nervio vago ofrece un buen resultado a largo

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IX Esófago

plazo. Sin embargo, en el caso del megaesófago, una esofagectomía total que incorpore una disección transtorácica puede ser más segura, dada la dificultad de palpar los bordes del esófago a través de un abordaje transhiatal. En particular, también se ha notificado la realización de la POEM en pacientes con acalasia terminal y esófago sigmoide. En un estudio reciente, los resultados a los 2 años después de la POEM demostraron el éxito del tratamiento en el 96,8% de los pacientes.5 El uso de la POEM puede obviar la necesidad de hacer una esofagectomía en esta población de pacientes desnutridos y a menudo de alto riesgo.

Motilidad esofágica ineficaz La MEI fue reconocida por primera vez como una alteración de la motilidad por Castell en el año 2000. Se define como una anomalía de la contracción de la porción distal del esófago y suele asociarse a la ERGE. Puede ser secundaria a una lesión inflamatoria del cuerpo esofágico debido a una mayor exposición al contenido gástrico. La motilidad amortiguada del cuerpo esofágico conduce a una eliminación deficiente del ácido en la parte inferior del esófago. Los síntomas de la MEI son variados, pero los pacientes suelen pre­ sentar síntomas de reflujo y disfagia. Se observa acidez, dolor torácico y regurgitación. El diagnóstico se realiza mediante una manometría. La MEI se define porque más del 50% de las degluciones se consideran ineficaces (integral contráctil distal  5 cm), está indicada la extirpación del saco. Si se realiza una diverticulopexia, es importante suturar el divertículo a la pared posterior de la faringe en lugar de a la fascia pre­ vertebral para permitir el movimiento vertical libre de la faringe durante la deglución. La estancia postoperatoria es de aproximadamente 2 o 3 días, durante los cuales el paciente no puede comer ni beber. Una alternativa a la reparación quirúrgica abierta es la intervención endoscópica de Dohlman, que se ha hecho más popular. La división en­ doscópica de la pared común entre el esófago y el divertículo mediante un dispositivo de láser, bisturí eléctrico o grapadora ha tenido un éxito parecido. Debido a la configuración del dispositivo de grapado en línea, este enfoque se ha defendido para los divertículos más grandes. El riesgo de una miotomía incompleta aumenta con los divertículos menores de 3 cm. Este método divide la porción distal del músculo cricofaríngeo mientras oblitera el saco. El esófago y el divertículo aca­ ban formando un canal común. La técnica requiere una extensión máxima del cuello y puede ser difícil de realizar en pacientes mayores con una estenosis cervical. Por esta razón, muchos han defendido el uso del bisturí de aguja por endoscopia flexible para realizar la miotomía. En general, el curso postoperatorio es ligeramente más corto en el caso de los abordajes transorales, ya que los pacientes toman líquidos al día siguiente y solo requieren una única noche de hospitalización. Por ello, estas técnicas han ganado adeptos y se recomiendan en los pacientes con divertículos de entre 2 y 5 cm. Un metaanálisis reciente demostró que el tratamiento endoscópico del divertículo de Zenker se tolera bien, con cifras bajas de acontecimientos adversos y de recidiva.6 Indepen­ dientemente del método de reparación, los pacientes evolucionan bien y los resultados son excelentes.

Divertículos mesoesofágicos Los divertículos mesoesofágicos se describieron por primera vez en el siglo XIX. Históricamente, la mayoría de los casos se debían a la inflamación de los ganglios linfáticos del mediastino por una infección tuberculosa. En la actualidad, las infecciones por histoplasmosis y la mediastinitis fibrosa resultante son más frecuentes. La inflamación de los ganglios linfáticos ejerce tracción sobre la pared del esófago y con­ duce a la formación de un verdadero divertículo en la mitad del esófago.

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Este sigue siendo un mecanismo importante para estos divertículos por tracción, pero ahora se cree que algunos también pueden estar causados por un trastorno primario de la motilidad, como la acalasia, el EED u otros trastornos de la motilidad esofágica. La mayoría de los pacientes con un divertículo mesoesofágico son asintomáticos. A menudo se encuentran accidentalmente durante un examen por alguna otra dolencia (fig. 42.22). La disfagia, el dolor torá­ cico y la regurgitación pueden estar presentes y suelen ser indicativos de un trastorno primario de la motilidad subyacente. En los pacientes que presentan una tos crónica debe sospecharse el desarrollo de una fístula broncoesofágica. En raras ocasiones, la hemoptisis puede ser un síntoma de presentación, lo que indica una erosión infecciosa de los ganglios linfáticos en la vasculatura principal y el árbol bronquial. En este caso, el divertículo es un hallazgo accidental de menor importancia. El diagnóstico de la estructura anatómica, así como del tamaño y la localización de un divertículo esofágico, se realiza con una esofagografía con bario. Los divertículos mesoesofágicos suelen estar a la derecha debido a la sobreabundancia de estructuras en la región torácica media del lado izquierdo del tórax. Una TC sirve para identificar cualquier linfoadenopatía mediastínica y puede ayudar a lateralizar el saco. La endoscopia es importante para descartar anomalías de la mucosa, incluido el cáncer que puede estar oculto en el saco. Además, la endos­ copia puede ayudar a identificar una fístula. Se realizan estudios mano­ métricos en todos los pacientes, sintomáticos o no, para identificar un trastorno motor primario. El tratamiento se guía por los resultados de los hallazgos manométricos. Determinar la causa de los divertículos mesoesofágicos es funda­ mental para orientar el tratamiento. En los pacientes asintomáticos que presentan ganglios linfáticos mediastínicos inflamados, el tratamiento de la causa subyacente es el tratamiento de elección. Si el divertículo es menor de 2 cm, puede observarse. Si los pacientes progresan hasta volverse sintomáticos o si el divertículo es de 2 cm o más, está indicada la intervención quirúrgica. Por lo general, los divertículos mesoesofági­ cos tienen una boca ancha y descansan cerca de la columna vertebral. Por lo tanto, puede realizarse una diverticulopexia, mediante la cual el divertículo se suspende de la fascia vertebral torácica. Como alternativa, puede realizarse una diverticulectomía con cuidado de no estrechar la luz del esófago. En los pacientes con un dolor torácico intenso o dis­ fagia y una anomalía motora demostrada, también está indicada una esofagomiotomía larga.

Divertículos epifrénicos Los divertículos epifrénicos se encuentran adyacentes al diafragma en el tercio distal del esófago, a menos de 10 cm de la UGE. La mayoría de las veces están relacionados con el engrosamiento de la musculatura esofágica distal o con el aumento de la presión intra­ luminal. Son divertículos por pulsión, o falsos, que suelen estar asociados al EED, la acalasia o trastornos hipertensivos del EEI. En los pacientes en los que no se puede identificar una anomalía de la motilidad, se considera una causa congénita (síndrome de EhlersDanlos) o traumática. Al igual que los divertículos mesoesofágicos, los divertículos epifrénicos son más frecuentes en el lado derecho y tienden a tener la boca ancha. La mayoría de los pacientes con divertículos epifrénicos se presentan asintomáticos. Pueden tener disfagia o dolor torácico, lo que indica una alteración de la motilidad. A menudo el diagnóstico se realiza durante el estudio de un trastorno de la motilidad, y el divertículo se encuentra de forma accidental. Otros síntomas, como la regurgitación, el dolor epigástrico, la anorexia, la pérdida de peso, la tos crónica y la halitosis, son indicativos de una anomalía avanzada de la motilidad que da lugar a un divertículo epifrénico de un tamaño considerable. Una esofagografía con bario es la mejor herramienta diagnóstica para detectar un divertículo epifrénico (fig. 42.23). El tamaño, la posición y la proximidad del divertículo al diafragma pueden delinearse

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IX Esófago

FIGURA 42.22  (A) Esofagografía con bario que muestra un divertículo mesoesofágico gigante. (B) Divertículo mesoesofágico. (Por cortesía del Dr. Lorenzo E. Ferri) (Adaptado de Peters JH, DeMeester TR. Esophagus and diaphragmatic hernia. In: Schwartz SI, Fischer JE, Spencer FC, et al, eds. Principles of surgery. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998.)

El tratamiento de un divertículo epifrénico es parecido al de un divertículo mesoesofágico. Estos tipos de divertículos también tienen una boca ancha y descansan cerca de la columna vertebral. Los divertí­ culos pequeños (< 2 cm) también pueden estar suspendidos de la fascia vertebral y no es necesario extirparlos. Si se realiza una diverticulopexia, se inicia una miotomía en el cuello del divertículo y se extiende hasta el EEI. Si se realiza una diverticulectomía, se coloca un dispositivo de grapado vertical en el cuello y se extirpa el divertículo. Es esencial durante este proceso tener una bujía esofágica colocada para evitar el estrechamiento de la luz esofágica mientras se grapa. El músculo se cierra sobre el lugar de la resección y se realiza una miotomía larga en la pared esofágica opuesta, que se extiende desde el nivel del divertículo hasta el EEI. Si también hay una gran hernia de hiato, se extirpa el divertículo, se realiza una miotomía y se repara la hernia de hiato. Si no se repara la hernia, se produce una incidencia elevada de reflujo postoperatorio. Es esencial aliviar la obstrucción al flujo de salida en los pacientes con divertículos; no hacerlo puede dar lugar a importantes complicaciones de fístula o recidiva. La experiencia reciente ha demostrado que los divertículos esofágicos torácicos, en particular los epifrénicos, pueden abordarse con seguridad mediante técnicas mínimamente invasivas (laparoscopia y toracoscopia) con excelentes resultados que incluyen mejoras significativas en la calidad de vida del paciente. FIGURA 42.23  Deglución de bario que muestra divertículos esofágicos medios y distales. (Adaptado de Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, et al. Esophageal surgery. 2nd ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 2002.)

claramente. A menudo también se identifica el trastorno de la motilidad subyacente; sin embargo, es necesario realizar estudios manométricos para evaluar la motilidad general del cuerpo esofágico y del EEI. La endoscopia se realiza para evaluar la presencia de lesiones en la mucosa, como la esofagitis, el esófago de Barrett y el cáncer.

ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO La ERGE es la enfermedad benigna más frecuente del esófago y afecta a millones de personas en todo el mundo. Se produce cuando hay un flujo retrógrado del contenido gástrico a través del EEI, con los síntomas típicos de esta enfermedad, que incluyen comúnmente pirosis, además de regurgitación y disfagia. La enfermedad se caracteriza por un empeoramiento progresivo de los síntomas hasta que son frecuentes, persistentes y molestos, y pueden dar lugar a complicaciones prima­

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42 Esófago rias o secundarias. Algunas de estas complicaciones son la estenosis, las úlceras, la metaplasia, la displasia, el carcinoma y la enfermedad pulmonar (asma, tos crónica, fibrosis). El tratamiento de la ERGE ha evolucionado considerablemente en las últimas décadas con la mejora de la eficacia de los medicamentos antisecretores y el perfeccionamiento de las intervenciones quirúrgicas. En muchos, los síntomas pueden controlarse únicamente con medica­ mentos y una modificación del estilo de vida. Sin embargo, algunas per­ sonas experimentan síntomas que son resistentes a estos tratamientos o complicaciones que no pueden tratarse con medicamentos y requieren una intervención quirúrgica. Los siguientes apartados exploran el estudio y el tratamiento quirúrgico de la ERGE en el contexto de un fallo del tratamiento médico.

Tratamiento médico Aunque algunos pacientes desean someterse a una intervención qui­ rúrgica antirreflujo para no tener que tomar medicamentos, la mayoría de las derivaciones a un cirujano se deben a síntomas persistentes e incontrolados de pirosis o regurgitación a pesar de la medicación. Por lo general, los pacientes habrán probado los inhibidores de la bomba de protones (IBP) 1 vez/día y habrán pasado a tomarlos 2 veces/día. Con frecuencia, los pacientes habrán probado varias marcas de IBP y habrán mezclado múltiples medicamentos antiácidos. El cese de los IBP suele provocar una acidez o regurgitación que impide el funciona­ miento normal. Los pacientes en los que el tratamiento médico nunca ha aliviado los síntomas o que presentan síntomas atípicos, como la tos crónica, la ronquera, el asma o el dolor torácico, deben investigarse en busca de otras causas antes de ofrecerles la cirugía. Se ha observado que los pacientes con mayor probabilidad de éxito en el tratamiento quirúrgico son los que tienen síntomas típicos y buena respuesta al tratamiento antisecretor. Las modificaciones del estilo de vida rara vez eliminarán los sínto­ mas de la ERGE, pero pueden disminuir su intensidad y duración, y dar lugar a una mayor eficacia de los medicamentos. Entre las modifica­ ciones se encuentran la pérdida de peso (si hay sobrepeso), el abandono del tabaquismo, la eliminación de los alimentos incitadores, las comidas más pequeñas y frecuentes, el abandono del alcohol y la eliminación del estreñimiento. El tratamiento médico suele ser máximo con el tratamiento con IBP 2 veces/día.

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Evaluación Hay varios componentes en el estudio para el tratamiento quirúrgico de la ERGE que promueven la selección exitosa del tratamiento. Permiten adaptar la intervención quirúrgica a las necesidades del paciente y evitar acontecimientos imprevistos durante la cirugía. Los estudios estándar incluyen pruebas de pH, manometría esofágica, videoesofagografía y endoscopia superior con biopsia. Las pruebas adicionales pueden ser un estudio del vaciado gástrico o una TC. Dado que el contenido gástrico es ácido, la medida del pH actúa como un sustituto del reflujo ácido. No solo registrará la exposición de la parte inferior del esófago al reflujo gástrico, sino que también correlacionará los síntomas con esta exposición. La prueba se realiza colocando una sonda desechable en la porción distal del esófago (nor­ malmente por endoscopia) y permitiendo que un registrador remoto recoja datos durante 24 a 48 h. Es fundamental registrar la exposición anómala al reflujo porque otros procesos patológicos pueden presentar síntomas similares a los de la ERGE. Además, varios estudios han correlacionado las pruebas del pH anómalas con resultados quirúrgicos satisfactorios. El paciente debe dejar de tomar medicamentos antise­ cretores y antiácidos en el momento de la prueba (normalmente se dejan de tomar entre 5 días y 2 semanas antes). Una puntuación de DeMeester superior a 14,72 confirma una ERGE patológica. Las pruebas de la motilidad esofágica permiten al cirujano evaluar si las contracciones peristálticas son fuertes y eficaces, si existe un

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trastorno de la motilidad y si hay un EEI incompetente. Esto no solo es importante para distinguir la ERGE de otros trastornos (como la acalasia o la esclerodermia), sino que puede permitir adaptar la cirugía a los pacientes con ERGE y trastornos de la motilidad coexistentes. Por ejemplo, un paciente con una motilidad ligeramente alterada en el contexto de una prueba de pH positiva podría ser adecuado para una funduplicatura flexible o parcial en lugar de una envoltura completa. A menudo, los pacientes con una ERGE de larga evolución tendrán una alteración de la motilidad esofágica, y se les debe asesorar sobre la disfagia postoperatoria después de la funduplicatura. Los pacientes con una alteración grave de la motilidad deben considerarse para un estudio adicional o un tratamiento médico. La videoesofagografía muestra tanto la estructura como la función. Permite diagnosticar anomalías que modificarían el tratamiento qui­ rúrgico, como estenosis, masas, hernias de hiato, un esófago corto o divertículos. Desde un punto de vista funcional, la videoesofagografía confirma el reflujo y puede ser indicativa de trastornos de la motilidad o acalasia. Se considera la «hoja de ruta» antes de la cirugía, puede obtenerse inmediatamente después de ella y es útil en el seguimiento a largo plazo. Por último, la endoscopia permite al cirujano evaluar la forma y el curso del esófago, valorar los signos de reflujo como la esofagitis y la metaplasia, y descartar masas y estenosis como causa de los síntomas. Un esófago especialmente dilatado y tortuoso puede ser indicativo de trastornos de la motilidad, y las hernias de hiato que no se observan en la esofagografía pueden verse en las proyecciones en retroflexión del estómago. La biopsia de los hallazgos anómalos evaluará la existencia de metaplasias, displasias y carcinomas, lo que podría alterar los planes quirúrgicos y de vigilancia. Si hay incoherencias entre los hallazgos de la exploración y los síntomas del paciente, es importante revisar el diagnóstico, seguir inves­ tigando u obtener segundas opiniones. Las intervenciones quirúrgicas cuando el diagnóstico es incorrecto pueden dar lugar a nuevos síntomas adicionales sin que se resuelva la dolencia inicial, lo que conduce a un resultado insatisfactorio. En los pacientes con síntomas atípicos o con antecedentes de falta de respuesta a los IBP, el cirujano debe ser especial­ mente cauteloso. Recomendamos confirmar el reflujo ácido patológico con al menos dos pruebas objetivas antes de ofrecer la cirugía antirre­ flujo en estos sujetos. Entre los estudios complementarios que hay que tener en cuenta se encuentran la TC del tórax y el abdomen, el tránsito del intestino delgado, el estudio del vaciado gástrico y la colonoscopia.

Tratamiento quirúrgico A lo largo de los años se han desarrollado varias operaciones denomina­ das intervenciones «antirreflujo» que los cirujanos han adaptado a los síntomas de los pacientes. En esta sección no se discutirán los abordajes transtorácicos porque rara vez están indicados como intervenciones primarias para el reflujo. Más bien, se describen los conceptos básicos de la funduplicatura transabdominal más comúnmente realizada y algunas variaciones. Una vez comprobado que los síntomas del paciente se deben al reflujo ácido (v. anteriormente) y que se considera que el paciente es un candidato quirúrgico seguro, el cirujano tiene varias opciones. Independientemente de la intervención elegida, los principios básicos de la cirugía antirreflujo siguen siendo los mismos: 1) conservar los planos y revestimientos tisulares naturales; 2) identificar y conservar los dos nervios vagos; 3) identificar la verdadera UEG para colocar la envoltura; 4) tener una longitud suficiente de esófago intraabdominal, y 5) restablecer el ángulo de His. La funduplicatura de Nissen, descrita por primera vez en la década de los cincuenta, se ha convertido en un estándar en la cirugía antirre­ flujo (fig. 42.24A). Conceptualmente es la recreación de un esfínter alrededor de la UEG, realizada mediante una envoltura completa de 360° del fundus alrededor de la porción distal del esófago. Ya sea por laparoscopia o por laparotomía, la intervención es la misma. Se incide

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IX Esófago

FIGURA 42.24  (A) Funduplicatura de Nissen. (B) Funduplicatura de Toupet. (C) Funduplicatura de Dor. (D-F) Gastroplastia de Collis.

el ligamento gastrohepático hasta visualizar el ligamento frenoesofágico, teniendo cuidado de evitar las arterias hepáticas anómalas. El esófago se moviliza de forma circunferencial, con gran cuidado de conservar los nervios vagos y el revestimiento peritoneal a lo largo de los pilares del diafragma. Se toman los vasos gástricos cortos y se moviliza el ligamento gastroesplénico para que se reúna con la disección a lo largo del pilar

izquierdo del diafragma, teniendo cuidado de permanecer lejos del hilio esplénico. Cualquier hernia hiatal exigirá disecar el mediastino para permitir bajar la longitud del esófago. A continuación, se moviliza la almohadilla de grasa del estómago anterior o del esófago para visualizar la UGE verdadera y poder excluir los dos nervios vagos de la envoltura. Al menos de 2 a 3 cm de la porción intraabdominal del esófago deben

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42 Esófago estar presentes para minimizar la probabilidad de una hernia hiatal postoperatoria. Se evalúa el hiato diafragmático y se cierra el pilar con sutura no absorbible anterior y posterior al esófago, asegurándose de no doblar ni pinchar el esófago. Por lo general, el paso de los instrumentos a través del hiato con facilidad garantiza que no esté demasiado apretado. Con una movilización esofágica y gástrica suficiente, así como con la exposición de la UEG verdadera, puede pasarse la punta del fundus gástrico a lo largo de la línea de las gástricas cortas por detrás del esófago (excluyendo los nervios vagos en la almohadilla de grasa) para crear la envoltura. Una «maniobra de lustrado de los zapatos» garantiza una movilidad adecuada y la ausencia de tensión. Suele haber una bujía de 50 a 54 Fr en el esófago mientras se suturan los bordes de la envoltura con la incorporación de una porción de la pared anterior del esófago. Una vez retirada la bujía, vuelve a evaluarse el cierre crural y la envoltura para garantizar una tensión adecuada. En el postoperatorio, es importante que se administren abundantemente antieméticos para evitar las náuseas o los vómitos, ya que esto puede alterar la reparación. Algunos cirujanos han defendido el uso de malla en el hiato como «refuerzo» o si hay una tensión excesiva en el cierre crural. La malla no suele ser necesaria si se conservan los revestimientos peritoneales natu­ rales a lo largo de los pilares diafragmáticos. Si hay tensión en el cierre, puede reducirse la cantidad de insuflación de dióxido de carbono, lo que reducirá el desplazamiento cefálico del diafragma y suele permitir un cierre sin tensión. Además, también se han descrito incisiones relajantes en el diafragma, normalmente justo al lado del pilar derecho. La envoltura puede individualizarse en función de los síntomas del paciente. Las envolturas completas de 360° son especialmente importantes cuando el reflujo afecta a la respiración, como en el caso de la población de trasplantados de pulmón. Incluso en las envolturas completas, debe haber espacio para el paso de un instrumento entre el estómago y el esófago con el fin de reducir la disfagia postoperatoria y la hinchazón por gases. Existen variaciones de esta intervención clásica que permiten indi­ vidualizar la operación según las necesidades del paciente. La fundu­ plicatura de Toupet implica una envoltura parcial posterior de 270°, con suturas adicionales para fijar el estómago a los pilares diafragmáti­ cos en el abdomen (fig. 42.24B). La funduplicatura de Dor es la más utilizada en el marco de una miotomía esofágica, pero consiste en una envoltura anterior de 180 a 200° (fig. 42-24C). Dado que la disfagia postoperatoria es una de las principales causas de reoperación en los pacientes de Nissen, se prefieren las envolturas parciales en los pacientes con antecedentes de disfagia preoperatoria o un mal peristaltismo en la manometría. Independientemente de la elección de la envoltura, la cifra de recidiva de la ERGE no es insignificante, ya que un estudio poblacional reciente notificó una recidiva del reflujo en el 17,7% de los pacientes con una media de seguimiento de 5,6 años.7 Estos resultados ponen de relieve la importancia crítica de la selección adecuada de los pacientes y del tratamiento médico antes de la cirugía antirreflujo. Puede utilizarse un dispositivo más reciente, denominado LINX, en los pacientes con una hernia de hiato mínima o inexistente.8 Se trata de una serie de perlas magnéticas que se colocan alrededor de la UGE y que se estiran con una ligera presión en el esófago, imitando así al EEI natural. En un estudio prospectivo, casi dos tercios de los pacientes con LINX presentaron reducciones significativas de la exposición al ácido esofágico al año y más del 90% experimentaron mejoras significativas en su calidad de vida y reducciones en el uso de los IBP.8 En un estudio de seguimiento que notificó los resultados a los 5 años, no se encon­ traron erosiones ni migraciones del dispositivo y los pacientes siguieron teniendo un excelente control de sus síntomas de reflujo.9 En otro ensayo multicéntrico reciente, los pacientes con LINX presentaron mejoras de la calidad de vida postoperatoria relacionada con la ERGE similares a la de los pacientes de funduplicatura y experimentaron una reducción significativa de la regurgitación, la hinchazón por gases y el uso de IBP al año.10 Además, se ha comunicado el uso de este dis­

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positivo en pacientes con hernias de hiato de más de 3 cm con resul­ tados excelentes. Se necesitan estudios a largo plazo para caracterizar mejor los resultados en los pacientes con LINX con o sin hernias de hiato grandes, así como para definir el papel que desempeña la fundu­ plicatura a la luz de esta nueva técnica. Una consideración en los pacientes con reflujo biliar o gástrico, obesidad mórbida, diabetes o alteración de la motilidad esofágica es la reconstrucción en Y de Roux. Una casi esofagoyeyunostomía (con un pequeño reservorio gástrico) permite el paso de casi todo el contenido gástrico y biliar lejos del esófago, evitando así los síntomas relacionados con el reflujo. En esta población, habrá beneficios adicionales sobre la obesidad y la diabetes. También es una opción en la revisión quirúrgica en la que haya muchas cicatrices o cuando se cuestiona la integridad de los nervios vagos. Por último, el paciente sometido a una funduplicatura en el que hay un esófago intraabdominal inadecuado puede requerir una intervención de alargamiento esofágico, o gastroplastia de Collis (fig. 42.24D-F). Esto implica el grapado del fundus del estómago («fundectomía en cuña») con una bujía en el esófago para crear unos centímetros de longitud neoesofágica adicional alrededor de la cual se puede envolver el estómago. Se han descrito abordajes tanto transtorácicos como transabdominales y, aunque esta maniobra técnicamente difícil debe abordarse con precaución, es imperativo darse cuenta de cuándo debe realizarse. Los pacientes de Collis deben seguir tomando IBP en el postoperatorio a corto plazo debido a la presencia de una mucosa gástrica secretora de ácido por encima de la envoltura.

ERGE complicada El reflujo de larga duración causará complicaciones en el esófago, que requieren un tratamiento que va más allá de la cirugía antirreflujo. En el paciente con esofagitis, las muestras de biopsia de la endoscopia pueden revelar problemas que pueden tratarse con medicamentos, como la candidiasis o los procesos infiltrativos eosinófilos. A menudo, estos pacientes pueden mejorar sus síntomas sin una intervención quirúrgica, y puede que esta última no los alivie. Todas las estenosis deben someterse a una biopsia para descartar procesos malignos y, con frecuencia, pueden tratarse con dilatación si son benignas. Los cambios metaplásicos intestinales (esófago de Barrett) deben biopsiarse en cuatro cuadrantes cada centímetro para evaluar la presencia de dis­ plasia y cáncer. Pueden seguir realizándose en este contexto técnicas de funduplicatura y algunas pruebas señalan la regresión histológica de Barrett a largo plazo, aunque esto se discute.11 En cualquier caso, la vigilancia debe continuar a intervalos regulares por parte de endos­ copistas experimentados en la mayoría de los pacientes con esófago de Barrett para evaluar la progresión hacia la malignidad.12 Algunos pacientes con pirosis o disfagia tendrán un estómago intra­ torácico parcial o completo. El estudio y el tratamiento quirúrgico de estos pacientes pueden ser significativamente diferentes de los de la ERGE estándar, dependiendo del grado de hernia hiatal. Las hernias pequeñas en las que la UGE está por encima del hiato diafragmático pueden manifestarse con los síntomas clásicos de la ERGE, y la prepa­ ración y el tratamiento pueden ser los mismos. Cuando hay una hernia de hiato de moderada a grande, hay que tener en cuenta la intensidad de los síntomas relacionados con el componente mecánico frente a los relacionados con el reflujo. Esto puede ser un cuadro confuso porque los pacientes a menudo tienen síntomas de ambos, pero si las quejas principales son la disfagia, el atasco de los alimentos, la saciedad temprana, la regurgitación, el dolor torácico y los vómitos, el componente mecánico puede ser el proceso patológico dominante. Esto es particularmente cierto en los estómagos intratorácicos. La evaluación puede incluir pruebas de funcionales pulmonares debido a la afecta­ ción de la función pulmonar y una evaluación cardíaca exhaustiva por la superposición de los síntomas. Las pruebas de manometría a menudo no son posibles en las hernias grandes.

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IX Esófago

Durante la reducción de la hernia, el esófago puede quedar acortado, y habrá que sopesar las opciones de gastropexia frente a funduplicatura o gastroplastia/funduplicatura de Collis. Con el predominio de los síntomas mecánicos, los pacientes mejoran con el retorno del estómago a la cavidad abdominal con la gastropexia. Sin embargo, pueden sufrir posteriormente síntomas de reflujo y requerir medicamentos antise­ cretores a partir de entonces. A la mayoría de los pacientes les beneficiará probablemente una funduplicatura parcial, teniendo en cuenta que pro­ bablemente se desconozca la motilidad esofágica. En otra parte de este libro de texto se revisan más a fondo la ERGE y la hernia de hiato.

TRASTORNOS BENIGNOS ADQUIRIDOS DEL ESÓFAGO Enfermedad esofágica adquirida Perforación La perforación esofágica es una situación potencialmente mortal que puede tener malos resultados si hay un retraso en el diagnóstico o un tratamiento inadecuado. La mayoría de las series históricas han notifi­ cado una mortalidad global de entre el 15 y el 30%, con frecuencia con fuertes correlaciones con la etiología y el intervalo transcurrido desde el acontecimiento hasta la intervención.13,14 Las causas más comúnmente reconocidas son la perforación yatrógena durante la endoscopia y las náuseas forzadas (síndrome de Boerhaave), y otras causas son las lesiones traumáticas, la ingestión de cuerpos extraños y la perforación tumoral.13 En una serie multicéntrica reciente se observó que la per­ foración estaba aislada en el esófago torácico en casi dos tercios de los pacientes y que el resto tenía un componente abdominal.13 En general se considera que es posible obtener mejores resultados si la intervención se realiza en las 24 h siguientes al suceso, y los malos resultados se asocian a perforaciones relacionadas con el cáncer. La clave para el tratamiento y la supervivencia de los pacientes es el reconocimiento temprano con un diagnóstico y un tratamiento oportunos. La sospecha de perforación esofágica comienza con síntomas de dolor epigástrico o torácico, dolor en el cuello o la garganta y disfagia. Los hallazgos de la exploración física pueden incluir la crepitación en el tórax, el cuello o la cara; la hinchazón del cuello; la sensibilidad epigás­ trica; la voz nasal; o a veces los hallazgos normales en la exploración. Otras pruebas tempranas pueden ser una radiografía de tórax con aire mediastínico o cervical, aire abdominal libre o derrame pleural. Una TC puede mostrar aire mediastínico y aire o líquido periesofágico. Por supuesto, el mecanismo de la lesión puede ser el mayor indicio que inicie un estudio más detallado. Una vez que existe la sospecha, el estudio diagnóstico debe proceder sobre la base del índice de sospecha. La esofagografía con bario es la prueba diagnóstica estándar (fig. 42.25), pero la TC con contraste oral también puede ser aceptable si no se puede realizar una esofagografía. Si los resultados de estos estudios son normales pero el nivel de sospecha es alto, los pacientes pueden requerir una evaluación mediante laringoscopia directa o endoscopia, dependiendo de las circunstancias clínicas. Hay que tener en cuenta que la evaluación mediante una de estas técnicas puede convertir una perforación pequeña o parcial en un proceso de mayor relevancia clínica, por lo que hay que tener precaución con ellas. Una vez realizado el diagnóstico, existen varias opciones terapéuticas que debe considerar de forma individual un equipo de cirujanos experimentados, ya que las sutilezas terapéuticas impiden un tratamiento algorítmico. La determinación de la gravedad de la lesión para pronosticar la morbilidad y la mortalidad puede realizarse con una puntuación de la gravedad clínica propuesta por el grupo de Pittsburgh (tabla 42.3).15 Esta puntua­ ción se ha correlacionado con la morbilidad, la mortalidad y la estancia hospitalaria y puede utilizarse para guiar el tratamiento (tabla 42.4).15,16 Los principios terapéuticos tras el diagnóstico son: 1) tratamiento de la contaminación; 2) drenaje local amplio; 3) control de la fuente,

FIGURA 42.25  Esofagografía con bario que demuestra una perforación esofágica.

TABLA 42.3  Criterios de la puntuación de gravedad de la perforación esofágica de Pittsburgh VARIABLE Edad > 75 años Taquicardia (> 100 latidos/min) Leucocitosis (> 10.000 leucocitos/ml) Derrame pleural Fiebre (> 38,5 °C) Fuga no contenida (deglución de bario o TC) Afectación respiratoria (frecuencia respiratoria > 30, aumento de las necesidades de oxígeno o ventilación mecánica) Tiempo hasta el diagnóstico > 24 h Presencia de cáncer Hipotensión

PUNTUACIÓN 1 1 1 1 2 2 2

2 3 3

La puntuación oscila entre 0 y 18, y las puntuaciones más altas indican una mayor morbilidad con peor pronóstico. TC, tomografía computarizada. Datos de Abbas G, Schuchert MJ, Pettiford BL, Pennathur A, Landreneau J, Landreneau J, et al. Contemporaneous management of esophageal perforation. Surgery. 2009;146:749–755.

y 4) acceso a la alimentación enteral. En el caso de las perforaciones pequeñas con fugas contenidas y sin acúmulos de líquido en el medias­ tino ni en el tórax, la contaminación puede ser mínima. Sin embargo, en general, la perforación se trata con antibióticos de amplio espectro, incluidos los antifúngicos, con una duración que variará en función del control de la infección y del estado del paciente. Lo más habitual es el drenaje de la zona con sondas torácicas, cuyo número, localización y duración variarán en función del grado de la fuga. En determinados casos, también pueden utilizarse drenajes guiados por radiología. Pue­ den ser necesarios la cirugía toracoscópica videoasistida (VATS) o el

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42 Esófago TABLA 42.4  Puntuación de la gravedad

de la perforación esofágica de Pittsburgh PUNTUACIÓN

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Morbilidad (%) Mortalidad (%) Mediana de la estancia (días)

53 2 10

65 6 16

81 27 28

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La puntuación va de 0 a 18 y las puntuaciones mayores indican una mayor morbilidad con peor pronóstico. Datos de Abbas G, Schuchert MJ, Pettiford BL, et al. Contemporaneous management of esophageal perforation. Surgery. 2009;146:749–755.

lavado torácico abierto con descorticación, dependiendo de la duración de la fuga y de la cantidad de filtración al espacio pleural. El control de la fuente también dependerá del estado del paciente, la gravedad y la localización de la perforación, y de la experiencia del cirujano. El tratamiento endoluminal con endoprótesis cubiertas se ha popularizado más y puede dar buenos resultados cuando se utiliza en la población de pacientes adecuada.17 Sin embargo, la migración de la endoprótesis es motivo de preocupación, y normalmente se realizan radiografías de tórax frecuentes para evaluar la posición de la endopróte­ sis. En una revisión sistemática, las endoprótesis de plástico presentaron mayores cifras de migración y requirieron más reintervenciones, aunque con menores cifras de estenosis, en comparación con las endoprótesis metálicas.17 Aunque los criterios siguen siendo objeto de debate, las endoprótesis pueden considerarse en los pacientes con perforaciones tempranas y pequeñas, con una contaminación mínima en una locali­ zación susceptible de implantación. Además, si hay un retraso entre la lesión y el diagnóstico, las endoprótesis siguen siendo una opción, dada la mala calidad del tejido que probablemente se encuentre si se aborda con cirugía. Sin embargo, en estos pacientes, la VATS también se utiliza a menudo para el drenaje y la descorticación del pulmón, además de la colocación de un tubo torácico. El uso de endoprótesis, con o sin VATS, en la perforación esofágica puede ser tan eficaz como la cirugía abierta, con pruebas que señalan una menor morbilidad, una menor duración de la estancia y menos costes asociados a un abordaje endoluminal. Si se decide intervenir con cirugía, el abordaje depende de la locali­ zación de la fuga. En general, las perforaciones altas se abordan a través de una incisión lateral izquierda en el cuello, las situadas en la mitad del esófago a través de una toracotomía derecha y las esofágicas distales a través de una toracotomía izquierda o un abordaje toracoabdominal. Los estudios radiográficos que demuestran una fuga del lado derecho o izquierdo pueden modificar el abordaje. Los abordajes mínimamente invasivos son razonables, dependiendo de la preferencia del cirujano. Una vez identificada la zona de perforación, la evaluación continúa con la miotomía para exponer toda la extensión de la lesión de la muco­ sa, desbridar los tejidos desvitalizados, evaluar la lesión y considerar la reparación. Cualquier signo de obstrucción (acalasia, estenosis, tumor) debe remediarse en el momento de la operación inicial, ya que de lo contrario la perforación no sanará. En caso de acalasia o de un EEI hipertenso, debe realizarse una miotomía contralateral para aliviar la obstrucción distal. Las lesiones pequeñas con tejidos sanos pueden repararse principalmente en dos capas con cobertura de colgajo de tejido (músculo intercostal, grasa pericárdica, pleura, epiplón), pero las lesiones extensas con zonas desvitalizadas pueden tratarse con una fis­ tulización controlada mediante un tubo en T. Los defectos muy grandes o desvitalizados requerirán excluir el esófago con la creación de una esofagostomía cervical y una sonda de gastrostomía, con planes para una futura reconstrucción mediante esofagectomía con un sustituto gástrico, de colon o de intestino delgado subesternal. Las sondas de gastrostomía y yeyunostomía en la primera operación son importantes para proporcionar descompresión y drenaje cerca de la perforación, así como acceso enteral para la nutrición.

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El tratamiento con vacío endoscópico (EVT) ha surgido como una opción para los cirujanos en el tratamiento de la perforación esofágica.18 Tomando prestados los principios tradicionales de la curación de las heridas en el tratamiento con vacío en los defectos de la piel y los tejidos blandos, el EVT se ha descrito tanto para la perforación esofágica como para la fuga anastomótica después de la esofagectomía. Esta técnica consiste en la colocación endoscópica de una esponja en el lugar de la lesión esofágica. El tubo de la esponja se conecta a un dispositivo de vacío externo con presión negativa continua aplicada al lugar de la perfora­ ción. A continuación, se realizan endoscopias seriadas cada varios días o semanas para examinar el lugar de la lesión y evaluar la existencia de un tejido de granulación adecuado y el cambio de la esponja. Una vez que la mucosa ha cicatrizado lo suficiente, se retira la esponja y se liberaliza la dieta. Otra opción endoscópica reciente para las perforaciones esofágicas, especialmente las identificadas de forma aguda, es la colocación de clips sobre el endoscopio para sellar el lugar de la lesión.18 El uso del EVT y de los clips sobre el endoscopio sigue exigiendo respetar los principios básicos de la perforación esofágica, a saber, el drenaje local amplio, la descorticación y el acceso a la alimentación. Sin embargo, los primeros datos señalan que estos tratamientos pueden ser opciones seguras y via­ bles con buenos resultados en pacientes adecuadamente seleccionados.18 La mortalidad por perforación esofágica puede estar disminuyen­ do.14 El uso de técnicas mínimamente invasivas y endoluminales, además de la mejora de la imagen y los cuidados perioperatorios, son factores importantes que contribuyen a ello. Además, la regionalización de la perforación esofágica a centros con un gran volumen también puede traducirse en una mayor supervivencia.14

Ingestión de cáusticos La mayor parte de la ingestión de cáusticos se debe a la ingesta acci­ dental de pequeños volúmenes de productos domésticos por niños pequeños. En los adultos, es más frecuente que se trate de un intento de suicidio con grandes volúmenes, por lo que suele haber lesiones más extensas. El patrón de la lesión puede variar desde una lesión superficial de segmento corto hasta una necrosis de todo el espesor de la porción proximal del tubo digestivo. Hay muchos factores que afectan a la extensión de la lesión (pH, volumen, duración de la exposición), y la evaluación y el tratamiento después de la ingestión son un reto y requieren experiencia y buen juicio. La evaluación inicial debe involucrar a un cirujano inmediatamente. Los hallazgos en la exploración física de una afectación de las vías aéreas superiores (disnea, babeo, estridor, ronquera) probablemente requerirán la intubación endotraqueal. Sin embargo, esta debe realizarse con guía broncoscópica y preparación para realizar una cricotiroidotomía, ya que existe el peligro de no poder establecer una vía aérea segura o de una perforación yatrógena. Las sondas nasogástricas y orogástricas no deben colocarse a ciegas. La evaluación posterior debe incluir estudios radiográficos que guíen la intervención, idealmente una TC del tórax y del abdomen con la administración intravenosa y oral de material de contraste, seguida de un estudio de deglución de bario. La evaluación continúa en el quirófano. Salvo raras excepciones, debe realizarse una evaluación endoscópica del grado y la extensión de la lesión en la mayoría de los pacientes. Se recomienda hacerlo al prin­ cipio del curso hospitalario, ya que el riesgo de perforación aumenta pasadas 48 h. Los endoscopios pediátricos son útiles para minimizar la insuflación y las tensiones mecánicas. La enseñanza tradicional es que la endoscopia no debe proceder más allá de una zona de lesión circunferencial; sin embargo, un endoscopista experimentado puede proceder con cautela para completar la evaluación si se piensa que el tratamiento cambiará con información adicional. Es importante anotar la gravedad y el grado de la lesión en todas las localizaciones, ya que con frecuencia son necesarias evaluaciones posteriores. Se ha descrito un sistema de clasificación para la graduación endoscópica de las lesiones por ingestión de cáusticos (tabla 42.5).

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IX Esófago

TABLA 42.5  Esquema de clasificación

de la ingestión de cáusticos HALLAZGOS ENDOSCÓPICOS

GRADO

Normal Edema/eritema superficial Úlcera de mucosa/submucosa   Edema/eritema superficial   Profundo o circunferencial Ulceraciones transmurales con necrosis   Necrosis focal   Necrosis extensa Perforación

0 1 2 2A 2B 3 3A 3B 4

Datos de Zargar SA, Kochhar R, Mehta S, et al. The role of fiberoptic endoscopy in the management of corrosive ingestion and modified endos­ copic classification of burns. Gastrointest Endosc. 1991;37:165–169.

A todos los pacientes se les debe tratar con antibióticos de amplio espectro. Dependiendo de la evolución clínica, a los pacientes puede beneficiarles repetir la endoscopia entre 48 y 72 h después del aconte­ cimiento para evaluar los signos de empeoramiento de la lesión. Es de suma importancia la revaluación clínica frecuente, ya que el deterioro en cualquier momento debe impulsar la reanudación de los estudios y la intervención quirúrgica según esté indicado. La intervención quirúrgica puede variar desde la endoscopia únicamente hasta la colo­ cación de sondas de gastrostomía o yeyunostomía o la esofagectomía, gastrectomía y resección del intestino delgado con derivación proximal y sonda de alimentación. La reconstrucción puede ser complicada, y a veces requiere varios meses de recuperación y el uso de asas de colon o intestino delgado. A largo plazo, los pacientes pueden presentar una estenosis que requiera dilataciones repetidas o una eventual resección, fístulas que requieran intervenciones quirúrgicas o un cáncer de esófago (riesgo > 1.000 veces mayor). Ya no se recomienda el uso sistemático de los corticoesteroides. La dilatación temprana, las endoprótesis esofági­ cas y otras medidas complementarias deben considerarse caso por caso.

Ingestión de cuerpos extraños, fístula traqueoesofágica benigna y anillo de Schatzki El paciente que ha ingerido un cuerpo extraño puede requerir expe­ riencia técnica con el fin de evitar una perforación yatrógena. Si el objeto está alojado en el esófago, es preferible realizar una endoscopia cuidadosa bajo anestesia general. Empujar con fuerza para mover el objeto hacia el estómago puede provocar una perforación. La relajación completa, la lubricación con agua y la presión suave pueden ser a veces suficientes. Para llevar el objeto hacia la proximidad se necesitan pinzas endoscópicas especiales de gran tamaño, redes o lazos, además de paciencia y una visualización completa mientras se retira el objeto para evitar lesiones en el esófago y la orofaringe. En este caso, suelen ser útiles las sobretubos, así como la esofagoscopia rígida. Si el objeto no es recuperable, puede ser necesaria una laparoscopia o una laparotomía con gastrotomía. Se recomienda evaluar todo el tubo digestivo con radiografías y TC antes de una intervención. En el caso de pacientes que ingieren de forma repetida cuerpos extraños, o de aquellos que ingieren objetos con el propósito de autolesionarse, está justificada una evaluación psiquiátrica en el hospital. La fístula traqueoesofágica benigna puede verse en pacientes con múltiples intervenciones o cuerpos extraños en la región superior del mediastino. Un ejemplo clásico de fístula traqueoesofágica benigna es la del paciente con un tubo endotraqueal (o traqueostomía) y una sonda nasogástrica. Suele manifestarse con una infección respiratoria recurrente o persistente y contenido bilioso o salival que emana por la traqueostomía. La TC y la ingestión de bario pueden ser útiles para determinar el diagnóstico. La evaluación posterior se realiza con

broncoscopia y endoscopia, asegurándose de que la broncoscopia se realice de forma que se evalúe toda la vía aérea. Habrá que desinflar el globo de traqueostomía y normalmente retirarlo temporalmente durante la evaluación para la visualización. Si se identifica una fístula traqueoesofágica, los principios de tratamiento son: 1) la interrupción del elemento causante; 2) la consideración de la exclusión de la fís­ tula mediante una endoprótesis o una derivación y, finalmente, 3) la reparación o la curación retardada. En un paciente estable, la reparación definitiva puede evitar la necesidad de hacer una exclusión temporal o una derivación. Si la fístula se ha debido a un globo de traqueostomía, será necesario realizar una traqueostomía más larga o sin manguito. También se suelen emplear antibióticos. El acceso enteral y la descom­ presión gástrica pueden lograrse con tubos de gastrostomía y yeyu­ nostomía. La reparación puede llevarse a cabo cuando el paciente es adecuado por razones médicas mediante una toracotomía o un abordaje cervical con la resección de la fístula, la posible reparación o resección primaria y la interposición de tejido vascularizado. Los intentos de reparación definitiva en un paciente afectado no son óptimos. Puede producirse un retraso en la cicatrización si se eliminan los elementos ofensivos y la derivación tiene éxito. En ocasiones también pueden utilizarse endoprótesis esofágicas en este contexto, aunque esto debe determinarse caso por caso. La colocación simultánea de endoprótesis esofágicas y en la vía aérea («endoprótesis que se besan») suele reservarse solo para los pacientes moribundos, ya que podría empeorar el tamaño de la fístula debido a las fuerzas radiales. El EVT también se ha descrito en el tratamiento de la fístula traqueoesofágica, aunque la experiencia clínica con esta aplicación es aún relativamente nueva. El anillo de Schatzki es un engrosamiento y estrechamiento fibroso concéntrico, no maligno, de la UGE con epitelio escamoso por encima y células cilíndricas por debajo (fig. 42.26). La causa es desconocida, y se correlaciona con la enfermedad por reflujo. La mayoría de los pacientes con un anillo de Schatzki tienen una hernia hiatal concomi­ tante. La presencia de un anillo no es patológica, pero puede observarse en pacientes con disfagia u obstrucción. En el paciente sintomático, tanto si el diagnóstico es por esofagografía como por endoscopia, el tratamiento suele hacerse con dilatación (bujía o globo). Siempre debe realizarse una biopsia de la zona para descartar malignidad. Suele ser necesaria la dilatación repetida y es una forma razonable de tratar las estenosis sintomáticas, ya que hay pocas opciones quirúrgicas perma­ nentes. Las estenosis persistentes siempre deben hacer sospechar que se trata de una enfermedad maligna.

TUMORES BENIGNOS Y RAROS DEL ESÓFAGO Tumores benignos del esófago Los tumores benignos del esófago son menos frecuentes que el cáncer de esófago. Entre las lesiones benignas, los tumores de la submucosa y de la muscular propia son más frecuentes que los de la mucosa. La mayoría de estas lesiones son asintomáticas y se identifican acci­ dentalmente en la endoscopia. La esofagografía con bario muestra de manera característica un defecto liso en la luz. Entre los tumores benignos de las mucosas están los tumores de células granulares y los pólipos fibrovasculares. Los tumores de células granulares pueden encontrarse en diversas localizaciones, como la piel, la vía aérea, el tubo digestivo, la mama y la lengua. Estos tumores derivan de las células de Schwann de origen nervioso y suelen emanar de la mucosa o de la submucosa.19 En el tubo digestivo, el tercio distal del esófago es la localización más frecuente. Pueden aparecer como lesiones sésiles o abultadas de color gris blanquecino con una mucosa de aspecto normal. Hasta el 11% de los pacientes pueden tener múlti­ ples tumores.19 En la ecografía endoscópica (EE), las lesiones suelen tener bordes regulares y surgen dentro de la primera y segunda capas ecográficas. Dado que estas lesiones suelen estar cubiertas por una

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42 Esófago

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FIGURA 42.26  (A) Imagen histológica de un anillo de Schatzki. (B) Esofagografía con bario de un anillo de

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Schatzki. (Adaptado de Wilkins EW Jr. Rings and webs. In: Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, et al, eds. Esophageal surgery. 2nd ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 2002.)

capa de epitelio escamoso normal, las biopsias estándar pueden no ser diagnósticas. Las biopsias tuneladas revelarán gránulos eosinófilos. Los tumores se tiñen con S100, lo que apoya aún más su origen en las células de Schwann. Los tumores de células granulares son en su mayoría lesiones benignas, y solo entre el 1 y el 2% son malignos. Las características atípicas en la ecografía, el gran tamaño (> 2 cm) y la presencia de síntomas son indicaciones razonables para la resección. La resección endoscópica es una herramienta valiosa para estas lesiones cuando el diagnóstico está en duda y para descartar la malignidad. Los pólipos fibrovasculares son un grupo heterogéneo de tumores de tejidos blandos que se encuentran con mayor frecuencia en la porción cervical del esófago, en la cricofaringe o cerca de ella. Tienen un aspecto cilíndrico o alargado, con un tallo. Los síntomas son inusuales, pero los tumores grandes pueden causar disfagia y algunos pueden incluso prolapsar en la hipofaringe, obstruyendo la vía aérea. Incluso los tumores de gran tamaño suelen poder extirparse por vía endoscópica tras asegurar la vía aérea. Los papilomas epidermoides se producen con mayor frecuencia en la porción distal del esófago y suelen asociarse a alguna inflamación subyacente. Aparecen como proyecciones incoloras y exofíticas, simila­ res a las verrugas.20 Además, a menudo se observa un vaso cruzado en la superficie de la lesión. También hay pruebas que indican una relación entre los papilomas epidermoides y el virus del papiloma humano (VPH).20 La extirpación completa está justificada para descartar un carcinoma y normalmente puede realizarse por vía endoscópica con poca morbilidad. Los tumores benignos de la submucosa son los lipomas, los hemangio­ mas y los tumores neurales. Los lipomas tienen un aspecto característico, homogéneo, hiperecoico y liso en la ecografía. Los síntomas son inusuales, incluso en los tumores grandes. La resección rara vez está justificada. Los hemangiomas suelen aparecer como un nódulo púrpura o rojizo. La eco­ grafía mostrará una masa submucosa lisa e hipoecoica. La mayoría de los tumores son asintomáticos. Las lesiones que provocan disfagia o hemo­ rragia suelen poder tratarse por vía endoscópica. Los tumores neurales, incluidos los neurofibromas y los schwannomas, son inusuales en el esófago. La mayoría son benignos, con varios informes de casos de schwannoma esofágico maligno.21 Los tumores sintomáticos suelen extirparse mediante enucleación. Los tumores grandes pueden requerir una esofagectomía.

FIGURA 42.27  Imagen de tomografía computarizada de un leiomioma de 8 cm que causaba disfagia. La lesión fue enucleada por vía toracoscópica, y la disfagia del paciente se resolvió.

Los leiomiomas son los tumores benignos más frecuentes del esó­ fago. Tienen un predominio masculino de 2:1. Aunque suelen ser asintomáticos, los tumores grandes pueden causar disfagia o moles­ tias (fig. 42.27). Los tumores surgen en la muscular propia y suelen encontrarse en la zonas media y distal del esófago. Como la mayoría de los otros tumores esofágicos benignos, mostrarán un defecto de llenado suave en la esofagografía de bario. El aspecto endoscópico es una protuberancia redonda en la luz del esófago con una mucosa lisa y normal. En la ecografía, los leiomiomas son hipoecoicos, tie­ nen bordes regulares y surgen de la cuarta capa endoecográfica. Los tumores con características en la EE sugerentes de un leiomioma no deben biopsiarse ya que esto complicará los intentos posteriores de enucleación. Las lesiones pequeñas y asintomáticas con este aspecto

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IX Esófago

pueden observarse con seguridad sin necesidad de biopsia. Las lesiones sintomáticas pueden enuclearse, e incluso las lesiones grandes pueden extirparse normalmente con un abordaje VATS. Además, se ha descrito la extirpación endoscópica con la creación de un túnel submucoso en leiomiomas de hasta 5,5 cm. Los resultados oncológicos parecen similares a los de la VATS, con los beneficios añadidos de una menor duración de la estancia y un menor coste.22 A medida que la tecnología siga mejorando, muchos tumores esofágicos benignos podrán abordarse por vía endoscópica en el futuro. Independientemente del abordaje quirúrgico, hay que tener en cuenta el diagnóstico diferencial de un tumor esofágico liso de gran tamaño, incluidos el leiomiosarcoma, el tumor estromal gastrointestinal (GIST) y el leiomioma.

Tumores malignos inusuales del esófago Aunque el CE y el adenocarcinoma constituyen la inmensa mayoría de los cánceres del esófago, pueden encontrarse otros tipos histológicos malignos. Los carcinomas microcíticos del esófago constituyen el 0,6% de los cánceres de esófago. Estos tumores tienen el mismo fenotipo maligno y aspecto histológico de otros cánceres neuroendocrinos poco diferenciados. Los tumores suelen presentarse con una afectación de los ganglios linfáticos y en un estadio avanzado.23 La supervivencia a largo plazo es posible en los tumores en estadios tempranos tratados con cirugía, aunque el pronóstico general es malo. A menudo se utiliza la quimioterapia sistémica para mejorar la supervivencia. El estadio en el momento del diagnóstico es el factor pronóstico más importante.23 El melanoma primario del esófago es aún más infrecuente que el carcinoma microcítico, y constituye entre el 0,1 y el 0,2% de las neoplasias malignas esofágicas. Al igual que el carcinoma microcítico, la mayoría de los tumores se manifiestan en un estadio tardío y el pronóstico suele ser malo. Los sarcomas y los GIST del esófago son mucho menos frecuen­ tes que los leiomiomas benignos. Aunque los leiomiosarcomas bien diferenciados pueden ser difíciles de distinguir de los leiomiomas, se trata de tumores inusuales que a menudo erosionan la mucosa, y aparecen como una masa ulcerada o exofítica en la endoscopia. La ecografía puede mostrar unos bordes más irregulares o un aspecto heterogéneo que no es característico del leiomioma. En general, la esofagectomía con linfoadenectomía radical es el tratamiento de elec­ ción de los leiomiosarcomas.24 Los GIST tienen un aspecto parecido a los leiomiomas, pero pueden distinguirse en el estudio histológico por la positividad de las tinciones CD117 (c-Kit) y CD34. Además, comparados con los leiomiomas, los GIST tienden a ser más grandes, con captación de contraste i.v. en la TC, y a menudo tienen una avidez significativa en la tomografía por emisión de positrones (PET).25 Los GIST pueden enuclearse siempre que se puedan obtenerse márgenes negativos. Sin embargo, si nos preocupa el estado de los márgenes o la recidiva del tumor, debe realizarse una esofagectomía formal. 26 Debe considerarse el uso del imatinib en cualquier GIST de más de 3 cm o con otras características de alto riesgo. El imatinib también puede considerarse en el contexto prequirúrgico en los tumores locales avanzados. La metástasis en los ganglios linfáticos es inusual en estos tumores mesenquimatosos. En comparación con los GIST gástricos, que son más frecuentes, los GIST esofágicos tienden a tener una peor supervivencia libre de enfermedad y global.26 Se han descrito otros sarcomas del esófago, pero son mucho más infrecuentes.

CÁNCER DE ESÓFAGO Epidemiología del cáncer de esófago Cada año se producen cerca de 18.000 casos de cáncer de esófago en EE. UU. y unos 572.000 casos en todo el mundo.27,28 Lamentable­ mente, el cáncer de esófago suele manifestarse en un estadio avanzado y la supervivencia actual a los 5 años es solo del 19% aproximadamente,

FIGURA 42.28  Tendencias en la incidencia de los tipos histológicos de cáncer de esófago (1975-2001). Línea roja, adenocarcinoma; línea azul, carcinoma epidermoide; línea verde, no especificado. (Tomado de Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst. 2005;97:142–146.)

y la mayoría de los pacientes mueren a causa de su enfermedad.28 El adenocarcinoma es el aspecto histológico más frecuente en los países occidentales, incluido EE. UU. Durante las últimas décadas se ha pro­ ducido un descenso concomitante de la incidencia del cáncer epider­ moide (CE) tanto en todo el mundo como en EE. UU. (fig. 42.28).29 Se cree que estos cambios histológicos reflejan el aumento de la epide­ mia de obesidad y ERGE que contribuyen al adenocarcinoma, junto a la reducción global del consumo de cigarrillos, un factor de riesgo clave del CE.27 Parece que se trata de un verdadero aumento de la incidencia de adenocarcinoma más que de un exceso diagnóstico, ya que la dis­ tribución general de los estadios no ha cambiado significativamente durante este tiempo. Otros tipos de tumores esofágicos, incluidos los tumores mesenquimatosos, los cánceres neuroendocrinos y los tumores benignos, son mucho más infrecuentes. El tabaco y el alcohol son fuertes factores de riesgo del CE, y tienen un efecto sinérgico sobre el riesgo.27 La enfermedad es de 3 a 4 veces más prevalente en los hombres, y la raza también parece influir.28 La incidencia del CE es mucho mayor entre los afroamericanos que sus homólogos blancos, incluso después de realizar ajustes en función del nivel socioeconómico, el tabaco y el consumo de alcohol. En todo el mundo, algunas zonas de Oriente Medio, Asia central y China presentan las cifras más elevadas de CE, una vez ajustado el consumo de tabaco y alcohol, lo que indica que puede haber cierta predisposición génica u otros factores ambientales. El reconocimiento de la importan­ cia del VPH en la patogenia del CE en otros órganos ha estimulado el interés por su papel en el CE esofágico. Actualmente, parece que los CE relacionados con el VPH constituyen solo un pequeño subconjunto de los CE esofágicos. En aquellos tumores que están relacionados con el VPH, las implicaciones clínicas de la asociación al VPH no están claras. El CE se asocia a ciertos trastornos intrínsecos del esófago, como el sín­ drome de Plummer-Vinson y la acalasia. Otros síndromes cancerígenos hereditarios asociados al CE esofágico son la tilosis y la anemia de Fanconi. Los pacientes con antecedentes de ingestión de cáusticos o acalasia tienen un riesgo significativamente mayor de padecer un CE. La incidencia del adenocarcinoma de esófago ha aumentado drás­ ticamente en las últimas cuatro décadas, y se encuentra entre las más altas de cualquier cáncer en EE. UU. Actualmente es el tipo histológico más frecuente de cáncer de esófago en EE. UU.30 Aunque las cifras de incidencia general del adenocarcinoma se han estabilizado o han disminuido en los últimos 10 a 15 años, dentro de la subpoblación de blancos no hispanos más jóvenes, la incidencia está aumentando.30

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42 Esófago Sigue siendo relativamente poco frecuente en los afroamericanos. El adenocarcinoma suele surgir en el entorno del esófago de Barrett. La frecuencia y la duración de los síntomas de ERGE se asocian signi­ ficativamente al riesgo de sufrir un adenocarcinoma. Al igual que en el caso del CE, hay un predominio masculino. También existen formas familiares de esófago de Barrett que aumentan el riesgo de adenocarcinoma. El CE puede surgir en cualquier parte del esófago, pero la mayoría de los casos lo hacen en las porciones proximal y media del esófago. En cambio, la mayoría de los adenocarcinomas surgen en la porción distal del esófago o en la UGE. Según las actuales directrices de estadifica­ ción del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), los adenocarcinomas de la UGE se estadifican y clasifican como cánceres de esófago, con la excep­ ción de los tumores Siewert III (tumores con un epicentro entre 2 y 5 cm por debajo de la UGE), que se clasifican como cánceres gástricos.31,32 La mayoría de los cánceres de esófago son sintomáticos en el momento del diagnóstico. La disfagia es el síntoma más frecuente, y la mayoría de los pacientes refieren una dificultad para tragar en el momento de la presentación. A menudo, los pacientes comunican una disfagia progresiva, que comenzó con un episodio inicial después de comer alimentos sólidos. Tras el episodio inicial de disfagia, muchos pacientes se adaptarán masticando más a fondo, evitando los alimentos duros o bebiendo sorbos de líquidos. Por lo tanto, solo después de que la disfagia haya empeorado significativamente los pacientes bus­ carán atención médica, momento en el que la mayoría muestra ya una pérdida de peso. Muchos pacientes con adenocarcinoma refrendarán una larga historia de síntomas de reflujo con acidez y regurgitación. Otros hallazgos asociados pueden ser astenia, dolor retroesternal y anemia. Los tumores locales avanzados pueden manifestarse con una afectación del nervio laríngeo que produce ronquera o con una fístula traqueoesofágica. Debe realizarse una exploración física cuidadosa con especial atención a los ganglios linfáticos cervicales y supraclaviculares. Los tumores en fase inicial suelen ser asintomáticos y a veces se des­ cubren durante la endoscopia realizada para el esófago de Barrett.

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Diagnóstico y estadificación del cáncer de esófago La esofagografía con bario puede demostrar un estrechamiento irregular o una úlcera (fig. 42.29). El clásico defecto de llenado en forma de «corazón de manzana» se ve solo si hay un estrechamiento simétrico y circunferencial. En cambio, a menudo se observa un abultamiento asimétrico con aspecto infiltrativo. El diagnóstico del cáncer de esófago se realiza casi siempre mediante una biopsia endoscópica. La endoscopia debe realizarse en cualquier paciente con disfagia, incluso si la esofagografía con bario es indicativa de un trastorno de la motilidad. Los cánceres de esófago aparecen de forma clásica como masas friables y ulceradas, pero el aspecto endos­ cópico puede ser variado. Los tumores en su fase inicial pueden aparecer como úlceras o pequeños nódulos. Los tumores más avanzados tienen más probabilidades de ser masas friables, pero también pueden aparecer como estenosis o úlceras. En muchos casos, el endoscopista inicial puede no reconocer la presencia de cáncer y una sola biopsia puede no ser diagnóstica. Por lo tanto, se deben realizar múltiples biopsias de cualquier lesión sospechosa. Durante la endoscopia, debe anotarse la ubicación del tumor en relación con los incisivos y la UGE, así como la longitud del tumor y el grado de obstrucción. También debe anotarse la extensión más proximal y la extensión circunferencial de cualquier esófago de Barrett según los criterios de Praga.12 En el caso de los tumores o nódulos pequeños, un endoscopista experimentado debe realizar una resección endoscópica de la mucosa (REM) para obtener una muestra que evalúe con precisión la profundidad de la invasión. Una vez realizado el diagnóstico de cáncer de esófago, es esencial una estadificación precisa que guíe el tratamiento adecuado y prediga el pronóstico. La octava edición del sistema de estadificación de la

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FIGURA 42.29  Esofagografía con bario que demuestra un carcinoma avanzado con un estrechamiento abrupto e irregular en la porción distal del esófago con mayor dilatación proximal y nivel hidroaéreo.

AJCC reconoce las diferencias en la biología del adenocarcinoma y el CE al crear grupos de estadios separados para los dos tipos histológicos (tablas 42.6 a 42.11). Además, esta es la primera edición que separa la estadificación en grupos de estadificación clínica, anatomopatológica y posterior al tratamiento prequirúrgico.32 La inclusión del estadio tumo­ ral, ganglionar y metastásico posterior al tratamiento prequirúrgico (ypTNM) es una respuesta a la creciente proporción de pacientes opera­ bles sometidos a un tratamiento de inducción antes de la resección. El estadio anatomopatológico se incluye en aquellos pacientes sometidos a la resección que no recibieron tratamiento previo. La localización del tumor afecta al estadio anatomopatológico en el CE pero no en el adenocarcinoma (fig. 42.30). La porción cervical del esófago comienza en la hipofaringe y se extiende hasta la entrada torácica, que es el nivel de la escotadura esternal. En la endoscopia, esto corresponde aproxi­ madamente a 15-20 cm de los incisivos. La porción torácica superior del esófago comienza en la entrada torácica y se extiende hasta la vena ácigos. Esto corresponde aproximadamente a 20-25 cm de los incisivos. Los tumores torácicos medios surgen desde el borde inferior de la vena ácigos hasta la vena pulmonar inferior. Esto es aproximadamente una distancia de 25 a 30 cm de los incisivos. Los tumores inferiores surgen distales al borde inferior de la vena pulmonar inferior hasta la UGE. Suele estar a más de 30 cm de los incisivos. El grado del tumor se incluye en la clasificación del estadio anatomopatológico en los tumores de estadio más temprano, tanto en el adenocarcinoma como para el CE.32 En ambos aspectos histológicos, la estadificación clínica y posterior al tratamiento prequirúrgico incluye solo la clasificación TNM sin utilizar la localización ni el grado del tumor. La clasificación ganglionar se basa en el número total de ganglios afectados. El sistema de estadificación de la octava edición introduce un mapa de ganglios linfáticos regionales específico para el esófago con fines descriptivos.32 La profundidad de la invasión del tumor define el estado T (fig. 42.31). La displasia de grado alto incluye células malignas confi­ nadas al epitelio por la membrana basal y es por definición no invasiva (Tis). Los tumores T1a invaden la lámina propia o la muscular de la mucosa, mientras que los tumores T1b invaden la submucosa. Los tumores T2 invaden la muscular propia y los tumores T3 invaden

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IX Esófago

TABLA 42.6  Clasificación de los estadios del carcinoma de esófago Tumor primario (T) TX T0 Tis T1a T1b T2 T3 T4a

No se puede evaluar el tumor No hay signos de tumor Displasia de grado alto El tumor invade la lámina propia o la muscular de la mucosa El tumor invade la submucosa El tumor invade la muscular propia pero no la sobrepasa El tumor invade la adventicia El tumor invade estructuras adyacentes que pueden ser resecables (diafragma, pleura, vena ácigos, peritoneo o pericardio) El tumor invade estructuras que suelen ser irresecables (aorta, cuerpo vertebral o tráquea)

T4b Ganglios linfáticos regionales (N) NX N0 N1 N2 N3

No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales Metástasis en 1-2 ganglios linfáticos regionales Metástasis en 3-6 ganglios linfáticos regionales Metástasis en ≥ 7 ganglios linfáticos regionales

Metástasis a distancia (M) M0 M1

No hay metástasis a distancia Metástasis a distancia

Grado histológico (G) GX G1 G2 G3

No puede evaluarse el grado Bien diferenciado Moderadamente diferenciado Mal diferenciado o indiferenciado

Localización (L) – Aplicable solo al carcinoma epidermoide LX Superior Medio Inferior

Ubicación desconocida De porción cervical del esófago al borde inferior de la vena ácigos Del borde inferior de la vena ácigos al borde inferior de la vena pulmonar inferior Del borde inferior de la vena pulmonar inferior al estómago, incluida la unión esofagogástrica

Adaptado de Rice TW, Ishwaran H, Ferguson MK, et al. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: An eighth edition staging primer. J Thorac Oncol. 2017;12:36–42.

TABLA 42.7  Agrupaciones de estadios

clínicos (cTNM) para el adenocarcinoma de esófago Estadio 0 Estadio I Estadio IIA Estadio IIB Estadio III

Estadio IVA

Estadio IVB

T

N

M

Tis T1 T1 T2 T2 T3 T4a T1-4a T4b Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N1 N0 N1 N0-1 N0-1 N2 N0-2 N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

M, metástasis; N, estadio de los ganglios linfáticos; T, estadio del tumor. Adaptado de Rice TW, Ishwaran H, Ferguson MK, et al. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: An eighth edition staging primer. J Thorac Oncol. 2017;12:36–42.

la adventicia pero no las estructuras circundantes. Los tumores T4a invaden estructuras adyacentes que suelen ser resecables (diafragma, pleura y pericardio). Los tumores T4b invaden estructuras adyacentes que suelen ser irresecables (tráquea y aorta). Las lesiones pequeñas y superficiales evaluadas por un endoscopista experimentado pueden resecarse por REM. En este contexto, la REM a menudo proporciona una estadificación precisa de la profundidad de penetración (estadio T) y puede proporcionar información adicional sobre el riesgo de metástasis ganglionares, como el hallazgo de una invasión linfovascular. La EE tiene menos precisión en la enfermedad superficial y rara vez obvia la necesidad de la REM.33 En los tumores T1a resecados mediante REM, el riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos es muy bajo, y no se requieren estudios de estadificación adicionales. Sin embargo, la mayoría de los tumores se manifestarán como lesiones de mayor tamaño. En estos casos, debe realizarse una estadi­ ficación adicional con una TC del tórax y del abdomen con contraste y una PET/TC para evaluar la enfermedad metastásica a distancia. Si no hay indicios de enfermedad metastásica a distancia, debe realizarse una EE para evaluar el estadio T y los ganglios linfáticos regionales. La combinación de la ecografía con aspiración con aguja fina de cualquier

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42 Esófago TABLA 42.8  Agrupaciones de estadios

patológicos (pTNM) para el adenocarcinoma de esófago Estadio 0 Estadio IA Estadio IB

Estadio IC Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB

Estadio IVA

Estadio IVB

T

N

M

G

Tis T1a T1a T1a T1b T1b T1 T2 T2 T2 T1 T3 T1 T2 T2 T3 T4a T4a T4b Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N0 N2 N1 N2 N1-2 N0-1 N2 N0-2 N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

N/A G1 GX G2 G1-2 GX G3 G1-2 G3 GX Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera

G, grado; M, metástasis; N, estadio de los ganglios linfáticos; T, estadio del tumor. Adaptado de Rice TW, Ishwaran H, Ferguson MK, et al: Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: An eighth edition staging primer. J Thorac Oncol 12:36-42, 2017.

TABLA 42.9  Agrupaciones de estadios

clínicos (cTNM) para el carcinoma esofágico de células escamosas Estadio 0 Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IVA

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Estadio IVB

T

N

M

Tis T1 T2 T3 T3 T1-3 T4 Cualquier T Cualquier T

N0 N0-1 N0-1 N0 N1 N2 N0-2 N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

M, metástasis; N, estadio de los ganglios linfáticos; T, estadio del tumor. Adaptado de Rice TW, Ishwaran H, Ferguson MK, et al: Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: An eighth edition staging primer. J Thorac Oncol 12:36-42, 2017.

ganglio sospechoso aumenta aún más la precisión de esta prueba.31 La obtención de la PET/TC antes de la ecografía tiene varias ventajas. La PET/TC puede demostrar la existencia de una enfermedad metas­ tásica a distancia, lo que elimina la necesidad de que el paciente se someta a una EE. La PET/TC también puede identificar un ganglio linfático sospechoso que puede examinarse y obtenerse específicamente durante la EE (fig. 42.32). La EE es superior a la TC o a la PET en la evaluación del estadio T y N. Es muy precisa para el estado del gan­ glio celíaco, aunque ligeramente inferior para otros ganglios linfáticos regionales debido a la dificultad de acceder al ganglio sin atravesar el

1041

tumor. Las lesiones obstructivas pueden impedir la evaluación mediante EE. En estos casos, la dilatación para realizar la EE tiene riesgo de perforación. Estos riesgos deben sopesarse frente a los beneficios de obtener información adicional sobre la estadificación. La mayoría de los tumores con estenosis tan estrechas están avanzados a nivel local y probablemente deberían tratarse con un tratamiento multimodal. Aun­ que la EE proporciona información sobre la invasión de las estructuras adyacentes, la broncoscopia también debe realizarse en los tumores del tercio proximal y medio del esófago para evaluar la invasión traqueal directa. Es importante recordar que en los tumores más superficiales (T1a-T2), la precisión de la EE disminuye significativamente y la REM proporciona la información de estadificación más precisa.31,33 Una estadificación adecuada es fundamental para tomar decisiones terapéuticas. Los tumores superficiales T1a suelen poder tratarse con REM. Los tumores locales avanzados (tumores T3 o T2 con afectación ganglionar) requieren un tratamiento multimodal. La enfermedad en estadio IV requiere un tratamiento sistémico o paliativo. Sin una estadificación precisa, es probable que los pacientes sean tratados en exceso o de forma insuficiente, lo que conlleva una disminución de la supervivencia y la calidad de vida.

Abordaje del cáncer de esófago en fase inicial En los últimos 15 años se ha producido un cambio significativo en la forma de tratar los cánceres de esófago en fase inicial. La mejora de la tecnología endoscópica, así como un mejor conocimiento de la biología de los tumores en fase inicial, han conducido a un mayor uso de los tratamientos endoscópicos para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de los cánceres de esófago en fase inicial. Es probable que la cirugía desempeñe un papel menor en los cánceres superficiales a medida que los tratamientos endoscópicos y ablativos sigan evolu­ cionando y se perfeccionen los biomarcadores pronósticos. Dada la naturaleza cambiante de estos tratamientos, la atención multidisciplinar con cirujanos, gastroenterólogos y anatomopatólogos es esencial para proporcionar a los pacientes los mejores resultados a largo plazo.

Displasia de grado alto y cánceres superficiales El esófago de Barrett es un importante factor de riesgo para el desa­ rrollo del adenocarcinoma esofágico. Sin embargo, se ha estimado que el riesgo anual absoluto de sufrir un cáncer en un paciente con Barrett es tan solo del 0,12%.34 Por lo tanto, se ha prestado cada vez más atención a aquellos con hallazgos de displasia y a los tratamientos de erradicación para prevenir el desarrollo de una neoplasia invasiva en esta subpoblación. La displasia que surge en el esófago de Barrett se caracteriza por cambios citológicos malignos entre los que están los núcleos atípicos, el aumento de las mitosis y la falta de maduración superficial. La displasia de grado alto se distingue de la de grado bajo por las alteraciones citológicas o arquitectónicas más prominentes. Mientras las células estén confinadas en el epitelio sin invadir la mem­ brana basal, el estudio anatomopatológico debe describirse como una displasia independientemente del grado de anomalía. Esto engloba lo que antes se denominaba carcinoma in situ. La esofagectomía se ha recomendado a menudo en los pacientes con displasia de grado alto por varias razones. En el pasado, las biopsias endoscópicas eran relativamente inexactas, y hasta el 50% de los pacientes sometidos a una esofagectomía por displasia de grado alto presentaban un cáncer invasivo en la muestra quirúrgica. Además, no se disponía de trata­ mientos para revertir o detener la progresión de la displasia a un cáncer invasivo. Aunque la esofagectomía tenía cifras muy altas de curación de la displasia de grado alto, se asociaba a una morbilidad significativa. El tratamiento excesivo también ha sido motivo de preocupación. A pesar de los datos históricos de que muchos pacientes con displasia de grado alto tienen un cáncer invasivo encontrado en la esofagecto­ mía, hay pruebas de otros grupos que notifican que solo una minoría de los pacientes con displasia de grado alto plana sufrirán un cáncer

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IX Esófago

TABLA 42.10  Agrupaciones de estadios patológicos (pTNM) para el carcinoma esofágico

epidermoide Estadio 0 Estadio IA Estadio IB

Estadio IIA

Estadio IIB

Estadio IIIA Estadio IIIB

Estadio IVA

Estadio IVB

T

N

M

G

L

Tis T1a T1a T1a T1b T1b T2 T2 T2 T3 T3 T3 T3 T3 T1 T1 T2 T2 T3 T4a T4a T4b Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N2 N1 N2 N1-2 N0-1 N2 N0-2 N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

N/A G1 GX G2-3 G1-3 GX G1 G2-3 GX Cualquiera G1 G2-3 GX Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera

Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Superior Superior/medio Superior/medio Cualquiera Localización X Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera

G, grado; L, localización; M, metástasis; N, estadio de los ganglios linfáticos; T, estadio del tumor. Adaptado de Rice TW, Ishwaran H, Ferguson MK, et al. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: An eighth edition staging primer. J Thorac Oncol. 2017;12:36–42.

TABLA 42.11  Agrupaciones en estadios

tras tratamiento prequirúrgico (ypTNM) para el adenocarcinoma de esófago y el carcinoma epidermoide Estadio I Estadio II Estadio IIIA Estadio IIIB

Estadio IVA

Estadio IVB

T

N

M

T0-2 T3 T0-2 T3 T0-3 T4a T4a T4a T4b Cualquier T Cualquier T

N0 N0 N1 N1 N2 N0 N1-2 NX N0-2 N3 Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

M, metástasis; N, estadio de los ganglios linfáticos; T, estadio del tumor. Adaptado de Rice TW, Ishwaran H, Ferguson MK, et al. Cancer of the esophagus and esophagogastric junction: An eighth edition staging primer. J Thorac Oncol. 2017;12:36–42.

invasivo en la endoscopia de seguimiento. Parte del conflicto puede deberse a la variación entre observadores en el diagnóstico de la dis­ plasia de grado alto frente al adenocarcinoma invasivo en las mues­ tras de biopsia y a la práctica de la búsqueda diligente del cáncer en algunas instituciones. Cualquier muestra de biopsia con displasia de grado alto o adenocarcinoma invasivo debe ser revisada por un anatomopatólogo especializado con experiencia en esófago de Barrett

y cáncer de esófago. En contraste con las cifras altas de desarrollo de cáncer en los pacientes con displasia de grado alto, la incidencia de cáncer con esófago de Barrett no displásico parece ser baja. El mayor estudio de vigilancia endoscópica en los pacientes con un esófago de Barrett descubrió que el riesgo anual de desarrollo de cáncer era del 0,39% en los pacientes sin displasia frente al 0,77% en los pacientes con una displasia de grado bajo.35 El protocolo de biopsia de Seattle sigue siendo ampliamente acep­ tado para el cartografiado del esófago de Barrett con displasia de grado alto. Este protocolo implica la realización de biopsias en cuatro cua­ drantes a intervalos de 1 cm a lo largo de toda la longitud del esófago de Barrett, además de biopsias específicas de todas las lesiones visibles. Las nuevas técnicas de imagen endoscópica aumentan la sensibilidad de la detección de la displasia. Muchos centros especializados utilizan habitualmente la endoscopia de alta resolución y algún tipo de cro­ moendoscopia o cromoendoscopia simulada, como la imagen de banda estrecha (Olympus), para evaluar el esófago de Barrett. Las imágenes de banda estrecha utilizan filtros de luz para permitir longitudes de onda más estrechas. Las longitudes de onda penetran solo en la superficie y son bien absorbidas por la hemoglobina, revelando mejor los patrones vasculares irregulares de la mucosa (fig. 42.33). El uso de imágenes de banda estrecha muestra una precisión alta en el diagnóstico de displa­ sia.36 Otras técnicas son la endoscopia de autofluorescencia y la tomo­ grafía de coherencia óptica. En particular, la endomicroscopia confocal demostró en un ensayo con asignación aleatoria reducir la necesidad de realizar biopsias aleatorias y mejorar el rendimiento diagnóstico y la precisión en la identificación de displasias en los pacientes con un esófago de Barrett.37 Estas técnicas son prometedoras para lograr una resolución aún mayor, pero requieren una formación y un equipo más especializados que la técnica relativamente fácil de uso de la endoscopia de alta resolución y la imagen de banda estrecha.

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42 Esófago

FIGURA 42.30  Regiones del esófago. La porción cervical del esófago se extiende desde el esfínter esofágico superior hasta la entrada torácica. La porción torácica superior del esófago se extiende desde la entrada torácica hasta la vena ácigos. La porción torácica media del esófago se extiende desde el borde inferior de la vena ácigos hasta la vena pulmonar inferior. La porción torácica inferior del esófago se extiende desde el borde inferior de la vena pulmonar inferior hasta la unión gastroesofágica. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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IX Esófago

FIGURA 42.31   Clasificación tumoral del carcinoma esofágico según la profundidad de la invasión. DGA, displasia de grado alto.

FIGURA 42.32  Imagen fusionada de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada transaxial que muestra un aumento de la actividad de la fluorodesoxiglucosa en un tumor de la unión gastroesofágica y una linfoadenopatía celíaca.

Abordajes terapéuticos del cáncer de esófago Ablación.  Se han ideado varias técnicas de ablación y resección endoscópica que han reemplazado en gran medida a la esofagectomía en la displasia de grado alto. La técnica más utilizada actualmente es la ablación por radiofrecuencia (ARF). La ARF es mucho más eficaz que el tratamiento fotodinámico, con una cifra de estenosis (y de

complicaciones en general) menor. La ARF puede aplicarse con un globo circunferencial o con una placa eléctrica que utiliza un elec­ trodo bipolar que transmite energía de radiofrecuencia, que genera calor y destruye el tejido superficial (fig. 42.34). La mucosa tratada es sustituida por una mucosa neoescamosa. El programa de ablación estándar utiliza dos pulsos dobles de 12 J/cm2. A continuación, se vuelve a colocar el globo en una zona más distal, y la intervención se repite hasta que se trata todo el segmento de esófago de Barrett. Si hay zonas de esófago de Barrett residuales en la endoscopia de seguimiento, esos segmentos pueden tratarse con una ablación más focal. Varios estudios han demostrado la eficacia de la ARF en la erra­ dicación del esófago de Barrett y la displasia. En el ensayo Ablation of Intestinal Metaplasia (AIM-II), el 81% de los pacientes con dis­ plasia de grado alto y el 90% de los pacientes con displasia de grado bajo consiguieron la erradicación de la displasia.38 Solo en el 4% de los pacientes la displasia progresó a un grado superior de displasia o cáncer. En un ensayo europeo de pacientes con esófago de Barrett y displasia de grado bajo, 136 pacientes fueron asignados al azar a la ARF o a la vigilancia. Solo el 1,5% de los pacientes sometidos a ablación evolucionaron hacia el cáncer, frente al 8,8% en el grupo de vigilancia.39 La ARF pudo erradicar la displasia en el 92,6% de los pacientes. Por último, en un registro de pacientes sometidos a ARF para el esófago de Barrett, solo el 2% sufrió cáncer y únicamente el 0,2% murió a causa de su enfermedad.40 Las directrices del American College of Gastroenterology recomiendan que todos los pacientes con displasia de grado bajo se sometan a un tratamiento de erradicación endoscópica, y la vigilancia endoscópica anual es una alternativa aceptable.12 Todos los pacientes con displasia de grado alto deben someterse a un tratamiento endoscópico si pueden tolerar la intervención. Crioterapia.  La crioterapia es una técnica ablativa alternativa que utiliza el frío extremo en lugar del calor para destruir el tejido (fig. 42.35). La crioterapia se tolera generalmente bien, con poco dolor

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42 Esófago

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FIGURA 42.33  Vista tradicional con luz blanca de un esófago de Barrett con una displasia de grado alto (A) e imágenes de banda estrecha de la misma zona (B).

FIGURA 42.34  Ablación por radiofrecuencia realizada en un paciente con un esófago de Barrett. (A) Antes de

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la ablación con catéter situado adyacente al área de enfermedad metaplásica. (B) Después del tratamiento de ablación por radiofrecuencia. (Tomado de Rajaram R, Hofstetter WL. Mucosal ablation techniques for Barrett’s esophagus and early esophageal cancer. Thorac Surg Clin. 2018;28:473–480.)

y cifras de estenosis. Una de las ventajas de la crioterapia en compa­ ración con la ARF es que no requiere que una sonda esté en contacto con el tejido. Los endoscopistas suelen utilizar un catéter endoscópi­ co para la pulverización o, en algunos casos, un globo endoscópico, para administrar nitrógeno líquido frío (–196 °C). Normalmente se requiere un tubo de descompresión para evitar la distensión excesiva del estómago y del intestino con gas. En una gran serie de registros, la crioterapia erradicó la displasia de grado bajo y alto en el 91 y el 81% de los pacientes, respectivamente.41 En otro estudio, el uso de la crioterapia, junto a la REM, en pacientes con una displasia de grado alto y un adenocarcinoma intramucoso consiguió la erradicación de la displasia en casi el 90% a los 5 años.42 Además, la crioterapia se ha utilizado como tratamiento de rescate tras el fracaso de la ARF. No se han realizado comparaciones directas entre la crioterapia y la ARF, pero los informes indican una eficacia similar a la de la ARF. Independientemente de la técnica de ablación que se utilice, los pacientes deben someterse a una estrecha vigilancia y a una supresión prolongada de la producción de ácido tras la ablación. En los pacientes con una displasia de grado alto, debe repetirse la endoscopia 3 meses

después de que el tratamiento de ablación haya erradicado por com­ pleto la displasia/esófago de Barrett, preferiblemente con una endos­ copia de alta resolución y alguna forma de cromoendoscopia.12 En los pacientes con displasia de grado bajo, la primera endoscopia de vigilancia debe realizarse 6 meses después de que se haya erradicado por completo el esófago de Barrett/displasia.12 Muchos pacientes nece­ sitarán más de una sesión de ablación para erradicar todo el esófago de Barrett. También existe un pequeño riesgo de que queden zonas de epitelio de Barrett ocultas bajo zonas del nuevo epitelio escamoso, lo que se conoce como glándulas enterradas. En estas glándulas ente­ rradas pueden surgir tumores malignos, y estos cánceres pueden ser más difíciles de identificar durante la endoscopia. Se desconoce la importancia clínica de este fenómeno, y la incidencia de malignidad que se desarrolla dentro de estas áreas de glándulas enterradas parece muy baja. No obstante, las posibles implicaciones de una erradicación incompleta no reconocida justifican la futura vigilancia de los pacientes sometidos a la ablación. Resección endoscópica mucosa.  Una de las limitaciones de los tratamientos ablativos es la limitada profundidad de penetración. Otra

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IX Esófago

FIGURA 42.35  Crioterapia con pulverización de nitrógeno líquido en un paciente con un esófago de Barrett y displasia. (A) Segmento displásico en el fundus del esófago de Barrett visto desde la posición anterior. (B y C) Aplicación dirigida de crioterapia con pulverización de nitrógeno líquido. (D) Después de la crioterapia con nitrógeno líquido pulverizado. (Tomado de Rajaram R, Hofstetter WL: Mucosal ablation techniques for Barrett’s esophagus and early esophageal cancer. Thorac Surg Clin. 2018;28:473–480.)

desventaja es la falta de un análisis anatomopatológico definitivo. Por lo tanto, los pacientes con un esófago de Barrett nodular o elevado u otras anomalías que indiquen un cáncer invasivo superficial deben someterse a la REM en lugar de a la ablación. La REM proporciona muestras más grandes para determinar con precisión la profundidad de la invasión. La REM reseca todo el espesor de la mucosa, hasta la sub­ mucosa (fig. 42.36). Por lo tanto, es una buena opción terapéutica en las lesiones superficiales con un bajo riesgo de metástasis ganglionares. En un estudio de 1.000 pacientes con un adenocarcinoma de la mucosa se comprobó que el uso de la REM lograba cifras de erradicación a largo plazo del 93,8% en una mediana de seguimiento de casi 5 años.43 Sin embargo, el uso de la REM debe ser individualizado, ya que no aborda la posible afectación ganglionar. Dependiendo del tamaño de la lesión (> 2 cm), del grado de diferenciación (grado intermedio/ alto) y de la invasión linfovascular, el riesgo global de metástasis gan­ glionares de las lesiones limitadas a la mucosa (T1a) oscila entre menos del 2 y más del 15% (tabla 42.12).44 En lesiones T1a seleccionadas, la REM es muy eficaz (fig. 42.37). Aunque la REM puede eliminar técnicamente las lesiones que afectan a la submucosa (T1b), el riesgo de afectación de los ganglios linfáticos aumenta con la profundidad de la invasión submucosa. Por lo tanto, la REM generalmente no se considera adecuada en los tumores que afectan a la submucosa más profunda. Sin embargo, las lesiones que afectan solo al tercio más su­ perficial de la submucosa (SM1) tienen cifras relativamente bajas de

metástasis ganglionares, posiblemente inferiores al 10%. Por otro lado, las lesiones que afectan a los dos tercios más profundos de la submucosa (SM2/SM3) pueden tener afectación ganglionar en casi el 40% de los casos, y algunos estudios encuentran cifras de afectación ganglionar significativamente mayores.45 Los cánceres T1b con un aspecto his­ tológico de células escamosas también parecen tener un mayor riesgo de metástasis ganglionares que el adenocarcinoma (45 frente al 26%).46 La EE es poco precisa en la evaluación del estadio T de los tumores superficiales, por lo que a los pacientes con sospecha de lesiones T1 un endoscopista cualificado debe hacerles una REM con el fin de obtener una estadificación precisa. Una evaluación anatomopatológica exhaustiva y precisa es fundamental para formular planes terapéuti­ cos. Las directrices de la NCCN recomiendan actualmente el uso de la REM ± ablación en los pacientes con tumores Tis y T1a frente a la esofagectomía.31 Además, en pacientes con T1b superficial (SM1) con adenocarcinomas y características de riesgo bajo, la erradicación endos­ cópica es una alternativa razonable a la cirugía. Las complicaciones de la REM son la hemorragia, la estenosis, el dolor y la perforación. El riesgo de estenosis aumenta en los pacientes que requieren una resección circunferencial. En un estudio sobre el uso de la REM en la displasia de grado alto y el cáncer de esófago temprano, aproximadamente un tercio de los pacientes requirieron dilatación, aunque muy pocos tuvieron disfagia a largo plazo.47 Aunque la REM puede realizarse en todo el segmento del esófago de Barrett, las cifras

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42 Esófago

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FIGURA 42.36  Un adenocarcinoma superficial T1a que surge en el entorno del esófago de Barrett (izquierda) y defecto submucoso tras la resección endoscópica de la mucosa (derecha).

TABLA 42.12  Nomograma para la predicción de metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer de esófago en fase inicial VARIABLE

PUNTOS

Tamaño, por cm Profundidad  T1a  T1b Diferenciación  Buena  Moderada  Mala Invasión linfovascular

+ 1 (por cm) +0 +2 +0 +3 +3 +6

CATEGORÍA DE RIESGO PUNTOS

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Bajo Moderado Alto

0-1 2-4 5+

RIESGO PREDICHO DE METÁSTASIS LINFÁTICAS (%) ≤2 3-6 ≥7

FIGURA 42.37  Curva de supervivencia de los pacientes sometidos

Adaptado de Lee L, Ronellenfitsch U, Hofstetter WL, et al. Predicting lymph node metastases in early esophageal adenocarcinoma using a simple scoring system. J Am Coll Surg. 2013;217:191–199.

a una resección endoscópica de la mucosa por un adenocarcinoma esofágico superficial de riesgo bajo. (Tomado de Ell C, May A, Pech O, et al. Curative endoscopic resection of early esophageal adenocarcinomas [Barrett’s cancer]. Gastrointest Endosc. 2007;65:3–10.)

de complicaciones son menores si la REM se centra en áreas específicas combinadas con la ablación del esófago de Barrett residual. La REM puede realizarse con una técnica de elevación de la submu­ cosa, que eleva la lesión objetivo inyectando líquido en la submucosa por debajo de la lesión. Esto permite aspirar la lesión más fácilmente en una cápsula, creando un seudopólipo, lo que permite a su vez la resección con un asa. Otra técnica utiliza la aspiración para elevar la lesión, lo que permite colocar una banda en la base del seudopólipo que se crea y luego utilizar un asa para resecar. Uno de los inconvenientes de la REM es que las lesiones más grandes se suelen extirpar por partes. Hay informes que describen la eficacia de la disección endoscópica de la submucosa utilizando un bisturí de aguja endoscópico que permite una mayor disección de la submucosa y la resección en bloque de las lesiones más grandes.48 Se desconoce la seguridad de esta técnica fuera de unos pocos centros especializados. La vigilancia es un componente importante del tratamiento de los cánceres esofágicos superficiales. Los pacientes deben recibir un trata­

miento con dosis altas de supresión de ácido con un IBP para ayudar a la cicatrización de la REM y los sitios de ablación. Muchos pacientes requieren múltiples intervenciones para erradicar completamente el epitelio de Barrett. La endoscopia de seguimiento a corto plazo debe realizarse 3 meses después de finalizar el tratamiento endoscópico. En ese momento se puede eliminar focalmente cualquier epitelio de Barrett residual. Las endoscopias de vigilancia deben realizarse con frecuencia (es decir, cada 3 meses) durante el primer año después del tratamiento endoscópico de la displasia de grado alto o del cáncer intramucoso, tras lo cual puede espaciarse la frecuencia de la vigilancia endoscópica.12 En el caso de las lesiones superficiales tratadas por vía endoscópica, las imágenes radiológicas, como la PET con fluorodesoxiglucosa (FDG), no tienen valor. Esofagectomía.  El papel de la esofagectomía como tratamien­ to único del cáncer de esófago está disminuyendo. La mayoría de los tumores se encuentran después de que aparezcan los síntomas, momento en el que suelen estar avanzados a nivel local o tener metás­

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IX Esófago

tasis. Los tumores locales avanzados deben tratarse con un tratamien­ to multimodal. Durante la vigilancia del esófago de Barrett suelen encontrarse tumores asintomáticos. Suelen ser superficiales y pueden tratarse con REM con cifras menores de complicaciones que con la esofagectomía. Esto deja un subconjunto relativamente estrecho de tumores que se tratan adecuadamente solo con cirugía. Como se ha comentado anteriormente, los tumores T1b tienen un riesgo signifi­ cativo de metástasis ganglionares y, a excepción de algunos tumores SM1, la mayoría debe tratarse con una esofagectomía. Las lesiones T1a de riesgo alto (tumores más grandes o lesiones con invasión linfovascular) también podrían considerarse para la esofagectomía. Las lesiones extensas y multifocales y los tumores ulcerados también pueden ser difíciles de erradicar por vía endoscópica y serían candi­ datos apropiados para la esofagectomía. Un área de controversia es el tratamiento óptimo de los tumores clínicos T2N0. Se espera que la esofagectomía con una linfoadenec­ tomía adecuada confiera una supervivencia global a los 5 años de entre el 40 y el 65% en un cáncer anatomopatológico T2N0, depen­ diendo del aspecto histológico, el grado y la localización del tumor.31 Lamentablemente, el estadio clínico T2N0 es inexacto en la mayoría de los casos, y muchos pacientes tienen una enfermedad con ganglios positivos en el estudio anatomopatológico final tras la esofagectomía.49 En el ensayo Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study (CROSS), que comparó la quimiorradioterapia seguida de cirugía frente a la cirugía sola en el cáncer de esófago y de la UGE, se incluyeron pacientes en estadio clínico T2N0. Aunque el ensayo demostró un beneficio sobre la supervivencia en el grupo de quimio­ rradioterapia prequirúrgica, los pacientes clínicos T2N0 representaron solo un pequeño subconjunto de la cohorte del estudio, y no está claro qué beneficio recibieron estos pacientes en particular.50 Está claro que muchos pacientes con una enfermedad clínica T2N0 están estadificados en un estadio inferior al verdadero, pero los análisis retrospectivos indican que puede no haber una ventaja de supervivencia derivada del tratamiento prequirúrgico en este grupo.51 Una estrategia terapéutica puede ser ofrecer selectivamente el tratamiento prequirúrgico a los pacientes con una enfermedad clínica T2N0 en función de la proba­ bilidad de estadificación previa del paciente. En un reciente análisis de decisión, los autores descubrieron que, si el riesgo de aumento de estadio es superior al 48,1%, existe una ventaja de supervivencia con la quimiorradioterapia de inducción.52 Además, identificaron los tumores largos (> 3 cm), la presencia de invasión linfovascular y el grado alto como factores clínicos asociados al cumplimiento de este umbral y el beneficio del tratamiento de inducción. Es importante señalar también que a un número igual de pacientes con cT2N0 se les ha estatificado en realidad en un estadio superior al real, por lo que es apropiado el uso liberal de la REM diagnóstica.49 La llegada de la REM también influye en el tipo de esofagectomía que debe realizarse en el cáncer de esófago en fase inicial. Debido a la posibilidad de reducir las complicaciones y mejorar los resultados fisiológicos, algunos han defendido la esofagectomía con respeto vagal para el adenocarcinoma intramucoso y la displasia de grado alto. Sin embargo, en la actualidad la mayoría de las lesiones de bajo riesgo se resecan mediante REM. En cuanto a la técnica quirúrgica, un ensayo con asignación aleatoria de la esofagectomía transhiatal comparada con un abordaje transtorácico ampliado con linfoadenectomía en bloque encontró una menor morbilidad perioperatoria en el grupo transhiatal con una tendencia a una mayor supervivencia global y libre de enfermedad en los pacientes transtorácicos.53 El beneficio de un abordaje transtorácico es la capacidad de realizar una linfoadenectomía extensa, y algunos señalan que deben extirparse un mínimo de 23 ganglios linfáticos para maximizar el beneficio sobre la supervivencia.54 La esofagectomía mínimamente invasiva (EMI) también es un abordaje que está ganando adeptos. El uso de la EMI se asocia a estancias más cortas con una

mortalidad a los 30 días y una supervivencia a los 3 años similares a los de la esofagectomía abierta.55 Mientras que la EMI implica un abordaje completo mínimamente invasivo, la esofagectomía híbrida es aquella en la que la parte abdominal se aborda por laparoscopia y se realiza una toracotomía derecha abierta (esofagectomía de Ivor Lewis). En un reciente ensayo controlado con asignación aleatoria, la esofagectomía híbrida de Ivor Lewis se asoció a casi la mitad de las complicaciones importantes que la cirugía abierta, y las diferencias en los acontecimientos pulmonares fueron un factor determinante.56 Además, la supervivencia global y libre de enfermedad a los 3 años fue parecida en los dos grupos. Los cirujanos también han notificado el uso de un abordaje asistido por robot para la EMI con excelentes resultados oncológicos, aunque con una importante curva de aprendizaje asociada a esta técnica. La base de datos de cirugía torácica general de la Society of Tho­ racic Surgeons General Thoracic Surgery Database ha comunicado los resultados perioperatorios tras la esofagectomía.57 La mortalidad postoperatoria a los 30 días fue del 3,4% y la morbilidad mayor del 33,1%, e incluyó el regreso al quirófano (15,6%), las fugas anas­ tomóticas (12,9%), la reintubación (12,2%) y la neumonía (12,2%). En un intento de abordar la morbilidad perioperatoria, varios centros han puesto en marcha programas de recuperación mejorada o de vía rápida, con resultados que indican menos días en la UCI, menor duración de la estancia, menores costes y menos complicaciones postoperatorias.58 Los pacientes tienen cada vez más opciones endoscópicas y qui­ rúrgicas para el tratamiento de los cánceres de esófago en fase inicial. Los pacientes disponen de cada vez más opciones endoscópicas y qui­ rúrgicas para el tratamiento de los cánceres de esófago en fase inicial.

Cáncer de esófago local avanzado A pesar de la mayor concienciación sobre la tendencia al aumento del adenocarcinoma esofágico y la detección más frecuente del adenocarci­ noma esofágico temprano en las endoscopias de vigilancia, la mayoría de los pacientes con cáncer de esófago siguen presentando una enferme­ dad local avanzada o metastásica. Por lo general, no se diagnostica un cáncer de esófago hasta que los pacientes experimentan disfagia, lo que generalmente significa una afectación tumoral transmural (T3). En este contexto, la probabilidad de tener metástasis en los ganglios linfáticos alcanza el 80%, por lo que la mayoría de los pacientes se presentan con el estadio clínico T3N1-3 según la octava edición (AJCC) de la estadificación del cáncer de esófago. Hay que reiterar que los criterios de estadificación de la octava edición incluyen no solo el estadio clínico y anatomopatológico, sino también el estadio ypTNM.32 La inclusión del estadio posterior al tratamiento prequirúrgico refleja el importante beneficio de supervivencia que han experimentado los pacientes con cáncer de esófago local avanzado gracias al tratamiento multimodal en la era actual.50 La estadificación actual reconoce el valor pronóstico del número de ganglios linfáticos metastásicos y agrupa a los pacientes en tres categorías: N1 (de uno a tres ganglios positivos), N2 (de cuatro a seis ganglios positivos) y N3 (siete o más ganglios positivos). La localización anatómica de la enfermedad ganglionar regional en relación con el tumor primario no es un factor que intervenga en la estadificación. Sin embargo, pruebas recientes señalan que la loca­ lización ganglionar, como el tronco celíaco o región superior del mediastino, puede influir significativamente en la supervivencia. 59 En la práctica clínica, la localización de la enfermedad ganglionar sigue influyendo en las decisiones terapéuticas. Esta confusión se debe en parte a la falta de consenso y definición de qué estaciones gan­ glionares constituyen la enfermedad metastásica regional frente a la distante. En la era del tratamiento multimodal y la cirugía selectiva, es necesaria una definición rigurosa del cáncer de esófago local avanzado que guíe las decisiones terapéuticas previas al tratamiento antes de

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42 Esófago comprometerse con un tratamiento locorregional intensivo o iniciar el tratamiento sistémico. En el caso del adenocarcinoma esofágico, localizado sobre todo en la porción distal del esófago o en la UGE, consideramos que la enferme­ dad ganglionar situada en la zona que va desde el tronco celíaco hasta la región paratraqueal representa la enfermedad regional; la enfermedad ganglionar situada fuera de estos límites se considera enfermedad a distancia. En el caso del CE esofágico, que surge principalmente en las porciones media o proximal del esófago, la linfoadenopatía cervical periesofágica se sigue considerando una enfermedad regional. Aunque el sistema de estadificación actual tiene en cuenta la diferenciación del tumor, es principalmente la carga morbosa la que dicta las decisiones sobre la estrategia terapéutica, y las decisiones terapéuticas se discuten mejor en un entorno multidisciplinar.

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Principios del tratamiento multimodal para el cáncer de esófago local avanzado La resección quirúrgica del esófago era el pilar del tratamiento del cáncer de esófago en el pasado. Sin embargo, hemos aprendido que incluso las resecciones más radicales con disecciones extensas de los ganglios linfáticos no son adecuadas para curar la enfermedad loco­ rregional avanzada en la mayoría de los casos. La recidiva a distancia o la enfermedad metastásica siguen siendo la principal causa de muerte en los pacientes con cáncer de esófago. Nuestro conocimiento y tratamiento del cáncer de esófago han evolucionado significativamente durante los últimos 100 años. El reconocimiento inicial de que un cáncer de esófago localizado puede curarse con una resección quirúrgica se remonta a la primera esofa­ gectomía realizada con éxito por Franz Torek en 1913. A pesar de los pobres resultados perioperatorios de aquella época, la cirugía se convirtió en un complemento de la radiación como tratamiento de elección para el cáncer de esófago localizado a principios del siglo XX. Con el tiempo, se favorecieron las resecciones esofágicas en bloque más extensas y la linfoadenectomía, con la esperanza de que la resección radical de la enfermedad diera lugar a una curación más frecuente. Sin embargo, de forma análoga a la mastectomía radical de Halsted, hemos aprendido que, aunque la esofagectomía ampliada puede conducir a un mejor control locorregional, no consigue la curación en los pacientes destinados a morir por una enfermedad metastásica. En la actualidad, los aspectos técnicos de la esofagecto­ mía siguen siendo objeto de un apasionado debate, ya que los avances tecnológicos nos permiten realizar estas intervenciones de forma segura incluso con técnicas menos invasivas o asistidas por robots. Sin embargo, desde el punto de vista oncológico, el tratamiento quirúrgico tiene sus límites en cuanto a lo que puede aportar a la cifra de curación del cáncer de esófago. Además, sigue habiendo una enorme variabilidad en la realización de la resección quirúrgica del esófago entre los cirujanos, ya que algunos favorecen los abordajes transtorácicos y otros los transabdominales, con distintos grados de disección de los ganglios linfáticos. Esta falta de estandarización de las intervenciones dificulta el análisis de los resultados del tratamiento del cáncer de esófago. El mayor conocimiento de la biología del cáncer condujo al desa­ rrollo de estrategias terapéuticas médicas para las neoplasias malignas de órganos sólidos, incluido el carcinoma esofágico. La quimioterapia se combinó de forma concomitante con la radioterapia para mejorar la eficacia locorregional y potencialmente para el efecto sistémico. De manera intuitiva, esta estrategia se dirige tanto a la enfermedad local como a las micrometástasis sistémicas. La eficacia demostrada de este paradigma terapéutico estimuló posteriormente el interés por combinar la cirugía, la radiación y la quimioterapia para maximizar el efecto del tratamiento. La combinación de estas modalidades de tratamiento se convirtió en el foco de atención de varios ensayos clínicos que inves­ tigaron el papel y el momento de cada método.

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Modalidades de tratamiento utilizadas en el cáncer de esófago local avanzado Radioterapia.  La radiación fue la primera modalidad terapéutica del cáncer de esófago. Las primeras experiencias con las bujías de radio y la radiación con haz externo demostraron la regresión del tumor esofágico con ocasionales respuestas tumorales completas. Con la evolución de la atención quirúrgica, la radiación pasó a formar parte de un enfoque multidisciplinar del tratamiento del cáncer de esófago con el objetivo de esterilizar las zonas dentro o alrededor del campo quirúrgico. En los primeros ensayos con asignación aleatoria de radiación prequirúrgica se administraron dosis de 20 a 40 Gy antes de la resección en un intento de disminuir la recidiva local y mejorar la supervivencia. Con una excepción, todos estos ensayos incluyeron a pacientes con CE solamente, y ninguno de los ensayos demostró beneficios significativos al añadir la radioterapia a la resección. Aunque las dosis de radiación más bajas (20-40 Gy) pueden haber sido inadecuadas, los clínicos se mostraron cautelosos a la hora de combinar dosis más altas de radiación antes de la cirugía, dados los riesgos de toxicidad (hay que tener en cuenta que la administración de la radiación y las partículas utilizadas en el tratamiento eran muy diferentes en el pasado respecto al tratamiento actual). No obstante, las elevadas cifras de recidiva locorregional tras la cirugía llevaron a considerar la radioterapia posquirúrgica en el cáncer de esófago. La justificación de este enfoque fue la capacidad de administrar dosis más altas (40-60 Gy) de radiación postoperatoria sin empeorar las complicaciones periopera­ torias. La radioterapia postoperatoria para el cáncer de esófago pareció ser potencialmente beneficiosa en varios ensayos, aunque los datos son contradictorios y están sujetos a un sesgo de selección. Quimioterapia.  La causa de muerte del cáncer de esófago se debe principalmente a la enfermedad metastásica. De forma intuitiva podríamos pensar que la quimioterapia sistémica tiene el potencial de dirigirse a los depósitos micrometastásicos. Incluso en el contexto de una enfermedad aparentemente localizada, suele reducir el tamaño de los tumores que son marginalmente resecables, lo que permite mejorar las cifras de resección completa (R0), y disminuye la incidencia de la recidiva locorregional. El efecto sinérgico de la quimioterapia con la radiación refuerza los argumentos para su uso. Es importante destacar que, cuando se administra en el preoperatorio, la respuesta biológica puede evaluarse y cuantificarse con estudios anatomopatológicos en términos de viabilidad tisular del tumor, y el grado de esta respuesta se ha correlacionado como un indicador del resultado. Los regímenes quimioterapéuticos actuales se basan en compuestos de platino (cis­ platino y carboplatino) combinados con 5-fluorouracilo o taxanos como doble tratamiento. En varios ensayos prospectivos con asignación aleatoria, los investigadores compararon la quimioterapia seguida de cirugía con la cirugía sola tanto para el adenocarcinoma como en el CE esofágico (tabla 42.13).60 El histórico ensayo de Roth et al. demostró una mediana de supervivencia más larga en los pacientes con respuesta mayor o completa a la quimioterapia, lo que puso de manifiesto la diversidad biológica de los cánceres esofágicos y su variada sensibilidad a la quimioterapia.61 En un estudio de fase 3 llevado a cabo por el Medical Research Council (MRC) del Reino Unido, la supervivencia de los pacientes con cáncer de esófago local avanzado asignados al azar a quimioterapia más cirugía, frente a la cirugía sola, fue superior.62 El mayor ensayo de este tipo, el MRC incluyó 802 pacientes asignados al azar para recibir quimioterapia más esofagectomía frente a esofagectomía sola. El beneficio sobre la supervivencia de la quimioterapia persistió en la mediana de seguimiento actualizada de 6 años, con supervivencias a los 5 años del 23% con quimioterapia más cirugía y del 17% con cirugía sola (P = 0,03). Tanto los pacientes con adenocarcinoma como con CE experimentaron beneficios. Otro ensayo al que se suele hacer referencia y que demostró una ventaja sobre la supervivencia y una mejor cifra de resección R0 de la quimioterapia prequirúrgica y la cirugía en

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IX Esófago

TABLA 42.13  Ensayos con asignación aleatoria que comparan la quimioterapia y la cirugía frente a la cirugía sola ENSAYO MRC  QT-Cx  Cx RTOG 8911  QT-Cx  Cx MAGIC  QT-Cx  Cx FFCD  QT-Cx  Cx

N

ASPECTO HISTOLÓGICO

QUIMIOTERAPIA

CE, ADC

Cisplatino, 5-FU

400 402

R0 (%) 60 54

CE, ADC

Cisplatino, 5-FU

213 227 ADC

Epirubicina, cisplatino, 5-FU

ADC

Cisplatino, 5-FU

63 59 NA

250 253 113 111

84 74

SUPERVIVENCIA Mediana (meses) 17 13 Mediana (meses) 14,9 16,1 5 años (%) 36* 23 5 años (%) 38* 24

*P  TC Radiografías simples > TC ECO > RM > TC ECO > RM > TC RM > TC ECO > RM RM > TC ECO > TC> RM

ECO, ecografía; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada. Adaptada de Baheti AD, Nicola R, Bennett GL, et al. Magnetic resonance imaging of abdominal and pelvic pain in the pregnant patient. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2016;24:403–417.

20 al 35% por perforación de la apendicitis.23 Las dificultades añadidas a la hora de evaluar a la paciente embarazada con dolor abdominal en la fosa ilíaca derecha han dado lugar a una tasa de apendicectomía negativa considerablemente mayor en comparación con las pacientes no embarazadas en el pasado. Aunque esta tasa de error diagnóstico sería inaceptable en una mujer normalmente joven y sana, está ampliamente aceptada debido al riesgo de mortalidad fetal cuando la apendicitis evoluciona a una perforación antes de la cirugía. La anestesia general se considera segura en todas las etapas del embarazo y las pacientes deberían ser consideradas con alto riesgo de aspiración para la inducción. Siempre que se prevea una intubación, las embarazadas deberían ser tratadas como si tuvieran el estómago lleno.28 La asistencia intraoperatoria durante el embarazo se centra en la atención óptima de la madre. Si el feto es previable, se deberían medir los tonos cardíacos fetales antes y después de la cirugía. Si el feto es viable, se deberían medir los tonos cardíacos fetales durante toda la cirugía con un profesional sanitario capaz de realizar una intervención disponible. La seguridad de la cirugía laparoscópica durante el embarazo ha sido ampliamente estudiada y establecida. La laparoscopia permite una menor manipulación del útero y, como consecuencia, una menor irritabilidad uterina con menor riesgo de contracciones, abortos espontáneos, trabajo de parto prematuro y parto prematuro.30 Para entrar de manera segura en el abdomen, la técnica abierta de Hassen se considera habitual, con cuidado para evitar dañar el útero agrandado.31 Más causas de abdomen agudo son la enfermedad biliar, la obstrucción intestinal y la pancreatitis, entre otras. La enfermedad biliar es frecuente, ya que los esteroides sexuales interfieren en el vaciamiento de la vesícula biliar dando lugar a una estasis biliar.28 La ecografía es la prueba diagnóstica de elección. Se recomienda el tratamiento en el segundo trimestre para evitar complicaciones de la enfermedad biliar a medida que avanza el embarazo. La pancreatitis por cálculos biliares y la colecistitis aguda deberían ser tratadas con más cuidado. La pancreatitis por cálculos biliares se ha asociado con una muerte fetal hasta del 60%. Si una mujer no responde rápidamente al tratamiento conservador con hidratación, reposo intestinal, analgesia y uso prudente de antibióticos, se debería realizar una evaluación adicional ya que puede estar indicada una intervención quirúrgica. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica se considera segura y de bajo riesgo de radiación para el feto, si la paciente presenta una colangitis o coledocolitiasis. La obstrucción del intestino delgado a menudo se confunde con las náuseas y los vómitos normales asociados con el embarazo. Es importante recordar que, en presencia de náuseas y vómitos, los signos peritoneales nunca se consideran normales y deberían dar lugar a una

nueva evaluación diagnóstica.28 La distensión abdominal con cólicos debería ser clave para el médico para llegar al diagnóstico.

Pediatría La evaluación de un niño con abdomen agudo puede resultar difícil para el médico que no está acostumbrado a realizar una exploración abdominal en niños. A diferencia de realizar un examen en un adulto que es capaz de comunicarse con el médico y ofrecer retroinformación cuando se explora un dolor abdominal, gran parte del examen de un niño se realiza a través de la observación. Los niños pueden ser difícilmente historiables por su edad, por tener miedo de la situación y por ser incapaces de verbalizar sus síntomas. Las pistas sobre el grado de irritación peritoneal incluyen la voluntad o la falta de voluntad de un niño de ponerse de pie o moverse libremente por la cama del hospital. Los niños con peritonitis mostrarán dolor abdominal al ponerse de pie, saltar o toser.3 La exploración abdominal debería realizarse con atención y solo en la medida en que detecte la presencia de espasmo de la pared abdominal en respuesta a una afección intraabdominal. La causa más frecuente de abdomen quirúrgico agudo en la población pediátrica sigue siendo la apendicitis aguda que ocurre, con mayor frecuencia, en niños mayores y adolescentes con una presentación de anorexia, febrícula y dolor en la fosa ilíaca derecha similar a la de los pacientes adultos.32 Los niños más pequeños pueden manifestarse de manera diferente y suponen una dificultad para el médico con informes de los padres sobre un inicio vago de los síntomas. Su incapacidad para calificar su dolor, los signos inespecíficos y la dificultad para obtener una exploración física hace que las pruebas de imagen desempeñen un papel crucial en el diagnóstico. Casi todos los niños con apendicitis, el 99% en algunos artículos, serán sometidos a pruebas preoperatorias de imagen antes de la intervención quirúrgica.32-34 A menudo, la ecografía muestra concordancia patológica cuando la lleva a cabo un ecografista experimentado, especialmente las que se realizan en un hospital infantil independiente.34 Los niños que acuden a un hospital no especializado en niños tienen más probabilidades de ser diagnosticados de apendicitis por TC, a pesar de las recomendaciones de múltiples sociedades pediátricas sobre los riesgos de la radiación.34 Otras causas de abdomen agudo son desglosadas por edad y se enumeran en la tabla 46.4. La invaginación intestinal debería ser considerada en el diagnóstico diferencial del dolor abdominal en niños menores de 3 años. La gastroenteritis, la diverticulitis de Meckel y la colitis por C. difficile se encuentran entre otras causas de dolor abdominal y la presentación es similar a la de los pacientes adultos. El llanto inconsolable y el letargo en los lactantes pequeños pueden ser signos inquietantes. Cualquier antecedente de vómito en un recién nacido

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46  Abdomen agudo

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TABLA 46.4  Diagnóstico diferencial del dolor abdominal en niños por edad < 2 AÑOS

DE 2 A 5 AÑOS

DE 5 A 12 AÑOS

> 12 AÑOS

Invaginación intestinal Gastroenteritis Estreñimiento Cólicos del lactante Rotación intestinal anómala con vólvulo del intestino medio Hernia inguinal encarcelada

Invaginación intestinal Apendicitis Gastroenteritis Estreñimiento Adenitis mesentérica

Apendicitis Gastroenteritis Estreñimiento Adenitis mesentérica Dolor abdominal funcional

Apendicitis Gastroenteritis Estreñimiento Torsión ovárica/testicular Dismenorrea

Rotación intestinal anómala con vólvulo del intestino medio Crisis drepanocítica

Neumonía

Enfermedad pélvica inflamatoria

Crisis drepanocítica

Embarazo ectópico

Púrpura de Schönlein-Henoch IU Traumatismo Divertículo de Meckel

Púrpura de Schönlein-Henoch IU Traumatismo

Obstrucción debida a enfermedad de Hirschsprung IU Divertículo de Meckel

IU, infección urinaria. Adaptada de Yang WC, Chen CY, Wu HP. Etiology of non-traumatic acute abdomen in pediatric emergency departments. World J Clin Cases. 2013;1:276–284.

TABLA 46.5  Diagnóstico diferencial del abdomen agudo en pacientes trasplantados HÍGADO37

PULMÓN38

CÉLULA MADRE HEMATOPOYÉTICA39

Complicaciones biliares del trasplante Complicaciones vasculares del trasplante Obstrucción del intestino delgado Apendicitis aguda Infección urinaria Diverticulitis aguda Pancreatitis aguda

Reflujo gastroesofágico Enterocolitis infecciosa Enfermedad ulcerosa péptica Gastroparesia Diverticulitis Pancreatitis Hemorragia gastrointestinal

Enfermedad aguda de injerto contra receptor Colangitis Enterocolitis neutropénica Enterocolitis infecciosa Neumatosis

debería motivar un interrogatorio cuidadoso sobre el aspecto y el momento de los episodios de vómito; el vómito bilioso es una urgencia quirúrgica y justifica una evaluación urgente en busca de un posible vólvulo del intestino medio. Un antecedente de fiebre, evacuación de heces en mermelada de grosella y hemorragia de la porción baja del tubo digestivo debería impulsar una nueva evaluación diagnóstica.35

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Enfermedad crítica Establecer un diagnóstico de abdomen agudo en un enfermo crítico puede resultar difícil. El médico debe orientarse en un entorno de sedación profunda, múltiples etiologías de septicemia, insuficiencia multiorgánica y manifestaciones clínicas sutiles o ausentes. La patología abdominal no reconocida puede hacer que los pacientes sigan en su estado crítico o incluso evolucionen hasta su muerte. Es posible que los pacientes críticos no puedan mostrar los signos y síntomas típicos del abdomen agudo debido a la analgesia opioide, la amortiguación de la respuesta inflamatoria debido a los antibióticos o la inmunodepresión y la carencia nutritiva. A menudo, para establecer un diagnóstico son necesarias pruebas de imagen, ya que en el paciente de la unidad de cuidados intensivos (UCI) pueden intervenir múltiples causas de distensión abdominal, septicemia o insuficiencia orgánica.36 Algunos pacientes se encontrarán inestables para el transporte y el médico será puesto a prueba con los riesgos y beneficios de obtener pruebas avanzadas de imagen, como la TC, frente a la exploración quirúrgica con la posibilidad de una laparotomía que no sirva de tratamiento. Puede resultar impredecible determinar qué pacientes se encuentran lo suficientemente estables como para sobrevivir a una operación, posiblemente una intervención que no sirva de tratamiento.37 Un pequeño grupo de médicos aboga por la laparoscopia diagnóstica en la UCI como modo tanto de diagnóstico como

de tratamiento del abdomen agudo en el paciente crítico. Sin embargo, esto se combina con las dificultades de realizar una cirugía laparoscópica a pie de cama, la naturaleza invasiva de la intervención y los costes del equipo y la anestesia.37 A medida que la tecnología continúa avanzando, esta es un área donde es probable que se produzcan cambios.

Inmunodeprimidos A menudo, los pacientes trasplantados acuden al servicio de urgencias con molestias abdominales. En un estudio, los investigadores encontraron que del 33 al 60% de los pacientes trasplantados buscaron atención en el servicio de urgencias después de su intervención.38 En la fisiopatología del dolor abdominal y la peritonitis la inflamación es necesaria, y esta puede encontrarse amortiguada en el paciente trasplantado. Esto puede dar lugar a una leucocitosis poco fiable, un retraso en la aparición de la fiebre y una disminución subjetiva de los síntomas abdominales. También pueden manifestarse de manera tardía, lo que puede ser seguido muy rápidamente por un shock fulminante. Como consecuencia, aunque la patología abdominal es parecida a la observada en pacientes adultos sanos, los inmunodeprimidos pueden mostrar presentaciones atípicas con muy pocos síntomas. En un estudio de más de 70.000 pacientes trasplantados, se encontró que la incidencia de cirugía de urgencia fue del 2,5%. Las indicaciones de intervención quirúrgica fueron enfermedad biliar (80%), perforación gastrointestinal (9%), diverticulitis complicada (6%), obstrucción del intestino delgado (2%) y apendicitis (2%). La mortalidad global en esta cohorte de pacientes fue del 5,5%.38 En la tabla 46.5 se enumera un diagnóstico diferencial de patología abdominal desglosado por tipo de trasplante. Se deberían realizar análisis sistemáticos de sangre además de comprobar las concentraciones séricas de fármacos inmunodepresores.

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X Abdomen

Estos medicamentos pueden provocar muchos efectos secundarios que pueden oscurecer la presentación del abdomen agudo, como pérdida de la integridad y la regeneración de la mucosa gastrointestinal, alteraciones en la acidez gástrica y alteración de la respuesta inmunitaria frente la enfermedad. Esta a menudo se manifiesta como diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos y pérdida de peso.38 Es posible que los pacientes trasplantados no desarrollen una respuesta inflamatoria frente la enfermedad y que los marcadores séricos no estén elevados a pesar de la patología abdominal en curso. La colitis seudomembranosa se ha observado cada vez más en el paciente inmunodeprimido, con independencia de una asociación reciente con antibióticos de amplio espectro. Las presentaciones características consisten en diarrea, dolor abdominal, fiebre y leucocitosis; sin embargo, esto puede no observarse en este grupo de pacientes. Deberían ser tenidos en cuenta pronto un alto índice de sospecha, la confianza en la TC y los análisis de heces. La infección por citomegalovirus es otro patógeno importante para tener en cuenta en el paciente trasplantado. La presentación puede variar, incluyendo diarrea, disfagia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal y perforación intestinal. El citomegalovirus se diagnostica mediante biopsia que muestra virus en la mucosa gástrica o intestinal y se trata con antivirales. En este grupo también se pueden observar infecciones atípicas, como tuberculosis peritoneal, infecciones fúngicas y micosis endémicas. Debido a la disminución de la respuesta inflamatoria, es posible que una infección abdominal no se manifieste con un absceso típicamente encapsulado y la TC puede no mostrar los signos clásicos.39 Los pacientes inmunodeprimidos con sospecha de patología abdominal deberían ser sometidos a vigilancia hospitalaria con un umbral bajo para la intervención quirúrgica si existe una infección atípica que no mejora a pesar del suficiente tratamiento.

Cardiópatas Las urgencias abdominales en el cardiópata pueden ser fácilmente enmascaradas por su recuperación postoperatoria, tratamiento continuo de su disfunción cardíaca, ventilación mecánica, arritmias, inestabilidad hemodinámica y sedación.40 Los factores de riesgo se asocian con la intervención realizada, como la duración de la circulación extracorpórea, intervenciones sobre valvulopatías y necesidad de un globo de contrapulsación aórtica. Además, la fisiología preoperatoria del paciente también ejerce algún efecto, como arritmias, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, nefropatía y necesidad de apoyo inótropo preoperatorio.41 Los pacientes sometidos a una corrección abierta de un aneurisma aórtico abdominal presentan la mayor incidencia, especialmente aquellos solucionados mediante un abordaje transabdominal. La mayor mortalidad se observa en pacientes con isquemia intestinal y en aquellos pacientes que requirieron una valvuloplastia.40 Se cree que la fisiopatología de las complicaciones gastrointestinales está asociada con alteraciones en el flujo sanguíneo de la arteria mesentérica superior durante la circulación extracorpórea. 42 Los diagnósticos gastrointestinales más frecuentes son íleo, pancreatitis, isquemia mesentérica, obstrucción intestinal, colecistitis aguda y perforación.41 En el cuadro 46.6 se enumeran los factores de riesgo para la aparición de una complicación abdominal después de la cirugía cardiotorácica.

Obesos mórbidos La presentación clásica de un abdomen agudo no es un indicador fiable de patología intraabdominal en el obeso mórbido. La presentación suele ser sutil, lo que lleva a una rápida evolución a una septicemia, insuficiencia orgánica y muerte.42 A diferencia de los pacientes con peso normal, los obesos mórbidos pueden enmascarar los signos de peritonitis, incluso en el contexto de enfermedades abdominales que producen gran destrucción o daño, como fugas anastomóticas, hasta muy tarde en el proceso patológico, lo que lleva a una elevada

CUADRO 46.6  Factores de riesgo para la aparición de complicaciones gastrointestinales tras la cirugía cardiotorácica • Edad > 70. • Bajo gasto cardíaco. • Vasculopatía periférica. • Necesidad de reintervención debido a una hemorragia. • Insuficiencia renal aguda/crónica. • Tiempo de circulación extracorpórea > 150 min. • Globo de contrapulsación aórtica. • Apoyo inótropo preoperatorio. • Fumador activo. • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. • Ventilación pulmonar prolongada. • Cirugía valvular. • Septicemia/infecciones de la herida esternal. • Insuficiencia hepática. • Infarto de miocardio. Tomado de Buczacki SJA, Davies J. The acute abdomen in cardiac intensive care unit. In: Valchanov K, Jones N, Hogue CW, eds. Core topics in cardiothoracic critical care. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2018:294–300.

CUADRO 46.7  Signos preocupantes de la TC en el paciente después de la cirugía bariátrica • Asa alimentaria dilatada. • Estómago excluido dilatado. • Asa biliopancreática dilatada. • Transición entre intestino dilatado y no dilatado. • Signo de remolino mesentérico. • Asas del intestino delgado agrupadas. • Posición horizontal de la arteria mesentérica superior. TC, tomografía computarizada. Tomado de Karila-Cohen P, Cuccioli F, Tammaro P, et al. Contribution of computed tomographic imaging to the management of acute abdominal pain after gastric bypass: correlation between radiological and surgical findings. Obes Surg. 2017;27:1961–1972.

incidencia de complicaciones y aumento de la mortalidad.42 Los signos de la exploración física son difíciles de interpretar. Puede que la septicemia abdominal solo se asocie con malestar general, dolor de hombro, hipo y disnea.43 El dolor abdominal intenso es poco habitual. La apreciación de una distensión abdominal o un tumor resulta difícil debido a su mayor perímetro abdominal. La presencia de anorexia también es muy impredecible, y sus síntomas o molestias abdominales referidos pueden ser excesivamente imprecisos. Con una exploración física poco fiable, los médicos deben confiar en las pruebas analíticas, la taquicardia, los signos de las pruebas de rayos X y los síntomas clínicos sutiles para realizar el diagnóstico de un problema abdominal.42 Las radiografías de abdomen ofrecen una claridad reducida y pueden ser necesarias varias placas para obtener imágenes de todo el abdomen. La TC puede estar limitada debido a las restricciones de peso en la mesa de exploración, aunque esto es cada vez menos un problema debido al número creciente de pacientes con obesidad mórbida. La laparoscopia temprana, especialmente en el paciente bariátrico postoperado, se utiliza a menudo tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. En el cuadro 46.7 se enumeran ejemplos de signos relacionados con la TC.

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46  Abdomen agudo

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CUADRO 46.8  Diagnóstico diferencial del abdomen agudo en el paciente anciano

CUADRO 46.9  Diagnóstico diferencial del abdomen agudo en el paciente oncológico

• Enfermedad ulcerosa péptica. • Hemorragia gastrointestinal. • Enfermedad biliar. • Pancreatitis. • Obstrucción del intestino (grueso y delgado). • Vólvulo. • Diverticulitis. • Apendicitis. • Aneurisma de aorta abdominal. • Isquemia mesentérica.

• Infiltración tumoral. • Hemorragia gastrointestinal. • Obstrucción intestinal. • Enfermedad biliar. • Apendicitis. • Enterocolitis neutropénica. • Aspergilosis invasiva. • Enfermedad de injerto contra receptor del tubo digestivo. • Isquemia mesentérica. • Diverticulitis.

Tomado de Rubinfeld I, Thomas C, Berry S, et al. Octogenarian abdominal surgical emergencies: not so grim a problem with the acute care surgery model? J Trauma. 2009;67:983–989; and Magidson PD, Martinez JP. Abdominal pain in the geriatric patient. Emerg Med Clin North Am. 2016;34:559–574.

Tomado de Mokart D, Penalver M, Chow-Chine L, et al. Surgical treatment of acute abdominal complications in hematology patients: outcomes and prognostic factors. Leuk Lymphoma. 2017;58:2395– 2402; y Cauley CE, Panizales MT, Reznor G, et al. Outcomes after emergency abdominal surgery in patients with advanced cancer: Opportunities to reduce complications and improve palliative care. J Trauma Acute Care Surg. 2015;79:399–406.

Ancianos El diagnóstico de abdomen agudo en el paciente anciano no es diferente del de un paciente adulto. Sin embargo, esta población de pacientes es singular en el sentido de que, a menudo, sufren retrasos en el tratamiento quirúrgico como consecuencia de su edad debido a sesgos con respecto a la morbilidad de la intervención propuesta. Esto ocurre a menudo a pesar de los datos que indican que el aumento de la edad no afecta de forma independiente a la mortalidad, la morbilidad o la duración de la estancia hospitalaria.44 Con una población que envejece, los cirujanos y los médicos se enfrentan ahora al desafío de cómo asistir a este grupo de pacientes, y deben dejar de lado sus creencias arraigadas de que los pacientes pueden ser «demasiado viejos», «de riesgo demasiado alto» o «que no van a sobrevivir».45 Para mejorar los resultados se propone abordar a estos pacientes con una mentalidad de «control de daños» de reanimación intensiva y atención cuidadosa a la hipotermia, la coagulopatía, la acidosis, o la hipotensión y la recuperación después de una reanimación suficiente. 45 El cuadro 46.8 enumera las indicaciones más frecuentes para la intervención quirúrgica en la población de pacientes ancianos.

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Enfermedad avanzada En pacientes con cáncer avanzado o diseminado la cirugía puede estar plagada de complicaciones con pocas posibilidades de prolongar su supervivencia. Las intervenciones de urgencia, como por perforación u obstrucción, se realizan en esta población de pacientes con graves riesgos, ya que su enfermedad diseminada tiene pocas posibilidades de curación. Un estudio demostró que aquellos que son sometidos a una operación por perforación tienen una probabilidad aproximada de mortalidad de 1 de cada 3; esto solo mejora ligeramente a 1 de cada 6 para los que son sometidos a una operación por obstrucción.46 Estas complicaciones pueden ocurrir como un efecto secundario del tratamiento del cáncer o pueden representar el avance de la enfermedad. Con independencia de la causa, resulta fundamental mantener una conversación franca con los pacientes y sus familias, y las decisiones con respecto a los objetivos de asistencia del paciente, la supervivencia general y el internamiento prolongado deberían ser analizados con respecto a los deseos del paciente.46 La cirugía de urgencia en pacientes con enfermedad avanzada a menudo presagia un punto de inflexión en su asistencia y es poco probable que estos pacientes logren su objetivo de ser dados de alta a su domicilio.46 El cuadro 46.9 enumera el diagnóstico diferencial del abdomen agudo en el paciente oncológico.

RESUMEN Pese a las mejoras en las pruebas analíticas y de imagen, la evaluación y el tratamiento del paciente con dolor abdominal agudo siguen siendo un aspecto problemático del ejercicio de un cirujano. Sin embargo, una anamnesis y una exploración física exhaustivas continúan siendo la parte más importante de la evaluación del paciente con dolor abdominal agudo. Se sigue exigiendo que el cirujano adopte la decisión de realizar una laparoscopia o una laparotomía con cierto grado de incertidumbre en cuanto a los hallazgos esperados. El aumento de la morbimortalidad asociada con un retraso en el tratamiento de muchas de las causas quirúrgicas del abdomen agudo aboga por un abordaje quirúrgico radical y rápido.

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X Abdomen

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46  Abdomen agudo

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CAPÍTULO

Hemorragia digestiva aguda Kevin J. Chiang, Noelle N. Saillant, Richard Hodin ÍNDICE DEL CAPÍTULO Tratamiento agudo de los pacientes con una hemorragia digestiva Evaluación inicial Exanguinación aguda Localización Hemorragia de origen indeterminado Causas específicas de HDA Hemorragia digestiva por causas diferentes de la rotura de varices esofágicas Hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas

Hemorragia digestiva baja aguda Diagnóstico Tratamiento quirúrgico Causas específicas de hemorragia de la porción baja del tubo digestivo

La hemorragia digestiva (HD) es un término que describe la pérdida de sangre a lo largo del tubo digestivo. La HD se clasifica por su situación anatómica en relación con el ligamento de Treitz. La HD alta (HDA) se define como proximal al ligamento de Treitz. La hemorragia de la porción alta del tubo digestivo es la forma de presentación más frecuente de HD y suele deberse a enfermedad ulcerosa péptica (EUP) o varices esofágicas. Este término también abarca los orígenes pancreático, hepático y biliar de la hemorragia. La HD baja (HDB) representa del 30 al 40% de todas las hemorragias y se define como distal al ligamento de Treitz. A menudo, se origina en el colon por enfermedad diverticular o angiodisplasias. El término HD masiva se refiere a la pérdida gastrointestinal de sangre que conduce a inestabilidad hemodinámica o necesidad de transfusión, mientras que la HD oculta se refiere a la anemia que persiste o reaparece después de una evaluación endoscópica y estudios de imagen negativos. En general, la hemorragia es la causa más frecuente de hospitalización por enfermedades digestivas en EE. UU., lo que representa más de 507.000 ingresos al año con un coste total de unos 4.750 millones de euros.1 La mediana de duración de la estancia hospitalaria notificada por hemorragia digestiva es de 3 a 6 días, con una mediana de coste entre 5.500 y 16.700 euros.1-3 La incidencia máxima ha disminuido de forma constante en un 1% anual desde mediados de la década de 1990 por la llegada de los inhibidores de la bomba de protones (IBP), un mayor tratamiento de la infección por Helicobacter pylori y la evitación de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Siguiendo esta tendencia, la mortalidad ha disminuido drásticamente de las tasas históricas del 6 al 12% para la HDA a tasas más contemporáneas de menos del 2%.1,3 Si bien estos avances han reducido de forma constante los ingresos hospitalarios por HDA, los relacionados con la HDB han aumentado.4

sangre oculta en heces positivo. Por el contrario, también puede presentarse como una exanguinación masiva potencialmente mortal. Según la manifestación, el tratamiento puede realizarse de forma ambulatoria o ser aplicado de forma urgente. En cualquier caso, es necesario un abordaje interdisciplinario para ocuparse por completo de la afección, y determinar la localización y el mejor método terapéutico.

TRATAMIENTO AGUDO DE LOS PACIENTES CON UNA HEMORRAGIA DIGESTIVA Evaluación inicial La HD puede presentarse de manera sutil como un diagnóstico de anemia microcítica sin causa aparente o el resultado de un estudio de

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Exanguinación aguda Para la reanimación y una pronta intervención resulta esencial una clasificación rápida de los pacientes con hemorragia mientras se localizan las áreas de pérdida de sangre. La evaluación debería cumplir con los criterios ABCDE: vías respiratorias, respiración, circulación, discapacidad y exposición. La permeabilidad de las vías respiratorias y la suficiencia de la respiración son la prioridad. La hematemesis grave o la disminución del estado mental por shock o encefalopatía hepática pueden alterar la oxigenación, la ventilación y los reflejos protectores de las vías respiratorias. Si se necesita una vía aérea, debería asegurarse prestando atención al estado hemodinámico del paciente. Debería cogerse una vía intravenosa (i.v.) con dos catéteres de gran calibre (14 o 16). En ocasiones, en el paciente con una hemorragia masiva, se necesita un catéter central con vías de reanimación para mantener el apoyo hemodinámico. En estos pacientes también se debería plantear la monitorización hemodinámica invasiva. Para seguir la eficacia de la reanimación y la conservación de la función renal se debería colocar una sonda urinaria. Por lo general, la gravedad de la hemorragia se puede determinar rápidamente utilizando parámetros clínicos sencillos. La taquipnea, la taquicardia, la hipotensión, la agitación y los cambios del estado mental son indicadores de un grado intenso de hemorragia. La hipotensión es un indicador de muerte. Las presiones arteriales sistólicas inferiores a 90 mmHg no suelen manifestarse hasta que el paciente ha sufrido una pérdida de sangre del 30 al 40%. En pacientes bien compensados, muchos de estos signos pueden estar ausentes o ser sutiles, manifestándose solo como ansiedad, taquipnea o piel fría. La respuesta clínica puede debilitarse aún más en pacientes que toman β-bloqueantes5 o en aquellos pacientes que se encuentran en edades extremas. Las prioridades de nuevos abordajes incluyen la obtención del grupo sanguíneo y sangre compatible, hemograma completo, perfil © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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47  Hemorragia digestiva aguda

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metabólico, pruebas de coagulación y pruebas funcionales hepáticas. Cuando está elevado, se puede utilizar el lactato sérico como criterio de valoración de la reanimación. Es importante señalar que, en la hemorragia aguda grave, el hematocrito sérico no es un marcador fiable de la cantidad de sangre perdida, ya que puede tardar horas en diluirse a medida que el líquido se desplaza desde el intersticio y el paciente recibe reposición de la volemia. La estrategia para la rehidratación debería guiarse por la gravedad de la hemorragia. Con una hemorragia voluminosa, la utilización de protocolos de transfusión cuantiosa puede hacer que los hemoderivados de donantes universales estén disponibles rápidamente en proporciones preespecificadas con un beneficio comprobado de supervivencia en pacientes hemorrágicos.5 La proporción ideal de estos hemoderivados para la HD no ha sido bien estudiada, aunque los datos indican que puede resultar beneficiosa una proporción de componentes sanguíneos (plasma y plaquetas) que se aproxima a la sangre entera (una unidad de plasma congelado en fresco por dos unidades de concentrado de eritrocitos [glóbulos rojos] administrados) perdida durante la hemorragia.6,7 Además, una pérdida rápida de sangre puede complicarse por una coagulopatía preexistente o relacionada con una hemorragia con deficiencias tanto en factores pro como antitrombóticos. La normalización del tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial, las concentraciones de fibrinógeno y la cifra de plaquetas son complementos importantes en el tratamiento. En la HD no se ha estudiado bien la función de las pruebas viscoelásticas como la tromboelastografía o la tromboelastometría, pero ha mostrado beneficios en otras situaciones clínicas relacionadas con la hemorragia.8

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Se puede utilizar un infusor rápido para mantener el ritmo de la súbita pérdida de sangre y puede ayudar a calentar los hemoderivados a fin de reducir al mínimo la hipotermia. A menudo, estos pacientes precisan un ingreso en la unidad de cuidados intensivos y una intervención urgente para localizar y detener la hemorragia. La suficiencia de la reanimación es guiada por la respuesta clínica a la volemia para apoyar la actividad mental, la tensión diferencial radial y al menos una presión arterial sistólica de 90 mmHg, mientras se siguen los criterios de valoración de la reanimación, como la eliminación de lactato y la diuresis. Es importante distinguir a los pacientes con una hemorragia masiva de los pacientes estables con HD en los que se debería emplear una estrategia restrictiva de transfusión. Un estudio de referencia de Villanueva comparó un umbral restrictivo de transfusión de una concentración de hemoglobina de 7 a 9 g/dl con un umbral libre de 9 a 11 g/dl. Este ensayo comparativo aleatorizado encontró tasas más bajas de mortalidad, recidivas hemorrágicas y otros desenlaces adversos con la estrategia restrictiva de 7 g/dl.9 Es importante destacar que este ensayo excluyó en concreto a los pacientes que se estaban desangrando de forma masiva. A la luz de este estudio, estos pacientes con hemorragia masiva deberían ser considerados una población diferente de pacientes en cuanto a la estrategia de tratamiento.

Localización En paralelo con la reanimación activa de los pacientes se encuentra la búsqueda, igualmente importante, para localizar el sitio de la hemorragia (fig. 47.1). La anamnesis y la exploración física guían la evaluación y pueden dirigir al médico a un diagnóstico de sospecha. Esta información,

FIGURA 47.1  Algoritmo para el diagnóstico de una hemorragia digestiva aguda. ATC, angiografía por tomografía computarizada; EGD, esofagogastroduodenoscopia; HDA, hemorragia digestiva alta; HDB, hemorragia digestiva baja; SNG, sonda nasogástrica; TIPS, derivación portosistémica intrahepática transyugular. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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combinada con el aspecto de la hemorragia, resulta útil para determinar una fuente de la porción alta o baja. Una hematemesis es el vómito de sangre o de secreciones gástricas en poso de café, más habitualmente de una HDA. La hemorragia del espacio nasal u orofaríngeo también puede ser ingerida o acumularse en la parte inferior del estómago y, por lo tanto, conducir a una fuente de hematemesis distinta de la digestiva. Una melena, heces negras malolientes de naturaleza alquitranada, también es indicativa de una fuente proximal de hemorragia. La melena es el subproducto de la degradación de la hemoglobina por las enzimas digestivas y la flora bacteriana intestinal. La hematina es producida a partir de la degradación de la hemoglobina, lo que da lugar a una coloración azul parduzca. Más del 90% de la melena surge de una HDA, aunque puede originarse en cualquier parte del tubo digestivo10 si el tránsito intestinal es lento. La hematoquecia, la expulsión de sangre de color rojo brillante por el ano, se debe con mayor frecuencia a una enfermedad hemorroidal. Sin embargo, la HDA brusca con tránsito rápido a través del tubo gastrointestinal también puede manifestarse como sangre de color rojo brillante por el recto y es una causa importante que debe ser descartada en la evaluación. Los primeros pasos a la hora de diferenciar una HDA de una HDB se ven facilitados por el lavado con una sonda nasogástrica (SNG) (v. fig. 47.1). Puede detectar la presencia de sangre por encima del ligamento de Treitz al mismo tiempo que irriga el estómago en preparación para una endoscopia. Para asegurar la obtención de muestras de las secreciones pospilóricas se requiere la aspiración de bilis. Una aspiración biliosa y sin sangre puede descartar con eficacia una HDA activa. Sin embargo, no se descarta definitivamente una fuente digestiva inactiva de la porción alta mediante un lavado negativo si se produjo la hemostasia varias horas antes.10 Los siguientes pasos de localización tras un lavado con SNG se basan entonces en la sospecha clínica, la estabilidad del paciente y la velocidad de la hemorragia. Dada la suficiente anamnesis o sospecha, se puede dirigir el tratamiento al diagnóstico más probable, por ejemplo, realizar una endoscopia por sospecha de enfermedad ulcerosa u otras intervenciones terapéuticas sin más localización. En un paciente con una hemorragia activa en el que se necesita una mayor localización, resulta esencial el equilibrio entre la estabilidad del paciente y la oportuna evaluación. El objetivo es localizar de manera eficaz el área de hemorragia antes de que aparezca la inestabilidad hemodinámica a fin de evitar la circunstancia infrecuente pero difícil de una intervención obligada sin descubrimiento de la fuente. Un paciente desangrado o moribundo con una hemorragia sin localizar debería pasar a una sala híbrida para la realización de una arteriografía visceral y/o una intervención quirúrgica. En pacientes cuya hemodinámica puede soportar más evaluaciones diagnósticas, la angiografía por tomografía computarizada (ATC) multidetector se perfila como el estudio de primera línea para la localización de la HD. La ATC puede detectar velocidades de hemorragia tan bajas como de 0,3 ml/min11 cuando se realiza con protocolos específicos que incluyen TC multidetectores de contraste i.v. trifásico (64 cortes) sin contraste intestinal.11,12 La sensibilidad y especificidad de la ATC se acerca al 100% y más del 90%, respectivamente, y puede reducir la irradiación total y el contraste i.v. de una arteriografía visceral.12 A diferencia de la ATC, la gammagrafía con eritrocitos marcados con tecnecio-99m puede detectar hemorragias tan bajas como de 0,04 ml/min. Una segunda ventaja de las exploraciones con eritrocitos marcados es que se pueden adquirir imágenes repetidas hasta 24 h después del marcado inicial de eritrocitos. Sin embargo, el uso de esta modalidad sacrifica la precisión de la localización de la hemorragia ya que, por lo general, solo puede indicar el cuadrante del abdomen desde donde se está produciendo la hemorragia. En cualquier caso, en un paciente estable con una hemorragia intermitente lenta, a veces la gammagrafía con eritrocitos puede proporcionar una estimación valiosa del sitio hemorrágico que puede orientar las intervenciones endoscópicas o arteriográficas.11,13,14

Los pacientes con una hemorragia localizada en la parte alta del tubo digestivo deberían ser sometidos a una endoscopia digestiva alta en las 24 h posteriores a la presentación, si no antes, para diagnosticar y tratar la fuente. Si la hemorragia no puede ser localizada con pruebas de imagen o una arteriografía y se ha descartado una HDA, se debería realizar una colonoscopia si el paciente se encuentra estable y puede tolerar una preparación intestinal completa. Una preparación intestinal mecánica asegura una colonoscopia de alta calidad, ya que las heces o la sangre retenida a menudo ocultan el sitio de la hemorragia. Desde el punto de vista estadístico, la hemorragia diverticular es la fuente más frecuente de HDB y la visualización de una hemorragia dentro de los divertículos se ve gravemente afectada por la presencia de heces y sangre antigua. La excepción a esto es si se sospecha una hemorragia brusca del colon descendente o del recto. En este caso, se puede realizar una endoscopia cuidadosa de la parte baja del tubo digestivo, ya que cualquier colonoscopia sin preparación aumenta el riesgo de perforación. Para ayudar en la preparación del colon a fin de mejorar la precisión diagnóstica, el paciente debería recibir una «preparación rápida», que consiste en un mínimo de 4 l de solución de polietilenglicol administrada en un período de aproximadamente 4 h, seguida de una colonoscopia en 1 a 2 h.14 A menudo, este gran volumen de líquido resulta difícil de tolerar, por lo que puede ser necesaria su administración a través de una SNG. La administración de procinéticos para mejorar el vaciado gástrico también puede reducir las náuseas y las molestias asociadas con el gran volumen de solución de preparación. La colonoscopia siempre debería incluir la intubación de la porción terminal del íleon para descartar una fuente de hemorragia más proximal. Se recomienda un canal de trabajo grande para facilitar la aspiración de heces y coágulos. También debe usarse la irrigación con chorro de agua para eliminar los residuos de la mucosa y mejorar la visualización. Si se han excluido las fuentes de hemorragia del colon y la HDA, el siguiente lugar más frecuente de hemorragia es el intestino delgado, a veces denominada «HD media». Supone el 5% de las HD agudas. La ATC sigue siendo la primera prueba de elección. Si la ATC no resulta diagnóstica, en un paciente estable existen más opciones para una mejor localización de la hemorragia. Son, entre otras, la videocapsuloendoscopia y la enteroscopia de empuje asistida por dispositivo (enteroscopia de globo o espiral) o intraoperatoria. La videocapsuloendoscopia no es invasiva y está diseñada para obtener imágenes del intestino delgado. Es la modalidad diagnóstica de elección para la HD manifiesta en un paciente estable cuando se han descartado fuentes de las porciones alta y baja.15,16 La hemorragia es la indicación más habitual para la capsuloendoscopia.15 Se comunica que las tasas de diagnóstico se encuentran alrededor del 35 al 67% y son máximas en la HD aguda más que en la hemorragia de origen indeterminado. Otros factores que se asocian con un estudio de cápsula positivo son el sexo masculino, la edad mayor de 60 años y la hospitalización en el momento de la realización de la prueba. Una preparación intestinal completa aumenta al máximo la visualización de la mucosa. Si existe una hemorragia recidivante, se puede repetir la capsuloendoscopia. Los resultados deberían utilizarse para orientar posteriores tratamientos endoscópicos o quirúrgicos. Si se realiza una enteroscopia con sedación profunda o una enteroscopia asistida por dispositivo, el tiempo de tránsito de la cápsula puede ayudar a determinar el punto de partida de la endoscopia. El principal riesgo de la capsuloendoscopia es la retención de la cápsula, que puede ocurrir hasta en un 1,5% de los pacientes cuando se usa para la HD manifiesta.15 Los pacientes con alto riesgo de retención de la cápsula son aquellos con un consumo intensivo de AINE, tumores, enfermedad de Crohn, irradiación previa del intestino delgado o cirugía. A veces se utiliza primero una cápsula soluble de «prueba» para asegurarse de que la videocápsula no se atasque. Estos pacientes de mayor riesgo pueden ser atendidos mejor mediante las estrategias diagnósticas alternativas de enterografía por tomografía computarizada (TC) o enterografía por resonancia magnética (RM).16

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47  Hemorragia digestiva aguda La enterografía por TC multifase puede ser superior a la capsuloendoscopia a la hora de detectar hemorragias tumorales. Normalmente, se realiza con un contraste oral neutro o de baja densidad para distender el intestino delgado e incluye contraste i.v. Las exploraciones se realizan en la fase arterial, intestinal y retardada. Si un paciente se encuentra estable y puede tolerar la capsuloendoscopia y la enterografía por TC, estos estudios son complementarios entre sí para descubrir una fuente de hemorragia en el intestino delgado.16 Un estudio concluyente con capsuloendoscopia o enterografía por TC/RM debería ser seguido por una enteroscopia de empuje o asistida por dispositivo, ya que poseen capacidad terapéutica. La enteroscopia de empuje con un colonoscopio de pequeño calibre puede alcanzar alrededor de 50 a 70 cm más allá del ligamento de Treitz y conduce a un diagnóstico satisfactorio en el 40% de los pacientes con hemorragia de origen indeterminado del intestino delgado. La endoscopia de doble balón está ganando popularidad rápidamente en el diagnóstico y tratamiento de las lesiones del intestino delgado. La técnica utiliza los movimientos peristálticos de «empujar/ tirar» del inflado y desinflado de dos balones para recorrer el intestino delgado a lo largo de su longitud. Esta técnica es capaz de examinar todo el intestino delgado, con una detección satisfactoria del 77 al 85% de las fuentes de hemorragia ocultas. Aunque desde el punto de vista técnico resulta difícil, tiene una eficacia diagnóstica mayor que la de la videocapsuloendoscopia. Los pacientes con una alteración anatómica, por ejemplo, anastomosis en Y de Roux, deberían ser sometidos a una endoscopia asistida por dispositivo para evaluar las porciones excluidas del intestino. La endoscopia intraoperatoria, durante la laparotomía o la laparoscopia, es un último recurso cuando otras modalidades no han logrado localizar una fuente de hemorragia del intestino delgado y el paciente continúa necesitando transfusiones u hospitalizaciones repetidas. También puede ser necesaria la cirugía si no se puede realizar una enteroscopia asistida por dispositivo sin liberación de adherencias. Normalmente, esta utiliza un colonoscopio estéril de pequeño calibre que se dirige en ambas direcciones, ayudando el cirujano a pasar el intestino sobre el endoscopio. Se marcan las áreas sospechosas para una posible resección o se tratan por vía endoscópica si es posible.16

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Hemorragia de origen indeterminado A menudo, la causa de una hemorragia manifiesta de origen indeterminado es una lesión común que se pasa por alto en la evaluación inicial. Se deberían realizar endoscopias repetidas de las porciones alta y baja que pueden detectar lesiones hasta en el 35% de los pacientes. La gammagrafía con eritrocitos marcados y la arteriografía pueden ser los siguientes pasos útiles, pero requieren una hemorragia continua. La enteroclisis del intestino delgado, que utiliza bario, metilcelulosa y aire para ayudar en la resolución de la imagen, ha sido sustituida en gran parte en la práctica por la enterografía por TC. Esta puede descubrir lesiones macroscópicas como tumores del intestino delgado y afecciones inflamatorias como la enfermedad de Crohn, pero no puede visualizar las angiodisplasias, la principal causa de hemorragia de origen indeterminado del intestino delgado. En series pequeñas se han empleado con resultados favorables pruebas angiográficas de provocación, que implican la administración de anticoagulantes, fibrinolíticos o vasodilatadores para aumentar la hemorragia durante la arteriografía, pero la reticencia a provocar una hemorragia incontrolada ha limitado su uso. El respaldo quirúrgico y la capacidad de salvar al paciente en un quirófano son esenciales para la planificación de dicha prueba.

CAUSAS ESPECÍFICAS DE HDA Debido a la discrepancia en las maniobras diagnósticas y terapéuticas, a menudo la HDA se subdivide aún más en hemorragia por rotura de varices esofágicas o por otras causas distintas de esta.

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Hemorragia digestiva por causas diferentes de la rotura de varices esofágicas Enfermedad ulcerosa péptica La enfermedad ulcerosa péptica (EUP) es responsable de hasta dos tercios de las HDA y puede originarse en el estómago o el duodeno.17 Aproximadamente entre el 10 y el 15% de los pacientes con EUP padecerán hemorragias en el transcurso evolutivo de su enfermedad.18 La EUP es consecuencia de un desequilibrio entre las barreras mucosas y otros factores agravantes. Los principales factores etiológicos en la EUP son la infección por H. pylori y los AINE y, en algunos pacientes, estos pueden actuar de forma sinérgica en la formación de úlceras mediante sus agresiones aditivas a la mucosa gastroduodenal. En todo el mundo, se estima que hasta el 77% de las úlceras duodenales se asocian con una infección por H. pylori. La bacteria provoca una reacción inflamatoria dentro de la mucosa que altera la defensa mucosa y permite la formación de úlceras. Los AINE también alteran la barrera de la mucosa, pero mediante un mecanismo diferente. Estos fármacos inhiben las ciclooxigenasas (es decir, COX-1 y COX-2), lo que altera la síntesis de prostaglandinas, aumenta la adherencia de los neutrófilos y la consiguiente lesión de la mucosa. También inhiben la liberación de óxido nítrico (NO) y sulfuro de hidrógeno (H2S), limitando aún más los mecanismos protectores de la mucosa. En aquellos pacientes con uso frecuente de AINE, la EUP presenta una prevalencia del 15 al 20%.17 La erosión de la superficie mucosa conduce a lesiones, úlceras y hemorragia crónica que pueden verse agravadas aún más con los antiagregantes plaquetarios, los anticoagulantes y los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina. No se produce una hemorragia importante hasta que la erosión alcanza una arteria de la submucosa o un vaso aún más grande en el caso de una úlcera penetrante. La hemorragia más considerable se produce cuando las úlceras duodenales o gástricas penetran en las ramas de las arterias gastroduodenal o gástrica izquierda, respectivamente.17 El tratamiento de la EUP comienza con una profilaxis eficaz. El tratamiento intensivo de H. pylori, la reducción de los AINE y el uso de preparados alternativos a los AINE, como los inhibidores de la COX-2 para el tratamiento crónico, han disminuido aún más la incidencia de la EUP. Sin embargo, ha sido el descubrimiento histórico de los IBP el que ha tenido un impacto más radical en el tratamiento de la EUP. Desde su introducción en 1989, los IBP se han convertido en la base del tratamiento de los trastornos relacionados con la secreción de ácido. Múltiples ensayos comparativos aleatorizados han demostrado su eficacia en la cicatrización de úlceras en comparación con el placebo, así como su superioridad sobre los antihistamínicos H2. Los IBP inhiben la vía final común de la secreción ácida al dirigirse a la H+/K+-ATPasa de las células parietales. El ácido es inhibido hasta que se sintetizan las bombas de sustitución (hasta 36 h), mucho más allá de las 18 a 20 h necesarias de un pH superior a 3 necesario para la cicatrización eficaz de la úlcera. Tratamiento.  Para ver un esquema del abordaje, consulte el algoritmo de localización (fig. 47.2). Tras la reanimación inicial, los pacientes deberían ser sometidos a una esofagogastroduodenoscopia (EGD). Aquellos con alto riesgo clínico pueden beneficiarse de la EGD lo antes posible, con datos que respaldan la intervención en las primeras 12 h de la presentación,19 en lugar del plazo más libre de 24 h. Mientras esperan la EGD, los pacientes deberían ser tratados con un IBP.20 Se deberían tener en cuenta los procinéticos, ya que un metaanálisis ha respaldado la eritromicina antes de la endoscopia para reducir la necesidad de una segunda endoscopia, el volumen de transfusión de sangre y la duración de la estancia hospitalaria. Una SNG puede resultar útil para el diagnóstico, pero es poco probable que elimine el coágulo lo suficiente como para mejorar la visualización endoscópica de la mucosa gástrica. Los siguientes pasos después de la endoscopia inicial dependen de los hallazgos. La clasificación de Forrest fue ideada para evaluar el riesgo de hemorragia recurrente según los hallazgos endoscópicos y agrupa a los pacientes en riesgo alto, intermedio y bajo de recidiva hemorrágica (tabla 47.1). Se recomienda el tratamiento endoscópico para las úlceras

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FIGURA 47.2  Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de una hemorragia digestiva alta distinta de la producida por rotura de varices esofágicas. EGD, esofagogastroduodenoscopia, EUP, enfermedad ulcerosa péptica; IBP, inhibidor de la bomba de protones.

TABLA 47.1  Clasificación de Forrest para los hallazgos endoscópicos y los riesgos de recidiva hemorrágica en la enfermedad ulcerosa péptica  

CLASIFICACIÓN

Grado Ia Grado Ib Grado IIa Grado IIb Grado IIc Grado III

Hemorragia activa y pulsátil Hemorragia activa y no pulsátil Vaso visible que no sangra Coágulo adherido Úlcera con mancha negra Lecho de la úlcera limpio y que no sangra

RIESGO DE RECIDIVA HEMORRÁGICA Alto Alto Alto Intermedio Bajo Bajo

con una hemorragia activa, así como para aquellas con una úlcera visible (Forrest I-IIa). En casos con un coágulo adherente (Forrest IIb), se extrae el coágulo y se evalúa la úlcera. Las úlceras con una base limpia o una mancha negra secundaria al depósito de hematina (Forrest IIc-III) no requieren tratamiento endoscópico y se tratan con fármacos. Aproximadamente el 25% de los pacientes sometidos a una EGD por HDA precisarán una intervención endoscópica.18 Si la endoscopia no puede lograr la hemostasia, se debería realizar una arteriografía. La cirugía es el siguiente paso si la arteriografía falla o no está disponible. Tratamiento farmacológico.  Todos los pacientes con una hemorragia por úlcera gastroduodenal confirmada deberían recibir tratamiento con un IBP. El tratamiento antes de la endoscopia con una dosis alta de un IBP intravenoso se ha asociado con una menor frecuencia de hallazgos de alto riesgo en la endoscopia (Forrest Ia-IIa), lo que lleva a una menor necesidad de intervención endoscópica. Si no se ha iniciado el uso de un IBP antes de la endoscopia, se debería administrar una inyección intravenosa rápida de 80 mg, seguida de una infusión a 8 mg por hora

durante 72 h. Se ha demostrado que este método reduce el riesgo de una mayor hemorragia, la necesidad de cirugía y la mortalidad. La continuación del tratamiento con un IBP después de la endoscopia también se ha asociado con un menor riesgo de una mayor hemorragia, necesidad de cirugía y mortalidad.19 Curiosamente, en un metaanálisis reciente no se establecieron diferencias en estos desenlaces entre los preparados orales e i.v. Sin embargo, la heterogeneidad en el diseño del estudio, la dosis de los IBP y los hallazgos endoscópicos limitan las conclusiones absolutas en ausencia de un ensayo de no inferioridad bien diseñado. En múltiples estudios y metaanálisis se ha demostrado que la erradicación de la infección por H. pylori, si existe, produce menos hemorragia recurrente. La confirmación de un tratamiento satisfactorio debería producirse mediante una prueba de aliento o de heces o mediante una biopsia en la endoscopia repetida. Una vez que se ha erradicado H. pylori, no hay necesidad de una inhibición ácida a largo plazo, ya que no reduce el riesgo de recidiva hemorrágica del 1,3%.21 Todos los medicamentos ulcerógenos, como los AINE o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, deberían suspenderse a favor de alternativas. Deberían evitarse los AINE tanto como sea posible, aunque si deben reanudarse, debería usarse una combinación de AINE selectivo de COX-2 e IBP. Las tasas de hemorragia recurrente con inhibidores de la COX-2 solos en comparación con los AINE tradicionales más un IBP son similares en un 4 al 9%.19 Un ensayo doble ciego mostró que los inhibidores de la COX-2 más los IBP presentan un riesgo de recidiva hemorrágica mucho menor en comparación con los AINE selectivos de COX-2 solos (0 frente a 8,9%).22 La erradicación de H. pylori mejora aún más el perfil de riesgo de los AINE. Los beneficios del ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis bajas para la reducción del riesgo cardiovascular son superados en algunos pacientes por el riesgo de HD. La decisión de continuar con AAS se basa en su indicación clínica para la reducción del riesgo primario o secundario. Cuando se utiliza para la reducción del riesgo primario, el riesgo de HD recurrente supera el beneficio de la profilaxis con AAS. Un reciente ensayo comparativo aleatorizado estudió los beneficios del AAS en la prevención primaria de acontecimientos cardiovasculares.23 Un análisis de criterios secundarios de valoración mostró que el AAS no redujo los acontecimientos cardiovasculares en comparación con el placebo, pero sí aumentó el riesgo de hemorragia considerable en múltiples áreas del cuerpo, como las porciones alta y baja del tubo digestivo.23 Sin embargo, el AAS para riesgo secundario debería reiniciarse en combinación con un IBP en los primeros 1 a 7 días después del cese de la hemorragia.19 Esta recomendación se basa en un ensayo aleatorizado que comparó pacientes que presentaban características de alto riesgo en la endoscopia y reanudaron el AAS inmediatamente con los que recibieron placebo durante 8 semanas. Todos los pacientes recibieron una infusión de IBP seguida de tratamiento oral. A los 30 días, el grupo que recibió AAS presentó un aumento inapreciable del riesgo de hemorragia. Este riesgo fue ampliamente superado por el notable hallazgo de que los pacientes que recibieron AAS, en comparación con el placebo, presentaron una menor mortalidad a los 30 días (1,3 frente al 9%) y a las 8 semanas (1,3 frente al 12,9%).24 Tratamiento endoscópico.  Para tratar una EUP se han utilizado múltiples tratamientos endoscópicos, como inyección, coagulación térmica, coagulación con plasma de argón, grapas mecánicas y pegamento de fibrina. El método recomendado es utilizar coagulación térmica o grapas, con o sin inyección de adrenalina. Este tratamiento se basa en un meta­ análisis que muestra que la monoterapia con adrenalina presenta un mayor riesgo de recidiva hemorrágica en comparación con el pinzamiento o la coagulación térmica. El tratamiento de inyección debería combinarse con otras modalidades como calor o pinzamiento.25 Se diluye la adrenalina a 1:10.000 o 1:20.000 y se inyecta en los cuatro cuadrantes de una lesión hemorrágica. La tasa de hemostasia inicial con adrenalina en monoterapia es tan alta como del 100%, aunque el riesgo de recidiva hemorrágica sigue siendo alto y, por lo tanto, obliga al uso de otra modalidad. Se desconoce el volumen ideal de inyección, aunque generalmente se inyectan de 0,2

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47  Hemorragia digestiva aguda a 2 ml en cada cuadrante. La inyección de gran volumen (> 13 ml) se asocia con una mejor hemostasia, lo que hace pensar que parte del mecanismo se debe al taponamiento y la compresión del vaso hemorrágico. Además de la inyección, habitualmente se añade calor o tratamiento mecánico que, juntos, pueden lograr la hemostasia inicial hasta en el 90% de las úlceras hemorrágicas. El calor puede administrarse en forma de cauterización monopolar o bipolar, sonda térmica o coagulación con plasma de argón. Todas las modalidades de calor presentan una eficacia similar y son eficaces a la hora de lograr la hemostasia inicial, reduciendo la hemorragia recurrente, la cirugía y la mortalidad.26 Las hemopinzas son menos eficaces que el tratamiento térmico, aunque pueden resultar ventajosas a la hora de tratar un vaso con salida a chorro para el que pueden proporcionar un cese inmediato de la hemorragia. Las limitaciones de las hemopinzas son la dificultad de aplicarlas a lesiones fibróticas y el prolongado tiempo de la técnica, ya que solo se puede aplicar una pinza de una en una. Es importante colocar correctamente la primera pinza, ya que las pinzas mal colocadas pueden impedir la colocación de las siguientes pinzas.27 Las pinzas pueden resultar útiles si se realiza una posterior intervención angiográfica, ya que pueden ayudar a localizar la hemorragia. Un tratamiento hemostático menos utilizado es la inyección esclerosante, como el alcohol puro. Esta modalidad resulta eficaz, pero corre el riesgo de dañar los tejidos, lo que la hace menos atractiva. La hemorragia recurrente de una úlcera se asocia con un notable aumento de la mortalidad. Los pacientes con riesgo elevado de recidiva hemorrágica deberían ser detectados pronto utilizando los criterios descritos anteriormente y observados con mayores grados de atención, como en una unidad de cuidados intensivos. En caso de hemorragia recurrente, se recomienda un segundo intento de control endoscópico que resulta satisfactorio en el 75% de los pacientes. Tratamiento angiográfico.  La arteriografía es tanto diagnóstica como terapéutica y debería ser tenida en cuenta si un paciente no ha respondido al tratamiento endoscópico o si no se ha localizado la hemorragia. El acceso se obtiene a través de la arteria femoral común. El vaso examinado primero se basa en la sospecha clínica del lugar de la hemorragia. En caso de sospecha de una HDA, en primer lugar, se examina el tronco celíaco y sus ramas, ya que la mayoría de las HDA provienen de úlceras gástricas o duodenales irrigadas por ramas del tronco celíaco. Si no se localiza la hemorragia, también se pueden evaluar las arterias mesentéricas superior e inferior. La existencia de pinzas o pruebas de imagen previas puede ayudar a guiar otro cateterismo subselectivo más. En pacientes con evaluaciones repetidas con ausencia de diagnóstico, las maniobras de provocación con anticoagulación general deben ser sopesadas frente al riesgo de una hemorragia incontrolada. Cuando se encuentra una fuente hemorrágica, la embolización arterial por catéter resulta eficaz en la detención de la hemorragia. La embolización superselectiva permite detener la hemorragia al tiempo que mantiene un flujo colateral suficiente para evitar un infarto intestinal. Los ejemplos incluyen la embolización selectiva de la arteria gástrica izquierda o la arteria gastroduodenal para úlceras hemorrágicas o los vasos rectos o ramas terminales de la arteria mesentérica inferior para la HDB. Existen varios dispositivos o sustancias embólicos como espirales, partículas de alcohol polivinílico, esponjas de gelatina absorbibles, pegamento y tapones. Las espirales y las partículas de alcohol polivinílico son las más utilizadas. La esponja de gelatina absorbible es singular en el sentido de que es una sustancia temporal hecha de tejido adiposo porcino que se recanalizará durante semanas a meses, aunque, a menudo, la evolución temporal real es impredecible. Las tasas de éxito para la embolización de una HDA se citan en el 44 al 100% y para la HDB del 88 al 93%.28 La infusión de vasopresina se utiliza con menos frecuencia ahora que se dispone de métodos mejorados de embolización por catéter. El mecanismo de acción consiste en que la vasopresina contrae las arterias para reducir el flujo sanguíneo al lugar de la hemorragia. Las desventajas de su uso son los efectos secundarios cardíacos y las altas tasas de recidiva

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CUADRO 47.1  Indicaciones de cirugía en una hemorragia digestiva Inestabilidad hemodinámica a pesar de una reanimación enérgica (transfusión > 6 unidades). Fracaso de las técnicas endoscópicas para detener la hemorragia. Hemorragia recurrente después de la estabilización inicial (hasta con dos intentos de obtener la hemostasia endoscópica). Shock asociado con hemorragia recurrente. Hemorragia lenta continua con necesidad de transfusión superior a 3 unidades/día.

hemorrágica tras la interrupción de la infusión y la necesidad de mantener la vía vascular en el sitio durante 24 a 48 h para continuar la infusión. Los efectos cardíacos pueden ser aliviados hasta cierto punto con una infusión de nitroglicerina a fin de mantener la perfusión coronaria. La infusión de vasopresina puede resultar útil si existe una hemorragia difusa o como tratamiento transitorio previo a una intervención quirúrgica si no se puede lograr un cateterismo superselectivo. Tratamiento quirúrgico.  A pesar de los notables avances en el tratamiento endoscópico, aproximadamente el 10% de los pacientes con úlceras hemorrágicas todavía requieren una intervención quirúrgica para lograr una hemostasia eficaz.18 Al objeto de ayudar en esta toma de decisiones, se han propuesto varios parámetros clínicos y endoscópicos que se cree que detectan a los pacientes con alto riesgo de fracaso del tratamiento endoscópico. La clasificación de Forrest es el mejor factor pronóstico de hemorragia recurrente (v. tabla 47.1). Otros factores endoscópicos asociados con un mayor riesgo de recidiva hemorrágica son una hemorragia activa en el momento de la endoscopia, un tamaño grande de la úlcera (es decir, > 2 cm), una úlcera de la pared duodenal posterior y una úlcera de la curvatura menor del estómago.29 Los pacientes con estas características necesitan un seguimiento más estrecho y, posiblemente, una intervención quirúrgica más temprana. Obviamente, el razonamiento clínico y los conocimientos y la experiencia locales deben desempeñar un papel fundamental en esta decisión. Las indicaciones para la cirugía se han basado tradicionalmente en los requisitos de transfusión de sangre, el éxito del tratamiento endoscópico y la hemorragia recurrente tras repetir la endoscopia. El aumento de las transfusiones de sangre se ha asociado claramente con una mayor mortalidad. Aunque es un criterio menos definitivo que en el pasado, la mayoría de los cirujanos todavía consideran un requisito continuo de transfusión de sangre de más de 6 unidades como una indicación para la intervención quirúrgica, especialmente en los ancianos, aunque una pérdida de 8 a 10 unidades puede ser más aceptable para la población más joven. Las indicaciones actuales para la cirugía por una hemorragia por úlcera gastroduodenal se resumen en el cuadro 47.1. Las indicaciones secundarias o relativas incluyen un grupo sanguíneo poco frecuente o dificultad con las pruebas cruzadas, rechazo de la transfusión, choque en la presentación, edad avanzada, enfermedad concomitante grave y una úlcera gástrica crónica hemorrágica para la que existe la duda de un posible cáncer. Tratamiento quirúrgico de las úlceras duodenales.  El primer paso en el tratamiento quirúrgico de una úlcera duodenal es la exposición del sitio hemorrágico. La mayoría de estas lesiones se encuentran en el bulbo duodenal; se colocan puntos de tracción a ambos lados de una duodenotomía o duodenopiloromiotomía longitudinal. Por lo general, la hemorragia puede detenerse inicialmente con presión y luego ligadura directa con sutura con hilo irreabsorbible. Las úlceras anteriores pueden ser ligadas directamente. Con mayor frecuencia, una úlcera posterior erosiona la arteria pancreatoduodenal o gastroduodenal. La ligadura de sutura del vaso a nivel proximal y distal, normalmente en una orientación superior e inferior, como colocación del punto de sutura medial para controlar las ramas pancreáticas, por lo general detiene la hemorragia. Se cierra la duodenotomía de forma transversal con una SNG por encima y, para el acceso intestinal distal, se coloca

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una sonda nasoyeyunal más allá de la corrección quirúrgica. La sutura epiploica de reforzamiento de la línea de sutura puede ayudar a la cicatrización. Si existe una duda importante por una posible fuga, se puede dejar un drenaje quirúrgico en su sitio. Tradicionalmente, se planteaba una intervención quirúrgica definitiva reductora de la secreción de ácido si el paciente estaba hemodinámicamente estable. Esta práctica se ha abandonado en gran medida en la era de la erradicación de H. pylori y el tratamiento con IBP, de modo que se ha producido una reducción drástica en las tasas de tratamiento definitivo de la úlcera (gastrectomía o vagotomía). La elección entre varias intervenciones reductoras de la secreción de ácido se basó en el estado hemodinámico del paciente y la presencia o ausencia de antecedentes de larga duración de enfermedad ulcerosa resistente al tratamiento. En el capítulo 49 se analizan con mayor detalle las diversas intervenciones quirúrgicas para la EUP. Una piloroplastia combinada con una vagotomía troncular es la cirugía reductora de la secreción de ácido realizada con mayor frecuencia y que se utiliza en el contexto de una úlcera duodenal hemorrágica. Existen algunos datos que indican que una vagotomía de células parietales puede constituir un mejor tratamiento para una úlcera duodenal hemorrágica en el paciente estable, aunque parte de este beneficio puede ser anulado si se ha seccionado el píloro. En un paciente con antecedentes conocidos de úlcera duodenal resistente al tratamiento o que no ha respondido a una cirugía más conservadora, la antrectomía con vagotomía troncular puede resultar más adecuada. Sin embargo, esta técnica es más compleja y, por lo general, no debería realizarse en un paciente hemodinámicamente inestable. Tratamiento quirúrgico de la úlcera gástrica.  El control quirúrgico de una úlcera gástrica hemorrágica comienza con una gastrotomía y ligadura con sutura. Este tratamiento solo se asocia con un 30% de riesgo de recidiva hemorrágica. Por lo general, está indicada la resección de la úlcera gástrica debido a la incidencia del 10% de cáncer. La extirpación quirúrgica simple sola se asocia con una recidiva hemorrágica hasta en el 20% de los pacientes, por lo que, en general, se prefiere la gastrectomía distal. Si no, en pacientes de alto riesgo se puede plantear la extirpación de la úlcera en combinación con una vagotomía y piloroplastia. Las úlceras hemorrágicas de la porción proximal del estómago cerca de la unión gastroesofágica resultan más difíciles de tratar. Las gastrectomías proximales o casi totales se asocian con una mortalidad especialmente alta en el contexto de una hemorragia aguda. Otras opciones consisten en una gastrectomía distal combinada con la resección de una lengua de la porción proximal del estómago que incluya la úlcera. Una vagotomía y una piloroplastia combinadas ya sea con una resección en cuña o con un sobresuturado reforzado de la úlcera también pueden resultar adecuadas. Nuevamente, debe tenerse en cuenta la posibilidad de cáncer, especialmente en las úlceras gástricas alejadas del píloro.

Esofagitis El esófago es un sitio poco frecuente de hemorragia digestiva por causas distintas de una rotura de varices esofágicas. Cuando ocurre, es más habitualmente consecuencia de una esofagitis. La inflamación del esófago secundaria a la exposición repetida de la mucosa esofágica a las secreciones gástricas ácidas en la enfermedad por reflujo gastroesofágico conduce a una respuesta inflamatoria que puede dar lugar a una hemorragia crónica. Una úlcera puede acompañar a esta inflamación, pero las úlceras superficiales de la mucosa por lo general no sangran de manera aguda y se manifiestan, con mayor frecuencia, como anemia o sangre oculta en heces. Diferentes microorganismos también pueden provocar una esofagitis, sobre todo en un receptor inmunodeprimido (fig. 47.3). Con la infección, en ocasiones la hemorragia puede ser masiva. Otras causas de hemorragia esofágica son medicamentos, la enfermedad de Crohn y la irradiación. Normalmente, el tratamiento consiste en inhibidores de la secreción de ácido. El control endoscópico de la hemorragia, habitualmente con electrocoagulación o sonda térmica, suele ser satisfactorio. En pacientes con una causa infecciosa, resulta adecuado el tratamiento dirigido. Rara vez es necesaria la cirugía.

FIGURA 47.3  Úlcera esofágica hemorrágica secundaria a una esofagitis por herpes. (Por cortesía de Scott A. Hande, MD, Brigham and Women’s Hospital.)

Gastritis La gastritis aguda se caracteriza por la aparición de múltiples erosiones superficiales en todo el estómago, más habitualmente en el cuerpo. Se cree que es consecuencia de la combinación de daño por ácido y pepsina en el contexto de una menor protección de la mucosa por hipoperfusión, AINE, quimioterapia u otras sustancias. Clásicamente, la gastritis afectaba con frecuencia a los enfermos graves. Estas lesiones son diferentes de las úlceras solitarias relacionadas con la hipersecreción de ácido de un traumatismo craneal grave (es decir, úlceras de Cushing). Cuando la úlcera aguda se asocia con quemaduras graves, estas lesiones se denominan úlceras de Curling. La hemorragia importante por úlcera aguda era frecuente antes de las mejoras en el tratamiento del shock y el uso profiláctico de la inhibición de la secreción de ácido en pacientes de alto riesgo. En aquellos que sufren una hemorragia, el tratamiento inhibidor de la secreción de ácido a menudo resulta satisfactorio en la detención de la hemorragia. En casos infrecuentes cuando fracasa este tratamiento, se debería plantear la administración de octreótido o vasopresina, tratamiento endoscópico o incluso embolización angiográfica. Históricamente, estos casos se veían con más frecuencia y, en ocasiones, se trataban con cirugía. Las opciones quirúrgicas consistieron en vagotomía y piloroplastia con sobresuturado de la hemorragia o gastrectomía casi total. Estas intervenciones conllevaban tasas de mortalidad de hasta el 60%. Afortunadamente, hoy en día rara vez son necesarias.

Desgarros de Mallory-Weiss Los desgarros de Mallory-Weiss son desgarros de espesor parcial de la mucosa y submucosa que se producen cerca de la unión gastroesofágica. Clásicamente, estas lesiones aparecen en pacientes alcohólicos tras un período de arcadas y vómitos intensos después de episodios de consumo excesivo, pero pueden ocurrir en cualquier paciente que tenga antecedentes de vómitos de repetición. El mecanismo, propuesto por Mallory y Weiss en 1929, consiste en la contracción enérgica de la pared abdominal contra un cardias sin relajación, lo que provoca un desgarro de la mucosa del cardias como consecuencia de la mayor presión intragástrica. Estas lesiones representan del 5 al 10% de los casos de HDA. Se suelen diagnosticar mediante la anamnesis y se utiliza la endoscopia para confirmar el diagnóstico. Para ver el área justo por debajo de la unión gastroesofágica es necesaria una maniobra de retroflexión que debería realizarse de forma sistemática para no pasar por alto este diagnóstico en pacientes con una HDA. La mayoría de los desgarros aparecen a lo largo de la curvatura menor y pueden extenderse hasta

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47  Hemorragia digestiva aguda

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FIGURA 47.4  (A) En el antro gástrico se puede apreciar una ectasia vascular antral gástrica (EVAG), lo que le da al estómago un aspecto de sandía. (B) Tratamiento de coagulación con plasma de argón de una EVAG. (C) Aparición postratamiento de una EVAG. (Por cortesía de David L. Carr-Locke, MD, Brigham and Women’s Hospital.)

el esófago. El tratamiento sintomático con inhibidores de la secreción de ácido resulta satisfactorio en el 90% de los episodios hemorrágicos y la mucosa suele cicatrizar en 72 h. En casos infrecuentes de hemorragia grave continua, el tratamiento endoscópico con inyección o electrocoagulación puede resultar eficaz. La embolización angiográfica, habitualmente con material absorbible como una esponja de gelatina, se ha empleado con éxito en casos de tratamiento endoscópico fallido. Si estas maniobras fracasan, está indicada la gastrotomía alta y la sutura del desgarro de la mucosa. En casos de tratamiento endoscópico fallido es importante descartar el diagnóstico de hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas mediante una exploración exhaustiva de la unión gastroesofágica. La hemorragia recurrente de un desgarro de Mallory-Weiss es poco frecuente.

Ectasia vascular antral gástrica La ectasia vascular antral gástrica se caracteriza por una acumulación de vénulas dilatadas que aparecen como una franja roja lineal que converge en el antro, ofreciendo el aspecto de una sandía. La hemorragia grave es infrecuente en la ectasia vascular antral gástrica y la mayoría de los pacientes presentan una anemia ferropénica persistente por la hemorragia inadvertida continua. El tratamiento endoscópico está indicado para la anemia persistente o la hemorragia dependiente de transfusiones. La tasa de éxito es superior al 90% con la coagulación con plasma de argón (fig. 47.4). En los pacientes que no responden al tratamiento endoscópico se debería plantear una antrectomía.

Lesión de Dieulafoy Las lesiones de Dieulafoy son malformaciones vasculares que se encuentran principalmente a lo largo de la curvatura menor del estómago dentro de los 6 cm de la unión gastroesofágica, aunque pueden aparecer en otras partes del tubo digestivo (fig. 47.5). La erosión de la mucosa gástrica que recubre estos vasos de tamaño considerable (de 1 a 3 mm) encontrados en la submucosa gástrica conduce a una hemorragia. La lesión de la mucosa suele ser pequeña (de 2 a 5 mm), sin úlcera asociada, lo que dificulta su detección.30 Dado el gran tamaño de la arteria subyacente, la hemorragia de una lesión de Dieulafoy puede ser masiva (fig. 47.6). Los intentos iniciales con el control endoscópico suelen resultar satisfactorios. La aplicación de tratamiento térmico o esclerosante resulta eficaz en el 80 al 100% de los casos. En los casos en que fracasa el tratamiento endoscópico, la embolización angiográfica con espiral también puede tener éxito. Si estos abordajes no resultan satisfactorios, puede ser necesaria una intervención quirúrgica; debido a las dificultades en la visualización y palpación de estas lesiones, el tatuaje o pinzamiento endoscópico previo pueden facilitar la intervención. Se realiza una gastrotomía y se intenta localizar la fuente hemorrágica. Luego, se puede sobresuturar la lesión. En los casos en los que no se descubre el punto hemorrágico, puede ser necesaria una gastrectomía parcial.

Hemobilia A menudo, la hemobilia resulta difícil de diagnosticar. Normalmente se asocia con traumatismos, instrumentación reciente del árbol biliar o

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X Abdomen dios de hemorragia importante. En ocasiones, las neoplasias malignas se manifestarán como lesiones ulcerativas que sangran de forma persistente. Esto es quizás más característico del tumor estromal gastrointestinal (GIST), aunque puede aparecer con otras diferentes lesiones, como adenocarcinoma, leiomiomas y linfomas. A pesar de que, a menudo, el tratamiento endoscópico resulta satisfactorio para detener estas hemorragias, la tasa de recidivas hemorrágicas es alta; por tanto, cuando se diagnostica una neoplasia maligna, está indicada la resección quirúrgica. El alcance de la resección depende de la lesión específica y de si se cree que la resección será curativa o paliativa. Las resecciones paliativas para detener la hemorragia suelen implicar resecciones en cuña. Las operaciones habituales de cáncer están indicadas cuando sea posible, aunque puede depender de la estabilidad hemodinámica del paciente.

Enfermedad inflamatoria intestinal

FIGURA 47.5  Lesión de Dieulafoy del estómago. (Por cortesía de Linda S. Lee, MD, Brigham and Women’s Hospital.)

La HDA por enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es sumamente infrecuente, con algunos casos publicados de enfermedad de Crohn duodenal. Este tipo de hemorragia puede ser consecuencia de una úlcera que erosiona un vaso y se trata como tal. Más habitualmente, las complicaciones hemorrágicas de la EII son autolimitadas y se relacionan con la ileítis de Crohn. Se manifiestan como una HDB que es capaz de responder al tratamiento farmacológico.

Fístula aortoentérica

FIGURA 47.6  Lesión hemorrágica de Dieulafoy con un vaso que sangra. (Por cortesía de Marvin Ryou, MD, Brigham and Women’s Hospital.)

neoplasias hepáticas. La hemobilia sigue siendo poco frecuente, pero su incidencia está aumentando poco a poco con el amplio uso de la endoscopia avanzada y otras técnicas endoscópicas hepatopancreaticobiliares.31 Esta infrecuente causa de HD debería sospecharse en cualquier persona con antecedentes indicativos o con dolor en el hipocondrio derecho y/o ictericia. En aquellos pacientes con una presentación dudosa la TC con protocolo de angiografía es la modalidad preferida para el diagnóstico. La endoscopia puede resultar útil al demostrar sangre en la ampolla u otras anomalías biliares que hagan pensar en una hemobilia y puede ofrecer numerosas opciones terapéuticas. Sin embargo, la arteriografía sigue siendo el método de referencia para el diagnóstico y la intervención y debería ser considerada como el primer paso en pacientes con una hemorragia rápida y antecedentes indicativos. Si se realiza una embolización angiográfica, se debe verificar que la vena porta esté permeable. Rara vez es necesaria una intervención quirúrgica, excepto cuando todos los demás tratamientos han fracasado, aunque todavía se usa en ocasiones para seudoaneurismas infectados o compresión de estructuras vasculares circundantes.31

Cáncer Las neoplasias malignas de la porción alta del tubo digestivo suelen asociarse con anemia crónica o sangre oculta en heces más que con episo-

Las fístulas aortoentéricas pueden clasificarse como primarias o secundarias y, con mayor frecuencia, afectan al duodeno. Suelen ser mortales ya que suponen la rotura libre de la aorta en el intestino. Las fístulas aortoentéricas primarias son infrecuentes y, más habitualmente, se forman como consecuencia de un aneurisma aórtico comprimido contra el intestino. Las fístulas secundarias son mucho más frecuentes, son el resultado de una erosión intestinal-injerto aórtico y pueden formarse hasta en el 0,4 al 4% de los casos de injerto aórtico. El intervalo entre la cirugía y la hemorragia puede ser de días a años, con una mediana del intervalo de unos 3 años. La patogenia es poco conocida, aunque se cree que la secuencia de formación implica la aparición de un seudoaneurisma en la línea de sutura anastomótica proximal en el contexto de una infección con la posterior fistulización en el duodeno suprayacente. Con las endoprótesis cubiertas intravasculares, el mecanismo puede involucrar el fallo de la endoprótesis cubierta con una fuga o fractura interna de la endoprótesis que permite la expansión del aneurisma o la erosión mecánica en el intestino próximo. Este diagnóstico de fístula aortoentérica debería ser tenido en cuenta en todos los pacientes hemorrágicos con un aneurisma aórtico abdominal conocido o cualquier reconstrucción aórtica previa. En esta situación, la hemorragia suele ser masiva y mortal a menos que se lleve a cabo una intervención quirúrgica inmediata. Normalmente, los pacientes con hemorragia de una fístula aortoentérica presentarán primero una «hemorragia centinela». Se trata de un episodio autolimitado que presagia la posterior hemorragia masiva y, a menudo, mortal. Estos episodios pueden estar separados por horas o meses, y algunos pacientes pueden sufrir múltiples hemorragias centinela. En pacientes estables, la EGD es siempre la prueba de primera línea para la HDA. Sin embargo, si la sospecha de una fístula aortoentérica es elevada, la ATC debería ser el estudio de primera línea. Una serie de casos encontró que la ATC presentaba una sensibilidad del 79%, mientras que la EGD tenía una sensibilidad del 50%.32 Cualquier signo de hemorragia en la porción distal del duodeno (tercera o cuarta porción) en la EGD en un paciente con riesgo de una fístula aortoentérica debería ser considerado diagnóstico. A menudo, una TC con contraste intravenoso mostrará aire alrededor del injerto, lo que resulta indicativo de una infección, un posible seudoaneurisma y, en ocasiones, una extravasación del contraste i.v. hacia la luz intestinal. El tratamiento consiste en la ligadura de la aorta proximal al injerto, la extracción de la prótesis infectada con desbridamiento del tejido circundante y una derivación extraanatómica. Se debe suponer que

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47  Hemorragia digestiva aguda el injerto está infectado y el tratamiento debería incluir antibióticos a largo plazo. Se puede utilizar la corrección endovascular como tratamiento transitorio hasta la corrección abierta definitiva.

Hemosuccus pancreaticus La hemorragia del conducto pancreático o de Wirsung es una de las causas más infrecuentes de HDA. El hemosuccus pancreaticus es una hemorragia del conducto pancreático a través de la ampolla de Vater, más habitualmente de una fuente pancreática como una malformación, una úlcera de la pared ductal o un seudoquiste pancreático que erosiona un seudoaneurisma. La arteriografía es el método diagnóstico de referencia y la primera línea de acción terapéutica debido a su elevada eficacia (75100%) y baja mortalidad asociada. En ocasiones, pueden ser necesarias intervenciones quirúrgicas para tratar el seudoquiste que deberían ser asistidas por ecografía o pancreatoscopia intraoperatoria para diagnosticar el sitio de la hemorragia y guiar el plan quirúrgico. Otras técnicas quirúrgicas, como la resección pancreática y/o la ligadura arterial, han sido sustituidas en gran medida por la intervención intravascular.33

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Hemorragia relacionada con una intervención La colocación de una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea es una técnica cada vez más frecuente que permite la nutrición enteral en diversos trastornos agudos y crónicos en los que los pacientes no pueden ingerir alimentos por vía oral. Se estima que la hemorragia por la colocación de una gastrostomía endoscópica percutánea es tan alta como del 3%. La hemorragia ocurre con mayor frecuencia por la punción de un vaso superficial en la piel y se detiene fácilmente con presión. La hemorragia de un vaso o una mucosa gástrica perforada se detiene fácilmente mediante la compresión por tracción sobre el tope interno de la sonda, aunque debería ser temporal, llevando cuidado para evitar la necrosis por presión de la pared gástrica. Si estas maniobras resultan ineficaces, es posible que sea necesario retirar la sonda y lograr la hemostasia por vía endoscópica. La esfinterotomía endoscópica presenta tasas de hemorragia similares a las de la gastrostomía endoscópica percutánea y constituye otro ejemplo de hemorragia yatrógena, con una tasa de complicaciones hemorrágicas de aproximadamente el 2%. Con frecuencia, la hemorragia es leve y autolimitada. Habitualmente, la hemorragia tardía aparece en las primeras 48 h y puede requerir la inyección de adrenalina en la zona. Rara vez es necesaria una intervención quirúrgica. Como se señaló anteriormente, la hemobilia puede ser de naturaleza yatrógena, especialmente después de intervenciones transhepáticas percutáneas. La hemorragia también puede ocurrir en cualquier paciente que presente una línea de sutura o de grapas de una resección y anastomosis gástrica o intestinal. La reducción de los factores de riesgo se basa en gran medida en la bibliografía sobre cirugía bariátrica y ha dado a conocer las siguientes medidas: mantener el control de la presión arterial sistólica por debajo de 140 mmHg, refuerzo de la línea de grapas con tiras pericárdicas o polímeros absorbibles integrados y evaluación intraoperatoria de las líneas de resección a una presión de insuflación reducida (10 mmHg) para disminuir el efecto de taponamiento del neumoperitoneo durante los casos laparoscópicos. La mayoría de las hemorragias anastomóticas quirúrgicas se resuelven con tratamiento conservador. En pacientes en los que persiste la hemorragia, se puede realizar de forma segura una endoscopia diagnóstica y terapéutica siempre que la insuflación sea mínima y se preste atención a la tensión de la línea de grapas. Rara vez es necesaria la reintervención por una hemorragia anastomótica quirúrgica y se ha estimado que ocurre en menos del 1,4% de los casos.34

Hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas Puede producirse una hipertensión dentro del sistema venoso del tubo digestivo debido a patología prehepática (trombo de la vena porta o esplénica), intrahepática (cirrosis) o posthepática (síndrome de Budd-Chiari).

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Con mucho, la situación clínica que con mayor frecuencia conduce a una hemorragia por rotura de varices esofágicas es la hipertensión portal de la fibrosis sinusoidal asociada con cirrosis. Se define una hipertensión portal como un gradiente de presión venosa hepática de más de 5 mmHg; sin embargo, por lo general, se requiere una presión superior a 12 mmHg para que se formen varices. La mayor resistencia al flujo de la vena porta y sus tributarias conduce a la congestión de las colaterales portocavas en el esófago, el estómago y el plexo hemorroidal. Este estado se ve agravado por el hiperaldosteronismo y la expansión del volumen plasmático, así como por la vasodilatación intestinal que congestiona la circulación intestinal. Debido a la gran capacitancia del sistema venoso, las venas pueden dilatarse de forma anómala hasta diámetros superiores a 1-2 cm con una mayor tensión de la pared que sobrecarga la mucosa suprayacente. Con su rotura puede producirse una hemorragia de suma gravedad, que, a pesar de los avances médicos en el campo, todavía lleva una mortalidad asociada del 10 al 20% a las 6 semanas.35 El tratamiento de la hemorragia por rotura de varices esofágicas comienza con la prevención. La detección de la población en riesgo se ha visto favorecida por la introducción de la elastografía transitoria. La rigidez hepática medida por valores de elastografía transitoria de más de 15 a 20 kPa indica una hepatopatía crónica avanzada compensada y, por lo tanto, debería motivar una EGD para evaluar en busca de varices gástricas y la medición del gradiente de presión venosa hepática. Los hallazgos de la EGD determinan luego la profilaxis adecuada. Los pacientes sin varices esofágicas deberían ser examinados cada 2 años, mientras que a aquellos con varices pequeñas se les debería practicar una endoscopia anualmente. Si se observa que las varices esofágicas pequeñas presentan características de alto riesgo, como ronchas rojas (rayas rojas longitudinales), los pacientes pueden beneficiarse de iniciar un tratamiento con un β-bloqueante no selectivo. Los pacientes con varices medianas o grandes se benefician del tratamiento con bloqueo β no selectivo (propranolol, nadolol y carvedilol) o cerclaje profiláctico con bandas elásticas.35 En la hemorragia aguda, la atención a los criterios ABCDE de la reanimación es de suma importancia y ha sido descrita anteriormente en este capítulo. La hemorragia de las varices puede ser rápida y, a menudo, se complica con coagulopatía y trombocitopenia. El objetivo de la reanimación es mantener la perfusión tisular. Las transfusiones deberían basarse en el estado hemodinámico y la evaluación de la perfusión tisular, pero por lo general se recomienda un objetivo de hemoglobina entre 7 y 8 g/dl para reducir al mínimo el aumento del gradiente de presión venosa hepática.9 Aún no se han establecido las mejores pruebas de antagonismo de la coagulopatía, pero el grado de disfunción hemostática puede ser ocultado por el índice internacional normalizado (INR) y el tiempo parcial de tromboplastina. Por regla general, deberían realizarse intentos con un INR menor de 2 y una cifra de plaquetas mayor de 50.000. Antes de la evaluación endoscópica deberían usarse fármacos vasoactivos como terlipresina, somatostatina, octreótido y vapreótido y continuarse hasta 5 días. Estos medicamentos disminuyen el flujo a la mucosa y pueden reducir la presión venosa. Es importante destacar que, en cualquier paciente con una HDA y cirrosis, se deberían administrar antibióticos para protegerlo contra la infección y la peritonitis bacteriana espontánea. Las recomendaciones actuales son fluoroquinolonas orales o ceftriaxona i.v. (1 g cada 24 h) para pacientes con situación de enfermedad avanzada o dieta absoluta. En circunstancias infrecuentes, los pacientes pueden presentar una inestabilidad tan grave que se debe colocar un dispositivo para taponamiento mecánico de las varices esofágicas a fin de evitar un desangramiento inminente. La sonda de Sengstaken-Blakemore está equipada con dos globos inflables para proporcionar presión mecánica. El primer globo es un globo gástrico. Con la colocación confirmada de la sonda desinflada en el estómago, se infla la toma gástrica y se pone en tensión asegurándola a un casquete fijo. La tensión se aplica a la unión gastroesofágica y, a menudo, puede detener la hemorragia. Sin embargo, si la hemorragia continúa, se puede inflar el segundo globo (la

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toma esofágica) para taponar aún más el plexo venoso esofágico inferior. Estas sondas son medidas temporales reservadas para la inestabilidad hemodinámica pronunciada como tratamiento transitorio hasta un tratamiento más definitivo. Se estima que más del 50% de los pacientes presentarán una hemorragia recurrente con el desinflado. Además, en virtud del taponamiento con globo, puede producirse un traumatismo esofágico y una isquemia locales por un inflado prolongado. Los ensayos recientes que utilizan endoprótesis esofágicas autoexpandibles para detener la hemorragia masiva por rotura de varices esofágicas han resultado alentadores, y un ensayo comparativo aleatorizado está examinando las tasas de fracaso de la hemostasia y de recidiva hemorrágica con este abordaje, pero hasta ahora, su uso clínico sigue siendo experimental.36 La endoscopia es el primer paso recomendado en cualquier paciente con cirrosis y HDA. Para la hemorragia esofágica aguda se prefiere la ligadura venosa endoscópica a la escleroterapia. El tratamiento definitivo a largo plazo con una derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS) precoz debería realizarse en las primeras 24 h para los pacientes de alto riesgo y en las primeras 72 h para otras poblaciones de pacientes. La TIPS es una técnica que une la vena hepática con la vena porta mediante un despliegue guiado por pruebas de imagen de una endoprótesis metálica a través del parénquima hepático. Esta medida disminuye con eficacia la presión venosa y logra una hemostasia definitiva en más del 90% de los pacientes. El tratamiento de rescate con esta modalidad puede ser necesario en pacientes resistentes al tratamiento farmacológico o moribundos, ya que disminuirá inmediatamente el gradiente venoso portal. La incidencia de encefalopatía se encuentra aumentada con la TIPS y pueden producirse complicaciones técnicas como hemorragia, arritmia y estenosis. La TIPS está contraindicada en pacientes con carcinoma hepatocelular (relativo), insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar o insuficiencia tricuspídea. El fracaso de la detención de la hemorragia se predice por presiones venosas superiores a 20 mmHg, puntuación del modelo para la insuficiencia hepática terminal (MELD) superior a 20, cirrosis clase C de Child-Pugh y hemorragia activa en el momento de la intervención. La descompresión quirúrgica del sistema porta se logra creando una anastomosis desde el sistema porta hasta una tributaria de la cava. La intervención quirúrgica es un tratamiento a largo plazo eficaz, a menudo superior, para la hemorragia por varices esofágicas, pero se asocia con una tasa de mortalidad mayor del 50%. Las derivaciones se caracterizan por el grado de desviación del flujo. Las derivaciones que descomprimen todo el árbol portal se consideran derivaciones no selectivas. Otras derivaciones quirúrgicas, como la derivación esplenorrenal distal, descomprimen de manera selectiva las varices gastroesofágicas mientras dejan indemnes las venas mesentérica superior y porta. Las operaciones sin derivación se reservan para los pacientes moribundos que no responden a los intentos de reanimación. Estas intervenciones consisten o bien en una sección esofágica transversal en la que se corta la porción distal del esófago y luego se realiza una repermeabilización con grapas de forma diferida una vez que se han ligado las varices o bien la técnica de Sugiura, que implica la desvascularización de la unión gastroesofágica y una esplenectomía. Desde la aparición de la TIPS, que de forma parecida descomprime el sistema porta con menos riesgo de mortalidad inicial, las intervenciones quirúrgicas para el tratamiento de las varices esofágicas son mucho menos habituales y las operaciones sin derivación son sumamente infrecuentes.

HEMORRAGIA DIGESTIVA BAJA AGUDA Se define una HDB como una hemorragia que se origina distal al ligamento de Treitz, aunque, en algunos casos, puede referirse específicamente a una hemorragia distal a la válvula ileocecal debido a su naturaleza singular en comparación con la hemorragia del intestino delgado.14 La presentación más frecuente es una hematoquecia indolora, definida como sangre roja brillante, coágulos o heces de color burdeos. Una HDA brusca también puede presentarse de la misma manera, y la evaluación inicial de una hematoquecia siempre debería comenzar descartando una

TABLA 47.2  Diagnóstico diferencial de una hemorragia digestiva baja HEMORRAGIA DEL COLON

95%

HEMORRAGIA DEL INTESTINO DELGADO

5%

Enfermedad diverticular Enfermedad anorrectal

30-40% Angiodisplasias 5-15% Erosiones o úlceras (potasio, antiinflamatorios no esteroideos) Isquemia 5-10% Enfermedad de Crohn Neoplasia 5-10% Radiación Colitis infecciosa 3-8% Divertículo de Meckel Pospolipectomía 3-7% Neoplasia Enfermedad inflamatoria 3-4% Fístula aortoentérica intestinal Angiodisplasia 3% Colitis o proctitis 1-3% por radiación Otras 1-5% Desconocidas 10-25%

HDA, como se analizó anteriormente en este capítulo. Una melena, una presentación frecuente de HDA, en ocasiones puede ser un signo de HDB. La información de una anamnesis y una exploración física dirigidas puede indicar causas específicas de una HDB. Por ejemplo, el dolor abdominal con diarrea hace pensar en una colitis inflamatoria, isquémica o infecciosa. Una alteración del hábito intestinal, una anemia ferropénica o una pérdida de peso sin causa aparente pueden indicar un cáncer.13 La HDB es un motivo menos habitual de hospitalización en EE. UU. en comparación con la HDA y representa del 30 al 40% de las HD1 o una incidencia anual de 35 por 100.000 personas.37 La tasa de mortalidad asociada con la HDB es ligeramente inferior a la de la HDA justo por debajo del 2% y aumenta hasta aproximadamente el 5% en las personas mayores de 85 años. Más del 95% de los pacientes con una HDB presentará una fuente en el colon (tabla 47.2). En general, la incidencia de hospitalización, morbilidad y mortalidad por HDB aumenta con la edad. La causa también suele estar relacionada con la edad. Las lesiones vasculares y la enfermedad diverticular afectan a todos los grupos de edad, pero presentan una incidencia creciente en adultos de mediana edad y ancianos. En la población pediátrica, la invaginación intestinal es la causa más frecuente, mientras que el divertículo de Meckel debe ser tenido en cuenta en el diagnóstico diferencial en el adulto joven. La presentación clínica de la HDB varía desde una hemorragia intensa con la enfermedad diverticular o las lesiones vasculares hasta una hemorragia leve secundaria a una fisura anal o hemorroides.

Diagnóstico La hemorragia de la porción baja del tubo digestivo tiende a ser menos intensa e intermitente, y a menudo se resuelve de forma espontánea entre los intentos de localización con endoscopia u otras modalidades. Además, más del 40% de los pacientes con una HDB presentan múltiples lesiones detectadas como posible fuente de hemorragia. Si se descubre más de una lesión, resulta fundamental confirmar la lesión responsable antes de iniciar un tratamiento intensivo. Debido a estos factores, no existe una modalidad diagnóstica tan sensible o específica en la HDB como la endoscopia en la HDA. Además, estos pacientes pueden necesitar observaciones más prolongadas y sufrir varios episodios de hemorragia antes de que se realice un diagnóstico definitivo. Hasta en un 25% de los pacientes con una HDB, la fuente de la hemorragia nunca se descubre con exactitud. En la figura 47.7 se muestra un algoritmo para la evaluación y el tratamiento de una HDB. Como siempre, se debería comenzar con una evaluación y reanimación iniciales, como se analizó anteriormente. Se debería neutralizar la anticoagulación y los trastornos de la coagulación se deberían tratar de manera intensiva. La excepción a esta regla es el

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47  Hemorragia digestiva aguda

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FIGURA 47.7  Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de una hemorragia digestiva baja. ATC, angiografía

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por tomografía computarizada; ATD, porción alta del tubo digestivo; EGD, esofagogastroduodenoscopia; SNG, sonda nasogástrica.

paciente con una enfermedad cardiovascular de alto riesgo en el que las directrices actuales apoyan la continuación del AAS. El primer paso en la evaluación diagnóstica más extensa es descartar una hemorragia anorrectal con un tacto rectal y una anoscopia o sigmoidoscopia y proporcionar el tratamiento adecuado si resultan alterados. Con una hemorragia considerable, también es importante eliminar una fuente digestiva de la porción alta. Hasta el 15% de los pacientes con una hematoquecia presentaron una fuente digestiva de la porción alta para explicar la hemorragia.37 Un aspirado nasogástrico con bilis y sin sangre descarta de forma eficaz un sitio de hemorragia activa de la porción alta. Sin embargo, cuando se está contemplando una cirugía de urgencia por una hemorragia potencialmente mortal, puede resultar adecuada una EGD preoperatoria o intraoperatoria, incluso cuando se sospecha una HDB. La posterior evaluación depende de la importancia de la hemorragia y puede clasificarse en leve, grave o masiva. Los pacientes con una HDB leve se encuentran hemodinámicamente estables y, por lo general, pueden ser evaluados como pacientes ambulatorios. Las causas más frecuentes de una HDB leve son lesiones anorrectales como hemorroides o fisuras, aunque la EII, la colitis infecciosa, las malformaciones arteriovenosas, los pólipos y el cáncer también pueden ser posibles fuentes. Se puede definir una HDB grave como una hemorragia asociada con inestabilidad hemodinámica, alteraciones del estado mental o la necesidad de dos o más unidades de sangre. La HDB masiva se produce cuando un paciente requiere 10 o más unidades de hemoderivados. El paciente verdaderamente inestable que continúa sangrando y requiere una reanimación intensiva continua debería ir al quirófano para un diagnóstico e intervención quirúrgica rápidos. En los centros dotados con quirófanos híbridos, puede resultar útil una arteriografía para

localizar la hemorragia o intentar un tratamiento intravascular ante una intervención quirúrgica inmediata. La endoscopia intraoperatoria también resulta un complemento útil para localizar una fuente de hemorragia. Cuando el paciente hemorrágico responde a la reanimación y se encuentra hemodinámicamente estable, la evaluación y la intervención terapéutica pueden ser más dirigidas. Aquí, la colonoscopia constituye la parte principal porque permite tanto la visualización del proceso patológico como la intervención terapéutica en las fuentes de hemorragia del colon, el recto y la porción distal del íleon. La ATC, la arteriografía mesentérica y la gammagrafía con eritrocitos marcados son componentes importantes de la evaluación, siempre que no existan contraindicaciones. Si estas modalidades no resultan diagnósticas y se ha descartado una HDA, entonces la fuente de la hemorragia se considera oculta y, previamente en el capítulo, se detalla una evaluación más extensa.

Colonoscopia Para los pacientes que se encuentran estables, la colonoscopia es casi siempre la exploración inicial de elección para la HDB. Las excepciones son, entre otras, pacientes que no pueden tolerar una preparación intestinal o si la hemorragia es lo suficientemente intensa como para limitar la visualización a través del colonoscopio. La colonoscopia solo debería realizarse después de una suficiente preparación intestinal, como el protocolo de «preparación rápida» descrito anteriormente. De forma parecida a la endoscopia para la HDA, la colonoscopia debería realizarse en las primeras 24 h. Las causas de HDB con mayor probabilidad de responder a un tratamiento endoscópico satisfactorio son diverticulares, una angiectasia y después de una polipectomía. El éxito endoscópico general es bueno, mostrando una revisión con una tasa de hemostasia del 92% y tasas de recidiva hemorrágica precoz y tardía del 8% y el 12%,

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respectivamente.38 La fuente más habitual de hemorragia es diverticular, y aunque es posible que durante la endoscopia no se observe un divertículo que sangra de manera activa, ciertas características predicen un alto riesgo de hemorragia recurrente. Los hallazgos de una hemorragia activa, un vaso visible o un coágulo adherido que no se puede desprender mediante irrigación y aspiración se asocian con un elevado riesgo de recidiva hemorrágica y deberían ser sometidos a un tratamiento endoscópico.39 En caso de que sea necesaria una nueva intervención se debería colocar un tatuaje con tinta china para localizar el área de hemorragia. Otras intervenciones terapéuticas endoscópicas son la polipectomía, la inyección de adrenalina, la coagulación térmica por contacto directo, la coagulación con plasma de argón, la aplicación de grapas metálicas a las lesiones y la ligadura con bandas elásticas de hemorroides internas o varices rectales.

Arteriografía Cuando la endoscopia no puede localizar una HDB, la arteriografía es una herramienta diagnóstica y terapéutica importante. Otras modalidades de imagen que complementan y ayudan a dirigir la arteriografía son la ATC y la gammagrafía con eritrocitos marcados (consulte el apartado anterior «Localización»). Cuando se usa antes de la arteriografía, la ATC y las gammagrafías con eritrocitos marcados mejoran la localización de la arteriografía.11 Dado que se basa en la hemorragia activa, la arteriografía resulta más útil en el contexto de una hemorragia brusca. Con una embolización superselectiva, es posible aislar la hemorragia de un divertículo específico. Las técnicas hemostáticas disponibles son las mismas que las comentadas para la HDA. La arteria mesentérica superior suele ser la primera arteria examinada; sin embargo, si se sospecha una HDB, se puede examinar primero la arteria mesentérica inferior. Cuando se utiliza para tratar una hemorragia diverticular, la tasa de hemostasia satisfactoria se acerca al 100%, con tasas de recidiva hemorrágica tan bajas como del 0%.39 Para localizar una hemorragia intestinal baja se pueden utilizar otras modalidades. En una revisión retrospectiva de 600 casos, la gammagrafía con eritrocitos marcados fue positiva solo en alrededor del 39 al 45% de las HDB,40,41 con una tasa considerable de falsos positivos del 10%.41 A pesar de su baja sensibilidad, la capacidad de realizar pruebas repetidas puede resultar útil en el arsenal diagnóstico, en concreto en hemorragias intermitentes. De forma parecida, la capsuloendoscopia también puede descubrir lesiones hemorrágicas en el colon preparado.

Tratamiento quirúrgico La inestabilidad hemodinámica persistente a pesar de los intentos de reanimación o la administración de más de 4 unidades de sangre en 24 h o más de 10 unidades de sangre durante la estancia hospitalaria se consideran indicaciones de cirugía. La detección preoperatoria de la lesión responsable resulta de especial importancia en la HDB porque, sin localización, la cirugía empírica de la HDB sin localizar consiste en una colectomía abdominal total e ileostomía terminal. Los datos en apoyo de esta práctica de «colectomía subtotal ciega» son limitados y se basan en la elevada tasa de recidiva hemorrágica con la resección segmentaria (18 frente al 4% con la colectomía abdominal total) y se asocian con una mortalidad del 20 al 30% en el ámbito de urgencias. En el paciente inestable con elevadas necesidades transfusionales, debe evitarse la anastomosis intestinal por la mortalidad atribuida a una fuga anastomótica.42,43 Cuando la estabilidad hemodinámica lo permite, en situaciones sospechosas de cáncer es importante el estudio de una resección oncológica. Una estrategia terapéutica alternativa en el paciente moribundo es una operación de control de daños con tratamiento definitivo diferido para ayudar a la fisiología del paciente a «luchar otro día».

Causas específicas de hemorragia de la porción baja del tubo digestivo Divertículos En EE. UU., los divertículos son la causa más frecuente de una HDB importante. Entre todos los pacientes que padecen divertículos de

colon, del 3 al 15% presentarán una hemorragia.39 La incidencia de divertículos aumenta con la edad, con un 20% a los 40 años que se incrementa al 60% y más allá a los 60.44 En el pasado, se pensaba que los divertículos eran infrecuentes en pacientes menores de 40 años, pero ahora es un diagnóstico cada vez más habitual en este grupo de edad. Los divertículos se forman en puntos de debilidad de la pared intestinal, donde los vasos rectos penetran en la capa de músculo circular. A medida que la cúpula del divertículo se expande, el vaso penetrante es estirado y experimenta cambios que pueden provocar la rotura del vaso y una hemorragia. En los países occidentales, la enfermedad del colon descendente es mucho más frecuente que la enfermedad del colon ascendente; sin embargo, la enfermedad de este último es responsable de más del 50% de la hemorragia diverticular importante. De los que sangran, en más del 75% de los casos la hemorragia se detiene de forma espontánea, aunque aproximadamente en el 10% de los casos aparecerá una recidiva hemorrágica en 1 año y casi en el 50% en 10 años.44 La colonoscopia es la mejor modalidad de diagnóstico y tratamiento. Las opciones de tratamiento endoscópico son parecidas a las de la EUP y consisten en inyección, coagulación térmica, coagulación con plasma de argón, grapas mecánicas y pegamento de fibrina. El uso de grapas ofrece la ventaja añadida de que pueden señalar el sitio de la hemorragia si fuera preciso una nueva intervención. Un vaso que sangra de manera activa o los signos de una hemorragia reciente deben motivar el tratamiento. Como en la HDA, la monoterapia con inyección de adrenalina siempre debería combinarse con otra modalidad. El divertículo hemorrágico debería marcarse con un tatuaje si no se colocó una grapa. Con la hemorragia recurrente, se puede repetir la colonoscopia o se puede realizar una arteriografía mesentérica. Si la colonoscopia no puede aislar o visualizar la hemorragia o existe una hemorragia recurrente, se puede plantear una arteriografía con cateterismo y embolización superselectivos. Para ayudar a localizar el sitio de la hemorragia se puede usar una grapa que se coloca durante la colonoscopia. La intervención quirúrgica debería considerarse un último recurso cuando todas las demás opciones terapéuticas han fracasado y el paciente permanece hemodinámicamente inestable a pesar de una reanimación intensiva. La resección de colon nunca debería realizarse únicamente por sospecha clínica. Se debe realizar algún tipo de localización para descartar una hemorragia de la porción alta y del intestino delgado y asegurar que se reseque la lesión hemorrágica. La colectomía abdominal total ciega por hemorragia digestiva conlleva una elevada morbimortalidad y no elimina por completo el riesgo de recidiva hemorrágica, que es aproximadamente del 4%. Si se detecta una hemorragia en una porción específica del colon se puede practicar una resección segmentaria, aunque conlleva un mayor riesgo de hemorragia recurrente (es decir, aproximadamente del 18%) en comparación con la colectomía abdominal total.43

Colitis La inflamación del colon puede ser consecuencia de múltiples procesos patológicos, como EII, colitis infecciosa, proctitis por irradiación después del tratamiento de neoplasias malignas pélvicas e isquemia. La colitis ulcerosa (CU) tiene muchas más probabilidades que la enfermedad de Crohn de manifestarse con una HD. La mayoría de los pacientes con CU y alrededor de un tercio de los pacientes con enfermedad de Crohn sufrirán una hemorragia franca en algún momento de la evolución de su enfermedad.45 Una hemorragia aguda grave de cualquiera de las formas de EII es poco frecuente. La CU es una enfermedad de las mucosas que comienza en el recto y puede avanzar en sentido proximal para, en ocasiones, afectar a todo el colon. Los pacientes suelen presentar diarrea que puede ser hemorrágica. La inflamación rectal provoca pequeñas deposiciones frecuentes de hasta 20 veces/día, habitualmente acompañadas de dolor abdominal de tipo cólico y tenesmo rectal. El diagnóstico se realiza mediante una anamnesis detallada y una colonos-

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47  Hemorragia digestiva aguda copia con biopsia. La base del tratamiento son el alivio sintomático con esteroides, compuestos de ácido 5-aminosalicílico, inmunomoduladores, productos biológicos y antibióticos si están indicados. La hemorragia grave por CU es poco habitual. Casi siempre la hemorragia será debida a una colitis difusa sin lesiones diferenciadas susceptibles de tratamiento endoscópico. En ocasiones, es necesario un tratamiento quirúrgico urgente debido a la hemorragia continua, pero con mayor frecuencia está indicada debido a otras complicaciones de la CU, como megacolon tóxico o síntomas resistentes al tratamiento farmacológico. La enfermedad de Crohn se asocia más habitualmente con diarrea con sangre oculta en heces y heces mucosas sin sangre macroscópica. Puede afectar a cualquier porción del tubo digestivo y se caracteriza por lesiones salteadas, engrosamiento transmural e inflamación de la pared intestinal y granulomas. El diagnóstico se realiza mediante endoscopia, biopsia y pruebas de contraste. El tratamiento farmacológico consta de esteroides, compuestos de ácido 5-aminosalicílico, antibióticos, inmunomoduladores y productos biológicos. Al igual que en la CU, en la enfermedad de Crohn es infrecuente la hemorragia importante que requiere una intervención. Por el contrario, es más probable que la enfermedad de Crohn presente lesiones diferenciadas que pueden ser sometidas a una intervención endoscópica o angiográfica, habitualmente en forma de una úlcera que ha erosionado un vaso. Estas úlceras pueden aparecer en cualquier parte de las porciones alta o baja del tubo digestivo, incluido el intestino delgado.45 Los pacientes con enfermedad de larga duración pueden presentar estenosis que impiden el paso de un endoscopio.

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Angiodisplasia/malformación arteriovenosa Las angiodisplasias del intestino también se conocen como malformaciones arteriovenosas, angiectasias y ectasia vascular. Se cree que son lesiones degenerativas adquiridas secundarias a la dilatación progresiva de los vasos sanguíneos submucosos normales debido a una obstrucción venosa y son distintas de las malformaciones arteriovenosas congénitas verdaderas. Se pueden encontrar en cualquier parte del tubo digestivo, aunque por lo general aparecen en el ciego y, por lo tanto, es aquí donde con mayor frecuencia provocan hemorragias. Su prevalencia aumenta con la edad y se asocian con estenosis aórtica e insuficiencia renal. No existe predilección de sexo. La presentación es parecida a la de la hemorragia diverticular en que es indolora, habitualmente autolimitada e intermitente. A diferencia de la hemorragia diverticular, esta tiende a ser una hemorragia venosa, por lo que es menos brusca y, a menudo, inadvertida y se manifestará más a menudo como una hemorragia crónica. Sin embargo, la hemorragia puede ser importante hasta en un 15% de los casos. El diagnóstico se realiza mediante colonoscopia o arteriografía. La TC está emergiendo como otra modalidad fiable para el diagnóstico. En la colonoscopia, aparecen como lesiones estrelladas planas, de color rojo brillante, con un borde circundante de mucosa pálida. La arteriografía muestra venas dilatadas que se vacían lentamente y, a veces, un llenado venoso precoz. Las lesiones descubiertas de forma casual no requieren ningún tratamiento adicional. Cuando se trata con endoscopia, el tratamiento térmico sin contacto con coagulación con plasma de argón es el método preferido. Para la hemostasia también se pueden utilizar técnicas angiográficas. Si la hemorragia ha sido localizada y estos intentos de hemostasia fracasan o la hemorragia recidiva, la resección segmentaria del colon, más habitualmente una colectomía derecha, también resulta eficaz.

Neoplasias El cáncer de colon es una causa infrecuente de HDB importante, pero es fundamental descartar la posibilidad de una neoplasia maligna de colon en cualquier paciente con una HDB o anemia ferropénica. La hemorragia suele ser indolora, intermitente y lenta. La colonoscopia es el método de referencia para el diagnóstico, excepto en casos de hemorragia masiva, en los que puede ser necesaria una ATC, una arteriografía o una intervención quirúrgica de urgencia.

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Otra causa neoplásica de hemorragia es un GIST. Los GIST son el sarcoma de partes blandas más frecuente en el tubo digestivo, con hemorragia evidente en el 20 al 30% de los casos. Los GIST tienden a presentarse con mayor frecuencia en el estómago y el intestino delgado, pero también pueden afectar al colon. La erosión en un vaso sanguíneo o la alteración del riego sanguíneo de la mucosa por el crecimiento tumoral local provoca una hemorragia. La endoscopia es la mejor herramienta diagnóstica. Para abordar esta fuente se necesita una resección oncológica según el riesgo maligno del tumor. Los tumores del intestino delgado no son habituales, pero pueden ser una fuente de HD oculta o franca. Normalmente, los tumores del intestino delgado se diagnostican mediante un tránsito del intestino delgado con contraste o una TC helicoidal. El tratamiento supone la resección quirúrgica. Los pólipos intestinales son fuentes poco habituales de hemorragia y, con mayor frecuencia, se presentan como una hemorragia yatrógena tras una polipectomía. En la población pediátrica, constituyen la segunda causa más frecuente de hemorragia. Si la hemorragia es atribuible a un pólipo, habitualmente se puede tratar con tratamiento endoscópico.

Isquemia El flujo sanguíneo insuficiente al tubo intestinal puede deberse a un shock cardiógeno o estados de bajo flujo, enfermedad vascular mesentérica o desviación del flujo de la circulación visceral (embolia, vasopresores, cirugía vascular). En cualquier paciente con hemorragia con antecedentes personales de enfermedad cardiovascular, vasculopatía periférica o vasculitis se debería plantear la isquemia mesentérica. Además, el diagnóstico debería ser tenido en cuenta en cualquier paciente con cirugía vascular abdominal reciente, estado de shock o hipercoagulabilidad o con vasopresores en dosis altas. La isquemia aguda del colon es la forma más frecuente de isquemia mesentérica. Tiende a aparecer en las áreas marginales del ángulo esplénico y el colon rectosigmoideo, pero puede aparecer en el colon ascendente hasta en el 40% de los pacientes. Los pacientes presentan un característico «dolor desproporcionado a la exploración» y diarrea que, a menudo, se acompaña de sangre oculta en heces o heces hemorrágicas debido a la degradación de la mucosa. La TC puede mostrar un engrosamiento de la pared intestinal, neumatosis o signos más sutiles de vasculopatía, como calcificación de la salida de la vasculatura mesentérica. Por lo general, el diagnóstico se confirma con una fibroendoscopia, que muestra una mucosa anómala. El tratamiento es sintomático y consiste en reposo intestinal, antibióticos i.v., apoyo de la presión arterial y corrección del estado de bajo flujo. En el 85% de los casos, la isquemia es autolimitada y se resuelve sin incidencias, aunque algunos pacientes presentan una estenosis tardía del colon. En el otro 15% de los casos, está indicada la cirugía por isquemia y gangrena progresiva. Una leucocitosis pronunciada, fiebre, reanimación continua, acidosis láctica o dolor intenso indican una isquemia en curso y la probable necesidad de resección quirúrgica y creación de una ostomía terminal.46

Infecciosa La colitis infecciosa puede manifestarse con una hemorragia. La anamnesis, las pruebas analíticas y los datos del cultivo pueden informar acerca del diagnóstico. Los dos microorganismos más destacados que pueden provocar una HDB son Clostridium difficile y citomegalovirus. La colitis por C. difficile presupone la proliferación de una bacteria clostridial patógena que prospera después de la alteración de la microflora intestinal normal tras el uso de antibióticos. Las deposiciones explosivas, voluminosas y, a veces, hemorrágicas pueden ser consecuencia de casos graves con formación asociada de esfacelos mucosos. A menudo se observa una leucocitosis intensa, así como un olor fétido característico. El tratamiento consiste en suspender los antibióticos, tratamiento sintomático y tomar metronidazol por vía oral o i.v., vancomicina oral o fidaxomicina.

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Debería sospecharse una colitis por citomegalovirus en cualquier paciente inmunodeprimido que presente diarrea hemorrágica. La endoscopia con biopsia confirma el diagnóstico; el tratamiento consiste en ganciclovir i.v.

Divertículos Los divertículos de Meckel son restos congénitos del conducto vitelino que pueden contener ya sea tejido ectópico gástrico o pancreático. La hemorragia se produce por la úlcera del tejido ileal vecino debido a la irritación de un foco activo de la mucosa gástrica. La hemorragia suele ser una HDB indolora. El diagnóstico se puede realizar con estudios con cápsula, TC o con una arteriografía en el contexto de una hemorragia activa. Los hallazgos arteriográficos, además de la hemorragia, pueden incluir la presencia de la arteria vitelina, una rama de la arteria mesentérica superior que es patognomónica. Una exploración de un divertículo de Meckel, realizada mediante la administración de pertecnetato de 99mTc, puede demostrar una mucosa gástrica ectópica que se puede localizar con una gammagrafía. El tratamiento definitivo consiste en la resección quirúrgica del segmento con cuidado para incorporar el tejido ileal ulcerado, normalmente en la pared intestinal de enfrente del divertículo.47 Los divertículos del intestino delgado también son, en ocasiones, fuente de hemorragia que, a menudo, es inadvertida. El diagnóstico puede sospecharse según un antecedente de divertículos conocidos de intestino delgado, capsuloendoscopia o arteriografía. El tratamiento definitivo consiste en la resección quirúrgica.

Radioterapia El uso de radiación para tratar cánceres pélvicos puede asociarse con complicaciones relacionadas con hemorragias. La hemorragia por enteritis y, más a menudo, proctitis complica del 1 al 5% de los pacientes tratados. La hemorragia es consecuencia de cambios en las mucosas que, en la endoscopia, muestran friabilidad, angiectasias y úlceras. La American Society of Colon and Rectal Surgeons ha publicado directrices para el tratamiento, que incluyen recomendaciones sólidas para el tratamiento con formalina del 4 al 10%, enemas de sucralfato y oxígeno hiperbárico. Además, se recomienda el tratamiento endoscópico con coagulación con argón como un tratamiento eficaz, pero se asocia con la formación de fístulas y estenosis en el 3% de los pacientes.48

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CAPÍTULO

48

Obesidad mórbida William O. Richards, Leena Khaitan, Alfonso Torquati ÍNDICE DEL CAPÍTULO Obesidad: la magnitud del problema Fisiopatología y problemas médicos asociados Tratamiento farmacológico frente al quirúrgico Cirugía metabólica frente a tratamiento farmacológico de la diabetes Mecanismo de acción de la cirugía bariátrica El eje endocrino enteroencefálico Eje endocrino enteroinsular Evaluación y selección preoperatorias Requisitos de selección Evaluación y preparación preoperatorias bariátricas generales Evaluación de enfermedades concomitantes específicas Equipo especial Técnicas quirúrgicas Banda gástrica ajustable laparoscópica Derivación gástrica en Y de Roux Derivación biliopancreática Cruce duodenal Gastrectomía vertical laparoscópica Asistencia y seguimiento postoperatorios Banda gástrica ajustable laparoscópica

Derivación gástrica en Y de Roux, derivación biliopancreática, cruce duodenal y gastrectomía vertical laparoscópica Resultados de la cirugía bariátrica Banda gástrica ajustable laparoscópica Derivación gástrica en Y de Roux Derivación biliopancreática y cruce duodenal Complicaciones de la cirugía bariátrica Banda gástrica ajustable laparoscópica Derivación gástrica en Y de Roux Derivación biliopancreática y cruce duodenal Gastrectomía vertical laparoscópica Cirugía de reintervención Intervenciones endoscópicas en cirugía bariátrica Uso preoperatorio de la endoscopia Endoscopia intraoperatoria Endoscopia postoperatoria Técnicas bariátricas endoscópicas primarias Controversias en cirugía bariátrica Conclusión

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La epidemia de obesidad en EE. UU. continúa hasta el punto en que casi el 40% de la población adulta de EE. UU. es obesa y la prevalencia de la obesidad en adolescentes ha aumentado al 18,5% en la más reciente National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). El porcentaje de adultos obesos (IMC > 30) en EE. UU. aumentó 16 puntos porcentuales entre 1980 y 2000, y se incrementó en otros 9 puntos porcentuales entre 2000 y 2016.1 También existen diferencias importantes en la prevalencia de la obesidad en adultos por sexo, raza y origen hispano. Los asiáticos de origen no hispano (12,7%) presentaron tasas de obesidad considerablemente más bajas que todas las demás razas y grupos de origen no hispano. Los blancos de origen no hispano (37,9%) presentaron una menor prevalencia de obesidad que los negros de origen no hispano (46,8%) y los adultos hispanos (47%). Los hombres hispanos (43,1%) presentaron una mayor prevalencia de obesidad en comparación con los asiáticos de origen no hispano (10,1%) y los hombres negros de origen no hispano (36,9%).1 A nivel internacional, de 1975 a 2016, se ha producido una tendencia de aumento de la obesidad en niños y adolescentes (de 5 a 19 años) en la mayoría de las regiones del mundo. La tasa de incremento del IMC ha disminuido en la mayoría de los países de ingresos altos desde 2000, aunque se ha mantenido en un nivel alto. Sin embargo, la tasa de aumento del IMC se ha acelerado en Asia oriental, meridional y sudoriental y se espera que, para 2022, supere la de los niños con peso insuficiente de moderado a grave en esas zonas. Varios países (Nauru, Islas Cook,

OBESIDAD: LA MAGNITUD DEL PROBLEMA Hasta hace muy poco, no se reconocía la obesidad como una enfermedad, lo que frustraba la capacidad de los médicos para ser compensados por el tratamiento que proporcionaban y para tratar el problema de salud de manera eficaz. La American Medical Association (AMA) reconoció oficialmente la obesidad como una enfermedad en 2013, y en 2014 votó para aprobar la resolución «que nuestra AMA defiende el acceso de los pacientes a la atención continua completa de las modalidades de tratamiento de la obesidad basadas en la evidencia (incluidas las intervenciones quirúrgicas)». La obesidad mórbida se define como pesar 45 kg por encima del peso corporal ideal, el doble del peso corporal ideal o el índice de masa corporal (IMC; medido como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados) de 40 kg/m2. La última definición es más aceptada a nivel internacional y, básicamente, ha sustituido a las anteriores para todos los fines prácticos y científicos. Una conferencia de consenso de los National Institutes of Health (NIH) en 1991 señaló que el término obesidad severa es más apropiado para definir a las personas de tal volumen. Este término se usa indistintamente con obesidad mórbida en el resto de este capítulo. © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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Palau, Niue, Samoa Americana) superaron a EE. UU. en la prevalencia de obesidad, mientras que la obesidad fue de más del 20% o superior en EE. UU., Polinesia, Micronesia, Oriente Medio y África del Norte.2 La prevalencia de adultos con obesidad mórbida (IMC > 40) ha aumentado al 6,3% de la población adulta de EE. UU. y es la segunda causa principal de muerte evitable en ese país. La obesidad mórbida ocupa el segundo lugar después del tabaquismo en la lista de factores evitables responsables del aumento de los costes sanitarios. Es un pensamiento aleccionador darse cuenta de que un hombre de 40 años con obesidad mórbida presenta una reducción del 12,4% en la esperanza de vida, o 9,1 años de vida perdidos, en comparación con un hombre de peso normal. Además, el coste asistencial es asombroso y puede llegar al 9% de los gastos médicos anuales o más de 120 mil millones de euros por año. Parece existir una heterogeneidad poblacional importante entre el IMC y la mortalidad que se ve atenuada por el aumento de la edad de la persona. La mortalidad también aumenta notablemente incluso para las personas con incrementos mínimos en el IMC superiores a 30,0. Por lo tanto, parece que la edad, el sexo, la raza y el nivel de ingresos desempeñan un papel en la aparición de la obesidad y la mortalidad relacionada con la obesidad.2

FISIOPATOLOGÍA Y PROBLEMAS MÉDICOS ASOCIADOS La fisiopatología de la obesidad severa es multifactorial y tiene como base cierta predisposición genética para la obesidad. Existe una clara predisposición familiar y es infrecuente que solo un miembro de una familia presente una obesidad severa. Los científicos han descubierto genes específicos que se asocian con la obesidad, como el gen FTO (relacionado con la masa grasa y la obesidad) que desempeña un papel en el control de la conducta alimentaria y el gasto calórico, y el gen de deficiencia de MC4R (receptor de melanocortina 4), que se asocia con obesidad, mayor masa grasa y resistencia a la insulina.3 Las mutaciones monogénicas que producen obesidad son infrecuentes y se expresan durante la segunda infancia (tabla 48.1). La etiología monogénica más frecuente de la obesidad severa es el MC4R, que provoca efectos inhibidores del apetito (anorexígenos) sobre el hipotálamo en la regulación de la homeostasis energética. 3 Estudios recientes han señalado que los cilios de las neuronas MC4R en el hipotálamo es la vía más frecuente que subyace a las causas genéticas de la obesidad humana (v. tabla 48.1).3 Otra teoría señala que las bacterias del intestino, conocidas como el microbioma, desempeñan un papel esencial en el metabolismo y el sistema inmunitario. La simple administración de un tratamiento antibiótico por debajo del nivel terapéutico a ratones durante 4 semanas aumenta la adiposidad, las concentraciones plasmáticas de insulina, leptina y triglicéridos cuando los ratones son alimentados posteriormente con una dieta hiperlipídica. La predilección por la obesidad es transferible a otros ratones cuando las bacterias intestinales seleccionadas con penicilina en dosis bajas son transferidas a huéspedes sin gérmenes, determinando de este modo que es la acción de las bacterias intestinales alteradas, no los antibióticos, lo que provoca la obesidad.4 Estudios recientes han demostrado que el ritmo circadiano del microbioma

intestinal se ve alterado por las diferencias en el estilo de vida en los países desarrollados (trabajo por turnos o desfase horario), lo que provoca la aparición de una alteración de la comunidad microbiana, predisponiendo de este modo al hospedador a la obesidad y a la intolerancia a la glucosa. Otros estudios han demostrado que la degradación de los flavonoides de la alimentación a través del microbioma alterado ocasiona una disminución del gasto calórico, lo que conduce a la obesidad. Es fascinante plantear la hipótesis de que la actual epidemia de obesidad se relaciona con cambios en el microbioma generados por los cambios en el estilo de vida y el mayor uso de antibióticos en la infancia que se observa en personas que viven en países desarrollados. Aunque no existe una respuesta definitiva a la fisiopatología de la obesidad severa, está claro que una persona con obesidad de este tipo tiene, en general, un hambre persistente que no se sacia con cantidades de alimentos que satisfacen a las personas que no presentan obesidad. Esta falta de saciedad o mantenimiento del hambre con los correspondientes aumentos en el consumo calórico puede ser el factor único más importante en el proceso. Parecen existir diferencias fundamentales en el control hormonal de la saciedad y el apetito de la alimentación que han generado la epidemia actual. Se supone que esto ocurre cuando el «punto de ajuste» de energía del cerebro se eleva para aumentar el consumo calórico, mediante la modulación del apetito de la persona. Sabemos que las hormonas, los péptidos y las aferencias vagales al cerebro ejercen una gran influencia sobre la saciedad, el apetito y el consumo calórico. La grelina, la única hormona intestinal orexígena conocida, también se conoce como la hormona del hambre y es segregada por las células P/D1 del fundus gástrico. La grelina estimula la liberación de diferentes neuropéptidos, como el neuropéptido Y (NPY) y la hormona del crecimiento, desde el hipotálamo, lo que genera un estado orexígeno o de mayor apetito.5 Las concentraciones elevadas de grelina producen un aumento de la ingesta de alimentos y aparecen mayores concentraciones de grelina en personas después de dietas hipocalóricas, lo que indica que un posible mecanismo para el fracaso de la mayoría de las dietas después de 6 meses es el aumento de la hormona del apetito grelina. Un concepto en evolución es que el medio ambiente provoca un cambio hereditario en la función de los genes sin modificación de las secuencias de ADN denominadas interacciones gen-medio ambiente. Los cambios en el epigenoma conducen a la aparición de obesidad y son mucho más habituales que las formas monogénicas o sindrómicas de la obesidad.5 La obesidad mórbida es una enfermedad metabólica asociada a numerosos problemas médicos, algunos de los cuales son prácticamente desconocidos en ausencia de obesidad. El cuadro 48.1 enumera los más frecuentes. Estos problemas deben ser considerados con cuidado cuando se está contemplando la posibilidad de ofrecer a un paciente una cirugía bariátrica. El problema más frecuente es la combinación de reumatismo articular y artrosis, presente en al menos el 50% de los pacientes que buscan cirugía por obesidad severa. La incidencia de apneas del sueño es alta. El asma está presente en más del 25%, la hipertensión en más del 30%, la diabetes en más del 20% y el reflujo gastroesofágico en el 20 al 30% de los pacientes. La incidencia de estos problemas de salud aumenta con la edad y la gravedad y duración de la obesidad severa.

TABLA 48.1  Mutaciones asociadas con la obesidad GEN

EFECTO

ACCIÓN SOBRE

HERENCIA

RELACIONADO CON

Leptina/receptor de leptina Receptor de grelina Receptor de melanocortina 4 Proopiomelanocortina (POMC)

Orexígeno Orexígeno Anorexígeno Anorexígeno

Autosómica recesiva Autosómica recesiva Autosómica dominante Autosómica recesiva

Neuropéptido Y (NPY)

Orexígeno

Hipotálamo Hipotálamo Hipotálamo Receptor de melanocortina 4 en el hipotálamo Hipotálamo

Obesidad severa en la infancia Baja estatura y obesidad Mayor masa grasa, resistencia a la insulina Obesidad severa de inicio temprano a la edad de 1 año y alimentación excesiva producida por un hambre insaciable Hipertensión, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos, mayor consumo de alimentos y hambre

Autosómica recesiva

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48  Obesidad mórbida CUADRO 48.1  Enfermedades asociadas

con obesidad severa

Cardiovasculares Hipertensión. Infarto de miocardio como causa de muerte súbita de origen cardíaco. Miocardiopatía. Enfermedad por insuficiencia venosa. Trombosis venosa profunda. Hipertensión pulmonar. Insuficiencia cardíaca derecha. Pulmonares Apnea obstructiva del sueño. Síndrome de hipoventilación de la obesidad. Asma. Metabólicas Síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, resis­ tencia a la insulina). Diabetes tipo 2. Hiperlipidemia. Hipercolesterolemia. Esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) o esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). Gastrointestinales Enfermedad por reflujo gastroesofágico. Colelitiasis. Osteomusculares Artropatía degenerativa. Discopatía lumbar. Artrosis. Eventraciones. Genitourinarias Incontinencia urinaria de esfuerzo. Insuficiencia renal terminal (secundaria a diabetes e hipertensión). Ginecológicas Trastornos menstruales. Piel/sistema tegumentario Micosis. Forúnculos, abscesos.

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Oncológicas Cáncer de tiroides, próstata, esófago, riñón, estómago, colon, recto, vesícula biliar, páncreas, cánceres femeninos de mama, ovarios, cuello uterino y endometrio. Neurológicas/psiquiátricas Seudotumor cerebral. Depresión. Baja autoestima. Accidente cerebrovascular. Sociales Antecedente de malos tratos físicos. Antecedente de abuso sexual. Discriminación laboral. Discriminación social.

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El síndrome metabólico lo constituyen la diabetes mellitus tipo 2 (resistencia a la insulina), la dislipidemia y la hipertensión. Los pacientes con este conjunto de problemas son obesos, siendo la obesidad troncular la principal característica esencial (perímetro abdominal > 89 cm en las mujeres o > 101 cm en los hombres). El síndrome se caracteriza por una alteración de la captación hepática de insulina, hiperinsulinemia sistémica y resistencia tisular a la insulina. Los pacientes con síndrome metabólico corren un elevado riesgo de muerte cardiovascular temprana. Se ha demostrado que la obesidad aumenta el riesgo de padecer un cáncer de tiroides, colon, recto, esófago, estómago, riñón, próstata, vesícula biliar, páncreas, mama (posmenopáusica), endometrio, ovarios y cuello uterino.5 Existen varios mecanismos que pueden ser responsables del mayor riesgo de cáncer. La obesidad aumenta la inflamación crónica, que se relaciona con la aparición de un adenocarcinoma esofágico mediante la inflamación crónica de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). La grasa produce concentraciones excesivas de estrógenos, que se relacionan con un mayor riesgo de cáncer endometrial, ovárico y de mama posmenopáusico. Se propone como hipótesis que el aumento de las concentraciones de insulina y factor de crecimiento insulinoide 1 está relacionado con la aparición de cáncer de colon, próstata, riñón, endometrio y mama posmenopáusico.5 En el cuadro 48.1 no se enumeran los problemas sociales discriminatorios asociados a los que se enfrentan las personas con obesidad severa. Las instalaciones públicas en relación con los asientos, entradas y aseos a menudo hacen que el acceso a actos celebrados en tales entornos no esté disponible para una persona con obesidad severa. Viajar en transporte público a veces resulta difícil, si no imposible. Para estas personas existe una clara discriminación laboral. Por último, la combinación de baja autoestima, un antecedente frecuente de abuso sexual o malos tratos físicos y estas dificultades sociales se unen para generar una incidencia muy alta de depresión en la población de pacientes con obesidad mórbida.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO FRENTE AL QUIRÚRGICO El tratamiento farmacológico de la obesidad severa tiene un éxito limitado a corto plazo y casi inexistente a largo plazo. Una vez que padece una obesidad severa, la probabilidad de que una persona pierda suficiente peso solo con medidas alimentarias y permanezca en un IMC por debajo de 35 kg/m2 se estima en el 3% o menos. La conferencia de consenso de los NIH reconoció que, para esta población de pacientes, el tratamiento farmacológico ha resultado, en gran medida, insatisfactorio en el abordaje del problema. Una revisión de los ensayos clínicos de intervenciones en el estilo de vida para prevención de la obesidad demostró que la mayoría de los ensayos resultaron completamente ineficaces, y los pocos que fueron ligeramente eficaces tuvieron un efecto sumamente pequeño sobre el IMC. Una de las noticias más relevantes de la medicina moderna ha sido la absoluta superioridad de la cirugía bariátrica sobre el tratamiento farmacológico para el tratamiento de la obesidad mórbida y sus enfermedades concomitantes. Múltiples ensayos de seguimiento a largo plazo que comparan a diabéticos con obesidad mórbida que fueron sometidos a cirugía bariátrica con aquellos que no lo fueron han demostrado una disminución de la mortalidad a largo plazo tras la cirugía bariátrica como se muestra en la tabla 48.2. El estudio Swedish Obese Subjects (SOS) es el primer ensayo comparativo prospectivo que proporciona datos a largo plazo sobre los efectos de la cirugía bariátrica sobre la diabetes, los problemas cardiovasculares, el cáncer y la mortalidad general. En el estudio participaron 2.010 pacientes sometidos a cirugía bariátrica (derivación gástrica, 13%; banda gástrica, 19%; gastroplastia vertical anillada, 68%) y 2.037 controles emparejados que recibieron tratamiento farmacológico habitual y observaron a los pacientes durante 10 a 20 años. El estudio SOS pudo obtener un seguimiento del 98,9% de los participantes y, a los 15

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TABLA 48.2  Resultados de la cirugía bariátrica en comparación con los controles

con tratamiento farmacológico TASA DE MORTALIDAD QUIRÚRGICA

TASA DE MORTALIDAD FARMACOLÓGICA

RAZÓN DE POSIBILIDADES O COCIENTE DE RIESGOS INMEDIATOS DE REDUCCIÓN QUIRÚRGICA DE LA MORTALIDAD

Swedish Obesity Study6

5,0%

6,3%

CRI 0,71

Adams7

2,7%

4,1%

CRI 0,63

DGYR de Guidry frente a controles emparejados por propensión9 Arteburn8

6,5%

12,7%

Razón de posibilidades 0,48

13,8%

23,9%

CRI 0,47

Kauppilia10

3,6%

15,2%

CRI 0,74

ESTUDIO

NOTAS Ensayo prospectivo de 2.010 pacientes sometidos a cirugía bariátrica y 2.037 pacientes emparejados de control, seguimiento de 15 años Cohorte emparejada retrospectiva de 7.925 DGYR y 7.925 pacientes de control con obesidad severa, seguimiento medio de 7,1 años Cohorte emparejada retrospectiva de 401 DGYR y 401 pacientes emparejados de control, seguimiento de 10 años Cohorte multicéntrica de Veterans Affairs de 2.500 pacientes sometidos a cirugía bariátrica y 7.462 pacientes emparejados de control, seguimiento de 10 años 5 países nórdicos, estudio poblacional de 49.977 pacientes sometidos a cirugía bariátrica y 494.842 que no fueron sometidos a cirugía, seguimiento de 15 años

CRI, cociente de riesgos inmediatos; DGYR, derivación gástrica en Y de Roux.

FIGURA 48.1  Pérdida de peso de los pacientes de control y quirúrgicos del estudio Swedish Obese Subjects. (Tomado de Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish Obese Subjects. N Engl J Med. 2007;357:741-752.)

años después del inicio, encontró que los pacientes quirúrgicos habían perdido el 18% de su peso corporal, mientras que el grupo de control solo presentaba una pérdida de peso del 1% a los 15 años. El adelgazamiento mantenido a largo plazo y la reducción de las enfermedades asociadas tras la cirugía bariátrica dieron como resultado una reducción del 29% en la mortalidad en los pacientes sometidos a cirugía bariátrica (cociente de riesgos instantáneos [CRI] ajustado, 0,71; intervalo de confianza del 95%, 0,54-0,92; P = 0,01), como se muestra en la figura 48.1. La causa más habitual de muerte en el estudio SOS fue el cáncer (47 casos en el grupo de control y 29 en el grupo de cirugía). La incidencia de infarto de miocardio se redujo considerablemente en el grupo de cirugía en comparación con el grupo de control (CRI,

0,56), y el grupo de cirugía presentó un menor número de accidentes cardiovasculares por primera vez (CRI, 0,67) en comparación con el grupo de control. Lo más sorprendente fue que el ensayo SOS mostró una disminución del 80% en la mortalidad anual de los diabéticos en el grupo de cirugía bariátrica en comparación con los pacientes de control emparejados (9% de mortalidad en el grupo de cirugía frente al 28% de mortalidad en un grupo de control).6 Como se puede ver en la tabla 48.2, existen múltiples estudios con seguimiento a largo plazo que comparan la cirugía bariátrica con grupos de control emparejados y encontraron que los grupos quirúrgicos presentan una ventaja de supervivencia importante (todas las causas, cáncer, cardiovascular), asociada con una mejoría en la diabetes, la apnea obstructiva del sueño, la dislipidemia y la hipertensión. 6-10 Estos estudios ofrecen datos convincentes de que la cirugía bariátrica proporciona un adelgazamiento a largo plazo, una resolución de las enfermedades concomitantes y una mejoría en la mortalidad. Si bien el estudio SOS encontró una mejora en la mortalidad por todas las causas después de 10 años de seguimiento, la mayoría de las intervenciones realizadas fueron gastroplastia vertical, aunque la derivación gástrica en Y de Roux (DGYR), una técnica mucho más eficaz, constituyó solo el 13% de los casos.6 Dado que la DGYR es una intervención más eficaz, no es sorprendente que los estudios de Adams7 y Guidry,9 que compararon la DGYR con el tratamiento farmacológico, mostraran diferencias de mortalidad convincentes tan pronto como 3 a 5 años después de la cirugía, mucho antes que el Swedish Obesity Study.6 De modo parecido, Kauppila10 estudió a 49.977 pacientes sometidos a cirugía bariátrica, de los cuales la DGYR constituyó el 73,4% de las intervenciones quirúrgicas, y comparó con una cohorte de personas obesas en cinco países nórdicos y encontró que la mortalidad por todas las causas se redujo en 4 años y mejoró aún más 15 años después. Además, en el estudio de Adams, la mortalidad durante el primer año fue igual en los grupos de cirugía y control (0,53 frente a 0,52%, respectivamente).7 El estudio de Arterburn8 se llevó a cabo en los hospitales de Veterans Affairs (VA) de EE. UU., por lo que tuvo un predominio de hombres (74%) a diferencia de todos los otros ensayos publicados que

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48  Obesidad mórbida TABLA 48.3  Cambio medio ajustado

desde el inicio a los 12 años tras la DGYR en el estudio de Utah11  

DGYR

GRUPO DE CONTROL 1

GRUPO DE CONTROL 2

Pérdida de peso Índice de masa corporal Glucosa, mg/dl Presión arterial sistólica Colesterol LDL Colesterol HDL Triglicéridos

−26,9% −11,5 −8,0 +0,1 −11,0 +12,9 −62,8

−2,0% +0,1 +14,4 +10,1 +19,3 −2,3 +11,2

0,0% +1,2 +10,5 +8,3 +16,5 −3,3 +11,7

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DGYR, derivación gástrica en Y de Roux; HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de baja densidad.

tenían una mayoría de pacientes del sexo femenino, pero también descubrió una reducción en la mortalidad por todas las causas a los 5 años. El estudio de VA también es notable por la mayor tasa de mortalidad en el primer año en el período de 2000 a 2005 (CRI, 1,66) que en el período de 2006 a 2011 (CRI, 0,88), lo que apunta a las mejoras en la asistencia quirúrgica que se produjeron durante este período. A pesar de la tasa de mortalidad más alta en el primer año, la tasa de mortalidad por todas las causas fue menor para los pacientes de cirugía que para el grupo tratado con fármacos después de 5 a 14 años (CRI, 0,47).8 Adams et al.11 han actualizado recientemente los resultados del ensayo publicado en 2007 con resultados medidos 12 años después de la derivación gástrica (N = 418) en comparación con 417 pacientes emparejados que buscaron, pero no fueron sometidos a cirugía, y 321 pacientes que fueron emparejados, pero nunca buscaron ser sometidos a cirugía. Las mejoras en el peso y las enfermedades concomitantes continuaron 12 años después de la DGYR, como se ve en la tabla 48.3. Los datos de múltiples estudios que comparan el tratamiento farmacológico con el quirúrgico apoyan claramente que la cirugía bariátrica reduce la mortalidad a largo plazo. Pero ¿es cierto este efecto a largo plazo para los pacientes mayores que presentan una mayor mortalidad quirúrgica y un tiempo más corto para ver los beneficios a largo plazo? Sorprendentemente, una cohorte de 7.925 pacientes con obesidad mórbida emparejados con un número igual de pacientes de control emparejados que no fueron sometidos a cirugía mostró que la mortalidad a largo plazo fue menor en los grupos de cirugía para pacientes de 35 años o mayores. Los pacientes menores de 35 años presentaron un aumento considerable en las muertes por causas externas (CRI = 2,53, P = 0,009), que fue incluso mayor en las mujeres jóvenes (CRI = 3,08, P = 0,005). Aun así, este estudio muestra que los pacientes mayores de 55 a 74 años presentaron una reducción considerable de la mortalidad a largo plazo y la mayor reducción de la mortalidad a largo plazo se produjo en los hombres de 55 a 74 años.12 Una percepción de la cirugía bariátrica es que puede provocar cambios profundos e inalterables en la alimentación que afectan de forma negativa a la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes. Un estudio prospectivo bien hecho a 12 años evaluó los cambios en la CVRS después de la cirugía de derivación gástrica en comparación con dos grupos con tratamiento conservador emparejados por características sociodemográficas parecidas. Los pacientes que fueron sometidos a cirugía bariátrica habían mejorado considerablemente la calidad de vida en el componente físico de antes de la cirugía. También hubo diferencias importantes entre los pacientes de cirugía y ambos grupos con tratamiento conservador tanto para la CVRS relacionada con el peso como para la CVRS física. La magnitud de la mejoría después de 12 años tras la intervención quirúrgica de derivación gástrica de antes de la cirugía y entre los grupos de control emparejados apoya la conclusión de que la cirugía bariátrica mejora la calidad de vida del paciente.13 Sin embargo,

1171

este estudio y el estudio SOS detectaron un aumento en los suicidios y autolesiones en los pacientes sometidos a cirugía bariátrica. El suicidio y los sucesos no mortales de autolesión de la salud del estudio SOS fueron mayores en el grupo de cirugía que en los controles emparejados (N = 87 y 49, respectivamente, de 68.528 persona-años, CRI ajustado = 1,78). El análisis del estudio a largo plazo de Utah7 mostró que el suicidio y los sucesos no mortales de autolesión fueron más frecuentes después de la derivación gástrica que en el grupo de estilo de vida intensivo (n = 341 y 84, respectivamente, de 149.582 persona-años). Los autores concluyeron que la cirugía bariátrica, en concreto la derivación gástrica, se asoció con un mayor riesgo de suicidio o autolesión, pero el riesgo absoluto y el número de pacientes no apoyan el no ofrecimiento de cirugía bariátrica a los pacientes. Recomiendan que se necesita una evaluación de la salud mental psiquiátrica preoperatoria y un seguimiento postoperatorio de la salud mental, en especial la toxicomanía.14

Cirugía metabólica frente a tratamiento farmacológico de la diabetes El ensayo Surgical Treatment and Medications Potentially Eradicate Diabetes Efficiently (STAMPEDE)15 es uno de los 11 ensayos comparativos aleatorizados (ECA) que han demostrado la superioridad de la cirugía bariátrica sobre el tratamiento farmacológico intensivo en la diabetes tipo 2. Estos ensayos han demostrado que la cirugía bariátrica es más eficaz en el control glucémico, el adelgazamiento, la reducción de la medicación, la mejora de los lípidos y la calidad de vida, como se muestra en la figura 48.2.15-18 La cirugía metabólica redujo la hemoglobina A1c (HgbA1c) en un 2 a 3,5%, mientras que el tratamiento farmacológico solo pudo reducir la HgbA1c en un 1 a 1,5%. Los resultados a corto y largo plazo (de 2 a 5 años) que se muestran en la tabla 48.4 demuestran que un número considerable de pacientes (28-43%) sometidos a una DGYR laparoscópica (DGYRL) alcanzaron cifras de HgbA1c inferiores a 6 en comparación con solo el 5 al 7% de los pacientes tratados con fármacos.15-18 Es aún más notable que los pacientes tratados con fármacos todavía precisaran tratamiento farmacológico intensivo mientras que los pacientes quirúrgicos habían reducido o eliminado sus medicamentos antidiabéticos. La pérdida de peso tanto para la DGRYL como para la gastrectomía vertical laparoscópica (GVL) fue muy superior a la del tratamiento farmacológico. En el caso de la DGYR, el efecto de la derivación duodenal sobre la mejora de la diabetes parece no estar parcialmente relacionado con el adelgazamiento, aunque en el ensayo STAMPEDE, el porcentaje de pérdida de peso alcanzado en la DGYRL al año después de la operación se asoció considerablemente con alcanzar una HgbA1c menor de 6 a los 5 años tras la intervención quirúrgica.15 Por lo tanto, si bien puede existir un beneficio al evitar el duodeno, la pérdida de peso mantenida a largo plazo parece ser un elemento esencial de los efectos saludables de la DGYR sobre la diabetes tipo 2. La DGYRL también mejora las otras enfermedades asociadas del síndrome metabólico, como las mejoras en la hipertensión y el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL), como se muestra en la tabla 48.3, lo que da lugar a una reducción de sucesos/muertes cardiovasculares. En concreto, los pacientes diabéticos que son sometidos a cirugía bariátrica presentan una tasa más baja de casos nuevos de enfermedad microvascular (16,9 con cirugía frente a 34,7% con fármacos), con una razón de posibilidades ajustada (RPA) de 0,41. La disminución de la tasa de incidencia de enfermedad microvascular fue mayor en la reducción de la nefropatía (reducción del 59%), pero también estuvo presente en la neuropatía diabética (reducción del 63%) y la retinopatía diabética (reducción del 45%).19 Los autores de este estudio multicéntrico concluyeron que la cirugía bariátrica no solo mejora el control glucémico, sino que también reduce considerablemente la incidencia de enfermedad microvascular, lo que mejora la supervivencia. Los autores sostienen que estos nuevos datos de mejoría en la enfermedad microvascular deberían impulsar a los médicos de familia a hablar con sus pacientes diabéticos obesos sobre los beneficios de la cirugía bariátrica.19

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X Abdomen

FIGURA 48.2  Cambios medios en las medidas de control de la diabetes desde el inicio hasta los 5 años en sujetos tratados farmacológica y quirúrgicamente. IMC, índice de masa corporal. (Tomado de Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes—5-year outcomes. N Engl J Med. 2017;376:641–651.)

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA El primer estudio que informó sobre la eficacia de la cirugía en el tratamiento de la obesidad y las enfermedades concomitantes relacionadas, publicado por Surgery, Gynecology & Obstetrics, en 1955 comunicó haber observado «la mejora de la diabetes mellitus después de una gastrectomía subtotal». Unas décadas más tarde, la amplia aceptación de la cirugía bariátrica como tratamiento para la obesidad severa ha proporcionado un notable impulso al estudio de su fisiología. La teoría inicial imperante de la cirugía bariátrica se basaba en dos mecanismos principales para la pérdida de peso provocada por la cirugía: la restricción calórica y la malabsorción de nutrientes. Existen pocas dudas de que la reducción del aporte calórico y el adelgazamiento resultante son responsables de gran parte de la mejora de la comorbilidad-enfermedades asociadas tras la cirugía bariátrica. Sin embargo, después de tener en cuenta la evidencia científica más reciente, los conceptos de restricción y malabsorción no explican completamente los efectos metabólicos

de la cirugía bariátrica. De hecho, los mecanismos parecen extenderse más allá de la importancia de la pérdida de peso por sí sola para incluir efectos sobre la regulación por parte del sistema nervioso central del apetito y el metabolismo y mejoras en la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina. El adelgazamiento a largo plazo, la mejora en el metabolismo de la glucosa y otros efectos metabólicos son claramente el resultado de cambios postoperatorios importantes en los ejes endocrinos enteroencefálico y enteroinsular, como se muestra en la tabla 48.5.

El eje endocrino enteroencefálico Se sabe que la DGYR y la GVL aumentan la saciedad y reducen el hambre. Durante la fase periprandial, se ha demostrado que la interacción entre el tubo digestivo y los centros reguladores del cerebro activa redes neuronales complejas para modular el consumo de alimentos. En el sistema nervioso central, el hipotálamo es el área clave implicada en la regulación del apetito. El hipotálamo regula el aporte calórico mediante un complejo sistema de señalización neuronal anorexígena y orexígena. El neuropéptido Y (NPY)

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48  Obesidad mórbida TABLA 48.4  Ensayos prospectivos aleatorizados de cirugía bariátrica frente a tratamiento

farmacológico en el tratamiento de diabéticos tipo 2 obesos   HgbA1c Tratamiento farmacológico Cirugía

DGYRL SCHAUER15

GVL SCHAUER15

5%* 29%*

DGYRL IKRAMUDDIN16

5%* 23%*

Cambio en el peso (porcentaje o kg) −5% Tratamiento farmacológico Cirugía −23%

−5% −19%

DGYRL MINGRONE17

DGYRL SIMONSON18

7% 38%

27%† 42%†

0%† 42%†

−7% −24%

−6,9% −28,4%

−5,2 kg −24,9 kg

*HgbA1c  37,5 kg/m2 en los estadounidenses de origen asiático) que no logran un adelgazamiento duradero y una mejora de las enfermedades concomitantes (como la hiperglucemia) con métodos conservadores razonables».23 Los Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), la agencia federal que fija las directrices de Medicare, establecieron criterios para la cobertura de la cirugía bariátrica en 2006. La resolución exigía que solo los cirujanos de los hospitales designados como centros de excelencia realicen la cirugía bariátrica. Los únicos requisitos para los beneficiarios de Medicare se debieron, al menos en parte, a la preocupación de las autoridades responsables de que la morbimortalidad asociada con la cirugía bariátrica era alta y que el crecimiento explosivo en el número de hospitales y cirujanos que realizaban las operaciones no coincidía con la supervisión hospitalaria de estas intervenciones y las complicaciones resultantes. Tras la imposición de la orden de los CMS en 2006, los CMS eliminaron los requisitos para la certificación de instalaciones y cirujanos para realizar cirugía bariátrica en septiembre de 2013, en parte debido a las mejoras en los resultados de la cirugía bariátrica desde la resolución de 2006. En la actualidad, más del 88% de las intervenciones bariátricas se realizan en programas metabólicos y bariátricos acreditados y de mejora de la calidad (MBSAQIP).24 La acreditación, la mejoría de la comunicación y los programas estructurados de calidad han sido importantes en las mejoras de la calidad de la asistencia. La American Society for Metabolic and Bariatric Surgery (ASMBS) ha publicado recientemente recomendaciones sobre la acreditación de cirujanos bariátricos por parte de los hospitales que incluyen la necesidad de participación activa dentro de un programa estructurado de cirugía bariátrica y un programa de mejora de la calidad. Aunque la coordinación de la asistencia, la comunicación y los equipos interdisciplinarios en todo el hospital deben funcionar bien para lograr los mejores resultados en la cirugía bariátrica, la habilidad técnica del cirujano individual se correlacionó en gran medida con una cantidad considerablemente menor de complicaciones, reingresos, reintervenciones y visitas al servicio de urgencias.25 Existe una considerable variación en las complicaciones graves en los primeros 30 días en la intervención bariátrica inicial, incluso entre los centros bariátricos de excelencia. Las diferencias en los resultados no pudieron ser explicadas por completo por el volumen, la casuística o las frecuencias de los tipos de intervención que los autores señalan que están relacionados con la habilidad del cirujano individual y con la adhesión errática a las vías promulgadas por los centros de excelencia.24 En resumen, estos estudios

CUADRO 48.2  Indicaciones para la cirugía

bariátrica

Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para ser considerados para cirugía bariátrica: • Índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 o IMC > 35 kg/m2 con una enfermedad concomitante asociada agravada por la obesidad. • Fracaso del tratamiento alimentario. • Estable desde el punto de vista psiquiátrico sin dependencia del alcohol ni consumo de drogas. • Conocedor de la operación y sus secuelas. • Persona motivada. • Problemas médicos que no impiden la probable supervivencia de la cirugía.

muestran que el cirujano no solo debe lograr la competencia técnica, sino que también debe involucrar a todo el equipo quirúrgico y hospitalario para conseguir excelentes resultados. La mortalidad quirúrgica bariátrica ha disminuido en todo el mundo a niveles notablemente bajos. En Francia, la mortalidad después de 6.056 operaciones de banda gástrica ajustable laparoscópica (BGAL) fue de cero en 2012 y la mortalidad por DGYRL ha disminuido el triple de 0,33 a 0,11% de 2008 a 2012.26 En Francia, los factores independientes asociados con la mortalidad quirúrgica fueron el sexo masculino (RPA, 1,94), edad mayor de 50 años (RPA, 3,69), IMC  60) y por el aspecto clínico del paciente. Las personas con este diagnóstico presentan caras pletóricas, a nivel clínico pueden parecer cianóticas y claramente muestran dificultad en los esfuerzos respiratorios normales al inicio del estudio o con un ejercicio leve. La gasometría arterial muestra una Paco2 más alta que la Pao2 y una elevación del hematocrito. La presión de la arteria pulmonar se encuentra muy elevada. Estos pacientes presentan una morbimortalidad cardiopulmonar considerablemente mucho mayor y requieren una importante pérdida preoperatoria de peso y una optimización de la fisiología cardiopulmonar del paciente antes de la intervención quirúrgica. Dado que existe una mayor incidencia de hipertensión o diabetes en pacientes con nefropatía concomitante, el valor de creatinina sérica es una excelente prueba preoperatoria de cribado de la función renal basal. Las afecciones osteomusculares, especialmente el reumatismo articular y la artrosis, son el grupo más frecuente de enfermedades concomitantes que se encuentran en pacientes con obesidad mórbida. Más de la mitad de los pacientes padecen alguna forma de estas afecciones, a menudo en un grado avanzado. No son infrecuentes la limitación de la deambulación, la artroplastia, la lumbalgia intensa y otras secuelas. Antes de la cirugía, es importante que los pacientes comprendan que cualquier daño estructural preexistente no puede ser invertido con el adelgazamiento. Por fortuna, la pérdida importante de peso a menudo alivia o incluso invierte el dolor crónico o la discapacidad de tales afecciones. La pérdida importante de peso tras la cirugía bariátrica hará que la posterior artroplastia de rodilla y cadera resulte más eficaz y segura. En pacientes con obesidad mórbida son frecuentes los problemas metabólicos, en concreto hiperlipidemia, hipercolesterolemia y diabetes mellitus tipo 2. Todos son fácilmente cribados mediante análisis de sangre sencillos. Del 20 al 30% de los pacientes con obesidad severa que son sometidos a cirugía bariátrica padecen una diabetes tipo 2 de trascendencia clínica. Para reducir la incidencia de morbilidad perioperatoria debe controlarse la diabetes antes de la operación. Debe examinarse la piel en busca de micosis y cambios de insuficiencia venosa, que se asocian con una incidencia mucho mayor de TVP post­ operatoria. Pueden existir hernias umbilicales o eventraciones. Nuestra práctica ha sido posponer la corrección de las eventraciones y las hernias quirúrgicas hasta después de un adelgazamiento considerable. La reparación de las hernias en el momento de la abdominoplastia permite al cirujano bariátrico completar la reconstrucción física de la pared abdominal y colocar una malla protésica para reforzar la pared abdominal, algo que a menudo no se puede lograr durante la intervención bariátrica inicial.

La colelitiasis es la más frecuente de las diversas afecciones gastrointestinales, y si existen cálculos biliares, la mayoría de los cirujanos están de acuerdo en que la colecistectomía debe realizarse al mismo tiempo que la cirugía bariátrica. La incidencia de formación de cálculos o barro biliar después de la derivación gástrica es aproximadamente del 30%. Para los pacientes sometidos a operaciones de malabsorción, la formación de cálculos biliares es tan frecuente que la colecistectomía profiláctica es una parte habitual de estas intervenciones. Sin embargo, para operaciones restrictivas, se recomienda la ecografía de cribado, especialmente en pacientes sometidos a una DGYRL, porque la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica no es posible. El ácido ursodesoxicólico, 300 mg 2 veces/día durante 6 meses después de la operación, reduce la incidencia de formación de cálculos biliares al 3% en pacientes que siguen este plan terapéutico. Nuestras recomendaciones actuales para pacientes sometidos a cirugía bariátrica laparoscópica son colecistectomía simultánea si existen cálculos biliares y tratamiento con ursodiol durante 6 meses tras la cirugía si la vesícula biliar es normal. La ERGE es frecuente en pacientes con obesidad severa debido a la mayor presión abdominal y al acortamiento del esfínter esofágico inferior. La endoscopia preoperatoria de la porción alta del tubo digestivo está indicada en todos los pacientes que presentan síntomas de ERGE para detectar el esófago de Barrett y la presencia de hernias de hiato y para evaluar la parte inferior del estómago en pacientes sometidos a una DGYR. Un paciente con una esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) presenta un posible problema. El tamaño del lóbulo hepático izquierdo a menudo limita la capacidad del cirujano para completar una operación por vía laparoscópica. Los pacientes con esteatosis hepáticas agrandadas conocidas pueden beneficiarse de la restricción calórica, especialmente la restricción de hidratos de carbono, durante un período de 5 a 10 días antes de la operación. La cirugía bariátrica resulta beneficiosa para la EHNA; la pérdida de peso mejora el pronóstico. La EHNA no es una contraindicación para la cirugía bariátrica si no existe cirrosis e hipertensión portal o descompensación hepatocelular. En cualquier paciente cuyo hígado parezca anómalo se debería realizar una biopsia hepática en el momento de la cirugía bariátrica.

Equipo especial Hospital especializado El hospital especializado para la evaluación de pacientes bariátricos debe organizarse teniendo en cuenta las necesidades del paciente. El área de espera debe contener bancos cómodos con respaldo, no sillas de tamaño habitual. Las entradas deben ser más anchas para dar cabida a las sillas de ruedas. Esto también es válido para los baños, que deben estar equipados con inodoros en el suelo, no montados en la pared. Es necesaria una báscula que pueda pesar hasta 362 kg. En la evaluación y el tratamiento continuo de pacientes bariátricos resultan útiles las básculas que utilizan la impedancia para medir la masa grasa. Para asegurarse de que el paciente esté perdiendo fundamentalmente masa grasa y tomando suficientes proteínas para mantener la masa muscular se vigila el porcentaje de masa grasa perdida después de la cirugía usando las escalas de impedancia. Se necesitan batas de gran tamaño, mesas de exploración anchas lo suficientemente estables para pacientes grandes y manguitos de presión arterial anchos. Es necesaria una sala grande con asientos apropiados para la sesión de formación del grupo de pacientes.

Quirófano El quirófano debe contener una mesa de quirófano que funcione con un mecanismo hidráulico y que pueda albergar hasta 362 kg. Se requieren adaptadores laterales para ensanchar la mesa según sea necesario. El acolchado de espuma, las medias de DCS extragrandes, las correas acolchadas anchas y seguras para el abdomen y las piernas, y un reposapiés para la mesa de quirófano son esenciales para sujetar de forma segura al paciente a fin de colocarlo en una posición de Trendelenburg invertida pronunciada durante la cirugía. Es necesario un

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48  Obesidad mórbida

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FIGURA 48.3  Situación del trocar para la banda gástrica ajustable.

equipo videoendoscópico como el utilizado para cualquier intervención abdominal laparoscópica. Son fundamentales dos monitores, uno cerca de cada hombro, e insufladores de alto flujo capaces de mantener el neumoperitoneo. Para las intervenciones laparoscópicas son esenciales un endoscopio de 45°, grapadoras extralargas, pinzas atraumáticas, trocares extralargos y un bisturí ultrasónico o armónico u otros instrumentos de fuente de energía. Es fundamental un dispositivo separador fijo asegurado a la mesa de quirófano para afianzar y mantener el separador hepático. Esto puede plantear uno de los problemas técnicos más difíciles en pacientes con un hígado grande y grueso. A veces, para un hígado grande pueden ser necesarios dos separadores.

TÉCNICAS QUIRÚRGICAS

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Banda gástrica ajustable laparoscópica Se puede realizar una técnica de BGAL con cualquiera de los múltiples tipos de bandas ajustables. Las técnicas de colocación de las bandas son similares; solo los mecanismos de bloqueo, la forma y estructura de la banda y los programas de ajuste varían algo para los diferentes tipos de bandas. Su ventaja sobre otras intervenciones bariátricas es la capacidad de ajuste individualizada y una morbimortalidad quirúrgica inicial notablemente más baja. En la figura 48.3 se muestra la colocación del trocar para una BGAL. El cirujano se sitúa de pie a la derecha del paciente; el ayudante y el técnico con la cámara se colocan a la izquierda del paciente. La mayoría de los cirujanos colocan al paciente en decúbito supino, pero algunos prefieren mantener abiertas las piernas del paciente de modo que el cirujano pueda situarse de pie entre las piernas. A nivel del ángulo de His se separa el peritoneo para crear una abertura en el mismo entre el ángulo de His y la parte superior del bazo (fig. 48.4A). Para esta parte de la operación se coloca el laparoscopio a través del trocar del hipocondrio izquierdo al objeto de ver al máximo el ángulo del área de His. La técnica de la porción flácida se ha convertido en el abordaje de elección para colocar la banda ajustable; comienza con la división del ligamento gastrohepático en su delgada área justo sobre el lóbulo caudado del hígado. Se respeta la rama anterior del nervio vago y se conserva cualquier arteria hepática izquierda aberrante. Se localiza la base del pilar derecho del diafragma. Se debe llevar cuidado para localizar el pilar porque, en ocasiones, la vena cava puede encontrarse cerca del lóbulo caudado. Con suavidad, el cirujano sigue la superficie

del pilar derecho por detrás y debajo del esófago al tiempo que encara el ángulo de His (fig. 48.4B). Para crear un túnel avascular a lo largo de este plano se utiliza una técnica suave de extensión y empuje. Una vez que se ve la punta del instrumento de tunelización cerca de la parte superior del bazo, se empuja con suavidad a través de las capas peritoneales restantes para completar el túnel (fig. 48.4C). La banda ajustable ya se ha colocado en la cavidad peritoneal a través del gran trocar de 15 mm situado en el hipocondrio derecho antes de la disección de la porción flácida. El instrumento de tunelización agarra el extremo estrecho de la banda y lo empuja a través del túnel desde la curvatura mayor hasta la menor del estómago (fig. 48.5). Luego, ese extremo se pasa a través del mecanismo de bloqueo de la banda, tras lo cual se bloquea la banda. Una vez que se ha bloqueado la banda en su sitio, se ajusta la hebilla para que quede en el lado de la curvatura menor del estómago (fig. 48.6). Una pinza de 5 mm introducida entre la banda y el estómago asegura que la banda no esté demasiado apretada. Se pliega la pared gástrica anterior sobre la banda con tres o cuatro puntos de sutura sueltos irreabsorbibles (fig. 48.7). Debe haber suficiente estómago por encima del nivel de la banda para incorporar ese tejido en la sutura. La sutura se lleva a cabo al nivel lo más posterolateral posible porque esta región ha sido la zona más frecuente de hernia del fundus gástrico a través de la banda. De este modo, lo ideal sería que con esta técnica la banda sea fijada aproximadamente 1 cm por debajo de la unión gastroesofágica. Para completar la parte laparoscópica de la intervención se tira del tubo de Silastic® que sale de la banda a través del sitio del trocar de 15 mm en el área paramediana del hipocondrio derecho. Se agranda la incisión en el sitio del trocar para mostrar la aponeurosis del recto anterior, que está expuesta aproximadamente de 2 a 4 cm por fuera de la lesión aponeurótica existente para el trocar, y se conecta la vía de acceso al tubo de inflado. Se colocan cuatro puntos de sutura en la aponeurosis introducidos a través de los cuatro orificios sobre la vía de acceso, tras lo cual el trocar se ata a la aponeurosis (fig. 48.8). El tubo excedente se vuelve a colocar en la cavidad abdominal, llevando cuidado para evitar que se produzca su acodamiento.

Derivación gástrica en Y de Roux La derivación gástrica descrita por primera vez por Mason e Ito en 1969 incorporó un asa de yeyuno anastomosada a un reservorio gástrico proximal. Esta operación resultó inaceptable debido al reflujo biliar, y la DGYR, que elimina el reflujo biliar, se ha convertido en una de las intervenciones bariátricas más habitualmente realizadas en EE. UU.

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X Abdomen

FIGURA 48.5  Tracción de la BGAL a través del túnel.

FIGURA 48.6  Cierre de la BGAL.

FIGURA 48.4  (A) Separación del peritoneo en el ángulo de His. (B) Técnica de la porción flácida en la que se separa el tejido adiposo en la base del pilar derecho. (C) Túnel por detrás del estómago completado.

Aquí se describe una técnica que incorpora muchas de estas modificaciones. Sin duda, existen numerosas variaciones de esta técnica, y muchas, si no la mayoría, ofrecerán excelentes resultados. Los principios fundamentales de la intervención se enumeran en la tabla 48.6.

La región subcostal izquierda, cerca de la línea medioclavicular, es un lugar ideal para el primer trocar. Con visión directa, se coloca un trocar afilado o bien un trocar óptico que dilata una vía. Para lograr la configuración que se muestra en la figura 48.9, los siguientes trocares se colocan con visión laparoscópica. Una vez que se moviliza el epiplón, se encuentra el ligamento de Treitz. Se elige un sitio aproximadamente de 30 a 40 cm distal al ligamento para la división del yeyuno con una grapadora endoscópica (fig. 48.10). Luego, se separa aún más el mesenterio con grapas o un bisturí armónico. En nuestros consultorios, la longitud del asa intestinal de Roux viene influida por el peso del paciente. En los pacientes con un IMC en torno a 40 bastará un asa de Roux de 80 a 120 cm, mientras que para pacientes con un IMC superior a 50 se crea un asa de Roux de aproximadamente 150 cm. La porción proximal del yeyuno se deja reposar sobre el lado derecho del paciente, y el asa de Roux se eleva en dirección cefálica y se enrolla en la curva del mesenterio del colon transverso (fig. 48.11). Esta técnica permite que la porción proximal del yeyuno se alinee directamente junto al punto designado en el asa

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48  Obesidad mórbida

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FIGURA 48.7  Superposición de la cara anterior del estómago sobre la BGAL.

reservorio gástrico proximal de 10 a 15 ml según la curvatura menor de la porción superior del estómago (fig. 48.13). Una vez que se crea el reservorio gástrico, puede pasarse el asa de Roux hacia la parte proximal del reservorio gástrico a través de una vía retrocólica o antecólica. Se prefiere el abordaje antecólico, antegástrico para evitar el riesgo de una hernia interna a través del mesocolon transverso o una hernia formada por el mesocolon transverso y el mesenterio del asa de Roux en el abordaje retrocólico. Se puede realizar una gastroyeyunostomía con una grapadora circular (fig. 48.14) o una técnica de sutura manual. Se irriga toda la anastomosis con solución salina y un miembro del equipo quirúrgico utiliza el endoscopio para controlar la oclusión del asa de Roux con una pinza intestinal atraumática de 10 mm. Incluso las fugas de aire más pequeñas pueden ser localizadas y cerradas con esta técnica. Los estudios han demostrado que el uso de esta técnica puede reducir drásticamente la incidencia de fugas postoperatorias a cifras muy bajas. Se cierra el defecto mesentérico en la yeyunoyeyunostomía con una sutura en bolsa de tabaco de polipropileno de 2-0 que, combinada con el abordaje antecólico del asa de Roux, prácticamente ha eliminado una posterior hernia interna (fig. 48.15 y v. tabla 48.6).

Derivación biliopancreática

FIGURA 48.8  Paso del tubo de inflado a través de la pared abdominal

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lo suficientemente lejos del lugar del trocar para evitar el acodamiento agudo del tubo.

de Roux para la anastomosis distal. Se coloca la grapadora a través del trocar del lado derecho del cirujano porque los segmentos intestinales se alinean perfectamente para facilitar la colocación de la grapadora en las enterotomías creadas en cada segmento del intestino en el sitio deseado de la anastomosis (fig. 48.12). Otro disparo de la grapadora, esta vez desde el lado izquierdo del paciente, crea una gran anastomosis laterolateral. Una vez que se crea la anastomosis, el defecto de la grapadora se cierra con otro disparo de la grapadora. Ahora se coloca el separador del lóbulo izquierdo del hígado y se coloca al paciente en la posición de Trendelenburg invertida. La exposición del ángulo de His permite la división del peritoneo entre la parte superior del bazo y la unión gastroesofágica con el bisturí ultrasónico. Se entra en la transcavidad a través del ligamento gastrohepático, de 3 a 4 cm por debajo de la unión gastroesofágica. Ahora se dispara varias veces la carga azul de la grapadora lineal para crear un

Como la mayoría de las intervenciones bariátricas que se han llevado a cabo mediante un abordaje abierto, la derivación biliopancreática (DBP) se puede realizar mediante un abordaje laparoscópico. La DBP produce una pérdida de peso basada fundamentalmente en la malabsorción, pero también tiene un componente restrictivo. En la figura 48.16 se muestra la configuración anatómica de la DBP. A fin de permitir solo un canal común corto de los 50 cm distales de la porción terminal del íleon se reconstruye el tubo intestinal para la absorción de grasas y proteínas. Al objeto de incluir solo los 200 cm distales del íleon, incluido el canal común, se reordena el tubo digestivo situado más allá de la parte proximal del estómago. El extremo proximal de este íleon se anastomosa al extremo proximal del estómago después de realizar una hemigastrectomía distal. El íleon proximal hasta el extremo que se anastomosa al estómago se anastomosa a su vez a la porción terminal del íleon dentro de la distancia de 50 a 100 cm desde la válvula ileocecal, según la preferencia del cirujano y el tamaño del paciente.

Cruce duodenal La configuración del cruce duodenal (CD) se muestra en la figura 48.17. Esta modificación se creó para ayudar a disminuir la elevada incidencia de úlceras anastomóticas tras una DBP. El mecanismo de adelgazamiento es parecido al de la DBP. A una apendicectomía le sigue la medición de la porción terminal del íleon. En particular, en la técnica de CD, el canal común mide 100 cm y todo el tubo digestivo mide 250 cm. Sin embargo, la principal diferencia

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X Abdomen

TABLA 48.6  Consideraciones técnicas durante la derivación gástrica en Y de Roux laparoscópica TÉCNICA

RECOMENDACIÓN

FUNDAMENTO

Tamaño del reservorio

15-20 ml

Método de la gastroyeyunostomía

No existen diferencias en las técnicas entre la grapadora circular, la cortadora lineal o la sutura manual Intervenciones quirúrgicas más rápidas asociadas con menores complicaciones Cierre de todos los defectos mesentéricos con puntos de sutura/grapas irreabsorbibles Antecólica

El reservorio más pequeño reduce la úlcera anastomótica y se asocia con una mayor pérdida de peso a largo plazo Aunque la grapadora circular es la técnica más habitual, todas ofrecen resultados similares. La mayor diferencia es la habilidad y el rendimiento del cirujano25,29 La habilidad y el rendimiento quirúrgicos superan a todos los demás factores al comparar el ajuste por las características del paciente42 Notable reducción en la formación de hernias internas que requieren corrección quirúrgica43 La antecólica es más fácil desde el punto de vista técnico y reduce el número de defectos mesentéricos de tres a uno. El asa intestinal de Roux mide al menos 75 cm de longitud Asociado en algunos estudios con menores tasas de fugas29

Tiempo quirúrgico Defectos mesentéricos Asa intestinal de Roux antecólica o retrocólica Sellador de fibrina

Use sellador de fibrina

FIGURA 48.9  Configuración del trocar para derivación gástrica en Y de Roux laparoscópica y para gastrectomía vertical laparoscópica.

FIGURA 48.10  Colocación de una grapadora al objeto de dividir el yeyuno para la creación del asa intestinal de Roux.

FIGURA 48.11  Medición y disposición del yeyuno a fin de establecer una anastomosis distal para determinar la longitud de la derivación gástrica en Y de Roux.

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FIGURA 48.12  Colocación de la grapadora para crear una enteroenterostomía. (A) El cirujano utiliza la

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grapadora lineal de 60 mm para crear la enteroenterostomía entre el asa biliopancreática y el asa intestinal de Roux. (B) El primer ayudante utiliza la grapadora lineal de 60 mm para crear una enteroenterostomía más grande. No se muestra el cierre de la enterotomía con el cortador lineal de 60 mm como paso final.

de la operación desde el punto de vista técnico. Este abordaje reduce la tasa de mortalidad a pesar de la necesidad de ser sometido a dos intervenciones quirúrgicas. El primer paso de un CD laparoscópico es realizar la GVL con una técnica de grapado que comienza en la porción media del antro, y se crea una línea de grapas paralela a la curvatura menor del estómago con un dilatador Maloney de 40 a 60 Fr colocado a lo largo de la curvatura menor para evitar el estrechamiento. Se crea la línea de grapas con múltiples disparos de la grapadora hasta que se alcanza el ángulo de His. El objetivo es producir una manga gástrica de la curvatura menor con un volumen de 150 a 200 ml. Tras la GVL, se divide el duodeno con la grapadora aproximadamente 2 cm más allá del píloro. Las conexiones distales se realizan como para una DBP. Se crea la anastomosis distal en el punto de 100 cm proximal a la válvula ileocecal. Se crea la anastomosis proximal entre el extremo proximal de los 250 cm de la porción terminal del íleon y la primera porción del duodeno. La duodenoileostomía es una anastomosis terminolateral antecólica. Esta anastomosis es una de las partes más críticas de la intervención y se puede realizar o bien con una grapadora circular o bien con una técnica de sutura a mano. Si se usa la grapadora EEA™, se introduce directamente el yunque a través de la línea de grapas del muñón duodenal mediante una gastrostomía con guía de sutura o mediante un abordaje oral con una sonda nasogástrica.

Gastrectomía vertical laparoscópica FIGURA 48.13  Disparo de la grapadora para crear el reservorio gástrico proximal.

entre el CD y la DBP es la gastrectomía y la anatomía proximal. En lugar de una hemigastrectomía distal, se realiza una GVL de la curvatura mayor del estómago. Esta técnica se realiza como la parte inicial de la intervención porque si el paciente presenta alguna inestabilidad intraoperatoria, la operación puede ser interrumpida después de la GVL sola. En pacientes que presentan un IMC altísimo y corren un elevado riesgo quirúrgico se ha utilizado un CD de dos etapas. La GVL por sí sola suele producir una pérdida de peso suficiente para facilitar la segunda etapa

La GVL se reconoce ahora como una técnica primaria y, en 2010, se asignó a la intervención un código de Terminología quirúrgica actual. De 2008 a 2012, se produjo un aumento brusco en el número de intervenciones de GVL (0,9-36% del número total de intervenciones bariátricas) y, para 2017, la GVL constituyó el 60% de las intervenciones bariátricas realizadas en EE. UU. (tabla 48.7).28 Las ventajas de la GVL son la sencillez técnica de la intervención, la conservación del píloro (anulación del síndrome de vaciamiento gástrico rápido), la reducción metabólica de las concentraciones de grelina, sin necesidad de ajustes seriados (como para la BGAL), la reducción de las hernias internas (observadas después de una DGYRL), la reducción

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X Abdomen

FIGURA 48.14  Creación de la anastomosis proximal. (A) Inserción del yunque a través de la boca. (B) Inserción de grapadora a través del asa intestinal de Roux y creación de anastomosis grapada con la grapadora circular de anastomosis terminoterminal (EEA™).

FIGURA 48.15  Cierre del defecto mesentérico con sutura en bolsa de tabaco de polipropileno de 2-0.

de la malabsorción (observada con la DGYRL) y la capacidad para modificar posteriormente la manga gástrica o bien a una configuración de DGYRL o bien de CD en una segunda etapa de la operación. La colocación del trocar es idéntica a la de la DGYRL (v. fig. 48.9). Como técnica primaria, el cirujano desmonta toda la curvatura mayor, dejando indemne el tejido a menos de 3 cm del píloro y hasta el ángulo de His y exponiendo el pilar izquierdo del diafragma. Luego,

FIGURA 48.16  Estructura anatómica de una derivación biliopancreática.

con el uso de un dilatador de 34 a 40 Fr, se divide el estómago desde el antro hasta el ángulo de His mediante disparos secuenciales de la grapadora (fig. 48.18). En esta intervención resulta de vital importancia conservar los vasos gástricos izquierdos y la irrigación de la curvatura menor y evitar que la sonda gástrica presente torsiones o forme espirales. Existe una gran controversia acerca de las técnicas para reforzar la línea de grapas a fin de evitar hemorragias o fugas de la línea de grapas (tabla 48.8).

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48  Obesidad mórbida

ASISTENCIA Y SEGUIMIENTO POSTOPERATORIOS Banda gástrica ajustable laparoscópica Los pacientes sometidos a una BGAL soportan una operación que puede durar tan solo 1 h en manos con experiencia. El alta hospitalaria tras una estancia nocturna es la norma, con algunos informes de alta el mismo día. La banda se coloca inicialmente sin añadir solución salina para distenderla. Se agrega solución salina en incrementos de 1,0 a 1,5 ml para producir una pérdida de peso deseada de 1 a 2 kg/semana. El exceso de peso perdido (EPP) puede conducir a la eliminación real de una pequeña

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cantidad de solución salina, mientras que una pérdida de peso insuficiente es una indicación para la adición de más solución salina al sistema a fin de aumentar la restricción de la banda. Después de una BGAL la incidencia de carencias nutritivas es baja porque no se produce ninguna alteración del tubo digestivo normal. El deslizamiento de la banda laparoscópica puede provocar una estrangulación aguda del estómago que precisa la extirpación quirúrgica de urgencia de la banda, pero es más probable que se manifieste con síntomas de disfagia, regurgitación, pirosis y aspiración. Las radiografías simples de abdomen muestran que la posición de la banda normalmente situada entre las 7 y las 2 en punto es vertical u horizontal. Un tránsito esofágico muestra un deslizamiento de la banda, que debería ir seguido o bien de un explante o bien de una revisión.

Derivación gástrica en Y de Roux, derivación biliopancreática, cruce duodenal y gastrectomía vertical laparoscópica

FIGURA 48.17  Estructura anatómica del cruce duodenal.

Los excelentes resultados quirúrgicos requieren la selección adecuada de los pacientes, una preparación preoperatoria minuciosa, operaciones bien realizadas desde el punto de vista técnico y una asistencia postoperatoria atenta. Un paciente bariátrico necesita una asistencia postoperatoria sobre todo atenta y especial en varias áreas por encima y más allá de la del paciente quirúrgico promedio. Tras la cirugía bariátrica, la complicación más temida es una fuga del tubo digestivo. La taquicardia, a veces acompañada de taquipnea o agitación, es a menudo la única manifestación de este grave problema intraabdominal. Un paciente con obesidad severa puede no estar supeditado a la aparición de fiebre o signos de peritonitis, como lo haría un paciente con una constitución normal. En los pacientes postoperatorios que presentan taquicardia mantenida, fiebre o mayor dolor debe existir un elevado índice de sospecha de fuga. Si se piensa en una fuga, puede ser necesaria una TC con administración oral de un contraste o, posiblemente, una laparoscopia para establecer el diagnóstico antes de que se produzca una septicemia fulminante. Los pacientes sometidos a cirugía laparoscópica suelen presentar mucha menos hemorragia en el tercer espacio y quirúrgica que los pacientes sometidos a cirugía abierta y pueden ser tratados con 4 ml/kg/hora de líquidos intravenosos. En condiciones normales, la diuresis intraoperatoria es baja debido al neumoperitoneo y suele mejorar en el área de la sala de reanimación. Es posible que algunos pacientes que han estado tomando diuréticos de forma crónica no produzcan bastante diuresis sin el uso de diuréticos, pero el cirujano debe asegurarse de que el paciente presente una reposición suficiente de la volemia antes de administrar diuréticos. Las necesidades de líquidos por encima de

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TABLA 48.7  Intervenciones bariátricas totales de la ASMBS realizadas en EE. UU., publicado en junio de 201828  

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

Total GV DGYR Banda DBP-CD Revisión Otras Globos

158.000 17,80% 36,70% 35,40% 0,90% 6,00% 3,20% —

173.000 33,00% 37,50% 20,20% 1,00% 6,00% 2,30% —

179.000 42,10% 34,20% 14,00% 1,00% 6,00% 2,70% —

193.000 51,70% 26,80% 9,50% 0,40% 11,50% 0,10% —

196.000 53,61% 23,02% 5,68% 0,60% 13,55% 3,19% 0,36%

216.000 58,11% 18,69% 3,39% 0,57% 13,95% 2,63% 2,66%

228.000 59,39% 17,80% 2,77% 0,70% 14,14% 2,46% 2,75%

Los números totales de intervenciones bariátricas de la ASMBS se basan en la mejor estimación de los datos disponibles (base de datos longitudinal de resultados bariátricos, ACS/MBSAQIP, datos de muestras nacionales de pacientes hospitalizados y estimaciones de pacientes ambulatorios). ACS/MBSAQIP, American College of Surgeons/Programa de Acreditación y Mejora de la Calidad de Cirugía Bariátrica y Metabólica; ASMBS, American Society for Metabolic and Bariatric Surgery; Banda, banda gástrica ajustable; DBP-CD, derivación biliopancreática-cruce duodenal; DGYR, derivación gástrica en Y de Roux; GV, gastrectomía vertical. Tomado de Estimate of Bariatric Surgery Numbers, 2011–2017. American Society of Metabolic and Bariatric Surgeons. 2018. https://asmbs.org/ resources/estimate-of-bariatric-surgery-numbers. Acceso el 6 de agosto de 2019. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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X Abdomen

lo esperado, la oliguria y la taquicardia son un conjunto de signos post­ operatorios que indican problemas intraabdominales. Un alivio satisfactorio del dolor resulta fundamental. Las necesidades de opioides se encuentran disminuidas con un abordaje laparoscópico. Una bomba de analgesia controlada por el paciente resulta adecuada y útil. Los analgésicos intravenosos distintos de los opioides han sido sumamente útiles para reducir el dolor postoperatorio, al igual que los anestésicos inyectados a nivel local en las incisiones en el momento de la cirugía. Las desventajas de la GVL parecen centrarse en el punto débil de la operación, que es una fuga a lo largo de la extensa línea de grapas gástricas. Si bien una fuga tras una derivación gástrica es una de las complicaciones más temidas, las fugas tras una GVL aparecen entre 1 y 4 semanas después de la operación y se manifiestan con una infección/absceso indoloro, pero no con un shock claro la mayor parte del tiempo. Existen datos contradictorios sobre la tasa de fugas, y en algunas series publicadas, las fugas después de una GVL son más frecuentes que una DGYRL.25,29 Las series más recientes muestran que la tasa de fugas está disminuyendo con el tiempo y es menos habitual en la GVL que en la DGYRL.30-32 Lo más probable es que las fugas se localicen en el tercio proximal del estómago. El tratamiento de la fuga consiste en un drenaje suficiente, ya sea mediante la colocación de un catéter percutáneo guiado por TC o abordajes quirúrgicos, con la instauración de la nutrición parenteral total, sin ingesta oral, y antibióticos. Además, en la mayoría de los casos, el cierre endoscópico de la fístula y la colocación de endoprótesis endoscópicas para evitar la contaminación continua de la cavidad peritoneal ha resultado eficaz. La causa de las fugas parece ser multifactorial, con fugas tempranas (≤ 2 días después de la operación) relacionadas con fallos de disparo de

la grapadora o traumatismos tisulares, mientras que las fugas tardías se relacionan con isquemia y alta presión intragástrica, especialmente cuando existe una estenosis distal, a menudo en la incisura angularis. Existen datos de que se puede lograr la prevención de fugas tras una GVL como lo prueban los resultados del MBSC, que demostró que las tasas de fugas disminuyeron durante un período de 5 años (1,18 a 0,36%).29 Las tasas de fugas descendieron a medida que aumentaba el volumen de casos, y los cirujanos que realizaban más de 43 casos por año presentaron una tasa de fugas de menos del 1%. La disminución de las tasas de fugas se asoció con el sobresuturado de la línea de grapas y con un mayor volumen de casos. En la práctica, el cirujano bariátrico puede respaldar con datos el refuerzo de la línea de grapas o ningún refuerzo de la línea de grapas; sin embargo, el grupo MBSC ha demostrado claramente que la habilidad quirúrgica y la creciente experiencia reducen las tasas de fugas y otras complicaciones postoperatorias.25 En cirugía bariátrica se han puesto en marcha vías de asistencia y protocolos de restablecimiento posquirúrgico optimizado, haciendo hincapié en el alivio multimodal del dolor sin opioides, la limitación de líquidos i.v. y la deambulación temprana. Para los pacientes sometidos a una GVL es habitual pasar una noche de hospitalización y salir de alta con una dieta bariátrica líquida normal.

RESULTADOS DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA En todo el mundo, la cirugía bariátrica ha mejorado los resultados, con descensos con el tiempo en la mortalidad quirúrgica, la estancia hospitalaria y la morbilidad postoperatoria. En EE. UU., Europa y Asia, la mortalidad quirúrgica es nula para la BGAL y la mortalidad quirúrgica para la DGYRL ha caído al 0,1-0,2%, comparándose con la mortalidad quirúrgica asociada con muchas otras intervenciones quirúrgicas habituales como la colecistectomía laparoscópica o la artroplastia (tabla 48.9).26,30,31,33 Además, una serie amplia que revisa los resultados en países o sistemas sanitarios muestra que existen reducciones importantes en las enfermedades concomitantes (diabetes, hipertensión, dislipidemia, apnea del sueño, asma, reumatismo articular y ERGE).8,10,11,34,35 En el Reino Unido, duplicó la proporción de pacientes que podían subir tres tramos de escaleras y redujo a la mitad el número de pacientes con hiperglucemia relacionada con la diabetes.35 Cada vez más, los estudios también muestran que la cirugía bariátrica mejora la calidad de vida relacionada con el peso y la CVRS física.13

Banda gástrica ajustable laparoscópica

FIGURA 48.18  Creación de la gastrectomía vertical.

Como se puede ver en la tabla 48.7, las intervenciones laparoscópicas de bandas aumentaron rápidamente a principios de la década de 2000, alcanzaron su punto máximo en 2011 y ahora han disminuido al 2,8% en 2017.28 Durante principios de la década de 2000, la derivación gástrica laparoscópica se asoció con altas tasas de mortalidad y complicaciones, por lo que varios cirujanos adoptaron la técnica de bandas laparoscópicas como una intervención mucho más sencilla con una tasa de morbimortalidad notablemente más baja. Los primeros resultados con las bandas laparoscópicas fueron excelentes casi de manera uniforme con una ligera pérdida de peso y muy escasa morbilidad o mortalidad. Los resultados de la técnica de BGAL muestran que no se produce mortalidad a los 30 días y una pérdida de peso razonable como se muestra en la tabla 48.9 en centros seleccionados.26,33

TABLA 48.8  Consideraciones técnicas durante la gastrectomía vertical laparoscópica TÉCNICA

RECOMENDACIÓN

FUNDAMENTO

Tamaño del dilatador

34-40 French

Alcance de la línea de grapas Refuerzo de la línea de grapas

Extienda hasta el antro Sin refuerzo de línea de grapas

Tamaño de dilatador más pequeño asociado con la enfermedad por reflujo gastroesofágico Más grande asociado con la recuperación de peso45 Mayor pérdida de peso a largo plazo Algunos estudios muestran un aumento en la tasa de fugas con el refuerzo de la línea de grapas29

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O’BRIEN33

LAZZATI26

BOLCKMANS41

una morbimortalidad aceptable en las personas mayores, junto con las mejoras en la supervivencia a largo plazo, ha llevado a la mayoría de los cirujanos bariátricos a considerar operar a las personas mayores si cumplen los criterios para la intervención.

45,9 0,0 Centro único (8.378 pacientes)

44 0,0 (6.506 pacientes)

NC NC

La recuperación tras la derivación gástrica en Y de Roux mejora después de un abordaje laparoscópico

53-62 NC

56 0,08 (17.960 pacientes)

NC NC

56,7

67% 0,11% (10.526 pacientes)

NC NC

74,1 NC

NC NC

65-70 1,9% Tres muertes  60 0,33% 1,0% 0,8% 0,2% 2,5% NC NC 1,5%

10.526 Media = 41 0,11% NC NC NC NC NC NC NC

NC, no comunicado. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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experiencia las tasas de complicaciones más bajas.25 El MBSC encontró una amplia variación en las complicaciones después de la cirugía bariátrica entre los cirujanos dentro de los centros de excelencia en EE. UU.24 Si bien la certificación de los centros de excelencia ha parecido mejorar los resultados, la habilidad del cirujano sigue siendo uno de los determinantes más importantes de los resultados iniciales. Los cirujanos lentos que realizan la DGYRL (139 min) tienen mayores probabilidades de complicaciones, como la TEV y la prolongación de la duración de la estancia, en comparación con una cohorte de cirujanos rápidos (86 min).42 El estudio pudo excluir otros factores como el volumen, el número total de los casos realizados y la técnica de gastroyeyunostomía, y encontró que el tiempo medio más corto del cirujano para llevar a cabo la DGYRL se asocia de forma independiente con mejores resultados. Dado que el rendimiento específico del cirujano da lugar a mejores resultados postoperatorios, mejorar el rendimiento y la habilidad quirúrgicos es una parte importante de la mejora de la calidad.42 La embolia pulmonar es una de las complicaciones más temidas después de cualquier forma de cirugía bariátrica, y su incidencia en grandes series publicadas de DGYR abierta a veces supera el 1%. Las complicaciones trombóticas como la TVP y la embolia pulmonar se asocian con menos frecuencia con la cirugía laparoscópica que con la derivación gástrica abierta, pero aún representan el 17% de las muertes y hasta el 80% de los pacientes que mueren tras una cirugía bariátrica presentan signos y síntomas de TEV. El énfasis en la profilaxis de la TVP mediante DCS, deambulación temprana y heparina de bajo peso molecular ha reducido la incidencia de TEV al 0,23% tanto en la GVL como en la DGYRL, como lo demuestran los últimos informes de la MBSAQIP.31 Aunque las náuseas y los vómitos no son infrecuentes en circunstancias aisladas después de la DGYR, sobre todo en relación con la adaptación del paciente a la restricción alimentaria, si persisten, estos síntomas pueden conducir al problema evidente de la deshidratación. Esta situación debe ser tratada de manera intensiva en el período post­ operatorio o en asociación con una enfermedad vírica u otra enfermedad gastrointestinal que agrave el problema y limite aún más el aporte oral. En caso de duda, están indicados los líquidos intravenosos. Es el supuesto de todas las operaciones bariátricas, no solo de la DGYR. Un problema específico que puede surgir con los vómitos persistentes después de cualquiera de las operaciones bariátricas y que es imprescindible que el cirujano trate es la encefalopatía de Wernicke. Esta deficiencia neurológica es evitable con la administración apropiada de tiamina parenteral (vitamina B1) cuando el paciente presenta vómitos intensos y persistentes. Si los síntomas neurológicos se vuelven importantes, es posible que a menudo no sean anulados por completo a pesar del tratamiento con tiamina. Dado que la depresión es tan frecuente en la población de pacientes sometidos a cirugía bariátrica, también puede aparecer una depresión postoperatoria grave después de cualquiera de las operaciones bariátricas. Cuando ocurre, el paciente puede dejar de comer por completo, produciendo así lo que al principio parece una respuesta maravillosa, pero, si no se reconoce, puede evolucionar a una pérdida de masa proteínica crítica visceral y musculoesquelética, que puede poner en peligro la vida. Otra complicación específica potencialmente mortal que puede producirse después de una DGYR es la obstrucción intestinal. Los pacientes que presentan un cuadro clínico o radiológico de obstrucción del intestino delgado después de una DGYR necesitan una reintervención. La posibilidad de hernias internas después de esta operación hace que la obstrucción por estrangulación sea una presentación frecuente. Los pacientes con obstrucción intestinal se diagnostican mejor mediante una TC del abdomen con contraste oral e intravenoso para visualizar el estómago y el intestino delgado derivados que pueden estar obstruidos o la torsión mesentérica con vólvulo del asa intestinal de Roux. Estos pacientes deben ser tratados de inmediato antes de que la distensión retrógrada del asa biliopancreática y la parte distal del estómago provoque la rotura de la línea de grapas gástricas distal con la posterior peritonitis. Se ha demostrado que el cierre de los defectos

mesentéricos reduce en más de 4 veces la incidencia de obstrucción intestinal asociada a la hernia interna y añade solo 4 min al tiempo quirúrgico.43 Nuestra práctica es realizar una DGYRL antecólica y, por lo tanto, solo tenemos que cerrar el defecto de yeyunoyeyunostomía. Después de una DGYR puede producirse una estenosis de la gastroyeyunostomía y, en diferentes series, se ha notificado que aparece en el 2 al 14% de los pacientes. La mayor incidencia parece estar asociada con una grapadora circular en comparación con las anastomosis suturadas. La estenosis anastomótica postoperatoria suele manifestarse entre las 4 y 6 semanas después de la intervención como intolerancia progresiva a los sólidos y luego a los líquidos. El problema se trata de forma satisfactoria con dilatación endoscópica con globo. A menos que una úlcera anastomótica se asocie con la estenosis, el problema no precisa una reintervención. Aparece una úlcera anastomótica después del 2 al 10% de las intervenciones de DGYR. La incidencia puede reducirse mediante el tratamiento preoperatorio de los pacientes con colonización del estómago por Helicobacter pylori. Los pacientes con una úlcera anastomótica suelen presentar un dolor epigástrico continuo y terebrante. En un estudio sueco de intervenciones, un tamaño más grande del reservorio se asoció con aumento de úlcera anastomótica. La creación ordinaria del reservorio conllevó el uso de una grapadora de 45 mm para dividir el estómago de forma horizontal y una grapadora de 60 mm y otra de 45 mm para crear el reservorio. Cada 1 cm de más añadido en la altura de grapado vertical aumentó el riesgo de úlcera anastomótica en un 14%. Supuestamente, el mayor tamaño del reservorio contenía más células parietales que segregaban ácido, lo que aumentaba el riesgo de úlcera anastomótica. Los investigadores suecos también examinaron si el aumento del tamaño del reservorio influía o no en la pérdida de peso al cabo de 1 año. Encontraron que el reservorio un poco más grande conllevaba la misma pérdida de peso que el reservorio más pequeño siempre que el reservorio fuera menor de 25 ml.44 El tratamiento de la úlcera anastomótica consiste en tratamiento farmacológico con inhibidores de la bomba de protones y evitación de antiinflamatorios no esteroideos. El tratamiento farmacológico resuelve la mayoría de las úlceras anastomóticas, a menos que se haya formado una fístula en la parte inferior del estómago, lo que crea una fuente continua de ácido, agravando así la úlcera. A fin de llevar a cabo la curación de la úlcera es necesaria una intervención quirúrgica para cerrar la fístula. Las carencias de hierro y vitamina B12 son las dos complicaciones metabólicas más frecuentes a largo plazo de la DGYR. La incidencia de ferropenia varía entre las series publicadas. El hierro se absorbe preferentemente en el duodeno y la porción proximal del yeyuno. Por consiguiente, la DGYR evita el área de máxima absorción de hierro en el intestino. La carencia de hierro, según los valores séricos, se encuentra entre el 15 y el 40%, mientras que la anemia ferropénica real aparece hasta en el 20% de los pacientes tras una DGYR. En la mayoría de los casos este problema se trata con suplementos de hierro por vía oral. La forma de gluconato de hierro se absorbe mejor en un entorno sin ácido. Se ha publicado que la incidencia de carencia de vitamina B12 tras una DGYR es del 15 al 20%, aunque rara vez produce anemia. La hipovitaminosis B12 es producida por una absorción ineficaz debido al retraso en la mezcla con el factor intrínseco. Por tanto, puede aparecer una carencia de vitamina B12 a pesar de la administración oral abundante. Varios preparados incorporan factor intrínseco, que aumenta al máximo la absorción en la porción terminal del íleon. Otras vías de administración de vitamina B12 son la medicación sublingual, el aerosol nasal y las inyecciones parenterales.

Derivación biliopancreática y cruce duodenal A largo plazo, la complicación más importante y específica que se observa después de una DBP/CD es la desnutrición proteínica, que ocurre en el 12% de los pacientes. El tratamiento consiste en la hospitalización con 2 a 3 semanas de nutrición parenteral. Este problema concreto suele manifestarse en los primeros meses después de la cirugía, pero puede aparecer de forma esporádica, aunque con menos frecuencia, después de la intervención quirúrgica. En una serie, el 10,6% de los

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48  Obesidad mórbida pacientes finalmente necesitó una reintervención o bien para anular por completo la DBP o bien para alargar el canal común.41 La malabsorción de vitaminas liposolubles es uno de los principales problemas asociados con la DBP/CD. Dos años después de la DBP, las concentraciones de vitaminas D y A se encuentran considerablemente disminuidas, observándose una hipovitaminosis D en el 63% y una hipovitaminosis A en el 69% de los pacientes. La falta de correlación clínica con estos valores indica que el problema puede ser más frecuente de lo que se publicó o sospechó originalmente de series pasadas. Aunque teóricamente es más probable que la complicación de la desnutrición proteínica y el aporte deficiente aparezca poco después de la DBP/CD, el hecho de que las muertes tardías se produzcan por desnutrición proteínica y encefalopatía de Wernicke indica que estos pacientes siempre corren riesgo de presentar estos problemas. Las úlceras anastomóticas son un problema distinto de la DBP, que ha sido abordado con la modificación del CD que conserva el píloro. Quizás sea la dificultad general de la operación, además de los posibles peligros de la intervención quirúrgica, lo que ha relegado a la DBP a la operación menos popular realizada en EE. UU. Incluso la modificación del CD no representa más del 1% de las operaciones bariátricas. Se necesitan más estudios para evaluar las consecuencias a largo plazo de la DBP y el CD a fin de justificar la realización de tales intervenciones como técnica primaria.

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Gastrectomía vertical laparoscópica Tras una GVL, la tasa de mortalidad (0,08-0,12%) se encuentra entre la de la DGYRL y la de la BGAL, como se muestra en la tabla 48.15. La morbilidad asociada con una GVL, incluidas las infecciones, la reintervención y la TEV, es inferior a la de DGYRL, pero superior a la de la BGAL. La malabsorción de vitaminas y nutrientes es mucho menor para la GVL en comparación con la DGYRL o el CD laparoscópico y hace que la GVL resulte ideal para pacientes con trastornos vitamínicos preexistentes o para aquellos que necesitan la absorción completa de medicamentos que salvan la vida, como se muestra en la tabla 48.16. Además, los estudios de morbimortalidad a 30 días muestran que se ha producido una disminución continua de las complicaciones postoperatorias asociadas con una mayor experiencia quirúrgica.25 El uso de la GVL resulta ventajoso para algunas poblaciones de pacientes, como se describe en la tabla 48.16. La morbilidad a largo plazo de la GVL se relaciona con la reintervención, fundamentalmente la conversión a una DGYR para la ERGE grave, que se ve agravada por el sistema de alta presión creado por la GVL. Un artículo de los resultados a 10 años tras una GVL mostró que se produjo una elevada incidencia de recuperación importante de peso (21%) y reflujo resistente al tratamiento (11%) que condujo a la conversión a una DGYR.45 Sin embargo, estos resultados a largo plazo se produjeron en un grupo de los pacientes que fueron sometidos a una GVL antes de 2006 cuando se utilizaba un dilatador más grande y tampoco incorporaba partes del antro. Felsenreich et al.45 propusieron que la mejor técnica quirúrgica con el dilatador recomendado de 34 a 40 Fr y tomando parte del antro favorecería los resultados a largo plazo. De hecho, los dos ensayos aleatorizados de manga frente a derivación, que utilizaron un dilatador más pequeño, no mostraron ninguna recuperación importante de peso que precisara una conversión, mientras que en ambos ensayos aleatorizados hubo un número considerable de pacientes que padecieron una ERGE más grave o una ERGE de nueva aparición y requirieron la conversión a una DGYR.37,38

CIRUGÍA DE REINTERVENCIÓN Un tema controvertido es la idoneidad de realizar operaciones bariátricas de repetición por una intervención fallida. La definición absoluta de una operación fallida no está clara, pero la mayoría de los cirujanos aceptarían los criterios enumerados en la tabla 48.5 según corresponda al considerar la reintervención. Si un paciente ha sido sometido a una operación que, según la experiencia, ha demostrado ser ineficaz, resulta adecuado una repetición de la intervención por fracaso de esa técnica.

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TABLA 48.15  Complicaciones tras la gastrectomía vertical laparoscópica CRITERIOS

LAZZATI26 KUMAR31

JANIK30

Número de pacientes Edad Mortalidad Perforación, fuga Infección del sitio quirúrgico Embolia pulmonar/tromboembolia venosa Reintervención Hemorragia

17.960 Media = 40 0,08% NC NC NC

93.062 Mediana = 44 0,1% 0,8% 0,2% 0,1%

3.371 > 60 0,12% 0,5% 0,2% 0,1%

NC NC

1,2% 0,6%

0,9% 1,0%

Las complicaciones de las intervenciones, como la estenosis que provoca una obstrucción pilórica después de una gastroplastia vertical con bandas elásticas o las complicaciones metabólicas después de una derivación yeyunoileal, son indicaciones evidentes para una cirugía de revisión. Un error que comete con frecuencia un cirujano que no es especialista en cirugía bariátrica al corregir una complicación de una operación bariátrica es llevar a cabo una técnica que solucione la complicación pero que no proporcione una restricción continua del peso. En estas circunstancias, una evolución normal a largo plazo es que los pacientes recuperen lentamente el peso hasta su grado de obesidad previo a la intervención bariátrica inicial y luego busquen más ayuda quirúrgica. Al evaluar a un paciente para establecer la idoneidad de la cirugía de reintervención, el cirujano debe determinar si la operación bariátrica original se encuentra inalterada y si a nivel anatómico sigue siendo adecuada para mantener la pérdida de peso. De lo contrario, es apropiado plantear una reintervención. Sin embargo, un paciente en el que ha fracasado una operación bariátrica anatómicamente inalterada y bien realizada corre, en nuestra opinión, un riesgo elevado de que falle una segunda operación bariátrica o de revisión. La incidencia de infección, isquemia orgánica, fuga anastomótica, transfusión de sangre y otras complicaciones intraabdominales graves se encuentra aumentada en la cirugía de revisión. Todas las operaciones bariátricas presentan algún tipo de incidencia de fracaso, como una pérdida insuficiente de peso, una resolución insuficiente de enfermedades concomitantes, la aparición de efectos secundarios que influyen de manera negativa en el estilo de vida y la satisfacción, la aparición de complicaciones que requieren una intervención médica o quirúrgica y complicaciones que precisan una alteración o reversión de la operación. El análisis de las 449.753 operaciones bariátricas registradas en la Bariatric Outcomes Longitudinal Database (BOLD) muestra que el 4,4% fueron operaciones correctoras (es decir, operaciones que abordaron las complicaciones o el efecto del tratamiento incompleto de la operación bariátrica primaria) y el 1,9% fueron conversiones (es decir, operaciones en las que la intervención bariátrica primaria fue convertida a otro técnica bariátrica).46 Solo el 6,3% de las operaciones bariátricas necesitaron una reintervención y aún menos precisaron una conversión a otra técnica bariátrica, lo que señala la eficacia relativa de las intervenciones bariátricas que se realizan habitualmente en la actualidad. Además, las reintervenciones presentaron una baja tasa de mortalidad del 0,12 al 0,21% y un EPP a 1 año del 36 al 39%. Los datos indican que las reintervenciones por fracaso no son tan frecuentes, los resultados clínicos son comparables a los de las operaciones primarias y se asocian con tasas de mortalidad comparables.46

INTERVENCIONES ENDOSCÓPICAS EN CIRUGÍA BARIÁTRICA La endoscopia se ha convertido en una parte importante del tratamiento de las complicaciones tras la cirugía bariátrica y, además, se están utilizando o se encuentran en desarrollo una gran cantidad de intervenciones bariátricas endoscópicas.

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TABLA 48.16  Papel potencial de la gastrectomía vertical laparoscópica en la cirugía bariátrica PROBLEMA DE SALUD

TÉCNICAS CONTRAINDICADAS

POSIBLE VENTAJA DE LA GVL

Anemia ferropénica Enfermedad de Crohn del intestino delgado Pacientes trasplantados que toman fármacos inmunodepresores Pacientes con insuficiencia cardíaca

DGYR, DBP DGYR, CD, DBP, BGAL si está tomando esteroides BGAL si están tomando esteroides; contraindicación relativa para DGYR, CD y DBP Malabsorción de medicamentos por la DGYR; la CD y la DBP son una contraindicación relativa DGYR y DBP contraindicadas debido al riesgo de úlcera BGAL, DGYR, CD, DBP

Conservación del duodeno Conservación del intestino delgado Absorción más estable de fármacos contra el rechazo

Reumatismo articular grave que requiere antiinflamatorios no esteroideos Pacientes que quizás no puedan cumplir con un seguimiento frecuente Pacientes con hipovitaminosis preexistentes (p. ej., vitamina D, hierro) Trastorno autoinmunitario del tejido conjuntivo

DGYR, CD, DBP BGAL

Absorción más estable de fármacos cruciales La conservación del estómago permite el uso continuo de antiinflamatorios no esteroideos Menor riesgo de malabsorción y menor necesidad de ajustes de BGAL La conservación de todo el intestino delgado reduce el riesgo de carencias vitamínicas La GVL puede ser una buena opción

BGAL, banda gástrica ajustable laparoscópica; CD, cruce duodenal; DBP, derivación biliopancreática; DGYR, derivación gástrica en Y de Roux; GVL, gastrectomía vertical laparoscópica.

Uso preoperatorio de la endoscopia El Standards of Practice Committee de la American Society for Gastrointestinal Endoscopy, junto con representantes de la Society of Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons y la ASMBS, publicaron directrices sobre este tema en 2015. Concluyeron que el uso de la endoscopia debería basarse en una conversación cercana entre el paciente y el cirujano. La ASMBS declara que la endoscopia debería ser tenida en cuenta en la evaluación diagnóstica de los pacientes si presentan antecedentes de ERGE. La mayor incógnita es el número de pacientes que no presentan síntomas y, sin embargo, muestran signos endoscópicos importantes. Una revisión exhaustiva de 28 estudios y 6.616 pacientes encontró que la mayoría (92,4%) de los datos endoscópicos preoperatorios no alteraron el tratamiento; sin embargo, el 7,6% de los pacientes presentaron manifestaciones que retrasaron o alteraron la cirugía.47 Estos resultados respaldan el uso de la endoscopia preoperatoria sistemática para evitar sorpresas en el momento de la cirugía. Por lo tanto, antes de la cirugía bariátrica debería realizarse una endoscopia en pacientes sintomáticos y se debería plantear la endoscopia preoperatoria en pacientes asintomáticos.

Endoscopia intraoperatoria Muchos cirujanos realizarán una prueba intraoperatoria de fugas en el quirófano en el momento de la intervención para evitar complicaciones tras la técnica. El método de la prueba de fugas varía desde el uso de azul de metileno a través de una sonda orogástrica hasta la insuflación de aire con una sonda o un endoscopio. Cuando se usa una prueba de insuflación, la línea de grapas del estómago y cualquier anastomosis proximal se sumergen en solución salina estéril y se insufla aire en el reservorio gástrico. Luego, se buscan burbujas de aire para evaluar si las líneas de grapas son herméticas con la distensión excesiva. El beneficio del endoscopio es que puede ser tanto diagnóstico como terapéutico en el momento de la cirugía. Si se observa una fuga, es posible que pueda ser tratada con pinzas endoscópicas o puntos de sutura colocados por fuera con guía endoscópica. Además, si se observa una hemorragia a lo largo de cualquier línea de grapas, puede ser tratada de inmediato en lugar de un posible regreso al quirófano más tarde una vez que la hemorragia se haga clínicamente manifiesta. Por último, la endoscopia permite al cirujano evaluar la anatomía posquirúrgica más a fondo para asegurarse de que tenga el aspecto deseado.

Endoscopia postoperatoria Una vez que un enfermo ha sufrido una alteración de la anatomía por una cirugía bariátrica, la endoscopia resulta muy valiosa a la hora de evaluar a los pacientes que vuelven con molestias abdominales,

presentan una recuperación de peso o padecen una complicación de su intervención. Comprender la anatomía posquirúrgica tras una cirugía bariátrica puede resultar difícil, sobre todo si la cirugía tuvo lugar hace muchos años. Las técnicas más frecuentes que se deberían reconocer son la derivación gástrica, la GVL, el anillado gástrico y la gastroplastia vertical con bandas elásticas.

Tratamiento endoscópico de las complicaciones posteriores a la cirugía bariátrica Tras la cirugía bariátrica las fugas son una de las complicaciones más temidas. Conllevan una elevada mortalidad y son las complicaciones que los cirujanos más desean evitar. Una de las intervenciones más habitualmente utilizadas para una fuga es el uso de una endoprótesis completamente cubierta. Esta endoprótesis colocada por vía endoscópica atraviesa la perforación, disminuyendo así la contaminación activa. Esto puede permitir que el paciente continúe con la ingesta oral durante el período postoperatorio. Un estudio que describió el uso de endoprótesis observó un período de curación de 6 semanas y una tasa de éxito del 90%. Se observó una migración de la endoprótesis en 8/20 pacientes, lo que parece ser un problema importante con estas endoprótesis y el punto más débil de este abordaje terapéutico.48 Para evitar la migración, se han descrito múltiples métodos de prevención, como su sutura o el pinzamiento de la endoprótesis en su sitio. Por lo general, las pinzas resultan insatisfactorias, ya que se caen con rapidez y las endoprótesis se dejan en su sitio durante 4 a 6 semanas. Los puntos de sutura se pueden colocar por vía endoscópica, pero estos dispositivos a veces son voluminosos para este pequeño espacio. La endoprótesis se puede sujetar a la nariz con un punto de sutura. La radioscopia resulta fundamental para asegurar la colocación adecuada de la endoprótesis. Tras una GVL, las fugas pueden resultar especialmente problemáticas, ya que las endoprótesis disponibles en EE. UU. no son lo suficientemente largas para atravesar toda la manga. Para disminuir este problema muchos cirujanos utilizan dos endoprótesis colocadas superpuestas. Otro abordaje para el tratamiento de las fugas es el uso de la técnica over-the-scope clip (OTSC® u OVESCO). En general, esta técnica no funciona para estas fugas en situaciones agudas a menos que el orificio sea muy pequeño con bordes recientes. Habitualmente, esta técnica funciona mejor para fugas crónicas pequeñas o fístulas menores de 1 cm. Para el cierre de grandes fugas actualmente se está utilizando la cicatrización endoscópica al vacío. Esta técnica implica colocar la esponja de vacío en el extremo de una sonda orogástrica en la cavidad externa a la fuga. Con el tiempo, esto permite el cierre de esta zona. Funciona para fugas encapsuladas. Esta técnica es muy trabajosa, ya que el dispositivo debe cambiarse cada pocos días, de forma parecida

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48  Obesidad mórbida a cualquier dispositivo de cicatrización al vacío. Por regla general, los pacientes requerirán de 8 a 12 intervenciones durante un período de semanas. El beneficio es que esta técnica puede acortar realmente el tiempo de curación en comparación con los métodos tradicionales. Si el orificio es pequeño pero la cavidad externa de la fuga se encuentra en el lado más grande, también se puede usar un drenaje interno con un catéter doble J. Esto permite el drenaje interno de la cavidad extraluminal. Resulta muy útil, sobre todo cuando la colocación de un drenaje externo es difícil. Si la abertura es pequeña, también se ha realizado una septotomía endoscópica para permitir un mejor drenaje de una cavidad extraluminal.

Estenosis posteriores a la cirugía bariátrica Las estenosis pueden aparecer en la salida de un reservorio tras intervenciones de derivación gástrica o en la incisura angularis después de una GVL. Tras una derivación gástrica, las estenosis anastomóticas a menudo pueden ser tratadas con globos a través del endoscopio. Estos varían de 5 a 20 mm de diámetro. Se colocan mediante el endoscopio y a través de la estenosis. Si el endoscopio no puede atravesar la estenosis, se puede colocar el globo sobre un alambre o con guía radioscópica para evitar la perforación. Estas estenosis pueden requerir múltiples dilataciones, ya que no se debería intentar dilatar la estenosis más de 3 a 5 mm en cada sesión. Además, se debería determinar y abordar la causa subyacente de la estenosis para evitar la recidiva. Las causas habituales son, entre otras, el tabaquismo y el uso de antiinflamatorios no esteroideos. Tras una GVL, las estenosis se encuentran con mayor frecuencia en la incisura angularis. Han sido tratadas con dilatación endoscópica con globo y colocación de endoprótesis. Por desgracia, estos métodos no siempre resultan satisfactorios y, para su tratamiento, es necesaria la conversión a una derivación gástrica.

Recuperación de peso tras la cirugía bariátrica Tras la cirugía bariátrica se produce una tendencia a la recidiva de alrededor del 10 al 15% de las veces. La sutura endoscópica para la reducción de la salida del reservorio después de la intervención de derivación gástrica es la técnica con más frecuencia descrita. Se utiliza un dispositivo de sutura endoscópico que permite bocados de espesor total para disminuir el tamaño de la gastroyeyunostomía. La anastomosis de menor diámetro permite una retención más prolongada de los alimentos dentro del reservorio, lo que produce una mayor saciedad y un menor consumo de alimentos. La técnica endoscópica se acompaña de asesoramiento sobre el estilo de vida a fin de mejorar los hábitos alimentarios y de ejercicio y ha podido obtener un adelgazamiento a los 6 meses, pero se necesitan estudios a más largo plazo para confirmar el éxito inicial.

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Técnicas bariátricas endoscópicas primarias Actualmente, para las personas con sobrepeso, se recomienda la dieta y el ejercicio. Para aquellos con obesidad severa, la cirugía bariátrica es una opción. Para aquellos que se encuentran en medio, existen pocas intervenciones disponibles. Además, muchos pacientes no desean ir tan lejos como una cirugía bariátrica que altere la anatomía. Ahora existen varias opciones endoscópicas para adelgazar. Funcionan de diferentes formas. Las técnicas bariátricas endoscópicas más habituales son los dispositivos de ocupación o restricción de espacio. Vienen en sistemas de uno o varios globos. El globo gástrico original era el globo GarrenEdwards, pero fue retirado del mercado debido a migraciones y obstrucciones intestinales. Los globos modernos son más sofisticados y el más frecuente es el globo Orbera. Se han colocado más de 300.000 de estos globos con un éxito razonable. Este globo se coloca por vía endoscópica, permanece en su sitio durante 6 meses y luego se retira por vía endoscópica. Durante este tiempo y los siguientes 6 meses, el paciente recibe asesoramiento sobre alimentación y estilo de vida. Los

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pacientes aprenden con cuánta comida pueden vivir mientras el globo se encuentra en su sitio, y el asesoramiento continuo es para ayudarlos a mantener ese estilo de vida una vez se retira el globo. La mayoría de los pacientes pierden de 13,6 a 22,6 kg. Una de las series más amplias de colocación de Orbera proviene de Brasil con una declaración de consenso después de más de 40.000 globos. Señalan que el globo tiene un éxito razonable con un mínimo de acontecimientos adversos.49 Otros sistemas de globo se llenan de aire o utilizan varios globos para reducir al mínimo las náuseas que se encuentran en la colocación inicial. Hay globos más nuevos a la vista que no precisan endoscopia para su colocación o retirada. Actualmente se encuentran en fase de prueba. La otra técnica endoscópica que ha ganado popularidad es la gastroplastia vertical endoscópica. Las paredes del estómago son suturadas juntas para plegar el estómago utilizando un dispositivo endoscópico de sutura. Al hacerlo, la única luz que queda emula una gastroplastia vertical. La pérdida de peso comunicada a corto plazo en series pequeñas es mayor que con el tratamiento farmacológico y se necesitan ensayos comparativos a largo plazo para evaluar el potencial de este abordaje. Otras técnicas endoscópicas son revestimientos que disminuyen la absorción o reducen el vaciamiento gástrico, lo que provoca la plenitud o saciedad en el paciente. Además, incluso se están utilizando imanes para crear derivaciones por vía endoscópica. Todas estas técnicas disponen de datos mínimos y su perdurabilidad no está clara. Estas técnicas endoscópicas nunca serán tan eficaces como la cirugía; sin embargo, pueden proporcionar un tratamiento transitorio hasta las intervenciones quirúrgicas. También pueden constituir una intervención que algunos pacientes pueden aceptar para facilitar el adelgazamiento que es menos traumática que la cirugía.

CONTROVERSIAS EN CIRUGÍA BARIÁTRICA Sobre la base de los datos más recientes, algunas personas han mantenido que las directrices para la cirugía bariátrica según límites estrictos del IMC no detectan a algunos pacientes que tendrían más probabilidades de beneficiarse. Durante años, el criterio para la cirugía bariátrica ha sido el IMC, pero los resultados del estudio SOS muestran que el IMC no predijo el efecto beneficioso de la cirugía sobre la mortalidad cardiovascular, diabética o paraneoplásica.50 Por otro lado, la hiperinsulinemia en ayunas, que refleja la resistencia a la insulina, fue un factor pronóstico de los resultados favorables de la cirugía bariátrica en la mortalidad general, los acontecimientos cardiovasculares y la incidencia de diabetes. Si el objetivo de la cirugía bariátrica no es solo adelgazar, sino también reducir la mortalidad, evitar la diabetes y reducir los procesos cardiovasculares, Sjostrom50 propone que las concentraciones preoperatorias de insulina y glucosa son mejores criterios para seleccionar a aquellos pacientes que se beneficiarán en mayor medida de la cirugía bariátrica. La evidencia de nivel 1 también demuestra la eficacia de la cirugía bariátrica (DGYR, GVL y BGAL) sobre la terapia farmacológica en el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes con un IMC más bajo.1518 El concepto de que la cirugía bariátrica es mejor que el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 es nuevo y muy controvertido. Aunque más sociedades médicas23 e internistas están reconociendo los beneficios de la cirugía bariátrica e incluso respaldando la derivación a cirujanos bariátricos, no está claro cuándo y si las directrices de los seguros para la cirugía bariátrica respaldarán el uso de la cirugía como tratamiento primario de la diabetes o utilizarán variables metabólicas más que el IMC como criterio principal para la cirugía.

CONCLUSIÓN El tratamiento quirúrgico de la obesidad mórbida ya no se considera fuera de la práctica principal de la cirugía general y ahora es un componente de los programas de formación de los residentes de cirugía.

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Actualmente representa el área de cirugía general de más rápido crecimiento. Mientras, la demanda de los pacientes para la intervención ha aumentado enormemente; en la actualidad, los cirujanos operan anualmente a menos del 2% de los pacientes idóneos que se beneficiarían de la cirugía bariátrica. Este capítulo ha analizado todos los aspectos del funcionamiento de la cirugía bariátrica en la práctica quirúrgica actual, incluidas las técnicas que se llevan a cabo con más frecuencia en este momento. Por desgracia, el proceso de la enfermedad de la obesidad mórbida no se comprende por completo, pero su frecuencia está aumentando en todo el mundo. Se ha demostrado que el tratamiento quirúrgico reduce la mortalidad a largo plazo y controla la diabetes en gran parte porque la cirugía ha demostrado ser una intervención más eficaz para adelgazar que las opciones conservadoras. Los ensayos clínicos aleatorizados recientes de cirugía bariátrica frente a tratamiento farmacológico en diabéticos obesos han demostrado que la cirugía bariátrica resulta más eficaz en el tratamiento de la obesidad severa, la diabetes tipo 2, la hipertensión y la dislipidemia. Con los resultados favorables de la cirugía bariátrica cada vez más conocidos, se ha producido un movimiento por parte de múltiples sociedades médicas al objeto de reconocer la necesidad de derivación a un cirujano bariátrico para su evaluación. Es de esperar que estos datos también animen al gobierno y a las compañías de seguros a añadir la cobertura de cirugía bariátrica y metabólica.

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Adams TD, Davidson LE, Litwin SE, et al. Weight and metabolic outcomes 12 years after gastric bypass. N Engl J Med. 2017;377:1143-1155. Este estudio de seguimiento del estudio retrospectivo de cohortes determinó la mortalidad a largo plazo entre 7.925 pacientes que fueron sometidos a una derivación gástrica en Y de Roux (DGYR) emparejados por edad, sexo e índice de masa corporal a 7.925 personas con obesidad severa que solicitaron el carné de conducir. La publicación de 20077 encontró una reducción de la mortalidad por todas las causas en el grupo de cirugía, mientras que el seguimiento determinó que la pérdida de peso, la concentración de glucosa en ayunas, la presión arterial sistólica, el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y los triglicéridos fueron todos considerablemente mejores 12 años después de la DGYR en comparación con los pacientes de control emparejados. Concluyeron: «Este estudio mostró la perdurabilidad a largo plazo de la pérdida de peso y la remisión y prevención eficaces de la diabetes tipo 2, la hipertensión y la dislipidemia tras la derivación gástrica en Y de Roux».

Birkmeyer JD, Finks JF, O’Reilly A, et al. Surgical skill and complication rates after bariatric surgery. N Engl J Med. 2013;369:1434-1442. Un estudio de la cooperativa de Michigan demostró que la habilidad del cirujano sigue siendo primordial en los resultados. Los cirujanos que fueron considerados en el cuartil superior de habilidad técnica según una evaluación externa por expertos de una técnica de vídeo mostraron una mortalidad considerablemente menor (0,05 frente a 0,26%; P = 0,01) y una menor morbilidad (5,2 frente a 14,5%; P  7,0%) a tratamiento farmacológico intensivo o gastrectomía vertical laparoscópica o derivación gástrica en Y de Roux laparoscópica. Los grupos quirúrgicos presentaron una mejora considerable en la HbA1c, la pérdida de peso y la dislipidemia y una reducción en el número de fármacos antihipertensivos, hipolipidemiantes y diabéticos utilizados 1, 2, 3 y 5 años después de la aleatorización. Los pacientes quirúrgicos también obtuvieron una mejora importante en la calidad de vida (CV), mientras que no hubo cambios en la CV de los pacientes tratados con fármacos. Llegaron a la conclusión de que «la cirugía bariátrica representa una estrategia potencialmente útil para el tratamiento de la diabetes tipo 2, ya que permite a muchos

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pacientes alcanzar y mantener objetivos terapéuticos de control glucémico que, de otro modo, no se podrían lograr con el tratamiento farmacológico intensivo solo». Este estudio, ahora con un seguimiento de 5 años que muestra mejoras mantenidas para los grupos quirúrgicos, se suma a los datos sólidos que respaldan la cirugía bariátrica como una terapia segura y eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Sjöström L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial—a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med. 2013;273:219-234. Una excelente revisión de los resultados del ensayo Swedish Obese Subjects. En 2.010 personas obesas la cirugía bariátrica se asoció con una considerable pérdida de peso hasta 20 años después de la cirugía en comparación con un grupo de control de 2.037 personas que recibieron asistencia médica habitual (18 frente a 1%). En los pacientes de cirugía bariátrica se redujo la mortalidad a largo plazo (cociente de riesgos inmediatos ajustado, 0,71). El grupo de cirugía bariátrica también presentó una menor incidencia de diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y cáncer. Su análisis también mostró que las elevadas concentraciones de insulina o glucosa al inicio del estudio pronosticaron el éxito, mientras que el grado del índice de masa corporal (IMC) no lo hizo, lo que lleva a los autores a señalar que la selección según el IMC necesita una revaluación y que el uso de los valores de insulina y glucosa pronosticarían mejor los resultados con la cirugía bariátrica y, por lo tanto, serían un mejor criterio de selección.

Sjöström L, Narbro K, Sjöström CD, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish Obese Subjects. N Engl J Med. 2007;357:741-752. Este estudio comparó un grupo de pacientes sometidos a cirugía bariátrica con un grupo de personas de control emparejados y los supervisó durante 10,9 años. Tuvieron una tasa de seguimiento sin par del 99,9% de las personas del estudio. Encontraron una notable disminución en el peso y el riesgo de muerte en los pacientes del grupo de pérdida de peso quirúrgica en comparación con los pacientes de control que no fueron sometidos a cirugía (el cociente de riesgos inmediatos general sin ajustar fue de 0,76 en el grupo de cirugía [P = 0,4] en comparación con el grupo de control). Este es el mejor estudio a largo plazo que indica que la cirugía bariátrica da lugar a una pérdida de peso mantenida, una resolución de enfermedades concomitantes y una mayor supervivencia en comparación con el tratamiento farmacológico habitual.

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CAPÍTULO

Estómago David A. Mahvi, David M. Mahvi ÍNDICE DEL CAPÍTULO Anatomía Anatomía macroscópica Fisiología Regulación de la función gástrica Péptidos gástricos Secreción de ácido gástrico Motilidad gástrica Función de barrera gástrica Enfermedad ulcerosa péptica Epidemiología Patogenia Úlceras gástricas Úlcera duodenal Gastritis por estrés Fisiopatología Presentación y diagnóstico Profilaxis Tratamiento Síndromes posgastrectomía Síndrome de dumping Enfermedades metabólicas Síndrome del asa aferente

Obstrucción del asa eferente Gastritis por reflujo alcalino Atonía gástrica Cáncer gástrico Epidemiología Factores de riesgo Anatomía patológica Diagnóstico y pruebas complementarias Estadificación Tratamiento Resultados Linfoma gástrico Linfomas de tejido linfático asociado a mucosas Tumores estromales gastrointestinales Otras neoplasias Otras lesiones gástricas Gastritis hipertrófica (enfermedad de Ménétrier) Laceraciones de Mallory-Weiss Varices gástricas Vólvulo gástrico Bezoares gástricos

ANATOMÍA

derecha por la curvatura menor relativamente recta y a la izquierda por la curvatura mayor más larga. En la incisura angularis, la curvatura menor se inclina bruscamente hacia la derecha. Aquí termina el cuerpo del estómago y comienza el antro. A nivel distal, el píloro une la porción distal del estómago (antro) con la porción proximal del duodeno (fig. 49.1). El segmento lateral izquierdo del hígado cubre una gran parte del estómago por delante. Por detrás, el estómago está delimitado por el diafragma, el riñón izquierdo, el páncreas, la aorta y el tronco celíaco. Por debajo, el estómago está unido al colon transverso a través del ligamento gastrocólico. Por arriba, la unión GE se encuentra aproximadamente 2 a 3 cm por debajo del hiato esofágico diafragmático en el plano horizontal de la séptima articulación condroesternal, un plano solo ligeramente cefálico al plano que contiene el píloro. El ligamento gastroesplénico une la porción proximal de la curvatura mayor al bazo.

Anatomía macroscópica Divisiones El estómago deriva del intestino primitivo proximal embrionario tubular y comienza como una dilatación durante la quinta semana de gestación en la porción caudal. El estómago embrionario está revestido por dos mesenterios: dorsal (que se convierte en los ligamentos gastroesplénico, gastrocólico y gastrodiafragmático) y ventral (que se convierte en los ligamentos hepatoduodenal y gastrohepático del epiplón menor, y el ligamento falciforme). En la séptima semana de gestación, el estómago desciende, gira y se dilata aún más con un alargamiento desproporcionado de la curvatura mayor a su forma y posición anatómicas normales. La región más proximal del estómago se llama cardias y se une al esófago. Inmediatamente proximal al cardias se encuentra el esfínter esofágico inferior competente desde el punto de vista fisiológico. En la unión gastroesofágica (GE) y el píloro el estómago está fijo, pero su gran porción media es móvil. El fundus constituye la parte más superior del estómago y es flácido y distensible. El ángulo de His es un ángulo anatómico importante formado por el fundus con el borde izquierdo del esófago. El cuerpo del estómago constituye la porción más grande y también se le conoce como cuerpo gástrico. Está delimitado a la

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Irrigación La arteria celíaca (tronco celíaco) proporciona la mayor parte de la irrigación al estómago (fig. 49.2). Existen cuatro arterias principales: las arterias gástricas izquierda (coronaria estomáquica) y derecha a lo largo de la curvatura menor y las arterias gastroepiploicas izquierda y derecha a lo largo de la curvatura mayor, siendo la arteria gástrica izquierda la más grande. Además, una cantidad considerable de sangre © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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49 Estómago puede ser aportada a la porción proximal del estómago por las arterias diafragmáticas inferiores y por las arterias gástricas cortas desde el bazo. Aproximadamente del 15 al 20% de los pacientes presentan una arteria hepática izquierda anómala que se origina en la arteria gástrica izquierda. En consecuencia, la ligadura proximal de la arteria gástrica izquierda puede provocar una isquemia hepática aguda del lado izquierdo. La arteria gástrica derecha surge de la arteria hepática (o, a veces, de la arteria gastroduodenal). La arteria gastroepiploica izquierda se origina en la arteria esplénica y la arteria gastroepiploica derecha se origina en la arteria gastroduodenal. Las amplias conexiones

FIGURA 49.1  Partes del estómago. (Tomado de Yeo C, Dempsey DT,

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Klein AS, et al, eds. Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2007.)

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anastomóticas entre estos vasos principales aseguran que, en la mayoría de los casos, el estómago sobrevivirá si se ligan tres de las cuatro arterias, siempre que no se alteren las arcadas a lo largo de las curvaturas mayor y menor. En general, las venas del estómago corren en paralelo a las arterias. Las venas gástricas izquierda (coronaria estomáquica) y derecha habitualmente drenan en la vena porta. La vena gastroepiploica derecha drena en la vena mesentérica superior y la vena gastroepiploica izquierda drena en la vena esplénica.

Drenaje linfático El drenaje linfático del estómago corre en paralelo al sistema vascular y desemboca en cuatro zonas de ganglios linfáticos (fig. 49.3). El grupo gástrico superior drena la linfa de la parte superior de la curvatura menor en los ganglios gástricos y paracardíacos izquierdos. El grupo suprapilórico de ganglios drena el segmento antral de la curvatura menor del estómago en los ganglios suprapancreáticos derechos. El grupo de ganglios pancreatoesplénicos drena la linfa de la parte superior de la curvatura mayor en los ganglios gastroepiploicos y esplénicos izquierdos. El grupo de ganglios linfáticos gástrico inferior y subpilórico drena la linfa a lo largo del pedículo vascular gastroepiploico derecho. Las cuatro zonas de los ganglios linfáticos drenan en los ganglios celíacos y, finalmente, en el conducto torácico. Aunque estos ganglios linfáticos drenan diferentes áreas del estómago, los cánceres gástricos pueden metastatizar a cualquiera de los cuatro grupos ganglionares, con independencia de la situación del cáncer. Además, el extenso plexo submucoso de vasos linfáticos explica el hecho de que, con frecuencia, existen signos microscópicos de células malignas a varios centímetros de la enfermedad macroscópica.

FIGURA 49.2  Irrigación del estómago y el duodeno que muestra las relaciones anatómicas con el bazo y el páncreas. El estómago es reflejado en dirección cefálica. (Tomado de Yeo C, Dempsey DT, Klein AS, et al, eds. Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2007.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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X Abdomen

Inervación Como se muestra en la figura 49.4, la inervación extrínseca del estómago es tanto parasimpática (a través del nervio vago) como simpática (a través del plexo celíaco). El nervio vago se origina en el núcleo vagal en el suelo del cuarto ventrículo y atraviesa el cuello en la vaina carotídea para entrar al mediastino, donde se divide en varias ramas alrededor del esófago. Estas ramas se fusionan por encima del hiato esofágico para formar los nervios vagos izquierdo y derecho. No es infrecuente encontrar más de dos troncos vagales en la porción distal del esófago. En la unión GE, el vago izquierdo es anterior y el derecho es posterior. El vago izquierdo emite la rama hepática al hígado y continúa a lo largo de la curvatura menor como el nervio de Latarjet. El llamado nervio criminal de Grassi es la primera rama del nervio vago posterior derecho; es reconocido como una posible causa de úlceras recurrentes cuando no es seccionado. El nervio vago derecho emite una rama al plexo celíaco y continúa hacia atrás a lo largo de la curvatura menor. Por encima de las ramas celíaca y hepática de los vagos se realiza una vagotomía troncal,

mientras que por debajo se realiza una vagotomía selectiva. Se realiza una vagotomía supraselectiva seccionando las patas de gallo hasta la porción proximal del estómago mientras se conserva la inervación de las partes antral y pilórica del estómago. La mayoría (90%) de las fibras vagales son aferentes y transportan estímulos al cerebro. Las fibras vagales eferentes se originan en el núcleo dorsal de la médula y establecen sinapsis con neuronas en los plexos mientérico y submucoso. Estas neuronas influyen en la función motora y la secreción del estómago. Por el contrario, la inervación simpática proviene de D5 a D10, incluida en el nervio esplácnico hasta el ganglio celíaco. Las fibras posganglionares discurren con el sistema arterial para inervar el estómago. El sistema nervioso intrínseco o entérico del estómago consta de neuronas en los plexos autónomos de Auerbach y Meissner. En estos plexos, se hallan neuronas colinérgicas, serotoninérgicas y peptidérgicas. La función exacta de estas neuronas es poco conocida. No obstante, se han localizado numerosos neuropéptidos en estas neuronas, como acetilcolina, serotonina, sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, bombesina, colecistocinina (CCK) o pancreocimina y somatostatina.

Morfología gástrica

FIGURA 49.3  Drenaje linfático del estómago.

El estómago está cubierto por peritoneo, que constituye la serosa externa del estómago. Debajo de esta se encuentra la capa muscular propia más gruesa, o capa muscular externa, que se compone de tres capas de músculos lisos. La capa media de músculo liso es circular y es la única capa completa de músculo de la pared del estómago. En el píloro, esta capa muscular circular media se vuelve progresivamente más gruesa y actúa como un verdadero esfínter anatómico. La capa muscular externa es longitudinal y predomina en los dos tercios distales del estómago. Dentro de las capas de la muscular externa se encuentra un rico plexo de nervios y ganglios autónomos, llamado plexo mientérico de Auerbach. La submucosa se encuentra entre la muscular externa y la mucosa y es una capa de tejido conjuntivo rica en colágeno que forma la capa más potente de la pared gástrica. Además, contiene la rica red anastomótica de vasos sanguíneos y linfáticos, así como el plexo de Meissner de nervios autónomos. La mucosa está formada por epitelio superficial, lámina propia y capa muscular de la mucosa. Esta última se encuentra en el lado luminal de la submucosa y probablemente sea responsable de los pliegues que aumentan en gran medida el área de superficie epitelial del estómago. También fija el límite microscópico para el carcinoma gástrico invasivo y no invasivo. La lámina propia constituye una pequeña capa de tejido conjuntivo y contiene capilares, vasos, linfáticos y nervios necesarios para sostener el epitelio de superficie.

Anatomía microscópica gástrica

FIGURA 49.4  Inervación vagal del estómago. Se muestra la línea de sección para la vagotomía troncal; se encuentra por encima de las ramas hepática y celíaca de los nervios vagos izquierdo y derecho, respectivamente. Se muestra la línea de sección para la vagotomía selectiva; se encuentra por debajo de las ramas hepática y celíaca. (Tomado de Mercer D, Liu T. Open truncal vagotomy. Oper Tech Gen Surg. 2003;5:8–85.)

La mucosa gástrica se compone de un epitelio cilíndrico simple interrumpido por criptas gástricas que contienen una o más glándulas gástricas. Las poblaciones (y funciones) celulares de las células que forman este epitelio glandular varían según su situación en el estómago (tabla 49.1). El epitelio glandular se divide en células que segregan productos en la luz gástrica para la digestión (células parietales, células principales, células secretoras de moco) y células que controlan la función (células G secretoras de gastrina, células D secretoras de somatostatina). En el cardias, la mucosa está dispuesta en glándulas ramificadas y las criptas son cortas. En el fundus y el cuerpo, las glándulas son más tubulares y las criptas son más largas. En el antro, las glándulas están más ramificadas. Los extremos luminales de las glándulas y criptas gástricas están revestidos con células epiteliales superficiales secretoras de moco, que se extienden hacia el cuello de las glándulas a distancias variables. En el cardias, las glándulas son predominantemente secretoras de moco. En el cuerpo, las glándulas están revestidas principalmente desde el cuello hasta la base con células parietales y principales (fig. 49.5). Existen algunas células parietales en el fundus y la porción proximal del antro, pero ninguna en el cardias o la

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49 Estómago TABLA 49.1  Tipos, situación y función

de las células gástricas TIPO DE CÉLULA

SITUACIÓN

FUNCIÓN

Parietal

Cuerpo

Mucosa Principal Epitelial superficial

Cuerpo, antro Cuerpo Difusa

De tipo enterocromafín G D Interneuronas de la mucosa gástrica Neuronas intestinales

Cuerpo Antro Cuerpo, antro Cuerpo, antro Difusa

Endocrina

Cuerpo

Secreción de ácido y factor intrínseco Moco Pepsina Moco, bicarbonato, prostaglandinas Histamina Gastrina Somatostatina Péptido de liberación de gastrina Péptido relacionado con el gen de la calcitonina, otras Grelina

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facilita el vaciado de los alimentos sólidos, que propulsa los componentes sólidos de los alimentos hacia y a través del píloro. El antro y el píloro actúan de manera coordinada, devolviendo el material a la porción proximal del estómago hasta que el tamaño es adecuado para su entrega al duodeno. Además de almacenar alimentos, el estómago comienza la digestión de una comida. Los almidones sufren una degradación enzimática mediante la actividad de la amilasa salival. La pepsina inicia la digestión de las proteínas, aunque esta hidrólisis no es completada en el estómago. El intestino delgado es el principal responsable de la digestión de una comida y la absorción de nutrientes.

Regulación de la función gástrica La función gástrica recibe un control nervioso (simpático y parasimpático) y hormonal (péptidos o aminas que interactúan con células diana en el estómago). El conocimiento de las funciones de la regulación endocrina y nerviosa de la digestión es fundamental para comprender la fisiología gástrica y los efectos fisiológicos resultantes de las intervenciones quirúrgicas gástricas sobre la digestión. Inicialmente centramos nuestro interés aquí, en la regulación de péptidos de la función gástrica, y luego explicamos las interacciones de estos péptidos con aferencias nerviosas con respecto a la secreción de ácido y la función gástrica.

Péptidos gástricos Gastrina

FIGURA 49.5  Células radicadas dentro de una glándula gástrica. (Toma-

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do de Yeo C, Dempsey DT, Klein AS, et al, eds. Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2007.)

porción prepilórica del antro. Las células G endocrinas están presentes en mayor cantidad en las glándulas antrales.

FISIOLOGÍA La principal función del estómago es preparar los alimentos ingeridos para la digestión y absorción a medida que son propulsados hacia el intestino delgado. La relajación receptiva de la porción proximal del estómago con la ingestión de alimentos permite al estómago actuar como un órgano de almacenamiento. Esta relajación permite que los líquidos pasen fácilmente desde el estómago a través de la curvatura menor, mientras que los alimentos sólidos se depositan a lo largo de la curvatura mayor del fundus. A diferencia de los líquidos, el antro

La gastrina es producida por las células G situadas en el antro gástrico y es el principal regulador endocrino de la fase secretora de una comida proteínica (v. tabla 49.1). Es sintetizada como un prepropéptido y sometido a un procesamiento postraduccional mediante escisión enzimática en el retículo endoplásmico rugoso y las vesículas secretoras para producir péptidos de gastrina biológicamente reactivos. Existen varias formas moleculares de gastrina. Las dos formas principales son la G34 (gastrina grande) y la G17 (gastrina pequeña). El 90% de la gastrina antral es liberada como el péptido de 17 aminoácidos, aunque la G34 predomina en la circulación porque su semivida metabólica es más prolongada. La secuencia de pentapéptidos contenida en el extremo carboxilo de la gastrina es el componente biológicamente activo y es idéntica a la que se encuentra en otro péptido intestinal, la CCK. La CCK y la gastrina se diferencian por sus sitios de sulfatación de la tirosina. La gastrina inicia sus acciones biológicas mediante la activación de los receptores de la membrana de superficie. Estos receptores son miembros de la familia clásica de receptores acoplados a proteína G y se clasifican como receptores de CCK de tipo A o B. El receptor de gastrina o CCK-B presenta una elevada afinidad por la gastrina y la CCK, mientras que los receptores de CCK de tipo A presentan una afinidad por los análogos sulfatados de CCK y una baja afinidad por la gastrina. La liberación de gastrina es estimulada principalmente por la distensión gástrica, el péptido liberador de gastrina (bombesina) y los productos de digestión de las proteínas. El ácido luminal inhibe la liberación de gastrina, en concreto cuando el pH intragástrico está por debajo de 3,0, a través de la liberación de somatostatina. En la situación antral, la liberación de somatostatina y gastrina están funcionalmente unidas y existe una relación recíproca inversa entre estos dos péptidos. La gastrina es el principal regulador hormonal de la fase gástrica de la secreción ácida. La gastrina lo hace fundamentalmente estimulando las células de tipo enterocromafín (TE) para que sinteticen y liberen histamina. Sin embargo, la gastrina también ejerce acciones directas sobre la célula parietal para estimular la liberación de ácido. La gastrina posee además efectos tróficos considerables tanto sobre las células parietales como sobre las células TE. La hipergastrinemia prolongada por cualquier causa provoca una hiperplasia de la mucosa y un aumento en el número de células TE y, en algunas circunstancias, se asocia con la aparición de tumores carcinoides gástricos.

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X Abdomen

TABLA 49.2  Causas de hipergastrinemia CAUSAS ULCERÓGENAS Hiperplasia o hiperfunción de las células G antrales Antro gástrico retenido Síndrome de Zollinger-Ellison Obstrucción del tracto de salida gástrico Síndrome del intestino corto

CAUSAS DISTINTAS DE LAS ULCERÓGENAS Fármacos antisecretores (IBP) Gastritis atrófica Anemia perniciosa Técnica reductora de ácido (vagotomía) Cáncer gástrico Insuficiencia renal crónica

IBP, inhibidores de la bomba de protones.

La detección de hipergastrinemia puede indicar un estado patológico de hipersecreción ácida, pero con mayor frecuencia es consecuencia del tratamiento con fármacos reductores de la secreción ácida, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP). La tabla 49.2 enumera las causas habituales de hipergastrinemia crónica. La hipergastrinemia producida por la administración de fármacos reductores de ácido es una respuesta apropiada ocasionada por la pérdida de la inhibición por retroalimentación de la liberación de gastrina por el ácido luminal. La falta de ácido provoca una reducción en la liberación de somatostatina, lo que produce una mayor liberación de gastrina desde las células G antrales. La hipergastrinemia también puede aparecer en el contexto de anemia perniciosa, uremia o tras intervenciones quirúrgicas como la vagotomía. Por el contrario, las concentraciones de gastrina aumentan de manera inadecuada en pacientes con un gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison [SZE]). Estos tumores secretores de gastrina no se localizan en el antro y segregan gastrina de forma autónoma.

Somatostatina La somatostatina es producida por células δ y existe de forma endógena ya sea como un péptido de 14 aminoácidos o como un péptido de 28 aminoácidos. La forma molecular predominante en el estómago es la somatostatina 14. Es producida por células neuroendocrinas difusas situadas en el fundus y el antro. El principal estímulo para la liberación de somatostatina es la acidificación antral, así como el péptido de liberación de gastrina, mientras que la acetilcolina de las fibras vagales inhibe su liberación. La somatostatina inhibe la secreción de ácido de las células parietales directamente, pero también disminuye de forma indirecta la secreción de ácido mediante la inhibición de la liberación de gastrina de las células G y la reducción de la liberación de histamina de las células TE. Los receptores de somatostatina también son receptores acoplados a la proteína G. La unión de la somatostatina con sus receptores se acopla a una o más proteínas inhibidoras de la unión a nucleótidos de guanina. Los receptores de somatostatina de las células parietales parecen ser una sola subunidad de glucoproteína con un peso molecular de 99 kDa, con igual afinidad por la somatostatina 14 y la somatostatina 28. La somatostatina puede inhibir la secreción de las células parietales mediante mecanismos dependientes e independientes de la proteína G. Sin embargo, se cree que en la capacidad de la somatostatina para ejercer sus acciones inhibidoras sobre la función celular actúa como mediadora fundamentalmente la inhibición de la adenilato ciclasa, con una reducción resultante en las concentraciones de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).

Histamina La histamina (H2) desempeña un papel destacado en la estimulación de las células parietales. La administración de antagonistas de los receptores H2 inhibe casi por completo la secreción de ácido gástrico en respuesta a la gastrina y la acetilcolina, lo que hace pensar que la histamina puede ser un intermediario necesario de estas vías. La

histamina es almacenada en los gránulos ácidos de las células TE y en los mastocitos vecinos. Las células TE se encuentran en la mucosa oxíntica en proximidad directa a las células parietales. La liberación de histamina es estimulada por gastrina, péptido intestinal vasoactivo, grelina, acetilcolina y adrenalina mediante interacciones receptorligando sobre las células TE. Por el contrario, la somatostatina inhibe la liberación de histamina estimulada por gastrina mediante interacciones con receptores de somatostatina situados en las células TE, con otros inhibidores incluido el péptido YY y prostaglandinas. La célula TE desempeña un papel esencial en la activación de las células parietales, ya que posee vías de retroalimentación estimulantes e inhibidoras que modulan la liberación de histamina.

Grelina La grelina es un péptido de 28 aminoácidos producido predominantemente por las células endocrinas de las glándulas oxínticas del estómago. La grelina parece recibir un control tanto endocrino como metabólico, presenta un ritmo diurno y, probablemente, desempeña un papel importante en las respuestas neuroendocrinas y metabólicas a los cambios en el estado nutritivo. Se ha demostrado que la grelina también estimula la liberación de la hormona del crecimiento. Las concentraciones de grelina son altas durante el ayuno y aumentan poco antes de las comidas, con disminución de los valores después de las comidas. La disminución de las cifras de grelina se ha asociado con gastritis. Dentro del estómago, la grelina aumenta el vaciamiento y la motilidad del estómago e incrementa la secreción de ácido gástrico. En voluntarios humanos, la administración de grelina mejora el apetito y aumenta la ingesta de alimentos. En pacientes que han sido sometidos a una derivación gástrica o una gastrectomía vertical, las cifras de grelina son más bajas. Aunque se desconoce el mecanismo responsable de la disminución de las concentraciones de grelina después de la cirugía bariátrica, se señala que la grelina puede ser sensible al flujo normal de nutrientes a través del estómago. Otros estudios han indicado que la grelina conduce a un cambio hacia la glucólisis y lejos de la oxidación de ácidos grasos, lo que favorecería el depósito de grasas. La grelina parece estar aumentada en épocas de balance calórico negativo y disminuida en épocas de balance calórico positivo. La grelina puede llegar a tener un papel en el tratamiento y la prevención de la obesidad.

Secreción de ácido gástrico La bomba secretora de ácido de hidrógeno-potasio-adenosina trifosfatasa (ATPasa) se encuentra en la célula parietal. La secreción de ácido gástrico por parte de las células parietales viene regulada principalmente por tres estímulos: acetilcolina, gastrina e histamina. La acetilcolina es el principal neurotransmisor que modula la secreción de ácido y es liberada por el nervio vago y las células ganglionares parasimpáticas; ejerce fundamentalmente efectos sobre los receptores M3. Las fibras vagales no solo ejercen un efecto directo sobre las células parietales, sino que también modulan la liberación de péptidos de las células G y las células TE, así como también inhiben la secreción de somatostatina. La gastrina posee efectos hormonales directos sobre las células parietales y también estimula la liberación de histamina. La histamina posee efectos similares a los paracrinos sobre la célula parietal y, como se muestra en la figura 49.6, desempeña un papel fundamental en la regulación de la secreción de ácido por la célula parietal tras su liberación de las células TE. Como se muestra, la somatostatina ejerce una acción inhibidora sobre la secreción de ácido gástrico. La liberación de somatostatina de las células D antrales es estimulada en presencia de un pH intraluminal bajo, así como de péptido intestinal vasoactivo y gastrina. Tras su liberación, la somatostatina inhibe la liberación de gastrina mediante efectos paracrinos y modifica la liberación de histamina de las células TE. En consecuencia, el estado exacto de la secreción de ácido por la célula parietal depende de la influencia global de los estímulos positivos y negativos.

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49 Estómago

FIGURA 49.6  Función principal de la célula tipo enterocromafín (CTE) en la regulación de la secreción ácida por la célula parietal. Como se muestra, la ingestión de una comida estimula las fibras vagales para liberar acetilcolina (fase cefálica). La unión de acetilcolina a los receptores M3 situados en la célula CTE, la célula parietal y la célula G da lugar a la liberación de histamina, ácido clorhídrico y gastrina. La unión de acetilcolina a los receptores M3 en las células D provoca la inhibición de la liberación de somatostatina. Después de una comida, las células G también son estimuladas para liberar gastrina, que interactúa con los receptores situados en las células CTE y las células parietales a fin de producir la liberación de histamina y ácido clorhídrico (fase gástrica). La liberación de somatostatina de las células D disminuye la liberación de histamina y la liberación de gastrina de las células CTE y las células G. Además, la somatostatina inhibe la secreción de ácido de las células parietales (no se muestra). El principal estímulo para la activación de las células D es la acidificación luminal antral (no se muestra). (Tomado de Yeo C, Dempsey DT, Klein AS, et al, eds. Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2007.)

En ausencia de alimentos, siempre existe una cifra basal de secreción de ácido que es aproximadamente el 10% de la producción máxima de ácido (1 a 5 mmol/h). Esta se reduce después de la vagotomía o el bloqueo de los receptores H2. Por tanto, parece probable que la secreción basal de ácido es producida por una combinación de estímulos colinérgicos e histaminérgicos.

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Secreción estimulada de ácido La ingestión de alimentos es el estímulo fisiológico para la secreción de ácido. Se han descrito tres fases de la respuesta secretora de ácido a una comida: cefálica, gástrica e intestinal. Estas tres fases están interrelacionadas y ocurren al mismo tiempo. Fase cefálica.  La fase cefálica se origina con la vista, el olfato, el pensamiento o el sabor de la comida, lo que estimula los centros nerviosos del hipotálamo. Aunque los mecanismos exactos por los que los sentidos estimulan la secreción de ácido aún no se han aclarado por completo, se plantea la hipótesis de que son estimulados varios sitios del cerebro. Estos centros superiores transmiten señales al estómago a través de los nervios vagos, que liberan acetilcolina que activa los receptores muscarínicos situados en las células diana. La acetilcolina aumenta directamente la secreción de ácido por las células parietales, además de estimular las células TE y G e inhibir las células D. Aunque la intensidad de la respuesta secretora de ácido en la fase cefálica supera a la de las otras fases, representa solo del 20 al 30% del volumen total de ácido gástrico producido en respuesta a una comida debido a su corta duración.

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Fase gástrica.  La fase gástrica de secreción ácida comienza cuando los alimentos entran en la luz gástrica. Los productos proteínicos de los alimentos ingeridos interactúan con las microvellosidades de las células G antrales para estimular la liberación de gastrina. Los alimentos también estimulan la secreción de ácido al producir la distensión mecánica del estómago. La distensión gástrica activa los receptores de estiramiento en el estómago para provocar el arco reflejo vagovagal, así como la liberación de acetilcolina del sistema nervioso entérico local. El reflejo vagovagal es inhibido mediante la vagotomía gástrica proximal y es, al menos en parte, independiente de los cambios en las concentraciones séricas de gastrina. La distensión antral también provoca la liberación de gastrina. La fase gástrica completa representa la mayor parte (60-70%) de la producción de ácido estimulada por la comida. Fase intestinal.  La fase intestinal de la secreción gástrica se inicia con la entrada del quimo en el duodeno que, inicialmente, estimula la liberación de gastrina e inhibe la motilidad gástrica. Aparece después del vaciamiento gástrico y dura mientras los componentes de los alimentos parcialmente digeridos permanezcan en la porción proximal del intestino delgado. Representa solo del 5 al 10% de la respuesta secretora de ácido a una comida y no parece que las concentraciones séricas de gastrina actúen como mediadoras. El quimo también estimula la liberación de CCK y secretina en el duodeno.

Activación y secreción por la célula parietal Los dos segundos mensajeros implicados principalmente en la estimulación de la secreción de ácido por las células parietales son el AMPc intracelular y el calcio. Estos dos mensajeros activan las proteína cinasas y las cascadas de fosforilación. En la figura 49.7 se muestran los acontecimientos intracelulares que siguen a la unión del ligando a los receptores de la célula parietal. La histamina provoca un aumento del AMPc intracelular, lo que inicia una cascada de episodios de fosforilación que culmina en la activación de la bomba de protones (H+, K+-ATPasa). Por el contrario, la acetilcolina y la gastrina estimulan la fosfolipasa C, que convierte los fosfolípidos unidos a la membrana en trifosfato de inositol para movilizar el calcio de las reservas intracelulares. El aumento del calcio intracelular activa otras proteína cinasas que, finalmente, activan la H+, K+-ATPasa de manera similar para iniciar la secreción de ácido clorhídrico. La H+, K+-ATPasa es la vía final común para la secreción de ácido gástrico por la célula parietal. Está compuesta por dos subunidades, una subunidad α catalítica (100 kDa) y una subunidad β de glucoproteína (60 kDa). Durante el estado de reposo, las células parietales gástricas almacenan H+, K+-ATPasa dentro de la célula. Para que la secreción de ácido aumente en respuesta a factores estimulantes debe producirse una reubicación celular de las subunidades de la bomba de protones mediante reordenamientos citoesqueléticos. El posterior ensamblaje de heterodímeros de las subunidades de H+, K+-ATPasa y la inserción en las microvellosidades del canalículo secretor provoca un aumento de la secreción de ácido gástrico. Debe existir una vía de salida de cloruro de potasio para suministrar potasio al lado extracitoplásmico de la bomba. El hidrógeno citosólico es segregado por la H+, K+-ATPasa a cambio de potasio extracitoplásmico (v. fig. 49.7), que es un intercambio sin carga eléctrica neta y no contribuye a la diferencia de potencial transmembrana a través de la célula parietal. La secreción de cloruro se logra a través de un canal de cloruro que mueve el cloruro desde el citoplasma de las células parietales hasta la luz gástrica. El intercambio de hidrógeno por potasio requiere energía en forma de trifosfato de adenosina porque el hidrógeno está siendo secretado contra un gradiente de más de un millón de veces. Debido a esta gran necesidad energética, la célula parietal posee un compartimento mitocondrial que constituye aproximadamente un tercio de su volumen celular. En respuesta a un secretagogo, la célula parietal sufre un cambio estructural y se produce un aumento de varias veces en el área de superficie canalicular (fig. 49.8). A diferencia de la secreción

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X Abdomen

FIGURA 49.8  Representación esquemática de células parietales en reposo y estimuladas. Obsérvese la transformación morfológica entre la célula parietal no secretora y la célula parietal estimulada, con aumentos en el área de superficie de la membrana canalicular secretora.

perniciosa o atrofia gástrica. Los pacientes con úlceras gástricas proximales presentan ritmos de secreción más bajos, mientras que las úlceras distales, antrales o prepilóricas se relacionan con ritmos de secreción de ácido similares a los ritmos de los pacientes con úlceras duodenales. El ácido gástrico desempeña un papel fundamental en la digestión de una comida. Es necesario para convertir el pepsinógeno en pepsina, provoca la liberación de secretina del duodeno y limita la colonización de la porción alta del tubo digestivo por bacterias. FIGURA 49.7  Acontecimientos de señalización intracelular en una célula parietal. Como se muestra, la histamina se une a los receptores H2, estimulando la adenilato ciclasa mediante un mecanismo ligado a la proteína G. La activación de la adenilato ciclasa provoca un aumento de las concentraciones de AMPc intracelular, lo que activa las proteína cinasas. Las proteína cinasas activadas estimulan una cascada de fosforilación, con un aumento resultante en las concentraciones de fosfoproteínas que activan la bomba de protones. La activación de la bomba de protones conduce a la salida de hidrógeno citosólico a cambio de potasio extracitoplásmico. Además, el cloruro es segregado a través de un canal de cloruro situado en el lado luminal de la membrana. La gastrina se une a los receptores CCK de tipo B y la acetilcolina se une a los receptores M3. Tras la interacción de la gastrina y la acetilcolina con sus receptores, la fosfolipasa C es estimulada mediante un mecanismo ligado a la proteína G para convertir los fosfolípidos unidos a la membrana en trifosfato de inositol (IP3). El IP3 estimula la liberación de calcio de los depósitos intracelulares de calcio, lo que lleva a un aumento del calcio intracelular que activa las proteína cinasas, que a su vez activan la H+/K+-ATPasa. ATP, trifosfato de adenosina; ATPasa, trifosfatasa de adenosina; CCK, colecistocinina; Gi, proteína inhibidora de nucleótido de guanina; Gs, proteína estimuladora de nucleótido de guanina; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; PLC, fosfolipasa C. (Tomado de Yeo C, Dempsey DT, Klein AS, et al, eds. Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2007.)

estimulada de ácido, el cese de la secreción de ácido requiere endocitosis de la H+, K+-ATPasa, con regeneración de las tubulovesículas citoplásmicas que contienen las subunidades, y esto se produce mediante una señal de tirosina. La secuencia que contiene tirosina se encuentra en la cola citoplásmica de la subunidad β y es muy homóloga al motivo responsable de la internalización del receptor de transferrina. En el estómago humano normal se encuentran más de mil millones de células parietales que son responsables de segregar aproximadamente 20 mmol/h de ácido clorhídrico en respuesta a una comida proteínica. Existe una relación lineal entre la producción máxima de ácido y el número de células parietales. Sin embargo, los ritmos de secreción de ácido gástrico pueden encontrarse alterados en pacientes con enfermedad de la porción alta del tubo digestivo. Por ejemplo, el ácido gástrico a menudo se encuentra aumentado en pacientes con úlcera duodenal o gastrinoma, mientras que se encuentra disminuido en pacientes con anemia

Regulación farmacológica Dado el papel que desempeña el ácido del estómago en muchos procesos patológicos y la diversidad de mecanismos que estimulan la secreción de ácido, ha existido mucho interés en el desarrollo de numerosos fármacos específicos de este destinados a disminuir la producción de ácido por la célula parietal. Los antagonistas específicos más conocidos son el grupo conocido en conjunto como antagonistas de los receptores H2, que inhiben el receptor H2 en la célula parietal. El más potente de los antagonistas de los receptores H2 es la famotidina, seguida de la ranitidina, la nizatidina y la cimetidina. Los IBP bloquean la secreción de ácido de forma más completa que los antagonistas de los receptores H2 debido a su inhibición irreversible de la bomba de protones de H+, K+-ATPasa. Tras la administración oral, estos fármacos son absorbidos al torrente sanguíneo como profármacos y se concentran de manera selectiva en el canalículo secretor de la célula parietal. A pH bajo, son ionizados y activados, con la formación de un grupo de azufre activo. Los residuos de cisteína de la subunidad α de la H+, K+-ATPasa forman un enlace disulfuro covalente con IBP activados, que inhibe de forma irreversible la bomba de protones. Debido a la naturaleza covalente de este enlace, estos IBP producen una inhibición más prolongada de la secreción de ácido gástrico que los antihistamínicos H2. Para que se produzca la recuperación de la secreción de ácido, se deben sintetizar nuevas bombas de proteínas. Los antiácidos y el sucralfato son otros dos medicamentos con efectos sobre el ácido gástrico; sin embargo, ambos son menos potentes. Normalmente, los antiácidos contienen hidróxido de aluminio, carbonato de calcio o trisilicato de magnesio y pueden usarse para neutralizar el ácido gástrico y disminuir el aporte de ácido al duodeno, aunque el mecanismo exacto no está claro. El sucralfato es un octasulfato de sacarosa que forma complejos con hidróxido de aluminio y se ha demostrado que se une al tejido gástrico dañado y estimula la angiogenia y la formación de tejido de granulación. Dada la menor potencia, las indicaciones de los antiácidos y el sucralfato se limitan al tratamiento de la enfermedad leve por reflujo GE.

Otras sustancias secretoras gástricas Jugo gástrico.  El jugo gástrico es el resultado combinado de la secreción por las células parietales, las células principales y las células

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49 Estómago mucosas, además de la saliva tragada y el material de reflujo duodenal. La composición de electrólitos varía con el ritmo de secreción gástrica. Las células parietales segregan una solución de electrólitos que es isotónica con el plasma y contiene 160 mmol/l. El pH de esta solución es de 0,8. El pH intraluminal más bajo que se mide habitualmente en el estómago es de 2 debido a la dilución de la secreción de las células parietales por otras secreciones gástricas, que también contienen sodio, potasio y bicarbonato. Factor intrínseco.  El factor intrínseco es una glucoproteína de 50 kDa producida por las células parietales que resulta esencial para la absorción de vitamina B12 en la porción terminal del íleon. Es segregado en cantidades que superan con creces las cantidades necesarias para la absorción de vitamina B12. En general, la secreción de factor intrínseco corre en paralelo a la secreción de ácido gástrico, pero la respuesta secretora no está relacionada con la secreción de ácido. Por ejemplo, los IBP no bloquean la secreción del factor intrínseco ni alteran la absorción de la vitamina B12. La deficiencia de factor intrínseco puede aparecer en pacientes con anemia perniciosa o en pacientes sometidos a una gastrectomía total; ambos grupos de pacientes requieren suplementos de vitamina B12. Normalmente, el tratamiento consiste en suplementos de vitamina B12 mediante inyección intramuscular de cianocobalamina o hidroxicobalamina, aunque la administración oral puede ser igualmente eficaz. Pepsina.  Los pepsinógenos son proenzimas proteolíticas segregadas por las glándulas de la mucosa gastroduodenal. Se producen dos tipos de pepsinógenos. Los pepsinógenos del grupo 1 son segregados por las células principales y por las células mucosas del cuello situadas en las glándulas de la porción secretora de ácido del estómago. Los pepsinógenos del grupo 2 son producidos por las células epiteliales de la superficie a través de la porción secretora de ácido del estómago, el antro y la porción proximal del duodeno. En presencia de ácido, ambas formas de pepsinógeno son convertidas en pepsina mediante la eliminación de un péptido aminoterminal corto. La pepsina es una endopeptidasa que hidroliza preferentemente los enlaces peptídicos en los que uno de los aminoácidos es aromático y representa aproximadamente el 20% de la digestión proteínica en el tubo digestivo. Las pepsinas presentan una función óptima a un pH de 1,5 a 2,0 y se vuelven inactivas a un pH más alto. Moco y bicarbonato.  El moco y el bicarbonato se combinan para neutralizar el ácido gástrico en la superficie de la mucosa gástrica. Son segregados por las células mucosas de la superficie y las células mucosas del cuello situadas en las porciones secretoras de ácido y antrales del estómago. La mucina gástrica es una glucoproteína grande y el moco es un gel viscoelástico que contiene aproximadamente un 85% de agua y un 15% de mucina. Proporciona una barrera mecánica a las lesiones, es relativamente impermeable a las pepsinas y también actúa como un impedimento para el movimiento de iones desde la luz gástrica hasta la membrana celular apical. El moco se encuentra en un estado constante de flujo porque es segregado continuamente por las células de la mucosa mientras que, al mismo tiempo, está siendo solubilizado por la pepsina luminal en el estómago. La producción de moco es estimulada por estimulación vagal, agonistas colinérgicos, prostaglandinas y algunas toxinas bacterianas. Por el contrario, los anticolinérgicos y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la secreción de moco. Helicobacter pylori segrega diferentes proteasas y lipasas que descomponen la mucina y deterioran la función protectora de la capa mucosa. En la porción secretora de ácido del estómago, la secreción de bicarbonato es un proceso activo, mientras que en el antro se produce una secreción activa y pasiva de bicarbonato. Sin embargo, la importancia de la secreción de bicarbonato es considerablemente menor que la de secreción de ácido. Aunque el pH luminal es de 2, el pH observado en la célula epitelial de superficie suele ser de 7. El gradiente de pH que se encuentra en la superficie epitelial es consecuencia de la capa de agua constante en el gel de moco y de la continua secreción de bicarbonato por las células epiteliales de superficie.

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Motilidad gástrica La motilidad gástrica está regulada en tres niveles principales: control nervioso extrínseco, control nervioso intrínseco y control miógeno o muscular. En los controles nerviosos extrínsecos intervienen como mediadores vías parasimpáticas (vago) y simpáticas, mientras que en los controles intrínsecos participan el sistema nervioso entérico y las células intersticiales de Cajal. Por el contrario, el control miógeno reside en las membranas excitadoras de las células musculares lisas gástricas.

Motilidad gástrica en ayunas El fundamento eléctrico de la motilidad gástrica comienza con la despolarización de las células marcapasos situadas en la porción media del cuerpo del estómago a lo largo de la curvatura mayor. Una vez iniciadas por las células intersticiales de Cajal, ondas lentas viajan a 3 ciclos/min en forma circular y anterógrada hacia el píloro. Además de estas ondas lentas, las células musculares lisas gástricas son capaces de producir potenciales de acción, que se asocian con cambios más amplios en el potencial de membrana que las ondas lentas. En comparación con las ondas lentas, que no se asocian con las contracciones gástricas, los potenciales de acción se asocian con las contracciones musculares reales. Durante el ayuno, el estómago atraviesa un ritmo cíclico de actividad eléctrica compuesto por ondas lentas y puntas eléctricas, que se ha denominado complejo mio­ eléctrico migratorio. Cada ciclo del complejo mioeléctrico migratorio dura de 90 a 120 min. Los efectos netos del complejo migratorio mioeléctrico son la frecuente eliminación del contenido gástrico durante los períodos de ayuno. Se desconocen los mecanismos reguladores exactos de las actividades del complejo migratorio mioeléctrico, pero estas actividades permanecen inalteradas tras la desnervación vagal.

Motilidad gástrica posprandial La ingestión de una comida da lugar a una disminución del tono de reposo de la porción proximal del estómago y el fundus, lo que se conoce como relajación receptiva y acomodación gástrica, respectivamente. Dado que en estos reflejos intervienen como mediadores los nervios vagos, la interrupción de la inervación vagal de la porción proximal del estómago, mediante vagotomía troncal o vagotomía gástrica proximal, puede eliminar estos reflejos, con la consiguiente saciedad temprana y vaciado rápido de los líquidos ingeridos. Además de su función de almacenamiento, el estómago es responsable de la mezcla mecánica de las partículas alimenticias sólidas ingeridas. Esta actividad supone contracciones enérgicas y repetidas de las porciones media y antral del estómago, lo que hace que las partículas alimenticias sean propulsadas contra un píloro cerrado, con la posterior retropulsión de sólidos y líquidos. El efecto neto es una mezcla completa de sólidos y líquidos y el cizallamiento secuencial de partículas alimenticias sólidas a menos de 1 mm antes de pasar a través del píloro a la porción proximal del duodeno. El vaciado del contenido gástrico está influido por mediadores nerviosos y hormonales coordinados. Además, las propiedades químicas y mecánicas y la temperatura del contenido intraluminal pueden influir en el ritmo de vaciado gástrico. En general, los líquidos se vacían más rápidamente que los sólidos y los hidratos de carbono se vacían más rápidamente que las grasas. Además, los líquidos fríos y calientes tienden a vaciarse a un ritmo más lento que los líquidos a temperatura ambiente. Estas respuestas a los estímulos luminales están reguladas por el sistema nervioso entérico. También se ha demostrado que los osmorreceptores y los receptores sensibles al pH en la porción proximal del intestino delgado participan en la activación de la inhibición por retroalimentación del vaciamiento gástrico. Los péptidos inhibidores propuestos para ser activos en este contexto son, entre otros, CCK, péptido intestinal vasoactivo, glucagón y polipéptido inhibidor gástrico.

Motilidad gástrica anómala Los síntomas de la motilidad gástrica anómala son náuseas/vómitos, plenitud posprandial, saciedad temprana, dolor abdominal y

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X Abdomen

flatulencia. En los casos más graves, los pacientes pueden presentar adelgazamiento. Los primeros pasos a la hora de evaluar a los pacientes con sospecha de motilidad gástrica anómala después de la anamnesis y la exploración física deberían ser descartar una obstrucción mecánica con una endoscopia de la porción alta del tubo digestivo y o bien una enterografía por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) o bien un tránsito intestinal. La causa más frecuente de gastroparesia es idiopática, representando aproximadamente la mitad de los pacientes. Otras causas habituales son diabetes mellitus, infección vírica (p. ej., citomegalovirus y virus de Epstein-Barr), enfermedad neurológica (p. ej., esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson), enfermedad autoinmunitaria y ciertos medicamentos como antidepresivos tricíclicos, antagonistas del calcio y ciclosporina. Además, la motilidad gástrica también puede verse afectada tras la cirugía debido a una vagotomía intencionada o accidental. La vagotomía provoca la pérdida de la relajación receptiva y la acomodación gástrica en respuesta a la ingestión de comida, con la consiguiente saciedad temprana, flatulencia posprandial, vaciado acelerado de líquidos y retraso en el vaciado de sólidos. El vaciado gástrico retardado también se observa después de la cirugía pancreática, sobre todo la pancreatoduodenectomía, en la que se notifica en el 10 al 40% de los pacientes después de la intervención. Se cree que las manifestaciones clínicas de la gastropatía diabética, que pueden aparecer en pacientes insulinodependientes o no insulinodependientes, se relacionan con una serie de factores. Se han implicado el deterioro del control nervioso a través del nervio vago, el sistema nervioso mientérico, las células intersticiales de Cajal y el músculo liso subyacente. Además, se ha demostrado que la hiperglucemia en sí misma provoca una disminución de la contractilidad del antro gástrico y un aumento de la contractilidad pilórica, relaja la porción proximal del estómago e inhibe los complejos mioeléctricos migratorios. La hiperinsulinemia, que a menudo se asocia con la diabetes no insulinodependiente, puede desempeñar un papel en la gastroparesia observada en la diabetes no insulinodependiente porque también conduce a la inhibición de la actividad de los complejos mioeléctricos migratorios.

Estudios del vaciamiento gástrico Existen numerosas formas de evaluar el vaciado (vaciamiento) gástrico. La más frecuente es una gammagrafía. Este estudio de gammagrafía se realiza con una comida de alimentos radiomarcados. Las imágenes se obtienen inmediatamente después de la ingestión de la comida y 1, 2 y 4 h después de la comida. La medición del contenido gástrico residual a las 4 h proporciona el medio más sensible para diagnosticar la gastroparesia. A las 4 h, una retención del 10 al 15% significa una gastroparesia leve, del 15 al 35% es moderada y mayor del 35% es grave. Más recientemente, algunos centros incluyen un estudio del vaciado gástrico de líquidos transparentes para detectar pacientes con vaciado normal de alimentos sólidos pero vaciado retardado de líquidos. Existen muchas otras opciones diagnósticas; sin embargo, se utilizan con menos frecuencia. Un tránsito esofagogastroduodenal puede proporcionar información sobre el vaciado gástrico y puede mostrar causas mecánicas que podrían contribuir a un retraso, como la obstrucción pilórica. Un electrogastrograma o un estudio de motilidad antroduodenal valora la existencia de anomalías nerviosas y musculares; sin embargo, ninguno evalúa la importancia funcional real. También se han investigado las cápsulas inalámbricas de motilidad como alternativa a la gammagrafía, que pueden medir el pH, la temperatura y la presión durante su tránsito.

Tratamiento Con independencia de la causa de la gastroparesia, el tratamiento inicial de primera línea de la gastroparesia leve supone una modificación alimentaria.1 Se debería animar a los pacientes a que consuman múltiples comidas pequeñas con poca grasa o fibra insoluble. También deberían evitarse los alimentos ácidos y picantes. Los medicamentos

que afectan a la motilidad gástrica, como los opioides, los antagonistas del calcio, los antidepresivos tricíclicos y los agonistas dopamínicos, deberían suspenderse cuando sea posible. En pacientes diabéticos debería optimizarse el control glucémico. El tratamiento farmacológico es necesario para los síntomas persistentes a pesar de las modificaciones anteriores. El tratamiento farmacológico de primera línea es la metoclopramida, un antagonista del receptor de dopamina 2 que estimula las contracciones antrales y disminuye la relajación posprandial del fundus gástrico. Fuera de EE. UU., la domperidona, otro antagonista de la dopamina 2, está disponible para pacientes que no responden a la metoclopramida o que presentan efectos secundarios. Los antibióticos macrólidos (eritromicina y azitromicina) son agonistas de la motilina que actúan estimulando la contracción del fundus gástrico y también han mostrado beneficios; pueden ser tenidos en cuenta para tratamiento de segunda línea. Rara vez se requiere cirugía para la gastroparesia y solo está indicada para los síntomas resistentes a pesar del tratamiento farmacológico máximo, en parte porque históricamente se observó una escasa mejoría de los síntomas después de las intervenciones quirúrgicas abiertas tradicionales, como la gastroyeyunostomía y la gastrectomía subtotal. Para dejar salir el contenido, se pueden colocar sondas quirúrgicas de gastrostomía de descarga (si no se pueden colocar por vía endoscópica) y, si es necesario para la alimentación, se pueden colocar sondas de yeyunostomía. La piloromiotomía y la piloroplastia son opciones para el tratamiento quirúrgico de la gastroparesia que actúan reduciendo la resistencia al flujo de salida en el píloro y mejorando cualquier contractilidad gástrica restante. La implantación quirúrgica de electroestimuladores gástricos también se ha utilizado como tratamiento para la gastroparesia idiopática y diabética resistente al tratamiento. En esta técnica, los cables eléctricos se colocan en el antro por vía laparoscópica y se conectan a un simulador colocado por vía subcutánea que suministra corriente de alta frecuencia y baja energía. Una revisión sistemática reciente informó que la cirugía pilórica mejoró las náuseas y el dolor abdominal en mayor medida que la estimulación eléctrica gástrica;2 sin embargo, faltan ensayos comparativos sólidos. También se están explorando tratamientos endoscópicos, como la miotomía gástrica endoscópica por vía oral. Las series retrospectivas han mostrado una mejora duradera de hasta 1 año; sin embargo, se necesitan ensayos clínicos prospectivos.3 En entornos selectos también se pueden considerar la dilatación pilórica endoscópica y la colocación de endoprótesis.

Función de barrera gástrica La función de barrera del estómago depende de múltiples factores fisiológicos y anatómicos. El flujo sanguíneo desempeña un papel fundamental en la defensa de la mucosa gástrica al proporcionar nutrientes y suministrar oxígeno para garantizar que los procesos intracelulares que subyacen a la resistencia a la lesión de la mucosa puedan continuar sin cesar. La disminución del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica tiene mínimos efectos sobre la formación de úlceras hasta que se acerca al 50% de lo normal. Cuando el flujo sanguíneo se reduce en más del 75%, se produce una notable lesión mucosa, que es agravada en presencia de ácido luminal. Una vez que se produce el daño, las células epiteliales de la superficie dañadas son sustituidas rápidamente por la migración de las células mucosas de la superficie situadas a lo largo de las membranas basales. Este proceso se conoce como restitución o reconstitución. La exposición del estómago a sustancias nocivas provoca una reducción en la diferencia de potencial a través de la mucosa gástrica. En la mucosa gástrica normal, la diferencia de potencial a través de la mucosa es de –30 a –50 mV y resulta del transporte activo del cloruro a la luz y del sodio a la sangre por la actividad de la Na+, K+-ATPasa. La interrupción de las uniones estrechas entre las células mucosas provoca que el epitelio se vuelva permeable a los iones (es decir, Na+ y Cl–) y una pérdida resultante de la alta resistencia eléctrica transepitelial que, en condiciones normales, se encuentra en la mucosa gástrica. Además, fármacos como

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49 Estómago los AINE o el ácido acetilsalicílico poseen grupos carboxilo que no están ionizados a un pH intragástrico bajo porque son ácidos débiles. En consecuencia, entran fácilmente en las membranas celulares de las células de la mucosa gástrica, mientras que no penetrarán la membrana celular a un pH neutro porque están ionizados. Al entrar en el ambiente de pH neutro que se encuentra en el citosol, se vuelven a ionizar, no salen de la membrana celular y son tóxicos para las células mucosas.

ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA Las úlceras pépticas son erosiones en la mucosa GI que se extienden a través de la capa muscular de la mucosa. El síntoma más común de la enfermedad ulcerosa péptica (EUP) es la dispepsia, aunque la mayoría de los pacientes con úlceras pépticas se encuentran asintomáticos. La EUP puede complicarse con hemorragia, obstrucción pilórica, fistulización y perforación. Las dos causas predominantes de EUP son el H. pylori y los AINE. También existen muchos otros mecanismos menos frecuentes, como el SZE, otras exposiciones medicamentosas e infecciosas, la radioterapia y la cirugía de derivación gástrica.

Epidemiología La incidencia y la prevalencia de la EUP en los países desarrollados, como EE. UU., ha ido disminuyendo en las últimas décadas, al igual que la evolución a una EUP complicada. Es probable que este cambio se deba a una combinación de una mayor detección y erradicación de la infección por H. pylori, un uso más racional de los AINE y factores ambientales. Se estima que la prevalencia de por vida de la EUP es del 5 al 10%, con una incidencia anual del 0,1 al 0,3%; sin embargo, es probable que en los países desarrollados actualmente ambas cifras sean sobrestimaciones.4 Además del descenso de la incidencia, los estudios epidemiológicos han demostrado una disminución de la hospitalización y la mortalidad relacionadas con la EUP durante las últimas dos o tres décadas.4 Gran parte de este descenso en la incidencia de úlceras y la necesidad de hospitalización han venido de un mayor conocimiento de la patogenia de la úlcera. En concreto, se ha definido claramente el papel de H. pylori y se han dilucidado mejor los riesgos del uso prolongado de AINE. La necesidad de cirugía en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa también ha disminuido fundamentalmente como consecuencia de un notable descenso en el tratamiento quirúrgico programado de enfermedades crónicas.

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Patogenia Las úlceras pépticas son producidas por una disminución de los factores defensivos, un aumento de los factores agresivos o ambos. Los factores protectores (o defensivos) consisten en la secreción de bicarbonato por parte de la mucosa, la producción de moco, el suficiente flujo sanguíneo, los factores de crecimiento, la renovación celular y las prostaglandinas endógenas. Los factores dañinos (o agresivos) son, entre otros, la secreción de ácido clorhídrico, las pepsinas, el consumo de etanol, el tabaquismo, el reflujo duodenal de bilis, la isquemia, los AINE, la hipoxia y, más especialmente, la infección por H. pylori. Aunque ahora está claro que la mayoría de las úlceras son producidas por la infección por H. pylori o el uso de AINE, sigue siendo importante conocer todos los demás factores protectores y causales para optimizar el tratamiento y la cicatrización de la úlcera y evitar la recidiva de la enfermedad.

Infección por Helicobacter pylori Se estima que la mitad de la población mundial está afectada por H. pylori. Si bien, anteriormente, del 80 al 95% de las úlceras duodenales y aproximadamente el 75% de las úlceras gástricas estaban asociadas con la infección por H. pylori, más recientemente su prevalencia en las úlceras pépticas se ha reducido de un 50 a un 75% en los países desarrollados con un mejor diagnóstico, tratamiento y prevención. Se ha demostrado que la infección por H. pylori precede temporalmente a la formación de úlceras, y cuando este microorganismo es erradicado

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como parte del tratamiento de la úlcera, la recidiva de la úlcera es sumamente infrecuente. Estas observaciones han asegurado el lugar de H. pylori como factor causal principal en la patogenia de la EUP. La interacción entre los factores bacterianos y del hospedador determina el resultado clínico de la infección por H. pylori. H. pylori es una bacteria gramnegativa flagelada y espiralada que reside en el epitelio de tipo gástrico dentro o debajo de la capa mucosa. Su forma y flagelos la ayudan a moverse a través de la capa mucosa y produce enzimas que la ayudan a adaptarse a este ambiente hostil. Ambas enzimas mucolíticas facilitan el paso a través de la capa mucosa y protegen a las bacterias de los efectos antibióticos de la mucina. Más en concreto, H. pylori es un potente productor de ureasa, que es capaz de escindir la urea en amoníaco y bicarbonato, creando un microambiente alcalino en el entorno de un medio gástrico ácido, lo que permite la supervivencia de las bacterias en el estómago. Las bacterias se adhieren a las células epiteliales gástricas uniéndose a las adherencias superficiales. Los microorganismos de H. pylori son microaerófilos y solo pueden vivir en el epitelio gástrico. De este modo, H. pylori también se puede encontrar en mucosa gástrica heterotópica en la porción proximal del esófago, en el esófago de Barrett, en la metaplasia gástrica en el duodeno, dentro de un divertículo de Meckel y en la mucosa gástrica heterotópica en el recto. La respuesta del hospedador a H. pylori viene determinada genéticamente, al menos en parte, y se muestran las asociaciones con la interleucina 1β y los receptores del tipo toll, ambos componentes de la respuesta inflamatoria.5 Los mecanismos exactos responsables de la lesión GI provocada por H. pylori aún no se comprenden por completo, pero se han propuesto (y probablemente interactúan) los siguientes cuatro posibles mecanismos para ocasionar un trastorno de la fisiología gástrica y duodenal normal que conduce a la posterior formación de una úlcera: 1. Producción de sustancias tóxicas que provocan lesiones tisulares locales. Los mediadores tóxicos generados a nivel local incluyen productos de degradación, actividad de ureasa (p. ej., amoníaco), citotoxinas, mucinasa (que degrada el moco y las glucoproteínas), fosfolipasas que dañan las células tanto epiteliales como mucosas y el factor activador de plaquetas (que se sabe que produce una lesión mucosa y trombosis en la microcirculación). 2. Inducción de una respuesta inmunitaria local de la mucosa. H. pylori puede provocar una reacción inflamatoria local en la mucosa gástrica, atrayendo neutrófilos y monocitos, que luego producen numerosas citocinas proinflamatorias y metabolitos reactivos del oxígeno. 3. Mayores concentraciones de gastrina y cambios en la secreción ácida. En pacientes con una infección antral por H. pylori, las concentraciones basales y estimuladas de gastrina se encuentran considerablemente aumentadas, supuestamente como consecuencia de una reducción en la liberación de somatostatina de las células D antrales debido a la infección por H. pylori. Durante la fase aguda de la infección por H. pylori, la secreción de ácido se encuentra disminuida. Con la infección crónica, H. pylori ejerce efectos tróficos sobre las células TE y G, lo que puede dar lugar a una hipersecreción de ácido. Una disminución de las concentraciones séricas de somatostatina también podría contribuir a la hiperacidez gástrica. Sin embargo, si las glándulas oxínticas son destruidas por la infección crónica, se producirá hipoacidez. 4. Metaplasia gástrica que aparece en el duodeno. La sustitución metaplásica de áreas de la mucosa duodenal por epitelio gástrico probablemente se produce como respuesta protectora a la disminución del pH duodenal, como consecuencia de la hipersecreción ácida descrita anteriormente; esto permite que H. pylori colonice estas áreas del duodeno, lo que provoca duodenitis y probablemente predisponga a la formación de una úlcera duodenal. La presencia de H. pylori en el duodeno es más frecuente en pacientes con formación de úlceras en comparación con pacientes con infecciones asintomáticas aisladas del estómago. Las úlceras pépticas también se asocian claramente con la gastritis antral. Los estudios realizados antes de la época de H. pylori demostraron que casi todos los pacientes con úlceras pépticas presentan signos

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X Abdomen

histológicos de gastritis antral. Ahora se sabe que la mayoría de los casos de gastritis histológica son producidos por una infección por H. pylori. De los pacientes con úlceras asociadas a un AINE, el 25% presentan signos de una gastritis antral histológica en comparación con el 95% de los pacientes con úlceras no asociadas a un AINE. En la mayoría de los casos, la infección tiende a encontrarse limitada inicialmente al antro y produce inflamación antral. El papel causal de la infección por H. pylori en la patogenia de la gastritis y la EUP fue aclarado por primera vez por Marshall y Warren en Australia en 1984.6 Para demostrar esta conexión, el propio Marshall ingirió inóculos de H. pylori después de confirmar primero que tenía una mucosa gástrica macroscópica y microscópica normal. En cuestión de días, presentó dolor abdominal, náuseas y halitosis, así como la presencia de una infección gástrica por H. pylori confirmada mediante histología. La inflamación aguda se observó a nivel histológico en los días 5 y 10. A las 2 semanas, la inflamación aguda había sido sustituida por inflamación crónica con signos de infiltración por linfocitos y monocitos. Por su trabajo pionero, Marshall y Warren fueron galardonados de forma conjunta con el Premio Nobel de Medicina en 2005. Los síntomas y signos de infección se observan en la infancia en los países en desarrollo y en la edad adulta en los países desarrollados. La remisión espontánea es infrecuente. Existe una relación inversa entre las tasas de infección y el nivel socioeconómico. Las razones de esta relación no se comprenden bien, pero parecen ser el resultado de factores como las condiciones higiénicas, la agrupación familiar, la falta de agua corriente y el hacinamiento. Es probable que estos factores también expliquen por qué los países en desarrollo presentan una tasa comparativamente más alta de infección por H. pylori, sobre todo en los niños. En EE. UU., la prevalencia de H. pylori es más alta en afroamericanos e hispanos. La infección por H. pylori se asocia con muchos trastornos frecuentes de la porción alta del tubo digestivo, pero la mayoría de las personas infectadas se encuentran asintomáticas. Los donantes de sangre sanos de EE. UU. presentan una prevalencia general en cualquier lugar del 20 al 55%. La infección por H. pylori casi siempre está presente en el contexto de una gastritis crónica activa. Además, la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico presentan una infección actual o pasada por H. pylori. Aunque la asociación entre H. pylori y cáncer gástrico es clara, no se ha demostrado una relación causal. Sin embargo, se cree que la gastritis crónica y la metaplasia intestinal provocadas por H. pylori desempeñan un papel. Un metaanálisis de estudios de casos y controles que compararon a pacientes H. pylori positivos y H. pylori negativos encontró que la infección se asoció con un riesgo 2 veces mayor de padecer un cáncer gástrico.7 También existe una asociación intensa entre el linfoma de tejido linfático asociado a mucosas (MALT) y la infección por H. pylori. Se ha demostrado la remisión de estos linfomas tras la erradicación de H. pylori.

Pruebas invasivas Prueba de la ureasa.  Se deberían obtener muestras de biopsia endoscópica del cuerpo gástrico y el antro y luego se analizan para determinar la presencia de ureasa. La sensibilidad en el diagnóstico de la infección es superior al 90% y la especificidad es del 95 al 100%, lo que significa que casi nunca se producen resultados falsos positivos. Sin embargo, la sensibilidad de la prueba se reduce en pacientes que toman IBP, antagonistas de los receptores H2 o antibióticos. Los equipos de prueba rápida de ureasa están disponibles a nivel comercial y pueden detectar ureasa en muestras de biopsia gástrica en 1 h con un grado similar de precisión diagnóstica. Histología.  También se puede realizar la endoscopia con obtención de muestras de biopsia de mucosa gástrica, seguida de visualización histológica de H. pylori ya sea con tinciones ordinarias de hematoxilinaeosina o con tinciones especiales (p. ej., tinciones de plata, Giemsa, Genta). La sensibilidad es aproximadamente del 95% y la especificidad del 99%, lo que hace que la histología sea un poco más precisa que la prueba de la ureasa. Al igual que la prueba de la ureasa, la sensibilidad

de la evaluación histológica es menor en pacientes que toman IBP o antagonistas de los receptores H2, pero sigue siendo la prueba más precisa disponible incluso en este contexto. Además, la histología permite evaluar la gravedad de la gastritis y confirmar la presencia o ausencia del microorganismo; sin embargo, es una opción más cara para la evaluación de muestras de biopsia que la prueba de la ureasa. Cultivo.  Para diagnosticar la infección por H. pylori también se puede realizar un cultivo de la mucosa gástrica obtenida por endoscopia. La sensibilidad es aproximadamente del 80% y la especificidad del 100%. Sin embargo, el cultivo requiere experiencia de laboratorio, no está ampliamente disponible, es relativamente costoso y el diagnóstico requiere de 3 a 5 días. En cambio, proporciona la oportunidad de realizar un antibiograma en las colonias aisladas si es necesario.

Pruebas incruentas Prueba del aliento con urea marcada.  La prueba del aliento con urea marcada con carbono se basa en la capacidad de H. pylori para hidrolizar la urea, como consecuencia de su producción de ureasa. Tanto la sensibilidad como la especificidad son superiores al 95%. Al igual que con otras modalidades de pruebas, la sensibilidad de la prueba del aliento con urea marcada se reduce en pacientes que toman medicamentos antisecretores y antibióticos. Se recomienda que los pacientes suspendan los antibióticos durante 4 semanas y los IBP durante 2 semanas para garantizar una precisión óptima de la prueba. La prueba del aliento con urea marcada es menos costosa que la endoscopia y toma muestras de todo el estómago. Al evaluar la eficacia del tratamiento, pueden producirse resultados falsos negativos si la prueba se realiza demasiado pronto después del tratamiento, por lo que habitualmente es mejor realizar esta prueba 4 semanas después de que se completa el tratamiento. Antígeno en heces.  Las bacterias de H. pylori están presente en las heces de los pacientes infectados y para analizar muestras fecales se han ideado varias pruebas que utilizan anticuerpos monoclonales contra los antígenos de H. pylori. Estas pruebas han demostrado sensibilidades superiores al 90% y especificidades del 86 al 92%. Varios estudios han demostrado que la prueba de antígeno en heces tiene una precisión de más del 90% para detectar la erradicación de la infección después del tratamiento, a la par con la histología invasiva y la prueba incruenta del aliento con urea marcada. Además, la prueba de antígeno en heces es probablemente el método más rentable para evaluar la eficacia del tratamiento. Serología.  Existen diferentes pruebas de laboratorio de ensayo de inmunoadsorción enzimática disponibles y algunos inmunoensayos rápidos en el consultorio que se utilizan para detectar la presencia de anticuerpos IgG contra H. pylori. La serología tiene una sensibilidad del 90%, pero una tasa más variable de especificidad entre el 76 y el 96%, y las pruebas deben ser validadas a nivel local en función de la prevalencia de cepas bacterianas específicas. Los valores de anticuerpos pueden permanecer altos durante 1 año o más después de la erradicación; en consecuencia, esta prueba no puede ser utilizada para evaluar la respuesta al tratamiento. Por estas razones, las pruebas de antígeno en heces y del aliento con urea marcada son las modalidades preferidas para el diagnóstico y la evaluación de la eficacia del tratamiento en pacientes con EUP y sospecha de infección por H. pylori.

Antiinflamatorios no esteroideos Los AINE, como el ácido acetilsalicílico, se absorben a través del estómago y el intestino delgado y actúan como inhibidores de las enzimas ciclooxigenasas. Las enzimas ciclooxigenasas constituyen el paso limitante del ritmo de la síntesis de prostaglandinas en el tubo digestivo. Las prostaglandinas (como el tromboxano A2) promueven la protección de la mucosa gástrica y duodenal frente al ácido y la pepsina luminales mediante numerosos mecanismos, como el aumento de la secreción de mucina y bicarbonato y el aumento del flujo sanguíneo al endotelio mucoso y la promoción de la proliferación y migración de las células epiteliales hasta la superficie luminal. La presencia de estos

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49 Estómago TABLA 49.3  Tipos de úlcera gástrica TIPO

SITUACIÓN

CONCENTRACIÓN DE ÁCIDO

I II III IV V

Curvatura menor en la incisura Cuerpo gástrico con úlcera duodenal Prepilórica Parte alta de la curvatura mayor En cualquier sitio

De baja a normal Aumentada Aumentada Normal Normal, provocada por AINE

AINE, antiinflamatorios no esteroideos.

AINE interrumpe los mecanismos protectores naturales, aumentando el riesgo de formación de úlcera péptica en el estómago y el duodeno. La Food and Drug Administration estima que los AINE se asocian con un riesgo del 1 al 4% anual de un acontecimiento gastrointestinal clínicamente importante, como hemorragia, obstrucción pilórica y perforación. El riesgo de lesión o úlcera de la mucosa es aproximadamente proporcional al efecto antiinflamatorio asociado con cada AINE. En comparación con las úlceras por H. pylori, que se encuentran con mayor frecuencia en el duodeno, las úlceras provocadas por AINE se encuentran más a menudo en el estómago. Las úlceras por H. pylori también se asocian casi siempre con gastritis crónica activa, mientras que la gastritis no se encuentra con frecuencia con úlceras provocadas por AINE. Cuando se interrumpe el consumo de AINE, las úlceras no suelen recidivar.

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Úlceras gástricas El sistema de clasificación anatómica de Johnson modificado para las úlceras gástricas (es decir, los tipos I a V, que se describen en la tabla 49.3) fue concebido antes del conocimiento moderno de que la mayoría de las úlceras son consecuencia de la infección por H. pylori o del uso de AINE. Sin embargo, a pesar de tener un mayor conocimiento de los mecanismos de cómo y por qué aparecen la mayoría de las úlceras, este sistema de clasificación histórico sigue siendo relevante para el tratamiento quirúrgico porque determina qué operación debería realizarse en el contexto de las complicaciones de tales úlceras. Las úlceras gástricas pueden aparecer en cualquier lugar del estómago, aunque habitualmente se manifiestan en la curvatura menor cerca de la incisura. Aproximadamente el 60% de las úlceras se encuentran en este sitio y se clasifican como úlceras gástricas de tipo I. Por lo general, estas úlceras no se asocian con una secreción excesiva de ácido y pueden aparecer con una producción de ácido de baja a normal. La mayoría aparecen dentro de 1,5 cm de la zona de transición histológica entre la mucosa fúndica y antral y no se asocian con anomalías de la mucosa duodenal, pilórica o prepilórica. Por el contrario, las úlceras gástricas de tipo II (aproximadamente el 15%) se localizan en el cuerpo del estómago en combinación con una úlcera duodenal. Estos tipos de úlceras se suelen asociar con un exceso de secreción de ácido. Las úlceras gástricas de tipo III son úlceras prepilóricas y suponen aproximadamente el 20% de las lesiones. También se comportan de manera similar a las úlceras duodenales y se asocian con hipersecreción de ácido gástrico. Las úlceras gástricas de tipo IV aparecen más arriba en la curvatura menor cerca de la unión GE. La incidencia de úlceras gástricas de tipo IV es inferior al 10% y no se asocian con una excesiva secreción de ácido. Las úlceras gástricas de tipo V pueden aparecer en cualquier lugar y se asocian con el consumo de AINE a largo plazo. Por último, pueden aparecer algunas úlceras en la curvatura mayor del estómago, pero la incidencia es inferior al 5%. Rara vez las úlceras gástricas aparecen antes de los 40 años y la incidencia máxima ocurre en personas de 55 a 65 años. Es más probable que las úlceras gástricas aparezcan en personas con una clase socioeconómica más baja y son un poco más frecuentes en la población distinta de la blanca en comparación con la población blanca. Algunas situaciones clínicas que pueden predisponer a la úlcera gástrica son la

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ingesta crónica de alcohol, el tabaquismo, el tratamiento con corticoesteroides a largo plazo, las infecciones y el tratamiento intraarterial. Con respecto a la secreción de ácido y pepsina, la presencia de ácido parece ser esencial para la producción de una úlcera gástrica; sin embargo, la producción secretora total parece ser menos importante. A diferencia de la acidificación del duodeno que conduce a la formación de úlceras, los pacientes con úlceras gástricas provocadas por H. pylori pueden tener una producción de ácido gástrico normal o reducida. Es más probable que la formación de úlceras se deba a una respuesta inflamatoria a la propia infección bacteriana. Sin embargo, la cicatrización rápida sigue al tratamiento antiácido, el tratamiento antisecretor o la vagotomía, incluso cuando la porción del estómago portadora de la lesión se deja inalterada porque, en presencia de daño de la mucosa gástrica, el ácido es ulcerógeno, incluso cuando está presente en cantidades normales o inferiores a las normales.

Manifestaciones clínicas Una dificultad clínica del tratamiento de la úlcera gástrica es la diferenciación entre un carcinoma gástrico y una úlcera benigna. Esto contrasta con las úlceras duodenales, en las que el cáncer es sumamente infrecuente. Al igual que las úlceras duodenales, las úlceras gástricas también se caracterizan por episodios recurrentes de inactividad y recaídas. También producen dolor, hemorragia y obstrucción y se pueden perforar. En ocasiones, también se ha encontrado que las úlceras benignas dan lugar a fístulas gastrocólicas espontáneas. En pacientes que presentan complicaciones por enfermedad ulcerosa gástrica es necesaria una intervención quirúrgica. Los pacientes que presentan una hemorragia abundante por úlceras gástricas suelen ser mayores, tienen menos probabilidades de detener la hemorragia de forma espontánea y presentan tasas de morbimortalidad más altas que los pacientes con hemorragia por úlcera duodenal. La complicación más frecuente de la úlcera gástrica es la perforación. La mayoría de las perforaciones se producen a lo largo de la cara anterior de la curvatura menor. En general, los pacientes de edad avanzada presentan mayores tasas de perforación y las úlceras más grandes se asocian con una morbimortalidad más alta. De forma parecida a las úlceras duodenales, en pacientes con úlceras gástricas de tipo II o III también se puede producir una obstrucción pilórica. Sin embargo, se debe diferenciar cuidadosamente entre una obstrucción benigna y una obstrucción secundaria a un carcinoma.

Diagnóstico y tratamiento Por lo general, el diagnóstico y el tratamiento de la úlcera gástrica son un reflejo del diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad ulcerosa duodenal. La diferencia importante es la posibilidad de cáncer en una úlcera gástrica. Esta diferencia fundamental exige que se descarte el cáncer en las presentaciones agudas y crónicas de la úlcera gástrica. La inhibición del ácido y la erradicación de H. pylori son aspectos importantes de cualquier tratamiento. Como ocurre con las úlceras duodenales, las úlceras rebeldes que no cicatrizan son cada vez menos frecuentes. Es importante asegurarse de que haya transcurrido el tiempo suficiente y se haya administrado el tratamiento adecuado para permitir que se produzca la cicatrización de la úlcera; esto incluye la confirmación de que H. pylori ha sido erradicado y que se han eliminado los AINE. La presentación de una úlcera gástrica que no cicatriza en la época de H. pylori debería generar serias preocupaciones sobre la presencia de una neoplasia maligna subyacente. Estos pacientes deberían ser sometidos a una evaluación exhaustiva con múltiples biopsias para descartar el cáncer (fig. 49.9). El abordaje de una úlcera gástrica complicada varía según el tipo de úlcera y su asociación con las concentraciones fisiopatológicas de ácido. Las úlceras de tipo I y IV, que no se asocian con mayores concentraciones de ácido, no precisan una vagotomía reductora de ácido. La figura 49.10 es un algoritmo para el tratamiento de las úlceras gástricas complicadas.

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FIGURA 49.9  Algoritmo de evaluación, tratamiento y vigilancia de un paciente con una úlcera gástrica.

FIGURA 49.10  Algoritmo de tratamiento de la enfermedad ulcerosa gástrica complicada.

Úlcera duodenal La úlcera duodenal es una enfermedad con numerosas causas. Los únicos requisitos son la secreción de ácido y pepsina en combinación con la infección por H. pylori o la ingestión de AINE.

años. Cuando el dolor se vuelve constante, indica que se ha producido una penetración más profunda de la úlcera. La irradiación del dolor a la espalda suele ser un signo de penetración en el páncreas, mientras que la irritación peritoneal difusa es el resultado de una perforación libre.

Manifestaciones clínicas

Diagnóstico

Dolor abdominal.  Los pacientes con enfermedad ulcerosa duode-

nal pueden presentarse de diversas formas. El síntoma más frecuente asociado con la enfermedad ulcerosa duodenal es el dolor abdominal epigástrico medio que suele estar bien localizado. Por lo general, el dolor es tolerable y, con frecuencia, se alivia con la comida. El dolor puede ser episódico, estacional en primavera y otoño, y empeorar durante períodos de estrés emocional. Muchos pacientes no buscan asistencia médica hasta que han sufrido la enfermedad durante muchos

La anamnesis y la exploración física tienen un valor limitado a la hora de distinguir entre la úlcera gástrica y duodenal. Las pruebas analíticas habituales consisten en un hemograma completo, una bioquímica hepática, una creatinina sérica, una amilasa sérica y concentraciones de calcio. En pacientes con úlceras resistentes al tratamiento farmacológico o que requieran cirugía también debería obtenerse un valor de gastrina sérica. Los dos medios principales para diagnosticar las úlceras duodenales son el tránsito esofagogastroduodenal y la endoscopia digestiva alta.

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de una úlcera tenía solo una sensibilidad del 70% para detectar cáncer gástrico, mientras que tomar cuatro muestras de biopsia aumentó este rendimiento al 95% y tomar siete muestras lo aumentó al 98%. Prueba de Helicobacter pylori.  El método de referencia para el diagnóstico de H. pylori es la biopsia de la mucosa realizada durante la endoscopia alta, pero las pruebas incruentas ofrecen una herramienta de cribado eficaz y no precisan una técnica endoscópica. Si se va a realizar una endoscopia, la evaluación de las muestras de biopsia ya sea con una prueba de ureasa o con un examen histológico, ofrece una excelente precisión diagnóstica. La evaluación de anticuerpos séricos es la prueba de elección para el diagnóstico inicial cuando no se necesita una endoscopia, pero tiene el inconveniente de permanecer positiva después del tratamiento y la erradicación de la infección. Para controlar la eficacia del tratamiento, el antígeno en heces y la prueba del aliento con urea marcada son ambas opciones aceptables.

Tratamiento farmacológico

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FIGURA 49.11  Una gran úlcera gástrica de aspecto benigno sobresale medialmente desde la curvatura menor del estómago (flecha), justo por encima de la incisura gástrica. (Por cortesía de Dr. Agnes Guthrie, Department of Radiology, University of Texas Medical School, Houston, TX.)

Tránsito esofagogastroduodenal.  El diagnóstico de úlcera duodenal mediante un tránsito esofagogastroduodenal requiere la demostración de bario dentro del cráter de la úlcera, que suele ser redondo u ovalado y puede o no estar rodeado de edema. Este estudio resulta útil para determinar la situación y profundidad de penetración de la úlcera y el grado de deformación de la fibrosis crónica. En la figura 49.11 se muestra un tránsito esofagogastroduodenal característico de una úlcera péptica. La capacidad de detectar úlceras en la radiografía requiere las habilidades y capacidades técnicas del radiólogo, pero también depende del tamaño y la situación de la úlcera. Con las técnicas radiográficas de contraste único, el 50% de las úlceras duodenales pueden pasarse por alto, mientras que, con los estudios de doble contraste, se pueden detectar del 80 al 90% de los cráteres de las úlceras. Sin embargo, aproximadamente el 5% de las úlceras que parecen benignas desde el punto de vista radiológico son malignas. A pesar de esta mayor precisión con las técnicas de doble contraste, el tránsito esofagogastroduodenal ha sido sustituido en gran medida por la endoscopia digestiva alta como el método de elección para el diagnóstico y la evaluación de las úlceras gástricas y duodenales, ya que permite que la biopsia descarte una neoplasia maligna y la capacidad de evaluar en busca de otras enfermedades del esófago, el estómago y el duodeno, además de la EUP, que puedan estar ocasionando los síntomas del paciente, como esofagitis y gastritis. Endoscopia digestiva alta.  La endoscopia es el método más fiable para diagnosticar las úlceras gástricas y duodenales. Además de proporcionar un diagnóstico visual, la endoscopia ofrece la capacidad de obtener muestras de tejido para evaluar el cáncer y la infección por H. pylori y puede usarse con fines terapéuticos en el contexto de una obstrucción o hemorragia gastrointestinal. Se ha demostrado que la evaluación endoscópica del estómago y el duodeno confirma un diagnóstico visual de más del 90% de las úlceras pépticas, y este valor probablemente sea más alto hoy en día con el uso de endoscopios de alta definición. Cuando se ha detectado una úlcera por vía endoscópica, se recomienda la biopsia en todos los casos para descartar una neoplasia maligna. Las úlceras más grandes y las úlceras con bordes irregulares o apilados tienen más probabilidades de albergar cánceres. Se deberían tomar múltiples muestras de biopsia de la úlcera para obtener el máximo rendimiento diagnóstico, preferiblemente de los cuatro cuadrantes si es posible. Un estudio inicial sobre la utilidad de la biopsia endoscópica mostró que la primera muestra de biopsia tomada

Los fármacos antiulcerosos se dividen en tres amplias categorías: fármacos dirigidos contra H. pylori, fármacos que reducen las concentraciones de ácido mediante la disminución de la secreción o la neutralización química y fármacos que aumentan la barrera protectora de la mucosa. En pacientes con EUP e infección por H. pylori, el tratamiento centra su interés en la erradicación de las bacterias. Además de los medicamentos, los cambios en el estilo de vida, como dejar de fumar, suspender los AINE y el ácido acetilsalicílico, y evitar la cafeína y el alcohol, ayudan a promover la cicatrización de las úlceras. Antiácidos.  Los antiácidos son la forma más antigua de tratamiento para la EUP. Reducen la acidez gástrica al reaccionar con el ácido clorhídrico, formando una sal y elevando el pH gástrico. Los antiácidos difieren mucho en su capacidad amortiguadora, absorción y efectos secundarios. Los antiácidos de magnesio tienden a ser los mejores amortiguadores, pero pueden provocar diarrea importante, mientras que, en ocasiones, los ácidos precipitados con fósforo pueden provocar hipofosfatemia y, a veces, estreñimiento. El hidróxido de aluminio puede unirse a los factores de crecimiento y puede aumentar su aporte a la mucosa lesionada. El uso de antiácidos ha sido sustituido en gran medida por terapias antisecretoras más eficaces (ya sean antagonistas de los receptores H2 o IBP) para el tratamiento de la EUP. Sucralfato.  El sucralfato está relacionado estructuralmente con la heparina, pero carece de efectos anticoagulantes. Es una sal de aluminio de sacarosa sulfatada que se disocia en las condiciones ácidas del estómago. Se plantea la hipótesis de que la sacarosa se polimeriza y une al cráter de la úlcera para producir una capa protectora que puede durar 6 h. También se ha propuesto que puede unirse y concentrar el factor de crecimiento de fibroblastos básico endógeno, que parece ser importante para la cicatrización de la mucosa. La eficacia y el papel del sucralfato en la cicatrización de las úlceras pépticas producidas por la infección por H. pylori no han sido claramente establecidos, y el sucralfato no se incluye actualmente como parte de las directrices de tratamiento inicial para la EUP. Antagonistas de los receptores H2.  Los antagonistas de los receptores H2 son estructuralmente similares a la histamina y actúan inhibiendo los receptores H2 en las células parietales. Las variaciones en la estructura del anillo y las cadenas laterales provocan diferencias en la potencia y los efectos secundarios. Los antagonistas de los receptores H2 actualmente disponibles difieren en su potencia, pero solo moderadamente en la semivida y biodisponibilidad. Todos experimentan metabolismo hepático y son eliminados por el riñón. La famotidina es la más potente y la cimetidina es la más débil. Se ha demostrado que la infusión intravenosa (i.v.) continua de antagonistas de los receptores H2 produce una inhibición ácida más uniforme que la administración intermitente. Muchos ensayos comparativos aleatorizados han indicado que todos los antagonistas de los receptores H2 producen tasas de cicatrización de la úlcera duodenal del 70 al 80% después de 4 semanas de tratamiento y del 80 al 90% después de 8 semanas.

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Inhibidores de la bomba de protones.  Los fármacos antisecretores más potentes son los IBP. Estos fármacos se unen a la ATPasa de hidrógeno y potasio en la célula parietal y la inhiben de forma irreversible. Como consecuencia, proporcionan una inhibición más completa y prolongada de la secreción de ácido que los antagonistas de los receptores H2. Los IBP presentan una tasa de cicatrización del 85% a las 4 semanas y del 96% a las 8 semanas y producen una cicatrización más rápida de las úlceras que los antagonistas de los receptores H2 habituales. Debido a ello, por lo general los IBP han sustituido a los antagonistas de los receptores H2 como tratamiento primario de la EUP. Para ser activados los IBP necesitan un ambiente ácido dentro de la luz gástrica; por tanto, el uso de antiácidos o antagonistas de los receptores H2 en combinación con IBP podría tener efectos perjudiciales al promover un ambiente alcalino. El tratamiento de mantenimiento con IBP se plantea en pacientes con úlceras grandes (> 2 cm), EUP resistente al tratamiento o frecuente, aquellos con fracaso en la erradicación de H. pylori o pacientes que requieren el uso continuo de AINE. Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori.  Tras quedar claro que la gran mayoría de los casos eran debidos a la infección por H. pylori, se produjo un cambio de paradigma que vio a la EUP como una enfermedad infecciosa, más que una consecuencia de la secreción patológica de ácido. En consecuencia, la filosofía del tratamiento ha cambiado para centrarse en la erradicación de la bacteria. El tratamiento actual tiene un abordaje doble, que combina los antibióticos contra el H. pylori con fármacos reductores del ácido. El objetivo principal del IBP es promover la cicatrización al reducir las concentraciones patológicas de ácido a corto plazo y mejorar los síntomas. La erradicación de H. pylori ayuda a la cicatrización inicial, pero su eficacia primaria es evitar la recidiva. Se han realizado numerosos ensayos que comparan el tratamiento de erradicación con fármacos cicatrizadores de úlceras solos o sin tratamiento. La erradicación de H. pylori ha mostrado tasas de recidiva del 2%, con tasas de cicatrización inicial del 90%. Las tasas de erradicación tras una tanda inicial de tratamiento han ido disminuyendo, probablemente como consecuencia de una mayor prevalencia de cepas de H. pylori resistentes a los antibióticos; en la actualidad, aproximadamente el 20% de los pacientes no responden al tratamiento inicial. Por esta razón, es importante vigilar la erradicación de la infección con una prueba del aliento con urea marcada, antígeno en heces o repetir la endoscopia con biopsia de 4 a 6 semanas después del tratamiento, y muchos pacientes necesitarán otro tratamiento más con pautas alternativas. El tratamiento de la enfermedad ulcerosa duodenal péptica positiva para H. pylori es una terapia triple o cuádruple dirigida a la erradicación de H. pylori, junto con la inhibición del ácido (cuadro 49.1). Esta triple terapia incluye un IBP y dos antibióticos, con la suma de bismuto que constituye la terapia cuádruple. La elección de los antibióticos debería ser orientada por factores de riesgo de resistencia a macrólidos y la presencia de alergia a la penicilina. Los factores de riesgo de resistencia a los macrólidos son la exposición previa a un antibiótico macrólido de claritromicina o tasas locales de resistencia a la claritromicina superiores al 15%. Los pacientes que no presentan factores de riesgo de resistencia a los macrólidos y no son alérgicos a la penicilina deberían recibir la terapia triple ordinaria, que consta de claritromicina, amoxicilina y un IBP. La amoxicilina puede ser sustituida por metronidazol si el paciente presenta alergia a penicilina. Los pacientes que tienen un factor de riesgo de resistencia a los macrólidos deberían recibir terapia cuádruple con bismuto, que consta de bismuto, tetraciclina, metronidazol y un IBP. Las guías clínicas generalmente recomiendan tratamiento con una tanda de 14 días de terapia triple y una tanda de 10 a 14 días de tratamiento cuádruple con bismuto.8 Los efectos secundarios, que generalmente son leves y se resuelven al suspender el tratamiento, consisten en diarrea, náuseas y vómitos, erupción cutánea y alteración del gusto. Para el 20% de los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento, se inicia una tanda de tratamiento con nuevos antibióticos, como metroni-

CUADRO 49.1  Tratamiento de primera línea para Helicobacter pylori Pacientes sin alergia a la penicilina, exposición previa a macrólidos o en regiones con > 15% de resistencia a claritromicina • Tratamiento cuádruple de bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina, metronidazol). • Tratamiento triple de claritromicina (IBP, claritromicina y amoxicilina o metronidazol). • Tratamiento concomitante (IBP, claritromicina, amoxicilina, nitroimidazol). Pacientes sin alergia a la penicilina sin exposición previa a macrólidos o en una región con resistencia a la claritromicina > 15% • Tratamiento cuádruple de bismuto. • Tratamiento triple de levofloxacino (IBP, levofloxacino, amoxicilina). Pacientes con alergia a la penicilina, pero sin exposición previa a los macrólidos • Tratamiento cuádruple de bismuto. • Tratamiento triple de claritromicina con metronidazol. Pacientes tanto con alergia a la penicilina como con exposición previa a los macrólidos o en una región con resistencia a claritromicina > 15% • Tratamiento cuádruple de bismuto. IBP, inhibidor de la bomba de protones. Tomado de Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol. 2017;112:212–238.

CUADRO 49.2 Recomendaciones de tratamiento quirúrgico para las complicaciones relacionadas con la enfermedad ulcerosa péptica • Resistente al tratamiento: vagotomía de las células parietales ± antrectomía. • Hemorragia: sobresuturado del vaso hemorrágico con tratamiento de Helicobacter pylori. • Perforación: cierre con parche con tratamiento de H. pylori. • Obstrucción: descarte una neoplasia maligna y gastroyeyunostomía con tratamiento de H. pylori.

dazol y tetraciclina, y se recomienda una terapia cuádruple con la adición de bismuto si no se ha utilizado previamente. Las terapias triples con levofloxacino y rifabutina también son opciones terapéuticas de rescate.

Enfermedad ulcerosa complicada La cirugía de las úlceras constituía anteriormente una parte importante del ejercicio de la cirugía general. Con el cambio en el conocimiento de la EUP de uno principalmente de fisiología anómala del ácido a otro de enfermedad infecciosa, esta situación se ha transformado considerablemente, siendo la mayoría de los pacientes con úlceras tratados y curados con tratamiento farmacológico. La función del cirujano consiste ahora fundamentalmente en tratar a los pacientes que presentan una complicación de su enfermedad, como hemorragia, perforación y obstrucción (cuadro 49.2). Los factores de riesgo de EUP complicada son, entre otros, AINE, H. pylori y tamaño de la úlcera mayor de 1 cm. Con frecuencia se incluye en los análisis sobre la enfermedad ulcerosa complicada una úlcera resistente al tratamiento. Aunque, sin duda, existe la enfermedad resistente al tratamiento, su definición es confusa, y determinar con exactitud cuándo y qué tipo de intervención quirúrgica es necesaria se convierte fundamentalmente en una cuestión de juicio de valor. En la

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TABLA 49.4  Clasificación de Forrest de los estigmas de hemorragia reciente en el examen

endoscópico de úlceras pépticas y prevalencia ESTIGMAS DE HEMORRAGIA RECIENTE Hemorragia activa Salida a chorro activa Rezumado activo Hemorragia reciente Vaso visible, no hemorrágico Coágulo adherido Mancha pigmentada plana Sin signos de hemorragia Úlcera con base limpia

CLASIFICACIÓN DE FORREST

PREVALENCIA

RIESGO DE RECIDIVA HEMORRÁGICA

IA IB

10% 10%

90% 10-20%

IIA IIB IIC

25% 10% 10%

50% 25-30% 5-10%

III

35%

3-5%

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Adaptado de Katschinski B, Logan R, Davies J, et al. Prognostic factors in upper gastrointestinal bleeding. Dig Dis Sci. 1994. 39(4):706–712.

época actual de excelentes opciones terapéuticas para la infección por H. pylori y la inhibición del ácido, pocos pacientes que realmente cumplen con el tratamiento farmacológico padecen una enfermedad ulcerosa resistente al tratamiento en ausencia de una neoplasia maligna. Para los pacientes con una EUP complicada es imprescindible un abordaje interdisciplinario precoz a fin de asegurar resultados óptimos para el paciente. Hemorragia.  La hemorragia digestiva alta es un problema relativamente frecuente, con una incidencia anual de aproximadamente 19 a 57 casos por cada 100.000 personas.9 Los pacientes con hemorragia digestiva alta por EUP pueden presentar hematemesis, melena o ambas. El uso de AINE es el principal factor de riesgo de hemorragia por úlcera péptica, con riesgos relativos comunicados de 2,7 a 33,9.9 Cabría señalar que la prueba de H. pylori puede haber disminuido su sensibilidad tanto con la hemorragia activa como con el uso de IBP, por lo que su impacto sobre la hemorragia puede encontrarse infravalorado. La hemorragia por EUP se asocia con una tasa de mortalidad de aproximadamente el 6 al 10%.9 El abordaje inicial de una hemorragia digestiva alta es similar al abordaje de otros pacientes que presentan una hemorragia hipovolémica aguda. Tomar una vía i.v. de gran calibre, la reposición rápida de la volemia con líquidos y hemoderivados según lo requiera la situación clínica y la vigilancia estrecha de las constantes vitales son elementos esenciales para el tratamiento eficaz de estos pacientes. Durante su evaluación inicial los pacientes deberían recibir un IBP intravenoso. El papel del lavado nasogástrico (NG) es controvertido; sin embargo, puede resultar útil como factor pronóstico de pacientes de alto riesgo y como ayuda para intervenciones endoscópicas posteriores. Los pacientes con sangre de color rojo brillante en el lavado NG, a diferencia del lavado limpio o en posos de café, corren un riesgo mucho mayor de hemorragia persistente o recidiva hemorrágica. Si el lavado NG devuelve líquido bilioso sin sangre, lo que indica que se han tomado muestras del contenido duodenal y gástrico, se debería plantear una fuente de hemorragia digestiva baja (es decir, una distal al ligamento de Treitz). Además de su utilidad diagnóstica, la sonda nasogástrica se puede utilizar para lavar el estómago y el duodeno antes de la endoscopia, eliminando los coágulos y la sangre vieja que podrían impedir la visualización del origen de la hemorragia. La endoscopia digestiva alta es la mejor técnica inicial para el diagnóstico de la fuente de hemorragia digestiva alta y para la intervención terapéutica, incluso en el contexto de úlceras hemorrágicas. Casi todos los pacientes con una hemorragia digestiva alta aguda potencialmente importante deberían ser sometidos a una endoscopia en las primeras 24 h. Aunque los datos no son concluyentes, se ha demostrado que la endoscopia temprana es una estrategia rentable al clasificar a los pacientes para una intervención más rápida, si está justificada, y al detectar a los pacientes de bajo riesgo sin la necesidad de una observación prolongada (y, por lo tanto, un alta hospitalaria más temprana). Los pacientes en los que se observa en la endoscopia que presentan una hemorragia activa, a través de un chorro arterial o rezumado, un

coágulo adherido o un vaso visible dentro de la úlcera, corren un elevado riesgo y es precisa una intervención. Los pacientes sin hemorragia activa, sin vasos visibles y con una base ulcerosa limpia corren un riesgo bajo y no requieren más intervención. El sistema más habitualmente utilizado para clasificar el aspecto endoscópico de las úlceras hemorrágicas es la clasificación de Forrest (tabla 49.4), que estratifica el riesgo de recidiva hemorrágica según los «estigmas de hemorragia reciente» observados. Las úlceras de menor riesgo se encuentran con mucha más frecuencia que las que sangran de forma activa, incluso en el contexto de pacientes ingresados sometidos a endoscopia para el diagnóstico de hemorragia digestiva alta. Todos los pacientes que son sometidos a un examen endoscópico deberían ser evaluados en busca del estado de H. pylori. Para los pacientes de alto riesgo que requieren intervención, el mejor abordaje inicial es el control endoscópico. Las directrices de consenso más recientes10 para el tratamiento de pacientes con hemorragia por úlcera péptica recomiendan el tratamiento endoscópico de las lesiones de alto riesgo y puede consistir o bien en coagulación térmica, hemopinzas o grapas para ligaduras o inyección esclerosante. Ya no se recomienda la monoterapia con inyección de adrenalina debido a las elevadas tasas de recidiva hemorrágica, pero se puede añadir adrenalina como una segunda modalidad a otros tratamientos endoscópicos. Los pacientes con manchas pigmentadas o bases ulcerosas limpias no deberían recibir tratamiento endoscópico y pueden recibir tratamiento ordinario con IBP (con tratamiento para H. pylori si está indicado). No se recomienda la endoscopia sistemática de revisión. Los pacientes que presentan un segundo episodio de hemorragia después de un tratamiento endoscópico inicialmente satisfactorio normalmente son tratados con una nueva endoscopia. En los pacientes con hemorragia recurrente se puede plantear una angiografía intervencionista con embolización transarterial (fig. 49.12) si se encuentran hemodinámicamente estables y esos recursos están disponibles. Sin embargo, ensayos sin asignación aleatoria han mostrado tasas más altas de recidiva hemorrágica con la embolización en comparación con la cirugía. La embolización aún puede resultar útil, sobre todo para pacientes que no son tributarios de tratamiento quirúrgico por presentar otras enfermedades concomitantes. Todos los pacientes de alto riesgo deberían ser colocados en un entorno monitorizado. Si bien las anteriores directrices de consenso recomendaban la infusión i.v. continua de IBP, una revisión sistemática y un metaanálisis más recientes mostraron que el tratamiento intermitente de dosis alta de IBP era comparable a la infusión continua para pacientes con úlceras hemorrágicas de alto riesgo tratadas por vía endoscópica; en la actualidad, en la mayoría de los casos se recomienda utilizar IBP i.v. intermitentes en dosis altas.11 En comparación con un antihistamínico y un placebo, el tratamiento i.v. con IBP mostró tasas más bajas de recidiva hemorrágica y una menor necesidad de cirugía de urgencia. Los pacientes que sean considerados de alto riesgo según factores clínicos deberían comenzar el tratamiento de inmediato, incluso antes de la endoscopia.

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FIGURA 49.12  Control intravascular de una úlcera duodenal hemorrágica. (A) Se obtiene una arteriografía, que muestra una extravasación desde una rama de la arteria gastroduodenal. (B) Una arteriografía completa tras la embolización con pegamento del vaso muestra la resolución de la hemorragia con conservación del flujo a través de la arteria gastroduodenal. (Tomado de Loffroy R, Guiu B, Cercueil JP, et al. Refractory bleeding from gastroduodenal ulcers: arterial embolization in high-operative-risk patients. J Clin Gastroenterol. 2008;42:361–367.)

A pesar del uso de IBP y mejores métodos de control endoscópico, del 5 al 10% de los pacientes presentan una hemorragia persistente que requiere una intervención quirúrgica. Las indicaciones para la intervención quirúrgica en estos pacientes son: fracaso del tratamiento endoscópico (o hemorragia recurrente tras múltiples tratamientos endoscópicos), inestabilidad hemodinámica o hemorragia lenta continua con necesidad de transfusión. El vaso con mayor probabilidad de sangrar es la arteria gastroduodenal debido a la erosión de una úlcera posterior. Aunque las úlceras duodenales hemorrágicas pueden ser tratadas por vía laparoscópica, el abordaje más habitual es a través de una laparotomía de la línea media superior, sobre todo en pacientes hemodinámicamente inestables. Para movilizar el duodeno se realiza una maniobra de Kocher. Se abre la pared anterior del bulbo duodenal de forma longitudinal, y se puede llevar a cabo la incisión a través del píloro, si es necesario. Se sobresutura la arteria gastroduodenal con una técnica de sutura de tres puntos en U, que liga con eficacia el vaso principal (puntos de sutura superior e inferior) y evita la hemorragia retrógrada de cualquier rama más pequeña (punto de sutura medial), como la arteria pancreática transversa, que se dirige a la izquierda del paciente hacia el cuerpo del páncreas. Hay que llevar cuidado de no incorporar el colédoco en la sutura. Se puede localizar el trayecto del colédoco introduciendo una sonda a través de la ampolla de Vater por vía

transduodenal o realizando una colangiografía intraoperatoria. Antes del cierre duodenal debería confirmarse la hemostasia. Para evitar la estenosis, se cierra la duodenotomía de forma transversal. Perforación.  Normalmente, los pacientes con una perforación refieren dolor epigástrico intenso de inicio repentino, que puede disminuir unas horas después de la aparición inicial cuando el organismo intenta tapar la perforación. Con frecuencia, los pacientes presentan aire libre visible en la radiografía de tórax y, en la exploración, muestran signos peritoneales localizados. Los pacientes con derrames más generalizados presentan una peritonitis difusa. Si no se observa aire libre en la radiografía, los pacientes deberían ser sometidos a una tomografía computarizada (TC), preferiblemente con contraste oral. En un pequeño subgrupo de pacientes, la perforación puede cerrarse de forma espontánea; sin embargo, en casi todos los casos es necesaria una intervención quirúrgica. El tratamiento antibiótico empírico inicial debería cubrir los bacilos gramnegativos intestinales, los anaerobios y la flora de la boca y debería basarse en los antibiogramas locales. La perforación complica del 2 al 10% de la EUP y presenta la tasa de mortalidad más alta de cualquier complicación de la enfermedad ulcerosa, notificada hasta en un 30%. La perforación requiere una consulta quirúrgica urgente. En los pacientes con síntomas localizados, en situación clínica estable y con un estudio de contraste hidrosoluble que confirme una fuga tapada herméticamente se puede plantear un tratamiento conservador, aunque esto debe ser analizado sabiendo que el tiempo de demora hasta la cirugía (cuando finalmente se realiza la cirugía) se ha demostrado que aumenta la mortalidad.12 El tratamiento conservador debería constar de una estrecha monitorización hemodinámica, exploraciones abdominales seriadas, dieta absoluta, antibióticos i.v. e IBP i.v. Las series retrospectivas han demostrado que, en este contexto, entre el 50 y el 75% de los pacientes bien seleccionados pueden evitar la cirugía. Habitualmente, se puede acceder con facilidad a la perforación mediante una incisión en la línea media superior. Por lo general, las perforaciones menores de 1 cm pueden ser cerradas de forma primaria y reforzadas con epiplón bien vascularizado. Para perforaciones más grandes o úlceras con bordes fibróticos que no pueden ser unidas sin tensión, se practica una reparación con un parche de Graham con epiplón sano. Se colocan múltiples puntos de tracción que incorporan tejido sano en los lados proximal y distal de la úlcera. Se coloca el epiplón debajo de estos puntos de sutura y se anudan para asegurarlo en su sitio y cerrar la perforación (fig. 49.13). Para perforaciones muy grandes (> 3 cm), el control de la lesión duodenal puede resultar difícil. El defecto debería cerrarse mediante la aplicación de tejido sano, como epiplón o serosa yeyunal de un asa intestinal de tipo en Y de Roux. En tales casos, normalmente la exclusión pilórica se realiza sobresuturando el píloro con puntos de sutura absorbibles o grapándolo con una grapadora lineal que no corte. Se crea una gastroyeyunostomía para evitar el duodeno en forma de Billroth II o en Y de Roux. Durante varias semanas, los puntos de sutura o las grapas de exclusión pilórica ceden, restableciendo la anatomía gastrointestinal normal después de que el sitio de la perforación haya tenido tiempo de cicatrizar. Si no, se puede colocar una sonda de duodenostomía a través de la perforación con un drenaje peritoneal amplio. En esta difícil situación una alternativa es una antrectomía y una reconstrucción Billroth II o en Y de Roux. Las perforaciones también pueden ser tratadas por vía laparoscópica. Un metaanálisis de siete estudios aleatorizados que compararon la reparación laparoscópica frente a la reparación abierta mostró que la cirugía laparoscópica se asoció con una menor morbilidad postoperatoria, menor número de infecciones de la herida y una estancia hospitalaria más corta.13 No existieron diferencias en el tiempo quirúrgico, las tasas de reintervención, las tasas de fugas o la mortalidad entre reparación abierta y laparoscópica. Según estos datos, en manos experimentadas, la laparoscopia parece ser el abordaje superior en pacientes con perforaciones que se encuentran hemodinámicamente estables.

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FIGURA 49.13  Reparación con parche de Graham de una úlcera duodenal perforada. Se levanta una «lengua» de epiplón para cubrir el defecto ulceroso y se asegura en posición con una serie de puntos sueltos. En la descripción original de Graham, el defecto ulceroso no está cerrado, pero si los bordes del tejido están sanos y se unen sin una tensión excesiva, se puede realizar un cierre primario y reforzarlo con un parche epiploico. (Tomado de Baker RJ. Operation for acute perforated duodenal ulcer. In Nyhus LM, Baker RJ, Fischer JE, eds. Mastery of Surgery. London: Little, Brown and Company; 1997.)

En los pacientes que se sabe que son negativos para H. pylori, están tomando AINE a largo plazo que no pueden suspender, o que no han respondido al tratamiento farmacológico en el pasado para su enfermedad ulcerosa, se puede añadir una técnica reductora del ácido en el momento de la reparación. Estas técnicas son analizadas en otra parte de este capítulo y deben basarse en la situación clínica y la comodidad del cirujano. Tras la reparación, se descomprime el estómago con una sonda nasogástrica. Los drenajes deberían mantenerse en su sitio hasta que los pacientes hayan comido sin un cambio en la salida o la calidad del drenaje, que indicaría una fuga. No es necesaria una radiografía sistemática de contraste antes de comenzar a comer, pero se puede usar para evaluar la seguridad del cierre de la perforación si el paciente presenta síntomas o signos de fuga intestinal. Todos los pacientes positivos para H. pylori deberían ser sometidos a erradicación con pautas apropiadas de triple terapia. Se debería realizar una endoscopia digestiva alta programada de 6 a 8 semanas después de la cirugía para evaluar signos de cáncer y cicatrización de la úlcera y para analizar la presencia de H. pylori si ese diagnóstico aún no se ha establecido. Obstrucción pilórica.  La inflamación aguda del duodeno o del píloro puede provocar una obstrucción mecánica, con una obstrucción pilórica funcional que se manifiesta por saciedad temprana, anorexia, adelgazamiento, náuseas y vómitos. En los casos de vómitos prolongados, los pacientes a menudo se deshidratan y presentan una alcalosis metabólica hipoclorémica e hipopotasémica, secundaria a la pérdida de jugo gástrico rico en hidrógeno y cloruro. La inflamación crónica conduce a episodios recurrentes de lesión y cicatrización, lo que finalmente provoca fibrosis, cicatrización y estenosis pilórica. En este entorno el estómago puede dilatarse enormemente y perder su tono muscular. Son frecuentes notables el adelgazamiento y la desnutrición. El tratamiento inicial debería consistir en una descompresión gástrica con la colocación de una sonda nasogástrica y la corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas. Se debería evaluar el estado nutritivo ya

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que estos pacientes a menudo presentan desnutrición. La obstrucción pilórica por una EUP no es una urgencia quirúrgica y es necesario un estudio diagnóstico completo antes de cualquier intervención quirúrgica, especialmente porque el cáncer gástrico es la causa más frecuente de este trastorno. Se debería realizar una endoscopia digestiva alta para descartar una neoplasia maligna y evaluar en busca de una infección por H. pylori. La dilatación endoscópica (con o sin endoprótesis) y la erradicación de H. pylori constituyen la base del tratamiento inicial. También se están explorando nuevas técnicas endoscópicas, como la derivación gástrica guiada por ecografía y la miotomía endoscópica por vía oral.14 Los pacientes con obstrucción resistente al tratamiento se tratan mejor con una antrectomía primaria y reconstrucción junto con vagotomía. Otra opción quirúrgica, sobre todo cuando existe una inflamación o cicatrización importante, es la vagotomía con una técnica de drenaje, normalmente o bien una gastroduodenostomía de Jaboulay o bien una gastroyeyunostomía. Enfermedad ulcerosa péptica resistente al tratamiento.  La resistencia al tratamiento se define como la falta de cicatrización de una úlcera después de un tratamiento inicial de prueba de 8 a 12 semanas o si los pacientes recaen después de interrumpir el tratamiento; se estima que ocurre en el 5 al 10% de los pacientes. En la época de H. pylori la EUP resistente al tratamiento es poco frecuente para la úlcera duodenal. Las úlceras gástricas benignas que persisten deben ser evaluadas en busca de una neoplasia maligna, así como otras fuentes menos habituales de úlcera, como SZE, enfermedad de Crohn o un tumor sarcomatoide. Para cualquier úlcera resistente al tratamiento, se debe confirmar la suficiente duración del tratamiento antisecretor, la erradicación de H. pylori y la eliminación del consumo de AINE. Se debería obtener una concentración de gastrina sérica en ayunas para descartar un gastrinoma. Aunque rara vez se ve hoy en día, la enfermedad ulcerosa verdaderamente resistente al tratamiento que no responde al tratamiento farmacológico debería ser tratada con una vagotomía, con o sin una antrectomía.

Técnicas quirúrgicas para las úlceras pépticas La intervención quirúrgica programada para la EUP se ha vuelto infrecuente a medida que ha mejorado el tratamiento farmacológico. El reconocimiento de H. pylori y su erradicación da a entender que la indicación de resistencia al tratamiento para la cirugía puede aplicarse solo a pacientes en los que no se puede erradicar el microorganismo, en quienes no se pueden eliminar los AINE o en quienes tienen una causa más infrecuente de EUP. Los pacientes que no cumplen con el tratamiento inhibidor del ácido también pueden ser incluidos en esta categoría, pero esto es más controvertido. El objetivo del tratamiento quirúrgico de la úlcera es reducir la secreción de ácido gástrico. Esto se puede lograr eliminando la estimulación vagal mediante vagotomía, la secreción impulsada por gastrina mediante la realización de una antrectomía, disminuyendo el número de células parietales con una gastrectomía subtotal, o una técnica combinada. La vagotomía disminuye la producción máxima de ácido en aproximadamente un 50%, mientras que la vagotomía más antrectomía disminuye la producción máxima de ácido en aproximadamente un 85%. Estas intervenciones quirúrgicas se pueden realizar de manera abierta o por vía laparoscópica. Vagotomía troncal.  Como se ve en la figura 49.4, la vagotomía troncal se realiza mediante la sección de los nervios vagos izquierdo y derecho por encima de las ramas hepática y celíaca, justo por encima de la unión GE. La mayoría de los cirujanos utilizan algún tipo de técnica de drenaje en asociación con la vagotomía troncal para evitar la estasis gástrica. En la relajación pilórica interviene como mediadora la estimulación vagal, y una vagotomía sin una técnica de drenaje puede provocar un retraso en el vaciamiento gástrico. En la figura 49.14 se muestra una vagotomía troncal en combinación con una piloroplastia de Heineke-Mikulicz. Cuando el bulbo duodenal presenta cicatrices, una piloroplastia de Finney o una gastroduodenostomía de Jaboulay pueden resultar una alternativa

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FIGURA 49.15  Vista anterior del estómago y nervio anterior de Latarjet. Obsérvese la línea de sección para la vagotomía de células parietales o supraselectiva (línea discontinua). Las últimas ramas principales del nervio se dejan indemnes y la disección comienza a 7 cm del píloro. En la unión gastroesofágica, la disección se aleja bastante del origen de las ramas hepáticas del vago izquierdo. (Tomado de Kelly KA, Teotia SS. Proximal gastric vagotomy. In Baker RJ, Fischer JE, eds. Mastery of Surgery. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.)

FIGURA 49.14  (A-E) Piloroplastia de Heineke-Mikulicz. (Tomado de Soreide JA, Soreide A. Pyloroplasty. Oper Tech Gen Surg. 2003;5:65–72.)

útil. Una cicatrización o inflamación considerable puede requerir una gastroyeyunostomía. En general, existe poca diferencia en los efectos secundarios asociados con el tipo de técnica de drenaje realizado, aunque el reflujo biliar puede ser más frecuente después de la gastroenterostomía, y la diarrea es más habitual después de la piloroplastia. La incidencia del síndrome de vaciamiento gástrica rápida es similar para ambos. Vagotomía selectiva.  La vagotomía selectiva secciona los nervios vagos principales derecho e izquierdo justo distal a las ramas celíaca y hepática, y también se realiza una técnica de drenaje pilórico. Sin embargo, la vagotomía selectiva da lugar a tasas más altas de recidiva ulcerosa que la vagotomía troncal, sin ventajas respecto a la disminución de los síntomas posgastrectomía. Por estas razones, la vagotomía selectiva se ha abandonado en gran medida. Vagotomía supraselectiva.  La vagotomía supraselectiva también se denomina vagotomía de células parietales o vagotomía gástrica proximal. Esta técnica fue concebida después de reconocer que la vagotomía troncal, en combinación con una técnica de drenaje o resección gástrica, afecta de modo adverso a la función de la bomba pilórica antral. Una vagotomía supraselectiva secciona solo los nervios vagos que inervan la porción del estómago productora de ácido dentro del cuerpo y el fundus. Esta técnica conserva la inervación vagal del antro gástrico y el píloro, por lo que no hay necesidad de técnicas sistemáticas de drenaje. En consecuencia, la incidencia de complicaciones postoperatorias es menor. En general, se localizan los nervios de Latarjet por delante y por detrás, y se seccionan las patas de gallo que inervan el fundus y el cuerpo del estómago. Estos nervios se seccionan hasta un punto de aproximadamente 7 cm proximal al píloro, el área en proximidad al antro gástrico. Por arriba, la sección de estos nervios se lleva a un punto al menos 5 cm proximal a la unión GE en el esófago (fig. 49.15). Lo ideal sería conservar dos o tres ramas al antro y el píloro. El nervio criminal de Grassi constituye una rama muy proximal del tronco posterior del vago, y se necesita una gran atención para evitar

olvidar esta rama en el proceso de sección porque, con frecuencia, se cita como una predisposición a la recidiva ulcerosa si se deja intacta. Las tasas de recidiva tras una vagotomía supraselectiva son variables y dependen de la habilidad del cirujano y la duración del seguimiento. Es necesario un seguimiento longitudinal prolongado para evaluar los resultados de esta técnica debido al aumento notificado de úlceras recurrentes con el tiempo. Cuando la realiza un cirujano cualificado, se han comunicado tasas de recidiva del 10 al 15% para esta técnica. Estas tasas son ligeramente más altas que las tasas comunicadas después de la vagotomía troncal en combinación con la piloroplastia; sin embargo, la vagotomía supraselectiva presenta tasas más bajas de síndrome de vaciamiento gástrica rápido y diarrea posvagotomía. Vagotomía troncal y antrectomía.  Por lo general, la antrectomía no se realiza para las úlceras duodenales y se realiza con más frecuencia para las úlceras gástricas. Las contraindicaciones relativas son cirrosis; cicatrización extensa de la porción proximal del duodeno que deja un cierre duodenal difícil o endeble; y operaciones previas de la porción proximal del duodeno. Cuando se realiza en combinación con una vagotomía troncal, es más eficaz en la reducción de la secreción de ácido y la recidiva que la vagotomía troncal en combinación con una técnica de drenaje o una vagotomía supraselectiva. La tasa de recidiva de úlceras después de la vagotomía troncal y la antrectomía es del 0 al 2%. Sin embargo, esta baja tasa de recidiva debe ser compensada con la tasa del 20% de síndromes posgastrectomía y posvagotomía en pacientes sometidos a una antrectomía, tiempos quirúrgicos más prolongados y mayor morbilidad postoperatoria. La antrectomía requiere la reconstrucción de la continuidad GI que puede lograrse mediante una técnica de gastroduodenostomía (técnica de Billroth I [fig. 49.16]) o una técnica de gastroyeyunostomía (ya sea una técnica de Billroth II [fig. 49.17] o una reconstrucción en Y de Roux). Para la enfermedad benigna, por regla general se prefiere la gastroduodenostomía porque evita el problema del síndrome del antro retenido, la fuga del muñón duodenal y la obstrucción del asa aferente asociada con la gastroyeyunostomía tras la resección. Si el duodeno presenta cicatrices importantes, la gastroduodenostomía puede resultar más difícil desde el punto de vista técnico, lo que precisa una gastroyeyunostomía. Si se realiza una gastroyeyunostomía, el asa de yeyuno elegido para la anastomosis suele pasarse a través del mesocolon transverso de forma retrocólica. Normalmente, la anastomosis gástrica se coloca en una porción inferior

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FIGURA 49.17  Gastrectomía subtotal con una anastomosis Billroth II.

FIGURA 49.16  Hemigastrectomía con una anastomosis Billroth I (gastroduodenal). (Tomado de Dempsey D, Pathak A. Antrectomy. Oper Tech Gen Surg. 2003;5:86–100.)

del estómago para facilitar el drenaje, a menudo a lo largo de la pared posterior de la curvatura mayor. La anastomosis retrocólica reduce al mínimo la longitud del asa aferente y disminuye la probabilidad de torsión o acodamiento que podría conducir a la obstrucción del asa aferente y predisponer a los pacientes a la terrible complicación de una fuga del muñón duodenal. Aunque la vagotomía y la antrectomía son eficaces para tratar las úlceras, en la actualidad se utilizan con poca frecuencia en el tratamiento de pacientes con una EUP. En general, en la época de H. pylori se realizan con mayor frecuencia operaciones de menor importancia. La tasa de mortalidad general para la antrectomía es aproximadamente del 1 al 2%, pero es mayor en pacientes con enfermedades concomitantes, como diabetes insulinodependiente o inmunodepresión.

Gastrectomía parcial.  La gastrectomía parcial o subtotal extirpa tanto las células productoras de gastrina como las secretoras de ácido. Después de una gastrectomía subtotal es necesaria una reconstrucción, siendo las técnicas de Billroth II o en Y de Roux las más utilizadas. La reconstrucción de Billroth I suele ser difícil debido a la inflamación subyacente. Síndrome de Zollinger-Ellison.  El SZE es una tríada clínica que consta de hipersecreción de ácido gástrico, EUP grave y tumores neuroendocrinos productores de gastrina (TNE; gastrinomas). El tumor de células de los islotes produce gastrina y la hipergastrinemia asociada con el SZE explica la mayoría, si no todos, los síntomas clínicos que sufren los pacientes. El dolor abdominal y la EUP son las características distintivas del síndrome y, normalmente, aparecen en más del 80% de los pacientes. Los pacientes también pueden presentar diarrea, adelgazamiento, esteatorrea y esofagitis. La endoscopia muestra con frecuencia notables pliegues rugosos gástricos, lo que refleja el efecto trófico de la hipergastrinemia sobre el fundus gástrico. Aproximadamente del 20 al 30% de los pacientes presentan un SZE como parte de una neoplasia endocrina múltiple tipo 1, un síndrome autosómico dominante. Por lo tanto, en cualquier paciente que se observe un SZE se deberían analizar las concentraciones séricas de hormona paratiroidea, calcio ionizado y prolactina. Por lo general, para establecer el diagnóstico de SZE no son necesarias pruebas de provocación porque las concentraciones plasmáticas de gastrina en ayunas suelen estar elevadas. La mayoría de los pacientes con un gastrinoma presentan cifras séricas de gastrina elevadas en ayunas (> 200 pg/ml), y valores superiores a 1.000 pg/ml resultan diagnósticos. El diagnóstico de SZE en pacientes con concentraciones de gastrina ligeramente elevadas es difícil porque el uso de IBP, la infección por H. pylori y la insuficiencia renal pueden producir una elevación sérica de la gastrina en ayunas. En pacientes con cifras de gastrina en este intervalo dudoso, la prueba diagnóstica más sensible es la concentración de gastrina estimulada por secretina. Las muestras séricas de gastrina se miden antes y después de la administración i.v. de secretina. Un aumento en la concentración sérica de gastrina de más de 200 pg/ml por encima de los valores basales indica un gastrinoma frente a otras causas de hipergastrinemia que, en condiciones normales, no muestran esta respuesta. Después del diagnóstico de gastrinoma, se inicia un tratamiento de inhibición del ácido, preferiblemente con una dosis alta de IBP. El tratamiento farmacológico está indicado antes de la operación y para pacientes con gastrinoma metastásico o irresecable. El siguiente paso en el abordaje es la localización y estadificación del tumor. La mayoría de los gastrinomas del SZE se localizan en el duodeno o el páncreas, dentro del «triángulo del gastrinoma»; los puntos de este triángulo están formados por la unión cístico-colédoco, la unión cuerpo-cuello del páncreas y la unión entre la porción segunda y la tercera del duodeno (fig. 49.18). La mejor prueba inicial de imagen para localizar el tumor secretor de gastrina es o bien la TC de triple fase o bien la resonancia magnética (RM) del abdomen. Sin embargo, estas modalidades de imagen tienen una sensibilidad relativamente baja a la hora de detectar tumores menores de 1 cm de diámetro, así como metástasis hepáticas pequeñas. Si la prueba inicial de imagen no resulta diagnóstica, a veces

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FIGURA 49.18  Localización de los gastrinomas en la cirugía que no fueron detectados en las pruebas de imagen preoperatorias. La mayoría de los tumores se localizaron en la primera y segunda porción del duodeno y la cabeza del páncreas, dentro del llamado triángulo del gastrinoma. (Tomado de Norton JA, Fraker DL, Alexander HR, et al. Value of surgery in patients with negative imaging and sporadic Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg. 2012;256:509–517.)

se puede lograr la localización con una gammagrafía del receptor de somatostatina o una ecografía endoscópica. Si aún no puede localizar el tumor, se puede ofrecer a los pacientes una exploración quirúrgica. Los gastrinomas localizados deberían ser extirpados; sin embargo, las tasas de curación a largo plazo son solo del 50%. Una vez que el tumor se localiza durante la intervención, se debería practicar una resección según los principios oncológicos (en lugar de una enucleación del tumor) con al menos la extirpación de 10 ganglios linfáticos. Pequeñas series de casos señalan que a los pacientes que no son tributarios de cirugía se les puede ofrecer alivio de los síntomas y una evolución más lenta de la enfermedad con radioterapia. Los pacientes con recidiva tumoral o enfermedad metastásica pueden ser tratados con diferentes tratamientos. Los más habitualmente utilizados son los análogos de la somatostatina y/o la quimioterapia (pauta de administración con estreptozocina/ doxorubicina o temozolomida). Para los pacientes con metástasis hepáticas, se pueden plantear las terapias dirigidas al hígado (ablación por radiofrecuencia, crioablación, embolización, resección o trasplante).

GASTRITIS POR ESTRÉS La gastritis por estrés puede aparecer después de un traumatismo físico, shock, septicemia, hemorragia o insuficiencia respiratoria, y puede provocar una hemorragia gástrica potencialmente mortal. La gastritis por estrés se caracteriza por múltiples erosiones superficiales (no ulcerosas) que, normalmente, comienzan en la porción proximal del estómago y avanzan en sentido distal. También pueden aparecer en el contexto de una enfermedad del sistema nervioso central que eleva la presión intracraneal con la estimulación resultante del nervio vago (úlcera de Cushing) o como consecuencia de una lesión por quemadura térmica que afecta a más del 30% del área de superficie corporal y que conduce a una isquemia gástrica (úlcera de Curling). Las lesiones de la gastritis por estrés suelen cambiar con el tiempo. Las lesiones iniciales suelen ser múltiples y superficiales, con áreas

separadas de eritema junto con hemorragia focal o un coágulo adherido. Si la lesión erosiona la submucosa, que contiene el riego sanguíneo, puede producirse una hemorragia manifiesta. Casi siempre se ven en el fundus del estómago y solo rara vez en la porción distal del estómago. Las lesiones tardías parecen idénticas a la mucosa en regeneración alrededor de una úlcera gástrica en fase de cicatrización. Ambos tipos de lesiones pueden verse por vía endoscópica.

Fisiopatología Aunque los mecanismos exactos responsables de la aparición de la gastritis por estrés aún no se han esclarecido por completo, los datos indican una causa multifactorial relacionada con un desequilibrio entre la producción de ácido y la protección de la mucosa. Ejemplos de alteración de los mecanismos de defensa de la mucosa contra el ácido luminal son la reducción del flujo sanguíneo, la secreción de moco o bicarbonato por las células mucosas, o la disminución de las prostaglandinas endógenas. Todos estos factores hacen que el estómago sea más propenso al daño ocasionado por el ácido luminal, con la gastritis hemorrágica resultante. La sobrecarga se considera presente cuando aparece hipoxia, septicemia o insuficiencia orgánica. Cuando existe sobrecarga, se cree que la isquemia mucosa es el principal factor responsable de la interrupción de estos mecanismos normales de defensa. Si bien el aumento de la secreción de ácido gástrico rara vez ocurre en esta situación, la presencia de ácido luminal parece ser un requisito previo para que esta forma de gastritis evolucione.

Presentación y diagnóstico La gastritis por estrés aparece en el plazo de 1 a 2 días después de un acontecimiento traumático en más del 50 al 75% de los pacientes, aunque la mayoría de los pacientes presentan síntomas mínimos o nulos relacionados. El único signo clínico puede ser una hemorragia digestiva alta indolora. La hemorragia suele ser lenta e intermitente y puede detectarse por solo unas pocas manchas de sangre en la sonda NG o

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49 Estómago una disminución inexplicada en la cifra de hemoglobina. En ocasiones, puede existir una hemorragia digestiva alta copiosa acompañada de hipotensión y hematemesis. Con frecuencia aparece sangre oculta en heces, aunque la melena o la hematoquecia son poco frecuentes. Para confirmar el diagnóstico y diferenciar la gastritis por estrés de otras fuentes de hemorragia gastrointestinal es necesaria una endoscopia.

Profilaxis Dada la elevada tasa de mortalidad en pacientes con gastritis por estrés que presentan una hemorragia digestiva alta hemodinámicamente importante, los pacientes de alto riesgo deberían ser tratados de forma profiláctica, aunque la definición de lo que constituye alto riesgo aún se debate. Dado que la isquemia de la mucosa puede alterar muchos de sus mecanismos de defensa que permiten que el estómago resista los irritantes luminales y se proteja a sí mismo de las lesiones, se deberían hacer todos los intentos posibles para corregir cualquier deficiencia de perfusión secundaria al shock. Los dos factores de riesgo más importantes para padecer hemorragias clínicamente relevantes por úlceras gástricas por estrés son la coagulopatía y la insuficiencia respiratoria que precisa ventilación mecánica prolongada (> 48 h). Otros factores de riesgo considerables son antecedentes de EUP o hemorragia digestiva en el último año, lesión del sistema nervioso central, lesión importante por quemaduras y septicemia. La nutrición enteral reduce el riesgo de formación de úlceras agudas y debería iniciarse lo antes posible. Si está indicada la profilaxis, debería usarse un IBP más que un antagonista de los receptores H2 o sucralfato, aunque los datos que apoyan esta recomendación son débiles. La profilaxis debería limitarse solo a pacientes de alto riesgo, ya que la inhibición del ácido gástrico se ha asociado con mayores tasas de neumonía hospitalaria e infección por C. difficile. Es de destacar que un metaanálisis reciente mostró que, si bien la profilaxis redujo la incidencia de hemorragia, las tasas de mortalidad no se vieron afectadas.15 Aún se necesitan ensayos aleatorizados más amplios para determinar qué pacientes pueden beneficiarse más de la profilaxis de las úlceras agudas en el entorno de cuidados intensivos.

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Tratamiento Cualquier paciente con una hemorragia digestiva alta importante requiere rehidratación con corrección de cualquier trastorno de la coagulación o de las plaquetas. Se debería colocar una sonda nasogástrica si aún no está presente y comenzar el tratamiento con un IBP i.v. de inmediato. Se debería realizar una endoscopia urgente para el diagnóstico y tratamiento; sin embargo, la hemorragia de las úlceras agudas suele ser difusa y la tasa de recidiva hemorrágica es alta. En centros experimentados, se puede administrar vasopresina en la arteria gástrica izquierda y también se puede embolizar para ayudar a detener la hemorragia. Si el paciente padece una cardiopatía o hepatopatía subyacente, no se debería usar vasopresina. La hemorragia que provoca una inestabilidad hemodinámica o requiere transfusiones repetidas es una indicación de cirugía. Dado que la mayoría de las lesiones se encuentran en la porción proximal del estómago o el fundus, se debería realizar una larga gastrotomía anterior en esta área. Se elimina la sangre de la luz gástrica y se inspecciona la superficie de la mucosa en busca de puntos hemorrágicos. Todas las áreas hemorrágicas se sobresuturan con puntos de sutura en ocho tomados profundamente dentro de la pared gástrica. La mayoría de las erosiones superficiales no sangran de forma activa y no requieren ligadura a menos que se vea un vaso sanguíneo en su base. En pacientes estables, la operación se completa cerrando la gastrotomía anterior y practicando una vagotomía troncal y piloroplastia para reducir la secreción ácida. Con menos frecuencia, se realiza una gastrectomía parcial combinada con una vagotomía. La gastrectomía total debería llevarse a cabo en raras ocasiones y solo en pacientes con hemorragia potencialmente mortal resistente a otras formas de tratamiento.

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SÍNDROMES POSGASTRECTOMÍA La cirugía gástrica puede provocar numerosos trastornos fisiológicos producidos por la pérdida de la función del reservorio, la interrupción del mecanismo del esfínter pilórico y la sección transversal del nervio vago. Los síntomas gastrointestinales y cardiovasculares pueden dar lugar a trastornos denominados en conjunto síndromes posgastrectomía. Aproximadamente del 20 al 25% de los pacientes que son sometidos a cirugía por una EUP padecen posteriormente algún grado de síndrome posgastrectomía, aunque esta frecuencia es mucho menor en pacientes que son sometidos a una vagotomía supraselectiva. Los cambios fisiológicos no son específicos de la EUP y pueden aparecer después de la gastrectomía para la resección de una neoplasia o la derivación gástrica en Y de Roux para el tratamiento de la obesidad mórbida. Aproximadamente del 1 al 5% de los pacientes quedan discapacitados de forma permanente debido a sus síntomas posgastrectomía.

Síndrome de dumping El síndrome de dumping es una combinación de síntomas tanto vasomotores como gastrointestinales debido al rápido vaciamiento gástrico posprandial. Los síntomas gastrointestinales consisten en dolor abdominal, saciedad temprana, náuseas/vómitos, diarrea y flatulencia. Los síntomas generales vasomotores consisten en sudación, taquicardia, palpitaciones, cefalea y síncope. Este complejo de síntomas puede aparecer después de cualquier operación en el estómago, pero es más frecuente después de una gastrectomía parcial con la reconstrucción de Billroth II. Se observa con mucha menos frecuencia después de la gastrectomía Billroth I o tras técnicas de vagotomía y drenaje. El síndrome de dumping (vaciamiento gástrico rápido) se puede dividir en dos categorías: temprana y tardía. El síndrome de dumping temprano aparece en los primeros 30 min de una comida y es consecuencia del paso rápido de alimentos de alta osmolaridad del estómago al intestino delgado. Esto se produce porque la gastrectomía, o cualquier interrupción del mecanismo del esfínter pilórico, impide que el estómago prepare su contenido y lo lleve a la porción proximal del intestino en forma de pequeñas partículas en solución isotónica. El bolo alimenticio hipertónico resultante pasa al intestino delgado, lo que provoca un desplazamiento rápido del líquido extracelular hacia la luz intestinal para lograr la isotonicidad. Después de este desplazamiento de líquido extracelular, se produce una distensión luminal que provoca los síntomas resultantes. El síndrome de dumping tardío ocurre de 1 a 3 h después de una comida y es menos habitual. El defecto básico del síndrome de dumping tardío también es el vaciamiento gástrico rápido; sin embargo, se relaciona en concreto con los hidratos de carbono que son aportados rápidamente a la porción proximal del intestino. Cuando los hidratos de carbono son aportados al intestino delgado, son absorbidos rápidamente, lo que provoca una hiperglucemia, que desencadena la liberación de grandes cantidades de insulina para controlar la creciente glucemia. Se produce una compensación excesiva de modo que aparece una hipoglucemia intensa en respuesta a la insulina. Esta hipoglucemia activa la glándula suprarrenal para liberar catecolaminas, lo que provoca sudación, temblores, sensación de mareo leve, taquicardia y confusión. Los síntomas asociados con el síndrome de dumping temprano parecen ser secundarios a la liberación de varias sustancias humorales, como serotonina, sustancias similares a la bradicinina, neurotensina y enteroglucagón. Las medidas alimenticias suelen ser suficientes para tratar a la mayoría de los pacientes. Consisten en evitar los alimentos que contienen grandes cantidades de azúcar, la alimentación frecuente con comidas pequeñas ricas en proteínas, grasas y fibra, y separar los líquidos de los sólidos durante una comida. En algunos pacientes que no responden a las medidas alimenticias, los tratamientos farmacológicos dirigidos a síntomas específicos pueden resultar eficaces, como la tintura de opio o loperamida para la diarrea y la meclicina para las náuseas. Los anticolinérgicos pueden retardar el

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X Abdomen

vaciado gástrico y tratar los espasmos. El octreótido puede administrarse o bien en forma de acción corta inmediatamente antes de una comida o bien mediante una fórmula intramuscular de acción prolongada. Estos péptidos no solo inhiben el vaciamiento gástrico, sino que también afectan a la motilidad del intestino delgado de modo que se prolonga el tránsito intestinal de la comida ingerida. El octreótido es el medicamento mejor estudiado para el síndrome de dumping y puede resultar muy eficaz. Sin embargo, los péptidos son costosos y, por lo tanto, no se consideran normalmente un tratamiento de primera línea. Los pacientes con síntomas intensos pueden requerir una reintervención si el tratamiento conservador no tiene éxito. La elección de la operación depende de la cirugía gástrica original. A veces se puede realizar una reconstrucción pilórica. Para los pacientes con una gastroyeyunostomía sin gastrectomía, se puede llevar a cabo el desmontaje de la gastroyeyunostomía si se mantiene la función del píloro. En pacientes con una gastrectomía distal previa, se recomienda convertir una gastroyeyunostomía de asa a una reconstrucción en Y de Roux.

Enfermedades metabólicas La metabolopatía más frecuente que aparece después de una gastrectomía es la anemia. La anemia se relaciona con la carencia de hierro (más habitual) o la alteración del metabolismo de la vitamina B12. Más del 30% de los pacientes sometidos a una gastrectomía presentan anemia ferropénica. La causa exacta no se comprende por completo, pero parece estar relacionada con una combinación de disminución de la ingesta de hierro, alteración de la absorción de hierro y hemorragia crónica. En general, la adición de suplementos de hierro a la alimentación del paciente corrige este problema. Después de una gastrectomía parcial rara vez aparece una anemia megaloblástica por hipovitaminosis B12, pero depende de la cantidad de estómago extirpado. La carencia de vitamina se produce como consecuencia de una deficiente absorción de la vitamina B12 de la alimentación debido a la falta de factor intrínseco. Los pacientes sometidos a una gastrectomía subtotal deberían recibir suplementos de vitamina B12 de por vida. Si un paciente presenta una anemia macrocítica, deberían obtenerse las concentraciones séricas de vitamina B12 y, si son anómalas, tratarse con preparados de vitamina B12 a largo plazo. También se han observado osteoporosis y osteomalacia después de la resección gástrica y parecen estar producidas por deficiencias de calcio. Si también existe una malabsorción de grasas, la malabsorción de calcio se agrava aún más porque los ácidos grasos se unen al calcio. La incidencia de este problema también aumenta con la amplitud de la resección gástrica y suele asociarse con una gastrectomía de Billroth II. Por lo general, la osteopatía aparece aproximadamente de 4 a 5 años tras la cirugía. El tratamiento de este trastorno suele requerir suplementos de calcio junto con vitamina D. Los pacientes con reconstrucción de Billroth II o en Y de Roux que evita el duodeno también deberían recibir suplementos de vitaminas liposolubles (vitaminas A, D, E y K).

Síndrome del asa aferente El asa aferente es el asa duodenoyeyunal proximal a la anastomosis gastroyeyunal después de una reconstrucción de Billroth II o una gastroyeyunostomía. El síndrome del asa aferente se produce como consecuencia de la obstrucción parcial del asa aferente, que luego es incapaz de vaciar su contenido. Tras la obstrucción del asa aferente, las secreciones pancreáticas y hepatobiliares se acumulan dentro del asa, provocando su distensión, lo que ocasiona malestar epigástrico y cólicos. Al final, la presión intraluminal aumenta lo suficiente como para vaciar con fuerza el contenido del asa aferente en el estómago, lo que provoca vómitos biliosos en escopetazo que ofrecen un alivio inmediato de los síntomas. Si la obstrucción ha estado presente durante mucho tiempo, también puede verse agravada por la aparición del síndrome del asa ciega. En esta situación, se produce una proliferación bacteriana en el asa estática y las bacterias se unen a la vitamina B12 y los ácidos biliares indirectos; esto da lugar a una deficiencia

general de vitamina B12 (con la aparición de anemia megaloblástica), malabsorción de grasas y carencia de vitaminas liposolubles. A diferencia del diagnóstico de obstrucción intestinal aguda, el diagnóstico de obstrucción crónica del asa aferente puede resultar problemático. La falta de visualización del asa aferente en la endoscopia digestiva alta es indicativa del diagnóstico. Las pruebas diagnósticas de medicina nuclear que obtienen imágenes del árbol hepatobiliar también se han utilizado con cierto éxito para diagnosticar este síndrome. En condiciones normales, los radionúclidos deberían pasar al estómago o a la porción distal del intestino delgado después de ser eliminados en el asa aferente. Si esto no se produce, se debería plantear la posibilidad de una obstrucción del asa aferente. A fin de evitar la necrosis intestinal o el estallido del muñón duodenal está indicada la corrección quirúrgica de este problema mecánico. Un asa aferente larga suele ser el problema subyacente, por lo que el tratamiento supone la eliminación de esta asa. Los tratamientos consisten en la conversión de la construcción de Billroth II en una anastomosis de Billroth I, enteroenterostomía debajo de las asas aferente y eferente y conversión a una reconstrucción en Y de Roux.

Obstrucción del asa eferente La obstrucción del asa eferente es poco frecuente. La obstrucción del asa aferente puede ocurrir en cualquier momento; sin embargo, más del 50% de los casos lo hacen dentro del primer mes postoperatorio. Resulta difícil establecer un diagnóstico. Los síntomas iniciales pueden consistir en dolor abdominal cólico en el hipocondrio izquierdo, vómitos biliosos y distensión abdominal. El diagnóstico suele realizarse mediante un tránsito esofagogastroduodenal o una TC con contraste oral, sin que el contraste entre en el asa eferente. La intervención quirúrgica es casi siempre necesaria y consiste en reducir la hernia retroanastomótica si esta es la causa de la obstrucción y cerrar el espacio retroanastomótico para evitar la recidiva de esta afección.

Gastritis por reflujo alcalino Después de una gastrectomía, es frecuente el reflujo de bilis. En un pequeño porcentaje de pacientes, este reflujo se asocia con dolor abdominal epigástrico intenso acompañado de vómitos biliosos y adelgazamiento. Normalmente, el diagnóstico se realiza mediante una anamnesis cuidadosa. Se puede utilizar una gammagrafía biliar con tecnecio para demostrar el reflujo de la bilis hacia el estómago. La endoscopia digestiva alta muestra una mucosa roja friable y carnosa. A la mayoría de los pacientes con gastritis por reflujo alcalino se les ha practicado una resección gástrica con una anastomosis de Billroth II. Aunque el reflujo biliar parece ser el acontecimiento desencadenante, quedan numerosos problemas sin respuesta con respecto al papel de la bilis en su patogenia. Por ejemplo, muchos pacientes presentan reflujo de bilis hacia el estómago después de una gastrectomía sin ningún síntoma. Además, no existe una correlación clara entre el volumen o la composición de la bilis y la posterior aparición de una gastritis por reflujo alcalino. Una vez que se realiza un diagnóstico definitivo, el tratamiento se dirige al alivio de los síntomas. La mayoría de los tratamientos farmacológicos que se han probado para tratar la gastritis por reflujo alcalino no han mostrado ningún beneficio constante. Para pacientes con síntomas resistentes al tratamiento, la intervención quirúrgica de elección es la conversión de la anastomosis de Billroth II en una gastroyeyunostomía en Y de Roux, en la que el asa de Roux se ha alargado a más de 40 cm. En general, se debería preferir una técnica en Y de Roux sobre un Billroth II para la reconstrucción en el momento de la gastrectomía distal parcial o subtotal a fin de disminuir la probabilidad de reflujo alcalino por el Billroth II.16

Atonía gástrica El vaciamiento gástrico se retrasa después de las vagotomías troncal y selectiva, pero no después de una vagotomía supraselectiva. Con la vagotomía selectiva o troncal, los pacientes pierden su función de

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49 Estómago bomba antral y presentan una reducción en la capacidad de vaciar los alimentos sólidos. Por el contrario, el vaciado de los líquidos se acelera debido a la pérdida de relajación receptiva en la porción proximal del estómago. Aunque la mayoría de los pacientes sometidos a una vagotomía y una técnica de drenaje logran vaciar suficientemente su estómago, algunos pacientes presentan una estasis gástrica persistente que provoca la retención de alimentos dentro del estómago durante varias horas. Esta situación puede ir acompañada de una sensación de plenitud y, en ocasiones, dolor abdominal. En casos aún más infrecuentes puede asociarse con una obstrucción pilórica funcional. El diagnóstico de una atonía gástrica se confirma mediante la evaluación gammagráfica del vaciamiento gástrico. Sin embargo, también deben excluirse otras causas de retraso en el vaciamiento gástrico, como diabetes mellitus, desequilibrio hidroelectrolítico, efectos secundarios de fármacos y trastornos neuromusculares. Además, debe descartarse una causa mecánica de la obstrucción pilórica, como adherencias post­ operatorias, obstrucción del asa aferente o eferente y hernia interna. También es necesario realizar un examen endoscópico del estómago para descartar una obstrucción anastomótica. En pacientes con una obstrucción pilórica funcional y una gastroparesia comprobada, por lo general se utiliza el tratamiento farmacológico. Los fármacos más habitualmente utilizados son los procinéticos como metoclopramida y eritromicina. La metoclopramida ejerce sus efectos procinéticos actuando como un antagonista dopamínico y posee efectos potenciadores colinérgicos debido a la facilitación de la liberación de acetilcolina de las neuronas colinérgicas intestinales. Por el contrario, la eritromicina acelera notablemente el vaciamiento gástrico al unirse a los receptores de motilina en las células musculares lisas GI, donde actúa como un agonista de la motilina. En casos infrecuentes de atonía gástrica persistente resistente al tratamiento farmacológico puede ser necesaria una gastrectomía.

CÁNCER GÁSTRICO Epidemiología

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Incidencia El cáncer gástrico tiene la decimocuarta mayor incidencia de cáncer y es la decimotercera principal causa de muerte por cáncer en EE. UU., con una cifra calculada de 26.240 casos nuevos y más de 10.800 muertes en 2018.17 La enfermedad afecta a los hombres de manera desproporcionada, apareciendo más del 60% de los casos nuevos y muertes en hombres. Es una enfermedad de personas mayores, con una incidencia máxima en la séptima década de la vida. Entre los grupos raciales, la enfermedad es más frecuente y presenta una mayor mortalidad en afroamericanos, americanos de origen asiático e hispanos en comparación con los blancos. En 2018 en todo el mundo, el cáncer gástrico es más frecuente; es el quinto cáncer más frecuente y la segunda causa principal de muerte por cáncer.18 Más de la mitad de los casos nuevos aparecen en los países en desarrollo. Es especialmente frecuente en Asia oriental, Europa oriental y América Central y del Sur. Las latitudes geográficas más altas se asocian con un elevado riesgo de cáncer gástrico. Entre los países desarrollados, Japón y Corea tienen las tasas más altas de la enfermedad. El cáncer de estómago es el cáncer más frecuente en Japón. Como consecuencia, en la década de 1970 se inició en Japón el cribado de cáncer gástrico, con mejoras considerables en la mortalidad.

Factores de riesgo Aquí se analizan los principales factores de riesgo del cáncer gástrico; consisten en factores tanto ambientales como genéticos (cuadro 49.3).

Infección por Helicobacter pylori En 1994, la International Agency for Research on Cancer (IARC) calificó a H. pylori como un carcinógeno definitivo; es la causa más

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CUADRO 49.3  Factores asociados con mayor riesgo de padecer un cáncer de estómago Alimenticios Bajo consumo de grasas o proteínas. Carne o pescado salado. Elevado consumo de nitratos. Obesidad. Elevado consumo de hidratos de carbono complejos. Ambientales Mala preparación de alimentos (ahumados, salados). Falta de refrigeración. Agua potable deficiente (p. ej., agua de pozo contaminada). Tabaquismo y alcohol. Sociales Clase socioeconómica baja. Médicos Cirugía gástrica previa. Infección por Helicobacter pylori y virus de Epstein-Barr. Predisposición hereditaria. Irradiación abdominal previa. Gastritis atrófica. Pólipos adenomatosos. Otros Sexo masculino.

frecuente de neoplasias malignas relacionadas con infecciones.19 Numerosos estudios prospectivos longitudinales han demostrado su asociación con la aparición de cáncer gástrico. En estudios epidemiológicos, la seropositividad para H. pylori se ha asociado con un riesgo aproximadamente 6 veces mayor de padecer un cáncer gástrico. Se cree que el mecanismo principal es la presencia de inflamación crónica. La infección prolongada por las bacterias puede provocar una gastritis atrófica o una gastritis crónica activa. En algunos pacientes, la gastritis evoluciona a metaplasia intestinal, displasia y, finalmente, adenocarcinoma de tipo intestinal. Se ha descrito una amplia gama de alteraciones moleculares en la metaplasia intestinal que pueden afectar a la transformación en cáncer gástrico. Son, entre otras, la sobreexpresión de ciclooxigenasa 2 y ciclina D2, mutaciones de p53, inestabilidad de microsatélites, disminución de la expresión de p27 y alteraciones en los factores de transcripción como CDX1 y CDX2.19 La metaplasia intestinal es un factor de riesgo para la aparición de un carcinoma gástrico; sin embargo, no todos los pacientes con metaplasia intestinal padecen un cáncer invasivo. Las respuestas inflamatorias del hospedador también desempeñan un papel importante en este proceso. En concreto, niveles más altos de expresión de interleucina 1β y factor de necrosis tumoral α conducen a un mayor riesgo de aparición de cáncer gástrico. Algunas variaciones regionales en la aparición del cáncer pueden ser atribuidas a la prevalencia y virulencia de H. pylori. Es más frecuente en áreas con menos condiciones higiénicas y las tasas de infección siguen siendo altas en los países en desarrollo, con un aumento concomitante en la incidencia de cáncer gástrico. Por el contrario, la prevalencia en los países más desarrollados ha ido disminuyendo. La presencia del gen A asociado a la citotoxina aumenta la respuesta proinflamatoria, la migración y el alargamiento celular, lo que conduce a un incremento de la virulencia y el riesgo de cáncer gástrico. Los países con cifras elevadas de cáncer gástrico, como Japón, presentan una tasa mucho más alta de infección por H. pylori positiva para el gen A asociado a citotoxina que los países con tasas más bajas de cáncer gástrico, como EE. UU.

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FIGURA 49.19  Tomografía computarizada de pólipos de glándulas fúndicas. (Por cortesía de Dr. David Bentrem, Department of Surgery, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL.)

Factores alimentarios Los alimentos muy salados, en concreto las carnes saladas o ahumadas que contienen elevadas concentraciones de nitrato, junto con un bajo consumo de frutas y verduras, se relacionan con un mayor riesgo de cáncer gástrico. Se postula que el mecanismo implica que la sal dañe la mucosa del estómago. Tras la ingestión de nitratos se generan compuestos N-nitrosos. Estos también se encuentran en el humo del tabaco, otro factor de riesgo conocido para el cáncer gástrico. Las frutas y verduras frescas contienen ácido ascórbico, que puede eliminar los compuestos N-nitrosos cancerígenos y los radicales libres del oxígeno. Se ha demostrado una sinergia entre una dieta hipersódica y la infección por H. pylori, aumentando las bacterias la producción de carcinógenos e inhibiendo su eliminación. Se ha demostrado que H. pylori favorece el crecimiento de las bacterias que generan los compuestos N-nitrosos cancerígenos. Al mismo tiempo, H. pylori puede inhibir la secreción de ácido ascórbico, evitando el efecto antioxidante eficaz de radicales libres del oxígeno y compuestos N-nitrosos. El aumento de la refrigeración durante los últimos 70 años probablemente ha contribuido a la disminución del cáncer gástrico al reducir la cantidad de carne que se conserva solo con salazón y al permitir un mayor almacenamiento y consumo de frutas y verduras frescas. En 2015, la IARC de la OMS clasificó las carnes procesadas como carcinógeno del grupo 1.

Factores de riesgo hereditarios y genética del cáncer El cáncer gástrico se asocia con varios trastornos hereditarios poco frecuentes. Los pacientes con cáncer gástrico difuso hereditario, a consecuencia de una mutación genética de la molécula de adherencia celular E-cadherina (CDH1), presentan una incidencia de por vida del 60 al 70% de padecer un cáncer gástrico. En los pacientes con esta mutación antes de los 30 años se debería plantear una gastrectomía total profiláctica. En particular, estos pacientes también presentan un mayor riesgo de cáncer de mama lobulillar, y el cribado debería comenzar a los 30 años, examinando la posibilidad de una mastectomía profiláctica bilateral a fin de reducir el riesgo. Se han hallado dos nuevos trastornos autosómicos dominantes, el adenocarcinoma gástrico y la poliposis proximal del estómago y el cáncer gástrico intestinal familiar; aún no se han encontrado las causas genéticas de estos trastornos. Varios síndromes de cáncer hereditario se asocian con el cáncer gástrico. En la poliposis adenomatosa familiar, la mayoría de los pacientes presentan pólipos sésiles en el fundus o el cuerpo, mostrando el 40% de estos pólipos algún grado de displasia. Estos pólipos, combinados con la frecuencia mucho más alta de pólipos duodenales potencialmente malignos, justifican la vigilancia de la porción alta del tubo digestivo. El síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno autosómico dominante provocado por una mutación en el antioncogén p53, que pone a los pacientes en riesgo de cáncer gástrico, así como sarcoma, cáncer de

mama, tumores cerebrales y carcinomas corticosuprarrenales. El cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, o síndrome de Lynch, se asocia con inestabilidad de microsatélites y aumenta el riesgo de cánceres gástrico y endometrial. Se han descubierto varias alteraciones genéticas que se asocian al adenocarcinoma gástrico. Estos cambios se pueden clasificar como activación de oncogenes, inactivación de antioncogenes, reducción de la adherencia celular, reactivación de la telomerasa y presencia de inestabilidad de microsatélites. El protooncogén c-met es el receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos y, con frecuencia, es sobreexpresado en el cáncer gástrico, al igual que los oncogenes K-ras y HER2. En cánceres de tipo intestinal y difuso se ha comunicado la inactivación de los antioncogenes p53, mientras que las mutaciones del gen de la poliposis adenomatosa familiar tienden a ser más frecuentes en los cánceres gástricos de tipo intestinal. Además, se puede encontrar una reducción o pérdida en la molécula de adherencia celular E-cadherina en aproximadamente el 50% de los cánceres gástricos de tipo difuso. La inestabilidad de microsatélites se puede encontrar en aproximadamente el 20 al 30% de los cánceres gástricos de tipo intestinal. La metilación epigenética anómala también puede desempeñar un papel en la carcinogenia.

Pólipos Los pólipos gástricos son un descubrimiento casual frecuente durante la endoscopia digestiva alta (observados en aproximadamente el 5% de las intervenciones) y suelen ser asintomáticos. El riesgo de cáncer y el posterior tratamiento dependen en gran medida de la histopatología del pólipo. Los pacientes con un pólipo aislado de más de 1 cm de tamaño deberían ser sometidos a una polipectomía completa. Para aquellos con múltiples pólipos, el más grande debería ser extirpado por vía endoscópica, si es posible, y los pólipos restantes deberían ser biopsiados. También se deberían realizar biopsias de la mucosa normal para evaluar la displasia subyacente y la infección por H. pylori.20 Los pólipos adenomatosos conllevan un riesgo distinto de aparición de cáncer en el pólipo y se cree que caen en la secuencia clásica adenomacarcinoma. Suelen ser lesiones solitarias. Es frecuente la atipia mucosa y se ha observado progresión de displasia a carcinoma in situ. El riesgo de aparición de un carcinoma es superior al 30% y aumenta con el incremento del tamaño del pólipo.20 La extirpación endoscópica está indicada para las lesiones pediculadas y resulta suficiente si el pólipo se extirpa por completo y no existen focos de cáncer invasivo en el examen histológico. Si el pólipo mide más de 2 cm, es sésil o tiene un foco comprobado de carcinoma invasivo, está justificada la extirpación quirúrgica. Los pólipos de las glándulas fúndicas (fig. 49.19) son lesiones benignas que se cree que son el resultado de la hiperplasia glandular y la disminución del flujo luminal. Se asocian claramente con el uso de IBP y ocurren en un tercio de los pacientes al año. Aunque frecuente en pacientes cuyos pólipos son consecuencia de una poliposis adenomatosa

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familiar, la displasia ha sido descrita solo como casos clínicos individuales en pacientes cuyos pólipos son el resultado del tratamiento con un IBP. Tales casos no precisan extirpación, vigilancia periódica ni cese del tratamiento. Los pólipos hiperplásicos se asocian con la infección por H. pylori y la gastritis crónica, con una tasa de neoplasia maligna asociada de menos del 2%. El síndrome de Peutz-Jeghers también produce pólipos gástricos y presenta una tasa de cáncer del 2 al 3%.20

Inhibidores de la bomba de protones El uso de IBP ha aumentado drásticamente porque se ha demostrado que son un tratamiento eficaz para pacientes con enfermedad por reflujo GE y EUP. A menudo se recetan de forma empírica como tratamiento de primera línea para la dispepsia. Se está examinando de manera activa el efecto del uso prolongado de IBP sobre la incidencia de cáncer gástrico. Desde el punto de vista fisiológico y como su nombre indica, los IBP bloquean la bomba de hidrógeno y potasio dentro de las células parietales, inhibiendo con eficacia toda la secreción de ácido en el estómago. El potencial de cáncer se encuentra en la intersección entre H. pylori, ya considerado un carcinógeno para el cáncer gástrico, y los cambios fisiológicos que son consecuencia del uso de IBP. En pacientes con H. pylori que toman inhibidores de la bomba de protones a largo plazo, el ambiente poco ácido permite que las bacterias colonicen el cuerpo gástrico, lo que lleva a la gastritis del cuerpo. Un tercio de estos pacientes padecen una gastritis atrófica, que es considerablemente más frecuente en pacientes con H. pylori que toman IBP. Si bien esta gastritis atrófica se resuelve rápidamente tras la erradicación de H. pylori, la gastritis atrófica es considerada un factor de riesgo importante para la aparición de un cáncer gástrico. Los metaanálisis de ensayos aleatorizados no han mostrado datos claros de un riesgo elevado de cáncer gástrico asociado con el uso de IBP. Sin embargo, un estudio reciente de más de 63.000 pacientes en Hong Kong demostró un exceso de 4,29 cánceres gástricos por 10.000 persona-años y que el uso de IBP a largo plazo aumentó el riesgo de cáncer gástrico incluso después de la erradicación de H. pylori.21 Otros estudios observacionales amplios han demostrado un mayor riesgo de cáncer gástrico con el uso prolongado de IBP; sin embargo, todos estos estudios son propensos al sesgo de selección. No obstante, aunque los IBP son un tratamiento eficaz de primera línea para la dispepsia y siguen siendo una terapia eficaz a largo plazo para pacientes con enfermedad por reflujo GE, en pacientes con síntomas persistentes tras el inicio del tratamiento o que requieren terapia a largo plazo, está justificada la vigilancia y la erradicación de H. pylori. Se necesitan más investigaciones sobre los posibles riesgos de cáncer gástrico a fin de elaborar protocolos asistenciales para los médicos que se planteen un tratamiento a largo plazo con IBP.

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Otros factores de riesgo Los pacientes con anemia perniciosa corren un mayor riesgo de padecer un cáncer gástrico. La aclorhidria es la característica definitoria de esta afección; aparece cuando las células principales y parietales son destruidas por una reacción autoinmunitaria. La IARC determinó que la obesidad es un factor de riesgo para los tumores malignos del cardias gástrico. La infección por el virus de Epstein-Barr también se asocia con neoplasias malignas del cardias gástrico. El tabaquismo se asocia con un aumento de aproximadamente 1,5 veces en el riesgo de cáncer gástrico. La irradiación abdominal previa, más habitualmente después del cáncer testicular o el linfoma de Hodgkin, aumenta el riesgo de cáncer gástrico.

Anatomía patológica Se han propuesto numerosos esquemas de clasificación anatomopatológica del cáncer gástrico. El sistema de clasificación de Borrmann fue concebido en 1926; hoy en día sigue siendo útil para la descripción del aspecto macroscópico de los hallazgos endoscópicos. Este sistema divide el carcinoma gástrico en cuatro tipos: tipo I para polipoide, tipo II para fungoide, tipo III para ulcerado y tipo IV para crecimientos infiltrantes

FIGURA 49.20  Clasificación anatomopatológica de Borrmann del cáncer gástrico según su aspecto macroscópico. (Tomado de Iriyama K, Asakawa T, Koike H, et al. Is extensive lymphadenectomy necessary for surgical treatment of intramucosal carcinoma of the stomach? Arch Surg. 1989;124:309–311.)

TABLA 49.5  Sistema de clasificación de Lauren para el cáncer gástrico INTESTINAL

DIFUSO

Ambiental Atrofia gástrica, metaplasia intestinal Hombres > mujeres Incidencia creciente con la edad Formación de glándulas

Familiar Grupo sanguíneo A Mujeres > hombres Grupo de edad más joven Indiferenciado, células en anillo de sello Transmural, diseminación linfática Disminución de la E-cadherina

Diseminación hematógena Inestabilidad de microsatélites Mutaciones del gen APC Inactivación de p53, p16

Inactivación de p53, p16

APC, poliposis adenomatosa familiar.

de manera difusa (también denominada linitis plástica en el carcinoma de células en anillo de sello) (fig. 49.20). Se han propuesto otros sistemas de clasificación, pero el sistema más útil y ampliamente utilizado es el propuesto por Lauren en 1965. Este sistema separa el adenocarcinoma gástrico en tipos intestinal o difuso según la histología, presentando ambos tipos una anatomía patológica, una epidemiología y un pronóstico diferentes (tabla 49.5). Los sistemas de clasificación más recientes de Japón y París subdividen aún más las lesiones según su grado de elevación o excavación. La variante intestinal es más bien diferenciada y, normalmente, surge en el contexto de un proceso precanceroso reconocible, como atrofia gástrica o metaplasia intestinal. Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres y la incidencia de adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal aumenta con la edad. Estos cánceres tienden a formar glándulas. El tipo intestinal también es la histología dominante en áreas en las que el cáncer gástrico es epidémico, lo que hace pensar en una causa ambiental. Es probable que las tasas locales de prevalencia de H. pylori desempeñen un papel importante en este mayor riesgo ambiental, ya que la infección se ha relacionado específicamente con la aparición de una variante intestinal de cáncer gástrico. La forma difusa del adenocarcinoma gástrico consta de grupos diminutos de pequeñas y uniformes células en anillo de sello, es poco diferenciada y carece de glándulas. Tiende a propagarse por debajo de la mucosa, con diseminación metastásica temprana a través de extensión transmural e invasión linfática. Por lo general no se asocia con gastritis crónica, es igualmente frecuente en ambos sexos y afecta a un grupo de edad ligeramente más joven. La forma difusa también presenta

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una asociación con el grupo sanguíneo A y aparición familiar, lo que indica una causa genética subyacente. Son frecuentes las metástasis intraperitoneales y, en general, el pronóstico es menos favorable que para los pacientes con cánceres de tipo intestinal. En 2010, la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisó su sistema de clasificación alternativo para los cánceres gástricos en función de las características morfológicas. En el sistema de la OMS, el adenocarcinoma gástrico se divide en cinco categorías principales: papilar, tubular, mucinoso, poco cohesionado (incluido el carcinoma de células en anillo de sello) y variantes histológicas poco frecuentes. Aunque ampliamente utilizado, el sistema de clasificación de la OMS ofrece poco en lo que respecta al tratamiento de los pacientes, aunque se espera una nueva revisión próximamente que puede ser de mayor utilidad clínica. Existen pocos datos de que cualquiera de los sistemas de clasificación mencionados anteriormente pueda contribuir a la información pronóstica proporcionada por el sistema de estadificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) de la American Joint Cancer Commission (AJCC) (v. más adelante).

Diagnóstico y pruebas complementarias Signos y síntomas Los síntomas del cáncer gástrico son generalmente imprecisos e inespecíficos, lo que contribuye a su estadio con frecuencia avanzado en el momento del diagnóstico. Los síntomas consisten en dolor epigástrico, saciedad temprana y adelgazamiento. Estos síntomas se confunden con frecuencia con causas benignas más habituales de dispepsia, como EUP y gastritis. El dolor epigástrico asociado con el cáncer gástrico tiende a ser constante y no irradiado y, por lo general, no se alivia con la comida. Las lesiones más avanzadas pueden manifestarse ya sea con obstrucción pilórica o con disfagia, según la situación del tumor. Es frecuente cierto grado de hemorragia gastrointestinal, y el 40% de los pacientes presenta algún tipo de anemia. Se debería realizar una anamnesis y una exploración física completas, con especial atención a cualquier manifestación de enfermedad avanzada, como la enfermedad ganglionar metastásica. Se debería evaluar la presencia de una adenopatía supraclavicular (ganglio de Virchow), axilar (ganglio de Irish) o periumbilical (nódulo de sor María José), así como cualquier signo de metástasis intraabdominales como hepatomegalia, ictericia o ascitis. En el tacto vaginal pueden ser detectables metástasis en gotas a los ovarios (tumor de Krukenberg), y en el tacto rectal se pueden palpar las metástasis peritoneales como un estante duro (estante de Blumer). También se debería realizar un hemograma completo, una bioquímica que incluya pruebas funcionales hepáticas y estudios de coagulación.

Cribado En algunas regiones con alta incidencia como Japón, Corea y Chile, se ha puesto en marcha el cribado del cáncer gástrico. Las dos principales modalidades de cribado son la endoscopia digestiva alta y el tránsito esofagogastroduodenal, presentando la endoscopia digestiva alta una mejor sensibilidad. Si bien existen datos que indican que el cribado en poblaciones de alta incidencia mejora los resultados oncológicos, esto no ha sido evaluado en un ensayo aleatorizado. La modalidad y el intervalo de cribado óptimos no han sido establecidos de forma general y varían según la región. Se puede plantear el cribado selectivo de pacientes con factores de riesgo específicos (v. arriba), incluidos pólipos/adenomas gástricos, anemia perniciosa y ciertos trastornos genéticos. Es de destacar que este cribado no debería realizarse a los pacientes con cáncer gástrico difuso hereditario, ya que estos tumores a menudo surgen debajo de una mucosa inalterada y se pasarían por alto en el cribado sistemático.

Estadificación El sistema de estadificación más ampliamente utilizado es el sistema de estadificación TNM de la AJCC. Este sistema se basa en la profundidad de la invasión tumoral (T), el número de ganglios linfáticos afectados (N) y la presencia o ausencia de enfermedad metastásica (M), y la 8.ª

edición fue publicada en 2017 (tabla 49.6). Antes de 1997, el estadio N era determinado por la situación anatómica de los ganglios con respecto al tumor primario, más que por el número absoluto de ganglios. Esta estadificación, según la anatomía, estaba íntimamente relacionada con el debate acerca de la linfoadenectomía anatómica D1 frente a D2 (v. más adelante). El sistema revisado no diferencia entre los lugares de los ganglios positivos (con afectación tumoral). En el sistema de estadificación actual, se debe evaluar un mínimo de 16 ganglios para una estadificación precisa. Algunos expertos han recomendado que se incluyan otros factores en la evaluación de T y N, como el sitio del tumor primario (cardias en comparación con tumores distales) porque esto puede predecir de forma independiente la supervivencia y el énfasis en el porcentaje de ganglios positivos (proporción de ganglios linfáticos) más que el número de ganglios positivos. Sin embargo, el sistema de estadificación actual de la AJCC no refleja estos factores. La edición más reciente de la estadificación TNM también incluye un apartado de estadificación independiente para los pacientes que recibieron quimioterapia prequirúrgica o de inducción. El sistema de clasificación de Siewert se utiliza para los adenocarcinomas que se encuentran muy cerca de la unión GE. Esta es una distinción importante porque estos cánceres gástricos son de naturaleza más invasora y se tratan de manera similar a los adenocarcinomas de esófago. Existen tres tipos de Siewert: los tumores de tipo I son tumores de la porción distal del esófago, entre 1 y 5 cm por encima de la unión GE; los tumores de tipo II tienen un centro tumoral situado desde 1 cm por encima de la unión GE hasta 2 cm por debajo; los tumores de tipo III se sitúan entre 2 y 5 cm en dirección caudal a la unión GE. En general, los tumores de Siewert de tipos I y II se tratan de manera similar al adenocarcinoma de esófago, mientras que los tumores de tipo III se pueden tratar según las directrices para el adenocarcinoma gástrico analizadas aquí, siempre que el tumor no se extienda a la unión GE; estas diferencias también se reflejan ahora en las directrices actuales de estadificación de TNM de la AJCC. Aunque no forma parte del sistema formal de estadificación de la AJCC, el término estado R, descrito por primera vez por Hermanek en 1994, se utiliza para describir el estado tumoral tras la extirpación y es importante para determinar la idoneidad de la cirugía. R0 describe una resección microscópica con margen sin afectación tumoral, en la que no queda ningún tumor macroscópico o microscópico en el lecho tumoral. R1 indica la eliminación de toda la enfermedad macroscópica, pero los márgenes microscópicos presentan afectación tumoral. R2 indica enfermedad residual macroscópica. Dado que la amplitud de la resección puede influir en la supervivencia, algunos autores incluyen esta denominación R para complementar el sistema TNM. En pacientes con cáncer gástrico se puede esperar una supervivencia a largo plazo solo después de una resección R0.

Pruebas complementarias para la estadificación Los objetivos de la estadificación preoperatoria son obtener información sobre el pronóstico, asesorar al paciente de manera eficaz y determinar el alcance de la enfermedad para decidir el tratamiento más adecuado. Las tres principales vías de tratamiento son la resección inicial (con o sin posterior tratamiento complementario), la quimioterapia de inducción seguida de resección o el tratamiento de la enfermedad general sin resección (fig. 49.21). Las principales modalidades para la estadificación del adenocarcinoma gástrico son la endoscopia digestiva alta; la ecografía endoscópica; pruebas de imagen transversales como la TC, RM y/o tomografía por emisión de positrones (PET); y la laparoscopia diagnóstica. Aquí se analizan sus funciones. Endoscopia y ecografía endoscópica.  La endoscopia flexible es una herramienta fundamental para el diagnóstico del cáncer gástrico. Permite la visualización del tumor, proporciona tejido para el diagnóstico anatomopatológico y puede ayudar a tratar a los pacientes con obstrucción o hemorragia (fig. 49.22). En la endoscopia diagnóstica inicial, si se descubre un tumor o una úlcera sospechosa en el estómago, es fundamental obtener suficiente tejido para confirmar el diagnóstico correcto a nivel histológico.

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TABLA 49.6  Clasificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) del carcinoma de estómago Tumor primario (T) TX No se puede evaluar el tumor primario T0 Sin signos de tumor primario Carcinoma in situ; tumor intraepitelial sin invasión de la lámina propia, Tis displasia grave T1 El tumor invade la lámina propia, la capa muscular de la mucosa o la submucosa T1a El tumor invade la lámina propia o la capa muscular de la mucosa T1b El tumor invade la submucosa T2 El tumor invade la capa muscular propia* T3 El tumor penetra en el tejido conjuntivo subseroso sin invasión del peritoneo visceral o de las estructuras vecinas† T4 El tumor invade la serosa (peritoneo visceral) o las estructuras vecinas† T4a El tumor invade la serosa (peritoneo visceral) T4b El tumor invade las estructuras vecinas Ganglios linfáticos regionales (N) NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales N0 Sin metástasis de ganglios linfáticos regionales‡ N1 Metástasis en 1-2 ganglios linfáticos regionales N2 Metástasis en 3-6 ganglios linfáticos regionales N3 Metástasis en 7 o más ganglios linfáticos regionales N3a Metástasis en 7-15 ganglios linfáticos regionales N3b Metástasis en 16 o más ganglios linfáticos regionales Metástasis (M) a distancia M0 Sin metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia

ESTADIO ANATOMOPATOLÓGICO 0 IA IB IIA

IIB

IIIA

IIIB

IIIC

IV

GRUPO PRONÓSTICO Tis T1 T1 T2 T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4a T2 T3 T4a T4a T4b T1 T2 T3 T4a T4b T4b T3 T4a T4b T4b Cualquier T

N0 N0 N1 N0 N2 N1 N0 N3a N2 N1 N0 N3a N2 N1 N2 N0 N3b N3b N3a N3a N1 N2 N3b N3b N3a N3b Cualquier N

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

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*Un tumor puede penetrar en la capa muscular propia con extensión a los ligamentos gastrohepático o gastrocólico, o al epiplón mayor o menor, sin perforación del peritoneo visceral que recubre estas estructuras. En este caso, el tumor se clasifica como T3. Si existe perforación del peritoneo visceral que recubre los ligamentos gástricos o el epiplón, el tumor debería clasificarse como T4. † Las estructuras vecinas del estómago son el bazo, el colon transverso, el hígado, el diafragma, el páncreas, la pared abdominal, la glándula suprarrenal, los riñones, el intestino delgado y el retroperitoneo. ‡ Se debería usar una nominación de pN0 si todos los ganglios linfáticos examinados son negativos (es decir, sin afectación tumoral), con independencia del número total extraído y examinado. Tomado de Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York: Springer International Publishing; 2017.

FIGURA 49.21  Estrategia general de estadificación y tratamiento del adenocarcinoma gástrico. EE, ecografía endoscópica; TC, tomografía computarizada. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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Las directrices actuales de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomiendan obtener de seis a ocho muestras de biopsia de diferentes áreas de la lesión para aumentar al máximo el rendimiento diagnóstico.22 En el momento de la endoscopia diagnóstica inicial se pueden extirpar lesiones pequeñas (≤ 2 cm de diámetro) mediante mucosectomía

FIGURA 49.22  Vista endoscópica de un adenocarcinoma de cardias gástrico de tipo intestinal. (Por cortesía de Dr. David Bentrem, Department of Surgery, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL.)

endoscópica (ME) o disección endoscópica submucosa (DES, analizada con más detalle más adelante). Esta resección puede proporcionar una muestra más completa a fin de ayudar al patólogo a obtener un diagnóstico preciso y puede ser potencialmente curativa para cánceres en estadio precoz, obviando la necesidad de una intervención quirúrgica invasiva. Las directrices de la NCCN recomiendan la ecografía endoscópica como parte de las pruebas complementarias de estadificación para el cáncer gástrico si no existen manifestaciones de enfermedad metastásica.22 La ecografía endoscópica proporciona la evaluación más precisa de la profundidad de la invasión tumoral, la valoración de la afectación de los ganglios linfáticos perigástricos y, en ocasiones, puede detectar la afectación de los órganos circundantes o la presencia de ascitis. La ecografía endoscópica se lleva a cabo con un endoscopio flexible con un transductor ecográfico de 7,5 a 12 MHz. Para proporcionar una ventana acústica se llena el estómago de agua y se visualiza la pared del estómago como cinco capas alternas hipoecoicas e hiperecoicas (fig. 49.23A). La mucosa y la submucosa constituyen las tres primeras capas (T1) (fig. 49.23B). La cuarta capa es la muscular propia, la invasión de esta significa un tumor T2. La expansión del tumor más allá de la capa muscular propia que produce un borde irregular se correlaciona con la expansión a la subserosa, o un tumor T3 (fig. 49.23C). La serosa es la quinta capa, y la pérdida de esta línea brillante se correlaciona con la penetración a través de ella, lo que indica un tumor T4a. La invasión directa de las estructuras circundantes, incluidos los vasos identificados, indica un tumor T4b. Los ganglios se evalúan en función de su tamaño y el aspecto ecográfico y, además, se pueden tomar muestras de ellos mediante aspiración con aguja fina (AAF) con control de ecografía endoscópica. Para evaluar la diseminación peritoneal también se puede realizar una AAF si existe ascitis. La precisión general de la ecografía endoscópica depende del endoscopista y varía del 57 al 88% para el estadio T y del 30 al 90% para el estadio N.22 Se mejora la precisión cuando los estadios T y N se agrupan para diferenciar la enfermedad de alto riesgo de la de bajo riesgo definida por la presencia de cualquier afectación subserosa o serosa (T3/T4) o cualquier enfermedad ganglionar (> N0). A nivel del pronóstico y del tratamiento, esta clasificación puede ser más trascendente desde el punto de vista clínico porque un hallazgo de la ecografía endoscópica indicativo de enfermedad

FIGURA 49.23  Imágenes de ecografía endoscópica de un estómago normal (A), un cáncer gástrico T1N0 (B) y un cáncer gástrico T3N1 (C). MM, mucosa; MP, capa muscular propia; SM, submucosa. (Por cortesía del Dr. Rajesh Keswani, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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49 Estómago avanzada se correlaciona claramente con una disminución de la capacidad de ser operable y una peor supervivencia específica de la enfermedad. Un metaanálisis Cochrane encontró que la sensibilidad y especificidad resumidas de la ecografía endoscópica para discriminar la enfermedad T1/T2 frente a la T3/T4 fueron del 86 y 90%, respectivamente.23 La sensibilidad y especificidad para la afectación ganglionar fueron del 83 y 67%, respectivamente. La ecografía endoscópica se está volviendo cada vez más importante en la evaluación diagnóstica del cáncer gástrico para orientar las decisiones de tratamiento con respecto a la quimioterapia de inducción y la consideración de una ME (v. más adelante). Tomografía computarizada.  La TC de tórax, abdomen y pelvis con contraste oral e i.v. es un componente obligatorio de la evaluación de pacientes con cáncer gástrico para evaluar la enfermedad metastásica; también se ha utilizado la TC en la estadificación locorregional, pero es menos precisa que la ecografía endoscópica. La precisión general de la TC para la estadificación T es del 43 al 82%,22 siendo los tumores más a menudo descendidos de estadio TNM. Aunque la mejora en la tecnología puede aumentar el papel de la TC en la evaluación locorregional y de la quimioterapia de inducción, su principal función sigue siendo la evaluación de la enfermedad metastásica. Tomografía por emisión de positrones.  La PET/TC combinada es más precisa en la estadificación preoperatoria (68%) que la PET (47%) o la TC (53%) sola.22 La utilidad de la PET/TC para la estadificación inicial de cánceres difusos y mucinosos es limitada debido a la baja acumulación del marcador radiactivo. Sin embargo, en pacientes con enfermedad localmente avanzada y en pacientes en los que se está planteando la quimioterapia de inducción, la PET/TC puede tener un papel. La PET/ TC es ligeramente mejor que la TC sola para la detección de metástasis asintomáticas. Además, los pacientes con tumores hipercaptantes en la PET pueden ser vigilados en busca de una respuesta a la quimioterapia de inducción, que se correlaciona claramente con la supervivencia. Según estos datos, las directrices de la NCCN recomiendan tener en cuenta la PET/TC como parte de la estadificación para pacientes con enfermedad superior a T1 sin signos de enfermedad metastásica en la TC inicial. Laparoscopia de estadificación.  La laparoscopia de estadificación constituye una parte integral de la evaluación diagnóstica habitual del cáncer gástrico. La alta tasa de enfermedad metastásica peritoneal asintomática hace que la laparoscopia sea una modalidad atractiva de estadificación dada la baja sensibilidad de la TC y la PET/TC para detectar metástasis peritoneales. Aproximadamente en el 20 al 30% de los pacientes sometidos a una laparoscopia de estadificación por cáncer gástrico T2 o superior y sin manifestaciones previas de metástasis se descubrirá que presentan una enfermedad peritoneal; la NCCN recomienda la estadificación laparoscópica en este contexto.22 La sensibilidad general de la laparoscopia para detectar enfermedad metastásica es superior al 95%. La laparoscopia cambia el tratamiento en el 9 al 60% de los casos, según la serie y la población de pacientes y, en concreto, permite a los pacientes evitar una laparotomía innecesaria al detectar la enfermedad metastásica que se pasó por alto en la estadificación pre­ operatoria. Algunos autores utilizan la citología de lavado peritoneal con células cancerosas sin datos macroscópicos manifiestos de enfermedad metastásica como indicación para la quimioterapia de inducción. La laparoscopia de estadificación es una técnica segura y de bajo riesgo que se puede planificar como una intervención de una sola etapa con resección. Mientras tanto, existen muchos beneficios de evitar la laparotomía, como impedir un retraso en el inicio de la quimioterapia para pacientes con enfermedad metastásica. Dada la persistencia de altas tasas de enfermedad metastásica no detectada por la evaluación diagnóstica preoperatoria en muchos centros, incluso con mejores modalidades de imagen, creemos que estos beneficios superan con creces el riesgo y que la laparoscopia de estadificación debería formar parte de la evaluación diagnóstica para la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico. Una pregunta de investigación en evolución es si los pacientes deberían ser sometidos a una laparoscopia de estadificación repetida después de la

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quimioterapia de inducción para la enfermedad avanzada. Las series retrospectivas han mostrado una tasa del 5 al 15% de descubrimiento de enfermedad metastásica asintomática en este contexto, incluso en aquellos que tenían una laparoscopia de estadificación sin afectación tumoral antes del inicio de la quimioterapia de inducción. Aunque en la actualidad no es el procedimiento diagnóstico habitual, la laparoscopia de estadificación repetida después de la quimioterapia de inducción detecta una cantidad nada insignificante de enfermedad metastásica asintomática y debería ser tenida en cuenta seriamente antes de someter al paciente a una laparotomía con intención curativa.

Tratamiento Tratamiento quirúrgico La extirpación completa de un tumor gástrico con un amplio margen de estómago normal sigue siendo el tratamiento de referencia para la resección con intención curativa. Los pacientes sin enfermedad metastásica o invasión de estructuras vasculares irresecables como la aorta, el tronco celíaco, la porción proximal de las arterias hepática común o esplénica son tributarios de resección curativa. La amplitud de la resección depende de la situación del tumor en el estómago y del tamaño del tumor. Para los tumores T4, cualquier órgano con invasión debe ser extirpado en bloque con la pieza de gastrectomía para lograr una resección curativa. Si bien en todo el mundo la técnica habitual es a través de una laparotomía, las técnicas mínimamente invasivas, como la resección endoscópica para tumores muy iniciales y la laparoscopia, han demostrado ser eficaces. Para los cánceres de la porción distal del estómago, incluidos el cuerpo y el antro, una gastrectomía distal es la operación adecuada. Dada la propensión a la diseminación intramural, se secciona la porción proximal del estómago a nivel de la incisura con un margen de al menos 2 a 3 cm para los cánceres iniciales y de al menos 4 a 6 cm para los cánceres avanzados. El margen distal es la porción proximal del duodeno, justo distal al píloro. Antes de la reconstrucción debería realizarse un análisis de un corte por congelación y, si resulta positivo, debería llevarse a cabo una extirpación más amplia cuando sea posible. La elección de la reconstrucción depende de la anatomía residual teniendo en cuenta la fisiología posgastrectomía, aunque se ha demostrado que una reconstrucción en Y de Roux ocasiona menos gastritis por reflujo alcalino y una mejor calidad de vida al año en comparación con la reconstrucción de Billroth. En los países de Asia oriental, donde el cáncer gástrico precoz es más frecuente, se puede practicar una gastrectomía segmentaria con conservación del píloro en la enfermedad cT1N0M0 para cánceres en el tercio medio del estómago. La longitud del manguito antral puede oscilar entre 1,5 y 3 cm. Una revisión reciente mostró que para los cánceres gástricos iniciales, los resultados oncológicos fueron similares entre la gastrectomía segmentaria con conservación del píloro y la gastrectomía distal, presentando la primera tasas más bajas de síndrome de dumping, reflujo biliar y desnutrición.24 Un ensayo comparativo aleatorizado en Corea (KLASS-04) está incorporando actualmente pacientes que proporcionarán datos más sólidos con respecto a la seguridad y la equivalencia oncológica de esta técnica más reciente. Para las lesiones proximales del fundus o del cardias que no invaden la unión GE, una gastrectomía total con una esofagoyeyunostomía en Y de Roux y una gastrectomía proximal son equivalentes desde una perspectiva oncológica. Sin embargo, las tasas de estenosis anastomótica y esofagitis por reflujo son mucho más altas tras la gastrectomía proximal y la obtención de ganglios linfáticos puede resultar insuficiente; por lo tanto, para estos pacientes la mayoría de los cirujanos prefieren una gastrectomía total. Se han utilizado técnicas endoscópicas para muchas neoplasias malignas digestivas y el cáncer gástrico no es una excepción. Existe una curva de aprendizaje para estas intervenciones y un cirujano debería poder realizar una resección y reconstrucción oncológica equivalente. En revisiones sistemáticas, la gastrectomía laparoscópica se asocia con un retorno más rápido de la función intestinal, una estancia hospitalaria más corta y una obtención de ganglios linfáticos, morbilidad y resultados oncológicos

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CUADRO 49.4  Criterios básicos para la resección endoscópica de un adenocarcinoma gástrico • Adenocarcinoma de tipo intestinal. • Tumor limitado a la mucosa. • Ausencia de invasión vasculolinfática. • Tumor no ulcerado. • Menos de 2 cm de diámetro.

comparables para los cánceres gástricos iniciales. La propensión al estudio japonés LOC-1 comparó a 1.848 pacientes con enfermedad en estadio I que fueron sometidos a una gastrectomía abierta y laparoscópica (n = 924 para ambos grupos). Encontraron que las tasas de supervivencia general a 5 años y de recidiva fueron similares entre los dos grupos.25 Series más pequeñas han demostrado que la gastrectomía laparoscópica es factible para el cáncer gástrico localmente avanzado (T2 o superior); sin embargo, actualmente se carece de datos oncológicos a largo plazo. En la actualidad se están llevando a cabo ensayos en Japón y Corea para abordar este problema. De manera similar, múltiples grupos han informado sobre la gastrectomía total laparoscópica, aunque esta intervención es más exigente desde el punto de vista técnico dada la necesidad de una esofagoyeyunostomía y la mayoría de las series proceden de centros de elevado volumen asistencial con amplia experiencia laparoscópica. También está siendo examinada la gastrectomía robótica y, aunque actualmente no existen datos oncológicos de alta calidad a largo plazo, hay un ensayo de fase III incorporando pacientes en Japón que asigna al azar a los pacientes entre gastrectomía laparoscópica y robótica. Al igual que en otras intervenciones quirúrgicas gastrointestinales, se han elaborado protocolos de restablecimiento posquirúrgico optimizado (ERAS) para la asistencia perioperatoria después de la gastrectomía. Las recomendaciones específicas de la sociedad ERAS consiste en no usar de forma sistemática la descompresión NG/nasoyeyunal, evitar los drenajes perianastomóticos y utilizar técnicas endoscópicas cuando sea posible. También se hizo una recomendación débil para ofrecer alimentación oral a pacientes sometidos a una gastrectomía total a partir del primer día postoperatorio. Un reciente metaanálisis actualizado encontró que los protocolos ERAS dieron lugar a tasas similares de complicaciones totales, mortalidad perioperatoria y reintervención. La incidencia de infecciones pulmonares, la duración de la estancia, los costes médicos y el tiempo hasta el primer flato fueron considerablemente más bajos y la calidad de vida fue superior. Sin embargo, la tasa de reingreso casi se triplicó en el grupo de ERAS.26 El ERAS y otros protocolos de vía rápida tras la gastrectomía son un área de interés de investigación activa y una mayor optimización debería dilucidar la selección ideal de pacientes y equilibrar la disminución de la duración de la estancia hospitalaria con las tasas de reingreso.

Resección endoscópica Para pacientes seleccionados con cáncer gástrico inicial, se puede realizar una resección endoscópica del tumor con intención curativa con resultados oncológicos satisfactorios. Las dos principales modalidades son la ME y la DES. La ventaja más importante de la resección endoscópica es evitar la necesidad de una gastrectomía, ya sea por laparotomía o laparoscopia. Las principales desventajas son el riesgo de resección incompleta y las metástasis ganglionares no reconocidas. Los criterios habituales para plantear la resección endoscópica son adenocarcinoma de tipo intestinal, tumor limitado a la mucosa, ausencia de invasión vasculolinfática, sin úlcera y menos de 2 cm de diámetro (cuadro 49.4). Una revisión sistemática y un metaanálisis recientes encontraron que, en 9.800 pacientes, aquellos que cumplían con estos criterios habituales presentaron solo una tasa del 0,2% de metástasis ganglionares.27 Algunos centros en Asia oriental han propuesto ampliar los criterios para incluir cualquier tumor mucoso diferenciado sin úlcera, tumores mucosos

FIGURA 49.24  Mucosectomía endoscópica mediante biopsia en tiras: se inyecta solución salina en la capa submucosa y se eleva el área (1). Se tira de la parte superior del montículo hacia arriba con unas pinzas y se coloca el asa en la base de la lesión (2 y 3). Se aplica corriente electroquirúrgica a través del asa para resecar la mucosa y se extirpa la lesión (4). (Tomado de Tanabe S, Koizumi W, Kokutou M, et al. Usefulness of endoscopic aspiration mucosectomy as compared with strip biopsy for the treatment of gastric mucosal cancer. Gastrointest Endosc. 1999;50:819–822.)

de hasta 3 cm con úlcera, tumores mucosos indiferenciados de hasta 2 cm y ligera invasión submucosa. El riesgo de afectación ganglionar en pacientes que cumplen estos criterios ampliados es mayor (0,7%), presentando la histología indiferenciada y la ligera invasión submucosa de forma notable tasas estadísticamente más altas de metástasis ganglionares. Dado que todos estos pacientes padecían un cáncer gástrico inicial y eran potencialmente curables con gastrectomía y linfoadenectomía, no está justificado el tratamiento insuficiente en este grupo a menos que forme parte de un ensayo clínico o para pacientes con enfermedades concomitantes importantes que deseen evitar la cirugía. El principio básico de la ME supone elevar el tumor con una inyección de solución salina, rodear la mucosa afectada con un dispositivo de asa y luego extirparlo con electrocauterización. Las tasas de perforación son bajas y las tasas de hemorragia son aproximadamente del 15%; por lo general, las hemorragias pueden ser cohibidas por vía endoscópica sin la necesidad de otra intervención (fig. 49.24). Se prefiere la resección en bloque, ya que la resección fragmentada se asocia con un mayor riesgo de recidiva. En los pacientes con márgenes laterales con afectación tumoral se puede plantear un tratamiento endoscópico repetido o una vigilancia estrecha. Los pacientes con márgenes verticales con afectación tumoral, invasión vasculolinfática o invasión submucosa deberían ser remitidos para una gastrectomía con linfoadenectomía. La DES se utiliza principalmente en Asia del Este y permite la resección de tumores más grandes y aquellos con afectación submucosa limitada. Esta técnica comienza señalando los bordes de la lesión con electrocauterización. Una inyección submucosa de adrenalina con índigo carmín hidrodiseca la lesión, y se usa un bisturí con punta aislante para extirpar la lesión mediante la disección de un plano submucoso profundo al tumor extirpándolo en bloque. Cualquier hemorragia se cohíbe con electrocauterización (fig. 49.25). Existe un mayor riesgo de perforación con la DES en comparación con la ME. La resección endoscópica conduce a resultados de supervivencia similares en pacientes adecuadamente seleccionados. Un metaanálisis que comparó la resección endoscópica con la gastrectomía radical del cáncer gástrico inicial con los criterios habituales de resección endoscópica encontró que la resección endoscópica presentó tasas más altas de recidiva y lesiones metacrónicas, pero que la supervivencia a los 3 y 5

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FIGURA 49.25  Técnica de disección submucosa endoscópica. (A) Se localizó un cáncer gástrico inicial de tipo Iia + Iic en el lado de la curvatura menor del antro. (B) Se roció tinte índigo carmín alrededor de la lesión para delimitar el margen con precisión. (C) Se hicieron puntos de marcación de forma circular a aproximadamente 5 mm por fuera de la lesión. (D) Tras una inyección submucosa de solución salina con adrenalina mezclada con índigo carmín, se practicó una incisión mucosa circular fuera de los puntos marcados para separar la lesión de la mucosa no neoplásica circundante. (E y F) Tras otra inyección submucosa más, se disecó el tejido conjuntivo submucoso justo por debajo de la lesión directamente con un bisturí electroquirúrgico en lugar de utilizar un asa. (G) Se resecó por completo la lesión y se observó la consiguiente úlcera artificial. (H) La pieza extirpada con un cáncer gástrico inicial central. (Tomado de Min B-H, Lee JH, Kim JJ, et al. Clinical outcomes of endoscopic submucosal dissection (ESD) for treating early gastric cancer: comparison with endoscopic mucosal resection after circumferential precutting (EMR-P). Dig Liver Dis. 2009;41:201–209.)

años fue similar. Además, la tasa de morbilidad fue considerablemente menor con la resección endoscópica.28

Extensión de la linfoadenectomía El estómago posee un abundante aporte de vasos linfáticos (fig. 49.26). El número de ganglios linfáticos con afectación tumoral se correlaciona

con la supervivencia en el cáncer gástrico (tabla 49.7). La extensión de la linfoadenectomía para el adenocarcinoma gástrico es un área continua de debate permanente. Históricamente, la linfoadenectomía para el adenocarcinoma gástrico se definía y todavía es analizada a menudo según la localización de los ganglios en relación con el tumor primario. La extensión de la disección varía desde la linfoadenectomía

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FIGURA 49.26  Números de estación de ganglios linfáticos según la definición de la Japanese Gastric Cancer Association. (Tomado de Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma, 2nd English edition. Gastric Cancer. 1998;1:10–24.)

TABLA 49.7  Mediana de supervivencia

según la localización de los ganglios positivos frente al número de ganglios positivos TAMAÑO

MEDIANA DE SUPERVIVENCIA (MESES) 1-6 GP 7-15 GP > 15 GP

< 3 cm (n = 402) > 3 cm (n = 233)

38,8 (n = 311) 35,5 (n = 81)

20,8 (n = 82) 19,7 (n = 96)

9,5 (n = 9) 12,5 (n = 56)

GP, ganglios positivos. Adaptado de Karpeh MS, Leon L, Klimstra D, et al. Lymph node staging in gastric cancer: Is location more important than number? An analysis of 1038 patients. Ann Surg. 2000;232:362–371.

D1 más local que afecta solo a los ganglios perigástricos (estaciones 1 a 7) hasta la eliminación del eje celíaco, con o sin esplenectomía, en una disección D2 extendida (estaciones 1 a 12a) hasta la eliminación completa del eje celíaco y los ganglios periaórticos en una linfoadenectomía D3 superextendida (estaciones 1 a 16) (tabla 49.8). Varios ensayos aleatorizados compararon los resultados de los pacientes sometidos a una disección D1 frente a D2, con resultados contradictorios según una combinación de diferentes poblaciones de pacientes, biología tumoral y técnicas quirúrgicas. Ensayos aleatorizados anteriores no mostraron ningún beneficio de supervivencia para la disección D2 o que, si bien existía una ventaja importante en la supervivencia específica de la enfermedad, esto se viera atenuado por el aumento de la mortalidad perioperatoria. Más recientemente, se ha demostrado que la mayor parte de este exceso de mortalidad se debió al uso sistemático de esplenectomía y pancreatectomía distal durante la disección D2, que ya no se realiza de forma habitual. Una revisión Cochrane de cinco ensayos aleatorizados que compararon la disección D2 con la D1 encontró un cociente de riesgos considerablemente mejor de 0,81 a favor de D2 para la supervivencia específica de la enfermedad.29 Dada la mejora de la mortalidad perioperatoria, la NCCN y la European Society for Medical Oncology han recomendado la disección D2 en pacientes sometidos a cirugía con intención curativa. Si bien se ha realizado algún estudio sobre el

TABLA 49.8  Clasificación de los ganglios linfáticos regionales ESTACIÓN GANGLIONAR (N.°) 1 2 3 4sa 4sb 4d 5 6 7 8a 8p 9 10 11p 11d 12a 12b, p 13 14v 14a 15 16al 16a2, b1 16b2

DESCRIPCIÓN Paracardial derecha Paracardial izquierda Curvatura menor Gástrica corta Gastroepiploica izquierda Gastroepiploica derecha Suprapilórica Infrapilórica Arteria gástrica izquierda Hepática común anterior Hepática común posterior Tronco celíaco Hilio esplénico Esplénica proximal Esplénica distal Hepatoduodenal izquierda Hepatoduodenal posterior Retropancreática Vena mesentérica superior Arteria mesentérica superior Cólica media Hiato aórtico Paraaórtica, media Paraaórtica, caudal

Tomado de Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma. 2 English ed. Gastric Cancer. 1998;1:10–24.

potencial de la cartografía de los ganglios linfáticos centinela en el caso de cánceres gástricos iniciales, estos resultados han sido contradictorios y deberían ser considerados de investigación en este momento. Por otro lado, no se ha demostrado que una disección D3 para la enfermedad

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49 Estómago más avanzada ofrezca un beneficio de supervivencia, pero sí aumenta la morbilidad y no debería ser considerada rutinaria.29 La mejora en las tasas de supervivencia puede deberse a la migración de estadios. Los pacientes que anteriormente fueron descendidos de estadio TNM ahora son clasificados como con estados patológicos con ganglios con afectación tumoral, lo que mejora el pronóstico de ambos grupos. De todas formas, una mejor homogeneidad de estadios y la reducción del descenso de estadio TNM son fundamentales para las deci­ siones clínicas sobre posibles tratamientos y pronóstico. Recientemente, las mejoras en las técnicas laparoscópicas han demostrado que la linfo­ adenectomía laparoscópica puede lograr un número suficiente de ganglios linfáticos en manos experimentadas y también se está examinando de forma activa la cirugía robótica para asegurar la equivalencia oncológica.30

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Cáncer gástrico localmente avanzado Los pacientes con enfermedad avanzada que es considerada inoperable debido a la afectación de órganos vecinos, generalmente el páncreas o el bazo, o enfermedad ganglionar extensa, incluidos los ganglios paraaórticos, resultan especialmente difíciles. Múltiples estudios han indicado que, como era de esperar, la resección multiorgánica aumenta notablemente la morbimortalidad perioperatoria. Detrás de todos estos estudios, y el objetivo de realizar una resección multiorgánica en general, está el deseo de conseguir una resección R0. Los pacientes con enfermedad T4 comprobada que logran una resección R0 obtienen un beneficio de supervivencia clínica y estadísticamente significativo sobre los pacientes que son sometidos a una resección paliativa solamente, presentando el grupo de resección paliativa tasas de supervivencia similares a las de los pacientes que reciben quimioterapia sola. En un intento por aumentar el número de pacientes en los que se puede lograr una resección R0, varios investigadores examinaron el papel de la quimioterapia de inducción en enfermedades que, de otro modo, serían inoperables. Un ensayo de fase II trató a 49 pacientes con cáncer gástrico clínicamente inoperable con cisplatino, docetaxel y capecitabina y encontró una tasa general de resección R0 del 63% en comparación con tasas históricas del 30 al 60%.31 Estos pacientes fueron estratificados de forma prospectiva según los criterios que los hacían inoperables —afectación orgánica vecina, enfermedad ganglionar paraaórtica voluminosa o enfermedad peritoneal limitada—. Para los pacientes sin enfermedad peritoneal, la tasa de resección R0 fue superior al 70%. De todos los pacientes que lograron la resección R0, los pacientes con afectación únicamente de órganos vecinos presentaron resultados considerablemente mejores. Con una mediana de seguimiento de 51 meses, aún no se ha alcanzado la mediana de supervivencia general y sin progresión, con una supervivencia general prevista a 5 años del 54%. Otro estudio japonés de fase II de 55 pacientes con metástasis ganglionares extensas estudió la inducción con irinotecán y cisplatino seguidos de gastrectomía con linfoadenectomía D3.32 La tasa de resección R0 fue del 65%, la mediana de supervivencia general (SG) fue de 14,6 meses y la supervivencia a 3 años fue del 27%, pero con dos de las muertes relacionadas con la quimioterapia y una muerte postoperatoria. Todos estos datos indican que la resección multiorgánica resulta beneficiosa en una población de pacientes muy seleccionada y que la quimioterapia de inducción seguida de una cirugía más amplia puede proporcionar una posibilidad de supervivencia a largo plazo, aunque con peores resultados que los pacientes con enfermedad menos avanzada y mayor morbimortalidad asociada al tratamiento. La dificultad radica en cómo seleccionar correctamente a estos pacientes. A medida que las modalidades de estadificación preoperatoria mejoren la precisión, también lo hará la capacidad de seleccionar adecuadamente a los pacientes para diversas modalidades de tratamiento, como la resección multiorgánica. Sin embargo, en los pacientes en los que en el momento de la laparoscopia o laparotomía presentan una enfermedad claramente irresecable y que no manifiesten síntomas que justifiquen la extirpación, se debería evitar la resección paliativa. Además, cualquier

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intervención quirúrgica radical en estos pacientes con enfermedad localmente avanzada debería realizarse en un entorno interdisciplinario y, preferiblemente, en el contexto de un ensayo clínico.

Tratamientos adyuvantes y neoadyuvantes El cáncer gástrico sigue siendo un cáncer biológicamente invasivo, con altas tasas de recidiva y posterior mortalidad. Las recidivas suelen ser peritoneales o a distancia, pero un gran número de pacientes también presentan recidiva locorregional, y un subgrupo del 10 al 20% presenta solo una recidiva local. Para los pacientes que recidivan, el pronóstico es desalentador y se ha prestado mucha atención a cómo impedir la enfermedad recidivante con tratamientos neoadyuvantes y/o adyuvantes. El Southwest Oncology Group (9008/INT-0116) publicó un ensayo comparativo aleatorizado de 556 pacientes que fueron sometidos a una gastrectomía curativa sola o una gastrectomía combinada con 5-fluoro­ uracilo (5-FU) y radioterapia posquirúrgicos.33 Este estudio demostró un beneficio importante del tratamiento posquirúrgico para la supervivencia general (41 frente al 50%) y la supervivencia sin recidiva (41 frente al 64%). Sin embargo, varios autores han criticado estos resultados, señalando una alta tasa de linfoadenectomía insuficiente (54% de los pacientes fueron sometidos a una resección D0). Dados estos resultados, es posible que algunos de los beneficios de la irradiación fueran la eliminación de la enfermedad residual en el lecho ganglionar perigástrico. Así también, un tratamiento con un solo fármaco con 5-FU no funciona tan bien como el tratamiento con múltiples fármacos. Además, solo el 64% de los pacientes asignados al azar al grupo de tratamiento pudieron completar la terapia; el 17% tuvo que interrumpir el tratamiento debido a los efectos tóxicos y el 5% progresó durante el tratamiento. Algunas de estas deficiencias en el diseño del estudio fueron abordadas en el ensayo CLASSIC, que asignó al azar a 1.035 pacientes sometidos a una gastrectomía con una linfoadenectomía D2 a cirugía sola o cirugía seguida de ocho ciclos de 3 semanas de capecitabina más oxaliplatino. En el grupo de quimioterapia, el 67% de los pacientes recibieron los ocho ciclos según lo planificado por el protocolo. A los 5 años, la supervivencia sin enfermedad (68 frente a 53%) y la supervivencia general (78 frente a 69%) mejoraron considerablemente con la quimioterapia posquirúrgica.34 Se han realizado muchos otros estudios y múltiples metaanálisis apoyan el beneficio de supervivencia de la quimioterapia posquirúrgica tras la resección oncológica completa para pacientes con enfermedad anatomopatológica superior a T2N0. No se ha establecido el esquema de tratamiento óptimo. Los tratamientos habituales de primera línea incluyen ECF (epirubicina, cisplatino y 5-FU), CAPOX (capecitabina y oxaliplatino) y FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino). El beneficio de la radioterapia posquirúrgica es menos claro y, a menudo, debatido, pero presenta beneficios teóricos dada las altas tasas de recidiva local y enfermedad ganglionar. El ensayo INT-0116 mencionado anteriormente mostró un beneficio de la quimiorradioterapia; sin embargo, esto se debe al menos en parte a una linfoadenectomía insuficiente. El ensayo ARTIST evaluó si la adición de la radioterapia posquirúrgica sería beneficiosa al asignar al azar a 458 pacientes sometidos a gastrectomía con disección D2 a quimioterapia posquirúrgica con capecitabina y cisplatino solo o con radioterapia.35 No se encontraron diferencias en los resultados entre los grupos de quimioterapia posquirúrgica y quimioterapia posquirúrgica más radioterapia con su seguimiento de 7 años. Sin embargo, un análisis de subgrupos inicialmente no planificado mostró que la radioterapia mejoró la supervivencia sin enfermedad en pacientes que presentaban metástasis ganglionares. Se está llevando a cabo un estudio de seguimiento (ARTIST 2) para examinar el beneficio de la radioterapia en este subgrupo de pacientes solo. Según los estudios actualmente disponibles, se debería plantear la radioterapia posquirúrgica para pacientes con linfoadenectomía menor de D2 y con enfermedad ganglionar positiva como parte de un tratamiento interdisciplinario.

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X Abdomen

Dada la tasa relativamente alta de fracaso para completar el tratamiento posquirúrgico en estos ensayos, se ha prestado mayor atención a la quimioterapia de inducción para el cáncer gástrico, en lugar de la quimioterapia postoperatoria complementaria. Los resultados más importantes son los del ensayo MAGIC, un estudio aleatorizado de 503 pacientes con cáncer GE en estadio II o superior (372 estómago, 58 unión GE, 73 porción inferior del esófago) que comparó la quimioterapia perioperatoria con la cirugía sola.36 El grupo de tratamiento recibió tres ciclos de 3 semanas de ECF antes de la operación y tres ciclos adicionales después de la intervención. Más del 90% de los pacientes que iniciaron la quimioterapia preoperatoria pudieron completarla; sin embargo, solo el 65% de estos pacientes continuaron para recibir quimioterapia postoperatoria y solo el 50% completó ambas con éxito. El grupo de tratamiento presentó resultados anatomopatológicos y resultados a largo plazo notablemente mejores. El grupo de quimioterapia presentó un mayor porcentaje de tumores T1 y T2 en las piezas finales, junto con una mayor proporción de enfermedad ganglionar limitada (N0 y N1) en comparación con el grupo de cirugía sola. Las tasas de recidiva local, metástasis a distancia y supervivencia general a 5 años mejoraron considerablemente en el grupo de quimioterapia en comparación con el grupo de cirugía sola (14,4 frente a 20,6%, 24,4 frente a 36,8% y 36,3 frente a 23%, respectivamente). Ensayos y metaanálisis más pequeños han mostrado beneficios similares con el descenso del estadio TNM del tumor y tasas más altas de resección R0 sin un aumento importante de la morbilidad perioperatoria. Recientemente, el estudio FLOT4 comparó el tratamiento utilizado en el ensayo MAGIC con cuatro ciclos preoperatorios y cuatro ciclos postoperatorios de FLOT (docetaxel, oxaliplatino, leucovorina y 5-FU). Fueron asignados al azar un total de 716 pacientes. Encontraron que tanto la mediana de supervivencia general (50 frente a 35 meses, P = 0,012) como la supervivencia sin progresión (30 frente a 18 meses, P = 0,004) apoyaron claramente el tratamiento de FLOT.37 Los esquemas óptimos de quimioterapia, el momento del tratamiento y la adición de radioterapia para pacientes con cáncer gástrico operable es un área de investigación activa y en evolución con numerosos ensayos en marcha. Es probable que las opciones de quimioterapia de inducción y posquirúrgica y las recomendaciones específicas del paciente cambien en los próximos años en función de estudios adicionales y un mejor grado de detalle. Además, como se analiza a continuación, los tratamientos dirigidos y la inmunoterapia se han mostrado prometedores en la enfermedad generalizada y avanzada y también pueden convertirse en parte de los esquemas terapéuticos para pacientes con cáncer gástrico resecable.

Tratamiento paliativo y tratamiento general Los pacientes con cáncer gástrico inoperable o metastásico suponen casi el 50% de los pacientes que presentan la enfermedad y solo tienen una mediana de supervivencia de 3 a 5 meses con los mejores cuidados paliativos. Si bien muchos pacientes con enfermedad avanzada se encuentran asintomáticos, un subgrupo importante de pacientes con cáncer gástrico irresecable presenta síntomas debilitantes y deberían ser tenidos en cuenta para tratamiento quirúrgico paliativo, incluso en el contexto de una enfermedad metastásica. Complicaciones frecuentes del cáncer gástrico localmente avanzado son, entre otras, la hemorragia, la obstrucción, el dolor y las náuseas. La hemorragia aguda puede estar relacionada con el tratamiento o ser consecuencia del tumor en sí. Los pacientes que presentan una hemorragia deberían ser sometidos a una inmediata evaluación endoscópica con un intento de control endoscópico. Sin embargo, la tasa de éxito inicial y la tasa de recidiva hemorrágica son mejorables y los pacientes también deberían ser tenidos en cuenta para otras posibles intervenciones, como la embolización angiográfica o la radioterapia de haz externo. Las náuseas y los vómitos son frecuentes y deberían ser tratados con el tratamiento antiemético adecuado, pero estos pacientes también deberían ser evaluados para detectar una obstrucción luminal. La obstrucción de los cánceres gástricos a veces puede ser mejorada a nivel sintomático con la colocación

de una endoprótesis intestinal endoscópica. Se puede plantear la radioterapia y la quimioterapia general en un intento de reducir el tamaño del tumor obstructivo. La intervención quirúrgica también se puede ofrecer a los pacientes aptos para ser sometidos a cirugía. La técnica más frecuente en este contexto es una gastroyeyunostomía; sin embargo, para pacientes seleccionados se puede plantear una gastrectomía paliativa. Si no se puede aliviar la obstrucción, se puede colocar una sonda de gastrostomía de paso por vía endoscópica, percutánea o quirúrgica. La perforación del cáncer gástrico requiere una intervención quirúrgica. En general, no es posible el cierre primario del tumor perforado y, con frecuencia, necrótico. Dado el estado funcional y el pronóstico relativamente desfavorables de muchos de estos pacientes, el cierre con epiplón sano es un método razonable. Si se puede realizar sin exceso de morbilidad, también se puede llevar a cabo una gastrectomía. La quimioterapia mejora la supervivencia en pacientes con tumores inoperables, aunque el pronóstico sigue siendo malo con una mediana de supervivencia de menos de 1 año. Los tratamientos de biquimioterapia antineoplásica habitual consisten en 5-FU y un derivado de platino (cisplatino u oxaliplatino). Existe un debate acerca de la utilidad de agregar un tercer fármaco (habitualmente un taxano o una antraciclina), con posibles mejores resultados a expensas de mayores efectos adversos.38 Las directrices de la NCCN recomiendan tratamientos de biquimioterapia, con triquimioterapia reservada para pacientes con buen estado general, buen estado funcional y que tengan acceso a evaluaciones frecuentes de los efectos secundarios de los fármacos.22 Aunque mejor que los cuidados paliativos solos, los resultados de los tratamientos generales siguen siendo relativamente deficientes. Los investigadores continúan evaluando nuevas opciones terapéuticas dirigidas. Son, entre otras, el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico cetuximab, los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular ramucirumab y bevacizumab y el antagonista del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) trastuzumab. Se ha observado la positividad para HER2 en aproximadamente el 20% de los cánceres gástricos. Los resultados de un ensayo de fase III (ensayo ToGA) se presentaron por primera vez en 2009, evaluando a 594 pacientes con cánceres gástricos avanzados que sobreexpresan HER2. Estos pacientes fueron asignados al azar para recibir capecitabina o 5-FU con cisplatino y trastuzumab o cisplatino solo. El grupo de trastuzumab presentó una mejor mediana de supervivencia (13,8 frente a 11,1 meses, P = 0,0046), y las tasas de complicaciones graves no difirieron entre los grupos.39 Las directrices de la NCCN recomiendan ahora la prueba de HER2 para todos los pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico inicial.22 Más recientemente, se ha investigado la inmunoterapia como una posible quimioterapia posquirúrgica para el cáncer gástrico avanzado. Aproximadamente el 40% de los tumores gástricos tienen aumentado el ligando de muerte programada. 38 Se han ensayado nivolumab y pembrolizumab, ambos con moderadas mejoras en la supervivencia en la enfermedad avanzada.

Resultados La tasa de mortalidad general y la incidencia de cáncer gástrico han ido disminuyendo desde 1930, probablemente debido a cambios en la alimentación, como disminución en el consumo de sodio, cambios en el almacenamiento y la preparación de los alimentos, disminución del tabaquismo y mejores opciones terapéuticas. No obstante, la supervivencia general a 5 años sigue siendo escasa, de aproximadamente el 30%. Más del 63% de los pacientes presentan enfermedad localmente avanzada o a distancia y no son tributarios de cirugía. Para los pacientes sometidos a una resección potencialmente curativa, las tasas de supervivencia general a 5 años oscilan entre el 25 y el 75%; para el subgrupo con cáncer gástrico inicial, las tasas de curación son superiores al 80%. Para los pacientes que presentan enfermedad a distancia, la supervivencia a largo plazo es solo del 5% (fig. 49.27).

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49 Estómago

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Linfoma gástrico

Recidiva Las tasas de recidiva tras la gastrectomía son elevadas, del 30 al 90%, según la serie. La mayoría de las recidivas aparecen en los primeros 2 años. La recidiva locorregional se observa en aproximadamente el 40% de estos pacientes. Los sitios más frecuentes de recidiva locorregional son en la anastomosis en el remanente gástrico, en este remanente gástrico y en las cuencas linfáticas regionales. Los sitios predominantes de recidiva general son el hígado y el peritoneo. Supervivencia.  Aunque se debería realizar un seguimiento sistemático de todos los pacientes, los datos de cómo debería producirse este seguimiento no están claros y actualmente no existen pruebas de que el seguimiento mejore la supervivencia a largo plazo.40 La NCCN recomienda una anamnesis y una exploración física completas cada 3 a 6 meses durante 1 a 2 años, cada 6 a 12 meses durante 3 a 5 años y anualmente a partir de entonces. Se deberían realizar pruebas analíticas, como hemograma completo y pruebas funcionales hepáticas, según esté clínicamente indicado. Si existe sospecha clínica de recidiva se pueden obtener una TC o PET/TC, aunque algunos médicos las realizan de forma sistemática en los pacientes de alto riesgo. La sensibilidad para detectar la recidiva peritoneal es baja. Se puede plantear la endoscopia anual para pacientes que han sido sometidos a una gastrectomía subtotal o una resección endoscópica.

Epidemiología El estómago es el sitio más habitual del linfoma extraganglionar. Sin embargo, el linfoma gástrico primario todavía es relativamente poco frecuente y supone aproximadamente el 3% de los cánceres gástricos. Los pacientes suelen presentar síntomas imprecisos, como dolor epigástrico, saciedad temprana y cansancio. Los síntomas B constitucionales (es decir, fiebre, sudores nocturnos) aparecen solo en aproximadamente el 10% de los pacientes. Los linfomas se presentan en pacientes de edad avanzada, con la máxima incidencia en la sexta y séptima décadas, y existe un ligero predominio femenino. Habitualmente, los linfomas gástricos aparecen en el antro gástrico, pero pueden surgir de cualquier parte del estómago. Se considera que los pacientes tienen un linfoma gástrico primario si el estómago es el sitio exclusivo o predominante de la enfermedad. Se ha demostrado que varias afecciones se asocian con el linfoma gástrico, como la infección por H. pylori, ciertas enfermedades autoinmunitarias (es decir, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico), inmunodepresión y enfermedad celíaca.

Anatomía patológica En el tratamiento de los linfomas gástricos, como en el tratamiento de los linfomas ganglionares, es importante determinar no solo el estadio de la enfermedad sino también el subtipo de linfoma. Existen muchos sistemas de clasificación para los linfomas (tabla 49.9). El linfoma gástrico más frecuente es el linfoma gástrico difuso de linfocitos B grandes (LDCBG; 45-60%), seguido del linfoma gástrico MALT (40-50%). Con menos frecuencia, se observan linfomas periféricos de linfocitos T (1-4%) y linfomas de células del manto y foliculares (ambos  5 mitosis/50 cga. Potencial maligno de bajo a moderado (12-15% de mortalidad relacionada con el tumor) • > 10 cm; no más de 5 mitosis/cga. • > 2 cm, pero ≤ 5 cm; > 5 mitosis/50 cga. Potencial maligno alto (49-86% de mortalidad relacionada con el tumor) • > 5 cm, pero ≤ 10 cm; > 5 mitosis/50 cga. • > 10 cm; > 5 mitosis/50 cga. cga, campos de gran aumento. Tomado de Miettinen M, Sobin L, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol. 2005;29:52–58.

de 713 pacientes con tumores positivos para c-kit de 3 cm o más grandes que fueron sometidos a resección completa, encontró que los pacientes tratados con imatinib durante 1 año presentaron una supervivencia sin recidiva a 1 año considerablemente mejor (98 frente a 83%, P  10 cm, índice mitótico > 10/50 campo de gran aumento, tanto el tumor > 5 cm como el índice mitótico > 5 por 50 campo de gran aumento, o rotura del tumor). En el segundo análisis planificado del ensayo, los pacientes del grupo de tratamiento prolongado obtuvieron una supervivencia sin recidiva a 5 años (71,1 frente a 52,3%, P  1 cm) pueden necesitar una resección en cuña o una gastrectomía parcial. Algunos médicos realizarán una antrectomía para los TNE de tipo I a fin de eliminar la fuente de secreción de gastrina. Los pacientes con numerosos TNE gástricos pueden requerir una gastrectomía total. En pacientes con TNE de tipo II, también se debería realizar una resección del gastrinoma, si es posible. Los pacientes con TNE de tipo III localizados deberían ser sometidos a una resección oncológica con linfoadenectomía. Para pacientes con enfermedad recidivante o metastásica, se pueden usar análogos de somatostatina o quimioterapia para disminuir la carga de morbimortalidad y tratar el síndrome carcinoide.

Páncreas heterotópico El páncreas heterotópico (es decir, el tejido pancreático funcional situado en un lugar anatómico anómalo) se encuentra en el 0,5 al 14% de las piezas de autopsia. El sitio más frecuente es dentro del estómago, normalmente a lo largo de la curvatura mayor del antro. Los pacientes sintomáticos generalmente presentan dolor abdominal impreciso. Ha habido casos de pancreatitis, tumores de células de los islotes y adenocarcinoma de páncreas dentro de estas lesiones. En la endoscopia

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49 Estómago y la TC, con frecuencia son pequeñas masas tumorales submucosas y pueden confundirse con un GIST o alguna otra neoplasia gástrica. El tratamiento es la extirpación quirúrgica y el diagnóstico se confirma mediante anatomía patológica.

OTRAS LESIONES GÁSTRICAS Gastritis hipertrófica (enfermedad de Ménétrier) La enfermedad de Ménétrier (gastropatía hipertrófica hipoproteinémica) es una enfermedad infrecuente caracterizada por pliegues enormes en el fundus y el cuerpo del estómago, que dan a la mucosa un aspecto empedrado o cerebriforme. Normalmente, el antro se encuentra respetado. El examen histológico revela una hiperplasia foveolar (expansión de las células mucosas superficiales), con disminución o ausencia de células parietales. La enfermedad también se asocia con la pérdida de proteínas por el estómago, la producción excesiva de moco e hipoclorhidria o aclorhidria. Se desconoce la causa de la enfermedad de Ménétrier, pero se ha asociado con la infección por citomegalovirus en niños y con la infección por H. pylori en adultos. Además, se han observado concentraciones aumentadas de factor transformador de crecimiento α en la mucosa gástrica de pacientes con la enfermedad, que puede estimular el crecimiento de células epiteliales e inhibir la secreción de ácido gástrico. Los pacientes suelen presentar dolor epigástrico, vómitos, adelgazamiento, inapetencia y edema periférico. Los cambios típicos de la mucosa gástrica pueden ser detectados mediante examen radiológico o endoscópico. Se debería realizar una biopsia para establecer el diagnóstico y descartar un cáncer gástrico o un linfoma. El tratamiento farmacológico produce resultados discordantes; sin embargo, se ha demostrado algún beneficio con el uso de inhibición del ácido, octreótido y erradicación de citomegalovirus o de H. pylori. En pacientes que continúan sufriendo una pérdida cuantiosa de proteínas a pesar de un tratamiento farmacológico óptimo y una dieta hiperproteínica, o si aparece displasia o cáncer, debería realizarse una gastrectomía total. Dado el mayor riesgo de neoplasias gástricas en pacientes con enfermedad de Ménétrier, los pacientes deberían ser sometidos a vigilancia endoscópica cada 1 a 2 años.

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Laceraciones de Mallory-Weiss Las lesiones de Mallory-Weiss consisten en desgarros de la mucosa relacionados con vómitos forzados, arcadas, tos o esfuerzos que provocan la rotura de la mucosa gástrica en la parte alta de la curvatura menor a nivel de la unión GE. Suponen del 10 al 15% de las hemorragias digestivas altas agudas y rara vez se asocian con hemorragias copiosas. La tasa de mortalidad general de la lesión es del 3 al 5%, con el mayor riesgo de hemorragia abundante en pacientes alcohólicos con hipertensión portal preexistente. La mayoría de los pacientes con hemorragia activa pueden ser tratados mediante métodos endoscópicos, como electrocoagulación multipolar, inyección de adrenalina, ligadura con banda endoscópica o hemopinzas endoscópicas. La embolización transarterial angiográfica puede resultar útil en pacientes que presentan una hemorragia persistente o recurrente tras la endoscopia. Rara vez se necesita una intervención quirúrgica. Si se requiere cirugía, se aborda la lesión en la unión GE mediante una gastrotomía anterior, y se sobresutura el punto hemorrágico con varias ligaduras profundas con seda de 2-0 para volver a aproximar la mucosa gástrica de manera anatómica.

Lesión gástrica de Dieulafoy Las lesiones de Dieulafoy suponen del 0,3 al 7% de las hemorragias digestivas altas distintas de las producidas por rotura de varices esofágicas. La hemorragia de una lesión gástrica de Dieulafoy es provocada por una arteria tortuosa grande (1-3 mm) de forma anómala que atraviesa la submucosa sin una úlcera primaria. La erosión de la mucosa superficial que recubre la arteria es secundaria a las pulsaciones del gran vaso submucoso. Luego, la arteria es expuesta al contenido gástrico y se produce una mayor erosión y hemorragia. Por lo general, el defecto mucoso es de

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2 a 5 mm y está rodeado por una mucosa gástrica de aspecto normal. Habitualmente, las lesiones aparecen cerca de la unión GE a lo largo de la curvatura menor. Las lesiones de Dieulafoy son más frecuentes en hombres (2:1) con enfermedades concomitantes asociadas como enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal crónica y diabetes. La mayoría de los pacientes presentan hematemesis. La presentación clásica de un paciente con una lesión de Dieulafoy es la aparición repentina de una hematemesis copiosa e indolora. La detección e identificación de las lesiones de Dieulafoy puede resultar difícil. La modalidad diagnóstica de elección es la endoscopia digestiva alta, que identifica correctamente la lesión en el 80% de los pacientes. Debido a la naturaleza intermitente de la hemorragia, es posible que sea necesario repetir la endoscopia. Si la lesión puede ser detectada por vía endoscópica y está sangrando de forma activa, se pueden aplicar modalidades endoscópicas como electrocoagulación bipolar, termocoagulación con sonda calórica, escleroterapia por inyección o hemopinzas endoscópi­ cas. La angiografía puede resultar útil en casos en los que la endos­ copia no puede identificar definitivamente el origen de la hemorragia. Los hallazgos angiográficos pueden incluir una arteria ectásica tortuosa en la distribución de la arteria gástrica izquierda, con extravasación de contraste acompañante en el contexto de una hemorragia aguda. Se ha comunicado que la embolización detiene con éxito la hemorragia en pacientes con una lesión de Dieulafoy, aunque la experiencia notificada es limitada. El tratamiento quirúrgico fue una vez el único tratamiento disponible para la lesión de Dieulafoy, pero ahora está reservada para pacientes en los que otras modalidades han fracasado. El tratamiento quirúrgico consiste en la resección gástrica en cuña para incluir el vaso causal. La dificultad en el momento de la exploración es localizar la lesión, a menos que esté sangrando de forma activa. La intervención quirúrgica se puede facilitar mucho pidiendo al endoscopista que tatúe el estómago cuando se localice la lesión o con la situación endoscópica intraoperatoria. Para determinar el margen de la extirpación se practica una resección en cuña con un dispositivo de grapado lineal con transiluminación endoscópica.

Varices gástricas Las varices gástricas son venas submucosas dilatadas que se observan con frecuencia en pacientes con hipertensión portal y cirrosis. Las varices gástricas suponen del 10 al 30% de las hemorragias por rotura de varices. Se clasifican ampliamente en dos tipos: varices gástricas aisladas y varices GE. Las varices gástricas aisladas se subclasifican en varices de tipo 1, situadas en el fundus del estómago, y varices ectópicas aisladas de tipo 2, situadas en cualquier parte del estómago. Si bien las varices GE son más frecuentes en general, las varices gástricas aisladas son más propensas a sangrar. Las varices gástricas pueden aparecer como consecuencia de la hipertensión portal junto con las varices esofágicas, o debido a la hipertensión del lado izquierdo por trombosis de la vena esplénica. En la hipertensión portal generalizada, la mayor presión portal es transmitida por la vena gástrica izquierda a las varices esofágicas y por las venas gástricas corta y posterior al plexo fúndico y las venas cardiales. Las varices gástricas aisladas tienden a aparecer debido a la trombosis de la vena esplénica que, con mayor frecuencia, es el resultado de una pancreatitis. La sangre esplénica fluye en sentido retrógrado a través de las venas gástricas corta y posterior hacia las varices y luego a través de la vena coronaria hacia la vena porta. El flujo retrógrado de izquierda a derecha a través de la vena gastroepiploica hasta la vena mesentérica superior puede explicar la aparición de varices ectópicas en el estómago. Se ha comunicado que la incidencia de hemorragia por varices gástricas se encuentra entre el 3 y el 30%. Sin embargo, la incidencia de hemorragia puede ser mucho mayor en pacientes con trombosis de la vena esplénica y varices fúndicas. Existen datos limitados sobre los factores de riesgo asociados con la hemorragia en pacientes con varices gástricas, aunque el creciente tamaño de las varices o la cirrosis descompensada aumenta el riesgo de hemorragia.

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X Abdomen

En el contexto de una trombosis de la vena esplénica, las varices gástricas se tratan fácilmente con esplenectomía. Antes de realizar la esplenectomía, los pacientes con varices gástricas hemorrágicas deberían ser sometidos a un estudio de imagen para confirmar la trombosis de la vena esplénica, ya que las varices gástricas se asocian más a menudo con hipertensión portal generalizada. Las varices gástricas con una hemorragia aguda en el contexto de una hipertensión portal deberían ser tratadas de manera similar a las varices esofágicas. Al paciente se le debería reponer la volemia, prestando atención a la corrección de los perfiles de coagulación anómalos. Se puede intentar el taponamiento temporal con una sonda Sengstaken-Blakemore. La endoscopia actúa como la principal herramienta diagnóstica y terapéutica. Las opciones de tratamiento endoscópico para la hemorragia por rotura de varices gástricas son, entre otras, la escleroterapia, la ligadura con bandas, el pegamento o la inyección de trombina. Un problema importante con las varices gástricas tras el tratamiento endoscópico es la recidiva hemorrágica, que ocurre en el 10 al 35% de los casos.50 Una modalidad de tratamiento de reciente aparición es la inyección de cianoacrilato-lipiodol guiada por ecografía endoscópica o la embolización con espiral de las venas perforantes. La derivación portosistémica intrahepática transyugular puede resultar eficaz para detener la hemorragia por rotura de varices gástricas que no responde a los tratamientos endoscópicos, con tasas de hemostasia inicial superiores al 90% y tasas de recidiva hemorrágica de aproximadamente el 10 al 30%.50 En el 60 al 85% de los pacientes con varices gástricas existe una derivación gastrorrenal entre las varices gástricas y la vena renal izquierda. Esta derivación espontánea descomprime el sistema porta y disminuye la eficacia de la derivación portosistémica intrahepática transyugular. A través de la vena renal izquierda se puede introducir un catéter con globo en la derivación gastrorrenal y se puede ocluir la derivación inflando el globo. Se inyecta un esclerosante (p. ej., oleato de etanolamina-iopamidol) y se deja actuar hasta que se hayan formado coágulos dentro de las varices. La obliteración transvenosa retrógrada ocluida con balón tiene una tasa de éxito más alta (75-100%) con una tasa de recidiva baja (0-15%).50 Las principales complicaciones de esta técnica son el agravamiento de las varices esofágicas debido a un incremento en la presión portal como consecuencia de la oclusión de la derivación gastrorrenal.

FIGURA 49.29  Torsión del estómago a lo largo del eje longitudinal (mesenteroaxial) (A) y a lo largo del eje vertical (organoaxial) (B). (Tomado de White RR, Jacobs DO. Volvulus of the stomach and small bowel. In Yeo CJ, Dempsey DT, Klein AS, et al, eds. Shackelford’s Surgery of the Alimentary Tract. 6th ed. Philadelphia: Saunders; 2007.)

Vólvulo gástrico Un vólvulo gástrico es una afección poco frecuente. La torsión se produce a lo largo del eje longitudinal largo del estómago (organoaxial) en aproximadamente dos tercios de los casos y a lo largo del eje vertical corto (mesenteroaxial) en un tercio de los casos (fig. 49.29). La rotación de más de 180° provoca una obstrucción pilórica y puede conducir a isquemia, necrosis y, posiblemente, perforación si no se corrige. Habitualmente, el vólvulo gástrico organoaxial aparece de forma aguda y se asocia con una anomalía diafragmática, mientras que el vólvulo mesenteroaxial es parcial (< 180°), recurrente y no se asocia con una anomalía diafragmática. En raras ocasiones, puede producirse una forma más compleja con elementos de ambas rotaciones. El vólvulo gástrico primario se debe a anomalías de los ligamentos gástricos (es decir, gastrocólico, gastrohepático, etc.). El vólvulo gástrico secundario se debe a otras anomalías anatómicas, siendo la más frecuente una hernia paraesofágica. En los niños están implicadas anomalías congénitas como el orificio de Bochdalek o la eventración del diafragma. Los síntomas clásicos del cuadro clínico inicial son dolor abdominal de aparición aguda, distensión y vómitos. La aparición repentina de un dolor constante e intenso de la parte superior del abdomen, arcadas recurrentes con producción de pocos vómitos y la imposibilidad de pasar una sonda nasogástrica constituyen la tríada de Borchardt. Las radiografías simples del abdomen muestran una víscera esférica llena de aire en el tórax o la parte superior del abdomen con un nivel hidroaéreo. Mediante una TC se puede confirmar el diagnóstico. El vólvulo agudo

es una urgencia quirúrgica. Debería realizarse de inmediato una descompresión NG, lo que en ocasiones puede provocar que el estómago se desrote de forma espontánea. Luego, los pacientes deberían ser sometidos a una intervención quirúrgica. Para pacientes con riesgo quirúrgico aceptable, se puede realizar un abordaje abierto o laparoscópico. Se reduce y desenrosca el estómago mediante un abordaje transabdominal. Se corrige la anomalía diafragmática, planteando una funduplicatura en el contexto de una hernia paraesofágica. Si se ha producido un estrangulamiento, se reseca el segmento afectado del estómago. El vólvulo espontáneo, sin anomalía diafragmática asociada, se trata mediante desrotación y fijación del estómago con gastropexia o gastrostomía con sonda. Los pacientes con alto riesgo quirúrgico pueden ser sometidos mejor a una desrotación endoscópica con la colocación de una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea para fijar el estómago. Para evitar la rotación se utilizan dos sondas de gastrostomía endoscópica percutánea. La colocación de una sonda de gastrostomía endoscópica percutánea también se puede utilizar como una medida temporal en un paciente hemodinámicamente inestable antes de la corrección quirúrgica definitiva.

Bezoares gástricos Los bezoares son acumulaciones de materiales indigeribles, habitualmente de origen vegetal (fitobezoar), pero también pueden estar compuestos de cabello (tricobezoar), medicamentos (farmacobezoares) u

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49 Estómago otras sustancias. Los bezoares se encuentran con mayor frecuencia en pacientes que tienen problemas subyacentes de dismotilidad gástrica, como cirugía gástrica previa, gastroparesia u obstrucción pilórica. La alteración del mecanismo de trituración del estómago y los complejos motores migratorios han sido implicados como causas patógenas de los bezoares. A menudo, los pacientes se encuentran asintomáticos o presentan una aparición gradual de los síntomas durante años. Los síntomas de los bezoares gástricos son, entre otros, saciedad temprana, dolor, náuseas/vómitos y adelgazamiento. La exploración física suele ser normal, aunque a veces puede palparse una gran masa tumoral. Las radiografías abdominales o la TC pueden mostrar un bezoar como un tumor o un defecto de llenado dentro del estómago; el diagnóstico se confirma mediante endoscopia digestiva alta. En 1959, Dan et al. fueron los primeros en recomendar el tratamiento enzimático para intentar la disolución del bezoar. La papaína, que se encuentra en el ablandador de carne Adolph, se administra a una dosis de 1 cucharadita en 150 a 300 ml de agua varias veces al día. La concentración de sodio en el ablandador de carne Adolph es alta, por lo que puede producirse una hipernatremia si se administran grandes cantidades. Se han utilizado con cierto éxito otras enzimas como la celulasa. Por regla general, el desbridamiento enzimático va seguido de un lavado intensivo con sonda de Ewald o fragmentación endoscópica. El fracaso de estos tratamientos requiere la extirpación quirúrgica. El tratamiento inicial de los bezoares sintomáticos consiste en intentar la disolución química. Existe una amplia gama de opciones, como bicarbonato, celulosa, papaína y acetilcisteína; no existe ningún ensayo aleatorizado que indique la superioridad de un disolvente en comparación con otros. Es de destacar que los tricobezoares suelen ser resistentes a la disolución química. Los farmacobezoares pueden requerir descontaminación según el fármaco involucrado. Si la disolución química resulta ineficaz o está contraindicada, se puede realizar la fragmentación endoscópica con un chorro de agua, pinzas o aspiración directa y los fragmentos pueden ser extraídos bien a través del endoscopio, con una sonda de Ewald, o bien se les permite pasar a través del tubo digestivo. Normalmente, la extirpación quirúrgica se reserva para pacientes que no responden a un tratamiento más conservador, presentan una complicación (es decir, una perforación o hemorragia excesiva) o si otros tratamientos están contraindicados según la composición del bezoar.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA

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Cheung KS, Chan EW, Wong AYS, et al. Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori: a population-based study. Gut. 2018;67:28-35.

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Se trata de un estudio epidemiológico de Hong Kong en el que participaron 63.397 pacientes que recibieron terapia triple con claritromicina de base, y comparó la exposición al inhibidor de la bomba de protones (IBP) frente al antagonista de los receptores H2 con la aparición futura de cáncer gástrico. Descubrieron que los IBP se asociaron con un mayor riesgo de cáncer gástrico (cociente de riesgos, 2,44) y que el riesgo aumentó con la duración más prolongada del tratamiento con IBP. La diferencia de riesgo absoluto para los IBP frente a los fármacos diferentes de los IBP fue de un exceso de 4,29 cánceres gástricos por 10.000 persona-años.

Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355:11-20. Este importante estudio mostró un beneficio de la quimioterapia en el cáncer gástrico. Los pacientes fueron sometidos a un tratamiento neoadyuvante y un porcentaje mucho mayor pudo completar el tratamiento en comparación con los pacientes que completaron el tratamiento posquirúrgico de prueba. Más pacientes fueron sometidos a una linfoadenectomía satisfactoria que en el Swog Intergroup Trial 0116.

DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localized, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;373:1097-1104. Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, et al. Adjuvant imatinib for high-risk GI stromal tumor: analysis of a randomized trial. J Clin Oncol. 2016;34:244-250. Estos dos importantes ensayos comparativos aleatorizados establecieron el papel del imatinib posquirúrgico tras la resección quirúrgica para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales localizados (GIST). El primer estudio de DeMatteo et al. mostró una recidiva notablemente menor en los pacientes que recibieron imatinib en comparación con los pacientes que no lo hicieron; esto fue especialmente acusado para pacientes con alto riesgo de padecer una enfermedad metastásica. El segundo ensayo de Joensuu et al. mostró que un ciclo de 36 meses de imatinib posquirúrgico fue superior a un ciclo de 12 meses en cuanto a supervivencia general y sin enfermedad. Estos estudios establecieron el tratamiento posquirúrgico a largo plazo con imatinib como el tratamiento de referencia para pacientes con GIST.

Honda M, Hiki N, Kinoshita T, et al. Long-term outcomes of laparoscopic versus open surgery for clinical stage I gastric cancer: the LOC-1 study. Ann Surg. 2016;264:214-222. Se trata de un amplio estudio retrospectivo con emparejamiento con índice de propensión de Japón en el que participaron 1.848 pacientes sometidos a una gastrectomía laparoscópica o abierta para cáncer gástrico en estadio I a fin de comunicar los resultados oncológicos (ya que se esperan resultados a largo plazo de múltiples ensayos aleatorizados prospectivos). Los autores ajustaron 30 variables que pueden influir en la elección del abordaje quirúrgico por parte de un cirujano. Encontraron tasas de supervivencia general a 5 años y de supervivencia a 3 años sin recidiva estadísticamente equivalentes, lo que indica una equivalencia oncológica para la cirugía laparoscópica en el tratamiento del cáncer gástrico inicial.

Lanas A, Chan FKL. Peptic ulcer disease. Lancet. 2017;390:613624.

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X Abdomen

Se trata de un seminario de Lancet que proporciona una revisión excelente y completa del estado actual de la enfermedad ulcerosa péptica. En concreto, los autores tratan el conocimiento actual sobre la patogenia de la enfermedad ulcerosa péptica, las directrices actualizadas del tratamiento de la infección por Helicobacter pylori, así como la forma de abordar el tratamiento de los pacientes con complicaciones relacionadas con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los fármacos antitrombóticos.

Ning FL, Zhang CD, Wang P, et al. Endoscopic resection versus radical gastrectomy for early gastric cancer in Asia: a metaanalysis. Int J Surg. 2017;48:45-52. Este metaanálisis comparó pacientes de 15 series retrospectivas sometidos a resección endoscópica (n = 3.737) o gastrectomía radical (n = 4.246) por cáncer gástrico inicial. No encontraron diferencias en la supervivencia general a 3 o 5 años. La resección endoscópica se asoció con un mayor riesgo de cánceres gástricos recurrentes o metacrónicos. Sin embargo, la gastrectomía radical se asoció con una tasa de complicaciones considerablemente mayor.

Noh SH, Park SR, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1389-1396. Park SH, Sohn TS, Lee J, et al. Phase III trial to compare adjuvant chemotherapy with capecitabine and cisplatin versus concur­ rent chemoradiotherapy in gastric cancer: final report of the adjuvant chemoradiotherapy in stomach tumors trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2015;33:3130-3136. Estos son los seguimientos a largo plazo de dos amplios ensayos comparativos aleatorizados que examinaron el papel de la quimioterapia posquirúrgica tras la resección quirúrgica del cáncer gástrico localizado. El ensayo CLASSIC encontró que la quimioterapia posquirúrgica (capecitabina más oxaliplatino) mejoró la supervivencia general y sin enfermedad a largo plazo en comparación con la cirugía sola. El ensayo ARTIST evaluó la adición de radioterapia posquirúrgica más quimioterapia y no mostró mejoría en comparación con la quimioterapia posquirúrgica sola. Sin embargo, la radioterapia dio lugar a una mejora en los resultados en pacientes que presentaban metástasis ganglionares en la resección quirúrgica.

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49 Estómago

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CAPÍTULO

Intestino delgado Tong Gan, B. Mark Evers ÍNDICE DEL CAPÍTULO Embriología Anatomía Anatomía macroscópica Inervación e irrigación vascular y linfática Anatomía microscópica Fisiología Digestión y absorción Motilidad Función endocrina Hormonas gastrointestinales Receptores Función inmunitaria Obstrucción Etiología Fisiopatología Manifestaciones clínicas y diagnóstico Obstrucción simple o con estrangulación Tratamiento Tratamiento de problemas concretos Enfermedades inflamatorias e infecciosas Enfermedad de Crohn

Enteritis tifoidea Enteritis del huésped inmunodeprimido Neoplasias Consideraciones generales Neoplasias benignas Neoplasias malignas Neoplasias metastásicas Enfermedad diverticular Divertículos duodenales Divertículos yeyunales e ileales Divertículo de Meckel Otros problemas Ulceraciones del intestino delgado Ingestión de cuerpos extraños Fístulas del intestino delgado Neumatosis intestinal Síndrome del asa ciega Enteritis por radiación Síndrome del intestino corto Compresión vascular del duodeno

El intestino delgado es una maravilla de complejidad y eficiencia. La función principal del intestino delgado consiste en digerir y absorber los componentes alimentarios después de su salida del estómago. Este proceso depende de una gran cantidad de factores estructurales, fisiológicos, endocrinos y químicos. Las secreciones exocrinas del hígado y del páncreas facilitan la digestión completa de los componentes de la dieta ingeridos. A continuación, la superficie extensa de la mucosa del intestino delgado se encarga de absorber estos nutrientes. Aparte de la función digestiva y absortiva que desempeña el intestino delgado, este constituye el órgano endocrino con mayor tamaño del cuerpo y uno de los órganos inmunitarios más importantes. De hecho, teniendo en cuenta la función esencial y la complejidad del intestino delgado, es sorprendente que las enfermedades del intestino no sucedan con más frecuencia. En este capítulo se describen la anatomía y la fisiología del intestino delgado, así como las enfermedades, entre las que se encuentran la obstrucción, las enfermedades inflamatorias e infecciosas, las neoplasias, las enfermedades diverticulares y otros problemas.

humano.1 La capa endodérmica da lugar a una túnica epitelial del tubo digestivo y el mesodermo esplácnico que rodea el endodermo origina el tejido conjuntivo muscular y todas las demás capas intestinales. El mesodermo esplácnico también rodea el tubo intestinal para formar los mesenterios que suspenden el intestino en la cavidad corporal. El mesodermo inmediatamente adyacente al tubo endodérmico también contribuye a la formación de la mayor parte de la pared del tubo intestinal. Los nervios y las neuronas hallados en la pared derivan de la cresta neural. Con excepción del duodeno, una estructura derivada del intestino primitivo anterior, el intestino delgado proviene del intestino medio. El intestino medio se hernia a través del ombligo en la quinta semana de desarrollo fetal, fase donde el intestino crece rápidamente en longitud (fig. 50.1). Esta asa de intestino medio posee una rama craneal y otra caudal; la craneal da lugar a la porción distal del duodeno, el yeyuno y la porción proximal del íleon, y la caudal se transforma en la porción distal del íleon y en los dos tercios proximales del colon transverso. La unión entre las ramas craneal y caudal corresponde al lugar donde el conducto vitelino se une al saco vitelino. Esta estructura ductal normalmente se oblitera antes del nacimiento pero, a veces, persiste en forma de divertículo de Meckel (aprox. 2% de la población). A medida que se desarrolla el tubo intestinal, el endodermo prolifera rápidamente y, de manera temporal, obstruye la luz del tubo en torno a la quinta semana de gestación. El crecimiento y la expansión de los componentes del mesodermo en la pared, junto con la apoptosis del

EMBRIOLOGÍA El intestino primitivo se forma a partir del revestimiento endodérmico, el saco vitelino, rodeado por el embrión en desarrollo, debido al plegamiento craneal y caudal durante la cuarta semana de gestación del feto

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FIGURA 50.1  Rotación del intestino. (A) El intestino, después de una rotación de 90° alrededor del eje de la arteria mesentérica superior con el asa proximal a la derecha y la distal a la izquierda. (B) El asa intestinal sufre una nueva rotación de 180°, en la que el colon transverso se coloca delante del duodeno. (C) Posición de las asas intestinales tras su retorno a la cavidad abdominal. Obsérvense la elongación del intestino delgado y la formación de asas intestinales. (D) Posición final de los intestinos tras el descenso del ciego hasta la fosa ilíaca derecha. (Tomado de Podolsky DK, Babyatshy MW. Growth and development of the gastrointestinal tract. In: Yamada T, ed. Textbook of Gastroenterology. Vol 2. Philadelphia: JB Lippincott; 1995.)

endodermo durante la séptima semana, determinan la recanalización del tubo, de modo que, hacia la novena semana, es de nuevo permeable. La citada herniación del intestino delgado se mantiene hasta las 10 semanas de la gestación, momento en que el intestino retorna a la cavidad abdominal. Después de efectuar una rotación de 270° a partir del punto inicial, el yeyuno proximal se reintroduce en el abdomen y ocupa el lado izquierdo; las asas sucesivas se van situando hacia la derecha. El ciego es el último en pasar y se sitúa temporalmente en el hipocondrio derecho; sin embargo, con el tiempo, desciende hasta su posición normal en la fosa ilíaca derecha.1 Durante este proceso pueden ocurrir malformaciones congénitas por malrotación y fijación intestinales. El intestino delgado primitivo está revestido por una lámina de células cuboidales hacia la semana 9 de gestación, momento en que se empiezan a formar vellosidades en el intestino proximal, que se extiende caudalmente hasta cubrir todo el intestino delgado e incluso el colon durante cierto tiempo. Las criptas comienzan a aparecer entre las semanas 10 y 12 de gestación. La capa críptica del intestino delgado es un lugar para la renovación y proliferación celular continua. A medida que las células ascienden por el eje criptovelloso, cesa la proliferación

y tiene lugar la diferenciación en uno de los cuatro tipos celulares principales: enterocitos absortivos, que componen casi el 95% de la población celular intestinal; células caliciformes; células de Paneth; y células enteroendocrinas. Una importante distinción relativa a las células de Paneth es que se mantienen en las bases de las criptas, donde protegen a las células madre, liberando moléculas de señalización que afectan a los tejidos del huésped, e influyen para que las poblaciones microbianas mantengan la homeostasis intestinal.2 Las demás células en diferenciación que ascienden por el eje acaban siendo liberadas a la luz intestinal. Sorprendentemente, con la excepción de las células de Paneth, el recambio de células epiteliales se produce rápidamente, en un intervalo de 3 a 5 días en humanos.

ANATOMÍA Anatomía macroscópica Todo el intestino delgado, que se extiende desde el píloro hasta el ciego, mide de 270 a 290 cm; la longitud del duodeno es de aproximadamente 20 cm; la del yeyuno, de 100 a 110 cm, y la longitud del íleon, de

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FIGURA 50.2  Irrigación vascular del intestino delgado. (A) Los vasos mesentéricos yeyunales forman solamente una o dos arcadas con vasos rectos largos. (B) Los vasos mesentéricos del íleon forman múltiples arcadas con vasos rectos cortos. (C) La arteria mesentérica superior, que cursa por delante de la tercera porción del duodeno, irriga el yeyuno-íleon y el duodeno distal. La arteria celíaca irriga el duodeno proximal. (Adaptado de Keljo DJ, Gariepy CE. Anatomy, histology, embryology, and developmental anomalies of the small and large intestine. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathology, Diagnosis, Management. Philadelphia: WB Saunders; 2002:1646; ilustración por cortesía de Matt Hazzard, University of Kentucky Medical Center, Lexington, KY.)

150 a 160 cm. El yeyuno comienza en el ángulo duodenoyeyunal, sujeto por un pliegue peritoneal conocido como ligamento de Treitz. No existe ninguna demarcación evidente entre el yeyuno y el íleon; generalmente se considera que el yeyuno comprende los dos quintos proximales del intestino delgado, y el íleon, los tres quintos restantes. El yeyuno tiene un perímetro algo mayor, es más grueso que el íleon y se puede reconocer durante la cirugía examinando los vasos mesentéricos (fig. 50.2A). En el yeyuno, solamente una o dos arcadas emiten vasos rectos y largos hacia el borde mesentérico, mientras que el íleon dispone de cuatro o cinco arcadas diferentes con vasos rectos más cortos (fig. 50.2B). La mucosa del intestino delgado se caracteriza por válvulas conniventes (plicae circulares), fundamentalmente en la porción distal del duodeno y en el yeyuno.

Inervación e irrigación vascular y linfática El intestino delgado dispone de una generosa irrigación vascular y linfática, así como inervación que le llega a través del mesenterio. La base del mesenterio se inserta en la pared abdominal posterior, a la izquierda de la segunda vértebra lumbar y sigue un trayecto oblicuo a la derecha y por debajo de la articulación sacroilíaca. La perfusión sanguínea del intestino delgado, con excepción de la parte proximal del duodeno que depende de las ramas del tronco celíaco, proviene exclusivamente de la

arteria mesentérica superior (fig. 50.2C). Esta arteria pasa delante de la apófisis unciforme del páncreas y la tercera porción del duodeno, donde se divide para nutrir el páncreas, la porción distal del duodeno, todo el intestino delgado, así como el colon ascendente y transverso. El intestino delgado dispone de una circulación colateral abundante proporcionada por las arcadas vasculares del mesenterio. El drenaje venoso del intestino delgado corre paralelo a la red arterial y la sangre drena en la vena mesentérica superior, que al unirse con la vena esplénica detrás del cuello del páncreas forma la vena porta. La inervación del intestino delgado procede de las divisiones parasimpática y simpática del sistema nervioso vegetativo que, a su vez, proporciona nervios eferentes para el intestino delgado. Las fibras parasimpáticas derivan del nervio vago y atraviesan el ganglio celíaco para modificar la secreción, motilidad y probablemente todas las fases de la actividad intestinal. Existen cifras vagales aferentes pero, al parecer, no transmiten impulsos dolorosos. Las fibras simpáticas llegan desde tres grupos de nervios esplácnicos y sus células ganglionares suelen hallarse en un plexo alrededor de la base de la arteria mesentérica superior. Los impulsos motores influyen en la motilidad de los vasos sanguíneos y probablemente en la secreción y motilidad intestinales. El dolor intestinal se transmite a través de las fibras aferentes viscerales generales del sistema simpático.

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FIGURA 50.3  Capas del intestino delgado. Las vellosidades ofrecen una gran superficie para la absorción de los nutrientes necesarios. Los folículos linfáticos solitarios de la lámina propia de la mucosa no aparecen identificados. En el estroma de las dos vellosidades cortadas se ven los vasos quilíferos centrales o capilares vellosos. (Tomado de Sobotta J, Figge FHJ, Hild WJ. Atlas of Human Anatomy. New York: Hafner; 1974.)

La red linfática del intestino delgado se centra en los depósitos principales del tejido linfático, sobre todo en las placas de Peyer de la porción distal del intestino delgado. La linfa de la mucosa es drenada a través de la pared del intestino hasta una serie de ganglios adyacentes al intestino, situados en el mesenterio. El drenaje continúa hasta un grupo de ganglios regionales, adyacentes a las arcadas arteriales mesentéricas y luego hasta el grupo situado en la base de los vasos mesentéricos superiores. Desde ahí, la linfa pasa a la cisterna del quilo y, a continuación, al conducto torácico, evacuando finalmente al sistema venoso, en la confluencia de las venas yugular interna izquierda y subclavia. El drenaje linfático del intestino delgado desempeña una función importante en la defensa inmunitaria, constituye la vía principal para el transporte de los lípidos absorbidos hacia la circulación y también en la propagación de las células cancerosas del intestino.

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Anatomía microscópica La pared del intestino delgado se compone de cuatro capas: serosa, muscular propia, submucosa y mucosa (fig. 50.3). La serosa es la capa más externa del intestino delgado y consta de peritoneo visceral, una capa de células mesoepiteliales planas que rodea el yeyuno y el íleon y la cara anterior del duodeno. La capa muscular propia está formada por dos capas de músculo liso, una capa longitudinal, externa y fina, y otra, interna y más gruesa. Las células ganglionares del plexo mientérico (Auerbach) se interponen entre las capas musculares y envían fibras nerviosas a las dos capas, preservando de esta manera la continuidad eléctrica entre las células del músculo liso y permitiendo así la conducción a través de la túnica muscular. La submucosa está integrada por un estrato de tejido conjuntivo fibroelástico que contiene vasos sanguíneos y nervios. Es el componente más fuerte de la pared intestinal y, por consiguiente, debe incluirse en las suturas anastomóticas. Contiene redes complejas de vasos linfáticos, arteriolas y vénulas y un plexo extenso de fibras nerviosas y células ganglionares (plexo de Meissner). Los nervios de las capas musculares de la mucosa y submucosa están intercomunicados por pequeñas fibras

nerviosas y se han descrito comunicaciones cruzadas entre los elementos adrenérgicos y colinérgicos. La mucosa tiene tres capas: capa muscular de la mucosa, lámina propia y capa epitelial (fig. 50.4). La capa muscular de la mucosa (muscularis mucosae) es una fina túnica muscular que separa la mucosa de la submucosa. La lámina propia es una capa de tejido conjuntivo situada entre las células epiteliales y la muscularis mucosae, que contiene diversas células, como células plasmáticas, linfocitos, mastocitos, eosinófilos, macrófagos, fibroblastos, células de músculo liso, y tejido conjuntivo no celular. La lámina propia, la base sobre la que asientan las células epiteliales, cumple una misión protectora para el intestino, gracias a su abundancia de células inmunitarias combate los microorganismos que penetran en el epitelio suprayacente. Las células plasmáticas sintetizan activamente inmunoglobulinas y otras células inmunitarias de la lámina propia y liberan mediadores (p. ej., citocinas, metabolitos del ácido araquidónico e histaminas) que modulan las funciones celulares del epitelio suprayacente. La capa epitelial es una lámina continua de células epiteliales que cubre las vellosidades y reviste las criptas. Las funciones principales del epitelio de las criptas son la renovación celular y la secreción exocrina, endocrina, acuosa e iónica; las funciones básicas del epitelio velloso comprenden la digestión y la absorción. La capa mucosa contiene cuatro grandes tipos celulares: a) los enterocitos absortivos; b) las células caliciformes, que segregan moco; c) las células de Paneth, que secretan lisozima, factor de necrosis tumoral (TNF) y las criptidinas, que son homólogos de péptidos de defensina de leucocitos, y supuestamente relacionadas con la defensa de la mucosa del huésped, y d) células neuroendocrinas, de las que se conocen más de 15 poblaciones distintas productoras de hormonas gastrointestinales. Las células enteroendocrinas también secretan varias hormonas peptídicas que, de manera compleja, controlan las funciones fisiológicas y homeostáticas en el tubo digestivo, particularmente la secreción posprandial y la motilidad. Desde el punto de vista microscópico, la mucosa está diseñada como una superficie con la máxima capacidad absortiva; las vellosidades protruyen hacia la luz. Las vellosidades de la porción distal del duodeno y de la proximal del yeyuno son las más altas y las del íleon distal, las

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X Abdomen

FIGURA 50.4  Diagrama esquemático de la organización histológica de la mucosa del intestino delgado. (Adaptado de Keljo DJ, Gariepy CE. anatomy, histology, embryology, and developmental anomalies of the small and large intestine. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathology, Diagnosis, Management. Philadelphia: WB Saunders; 2002:646.)

más bajas. Los enterocitos absortivos representan la principal célula de la mucosa y a ellos les compete la digestión y la absorción. Su superficie laminar está cubierta de microvellosidades que descansan sobre una membrana terminal. La microvellosidad aumenta hasta 30 veces la capacidad absortiva. Las microvellosidades están revestidas de una cubierta rizada de glucoproteína, denominada glucocáliz, que incrementa aún más la absorción.

FISIOLOGÍA Digestión y absorción El proceso complejo de la digestión y la absorción final de los nutrientes, agua, electrólitos y minerales constituye la misión esencial del intestino delgado. Todos los días se liberan litros de agua y cientos de gramos de quimo al intestino delgado y este, con una eficiencia asombrosa, absorbe casi todo el alimento, excepción hecha de la celulosa indigerible. El estómago inicia el proceso de la digestión, al descomponer los sólidos hasta partículas de 1 mm o menos que después son liberadas al duodeno, donde las enzimas pancreáticas, la bilis y las enzimas del borde en cepillo prosiguen con su digestión.3 El intestino delgado es el principal responsable de la absorción de los componentes alimentarios (glúcidos, proteínas y grasas), así como de los oligoelementos, vitaminas y agua.

Glúcidos Un adulto que consuma una dieta occidental normal ingerirá de 300 a 350 g de glúcidos al día que se corresponden con un 50% de almidón, un 30% de sacarosa, un 6% de lactosa y el resto de maltosa, trehalosa, glucosa, fructosa, sorbitol, celulosa y pectinas.3 El almidón alimentario es un polisacárido formado por cadenas largas de moléculas de glucosa. La amilosa compone casi el 20% del almidón de la dieta y las amilasas

salival (es decir, ptialina) y pancreática lo descomponen en maltotriosa y maltosa actuando sobre los enlaces α-1,4. La amilopectina representa cerca del 80% del almidón de la dieta y muestra puntos de ramificación cada 25 moléculas, a lo largo de las cadenas rectas de glucosa; los enlaces de α-1,6 glucosa de la amilopectina identifican los productos terminales de la digestión de la amilasa: maltosa, maltotriosa y los sacáridos con ramas residuales llamados dextrinas. En general, los almidones se convierten casi totalmente en maltosa y otros pequeños polímeros de glucosa antes de alcanzar el duodeno o la parte alta del yeyuno. El resto de la digestión glucídica ocurre por las enzimas del borde en cepillo de la superficie luminal. El borde en cepillo del intestino delgado contiene las enzimas lactasa, maltasa, sacarasa-isomaltasa y trehalasa, las cuales escinden los disacáridos y otros pequeños polímeros de glucosa en los monosacáridos constituyentes (tabla 50.1). La lactasa hidroliza la lactosa en glucosa y galactosa. La maltasa hidroliza la maltosa en monómeros de glucosa. La sacarasa-isomaltasa es un complejo con dos subunidades; la sacarasa hidroliza la sacarosa para dar glucosa y fructosa, mientras que la isomaltasa hidroliza los enlaces α-1,6 de las dextrinas límite α para dar glucosa. La glucosa supone más del 80% del producto terminal de la digestión glucídica, mientras que la galactosa y la fructosa no suelen representar más allá del 10%. Los glúcidos se absorben en forma de monosacáridos. El transporte de las hexosas liberadas (glucosa, galactosa y fructosa) corre a cargo de mecanismos específicos que implican un transporte activo. Las vías principales de absorción están mediadas por los tres sistemas transportadores de la membrana (fig. 50.5): el transportador de sodio y glucosa 1 (SGLT-1), el transportador de glucosa 5 (GLUT-5) y el transportador de glucosa 2 (GLUT-2).3 La glucosa y la galactosa se absorben por un mecanismo de transporte activo mediado por un transportador en el que interviene el cotransporte de sodio (transportador SGLT-1). A medida que el sodio difunde hacia el interior de la

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TABLA 50.1  Características de las carbohidrasas de la membrana del borde en cepillo ENZIMA

SUSTRATO

PRODUCTOS

Lactasa Maltasa (glucoamilasa) Sacarasa-isomaltasa (sacarosa-α-dextrinasa) Sacarasa

Lactosa galactosa Oligosacáridos con enlace α-1,4 de hasta nueve residuos

Glucosa Glucosa

Sacarosa

Isomaltasa Ambas enzimas

Dextrina límite α Dextrina límite α Enlace α-1,4 con extremo no reducido Trehalosa

Glucosa Fructosa Glucosa

Trehalasa

Glucosa Glucosa

Tomado de Marsh MN, Riley SA. Digestion and absorption of nutrients and vitamins. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Vol 2. Philadelphia: WB Saunders; 1998:1480.

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FIGURA 50.5  Modelo para el transporte de glucosa, galactosa y fructosa a través del epitelio intestinal. La glucosa y la galactosa son transportadas al enterocito a través de la membrana del borde en cepillo por el cotransportador de sodio-glucosa (SGLT-1) y luego son expulsadas por el transportador de glucosa 2 (GLUT-2) de la membrana basolateral siguiendo su gradiente de concentración. La baja concentración de sodio intracelular que impulsa en contra de la corriente el transporte intracelular de los azúcares a través del borde en cepillo es mantenida por la bomba de Na+,K+ de la membrana basolateral. De aquí que la glucosa y la galactosa estimulen la absorción de sodio a través del epitelio. La fructosa es transportada por la célula, a través de las membranas del borde en cepillo y basolateral, siguiendo su gradiente de concentración. El transportador de glucosa 5 (GLUT-5) es el transportador de la fructosa en la membrana del borde en cepillo, y GLUT-2, en la membrana basolateral. (Tomado de Wright EM, Hirayama BA, Loo DDF, et al. Intestinal sugar transport. In: Johnson LR, Alpers DH, Christensen J, et al, eds. Physiology of the Gastrointestinal Tract. 3rd ed, vol 2. New York: Raven Press; 1994:1752.)

célula, arrastra consigo la glucosa o la galactosa, aportando así la energía para el transporte del monosacárido. La salida de la glucosa del citosol hacia el espacio intracelular se logra fundamentalmente mediante un transportador independiente de sodio (transportador GLUT-2) situado en la membrana basolateral de los enterocitos. La fructosa, el otro monosacárido importante, también se absorbe desde la luz intestinal mediante difusión facilitada. Este transportador, GLUT-5, se localiza en la membrana apical de los enterocitos. A diferencia de SGLT-1, este transporte no depende de sodio ni de la energía. La fructosa abandona la membrana basolateral por otro procedimiento de difusión facilitada en el que participa el transportador GLUT-2.

Proteínas La digestión de las proteínas comienza en el estómago, donde el ácido clorhídrico las desnaturaliza.3 La digestión continúa en el intestino

delgado, donde la proteína entra en contacto con las proteasas del páncreas. El tripsinógeno pancreático es segregado al intestino por el páncreas en forma inactiva, pero es activado por la enzima enterocinasa, una enzima del borde en cepillo del duodeno a una forma activada de tripsina. La tripsina activa, después, otras enzimas proteolíticas precursoras del páncreas. Las endopeptidasas, entre ellas la tripsina, la quimotripsina y la elastasa, actúan sobre los enlaces peptídicos del interior de la molécula proteínica, generando péptidos que se convierten en sustratos de las hexopeptidasas (carboxipeptidasas) que van soltando progresivamente los aminoácidos del extremo carboxílico del péptido (tabla 50.2). Este proceso da lugar a la división de las proteínas complejas en dipéptidos, triglicéridos y algunas proteínas de mayor tamaño que se absorben por la luz intestinal a través de un mecanismo de transporte activo mediado por sodio y son nuevamente digeridas por enzimas del borde en cepillo y del citoplasma de los enterocitos (fig. 50.6). Estas peptidasas comprenden las aminopeptidasas y algunas dipeptidasas, que dividen los polipéptidos residuales de mayor tamaño en tripéptidos y dipéptidos y algunos aminoácidos. Los aminoácidos, los dipéptidos y los tripéptidos son transportados fácilmente a través de las microvellosidades hasta el interior de las células epiteliales, donde otras peptidasas citosólicas hidrolizan los dipéptidos y tripéptidos hacia aminoácidos simples; luego, estas moléculas atraviesan la membrana de la célula epitelial dirigiéndose al sistema venoso portal. En condiciones normales, del 80 al 90% de la digestión y absorción de las proteínas tiene lugar en el yeyuno.

Grasas Emulsión.  La mayor parte de los adultos de EE. UU. consume de 60 a 100 g/día de grasa. Los triglicéridos, la grasa más abundante, están compuestos de un núcleo de glicerol y tres ácidos grasos; la alimentación normal habitualmente suele contener, además, pequeñas cantidades de fosfolípidos, colesterol y ésteres de colesterol. Prácticamente toda la digestión de la grasa se desarrolla en el intestino delgado, donde el primer paso es la descomposición de los glóbulos de grasa en partículas más pequeñas para facilitar su degradación ulterior por enzimas digestivas hidrosolubles en un proceso denominado emulsión.3 La bilis del hígado, que contiene sales biliares y el fosfolípido lecitina, simplifica este proceso. Las regiones polares de las sales biliares y las moléculas de lecitina son solubles en agua, mientras que las demás lo son en la grasa. Por este motivo, las porciones liposolubles interactúan con la capa superficial de los glóbulos de grasa y las polares, que se proyectan al exterior, se solubilizan en el líquido acuoso circundante. Esta disposición permite la fragmentación de los glóbulos de la grasa mediante su agitación en el intestino delgado; de aquí que una de las principales funciones de las sales biliares y, particularmente de la lectina, consista en facilitar la fragmentación de los glóbulos de grasa mediante su agitación en la luz intestinal, lo que aumenta la superficie

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TABLA 50.2  Principales proteasas pancreáticas ENZIMA

ACCIÓN PRINCIPAL

Endopeptidasas Tripsina Quimotripsina

Hidrolizan los enlaces peptídicos interiores de los polipéptidos y de las proteínas Ataca los enlaces peptídicos de los aminoácidos básicos; genera productos con aminoácidos básicos en el extremo carboxilo Ataca los enlaces peptídicos de los aminoácidos aromáticos, la leucina, la glutamina y la metionina; genera productos peptídicos con estos aminoácidos en el extremo carboxilo Ataca los enlaces peptídicos de los aminoácidos alifáticos neutros; genera productos con aminoácidos neutros en el extremo carboxilo Hidrolizan los enlaces peptídicos externos de los polipéptidos y las proteínas Ataca los péptidos con aminoácidos aromáticos y alifáticos neutros en el extremo carboxilo Ataca los péptidos con aminoácidos básicos en el extremo carboxilo

Elastasa Exopeptidasas Carboxipeptidasa A Carboxipeptidasa B

Tomado de Castro GA. Digestion and absorption. In: Johnson LR, ed. Gastrointestinal Physiology. St. Louis: Mosby; 1991:108–130.

FIGURA 50.6  Digestión y absorción de las proteínas. Las endopeptidasas y exopeptidasas escinden las proteínas complejas en dipéptidos y tripéptidos, que son absorbidos desde la luz intestinal mediante un mecanismo de transporte activo en el que actúa como mediador el sodio. Estos péptidos son hidrolizados aún más por enzimas en el borde en cepillo y dentro de los enterocitos. (Adaptado de Alpers DH. Digestion and absorption of carbohydrates and proteins. In: Johnson LR, Alpers DH, Christensen J, et al, eds. Physiology of the Gastrointestinal Tract. 3rd ed, vol 2. New York: Raven Press; 1994:1733.)

de los glóbulos de grasa. Con aumento de la superficie, las grasas son atacadas más fácilmente por la lipasa pancreática, que es la enzima más importante para la digestión de los triglicéridos que los escinden en ácidos grasos libres y 2-monoglicéridos. Formación de micelios.  La digestión de la grasa se acelera por el efecto de las sales biliares que forman micelios debido a su naturaleza anfipática. Los micelios son pequeños glóbulos esféricos, compuestos por 20 a 40 moléculas de sales biliares con un núcleo esterólico sumamente liposoluble y un grupo hidrófilo polar proyectado al exterior. Los micelios mixtos así formados se disponen de tal manera que el lípido insoluble queda rodeado de sales biliares orientadas al exterior a través de sus extremos hidrófilos. Por eso, en cuanto se forman los monoglicéridos y los ácidos grasos libres por la lipólisis, se disuelven en la porción hidrófoba central de los micelios que llevan los productos de la hidrólisis grasa a los bordes en cepillo de las células epiteliales para su absorción. Procesamiento intracelular.  Los monoglicéridos y los ácidos grasos libres, que se incorporan en la porción lipídica central de los micelios de ácidos biliares, se absorben a través del borde en cepillo, debido a su naturaleza tan liposoluble y difunden sin problemas al interior de la célula.3 Después de la disgregación del micelio, las sales biliares permanecen dentro de la luz intestinal para repetir el proceso mediante la formación de nuevos micelios y transportar más monoglicéridos y ácidos grasos a las células epiteliales. Dentro de la célula,

los ácidos grasos y los monoglicéridos liberados se juntan para dar nuevos triglicéridos. Esta nueva síntesis de triglicéridos ocurre por la interacción de enzimas intracelulares asociadas con el retículo endoplásmico. En la principal vía de reconstrucción de triglicéridos participan 2-monoglicéridos y ácidos grasos activados por la coenzima A (CoA). Se requiere la acil-CoA lipasa microsómica para escindir la acil-CoA del ácido graso antes de la esterificación. A continuación, los triglicéridos reconstituidos se combinan con el colesterol, los fosfolípidos y las apoproteínas, formando quilomicrones, compuestos por un núcleo interno que contiene triglicéridos y por una cubierta membranosa externa de fosfolípidos y apoproteínas. Los quilomicrones pasan de las células epiteliales a los conductos quilíferos y después, a través de los vasos linfáticos, hasta el sistema venoso. Entre el 80 y el 90% de toda la grasa absorbida en el intestino sigue esta ruta y alcanza la sangre por vía de la linfa torácica en forma de quilomicrones. La sangre portal puede absorber directamente pequeñas cantidades de ácidos grasos de cadena corta e intermedia que no llegan a transformarse en triglicéridos ni a absorberse por la vía linfática. Estos ácidos grasos de cadena más corta son más hidrosolubles y pueden difundir directamente al torrente sanguíneo. Circulación enterohepática.  El intestino proximal absorbe la mayor parte de la grasa alimentaria. Aunque los ácidos biliares no conjugados se absorban en el yeyuno mediante difusión pasiva, los conjugados, que forman micelios, lo hacen en el íleon mediante transporte activo, después son reabsorbidos desde el íleon distal y pasan a través del sistema venoso portal para llegar al hígado donde se secretan de nuevo con la bilis. El compartimento total de ácidos biliares (aproximadamente 2-3 g) recircula aproximadamente 6 veces cada 24 h (circulación enterohepática).3 Casi todas las sales biliares se reabsorben y solamente se excretan 0,5 g con las heces cada día; esta pérdida se repone con ácidos biliares recién sintetizados a partir del colesterol.

Agua, electrólitos y vitaminas Cada día llegan al intestino delgado entre 8 y 10 l de agua. La mayor parte del agua se absorbe y únicamente alrededor de 500 ml o menos abandonan el íleon para entrar en el colon (fig. 50.7).3 El agua puede absorberse mediante el proceso de simple difusión. Además, el agua entra y sale de la célula a través de la presión osmótica resultante del transporte activo de sodio, glucosa o aminoácidos al interior de la célula. Los electrólitos se absorben en el intestino delgado por transporte activo o por acoplamiento a un soluto orgánico.3 El Na+ se absorbe mediante transporte activo a través de las membranas basolaterales. El Cl– se absorbe en la porción alta del intestino delgado mediante un proceso de difusión pasiva. Es necesario que se reabsorban grandes cantidades de HCO3– de manera indirecta. A medida que se absorbe el Na+, se secreta H+ a la luz intestinal. Dentro de la luz, el H+ se combina con HCO3– para dar ácido carbónico, ácido que se disocia en agua y dióxido de carbono. El agua permanece en el quimo, pero

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FIGURA 50.7  Absorción del agua, de los electrólitos y de los nutrientes por el intestino. Cada segmento del

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intestino delgado desempeña una función diferente en la absorción de micro- y macronutrientes. (Adaptado de Westergaard H. Short bowel syndrome. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathology, Diagnosis, Management. Philadelphia: WB Saunders; 2002:1549.)

el dióxido de carbono se absorbe rápidamente por la sangre y luego se espira. El calcio se absorbe, sobre todo, en el intestino proximal (duodeno y yeyuno), por medio de transporte activo; la absorción parece facilitada por un entorno ácido y es reforzada por la vitamina D y la hormona paratiroidea. El hierro se absorbe en el duodeno en forma de hemo o de un componente distinto mediante un sistema activo. Luego, el hierro se deposita dentro de la célula en forma de ferritina o es transferido al plasma unido a la transferrina. La absorción total de hierro depende de los depósitos corporales de hierro y de la velocidad de la eritropoyesis; cuando aumenta la eritropoyesis, se eleva la absorción de hierro. El potasio, el magnesio, el fosfato y otros iones se pueden absorber también de manera activa a través de la mucosa. Las vitaminas pueden ser liposolubles (p. ej., A, D, E y K) o hidrosolubles (p. ej., ácido ascórbico [vitamina C], biotina, ácido nicotínico, ácido fólico, riboflavina [vitamina B2], tiamina [vitamina B1], piridoxina [vitamina B6] y cobalamina [vitamina B12]).3 Las vitaminas liposolubles son transportadas dentro de micelios mixtos, así como con los quilomicrones de la linfa hacia el conducto torácico y luego a la circulación venosa. La absorción de las vitaminas hidrosolubles parece más compleja de lo que se pensaba. La vitamina C se absorbe mediante un transporte activo que incorpora un mecanismo acoplado al sodio y un sistema transportador específico. La vitamina B6 se absorbe, en principio, rápidamente por simple difusión a través

del intestino proximal. La vitamina B1 se absorbe enseguida en el yeyuno por un proceso activo parecido al transporte de la vitamina C acoplado al sodio. La vitamina B2 se absorbe en el tramo alto del intestino mediante transporte facilitado. La absorción de la vitamina B12 ocurre sobre todo en el íleon terminal. La vitamina B12 proviene de la cobalamina, liberada en el duodeno por las proteasas pancreáticas. La cobalamina se une al factor intrínseco, secretado por el estómago, y queda protegida de la digestión proteolítica. Los receptores específicos del íleon terminal captan el complejo de cobalamina y factor intrínseco, probablemente por translocación. La vitamina B12 libre se une, en el enterocito ileal, al depósito ileal de transcobalamina II, que la transporta a la circulación portal.

MOTILIDAD Las partículas de alimentos son impulsadas a través del intestino delgado por una serie compleja de contracciones musculares.3 El peristaltismo se compone de contracciones intestinales con una dirección caudal y una velocidad de 1-2 cm/s. La función principal del peristaltismo es el desplazamiento del quimo intestinal. Los patrones de motilidad del intestino delgado varían mucho en ayunas y en estado posprandial. Los potenciales marcapasos, supuestamente originados en el duodeno, emprenden una serie de contracciones en ayunas que impulsan los alimentos a través del intestino delgado.

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FIGURA 50.8  Mecanismos de acción hormonal en el epitelio intestinal. Las hormonas intestinales pueden actuar a través de efectos endocrinos, autocrinos, neurocrinos o paracrinos. (Adaptado de Miller LJ. Gastrointes­ tinal hormones and receptors. In: Yamada T, Alpers DH, Laine L, et al, eds. Textbook of Gastroenterology. 3rd ed, vol 1. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:37.)

Durante el período interprandial (ayuno), la comida es barrida periódicamente por las contracciones cíclicas aborales que recorren el intestino cada 75 a 90 min. Estas contracciones son iniciadas por el complejo mioeléctrico migratorio, sometido al control de vías neurales y humorales. Los nervios extrínsecos del intestino delgado son de naturaleza vagal o simpática. Las fibras vagales cumplen dos funciones diferentes: la primera es colinérgica y excitadora y la segunda, peptidérgica y posiblemente inhibidora. La actividad simpática inhibe la función motora, mientras que la parasimpática la estimula. Aunque las hormonas intestinales influyen, como se sabe, en la motilidad intestinal, el péptido que más claramente lo hace es la motilina, que alcanza los valores plasmáticos máximos durante la fase III del complejo mioeléctrico migratorio (salvas intensas de actividad mioeléctrica que determinan contracciones periódicas de gran amplitud).

FUNCIÓN ENDOCRINA Hormonas gastrointestinales Las hormonas gastrointestinales se distribuyen a todo lo largo del intestino delgado con un patrón espacial específico. De hecho, el intestino delgado es el órgano endocrino más amplio del organismo. Aunque estas sustancias se suelen clasificar como hormonas, no siempre actúan con un sentido verdaderamente endocrino (es decir, se descargan al torrente sanguíneo y ejercen una acción a distancia; fig. 50.8). En ocasiones, estos péptidos se descargan localmente y actúan de manera paracrina o autocrina. En cambio, algunos de estos péptidos pueden actuar como neurotransmisores (p. ej., péptido intestinal vasoactivo). Las hormonas gastrointestinales intervienen de una manera decisiva en la secreción, absorción y motilidad pancreatobiliares e intestinales. Además, algunas hormonas gastrointestinales ejercen un efecto trófico sobre la mucosa intestinal y el páncreas normales y neoplásicos. Además, estudios recientes muestran que, cuando son segregadas en exceso, ciertas hormonas (p. ej., neurotensina) pueden contribuir a la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.4 La tabla 50.3 resume la localización, los estímulos más importantes para la liberación de las principales hormonas gastrointestinales y sus efectos principales. Además, la tabla 50.4 muestra los usos diagnósticos y terapéuticos que tienen estas hormonas.

Receptores Las hormonas gastrointestinales interaccionan con sus receptores, situados en la superficie celular, iniciando una cascada de acontecimientos

señalizadores que culmina, al final, en los efectos fisiológicos. Estas hormonas envían fundamentalmente señales a través de receptores acoplados a la proteína G, que atraviesan 7 veces la membrana citoplásmica y representan el grupo más amplio de receptores corporales. Las proteínas G heterotriméricas, compuestas por subunidades α, β y γ, son los conmutadores moleculares para la traducción de las señales. Los agonistas se unen al receptor con siete dominios transmembrana y producen un cambio estructural del receptor que le permite interaccionar con las proteínas G. Entre los segundos mensajeros intracelulares que se activan se encuentran el monofosfato de adenosina cíclico, el Ca2+, el monofosfato de guanosina cíclico y el fosfato de inositol. Además de las hormonas gastrointestinales, la mucosa gastrointestinal contiene receptores de una serie de péptidos y factores de crecimiento diferentes, como los del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento transformador α y β, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el factor de crecimiento fibroblástico y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Estos péptidos intervienen en el crecimiento y diferenciación celulares y actúan a través de los receptores de la tirosina cinasa que poseen un único dominio transmembrana. Un tercer grupo de receptores de la superficie celular, los receptores ligados a los canales iónicos, se encuentra fundamentalmente en las células de estirpe neuronal y suele estar ligado a neurotransmisores específicos. Entre los ejemplos cabe citar los receptores de los neurotransmisores excitadores (acetilcolina y serotonina) e inhibidores (ácido γ-aminobutírico y glicina). Estos receptores experimentan un cambio de conformación al unirse al mediador, lo que facilita el paso de iones a través de la membrana celular y determina cambios del voltaje potencial.

FUNCIÓN INMUNITARIA En el transcurso de un día normal ingerimos una serie de bacterias, parásitos y virus. El epitelio intestinal es una monocapa de células que actúa como una importante barrera inmunológica, además de su importante papel en la digestión y la función endocrina. El intestino delgado posee vellosidades tapizadas de epitelio que no se encuentran en el colon; estas vellosidades aumentan notablemente el área de superficie para la interacción con patógenos extraños. Debido a su exposición antigénica constante, el intestino procesa muchas células linfáticas (es decir, linfocitos B y T) y mieloides (macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y mastocitos). Para afrontar esta cortina incesante de posibles toxinas y antígenos, el intestino ha elaborado un mecanismo muy organizado

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TABLA 50.3  Hormonas gastrointestinales HORMONA

PRODUCIDA POR

PRINCIPALES ESTÍMULOS PARA LA SECRECIÓN PÉPTICA

EFECTOS FUNDAMENTALES

Estimula la secreción de ácido y de pepsinógeno por el estómago Péptidos, aminoácidos, distensión antral, estimulación vagal y adrenérgica, péptido Estimula el crecimiento de la mucosa gástrica liberador de gastrina (bombesina) Colecistocinina Duodeno, yeyuno Grasas, péptidos, aminoácidos Estimula la secreción de enzimas pancreáticas (células I) Estimula la contracción de la vesícula biliar Relaja el esfínter de OddiInhibe el vaciamiento gástrico Secretina Duodeno, yeyuno Ácidos grasos, acidez luminal, sales Estimula la liberación de agua y de bicarbonato por las células ductales (células S) biliares pancreáticas Estimula el flujo y la alcalinidad de la bilis Inhibe la secreción de ácido y la motilidad gástricas y suprime la liberación de gastrina Intestino: grasas, proteínas, ácidos, Somatostatina Islotes Conmutador universal de «desconexión» otras hormonas (p. ej., gastrina, pancreáticos Inhibe la liberación de hormonas gastrointestinales (células D), antro, colecistocinina)Páncreas: glucosa, Inhibe la secreción ácida del estómago duodeno aminoácidos, colecistocinina Inhibe la secreción de agua y electrólitos del intestino delgado Inhibe la secreción de hormonas pancreáticas Péptido liberador Intestino delgado Estimulación vagal Conmutador universal de «activación» de gastrina Estimula la liberación de todas las hormonas gastrointestinales (salvo (equivalente la secretina) de la bombesina Estimula la secreción y la motilidad gastrointestinales en los mamíferos) Estimula la secreción de ácido gástrico y la liberación antral de gastrina Estimula el crecimiento de la mucosa intestinal y del páncreas Polipéptido Duodeno, yeyuno Glucosa, grasas, proteínas, estimulación Inhibe la secreción de ácido y de pepsina por el estómago inhibidor gástrico (células K) adrenérgica Estimula la liberación pancreática de insulina en respuesta a la hiperglucemia Motilina Duodeno, yeyuno Distensión gástrica, grasa Estimula la motilidad de la parte alta del tubo digestivo Puede iniciar el complejo motor migratorio Péptido intestinal Neuronas del tubo Estimulación vagal Actúa fundamentalmente como neuropéptido vasoactivo digestivo Vasodilatador potente Estimula la secreción pancreática intestinalInhibe la secreción de ácido gástrico Neurotensina Intestino delgado Grasa Estimula el crecimiento de la mucosa del intestino delgado y grueso (células N) Facilita la absorción de grasas en el intestino Estimula la proliferación cancerosa con receptores de neurotensina Enteroglucagón Intestino delgado Glucosa, grasa Péptido similar al glucagón de tipo 1 (células L) Estimula la liberación de insulinaInhibe la liberación pancreática del glucagón Péptido similar al glucagón de tipo 2 Factor enterotrófico potente Péptido YY Porción distal Ácidos grasos, colecistocinina Inhibe la secreción gástrica y pancreática del intestino Inhibe la contracción de la vesícula biliar delgado, colon Gastrina

Antro, duodeno (células G)

Adaptado de Rao JN, Wang JY. Regulation of gastrointestinal mucosal growth. In: Role of GI Hormones on Gut Mucosal Growth. 2nd ed. San Rafael, CA: Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

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TABLA 50.4  Usos diagnósticos y terapéuticos de las hormonas gastrointestinales HORMONA

USOS DIAGNÓSTICOS Y TERAPÉUTICOS

Gastrina Colecistocinina Secretina

Pentagastrina (análogo de la gastrina): se usa para medir la secreción máxima de ácido clorhídrico del estómago Estudio de imagen de la contracción de la vesícula biliar Prueba de provocación del gastrinoma Medición de la secreción pancreática máxima Suprime la motilidad intestinal por espasmo endocrino Alivia el espasmo del esfínter de Oddi Prueba de provocación para la liberación de insulina, catecolaminas y hormona de crecimiento Relajación intraoperatoria del esfínter de Oddi para estimular el paso del cálculo del colédoco Tratamiento de la diarrea y del rubor carcinoides Disminuye la secreción por las fístulas pancreáticas e intestinales Mejora los síntomas asociados a los tumores endocrinos con hiperproducción hormonal Tratamiento de la hemorragia de varices esofágicas Utilizados en estudios de imagen para localizar tumores neuroendocrinos sensibles a la somatostatina

Glucagón

Análogos de la somatostatina

Adaptado de Townsend CM Jr, Thompson JC. The clinical use of gastrointestinal hormones for alimentary tract disease. Adv Surg. 1996;29:79–92; y Brubaker PL. Gut hormones fulfill their destiny: from basic physiology to the clinic. Annu Rev Physiol. 2-14;76:515-517. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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y eficiente para el procesamiento antigénico, la inmunidad humoral y la inmunidad celular. El tejido linfático asociado al intestino se localiza en cuatro zonas: las placas de Peyer, las células linfáticas de la lámina propia, las células de Paneth y los linfocitos intraepiteliales. Las placas de Peyer son nódulos linfáticos no encapsulados, que constituyen una rama aferente del tejido linfático asociado al intestino, que reconoce los antígenos a través de un mecanismo especializado de muestreo de las células con micropliegues (M) contenidas dentro del epitelio asociado al folículo (fig. 50.9). Los antígenos que acceden hasta las placas de Peyer activan y sensibilizan los linfocitos B y T de ese lugar. Las células M cubren los folículos linfáticos del tubo digestivo y ofrecen un lugar para el muestreo selectivo de los antígenos intraluminales. Los linfocitos activados de los folículos linfáticos intraabdominales migran hacia los vasos linfáticos aferentes que desembocan en los ganglios linfáticos mesentéricos. Además, algunas de estas células migran a la lámina propia para interactuar con las células epiteliales intestinales y generar la respuesta inmunitaria de la mucosa. Los linfocitos B se transforman en inmunoglobulina A (IgA) de superficie. Los linfoblastos portadores de IgA también desempeñan una función esencial en la inmunidad de la mucosa. Los linfocitos B y las células plasmáticas, los linfocitos T, los macrófagos, las células dendríticas, los eosinófilos y los mastocitos se dispersan por el tejido conjuntivo de la lámina propia. Cerca del 60% de las células linfáticas son linfocitos T. Estos linfocitos T forman un grupo heterogéneo de células que puede diferenciarse en uno de los diversos tipos de linfocitos T efectores. Los linfocitos T efectores citotóxicos dañan directamente las células diana. Los linfocitos T colaboradores son células efectoras que median en la inducción de otros linfocitos T o en la inducción de linfocitos B para la producción de anticuer­ pos humorales. Los linfocitos T supresores cumplen precisamente la función contraria. Aproximadamente, el 40% de las células linfáticas de la lámina propia son linfocitos B, derivados principalmente de precursores de las placas de Peyer. Estos linfocitos B y su progenie, las células plasmáticas, se dedican sobre todo a la síntesis de IgA y, en menor medida, de IgM, IgG e IgE. Las células de Paneth, como las células M, son exclusivas del intestino delgado. Las células de Paneth tapizan la base de las criptas y liberan factores antimicrobianos para proteger las células madre contiguas.5 Los linfocitos intraepiteliales se localizan en el espacio comprendido entre las células epiteliales que revisten la superficie mucosa y se asientan cerca de la membrana basal. La mayor parte de los linfocitos intraepiteliales son un único subtipo de linfocitos T. Tras activarse, los linfocitos intraepiteliales pueden adquirir funciones citolíticas que contribuyen a la muerte de las células epiteliales a través de la apoptosis. Estas células probablemente intervienen en la inmunovigilancia frente a las células epiteliales anómalas. Como ya se ha señalado, uno de los principales mecanismos inmunitarios protectores del tracto intestinal es la síntesis y secreción de IgA. El intestino contiene más del 70% de las células corporales productoras de IgA. La IgA se produce en las células plasmáticas de la lámina propia y es secretada al intestino donde se une a los antígenos en la superficie de la mucosa. El anticuerpo IgA atraviesa la célula epitelial y llega a la luz por medio de un transportador proteínico (el componente secretor), que no solo transporta la IgA sino que la protege frente a los lisosomas intracelulares. La IgA no activa el complemento ni aumenta la opsonización celular o la destrucción de microorganismos infecciosos o antígenos, lo que contrasta claramente con la función de otras inmunoglobulinas. La IgA secretora inhibe la adherencia de las bacterias a las células epiteliales e impide su colonización y multiplicación. Además, la IgA secretora neutraliza las toxinas bacterianas y la actividad vírica y bloquea la absorción intestinal de antígenos. Estudios recientes demostraron una relación simbiótica entre el microbioma intestinal y el crecimiento y la función intestinales. La mucosa intestinal de ratones sin gérmenes presenta una disminución

de la proliferación epitelial y una reducción de la producción de mucina y mediadores inmunológicos que dan lugar a un adelgazamiento de la mucosa con un descenso de la protección y reparación tisular. Además, los metabolitos microbianos de los anaerobios generan gran parte del butirato luminal, que es una fuente energética para las células del colon, y el lactato luminal, que promueve la proliferación y diferenciación de las células madre del intestino delgado. Básicamente, se produce una «interferencia» molecular funcional entre las células epiteliales intestinales y el microbioma intestinal. La alteración de esta interferencia puede provocar cambios adversos en el microbioma, un proceso llamado «disbiosis». En ciertas enfermedades intestinales, como la enfermedad inflamatoria intestinal, se ha hallado una disbiosis microbiana intestinal.5 Los estudios actuales que se centran en la importancia del epitelio intestinal y la interferencia en el microbioma conducirán a un mejor conocimiento de muchas enfermedades del intestino delgado y son la fuente de muchos trabajos de investigación en marcha.

OBSTRUCCIÓN La descripción de los pacientes que acuden con una obstrucción del intestino delgado se remonta al siglo III o IV a. C., en el que Praxágoras creó una fístula enterocutánea para aliviar una obstrucción intestinal. A pesar del éxito del tratamiento quirúrgico, la práctica común hasta finales del siglo XIX era el tratamiento conservador mediante una reducción de las hernias, laxantes, ingestión de metales pesados (p. ej., plomo o mercurio) y sanguijuelas para extirpar las sustancias tóxicas de la sangre; a finales del siglo XIX, los antisépticos y las técnicas quirúrgicas asépticas hicieron más segura y aceptable la cirugía. El mejor conocimiento del proceso fisiopatológico de la obstrucción intestinal, los avances quirúrgicos, los antibióticos, la descompresión del conducto intestinal y la reanimación con líquidos isotónicos han reducido sustancialmente la mortalidad por obstrucción intestinal mecánica. Sin embargo, los pacientes con una obstrucción intestinal siguen manifestando algunos de los problemas más complejos y molestos que afrontan los cirujanos a la hora de establecer el diagnóstico preciso, el momento idóneo del tratamiento y la modalidad adecuada de este. En definitiva, la decisión clínica sobre el tratamiento de estos pacientes requiere una historia clínica y estudio meticulosos, así como de un mayor conocimiento de las posibles complicaciones.

Etiología Las obstrucciones del intestino delgado continúan siendo una causa importante de morbimortalidad en EE. UU. La causa más frecuente de obstrucción intestinal en los países occidentales es el síndrome adherencial.6 Existen otras muchas causas de obstrucción del intestino delgado (fig. 50.10), pero, como grupo, se pueden dividir de manera eficaz en tres categorías principales: 1. Obstrucción por causas extraluminales (p. ej. adherencias, hernias, carcinomas y abscesos). 2. Obstrucción intrínseca de la pared intestinal (p. ej., tumores primarios). 3. Obstrucción intraluminal (p. ej., cálculos biliares, enterolitos, cuerpos extraños y bezoares). Las adherencias, sobre todo tras la cirugía de la pelvis (p. ej., intervenciones ginecológicas, apendicectomía y resección de colon y recto), son responsables de más del 60% de todas las obstrucciones intestinales en EE. UU. Este predominio de las intervenciones hipogástricas, que producen adherencias y luego obstrucción, se ha atribuido a que el intestino pélvico se mueve más mientras que el del tramo alto del abdomen se encuentra más sujeto (cuadro 50.1). Los tumores malignos responden del 20% de las obstrucciones del intestino delgado. La mayoría de estos tumores son lesiones

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FIGURA 50.9  Barrera mucosa del intestino. El antígeno entra en contacto con las células con micropliegues (M) especializadas que cubren las placas de Peyer; estas células procesan y presentan el antígeno al sistema inmunitario. Cuando el material antigénico estimula los linfocitos B, estos se convierten en células productoras de anticuerpos que segregan diferentes tipos de inmunoglobulinas (Ig), la más importante de las cuales es la IgA. (Adaptado de Duerr RH, Shanahan F. Food allergy. In: Targan SR, Shanahan F, eds. Immunology and Immunopathology of the Liver and Gastrointestinal Tract. New York: Igaku-Shoin; 1990:510; ilustración por cortesía de Matt Hazzard, University of Kentucky Medical Center, Lexington, KY.)

FIGURA 50.10  Causas frecuentes de obstrucción del intestino delgado en los países industrializados.

metastásicas que obstruyen el intestino como consecuencia de implantes peritoneales propagados a partir de un tumor primario intraabdominal, por ejemplo, de ovario, páncreas, estómago o colon. Menos veces, las células malignas de zonas remotas, como la mama, el pulmón o un melanoma, metastatizan por vía hematógena y ocasionan

implantes peritoneales que inducen la obstrucción. Los grandes tumores intraabdominales también pueden obstruir el intestino delgado por una compresión extrínseca de la luz. Los cánceres primarios de colon (sobre todo los que nacen en el ciego y el colon ascendente) se pueden manifestar por una obstrucción del intestino delgado. Los tumores primarios del intestino delgado pueden causar obstrucción, pero son muy raros. Las hernias (normalmente, hernias ventrales o inguinales) representan la tercera causa de obstrucción intestinal y dan cuenta de casi el 10% de los casos. Las hernias internas, relacionadas casi siempre con una intervención quirúrgica abdominal previa, también son motivo de obstrucción del intestino delgado. Las hernias menos conocidas también pueden producir obstrucción como las hernias crurales, obturadoras, lumbares y ciáticas. La enfermedad de Crohn representa la cuarta causa de obstrucción del intestino delgado y da cuenta de casi el 5% de todos los casos. La obstrucción obedece a la inflamación y edema agudos que a veces remiten con el tratamiento conservador. Los pacientes con enfermedad de Crohn prolongada pueden manifestar estenosis que obligan a la resección y reanastomosis o a la estenoplastia (plastia de la estenosis).

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CUADRO 50.1  Causas de la obstrucción mecánica del intestino delgado en adultos Lesiones extrínsecas a la pared abdominal Adherencias (casi siempre postoperatorias). Hernias: • Externas (p. ej., inguinal, crural, umbilical o ventral). • Internas (p. ej., malformaciones congénitas del tipo de hernias paraduodenales, orificio de Winslow y diafragmáticas o postoperatorias secundarias a defectos mesentéricos). Neoplásicas: • Carcinomatosis. • Neoplasias extraintestinales. Absceso intraabdominal. Lesiones intrínsecas de la pared intestinal Congénitas Malrotación. Duplicaciones, quistes. Inflamatorias Enfermedad de Crohn. Infecciones: • Tuberculosis. • Actinomicosis. • Diverticulitis. Neoplásicas Neoplasias primarias. Neoplasias metastásicas. Traumáticas Hematomas. Estenosis isquémica. Otras Invaginación. Endometriosis. Enteropatía/estenosis por radioterapia. Obstrucción intraluminal/obturadora Cálculos biliares. Enterolito. Bezoar. Cuerpo extraño. Adaptado de Tito WA, Sarr MG. Intestinal obstruction. In: Zuidema GD, ed. Surgery of the Alimentary Tract. Philadelphia: WB Saunders; 1996:375–416.

Una causa importante de obstrucción del intestino delgado, que no suele sopesarse de manera sistemática, es el absceso intraabdominal, generalmente por rotura del apéndice, un divertículo o la dehiscencia de una anastomosis intestinal. La obstrucción puede obedecer a un íleo local del intestino delgado, adyacente al absceso. Además, el intestino delgado puede formar parte de la pared de la cavidad abscesificada y obstruirse por acodamiento del intestino en ese punto. Las demás causas de obstrucción intestinal constituyen del 2 al 3% de todos los casos, pero deben incluirse en el diagnóstico diferencial. Estas comprenden la invaginación del intestino que, en el caso de los adultos, suele obedecer a un punto patológico de avance, como un pólipo o un tumor (fig. 50.11); cálculos biliares que ingresan en la luz intestinal a través de una fístula colecistoentérica y producen obstrucción; enterolitos originales a partir de divertículos yeyunales; cuerpos extraños, y fitobezoares.

FIGURA 50.11  Invaginación yeyunoyeyunal en un paciente adulto. (Por cortesía del Dr. Steven Williams, Nampa, ID.)

Fisiopatología En las primeras fases de la obstrucción, la motilidad intestinal y la actividad contráctil aumentan tratando de impulsar el contenido luminal más allá del lugar de la obstrucción. Este hiperperistaltismo de las primeras fases de la obstrucción intestinal está presente por encima y por debajo del lugar de obstrucción, este proceso puede explicar la diarrea que puede acompañar a la obstrucción intestinal parcial o aun completa de la primera fase. Más adelante, el intestino se fatiga y se dilata y las contracciones van tornándose menos frecuentes e intensas. Según se dilata el intestino se van acumulando agua y electrólitos dentro de su luz y de la propia pared. Esta pérdida masiva de líquidos en un tercer espacio explica la deshidratación y la hipovolemia. Los efectos metabólicos de las pérdidas dependen del asiento de la obstrucción y de su evolución. En una obstrucción proximal, la deshidratación puede acompañarse de hipocloremia, hipopotasemia y acidosis metabólica, junto con vómitos acentuados. La obstrucción distal del intestino delgado determina la acumulación de grandes cantidades de líquido; sin embargo, las anomalías de los electrólitos séricos son bastante menos llamativas. La deshidratación puede acompañarse de oliguria, azoemia y hemoconcentración. En raras ocasiones, se puede producir hipotensión y shock. Otras secuelas de la obstrucción intestinal comprenden el aumento de la presión intraabdominal, la disminución del retorno venoso y la elevación del diafragma, que dificulta la ventilación pulmonar. Todos estos factores contribuyen a empeorar los efectos de la hipovolemia. A medida que se incrementa la presión intraluminal en el intestino, disminuye el flujo sanguíneo por la mucosa. Esta alteración se observa fundamentalmente entre pacientes con una obstrucción de «asa cerrada», pues las presiones intraluminales alcanzan valores más altos. La obstrucción con asa cerrada, habitualmente producida por la torsión del intestino, puede progresar hasta la obstrucción e isquemia arterial e incluso ocasionar perforación intestinal y peritonitis. En ausencia de obstrucción intestinal, el yeyuno y la porción proximal del íleon tienen solo de 103 a 105 unidades formadoras de colonias por mililitro (UFC/ml) de bacterias. Sin embargo, si hay obstrucción, la flora del intestino delgado cambia de forma espectacular, tanto de tipo (generalmente, Escherichia coli, Streptococcus faecalis y Klebsiella) como de cantidad; los gérmenes alcanzan concentraciones de 109-1010 UFC/ml. Ha quedado demostrado en diversos estudios que el número de bacterias nativas que se trasladan a los ganglios linfáticos mesentéricos, e incluso a los órganos generales, aumenta.

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50  Intestino delgado La translocación bacteriana amplifica la respuesta inflamatoria local intestinal, y genera filtración intestinal y ulterior incremento de la inflamación sistémica. Esta cascada inflamatoria puede ocasionar sepsis sistémica e insuficiencia multiorgánica si no se identifica y se trata.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico La principal dificultad en el diagnóstico de una obstrucción intestinal es la localización de la incarceración o estrangulación intestinal. Aunque una anamnesis y una exploración física exhaustivas son importantes, no son sensibles ni específicas para el diagnóstico de isquemia. 6 En algunos pacientes, todo lo que se necesita para realizar el diagnóstico y diseñar un plan de tratamiento son una anamnesis y una exploración física meticulosas, complementadas con radiografías simples de abdomen. Pruebas radiológicas más sofisticadas, como una tomografía computarizada (TC) del abdomen, constituyen valiosas herramientas en la detección de complicaciones y sus posibles causas.

Anamnesis Los síntomas cardinales de la obstrucción intestinal comprenden dolor abdominal cólico, náuseas, vómitos, distensión abdominal y estreñimiento. Estos síntomas varían según el lugar y el tiempo de obstrucción. El dolor abdominal espasmódico característico de la obstrucción intestinal se da en intervalos paroxísticos de 4-5 min y es menos común con la obstrucción distal. Las náuseas y los vómitos ocurren más con las obstrucciones altas y pueden representar los únicos síntomas de los pacientes con una obstrucción de la salida gástrica o intestinal alta. Toda obstrucción distal se asocia con menos vómitos; el síntoma de presentación más llamativo es el dolor abdominal espasmódico. A medida que avanza la obstrucción, aparece una distensión del abdomen, con dilatación progresiva del intestino proximal. El estreñimiento sucede tardíamente; conviene recordar que los pacientes, sobre todo en las primeras etapas de la obstrucción intestinal, pueden referir antecedentes de diarrea secundaria al hiperperistaltismo. Así pues, el mensaje más importante es que no cabe excluir una obstrucción intestinal completa si el paciente refiere antecedentes inmediatos de diarrea. Las características del vómito también son importantes en la anamnesis. Conforme se complica la obstrucción con el sobrecrecimiento bacteriano, el vómito tiende a ser más fecaloideo, lo que revela una obstrucción intestinal tardía y establecida.

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Exploración física El paciente con una obstrucción intestinal puede acudir con taquicardia e hipotensión, secundarios a deshidratación intensa. La fiebre hace pensar en una estrangulación. La exploración del abdomen revela una distensión, cuyo grado depende del plano de obstrucción. Hay que registrar las cicatrices previas de laparotomía. En las primeras fases de la obstrucción intestinal pueden observarse ondas peristálticas, sobre todo entre los pacientes delgados, y en la auscultación del abdomen se encuentra a veces hiperperistaltismo, con ruidos audibles (es decir, borborigmo). En las fases finales, los ruidos intestinales son mínimos o nulos. Puede haber un dolor abdominal discreto con la palpación, asociado con una masa o no; sin embargo, un dolor localizado durante la palpación, el rebote y la defensa muscular indican una peritonitis y una posible estrangulación. Hay que efectuar una exploración cuidadosa para descartar hernias incarceradas en la ingle, triángulo femoral o agujero obturador. Hay que realizar siempre el tacto rectal para descartar una obstrucción colónica distal por masas intraluminales y sirve para examinar la sangre oculta en las heces que puede denotar una neoplasia maligna, invaginación o infarto.

Estudios de laboratorio y de imagen Con una elevada sospecha de obstrucción intestinal después de una anamnesis y una exploración física completas, son necesarios más

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CUADRO 50.2  Signos de obstrucción de intestino delgado en la radiografía simple de abdomen Decúbito supino o prono Intestino delgado dilatado lleno de aire o líquido > 3 cm. Estómago dilatado. Intestino delgado dilatado desproporcionadamente con respecto al colon. Signo de estiramiento. Ausencia de aire rectal. Abdomen sin aire. Signo de seudotumor. Bipedestación o decúbito lateral izquierdo Múltiples niveles hidroaéreos. Niveles hidroaéreos mayores de 2,5 cm. Niveles hidroaéreos en la misma asa de intestino delgado de longitudes desiguales. Signo del rosario de cuentas. Adaptado de Paulson EK, Thompson WM. Review of smallbowel obstruction: the diagnosis and when to worry. Radiology. 2015;275:332–342.

estudios para confirmar el diagnóstico. Las pruebas analíticas habitualmente no resultan útiles en el diagnóstico real de pacientes con una obstrucción del intestino delgado, pero son sumamente importantes para evaluar el grado de deshidratación. Los pacientes con una obstrucción intestinal deberían ser sometidos de manera sistemática a mediciones analíticas de las concentraciones séricas de sodio, cloruro, potasio, bicarbonato y creatinina. Para evaluar la suficiencia de la rehidratación se debería realizar una determinación seriada de las concentraciones de electrólitos séricos. La deshidratación puede provocar una hemoconcentración, como lo indica un valor del hematocrito elevado. Esta cifra debería ser controlada porque la rehidratación da lugar a una disminución del hematocrito y algunos pacientes (p. ej., aquellos con neoplasias malignas intestinales) pueden necesitar transfusiones de sangre antes de la cirugía. Además, se debería evaluar la cifra de leucocitos. Se puede encontrar una leucocitosis en pacientes con estrangulamiento; sin embargo, una cifra elevada de leucocitos no necesariamente indica una estrangulación. Por el contrario, la ausencia de leucocitosis no elimina la posibilidad de estrangulamiento. Las concentraciones elevadas de ácido láctico hacen pensar en una isquemia o necrosis intestinal. Las pruebas radiológicas pueden resultar muy útiles en el diagnóstico de una obstrucción del intestino delgado. La exactitud diagnóstica de la radiografía simple de abdomen en la obstrucción del intestino delgado se aproxima al 86%; en el resto de los casos se obtiene un diagnóstico equívoco o inespecífico. Los signos característicos en la radiografía en decúbito consisten en una dilatación de las asas del intestino delgado sin signos de distensión del colon (cuadro 50.2). En las radiografías en bipedestación se observan múltiples niveles hidroaéreos, en la mayoría de los casos con un patrón escalonado (fig. 50.12). La escasez de aire en decúbito supino y pequeñas bolsas de aire que aparecen como un rosario de cuentas cuando está en bipedestación son más preocupantes para una obstrucción grave o de asa cerrada. En la radiografía simple de abdomen (fig. 50.13A) también puede encontrarse la causa de la obstrucción (p. ej., cuerpos extraños o cálculos biliares [fig. 50.13B]). Cuando el diagnóstico resulta incierto o no puede diferenciarse una obstrucción parcial de otra completa, se requieren estudios de imagen complementarios. Ante casos más complejos, con un diagnóstico no demasiado sencillo, la TC abdominal puede ser útil y se suele realizar. La TC ofrece mucha sensibilidad y especificidad (95% para ambas) para el

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X Abdomen

FIGURA 50.12  Radiografía simple de abdomen de un paciente con obstrucción completa del intestino delgado. (A) En la proyección en decúbito supino se observan asas dilatadas del intestino delgado dispuestas ordenadamente, sin ningún signo de gas en el colon. (B) En la radiografía en bipedestación se aprecian múltiples niveles hidroaéreos, de pequeñas dimensiones, dispuestos de forma escalonada. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

FIGURA 50.13  El paciente presenta un íleo biliar. (A) Radiografía simple de abdomen que muestra una obstrucción completa del intestino delgado causada por un cálculo biliar radiopaco (flecha) que tapona el íleon distal. (B) Gran cálculo biliar responsable de la obstrucción observada en la correspondiente radiografía simple abdominal. (Por cortesía de la Dr. Kristin Long, University of Kentucky Medical Center, Lexington, KY.)

diagnóstico de la obstrucción completa de alto grado del intestino delgado, así como para señalar la localización y la causa de la obstrucción. No obstante, la TC resulta menos sensible en las obstrucciones parciales del intestino delgado. Una dilatación de un asa intestinal de más de 2,5 cm es muy preocupante por la obstrucción grave del intestino delgado. Además, la TC resulta útil para localizar una zona de transición en aproximadamente el 93% de los casos. La TC también

es útil para descubrir una causa extrínseca de obstrucción intestinal (p. ej., tumores abdominales, enfermedad inflamatoria o absceso; fig. 50.14). La TC también facilita el reconocimiento de la estrangulación intestinal, más habitual en presencia de hernia. Por desgracia, los signos de estrangulación en la TC se corresponden con los de isquemia irreversible y necrosis. Cabe destacar que el tratamiento de urgencia del paciente grave con obstrucción intestinal identificada

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50  Intestino delgado

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FIGURA 50.14  Absceso intraabdominal que causa obstrucción del intestino delgado. Tomografía computarizada de abdomen de un paciente con una obstrucción mecánica del intestino secundaria a un absceso en la fosa ilíaca derecha (flecha). Se observan múltiples asas del intestino delgado dilatadas y llenas de líquido. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

mediante anamnesis detallada y exploración física no debe retrasarse para realizar innecesarios y costosos estudios radiológicos. Los estudios baritados, es decir, la enteroclisis, se han utilizado en algunos pacientes con posible obstrucción. Esta técnica consiste en infusión continua de 500 a 1.000 ml de una suspensión de sulfato de bario diluido y metilcelulosa en el intestino a través de una sonda duodenal. A continuación, la suspensión se visualiza de forma continua mediante radioscopia o radiografías tomadas a intervalos frecuentes. Se trata de una técnica de doble contraste que permite obtener imágenes detalladas de todo el intestino delgado. Se ha recomendado la enteroclisis como una prueba para ayudar a establecer el diagnóstico de obstrucción del intestino delgado de bajo grado e intermitente. Además, los estudios baritados revelan exactamente el lugar de la obstrucción, así como la causa en algunos casos (fig. 50.15). Los mayores inconvenientes de la enteroclisis son la necesidad de intubación nasoentérica, el tránsito lento del material de contraste por el intestino delgado hipotónico lleno de líquido y la gran experiencia que requiere el radiólogo encargado de la prueba. Se ha demostrado que las ecografías pueden ser útiles ante una paciente embarazada con riesgo de exposición radiactiva. Se ha procedido a la resonancia magnética (RM) en casos de obstrucción, pero su rendimiento diagnóstico no mejora el de la TC. En resumen, las radiografías simples de abdomen suelen revelar el diagnóstico de la obstrucción intestinal en hasta el 86% de las ocasiones, si bien del 20 al 30% de los casos precisa un estudio más amplio (probablemente mediante TC o contraste baritado). El examen por TC está particularmente indicado en los casos de neoplasia maligna del abdomen, después de la cirugía o cuando el paciente no refiere antecedentes de cirugía abdominal y acude con síntomas de obstrucción intestinal. Los estudios baritados pueden ser útiles en el caso de los pacientes que tienen antecedentes de obstrucción recurrente y obstrucción mecánica de bajo grado, debido a que definen de una manera precisa el segmento obstruido y el grado de oclusión.

Obstrucción simple o con estrangulación En la mayoría de los pacientes las obstrucciones del intestino delgado son simples y consisten en un taponamiento mecánico del flujo del contenido luminal sin que se altere la viabilidad de la pared intestinal.

FIGURA 50.15  Estudio baritado de un caso de invaginación yeyunoyeyunal. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

En cambio, la obstrucción con estrangulación, casi siempre de asa cerrada, afecta a la vascularización de un segmento intestinal que puede seguirse de infarto. La obstrucción con estrangulación se acompaña de mayores morbilidad y mortalidad y por eso es muy importante diagnosticar la estrangulación precoz y separarla de una obstrucción intestinal simple. Se han descrito los signos clásicos de la estrangulación, consistentes en taquicardia, fiebre, leucocitosis y un dolor abdominal constante, no espasmódico. Sin embargo, en algunos estudios se ha comprobado de manera convincente que ningún parámetro clínico ni de laboratorio identifica o excluye con exactitud la presencia de estrangulación. Ello refuerza la máxima de que la anamnesis y la exploración física son esenciales para un diagnóstico exacto y puntual. Se producen obstrucciones de asa cerrada cuando ambos extremos de un segmento del intestino están obstruidos ya sea por una brida o bien por una hernia interna, lo que puede provocar una isquemia y necrosis. La isquemia puede empeorar cuando esta asa se torsiona y crea un vólvulo. La TC resulta útil para detectar signos de obstrucción de asa cerrada (asa en U o signo del grano de café con estrechamiento de ambos extremos del intestino) y vólvulo (remolino mesentérico). Además, las TC también muestran signos de isquemia como engrosamiento de la pared intestinal (> 3 mm), edema mesentérico, atrapamiento de líquido entre las asas, disminución del realce de la pared intestinal, neumatosis intestinal y aire mesentérico o portovenoso.6 Se han propuesto análisis séricos como la lactato deshidrogenasa, la amilasa, la fosfatasa alcalina y el amoníaco, sin ningún beneficio real. En los primeros informes se ha observado cierto éxito del análisis del d-lactato en el suero, la isoenzima creatina cinasa (sobre todo, la isoenzima BB) o la proteína fijadora de los ácidos grasos intestinales, a la hora de discriminar la estrangulación; sin embargo, estos estudios fueron finalmente abandonados, al no reportar beneficios diagnósticos significativos. Por último, se han descrito análisis incruentos de la isquemia mesentérica

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X Abdomen

basados en un magnetómetro superconductor de interferencia cuántica (SQUID) que detecta la isquemia mesentérica. La isquemia intestinal comporta cambios del ritmo eléctrico elemental del intestino delgado. Esta técnica está todavía en fase experimental y no se ha generalizado su uso en la práctica clínica. Conviene recordar, una vez más, que la isquemia y la estrangulación intestinales no se pueden diagnosticar ni descartar de una manera fiable a través de ningún parámetro clínico, combinación de parámetros o técnicas conocidas de laboratorio o imagen en el momento actual.

requieren una intervención quirúrgica más temprana. A pesar de que el tratamiento conservador inicial pueda ensayarse en la mayoría de las obstrucciones parciales del intestino delgado, el deterioro clínico del paciente o la distensión progresiva del intestino delgado en la radiografía de abdomen durante la descompresión con sonda obligan a la cirugía inmediata. La decisión de continuar el tratamiento conservador de un paciente con una presunta obstrucción intestinal se basa en el juicio clínico y exige una vigilancia constante para comprobar que no ha variado la evolución clínica.

Tratamiento

Sobrecarga de contraste

Los pacientes con síntomas de obstrucción intestinal suelen acudir al servicio de urgencias para su evaluación y, a menudo, requieren una consulta a cirugía. Los pacientes en los que se detecta una obstrucción del intestino delgado deberían ser tratados fundamentalmente por un servicio de cirugía. Un amplio estudio poblacional demostró una estancia hospitalaria notablemente más corta y un menor coste, tasa de reingreso y tasa de mortalidad cuando la obstrucción intestinal adherencial fue tratada por un servicio de cirugía en comparación con un servicio de medicina.7

El uso de una sobrecarga de contraste hidrosoluble en obstrucciones menos intensas (es decir, aquellas que no se han resuelto con el tratamiento de aspiración nasogástrica después de 48 h) se ha convertido en una práctica más habitual. La sobrecarga precisa 100 ml de contraste hidrosoluble administrados a través de la sonda nasogástrica y radiografías de seguimiento obtenidas después de 8 y 24 h. Si el material de contraste aún no ha pasado al colon tras 24 h, el tratamiento conservador probablemente fracasará y es probable que sea necesaria una intervención quirúrgica.6

Reposición de líquidos y antibióticos

Tratamiento quirúrgico

Generalmente, los pacientes con obstrucción intestinal se encuentran deshidratados con disminución del sodio, cloruro y potasio y precisan una reposición intravenosa (i.v.) intensiva con una solución salina isotónica del tipo de la solución de Ringer con lactato. La diuresis se supervisa colocando una sonda de Foley. Una vez que el paciente presente una diuresis adecuada, se agregará, si es preciso, cloruro potásico a la infusión. Para evaluar la idoneidad de la restitución de los líquidos se precisan mediciones electrolíticas seriadas, así como del hematocrito y del recuento leucocítico. Algunos cirujanos administran antibióticos de amplio espectro de forma profiláctica por los datos ya descritos de la translocación bacteriana, que sucede incluso en las obstrucciones mecánicas simples; no obstante, no hay evidencias sustanciales que avalen el uso de tratamiento antimicrobiano en pacientes sin aspecto tóxico o sin sospecha de proliferación bacteriana en el intestino delgado. Si el paciente requiere cirugía, los antibióticos se deberían administrar solo preoperatoriamente.

Como el tratamiento de la obstrucción intestinal se ha desplazado más hacia una asistencia conservadora con descompresión con sonda nasogástrica y rehidratación, la intervención quirúrgica se reserva para aquellos pacientes en los que fracasa el tratamiento conservador y presentan signos y síntomas de afectación vascular, estrangulación o perforación. 6 Algunos cirujanos han propuesto un abordaje conservador para pacientes seleccionados con obstrucción completa del intestino delgado y mantienen que la descompresión gastrointestinal prolongada es segura en estos pacientes, siempre que no se observe fiebre, taquicardia, dolor a la palpación o leucocitosis. No obstante, se deben sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento conservador en el caso de pasar por alto una obstrucción estrangulada subyacente. Los estudios retrospectivos comunican que un retraso de 12 a 24 h es seguro, pero que la incidencia de estrangulamiento y otras complicaciones aumenta considerablemente después de este período. La naturaleza del problema determina el abordaje del paciente con obstrucción. Los pacientes con una obstrucción intestinal secundaria a una brida adherida son tratados mediante disolución de la adherencia correspondiente. Hay que procurar manipular el intestino con suavidad para reducir el traumatismo de la serosa y evitar una disección innecesaria, así como enterotomías no previstas. Las hernias incarceradas se controlan mediante la reducción manual del segmento herniado del intestino y el cierre del defecto. El tratamiento de los pacientes con obstrucción y antecedentes de tumores malignos resulta especialmente difícil. El tratamiento conservador del paciente terminal con metástasis extendidas suele ser el más indicado, cuando da resultado; sin embargo, solo un porcentaje reducido de pacientes con obstrucción completa responde a las medidas conservadoras. En estas circunstancias, la mejor solución puede consistir en una derivación intestinal de la lesión obstruida por cualquier medio, en lugar de una operación larga y complicada que puede entrañar la resección intestinal. Una obstrucción secundaria a la enfermedad de Crohn suele remitir con el tratamiento conservador cuando la obstrucción es aguda. Si la causa de la obstrucción es una estenosis fibrótica crónica, entonces puede requerirse una resección del intestino o una plastia de la estenosis. Los pacientes con un absceso intraabdominal se manifiestan, en ocasiones, de la misma manera que aquellos con una obstrucción mecánica. La TC ayuda, en particular, a diagnosticar la causa de la obstrucción de estos pacientes. Para aliviar la obstrucción puede bastar con el drenaje percutáneo del absceso, aunque la laparotomía y el lavado

Descompresión con sonda Aparte de la restitución i.v. de líquidos, la aspiración nasogástrica supone otro complemento valioso del tratamiento de apoyo a los pacientes con obstrucción intestinal. La aspiración con sonda nasogástrica vacía el estómago y reduce el peligro de aspiración pulmonar del vómito, además de minimizar la distensión intestinal progresiva por el aire deglutido. La descompresión nasogástrica en caso de obstrucción del intestino delgado se considera aún una pauta de atención estandarizada. Algunos grupos defienden la utilización de sondas intestinales largas (p. ej., sondas de Cantor o de Baker). Sin embargo, en ensayos prospectivos y aleatorizados no se han descrito diferencias significativas en la descompresión, el resultado del tratamiento conservador ni la incidencia de morbilidad después de realizar una intervención quirúrgica, en comparación con la utilización de las sondas nasogástricas. Es más, el empleo de estas sondas largas se ha acompañado, en algunas series, de una prolongación significativa de la estancia hospitalaria, el período de íleo postoperatorio y las complicaciones postoperatorias. Por este motivo, no parece que las sondas intestinales largas proporcionen ventaja preoperatoria alguna sobre las sondas nasogástricas. Los pacientes con una obstrucción intestinal parcial pueden recibir un tratamiento conservador basado en la reanimación y descompresión con sonda únicamente. Hasta el 85% de los pacientes con una obstrucción parcial experimenta una remisión de los síntomas y recibe el alta sin necesidad de cirugía. La enteroclisis ayuda a establecer el grado de obstrucción; las obstrucciones parciales de mayor grado

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50  Intestino delgado abdominal pueden ser necesarios para abscesos grandes y consolidados. El drenaje laparoscópico es otra posible opción en casos no adecuados para drenaje percutáneo guiado por imagen o en pacientes que no toleran la laparotomía; este procedimiento se asocia a morbilidad reducida y también es útil para acumulaciones multiloculadas, y permite el lavado simultáneo de la cavidad peritoneal. La enteropatía por radiación, una complicación de la radioterapia en las neoplasias malignas de la pelvis, puede inducir una obstrucción intestinal. La mayoría de los casos se corrige de forma conservadora mediante descompresión con sonda y posiblemente corticoesteroides, en particular durante la fase aguda. En la fase crónica, el tratamiento conservador casi nunca surte efecto y se precisa laparotomía, con posible resección del intestino radiado o derivación de la zona afectada. En el momento de la exploración puede resultar difícil conocer la viabilidad del intestino después de solucionar la estrangulación. Si se duda de la viabilidad intestinal, hay que liberar completamente el segmento intestinal y colocarlo sobre una compresa caliente, humedecida con suero salino durante 15 a 20 min; pasado este plazo, se vuelve a examinar. Si el segmento recobra el color normal y muestra peristaltismo, no hay problemas en conservar esa porción intestinal. En un estudio prospectivo y controlado, se comparó la utilidad del juicio clínico frente al uso de una sonda Doppler o la administración de fluoresceína en la discriminación intraoperatoria de la viabilidad y se halló que la sonda Doppler añadía muy poco al juicio clínico convencional del cirujano. En los casos limítrofes más complejos, la fluorescencia de la fluoresceína puede suplementar el juicio clínico. La angiografía del infrarrojo cercano intraoperatoria para determinar la presencia de intestino isquémico ha arrojado resultados prometedores, aunque es poco empleada. Otra manera de examinar la viabilidad intestinal consiste en una segunda laparotomía, de 18 a 24 h después de la primera. Esta decisión debe tomarse en el momento de la primera operación. La segunda laparotomía está claramente indicada cuando el estado clínico de un paciente se deteriora después de la operación inicial. Múltiples estudios han evaluado la eficacia del tratamiento laparoscópico de la obstrucción aguda del intestino delgado. El tratamiento laparoscópico de la obstrucción del intestino delgado parece ser eficaz y conlleva una menor morbimortalidad, una estancia hospitalaria más corta, un tiempo quirúrgico más corto, una tasa de reintervención más baja y una reducción de las complicaciones generales en un grupo selecto de pacientes.8 El perfil del paciente adecuado para plantear el tratamiento laparoscópico serían aquellos con las siguientes manifestaciones clínicas: distensión abdominal leve, obstrucción proximal o parcial; obstrucción prevista de una sola brida y aquellos con bajo riesgo de estrangulamiento o perforación. En concreto, el tratamiento laparoscópico resultó especialmente beneficioso en aquellos pacientes que se habían sometido a menos de tres intervenciones anteriores, fueron atendidos poco tiempo después del comienzo de sus síntomas, y cuya obstrucción se debía probablemente a la presencia de bandas adherentes. En la actualidad, el tratamiento laparoscópico no se aplica a los enfermos con una obstrucción avanzada, completa o distal del intestino delgado. De forma análoga, los pacientes con adherencias empastadas o carcinomatosis o que continúan con una distensión tras la intubación nasogástrica requieren tratamiento mediante laparotomía convencional. Por tanto, el papel de la cirugía laparoscópica en la obstrucción del intestino delgado depende del razonamiento clínico y del tratamiento individualizado.8

Tratamiento de problemas concretos Obstrucción intestinal recurrente Todos los cirujanos recuerdan con facilidad casos complicados de múltiples operaciones abdominales previas y un abdomen congelado

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que presentan una nueva obstrucción intestinal. En general, merece la pena empezar con las medidas conservadoras, de ordinario inocuas. Si el paciente no responde al tratamiento conservador, hay que reintervenirle, casi siempre con una operación larga y ardua, donde hay que prestar mucha atención para evitar las enterotomías o lesiones de órganos adyacentes. Se han ensayado diversas técnicas quirúrgicas y fármacos con estos pacientes difíciles para evitar las adherencias y obstrucciones recidivantes. Se han descrito técnicas de plicatura externa en la que el intestino delgado o su mesenterio se suturan formando grandes bucles, con una curvatura suave. Las complicaciones más comunes consisten en la aparición de fístulas, dehiscencia macroscópica, peritonitis y muerte. Por las complicaciones frecuentes y por la tasa tan reducida de respuestas, estas interacciones prácticamente se han abandonado. En algunas series se han descrito respuestas moderadas con técnicas de fijación interna o colocación de prótesis expansibles empleando una sonda intestinal larga, insertada a través de la nariz, una gastrostomía o incluso una yeyunostomía y dejándola durante 2 semanas o más. Las complicaciones asociadas con estas sondas comprenden el drenaje prolongado del contenido intestinal a partir del lugar de inserción de la sonda, la invaginación y la dificultad para retirar el tubo que, en ocasiones, obliga a una nueva exploración quirúrgica. Los fármacos, del tipo de los corticoesteroides y otros antiinflamatorios, los preparados citotóxicos y los antihistamínicos, se han utilizado con resultados limitados. El uso de anticoagulantes, como la heparina, las soluciones de dextrano, el dicumarol y el citrato sódico, modifica el grado de formación de adherencias pero sus efectos secundarios exceden con mucho su eficacia. La instilación intraperitoneal de diversas proteinasas (p. ej., tripsina, papaína y pepsina), que ocasiona la digestión enzimática de la matriz proteínica extracelular, no ha dado resultado. La hialuronidasa posee un valor cuestionable y se han descrito resultados contradictorios con sustancias fibrinolíticas, como la estreptocinasa, la urocinasa y los venenos fibrinolíticos de las serpientes. En un estudio prospectivo y multicéntrico se señaló que la utilización de una membrana biorreabsorbible de hialuronato, reducía la incidencia y la intensidad con que se forman las adherencias postoperatorias. Un estudio encontró que la colocación de esta membrana redujo la gravedad, pero no la incidencia de adherencias postoperatorias, y otro estudio halló que un abordaje multiplano obtiene la máxima eficacia.9 Son necesarios estudios aleatorizados, prospectivos, a más largo plazo para poder determinar completamente la eficacia de este material a la hora de evitar la formación de adherencias y, en última instancia, prevenir posibles obstrucciones intestinales. Hasta la fecha, los métodos más eficaces para limitar el número de adherencias comprenden una buena técnica quirúrgica, con una manipulación aislada del intestino para reducir la lesión de la serosa; la evitación de la disección innecesaria; la exclusión de material extraño de la cavidad peritoneal (el uso de material absorbible de sutura, cuando procede; la evitación del abuso de las esponjas de gasa, y la eliminación de la unión de los guantes), una irrigación adecuada y la eliminación de los detritos infecciosos e isquémicos así como la preservación y uso del epiplón alrededor del sitio quirúrgico o de la pelvis denudada.

Obstrucción postoperatoria aguda La obstrucción del intestino delgado que ocurre en el período postoperatorio inmediato plantea dificultades de orden diagnóstico y terapéutico. El diagnóstico suele complicarse porque los síntomas principales de dolor abdominal y náuseas o vómitos se atribuyen a un íleo postoperatorio. Las carencias electrolíticas, en particular la hipopotasemia, son causa de íleo y necesitan corrección. En general, la radiografía simple de abdomen no ayuda a separar el íleo de la obstrucción. La TC ayuda en este caso y, en concreto, la enteroclisis es bastante útil

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para saber si existe una obstrucción y, en tal caso, establecer el nivel de la misma.6 Más del 90% de las obstrucciones postoperatorias son parciales y se resolverán de forma espontánea si se las da tiempo. El tratamiento médico en forma de reposo intestinal, administración de líquidos, reposición de electrólitos y nutrición parenteral, si es necesaria, suele tener éxito. Sin embargo, el desarrollo de una obstrucción completa o de signos de estrangulación obliga a una reintervención quirúrgica. La obstrucción intestinal postoperatoria tras la intervención laparoscópica suele asociarse a un punto de obstrucción definitivo como una hernia portal o interna y debe hacernos sospechar con fuerza la necesidad de una intervención quirúrgica.

Íleo El íleo se define como la distensión intestinal y paso lento o ausente del contenido luminal, sin una obstrucción mecánica confirmada. El íleo puede obedecer a diversas causas, por ejemplo, medicamentos, alteraciones metabólicas, lesiones neurógenas o estados infecciosos (cuadro 50.3). Los fármacos que producen íleo son los anticolinérgicos, los bloqueadores vegetativos, los antihistamínicos y diversos psicótropos, como el haloperidol, y los antidepresivos tricíclicos. Una de las causas más frecuentes del íleo yatrógeno del paciente operado es el uso de opiáceos, como la morfina o la petidina. Las causas metabólicas del íleo se dan con frecuencia y consisten en hipopotasemia, hiponatremia e hipomagnesemia. Hay otras causas metabólicas, como la uremia, el coma diabético y el hipoparatiroidismo. Las causas neurógenas abarcan el íleo postoperatorio, que ocurre después de la cirugía abdominal. La lesión medular, la irritación retroperitoneal y los procedimientos ortopédicos sobre la columna vertebral o la pelvis pueden ocasionar íleo. Por último, algunas causas infecciosas se siguen de íleo; entre las más comunes se encuentran la neumonía, la peritonitis y la sepsis generalizada por un foco no abdominal. Con frecuencia, los pacientes presentan un cuadro parecido al de la obstrucción mecánica del intestino delgado. La distensión abdominal, habitualmente sin dolor cólico, constituye el signo característico más notable. Existe la posibilidad de que haya náuseas y vómitos, pero también pueden faltar. Algunos pacientes con íleo continúan emitiendo ventosidades y diarrea, lo que ayuda a separarlos de aquellos con una obstrucción mecánica del intestino delgado. Los estudios de imagen sirven para separar el íleo de la obstrucción del intestino delgado. La radiografía simple de abdomen denota una distensión del intestino delgado y también de asas del intestino grueso. Cuando existe alguna dificultad para establecer la diferencia con una obstrucción, están indicados los estudios baritados. El tratamiento del íleo es exclusivamente de soporte: descompresión nasogástrica y administración i.v. de líquidos. El tratamiento más eficaz, que corrige la enfermedad de base, puede consistir en medidas radicales

CUADRO 50.3  Causas de íleo • Después de la laparotomía. • Alteraciones metabólicas y endocrinológicas (p. ej., hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, uremia, coma diabético). • Fármacos (p. ej., opiáceos, psicótropos, anticolinérgicos). • Inflamación intraabdominal. • Hemorragia o inflamación retroperitoneales. • Isquemia intestinal. • Sepsis generalizada. Adaptado de Turnage RH, Bergen PC. Intestinal obstruction and ileus. In Feldman M, Scharschmidt FG, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia: WB Saunders; 1998: 1799–1810.

para combatir la sepsis, la corrección de las posibles anomalías metabólicas electrolíticas y la retirada de los medicamentos causantes del íleo. Se han utilizado fármacos que, en su mayor parte, resultan ineficaces. Se han ensayado fármacos que bloquean las aferencias simpáticas (p. ej., guanetidina) o estimulan la actividad parasimpática (p. ej., betanecol o neostigmina). Se ha evaluado la manipulación hormonal con la colecistocinina o la motilina, pero los resultados son inconstantes. La eritromicina ha resultado ineficaz y la cisaprida, aunque aparentemente estimule la motilidad gástrica, no parece modificar el íleo intestinal. El chicle se ha propuesto como medio sencillo y nada costoso de estimular la fase cefálica de la digestión (estimulación colinérgica vagal y liberación de hormonas digestivas) y, en consecuencia, como potencial complemento para prevenir y tratar el íleo. Un reciente ensayo aleatorizado demostró que el chicle no aporta beneficios en cuanto a recuperación de la función intestinal o el tiempo de hospitalización, e incluso ha sugerido que el íleo postoperatorio puede agravarse por el consumo de chicle con azúcar.

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS E INFECCIOSAS Enfermedad de Crohn La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica transmural del tubo digestivo cuya causa definitiva se desconoce, aunque se ha relacionado con una combinación de factores genéticos y ambientales. Puede afectar a cualquier porción del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano, pero suele localizarse en el intestino delgado y en el colon. Las manifestaciones clínicas habituales consisten en dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso. Esta enfermedad puede complicarse con obstrucción intestinal o perforación localizada con aparición de fístulas. Los tratamientos médico y quirúrgico resultan paliativos, si bien la cirugía brinda un alivio sintomático eficaz para los pacientes con complicaciones de la enfermedad de Crohn y proporciona un efecto beneficioso razonable a largo plazo.

Historia El primer caso documentado de enfermedad de Crohn lo describió Morgagni en 1761. En 1913, el cirujano escocés Dalziel describió nueve casos de enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, los detalles anatomopatológicos y clínicos de esta enfermedad inflamatoria de los adultos jóvenes los expusieron de forma elocuente en 1932 Crohn et al. en un artículo que marcó un hito.10 En este trabajo clásico se cristalizó la descripción de esta lesión inflamatoria. A pesar de que se han empleado muchos términos diferentes (y en ocasiones confusos), el nombre universalmente aceptado es el de enfermedad de Crohn.

Incidencia y epidemiología La enfermedad de Crohn es la enfermedad quirúrgica primaria más común del intestino delgado. Su incidencia anual, creciente en EE. UU., es de 3 a 20 casos por cada 100.000 personas.11 Los costes totales directos e indirectos por la patología en EE. UU. se calculan en más de 800 millones de dólares, contando ingresos hospitalarios y visitas ambulatorias. La enfermedad de Crohn afecta sobre todo a adultos jóvenes en la segunda y tercera décadas de la vida. Sin embargo, se aprecia una distribución bimodal con un segundo pico menor en la sexta década de la vida. Esta enfermedad se ve más entre los habitantes de la ciudad y pese a que en los primeros informes se proponía un ligero predominio femenino, ambos sexos se afectan por igual. El riesgo de enfermedad de Crohn se duplica entre los fumadores. En algunos estudios se ha señalado una mayor incidencia de enfermedad de Crohn entre las mujeres tomadoras de anticonceptivos orales; sin embargo, en los estudios más recientes no se han advertido diferencias. En todo el mundo, la enfermedad de Crohn es relativamente poco frecuente en los afroamericanos; sin embargo,

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50  Intestino delgado en EE. UU., las tasas de enfermedad de Crohn en los afroamericanos son similares a las observadas en las personas de raza blanca. Ciertos grupos étnicos, sobre todo los judíos asquenazíes, presentan una incidencia de enfermedad de Crohn de 2 a 4 veces mayor que las personas de control de la misma edad y sexo. Las personas nacidas en primavera (de abril a junio) tienen más probabilidades de padecer la enfermedad de Crohn. También parece haber cierta tendencia geográfica a nivel mundial, y su incidencia es mayor en poblaciones de latitudes más septentrionales. Es de destacar que, dentro de una generación, los emigrantes que se trasladan de una región de bajo riesgo a otra de alto riesgo padecen la enfermedad de Crohn con tasas parecidas a las de la región de alto riesgo. Hay una fuerte asociación familiar, con aumento del riesgo de 30 veces entre los hermanos y de 14 a 15 veces entre los familiares en primer grado. Los otros análisis que respaldan la influencia genética de la enfermedad de Crohn revelan una tasa de concordancia de solo el 4% en gemelos dicigóticos, pero del 20-50% entre los gemelos monocigóticos. Estudios recientes que han evaluado a gemelos con y sin enfermedad de Crohn han empleado avanzadas técnicas genómicas y proteómicas, que muestran que la microflora intestinal y los cambios epigenéticos inducidos por factores ambientales desempeñan un papel destacado en su desarrollo y progresión en personas genéticamente propensas.12

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Etiología Se sigue ignorando las causas de la enfermedad de Crohn. Se han propuesto diversas causas; las más verosímiles son las infecciosas, inmunitarias y genéticas. Entre las otras posibilidades, que suscitan un entusiasmo diverso, se encuentran los factores ambientales y alimentarios, el tabaquismo y factores psicosociales. Aunque estos factores puedan contribuir a la enfermedad general, no es probable que constituyan la etiología principal en la enfermedad de Crohn. Agentes infecciosos.  Se han propuesto diversos microorganismos como posibles causas de enfermedad de Crohn, pero los dos microorganismos que más atención han recibido son las micobacterias, en particular Mycobacterium paratuberculosis y E. coli enteroadherente. Dalziel propuso ya en el año 1913 la existencia de una micobacteria típica como causa de la enfermedad de Crohn. En estudios posteriores con técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se ha confirmado la presencia de micobacterias en muestras intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn. El trasplante de tejidos de pacientes con enfermedad de Crohn ocasiona ileítis, pero el tratamiento antimicrobiano dirigido contra esta micobacteria no ha mejorado el proceso morboso establecido. Las cepas de E. coli enteroadherente son más abundantes en pacientes con enfermedad de Crohn que en la población general, según análisis de PCR. Estudios recientes han utilizado hibridación con fluorescencia in situ para constatar la presencia de cantidades aumentadas de E. coli en la lámina propia de pacientes con enfermedad de Crohn activa en relación con la enfermedad inactiva. Además, la mayor presencia de E. coli se asocia a menor tiempo hasta la recidiva. Factores inmunitarios.  Las reacciones humorales y celulares dirigidas contra las células intestinales en la enfermedad de Crohn hacen sospechar un fenómeno autoinmunitario. Se ha prestado atención a la influencia de citocinas como la interleucina (IL) 1, IL-2, IL-8 y el TNF-α como factores contribuyentes a la respuesta inflamatoria intestinal. Persiste la controversia en torno a la importancia a la respuesta inmunitaria en la enfermedad de Crohn, que podría representar un efecto de la enfermedad más que una causa verdadera de la misma. Factores genéticos.  Los factores genéticos desempeñan un importante papel en la patogenia de la enfermedad de Crohn, pues el factor de riesgo aislado más importante es la existencia de un familiar afectado. Se han realizado varios estudios de asociación del genoma completo, que han identificado más de 200 alelos asociados

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a la enfermedad de Crohn (tabla 50.5). Los genes con asociaciones más fuertes y más frecuentemente replicados en la enfermedad de Crohn son NOD2, MHC y MST1 3p21. Se han identificado posibles locus IBD en los cromosomas 16q, 5q, 19p, 7q y 3p. El gen más importante en la aparición de la enfermedad de Crohn es NOD2. El gen NOD2 se asocia con una disminución de la expresión de péptidos antimicrobianos por las células de Paneth. La heterocigosis de una variante de NOD2 confiere un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de Crohn, mientras que la homocigosis lo hace de 17 a 40 veces. Además, NOD2 ha sido identificado como un factor genético pronóstico de enfermedad ileal, estenosis ileal, fístula y cirugía relacionada con la enfermedad de Crohn.12 Otro gen, CARD15, conduce a una alteración de la activación del factor de transcripción factor nuclear kB (NF-kB) y también codifica en concreto una proteína expresada en monocitos, macrófagos, células dendríticas, células epiteliales y células de Paneth. CARD15 también contribuye a diferenciar la enfermedad de Crohn de la colitis ulcerosa, al asociarse más estrechamente a la primera, en especial en pacientes originarios de Europa septentrional. El gen FHIT, localizado en 3p14.2, se ha identificado como supresor tumoral, y se ha propuesto su implicación en la patogenia de la enfermedad de Crohn y en el desarrollo y progresión de cánceres relacionados con ella. En los genes se produce una compleja intercomunicación, entre NOD2/CARD15 y el gen de la autofagia ATG16L1, asociada a incremento sinérgico de la precocidad y la gravedad de la enfermedad. El perfil genético resulta útil en la selección de pacientes que se benefician del tratamiento intensificado con inmunomoduladores y tratamiento anti-TNF, y en ellos se reduce la ausencia de respuesta médica. Recientes estudios de asociación del genoma completo en gemelos monocigóticos no han registrado diferencias reproducibles en parejas de gemelos al comparar secuencias genómicas completas y variantes específicas de tejidos en la mucosa intestinal directamente afectada por inflamación en la enfermedad de Crohn. Estos hallazgos indican que es improbable que las mutaciones somáticas tengan un efecto sustancial sobre el desarrollo de la enfermedad y que una herencia mendeliana simple no puede ser responsable de él. Así pues, es probable que en la causa y la patogenia de la enfermedad intervengan múltiples causas (p. ej., factores ambientales). Factores ambientales.  Los países de bajo riesgo de Asia que han adoptado un estilo de vida más occidental han observado una elevación importante en la incidencia de la enfermedad de Crohn. El tabaquismo es el factor ambiental aislado más importante, con un riesgo 2 veces mayor de padecer la enfermedad de Crohn. Los polimorfismos mononucleotídicos asociados con el tabaquismo aumentan el riesgo de enfermedad de Crohn en los fumadores, encontrando una disposición genética para un factor de riesgo ambiental.13 Además, otros factores que aumentan el riesgo de enfermedad de Crohn son los medicamentos (anticonceptivos orales, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos [AINE]), la disminución de la fibra alimenticia vegetal y el aumento del consumo de grasas. Además, la disbiosis con una disminución de Bacteroides y Firmicutes intraluminales y un aumento de Gammaproteobacterias y Actinobacterias se asocian con un mayor riesgo. En concreto, un aumento de E. coli invasor –adherido– mucoso sobrevive dentro de los macrófagos y provoca una mayor producción de TNF-α.14 Existen numerosos estudios que evalúan los beneficios terapéuticos de la manipulación de la microbiota.

Anatomía patológica Las localizaciones más habituales de la enfermedad de Crohn son el intestino delgado y el colon. El lugar de afectación patológica viene definido biológicamente por la variación genética. Como tal, un amplio estudio multicéntrico propuso un modelo de tres categorías

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TABLA 50.5  Polimorfismos genéticos

relacionados con la enfermedad de Crohn Genes y diagnóstico de la enfermedad de Crohn Genes relacionados con receptores NOD2/CARD15, OCTN, TLR de reconocimiento de patrones innatos Genes relacionados IBD5, DLG5 con la homeostasis de la barrera epitelial Genes relacionados con el mimetismo ATG16L1, IRGM, LRRK2 molecular y la autofagia Genes relacionados con la IL23R, STAT3 diferenciación de linfocitos Genes relacionados con la respuesta MHC, HLA inmunitaria secundaria y la apoptosis Genes y pronóstico de la enfermedad de Crohn TNFRSF6B, CXCL9, IL23R, NOD2, Genes relacionados con la edad en el momento del inicio ATG16L1, CNR1, IL10, MDR1, DLG5, IRGM de la enfermedad de Crohn Genes relacionados con el comportamiento de la enfermedad de Crohn Comportamiento estenótico/ NOD2, TLR4, IL12B, CX3CR1, estenosante IL10, IL6 Comportamiento penetrante/ NOD2, IRGM, TNF, HLADRB1, fistulizante CDKAL1 Comportamiento inflamatorio HLA Enfermedad granulomatosa TLR4/CARD15 Genes relacionados con la localización de la enfermedad de Crohn Digestiva alta NOD2, MIF Ileal IL10, CRP, NOD2, ZNF365, STAT3 Ileocólica ATG16L1, TCF4 (TCF7L2) Cólica HLA, TLR4, TLR1, TLR2, TLR6 Otros genes relacionados con la enfermedad de Crohn HSP702, NOD2, PAI1, CNR1 Genes relacionados con la actividad de la enfermedad de Crohn Genes relacionados con la cirugía NOD2, HLAG FHIT Genes relacionados con la displasia y el cáncer Genes relacionados con CARD15, FcRL3, HLADRB103, manifestaciones extraintestinales HLAB27, HLA-B44, HLA-B35, TNFa-308A, TNF-1031C, STAT3 Farmacogenética CARD15, NAT, TPMT, MDR1, MIF, de la enfermedad de Crohn DLG5, TNF, LTA

muestra una afectación del intestino grueso y del intestino delgado. El 30% de los pacientes solo sufre una enfermedad del intestino delgado y el 15%, una enfermedad aparentemente limitada al intestino grueso. El proceso morboso es discontinuo y segmentario. La falta de lesión rectal es característica de la enfermedad de Crohn del colon y ayuda a separarla de la colitis ulcerosa. Un tercio de los pacientes con enfermedad de Crohn sufre daño perirrectal y perianal, sobre todo aquellos con afectación del colon. La enfermedad de Crohn también puede afectar a la boca, esófago, estómago, duodeno y apéndice. La lesión de estos lugares puede acompañar a la enfermedad del intestino delgado o grueso y casi nunca representa el único foco aparente de enfermedad. Rasgos anatomopatológicos macroscópicos.  En la exploración se advierten asas intestinales engrosadas, de color rosa grisáceo o rojo púrpura, empastadas, con zonas de exudado espeso, blanco grisáceo, o fibrosis de la serosa. Es frecuente que las áreas de enfermedad intestinal estén separadas por un intestino de apariencia macroscópica normal que se conocen como áreas salteadas. El envoltorio adiposo extenso, motivado por el crecimiento perimetral de la grasa mesentérica alrededor de la pared intestinal, también conocido como proliferación fibrograsa, representa un dato llamativo de la enfermedad de Crohn (fig. 50.16). A medida que avanza la enfermedad, la pared va tornándose cada vez más gruesa, dura, gomosa y prácticamente incompresible (fig. 50.17). El intestino proximal no dañado se puede dilatar como consecuencia de la obstrucción del segmento enfermo. Los segmentos afectados suelen adherirse a las asas de intestino adyacentes a otras vísceras, apareciendo con frecuencia fístulas internas. El mesenterio del segmento afectado suele engrosarse y, a menudo, se observan adenopatías. Al abrir el intestino, la lesión macroscópica más precoz consiste en una úlcera aftosa superficial de la mucosa. Según avanza la enfermedad, esta úlcera se acentúa y origina una inflamación transmural completa. Las úlceras son, de forma característica, lineales y pueden coalescer produciendo trayectos fistulosos transversales, con islotes de mucosa normal en el intervalo que otorgan el aspecto característico en adoquinado. Rasgos microscópicos.  El edema de la mucosa y de la submucosa se puede advertir en el análisis microscópico antes que ningún cambio macroscópico. El infiltrado inflamatorio crónico aparece en la mucosa y en la submucosa y se extiende a través de vía transmural. Esta reacción inflamatoria se caracteriza por un edema extenso, hiperemia, linfangiectasia, infiltrado abundante de células mononucleares e hiperplasia linfática. Las lesiones histológicas características de la enfermedad de Crohn consisten en granulomas no caseosos con células gigantes de

Adaptado de Tsianos EV, Katsanos KH, Tsianos VE. Role of genetics in the diagnosis and prognosis of Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2012;18:105–118.

para caracterizar mejor la enfermedad inflamatoria intestinal en enfermedad de Crohn del íleon, enfermedad de Crohn del colon y colitis ulcerosa. Estas categorías proporcionan una estratificación del riesgo de complicaciones quirúrgicas y una puntuación de riesgo genético según la situación.15 La afectación ileal se ha asociado a mutaciones de IL10, CRP, NOD2, ZNF365 y STAT3, la ileocólica a mutaciones de ATG16L1, TCF4 y TCF7L2, y la cólica a mutaciones de HLA, TLR4, TLR1, TLR2 y TLR6. Aproximadamente, el 55% de los pacientes

FIGURA 50.16  Enfermedad de Crohn con signos evidentes de proliferación grasa. Evaluación laparoscópica de la extensa envoltura grasa causada por el crecimiento circunferencial de la grasa mesentérica alrededor de la pared intestinal. (Por cortesía del Dr. John Draus, University of Kentucky Medical Center, Lexington, KY.)

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50  Intestino delgado

FIGURA 50.17  Rasgos anatomopatológicos macroscópicos de la enfermedad de Crohn. (A) La superficie serosa muestra un revestimiento graso extenso, así como inflamación. (B) La muestra resecada manifiesta una intensa fibrosis de la pared intestinal, estenosis e inflamación segmentaria de la mucosa. (Por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

Langerhans. Los granulomas aparecen de forma tardía y se localizan en la pared del intestino o en los ganglios linfáticos regionales del 60-70% de los pacientes (fig. 50.18).

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Manifestaciones clínicas La enfermedad de Crohn puede ocurrir a cualquier edad, pero normalmente afecta a adultos jóvenes (en la segunda o tercera décadas de la vida). La enfermedad suele comenzar de manera insidiosa, con un curso larvado. De forma característica se observan períodos sintomáticos de dolor abdominal y diarrea, mezclados con fases asintomáticas de duración variable. Con el transcurso del tiempo, los períodos sintomáticos se van haciendo cada vez más frecuentes, graves y duraderos. El síntoma más común de la enfermedad de Crohn es la diarrea crónica seguida de dolor abdominal intermitente y cólico, casi siempre en la parte baja del abdomen. Sin embargo, el dolor puede resultar más intenso y localizado en el cuadrante inferior derecho y puede remedar los signos y síntomas de la apendicitis aguda.16 A diferencia de la colitis ulcerosa, los pacientes con enfermedad de Crohn suelen evacuar menos deposiciones y las heces casi nunca contienen moco, pus o sangre. Los síntomas generales inespecíficos consisten en febrícula (presente en un tercio de los casos), adelgazamiento, pérdida de fuerza y malestar general. La enfermedad de Crohn se clasifica a menudo en función de su edad de comienzo, comportamiento y lugar de origen. La clasificación de Montreal (tabla 50.6) divide a todos los pacientes en categorías distintas en función del comienzo de los síntomas (antes o después de los 40 años), el comportamiento de la enfermedad (no estenosante ni penetrante, estenosante o penetrante) y la localización de la enfermedad (íleon terminal, colon, ileocolon, porción superior del tubo digestivo). Esta clasificación se elaboró para ofrecer una estadificación reproducible de la enfermedad con el fin de ayudar a predecir la remisión y la recaída, y dirigir el tratamiento. Las principales complicaciones intestinales de la enfermedad de Crohn son la obstrucción y la perforación. La obstrucción puede ser una manifestación de una exacerbación aguda de la enfermedad activa o el resultado de lesiones fibrosantes crónicas, que finalmente estrechan la luz del intestino, produciendo una obs-

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trucción parcial o casi completa. En los pacientes con enfermedad de Crohn pueden aparecer perforaciones libres en la cavidad peritoneal que lleven a una peritonitis generalizada, pero esta presentación es poco frecuente. Es más frecuente que las fístulas aparezcan entre las zonas de perforación y los órganos adyacentes, como asas de intestino delgado o grueso, vejiga urinaria, vagina, estómago y a veces la piel, habitualmente en la zona de una laparotomía previa. Pueden aparecer abscesos localizados cerca de las zonas de perforación. Los pacientes con colitis de Crohn pueden presentar un megacolon tóxico y acudir con una dilatación acentuada del colon, dolor abdominal, fiebre y leucocitosis. La hemorragia suele ser de escasa cuantía y crónica, pero en ocasiones puede producirse una hemorragia digestiva masiva, en particular en la enfermedad de Crohn duodenal asociada a la formación de una úlcera crónica. La enfermedad de Crohn prolongada predispone al cáncer, tanto de intestino delgado como de colon. Estos carcinomas suelen nacer en las zonas de inflamación crónica, sobre todo en el íleon debido a la inflamación crónica de la mucosa. La mayoría no se detecta hasta las fases avanzadas y su pronóstico es sombrío. Aunque el riesgo relativo de cáncer del intestino delgado en la enfermedad de Crohn es unas 100 veces superior al normal, el riesgo absoluto sigue siendo bajo. Mayor es la inquietud por el cáncer colorrectal entre los pacientes con lesión cólica de larga duración. Al parecer, la displasia es la lesión precursora del cáncer asociado a enfermedad de Crohn. Los pacientes con enfermedad de Crohn prolongada deberían someterse a una vigilancia colonoscópica tan radical como los que tienen colitis ulcerosa extensa.17 El adenocarcinoma de intestino delgado asociado con la enfermedad de Crohn presenta un comportamiento invasor y una clara probabilidad de producción de mucina extracelular. En muestras quirúrgicas de pacientes con enfermedad de Crohn, las fístulas anales de aspecto mucinoso y las áreas ileales de adherencia/retracción deben ser examinadas atentamente por el anatomopatólogo para analizar la presencia de displasia o neoplasia maligna. Es posible que el cáncer extraintestinal, por ejemplo, el cáncer epidermoide de vulva y del conducto anal, así como los linfomas de Hodgkin y no hodgkinianos, aumenten su frecuencia en la enfermedad de Crohn, en especial si son tratados con inmunomoduladores. La enfermedad perianal (fisuras, fístula, estenosis o absceso) es corriente y afecta al 25% de los pacientes con una enfermedad de Crohn limitada al intestino delgado, al 41% de aquellos con ileocolitis y al 48% de los que padecen una afectación del colon. La enfermedad perianal constituye, a veces, la única manifestación inicial (5% de los pacientes) y precede en algunos meses o incluso años a la lesión intestinal. Debe sospecharse una enfermedad de Crohn ante todo paciente con fístulas perianales crónicas y múltiples. En el 30% de los pacientes pueden estar presentes las manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn. Los síntomas más comunes son las lesiones cutáneas (fig. 50.19), es decir, el eritema nudoso y el pioderma gangrenoso, las artritis y artralgias, las uveítis e iritis, las hepatitis, las pericolangitis y las estomatitis aftosas. Además, estos pacientes pueden sufrir amiloidosis, pancreatitis y síndrome nefrótico. Estos síntomas preceden, acompañan o aparecen con independencia de la enfermedad intestinal de base.

Diagnóstico El diagnóstico de la enfermedad de Crohn se debe considerar ante cualquier paciente que presente episodios crónicos recidivantes de dolor abdominal, diarrea y adelgazamiento. Sin embargo, no existe una sola prueba diagnóstica para la enfermedad de Crohn; es necesario un abordaje de múltiples aspectos con pruebas analíticas, endoscopia, radiología y anatomía patológica. Análisis.  Los marcadores serológicos pueden resultar útiles en el diagnóstico de la enfermedad de Crohn. En concreto, el anticuerpo

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FIGURA 50.18  Rasgos microscópicos de la enfermedad de Crohn. (A) Inflamación transmural. (B) Úlcera con fisura (flechas). (C) Granuloma no caseoso en la capa muscular del intestino delgado (flecha). (Por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

perinuclear frente al citoplasma de los neutrófilos (y sus proteínas diana, proteína bactericida/de permeabilidad incrementable [BPI], lactoferrina, catepsina G y elastasa), anticuerpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), porina de flagelina de la membrana externa (anti-CBir1) y porina de E. coli de la membrana externa (OmpC-IgG) puede predecir la aparición de enfermedad inflamatoria intestinal incluso en pacientes que se cree que presentan un riesgo bajo de padecer la enfermedad.18 El ASCA también resulta útil a la hora de diferenciar la enfermedad de Crohn de la colitis ulcerosa, además de desempeñar un papel en la determinación de los pacientes que precisarán cirugía en el futuro. Para ayudar en el diagnóstico inicial, descartar agudizaciones, vigilar la respuesta al tratamiento general y predecir recaídas se utilizaron marcadores inflamatorios incruentos, históricamente la proteína C reactiva y la velocidad de sedimentación globular; sin embargo, estos marcadores fueron generalmente inespecíficos y, en gran parte, se han abandonado. La lactoferrina fecal, una proteína que se une al

hierro en los gránulos secretores de los neutrófilos, y la calprotectina fecal, una proteína con propiedades antimicrobianas liberada por las células escamosas en respuesta a la inflamación, son marcadores inflamatorios específicos del intestino que han mostrado resultados prometedores para la detección y vigilancia de la enfermedad de Crohn. Un estudio prospectivo mostró que las concentraciones tanto de calprotectina como de lactoferrina se correlacionan bien con las imágenes de enterografía por TC (ETC) de inflamación del intestino delgado (irregularidad de la mucosa, hiperdensidad, estenosis, dilatación preestenótica e hipervascularidad mesentérica [p. ej., signo del peine]). Cifras de calprotectina fecal superiores a 140 ng/ml predijeron inflamación del intestino delgado con una sensibilidad del 69% y una especificidad del 82%. De manera similar, la lactoferrina fecal (> 6 ng/ml) predijo la inflamación del intestino delgado con una sensibilidad del 69% y una especificidad del 79%. La calprotectina fecal se asocia con valores elevados de proteína C reactiva y velocidad

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50  Intestino delgado TABLA 50.6  Clasificación de Montreal

de la enfermedad de Crohn Edad en el momento del diagnóstico (años) Comportamiento

Localización

A1: ≤ 16 A2: 17-40 A3: > 40 B1: ni estenosante ni penetrante B2: estenosante B3: penetrante P: modificador de enfermedad perianal (se puede añadir a B1-3) L1: ileal L2: colónica L3: ileocolónica L4: porción alta del tubo digestivo aislada (se puede añadir a L1-3)

Adaptado de Spekhorst LM, Visschedijk MC, Alberts R, et al. Performance of the Montreal classification for inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. 2014;20:15374–15381.

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de sedimentación globular, mientras que la lactoferrina fecal solo se asocia con concentraciones elevadas de proteína C reactiva. Juntos, estos resultados confirman a la calprotectina y la lactoferrina fecal como herramientas de cribado útiles para detectar la enfermedad inicial de Crohn del intestino delgado.19 Radiología.  La ETC o la enterografía por resonancia magnética (ERM) se utilizan a menudo como evaluación inicial de la enfermedad de Crohn para complementar la ileocolonoscopia directa. Las pruebas de imagen pueden proporcionar información sobre la gravedad de la inflamación, la longitud y la focalidad y detectar complicaciones (p. ej., obstrucción o fístula). Además, estas pruebas apoyan la planificación quirúrgica y la evaluación de la respuesta al

FIGURA 50.19  Paciente con enfermedad de Crohn con eritema nudoso. Las presentaciones extraintestinales más comunes de la enfermedad de Crohn son las lesiones cutáneas, que incluyen eritema nudoso y pioderma gangrenoso.

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tratamiento farmacológico.20 Anteriormente, el enema de bario se usaba con frecuencia para definir las características de la enfermedad de Crohn. Por ejemplo, cuando la enfermedad se prolonga, se observan tramos largos de íleon terminal estenosado (signo del cordón de Kantor) (fig. 50.20). A veces, se observan patrones segmentarios irregulares. Puede haber fístulas entre las asas intestinales y los órganos adyacentes (fig. 50.21). La ETC puede ser útil para revelar el pronunciado engrosamiento transmural y facilita en gran medida el diagnóstico de las complicaciones extramurales de la enfermedad de Crohn, especialmente en la fase aguda (fig. 50.22). La ERM y la ETC son igualmente precisas en la valoración de la actividad patológica y el daño intestinal. No obstante, es posible que la ERM sea superior en la detección de estenosis intestinales y engrosamiento de la pared ileal.20 Ensayos recientes han abogado por la limitación del uso de la ETC en pacientes con enfermedad de Crohn prolongada, ante la necesidad de exposición significativa a radiación, al ser necesarios numerosos estudios a lo largo de su evolución. La ERM es un útil complemento para detectar estenosis intestinales, fístulas o trayectos sinusales. Sin embargo, su coste relativamente alto, el tiempo prolongado de la prueba y su disponibilidad limitada condicionan su aplicación. La ecografía tiene un valor limitado en el estudio de los pacientes con enfermedad de Crohn, y su precisión es especialmente escasa para detectar enfermedad proximal al íleon terminal. Un estudio determinó que el porcentaje de fracasos en la identificación de la enfermedad proximal al íleon terminal con esta modalidad es del 67%, si bien puede resultar útil en la valoración del dolor del cuadrante inferior derecho no diagnosticado. Endoscopia.  La ileocolonoscopia con biopsias de la porción terminal del íleon es el método de referencia para el diagnóstico

FIGURA 50.20  Obstrucción del intestino delgado secundaria a la enfermedad de Crohn. Serie intestinal de un paciente con enfermedad de Crohn: se aprecia una estenosis del íleon distal (flechas) secundaria a inflamación y fibrosis crónicas. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

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X Abdomen

FIGURA 50.21  Fístulas intraabdominales en la enfermedad de Crohn. Trayectos fistulosos múltiples y breves que comunican las asas distales del íleon con el colon proximal en un paciente con la enfermedad de Crohn (flechas). (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX. Adaptado de Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC. Small intestine. In: Schwartz SI, ed. Principles of Surgery. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1999:1233.)

intestinal, y dificultan la distinción entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Sin embargo, la presencia de úlceras concretas y el aspecto adoquinado, así como los segmentos discontinuos de lesión intestinal, favorecen el diagnóstico de enfermedad de Crohn. Los avances endoscópicos que facilitan la evaluación del intestino delgado incluyen enteroscopia con balón único, enteroscopia con doble balón y enteroscopia espiral. La más utilizada es la segunda, que permite una mayor profundidad de la intubación intestinal (240-360 cm) que la enteroscopia de avance (90-150 cm) o la ileocolonoscopia (50-80 cm). Entre sus limitaciones se cuentan necesidad de operadores y equipo especializados, tiempos de intervención prolongados y riesgo de complicaciones del 1% (como pancreatitis, perforación o hemorragia). Una vez confirmado el diagnóstico, para definir el alcance y la gravedad de la enfermedad se utiliza el Crohn Disease Endoscopic Index of Severity (CDEIS) o la Simple Endoscopic Score of Crohn Disease (SES-CD). Recientemente, en 2001, fue aprobada la capsuloendoscopia por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. que resulta útil en el diagnóstico de alteraciones superficiales de la mucosa. El criterio más habitualmente utilizado para un hallazgo anómalo es la presencia de tres o más úlceras en ausencia de consumo de AINE. El uso de esta modalidad es limitado debido a la preocupación por la retención de la cápsula, definida como la presencia de la cápsula en el tubo digestivo durante más de 2 semanas, que tiene mayor importancia para los pacientes con enfermedad de Crohn debido a un riesgo considerablemente mayor de retención (13%) en comparación con la población general (1-2,5%). Sin embargo, se ha encontrado que la capsuloendoscopia es superior a cualquier otra modalidad en la detección de úlceras intestinales. La intensidad se mide con el índice de actividad de la enfermedad de Crohn de la capsuloendoscopia (puntuación CECDAI o Niv).21 Se necesitan más estudios para proporcionar una evaluación más completa de la enfermedad de Crohn en todo el tubo intestinal, ya que las nuevas generaciones de dispositivos de capsuloendoscopia también ofrecerán la visualización de la mucosa del colon.

Histología

FIGURA 50.22  Obstrucción mecánica del intestino delgado secundaria a una enfermedad estenosante crónica. Tomografía computarizada de un paciente con enfermedad de Crohn en la que se aprecia un engrosamiento notable del intestino (flechas), con una obstrucción parcial del intestino delgado de alto grado y dilatación intestinal proximal. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX. Adaptado de Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC. Small intestine. In: Schwartz SI, ed. Principles of Surgery. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1999:1233.)

de la enfermedad de Crohn. En caso de que se afecte el colon, la sigmoidoscopia o la colonoscopia podrían revelar las úlceras aftosas características junto con granularidad y una mucosa adyacente de aspecto normal. La intubación de la válvula ileocecal durante la colonoscopia permite examinar y biopsiar el íleon terminal, aunque no otros segmentos del intestino delgado. Cuando la enfermedad se hace más progresiva y grave, las úlceras afectan cada vez más a la luz

Diagnóstico diferencial.  El diagnóstico diferencial de la enfermedad de Crohn abarca causas específicas e inespecíficas de inflamación intestinal. La inflamación bacteriana (p. ej., por Salmonella y Shigella), la tuberculosis intestinal y las infestaciones protozoarias (como la amebiasis) se pueden manifestar en principio como ileítis. Algunas infecciones raras de los huéspedes inmunodeprimidos, sobre todo por micobacterias o citomegalovirus (CMV), han aumentado de frecuencia y pueden inducir una ileítis. La ileítis distal aguda podría representar una manifestación de la enfermedad inicial de Crohn, pero de la misma manera quizá no guarde ninguna relación, como cuando obedece a una bacteria (como Campylobacter o Yersinia). Los pacientes manifiestan, de ordinario, un cuadro parecido al de la apendicitis aguda, con dolor repentino en la fosa ilíaca derecha, náuseas, vómitos y fiebre. En general, el cuadro remite espontáneamente; cuando se reconoce en el quirófano, no debe realizarse ninguna biopsia ni resección. La enfermedad de Crohn del colon puede diferenciarse fácilmente, en la mayoría de los casos, de la colitis ulcerosa; sin embargo, la discriminación entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa puede resultar difícil, si no imposible, entre un 5 y un 10% de los pacientes (tabla 50.7). La colitis ulcerosa, en casi todos los casos, afecta más al recto y existe menos inflamación en la región ileocólica. En cambio, la enfermedad de Crohn puede empeorar más en el lado derecho del colon que en el izquierdo y, en ocasiones, respeta el recto. La colitis ulcerosa también muestra una afectación continua desde el recto a los segmentos proximales, mientras que la enfermedad de Crohn tiene un carácter segmentario. Aunque la colitis ulcerosa afecte a

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50  Intestino delgado

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TABLA 50.7  Diagnóstico diferencial entre la colitis de Crohn y la colitis ulcerosa PARÁMETRO Síntomas y signos Diarrea Rectorragia Dolor abdominal (calambres) Masa palpable Molestias anales

COLITIS DE CROHN

COLITIS ULCEROSA

Frecuente Menos común Moderados o intensos A veces Frecuentes (> 50%)

Frecuente Casi constante Leves o moderados No (salvo en cánceres voluminosos) Infrecuentes (< 20%)

Hallazgos radiológicos Enfermedad ileal Aspecto nodular, borroso Distribución Úlceras Dilatación tóxica

Frecuente No Lesiones salteadas Lineales, en adoquinado, fisuras Infrecuente

Infrecuente (ileítis retrógrada) Sí Recto con extensión proximal y continua En botón de cuello Poco frecuente

Hallazgos proctoscópicos Fisura, fístula, abscesos anales Recto indemne Mucosa granular Ulceración

Frecuentes Frecuente (50%) No Lineal, profunda, dispersa

Raros Infrecuente (5%) Sí Superficial, universal

Adaptado de Waugh N, Cummins E, Royle P, et al. Faecal calprotectin testing for differentiating amongst inflammatory and non-inflammatory bowel diseases: systematic review and economic evaluation. Southampton, UK: NIHR Journals Library; 2013 Nov. (Health Technology Assessment, No. 17.55. Appendix 1, Comparison of ulcerative colitis, Crohn’s disease, irritable bowel syndrome and coeliac disease).

la mucosa del intestino grueso, no se extiende más allá de la pared intestinal, como ocurre con la enfermedad de Crohn. El sangrado es una manifestación más frecuente de la colitis ulcerosa. La afectación perianal y las fístulas rectovaginales se dan en raras ocasiones en la colitis ulcerosa, pero se ven más en la enfermedad de Crohn. Otras manifestaciones endoscópicas de la enfermedad de Crohn son las lesiones «salteadas», la afectación asimétrica del intestino y el aspecto adoquinado que obedece a la dispersión de las úlceras entre los islotes de mucosa edematosa.

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Tratamiento Tratamiento médico.  La enfermedad de Crohn no tiene cura. Por ello, el tratamiento médico está dirigido al mantenimiento de la remisión sin el uso de corticoesteroides y la prevención de las reagudizaciones o las complicaciones. Sin embargo, es importante señalar que la cicatrización endoscópica se ha convertido en el objetivo terapéutico debido a la escasa asociación de la inflamación con los síntomas.14 La cirugía se recomienda para las lesiones neoplásicas y preoneoplásicas, las estenosis obstructivas, las complicaciones supurativas o la enfermedad no tratable médicamente. La analgesia con opiáceos debe evitarse, excepto en el perioperatorio, ante el riesgo de tolerancia y adicción en un contexto de enfermedad crónica. Los fármacos con eficacia probada en la inducción y mantenimiento de la remisión son los aminosalicilatos, como sulfasalacina y mesalamina; los corticoesteroides; antagonistas del TNF, como infliximab, adalimumab y certolizumab; inmunodepresores, como azatioprina (AZT), 6-mercaptopurina (6-MP), metotrexato (MTX) y tacrolimús (FK-506); moléculas de antiadhesión como vedolizumab, etrolizumab y natalizumab; el inhibidor de interleucina ustekinumab, y antibióticos. El reciente aumento en el uso de inmunomoduladores y biofármacos ha reducido notablemente las tasas de cirugía. El objetivo fundamental del tratamiento farmacológico es la reducción del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI), que utiliza ocho factores clínicos principales para evaluar la gravedad de la enfermedad (cuadro 50.4). La remisión clínica se logra cuando el CDAI se encuentra por debajo de 150, y la respuesta clínica al tratamiento se produce con una caída de 100 puntos.22 Una puntuación entre 150 y

CUADRO 50.4  Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) Número de deposiciones líquidas o blandas (cada día durante 7 días). Dolor abdominal, suma de 7 puntuaciones diarias (0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave). Bienestar general, suma de 7 puntuaciones diarias (0 = generalmente bien, 1 = ligeramente por debajo de la media, 2 = malo, 3 = muy malo, 4 = pésimo). Número de complicaciones enumeradas (artritis o artralgia, iritis, uveítis, eritema nudoso o pioderma gangrenoso, estomatitis aftosa, fisura anal, fístula o absceso, fiebre superior a 37,8 °C. Uso de difenoxilato o loperamida para la diarrea (0 = no, 1 = sí). Masa abdominal (0 = no, 2 = dudosa, 5 = manifiesta). Hematocrito (hombres > 47%, o mujeres > 42%). Peso corporal (1 - peso/peso habitual) × 100 (sume o reste según el signo). Adaptado de Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, et al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy in adults with Crohn’s disease. Gastroenterology. 2002;122:512–530.

220 se considera enfermedad de leve a moderada y puede ir seguida de visitas ambulatorias; una puntuación entre 220 y 450 se considera enfermedad de moderada a grave y se produce después del fracaso del tratamiento de primera línea; una puntuación superior a 450 se considera enfermedad fulminante grave con fracaso del tratamiento farmacológico y complicaciones de obstrucción, peritonitis y absceso. Otros tratamientos innovadores como MadCAM-1 (inhibidor de la molécula de adhesión celular del tipo adresina mucosa 1), tofacitinib (inhibidor de la vía JAK3), mongersen (inhibidor de SMAD7) y ozanimod (inhibidor de S1P1) se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase II/III. Aminosalicilatos.  La sulfasalacina es un aminosalicilato con ácido 5-aminosalicílico como porción activa. Aunque se ha apreciado un claro beneficio en pacientes con afectación del colon, la eficacia de la sulfasalacina sola en el tratamiento de la enfermedad de Crohn del

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X Abdomen

intestino delgado es polémica y su uso como tratamiento de mantenimiento ha perdido aceptación. La mesalamina, otro aminosalicilato, proporciona una liberación lenta de ácido 5-aminosalicílico durante su paso a través del intestino delgado y el colon. Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de la mesalamina en dosis de 4 g/día sin aumento de los efectos adversos. Sin embargo, el 1% de los pacientes presentará una nefritis intersticial y se necesita una evaluación periódica de la función renal. Si se logra la remisión con la inducción con mesalamina, entonces se debe continuar con el fármaco de mantenimiento.11 Se están realizando estudios para evaluar la eficacia de dosis mayores de mesalamina y determinar su continuidad como tratamiento de primera línea. Corticoesteroides.  Los esteroides actúan con rapidez y son eficaces para inducir la remisión, pero no son ideales como tratamiento de mantenimiento. La budesonida, un corticoesteroide, tiene un alto metabolismo hepático de primer paso, lo que permite un depósito dirigido en el intestino mientras se mantienen los efectos sistémicos del tratamiento esteroideo. La budesonida de liberación ileal controlada (9 mg/día) es eficaz si la enfermedad activa está confinada en el íleon o el colon derecho, y se ha demostrado más eficaz que el placebo o la mesalamina.23 Habida cuenta de la respuesta favorable y de su relativa seguridad, la budesonida se recomienda como alternativa de la mesalamina en el tratamiento inicial de los pacientes con enfermedad de Crohn leve o moderadamente activa con la enfermedad ileal localizada. Otro corticoesteroide, la prednisona, puede ser beneficioso en la enfermedad de Crohn moderada o grave. La prednisona no es ideal como tratamiento de mantenimiento, puesto que más del 50% de los pacientes, sobre todo fumadores, tratados con corticoesteroides desarrollan dependencia de ellos, sin contar con que el tratamiento crónico se asocia a osteoporosis y mayores tasas de recidiva de la enfermedad de Crohn.11 Los casos de enfermedad grave o moderada han de tratarse con prednisona en dosis altas (40-60 mg/día) hasta la resolución de los síntomas y la reanudación de la ganancia de peso. Los corticoesteroides parenterales están indicados para pacientes con enfermedad grave, tras descartar la eventual presencia de un absceso. Los esteroides deben retirarse progresivamente cuando el paciente experimenta mejoría clínica. Actualmente no hay patrones establecidos para la reducción de los corticoesteroides, aunque las dosis suelen aminorarse en 5-10 mg por semana hasta 20 mg y, después, a 2,5-5 mg por semana hasta la suspensión. La absorciometría de doble energía, los suplementos de calcio y vitamina D, y la consideración de tratamiento con bisfosfonatos están justificados una vez iniciada la administración de corticoesteroides, a fin de determinar la densidad ósea basal y prevenir su reducción por efecto de los esteroides. Antibióticos.  Se ha descubierto que algunos antibióticos son eficaces como tratamiento primario de la enfermedad de Crohn. Inicialmente se comunicaron resultados prometedores con el metronidazol, aunque estudios posteriores concluyeron que no era más eficaz que el placebo en la inducción de remisión. Otros antibióticos, administrados con resultado variable, son el ciprofloxacino, la rifaximina, la clofacimina, el etambutol, la isoniacida y la rifabutina. El tratamiento antibiótico desempeña un papel evidente en las complicaciones sépticas asociadas a la enfermedad de Crohn y es beneficioso en la enfermedad perianal.11 El mecanismo de acción de los antibióticos en la enfermedad de Crohn no está claro y los efectos secundarios de estos preparados impiden su uso duradero. Por ello, los antibióticos probablemente desempeñan una función auxiliar en el tratamiento de la enfermedad de Crohn; en determinadas ocasiones, resultan útiles para tratar la enfermedad perianal, las fístulas enterocutáneas o la colitis activa del colon, aunque no deben usarse como tratamiento de mantenimiento o inductor de remisión. Inmunodepresores.  Los inmunodepresores AZT, 6-MP y MTX son eficaces como abordaje de mantenimiento y en el tratamiento

de la enfermedad de Crohn moderada o grave. La AZT y la 6-MP son eficaces para mantener la remisión inducida por esteroides, y el MTX i.v. semanal resulta eficaz tanto para la inducción como para el tratamiento de mantenimiento.11 Debido al inicio lento de la acción de los inmunodepresores y para evitar las reagudizaciones, se necesitan esteroides para la inducción que se continúan hasta que se completa la transición a los inmunodepresores. A pesar de su posible toxicidad, se ha comprobado que estos fármacos son relativamente seguros en los pacientes con enfermedad de Crohn; sus principales efectos secundarios son pancreatitis, hepatitis, fiebre y eritema. Las complicaciones más desconcertantes de estos inmunodepresores son hepatopatía crónica, mielodepresión y potencial degeneración maligna. Ningún ensayo controlado prospectivo ha evaluado el incremento progresivo de la dosis ni el inicio del tratamiento con estos fármacos. Polimorfismos genéticos de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), principal enzima metabolizadora de la AZT y la 6-MP, se han identificado y se ha sugerido su uso para regular el tratamiento en función de la medición de sus metabolitos (6-tioguanina nucleótidos). Los pacientes con actividad reducida de TPMT presentan un riesgo significativamente aumentado de mielodepresión mortal. Estudios preliminares han comunicado casos de mielodepresión grave en pacientes portadores de variantes alélicas de TPMT de tipo natural o heterocigótico, estos hallazgos indican que la genotipificación de TPMT puede ser una herramienta de cribado segura para determinar qué pacientes presentan predisposición genética a resultados terapéuticos adversos. El MTX también tiene efectos secundarios de hepatotoxicidad y puede provocar mielodepresión y no se debería usar en embarazadas. Otros inmunodepresores empleados con cierta eficacia son la ciclos­ porina y el FK-506. Este inhibe la producción de IL-2 por los linfocitos T colaboradores y ha servido para mejorar las fístulas de los pacientes con enfermedad perianal de Crohn, pero no para inducir su remisión. Ambos se han empleado en pacientes con enfermedad grave que no respondía a los esteroides i.v. La ciclosporina en dosis bajas no resultó eficaz. Sin embargo, en estudios no controlados, el FK-506 demostró cierta eficacia en casos con enfermedad resistente a esteroides. Tratamiento anti-TNF.  La introducción de los tratamientos antiTNF para la enfermedad de Crohn se consideró un hito en el abordaje médico de la misma. El primer fármaco anti-TNF utilizado fue el infliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico frente al TNF-α. El infliximab es eficaz y seguro como monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave y resulta eficaz como fármaco tanto de inducción como de mantenimiento. Múltiples estudios demostraron que el tratamiento con infliximab da lugar al cierre de la fístula perineal en aproximadamente dos tercios de los pacientes. Aunque resulta muy eficaz en ciertos pacientes con enfermedad de Crohn con enfermedad penetrante y extraintestinal, no todos los pacientes responden al infliximab. Otros antagonistas del TNF aprobados por la FDA son el adalimumab (anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado), que es un fármaco de mantenimiento eficaz que puede autoadministrarse, y el certolizumab (fragmento de anticuerpo humanizado), que es ideal en embarazadas y mujeres lactantes, ya que se relaciona con un resto de polietilenglicol y no atraviesa la placenta y no se elimina en la leche materna. Los perfiles de seguridad de estos tres medicamentos anti-TNF son similares. Existe un mayor riesgo de reactivación de la tuberculosis, infecciones micóticas y otras infecciones oportunistas invasivas, lesiones desmielinizantes del sistema nervioso central, activación de una esclerosis múltiple latente, agudización de la insuficiencia cardíaca congestiva y preocupación por un mayor riesgo de melanoma. Los pacientes que padecen un brote mientras toman fármacos anti-TNF requieren la medición de las concentraciones séricas del fármaco y los anticuerpos antifármaco (anticuerpos que se unen a sitios competitivos y no competitivos para inhibir la función del fármaco). Las concentraciones medidas indicarían la necesidad de aumentar la dosis (si la concentración del fármaco es baja y los

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50  Intestino delgado anticuerpos son bajos), cambiar a otro fármaco anti-TNF (anticuerpos antifármaco altos) o cambiar a otro grupo farmacológico (concentración normal del fármaco). Dada la posibilidad de inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales, la combinación de un fármaco antiTNF y un inmunodepresor proporciona concentraciones óptimas de fármaco y anticuerpos antifármaco bajos.11 Nuevos tratamientos.  Otros tratamientos para la enfermedad de Crohn son los inhibidores de la migración de leucocitos y de las interleucinas, y los anticuerpos contra las moléculas de adhesión. Estos fármacos se utilizan a menudo si el paciente no ha respondido o no puede tolerar el tratamiento anti-TNF. El natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra la integrina α4, se mostró eficaz en la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa. Sin embargo, fue retirado del mercado después de que varios pacientes desarrollaran leucoencefalopatía multifocal progresiva, aunque fue más tarde reintroducido para tratar la enfermedad de Crohn resistente y aprobado para su uso en 2008. De manera similar, el vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une específicamente a la integrina α4β7 y que bloquea la interacción con MadCAM-1; esta acción inhibe la translocación de los linfocitos T de memoria en los tejidos del parénquima gastrointestinal inflamado. El vedolizumab se puede utilizar para inducción de la remisión, pero tiene un inicio de acción muy lento. Dado que la MadCAM-1 se expresa preferentemente en vasos sanguíneos en el tubo digestivo, el vedolizumab presenta mayor especificidad intestinal que otros fármacos y un enfoque más dirigido de la inmunodepresión. Además, el vedolizumab previene la inflamación transmural o de la mucosa gastrointestinal, sin los efectos secundarios neurológicos inespecíficos de otros inhibidores de la integrina α4 menos específicos, como el natalizumab. El vedolizumab fue aprobado para su uso en 2014 en aquellos pacientes con una mala respuesta a los anti-TNF o inmunodepresores.14 El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que inhibe la IL-12/23 actuando sobre una subunidad p40 compartida. Se ha mostrado eficaz en dos extensos ensayos en la enfermedad de Crohn grave resistente a tratamientos anti-TNF con eficacia similar. Se aprobó su uso en 2016.11 También se están evaluando compuestos que bloquean ciertas vías de señalización (p. ej., NF-kB, proteína cinasas activadas por mitógenos y receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas) en estudios limitados. Algunos compuestos han inducido mejora clínica, aunque con resultados variables, por lo que se consideran aún en desarrollo. Tratamiento nutricional.  El tratamiento nutricional se ha aplicado con una respuesta variable en la enfermedad de Crohn. Se ha demostrado en algunos estudios que el uso de dietas elementales, de composición química definida, reduce la actividad de la enfermedad, sobre todo de los pacientes cuyo proceso se localiza en el intestino delgado, y pueden reducir los efectos adversos inducidos por los corticoesteroides. Las dietas poliméricas líquidas quizá aporten la misma eficacia que las dietas elementales y son mejor aceptadas por los pacientes. Con escasas excepciones, las dietas elementales habituales no han ayudado a evitar la recaída en la enfermedad de Crohn. Por otro lado, se ha probado que la nutrición parenteral total (NPT) resulta útil para los pacientes con enfermedad de Crohn activa, si bien sus complicaciones exceden las de la nutrición enteral. Pese a que la utilidad primaria del tratamiento nutricional resulte dudosa para los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, los suplementos nutricionales cumplen una misión de segundo orden al rellenar los depósitos vacíos de nutrientes, fomentar la síntesis de proteínas y la curación intestinales y preparar a los pacientes para la cirugía. Abandono del tabaco.  Aunque las implicaciones del consumo de tabaco como factor causal en la aparición de la enfermedad de Crohn han sido difíciles de demostrar, el tabaco afecta claramente al curso de la enfermedad. Se asocia a un comienzo bimodal tardío de la enfermedad

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y se ha visto que aumenta la incidencia de recaídas y de fracasos del tratamiento de mantenimiento. También parece asociado a la gravedad de la enfermedad con una relación dosis-respuesta lineal. La exposición al tabaco es un factor predictivo independiente de la necesidad de tratamiento de mantenimiento, específicamente biológico. Por lo tanto, el tratamiento para el abandono del tabaco es un componente importante del tratamiento médico. Tratamiento quirúrgico.  Aunque el tratamiento médico está indicado durante los brotes agudos de la enfermedad, la mayoría de los pacientes con una enfermedad crónica de Crohn requiere cirugía en algún momento del proceso. Los objetivos son conservar la longitud del intestino y reducir al mínimo las complicaciones postoperatorias y la recidiva de la enfermedad. En torno al 70% de los pacientes requirieron resección quirúrgica hasta 15 años después del diagnóstico. Las indicaciones quirúrgicas comprenden fracaso del tratamiento médico, obstrucción intestinal, formación de fístulas o abscesos, dependencia de los corticoesteroides, displasia y neoplasia maligna. La mayoría de los pacientes pueden abordarse con cirugía programada, especialmente ante la mejora de los tratamientos médicos durante la pasada década. No obstante, los pacientes con perforación intestinal, peritonitis, hemorragia excesiva o megacolon tóxico precisan cirugía de urgencia.24 Los niños con enfermedad de Crohn y síntomas generales del tipo de retraso del crecimiento pueden mejorar con la resección. Las complicaciones extraintestinales de la enfermedad de Crohn, aunque no representen una indicación primaria para la cirugía, suelen remitir tras la resección del intestino dañado; las excepciones son que los problemas pueden continuar con la espondilitis anquilosante y las complicaciones hepáticas. El planteamiento de la cirugía en la enfermedad de Crohn ha pasado de una intervención radical a una que obtiene márgenes libres de inflamación con una intervención mínima, orientada a extirpar solo el tejido inflamado macroscópicamente o a aumentar el diámetro luminal intestinal (es decir, dilatación o estenoplastia). Aun cuando se observen otras zonas adyacentes de intestino claramente dañadas, deben omitirse. La enfermedad fistulizante rara vez requiere una intervención quirúrgica, a menos que la fístula afecte a la vejiga, la vagina o la piel. Puede ser necesaria una resección intestinal con una fistulotomía. Los primeros cirujanos que trataron la enfermedad de Crohn tendían a practicar secciones más amplias con la esperanza de una curación o remisión significativas. Sin embargo, las resecciones amplias y repetidas no se siguieron de remisiones ni curaciones mayores y motivaron el síndrome del intestino corto, una complicación quirúrgica catastrófica. Los cortes por congelación para determinar la afectación microscópica son poco fiables y solo deben realizarse en caso de sospecha de neoplasia maligna. Así pues, el tratamiento quirúrgico de una complicación debe limitarse al segmento de intestino afectado por la complicación y en ningún caso ha de resecarse más intestino, aun cuando muestre una lesión macroscópica evidente. Sin embargo, a menudo tras la extirpación de un segmento afectado, en pacientes con enfermedad de Crohn puede producirse una recidiva endoscópica de hasta un 70 al 90% en el primer año después de la cirugía.24 La cirugía laparoscópica en pacientes con enfermedad de Crohn se ha demostrado eficaz y viable en pacientes bien seleccionados, por ejemplo, los que presentan abscesos localizados, fístulas intraabdominales simples, enfermedad perianastomótica recurrente y enfermedad limitada al íleon distal. Un extenso estudio comparativo, que evaluó la colectomía laparoscópica en la colitis de Crohn, determinó que el grupo laparoscópico registraba una mediana de tiempo de intervención significativamente menor, una recuperación más rápida de la función intestinal y hospitalizaciones más breves.25 Diversos ensayos clínicos aleatorizados han verificado que la cirugía laparoscópica se asocia a recuperación más rápida de la función intestinal y menor tiempo de hospitalización. Cabe destacar que la tasa de recidiva es similar a la de las técnicas abiertas. Ensayos controlados aleatorizados con seguimiento prolongado han constatado que los pacientes con

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enfermedad de Crohn sometidos a resección ileocólica laparoscópica vieron mejorada su imagen corporal y su satisfacción con el resultado cosmético de la cirugía y registraron menor incidencia de hernias incisionales que los integrantes del grupo de cirugía abierta. El potencial de una recuperación más rápida tras la resección laparoscópica ha estimulado el interés por el papel de la resección quirúrgica en la inducción de la remisión; el estudio LIR!C es un ensayo multicéntrico aleatorizado que encontró que la resección laparoscópica de la enfermedad ileocecal sin complicaciones (porción terminal del íleon  10 cm), la plastia de la estenosis se efectúa de forma parecida a la piloroplastia de Finney (fig. 50.24B) o a una plastia isoperistáltica laterolateral.24 La estricturoplastia o plastia de una estenosis se utiliza mejor en aquellos pacientes con múltiples áreas cortas de estenosis presentes en segmentos largos del intestino, en aquellos que ya han sufrido varias resecciones previas del intestino delgado y en aquellos con obstrucción fibrosa crónica. Con este procedimiento se preserva el intestino y las tasas de complicación y de recidiva resultan comparables a las de la resección con reanastomosis. Dada la preocupación en torno a la aparición de un carcinoma en segmentos con estenosis crónicas, se ha recomendado la realización de una biopsia de espesor completo con corte congelado de la zona de la estenosis en el momento de la cirugía, para descartar la neoplasia maligna antes de la estenoplastia (cuadro 50.5). En el pasado se utilizaban con frecuencia intervenciones de derivación: de derivación con exclusión y simple (con continuidad). Para ciertos tipos de enfermedad ileocecal asociados a absceso o a un flemón densamente adherente al retroperitoneo, el extremo seccionado proximal del íleon se anastomosa al colon transverso según una pauta

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50  Intestino delgado

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FIGURA 50.24  Tipos de estenoplastia. (A) Técnica de la estenoplastia corta a la manera de la piloroplastia de Heineke-Mikulicz. (B) Cuando se afectan segmentos más largos, la plastia de la estenosis se puede efectuar según la piloroplastia de Finney. (Adaptado de Alexander-Williams J, Haynes IG. Up-to-date management of small-bowel Crohn’s disease. In: Mannick JA, ed. Advances in Surgery. St. Louis: Mosby; 1987:245–264.)

CUADRO 50.5 Contraindicaciones

de la estenoplastia

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• Tensión excesiva por segmentos intestinales rígidos y engrosados. • Perforación intestinal. • Formación de fístula o absceso en la localización prevista de la estenoplastia. • Estenosis hemorrágicas. • Estenosis múltiples en un segmento corto. • Malnutrición o hipoalbuminemia (< 2 g/dl). • Sospecha de cáncer en la localización prevista de la estenoplastia. Adaptado de Yamamoto T, Watanabe T. Surgery for luminal Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2014;20:78–90.

terminoterminal, con o sin construcción de una fístula mucosa, utilizando el extremo seccionado distal del íleon (derivación con exclusión), o bien se realiza una anastomosis cólica ileotransversa, según una técnica laterolateral (derivación con continuidad). En la actualidad, la derivación con exclusión únicamente se aplica a pacientes con enfermedad de Crohn gastroduodenal grave no susceptible de estenoplastia, a los de edad avanzada de alto riesgo, a los sometidos a varias resecciones anteriores que ya no pueden perder más intestino y a aquellos cuya resección entrañaría un absceso o riesgo para las estructuras sanas. Enfermedad penetrante.  La fístula y el absceso en pacientes con enfermedad de Crohn son relativamente frecuentes y suele estar en el

intestino delgado adyacente, el colon u otras vísceras vecinas (p. ej., la vejiga). La presencia de una fístula enteroentérica demostrable con pruebas radiográficas sin ningún signo de septicemia u otras complicaciones no es una indicación en sí misma para una intervención quirúrgica. Además, la enfermedad penetrante es particularmente sensible al tratamiento anticitocínico y es más adecuado un abordaje quirúrgico conservador de la fístula de la enfermedad de Crohn.24 Las fístulas enterocutáneas pueden aparecer, pero en raras ocasiones lo hacen de forma espontánea y, generalmente, siguen a la resección o el drenaje de los abscesos intraabdominales. Estas fístulas pueden cerrarse de forma espontánea y el tratamiento debería conllevar la reducción del flujo de salida, evitar infecciones, aumentar al máximo la alimentación y un cuidado óptimo de la piel. Si el tratamiento conservador fracasa, se prefiere la extirpación del trayecto de la fístula y la anastomosis primaria. Hay que tener en cuenta que es necesaria la optimización preoperatoria, ya que los pacientes con enfermedad de Crohn con enfermedad penetrante tienden a presentar tiempos quirúrgicos más prolongados, tasas de reintervención más altas, mayor duración de la estancia hospitalaria y complicaciones postoperatorias. En el caso de que la fístula se cree entre dos o más asas adyacentes de intestino dañado, hay que extirpar los segmentos afectados. Otra posibilidad, cuando la fístula afecta a un órgano sano vecino, como la vejiga o el colon, consiste en resecar únicamente el segmento de intestino delgado lesionado y el trayecto fistuloso y cerrar el defecto del órgano sano. La mayor parte de los pacientes con fístulas ileosigmoideas no requiere una

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resección del sigma, porque la enfermedad normalmente está confinada al intestino delgado. Sin embargo, si se observa también enfermedad de Crohn en el segmento sigmoideo, deberá resecarse junto con el segmento de intestino delgado dañado. Perforación.  La enfermedad penetrante en forma de perforación libre en la cavidad peritoneal no es frecuente en los pacientes con enfermedad de Crohn. La penetración se presenta habitualmente con un absceso localizado muy adherente al segmento enfermo de intestino. Los pacientes que presentan un absceso menor de 3 cm y no han recibido productos biológicos o presentan una fístula asociada pueden ser tratados con antibióticos solos.14 Los abscesos que no cumplan con estos criterios deberían ser sometidos a un drenaje percutáneo. De hecho, el tratamiento inicial de un absceso resulta clave, con independencia del drenaje percutáneo o quirúrgico, en cuanto al tiempo de resolución. En los casos de perforación libre, debe resecarse el segmento de intestino afectado y, en presencia de una mínima contaminación, puede realizarse una anastomosis primaria. Si existe una peritonitis generalizada, una opción más segura puede ser crear una ostomía hasta que se controle la sepsis intraabdominal y luego hacer que el paciente regrese para el restablecimiento de la continuidad intestinal después de un período de 4 a 6 semanas. Los abscesos pueden tratarse con drenaje percutáneo y antibióticos; sin embargo, la fístula o la septicemia incontrolada pueden precisar la resección con o sin anastomosis primaria. Hemorragia digestiva.  Aunque la anemia por pérdidas hemáticas crónicas se vea con asiduidad en la enfermedad de Crohn, rara vez ocurre una hemorragia digestiva potencialmente mortal. La incidencia de hemorragia afecta sobre todo a los pacientes con una colitis de Crohn más que una enfermedad del intestino delgado. Como ocurre con otras complicaciones, debe extirparse el segmento afectado y restablecerse la continuidad intestinal. La arteriografía puede ayudar a localizar la hemorragia antes de la cirugía. En casos de hemorragia asociados a enfermedad duodenal, la intervención endoscópica suele ser satisfactoria. Sin embargo, en casos de fracaso, está indicada la duodenotomía con sutura de la zona ulcerada hemorrágica. Complicaciones urológicas.  Las complicaciones urogenitales se dan en hasta un tercio de los casos con enfermedad de Crohn. La complicación urológica más corriente es la obstrucción ureteral, casi siempre secundaria a enfermedad ileocólica con compresión inflamatoria retroperitoneal. El tratamiento quirúrgico de la enfermedad intestinal primaria resulta adecuado en la mayoría de las ocasiones. En los pocos casos de enfermedad inflamatoria larga puede observarse una fibrosis periureteral que obliga a la ureterólisis con o sin endoprótesis ureteral. Cáncer.  Los pacientes con una enfermedad de Crohn del intestino delgado, de larga evolución y, en concreto, del colon presentan una mayor incidencia de cáncer. El tratamiento de estos pacientes es el mismo que el de cualquier otro (resección del cáncer con márgenes adecuados, linfoadenectomía y quimioterapia/radiación perioperatoria). Los pacientes con cáncer asociado a enfermedad de Crohn suelen tener peor pronóstico que los que no lo padecen, sobre todo porque el diagnóstico en estos pacientes se suele retrasar. Una estenoplastia no debe practicarse en caso de sospecha de enfermedad maligna. Enfermedad de colon y recto.  El principio aplicado a los pacientes con enfermedad de Crohn limitada al colon es el mismo que para aquellos con una enfermedad del intestino delgado; esto es, la resección quirúrgica se limitó al segmento principal afectado. Las indicaciones para la cirugía comprenden la falta de respuesta al tratamiento médico y la presencia de complicaciones de la colitis de Crohn, entre las cuales se incluyen obstrucción, hemorragia, perforación y megacolon tóxico. Según los segmentos afectados, las técnicas suelen consistir en colectomía segmentaria con anastomosis colocolónica, colectomía abdominal total con anastomosis ileorrectal, proctocolectomía total

con anastomosis ileoanal y, en pacientes con enfermedad perianal y rectal extensa, resección abdominoperineal con ileostomía terminal. La plastia de la estenosis tiene una utilidad limitada en la enfermedad de Crohn del colon, y la posible aparición de una neoplasia maligna en la zona de la obstrucción cólica debe limitar su aplicación. Un problema que resulta particularmente preocupante después de la resección abdominoperineal de los pacientes con enfermedad de Crohn es la cicatrización tardía de la herida perineal. Más de la mitad de las heridas perineales se encuentra abierta al cabo de los 6 meses de la intervención en pacientes con enfermedad de Crohn. Las heridas persistentes no cicatrizadas deben extirparse y cerrarse de segunda intención. Las grandes cavidades o trayectos sinusales se pueden rellenar empleando pedículos bien vascularizados de músculo (grácil, semimembranoso, recto del abdomen) o de epiplón o mediante la utilización de un injerto musculocutáneo del glúteo inferior. A pesar de su controversia, las operaciones que preservan la continencia, como las anastomosis ileoanal en reservorio o las ileostomías continentes (reservorio de Kock), pueden considerarse en pacientes estrictamente seleccionados con enfermedad aislada en el colon, debidamente informados del alto riesgo de fracaso de la anastomosis y complicación de las heridas. No obstante, estos procedimientos nunca deben recomendarse en pacientes con evidencia de enfermedad ileal o perianal terminal, debido a la alta tasa de recidivas de la enfermedad de Crohn en el reservorio, las fístulas con la anastomosis y los abscesos alrededor del reservorio. Enfermedad perianal.  Las enfermedades que afectan a la región perianal son las fisuras y las fístulas y se dan con bastante frecuencia entre los pacientes con enfermedad de Crohn, sobre todo con afectación del colon. El tratamiento de la enfermedad perianal debe ser no quirúrgico, salvo que se desarrollen un absceso o una fístula compleja e, incluso en tales casos, la cirugía debe plantearse con todas las precauciones posibles y con limitación al abordaje del problema específico, con mínima pérdida de tejido. La fistulización crónica o la fistulización perianal, no supurativas, se tratan con antibióticos, inmunodepresores (p. ej., AZT o 6-MP) e infliximab, que es el abordaje más avalado, en función de los resultados relativos a cierre de fístulas.11 Diversos estudios no controlados han puesto de manifiesto cierto efecto beneficioso del tratamiento con ciclosporina o FK-506. No está indicada la extirpación amplia de los abscesos ni de las fístulas, sino operaciones más conservadoras, como la colocación generalizada de catéteres de drenaje y sedales no cortantes. La fistulotomía definitiva tiene indicación en la mayoría de las fístulas transesfinterianas superficiales bajas e interesfinterianas bajas, aunque hay que admitir que la inflamación crónica puede seguirse de cierto grado de estenosis anal. Las fístulas transesfinterianas altas, supraesfinterianas y extraesfinterianas suelen tratarse con sedales no cortantes. De ordinario, las fístulas son laterales, relativamente indoloras, grandes e insidiosas y responden casi siempre al tratamiento conservador. Hay que drenar los abscesos pero no efectuar grandes extirpaciones tisulares. Algunos pacientes requieren un cierre de las fístulas perineales con un colgajo de alargamiento. La construcción selectiva de estomas de descarga ha dado buenos resultados si se combina con un tratamiento médico óptimo que induzca la remisión de la inflamación. El subgrupo de pacientes con enfermedad persistente sin ninguna remisión, a pesar del tratamiento médico conservador y quirúrgico, puede precisar la proctectomía, aunque de forma infrecuente. Enfermedad duodenal.  La enfermedad duodenal de Crohn afecta a menos del 5% de los pacientes con esta enfermedad y es más habitual en el bulbo duodenal.14 Rara vez se necesita la cirugía. La indicación quirúrgica principal es la obstrucción del duodeno que no responde al tratamiento médico, y las bases del tratamiento son la dilatación endoscópica con balón y la cirugía. El procedimiento preferido consiste en una gastroyeyunostomía para evitar la zona enferma, más que la resección duodenal. Las plastias de las estenosis se han realizado con

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50  Intestino delgado éxito en ciertos pacientes y pueden evitar la úlcera marginal y la diarrea asociada a la gastroyeyunostomía.

Pronóstico

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La enfermedad de Crohn es un trastorno inflamatorio crónico no curable por medios médicos ni quirúrgicos. En consecuencia, sus abordajes terapéuticos deben inducir y mantener el control de los síntomas, a fin de mejorar la calidad de vida y minimizar las complicaciones a largo plazo. Se estima que aproximadamente el 71% de los pacientes necesitarán cirugía en los primeros 10 años posteriores al diagnóstico y el 50% precisará una segunda intervención en los primeros 20 años.28 La recidiva de los síntomas oscila entre el 40 y el 80%, mientras que la recidiva endoscópica es mayor, hasta con un 90% de los pacientes con lesiones visibles en un plazo de 5 años. El único factor de riesgo claramente modificable es el abandono del tabaco. La cirugía está generalmente indicada cuando el paciente no responda al tratamiento médico o desarrolle complicaciones, numerosos estudios han demostrado que se registra una significativa mejora de la calidad de vida tras la intervención quirúrgica. Aunque la recidiva posquirúrgica es elevada, los algoritmos que utilizan una vigilancia endoscópica cuidadosa combinados con inmunomoduladores de mantenimiento, anticuerpos anti-TNF, tratamiento antiintegrina e incluso la medicina tradicional china de investigación desempeñan un papel en la prevención de la recidiva postoperatoria de la enfermedad de Crohn (fig. 50.25). Aun considerando que actualmente no existe cura para esta patología, los avances de los tratamientos médicos y quirúrgicos han aumentado sustancialmente la calidad de vida y la progresión libre de enfermedad. Las tasas normalizadas de mortalidad de los pacientes con enfermedad de Crohn aumentan cuando esta comienza antes de los 20 años o cuando la enfermedad se extiende más de 13 años. Los estudios de supervivencia a largo plazo señalan que la tasa de mortalidad de los pacientes con enfermedad de Crohn es 2-3 veces mayor que la tasa de mortalidad de la población general, que habitualmente se relaciona con complicaciones de la herida crónicas y sepsis. El cáncer del tubo digestivo sigue siendo la causa principal de fallecimiento relacionado con la enfermedad de Crohn; otras causas de muerte relacionadas con la enfermedad comprenden la sepsis, las complicaciones tromboembólicas y los trastornos electrolíticos.

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Enteritis tifoidea La fiebre tifoidea continúa representando un problema importante para los países en vías de desarrollo, sobre todo en las regiones con una red contaminada de abastecimiento de agua, así como con una red insuficiente de alcantarillado. Aproximadamente 21,6 millones de personas en todo el mundo padecen fiebre tifoidea con una cifra estimada de 200.000 muertes por año. Las mejoras higiénicas han reducido la incidencia de fiebre tifoidea en los países industrializados. En EE. UU., la mayoría de los casos de fiebre tifoidea se producen en viajeros procedentes del extranjero. En cualquier caso, la fiebre tifoidea no identificada ni tratada es una enfermedad de riesgo vital, con morbilidad a largo plazo significativa. La enteritis tifoidea es una infección generalizada aguda causada fundamentalmente por Salmonella typhi. Los acontecimientos patológicos de la fiebre tifoidea se inician en el tracto intestinal tras la ingestión oral del bacilo tifoideo. Estos microorganismos penetran en la mucosa del intestino delgado y encuentran enseguida el camino hacia los vasos linfáticos y posteriormente se propagan hacia la circulación general. La hiperplasia del sistema reticuloendotelial, por ejemplo los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo, es característica de la fiebre tifoidea. Las placas de Peyer del intestino delgado también sufren hiperplasia y pueden incluso ulcerarse, complicándose con hemorragia o perforación. El diagnóstico de la fiebre tifoidea se confirma aislando el microorganismo en los hemocultivos (resultan positivos entre el 90% de los pacientes durante la primera semana de la enfermedad) y cultivos de médula ósea y heces. Además, los títulos elevados de aglutininas contra los antígenos O y H (prueba de Widal) fueron utilizados históricamente, aunque no eran específicos, por lo que ya no se aceptan como método clínico. Los análisis para diagnosticar S. typhi mediante PCR son impredecibles. La combinación de cultivos de sangre y orina alcanzó una sensibilidad del 83%, y se ha comunicado una especificidad para los mismos del 100%. La hemaglutinación indirecta, la prueba de anticuerpos Vi fluorescentes indirectos y el enzimoinmunoanálisis de adsorción para anticuerpos IgM e IgG contra el polisacárido de S. typhi son prometedores, aunque sus índices de éxito varían sustancialmente en la literatura médica. El tratamiento de la fiebre tifoidea y de la enteritis tifoidea no complicada se realiza con antibióticos. Si un paciente presenta síntomas

FIGURA 50.25  Algoritmo de vigilancia postoperatoria en la enfermedad de Crohn. 6-MP, 6-mercaptopurina; AZT, azatioprina; TNF, factor de necrosis tumoral. (Adaptado de Vaughn BP, Moss AC. Prevention of postoperative recurrence of Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2014;20:1147–1154; y Regueiro M, Feagan BG, Zou B, et al. Infliximab reduces endoscopic, but not clinical, recurrence of Crohn’s disease after ileocolonic resection. Gastroenterology. 2016;150:1568–1578). Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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clínicos y ha estado en un área endémica, los antibióticos de amplio espectro provisionales deben administrarse de inmediato. El tratamiento no debe retrasarse en espera de pruebas confirmatorias, puesto que la prontitud del mismo reduce el riesgo de complicaciones y muertes. Cuando se disponga de información, el espectro de la antibioterapia podrá restringirse. En los años cincuenta, el cloranfenicol fue inicialmente la base del tratamiento, si bien se han desarrollado resistencias generalizadas a él. En la actualidad, los fármacos más empleados son las fluoroquinolonas y las cefalosporinas de tercera generación. Las complicaciones que requieren posible intervención quirúrgica son la hemorragia y la perforación. La incidencia de hemorragia llegó hasta el 20% en una serie, si bien esta cifra ha disminuido con la disponibilidad de los antibióticos. En el momento en el que ocurre una hemorragia, está indicada la transfusión, que basta en la mayoría de los casos. En raras ocasiones se necesita una laparotomía para controlar una hemorragia incoercible y potencialmente mortal. La perforación intestinal a través de una placa de Peyer ulcerada se da en un 2% de los casos. En general, se trata de una perforación aislada del íleon terminal, cuyo tratamiento de elección reside en el cierre simple. Si la perforación es múltiple, lo que ocurre en una cuarta parte de los casos, se requiere la resección con anastomosis primaria o exteriorización de las asas intestinales.

Enteritis del huésped inmunodeprimido La epidemia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y también el uso extendido de inmunodepresores después del trasplante orgánico han desencadenado la aparición de una serie de patógenos exóticos y raros que infectan el tubo digestivo. Casi todos los pacientes con sida sufren signos gastrointestinales durante la enfermedad; el más común es la diarrea. A veces el cirujano tiene que examinar a un paciente inmunodeprimido con dolor abdominal, abdomen agudo o hemorragia digestiva; los agentes responsables pueden ser protozoos, bacterias, virus y hongos.

abdomen agudo. La bacteriemia debe tratarse con administración i.v. de antibióticos imipenémicos; el ciprofloxacino supone una opción atractiva cuando los microorganismos ofrecen resistencia múltiple. Las pacientes gestantes son tratadas de forma segura con eritromicina. Se ha notificado que la incidencia de la infección por Campylobacter en pacientes con sida tratados con rifabutina disminuyó en comparación con la de los controles no tratados. La diarrea causada por Clostridium difficile afecta más veces a los pacientes con sida, debido al mayor uso de antibióticos por esta población, en comparación con los huéspedes sanos. El diagnóstico se realiza mediante los análisis habituales de la enterotoxina de C. difficile en las heces. El tratamiento con metronidazol o vancomicina surte, en general, efecto.

Micobacterias La infección micobacteriana supone una causa frecuente de enfermedad intestinal de los huéspedes inmunodeprimidos. Puede tratarse de Mycobacterium tuberculosis o del complejo Mycobacterium avium (MAC), una micobacteria atípica relacionada con la que origina la adenitis cervical (escrófula). La vía habitual de infección es la deglución del microorganismo, que penetra directamente en la mucosa intestinal. La porción luminal del tubo digestivo se ve invadida de MAC y, a menudo, se observa un engrosamiento masivo del intestino delgado proximal (fig. 50.26). Los pacientes con MAC acuden con diarrea, fiebre, anorexia y caquexia progresiva. El foco más frecuente de lesión intestinal por M. tuberculosis es el íleon distal y el ciego; aproximadamente el 90% de los pacientes sufren enfermedad en esta región. El aspecto macroscópico puede ser ulceroso, hipertrófico o ulcerohipertrófico. La pared intestinal aparece engrosada y, en muchos casos, la región ileocecal se ve cercada por una masa inflamatoria. La inflamación aguda es manifiesta, así como las estenosis e incluso la formación de fístulas. En condiciones normales, la superficie serosa está

Protozoos Los protozoos (p. ej., Cryptosporidium, Isospora y Microsporidium) representan el grupo de patógenos que mayor número de veces ocasiona diarrea a los pacientes con sida. El asiento habitual de la infección es el intestino delgado. El diagnóstico puede establecerse mediante tinción acidorresistente de heces o secreciones duodenales, la introducción de pruebas de antígenos específicos para el examen de las heces ha mejorado la capacidad diagnóstica. Las tarjetas de inmunocromatografía para detección rápida de proteínas protozoarias a partir de una pequeña muestra de heces están disponibles en diversos formatos comerciales y son más sensibles y específicas (> 90%) que los análisis microscópicos tradicionales. Los síntomas suelen relacionarse con diarrea, a menudo resistente al tratamiento. Los tratamientos actuales no han resultado del todo eficaces, pero fármacos como el cotrimoxazol profiláctico y un tratamiento antirretroviral de gran actividad parecen provocar una respuesta a las enfermedades diarreicas relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).29

Bacterias Las infecciones producidas por las bacterias entéricas son más frecuentes y virulentas entre las personas que están infectadas por el VIH que entre los huéspedes sanos. Salmonella, Shigella y Campylobacter se asocian con tasas más altas, tanto de bacteriemia como de resistencia a los antibióticos, entre los pacientes inmunodeprimidos. El diagnóstico de Shigella o Salmonella se puede establecer mediante un coprocultivo. El diagnóstico de la infección por Campylobacter no se establece con facilidad, ya que los coprocultivos son a menudo negativos, aunque las técnicas de PCR de evaluación de heces y suero han arrojado resultados diagnósticos prometedores en pacientes con cultivos negativos. Estas enteritis se manifiestan clínicamente por fiebre alta, dolor abdominal y diarrea, a veces sanguinolenta. El dolor abdominal puede simular un

FIGURA 50.26  Radiografía con contraste de pliegues intestinales engrosados secundarios a una infección bacteriana. Un paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida muestra pliegues intestinales engrosados compatibles con una enteritis secundaria a micobacterias atípicas. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

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50  Intestino delgado cubierta de múltiples tubérculos y, con frecuencia, los ganglios linfáticos mesentéricos aumentan de tamaño y se engruesan; al seccionarlos se aprecia una necrosis caseosa. La mucosa está hiperémica, edematosa y, en ocasiones, ulcerada. La lesión histológica característica es el granuloma; los granulomas caseosos se observan sobre todo en los ganglios linfáticos. La mayoría de los pacientes se queja de dolor abdominal crónico, que puede ser inespecífico, adelgazamiento, ácido úrico y diarrea. El diagnóstico de infección micobacteriana se establece a través del reconocimiento del microorganismo en el tejido, bien mediante visualización directa con una tinción acidorresistente, mediante cultivo del tejido extirpado o mediante técnicas de PCR. En el examen radiológico se encuentra habitualmente una mucosa engrosada con distorsión de los pliegues y ulceraciones. La TC, potencialmente útil, revela un engrosamiento de la válvula ileocecal y del ciego. El tratamiento de la infección por M. tuberculosis de los huéspedes inmunodeprimidos, o no, se parece. El microorganismo suele responder a varios antibióticos. El tratamiento de la infección por MAC está cambiando; se han utilizado satisfactoriamente, tanto in vivo como in vitro, la amikacina, el ciprofloxacino, la cicloserina y la etionamida. La claritromicina también se ha combinado con éxito con otros fármacos. La tuberculosis intestinal, sobre todo por M. tuberculosis, puede precisar cirugía. Las indicaciones principales son la obstrucción y las fístulas; sin embargo, con el tratamiento moderno, casi todas las fístulas responden al tratamiento conservador. En cuanto a las complicaciones ulcerosas, la cirugía quizá esté indicada ante una perforación libre, perforación con absceso o hemorragia masiva. El tratamiento habitual consiste en la resección más anastomosis.

Virus

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El CMV es la causa vírica más frecuente de diarrea de los pacientes inmunodeprimidos. Las manifestaciones clínicas incluyen diarrea intermitente acompañada de fiebre, pérdida de peso y dolor abdominal. Las manifestaciones de la enteritis por CMV se explican por las ulceraciones isquémicas de la mucosa, que justifican la elevada tasa de perforaciones. Los pacientes pueden acudir con dolor abdominal, peritonitis o hematoquecia debido a la afectación difusa y ulcerativa del intestino. El diagnóstico de la infección por citomegalovirus se establece por las inclusiones víricas. La forma más característica consiste en una inclusión intranuclear, casi siempre rodeada de un halo, que produce un aspecto de ojo de búho. Puede haber también inclusiones citoplásmicas (fig. 50.27). Los cultivos de CMV dan, por lo general,

FIGURA 50.27  Inclusiones intestinales de infección por citomegalovirus. Corte microscópico del intestino delgado de un paciente con síndrome de la inmunodeficiencia adquirida y enteritis por citomegalovirus. Se observan múltiples células grandes con inclusiones intranucleares e intracitoplásmicas características del citomegalovirus (flechas). (Por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

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un resultado positivo cuando existen cuerpos de inclusión, pero su sensibilidad y especificidad se encuentran por debajo de las del análisis histopatológico. Una vez diagnosticada la infección por CMV, el tratamiento consiste, habitualmente, en el ganciclovir. El foscarnet, un análogo del pirofosfato que inhibe la replicación vírica, supone una alternativa al ganciclovir. Se han descrito infecciones por otros virus menos frecuentes, como adenovirus, rotavirus o virus intestinales nuevos como los astrovirus y picornavirus.

Hongos Las infecciones fúngicas del tracto intestinal son conocidas entre los enfermos de sida. La histoplasmosis gastrointestinal ocurre en casos de infección generalizada y se acompaña, casi siempre, de enfermedad pulmonar idiopática. El diagnóstico se basa en la extensión y el cultivo del hongo en el tejido o la sangre contaminados. Esta infección suele tratarse con anfotericina B. La coccidioidomicosis intestinal es rara y, como la histoplasmosis, se da en el contexto de la infección generalizada.

NEOPLASIAS Consideraciones generales A pesar de que su longitud representa el 75% de la totalidad del tubo digestivo y el 90% de su superficie, el intestino delgado desarrolla relativamente pocas neoplasias primarias y menos del 2% de todos los tumores malignos digestivos. Sin embargo, la incidencia del cáncer de intestino delgado ha aumentado a un promedio aproximado del 2% anual en los últimos 10 años. En 2018, se estima que 10.470 adultos fueron diagnosticados de este cáncer en EE. UU. y que 1.450 personas murieron por la enfermedad. La supervivencia a 5 años para el cáncer de intestino delgado localizado es del orden del 85%. Por desgracia, solo el 32% de los pacientes son diagnosticados con afectación local; la supervivencia a 5 años aproximada con afectación regional y a distancia es del 75 y el 42%, respectivamente. Esta tendencia puede ser un reflejo del aumento en la incidencia de carcinoides del intestino delgado en la última década. El promedio de edad de presentación es de 62 años para los tumores benignos y de 57 para los malignos. Como ocurre con otros cánceres, parece haber una distribución geográfica, por la cual las tasas más altas se dan entre los maoríes de Nueva Zelanda y los indígenas hawaianos. La incidencia del cáncer del intestino delgado resulta especialmente baja en la India y en Rumanía y otros países de Europa oriental. La incidencia de este cáncer es muy variable, y se identifican de modo creciente lesiones benignas en la autopsia. En cambio, las neoplasias malignas generan el 75% de las lesiones sintomáticas que motivan la cirugía. Ello refleja el hecho de que la mayoría de las neoplasias sean asintomáticas y, en consecuencia, solo se descubran de manera casual. Los tumores estromales y los adenomas son los tumores benignos más comunes y parecen ser más frecuentes en el intestino delgado distal, pero esto podría resultar algo confuso, dada la longitud relativamente breve del duodeno. El adenocarcinoma es la neoplasia maligna más común, y es el causante de entre el 30 y el 50% de las neoplasias malignas de intestino delgado, mientras que los tumores neuroendocrinos (TNE) suponen entre un 25 y un 30% de ellas. Los adenocarcinomas son más prevalentes en el intestino delgado proximal, mientras que las demás lesiones malignas lo hacen en la porción distal. Se conocen los factores de riesgo y los trastornos asociados relacionados con las neoplasias del intestino delgado. Entre ellos se cuentan la poliposis adenomatosa familiar (PAF), el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, el síndrome de Peutz-Jeghers, la enfermedad de Crohn, la enteropatía sensible al gluten (esprúe celíaco), la enfermedad por úlcera péptica previa y la derivación biliar (es decir, por colecistectomía previa). Algunos factores controvertidos que favorecen las neoplasias

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del intestino delgado son el tabaquismo, el consumo intenso de alcohol (> 80 g/día de etanol) y el consumo de carne roja o alimentos curados con sal. Aunque la genética molecular de las neoplasias del intestino delgado no se haya tipificado completamente, como sucede en cambio con la de los cánceres colorrectales, son corrientes las mutaciones del gen KRAS. Las eliminaciones alélicas, en particular de los genes supresores de tumores en las posiciones cromosómicas 5q (gen APC), 17q (gen p53) y 18q (DCC [deleción en el cáncer de colon] y DPC4 [SMAD4]) se han descrito en algunos cánceres del intestino delgado. Hallazgos recientes demuestran que en aproximadamente el 15% de los adenocarcinomas de intestino delgado los genes reparadores del ADN están inactivados y exhiben un alto grado de inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Esta inestabilidad es característica de los carcinomas de intestino delgado asociados a enfermedad celíaca, que es posiblemente ligada por una metilación anómala de la isla CpG. Además, los análisis de micromatrices revelan un alto porcentaje de tumores de intestino delgado que expresan tanto el receptor del factor de crecimiento epidérmico como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que puede contribuir a la carcinogenia.

Manifestaciones clínicas Los síntomas asociados con las neoplasias del intestino delgado son, en la mayoría de los casos, vagos e inespecíficos: dispepsia, anorexia, malestar general y dolor abdominal sordo (con frecuencia, intermitente y cólico). Estos síntomas pueden tener lugar durante meses o años antes del diagnóstico. La mayor parte de los pacientes con neoplasias benignas permanecen asintomáticos y los tumores solo se descubren en la autopsia o de forma casual en la laparotomía o en un estudio radiológico esofagogastroduodenal. En el resto de los casos, el dolor, generalmente relacionado con la obstrucción, constituye el signo más frecuente. De ordinario, la obstrucción se debe a una invaginación; los pequeños tumores benignos representan la causa más frecuente de este trastorno entre los adultos. La hemorragia es el siguiente síntoma en orden de frecuencia. El sangrado suele ser oculto; en ocasiones, se ven hematoquecia o hematemesis, pero resulta rara la hemorragia potencialmente mortal.

FIGURA 50.28  Radiografía con contraste que muestra un adenocarcinoma del intestino delgado. Estudio baritado que muestra una lesión característica «en servilletero» (flechas) causada por un adenocarcinoma del intestino delgado, que produce una obstrucción parcial con dilatación del intestino proximal. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

Diagnóstico Debido a la naturaleza insidiosa de muchas de las neoplasias del intestino delgado, debe disponerse de un alto índice de sospecha de estas neoplasias para diagnosticarlas. En la mayoría de las series se realiza un correcto diagnóstico preoperatorio solo en el 50% de los pacientes sintomáticos. Las radiografías simples pueden confirmar la presencia de una obstrucción; sin embargo, en su mayor parte, las radiografías simples no resultan útiles para emitir un diagnóstico de neoplasias del intestino delgado. Una serie digestiva superior con un tránsito de intestino delgado ofrece un diagnóstico preciso en el 53-83% de los pacientes con neoplasias malignas del intestino delgado (fig. 50.28). La ecografía no ha demostrado ser eficaz para el diagnóstico preoperatorio de neoplasias del intestino delgado. La TC del abdomen puede resultar especialmente útil a la hora de detectar tumores extraluminales, como los tumores estromales gastrointestinales malignos (GIST), y puede proporcionar información útil sobre la estadificación de las neoplasias malignas (fig. 50.29). La enteroclisis por TC parece una técnica más sensible, con una precisión diagnóstica de alrededor del 95%, mientras que la enteroclisis por RM presenta una sensibilidad y una especificidad del 98 y el 97%, respectivamente. La endoscopia flexible puede ser útil, en particular para el diagnóstico de las lesiones duodenales, y a menudo puede avanzarse el colonoscopio hacia el íleon terminal para la visualización y la biopsia de las neoplasias ileales. La enteroscopia de avance no se ha usado habitualmente para evaluar lesiones en el intestino delgado porque se pueden tardar hasta 8 h en realizarla y puede no visualizar todo el

FIGURA 50.29  Neoplasia del intestino delgado. Tomografía computarizada del abdomen que muestra una neoplasia del intestino delgado (flecha). (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

intestino delgado. La enteroscopia con doble balón puede ser un complemento útil, aunque debe reservarse para casos en los que se requieren biopsia o marcado preoperatorios, por existir riesgo de perforación, y en los casos en los que no están disponibles otros medios diagnósticos menos invasivos y más precisos. Por último, la capsuloendoscopia más avanzada puede desempeñar un papel en el diagnóstico de las lesiones intestinales. Los intervalos de sensibilidad y especificidad

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50  Intestino delgado para diagnosticar un tumor de intestino delgado mediante cápsula endoscópica en un contexto de hemorragia oculta son del 89-95% y el 75-95%, respectivamente. La angiografía tiene valor en el diagnóstico y la localización de tumores de origen vascular. A pesar de estas pruebas de imagen y modalidades diagnósticas avanzadas, el diagnóstico de un tumor del intestino delgado se consigue a menudo solo en el momento de la exploración quirúrgica.

Neoplasias benignas Las neoplasias benignas más frecuentes son los tumores del estroma benignos, los adenomas y los lipomas. Los adenomas son los tumores benignos más frecuentes publicados en series de necropsia, pero los tumores del estroma son las lesiones benignas de intestino delgado más frecuentes que producen síntomas. En general, cuando se identifica un tumor benigno en una operación, está indicada la resección si es probable que aparezcan síntomas con el tiempo. En la operación, se aconseja un estudio exhaustivo del resto del intestino delgado porque no son infrecuentes los tumores múltiples.

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Tumores del estroma Los GIST constituyen el 20% de todos los sarcomas de tejidos blandos que aparecen en todo el tubo digestivo, son más frecuentes en el estómago (60%) y yeyuno e íleon (30%), y rara vez en el duodeno (5%). Los tumores estromales surgen de la célula intersticial de Cajal, una célula marcapasos intestinal de ascendencia mesodérmica. La mediana de edad de diagnóstico es de 65 años, con tasas similares en hombres y mujeres. Los GIST suelen ser grandes, con un tamaño medio de 6 cm en el momento del diagnóstico; algunos GIST pueden incluso medir más de 20 cm.30 Los GIST pueden ser tumores malignos y se encuentra que casi el 20% de los pacientes presentan una enfermedad metastásica, más habitualmente en el hígado. Los síntomas de GIST consisten en dolor abdominal, plenitud, obstrucción intestinal o hemorragia tumoral que produce anemia, melena o hematemesis. La evaluación diagnóstica de un GIST a menudo se inicia con una TC. La RM puede proporcionar más información para los tumores localizados en el recto o el duodeno. A continuación, una biopsia endoscópica con aguja gruesa, con tinción inmunohistoquímica para KIT (95%) y anoctamina 1 (98%), confirma el diagnóstico. Más del 95% de los tumores estromales expresan CD117, la proteína protooncógena KIT que constituye un receptor transmembrana para el factor de crecimiento de células madre; del 70 al 90% expresan CD34, el antígeno de las células progenitoras humanas. Ocasionalmente, los tumores muestran tinción positiva para actina (20-30%), S100 (2-4%) y desmina (2-4%). Desde el punto de vista macroscópico, se trata de lesiones duras, blanco-grisáceas, con aspecto espiral al corte; el examen microscópico revela células de músculo liso bien diferenciadas. Estos tumores pueden manifestar crecimiento intramural y causar obstrucción, o bien crecimiento intray extramural, con lo que alcanzan un tamaño considerable y acaban recibiendo un aporte sanguíneo excesivo que motiva manifestaciones hemorrágicas. El tratamiento adecuado exige resección. El riesgo de cáncer y el pronóstico del GIST se estratifica según el número de mitosis por campo de gran aumento (cga) y el tamaño del tumor. El índice mitótico se clasifica como bajo (< 5 mitosis/50 cga) o alto (> 5 mitosis/50 cga). Si bien los tumores benignos por lo general muestran un índice mitótico bajo (< 5 mitosis/50 cga), también se debe tener en cuenta el tamaño del tumor. Con independencia del índice mitótico, los tumores mayores de 5 cm presentan tasas más altas de metástasis y recidiva, mientras que aquellos con un índice mitótico alto presentan un mayor riesgo de metástasis y recidiva con independencia del tamaño. Las lesiones GIST de mayor riesgo pueden requerir terapia adyuvante posquirúrgica después de la resección. Adenomas.  Los adenomas suponen alrededor del 15% de todos los tumores benignos del intestino delgado y son de tres tipos principales:

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adenomas verdaderos, adenomas vellosos y adenomas de la glándula de Brunner. El 20% de los adenomas se encuentran en el duodeno, el 30% en el yeyuno y el 50% en el íleon. La mayoría de estas lesiones son asintomáticas, y la mayoría son aisladas y se encuentran accidentalmente en la necropsia. Los síntomas de presentación más frecuentes son la hemorragia y la obstrucción. Los adenomas vellosos del intestino delgado son poco frecuentes, se encuentran sobre todo en el duodeno y pueden asociarse a un síndrome de poliposis familiar. Se cree que los adenomas verdaderos y los vellosos proceden a lo largo de una secuencia similar adenoma-carcinoma que los adenomas colorrectales y deben considerarse premalignos. Los adenomas vellosos tienen una particular tendencia a la degeneración maligna y pueden tener un diámetro relativamente grande (> 5 cm). Suelen apreciarse secundarios al dolor abdominal o la hemorragia; también puede haber obstrucción. El potencial maligno descrito de estas lesiones está entre el 35 y el 55%. El tratamiento se determina por la localización y el tipo de adenoma. El tratamiento puede ser endoscópico o quirúrgico. En el yeyuno y el íleon, el tratamiento de elección es la resección segmentaria. Aunque solo el 5% de los adenomas afectan al duodeno, causan síntomas con frecuencia, por lo que las decisiones sobre el abordaje quirúrgico han de ser cuidadosamente planificadas, debido a la posible morbilidad (20-30%) asociada a la resección duodenal, por pancreatoduodenectomía o duodenectomía con conservación del páncreas. La ecografía endoscópica ha surgido recientemente como modalidad útil en este ámbito como medio de evaluación previo a la intervención, útil para la planificación del tratamiento. La resección endoscópica de estas neoplasias es una alternativa segura, que puede posponer intervenciones quirúrgicas más agresivas y generadoras de morbilidad. No obstante, algunas series han demostrado que el riesgo de recidiva de a lo largo de la vida es de alrededor del 50% tras abordaje endoscópico (por escisión con asa, ablación térmica, coagulación con plasma de argón o tratamiento fotodinámico). La resección de la mucosa endoscópica está ganando aceptación como técnica para el tratamiento de los adenomas duodenales y los tumores de glándulas de Brunner. Un estudio monocéntrico observó que dicha resección, incluso de adenomas duodenales sésiles grandes (> 2 cm), presentaba una elevada tasa de éxito en la extirpación completa, aun con significativo riesgo de hemorragia retardada. Otros estudios han demostrado que la resección mucosa se asocia a un riesgo aproximado del 17% de otras complicaciones, como perforación, hemorragia y pancreatitis. Los cambios invasivos o la recidiva tras la polipectomía exigen una resección más definitiva, como la pancreatoduodenectomía. Los adenomas familiares suelen surgir en presencia de un síndrome de PAF y requieren un algoritmo diferente. Las manifestaciones extracolónicas de la PAF tienen consecuencias importantes. Numerosos estudios han constatado que los adenomas duodenales pueden hallarse en el 50-90% de los casos, y la mayor edad se identificó como factor de riesgo independiente de desarrollo de adenoma. Aunque su evolución es lenta, los pacientes afectados por PAF tienen un riesgo a lo largo de la vida de un 5% de sufrir un adenocarcinoma duodenal, la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en estos pacientes. Por ello es prioritaria la vigilancia de por vida. Para dirigir la vigilancia y el tratamiento, a los pacientes se les clasifica mediante la clasificación de Spigelman (tabla 50.8). Se realiza a intervalos regulares una endoscopia de cribado con un endoscopio con visión frontal y lateral con biopsia de todos los adenomas sospechosos, vellosos o grandes (> 3 cm), además de biopsias duodenales aleatorias. La frecuencia del cribado endoscópico varía de 1 a 5 años, dependiendo de la clasificación de Spigelman (cuadro 50.6).31 La resección endoscópica de la mucosa o la polipectomía quirúrgica puede realizarse en adenomas grandes. En estos pacientes se ha probado el tratamiento eliminador en forma de coagulación con haz de argón o tratamiento fotodinámico, pero con resultados decepcionantes. La presencia de una displasia de grado alto, un carcinoma in situ o una clasificación de estadio IV de Spigelman

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X Abdomen

TABLA 50.8  Clasificación de Spigelman de la adenomatosis duodenal PARÁMETRO

1

N.° de pólipos Tamaño del pólipo (mm) Histología Grado de displasia

1-4 1-4 Tubular Leve

PUNTOS 2 5-20 5-10 Tubulovellosa Moderada

3 > 20 > 10 Vellosa Grave

Estadio 0, 0 puntos; estadio I, 1-4 puntos; estadio II, 5-6 puntos; estadio III, 7-8 puntos; estadio IV, 9-12 puntos. Tomado de Johnson MD, Mackey R, Brown N, et al. Outcome based on management for duodenal adenomas: sporadic versus familial disease. J Gastrointest Surg. 2010;14:229–235.

CUADRO 50.6  Intervalo de vigilancia

recomendado para el examen endoscópico gastrointestinal superior en relación con la clasificación de Spigelman Clasificación de Spigelman (intervalo de vigilancia en años) 0 (4) I (5) II (2-3) III (0,5-1) IV (consideración de cirugía) Adaptado de Campos FG, Sulbaran M, Safatle-Ribeiro AV, et al. Duodenal adenoma surveillance in patients with familial adenomatous polyposis. World J Gastrointest Endosc. 2015;7:950–959.

exige una pancreatoduodenectomía o duodenectomía con conservación del páncreas. También son más frecuentes los adenomas en el resto del intestino delgado en pacientes con PAF, pero no son tan frecuentes con la afectación duodenal en esta población de pacientes. Los adenomas de las glándulas de Brunner representan lesiones hiperplásicas benignas, nacidas en las glándulas de Brunner de la parte proximal del duodeno. Estos adenomas pueden ocasionar síntomas que remedan los de la enfermedad ulcerosa péptica. El diagnóstico suele establecerse por endoscopia y biopsia; la lesión sintomática de una región accesible se puede resecar mediante simple extirpación, ya sea por vía endoscópica o quirúrgicamente. Los adenomas de las glándulas de Brunner no malignizan ni deben tratarse mediante resección radical. Lipomas.  Los lipomas, que también se incluyen dentro de la categoría de tumores del estroma, se dan más en el íleon y se manifiestan como lesiones intramurales aisladas, situadas en la submucosa. Son más frecuentes en la sexta y séptima décadas de la vida, así como en el sexo masculino. Menos de un tercio producen síntomas y, entre estos, los más corrientes son la obstrucción y el sangrado por ulceraciones superficiales. El tratamiento de elección de las lesiones sintomáticas consiste en la extirpación. Los lipomas carecen de potencial maligno y, por eso, solo se deben extirpar si se descubren casualmente y la resección parece sencilla. Síndrome de Peutz-Jeghers.  Los hamartomas del intestino delgado forman parte del síndrome de Peutz-Jeghers, un síndrome hereditario de pigmentación melanótica mucocutánea junto con pólipos gastrointestinales. Sigue un patrón de herencia autosómica dominante, con un alto grado de penetración. Las lesiones pigmentadas clásicas consisten en pequeñas manchas de color pardo o negro, de 1 a 2 mm, localizadas en la región peribucal, mucosa vestibular, antebrazos, palmas, plantas, dedos y región perianal. Los hamartomas se encuentran con más frecuencia en el yeyuno y el íleon. Sin embargo, la mitad de los pacientes presenta también lesiones rectales y cólicas y el 25%, lesiones gástricas. El síntoma más habitual es el dolor abdominal cólico y recidivante, casi siempre por una invaginación intermitente. El dolor

hipogástrico se acompaña de una masa palpable en un tercio de los pacientes. Puede producirse hemorragia por autoamputación de los pólipos, aunque es infrecuente, y casi siempre se manifiesta por anemia. La hemorragia aguda y potencialmente mortal es rara, pero puede suceder. Aunque los hamartomas se consideraban antes una enfermedad exclusivamente benigna, se observan alteraciones adenomatosas de un 3 a un 6% de los casos. Los cánceres extracólicos ocurren a menudo, del 50 al 90% de los pacientes (intestino delgado, estómago, páncreas, ovario, pulmones, útero y mama). El intestino delgado representa el asiento más frecuente de estos cánceres en comparación con otras localizaciones. El tratamiento de las complicaciones del síndrome de Peutz-Jeghers se dirige a la obstrucción intestinal o a la hemorragia gastrointestinal persistente. La resección debe limitarse al segmento del intestino causante de las complicaciones. Dada la naturaleza extensa de la alteración intestinal, no es posible la curación, por lo tanto, no está indicada la resección amplia. Hemangiomas.  Los hemangiomas son malformaciones del desarrollo, consistentes en una proliferación en los vasos sanguíneos de la submucosa. Ocurren en cualquier lugar del tubo digestivo, en particular en el yeyuno en el caso del intestino delgado. Los hemangiomas representan el 3 o el 4% de todos los tumores benignos del intestino delgado y tienen carácter multifocal en un 60% de las ocasiones. Además, los hemangiomas del intestino delgado pueden manifestarse como parte de un trastorno hereditario conocido como enfermedad de Osler-Weber-Rendu. Puede haber hemangiomas en los pulmones, hígado y membranas mucosas. Es probable que los pacientes con síndrome de Turner presenten, además, hemangiomas cavernosos del intestino. El síntoma más común de los hemangiomas del intestino delgado es la hemorragia intestinal. La angiografía y la gammagrafía con eritrocitos marcados con 99mTc representan las pruebas diagnósticas más útiles. Si se localiza un hemangioma antes de la cirugía, está indicada la resección del segmento intestinal afectado. La transiluminación y la palpación intraoperatorias pueden ayudar a encontrar un hemangioma sin localizar.

Neoplasias malignas Análisis poblacionales han demostrado que la incidencia de neoplasias malignas del intestino delgado ha aumentado constantemente en los últimos tres decenios. Este incremento ha reflejado el mayor diagnóstico de neoplasias neuroendocrinas (NNE) de intestino delgado, que han aumentado en más de 4 veces (de 2,1 a 9,3 nuevos casos por millón de personas) en las últimas tres décadas, y son menores las variaciones de adenocarcinomas, tumores del estroma y linfomas. Un amplio estudio retrospectivo que evaluó la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) y Medicare de 1992 a 2010 encontró una tasa de supervivencia a 5 años del carcinoma de intestino delgado del 34,9% en comparación con la tasa de supervivencia del 51,5% para el cáncer colorrectal durante el mismo período. A diferencia del cáncer colorrectal, la quimioterapia para el adenocarcinoma de intestino delgado no ha mejorado la supervivencia general cuando se ajusta por estadio. De hecho, la quimioterapia con cirugía no ha dado

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50  Intestino delgado lugar a un beneficio de supervivencia apreciable en comparación con la cirugía sola, lo que indica, quizás, un uso excesivo de la quimioterapia adyuvante en esta población.32 Ello destaca la necesidad de estrategias de tratamiento innovadoras y eficaces. Al contrario que las lesiones benignas, las neoplasias malignas casi siempre producen síntomas, los más frecuentes de los cuales son el dolor y la pérdida de peso. La obstrucción aparece en el 15 al 35% de los pacientes y, al contrario que la invaginación producida por lesiones benignas, suele ser el resultado de una infiltración tumoral y de adherencias. Puede haber diarrea con tenesmo y la eliminación de grandes cantidades de moco. En las lesiones malignas se producen en diversos grados hemorragias digestivas, que se manifiestan con anemia y heces con un resultado positivo en la prueba del guayacol o en ocasiones melena o hematoquecia, y es más frecuente en los GIST. Puede palparse una masa en el 10-20% de los pacientes y aparecen perforaciones en alrededor del 10%, habitualmente secundarias a linfomas y sarcomas. Aunque la presentación puede ser muy parecida, cada tipo de tumor tiene un comportamiento biológico distinto que dicta un tratamiento y un pronóstico.

Neoplasias neuroendocrinas

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Las NNE intestinales nacen en las células enterocromafines (células de Kulchitsky), consideradas células de la cresta neural ubicadas en las criptas de Lieberkühn. Estas células también se conocen como argentafines por su tinción con compuestos de plata. Lubarsch describió por primera vez estos tumores en 1888 y Oberndorfer acuñó en 1907 el término Karzinoide para denotar el aspecto de carcinoma y la presunta falta de potencial maligno. Sin embargo, el término «carcinoide» se ha convertido en un nombre inapropiado, ya que todas las NNE tienen potencial maligno. Estos tumores se han descrito en diversos órganos, como los pulmones, los bronquios y el tubo digestivo. La mayoría de los pacientes con NNE de intestino delgado se encuentran en la séptima década de la vida con una mediana de edad para el desarrollo de NNE de 63 años. La clasificación de las NNE se basa principalmente en el grado y la diferenciación del tumor. Las NNE se dividen en TNE y carcinomas neuroendocrinos (CNE). Los TNE pueden ser benignos o de tipo maligno bien diferenciado y se subdividen aún más en tres grupos: tumores bien diferenciados (grado 1, G1), de grado intermedio (grado 2, G2) o anaplásicos (grado 3, G3), según el aspecto, los índices mitóticos, el comportamiento (invasión de otros órganos, invasión vascular) e índice proliferativo Ki-67. Por otro lado, los carcinomas neuroendocrinos son todos G3, tumores malignos indiferenciados. La distinción entre un TNE bien diferenciado G3 y un CNE indiferenciado G3 puede resultar difícil y puede requerir confirmación anatomopatológica o tinción inmunohistoquímica adicional.33 Las NNE también se clasifican según el lugar embrionario de origen y el producto secretado. Estos tumores pueden provenir del intestino anterior (vía respiratoria, timo), intestino medio (yeyuno, íleon y colon derecho, estómago y porción proximal del duodeno) e

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intestino posterior (colon distal y recto). Los TNE del intestino anterior producen, de forma característica, serotonina (5-hidroxitriptamina) en cantidades reducidas, pero pueden secretar 5-hidroxitriptófano o corticotropina. Los TNE del intestino del medio se caracterizan por una elevada producción de serotonina. Los TNE del intestino posterior casi nunca secretan serotonina, pero sí otras hormonas, como la somatostatina y el péptido YY. El tubo digestivo es el asiento más frecuente de los TNE. El intestino delgado ocupa el segundo lugar, detrás del apéndice, dentro del tubo digestivo. Los TNE del intestino delgado se sitúan casi siempre en los 60 cm finales del íleon. La capacidad maligna de los TNE varía, ya que se componen de células multipotenciales con posibilidades de secretar numerosos preparados humorales, entre los que sobresalen la serotonina y la sustancia P (tabla 50.9). Además de estas sustancias, los TNE pueden secretar corticotropina, histamina, dopamina, neurotensina, prostaglandinas, cininas, gastrina, somatostatina, polipéptido pancreático, calcitonina y enolasa específica de las neuronas. La mayor importancia de los TNE reside en su potencial maligno. Además, el síndrome carcinoide, secundario a la producción de serotonina o taquicininas, se caracteriza por ataques episódicos de rubor cutáneo, broncoespasmo, diarrea y colapso vasomotor, está presente sobre todo en pacientes con metástasis hepáticas. Los tumores primarios que secretan directamente al sistema venoso, derivando el sistema portal (ovario, pulmón), generan síndrome carcinoide sin metástasis. Anatomía patológica.  Entre el 70 y el 80% de los TNE son asintomáticos y se descubren casualmente en el quirófano. Más del 90% de los TNE gastrointestinales se localizan en cinco sitios: el intestino delgado (38%), el recto (34%), el colon (16%), el estómago (11%) y localizaciones desconocidas (1%). El reciente aumento en la incidencia de TNE en EE. UU. se debe a una mejor detección diagnóstica de los tumores tanto rectales como gástricos. Curiosamente, en Corea, el sitio más frecuente de los TNE es el recto.34 El potencial maligno (capacidad de metastatizar) depende de la localización, tamaño, profundidad de invasión y patrón de crecimiento. Solo el 3% de los TNE apendiculares metastatiza, frente al 35% de los ileales. La mayoría (aproximadamente el 75%) de los TNE gastrointestinales mide menos de 1 cm de diámetro y aproximadamente el 2% se asocia con metástasis. En cambio, los TNE con un diámetro de 1-2 cm o superior a 2 cm se asocian con metástasis en el 50-80% y en el 90% de los casos, respectivamente. Estos tumores se caracterizan, desde el punto de vista macroscópico, por pequeños nódulos submucosos duros, casi siempre con un color amarillo al corte (fig. 50.30A). Pueden ser tan sutiles como una pequeña placa blanquecina observada en el borde antimesentérico del intestino delgado (fig. 50.30B). Habitualmente se asocian a una masa mesentérica mayor causada por una afectación ganglionar y una invasión desmoplásica del mesenterio, lo que a menudo se confunde con un tumor primario. Suelen crecer muy lentamente y, cuando invaden la serosa, a menudo ya se ha producido una intensa reacción desmoplásica causante de fibrosis mesentérica, acodamiento intestinal

TABLA 50.9  Productos secretados por los tumores neuroendocrinos* AMINAS

TAQUICININAS

PÉPTIDOS

OTROS

5-HT 5-HIAA (88%) 5-HTP Histamina Dopamina

Calicreína Sustancia P (32%) Neuropéptido K (67%)

Polipéptido pancreático (40%) Cromograninas (100%) Neurotensina (19%) HCG α (28%) HCG β Motilina (14%)

Prostaglandinas

*Los valores entre paréntesis representan la frecuencia porcentual. 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; 5-HTP, 5-hidroxitriptófano; HCG, gonadotropina coriónica humana. Compilado con ayuda de Zandee WT, Kamp K, van Adrichem RC, et al. Effect of hormone secretory syndromes on neuroendocrine tumor prognosis. Endocr Relat Cancer. 2017;24:R261–R274. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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X Abdomen

FIGURA 50.30  Características anatomopatológicas macroscópicas del tumor neuroendocrino (TNE). (A) TNE carcinoide del íleon distal que muestra una reacción desmoplásica intensa y fibrosis de la pared intestinal. (B) Metástasis mesentéricas de un TNE del intestino delgado. (Adaptado de Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC. Small intestine. In: Schwartz SI, ed. Principles of Surgery. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1999:1245.)

y obstrucción intermitente. Los TNE del intestino delgado tienen carácter multicéntrico del 20 al 30% de las ocasiones. Esta tendencia al origen multicéntrico es mayor que la de cualquier otra neoplasia maligna del tubo digestivo. Otra observación inusitada reside en la coexistencia frecuente de una segunda neoplasia maligna primaria de un tipo histológico diferente. En general, se trata de un adenocarcinoma sincrónico (casi siempre, del intestino grueso), que se da del 10 al 20% de los pacientes con TNE. Los TNE se asocian con la neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 en un 10% de los casos. Manifestaciones clínicas.  Si no hay síndrome carcinoide, los síntomas de pacientes con TNE del intestino delgado son similares a aquellos pacientes con tumores de esta localización de otra naturaleza histológica. Los síntomas más habituales consisten en dolor abdominal asociado, en grado variable, con una obstrucción intestinal parcial o completa. Los síntomas de obstrucción no suelen obedecer a una invaginación, aunque también pueden ocurrir por una reacción desmoplásica local, producida aparentemente por las sustancias humorales elaboradas por el tumor. Asimismo, también pueden tener lugar diarrea y adelgazamiento. La diarrea es el resultado de la obstrucción parcial del intestino más que de la diarrea secretora de los pacientes con el síndrome carcinoide maligno. A medida que las extensiones mesentérica y ganglionar progresan, la ingurgitación venosa local y finalmente la isquemia del segmento afectado del intestino contribuyen a la mayoría de los síntomas y las complicaciones relacionadas con el tumor. Síndrome carcinoide maligno.  El síndrome carcinoide maligno es una enfermedad bastante rara, que afecta a menos del 10% de los pacientes con TNE. Suele asociarse a los TNE del tubo digestivo, en particular los del intestino delgado, aunque también se ha descrito con tumores de otros lugares como los bronquios, el páncreas, los ovarios y testículos. Debido al metabolismo de primer paso de los péptidos vasoactivos responsables del síndrome carcinoide, son necesarias metástasis hepáticas o una afectación extraabdominal para desencadenar el síndrome. La descripción clásica del síndrome carcinoide consiste en manifestaciones vasomotoras, cardíacas y gastrointestinales. Los TNE producen una serie de factores humorales, si bien los que probablemente contribuyan al síndrome carcinoide son la serotonina, el 5-hidroxitriptófano (precursor de la síntesis de serotonina), la histamina, la dopamina, la taquicinina, la calicreína, la sustancia P, las prostaglandinas y el neuropéptido K. La mayor parte de los pacientes

con un síndrome carcinoide maligno muestra una infiltración masiva del hígado por metástasis. Sin embargo, los tumores que eluden el hígado, en concreto los TNE ováricos y retroperitoneales, pueden producir el síndrome sin necesidad de que haya metástasis hepáticas. Los síntomas y signos habituales comprenden rubefacción cutánea (80%), diarrea (76%), hepatomegalia (71%), lesiones cardíacas, casi siempre valvulopatía derecha (41-70%); y asma (25%). La rubefacción cutánea del síndrome carcinoide puede adquirir cuatro formas: 1. Eritematosa difusa, de corta duración, que afecta normalmente a la cara, cuello y parte superior del tórax. 2. Violácea, parecida a la rubefacción eritematosa difusa, aunque los episodios pueden durar más y el paciente presenta una cianosis permanente con ojos llorosos e inyección conjuntival. 3. Rubefacción prolongada, que a veces dura hasta 2 o 3 días y afecta a todo el cuerpo, asociándose con lagrimeo profuso, hipotensión y edema facial. 4. Rubefacción segmentaria de color rojo brillante, característica de los TNE gástricos. La diarrea asociada con el síndrome carcinoide tiene carácter episódico (suele ocurrir después de la comida), consistencia muy líquida y carácter, a menudo, explosivo. El incremento de los valores circulantes de la serotonina probablemente sea la causa de la diarrea puesto que el antagonista de la serotonina metisergida controla eficazmente este síntoma. Las lesiones cardíacas suelen afectar al lado derecho del corazón, aunque las del lado izquierdo están presentes en el 15% de los pacientes y pueden inducir cardiopatía congestiva e insuficiencia cardíaca izquierda. Las tres cardiopatías más frecuentes son la estenosis pulmonar (90%), la insuficiencia tricuspídea (47%) y la estenosis tricuspídea (42%). Las crisis asmáticas se observan de ordinario cuando aparecen síntomas de rubefacción y se han imputado tanto a la serotonina como a la bradicinina. A veces, se aprecian malabsorción y pelagra (demencia, dermatitis y diarrea) que supuestamente obedecen a una derivación exagerada del triptófano alimentario. Diagnóstico.  La elevación de varios factores humorales forma la base de las pruebas diagnósticas en los pacientes con TNE y síndrome carcinoide. Los TNE producen serotonina, que se metaboliza en el hígado y el pulmón en ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), desprovisto de actividad farmacológica. Las concentraciones urinarias altas de 5-HIAA medidas en 24 h con cromatografía líquida de rendimiento

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50  Intestino delgado alto son muy específicas, aunque no sensibles. Durante la última década, la cromogranina A (CgA) ha sido un marcador bien establecido de la enfermedad carcinoide, elevada en más del 80% de los pacientes con TNE. La CgA sola puede emplearse para diagnosticar los TNE, dada su especificidad del 95%, aunque algunos investigadores plantean que otras pruebas son aplicables en unión de la CgA a efectos diagnósticos, ya que su sensibilidad es apenas del 55%. La combinación de CgA sérica y 5-HIAA en orina de 24 h es una combinación diagnóstica aceptable, de mayor sensibilidad. Ciertos estudios indican que la CgA sérica y el propéptido natriurético cerebral N terminal también sirven como combinación tanto para el diagnóstico como para la vigilancia, ya que los pacientes con concentraciones de propéptido natriurético cerebral N-terminal y CgA elevadas presentan una peor supervivencia global que los que registran elevación solo de la CgA. En términos de vigilancia después de la resección o como marcador pronóstico para controlar la respuesta al tratamiento, las concentraciones de cromogranina A han resultado superiores a las concentraciones urinarias de 5-HIAA. Pueden medirse las concentraciones plasmáticas de serotonina, sustancia P, neurotensina, neurocinina A y neuropéptido K, pero estos péptidos no están elevados en todos los pacientes. Las pruebas de provocación con pentagastrina, calcio o adrenalina pueden reproducir los síntomas de los tumores carcinoides. Recientemente, la pentagastrina se ha utilizado para diferenciar los TNE de la gastritis atrófica crónica, pero no suele usarse para diagnosticar TNE, dada la fiabilidad diagnóstica de 5-HIAA, CgA y propéptido natriurético cerebral N-terminal. Los TNE del intestino delgado pocas veces se diagnostican antes de la operación. Los estudios radiográficos con bario del intestino delgado pueden exhibir múltiples defectos de llenado debido a la torsión y la fibrosis del intestino (fig. 50.31). Una combinación de técnicas de imagen anatómicas y funcionales se emplea de rutina para optimizar la sensibilidad y la especificidad. Tradicionalmente, la TC ha sido la modalidad de elección para identificar la localización de la enfermedad y la presencia de metástasis linfáticas o hematógenas. Los hallazgos de la TC dependen del tamaño, el grado de invasión mesentérica y reacción desmoplásica, y la presencia de invasión de ganglios linfáticos regionales. Si tales entidades no están bien definidas, la TC tiene una capacidad limitada de diagnóstico de esta enfermedad. No obstante, si la TC revela una masa sólida con márgenes en proyecciones y hebras circundantes radiales que se asocia a hebras lineales en la grasa mesentérica y las torsiones intestinales, el diagnóstico de TNE puede establecerse de modo fiable. La angiografía por TC es útil en casos asociados a un gran proceso mesentérico para identificar la fijación mesentérica o la formación de un seudoaneurisma, típica de un proceso maligno en el mesenterio. En general, la RM no se emplea en el diagnóstico de los TNE gastrointestinales, aunque sirve de ayuda en el de la enfermedad metastásica, especialmente la hepática. Las metástasis hepáticas se identifican bien mediante RM, en la que suelen presentar baja intensidad de señal en las imágenes ponderadas en T1 y alta intensidad en las ponderadas en T2. Tras la administración de contraste de gadolinio, las metástasis hepáticas se realzan periféricamente en la fase arterial hepática y aparecen como defectos hipointensos en la fase venosa portal. La difusión por RM y las técnicas realzadas con contraste dinámico son prometedores avances de las pruebas de imagen radiológica, aunque aún no se han convalidado en el control del tratamiento de los TNE. El octreótido es un análogo sintético de la somatostatina y el pentreótido marcado con indio (111In) se une específicamente a los subtipos 2 y 5 de receptores de la somatostatina. Los estudios de imagen nuclear funcional se basan en la positividad de los receptores de somatostatina y estas técnicas se usan para la detección de numerosos TNE, incluidos los que presentan sitios de unión a somatostatina. La localización gammagráfica es más sensible que la TC en la delimitación y localización de TNE, y resulta particularmente útil en la detección de enfermedad

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FIGURA 50.31  Radiografía con contraste que muestra un tumor neuroendocrino (TNE). Estudio baritado de un TNE del íleon terminal en el que se observa fibrosis, con varios defectos de llenado y una obstrucción parcial de alto grado (flechas). (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

metastásica extraabdominal o en casos en los que el tumor primario no se identifica por TC. Un área de gran interés es la imagen funcional por tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (18FDG-PET). Sin embargo, esta modalidad de imagen por sí sola tiene capacidad limitada, debido a que la 18FDG solo es captada por los TNE de alto grado (p. ej., con alta expresión de Ki-67), mientras que la mayor parte de los TNE tiene baja expresión de Ki-67 y no se detectan con esta modalidad de imagen. Sin embargo, la adición de nuevos isótopos como 18F-l-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) ha mejorado espectacularmente la sensibilidad de la PET para la detección de neoplasias malignas neuroendocrinas. La técnica de imagen del receptor de somatostatina con PET/TC gadolinio 68Ga–DOTATATE se utiliza cada vez más para la estadificación preoperatoria de pacientes con TNE. DOTATATE es una amida del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-ácido tetraacético (DOTA) y el radionúclido derivado de octreótido, tirosina-3-octreotato (TATE). Este último se une a los receptores de somatostatina y dirige la radiactividad al tumor. La PET/TC con 68Ga-DOTATATE es una técnica de imagen de utilidad clínica para localizar tumores primarios en pacientes con metástasis neuroendocrinas de origen desconocido,

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X Abdomen

así como para definir la existencia y el alcance de las metástasis. La combinación de las dos modalidades es incluso más idónea para el diagnóstico y abordaje de los TNE. En un estudio diseñado para investigar la relación entre los resultados de la PET/TC y los hallazgos histopatológicos en 27 pacientes con TNE, las sensibilidades de las PET/TC con 68Ga-DOTATATE y con 18FDG fueron del 95 y el 37%, respectivamente. La sensibilidad en la detección de metástasis hepáticas, ganglionares y óseas, y del tumor primario, fue, respectivamente, del 95, 95, 90 y 93% para el 68Ga-DOTATATE y del 40, 28, 28 y 75% para la 18FDG. Recientemente, la FDA aprobó un nuevo radionúclido, 64 Cu-DOTATATE, para uso diagnóstico en TNE. Los beneficios de la técnica de imagen de 64Cu-DOTATATE consisten en una mejor detección de lesiones positivas verdaderas, un período de estabilidad y una ventana de exploración más prolongados en comparación con 68 Ga-DOTATATE, lo que la convierte en una herramienta diagnóstica ideal.35 Por último, la sustancia de tratamiento radiactivo de receptores peptídicos lutecio 177 (177Lu) es tanto diagnóstica como terapéutica y pertenece a un nuevo grupo farmacológico conocido como teranósticos. La razón para elaborar compuestos con alta afinidad por los receptores de somatostatina 2, 3 y 5 es mejorar la sensibilidad diagnóstica. Dado que la resección es el único tratamiento curativo en pacientes con TNE del intestino delgado, resulta fundamental una prueba preoperatoria de imagen precisa para guiar el tratamiento quirúrgico. Tratamiento

Tratamiento quirúrgico.  El tratamiento de los pacientes con TNE del intestino delgado se basa en el tamaño, la localización del tumor y en la presencia de metástasis. En los tumores primarios menores de 1 cm de diámetro sin signos de metástasis linfáticas regionales es adecuada una resección intestinal segmentaria. En los pacientes con lesiones mayores de 1 cm, con múltiples tumores o con metástasis linfáticas regionales, independientemente del tamaño del tumor primario, es necesaria la escisión amplia del intestino y del mesenterio. Las lesiones del íleon terminal se tratan mejor mediante una hemicolectomía derecha. Los tumores duodenales pequeños pueden extirparse de forma local; sin embargo, las lesiones más extensas exigen una pancreatoduodenectomía. Un estudio longitudinal, prospectivo, monocéntrico constató que el abordaje laparoscópico es seguro y viable en ciertos pacientes. La laparoscopia se asoció a tasas de resección R0 (sin tumor microscópico residual) y morbilidad similares, pero con hospitalización más corta que en la laparotomía. La mediana de seguimiento fue de 39 meses, y las supervivencias libres de progresión a 1, 3 y 5 años fueron las siguientes: 95, 83 y 75%, para pacientes con R0 sin metástasis hepáticas; 92, 83 y 57%, para la R0 con metástasis resecadas, y 82, 58 y 30%, para pacientes con resección R2 (evidencia de tumor residual en el examen visual). Las supervivencias global y sin progresión no registraron diferencias entre los grupos de laparoscopia y cirugía abierta.36 Hay que tener cuidado con la administración de la anestesia en los pacientes con TNE porque puede precipitar una crisis carcinoide caracterizada por hipotensión, broncoespasmo, enrojecimiento y taquiarritmias. El tratamiento de las crisis carcinoides se realiza con octreótido i.v. administrado en forma de bolo de 50 a 100 µg, que puede continuarse en forma de infusión en una dosis de 50 µg/h. Además del tratamiento del tumor primario, es importante explorar el abdomen de forma exhaustiva en busca de lesiones multicéntricas. A menudo existe una gran reacción desmoplásica que produce un acortamiento, doblamiento y plegado del mesenterio del intestino delgado que provoca angina y obstrucción intestinales. En casos en los que la enfermedad parece afectar a una gran parte del mesenterio es adecuada la disección del tumor separándolo de los vasos mesentéricos, conservando el aporte sanguíneo en el intestino sin afectar, aunque presenta una gran dificultad técnica. Para realizar una resección difícil es necesaria una gran movilización del mesenterio del intestino delgado. No solo la extirpación del mesenterio afectado mejora la supervivencia

de forma significativa, sino que también la reducción del volumen mesentérico consigue un efecto paliativo más duradero para el paciente. La resección quirúrgica radical y la citorreducción logran un alivio del 93% de la obstrucción y del 83% del atrapamiento de los vasos mesentéricos.37 En pacientes con TNE y metástasis generalizadas todavía está indicada la cirugía. Al contrario que las metástasis de otros tumores, la reducción quirúrgica del volumen tumoral tiene una indicación definitiva, ya que alivia los síntomas. En los pacientes con una afectación hepática limitada, la metastasectomía prolonga más la supervivencia que ninguna otra modalidad terapéutica. Para los pacientes con metástasis hepáticas, la extirpación quirúrgica es una opción siempre que no existan metástasis extrahepáticas, la función hepática no esté alterada y no haya afectación bilobar difusa. Por desgracia, la mayoría de los pacientes no son tributarios de la resección hepática debido a una enfermedad extensa en el momento del diagnóstico. Incluso con la metastasectomía hepática, todavía existe una elevada tasa de recidiva del 75%. En estos casos, la quimioembolia o radioembolia transarterial han conseguido un control directo de la afectación hepática. Además, la resección del tumor primario, con o sin resección mesentérica, ha mejorado la supervivencia y reducido la progresión de las metástasis hepáticas en los pacientes con una enfermedad irresecable. Aunque hay pequeños estudios que evalúan el trasplante hepático para metástasis hepáticas extensas del TNE, cifras inaceptablemente altas de recidiva limitan este enfoque. En general, debido a la complejidad de los regímenes de tratamiento, todas las resecciones quirúrgicas deben realizarse en un centro de elevado volumen asistencial. Tratamiento médico.  El tratamiento médico de los pacientes con un síndrome carcinoide maligno se dirige sobre todo al alivio de los síntomas causados por la excesiva producción de factores humorales. La tabla 50.10 resume los tratamientos médicos de los TNE. Los análogos de la somatostatina (SSA) son los fármacos de referencia para el control de los síntomas en pacientes con TNE gastrointestinales funcionales, eficaces en más del 70% de los casos de síndrome carcinoide.38 Los SSA, como el octreótido o el lanreótido y sus formulaciones de acción prolongada, alivian los síntomas del síndrome carcinoide (p. ej., diarrea, rubefacción, efecto antisecretor) en la mayoría de los pacientes, retardando además la progresión del cáncer (efecto antiproliferativo). El efecto antiproliferativo se demostró en dos ensayos aleatorizados de fase III. En primer lugar, el ensayo PROMID de 85 pacientes confirmó que la carga tumoral es un importante factor pronóstico de supervivencia y el octreótido LAR proporcionó un retraso en la progresión del tumor en comparación con placebo.39 El octreótido LAR se recomienda para TNE de grado 1 y 2 y no en la enfermedad de grado 3. En segundo lugar, el estudio comparativo de referencia de Lanreotide Antiproliferative Response In NeuroEndocrine Tumors (CLARINET) encontró que el lanreótido, un análogo de la somatostatina (SSA), se asoció con una supervivencia prolongada sin progresión entre los pacientes con TNE enteropancreáticos metastásicos de grado 1 o 2.40 Actualmente, no existe ninguna directriz con respecto a la selección de octreótido LAR frente a lanreótido como tratamiento de primera línea. El tratamiento de pacientes asintomáticos con enfermedad de bajo volumen e inoperable requiere una decisión personalizada sobre la observación o el inicio de los SSA. Sin embargo, la observación exige un seguimiento estrecho con pruebas diagnósticas de imagen cada 3 a 6 meses.41 Para los pacientes que presentan progresión de la enfermedad en tratamiento con un SSA, quedan varias opciones de tratamiento urgentes. El everolimús, un inhibidor del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR), ideado inicialmente como tratamiento inmunodepresor, está aprobado para el tratamiento de los TNE gastrointestinales no funcionantes con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica. Un ensayo comparativo aleatorizado (RADIANT-4) demostró que, con el tratamiento con everolimús, la supervivencia sin progresión mejoró de 3,9 meses a 11 meses. Aunque everolimús puede retardar

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50  Intestino delgado TABLA 50.10  Tratamientos médicos

de los tumores neuroendocrinos Tratamientos aprobados Análogos de la somatostatina Tratamientos citotóxicos Inhibidores de mTOR Inhibidores de la tirosina cinasa Tratamiento con radionúclidos de receptores de péptidos Inhibidores de la síntesis de serotonina

Octreótido Lanreótido Estreptozocina (solo TNE pancreático) Everolimús (TNE gastrointestinal, pancreático, pulmonar) Sunitinib (solo TNE pancreático) Isótopos de 177Lu conjugados con análogos de somatostatina Etiprato de telotristat

Usos distintos a los indicados en el prospecto Agonistas de múltiples receptores Pasireótido (aprobado solo de la somatostatina para la enfermedad de Cushing) Interferones Interferón α2b Tratamientos citotóxicos 5-fluorouracilo (5-FU) Capecitabina; 5-FU oral Temozolomida En investigación Radioterapia de receptores peptídicos

177

Lu-OPS 201 Lu-DOTA JR11 Dopastatinas JS001 PEN-221

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Agonistas de la dopamina Inhibidor del punto de control Conjugado de fármaco de somatostatina

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TNE, tumor neuroendocrino. Compilado con ayuda de Lowell B. Anthony, MD, University of Kentucky.

la progresión tumoral, rara vez se obtiene una reducción considerable del tumor. Dirigirse a múltiples vías de señalización es una estrategia de tratamiento que puede proporcionar un mejor control del tumor y superar los mecanismos de resistencia implicados con simplemente seleccionar una única vía. Los resultados de los estudios en curso y futuros proporcionarán información importante sobre el beneficio añadido de combinar los inhibidores de mTOR con otros fármacos selectivos, como los inhibidores de la vía del VEGF y la quimioterapia citotóxica en el tratamiento de los TNE avanzados.41 Los radionúclidos receptores de péptidos son otro grupo de tratamiento utilizado en la enfermedad progresiva. El ensayo comparativo aleatorizado NETTER-1 demostró que el tratamiento con el radionúclido 177Lu-DOTATATE obtuvo una mejora del 79% en la supervivencia sin progresión en comparación con el octreótido en dosis altas. 177Lu-DOTATATE se puede utilizar para la prueba de imagen PET, así como para determinar la distribución y la dosimetría del tumor. También hay interés en dedicarse a los miembros de la familia del receptor de incretina, en concreto al péptido glucagonoide (GLP) 1, que son sobreexpresados en los TNE. El inhibidor de GLP-1 Lys40(Ahx-DTPA/DOTA111In) NH2-exendina-4 es muy sensible y puede ser detectado hasta 14 días después de la inyección i.v. utilizando una sonda para facilitar la extirpación quirúrgica. Los SSA de segunda generación se desarrollaron con el fin de abordar las limitaciones de los regímenes actuales. Se hallan en curso estudios con agonistas de varios receptores (p. ej., pasireótido), así como con dímeros quiméricos, que poseen características de la somatostatina y de los agonistas de la dopamina (dopastatinas). Se cree que estos prometedores tratamientos biológicos mejoran el control de los síntomas uniéndose a múltiples receptores (de somatostatina y de

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dopamina). Actualmente también se están desarrollando antagonistas de los receptores de somatostatina para uso clínico. Otras opciones de tratamiento son el interferón α, que fue usado como monoterapia para el TNE en 1983. El interferón se une a dos receptores diferentes para generar efectos, entre los que se cuentan la inhibición del ciclo celular en G1/S, efectos de antiangiogenia por disminución del VEGF y aumento de los receptores de la somatostatina. Aunque algunas series han mostrado regresión tumoral en el 10% de los pacientes y estabilización del tumor en el 65%, los efectos secundarios, entre los que se cuentan fatiga crónica, pancitopenia, tiroiditis y lupus eritematoso sistémico, no eran tolerables, y por tanto, el interferón α ya no se usa. El interferón pegilado α2b mostró tasas de supervivencias equiparables a las del interferón α, aunque con efectos secundarios más tolerables. Algunas series han puesto de manifiesto que, dada la regulación al alza de la somatostatina por acción del interferón α, su combinación con los SSA puede resultar eficaz. Ensayos controlados aleatorizados prospectivos han obtenido resultados variables, aunque un estudio retrospectivo estableció que el tratamiento combinado da lugar a mayor supervivencia sin progresión (58 frente a 55 meses). El interferón es menos costoso que los SSA, si bien su creciente incidencia de efectos secundarios y la variabilidad de sus resultados limitan la generalización de su uso.41 Los pacientes con síndrome carcinoide que son resistentes a los SSA tienen opciones de tratamiento limitadas, como aumentar la dosis del SSA o añadir un octreótido de acción corta y comenzar con antidiarreicos. Se necesita un estudio exhaustivo para descartar otras causas de diarrea, pero quedan pocas opciones de tratamiento. Actualmente, el inhibidor de la síntesis de serotonina, etiprato de telotristat, está indicado para la diarrea resistente a la somatostatina en el contexto del síndrome carcinoide. En el ensayo TELESTAR, el tratamiento con telotristat redujo las deposiciones diarias en un 35%.41 Los antagonistas de los receptores de serotonina se han utilizado con éxito limitado. La metisergida ya no se usa debido a la mayor incidencia de fibrosis retroperitoneal. Se ha demostrado que la ketanserina y la ciproheptadina proporcionan cierto alivio de los síntomas, y otros antagonistas, como el ondansetrón, también desempeñan un papel. En el pasado, el único tratamiento disponible para los TNE metastásicos era la quimioterapia citotóxica, habitualmente en combinaciones que incluían estreptozocina 5-fluorouracilo (5-FU) y ciclofosfamida. Estos tratamientos dieron lugar a una mediana de supervivencia de unos 2 años. Actualmente, la función de la quimioterapia se limita sobre todo a pacientes con enfermedad metastásica G2 sintomáticos y que no responden a otros tratamientos, o que presentan tasas elevadas de proliferación tumoral. La duración de la respuesta, sin embargo, es breve. La temozolomida como monoterapia presenta efectos secundarios aceptables y proporciona efectos antitumorales en una pequeña serie de pacientes con TNE avanzados, y en combinación con la capecitabina, se confirmó que prolongaba la supervivencia en pacientes con TNE metastásico bien diferenciado que experimentaban progresión con los tratamientos previos. El uso de cisplatino y etopósido se ha mostrado prometedor, aunque solo en pacientes con carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados. El tratamiento de las NNE metastásicas requiere un enfoque multidisciplinar. Las modalidades combinadas pueden ser la mejor opción, y entre ellas se cuentan la citorreducción quirúrgica, la embolización de la arteria hepática, la quimioembolización o la radioembolización y el tratamiento químico. Además, se están desarrollando tratamientos nuevos y más dirigidos, potencialmente útiles en el futuro. En diversos ensayos clínicos se ha demostrado que el sunitinib, inhibidor de la tirosina cinasa dirigido a múltiples objetivos o selectivo, activo contra el receptor de los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGFR) de tipo α y β, y del VEGF (VEGFR), disminuye la angiogenia y prolonga la supervivencia sin progresión, en los TNE pancreáticos, sobre todo en los relacionados con mutaciones asociadas a los exones 9 y 11.

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Pronóstico.  Los TNE tienen el mejor pronóstico de todos los tumores del intestino delgado, tanto si la enfermedad se encuentra localizada o ha producido metástasis. La resección de un TNE localizado en el foco primario se sigue de una tasa de supervivencia del 100%. La tasa de supervivencia a los 5 años de los pacientes con enfermedad regional se aproxima al 65% y la de aquellos con metástasis a distancia, al 25-35%. La enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico es de entre el 20 y el 50%, y los tumores recidivan en un porcentaje que oscila entre el 40 y el 60% de los casos. Si la enfermedad metastásica extensa impide la curación, puede estar indicada una amplia resección paliativa. De hecho, se puede obtener a menudo una paliación prolongada porque estos tumores crecen de forma bastante lenta. Se han evaluado una serie de factores para intentar reconocer a los pacientes con TNE de mal pronóstico. La concentración elevada de CgA, factor predictivo independiente de pronóstico adverso, es probablemente el factor más útil que puede identificarse.

Adenocarcinomas Los adenocarcinomas constituyen el 40% de los tumores malignos del intestino delgado. La mediana de edad al diagnóstico se da en la sexta década de la vida y la mayoría de las series muestran un ligero predominio masculino. La mayoría de estos tumores se localizan en el duodeno y la porción proximal del yeyuno (fig. 50.32). Los que aparecen asociados a la enfermedad de Crohn tienden a producirse a una edad algo menor y más del 70% surgen en el íleon. El adenocarcinoma de intestino delgado puede presentar mutaciones genéticas importantes (APC, β-CATENIN, EGFR, VEGF-A, KRAS, HER2, TP53).42 Las causas familiares más frecuentes son la PAF, el síndrome de Lynch y el síndrome de Peutz-Jeghers. Los tumores del duodeno tienden a manifestarse algo antes que los del yeyuno y el íleon debido a la presentación más temprana de los síntomas, que suelen ser ictericia y hemorragia crónica. Los adenocarcinomas del yeyuno y del íleon suelen producir síntomas inespecíficos que comprenden el dolor abdominal vago y la pérdida de peso. También pueden surgir una obstrucción intestinal y una hemorragia crónica. La perforación es infrecuente. Como con los adenocarcinomas de otros órganos, la supervivencia de los pacientes con adenocarcinomas del intestino delgado se relaciona con el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. Lamentablemente, el diagnóstico se retrasa a menudo y la enfermedad está avanzada en el momento de la intervención quirúrgica debido a varios factores (p. ej., vaguedad de los síntomas, falta de hallazgos físicos, falta de sospecha clínica por la rareza de estas lesiones). Diferentes técnicas radiológicas y endoscópicas, como la TC del abdomen y la pelvis con enteroclisis, videocapsuloendoscopia y enteroscopia de doble globo (para biopsia y

diagnóstico) pueden resultar muy útiles a la hora de realizar el diagnóstico antes de la cirugía. El tratamiento del adenocarcinoma de intestino delgado viene determinado por el lugar y el estadio. Una resección R0 del tumor primario con linfoadenectomía locorregional es el único tratamiento curativo. Si existe invasión tumoral en estructuras vecinas resulta adecuado plantear la quimioterapia neoadyuvante. Luego, los pacientes son revaluados para cirugía después de 2 a 3 meses de tratamiento. La resección duodenal se puede realizar para un tumor no infiltrante si está situado en la primera, tercera o cuarta porción del duodeno, pero no se recomienda si no es posible una resección R0 prevista (sin tumor microscópico en el margen). El tumor microscópico residual (estado R1) o el tumor claramente visible después de la resección (estado R2) se asocian con un mal pronóstico. Los adenocarcinomas resecables en la segunda porción del duodeno se tratan con pancreatoduodenectomía. Además, es necesaria una linfoadenectomía regional de los ganglios linfáticos periduodenales, peripancreáticos y hepáticos, así como de las estructuras vasculares afectadas. Los adenocarcinomas de yeyuno e íleon precisan una extirpación quirúrgica con linfoadenectomía regional y anastomosis yeyunoyeyunal o ileoileal (fig. 50.33). Si la porción terminal del íleon está afectada, se debería practicar una ileocequectomía con hemicolectomía derecha con ligadura de la arteria ileocólica y posterior linfoadenectomía regional. Actualmente no hay ningún protocolo complementario estándar para el adenocarcinoma del intestino delgado. A pesar de esto, la mayoría de las directrices indican que los pacientes con cánceres poco diferenciados o con resecciones de ganglios linfáticos incompletas (< 10 ganglios identificados) deben al menos ser considerados como candidatos a quimioterapia complementaria. Los regímenes adyuvantes a menudo son determinados por la localización, aunque hay estudios que han indicado que la fluoropirimidina y el oxaliplatino pueden aumentar la supervivencia global en pacientes con enfermedad avanzada. Un ensayo internacional prospectivo en fase 3 (estudio BALLAD), que comparó la observación con la quimioterapia adyuvante en pacientes con resección R0, está actualmente en fase de adscripción de pacientes. En él se propone que la quimioterapia adyuvante induciría mejora de las supervivencias libre de enfermedad y global, en comparación con la observación sola, tras cirugía potencialmente curativa para pacientes con adenocarcinoma de intestino delgado en estadios I, II y III. En pacientes con enfermedad metastásica, los estudios han determinado

FIGURA 50.33  Tratamiento quirúrgico del carcinoma del intestino del-

FIGURA 50.32  Adenocarcinoma yeyunal. Adenocarcinoma mucinoso circunferencial y voluminoso del yeyuno. (Por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

gado. (A) Los tumores malignos deben extirparse con un margen amplio de intestino normal y una cuña de mesenterio para eliminar los ganglios linfáticos de drenaje inmediato. (B) Anastomosis terminoterminal del intestino delgado y reparación mesentérica. (Adaptado de Thompson JC. Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis: Mosby-Year Book; 1992:299.)

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50  Intestino delgado que el uso de FOLFOX (oxaliplatino, 5-FU y leucovorina) y FOLFIRI (irinotecán, 5-FU y leucovorina) como tratamiento de primera línea mejora considerablemente el estado general y la supervivencia sin progresión. La enfermedad metastásica irresecable puede requerir una intervención quirúrgica por una hemorragia incontrolada, una obstrucción intestinal o una perforación. El pronóstico del adenocarcinoma del intestino delgado es malo, probablemente por su presentación tardía y la presencia de una enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico. La supervivencia a los 5 años se sitúa habitualmente entre el 14 y el 33%, aunque el adenocarcinoma duodenal tiene una supervivencia del 50% a los 5 años, probablemente por la presentación sintomática y el diagnóstico más tempranos. La invasión de ganglios linfáticos es el principal factor pronóstico en el adenocarcinoma de intestino delgado local. Además, el número de ganglios valorados y el de ganglios positivos son también de valor pronóstico. En pacientes en estadio III, más de tres ganglios linfáticos positivos se asociaron a peor tasa de supervivencia libre de enfermedad a 5 años que los que tenían uno o dos ganglios positivos (37 frente a 57%). El análisis multifactorial identificó los siguientes factores de mala supervivencia global: edad avanzada, fase avanzada, localización ileal, recuperación de menos de 10 ganglios linfáticos y número de ganglios positivos. En particular, cualquier intento de resección curativa siempre debería incluir una linfoadenectomía regional extensa.42

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FIGURA 50.34  Linfoma del intestino delgado. Fotografía macroscópica de un linfoma primario del íleon en la que se aprecia la infiltración por el tumor de todas las capas del intestino. (Por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

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Linfoma Los linfomas malignos afectan al intestino delgado de forma primaria o como una manifestación de una enfermedad sistémica. Aproximadamente un tercio de los linfomas digestivos primarios se producen en el intestino delgado y suponen el 5% de todos los linfomas. Los linfomas constituyen hasta el 25% de los tumores malignos del intestino delgado en el adulto; en los niños menores de 10 años, son las neoplasias intestinales más frecuentes. Los linfomas se encuentran con más frecuencia en el íleon, donde está la mayor concentración de tejido linfático asociado al intestino. El mayor riesgo de sufrir linfomas primarios en el intestino delgado se ha descrito en pacientes con enfermedad celíaca e inmunodeficiencias (p. ej., sida). Desde el punto de vista macroscópico, los linfomas del intestino delgado suelen ser grandes, y la mayoría son mayores de 5 cm; pueden extenderse por debajo de la mucosa (fig. 50.34). Desde el punto de vista microscópico, hay a menudo una infiltración difusa de la pared intestinal. Los síntomas del linfoma del intestino delgado son el dolor, la pérdida de peso, las náuseas, los vómitos y el cambio del hábito intestinal. Puede aparecer una perforación en hasta el 25% de los pacientes (fig. 50.35). La fiebre es infrecuente e indica una afectación sistémica. El tratamiento del linfoma del intestino delgado sigue siendo discutido. Tradicionalmente se ha usado una combinación de cirugía, quimioterapia y radiación en todos los tumores del intestino delgado. Sin embargo, sin síntomas, los linfomas del intestino delgado pueden responder a la quimioterapia sin la necesidad de cirugía. Esto puede predecirse habitualmente por el tipo celular porque los linfomas de linfocitos B son más sensibles a la quimioterapia que los linfomas de linfocitos T y tienen una frecuencia de remisión alta con o sin cirugía. Los linfomas de linfocitos T suelen ser más resistentes al tratamiento y progresarán a síntomas de obstrucción o perforación si no se resecan. Independientemente del tipo celular, la resección está indicada si aparece cualquier tipo de síntoma porque la progresión a una hemorragia o perforación peligrosa para la vida anuncia un pronóstico sombrío. Puede esperarse una supervivencia a los 5 años del 50-60% que viene dada más por la respuesta al tratamiento sistémico que al éxito de la resección quirúrgica.

Tumores del estroma digestivo Los GIST malignos surgen del tejido mesenquimatoso y constituyen alrededor del 20% de las neoplasias malignas del intestino delgado (fig. 50.36). Estos tumores son más frecuentes en el yeyuno y el íleon,

FIGURA 50.35  Linfoma del intestino delgado. Linfoma del intestino delgado con perforación y peritonitis. (Por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

FIGURA 50.36  Tumor del estroma gastrointestinal (GIST) del intestino delgado. GIST del intestino delgado con necrosis hemorrágica. (Por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

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habitualmente se diagnostican en la quinta y sexta décadas de la vida y aparecen con un ligero predominio masculino. Los GIST malignos son mayores de 5 cm en el momento del diagnóstico en el 80% de los pacientes. Los GIST suelen surgir de la muscular propia y crecer fuera de la pared. Las indicaciones quirúrgicas más frecuentes son la hemorragia y la obstrucción, aunque puede producirse una perforación libre como resultado de la necrosis hemorrágica en las masas tumorales grandes. Habitualmente, el GIST tiende a invadir la zona en que se origina y a diseminarse por extensión directa a los tejidos adyacentes y por vía sanguínea al hígado, los pulmones y el hueso; las metástasis linfáticas son inusuales. Los indicadores más útiles de la supervivencia y el riesgo de metástasis son el tamaño del tumor en el momento de la presentación, el índice mitótico y los signos de invasión tumoral en la lámina propia. El tratamiento del GIST continúa evolucionando y representa uno de los primeros avances en la manipulación de la transducción de la señal. La pauta de tratamiento se basa en la enfermedad localizada frente a la metastásica (fig. 50.37). El tratamiento quirúrgico comprende resección completa del GIST localizado, con la máxima precaución para evitar la rotura de la cápsula tumoral, causante de recidiva en el 100% de los casos. Si dicha rotura se produce, los pacientes han de recibir quimioterapia adyuvante, con independencia de la extensión del tumor antes de la cirugía. Es aconsejable la resección en bloque, incluyendo los órganos adyacentes, a fin de evitar la rotura de la cápsula. El abordaje laparoscópico de tumores grandes se desaconseja vivamente. Los criterios radiológicos de irresecabilidad incluyen infiltración de

tronco celíaco, arteria mesentérica superior o vena porta. La linfoadenectomía es innecesaria, dada la escasa frecuencia de metástasis ganglionares.30 Los GIST pequeños (< 2 cm) hallados accidentalmente en muestras quirúrgicas ni requieren tratamiento. Antes del desarrollo de los inhibidores de la tirosina cinasa no se aplicaban estrategias adyuvantes para los GIST, y las tasas de recidiva tras la resección alcanzaban el 70%. Sin embargo, el desarrollo del mesilato de imatinib ha alterado significativamente las estrategias terapéuticas pasadas. El mesilato de imatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa que bloquea la tirosina cinasa c-kit e inhibe las tirosina cinasas BCR-ABL y PDGF. Numerosos ensayos aleatorizados han confirmado su eficacia como primera opción terapéutica para los GIST. Las actuales directrices indican que los pacientes con enfermedad de alto riesgo deben recibir 3 años de tratamiento adyuvante con imatinib, no recomendado en cambio para pacientes de bajo riesgo tras resección R0. En pacientes que precisan una intervención quirúrgica extensa se debería plantear el imatinib neoadyuvante para permitir la reducción del tumor antes de la resección.30 Para un GIST primario la evaluación del riesgo de recaída resulta fundamental, ya que proporciona información pronóstica y estima los posibles beneficios del tratamiento farmacológico. Existen varios sistemas de estratificación de riesgo disponibles, como los criterios de consenso de GIST del National Institute of Health, los criterios del American Forces Institute of Pathology, los criterios de riesgo de Joensuu, los nomogramas pronósticos y el análisis mutacional. Además de la información de estadificación, se encuentra que varias

FIGURA 50.37  Algoritmo actual para el abordaje del GIST, basado en la extensión de la enfermedad. EE, enfermedad estable; EP, enfermedad progresiva; GIST, tumor estromal gastrointestinal; ITC, inhibidor de la tirosina cinasa; R0, sin tumor residual; R1, tumor residual microscópico; RP, respuesta parcial. (Adaptado de Casali PG, Abecassis N, Bauer S, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29:iv68–iv78.). Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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mutaciones tienen implicaciones en el pronóstico. Por ejemplo, las deleciones que afectan al exón 11, codón 557/558, del gen c-kit y las mutaciones PDGFRα D842V implican mayor riesgo de recidiva en los 3 o 4 años siguientes a la cirugía. De hecho, el imatinib adyuvante no se recomienda en pacientes con mutaciones PDGFRα D842V, por su conocida resistencia al fármaco. El imatinib también es un tratamiento de primera línea para GIST irresecables y metastásicos con biología tumoral característica. La genotipificación es el patrón estandarizado para pacientes con GIST avanzado o metastásico (400 mg diarios), ya que su aumento no reporta ventajas, salvo en pacientes con una mutación en el exón 9. Un ensayo europeo estableció que los pacientes con dicha mutación registraban un menor riesgo de progresión dependiente de la dosis. Así, en este grupo seleccionado de pacientes se han de administrar 400 mg de imatinib 2 veces diarias. Los nuevos tratamientos moleculares pueden aportar mejores opciones para pacientes con mutaciones genéticas y GIST. En ensayos en fase 3 que están evaluando las dosis de imatinib en pacientes con GIST metastásico no se registró una respuesta objetiva en portadores de una mutación PDGFRα D842V. Un reciente ensayo en fase 2 evaluó el dasatinib, un inhibidor oral de la oral tirosina cinasa de c-kit, PDGFR, ABL (homólogo oncógeno vírico de la leucemia murina de Abelson), y el protooncogén Src, con distinta afinidad de unión a c-kit y a PDGFR, y mostró que presenta una significativa actividad (manifestada por la respuesta en la TC) en GIST resistentes a imatinib y sunitinib. Sin embargo, el dasatinib no cumplió la tasa predefinida de supervivencia sin progresión a 6 meses del 30% en la población de estudio. Estudios in vitro indican que es posible que el dasatinib induzca la mejor respuesta en pacientes con mutación PDGFRα D842V, y que resulte particularmente útil en ellos. El regorafenib es un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación que actúa sobre c-kit, RET, BRAF, VEGFR, PDGFR y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos. Está aprobado por la FDA y puede ser eficaz en el GIST avanzado tras el fracaso del imatinib o el sunitinib. El nilotinib es otro inhibidor de segunda generación, activo en la leucemia mieloide crónica y con efecto inhibidor de c-kit y PDGF. Ensayos en fase 3 han registrado mínimas diferencias entre este fármaco y el imatinib o el sunitinib. El sorafenib es un inhibidor de VEGF, c-kit, PDGFR y BRAF eficaz en tumores resistentes al imatinib y el sunitinib. La combinación de imatinib y doxorubicina ha demostrado cierto efecto beneficioso en los GIST de tipo natural.30

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Neoplasias metastásicas Los tumores metastásicos del intestino delgado son bastante más comunes que las neoplasias primarias. Las metástasis en el intestino delgado suelen originarse en otros órganos intraabdominales, entre ellos el cuello uterino, los ovarios, los riñones, el estómago, el colon y el páncreas. La afectación del intestino delgado ocurre por extensión directa o por implantación de las células tumorales. Las metástasis de los tumores extraabdominales son muy poco frecuentes pero pueden encontrarse en pacientes con adenocarcinomas de mama y carcinomas de pulmón. El melanoma cutáneo es la fuente extraabdominal más frecuente de lesión del intestino delgado, que se encuentra en más de la mitad de los pacientes que fallecen por melanoma maligno (fig. 50.38). Los síntomas habituales de la enfermedad metastásica consisten en anorexia, adelgazamiento, anemia, hemorragia y obstrucción parcial del intestino. El tratamiento suele ser paliativo para aliviar los síntomas o, a veces, en una derivación si el tumor metastásico es extenso y no se puede resecar. La paliación no quirúrgica de la obstrucción intestinal maligna comprende colocación endoscópica y radiológica de endoprótesis metálicas autoexpansibles, en especial en pacientes con mal estado funcional que no toleran la cirugía. Las sondas de gastrostomía y yeyunostomía también aportan descompresión cuando otros métodos no son viables.

FIGURA 50.38  Melanoma metastásico del intestino delgado. (A) Estudio baritado que muestra lesiones en escarapela compatibles con un melanoma metastásico del intestino delgado (flecha). (B) La muestra macroscópica expone el melanoma metastásico del intestino delgado. (A, por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX. B, por cortesía de la Dra. Mary R. Schwartz, Baylor College of Medicine, Houston, TX.)

ENFERMEDAD DIVERTICULAR La enfermedad diverticular del intestino delgado es bastante común. Se puede manifestar por divertículos verdaderos o falsos. El verdadero contiene todas las capas de la pared intestinal y suele ser congénito. El falso se compone de mucosa y submucosa, que protruyen a través

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de un defecto de la túnica muscular y, de ordinario, tiene un carácter adquirido. Los divertículos del intestino delgado ocurren en cualquier zona. Los duodenales son los divertículos adquiridos más comunes del intestino delgado y el divertículo de Meckel, el divertículo congénito verdadero más frecuente de esta región.

Divertículos duodenales Incidencia y etiología Inicialmente descritos por Chomel, un anatomopatólogo francés, en 1710, los divertículos duodenales son bastante corrientes y representan el segundo lugar más frecuente de formación de divertículos, después del colon. La incidencia de los divertículos duodenales varía según la edad del paciente y el método de diagnóstico. En los estudios baritados del tramo alto del tubo digestivo se observan divertículos duodenales del 1 al 5%, mientras que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica identifica un 9-23% de los casos. Series de autopsia indican que la incidencia aproximada es del 15-20%. Los divertículos duodenales afectan 2 veces más a las mujeres y son raros entre las personas menores de 40 años. Se han clasificado como congénitos o adquiridos, verdaderos o falsos e intraluminales o extraluminales. Los divertículos duodenales extraluminales son considerablemente más comunes que los intraluminales, son adquiridos y consisten en invaginaciones mucosas o submucosas, herniadas a través de un defecto muscular en la pared intestinal. Los divertículos duodenales intraluminales (también llamados divertículos en manga de viento) son congénitos y se producen en una estructura sacular aislada, que se conecta a toda la circunferencia o a parte de la pared del duodeno, formando una malla duodenal. La recanalización incompleta del duodeno durante el desarrollo fetal produce divertículos intraluminales, en cualquier caso muy infrecuentes. En general, los divertículos extraluminales suelen presentarse en la segunda porción del duodeno (62%) y, con menos frecuencia, en la tercera (30%) y la cuarta (8%). Son inhabituales en la primera porción (< 1%). Los de la segunda se observan de manera mayoritaria (88%) en la pared media, alrededor de la ampolla (periampulares), el 8% en situación posterior y el 4% en la pared lateral.

Manifestaciones clínicas Cabe destacar que la inmensa mayoría de los divertículos duodenales son asintomáticos y se descubren, en la mayoría de los casos, de manera casual en una serie alta del tubo digestivo por un problema no relacionado (fig. 50.39). La endoscopia digestiva superior identifica alrededor del 75% de los divertículos duodenales, y el uso de un endoscopio de visión aumenta las tasas de éxito. El diagnóstico puede deducirse de radiografías abdominales simples que muestran una burbuja de gas atípica. La TC identifica los divertículos grandes por la presencia de una estructura de tipo masa interpuesta entre el duodeno y la cabeza pancreática y que contiene aire, niveles hidroaéreos, material de contraste líquido o residuos. La colangiopancreatografía por resonancia magnética es particularmente útil para determinar la relación entre el divertículo y los conductos biliares y pancreáticos, así como los cambios asociados en el sistema biliar y el páncreas. La hemorragia en los divertículos se diagnostica mejor mediante una combinación de angiografía y gammagrafía con eritrocitos marcados con 99mTc. No obstante, la cirugía no debe retrasarse para efectuar pruebas de imagen en caso de hemorragia en pacientes hemodinámicamente inestables. Menos del 5% de los divertículos duodenales requiere cirugía por alguna complicación del propio divertículo. Las complicaciones mayores de los divertículos duodenales son la obstrucción de los conductos biliares o pancreáticos, que puede contribuir a la colangitis y pancreatitis, la hemorragia, la perforación y, en raras ocasiones, el síndrome del asa ciega. Las lesiones yatrógenas, habitualmente

FIGURA 50.39  Divertículo duodenal. Divertículo voluminoso originado en la segunda porción del duodeno. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

por instrumentación endoscópica de un divertículo asintomático, pueden provocar perforación o hemorragia. Únicamente los divertículos asociados con la ampolla de Vater se relacionan significativamente con las complicaciones de colangitis y pancreatitis. La ampolla de estos pacientes suele entrar en el duodeno por el borde superior del divertículo más que a través del propio divertículo. Una etiología propuesta de las complicaciones de las vías biliares es la situación del divertículo periampular o perivateriano, que puede distorsionar el colédoco a medida que entra en el duodeno, provocando una obstrucción parcial y estasis. Además, la hemorragia puede obedecer a una inflamación que erosione una rama de la arteria mesentérica superior. Se ha descrito la perforación de los divertículos duodenales, pero resulta rara. Por último, la estasis del contenido intestinal dentro de un divertículo distendido puede seguirse de un sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción, esteatorrea y anemia megaloblástica, lo que en esencia produce un síndrome del asa ciega. Los síntomas relacionados con los divertículos duodenales suelen consistir en molestias epigástricas inespecíficas que se pueden tratar de forma conservadora y que, en realidad, obedecen en algunos casos a un problema no relacionado con el divertículo.

Tratamiento La mayoría de los divertículos duodenales son asintomáticos y benignos. Cuando se hallan accidentalmente, no deben abordarse. En los sintomáticos, el tratamiento consiste en erradicación del divertículo, mediante endoscopia o cirugía. La clasificación adecuada de los divertículos orienta el tratamiento. Todos los divertículos duodenales intraluminales han de tratarse, dada la certeza de la recidiva de los síntomas. El tratamiento curativo consiste en extirpación del divertículo intraluminal por laparotomía y duodenotomía o por resección endoscópica. Un divertículo duodenal intraluminal grande (> 3 cm) u obstructivo no excluye la resección endoscópica, aunque no se aconseja el abordaje endoscópico en un contexto de hemorragia masiva o perforación con contaminación intraabdominal inducida por el contenido intestinal. Estas entidades son relativamente infrecuentes y, a menudo, requieren abordaje multidisciplinar para determinar el mejor tratamiento.

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Los divertículos duodenales extraluminales han de resecarse si la enfermedad es sintomática o precisa cirugía urgente, como en la perforación o la hemorragia. Se han descrito algunas intervenciones quirúrgicas para tratar los divertículos duodenales extraluminales sintomáticos. La operación más común y eficaz es la diverticulectomía; la manera más sencilla consiste en una maniobra amplia de Kocher para exponer el duodeno. A continuación, se extirpa el divertículo y se cierra el duodeno de forma transversal o longitudinal, eligiendo el sistema que menos obstrucción luminal ocasione. Es necesario identificar la ampolla cuidadosamente para no dañar el colédoco ni el conducto pancreático. En el caso de que el divertículo se encuentre embutido en la profundidad de la cabeza del páncreas, se efectúa una duodenotomía con invaginación del divertículo dentro de la luz; a continuación, se extirpa el divertículo y se cierra la pared (fig. 50.40A-C). Otro método descrito para corregir los divertículos duodenales asociados con la ampolla de Vater es la esfinteroplastia ampliada a través de la pared común entre la ampolla y el divertículo (fig. 50.40D-F). La diverticulectomía duodenal laparoscópica es segura y eficaz en pacientes con divertículos sintomáticos no complicados

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(es decir, no perforados ni hemorrágicos). Habitualmente se emplea una grapadora endoscópica para atravesar y resecar el divertículo en su base, reforzando con un parche de epiplón la línea de grapas. El tratamiento del divertículo perforado requiere intervenciones parecidas a las de los pacientes con defectos traumáticos masivos de la pared duodenal. Hay que extirpar el divertículo perforado y cerrar el duodeno con un parche de serosa del asa yeyunal. Si la inflamación circundante es intensa, conviene derivar el flujo intestinal lejos de la zona de perforación a través de una gastroyeyunostomía o duodenoyeyunostomía. La interrupción de la continuidad duodenal proximal al divertículo perforado puede lograrse con el cierre del píloro con sutura o una fila de grapas. Si el divertículo es posterior y se perfora en la sustancia del páncreas, la reparación quirúrgica puede ser difícil y peligrosa. Lo único factible en tales casos puede ser un drenaje amplio con desviación duodenal. Hay que extremar las precauciones cuando la perforación sea adyacente a la ampolla de Vater. En todos los pacientes con perforación aguda también se debería plantear la yeyunostomía quirúrgica a fin de asegurar la reposición de la alimentación.

FIGURA 50.40  (A-C) Tratamiento de un divertículo que protruye en la cabeza del páncreas. Se abre verticalmente el duodeno. Con unas pinzas se invierte el duodeno dentro de la luz para extirparlo y cerrar el defecto de la pared posterior. (D-F) Tratamiento de los divertículos duodenales, poco comunes, que surgen en un lugar periampular. Hay que introducir un tubo expansible en el colédoco y pasarlo distalmente hasta el duodeno para facilitar la identificación y posterior disección del esfínter de Oddi. Se invierte el divertículo hacia la luz duodenal. La abertura redonda situada en la pared de la base del divertículo es el lugar por donde se liberan las estructuras ampollares con una incisión perimetral. (E) Línea divisoria de la base del divertículo (línea discontinua), que se acomete con una disección manual. Después de extirpar el duodeno, la prótesis expansible y la papila circundante protruyen hacia el defecto que queda tras la división de la base diverticular. Seguidamente, se procede a una sutura perimetral de la mucosa y la pared muscular de la papila en la pared del duodeno. (Adaptado de Thompson JC. Atlas of Surgery of the Stomach, Duodenum, and Small Bowel. St. Louis: Mosby-Year Book; 1992:209–213.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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Divertículos yeyunales e ileales Incidencia y etiología Los divertículos del intestino delgado son bastante más raros que los duodenales; su incidencia varía entre el 0,1 y el 1,4% en las series de autopsia y entre el 0,1 y el 1,5% en los estudios del tramo alto del tubo digestivo. Los divertículos yeyunales son más frecuentes y grandes que los ileales. Se trata de falsos divertículos que afectan sobre todo al grupo de mayor edad (a partir de la sexta década de la vida). Estos divertículos son múltiples, suelen protruir desde el borde mesentérico del intestino y pueden pasar desapercibidos en el quirófano porque se hallan incluidos dentro del mesenterio del intestino delgado (fig. 50.41). La causa de la diverticulosis yeyunoileal se ha atribuido a una disfunción motora del músculo liso del plexo mientérico, que determina contracciones desordenadas del intestino delgado, generadoras de una mayor presión intraluminal y de una herniación de la mucosa y submucosa a través de la porción más débil del intestino (es decir, el borde mesentérico).

Manifestaciones clínicas

FIGURA 50.41  Divertículo yeyunal. Múltiples divertículos yeyunales, de gran tamaño, localizados en el mesenterio de un paciente anciano con una obstrucción secundaria a un enterolito. (Adaptado de Evers BM, Townsend CM Jr, Thompson JC. Small intestine. In: Schwartz SI, ed. Principles of Surgery. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1999:1248.)

Los divertículos yeyunoileales normalmente se descubren de manera casual en la laparotomía o durante un estudio de la parte alta del tubo digestivo (fig. 50.42); la inmensa mayoría son asintomáticos. Las complicaciones agudas, del tipo de obstrucción, hemorragia y perforación intestinales, suceden en pocas ocasiones. Los síntomas crónicos se caracterizan por dolor abdominal vago, malabsorción, seudoobstrucción funcional y hemorragia digestiva crónica de bajo grado. Las complicaciones agudas son la diverticulitis, con absceso y perforación o sin ellos; la hemorragia digestiva; la obstrucción intestinal. El estancamiento del flujo intestinal con sobrecrecimiento bacteriano (es decir, síndrome del asa ciega) motivado por la discinesia yeyunal se asocia con una desconjugación de las sales biliares y la captación de la vitamina B12 por la flora bacteriana, con la esteatorrea y anemia megaloblástica consiguientes, que pueden estar asociadas, o no, a neuropatía.

Tratamiento Los divertículos yeyunoileales asintomáticos, detectados casualmente, no precisan tratamiento. El tratamiento de las complicaciones de obstrucción, hemorragia y perforación suele consistir en la resección intestinal más la anastomosis terminoterminal. Los pacientes que presentan una malabsorción secundaria del síndrome de asa ciega y sobrecrecimiento bacteriano dentro de un divertículo suelen responder a los antibióticos. La obstrucción puede obedecer a enterolitos formados en un divertículo yeyunal que luego se desplazan para obstruir el intestino distal. Este trastorno se trata mediante enterotomía y eliminación del enterolito o, en ocasiones, mediante movilización del enterolito hacia las porciones distales (ciego). Cuando el enterolito produce una obstrucción del divertículo, es precisa la resección intestinal. Si se descubre una perforación de un divertículo yeyunoileal, se requiere una resección con reanastomosis, porque las intervenciones menos radicales del tipo del cierre simple, la extirpación o la invaginación comportan mayores morbilidad y mortalidad. La resección intestinal laparoscópica con reanastomosis es una opción segura en campos quirúrgicos mínimamente contaminados. En casos extremos, por ejemplo de peritonitis difusa, se necesita una enterostomía, si el cirujano considera arriesgada la reanastomosis.

Divertículo de Meckel Incidencia y etiología El divertículo de Meckel es la malformación congénita más común del intestino delgado y afecta aproximadamente al 2% de la población. Hildanus lo describió inicialmente en 1598 y luego Johann

FIGURA 50.42  Radiografía con contraste que muestra divertículos yeyunales. Múltiples divertículos yeyunales detectados con un tránsito baritado alto. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

Meckel lo detalló en 1809. El divertículo de Meckel se aloja en el borde antimesentérico del íleon, en una región situada 45-60 cm por encima de la válvula ileocecal. Obedece al cierre incompleto del conducto onfalomesentérico o vitelino. Su incidencia es idéntica en ambos sexos. El divertículo de Meckel presenta varias formas, desde un pequeño bulto que se omite con facilidad hasta una proyección larga que se comunica, a través de un cordón fibroso persistente, con el ombligo (fig. 50.43) o, de una manera mucho menos frecuente, una fístula permeable. La manifestación habitual consiste en un divertículo con una boca relativamente ancha, que mide alrededor de 5 cm de longitud y tiene un diámetro de hasta 2 cm (fig. 50.44). Las células que revisten el conducto vitelino son pluripotenciales; por este motivo, no es raro descubrir tejido heterotópico dentro del divertículo de Meckel, sobre todo mucosa gástrica (presente en la mitad de todos los divertículos de Meckel). La mucosa pancreática

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se da en un 5% de los divertículos; menos veces, estos divertículos albergan mucosa del colon.

Manifestaciones clínicas La inmensa mayoría de los divertículos de Meckel son benignos y se descubren al azar durante la autopsia, la laparotomía o los estudios baritados (fig. 50.45). La presentación clínica habitual de estos divertículos consiste en una hemorragia digestiva, que afecta al 25-50% de los pacientes con complicaciones; la hemorragia representa el síntoma inicial más frecuente entre los niños de 2 años o menos. Esta complicación es posible que se manifieste como hemorragia masiva aguda, anemia secundaria a sangrado crónico o un episodio recidivante que remite de manera repentina. El foco habitual de sangrado es una úlcera crónica, inducida por el ácido, en la zona ileal adyacente al divertículo de Meckel que contiene mucosa gástrica. Otro síntoma inicial frecuente del divertículo de Meckel es la obstrucción intestinal. La obstrucción puede obedecer a un vólvulo del intestino delgado que rodea el divertículo y está asociado con una banda fibrosa adherida a la pared abdominal, invaginación o, raramente, incarceración del divertículo dentro de una hernia inguinal (hernia de Littre). El vólvulo suele ocurrir de forma aguda y, si progresa, puede estrangular el intestino dañado. En caso de invaginación, el divertículo, con una base ancha, es impulsado por el peristaltismo. Puede tratarse de una invaginación ileoileal o ileocólica y manifestarse como obstrucción aguda, junto con sensación de urgencia fecal, vómitos precoces y, en ocasiones, evacuación de las heces clásicas en pasas de Corinto. A veces se palpa una masa. Aunque la reducción de una invaginación intestinal secundaria a un divertículo de Meckel a veces se puede realizar mediante un enema opaco, el paciente aún debería ser sometido a una resección del divertículo para anular la posterior recidiva de la afección. La diverticulitis da cuenta del 10-20% de las formas sintomáticas. Esta complicación es más común entre los adultos. La diverticulitis de Meckel, que no se distingue clínicamente de la apendicitis, debe incluirse dentro del diagnóstico diferencial de todo paciente con dolor en la fosa ilíaca derecha. La diverticulitis puede evolucionar hacia una perforación y peritonitis. Si, durante la exploración de una posible apendicitis, se encuentra un apéndice normal, debe inspeccionarse el íleon distal en busca de un divertículo de Meckel inflamado. Las neoplasias también pueden presentarse en un divertículo de Meckel, y la neoplasia maligna más habitual en este contexto es el TNE (77%). Otros tipos histológicos son el adenocarcinoma (11%), generalmente originado en la mucosa gástrica, el GIST (10%) y el linfoma (1%).43

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Estudios diagnósticos El diagnóstico del divertículo de Meckel resulta difícil. Las radiografías simples de abdomen, la TC y la ecografía rara vez surten efecto. La prueba diagnóstica aislada más precisa para la diverticulitis de Meckel de la infancia es la gammagrafía con 99mTc-pertecnetato sódico. El 99m Tc-pertecnetato es captado sobre todo por las células mucosas del estómago y el tejido gástrico ectópico del divertículo (fig. 50.46). La sensibilidad diagnóstica de esta prueba alcanza el 85%; la especificidad, el 95%, y la exactitud, el 90% en el grupo pediátrico. No obstante, en adultos, la sensibilidad de la gammagrafía con 99m Tc-pertecnetato disminuye al 63%, por la menor presencia de mucosa gástrica en el divertículo en comparación con el que se observa en el grupo de edad pediátrica. La sensibilidad y la especificidad pueden mejorar con el uso de fármacos. La cimetidina puede usarse para aumentar la sensibilidad de la gammagrafía al disminuir la secreción péptica, sin afectar a la captación de radionúclidos, que puede ser ocasionada por la liberación de pertecnetato de la luz diverticular. Por lo tanto, el tratamiento con cimetidina da lugar a concentraciones más altas de radionúclidos en la pared del divertículo. Pueden producirse

FIGURA 50.43  Residuo onfalomesentérico persistente. Residuo onfalomesentérico persistente, a modo de cordón fibroso, entre el íleon y el ombligo.

FIGURA 50.44  Divertículo de Meckel. Forma frecuente de presentación de un divertículo de Meckel, que se proyecta desde el borde antimesentérico del íleon.

resultados falsos negativos debido a la ausencia de células de la mucosa gástrica, cambios inflamatorios que provocan edema o necrosis, presencia de obstrucción de la salida del divertículo o anemia. En casos de falsos negativos, pueden resultar útiles las pruebas de imagen con contraste de bario, la arteriografía mesentérica o la endoscopia de doble globo. En pacientes con una hemorragia aguda, a veces resulta útil la arteriografía. No obstante, la intervención quirúrgica no debe retrasarse para efectuar pruebas de imagen en casos con signos y síntomas de hemorragia e inestabilidad hemodinámica.

Tratamiento El tratamiento de un divertículo de Meckel sintomático exige una intervención quirúrgica inmediata con diverticulectomía o resección

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FIGURA 50.46  Estudio de imagen nuclear de un divertículo de Meckel. Gammagrafía con 99mTc-pertecnetato de un niño con un divertículo de Meckel, claramente diferenciado del estómago y de la vejiga. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

FIGURA 50.45  Radiografía con contraste de un divertículo de Meckel. Estudio baritado donde se aprecia un divertículo de Meckel asintomático (flecha). (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

segmentaria del íleon que contiene el divertículo. Para el tratamiento de pacientes con hemorragia es necesaria la resección segmentaria del intestino delgado, ya que el punto hemorrágico suele encontrarse próximo al divertículo. La diverticulectomía de los divertículos de Meckel que no sangran se puede realizar con una técnica de sutura manual o grapando la base del divertículo en una línea diagonal o transversa para reducir al mínimo el riesgo de una posterior estenosis. Estudios retrospectivos han demostrado resultados equivalentes en la resección laparoscópica en comparación con la resección abierta del divertículo de Meckel. Aunque el tratamiento de un divertículo de Meckel complicado o sintomático resulta sencillo, continúa la controversia en torno al tratamiento óptimo del divertículo de Meckel asintomático detectado de forma casual. En general, se recomienda extirpar los divertículos asintomáticos descubiertos durante la laparotomía pediátrica. Sin embargo, el tratamiento de los divertículos de Meckel del adulto sigue suscitando controversia. El trabajo de referencia de Soltero y Bill 44 representó la base para el tratamiento quirúrgico de los divertículos de Meckel asintomáticos de los adultos durante muchos años. En este estudio, la probabilidad de que un divertículo de Meckel se convierta en sintomático en el paciente adulto se estimó en un 2% o menos, y dado que las tasas de morbilidad por la extirpación casual fueron del 12% en ese momento, la recomendación fue no extirpar el divertículo de Meckel casual. Este abordaje conservador fue respaldado por una revisión sistemática más reciente de Zani et al.45 encontrando un claro aumento de la morbilidad con la resección y calculando que, para evitar una muerte relacionada con el divertículo, eran necesarias más de 700 resecciones de divertículos casuales. Sin embargo, otros estudios han cuestionado este abordaje más conservador del paciente adulto con un divertículo de Meckel casual. En un reciente estudio de base poblacional que evaluó a pacientes entre 1973 y 2006, la incidencia media anual de neoplasia maligna en el divertículo de Meckel fue de 1,44 por 10 millones. Así pues, el riesgo ajustado de cáncer en el divertículo de Meckel era al menos 70 veces mayor que en cualquier

otra localización ileal, lo que lo convertía en un «punto caliente» a este respecto.43 Dado el mayor riesgo de transformación maligna a lo largo de la vida, los autores también abogan por la extirpación de cualquier divertículo de Meckel. Una revisión reciente propuso que la decisión de resección de un divertículo encontrado de forma casual debería basarse en el riesgo de complicaciones futuras. Los factores asociados con un mayor riesgo de complicaciones y que justifican el estudio de la resección son, entre otros, la edad menor de 50 años, el sexo masculino, la longitud del divertículo > 2 cm y tejido ectópico o anomalías palpables.46 En conjunto, la decisión de la extirpación quirúrgica del divertículo de Meckel debe realizarse de forma personalizada sopesando el riesgo y los beneficios de una neoplasia maligna, la edad y las complicaciones. Se necesitan ensayos prospectivos futuros para aclarar esta controversia.

OTROS PROBLEMAS Ulceraciones del intestino delgado Las ulceraciones del intestino delgado son bastante raras y se atribuyen a enfermedad de Crohn, fiebre tifoidea, tuberculosis, linfoma y gastrinomas (tabla 50.11). Las ulceraciones causadas por medicamentos ocurren y, en otras épocas, se imputaban a comprimidos de cloruro potásico con cubierta entérica y a los corticoesteroides. Además, se han descrito ulceraciones del intestino delgado sin ninguna causa conocida. Según ciertos informes, las complicaciones del intestino delgado causadas por AINE podrían ser más frecuentes de lo que se imaginaba en un principio. Las úlceras inducidas por AINE afectan más al íleon; se han descrito úlceras simples y múltiples. Las complicaciones que requieren intervención quirúrgica son el sangrado, la perforación y la obstrucción. Además de las úlceras, los AINE producen una enteropatía caracterizada por un aumento de la permeabilidad intestinal, con pérdida de proteínas e hipoalbuminemia, malabsorción y anemia. El tratamiento de las complicaciones por las úlceras del intestino delgado consiste en la resección segmentaria y la reanastomosis intestinal.

Ingestión de cuerpos extraños Los cuerpos extraños que se ingieren y luego producen una perforación u obstrucción del tubo digestivo son deglutidos, casi siempre accidentalmente, por niños o adultos. Se trata de fragmentos de vidrio o de

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TABLA 50.11  Causas de ulceración del intestino delgado CAUSAS

EJEMPLOS

Infecciones

Tuberculosis, sífilis, citomegalovirus, fiebre tifoidea, parásitos, sobreinfección por Strongyloides, Campylobacter, Yersinia Enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, celiaquía, enteritis ulcerosa Insuficiencia arterial mesentérica o trombosis venosa Úlcera primaria, síndrome de Behçet Potasio, indometacina, fenilbutazona, salicilatos, antimetabolitos Radioterapia, accidental Vasculitis, arteritis de células gigantes, amiloidosis (lesión isquémica), linfoma angiocéntrico Uremia Síndrome de Zollinger-Ellison, divertículo de Meckel, úlcera del estoma Linfoma, adenocarcinoma, melanoma Yeyunitis aguda (Clostridium perfringens productor de β-toxina), arsénico Enterocolitis linfocítica

Inflamatorias Isquemia Idiopáticas Inducidas por medicamentos Radiación Vasculares

Metabólicas Hiperacidez Neoplásicas Tóxicas Lesiones de la mucosa

Adaptado de Rai R, Bayless TM. Isolated and diffuse ulcers of the small intestine. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH, eds. Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Philadelphia: WB Saunders; 1998:1771–1778.

metal, alfileres, agujas, mondadientes, huesos de pescado, monedas, silbatos, juguetes y hojas de afeitar rotas, entre otros (fig. 50.47). La ingestión intencionada de cuerpos extraños ocurre, a veces, entre personas encarceladas o con enfermedad psiquiátrica. El tratamiento consiste, en la inmensa mayoría de los casos, en la observación, pues estos objetos suelen atravesar sin problemas el tracto intestinal. Si el objeto es radiopaco, se puede seguir su evolución mediante radiografías abdominales seriadas. Los laxantes están contraindicados. Los objetos punzantes o cortantes, como las agujas, hojas de afeitar o huesos de pescado pueden penetrar en la pared intestinal. Si ocurre dolor abdominal espontáneo o con la palpación, fiebre o leucocitosis, está indicada la laparotomía inmediata con extracción quirúrgica del objeto nocivo. La laparotomía también se precisa en caso de obstrucción intestinal.

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Fístulas del intestino delgado A pesar de las mejoras en la nutrición quirúrgica y la asistencia crítica, la mortalidad de las fístulas enterocutáneas sigue siendo alta, del 10% en los últimos informes. Las mejoras en el resultado se centran en la prevención y, cuando hay fístulas, el reconocimiento y la intervención rápidos. La atención multidisciplinar es esencial para mejorar los resultados en las fístulas. Las fístulas enterocutáneas son con mayor frecuencia yatrógenas, y entre un 75 y un 85% de los casos ocurren durante la cirugía (p. ej., fuga anastomótica, lesión intestinal o del riego sanguíneo, erosión por catéteres de aspiración, laceración intestinal por una malla o suturas retenidas). El 15-25% restante de las fístulas se asocian a trastornos predisponentes como la enfermedad de Crohn, neoplasias malignas, enteritis por radiación, diverticulitis, infección intraabdominal o traumatismo.

Manifestaciones clínicas El reconocimiento de las fístulas enterocutáneas no suele resultar difícil. Las manifestaciones clínicas típicas son las de un paciente febril

FIGURA 50.47  Cuerpos extraños en el intestino. Radiografía simple de abdomen en la que aparecen una serie de cuerpos extraños ingeridos por un paciente que presentaba obstrucción del intestino delgado. (Por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX.)

recién operado con una herida eritematosa. Cuando se retiran algunas suturas cutáneas se puede observar una secreción purulenta o sanguinolenta; entonces se produce una fuga del contenido entérico, a veces inmediatamente, pero a menudo en 1 o 2 días. El diagnóstico pocas veces pasa desapercibido al cirujano mucho tiempo. Las fístulas del intestino delgado también pueden aparecer con una peritonitis generalizada, aunque esto es menos frecuente. Recientemente, la popularización de la laparotomía para el control del daño y el tratamiento en fases del abdomen abierto han llevado a una forma más virulenta de fístula del intestino delgado llamada fístula enteroatmosférica. Estos pacientes suelen presentar un segmento de intestino abierto expuesto a través de un gran defecto fascial, sin un borde epidérmico alrededor. Las fístulas enterocutáneas se clasifican en función de su localización y volumen de drenaje diario (tabla 50.12). Estos factores dictan el tratamiento y la morbilidad y la mortalidad. Las fístulas proximales se asocian a un mayor drenaje, una mayor pérdida de líquido y electrólitos, y una mayor merma de la capacidad de digestión. Las fístulas distales tienden a drenar menos cantidad, lo que las hace más fáciles de tratar y aumenta la probabilidad de cierre espontáneo. Las fístulas muy secretoras son las que producen 500 ml o más/24 h. Múltiples factores impiden el cierre espontáneo de las fístulas, como la retención de cuerpos extraños, la enteritis por irradiación, la enfermedad inflamatoria intestinal o la infección, la epitelización del trayecto de la fístula, la neoplasia y la obstrucción distal. Una vez que se identifica una fístula, el tratamiento debe centrarse en una reanimación rápida con líquidos i.v. y la consideración

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TABLA 50.12  Factores pronósticos del cierre no quirúrgico de una fístula FAVORABLES

DESFAVORABLES

Etiología quirúrgica Apendicitis o diverticulitis Transferrina > 200 mg/dl Sin signos de obstrucción intestinal, discontinuidad, infección, inflamación

Etiología ileal, yeyunal, no quirúrgica Enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer, radiación Transferrina  2 cm, fístula terminal Diuresis  25 g/l. Convalecencia > 6 semanas. Estrategia quirúrgica Una sola intervención. Adherenciólisis minuciosa. Escisión en cuña o resección intestinal. Número mínimo de anastomosis. Cobertura de suturas con tejido sano viable. Evitación de áreas afectadas.

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FEC, fístula enterocutánea. Adaptado de Visschers RG, van Gemert WG, Winkens B, et al. Guided treatment improves outcome of patients with enterocutaneous fistulas. World J Surg. 2012;36:2341–2348.

atención a evitar el contacto directo con el contenido visceral, ya que puede provocar nuevas fístulas. También se ha usado el injerto de piel en la fístula en casos asociados a un abdomen abierto, con una frecuencia de éxito del injerto de hasta el 80% en algunas series. Es importante destacar que los pacientes que no pudieron ser dados de alta antes de la reparación definitiva también presentaron un mayor riesgo de mortalidad. Tratamiento definitivo.  Si la fístula persiste a pesar del abordaje adecuado de las necesidades nutricionales, hídricas y de cuidado de la herida del paciente, finalmente será necesaria la reintervención quirúrgica en algunos pacientes. La intervención quirúrgica es más fácil entrando por la herida abdominal previa, teniendo gran cuidado de evitar dañar más el intestino adherente. La operación preferida es la extirpación del trayecto fistuloso y la resección segmentaria

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del segmento afectado de intestino y la reanastomosis. El cierre simple de la fístula tras la extirpación del trayecto fistuloso casi siempre da lugar a la recidiva de la fístula. Si se encuentra un absceso inesperado o la pared intestinal está rígida y distendida una larga distancia, lo que hace insegura la anastomosis primaria, deben exteriorizarse los dos extremos del intestino. También se han descrito varias derivaciones como parte de un enfoque escalonado en el que se consigue la exclusión del segmento que contiene la fístula en la primera reoperación y después es necesaria otra operación para la resección del segmento afectado y del trayecto fistuloso. Aunque esto puede ser necesario en circunstancias extremas, ciertamente no es el tratamiento quirúrgico preferido. Las consideraciones quirúrgicas básicas incluyen intentar aplicar una técnica en una sola intervención, adherenciólisis cuidadosa, abordaje de los tejidos afectados con escisión en cuña o resección intestinal, cobertura de suturas con tejidos viables y evitación de las áreas friables no directamente vinculadas a la fístula. En resumen, las fístulas enterocutáneas suelen ser el resultado de una operación quirúrgica anterior. Una vez identificada es necesario un abordaje en tres fases con estabilización, estadificación y cuidados de apoyo y, en algunos casos, una intervención quirúrgica definitiva. La mayoría de estas fístulas curan espontáneamente en 6 semanas. Si no se consigue el cierre pasado este tiempo, está indicada la intervención quirúrgica.

Neumatosis intestinal La neumatosis intestinal es un trastorno raro, que se manifiesta por quistes múltiples del tubo digestivo, llenos de gas. Estos quistes se localizan en la subserosa, submucosa y, raramente, túnica muscular y el tamaño varía desde microscópico hasta un diámetro de varios centímetros. Pueden ocurrir en cualquier lugar del tubo digestivo, desde el esófago hasta el recto; sin embargo, se ven más en el yeyuno, seguido de la región ileocecal y el colon. Las estructuras extraintestinales, como el mesenterio, el peritoneo y el ligamento falciforme, también pueden verse afectadas. La incidencia en ambos sexos es idéntica y este trastorno se da más veces entre la cuarta y la séptima décadas de la vida. La neumatosis neonatal suele asociarse con enterocolitis necrosante. No se conoce totalmente la causa de la neumatosis intestinal. Se han propuesto diversas teorías, las teorías mecánica, el daño de la mucosa, bacteriana y pulmonar parecen ser las más plausibles. Existen dos formas de neumatosis intestinal. La neumatosis primaria (15%) es una enfermedad idiopática benigna que no se asocia con ninguna otra afección o síntoma y se encuentra de manera casual. La mayoría de las neumatosis intestinales (85%) se asocian con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica o con un estado de inmunodepresión (p. ej., sida, trasplante, leucemia, linfoma, vasculitis o enfermedades del tejido conjuntivo, y pacientes tratados son quimioterapia o corticoesteroides). Otros estados asociados son los trastornos inflamatorios, obstructivos o infecciosos del intestino; estados yatrógenos como la endoscopia y la colocación de un tubo de yeyunostomía; la isquemia del intestino delgado; y enfermedades extraintestinales como la diabetes. En la inspección macroscópica, los quistes remedan linfangiomas quísticos o quistes hidatídicos. En la sección histológica, la parte afectada tiene aspecto de panal de miel. Los quistes poseen paredes finas y se rompen fácilmente. La rotura espontánea determina un neumoperitoneo. Los síntomas son inespecíficos y, cuando la neumatosis se asocia con otros trastornos, se corresponden a veces con los de la enfermedad concomitante. Los síntomas de la neumatosis intestinal primaria, cuando existen, suelen abarcar diarrea, dolor abdominal, distensión abdominal, náuseas, vómitos, adelgazamiento y emisión de moco con la deposición. Se han descrito, asimismo, hematoquecia y estreñimiento. Las complicaciones asociadas con la neumatosis intestinal ocurren en

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un 3% de los casos y se caracterizan por vólvulo, obstrucción intestinal, hemorragia y perforación intestinal. Estos pacientes suelen manifestar neumoperitoneo, asociado por lo común con neumatosis del intestino delgado más que del grueso. La peritonitis es rara. De hecho, la neumatosis intestinal representa uno de los pocos casos del neumoperitoneo estéril y debe sopesarse ante todo paciente con aire abdominal libre, pero sin signos de peritonitis. La neumatosis intestinal es un signo de mal pronóstico cuando se asocia con peritonitis, aire mesentérico o aire portovenoso, ya que es más preocupante por la isquemia del intestino delgado potencialmente mortal. El diagnóstico se establece, casi siempre, por el estudio radiológico, con una radiografía simple de abdomen o pruebas baritadas. En la radiografía simple, la neumatosis intestinal se refleja por zonas radiotransparentes en el interior de la pared, que deben diferenciarse del gas intestinal luminal (fig. 50.48A). Esta radiotransparencia tiene un carácter lineal o curvilíneo o bien aparece como racimos de uva o burbujas diminutas. Otra posibilidad consiste en emplear estudios de contraste baritado o de TC para confirmar el diagnóstico (fig. 50.48B). Los quistes intestinales se han visualizado también con la ecografía. No se requiere tratamiento, salvo que sobrevenga alguna de las complicaciones, rarísimas, como isquemia del intestino delgado, rectorragia, vólvulo inducido por el quiste o neumoperitoneo a tensión. El pronóstico de la mayoría de los pacientes se corresponde con el de la enfermedad de base. El aspecto más importante consiste en saber que la neumatosis intestinal representa un hallazgo radiográfico y no un diagnóstico. El tratamiento se dirige a la causa de la neumatosis y la intervención quirúrgica depende de la evolución clínica del paciente.

Síndrome del asa ciega El síndrome del asa ciega es un trastorno raro, manifestado por diarrea, esteatorrea, anemia megaloblástica, adelgazamiento, dolor abdominal y carencia de las vitaminas liposolubles, así como trastornos neurológicos. La causa de este síndrome es el sobrecrecimiento bacteriano en las zonas estancadas del intestino delgado por estrechamientos, estenosis, fístulas

o divertículos (p. ej., divertículo yeyunoileal o de Meckel). En condiciones normales, el tramo alto del tubo digestivo contiene menos de 105 bacterias/ml, en su mayor parte gérmenes aerobios grampositivos y anaerobios facultativos. No obstante, cuando ocurre un estancamiento, aumenta el número de bacterias y proliferan en exceso las bacterias aerobias y anaerobias (bacteroides, lactobacilos anaerobios, coliformes y enterococos, en número variable). Las bacterias compiten por la vitamina B12 de la dieta, lo que determina una carencia general de esta vitamina y anemia megaloblástica. El síndrome se confirma con una serie de pruebas de laboratorio. El sobrecrecimiento bacteriano se diagnostica a través de cultivos obtenidos mediante un tubo intestinal o de pruebas indirectas como las pruebas del aliento de 14C-xilosa o 14C-coliglicina. El uso bacteriano excesivo del sustrato 14C aumenta el CO2 marcado con 14C. Una vez confirmados el sobrecrecimiento bacteriano y la esteatorrea, se puede efectuar una prueba de Schilling (absorción de vitamina B12 marcada con 57Co), que debería mostrar un patrón de excreción urinaria y vitamina B12 parecido al de la anemia perniciosa (pérdida urinaria del 0 al 6% de vitamina B12 en comparación con los valores normales del 7-25%). La excreción de vitamina B 12 de los pacientes con un síndrome del asa ciega no se modifica agregando factor intrínseco, pero la aplicación de un ciclo de un antibiótico de amplio espectro (p. ej., tetraciclina) debería restablecer la absorción de vitamina B12 a la normalidad. El tratamiento de los pacientes con el síndrome del asa ciega consiste en la administración parenteral de vitamina B12 y en antibióticos de amplio espectro. Las tetraciclinas han venido siendo la base del tratamiento, aunque algunos estudios han constatado que la rifaximina y el metronidazol generan menos resistencias y son también eficaces. En la mayoría de los casos, basta con un único ciclo terapéutico (7-10 días) para que el paciente permanezca libre de síntomas durante meses. Los procinéticos se han utilizado sin ningún resultado. La corrección quirúrgica del trastorno causante del estancamiento y del síndrome del asa ciega se sigue de la curación permanente y está indicada para los pacientes que requieren varios ciclos de antibióticos o que necesitan tratamiento continuo.

FIGURA 50.48  Neumatosis intestinal. (A) Radiografía simple de abdomen en la que se aprecia neumatosis intestinal (flechas). (B) Hallazgos de tomografía computarizada que consisten en radiotransparencia curvilínea, que aparecen como minúsculas burbujas en el borde antimesentérico del intestino, compatibles con neumatosis intestinal. (A, por cortesía del Dr. Melvyn H. Schreiber, The University of Texas Medical Branch, Galveston, TX. B, por cortesía de la Dra. Kristin Long, University of Kentucky Medical Center, Lexington, KY.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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Enteritis por radiación La radioterapia se utiliza, por lo común, como tratamiento auxiliar en diversos cánceres del abdomen y de la pelvis. Sin embargo, además de las células tumorales, la radiación afecta a otras, de tejidos sanos, que se dividen con rapidez. El tejido sano circundante, como el epitelio del intestino delgado, puede sufrir efectos nocivos graves, agudos y crónicos. La lesión por radiación del intestino delgado presenta formas agudas y crónicas. La enfermedad del intestino delgado inducida por radiación aguda suele manifestarse con dolor abdominal cólico, meteorismo, pérdida de apetito, náuseas, diarrea y tenesmo rectal durante un ciclo de radioterapia o poco después de él. La mayoría de los pacientes sienten los síntomas durante la tercera semana de tratamiento, y estos se resuelven de 2 a 6 semanas después de completar la radiación. Los síntomas asociados a la lesión por radiación crónica se desarrollan habitualmente de 18 meses a 6 años después de completar un ciclo de radioterapia, si bien los síntomas llegan a manifestarse hasta 30 años después del tratamiento. La cantidad de radiación se corresponde, al parecer, con el riesgo de enteritis. Las complicaciones tardías graves ocurren rara vez cuando la dosis total de radiación es menor de 4.000 cGy; la morbilidad se eleva a partir de dosis de 5.000 cGy. Hay otros factores, como los antecedentes de cirugía abdominal, las enfermedades vasculares previas, la hipertensión, la diabetes o el tratamiento adyuvante con algunos preparados antineoplásicos (como el 5-FU, la doxorubicina, la dactinomicina y el MTX), que contribuyen a la aparición de la enteritis después de la radioterapia. Los antecedentes de laparotomía aumentan el riesgo de enteritis, probablemente por la aparición de adherencias que establecen contacto entre partes del intestino delgado y el campo radiado. El daño por radiación produce síntomas de diarrea, dolor abdominal y malabsorción. Los efectos tardíos de la lesión radiactiva son consecuencia del daño de los pequeños vasos sanguíneos de la submucosa y de una arteritis obliterante progresiva con fibrosis de la submucosa que acaba produciendo trombosis e insuficiencia vascular. Esta lesión determina una necrosis y perforación del intestino afectado, pero en general se sigue de la formación de estenosis con síntomas de obstrucción o fístulas del intestino delgado. Para reducir las lesiones por radiación del intestino delgado se emplean múltiples estrategias (cuadro 50.8). La enteritis por radiación se puede minimizar ajustando las puertas y dosis de radiación, con objeto de suministrar un tratamiento óptimo e inespecífico sobre el tumor y no sobre los tejidos vecinos. La colocación de marcadores radiopacos, como clips de titanio, en el momento de la cirugía original facilita el direccionamiento de la radioterapia. La reducción del tamaño del campo, múltiples ajustes del campo, las técnicas de radioterapia conformacional y la radioterapia de intensidad modulada reducen la toxicidad relacionada con la radioterapia. Los métodos que sirven para excluir el intestino delgado del campo radiado son la reperitonealización, la transposición epiploica y la colocación de lazos de malla absorbibles. Se han descrito también muchas intervenciones farmacológicas para disminuir los efectos secundarios de la enteritis por radiación. Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y las estatinas reducen significativamente los síntomas digestivos agudos durante la radioterapia pélvica radical. El sucralfato, un disacárido polianiónico altamente sulfatado que se cree que estimula la curación epitelial y, por tanto, forma una barrera protectora sobre las superficies mucosas dañadas, contribuye a tratar la hemorragia por proctitis debida a radiación, aunque no hay evidencias que avalen su uso en la prevención de la enfermedad del intestino delgado inducida por radiación. La superóxido dismutasa, un depurador de radicales libres, reduce las complicaciones. Otros compuestos evaluados son el glutatión, los antioxidantes (p. ej., las vitaminas A y E y el β-caroteno), los

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antagonistas de la histamina y la combinación de pentoxifilina y toco­ feroles, una clase de compuestos químicos con actividad de vitamina E. Además, estudios preliminares han avalado el uso de probióticos, por su efecto radioprotector en el intestino, si bien se requieren investigaciones más a fondo antes de establecer una conclusión final al respecto. El radioprotector más eficaz parece ser la amifostina (WR-2721), un compuesto sulfhidrilo que se transforma intracelularmente en un metabolito activo, WR-1065, que, a su vez, se une a los radicales libres, defendiendo a la célula del daño por radiación.48 Un ensayo aleatorizado determinó que la glutamina aporta escasos beneficios, aun cuando se emplea antes de la radioterapia o durante ella. Entre los fármacos potencialmente útiles en la prevención de los síntomas agudos de la enteritis por radiación están las hormonas bombesina, hormona del crecimiento, GLP-2 e IGF-1, que se han mostrado eficaces en estudios experimentales para prevenir o reducir los síntomas asociados con la enteritis por radiación. El tratamiento de la enteritis aguda por radiación se basa en controlar los síntomas. Los espasmolíticos y los analgésicos pueden aliviar el dolor y los calambres abdominales; la diarrea suele responder a los opiáceos o a otros preparados antidiarreicos. El uso de los corticoesteroides en la enteritis aguda por radiación tiene un valor incierto. Se ha señalado que la manipulación alimentaria, entre otras dietas elementales por vía oral, mejora los efectos agudos de la enteritis por radiación, aunque los resultados parecen contradictorios. Los antibióticos se emplean con frecuencia en el contexto de la proliferación bacteriana. La malabsorción de ácidos biliares, considerada responsable de los síntomas diarreicos en el 35-72% de los pacientes con enfermedad del intestino delgado inducida por radiación, responde bien a la colestiramina, pero no es bien tolerada y muchos pacientes interrumpen voluntariamente su uso. Un subgrupo de pacientes con los efectos crónicos de la enteritis por radiación precisa la intervención quirúrgica. Se trata de un subgrupo pequeño porcentaje (1-2%) de todos los pacientes sometidos a radiación abdominal o pélvica. Las indicaciones quirúrgicas comprenden: obstrucción, formación de fístulas, perforación y hemorragia; la obstrucción es la forma más habitual de presentación. La operación se basa en una derivación o resección con reanastomosis. Los partidarios de las técnicas de derivación sostienen que este procedimiento resulta más seguro y controla mejor los síntomas que la resección. Los defensores de la resección argumentan que las tasas elevadas de morbilidad y mortalidad descritas previamente con la resección y reanastomosis reflejan la resección y anastomosis insuficiente del intestino dañado. Cuando el paciente acude con una obstrucción

CUADRO 50.8 Prevención de la enfermedad intestinal inducida por radiación Guía clínica Uso de modernas técnicas de imagen y radioterapia para minimizar la exposición a radiación de los tejidos sanos. Consideración de los efectos del ritmo circadiano y el uso de sesiones vespertinas de radioterapia. Continuación del uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y estatinas, y consideración de su introducción si procede. Consideración del uso de probióticos. Consideración de técnicas quirúrgicas que minimicen la exposición a radiación del intestino delgado si procede y si el equipo quirúrgico es experimentado y competente en esa técnica. Adaptado de Stacey R, Green JT. Radiation-induced small bowel disease: latest developments and clinical guidance. Ther Adv Chronic Dis. 2014;5:15–29.

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hay que evitar una sección extensa de las adherencias. Cuando se observa una obstrucción por asas intestinales pélvicas rígidas y fijas, lo mejor es derivarlas. Si se prevé la resección con reanastomosis, al menos un extremo de la anastomosis debe corresponder a intestino situado fuera del campo radiado. La inspección macroscópica no sirve para evaluar con exactitud la extensión completa del daño. Se han utilizado cortes por congelación y la caudalimetría con Doppler y láser para facilitar la resección y anastomosis. Sin embargo, los informes sobre la utilidad clínica de estas técnicas son contradictorios. La perforación intestinal requiere tratamiento mediante resección y anastomosis. Si se considera que la reanastomosis no es segura, se esterilizarán los extremos.

Síndrome del intestino corto El síndrome del intestino corto se debe a que la longitud total del intestino delgado resulta inadecuada para la nutrición. El 75% de estos casos obedece a una resección intestinal masiva. Las causas más frecuentes entre los adultos son la obstrucción mesentérica, el vólvulo del intestino medio y la rotura traumática de los vasos mesentéricos superiores. El 25% de los casos se produce por resecciones secuenciales múltiples, casi siempre asociadas con una enfermedad recidivante de Crohn. La causa más común del síndrome del intestino corto entre los recién nacidos es la resección intestinal secundaria a enterocolitis necrosante. Los rasgos clínicos del síndrome del intestino corto comprenden diarrea, pérdidas hidroelectrolíticas y malnutrición. Otras complicaciones consisten en una mayor incidencia de cálculos biliares por la alteración de la circulación enterohepática, así como nefrolitiasis por la hiperoxaluria. Hay que evitar la carencia específica de nutrientes y monitorizar de cerca los valores del hierro, magnesio, cinc, cobre y vitaminas, por ejemplo. La probabilidad de que un paciente con el síndrome del intestino corto experimente una dependencia permanente de la NPT depende básicamente de la longitud, localización y salud del resto del intestino. El valor plasmático postabsortivo de la citrulina, un aminoácido no proteínico elaborado por la mucosa intestinal, podría constituir un índice para diferenciar la insuficiencia intestinal pasajera de la permanente entre los pacientes con el síndrome del intestino corto. El intestino posee una capacidad asombrosa de adaptación, tras su resección y, en muchos casos, este proceso, conocido como hiperplasia adaptativa, evita de un modo eficiente las complicaciones graves derivadas del descenso notable en la superficie disponible para la absorción y la digestión. Sin embargo, todo mecanismo adaptativo puede verse desbordado y la adaptación acaba resultando insuficiente si se pierde demasiado intestino delgado. A pesar de la enorme variación individual, se puede tolerar, por lo común, una resección de hasta el 70% del intestino delgado si se preservan el íleon terminal y la válvula ileocecal. Sin embargo, la longitud por sí misma no es el único determinante de las complicaciones tras la resección del intestino delgado. Así, si se resecan los dos tercios distales del íleon, incluida la válvula ileocecal, pueden ocurrir anomalías importantes en la absorción de las sales biliares y la vitamina B12, que determinan diarrea y anemia, aunque solo se haya extirpado el 25% de la longitud total del intestino delgado. La resección del intestino proximal se tolera mejor que la distal, porque el íleon puede adaptarse y aumentar su capacidad absortiva con una eficiencia mayor que el yeyuno.

Tratamiento El aspecto más importante que conviene recordar acerca del síndrome del intestino corto es la prevención. Las resecciones intestinales de los pacientes con enfermedad de Crohn deben limitarse solo a los segmentos con una complicación concreta. Además, cuando se opere por un problema de isquemia intestinal, se resecará la menor cantidad posible de tejido y, si es necesario, se efectuarán segundas

intervenciones para delimitar el intestino isquémico y prevenir así, en la medida de lo posible, una resección extensa e innecesaria. El curso terapéutico tras la resección masiva del intestino delgado se puede dividir en las fases inicial y tardía. En la primera fase, el tratamiento se basa principalmente en el control de la diarrea, la reposición de líquidos y electrólitos y la aplicación inmediata de NPT en pacientes que no pueden tolerar la alimentación enteral de forma segura. Las pérdidas de volumen pueden exceder de 5 l/día, lo que obliga a una supervisión enérgica del aporte y de las pérdidas, junto con la restitución pertinente. La diarrea de esta primera etapa obedece a multitud de causas. Así, tras la resección masiva del intestino delgado se producen hipergastrinemia e hipersecreción gástrica que pueden contribuir, en gran medida, a la diarrea. La hipersecreción de ácido se puede controlar con antagonistas H2 o inhibidores de la bomba protónica, como el omeprazol. La diarrea también puede explicarse por la resección ileal, que altera la circulación enterohepática, con la entrada de cantidades excesivas de sales biliares en el colon. La colestiramina ayuda si la diarrea se relaciona con los efectos laxantes de las sales biliares no absorbidas en el colon. Además, el uso cauteloso de fármacos que inhiben la motilidad intestinal (p. ej., codeína y difenoxilato) también ayuda. El SSA de larga acción, octreótido, reduce, en principio, el grado de diarrea durante la fase inicial del síndrome del intestino corto. En algunos estudios se señala que el octreótido inhibe la adaptación intestinal, pero en otros no se ha confirmado el efecto nocivo de este preparado. En cuanto el paciente se recupere de la fase aguda, se iniciará la nutrición enteral. Los tipos más frecuentes de dieta enteral son las elementales (p. ej., Vivonex, Flexical) y las poliméricas (p. ej., Isocal, Ensure). Existe controversia en cuanto a la dieta óptima de estos pacientes. Al principio, se puede administrar una dieta rica en glúcidos y proteínas para aumentar al máximo la absorción. Conviene evitar los productos lácteos; la dieta inicial debe ser isoosmolar y se suministrarán pequeñas porciones. Conforme se adapte el intestino, puede aumentarse la osmolalidad, el volumen y el contenido calórico. La provisión de nutrientes en sus formas más sencillas constituye una parte esencial del tratamiento. Los azúcares simples, los dipéptidos y los tripéptidos se absorben enseguida por el tracto intestinal. Desde hace tiempo se ha considerado que la reducción de la grasa dietética reviste importancia para los pacientes con un síndrome del intestino corto. No obstante, se requieren suplementos dietéticos de grasa (100 g o más), a menudo en forma de triglicéridos de cadena media, que se absorben en el intestino proximal. Hay que proporcionar vitaminas, sobre todo liposolubles, y suplementos de calcio, magnesio y cinc. La utilidad de las hormonas, administradas por vía general, y de la glutamina, por vía enteral, se está evaluando en estos momentos. Se ha comprobado que las hormonas neurotensina, hormona del crecimiento, bombesina y péptido similar al GLP-2 inducen un crecimiento notable de la mucosa en algunos estudios experimentales y evitan la atrofia intestinal asociada con la NPT; el tratamiento combinado parece más eficaz que la monoterapia. Ensayos controlados aleatorizados han demostrado que la teduglutida, un análogo de GLP-2 resistente a la degradación por la enzima proteolítica dipeptidil peptidasa 4 y, en consecuencia, con semivida más larga que el GLP-2 natural, es bien tolerada y ha inducido restablecimiento de la integridad funcional y estructural del intestino mediante significativos efectos intestinótropos y proabsortivos. Es el primer fármaco aprobado para el uso en adultos y niños con síndrome de intestino corto e insuficiencia intestinal.49 Se conocen otras dos hormonas, no derivadas del intestino, que han sido sometidas a estudios amplios en algunos ensayos experimentales y en muy pocos ensayos clínicos: la hormona de crecimiento y el IGF-1. Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados que utilizaron hormona del crecimiento en el síndrome del intestino corto

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50  Intestino delgado indica un posible beneficio a corto plazo en términos de peso, masa magra corporal y capacidad de absorción, sin constatar, sin embargo, eficacia a largo plazo. La somatropina, hormona del crecimiento humana recombinante que ejerce influencia anabólica y anticatabólica sobre diversas células, directamente o de forma indirecta a través del IGF-1, está en la actualidad indicada para tratar el síndrome del intestino corto, junto con soporte nutricional. Quizá, la asociación de diversas hormonas tróficas con la glutamina y una dieta modificada resulte más eficaz en el tratamiento de este grupo tan difícil de pacientes. El primer paso en cuanto a la intervención quirúrgica es restablecer la continuidad digestiva, que puede lograrse mediante la anulación de un estoma proximal para reducir las tasas de deshidratación. Se han intentado otras estrategias quirúrgicas para los pacientes con dependencia crónica de la NPT, con un éxito limitado; estas consisten en intervenciones para retrasar el tránsito intestinal, métodos para aumentar la superficie absortiva y el trasplante intestinal grave. Entre los métodos para lentificar el tránsito intestinal se encuentran la construcción de diversas válvulas y esfínteres; los resultados son muy poco claros. Se han construido segmentos antiperistálticos de intestino delgado para enlentecer el tránsito y prolongar el tiempo de contacto para la absorción de los nutrientes y de los líquidos. Se han obtenido resultados discretos con esta técnica. Las demás intervenciones ensayadas, como la interposición del colon, asas recirculantes de intestino delgado, o estimulación eléctrica retrógrada, no han surtido efecto en la especie humana y prácticamente se han abandonado. Las técnicas quirúrgicas que aumentan la superficie absortiva son el afilamiento intestinal y una técnica de alargamiento (p. ej., técnica de Bianchi) que mejora la función intestinal al corregir la dilatación y el peristaltismo ineficaz del intestino residual, aparte de duplicar la longitud del intestino preservando, al mismo tiempo, la superficie mucosa. La enteroplastia transversal en serie crea líneas de grapas paralelas a la irrigación mesentérica en lados alternos para formar un conducto de intestino que es más largo y más pequeño de diámetro. Esta técnica también aumenta el área de superficie del intestino para la absorción nutritiva.50 Aunque resulta beneficiosa en pacientes seleccionados, las posibles complicaciones pueden ser necrosis de segmentos seccionados debido a una vasculatura deficiente, estenosis de intestino de menor calibre y fugas anastomóticas. El trasplante intestinal sigue siendo el tratamiento de referencia para los pacientes en los que los intentos de rehabilitación intestinal han fracasado y que corren el riesgo de sufrir complicaciones potencialmente mortales de la NPT; son, entre otras, la insuficiencia hepática inminente, la trombosis de más de dos venas de acceso principales, frecuentes infecciones graves de las vías y deshidratación. Tras el trasplante intestinal la supervivencia del paciente ha mejorado considerablemente con el uso de los inmunodepresores alemtuzumab y tacrolimús y el trasplante en centros de elevado volumen asistencial (≥ 10 injertos por año). Las tasas de supervivencia a 1 y 5 años en el trasplante intestinal aislado son del 77 y el 58%. El trasplante combinado de intestino e hígado registra valores similares, del 66 y el 54%. Los principales problemas del trasplante de intestino delgado continúan siendo la necesidad de una mejor inmunodepresión y una más pronta detección del rechazo.50

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duodenal. El adelgazamiento suele ocurrir antes de que se manifiesten los síntomas y contribuye al síndrome. El síndrome afecta más a los deportistas jóvenes, sobre todo a las mujeres. Los factores que predisponen a la compresión vascular del duodeno, aparte del adelgazamiento, son la inmovilización en decúbito supino, la escoliosis y la colocación de una férula corporal (a veces, se denomina síndrome del corsé). Se ha observado una relación entre la compresión vascular del duodeno y la úlcera péptica. Se han comunicado casos de compresión vascular del duodeno asociados a anorexia nerviosa o después de la proctocolectomía y anastomosis de la bolsa anal en J, la resección de una malformación arteriovenosa de la médula cervical, la reparación de aneurismas de la aorta abdominal e intervenciones ortopédicas, en general cirugía de la columna vertebral. En una publicación se describe a una familia con predominio de compresión vascular duodenal. El diagnóstico de este trastorno se establece mediante una serie baritada del tramo alto del tubo digestivo (fig. 50.49) o una duodenografía hipotónica, que revelan el cese brusco o casi completo del flujo de bario del duodeno al yeyuno. La TC es útil en algunos casos. El tratamiento de este síndrome varía. Al principio deberían probarse medidas conservadoras que han tenido cada vez más éxito como tratamiento definitivo. El tratamiento quirúrgico puede consistir en duodenoyeyunostomía, gastroyeyunostomía para eludir el segmento obstructivo o desrotación duodenal (técnica de Strong).

Compresión vascular del duodeno La compresión vascular del duodeno, conocida también como síndrome de la arteria mesentérica superior o síndrome de Wilkie, es un trastorno raro caracterizado por la compresión de la tercera porción del duodeno por la arteria mesentérica superior a su paso sobre esta porción duodenal. Los síntomas consisten en náuseas y vómitos profundos, distensión abdominal, adelgazamiento y epigastralgia posprandial, que varía de intermitente a constante según la intensidad de la obstrucción

FIGURA 50.49  Síndrome de la arteria mesentérica superior (AMS). Estudio baritado de una obstrucción de la tercera porción del duodeno secundaria a una compresión de la arteria mesentérica superior como consecuencia de una quemadura. (Adaptado de Reckler JM, Bruck HM, Munster AM, et al. Superior mesenteric artery syndrome as a consequence of burn injury. J Trauma. 1972;12:979–985.)

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Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Regional ileitis: a pathologic and clinical entity. JAMA. 1932;99:1323-1329. En este trabajo de referencia obligada se concreta la evolución clínica, el diagnóstico diferencial y los hallazgos histopatológicos de la ileítis regional en los adultos jóvenes. Aunque se han utilizado otros términos para referirse a este proceso patológico, finalmente se aceptó universalmente el nombre de enfermedad de Crohn basándose para ello en las descripciones de este trabajo ya clásico.

Feuerstein JD, Cheifetz AS. Crohn disease: epidemiology, diagnosis, and management. Mayo Clin Proc. 2017;92:1088-1103. Este artículo proporciona una amplia revisión de las opciones terapéuticas y diagnósticas actuales para la enfermedad de Crohn, centrándose en el tratamiento farmacológico y quirúrgico.

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CAPÍTULO

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Apéndice Bryan Richmond ÍNDICE DEL CAPÍTULO Anatomía y embriología Apendicitis Historia Fisiopatología y bacteriología Diagnóstico diferencial Presentación Tratamiento de la apendicitis Apendicitis aguda no complicada Apendicitis perforada Apendicectomía laparoscópica y apendicectomía abierta

Presentación retardada de la apendicitis Aspecto normal del apéndice en la operación Tratamiento no quirúrgico de la apendicitis no complicada Apendicitis «crónica» como causa de dolor abdominal Apendicectomía profiláctica Apendicitis en poblaciones especiales Apendicitis en pacientes embarazadas Apendicitis en pacientes de edad avanzada Apendicitis en pacientes inmunodeprimidos Neoplasias del apéndice

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función inmunitaria. Además, las evidencias indican que el apéndice sirve como depósito de bacterias intestinales «buenas» y contribuye a recolonizar y mantener la flora cólica normal.4 Aunque históricamente no se consideró que la extirpación del apéndice produjera secuelas adversas, esto ha sido cuestionado recientemente. Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes que han sufrido una apendicectomía previa presentan una evolución clínica más difícil y, en general, peores evoluciones en los casos recurrentes de infección por Clostridium difficile en comparación con los pacientes que no han sido sometidos a una apendicectomía. La teoría es que el microbioma del apéndice posee una función protectora y que la pérdida de este elimina un elemento redundante inmunológico beneficioso.5 Además, un estudio epidemiológico publicado recientemente encontró un vínculo importante entre la apendicectomía antes de los 20 años y la aparición de cáncer de próstata, aunque no se ha podido aclarar un mecanismo causal preciso.6 En tanto que originario del intestino medio, la irrigación del apéndice deriva de la arteria mesentérica superior. La arteria ileocólica, una de sus ramas principales, origina la arteria apendicular, que discurre a través del mesoapéndice. Este contiene también los vasos linfáticos del apéndice, que drenan a los ganglios ileocecales, junto con la irrigación procedente de la arteria mesentérica superior.3,7 El apéndice varía en tamaño (5-35 cm de longitud), aunque en adultos su promedio es de 8 a 9 cm. Su base puede identificarse definiendo el área de convergencia de las tenias, en la punta del ciego y, a continuación, elevando la base apendicular para determinar la dirección y posición de la punta del apéndice, ambas variables. La punta puede hallarse en diversas localizaciones, y las más comunes son la retrocecal (aunque intraperitoneal) en alrededor del 60% de las personas, la pélvica en un 30% y la retroperitoneal en un 7-10%. Se han comunicado casos de agenesia apendicular, así como de duplicación e incluso triplicación.3,7 El conocimiento de estas variaciones anatómicas es importante, ya que la posición variable de la punta del apéndice

La apendicitis continúa siendo una de las enfermedades más comunes que afrontan los cirujanos. Es la intervención de urgencia más común en EE. UU., donde causa 300.000 hospitalizaciones al año.1 Aunque la apendicectomía es, con frecuencia, el primer caso «importante» realizado por el cirujano en formación, el impacto de un diagnóstico oportuno y un tratamiento inmediato es tan impresionante como el de cualquier otra intervención quirúrgica importante. Se estima que el 6-7% de la población sufre apendicitis a lo largo de su vida, y se registra un máximo en la segunda década de la vida.2 A pesar de su elevada prevalencia en los países occidentales, el diagnóstico de apendicitis aguda es a menudo problemático y requiere un elevado índice de sospecha por parte del cirujano, para proporcionar un pronto tratamiento y evitar la sustancial morbilidad (y mortalidad) asociada al diagnóstico retardado y a la consiguiente perforación. La apendicitis es mucho menos habitual en los países en desarrollo, lo que indica que ciertas características de la dieta occidental, en especial el contenido alto en grasas y bajo en fibra, influyen en su de­sarrollo.3

ANATOMÍA Y EMBRIOLOGÍA El apéndice es un órgano derivado del intestino medio, identificado a las 8 semanas de gestación como una pequeña evaginación del ciego. A medida que la gestación progresa, el apéndice adquiere una forma más alargada y tubular según el ciego rota en sentido medial y se fija en el cuadrante inferior derecho del abdomen. La mucosa apendicular es de tipo cólico, con epitelio cilíndrico y células neuroendocrinas y caliciformes productoras de mucina que revisten su estructura tubular.3 En la submucosa apendicular hay tejido linfático, lo que hace que algunos sostengan la hipótesis de que el órgano está implicado en la © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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X Abdomen

origina diferencias en la presentación clínica y en la localización de las molestias abdominales asociadas. Por ejemplo, los pacientes con apéndice retroperitoneal presentan dolor dorsal o lumbar, mientras que los que tienen la punta apendicular en la línea media de la pelvis pueden experimentar dolor suprapúbico. Ambas presentaciones causan demora del diagnóstico, ya que los síntomas son claramente diferentes del dolor abdominal en el cuadrante inferior derecho propio de la presentación clásica.

APENDICITIS Historia La primera apendicectomía fue notificada en 1735 por el cirujano francés Claudius Amyand, que identificó y extirpó satisfactoriamente el apéndice a un niño de 11 años que presentaba un saco herniario inguinal, perforado por una aguja. Aunque ulteriores hallazgos de autopsia compatibles con una apendicitis perforada aparecieron esporádicamente en la bibliografía, la primera descripción precisa de este proceso patológico, incluidas sus características clínicas comunes y la recomendación de extirpación inmediata del apéndice, fue publicada en 1886 por Reginald Heber Fitz, de la universidad de Harvard.3 Entre los avances más notables de la cirugía de la apendicitis cabe citar la descripción de McBurney de su incisión de división muscular y su técnica de extirpación del apéndice clásicas, en 1894, y la de la primera apendicectomía laparoscópica, a cargo de Kurt Semm, en 1982.3 Dicha apendicectomía laparoscópica, convertida en método de referencia para abordar la apendicitis aguda entre los cirujanos estadounidenses, se realiza utilizando diversos puertos de trocar (habitualmente tres) o mediante técnicas laparoscópicas de incisión única. Por último, aunque igualmente importante, cabe citar el uso de antibióticos de amplio espectro, las técnicas radiológicas intervencionistas y la mejora de las estrategias de asistencia a pacientes críticos, que han determinado sustanciales avances en el abordaje de la apendicitis perforada y sus complicaciones.

Fisiopatología y bacteriología La apendicitis se produce por obstrucción luminal.3 El apéndice es vulnerable a ella por su escaso diámetro luminal en relación con su longitud. La obstrucción de la luz proximal del apéndice eleva la presión de su porción distal, por la secreción de moco y la producción de gas por bacterias en su interior. Con la progresiva distensión del apéndice, el drenaje venoso se altera, lo que provoca isquemia mucosa. Al continuar la obstrucción, sobreviene isquemia en todo el espesor del apéndice, que, en última instancia, produce perforación. La proliferación bacteriana en el apéndice se debe a estasis bacteriana distal a la obstrucción.3 Ello resulta significativo, puesto que la proliferación induce liberación de un mayor inóculo bacteriano en caso de apendicitis perforada. El tiempo transcurrido desde el inicio de la obstrucción hasta la perforación varía entre pocas horas y pocos días. La presentación tras la perforación es asimismo variable. La secuela más común es la formación de un absceso en la región periapendicular o la pelvis, aunque a veces se produce perforación libre, que deriva en peritonitis difusa.3 Dado que el apéndice es una evaginación del ciego, su flora es similar a la del colon. Las infecciones asociadas a apendicitis deben considerarse polimicrobianas, y su cobertura antibiótica incluye fármacos contra bacterias gramnegativas y anaerobias. Entre los aislamientos frecuentes se cuentan Escherichia coli, Bacteroides fragilis, enterococos, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y otros (tabla 51.1).8 La elección y duración de la cobertura antibiótica y las controversias sobre la necesidad de cultivos se analizan más adelante en este capítulo. Las causas de la obstrucción luminal son múltiples. Las más habituales son la estasis fecal y los fecalitos, aunque también cabe mencionar

TABLA 51.1  Bacterias habitualmente aisladas en la apendicitis perforada TIPO DE BACTERIA Bacterias gramnegativas Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Citrobacter spp. Enterobacter spp. Serratia marcescens Raoultella planticola Comamomas testosteroni Aeromonas spp. Proteus spp. Acinetobacter spp. Yersinia spp. Morganella spp. Bacterias grampositivas Enterococcus spp. Streptococcus spp Staphylococcus spp.

AISLADAS (N = 694) 448 (64,6%) 114 (16,4%) 37 (5,3%) 18 (2,6%) 10 (1,4%) 3 (0,4%) 3 (0,4%) 2 (0,3%) 2 (0,3%) 2 (0,3%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 27 (3,9%) 20 (2,9%) 5 (0,7%)

Adaptado de Song DW, Park BK, Suh SW, et al. Bacterial culture and antibiotic susceptibility in patients with acute appendicitis. Int J Colorectal Dis. 2018;33:441–447.

otras, como hiperplasia linfoide, neoplasias, restos de fruta y material vegetal, bario ingerido, y parásitos como infestación por áscaris u oxiuros. El dolor de la apendicitis tiene componentes tanto viscerales como somáticos. La distensión del apéndice es responsable del dolor abdominal difuso (visceral) inicial experimentado a menudo por el paciente afectado. Es característico que el dolor no se localice en el cuadrante inferior derecho hasta que la punta apendicular se inflama e irrita el peritoneo parietal adyacente (somático) o se produce perforación, con la consiguiente peritonitis localizada.3,9

Diagnóstico diferencial La apendicitis ha de considerarse en cualquier paciente (sin apendicectomía previa) que presente dolor abdominal agudo.9 El conocimiento de los procesos patológicos con síntomas y signos de presentación similares es esencial para evitar una intervención quirúrgica innecesaria o incorrecta. La consideración de la edad y el sexo del paciente contribuye a restringir los diagnósticos. En los niños se valoran otras posibilidades, no limitadas a la adenitis mesentérica (frecuente tras una enfermedad vírica reciente), como gastroenteritis aguda, invaginación intestinal, diverticulitis de Meckel, enfermedad intestinal inflamatoria y, en los hombres, torsión testicular. La nefrolitiasis y la infección urinaria se manifiestan en ocasiones con dolor en el cuadrante inferior derecho en ambos sexos.3,9 En las mujeres en edad de procrear, el diagnóstico diferencial se amplía aún más. La patología ginecológica puede confundirse con la apendicitis, y genera una tasa de apendicectomías negativas superior a la de los hombres de edad equiparable. Estos procesos incluyen quistes ováricos rotos, mittelschmerz (dolor abdominal intermenstrual, coincidente con la ovulación hacia la mitad del ciclo menstrual), endometriosis, torsión ovárica, embarazo ectópico y enfermedad inflamatoria pélvica.3,9 Hay otras dos poblaciones que merecen mención. En los ancianos se ha de prestar atención a la diverticulitis aguda y la enfermedad maligna como posibles causas de dolor abdominal inferior. En los pacientes neutropénicos, la tiflitis (o enterocolitis neutropénica) debe incluirse en el diagnóstico diferencial. La apendicitis en estas poblaciones especiales se trata con más detalle posteriormente en este capítulo.

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51 Apéndice Presentación Anamnesis Los pacientes con apendicitis aguda suelen referir dolor abdominal difuso, habitualmente periumbilical en origen, que refleja la estimulación de las vías aferentes durante la progresiva distensión del apéndice. Son frecuentes la anorexia y las náuseas, con o sin vómitos. También se registran diarrea o estreñimiento. A medida que la afección progresa y la punta apendicular se inflama, con la consiguiente irritación peritoneal, el dolor se concentra en su localización clásica, en el cuadrante inferior derecho. Este fenómeno continúa siendo el indicador más fiable de la apendicitis3,9 y sirve para elevar el índice de sospecha (fig. 51.1). Aunque estos síntomas configuran la presentación «clásica» de la apendicitis, el profesional clínico debe tener presente que la enfermedad puede manifestarse de manera atípica. Por ejemplo, los pacientes con apéndice retroperitoneal exhiben en ocasiones un cuadro subagudo, con dolor en la espalda o el costado, mientras que los que tienen la punta apendicular en la pelvis experimentan a veces dolor suprapúbico, indicativo de infección urinaria.3,9 Aunque estos casos son menos habituales que las presentaciones típicas, el conocimiento de tales variaciones resulta esencial para mantener un índice de sospecha que permita un diagnóstico inmediato y preciso.

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Exploración física Es característico que los pacientes con apendicitis presenten aspecto enfermo. A menudo se mantienen inmóviles, por la presencia de peritonitis localizada, que hace que cualquier movimiento sea doloroso. Son comunes la taquicardia y la deshidratación leve, en grados variables. La fiebre es frecuente y oscila entre elevaciones de la temperatura poco significativas (< 38,5 °C) y aumentos más importantes de temperatura, dependiendo de la evolución de la enfermedad y de la intensidad de la respuesta inflamatoria. La ausencia de fiebre no descarta el diagnóstico de apendicitis.1,3,9 La exploración abdominal suele revelar un abdomen silencioso, con sensibilidad dolorosa y defensa en la palpación del cuadrante inferior derecho. La localización de la sensibilidad dolorosa se ubica, de forma clásica, sobre el punto de McBurney, situado a un tercio de la distancia entre la espina ilíaca anterosuperior y el ombligo. El dolor y la sensibilidad en la palpación habitualmente van acompañados de peritonitis localizada, evidenciada por dolor de rebote. La peritonitis difusa o la rigidez de la pared abdominal, por espasmo involuntario de la musculatura abdominal suprayacente, son altamente indicativas de perforación.1,3 Se han descrito numerosos signos que ayudan a establecer el diagnóstico de apendicitis. Entre ellos se cuentan el signo de Rovsing (dolor en el cuadrante inferior derecho en la palpación del cuadrante inferior izquierdo), el signo del obturador (dolor en el cuadrante inferior derecho por rotación interna de la cadera) y el signo del psoas (dolor por extensión de la cadera homolateral).1 Su interés es sobre todo histórico, y es importante el hecho de que se trata de simples indicadores de peritonitis localizada, más que de medios para diagnosticar cuadros patológicos específicos. Sin embargo, son útiles al explorar a un paciente con sospecha de apendicitis y avalan el diagnóstico en casos clínicamente sospechosos. Los resultados del tacto rectal suelen ser normales. No obstante, a veces se notan una masa palpable o sensibilidad en la palpación si la punta apendicular se localiza en la pelvis, o en presencia de un absceso pélvico. En las mujeres, la exploración de la pelvis es importante para descartar la enfermedad pélvica. Sin embargo, la sensibilidad dolorosa ante el movimiento cervicouterino, típicamente asociada a enfermedad inflamatoria pélvica, puede registrarse en la apendicitis, debido a la irritación de los órganos pélvicos por el proceso inflamatorio adyacente.3,9

Pruebas analíticas Los resultados analíticos han de interpretarse con precaución en caso de sospecha de apendicitis y deben emplearse como apoyo del cuadro

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clínico, más que para corroborar o descartar el diagnóstico de modo definitivo. La leucocitosis, a menudo con «desviación a la izquierda» (predominio de neutrófilos y, a veces, aumento de cayados), está presente en el 90% de los casos. No obstante, en el 10% el recuento de leucocitos es normal, dato que no debe utilizarse de modo aislado para descartar la presencia de apendicitis.10-12 El análisis de orina también suele ser normal, aunque el hallazgo de trazas de leucocito esterasa y de piuria no es inhabitual y, presumiblemente, se debe a la proximidad del apéndice inflamado a la vejiga o al uréter. Si la presentación es altamente indicativa de apendicitis, un análisis de orina «positivo» no se emplea como prueba aislada para excluir el diagnóstico. La prueba de embarazo es obligatoria en las mujeres en edad de procrear. Además de la cifra de leucocitos, para el diagnóstico se han investigado varios biomarcadores como otros datos diagnósticos. Estos han consistido en la proteína C reactiva, la procalcitonina, la interleucina 6 y otros. Aunque la proteína C reactiva parece ser el más sensible de estos, ninguno ofrece suficiente especificidad para diagnosticar definitivamente la apendicitis.10,12 Por último, no hay síntomas ni signos que hayan demostrado ser un factor predictivo exclusivo de apendicitis.1,10-12 Lo mismo vale para las pruebas analíticas, que resultan débilmente predictivas de modo aislado. El diagnóstico más preciso se basa en la valoración del corpus de información colectivo.1,10-12 Por esta razón, se han ideado varios sistemas de puntuación clínica para que actúen como modelos predictivos de la apendicitis. Estos han consistido en la puntuación de Alvarado (que sigue siendo la más conocida),13 la puntuación de apendicitis pediátrica y la puntuación de respuesta inflamatoria de la apendicitis y la puntuación de apendicitis del adulto, por nombrar algunos. De estos, la puntuación de Alvarado (tabla 51.2), que consta de ocho variables clínicas y analíticas utilizadas para asignar una puntuación numérica, sigue siendo la más utilizada y, recientemente, fue aceptada como la más útil a nivel clínico por dos informes de consenso independientes.11,12 Cabe señalar, sin embargo, que ambos informes coincidieron en que la sensibilidad de una puntuación de Alvarado de  2 mm) y presencia de inflamación.14 Un metaanálisis reciente encontró que la sensibilidad de la RM era del 97% con una especificidad del 95%.12,17 La RM presenta la ventaja adicional de ser independiente del técnico y ofrece resultados muy reproducibles. Los inconvenientes asociados a su uso incluyen coste elevado, artefactos de movimiento, mayor dificultad de interpretación para no radiólogos con poca experiencia en su utilización y disponibilidad limitada (en especial en urgencias fuera del horario de consulta).12,14

TRATAMIENTO DE LA APENDICITIS Apendicitis aguda no complicada El tratamiento de referencia y el menos controvertido para la apendicitis aguda no complicada es la apendicectomía urgente. El paciente debe someterse a reanimación con líquidos según las necesidades, y debe iniciarse de inmediato la administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro dirigidos contra microorganismos gramnegativos y anaerobios.11,12 La operación ha de realizarse sin demoras indebidas.

FIGURA 51.2  Tomografía computarizada abdominal que muestra hallazgos clásicos de apendicitis aguda. (A) Proyección sagital con flecha que señala un apéndice engrosado, inflamado y lleno de líquido (signo de la diana). (B) Proyección frontal del mismo paciente. La flecha señala el apéndice engrosado y alargado, con trabeculación de grasa periapendicular y líquido alrededor de su punta. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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X Abdomen y progresa según se tolere. El alta suele ser posible al día siguiente de la operación.

Apendicitis perforada

FIGURA 51.3  Ecografía de un apéndice normal (arriba) que ilustra la pared delgada en los planos frontal (izquierda) y longitudinal (derecha). En la apendicitis hay distensión y engrosamiento parietal (abajo, derecha), y aumento del flujo sanguíneo, causante del llamado aspecto de anillo de fuego. A, apéndice.

Para la apendicectomía abierta, el paciente es colocado en posición de decúbito supino. La elección de la incisión depende de la preferencia del cirujano; puede ser una incisión oblicua con separación muscular (McArthur-McBurney; fig. 51.4), una incisión transversal (RockeyDavis) o una incisión de la línea media conservadora. El ciego es agarrado por las tenias y liberado en la herida, lo que permite la visualización de la base del apéndice y la liberación de la punta apendicular. El mesoapéndice es dividido y el apéndice se clampa, inmediatamente por encima de su base, se liga con una ligadura absorbible y se divide. El muñón es a continuación cauterizado o, si se desea, invertido por sutura en bolsa de tabaco o en «Z». Por último, el abdomen se irriga y la herida se cierra en capas. Para la apendicectomía laparoscópica, el paciente es colocado en posición de decúbito supino. La vejiga se vacía mediante un catéter recto o haciendo que el paciente la evacue inmediatamente antes de la intervención. Se penetra el abdomen a nivel del ombligo, y se confirma el diagnóstico mediante inserción del laparoscopio (fig. 51.5). Se dispone de dos puertos de trabajo adicionales, habitualmente en el cuadrante inferior izquierdo y en el área suprapúbica o la línea media supraumbilical, según la preferencia del cirujano. Hemos comprobado que resulta ventajoso que tanto el cirujano como el auxiliar se coloquen a la izquierda del paciente, estando este con el brazo izquierdo pegado al cuerpo. Ello permite una óptima triangulación de la cámara y de los instrumentos de trabajo. Para elevar el apéndice se utilizan pinzas de agarre atraumáticas, y el mesoapéndice se divide cuidadosamente utilizando el bisturí armónico. La base es a continuación asegurada con endoasas y el apéndice se divide. Alternativamente, el apéndice y el mesoapéndice se puede dividir con una grapadora endoscópica. Nosotros preferimos esta técnica en casos en los que todo el apéndice es friable, ya que permite colocar una línea de grapas ligeramente más proximal, en el borde del ciego sano, lo que, en teoría, reduce el riesgo de fuga por rotura de un muñón apendicular fino. La recuperación del apéndice se lleva a cabo utilizando una bolsa de recuperación de plástico. La pelvis se succiona y se irriga, los trocares se retiran y las heridas se cierran. La apendicectomía laparoscópica también se efectúa con técnicas laparoscópicas de un solo puerto según la experiencia y las preferencias del cirujano. En el vídeo 50.1 se muestra la apendicectomía laparoscópica. La administración de antibióticos no va más allá de una única dosis preoperatoria.11,12 La alimentación por vía oral se inicia de inmediato,

La estrategia operatoria para la apendicitis perforada es similar a la de la no complicada, con ciertas notables excepciones. En primer lugar, el paciente puede requerir una reanimación más agresiva antes de entrar en quirófano. Como en la apendicitis no complicada, el tratamiento antibiótico ha de instaurarse de inmediato tras el diagnóstico.11,12 Tanto el abordaje abierto como el laparoscópico son aceptables para tratar la apendicitis perforada. Aunque la técnica de la apendicectomía en caso de perforación es la misma que para la apendicitis simple, el grado de dificultad inherente a la extirpación de un apéndice perforado friable y gangrenoso supone un reto, incluso para el cirujano más experimentado, y requiere manejo meticuloso y sutil, tanto del apéndice friable como de los tejidos periapendiculares inflamados, a fin de evitar lesiones tisulares. Los cultivos no son obligatorios, salvo que el paciente haya estado expuesto al entorno hospitalario o haya recibido antibioterapia recientemente, ya que tales factores aumentan la probabilidad de encontrar bacterias resistentes.18 No obstante, nosotros solemos obtenerlos de manera sistemática, ya que a veces permiten detectar bacterias resistentes y son útiles para ajustar individualmente el cambio a tratamiento oral al alta. Además, al elegir la cobertura empírica se debería tener en cuenta el conocimiento de los patrones de resistencia bacteriana regionales y hospitalarios para evitar «errar el tiro» hasta que los resultados del cultivo estén disponibles.19 Una vez que el apéndice se ha extirpado satisfactoriamente, es preciso prestar atención a la eliminación del abdomen del material infeccioso, incluidos restos de material fecal o fecalitos. Esta tarea se puede llevar a cabo mediante aspiración e irrigación, con especial atención al hipocondrio derecho y la pelvis y la extracción manual de cualquier material fecal sólido evidente derramado. Aunque tradicionalmente se ha recomendado la irrigación de gran volumen, datos recientes indican que la simple aspiración de la purulencia macroscópica puede resultar igual de eficaz en casos de rotura apendicular.11 No se colocan drenajes de rutina, salvo en presencia de la cavidad de un absceso aislada. En ese caso, se coloca un único drenaje de succión cerrado en su base, dejándolo implantado varios días. Si se utilizó una técnica abierta, la piel y los tejidos subcutáneos se dejan abiertos durante 3 o 4 días para evitar la aparición de una infección de la herida, momento en el que se puede realizar un cierre primario diferido a pie de cama con suturas, grapas quirúrgicas de sutura o Steri-Strips™, según la preferencia del cirujano. En teoría, se ha pensado que el uso del cierre primario diferido reduce la incidencia de infección postoperatoria de la herida, aunque los datos publicados recientemente indican que, en realidad, puede no resultar beneficioso hacerlo y da lugar a una estancia más prolongada.11 Este problema sigue sin resolverse y nosotros realizamos de forma sistemática un cierre primario diferido a pie de cama con muy pocas complicaciones relacionadas con la herida. Tras la intervención, se continúan administrando antibióticos de amplio espectro durante entre 4 y 7 días, según las directrices de la Infectious Diseases Society of America (IDSA).19 Si se han obtenido muestras para cultivo, el tratamiento antibiótico se modifica según los resultados. La aspiración nasogástrica no se emplea de forma rutinaria, aunque puede ser necesaria en caso de íleo postoperatorio. La alimentación oral se inicia tras la reanudación de los borborigmos y la expulsión de las flatulencias, y progresa según la tolerancia. Cuando el paciente tolera la dieta, está afebril y presenta recuento de leucocitos normal, puede ser dado de alta. En caso de fiebre, leucocitosis, dolor y retraso en la recuperación de la función intestinal, es posible valorar la presencia de un absceso postoperatorio. El absceso complica la apendicitis perforada en el 10-20% de los casos y es la principal causa de morbilidad relacionada con la perforación.1,3 La TC con contraste intravenoso es diagnóstica

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51 Apéndice

FIGURA 51.4  (A) Izquierda. Localización de posibles incisiones para una apendicectomía abierta. Derecha. División del mesoapéndice. (B) Ligadura de la base y división del apéndice. (C) Colocación de una sutura en bolsa de tabaco o en Z. (D) Inversión del muñón apendicular. (Tomado de Ortega JM, Ricardo AE. Surgery of the appendix and colon. In: Moody FG, ed. Atlas of Ambulatory Surgery. Philadelphia: WB Saunders: 1999.)

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X Abdomen

FIGURA 51.5  Apendicectomía laparoscópica. (A) Visualización y retracción hacia arriba del apéndice. (B) División del mesoapéndice con bisturí armónico. (C) Aplicación de endoasas al apéndice. Se utilizan dos asas para asegurar la base. Una tercera asa se aplica distalmente para evitar el escape del contenido luminal. La pieza se divide a continuación entre las endoasas. (D) Imagen de la apendicectomía completada tras la extirpación de la pieza. (Nota: según la preferencia del cirujano, para dividir el mesoapéndice y el apéndice puede utilizarse una grapadora, en vez del bisturí eléctrico y las endoasas).

y permite la implantación simultánea de un drenaje percutáneo en la cavidad del absceso.11,12 Si el drenaje guiado por TC no es técnicamente viable por la localización del absceso, posibles alternativas son los drenajes laparoscópico, transrectal o transvaginal.

Apendicectomía laparoscópica y apendicectomía abierta El debate sobre la elección de la apendicectomía abierta o la laparoscópica para tratar la apendicitis ha sido, históricamente, un punto controvertido entre los cirujanos. Aunque no existen datos de nivel I que den preferencia a una de las opciones, un estudio publicado en 2010 abordó esta cuestión en detalle. Ingraham et al.20 analizaron resultados de 222 hospitales comparando las apendicectomías abierta y laparoscópica en el marco del American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program. En total, el análisis incluyó 24.969 intervenciones laparoscópicas y 7.714 abiertas. Aunque los datos se veían limitados por el carácter retrospectivo, los investigadores observaron que la apendicectomía laparoscópica se asociaba a menor riesgo de complicaciones de la herida y de infección profunda del sitio quirúrgico en la apendicitis no complicada. En la apendicitis con complicaciones, la apendicectomía laparoscópica estaba vinculada a menos complicaciones de la herida, pero registraba una incidencia de abscesos intraabdominales ligeramente superior. La conclusión final, sin embargo, fue que el abordaje laparoscópico se asociaba a una menor incidencia global de complicaciones que la de la técnica abierta. Las conclusiones derivadas de diversos estudios indican que ambos abordajes son aceptables y que las ventajas de la laparoscopia, aunque de alcance limitado, son menor morbilidad total, reducción de las complicaciones de la herida y el dolor postoperatorio y, posiblemente, ligero acortamiento del tiempo de recuperación. El leve aumento del riesgo de formación de abscesos intraabdominales tras la apendicectomía laparoscópica en casos de apendicitis complicada resultó un aspecto negativo, aunque los autores reconocen que no se constató en todos los estudios.11 De hecho, los artículos publicados desde el estudio de Ingraham indican tasas iguales o incluso menores de absceso intraabdominal con el abordaje laparoscópico.11

Nosotros preferimos el abordaje laparoscópico por diferentes razones. La laparoscopia permite el examen de todo el espacio peritoneal, lo que la hace excepcionalmente útil para descartar otras enfermedades intraabdominales similares, como la diverticulitis o el absceso tubo­ ovárico, mientras que la visualización de estas estructuras no sería posible con una incisión en el cuadrante inferior derecho. Observamos que la laparoscopia es más sencilla en la mayoría de los pacientes, en particular en los obesos, y da lugar a resultados sorprendentes en lo que respecta a la capacidad de alta de los pacientes en las horas siguientes a la operación. Aunque el debate sobre el abordaje menos lesivo y rentable de la apendicectomía puede continuar durante algún tiempo, lo que sigue siendo fundamental es que, con independencia del abordaje preferido por el cirujano, la parte más importante de la técnica de la apendicectomía es que se realice de inmediato y de forma segura.

Presentación retardada de la apendicitis En ocasiones, los pacientes se presentan varios días, o incluso semanas, después del inicio de la apendicitis. En estos casos, el tratamiento se individualiza en virtud de la naturaleza de la enfermedad (fig. 51.6). Aunque de modo infrecuente, es posible que un paciente presente peritonitis difusa. Más habitual es, en cambio, la presentación con dolor localizado en el cuadrante inferior derecho y fiebre, con antecedentes compatibles con la aparición de apendicitis varios días antes. En niños o pacientes delgados es a veces palpable una masa. En estos pacientes, la exploración y el intento de apendicectomía inmediatos pueden generar una sustancial morbilidad, con imposibilidad de localización del apéndice, absceso o fístula postoperatorios y extensión innecesaria de operación llegando a la ileocequectomía, todos ellos debidos a la induración y friabilidad de los tejidos implicados. Por ello, el tratamiento inicial en estos pacientes no suele ser quirúrgico.11,12,21 Se comienza con reanimación con líquidos y antibioterapia de amplio espectro. Mediante TC se confirma la presencia de apendicitis perforada con un absceso o un flemón localizado (fig. 51.7). Cuando se identifica un absceso localizado, se procede al drenaje percutáneo dirigido por TC para controlar su origen. Habitualmente, el catéter de drenaje se deja implantado entre 4 y 7 días, durante los cuales el paciente es tratado

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con antibióticos, y se retira después.11,12,21 Si el drenaje guiado por TC no es técnicamente viable, el drenaje quirúrgico puede efectuarse por abordajes transrectal o transvaginal. Otra opción es el drenaje laparoscópico, que para nosotros ha resultado excepcionalmente útil. Esta técnica se realiza mediante visualización de la masa inflamatoria con el laparoscopio, penetra a continuación en el absceso con una punta de succión laparoscópica, evacua el material purulento y coloca un drenaje en el interior de la cavidad del absceso residual. El abordaje postoperatorio es idéntico al de los pacientes sometidos a drenaje percutáneo satisfactorio. En presencia de un flemón periapendicular o si la cantidad de líquido presente no es suficiente para ser drenada, el paciente puede ser tratado solo con antibióticos, habitualmente durante 4-7 días, siguiendo las recomendaciones de la IDSA para el tratamiento de la infección intraabdominal.20 Tradicionalmente, tras un tratamiento no quirúrgico satisfactorio de la apendicitis complicada, se aconseja a los pacientes que se sometan a extirpación del apéndice, en un proceso conocido como apendicectomía de intervalo, varias semanas o meses después. Esta práctica ha sido reexaminada. La justificación de la apendicectomía de intervalo la constituyen el potencial desarrollo de apendicitis recurrente y los consiguientes riesgos asociados a la resección de urgencia o la reperforación del apéndice. Sin embargo, el riesgo real de apendicitis recurrente parece escaso, con un 8% a los 8 años en un estudio de 6.439 pacientes pediátricos.22 Además, la apendicectomía de intervalo puede resultar problemática y, en consecuencia, producir un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias cuando se realiza.23 Los hallazgos de estos estudios, así como otros de ensayos similares, han llevado a la conclusión de que la apendicectomía de intervalo ha de reservarse para pacientes con síntomas de apendicitis recurrente.11,22,23 Además, la presencia de un apendicolito en la TC se ha demostrado predictiva de alto riesgo de apendicitis recurrente y se ha utilizado como justificación para realizar la apendicectomía de intervalo en este subgrupo de pacientes. Asimismo, se ha constatado que este enfoque selectivo de la apendicectomía de intervalo resulta más rentable que su aplicación rutinaria a todos los pacientes afectados.24 Un argumento favorable a la apendicectomía de intervalo en adultos fue la observación por parte de algunos investigadores de una mayor tasa de detección de neoplasias apendiculares en muestras obtenidas con esta técnica.10,24-26 Asimismo, los tumores perforados del ciego pueden manifestarse de forma similar a la apendicitis perforada.26 Por ello, la colonoscopia se recomienda en todos los pacientes adultos como parte del seguimiento de rutina tras el abordaje no quirúrgico de la apendicitis complicada.23,25,26 Además, no se han realizado ensayos satisfactorios controlados aleatorizados a gran escala que hayan analizado los resultados de pacientes sometidos o no a apendicectomía de intervalo tras un tratamiento no quirúrgico satisfactorio. Por estas razones, es probable que esta cuestión continúe resultando controvertida durante algún tiempo.

Aspecto normal del apéndice en la operación En casos de «apendicectomía negativa», en los que en la operación se identifica un apéndice normal, es controvertida la decisión de extirparlo o no.27,28 Antes de abordar esta cuestión en particular, es importante destacar la necesidad de evaluar a fondo el abdomen, a fin de detectar otras causas de dolor lo suficientemente intenso como para justificar una operación. Los órganos abdominales y pélvicos han de examinarse para identificar cualquier posible anomalía. Según nuestra experiencia, para ello es más sencillo el abordaje laparoscópico, ventajoso a nuestro parecer en relación con el abierto. Se ha de consignar la presencia de líquido libre, posible indicación de perforación. En los 60 cm terminales del íleon debe detectarse un posible divertículo de Meckel, mientras que en la serosa del intestino delgado es preciso investigar la presencia de signos de enfermedad de Crohn, como inflamación, formación

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de estenosis o el característico aspecto de «proliferación grasa» en el mesenterio. La inspección del mesenterio ileal puede revelar ganglios linfáticos hipertrofiados indicativos de adenitis mesentérica. En los anejos uterinos han de investigarse los indicios de afectación tubo­ ovárica o de las trompas, como torsión ovárica, absceso tuboovárico, endometriosis o quistes ováricos rotos. En el colon sigmoideo deben localizarse eventuales evidencias de diverticulitis aguda, en especial si se aprecia colon sigmoideo redundante en el cuadrante inferior derecho. Si los hallazgos de estas exploraciones son normales, la atención se orienta al abdomen superior para explorar la vesícula biliar y el duodeno. La incapacidad para proceder a una evaluación adecuada de los órganos intraabdominales o la detección de enfermedad en otros órganos que requiera intervención obliga a realizar una conversión a laparotomía media, si es necesario. Nosotros extirpamos habitualmente el apéndice normal por varias razones. En primer lugar, muchas de las causas de dolor en el cuadrante inferior derecho antes mencionadas son recurrentes, como en el caso de dolor por quistes ováricos rotos o adenitis mesentérica. La apendicectomía es también aconsejable en la enfermedad de Crohn, cuando los hallazgos quirúrgicos así lo indican, salvo que se vean implicados la base del apéndice y el ciego. En este contexto, la apendicectomía se pospone para evitar la rotura del muñón inflamado y la ulterior formación de fístula. En tales circunstancias clínicas, la apendicectomía es recomendable, ya que excluye la apendicitis del diagnóstico diferencial cuando el paciente presenta dolor en el cuadrante inferior derecho recurrente. Además, las anomalías del apéndice inaparentes en la exploración macroscópica en el momento de la operación a veces se identifican en el examen anatomopatológico.27,28

TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO DE LA APENDICITIS NO COMPLICADA Aunque la apendicectomía inmediata es el tratamiento de referencia actual, pocos temas en cirugía han sido analizados con tanta frecuencia en los últimos años como el tratamiento conservador de la apendicitis aguda sin complicaciones. Dos metaanálisis que analizaron los resultados de ensayos controlados aleatorizados a este respecto concluyeron que el tratamiento no quirúrgico se asociaba a menor riesgo de complicaciones (12% en el grupo no quirúrgico frente a 18% en el de apendicectomía; P = 0,001).29,30 Además, los pacientes tratados de forma conservadora no mostraron mayor tendencia a evolucionar a una apendicitis complicada.29 No obstante, la apendicectomía superó con creces al grupo no quirúrgico en cuanto a tasas de fracaso terapéutico (38% sin cirugía frente a 9% con apendicectomía; P  3%), ya que un índice proliferativo alto presagia un peor pronóstico y también justifica una hemicolectomía derecha para una adecuada estadificación y tratamiento. Lo mismo es cierto para los tumores de grado 2 o superior, o aquellos que muestran invasión vasculolinfática o perineural. 45 Después del tratamiento definitivo, la medición de la cromogranina A sérica sirve como marcador tumoral útil.45 Las tasas de supervivencia a 5 años según los datos del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) son del 94% para la enfermedad limitada, 84,6% para la enfermedad locorregional y 33,7% cuando existen metástasis a distancia.45,46 El adenocarcinoma apendicular es inhabitual, con presencia en el 0,08-0,1% del total de apendicectomías.1 El tratamiento es idéntico al del adenocarcinoma cecal y consiste en hemicolectomía derecha con linfoadenectomía regional. Además, los artículos publicados recientemente que utilizan datos de SEER indican que, al igual que en la estadificación del adenocarcinoma de colon, la extracción de más de 12 ganglios linfáticos puede asociarse con una mejor estadificación y, posteriormente, una mejor supervivencia.47

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FIGURA 51.11  Tomografía computarizada abdominal de un paciente con un mucocele benigno de 10 cm. La imagen axial muestra una masa distendida llena de líquido, medial al apéndice (flecha), sin inflamación asociada. C, ciego; IT, íleon terminal.

La quimioterapia es también igual que la del adenocarcinoma de colon, con administración complementaria de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX) a pacientes seleccionados. La terapia FOLFOX también se emplea como tratamiento complementario prequirúrgico en pacientes con adenocarcinoma mucinoso antes de la cirugía citorreductora. Los tumores mucinosos del apéndice, que suponen menos del 0,4 al 1% de las neoplasias malignas gastrointestinales en general, son una patología infrecuente y heterogénea para la que está cambiando el abordaje clínico.48 Las neoplasias mucinosas del apéndice (NMA) de escasa malignidad a menudo se diagnostican de manera casual en la apendicectomía, mientras que las NMA en estadio avanzado pueden presentar una enfermedad en situación avanzada y seudomixoma peritoneal (PMP) asociado.48,49 Los esquemas de clasificación iniciales consideraron a la NMA una enfermedad benigna, con diferentes terminologías como mucocele apendicular, cistoadenoma y cistoadenocarcinoma.48 Se elaboraron criterios para los mucoceles simples y se distinguieron de los de histologías malignas; sin embargo, también se detectaron lesiones de grado intermedio que eran más difíciles de caracterizar con precisión. Si se rompen, los tumores apendiculares mucinosos pueden provocar una diseminación intraperitoneal y la aparición de un PMP. Cabría destacar que ahora se recomienda que el PMP sea un término utilizado para describir la existencia de ascitis mucinosa y no se considere un diagnóstico histológico en sí mismo.48,49 La clasificación y nomenclatura de estas lesiones ha sido confusa y no generalmente consensuada.1,48 La distinción más importante es entre las lesiones que se comportan de forma benigna y las que presentan una evolución más maligna. Cabría señalar que se cree que estos tumores constituyen un espectro de enfermedades y que los tumores malignos más invasores probablemente evolucionaron a partir de tumores bien diferenciados que estaban presentes anteriormente (muy parecido a la secuencia pólipo-cáncer que se observa en el carcinoma de colon), en lugar de surgir de novo. También es importante tener en cuenta que todas las NMA pueden producir un PMP con independencia de su potencial maligno.48 Recientemente se han producido varios cambios en la nomenclatura y la clasificación. En primer lugar, el término «NMA de escasa malignidad» ha sustituido al término «mucocele benigno». También cabría destacar la clasificación de Ronnet ampliamente aceptada,

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FIGURA 51.12  Algoritmo propuesto para el tratamiento del paciente con neoplasia apendicular. AMPD, adenomucinosis peritoneal diseminada; CAMP, carcinomatosis mucinosa peritoneal.

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51 Apéndice que basa la nomenclatura de las NMA fundamentalmente en la celularidad, la diferenciación y la probabilidad de un comportamiento maligno.48 El esquema de Ronnet divide las NMA más avanzadas desde el punto de vista clínico en tres variantes principales: adenomucinosis peritoneal diseminada (AMPD), carcinomatosis mucinosa peritoneal (CAMP) y CAMP de características indeterminadas o discordantes.48 La evolución clínica es muy variable entre las tres variantes. Los pacientes con AMPD presentan una evolución de escasa malignidad sin diseminación extraperitoneal a distancia, mientras que los pacientes con CAMP tienen muchas más probabilidades de presentar metástasis a los ganglios linfáticos y órganos extraperitoneales, por lo que presentan un peor pronóstico. El comportamiento de la categoría intermedia presenta una evolución más impredecible, con autores que comunican evoluciones clínicas parecidas a las de la AMPD y CAMP en pacientes individuales, lo que hace pensar que pueden existir otros factores aún por identificar que afectan al pronóstico y a la evolución.47 El tratamiento de las NMA varía según la histología y la presentación. Las NMA de escasa malignidad menores de 2 cm se tratan de forma satisfactoria con apendicectomía sola (con resección del meso­ apéndice), reservándose la hemicolectomía derecha para los casos en los que existe un margen positivo (con afectación tumoral), afectación de la base apendicular, los que muestran extensión extraapendicular o aquellos con histología invasiva (adenocarcinoma) en el examen anatomopatológico final.48 Si existe un PMP o metástasis peritoneales o aparecen posteriormente, están justificadas medidas terapéuticas adicionales. En primer lugar, dado que el PMP se produce como consecuencia de la perforación y la siembra peritoneal directa del contenido apendicular, el cirujano debería llevar mucho cuidado para evitar romper un apéndice íntegro si se sospecha un mucocele o una neoplasia mucinosa en las pruebas de imagen preoperatorias o se diagnostica de forma intraoperatoria. Si aparece un PMP o metástasis peritoneales, normalmente se emplea el tratamiento con cirugía citorreductora extensa combinada con quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (CRS-HIPEC) que se asocia con una mejora en la supervivencia, a menudo a largo plazo.48,49 También se puede usar quimioterapia general en combinación con HIPEC a criterio del oncólogo responsable, con tratamientos con 5-fluorouracilo como base del tratamiento posquirúrgico.48 Aunque la complejidad de CRS-HIPEC impide su análisis completo en este capítulo, se proporciona una breve descripción para su complementariedad. El objetivo de la operación es, en primer lugar, eliminar físicamente toda la carga tumoral que posiblemente se pueda extirpar durante la operación, siendo la finalidad eliminar todo el tumor macroscópico mediante extirpación peritoneal y resección de los órganos afectados. Esto puede suponer una resección epiploica, una histerectomía, una colectomía, una esplenectomía, una colecistectomía, una capsulectomía hepática y una peritoneotomía de las superficies parietal, diafragmática y pélvica. A continuación, se instila quimioterapia hipertérmica (40,0 °C) en el espacio peritoneal y se deja reposar. La mitomicina C es el fármaco más habitualmente utilizado, aunque a veces también se administra cisplatino y oxaliplatino.48 El objetivo es lograr la máxima erradicación de la carga tumoral residual al tiempo que se limitan los efectos secundarios generales mediante la administración local de quimioterapia. Se trata de operaciones sumamente complejas y difíciles; los tiempos quirúrgicos de 10 h no son infrecuentes.49 La supervivencia a largo plazo con este abordaje no es extraordinaria y depende de la presencia de otras metástasis, el grado histológico del tumor primario, la suficiencia de la citorreducción y la respuesta a la quimioterapia.48 Un excelente algoritmo para el abordaje de una masa apendicular detectada accidentalmente fue propuesto por Wray et al.; una versión modificada del mismo se incluye en la figura 51.12.1 Dicho algoritmo es útil tanto para la apendicitis como para tumores apendiculares identificados casualmente. La disponibilidad de diagnóstico por cortes congelados sirve de ayuda adicional para la toma de decisiones intraoperatoria.

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Findlay JM, Kafsi JE, Hammer C, et al. Nonoperative management of appendicitis in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Surg. 2016;223:814824 e812. Este metaanálisis proporciona una revisión exhaustiva de uno de los temas más interesantes y controvertidos relacionados con el tratamiento de la apendicitis en la actualidad: el concepto de tratamiento conservador. Se analizan en detalle los ensayos de mayor calidad hasta la fecha mediante métodos estadísticos que definen las fortalezas y debilidades de una estrategia de tratamiento conservador y acentúan la necesidad de ensayos comparativos aleatorizados a gran escala para investigar más a fondo este tema en evolución.

Moris D, Tsilimigras DI, Vagios S, et al. Neuroendocrine neoplasms of the appendix: A review of the literature. Anticancer Res. 2018;38:601-611. Esta revisión completa y autorizada detalla la clasificación más reciente de neoplasias neuroendocrinas del apéndice. Además, se ofrece en detalle la información más actualizada sobre tratamiento, seguimiento y pronóstico.

Shaib WL, Assi R, Shamseddine A, et al. Appendiceal mucinous neoplasms: diagnosis and management. Oncologist. 2017;22:1107-1116. Esta revisión autorizada publicada recientemente detalla la bibliografía actual sobre el diagnóstico, la clasificación, el tratamiento y el pronóstico de las neoplasias mucinosas del apéndice, incluido el papel del tratamiento quirúrgico inicial y las posteriores estrategias posquirúrgicas, y el papel de la quimioterapia adyuvante y la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC).

Silen W. Cope’s Early Diagnosis of the Acute Abdomen. 22nd ed. New York: Oxford University Press; 2010. Este texto clásico, ya en su 22.ª edición, ofrece una revisión especializada del diagnóstico diferencial y los hallazgos sutiles de la anamnesis en la apendicitis y las enfermedades afines. Se trata de una prestigiosa fuente, considerada de lectura obligada por numerosos cirujanos.

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CAPÍTULO

Colon y recto Susan Galandiuk, Uri Netz, Emilio Morpurgo, Sara Maria Tosato, Naim Abu-Freha, C. Tyler Ellis ÍNDICE DEL CAPÍTULO Embriología del colon y el recto Anatomía del colon, el recto y el suelo pélvico Anatomía del colon Anatomía rectal Anatomía del suelo pélvico Fisiología del colon Absorción de líquidos y electrólitos Secreción Reutilización de la urea Reutilización de sales biliares Flora, fermentación y ácidos grasos de cadena corta del colon Probióticos y prebióticos Motilidad del colon Defecación Evaluación preoperatoria Valoración nutricional y del riesgo Preparación intestinal preoperatoria Planificación de los estomas intestinales Colostomía Ileostomía Protocolos de restablecimiento optimizado Intervenciones preoperatorias Alimentación y preparación intestinal antes del ingreso Intervenciones perioperatorias Intervenciones postoperatorias Enfermedad diverticular Antecedentes Fisiopatología y epidemiología Evaluación clínica Tratamiento Poblaciones especiales Obstrucción del intestino grueso Diagnóstico y evaluación Tratamiento Seudoobstrucción de colon Diagnóstico Tratamiento Enfermedad inflamatoria intestinal Epidemiología y etiología Distribución y clasificación de la enfermedad Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad Medicamentos biológicos en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal Evaluación de la intensidad de los síntomas Indicaciones de cirugía para la colitis ulcerosa Indicaciones de cirugía para la enfermedad de Crohn

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Opciones quirúrgicas para la colitis ulcerosa Cirugía de la enfermedad de Crohn Riesgo de cáncer Complicaciones postoperatorias Recidiva postoperatoria Colitis infecciosa Infección por Clostridium difficile Epidemiología Microbiología y transmisión Factores de riesgo Presentación clínica Diagnóstico Tratamiento Otras infecciones del colon Colitis isquémica Consideraciones anatómicas Factores de riesgo Presentación y diagnóstico Tratamiento Neoplasia Genética del cáncer colorrectal Transición epitelial-mesenquimatosa Subtipos moleculares de consenso Pólipos colorrectales Pólipos no neoplásicos Pólipos serrados Pólipos neoplásicos Pólipos malignos Vigilancia pospolipectomía Síndromes de cáncer hereditario Poliposis adenomatosa familiar Poliposis asociada a MUTYH Síndrome de Peutz-Jeghers Síndrome de poliposis juvenil Síndrome de Lynch Estadificación Reglas de clasificación Estadificación clínica Estadificación anatomopatológica Más factores pronósticos Tratamiento quirúrgico del cáncer colorrectal Principios y reglas generales Técnica quirúrgica Cánceres obstructivos del colon Tratamiento de las obstrucciones del lado izquierdo Tratamiento de las obstrucciones del lado derecho

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52  Colon y recto

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Cáncer rectal Evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer de recto Extirpación local Resecciones de cánceres rectales Resección anterior baja Intervenciones quirúrgicas con conservación del esfínter para cánceres rectales bajos Extirpación mesorrectal total transanal Resección abdominoperineal

Circunstancias especiales Complicaciones Tratamiento y seguimiento postoperatorios Trastornos del suelo pélvico y estreñimiento Diagnóstico: pruebas y evaluación Prolapso rectal (procidencia) Úlcera rectal solitaria Rectocele Estreñimiento

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la arteria mesentérica inferior (AMI). Las redes venosa y linfática se forman paralelas a sus correspondientes arterias regionales. El desarrollo embriológico del recto es complejo y propenso a complicaciones del desarrollo (v. capítulo 67, «Cirugía pediátrica»). La porción proximal del recto se forma de manera parecida a la del colon. Las regiones distales se forman a partir de la porción terminal del intestino primitivo distal que entra en la cloaca (una cavidad tapizada de endodermo en contacto con el ectodermo de superficie en la membrana cloacal). Antes de las 5 semanas, los aparatos intestinal y genitourinario terminan en una cavidad común en la cloaca. Durante las siguientes semanas, el tabique urorrectal migra en sentido caudal y divide la cloaca en un seno genitourinario anterior y un seno del recto y el ano posterodistal (fig. 52.3). La fusión del tabique urorrectal con la membrana cloacal está representada en el adulto por el cuerpo perineal. El esfínter externo del ano está formado por la parte posterior del esfínter cloacal, mientras que el esfínter interno del ano está formado por fibras circulares agrandadas del recto. Los dos tercios superiores del conducto anal provienen del intestino primitivo distal y el tercio inferior del proctodeo. La línea dentada señala la fusión de la depresión endodérmica (intestino primitivo distal) y ectodérmica (proctodeo). La zona de transición del ano se forma a partir de la parte cloacal del conducto anal. La parte de intestino primitivo distal del conducto anal es irrigada por la AMI, mientras que el tercio inferior lo es por la arteria pudenda interna.

Agradecimientos: José Adolfo Navarro, MD; Silvia Neri, MD; y Alberto Morabito, MD.

EMBRIOLOGÍA DEL COLON Y EL RECTO Una base sólida de conocimiento del desarrollo embriológico del tubo digestivo es importante para comprender la anatomía y fisiopatología del colon y el recto. El tubo intestinal primitivo se forma a partir del techo endodérmico del saco vitelino. Al principio del proceso de formación, a partir de la tercera semana de gestación, el tubo intestinal se divide en tres porciones: el intestino primitivo proximal, el intestino primitivo medio y el intestino primitivo distal (fig. 52.1). El intestino primitivo proximal forma la membrana oral (bucofaríngea), el esófago, el estómago y la porción proximal del duodeno (hasta la ampolla duodenal) y es irrigado por el tronco celíaco. El intestino primitivo medio, que incluye la porción distal del duodeno, el intestino delgado, el colon ascendente y los dos tercios proximales del colon transverso, recibe su irrigación de la arteria mesentérica superior (AMS). El intestino primitivo medio se hernia temporalmente hacia delante fuera del abdomen, un paso clave en la evolución del desarrollo fisiológico para adquirir la longitud y la posición correcta de sus estructuras (fig. 52.2). El intestino primitivo distal se convierte en el tercio distal del colon transverso, el colon descendente, el sigma y el recto hasta la porción superior del conducto anal. Es irrigado por

ANATOMÍA DEL COLON, EL RECTO Y EL SUELO PÉLVICO El intestino grueso, que consta del colon y el recto, es un tubo de diámetro variable, de aproximadamente 150 cm de longitud (fig. 52.4).

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Anatomía del colon

FIGURA 52.1  Corte medio del embrión que muestra el aparato digestivo inicial y su irrigación sanguínea (semana 4). (Tomado de Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG. Alimentary system. In: The Developing Human. 11th ed. Philadelphia: Elsevier; 2020:193–221.)

El ciego constituye el comienzo sacular del colon, con un diámetro medio de 7,5 cm y una longitud de 10 cm. Carece de mesenterio y está completamente cubierto de peritoneo, por lo que se considera una estructura intraperitoneal. El ciego está unido de forma variable a la pared abdominal posterior mediante un reflejo peritoneal. Los pacientes con un ciego y un colon ascendente anormalmente móviles, que se encuentran en una pequeña proporción de pacientes, pueden estar predispuestos a un vólvulo (torsión) o a una báscula cecal (plegamiento intermitente anterior y superior del ciego asociado con síntomas obstructivos). El ciego tiene una pared delgada en comparación con el resto del colon y, teniendo en cuenta su gran diámetro de acuerdo con la ley de Laplace, es el sitio con mayor probabilidad de perforarse en presencia de obstrucciones del intestino grueso. Aunque es distensible, la dilatación aguda del ciego hasta un diámetro de más de 12 cm, que puede medirse en una radiografía simple de abdomen, se asocia con un riesgo de necrosis isquémica y perforación de la pared intestinal y debería ser tratado de inmediato, habitualmente con cirugía. La porción terminal del íleon desemboca en el ciego a lo largo de su borde medial a través de la válvula ileocecal, una invaginación engrosada en

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forma de pezón que contiene músculo circular. En casos de obstrucción del intestino grueso, la válvula ileocecal es importante desde el punto de vista clínico. Una válvula ileocecal que no permite el reflujo del contenido del colon hacia el íleon (válvula ileocecal competente) puede provocar una obstrucción de asa cerrada, una urgencia quirúrgica, mientras que una válvula que permite el flujo retrógrado hacia el íleon (válvula ileocecal incompetente) ocasionará menos distensión del colon y una situación clínica menos aguda.

El apéndice vermiforme se extiende desde el ciego aproximadamente 3 cm por debajo de la válvula ileocecal como un tubo alargado de extremo ciego, de 8 a 10 cm de longitud (fig. 52.5). Se encuentra con mayor frecuencia en una posición retrocecal (65%), seguida de las posiciones pélvica (31%), subcecal (2,3%), preileal (1,0%) y retroileal (0,4%). En caso de inflamación y adherencias, la localización del apéndice puede resultar difícil. Se puede alcanzar de forma fiable su base siguiendo la tenia anterior del ciego hasta la convergencia con

FIGURA 52.2  En la tercera semana de desarrollo, el tubo primitivo se puede dividir en tres regiones (A): el intestino primitivo proximal (IP) en el pliegue de la cabeza, el intestino primitivo distal (ID) con su excrecencia alantoidea ventral en el pliegue más pequeño de la cola, y el intestino primitivo medio (IM) entre estas dos porciones. Las etapas de desarrollo del intestino primitivo medio son la hernia fisiológica (B), el regreso al abdomen (C) y la fijación (D). (Tomado de Corman ML, ed. Colon and Rectal Surgery. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1998:2.)

FIGURA 52.3  Desarrollo de la porción distal del recto y el ano. Pasos progresivos entre 4 y 6 semanas en la subdivisión de la cloaca en un seno urogenital primitivo ventral y un conducto anorrectal dorsal (A-D). El tabique urorrectal está formado por la fusión del mesodermo extraembrionario del saco vitelino y el mesodermo alantoideo, que produce una cuña de tejido entre el intestino primitivo distal y el seno urogenital durante el plegamiento craneocaudal del embrión. A medida que la punta del tabique urorrectal se acerca a la membrana cloacal que divide la cloaca en el seno urogenital y el conducto anorrectal, la membrana cloacal se rompe, abriendo así el seno urogenital y el conducto anorrectal dorsal hacia el exterior. La punta del tabique urorrectal forma el periné. (A, B y D) Cortes a través de la cloaca y las estructuras derivadas del endodermo relacionadas. (C) Vista de la superficie del endodermo caudal para representar mejor su forma tridimensional. Las flechas curvas indican la dirección de crecimiento del tabique urorrectal en desarrollo. (Tomado de Schoenwolf GC, Bleyl SB, Brauer PR, et al. Larsen’s Human Embryology. 5th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, an imprint of Elsevier; 2015.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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FIGURA 52.4  El intestino grueso está formado por el colon, que consta del colon ascendente, transverso,

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descendente y sigmoide y el recto, que se muestran aquí en relación con las estructuras anatómicas vecinas. (Tomado de Standring S, Anand N, Rolfe B, et al. Gray’s Anatomy. 41st ed. Philadelphia: Elsevier; 2016.)

las otras dos tenias. El pliegue avascular de Treves se extiende desde el borde antimesentérico de la porción terminal del íleon hasta la base del apéndice o la superficie anterior del mesoapéndice, o hasta ambas áreas. Este pliegue no contiene vasos sanguíneos importantes. Dado que es la única parte del íleon que presenta un pliegue en el lado antimesentérico del intestino, puede ayudar en el reconocimiento de la región ileocecal y la base del apéndice. El colon ascendente comienza en la unión ileocecal y se extiende hacia arriba hacia el ángulo hepático en el lado derecho y mide aproximadamente 15 cm de longitud. Las superficies anterior y lateral están cubiertas por peritoneo y se consideran intraperitoneales, mientras que la superficie posterior está fijada contra el retroperitoneo por la fascia de Toldt. El colon ascendente se moviliza mejor a lo largo del reflejo peritoneal lateral practicando una incisión en la «línea blanca de Toldt», que constituye la fusión del peritoneo con la aponeurosis posterior del mismo nombre. Al liberar el ángulo hepático y levantar el colon hacia la parte interna, se debe tener en cuenta la proximidad de la segunda porción del duodeno, que puede ser dañada de forma accidental. El colon transverso, que mide aproximadamente 45 cm de longitud, se encuentra suspendido entre los ángulos hepático y esplénico, que son estructuras fijas. Está completamente cubierto por peritoneo visceral y unido a la pared abdominal posterior por el mesocolon transverso. Tiene una curva en forma de «U» que, en algunos pacientes, puede incluso llegar hasta la pelvis. Reconocer la variabilidad en su posición es muy importante cuando se intenta exteriorizar un asa de colon con una «incisión dirigida» para una colostomía transversa o sigmoidea. El epiplón mayor está unido a la cara superior del colon transverso. Consta de dos partes, el ligamento gastrocólico superior compuesto por dos capas serosas y la porción inferior, que está formada por cuatro capas serosas que cubren la parte anterior de la cavidad abdominal como un delantal. Su tamaño y volumen son muy variables, aunque en la mayoría

de los casos se correlacionan con el peso corporal. La elevación del epiplón mayor con tracción hacia abajo del colon transverso mostrará un plano avascular próximo al colon que se encuentra más fácilmente cerca de la línea media. Este plano resulta útil al separar estas dos estructuras. El epiplón mayor se usa habitualmente para cubrir el contenido intraperitoneal al cerrar las incisiones abdominales y también se utiliza para rellenar las cavidades tras la cirugía ayudando a controlar la infección. También proporciona un buen parche, o refuerzo, en los casos en los que no es posible o es probable que fracase el cierre de los tejidos inflamados y friables, como en el tratamiento de la úlcera duodenal perforada. Se puede movilizar el epiplón para crear un pedículo epiploico que llega a la pelvis, ligando y separando los vasos epiploicos del lado derecho o del lado izquierdo, logrando una longitud epiploica adicional al tiempo que la arcada distal del otro lado mantiene la irrigación de forma suficiente. Dicho pedículo epiploico puede colocarse entre el recto y la vagina para reforzar una reparación de fístula colo- o rectovaginal o usarse para llenar los espacios pélvicos y perineales tras la extirpación rectal. El ángulo esplénico, donde el colon transverso se dobla hacia abajo, se encuentra próximo e inferior al bazo. Suele estar situado más alto y profundo que el ángulo cólico derecho o hepático. El ángulo esplénico está suspendido por cuatro ligamentos fundamentalmente avasculares: por el ligamento frenocólico al diafragma, por el ligamento esplenocólico al polo inferior del bazo, por el ligamento renocólico a la fascia de Gerota, que rodea el riñón izquierdo, y por el ligamento pancreatocólico a la cola del páncreas. Si se separa el plano correcto, se puede liberar o movilizar el ángulo esplénico sin seccionar ningún vaso sanguíneo principal (fig. 52.6). Habitualmente, los cirujanos disecan el colon descendente a lo largo de la línea de Toldt desde abajo y luego entran en la transcavidad de los epiplones levantando el epiplón por encima del colon transverso. Esta maniobra permite conseguir la movilización del ángulo, con mínima tracción. La hemorragia se

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FIGURA 52.5  El apéndice y el mesoapéndice en relación con el ciego y las estructuras circundantes. (Tomado de Netter FH. Atlas of Human Anatomy. Philadelphia: Elsevier; 2019.)

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a colon sigmoideo. Presenta un diámetro más pequeño que el colon ascendente. El colon descendente es similar al colon ascendente con respecto a su cobertura peritoneal y abordaje para la disección. El sigma comienza a nivel de la cresta ilíaca o por debajo de ella, donde el colon se vuelve completamente intraperitoneal de nuevo, adquiriendo un mesenterio cubierto a ambos lados con peritoneo. El sigma es más grueso y más móvil en comparación con el colon descendente y varía en longitud de 15 a 50 cm (promedio, 38 cm). La porción móvil del sigma está unida por el mesocolon sigmoide a la pared abdominal posterior y la pelvis en forma de una V invertida que crea la fosa intersigmoidea (fig. 52.7). Al movilizar el sigma, este pliegue mesentérico es un punto quirúrgico de referencia para el uréter izquierdo subyacente. El sigma termina en la unión rectosigmoidea, que es reconocida como el punto donde confluyen las tenias cólicas para formar una capa muscular longitudinal completa, y el colon pierde su mesenterio, habitualmente entre el nivel del promontorio sacro y la vértebra S3.

Irrigación, drenaje linfático e inervación del colon

FIGURA 52.6  Ligamentos del ángulo esplénico; la flecha indica el

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posible plano de disección. (Tomado de Netz U, Galandiuk S. Clinical anatomy for procedures involving the small bowel, colon, rectum and anus. In: Fischer JE, Ellison EC, Upchurgh Jr. GR, et al., eds. Fischer’s Mastery of Surgery. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer; 2019.)

FIGURA 52.7  El receso intersigmoideo, el colon sigmoide retraído hacia arriba y hacia la derecha. (Tomado de Hollinshead WH. Anatomy for Surgeons. Vol 2, 2nd ed. New York: Harper and Row; 1971.)

produce con mayor frecuencia por una tracción excesiva hacia abajo que provoca la avulsión de una parte de la cápsula esplénica. El colon descendente comienza en el ángulo esplénico donde el intestino pierde su mesenterio y se extiende hacia abajo en el lado izquierdo del abdomen aproximadamente 25 cm hasta su transición

Aporte de sangre arterial.  La anatomía de la irrigación se produce de acuerdo con el desarrollo embriológico del tubo digestivo. El tronco celíaco irriga el intestino primitivo proximal, la AMS el intestino primitivo medio y la AMI el intestino primitivo distal. El colon recibe su riego sanguíneo de la AMS y la AMI, ambas ramas anteriores de la aorta abdominal (fig. 52.8). La AMS es la segunda rama anterior impar de la aorta, que surge a nivel del borde inferior de la vértebra L1, desciende por detrás del páncreas y luego cruza por delante hasta el proceso unciforme del páncreas y la tercera porción del duodeno y entra en el mesenterio del intestino. En el lado izquierdo, proporciona al intestino delgado hasta 20 ramas. A la derecha, emite tres ramas principales al colon. La primera rama es la arteria cólica media, que surge cerca del borde inferior del páncreas, seguida de las arterias cólica e ileocólica derechas. La arteria ileocólica es la más constante de estas arterias. Se dirige hacia la unión ileocecal dentro del mesenterio emitiendo las arterias cecales anterior y posterior y la arteria apendicular, que irrigan la porción terminal del íleon, el ciego y el apéndice. El espacio avascular entre la AMS y la arteria ileocólica es una región segura para comenzar la disección vascular en una colectomía derecha de mínimo acceso y también se puede utilizar como un espacio a través del cual se puede recuperar el colon transverso o ascendente en casos de una anastomosis colorrectal «retroileal» para aumentar la longitud intestinal. La arteria cólica derecha, ausente hasta en un 20% de los casos, suele surgir de la AMS, pero puede ser una rama de los vasos ileocólicos o cólicos izquierdos. La arteria cólica media entra en el mesocolon transverso y se divide en ramas derecha e izquierda, que irrigan las porciones proximal y distal el colon transverso, respectivamente. Al levantar el colon transverso, la arteria cólica media puede ser seguida hasta la base del mesenterio, justo a la derecha del ligamento de Treitz, y hasta junto a la AMS proximal. La arteria cólica media es el principal riego sanguíneo al ángulo esplénico en alrededor de un tercio de los casos. La AMI es la tercera arteria anterior impar que surge de la aorta a nivel de las vértebras L2-3 aproximadamente 3 cm por encima de la bifurcación aórtica. La AMI desciende hacia la parte inferior y a la izquierda emitiendo la arteria cólica izquierda, seguida de varias ramas sigmoideas y culminando en la arteria rectal superior (hemorroidal). La arteria cólica izquierda se divide en una rama ascendente al ángulo esplénico y una rama descendente al colon descendente. La arteria marginal de Drummond discurre a lo largo del borde mesentérico del colon desde la unión cecocólica hasta la unión rectosigmoidea. Los vasa recta de esta arteria se ramifican a intervalos cortos e irrigan la pared intestinal directamente. La arteria marginal es importante desde el punto de vista clínico en los casos en los que una de las arterias más grandes se obstruye (émbolos, ateroesclerosis,

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FIGURA 52.8  La irrigación arterial al colon procede de las arterias mesentéricas superior e inferior. (Tomado de Gordon PH, Nivatvongs S, eds. Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum and Anus. 2nd ed. St. Louis: Quality Medical Publishing; 1999:23.)

ligadura quirúrgica, etc.). El colon puede recibir irrigación colateral a través de esta arteria. La arteria mesentérica sinuosa o serpenteante, o «arco o arcada de Riolano», es un hallazgo poco frecuente descrito como un vaso colateral tortuoso y grueso que discurre cerca de la base del mesenterio y une la AMS o arteria cólica media con la AMI o arteria cólica izquierda. Puede desempeñar un papel importante en el aporte sanguíneo en casos de oclusión de la AMS o la AMI. El flujo puede ser anterógrado (estenosis de la AMI) o retrógrado (estenosis de la AMS), según el sitio de la obstrucción. La presencia de un gran arco de Riolano hace pensar en una oclusión de una de las principales arterias mesentéricas. Drenaje venoso.  El drenaje venoso sigue de alguna manera la irrigación arterial a través de las venas mesentérica superior (VMS) y mesentérica inferior (VMI), que contribuyen a la formación de la vena porta. Es importante señalar que la VMI continúa más allá de la AMI a lo largo de la base del mesenterio hasta la izquierda del ligamento de Treitz y hacia el interior de la vena porta (fig. 52.9). Para anastomosis pélvicas bajas se puede separar la VMI a fin de lograr una mayor longitud del colon. Sistema linfático.  Por lo general, el drenaje linfático sigue al riego vascular. La pared del intestino grueso está irrigada por una rica red de capilares linfáticos que drenan a grupos de ganglios linfáticos paralelos

a la irrigación arterial. La mayor parte del drenaje linfático va en esta dirección, pero se encuentran comunicaciones entre grupos de ganglios linfáticos, especialmente a nivel de los grupos paracólicos entre las arterias marginales. También se produce algo de drenaje doble desde el ángulo transverso y esplénico distal hacia los ganglios linfáticos mesentéricos tanto superiores como inferiores. Inervación.  La inervación del intestino grueso tiene componentes tanto simpáticos como parasimpáticos que, por lo general, siguen al riego sanguíneo.

Anatomía rectal El recto comienza en la unión rectosigmoidea y termina a nivel del ano. Los anatomistas definen el borde distal como la línea dentada (pectínea) según la superficie de la mucosa, mientras que los cirujanos lo definen como el borde proximal del complejo del esfínter del ano a nivel del elevador del ano (aproximadamente 2 cm por encima de la línea dentada). Con una longitud total de alrededor de 15 a 20 cm el recto se divide en tercios según sus relaciones peritoneales. El tercio superior del recto está cubierto por peritoneo por delante y por fuera y su límite inferior se extiende hasta aproximadamente 10 cm por encima de la línea dentada. El tercio medio está cubierto por peritoneo solo en la parte anterior y se extiende de 5 a 10 cm por encima de la línea

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FIGURA 52.9  Anatomía venosa del colon y el recto. (Tomado de Gordon PH, Nivatvongs S, ed. Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum and Anus. 2nd ed. St. Louis: Quality Medical Publishing; 1999:30.)

dentada. El tercio inferior del recto es totalmente extraperitoneal y se extiende de 1 a 5 cm por encima de la línea dentada. El recto presenta tres curvas laterales o válvulas de Houston, las válvulas proximal y distal se pliegan hacia la derecha y la del medio hacia la izquierda. Se pierden tras la movilización quirúrgica completa del recto, lo que proporciona aproximadamente 5 cm de longitud adicional para ayudar a la destreza del cirujano a formar una anastomosis profunda en la pelvis. A nivel estructural, el recto carece de tenias cólicas, apéndices epiploicos y haustras. El reflejo peritoneal anterior entre el recto y las estructuras anteriores, el fondo de saco rectovesical en los hombres y el fondo de saco rectouterino o de Douglas en las mujeres, se encuentra a 7-9 cm del borde anal en los hombres y a 5-7,5 cm en las mujeres (fig. 52.10). El reflejo peritoneal anterior es la parte declive más baja de la cavidad peritoneal. Desde el punto de vista clínico es importante como lugar frecuente de acumulación de líquido y pus, y puede actuar como un sitio de metástasis peritoneales de tumores viscerales. Estas metástasis en «gota» pueden formar una masa en el fondo de saco (estantería de Blumer) que puede ser reconocida en el tacto rectal. «Mesorrecto» se refiere al mesenterio visceral del recto. El reconocimiento de los planos mesorrectales durante la cirugía rectal es sumamente importante, ya que permite una disección relativamente incruenta con extirpación consistente de los tejidos linfáticos pertinentes, cumpliendo el principio

quirúrgico oncológico básico de extirpar el cáncer en continuidad con su aporte sanguíneo y linfático. Se ha demostrado que la extirpación mesorrectal total (EMT), según un conocimiento detallado de la anatomía, reduce la incidencia de recidiva local del cáncer de recto y aumenta la conservación de la función urinaria y sexual. El mesorrecto es relativamente grueso en la parte posterior, más delgado en los lados y muy delgado en la parte anterior. Las estructuras anatómicas próximas al recto son importantes desde el punto de vista clínico en lo que respecta a los planos de disección y a la extensión directa de tumores/o fístulas. En los hombres, el recto se encuentra próximo por la parte anterior y por fuera del peritoneo a la vejiga urinaria, los uréteres, el conducto deferente, las vesículas seminales y la próstata. En las mujeres, dentro del peritoneo, se encuentra contiguo al útero, las trompas, los ovarios y a la parte superior de la pared vaginal posterior. Por fuera del peritoneo, el recto se encuentra próximo al cuello uterino y la pared vaginal posterior. En ambos sexos, el fondo de saco intraperitoneal suele estar ocupado por intestino delgado y colon. El sacro, los vasos sacros y las raíces nerviosas sacras se encuentran por detrás del recto. La cara posterior del recto se encuentra revestida por un mesorrecto grueso y muy adherido (fig. 52.11). Una capa delgada de aponeurosis de revestimiento (fascia propia) recubre el mesorrecto y constituye una

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FIGURA 52.10  Relaciones aponeuróticas del recto. (Tomado de Gordon PH, Nivatvongs S, ed. Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum and Anus. 2nd ed. St. Louis: Quality Medical Publishing; 1999:10.)

capa distinta de la aponeurosis presacra contra la que yace. Durante la proctectomía por cáncer de recto, la movilización y disección del recto continúan entre la aponeurosis presacra y la fascia propia. La aponeurosis presacra cubre la parte anterior del sacro y el cóccix. En el periostio presacro, un grupo de venas, las venas presacras, drenan en los agujeros sacros. La disección profunda de la aponeurosis presacra puede provocar una hemorragia intensa del plexo venoso presacro subyacente. Dicha hemorragia puede resultar muy difícil de detener, ya que los vasos rotos tienden a retraerse hacia los agujeros sacros. La aponeurosis rectosacra, o fascia de Waldeyer, es una gruesa condensación de aponeurosis intrapélvica que une la aponeurosis presacra con la fascia propia a nivel de S4 que se extiende hasta la parte posteroinferior del recto. La sección de la fascia de Waldeyer durante la disección desde un abordaje abdominal proporciona acceso a la pelvis retrorrectal profunda. Por la parte externa, el recto está unido a la banda lateral pélvica por los «tallos laterales» o ligamentos. Estos se encuentran en la parte baja de la pelvis a nivel de la próstata o la porción media de la vagina. Es importante recordar que, aproximadamente en una cuarta parte de los casos, una rama de la arteria rectal media los atraviesa y puede provocar una hemorragia al seccionarlos. La fascia de Denonvilliers, situada por delante del recto, es una capa membranosa que es una extensión del reflejo peritoneal inferior y se prolonga hasta el centro tendinoso del periné. Esta capa aponeurótica separa el recto de las estructuras anteriores mencionadas previamente y se considera como el borde anterior de una EMT.

Irrigación, drenaje linfático e inervación del recto La irrigación del recto proviene de las arterias rectales superior, media e inferior (hemorroidales). Las tres arterias rectales están unidas mediante una potente red anastomótica, que ayuda a evitar la isquemia rectal

una vez se separan las arterias rectales superiores durante las resecciones anteriores (fig. 52.12). La arteria rectal superior es la rama terminal de la AMI. Se suele dividir en ramas izquierda y derecha que discurren por la parte posterior hacia abajo. Las arterias rectales medias son vasos pareados que provienen de las arterias ilíacas internas y se dirigen a la porción inferior del recto mediante las columnas laterales. No se consideran un importante aporte de sangre al recto y se encuentran de forma inconstante. Pueden ser dañadas de forma accidental al disecar los ligamentos laterales. Las arterias rectales inferiores son ramas de las arterias pudendas internas y, por lo general, irrigan la porción de ano distal a la línea dentada. La vena rectal superior drena los dos tercios superiores del recto, y lo hace hacia la VMI y el sistema porta. La parte inferior del recto y el ano drenan en las venas rectales media e inferior, que están unidas a la circulación ilíaca interna y general. Esta distribución de drenaje explica la mayor tasa de metástasis pulmonares observada con los cánceres de la porción baja del recto en comparación con los cánceres de las porciones media y superior del recto, que es mucho más probable que metastaticen en el hígado. La linfa de los dos tercios superiores del recto drena hacia arriba, hacia los ganglios mesentéricos inferiores y paraaórticos. La porción inferior del recto drena en dos direcciones, cefálica hacia los ganglios mesentéricos inferiores y por la parte externa e inferior hacia los ganglios ilíacos internos. Por debajo de la línea dentada, la linfa drena hacia los ganglios linfáticos inguinales. La inervación simpática del recto proviene de los nervios simpáticos que salen a nivel de L1-3 formando el plexo hipogástrico superior (fig. 52.13). A nivel del promontorio sacro, se dividen en nervios hipogástricos izquierdo y derecho, que discurren a ambos lados de la pelvis. Estos nervios inervan el recto y envían ramas para inervar

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.11  Corte transversal del mesorrecto y estructuras circundantes. (Tomado de Netz U, Galandiuk S. Clinical anatomy for procedures involving the small bowel, colon, rectum and anus. In: Fischer JE, Ellison EC, Upchurgh Jr. GR, et al., eds. Fischer’s Mastery of Surgery. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer; 2019.)

el aparato genitourinario en la parte anterior. Al realizar operaciones pélvicas, es importante estar atento a estos nervios y evitar dañarlos si es posible. Una ligadura alta de la AMI que dañe el plexo hipogástrico superior o seccione los nervios hipogástricos cerca del promontorio sacro puede provocar una disfunción simpática caracterizada por eyaculación retrógrada en los hombres. La sección de los tallos laterales demasiado cerca de la banda lateral pélvica puede dañar el plexo pélvico y los nervios esplácnicos pélvicos y producir una disfunción eréctil, impotencia y atonía vesical. La lesión del plexo periprostático durante la disección anterior también puede provocar una disfunción sexual y vesical.

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Anatomía del suelo pélvico El suelo o diafragma pélvico sostiene los órganos pélvicos y, junto con el esfínter del ano, regula la defecación. El diafragma pélvico se encuentra entre el sacro, la fascia obturatriz, las espinas isquiáticas y el pubis. El músculo elevador del ano, que forma el suelo, consta de tres subdivisiones: pubococcígea, iliococcígea y puborrectal (fig. 52.14). La pubococcígea forma el hiato del elevador, a través del cual pasan la parte superior del conducto anal, la uretra y la vagina en las mujeres y la vena dorsal en los hombres. La puborrectal se origina en la parte inferior de la sínfisis del pubis y discurre paralela a la unión anorrectal, formando un cabestrillo en forma de U de músculo estriado posterior al recto. La puborrectal se encuentra en un estado de contracción continuo, aumentando el ángulo anorrectal, un factor crítico para el mantenimiento de la continencia fecal. La relajación de la porción puborrectal endereza el ángulo anorrectal y permite la defecación. La disfunción puborrectal es una causa importante de trastornos de la defecación.

FISIOLOGÍA DEL COLON Absorción de líquidos y electrólitos Las principales funciones del colon son la absorción de agua y el intercambio de electrólitos. Este proceso convierte el jugo de la porción terminal del íleon en heces formadas que se almacenan en el reservorio rectal hasta que pueden ser excretadas en un momento oportuno. El

organismo tiene la capacidad de adaptarse y mantener la vida sin el colon, lo que lo hace excepcionalmente diferente del intestino delgado. Los problemas asociados con los pacientes de colon proporcionan una visión simplista de la función del colon, las personas con una ileostomía de derivación corren un riesgo concreto de deshidratación y alteración electrolítica. Por área de superficie, el colon es el sitio de absorción más eficiente del tubo digestivo. Tiene la capacidad de absorber hasta 5 l de líquido por día; sin embargo, generalmente solo se eliminan de 1 a 2 l del íleon. Cuando el jugo llega a la porción terminal del íleon, la mayoría de los nutrientes han sido absorbidos, dejando una mezcla de líquido rico en electrólitos, sales biliares y algunas proteínas y almidones que han resistido la digestión. Aproximadamente el 90% del líquido del jugo es reabsorbido en el colon y el volumen total de agua en las heces es solo ∼150 ml/día. La capacidad del colon para absorber sodio es igualmente impresionante. El jugo del íleon tiene una concentración de sodio de 200 mEq/l que se reduce a aproximadamente 30 mEq/l en las heces rectales. El sodio y el cloruro son absorbidos de forma activa a través del intercambio de Na+/H+, Na+/K+ y Cl−/HCO3−. El agua es absorbida de forma pasiva y sigue al sodio a lo largo de un gradiente osmótico. El cloruro de potasio y el bicarbonato son segregados de forma activa en la luz.

Secreción El papel fisiológico de la secreción del colon se demuestra en pacientes con insuficiencia renal crónica. Los pacientes urémicos pueden permanecer normopotasémicos mientras ingieren una cantidad normal de potasio antes de requerir diálisis. Este fenómeno se asocia con un aumento compensatorio de la secreción del colon y la excreción fecal de potasio. La aldosterona promueve la secreción de potasio del colon y este efecto es inhibido por la espironolactona. Muchas formas de colitis se asocian con una mayor secreción de potasio, como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), el cólera y la shigelosis. Además, algunas formas de colitis alteran la absorción del colon o producen secreción de cloruro, como la colitis colágena y microscópica y la clorhidorrea congénita. El epitelio del colon segrega

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X Abdomen

FIGURA 52.12  Vascularización del recto, vista posterior. (Tomado de Drake RL, Vogl AW, Mitchell AWM, et al. Gray’s Atlas of Anatomy. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, an imprint of Elsevier; 2015.)

cloruro a un ritmo basal, que es mayor en procesos patológicos como la fibrosis quística y la diarrea secretora. La secreción colónica de H+ y bicarbonato está acoplada a la absorción de Na+ y Cl−, respectivamente. Es a través de estos intercambiadores que el colon está vinculado al metabolismo ácido-básico general. El aporte de H+ y bicarbonato a estos intercambiadores es catalizado por la anhidrasa carbónica del colon. Los cambios en el pH general producen modificaciones en la actividad de la anhidrasa carbónica, lo que provoca la eliminación de H+ o bicarbonato según sea necesario para que el pH general vuelva a la normalidad.

Reutilización de la urea Las bacterias del colon son ricas en ureasa, que es importante para la reutilización de la urea. Dado que las células de los mamíferos no producen ureasa, este proceso se basa en la relación simbiótica que se encuentra en una luz colónica sana. El amoníaco es el subproducto del metabolismo de la urea y su absorción depende de la concentración de bacterias presentes y del pH intraluminal. Los antibióticos y la lactulosa disminuyen la cantidad de amoníaco absorbido al bajar la concentración de bacterias y reducir el pH, respectivamente. El amoníaco absorbido es transportado al hígado. La reutilización de la urea no resulta beneficiosa en los casos de insuficiencia hepática. Cuando el hígado no puede reutilizar la urea

absorbida por el colon, el amoníaco atraviesa la barrera hematoencefálica y produce «falsos» neurotransmisores, lo que provoca un coma hepático.

Reutilización de sales biliares El colon absorbe los ácidos biliares que eluden la absorción por la porción terminal del íleon. Los ácidos biliares son transportados de forma pasiva a través del epitelio del colon por difusión no iónica. Cuando se excede la capacidad de absorción del colon, las bacterias del colon liberan los ácidos biliares. Los ácidos biliares libres pueden interferir en la absorción de sodio y agua, dando lugar a una diarrea secretora o colerética. La diarrea colerética se observa al principio tras una hemicolectomía derecha como un fenómeno pasajero y de manera más permanente tras una resección ileal extensa. A menudo, esta diarrea puede ser tratada con eficacia mediante la administración de colestiramina, que se une a los ácidos biliares.

Flora, fermentación y ácidos grasos de cadena corta del colon El contenido del intestino grueso presenta una concentración de 1011 a 1012 bacterias por gramo, lo que contribuye aproximadamente al 50% de la masa fecal. Más de 400 especies bacterianas, en su mayoría anaerobias, están presentes en el colon. Las especies de bacteroides

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FIGURA 52.13  Plexo nervioso hipogástrico. (Tomado de Drake RL, Vogl AW, Mitchell AWM, et al. Gray’s Atlas of Anatomy. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, an imprint of Elsevier; 2015.)

son anaerobios obligados que comprenden dos tercios del total de bacterias del colon. Otras especies que se encuentran con frecuencia en la flora del colon son los siguientes anaerobios facultativos: Escherichia, Klebsiella, Proteus, Lactobacillus y Enterococci. Estas bacterias se alimentan de proteínas desprendidas de la pared intestinal e hidratos de carbono complejos sin digerir. A su vez, los colonocitos y el tejido linfático asociado al intestino dependen de la flora del colon para obtener nutrientes.

La principal fuente de energía para las bacterias intestinales es la fibra alimenticia vegetal, compuesta de hidratos de carbono complejos (es decir, almidones y polisacáridos distintos del almidón). Sin embargo, no todos los hidratos de carbono complejos son fermentados de la misma manera. Las recomendaciones alimenticias (es decir, «añadir fibra») generalmente se refieren a formadores de masa, como la lignina y el psyllium, que no pueden ser absorbidos ni fermentados por las bacterias del colon. Los formadores de masa disminuyen las presiones

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X Abdomen

FIGURA 52.14  La musculatura pélvica y su inervación desde abajo. Los músculos profundos del esfínter del ano están ocultos debajo de la porción superficial. (Tomado de Netz U, Galandiuk S. Clinical anatomy for procedures involving the small bowel, colon, rectum and anus. In: Fischer JE, Ellison EC, Upchurgh Jr. GR, et al., eds. Fischer’s Mastery of Surgery. 7th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer; 2019.)

intracolónicas y aumentan el tiempo de tránsito del colon, lo que ayuda a evitar la formación de divertículos colónicos y reducen al mínimo la exposición del colon a las toxinas. Para los hidratos de carbono complejos fermentables disponibles, la flora del colon produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC). El butirato, un AGCC, es la principal fuente de alimentación para los colonocitos. Dado que las células de los mamíferos no producen butirato, el epitelio del colon y las bacterias luminales forman una relación simbiótica esencial y elegante. Los antibióticos interrumpen esta cohabitación—la disminución de bacterias conduce a menos butirato, lo que, a su vez, afecta negativamente a la función de los colonocitos y provoca diarrea. Asimismo, se observa atrofia de la mucosa después de la derivación fecal (es decir, colitis por derivación). Los otros efectos fisiológicos de los AGCC sobre el colon consisten en la estimulación del flujo sanguíneo, la renovación de las células de la mucosa y la regulación del pH intraluminal para la homeostasis de la flora bacteriana. El papel de los AGCC en la homeostasis se extiende más allá del colon. Además del butirato, en el colon se producen otros dos AGCC, acetato y propionato, siendo el acetato el más frecuente de los tres. Más del 90% de los AGCC producidos son absorbidos. Los hepatocitos metabolizan los AGCC para su uso en la gluconeogenia y las células musculares oxidan el acetato para generar energía. Además, el acetato es el principal sustrato para la síntesis de colesterol. La producción de acetato se ve reducida con fibra alimenticia no absorbible y no fermentable, como el psyllium, que a su vez tiene un efecto beneficioso sobre las concentraciones de colesterol. De manera similar, el propionato, que tiene un papel glucolítico en el hígado, también puede reducir las concentraciones séricas de lípidos al inhibir la síntesis de colesterol. El butirato también puede desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la salud celular al detener la proliferación de

colonocitos neoplásicos al tiempo que, paradójicamente, es trófico para los colonocitos normales. Los productos finales de la fermentación son AGCC y gases –dióxido de carbono, metano e hidrógeno–. Además de los polisacáridos distintos del almidón, las bacterias del colon fermentan almidones y proteínas escasamente absorbidos en la porción alta del tubo digestivo. Aunque son muy variables de persona a persona, los gases producidos por la fermentación bacteriana componen aproximadamente el 50% de los flatos, y el resto se compone de aire tragado. La fermentación de proteínas (es decir, la putrefacción) da lugar a la formación de metabolitos potencialmente tóxicos, como fenoles, indoles y aminas. La producción de estas toxinas es inhibida en las bacterias intestinales por la presencia de fuentes energéticas de hidratos de carbono. Este proceso se acentúa a nivel más distal del colon a medida que las fuentes de hidratos de carbono se vuelven más escasas. Estos productos finales del metabolismo bacteriano pueden conducir a una lesión de la mucosa e hiperproliferación reactiva, que se ha planteado como hipótesis para favorecer la carcinogenia.

Probióticos y prebióticos Los probióticos se pueden definir como suplementos alimentarios que contienen cultivos vivos de bacterias y/o levaduras que son beneficiosos para la función del colon y del hospedador. Los dos microorganismos más utilizados son Lactobacillus y Bifidobacterium. Los estudios han indicado que los probióticos pueden tener beneficios generalizados para la salud, como la estimulación de la función inmunitaria, efectos antiinflamatorios y la eliminación de la colonización enteropatógena.1 Además, pueden aumentar la digestibilidad de las proteínas alimentarias y mejorar la absorción de aminoácidos. Se ha demostrado que los probióticos impiden la diarrea asociada a Clostridium difficile, pero no

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52  Colon y recto existen datos suficientes para recomendar los probióticos para la prevención primaria de la infección por C. difficile (ICD).1 Las indicaciones para el uso de probióticos están evolucionando. Actualmente, existe una pequeña cantidad de estudios que respaldan el papel de los probióticos en las siguientes afecciones colorrectales: enterocolitis necrosante en recién nacidos, colitis ulcerosa (CU), reservoritis y estreñimiento. Se necesitan más estudios, pero las pruebas del uso de probióticos en diferentes entornos son alentadoras. Los prebióticos son nutrientes que sostienen el crecimiento de bacterias probióticas. Los prebióticos son oligosacáridos indigeribles (p. ej., inulina) que ayudan al hospedador al estimular el crecimiento de ciertas especies de bacterias intestinales beneficiosas. Existe un creciente conjunto de datos que indica beneficios para la salud; sin embargo, actualmente existen pocas pruebas para orientar las recomendaciones de su uso.

Motilidad del colon En el colon, existe una inervación extrínseca e intrínseca formada por el sistema nervioso autónomo y el sistema nervioso entérico, respectivamente. El sistema nervioso autónomo se compone de inervación simpática y parasimpática. La inervación parasimpática es excitadora y llega al colon a través del nervio vago y al recto a través de los nervios sacros (S2-S4) mediante el plexo pélvico. Por el contrario, la inervación simpática es inhibidora. Las fibras simpáticas se originan en las raíces lumbares anteriores (L2-L5), los nervios hipogástricos posganglionares y los nervios esplácnicos (D5-D12), que llegan al colon y el recto a través de los plexos perivasculares (v. también el apartado «Anatomía del colon»). El sistema nervioso intrínseco del colon consta del plexo mientérico (Auerbach) y el plexo submucoso (Meissner). Estos plexos regulan la motilidad del colon, así como el flujo sanguíneo, la absorción y la secreción del colon. Las células intersticiales de Cajal son las principales células marcapasos que rigen la función del sistema nervioso entérico y son importantes para la motilidad del colon. La mayor parte de la motilidad es involuntaria y se divide en dos patrones principales: 1) contracciones propagadas de baja amplitud (CPBA), y 2) contracciones propagadas de alta amplitud (CPAA). Las CPBA permiten la mezcla, lo que favorece una absorción óptima y son ráfagas de contracciones de corta duración. Las CPAA propagan el contenido del colon en sentido distal de manera coordinada y su función consiste en trasladar grandes cantidades de contenido a través del colon de una a 3 veces/ día. Otros factores que afectan a la motilidad son los ritmos circadianos y la ingestión de alimentos.

tan fiables a la hora de predecir complicaciones postoperatorias como la concentración sérica preoperatoria de albúmina. Por desgracia, este valor analítico rara vez se obtiene antes de la operación en pacientes de cirugía programada y, por lo tanto, debe solicitarse de forma explícita. Existen numerosos índices preoperatorios como POSSUM, CR-POSSUM y las calculadoras ACS-NSQIP y otros que se han utilizado para predecir el riesgo quirúrgico. Si se opera a un paciente con una afección como diverticulitis o EII, puede resultar beneficiosa la adición de un marcador inflamatorio como la proteína C reactiva (PCR). En general, los pacientes con una albúmina inferior a 3 se consideran de mayor riesgo. Algunos estudios señalan que la corrección preoperatoria de los factores de riesgo puede dar lugar a mejores resultados postoperatorios. Existe un campo creciente de inmunonutrición que indica que el consumo de suplementos alimenticios ricos en arginina puede, de hecho, estimular el sistema inmunitario y conducir a una reducción de las complicaciones infecciosas postoperatorias, como la infección del sitio quirúrgico (ISQ).2 Los pacientes que presentan un riesgo especialmente alto son aquellos que padecen una obstrucción intestinal parcial crónica y cáncer y aquellos que han perdido una cantidad importante de peso (más del 10% del peso corporal) por un adelgazamiento involuntario.

Preparación intestinal preoperatoria

EVALUACIÓN PREOPERATORIA

Como las heces humanas pueden tener hasta 1012 bacterias/gramo, la cirugía de colon se ha asociado con una tasa más alta de ISQ que la cirugía del intestino delgado y de la porción alta del tubo digestivo. Los problemas de la profilaxis antibiótica se han centrado en la elección de un antibiótico con un espectro adecuado, la administración antes de practicar la incisión quirúrgica y la interrupción del antibiótico en el postoperatorio. Durante los últimos 20 años, realizar u omitir la preparación intestinal preoperatoria ha sido un fenómeno cíclico. Se remite al lector a los protocolos asistenciales de la American Society of Colon & Rectal Surgeons’ para el uso de la preparación intestinal en la cirugía programada de colon y recto a fin de obtener un conocimiento más detallado de este tema. Los estudios indican que la preparación intestinal mecánica por sí sola no resulta beneficiosa antes de la resección del colon. Estas recomendaciones se basaron en los hallazgos de que la preparación intestinal generalmente provocaba anomalías hidroelectrolíticas que, a su vez, conducían a la administración de grandes volúmenes de líquidos durante la cirugía y el posterior edema intestinal e íleo. Además, la preparación intestinal se tolera mal en los ancianos y en aquellos pacientes con múltiples enfermedades concomitantes. Por regla general, los preparados intestinales de menor volumen obtienen un mayor cumplimiento por parte del paciente. Se pensó que las tasas más altas de derrame de líquido en lugar de las heces más formadas en el momento de la cirugía tras la preparación intestinal mecánica eran la causa de las tasas más altas de ISQ observadas. Sin embargo, para muchos cirujanos que realizan la resección rectal, ya sea con técnicas de mínimo acceso o abiertas, sobre todo al introducir grapadoras intraluminales con la finalidad de crear anastomosis intestinales, se consideró más práctico y seguro tener el intestino grueso sin partículas sólidas. Recientemente, amplios estudios de bases de datos administrativas han demostrado que la combinación de una preparación intestinal mecánica y con antibióticos orales se asocia con una tasa muy baja de complicaciones infecciosas postoperatorias en pacientes sometidos a cirugía colorrectal. En general, muchos cirujanos creen que no es necesaria una preparación intestinal mecánica formal para los pacientes que son sometidos a cirugía para la EII, ya que estos pacientes ya están teniendo numerosas deposiciones líquidas. La preparación intestinal tampoco se usa para pacientes con obstrucción parcial.

Valoración nutricional y del riesgo

Planificación de los estomas intestinales

Durante los últimos 20 años desde el trabajo original del National Veterans’ Administration Surgical Risk Study, pocos parámetros han sido

Cuando se opera a un paciente en el que puede ser necesario un estoma de derivación (p. ej., pacientes con enfermedad de Crohn,

Defecación

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La defecación normal requiere un tiempo suficiente de tránsito del colon, consistencia de las heces y continencia fecal. La frecuencia de la defecación es tan variable entre las personas como lo es su percepción de la frecuencia anómala de las deposiciones. Las definiciones de diarrea y estreñimiento difieren según los pacientes y profesionales sanitarios individuales; por lo tanto, informar de la frecuencia y consistencia de las deposiciones proporciona una comprensión más clara de los hábitos de defecación. Muchos factores influyen en la velocidad de tránsito del colon. El tránsito del colon es más prolongado en las mujeres que en los hombres y más prolongado en las mujeres premenopáusicas que en las posmenopáusicas. El aporte complementario de polisacáridos sin almidón acorta el tiempo de tránsito del colon en personas con estreñimiento idiopático.

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X Abdomen

enfermedad diverticular, obstrucción intestinal y cáncer de la porción baja del recto), siempre es aconsejable señalar en el paciente el sitio preoperatorio del estoma. La mayoría de los pacientes no tienen un abdomen ideal. El área del abdomen que habitualmente se elige para un estoma, el montículo de grasa infraumbilical (fig. 52.15), puede no tener el mismo aspecto en un paciente que está sentado que cuando se encuentra en decúbito. En muchos pacientes existen pliegues cutáneos que pueden impedir que una bolsa de estoma cierre herméticamente de forma correcta. Es fundamental marcar a los pacientes en posición sentada y evitar antiguas cicatrices y cualquier pliegue cutáneo que pueda interferir en la adherencia de un dispositivo de estoma. La figura 52.16 muestra lo importante que es evitar los pliegues cutáneos que interferirían en la adherencia normal de un dispositivo de estoma y cómo esto puede ser infravalorado si el paciente se encuentra en decúbito supino.

Tipos de estoma En el momento de la cirugía se pueden elegir muchos tipos diferentes de formas de estomas. Los estomas pueden diferenciarse según si: • Son estomas del intestino delgado o colostomías. • Drenan las heces u orina. • Son temporales o permanentes. • Son estomas terminales, en asa o en asa terminal. A menudo, se eligen estomas temporales para ayudar en la cicatrización anastomótica o en presencia de sepsis u otras afecciones, cuando no se considera seguro realizar una anastomosis sin protección. Con frecuencia, se eligen ileostomías en asa para la derivación temporal debido a su falta de olor, facilidad de cuidado y facilidad de cierre. De manera similar, las colostomías en asa descendente o sigmoidea se pueden cerrar con facilidad. Rara vez se deben usar colostomías transversales en asa, ya que son grandes, muy propensas al prolapso y puede resultar difícil mantener la adherencia de la bolsa, ya que con frecuencia se sitúan en un área alrededor de la línea del cinturón del paciente o en la parte media superior del abdomen. El desvío temporal se puede realizar para varias situaciones. Más a menudo, se utiliza la derivación temporal para ayudar a cicatrizar la anastomosis distal. Si no, a veces se recomienda la desviación del flujo fecal en pacientes sometidos a tratamiento de enfermedad distal, como carcinoma epidermoide anal, para hacer que el tratamiento (p. ej., quimiorradioterapia) sea más tolerable. En estas circunstancias,

se prevé que un estoma de derivación se cierre después de la cicatrización de la anastomosis o tras la finalización del tratamiento. Cada uno de los tres tipos diferentes de estomas (terminal, en asa y en asa terminal) ofrece ventajas e inconvenientes. La consistencia y la cantidad de efluente del estoma pueden diferir considerablemente según: • Si se selecciona el intestino delgado o el colon para la construcción del estoma. • Si se selecciona el colon, en qué sitio del colon se selecciona para la construcción del estoma. • Qué tipos de tratamiento (radiación) ha recibido el paciente. • Resección(es) intestinal(es) previa(s) que el paciente pudo haber sufrido.

Colostomía Las colostomías ascendentes tienden a presentar una mayor cantidad de efluente líquido, mientras que las colostomías descendentes y del

FIGURA 52.15  Demostración del montículo infraumbilical de grasa que es el sitio ideal para el estoma en muchos pacientes, mostrando aquí la señal para una colostomía descendente.

FIGURA 52.16  Paciente remitido tras cirugía por colitis isquémica sin marcaje preoperatorio del estoma. (A) Paciente en decúbito supino. (B) Paciente sentado. Obsérvese que la colostomía «desaparece» dentro de los pliegues de su pared abdominal, lo que dificulta enormemente la colocación de la bolsa. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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52  Colon y recto

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lado izquierdo suelen ser preferibles, ya que la mayor parte del colon está en circuito, lo que permite una mayor absorción de agua del colon, con un efluente más formado, al tiempo que proporciona una desviación proximal. Con el creciente índice de masa corporal de los pacientes en EE. UU. hoy en día, crear un estoma que funcione bien puede resultar difícil. Con la construcción del estoma pueden aparecer complicaciones tanto tempranas como tardías. Recuerde, ¡un estoma debería tener buen aspecto al final de una operación! Esta es su mejor oportunidad para abordar los problemas de la construcción del estoma. No se debería cometer el error de esperar que un estoma de aspecto subóptimo mejore después de la operación. Si bien el edema secundario a la obstrucción puede mejorar, la isquemia no lo hace y solo empeorará con el tiempo. Si existen dudas sobre la viabilidad del estoma, construya el estoma antes de cerrar el abdomen, cuando la revisión es fácil. Un aspecto clave para crear un buen estoma es generar una abertura lo suficientemente grande en la pared abdominal para permitir que el estoma llegue a la piel sin tensión, pero no crear una abertura tan amplia que el paciente presente una hernia en el sitio. Normalmente, es suficiente crear una abertura que admita dos dedos (fig. 52.17). Además, se debería asegurar que al paciente se le ha señalado el sitio del estoma antes de la operación, como se analizó anteriormente. Es importante crear una abertura de estoma que separe el músculo dentro del músculo recto y seccionar rápidamente la vaina del recto (fig. 52.18). Al crear una colostomía en un paciente obeso, especialmente con el lado izquierdo del colon, con frecuencia se tiene que realizar la misma ligadura vascular central que se hace para una resección de cáncer simplemente para lograr el mismo grado de movilización y movilidad a fin de permitir que el colon llegue a la pared abdominal sin tensión. Esto puede ser especialmente cierto en pacientes que presentan una pared abdominal muy rígida y en aquellos con una capa muy gruesa de tejido subcutáneo. Al construir una colostomía terminal, normalmente no es necesario que sobresalga más de 0,5 a 1 cm por encima del nivel de la piel abdominal. Sin embargo, existen algunas circunstancias en las que se puede esperar que el paciente tenga un efluente más líquido (p. ej., debido a que recibe quimioterapia) y se puede desear que el estoma sobresalga más para permitir una colocación y adherencia más fáciles de la bolsa. En presencia de un efluente líquido, en un estoma que sobresale en forma de «pico» siempre es más fácil mantener la adherencia de la bolsa en comparación con un estoma más plano. En el paciente obeso, a veces es más fácil construir una colostomía en asa terminal que una colostomía terminal si se requiere una derivación fecal completa. Se construye de manera similar a una ileostomía en asa terminal (v. más adelante), en la que se levanta un asa del mesenterio, en lugar de un extremo del mesenterio. Recuerde, las colostomías en asa tradicionales no siempre derivan por completo. Si se desea una desviación total, una opción preferible puede ser un estoma en asa terminal, con virado de la extremidad distal muy cerca del sitio del estoma. Recuerde también que, en las personas obesas, la parte más delgada de la pared abdominal suele encontrarse en la parte superior del abdomen.

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FIGURA 52.17  La abertura de un estoma en el que caben dos dedos suele tener el tamaño suficiente para permitir que el intestino y el mesenterio pasen sin tensión. En casos de obstrucción o el mesenterio de una persona obesa, se necesitará una apertura mayor.

FIGURA 52.18  Al realizar la abertura del estoma en la pared abdominal, se secciona el músculo recto y se separa la vaina del recto seccionándolo. En casos laparoscópicos, se puede seccionar directamente sobre el trocar introducido a través de este puerto.

Ileostomía Al igual que con la colostomía, se puede construir una ileostomía como una ileostomía terminal, en asa o ileostomía en asa terminal (fig. 52.19). Por lo general, los cirujanos colorrectales prefieren las ileostomías para la derivación fecal, ya que son más fáciles de construir, especialmente en pacientes obesos, habitualmente más fáciles de cerrar y no corren el riesgo de afectar a los vasos marginales del colon que son tan importantes para la viabilidad de las anastomosis colorrectales y coloanales bajas y ultrabajas. El efluente de la ileostomía suele ser inodoro, a diferencia del efluente de la colostomía, que habitualmente presenta un olor asociado con la flora del colon. Sin embargo, al contrario que una colostomía, una ileostomía se vaciará de manera continua y presenta una alta tasa de dermatitis química asociada debido al pH más

alcalino asociado con el efluente del intestino delgado en comparación con las heces del colon. También existe un riesgo mucho mayor de deshidratación con una ileostomía, que es un motivo frecuente de reingreso hospitalario tras una cirugía colorrectal programada. Antes del alta hospitalaria, se debería asegurar que la salida del estoma de 24 h sea inferior a 1.000 ml. Si la salida es mayor que esta cantidad, el paciente corre un riesgo elevado de reingreso hospitalario. En pacientes en los que se contempla la derivación temporal de la ileostomía, envolver el segmento de intestino desviado en una membrana de hialuronato-carboximetilcelulosa en el momento de la creación del estoma facilita su cierre. La ileostomía en asa se realiza a menudo en el momento de la creación del reservorio ileal con anastomosis

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X Abdomen una mayor duración de la estancia postoperatoria y se ha demostrado que la enseñanza estructurada disminuye este riesgo. Además, la deshidratación es el motivo más frecuente de reingreso tras la creación de una ileostomía. En pacientes con falta de acondicionamiento o múltiples enfermedades concomitantes se puede estudiar la prehabilitación o el aumento del acondicionamiento físico del paciente antes de la cirugía programada. Los datos que respaldan la prehabilitación se encuentran en evolución, pero parecen prometedores.

Alimentación y preparación intestinal antes del ingreso

FIGURA 52.19  La fotografía intraoperatoria muestra la ileostomía en asa «madura» que sobresale de 2 a 3 cm por encima de la pared abdominal. El asa distal a nivel de la piel se encuentra en la parte inferior.

reservorio-ano (RIARA) en pacientes inmunodeprimidos y en aquellos en los que existe tensión en la anastomosis. También se realiza en casos de anastomosis colorrectal y coloanal baja tras quimiorradioterapia prequirúrgica, en algunos pacientes en los que se realizan reconstrucciones pélvicas complejas (p. ej., reparaciones de fístula rectovaginal reintervenidas, reparación de defectos cloacales) y en otros casos cuando se desea una derivación fecal temporal. La derivación asistida por laparoscopia es especialmente oportuna para estos casos.

PROTOCOLOS DE RESTABLECIMIENTO OPTIMIZADO La última edición de este tratado señalaba que los protocolos de restablecimiento posquirúrgico optimizado no se habían puesto en práctica de forma generalizada. Desde entonces, se ha prestado mucha atención a los protocolos de restablecimiento optimizado (PRO) en la cirugía colorrectal con una amplia difusión y puesta en marcha en la comunidad. Se ha demostrado que estos protocolos, también llamados protocolos de evaluación rápida (fast-track) o de restablecimiento posquirúrgico optimizado, reducen las complicaciones, la duración de la estancia y el coste de la asistencia sin aumentar las tasas de reingreso. Los protocolos consisten en un conjunto de componentes que afectan a las fases de asistencia preoperatoria, intraoperatoria y postoperatoria. Los factores que componen un único protocolo son numerosos y heterogéneos entre los centros, lo que dificulta conocer los componentes más beneficiosos en un protocolo agrupado. En 2017, la American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS) y la Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons publicaron directrices basadas en la evidencia para los componentes de los PRO.3

Intervenciones preoperatorias Para el éxito de los PRO se considera decisivo el asesoramiento antes de la cirugía al objeto de establecer expectativas sobre las etapas importantes y los criterios de alta. Si una ostomía forma parte de la operación planificada, en el período preoperatorio se debería iniciar el marcado, las instrucciones y el asesoramiento sobre la deshidratación. La creación de una ostomía es un factor de riesgo independiente para

Existen datos sólidos para respaldar la recomendación de una dieta líquida absoluta hasta 2 h antes de la inducción de la anestesia. Sin embargo, existen pruebas más débiles para apoyar el uso de la carga de hidratos de carbono por vía oral antes de la cirugía. La preparación intestinal mecánica por sí sola no ha demostrado resultar beneficiosa (recomendación clara basada en evidencia de alta calidad, 1A). En EE. UU., la preparación intestinal mecánica más la preparación con antibióticos orales se ha convertido en la preparación preferida para reducir las complicaciones, como las ISQ, especialmente cuando se prevén resecciones rectales y del lado izquierdo. En los protocolos asistenciales de la American Society of Colon & Rectal Surgeons para el uso de la preparación intestinal en cirugía programada de colon y recto, esta práctica recibió una recomendación sólida basada en evidencia de calidad moderada, 1B. Curiosamente, un ensayo comparativo aleatorizado reciente no encontró datos que respalden esta práctica para la resección programada del colon en comparación con la ausencia de preparación intestinal como mecanismo para reducir las ISQ o la morbilidad postoperatoria.4 Es importante señalar que la mayoría de los estudios publicados, incluido este, fueron realizados en pacientes sometidos a resecciones de colon en lugar de resecciones rectales.

Intervenciones perioperatorias Con frecuencia, los PRO conllevan órdenes preestablecidas para la asistencia preoperatoria, intraoperatoria y postoperatoria de todos los pacientes. La normalización requiere la participación colaboradora de diferentes partes interesadas, lo que ayuda a evitar confusiones y facilita el cumplimiento oportuno de la asistencia. Los pacientes de cirugía colorrectal presentan hasta un 20% de riesgo de padecer una ISQ en el postoperatorio. El paquete de medidas asistenciales destinado a la reducción de ISQ ha demostrado que las tasas de ISQ se reducen notablemente. Estos paquetes incluyen algunas, si no todas, de las siguientes medidas: ducha preoperatoria de clorhexidina, preparación mecánica intestinal con antibióticos orales, administración profiláctica de antibióticos en el plazo de 1 h de la incisión, uso de protectores de heridas durante la cirugía, cambio de bata, guantes e instrumentos antes del cierre aponeurótico, normoglucemia y normotermia. El grado en que cada elemento afecta a la reducción de la ISQ no está claro. Existen pruebas sólidas que respaldan el uso de planes que contemplan diferentes aspectos y ahorradores de opioides de tratamiento del dolor que comienzan antes de la inducción de la anestesia. La reducción al mínimo de los opioides se asocia con un regreso más temprano de la función intestinal y una duración de la estancia más corta. El paracetamol, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la gabapentina han sido incorporados en varios PRO. El bloqueo de plano del transverso del abdomen con anestésico local, como la bupivacaína liposomal, ha mostrado resultados prometedores. Por lo general, se recomienda analgesia epidural para la cirugía colorrectal abierta, pero no para la laparoscópica. El uso de la rehidratación dirigida por objetivos en las fases de asistencia intraoperatoria y postoperatoria se asocia con una reducción en el tiempo hasta el regreso de la función intestinal y la duración de la

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52  Colon y recto

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estancia. Por último, deberían usarse abordajes quirúrgicos de mínimo acceso (AQMA), cuando sea posible, evitando el uso sistemático de drenajes intraabdominales y sondas nasogástricas.

Intervenciones postoperatorias La movilización precoz del paciente con alimentación temprana dispone de buenos datos para respaldar su papel en un PRO. Se ha demostrado que el uso de alvimopán acelera el regreso de la función intestinal tras una cirugía abierta, pero no con los AQMA. Además, los líquidos intravenosos (i.v.) y las sondas urinarias deberían retirarse pronto en el período postoperatorio. En resumen, los PRO son protocolos basados en la evidencia que benefician a los pacientes de cirugía colorrectal. La puesta en marcha local supone la aceptación por una serie de partes interesadas que pueden oponerse a las preferencias de los profesionales sanitarios individuales. El cumplimiento del conjunto de componentes de un PRO y los resultados de interés deberían ser vigilados y evaluados de forma continua.

ENFERMEDAD DIVERTICULAR

FIGURA 52.20  Patogenia de la diverticulosis. (Tomado de Netter FH. Netter Collection of Medical Illustrations. Vol 9. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2016:145.)

Antecedentes La enfermedad diverticular se usa para describir un espectro de manifestaciones asociadas con la diverticulosis del colon. Los divertículos son evaginaciones saculares de la pared intestinal. Se definen como divertículos «verdaderos» cuando contienen todas las capas de la pared intestinal; son infrecuentes y habitualmente congénitos. La gran mayoría de los divertículos de colon son divertículos «falsos» (pulsión, seudodivertículos), que contienen solo la mucosa y la capa muscular de la mucosa. Se cree que la diverticulitis es fundamentalmente una enfermedad del mundo moderno, que coincide con los cambios en la alimentación que siguieron a la revolución industrial.

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Fisiopatología y epidemiología La hipertrofia de las capas musculares de la pared del colon, combinada con una luz estrecha y una alteración de la motilidad del colon, provoca zonas de alta presión localizadas en las que la mucosa se hernia a través de áreas de relativa debilidad. Clásicamente, los divertículos se forman en el lado mesentérico de la pared del colon en regiones donde los vasos rectos atraviesan la capa muscular para proporcionar sangre a la mucosa (fig. 52.20). El sigma y el colon descendente suelen estar afectados, mientras que el recto, que tiene una capa más de músculo, por lo general no se ve afectado (fig. 52.21). Esto tiene implicaciones para la cirugía y es por lo que, en las intervenciones por diverticulitis, el margen de anastomosis distal siempre debería estar dentro del recto. La diverticulosis aumenta con la edad y es relativamente infrecuente en adultos jóvenes. Se observan divertículos del colon aproximadamente en el 40% de las personas entre 50 y 60 años y en más del 60% de las personas mayores de 80 años (fig. 52.22). Se cree que el mecanismo para que aparezca una diverticulitis es el resultado de la obstrucción del orificio de un divertículo, con estasis que conduce a una hiperproliferación de bacterias, inflamación y mayor presión dentro del divertículo, lo que provoca una isquemia y microperforación. Curiosamente, solo una pequeña proporción de pacientes con diverticulosis sufre una diverticulitis. Las estimaciones modernas indican que menos del 5% de los pacientes con diverticulosis padecerán una diverticulitis; sin embargo, debido a la elevada prevalencia de diverticulosis, se ha convertido en una carga clínica y económica importante, representando más de 2,7 millones de visitas ambulatorias en EE. UU. anualmente y más de 200.000 ingresos hospitalarios por diverticulitis a un coste estimado de más de 1.600 millones de euros. Los factores de la alimentación y el estilo de vida desempeñan un papel importante en la enfermedad diverticular. Los hábitos

FIGURA 52.21  Tomografía computarizada de la pelvis que muestra una diverticulosis sigmoidea extensa.

alimenticios occidentales ricos en carnes rojas, grasas y cereales refinados se asocian con un mayor riesgo de la enfermedad, mientras que una mayor ingesta de fibra, con abundantes frutas, verduras y cereales integrales, reduce el riesgo de diverticulitis. El consumo de nueces, semillas y palomitas de maíz no parece aumentar el riesgo. La obesidad central y el tabaquismo aumentan el riesgo, mientras que la actividad física como correr se ha correlacionado con un menor riesgo. Un estudio que examina la contribución conjunta de múltiples factores de riesgo del estilo de vida, definidos como menos de cuatro porciones de carne roja por semana, al menos 23 g de fibra por día, 2 h de actividad enérgica por semana, un índice de masa corporal de 18,5 a 24,9 kg/m2, y sin antecedentes de tabaquismo sobre el riesgo de un caso nuevo de diverticulitis, encontraron que la adhesión a un estilo de vida de bajo riesgo podría evitar el 50% de casos nuevos de diverticulitis.5

Evaluación clínica La enfermedad diverticular puede manifestarse como diverticulitis, pero también es la causa más frecuente de hemorragia digestiva baja grave (analizada en otra parte). Dado que la diverticulitis es producida por la inflamación y perforación de un divertículo del colon, por lo general los signos y síntomas serán consecuencia de la inflamación

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X Abdomen TABLA 52.1  Sistema de clasificación de Hinchey modificado Estadio 0 Estadio Ia Estadio Ib Estadio II Estadio III Estadio IV

Diverticulitis clínica leve Inflamación pericólica limitada: flemón Absceso pericólico limitado (dentro del mesocolon sigmoide) Absceso pélvico, intraabdominal o intraperitoneal a distancia Peritonitis purulenta generalizada Peritonitis fecal

Tomado de Klarenbeek BR, de Korte N, van der Peet DL, et al. Review of current classifications for diverticular disease and a translation into clinical practice. Int J Colorectal Dis. 2012;27:207–214.

FIGURA 52.22  Vista endoscópica de una diverticulosis.

pericolónica. Habitualmente los pacientes presentarán dolor abdominal localizado en la fosa ilíaca izquierda (siguiendo la situación del colon sigmoide inflamado). Además, son frecuentes la fiebre, el cambio en el hábito intestinal, la anorexia y la polaquiuria (en los casos en que la vejiga está inflamada de forma secundaria). En la exploración física se observa dolor a la palpación localizado, habitualmente con distensión abdominal moderada. Si existe un flemón importante puede palparse una masa hipersensible. En la presentación de una diverticulitis aguda la rectorragia es infrecuente y debería hacer sospechar otro diagnóstico como una colitis isquémica o EII. La leucocitosis es un dato analítico frecuente. Para evaluar a los pacientes con sospecha de enfermedad diverticular se han utilizado varias modalidades de imagen. Al objeto de diagnosticar una obstrucción o aire libre intraperitoneal se pueden utilizar radiografías simples en decúbito y bipedestación, pero por lo general son inespecíficas. También se han utilizado los estudios de contraste, la ecografía y la resonancia magnética (RM), pero actualmente la tomografía computarizada (TC) se ha convertido en la exploración más útil para confirmar el diagnóstico, descartar otros diagnósticos y clasificar la gravedad de la enfermedad. En la TC los signos de diverticulitis son, entre otros, la presencia de divertículos, el engrosamiento de la pared del colon, hebras de grasa pericólica y formación de abscesos. Los estudios de TC tienen la capacidad de localizar abscesos y fístulas y definir la extensión de la enfermedad. La clasificación de Hinchey modificada6 es la herramienta más habitualmente utilizada para describir la gravedad de la diverticulitis (tabla 52.1). El grado 0, no incluido en la publicación original, se usa con frecuencia para describir la diverticulitis clínica leve. Si se realiza una TC, se puede observar un engrosamiento de la pared del colon sin hebras de grasa pericólica. El grado 1a se manifiesta con un flemón con engrosamiento de la pared del colon y hebras de grasa pericólica, mientras que el grado 1b también incluye un absceso pericólico o mesocólico (fig. 52.23). Los pacientes con enfermedad de grado 2 presentan abscesos pélvicos o intraabdominales a distancia. Los pacientes con enfermedad de grado 3 presentan una peritonitis purulenta generalizada y la enfermedad de grado 4, peritonitis fecal. La capacidad de una TC para distinguir entre el grado 3 y el grado 4 es limitada y, en estos casos, se suele realizar un diagnóstico preciso en el quirófano. Durante la situación aguda la endoscopia flexible debería ser abordada con precaución porque la distensión del colon puede provocar un empeoramiento de la perforación.

FIGURA 52.23  Tomografía computarizada de la pelvis que muestra una diverticulitis sigmoidea con engrosamiento de la pared intestinal, hebras de grasa en un absceso pericolónico (flecha). Grado 1b de Hinchey modificado.

Tratamiento Diverticulitis complicada Los pacientes con una diverticulitis complicada se caracterizan por la presencia de un absceso, fístula, obstrucción o perforación libre. Absceso. Los signos y síntomas dependerán del tamaño y la situación del absceso, y el diagnóstico lo suele proporcionar una prueba de imagen. A menudo los abscesos más pequeños pueden ser tratados con éxito con antibióticos solos. Los abscesos más grandes requerirán drenaje. Tras la recuperación, por lo general se recomienda la cirugía programada; sin embargo, algunos de estos pacientes, sobre todo aquellos con abscesos más pequeños que fueron tratados sin drenaje, probablemente puedan ser tratados de forma conservadora. Los pacientes con abscesos que no son tributarios de drenaje percutáneo y que no responden al tratamiento requieren cirugía urgente. Fístula. Las fístulas son conexiones anómalas con los órganos circundantes tapizadas por epitelio y resultan una complicación relativamente frecuente de la diverticulitis. Son consecuencia de la inflamación local y la formación de un absceso que se descomprime en un órgano vecino. El tipo más frecuente, sobre todo en hombres, es una fístula colovesical a la cúpula de la vejiga. Los pacientes presentarán infecciones urinarias recurrentes, que en muchos casos son polimicrobianas. También puede existir neumaturia y fecaluria. La TC puede mostrar aire o contraste en la vejiga en ausencia de instrumentación previa. Habitualmente, la cistoscopia mostrará una inflamación en el sitio de la fístula. Las fístulas colovaginales aparecen casi exclusivamente en mujeres que han sido sometidas a una histerectomía previa, y presentan flujo vaginal

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52  Colon y recto y paso de aire por la vagina. Las fístulas colocutáneas suelen aparecer en un sitio de drenaje previo en pacientes que han sido sometidos a un drenaje percutáneo. Habitualmente, los pacientes con fístulas no necesitan cirugía de urgencia ya que el absceso suele haberse descomprimido. El tratamiento inicial consiste en antibióticos de amplio espectro para disminuir la inflamación. Luego, se estudia a los pacientes con colonoscopia y pruebas de imagen adecuadas (es decir, cistoscopia) para descartar una neoplasia maligna y una enfermedad de Crohn. Los principios quirúrgicos abarcan entonces la resección del colon afectado y el trayecto de la fístula con una anastomosis primaria. Si es posible, la fístula que desemboca en el órgano afectado de forma secundaria se repara fundamentalmente con una sutura; sin embargo, en muchos casos, la abertura es pequeña y difícil de reconocer. En el caso de la vejiga, con pequeñas aberturas de fístula, el drenaje de la vejiga con una sonda de Foley durante 7 a 10 días habitualmente permitirá la cicatrización. Antes de la retirada de la sonda de Foley se puede realizar una cistografía para confirmar la cicatrización de la fístula. Las fístulas al intestino delgado precisarán de manera característica una resección y anastomosis primaria. Obstrucción. Los pacientes con diverticulitis crónica y recurrente pueden padecer una fibrosis de la pared del colon, lo que lleva a la formación de estenosis. En la mayoría de los casos, estos pacientes presentarán síntomas graduales y una obstrucción parcial. También se puede ver una obstrucción del intestino delgado como consecuencia de un asa del intestino delgado adherida a un área de tejido colónico inflamado o un absceso. El tratamiento depende del grado y el tipo de obstrucción. Habitualmente, los pacientes con una obstrucción parcial pueden ser tratados al principio con una sonda nasogástrica de descompresión, antibióticos, líquidos y reposo intestinal. Si la obstrucción se resuelve, se puede planificar una extirpación programada. Antes de la resección, suele ser importante realizar una colonoscopia para descartar una neoplasia maligna. En los casos en los que es imposible pasar la estenosis con un colonoscopio, para visualizar el resto del intestino pueden resultar útiles una colonoscopia virtual o un estudio de contraste retrógrado. Los pacientes con una obstrucción completa que no responda al tratamiento requerirán una intervención quirúrgica de urgencia. Perforación. Los pacientes con una perforación intraabdominal libre con contaminación generalizada presentarán una peritonitis difusa con signo de Blumberg y defensa abdominal. Con frecuencia se obser­ van signos de sepsis como fiebre, taquicardia e inestabilidad hemodinámica. Las pruebas de imagen pueden mostrar líquido abdominal libre, signos de peritonitis y aire intraabdominal libre. La capacidad para distinguir entre una diverticulitis purulenta y fecal antes de la cirugía es limitada. Los grados Hinchey 3 y 4 se consideran una urgencia quirúrgica. Tras la reposición inicial de líquidos, los pacientes son llevados al quirófano con el objetivo de controlar la fuente de infección mediante resección y eliminación de la contaminación abdominal. En estos casos la base del tratamiento ha sido tradicionalmente la técnica de Hartmann, que extirpa el colon afectado y exterioriza una colostomía terminal. Sin embargo, revertir la colostomía requiere una segunda intervención quirúrgica mayor con su propia considerable morbimortalidad. Prácticamente, hasta el 50% de los pacientes nunca será revertido, con tasas aún más altas en los ancianos. Dadas estas consecuencias, varios estudios han examinado alternativas a la técnica de Hartmann. Una opción ha sido el lavado laparoscópico, que implica la irrigación laparoscópica de la cavidad abdominal para reducir la contaminación abdominal y la colocación de drenajes sin resección (principalmente para diverticulitis de grado 3 de Hinchey). Aunque este abordaje da lugar a tasas más bajas de estomas, se ha asociado con tasas notablemente más altas de sepsis persistente y recurrente y reintervenciones de urgencia.7 Este abordaje aún es controvertido y probablemente solo debería usarse en pacientes muy seleccionados. Otra opción es practicar una extirpación con anastomosis primaria e ileostomía de derivación. Aunque alarga la cirugía inicial, se ha descubierto que esta

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técnica es segura y simplifica y acorta considerablemente la segunda intervención. La morbimortalidad general es parecida; sin embargo, a una proporción mucho mayor de pacientes se les revertirán los estomas (94-96% para anastomosis primaria frente a 65-72% para Hartmann).8 Esta se ha convertido en una opción atractiva para pacientes que se encuentran lo suficientemente estables como para soportar el tiempo añadido de la cirugía inicial.

Diverticulitis sin complicaciones El tratamiento de la diverticulitis sin complicaciones depende de la intensidad de los síntomas y, posteriormente, se individualiza el abordaje. La mayoría de estos pacientes pueden ser tratados de forma ambulatoria. La base del tratamiento son los analgésicos, la modificación de la alimentación a corto plazo y los antibióticos. Con frecuencia, a los pacientes se les prescribe inicialmente líquidos transparentes, seguidos de una dieta con bajo contenido en residuos hasta que cede la inflamación. Tradicionalmente se han recetado antibióticos para cubrir las bacterias del colon. Una revisión sistemática y un metaanálisis que evalúa el efecto de la administración de antibióticos en pacientes con diverticulitis sin complicaciones no han demostrado que el uso de antibióticos acelere la recuperación o evite complicaciones o posterior cirugía.9 Como consecuencia, algunos médicos han dejado de recetar antibióticos para la diverticulitis sin complicaciones. Una pequeña proporción de pacientes diagnosticados de diverticulitis en realidad padecerán una neoplasia de colon que simula una diverticulitis. En general, esta circunstancia se estima actualmente en alrededor del 1 al 3%, con tasas considerablemente más altas observadas en la enfermedad complicada.10 Tras la recuperación, se recomienda que los pacientes sean sometidos a una colonoscopia después de 4 a 8 semanas para descartar una neoplasia maligna. Tras el episodio inicial de diverticulitis aguda sin complicaciones, solo entre el 10 y el 35% de los pacientes presentarán otro episodio.11 Después de más episodios, las posibilidades de recidiva aumentan notablemente. En un intento por evitar la diverticulitis grave complicada, previamente se recomendaba la cirugía programada después de la diverticulitis sin complicaciones, en función del número de episodios, con la idea de que más episodios conducirían a más posibilidades de recidiva y una mayor probabilidad de diverticulitis grave complicada. Sin embargo, en general las recidivas tienden a seguir la gravedad del episodio inicial. Como consecuencia, el número de accesos de diverticulitis sin complicaciones ha caído en desgracia como indicación de cirugía. Actualmente, se realiza una evaluación individual sobre la frecuencia de las crisis, los síntomas persistentes y su efecto sobre la calidad de vida frente a la edad y el estado clínico del paciente y su riesgo quirúrgico. El objetivo de la cirugía programada es extirpar el segmento afectado del colon (habitualmente el sigma) y practicar una anastomosis primaria del intestino restante sano. Al extirpar el sigma, el margen proximal debería encontrarse en el intestino blando y flexible, pero no es necesario incluir todos los divertículos proximales. Sin embargo, la anastomosis distal debería encontrarse en la parte superior del recto, ya que dejar una parte de la porción distal del sigma se asocia con un mayor riesgo de diverticulitis recurrente. Se puede realizar la cirugía mediante un abordaje abierto, laparoscópico, asistido con la mano o robótico. Se ha demostrado que la cirugía de mínimo acceso (CMA) para la enfermedad diverticular es segura, con las ventajas de una recuperación más rápida de la función intestinal, menos dolor y una hospitalización más corta.

Poblaciones especiales Diverticulitis del lado derecho Es habitual en los países asiáticos, pero infrecuente en Occidente. Normalmente afecta a pacientes más jóvenes y puede resultar difícil de diagnosticar, ya que los signos y síntomas son muy parecidos a los

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X Abdomen

de la apendicitis aguda. Otros diagnósticos diferenciales para tener en cuenta son: diverticulitis de Meckel, colecistitis, colitis isquémica, adenitis mesentérica, pielonefritis y enfermedad inflamatoria pélvica. Por lo general, el abordaje recomendado debería ser parecido al de la diverticulitis en otros sitios. Los pacientes que sufren episodios recurrentes o enfermedad complicada y los pacientes con un diagnóstico incierto deberían ser propuestos para la resección con una hemicolectomía derecha.

Pacientes inmunodeprimidos Los pacientes inmunodeprimidos son, entre otros, pacientes trasplantados; pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal o cirrosis; y pacientes en tratamiento con esteroides y/o quimioterapia general. Si bien la prevalencia de diverticulitis en estos pacientes es parecida a la de la población general, es más probable que presenten una perforación libre y enfermedad complicada debido a la alteración de su capacidad para generar una respuesta inflamatoria. Debido a este riesgo, debería existir un umbral más bajo para la resección después de un solo acceso de diverticulitis. Los pacientes inmunodeprimidos que requieren cirugía y resección urgentes probablemente no deberían ser sometidos a una anastomosis primaria en la cirugía inicial debido al deterioro de su sistema inmunitario y cicatrización.

Pacientes jóvenes Históricamente, se consideraba que los pacientes menores de 50 años presentaban una forma más virulenta de diverticulitis y se recomendaba que fueran sometidos a una resección después de un episodio de enfermedad sin complicaciones. Aunque los datos actuales muestran tasas más altas de recidiva, los pacientes jóvenes no presentan una tasa más alta de intervención quirúrgica de urgencia. Las directrices actuales no respaldan tratar a los pacientes jóvenes de manera diferente a los demás.

OBSTRUCCIÓN DEL INTESTINO GRUESO La obstrucción del intestino grueso, definida como una obstrucción intestinal distal a la válvula ileocecal, puede producirse como consecuencia de una serie de causas. En términos generales, se clasifica en obstrucción mecánica (dinámica) y funcional (adinámica o seudoobstrucción). La obstrucción mecánica puede ser caracterizada aún más en causas intraluminales, parietales y extraluminales (cuadro 52.1). La causa más frecuente de una obstrucción mecánica en EE. UU. es el cáncer colorrectal (CCR), mientras que el vólvulo de colon es más frecuente en Rusia, Europa del Este, África, Oriente Medio e India. La presentación y los síntomas dependen de si se trata de una obstrucción aguda o de un cambio progresivo más crónico, así como parcial, en el que algunos contenidos gaseosos/fecales pueden pasar frente a una obstrucción completa en la que nada pasa en sentido distal. Se cree que, en todo el mundo, el vólvulo es responsable de aproximadamente un tercio de los casos de obstrucción del intestino grueso. El sitio más habitual de vólvulo es el sigma; sin embargo, también puede producirse un vólvulo cecal. Cualquier porción del colon que no esté fija al retroperitoneo y que tenga un mesenterio alargado tiene el potencial de presentar un vólvulo. En estos casos, existe una torsión axial del colon alrededor del mesenterio que provoca una obstrucción. Por lo general, la obstrucción mecánica se manifestará con un mayor peristaltismo y dolor cólico de poca intensidad, pero la obstrucción tardía y prolongada puede cursar con una disminución de los ruidos intestinales. Además, los pacientes no eliminarán las heces ni los gases y mostrarán una creciente distensión abdominal. Las obstrucciones agudas tienden a presentarse de manera más alarmante con inicio rápido de dolor, distensión y dolor abdominal a la palpación, mientras que los pacientes con una obstrucción progresiva pueden presentar estreñimiento creciente, heces delgadas como un lápiz y dolor abdominal intermitente. La obstrucción funcional suele manifestarse

CUADRO 52.1  Causas frecuentes de obstrucción del intestino grueso Mecánicas Intraluminales Masa intrínseca: neoplasia. Cuerpo extraño. Bezoar. Impactación fecal. Parietales Estenosis diverticular. Estenosis de enfermedad de Crohn. Estenosis isquémica. Estenosis por radiación. Infecciosa (p. ej., linfogranuloma venéreo, tuberculosis, esquistosomiasis). Enfermedad de Hirschsprung. Extraluminales Vólvulo sigmoideo. Vólvulo cecal. Hernia (inguinal, eventración, interna). Tumor metastásico/intraabdominal. Absceso abdominal. Fibrosis retroperitoneal. Adherencias (infrecuentes en el intestino grueso). Funcionales Seudoobstrucción de colon (Ogilvie). Megacolon tóxico. Íleo paralítico.

con distensión, dolor abdominal inespecífico y ruidos intestinales débiles o ausentes. Los pacientes con una obstrucción de asa cerrada en la que están bloqueadas tanto la parte proximal como la distal de un segmento del intestino deben ser reconocidos y tratados con prontitud, ya que tienen el potencial de isquemia y perforación con un rápido deterioro. La obstrucción en asa cerrada se encuentra habitualmente en casos como un vólvulo y hernias estranguladas. La figura 52.24 muestra una radiografía simple de un paciente con un vólvulo sigmoideo. Observe el aspecto de cámara doblada del colon. El vólvulo ha provocado una obstrucción en asa cerrada. En estas situaciones, el colon se distiende progresivamente con presión que aumenta hasta el punto de necrosis isquémica y perforación. La figura 52.25 muestra una TC que ilustra la espiral mesentérica característica que se observa en pacientes con un vólvulo. Otra circunstancia frecuente de obstrucción de asa cerrada son los pacientes con cánceres obstructivos del colon que tienen una válvula ileocecal competente, que no permite el reflujo del contenido intestinal. Los cánceres obstructivos con una válvula ileocecal incompetente habitualmente se presentarán de manera menos aguda, con una probabilidad mucho menor de perforación, ya que la válvula permite el reflujo del contenido intestinal hacia el intestino delgado, lo que provoca una distensión progresiva del abdomen con náuseas y vómitos fecaloideos. La distensión del colon se produce como consecuencia de los gases y las heces que se acumulan cerca de la obstrucción. El gas se origina tanto a partir el aire deglutido (alrededor de dos tercios) como de la fermentación bacteriana. En los segmentos que experimentan una distensión creciente, la presión dentro de la pared intestinal puede elevarse por encima de la presión capilar, disminuyendo la suficiente oxigenación, lo que provoca una necrosis isquémica y una perforación.

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.25  Tomografía computarizada del abdomen en un paciente con un vólvulo sigmoideo. Obsérvese la espiral característica en el mesenterio.

FIGURA 52.24  Radiografía simple de un vólvulo sigmoideo. Obsérvese el aspecto de cámara doblada.

Aunque la mayoría de las obstrucciones malignas se producen en las partes distales del colon, la necrosis y la perforación suelen aparecer en el ciego, ya que tiene el diámetro más grande y, de acuerdo con la ley de Laplace, se distenderá más con presiones más bajas y presentará una mayor tensión parietal. En casos como las hernias incarceradas y el vólvulo, la presión sobre el mesenterio puede alterar la irrigación sanguínea, obstruyendo inicialmente el retorno venoso y con edema e inflamación crecientes, ocluyendo al final la irrigación arterial. La isquemia resultante también puede provocar una necrosis y perforación tempranas. En las obstrucciones de asa cerrada, la distensión afecta inicialmente al segmento bloqueado o incarcerado, pero con el tiempo, la porción proximal del intestino también se distenderá como consecuencia de la acumulación continua de gases y heces.

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Diagnóstico y evaluación En el diagnóstico de una obstrucción del intestino grueso son fundamentales una buena anamnesis y exploración física. La aparición y evolución de los síntomas, las enfermedades previas y los medicamentos pueden proporcionar pistas importantes. Se debería palpar el abdomen en busca de masas tumorales, dolor a la palpación e incisiones previas; se deberían examinar las ingles en busca de hernias; y se debería realizar un tacto rectal para buscar neoplasias y la presencia de un fecaloma (fig. 52.26). Las radiografías simples del abdomen pueden ayudar a localizar la obstrucción, demostrando el grado de distensión y el estado de la válvula ileocecal (competente o incompetente) y, en algunos casos, proporcionar el diagnóstico. Las TC con contraste hidrosoluble e intravenoso ofrecen información importante que muestra el lugar y la causa de la obstrucción, como diverticulitis, EII y causas extraluminales (p. ej., abscesos e inflamación) (fig. 52.27). La TC también puede proporcionar pistas sobre la isquemia tisular y la perforación inminente. La endoscopia flexible puede ayudar en el diagnóstico de la obstrucción y permitir que se obtengan biopsias para nuevos estudios. La endoscopia también puede permitir tratamientos como la

detorsión de un vólvulo sigmoideo y la introducción de endoprótesis en casos de obstrucción maligna o benigna. Los análisis básicos de sangre también son importantes en la evaluación diagnóstica inicial. Se pueden diagnosticar alteraciones hidroelectrolíticas, que son importantes tanto como causa de disfunción adinámica como en la asistencia operatoria y perioperatoria. La leucocitosis y el aumento de la PCR, así como el aumento de lactato, el exceso de bases y la disminución del pH, por lo general se asocian con un estado más grave y pueden ayudar a guiar la intensidad del tratamiento.

Tratamiento El tratamiento de la obstrucción del intestino grueso se adapta a la causa de la obstrucción, varias de las cuales son analizadas en detalle más adelante en este capítulo. Las opciones terapéuticas varían considerablemente según la causa de la obstrucción, la sospecha de isquemia intestinal y la perforación inminente, así como el estado general y las enfermedades concomitantes del paciente. Los pacientes que presenten una peritonitis, signos de perforación o una isquemia intestinal deberían ser llevados inmediatamente a cirugía. Es imprescindible aliviar rápidamente las obstrucciones mecánicas, sobre todo aquellas con obstrucciones completas y en asa cerrada antes de que la afectación del aporte sanguíneo produzca necrosis y perforación. Los pacientes que no presentan signos inmediatos de mal pronóstico pueden ser tratados de acuerdo con la causa de la obstrucción. En pacientes con un vólvulo sigmoideo, a menudo la descompresión endoscópica tiene éxito utilizando un sigmoidoscopio rígido o flexible con colocación de una sonda rectal proximal al punto de torsión. Si no resulta satisfactoria, los pacientes requieren cirugía con resección, colostomía y una técnica de Hartmann. Si la descompresión tiene éxito, se debería realizar una resección sigmoidea programada con anastomosis primaria debido a la elevada tasa de recidiva. Con el vólvulo cecal, normalmente se puede realizar una resección y anastomosis primaria a menos que el paciente presente un mayor riesgo de fuga anastomótica (p. ej., intestino inviable, sepsis, hipotensión, etc.). Con frecuencia, los pacientes con una obstrucción como consecuencia de una EII activa responderán inicialmente a los esteroides. Los abscesos paracólicos pueden ser drenados por vía percutánea. Por lo general, los cuerpos extraños pueden ser extraídos por vía endoscópica. Habitualmente, el fecaloma se alivia con una combinación de emolientes fecales y laxantes desde arriba y extracción manual a pie de cama o en el quirófano con anestesia. Las hernias

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que provocan una obstrucción mecánica del intestino grueso suelen precisar cirugía. A diferencia de las invaginaciones intestinales pediátricas, las invaginaciones de colon en los adultos casi siempre se asocian con un punto principal patológico, como un pólipo, cáncer, divertículo de Meckel o de colon. Un metaanálisis reciente encontró una neoplasia maligna como factor causal en el 36,9% de las invaginaciones ileocólicas y en el 46,5% de las cólicas.12 La mayoría de los autores recomiendan la extirpación quirúrgica siguiendo principios oncológicos sin reducción.

Los pacientes con una obstrucción maligna de las porciones media y baja del recto habitualmente precisan un estoma de derivación inicial para permitir la quimiorradioterapia prequirúrgica antes de la cirugía definitiva. Las obstrucciones malignas del sigma y el colon descendente sin signos de perforación inminente pueden ser tratados con la colocación de una endoprótesis endoscópica inicial como tratamiento transitorio hasta la cirugía, o con cirugía inicial. Las opciones quirúrgicas son la resección segmentaria con la técnica de Hartmann (colostomía terminal con cierre interno del muñón rectal) o anastomosis primaria con o sin un estoma de derivación. Si el ciego es isquémico o inviable, se practica una colectomía subtotal. En casos de obstrucción del lado derecho, normalmente se realiza una hemicolectomía derecha con anastomosis primaria. Los pacientes inestables con elevado riesgo de fracaso anastomótico deberían ser sometidos a la creación de un estoma de derivación temporal o la exteriorización de la anastomosis como una ileostomía en asa.

SEUDOOBSTRUCCIÓN DE COLON

FIGURA 52.26  Tomografía computarizada de la pelvis que muestra una impactación considerable de bario después de un enema opaco que provoca una obstrucción del intestino grueso. Este paciente requirió la extracción del bario en el quirófano.

La seudoobstrucción aguda de colon, también denominada síndrome de Ogilvie, fue descrita inicialmente por sir William Heneage Ogilvie en 1948. Se caracteriza por una dilatación aguda de colon en ausencia de una obstrucción mecánica. El síndrome de Ogilvie es infrecuente, con una incidencia estimada de 100/100.000 ingresos.13 Se plantea la hipótesis de que la desregulación de la inervación autónoma del colon desempeña un papel importante. Se han implicado varios mecanismos, como el desequilibrio neurovegetativo con un exceso relativo de actividad simpática sobre la parasimpática, alteración de los arcos reflejos del colon, enfermedades crónicas y medicamentos.13 Se encuentra con mayor frecuencia en pacientes ancianos y con enfermedades concomitantes, clásicamente después de una enfermedad aguda con antecedentes de enfermedades neurológicas, cardíacas o respiratorias. En la tabla 52.2 se muestran enfermedades asociadas con frecuencia.

FIGURA 52.27  (A) Enema de gastrografina en un paciente que presenta síntomas obstructivos que muestran una lesión de tipo «corazón de manzana» en la proximidad del ángulo hepático (flecha). (B) Tomografía computarizada de abdomen y pelvis en el mismo paciente que muestra un gran carcinoma del ángulo hepático con perforación en el mesenterio y absceso mesentérico asociado (flecha). No fue posible el drenaje del absceso guiado por tomografía computarizada. Este paciente fue sometido a una hemicolectomía derecha ampliada con exteriorización de su anastomosis ileocólica con una ileostomía en asa. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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TABLA 52.2  Procesos asociados

con una seudoobstrucción CATEGORÍA

FACTORES DE RIESGO

Posquirúrgica

Tras cirugía mayor traumatológica y/o de columna, trasplantes de vísceras macizas, intervenciones cardíacas Enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, lesión de la médula espinal Insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Traumatismo grave, shock, quemaduras Diabetes mellitus, insuficiencia renal, trastornos hidroelectrolíticos Citomegalovirus, virus de varicela-zóster Cesárea, parto normal e instrumental Lupus, esclerodermia Opiáceos, quimioterapia, fármacos antiparkinsonianos, anticolinérgicos, antipsicóticos, clonidina

Enfermedad neurológica

Cardíaca Pulmonar Traumatismo Metabólica Infecciosa Obstétrica/ginecológica Diversa Fármacos

FIGURA 52.28  Enorme distensión del colon transverso debido al síndrome de Ogilvie en una mujer con múltiples enfermedades concomitantes, como un índice de masa corporal de 69, hipertensión pulmonar grave y cardiopatía.

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Diagnóstico El paciente típico es un anciano con múltiples enfermedades concomitantes que está hospitalizado por una complicación aguda o ha sido sometido a cirugía (abdominal o distinta de la abdominal). Los síntomas de presentación de la enfermedad con frecuencia consisten en distensión abdominal, dolor, náuseas y vómitos. El estreñimiento crónico es habitual, pero algunos pacientes presentarán diarrea debido a la hipersecreción de agua. A menudo, la falta de contractilidad intestinal se asocia con una disminución o ausencia de los ruidos intestinales, pero también se pueden encontrar ruidos intestinales agudos y tintineantes. La toxicidad general y los signos peritoneales son infrecuentes y deberían suscitar la sospecha de isquemia y perforación. La evaluación inicial debería constar de un hemograma completo, electrólitos séricos, valoración de la función renal y pruebas diagnósticas de imagen. Las radiografías simples de abdomen suelen mostrar una distensión de colon, con el diámetro más grande habitualmente en el ciego y el colon ascendente, que puede alcanzar de 10 a 12 cm de diámetro (fig. 52.28). La dilatación y la continuación del gas hasta la porción del recto apoyan la sospecha de seudoobstrucción en lugar de una obstrucción mecánica en la que, con frecuencia, se encuentra una escasez de gas distal a la obstrucción. Un enema con contraste hidrosoluble puede distinguir de manera fiable entre una obstrucción mecánica y una seudoobstrucción. Sin embargo, en la actualidad, normalmente se utiliza la TC abdominal como prueba de confirmación ordinaria con la capacidad de distinguir con frecuencia el tipo de obstrucción, así como de evaluar los signos de isquemia y perforación inminente (fig. 52.29). El dolor a la palpación abdominal, la leucocitosis, la fiebre y la dilatación cecal de más de 12 cm son signos que pueden ser indicativos de isquemia, perforación o perforación inminente del colon. El diagnóstico diferencial incluye la obstrucción mecánica, el megacolon tóxico por C. difficile o el megacolon tóxico por otras causas.

Tratamiento El tratamiento de la seudoobstrucción de colon consta de una serie de intervenciones progresivas que dependen del grado de distensión, el riesgo de perforación y la respuesta del paciente. Las opciones terapéuticas son, entre otras, tratamiento sintomático, tratamiento farmacológico (neostigmina), descompresión endoscópica (colonoscopia) y cirugía. Se recomienda a los lectores que consulten los protocolos asistenciales de la American Society of Colon & Rectal Surgeons’.

FIGURA 52.29  Tomografía computarizada que muestra un colon enormemente distendido sin signos de cambio isquémico.

En pacientes con un diámetro cecal menor de 12 cm sin signos de isquemia o perforación se inicia un tratamiento sintomático conservador. Consiste en dieta absoluta, corrección de los trastornos hidroelectrolíticos y suspensión de medicamentos que puedan contribuir, como opiáceos, anticolinérgicos, fármacos antiparkinsonianos, antidepresivos, neurolépticos, clonidina, atropina y antihipertensivos. Puede resultar útil la introducción de una sonda nasogástrica y una sonda rectal para descompresión. Deberían evitarse los laxantes osmóticos y estimulantes, ya que pueden empeorar la dilatación del colon. La deambulación, el decúbito prono y la posición genupectoral para estimular el paso de flato pueden ayudar. Los pacientes deberían ser controlados con exploraciones físicas y radiografías abdominales seriadas a fin de evaluar la respuesta o el deterioro. La isquemia o perforación del colon es la

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complicación más temida y se ha descrito en el intervalo del 3 al 15% de los casos, lo que lleva a una tasa de mortalidad asociada cercana al 50%. En los casos que no mejoran con tratamiento sintomático o con un diámetro cecal superior a 12 cm, pero sin toxicidad general y dolor abdominal a la palpación, está indicada la descompresión del colon. La neostigmina es la clave del tratamiento farmacológico de descompresión. Es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que estimula los receptores muscarínicos y mejora la actividad motora del colon. La neostigmina se administra en forma de inyección i.v. rápida de 2 a 2,5 mg durante 3 a 5 min y produce una importante estimulación parasimpática que provoca un potente peristaltismo del colon que suele ocasionar posteriores ventosidades y deposiciones. Se ha descubierto que es una opción segura y eficaz para los pacientes con una seudoobstrucción aguda del colon que no han respondido al tratamiento conservador. Las tasas de éxito del tratamiento con neostigmina oscilan entre el 60 y el 94%, con recidivas observadas hasta en el 31% de los pacientes, necesitando algunos pacientes múltiples administraciones de fármacos. La neostigmina está contraindicada en la obstrucción intestinal mecánica y en pacientes con signos de isquemia o perforación. Debería usarse con precaución en pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bradicardia y síndrome coronario agudo reciente y en aquellos con insuficiencia renal. La neostigmina debería administrarse en un entorno vigilado con atropina disponible de inmediato. Los efectos secundarios habituales son, entre otros, vómitos, dolor abdominal de tipo cólico, hipersalivación y bradicardia. En pacientes con contraindicaciones para la neostigmina o para aquellos que no responden a ella se debería plantear la descompresión colonoscópica. El objetivo de la descompresión endoscópica es hacer avanzar el endoscopio hasta el colon ascendente con una mínima insuflación y uso de opiáceos y colocar una sonda de descompresión del colon mientras se extrae la mayor cantidad de gas posible del colon. La descompresión endoscópica tiene una elevada tasa de éxito del 61 al 95% para la descompresión inicial y del 70 al 90% para la descompresión mantenida. Las tasas de perforación colonoscópica tras la descompresión por seudoobstrucción se encuentran en el intervalo del 1 al 3%. Los pacientes que no responden a otras líneas de tratamiento o aquellos que muestran signos de toxicidad general, isquemia o perforación requieren cirugía. Las opciones quirúrgicas vienen determinadas según el estado del colon y del paciente. Si el colon es viable, se puede realizar una cecostomía con sonda o una cecostomía, con elevadas tasas de éxito. En pacientes con signos de isquemia o perforación, se recomienda una resección, habitualmente con un estoma de derivación.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Epidemiología y etiología La EII, que incluye tanto la CU como la enfermedad de Crohn, son en gran parte enfermedades del mundo occidental. A medida que los países asiáticos están adoptando una alimentación más occidental, la incidencia de estos trastornos también está aumentando en estos países. La prevalencia de la EII en los países occidentales es aproximadamente del 0,5% de la población general.14 En EE. UU., se estima que más de 1 millón de personas padecen una EII, con más de 200.000 canadienses afectados y de 2,5 a 3 millones de personas en Europa con estos trastornos.14 La mayor incidencia de CU se ha notificado en Europa, seguida de EE. UU., mientras que, para la enfermedad de Crohn, la mayor incidencia se observó en EE. UU., seguida de Europa. Se observó que Europa presenta la prevalencia más alta de EII. Con el tiempo, la incidencia de ambos trastornos parece estar aumentando. Ambos trastornos parecen tener una predisposición genética con muchos factores ambientales contribuyentes. Más del 10% de los pacientes con EII presentan antecedentes familiares de EII. Hasta la fecha, los estudios de asociación hologenómica se han relacionado con más de 230 locus

de susceptibilidad a la EII.15 El tabaquismo es el factor ambiental más estudiado, presentando efectos opuestos en la CU y la enfermedad de Crohn. En la CU, el tabaquismo tiende a anular los síntomas, mientras que, en la enfermedad de Crohn, el tabaquismo tiende a agravarlos. También se ha pensado que el uso de antibióticos en las primeras etapas de la vida predispone a la EII, al igual que el consumo de AINE.

Distribución y clasificación de la enfermedad El alcance de la CU también se puede clasificar con respecto a la extensión de la inflamación dentro del colon. Puede estar limitada solo al recto y al colon sigmoide (proctitis o proctosigmoiditis), restringida al lado izquierdo del colon o extendida para afectar a todo el colon (pancolitis). Existen muchos esquemas de clasificación de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, uno de los más populares fue inicialmente la clasificación de Viena, que más tarde fue actualizada a la clasificación de Montreal. Con estos esquemas de clasificación, los pacientes son clasificados según la edad de inicio de la enfermedad, la situación intestinal de la enfermedad de Crohn y el tipo de comportamiento de la enfermedad. Además de las diferentes edades de aparición, la clasificación de Viena dividió a los pacientes en si presentan o no enfermedad de Crohn inflamatoria a la edad de 40 años o más tarde. La clasificación de Montreal lo subdivide en menos de 20 o más de 20 años. Además, la clasificación de Montreal añade una subdivisión más de si los pacientes presentan una enfermedad de Crohn perianal. Los tres tipos diferentes de clasificaciones del comportamiento de la enfermedad de Crohn que son posibles son la enfermedad de Crohn inflamatoria, la enfermedad de Crohn fibroestenótica y la enfermedad de Crohn fistulizante. Muchas personas consideran que estos tres tipos de comportamientos de la enfermedad constituyen diferentes momentos en la evolución de la enfermedad. En otras palabras, a un paciente se le diagnostica inicialmente una enfermedad de Crohn inflamatoria que, con el tiempo, evoluciona a una enfermedad de Crohn fibroestenótica. Esta, a su vez, con frecuencia evolucionará a una obstrucción, con perforación proximal a la obstrucción y formación de un absceso. Cuando este absceso drena espontáneamente hacia una estructura u órgano vecino, se produce la formación de una fístula. De esta manera, se produce una evolución de enfermedad de Crohn inflamatoria a fibroestenosante a fistulizante. Es con esta idea en mente con la que ha evolucionado el avance hacia el tratamiento farmacológico «de arriba abajo» (v. más adelante la explicación sobre el tratamiento farmacológico). El objetivo es interrumpir esta evolución o ciclo natural de la enfermedad de Crohn para evitar la fibrosis progresiva que da lugar a muchas de las complicaciones que conducen a la cirugía.

Presentación clínica y diagnóstico de la enfermedad Presentación clínica La presentación clínica de ambas enfermedades puede ser parecida. La diarrea puede ser un síntoma de presentación en ambas enfermedades; sin embargo, normalmente es más frecuente e intensa en la CU, en la que la diarrea es característicamente hemorrágica. La hemorragia abundante es mucho más frecuente con la CU que con la enfermedad de Crohn. Los síntomas típicos de la CU también incluyen tenesmo rectal y necesidad imperiosa de defecar, así como anemia asociada. En la enfermedad de Crohn pueden predominar los síntomas de dolor abdominal. En cualquier paciente que inicialmente presente diarrea, en primer lugar, se deberían obtener coprocultivos para descartar la presencia de causas infecciosas de diarrea, como Salmonella, Giardia o C. difficile extrahospitalario que ahora se observa cada vez más. Los pacientes con enfermedad de Crohn pueden presentar una masa abdominal palpable debido a un absceso intraabdominal o mostrar una fístula externa. Aproximadamente el 25% de los pacientes con

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FIGURA 52.30  Grandes papilomas cutáneos anales de Crohn. Obsérvese la coloración azulada y el aspecto ceroso de la piel perianal.

enfermedad de Crohn presentarán una enfermedad perianal asociada. Esta puede consistir en una serie de problemas, como la fisura anal, que, a diferencia de los pacientes sin enfermedad de Crohn, a menudo no es dolorosa y puede ser múltiple. Además, estos pacientes pueden presentar grandes colgajos cutáneos anales (fig. 52.30), que no son verdaderas hemorroides externas. Como regla general, no se deberían extirpar, ya que pueden provocar un retraso importante en la cicatrización de la herida. Estos pacientes también pueden presentar abscesos anorrectales, fístula(s) (fig. 52.31) y estenosis anal. Siempre se debería realizar un tacto rectal. Manifestaciones extraintestinales.  En muchos pacientes con EII pueden aparecer manifestaciones extraintestinales, y se estima que hasta la mitad de los pacientes con EII presentarán una o más manifestaciones extraintestinales. Existe una prevalencia ligeramente mayor de manifestaciones extraintestinales en pacientes con enfermedad de Crohn en comparación con aquellos con CU y se pueden dividir en aquellas que afectan a las articulaciones, los ojos y la piel. La artritis es, con mucho, la manifestación extraintestinal más habitual. Una de las manifestaciones más frecuentes es la sacroilitis. Una de las manifestaciones articulares más graves es la espondilitis anquilosante, que presenta una evolución independiente de la enfermedad intestinal. Estos pacientes son HLA-B27 positivos y, en casos avanzados, pueden presentar una disminución de la flexión cervical, que tiene importantes repercusiones anestésicas para la intubación. Estos pacientes pueden precisar intubación con endoscopia y requerirán una evaluación específica preoperatoria de anestesia. Las manifestaciones cutáneas extraintestinales son, entre otras, el eritema nudoso y el pioderma gangrenoso. De la larga experiencia en el tratamiento de pacientes quirúrgicos con EII, el pioderma es mucho más frecuente que el eritema nudoso. El eritema nudoso (fig. 52.32) se caracteriza por nódulos rojos dolorosos e hinchados que se pueden presentar y suelen responder a la administración sistémica de esteroides, mientras que el pioderma gangrenoso se caracteriza por lesiones ulcerosas por regla general sumamente dolorosas que aparecen con frecuencia en sitios de traumatismos repetidos, como en los alrededores de incisiones quirúrgicas o, más habitualmente, alrededor de estomas intestinales (fig. 52.33). Existe un fenómeno llamado «patergia», que

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FIGURA 52.31  Mujer con una importante enfermedad de Crohn perianal fistulizante. Obsérvense las múltiples aberturas de fístula externas que se muestran con las flechas blancas. Todas ellas tenían una abertura interna común en la línea media anterior, que también se asoció con una fístula rectovaginal. Esta paciente finalmente eligió ser sometida a una derivación de ileostomía.

FIGURA 52.32  Paciente con reagudización de enfermedad de Crohn y eritema nudoso activo. Obsérvese el nódulo rojo violáceo en el dorso del pie.

se refiere a un empeoramiento del pioderma con cualquier tipo de manipulación o desbridamiento quirúrgico. Por lo tanto, estas lesiones se tratan mejor por medios conservadores que pueden consistir en inyecciones intralesionales de esteroides (es decir, triamcinolona), tratamiento tópico (tacrolimús al 0,1%) o tratamiento biológico sistémico (anticuerpos antifactor de necrosis tumoral [TNF] o fármacos

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X Abdomen

FIGURA 52.33  Pioderma gangrenoso contiguo a una ileostomía terminal en un paciente con enfermedad de Crohn. Aquí, las lesiones han comenzado a cicatrizar con tejido de granulación.

similares). Este tratamiento normalmente dará como resultado la resolución de los síntomas. Las manifestaciones oculares de la CU pueden consistir en uveítis, iritis y epiescleritis. Algunas de estas pueden provocar una irritación importante y requieren la derivación a un oftalmólogo. Se estima que la colangitis esclerosante afecta aproximadamente al 5% de los pacientes con EII. Presenta una evolución curiosamente independiente de la EII. En el peor de los casos, puede evolucionar a una cirrosis, provocar insuficiencia hepática y precisar un trasplante hepático. Los pacientes con colangitis esclerosante corren un mayor riesgo de padecer una neoplasia colorrectal, como se analizará más adelante, y también presentan un mayor riesgo de sufrir una reservoritis, como se analizará en el apartado sobre el RIARA y el tratamiento quirúrgico.

Diagnóstico de la enfermedad Endoscopia.  El diagnóstico de la EII se realiza con frecuencia mediante endoscopia. Se puede lograr ya sea mediante una proctoscopia rígida, una sigmoidoscopia flexible o bien una colonoscopia. Por lo general, se realiza una evaluación completa del colon con colonoscopia tanto para evaluar la extensión de la enfermedad como para examinar la porción terminal del íleon. Con la CU, la inflamación comienza a nivel de la línea dentada y se extiende en sentido proximal, mientras que, en la enfermedad de Crohn, en muchos casos, la inflamación es más irregular y puede existir una inflamación discontinua (es decir, áreas salteadas), con zonas intermedias de mucosa de aspecto normal. En algunos casos, la diferenciación entre las dos enfermedades puede resultar difícil, tanto a nivel endoscópico como histológico. En la figura 52.34 se muestra una vista endoscópica típica de CU. Observe el aspecto más rugoso o granular de la mucosa del colon. Uno de los sistemas de puntuación más frecuentes para la evaluación endoscópica de la CU es el sistema de puntuación de la Mayo Clinic, que clasifica los hallazgos endoscópicos según la gravedad de la ulceración de la mucosa o su ausencia. El grado 1 se refiere a un aspecto endoscópico normal, el grado 2 se refiere a un poco más eritematoso, el grado 3 se refiere a un área aún

más eritematosa con hemorragia por contacto, y el grado 4 se refiere a una hemorragia y friabilidad importantes. A medida que la enfermedad se agrava, se produce un aspecto cada vez más eritematoso de la mucosa con ulceración progresiva de la mucosa. Con respecto a la endoscopia, la enfermedad de Crohn se caracteriza más por úlceras más profundas de aspecto en sacabocados. En estos casos, a menudo existen úlceras serpiginosas más largas cubiertas de fibrina. A menudo, pueden extenderse en sentido longitudinal a lo largo de la luz del intestino, en cuyo caso a veces se denominan úlceras en «garra de oso» (fig. 52.35). En muchos casos, las úlceras de la enfermedad de Crohn empeoran en el lado mesentérico del intestino. En cuanto a la distribución de la enfermedad de Crohn, el sitio más habitual de afectación en casi la mitad de los pacientes es ileocólico, seguido de la afectación del colon. La enfermedad de Crohn también puede afectar al intestino delgado o a la porción alta del tubo digestivo. Evaluación histológica.  En la CU, normalmente las biopsias de la mucosa del colon mostrarán una inflamación considerable con la presencia de múltiples leucocitos polimorfonucleares dentro de la lámina propia. Puede existir una disminución de la mucina en las células caliciformes. También se pueden encontrar abscesos de las criptas, aunque este es un hallazgo un tanto inespecífico. Por regla general, en la CU la inflamación se limita al epitelio superficial (fig. 52.36). El proceso patológico se limita al intestino grueso. La enfermedad de la porción proximal del colon aparece en continuidad con un recto afectado (es decir, sin lesiones macroscópicas o histológicas salteadas). La inflamación se caracteriza por la ausencia de trayectos fistulosos parietales, úlceras fisurarias profundas y granulomas, así como por la ausencia de acúmulos linfoides transparietales en una zona sin úlceras en profundidad. Por el contrario, en pacientes con enfermedad de Crohn, a menudo existe una inflamación transparietal, que se observa en la evaluación histológica de las piezas resecadas. En aproximadamente un tercio de los pacientes existen granulomas no caseificantes (fig. 52.37). En las muestras de biopsia, el diagnóstico de enfermedad de Crohn se realiza en presencia de granulomas no necrosantes o presencia de acúmulos linfoides transparietales en un área sin úlceras en profundidad. En pacientes con enfermedad de Crohn, al igual que se puede ver a nivel macroscópico la enfermedad «salteada» con inflamación irregular, lo mismo ocurre con la evaluación microscópica. Se utiliza el término «enteritis activa focal». El diagnóstico diferencial con frecuencia incluye la colitis infecciosa o colitis provocada por fármacos, y los informes de anatomía patológica a menudo incorporan este diagnóstico diferencial cuando las áreas son biopsiadas durante la endoscopia digestiva. En pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn, es importante hacer un esfuerzo para intubar la porción terminal del íleon, ya que este es un sitio frecuente de afectación de la enfermedad. La EII indeterminada se refiere a un subgrupo de pacientes que presentan características superpuestas tanto de la enfermedad de Crohn como de la CU en la biopsia endoscópica. Se cree que hasta el 10 al 15% de los pacientes pertenecen a esta categoría. El diagnóstico de colitis indeterminada se realiza en pacientes en los que no existe certeza del diagnóstico en la evaluación de la pieza de colectomía, ya que se observan características histológicas tanto de enfermedad de Crohn como de CU. En general, este diagnóstico es más probable en pacientes con enfermedad fulminante en la que una inflamación tan importante interfiere en el diagnóstico preciso de la enfermedad.

Tratamiento médico Cambio de filosofía del tratamiento médico.  En las últimas dos décadas se ha producido un cambio enorme en el tratamiento médico de la EII. Se ha producido una evolución gradual desde un abordaje «de abajo arriba» a lo que se denomina abordaje «de arriba abajo». Estos términos se refieren al «abordaje de abajo arriba», que comienza con los medicamentos más seguros y menos costosos en primer lugar,

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.34  (A) Vista endoscópica de una colitis ulcerosa moderadamente grave. Obsérvese la hemorragia y la úlcera. (B) Vista macroscópica del colon ascendente después de una proctocolectomía total por una colitis ulcerosa fulminante.

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FIGURA 52.35  Úlceras en garra de oso en la colitis de Crohn. (A) Vista endoscópica. (B) Vista macroscópica.

FIGURA 52.36  Corte histológico de una colitis ulcerosa activa. Existe

FIGURA 52.37  Colitis de Crohn con granuloma no caseificante.

una distorsión arquitectónica glandular que se manifiesta por una ramificación irregular y una orientación de las glándulas con respecto a la superficie. La lámina propia se encuentra expandida con células inflamatorias, y se hallan neutrófilos intraepiteliales. Se observa un absceso en la cripta (parte inferior izquierda). (Por cortesía del Dr. Jeffrey P. Baliff, Thomas Jefferson University, Philadelphia.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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TABLA 52.3  Diferentes tipos de tratamiento médico utilizados para la enfermedad inflamatoria intestinal GRUPO FARMACOLÓGICO

EJEMPLOS

INDICACIÓN

ADMINISTRACIÓN

Biológicos

Infliximab Adalimumab Golimumab Natalizumab Vedolizumab Ustekinumab Sulfasalacina Mesalamina Esteroides convencionales Budesonida Antimetabolitos Tofacitinib Lactobacillus Bifidobacterium Ciprofloxacino Metronidazol Rifaximina

CU, EC CU, EC CU EC CU, EC CU, EC CU, EC CU, EC CU, EC CU, EC CU, EC CU CU, EC

i.v. s.c. i.v. i.v. i.v. i.v., s.c. p.o. p.o., enema, supositorio p.o., i.v., supositorio p.o., espuma rectal p.o. p.o. Alimentos, comprimidos, cápsulas, polvos

CU, EC CU, EC Uso extraoficial

p.o., i.v. p.o., i.v. p.o.

Antiinflamatorios Inmunodepresores

Probióticos Antibióticos

CU, colitis ulcerosa; EC, enfermedad de Crohn; i.v., intravenoso; p.o., vía oral; s.c., subcutáneo.

y solo continúa con los medicamentos más potentes y costosos con un perfil de efectos secundarios más alto una vez que estos han fracasado. Este abordaje de tratamiento ha sido sustituido en gran medida por el abordaje de arriba abajo, por el cual los pacientes son tratados inicialmente con medicamentos más eficaces y potentes que, a su vez, pueden tener un mayor perfil de efectos secundarios y se asocian con costes más altos. Muchos de estos fármacos se han relacionado con una mayor tasa de complicaciones postoperatorias en pacientes sometidos a cirugía, y su uso también se ha asociado con la reactivación de ciertas infecciones antiguas. Es importante que el cirujano conozca estos medicamentos y esté bien informado sobre su mecanismo de acción. La tabla 52.3 enumera algunos de los medicamentos utilizados con mayor frecuencia en el tratamiento de la EII. El cirujano encontrará que estos medicamentos se están utilizando cada vez más no solo en pacientes con EII, sino también en pacientes con artritis reumatoide y psoriasis. Anteriormente, el tratamiento farmacológico se basaba principalmente en medicamentos como la sulfasalacina y los esteroides. Sin embargo, los últimos 25 años han experimentado una revolución con la introducción de la «terapia biológica», basada en gran medida en el tratamiento con anticuerpos dirigidos contra TNF-α (anti-TNF-α). Todo comenzó con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de infliximab (anticuerpo anti-TNF quimérico) para la enfermedad de Crohn en 1998, seguido por adalimumab (anticuerpo anti-TNF humanizado) en 2007, certolizumab pegol (un fragmento Fab pegilado de un anticuerpo TNF humanizado) y natalizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina α4) ambos en 2008, golimumab (anti-TNF monoclonal humano) aprobado para la CU en 2013, vedolizumab (anticuerpo monoclonal contra la integrina α4β7) en 2014, ustekinumab (anticuerpo monoclonal humano contra la subunidad de la proteína p40 utilizada por la interleucina [IL] 12 e IL-23) en 2016, y la aprobación de tofacitinib (inhibidor de la cinasa Jano) para la CU en 2018. Actualmente, existe una amplia variedad de medicamentos para elegir. También se ha producido un cambio en la filosofía de tratamiento con respecto a la EII. Medicamentos para el tratamiento de la EII

Aminosalicilatos.  Durante mucho tiempo se ha utilizado la sulfasalacina para el tratamiento de la EII del colon. Originalmente utilizada como tratamiento para la artritis, se observó que muchos pacientes con artritis con EII coexistente apreciaron una mejoría en

esta última al tomar este medicamento. El uso de este fármaco se vio limitado por su anillo de sulfapiridina, que excluye el uso en pacientes con alergia a las sulfamidas. Cuando se usa este medicamento, los pacientes precisan suplementos de ácido fólico. Finalmente, se escinde el anillo de sulfapiridina, dejando el resto activo de 5-aminosalicilato (5-ASA). Los farmacólogos se dieron cuenta rápidamente de que, dependiendo de cómo se formulara este fármaco, su administración podría dirigirse a diferentes partes del tubo digestivo. Por ejemplo, la mesalamina comienza a disolverse en el estómago y libera fármaco por todo el tubo digestivo, mientras que la mesalacina comienza a ser liberada en la porción terminal del íleon por medio de un mecanismo dependiente del pH y recubre todo el colon. Los fármacos fabricados con una «tecnología MMX» están diseñados como preparados de 1 vez/ día y son formulados para que se disuelvan lentamente, liberando así el medicamento por todo el colon. Por esta razón, se cree que tienen un mayor cumplimiento por parte del paciente. También existen formas farmacéuticas tópicas de estos medicamentos para la enfermedad distal. Las presentaciones de supositorios se administran a la hora de acostarse. Mientras el paciente duerme, los supositorios se derriten y recubren el recto con mesalamina, que posee un efecto antiinflamatorio muy potente. La marca de supositorios más popular es Canasa. El mismo medicamento en forma de enema de pequeño volumen (enemas de Rowasa) se puede administrar también a la hora de acostarse. Se aconseja al paciente que se acueste sobre su lado izquierdo, permitiendo que el pequeño volumen de líquido sea llevado no solo al recto sino también al sigma y, en algunos casos, al colon descendente. Estos medicamentos son más eficaces para la enfermedad de leve a moderada. Corticoesteroides.  Si el paciente padece una enfermedad grave, los esteroides siguen desempeñando un papel destacado en el tratamiento de la EII. Aunque presentan numerosos efectos secundarios, son económicos, actúan rápidamente y están fácilmente disponibles, no precisando preautorizaciones prolongadas del seguro como ocurre con las alternativas de medicamentos biológicos más costosas. Los efectos secundarios reconocidos de los esteroides son, entre otros, los siguientes: • Aspecto cushingoide que es muy impopular, sobre todo entre pacientes jóvenes. • Temida complicación de la necrosis aséptica de las caderas. • Hipertensión. • Labilidad emocional que puede aumentar hasta llegar a enfermedades psiquiátricas reales.

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Hiperglucemia. Mayor riesgo de complicaciones infecciosas tras la cirugía. Formación de cataratas. Estrías y otros. Debido a estas complicaciones, así como al retraso del crecimiento que se observa cuando estos fármacos se usan durante períodos prolongados en niños, estos medicamentos deberían usarse con moderación durante el período más corto posible. Los esteroides se suelen iniciar a una dosis alta y luego se disminuyen progresivamente con prontitud. Sus principales usos son en el ámbito ambulatorio en forma de inyección i.v. (terapia de pulso), como dosis altas que se disminuyen de forma progresiva enseguida, o por vía intravenosa en pacientes que se encuentran hospitalizados con reagudizaciones de su enfermedad. En el ámbito ambulatorio, la inyección i.v. se suele administrar en forma de prednisona en dosis que comienzan en 40 a 60 mg/día, disminuyendo progresivamente de 5 a 10 mg a intervalos de 2 semanas hasta alcanzar 10 mg/día y luego disminuyendo gradualmente en 5 mg cada 2 semanas, momento en el que se suspende el fármaco. En el ámbito hospitalario, se pueden administrar 100 mg de hidrocortisona por vía intravenosa cada 6 a 8 h, según la gravedad de la enfermedad. Inmunomoduladores Tiopurinas.  Las tiopurinas son una clase de medicamentos «ahorradora de esteroides» que se suelen comenzar una vez que los pacientes reciben esteroides y tal vez no hayan tenido éxito en la disminución progresiva de los esteroides después de uno o dos intentos de inyecciones i.v. Las tiopurinas se han utilizado durante muchas décadas en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y se han empleado durante mucho tiempo en la población de trasplantes de órganos. Dos fármacos pertenecen a esta categoría: la azatioprina y su metabolito la 6-mercaptopurina. Los efectos secundarios de este tratamiento consisten en leucopenia y pancreatitis. Estos efectos secundarios se observan fundamentalmente en pacientes que son homocigotos para una variante de la enzima tiopurina metiltransferasa responsable de metabolizar estos fármacos de forma deficiente. Por este motivo, muchos médicos realizan ahora de forma sistemática el genotipado de los pacientes con tiopurina metiltransferasa para ver si serán capaces de metabolizar estos fármacos de manera adecuada antes de iniciar el tratamiento con tiopurina. Estos fármacos presentan varias ventajas en el sentido de que están fácilmente disponibles y son un medicamento oral que se toma 1 vez/día, y la posología se basa en el peso corporal. En el lado negativo, una vez que un paciente comienza el tratamiento, suele existir un lapso de 3 a 4 meses hasta que estos medicamentos ejercen su efecto terapéutico. Por esta razón, estos fármacos no se pueden usar para tratar una reagudización. El uso prolongado de tiopurina también se asocia con un mayor riesgo de padecer un linfoma no hodgkiniano que la población general. Metotrexato.  El metotrexato es otro inmunodepresor de uso habitual para el tratamiento de la EII. Este medicamento, que se ha utilizado durante mucho tiempo sobre todo en el tratamiento de pacientes con artritis, puede administrarse ya sea por vía oral o intramuscular. La administración intramuscular es especialmente útil en pacientes que tienen problemas con diarrea importante o problemas de absorción (p. ej., síndrome del intestino corto). Los efectos secundarios del metotrexato consisten en elevaciones en las pruebas funcionales hepáticas, así como fibrosis pulmonar. Cuando se administra metotrexato, los pacientes necesitan aportes complementarios de ácido fólico.

Medicamentos biológicos en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal En lo que respecta a los fármacos utilizados para la EII, el término «biológicos» inicialmente se refería a anticuerpos monoclonales dirigidos contra TNF-α. El primer fármaco de este tipo, infliximab, fue aprobado por la FDA para su uso en 1998. Desde entonces, se ha producido un aumento continuo tanto en el número como en el tipo

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(según el mecanismo de acción) de medicamentos que han sido aprobados (v. tabla 52.3). Los efectos secundarios de estos medicamentos consisten en la reactivación de infecciones como tuberculosis, histoplasmosis, actinomicosis y hepatitis. Por esta razón, antes de plantearse el tratamiento se debería realizar una cuidadosa anamnesis del paciente con respecto a estas infecciones. Además, antes de comenzar con estos medicamentos, el paciente debería ser sometido o bien a una prueba cutánea de la tuberculina o bien a una prueba con el análisis de referencia de QuantiFERON®, así como obtener un perfil de hepatitis. Actualmente no existe una prueba precisa para la exposición anterior para la histoplasmosis. Además, estos tipos de fármacos, similares a las tiopurinas, pueden asociarse con un mayor riesgo de padecer un linfoma no hodgkiniano en comparación con la población general. También, el anticuerpo anti-TNF-α se ha asociado con un riesgo bajo de linfomas hepatoesplénicos de linfocitos T, sobre todo en hombres jóvenes que han estado recibiendo tratamiento con anticuerpos antiTNF en combinación con otro tratamiento inmunodepresor como una tiopurina.

Evaluación de la intensidad de los síntomas Truelove y Witts es un esquema de clasificación popular que califica a los pacientes por la intensidad de su diarrea, la presencia de sangre en las heces, la existencia de fiebre, taquicardia, anemia o una velocidad de sedimentación globular elevada. Se utilizan muchos esquemas de clasificación similares, además de analizar muestras de heces para detectar calprotectina o lactoferrina fecal que se pueden usar como marcador inflamatorio al objeto de evaluar la actividad de la enfermedad. Para cuantificar los síntomas, en la enfermedad de Crohn se han utilizado tanto el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (IAEC) como el índice de Harvey Bradshaw.16 El IAEC se compone de ocho variables clínicas y analíticas, que incluyen el número de deposiciones/día, la presencia de dolor abdominal, el hematocrito y la pérdida de peso. Una puntuación de menos de 150 indica una remisión clínica y una puntuación de más de 450 señala una enfermedad grave. Dado que el IAEC requiere un diario de síntomas del paciente de 7 días, se propuso el índice de Harvey Bradshaw como una modificación de este esquema que solo usaba datos clínicos.

Indicaciones de cirugía para la colitis ulcerosa Existen varias indicaciones de cirugía para la CU, la principal de las cuales es la falta de respuesta al tratamiento farmacológico máximo. La frecuencia de la cirugía para la CU ha disminuido realmente en las últimas décadas con la mejora en la eficacia y la cantidad de opciones médicas nuevas y más eficaces, como todo el grupo de medicamentos biológicos. Sin embargo, a pesar de esos tratamientos, aún hay pacientes que siguen sin responder. Los pacientes que entran en esta categoría van desde aquellos que padecen una enfermedad grave, a saber, aquellos pacientes con múltiples deposiciones, deficiente estado nutritivo, «retraso del crecimiento» y necesidad de cirugía para recuperar su buena salud física. Estos pacientes presentan muy mala calidad de vida con necesidad imperiosa de defecar, tenesmo rectal y bajo peso corporal; la cirugía constituye una mejora importante en la calidad de vida. El segundo grupo de pacientes que no responden al tratamiento farmacológico máximo se refiere a pacientes con una colitis fulminante. Estos pacientes presentan una enfermedad tan grave que necesitan ser hospitalizados y recibir esteroides i.v. En algunos casos, han recibido medicamentos biológicos intrahospitalarios; en casos infrecuentes, estos pacientes pueden estar recibiendo ciclosporina intravenosa en un intento de evitar la colectomía. En estos pacientes con colitis fulminante puede existir un megacolon tóxico (fig. 52.38). Este ha sido definido de forma arbitraria como cumplir tres o más de los siguientes criterios presentes: taquicardia mayor de 100 latidos por minuto, leucocitosis mayor de 12.000/dl,3 hipoalbuminemia menor de 3 g/dl,3 temperatura mayor de 38 °C o diámetro del colon transverso

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FIGURA 52.38  Megacolon tóxico. La radiografía abdominal muestra una importante distensión del colon transverso en un hombre de 20 años con megacolon tóxico. (Tomado de Rojas-Khalil Y, Galandiuk S. Management of chronic ulcerative colitis. In: Cameron JL, Cameron A, eds. Current Surgical Therapy. 13th ed. Philadelphia: Elsevier; in press.)

en una radiografía simple de abdomen mayor de 5 cm. Tres o más de estos criterios cumplen la definición de megacolon tóxico; tenga en cuenta que no es necesario que exista un «megacolon» para cumplir con esta definición. Por lo tanto, la definición de megacolon tóxico simplemente se refiere a un paciente séptico debido a una colitis muy grave. El megacolon tóxico puede estar presente no solo por CU grave sino también por colitis de Crohn grave o colitis isquémica o infecciosa grave. Cuando la colitis es lo suficientemente grave, se asocia con un íleo importante del colon y, en estos casos, el colon se dilata y existe un riesgo considerable de perforación del colon. La siguiente categoría de indicación de cirugía ocurre en pacientes en los que existe una hemorragia digestiva abundante. Recordando la anatomía básica, los vasos situados debajo de los vasos del colon se encuentran debajo de la mucosa. Si la mucosa se desprende, esto, en efecto, expondrá los vasos sanguíneos subyacentes del colon y puede provocar una hemorragia gastrointestinal cuantiosa si una úlcera erosiona estos vasos. Una hemorragia importante puede ser uno de los motivos de cirugía urgente con la CU, aunque la frecuencia de esta complicación ha disminuido con el tiempo. Otra indicación de cirugía en niños con CU es el retraso de crecimiento, que también es una indicación de cirugía en pacientes con enfermedad de Crohn. La presencia de displasia o cáncer también es una indicación de cirugía. Los pacientes con CU de larga duración (> 8 años) presentan un alto riesgo de padecer una displasia o cáncer, al igual que los que presentan una colangitis esclerosante. Una vez que la enfermedad ha estado presente durante más de 8 años, se recomienda a los pacientes que se sometan a vigilancia colonoscópica regular (anual) con o sin cromoendoscopia. Si se encuentran múltiples áreas de displasia leve o áreas de displasia grave (fig. 52.39), se recomienda una colectomía para evitar la aparición de un adenocarcinoma infiltrante. El hallazgo de displasia de colon en pacientes con una CU de larga evolución es una indicación de cirugía que ha experimentado un cambio importante en los últimos 20 años. Actualmente existe

cierta controversia en cuanto a quién requiere cirugía y quién precisa observación continua con una estrecha vigilancia. Gran parte de esto ha surgido debido a la aparición de la colonoscopia de alta definición, así como a la aparición de técnicas de vigilancia como la cromoendoscopia. La cromoendoscopia supone la realización de una colonoscopia con la pulverización de tintes como el azul de metileno o el índigo carmín sobre la mucosa del colon en el momento de la colonoscopia para resaltar las áreas sospechosas de displasia y permitir biopsias dirigidas en lugar de simplemente realizar las biopsias aleatorias que antes eran el procedimiento diagnóstico habitual. Además de esto, se ha reconocido que existen diferentes tipos de displasia. La displasia plana que es difícil de detectar y se mezcla con la mucosa circundante es muy diferente de la displasia «polipoide» que es evidente y puede ser tratada en muchos casos como un pólipo y extirpada con técnicas parecidas a las que se utilizan para la extirpación de un pólipo convencional durante la colonoscopia. En algunos estudios, los pacientes con una CU han sido sometidos a la extirpación con una «polipectomía» de las lesiones displásicas y se les ha realizado un seguimiento a largo plazo sin el intervalo de aparición de cáncer.17 Lo que es importante poner de relieve es que los pacientes deben ser sometidos a una colonoscopia de seguimiento muy cercana y que los conocimientos y experiencia meticulosos en colonoscopia y anatomía patológica resultan fundamentales para este proceso, como lo es un excelente cumplimiento por parte del paciente. Si falta alguno de estos tres factores, es evidente que esta no es una alternativa viable de tratamiento. Sin embargo, todavía existe acuerdo en que, si existen múltiples áreas de displasia plana dentro del colon, está indicada la colectomía. Aún queda mucho por aprender sobre el riesgo real de cáncer en pacientes con EII. En general, se considera que aproximadamente una quinta parte de los cánceres del mundo surgen en el contexto de una inflamación crónica. Esto refleja el problema de la hepatitis, el cáncer anal, el cáncer gástrico y muchos otros. Con la llegada de mejores medicamentos y la interrupción de este ciclo crónico de inflamación, será interesante ver si la incidencia de cáncer y EII comienza a disminuir en comparación con los datos históricos. Lo mismo ocurre con la indicación de retraso del crecimiento en los niños. A medida que se descubran medicamentos más eficaces y puedan instaurarse a edades más tempranas, se prevé que habrá menos indicación para operar a estos pacientes jóvenes. De igual modo, si se detecta un adenocarcinoma, está indicada una colectomía. En determinados pacientes, la presencia de una enfermedad extraintestinal grave también es una indicación de cirugía. En algunos casos, la enfermedad extraintestinal grave responderá a la cirugía; sin embargo, existen algunos casos en los que la enfermedad extraintestinal presenta una evolución relativamente independiente del colon.

Indicaciones de cirugía para la enfermedad de Crohn A diferencia de las indicaciones de cirugía para la CU, las indicaciones de cirugía para la enfermedad de Crohn generalmente se reservan para las complicaciones de la enfermedad. Al igual que en la CU, también se realiza cirugía en niños con enfermedad de Crohn cuando muestran retraso en el crecimiento. Además, la cirugía se realiza con frecuencia por síntomas de obstrucción secundarios a enfermedad de Crohn fibroestenosante (fig. 52.40). Además, si los pacientes presentan una enfermedad de Crohn perforante asociada con abscesos o fístulas, puede estar indicada la cirugía. La presencia de muchos tipos de fístulas también es una indicación relativa de cirugía. Por ejemplo, la presencia de una fístula ileosigmoide sintomática que provoca una diarrea importante que elude todo el colon puede ser una indicación de cirugía. La aparición de fístulas enterocutáneas es una indicación de cirugía. Las fístulas enteroentéricas no son una indicación de cirugía a menos que se asocien con síntomas importantes de obstrucción o malestar. La presencia de dolor abdominal intenso asociado con obstrucción se considera una indicación de cirugía. Los pacientes con enfermedad de Crohn que presentan un cáncer o una displasia asociada,

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FIGURA 52.39  (A) Una lesión o masa asociada a displasia (LMAD) en un paciente con colitis ulcerosa de larga evolución y colangitis esclerosante. (B) Displasia grave dentro de una LMAD en un paciente con colitis ulcerosa de larga evolución y colangitis esclerosante.

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FIGURA 52.40  (A) Enema de gastrografina que muestra una estenosis importante (flecha) del colon sigmoide secundaria a una enfermedad de Crohn. (B) Resección segmentaria del colon por enfermedad fibroestenótica. Obsérvese el notable en grosamiento de la pared y el estrechamiento de la luz (flecha) y su tamaño en comparación con la punta de las tijeras.

al igual que los pacientes con CU, son una indicación de cirugía. En pacientes con enfermedad de Crohn, como ocurre con la CU, las áreas de displasia en el colon pueden ser multifocales y, por este motivo, si esto ocurre en el colon, se considera preferible una proctocolectomía total a una resección segmentaria.

Opciones quirúrgicas para la colitis ulcerosa Existen varias operaciones que se realizan actualmente para la CU. Son, entre otras, la colectomía subtotal, la ileostomía y la técnica de Hartmann, que se realizan con frecuencia para la enfermedad fulminante. En el ámbito programado se realizan habitualmente la proctocolectomía total con ileostomía terminal y la proctocolectomía con RIARA grapada o suturada a mano. La colectomía subtotal y la anastomosis ileorrectal y la proctocolectomía total con ileostomía continente son técnicas que se realizan con menos frecuencia. A continuación, las analizamos en orden.

Proctocolectomía total con ileostomía terminal La colectomía subtotal e ileostomía y la técnica de Hartmann es el tratamiento para pacientes con colitis fulminante que no responden al tratamiento farmacológico máximo. El término «megacolon tóxico» se ha utilizado durante mucho tiempo para referirse a una afección que surge cuando los pacientes se vuelven tóxicos por colitis con independencia de su causa (p. ej., si se trata de CU, colitis de Crohn, infecciosa o isquémica). En cualquiera de estas afecciones, a medida que la mucosa se desprende, las endotoxinas dentro de la luz intestinal son absorbidas y conducen a un estado séptico caracterizado por leucocitosis, taquicardia, fiebre y, en casos graves, inestabilidad hemodinámica. Muchos de estos pacientes presentan una enteropatía perdedora de proteínas y una hipoalbuminemia asociada. Si la colitis es lo suficientemente grave como para tener un íleo de colon asociado, esto es evidente en una radiografía abdominal con un mayor diámetro del colon transverso (> 5 cm). La definición de megacolon tóxico se hace cuando

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X Abdomen

están presentes tres de estos cinco factores. Es importante darse cuenta de que un paciente puede sufrir un megacolon tóxico sin tener un «megacolon» (es decir, puede ser simplemente «tóxico» o séptico por su colitis). Cuando los pacientes comienzan a presentar síntomas de megacolon tóxico, está indicada una cirugía inmediata para evitar la perforación del colon. Con las mejoras del tratamiento farmacológico, esta situación clínica se está volviendo menos frecuente. Al realizar esta operación, ya sea abierta o de mínimo acceso, es importante ser delicado con el colon, ya que la manipulación ordinaria puede provocar una perforación. Si el colon está muy dilatado y existe una pérdida de dominio, es posible que la intervención no se pueda llevar a cabo de manera segura con un mínimo acceso. Una de las complicaciones habituales de esta intervención en el postoperatorio es un «estallido» del muñón de Hartmann, que provoca un absceso pélvico. Muchas veces esta complicación se puede evitar simplemente dejando un muñón de Hartmann muy largo e incorporándolo en el cierre aponeurótico de la herida de laparotomía abdominal de la línea media o en el sitio de extracción de la pieza, en función de si se trata de una intervención abierta o de mínimo acceso, y cerrando la incisión sobre este. De esta manera, si el muñón se abre y aparece una infección en la herida, se abre la herida y habrá una fístula mucosa controlada en lugar de una infección pélvica profunda. Una vez que el paciente se ha estabilizado y ha dejado de tomar los medicamentos inmunodepresores, habitualmente tras un período de 3 meses, se puede realizar otra intervención para restablecer la continuidad intestinal.

Colectomía subtotal y anastomosis ileorrectal La opción de anastomosis ileorrectal para el tratamiento de la CU evita complicaciones de la disección pélvica como alteraciones de la función sexual en los hombres y reducción de la fertilidad observada en las mujeres, ya que no se realiza una disección pélvica. La clave para un buen funcionamiento después de esta operación es la selección adecuada del paciente. Los pacientes con afectación rectal limitada evolucionan mejor; sin embargo, eso es poco habitual en la CU, en la que la peor enfermedad suele localizarse a nivel distal. Además, dado que con esta técnica el paciente conserva el recto, estos pacientes deben ser sometidos a una vigilancia continua en busca de la displasia porque, con el tiempo, presentan un mayor riesgo de cáncer en el recto conservado.

Reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano El RIARA se ha convertido en la intervención más popular para la CU que no responde al tratamiento farmacológico, así como para los pacientes que requieren una colectomía por la existencia de displasia. Presenta varias ventajas sobre la anastomosis ileorrectal en el sentido de que extirpa todo el colon, así como la mayor parte de la mucosa en riesgo, según cómo se realice la operación (es decir, anastomosis grapada o cosida a mano). El RIARA fue descrito a mediados o finales de la década de 1970 y supone la extirpación de todo el colon y la mayor parte del recto. Tiene dos componentes fundamentales: proctocolectomía y creación de un reservorio de intestino delgado utilizando la porción terminal del íleon. Luego, este reservorio se cose o sutura al conducto anal o a la parte inferior del recto. En el pasado se han propuesto muchas formas diferentes de bolsas o reservorios, como los reservorios en S, los reservorios en W y los reservorios en H, todos con ventajas y desventajas relativas. Sin embargo, con mucho, el reservorio más sencillo, fácil y con menos complicaciones es el reservorio en J, que ha resistido la prueba del tiempo. Este reservorio se crea utilizando asas de 15 cm de la porción terminal del íleon y dos disparos de una grapadora GIA (fig. 52.41). A continuación, se grapa el vértice de este reservorio en J a la parte distal del recto, dejando un manguito rectal muy corto (fig. 52.42), o bien se cose a mano a la parte distal del recto después de realizar una mucosectomía de 2 cm (fig. 52.43). Actualmente, se prefiere el abordaje grapado sencillamente porque

FIGURA 52.41  Creación de un reservorio ileal en J con una grapadora lineal de corte. Para la sustitución del recto, se crea un reservorio a partir de la porción distal del íleon. La grapadora une dos asas del intestino con grapas al tiempo que divide la pared intercalada. Se crea el diámetro del reservorio 2 veces más grande que el diámetro original del íleon. Las asas del reservorio en J deberían tener 15 cm de longitud. Se necesitan dos disparos de una grapadora lineal; se puede utilizar una grapadora de 75 o 100 mm.

proporciona una continencia superior y es mucho más rápido de llevar a cabo. Sin embargo, en casos de displasia o cáncer, aún pueden estar justificados los abordajes suturados a mano. Por lo general, en pacientes con CU el RIARA produce buenos resultados funcionales. Dado que muchos pacientes que son sometidos a esta operación están tomando inmunodepresores en el momento de la cirugía o en mal estado nutritivo, esta intervención se realiza con frecuencia con una derivación fecal temporal (ileostomía temporal en asa). Esta se deja en su sitio durante 2 a 3 meses, durante los cuales se disminuyen gradualmente estos medicamentos inmunodepresores y el paciente recupera su estado nutritivo normal. Luego se puede cerrar la ileostomía temporal, normalmente sin necesidad de una laparotomía. En pacientes que no están recibiendo inmunodepresión y se encuentran en buen estado nutritivo (habitualmente se refiere a pacientes sometidos a cirugía por los hallazgos de displasia de colon), la operación se puede llevar a cabo de manera segura en una etapa sin derivación fecal siempre que no exista tensión en el RIARA. Para disminuir la tensión en el RIARA se pueden realizar varias maniobras técnicas. Son, entre otras, la movilización del mesenterio del intestino delgado hasta el nivel del páncreas (fig. 52.44). Al separar el mesenterio del colon ascendente, deberían conservarse los vasos ileocólicos en su totalidad. Si se coloca una tracción distal en el vértice del reservorio en J, debería llegar fácilmente justo debajo de la sínfisis del pubis (fig. 52.45). Cuando se realiza esta maniobra, se puede notar o visualizar qué vaso mesentérico del intestino delgado está sometido a mayor tensión, los vasos del mesenterio superior o los vasos ileocólicos. Se puede separar el vaso con mayor tensión, permitiendo una mayor longitud en el mesenterio del intestino delgado. La «ventana peritoneal» también puede proporcionar longitud mesentérica. Esta es una maniobra mediante la cual se crean pequeñas hendiduras en el peritoneo anterior y posterior que cubre los vasos mesentéricos. En la mayoría de los casos, estas hendiduras horizontales en el peritoneo proporcionan uno o dos centímetros más de longitud mesentérica (fig. 52.46). No hace falta decir que cuanto más obesa es una persona, más difícil puede resultar obtener la longitud

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.42  Modelado del reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano grapada. Se utiliza una grapadora circular; normalmente se selecciona una grapadora de 29 mm. Un error frecuente es dejar un segmento de recto demasiado largo, lo que provoca síntomas persistentes debido a este segmento retenido de mucosa afectado con enfermedad inflamatoria intestinal (cuffitis).

FIGURA 52.44  Movilización del mesenterio del intestino delgado hasta

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la tercera porción del duodeno. Aquí, se ha retirado el mesenterio del intestino delgado en dirección cefálica exponiendo la tercera porción del duodeno (flecha).

FIGURA 52.43  Reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano suturada a mano tras mucosectomía anorrectal.

mesentérica suficiente para que el intestino delgado llegue sin tensión a la pelvis. Además de esto, con pacientes muy altos y aquellos con un tronco largo, la tensión también puede ser un problema. Complicaciones iniciales frecuentes del RIARA son, entre otras, las asociadas con la falta de cicatrización del RIARA: sepsis pélvica,

fístulas del reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano, fístulas del reservorio ileal-vaginales, trayectos fistulosos del reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano y estenosis del reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano (a menudo un reflejo de la tensión anastomótica). Las complicaciones tardías incluyen el diagnóstico de enfermedad de Crohn, que es más frecuente en pacientes que son sometidos a una colectomía urgente y en aquellos pacientes que son diagnosticados de colitis indeterminada. Con un «buen» resultado, los pacientes con RIARA tendrán hasta seis deposiciones en un período de 24 h, habitualmente incluyendo una deposición nocturna. En la mayoría de los pacientes, alrededor de los 6 meses, existirá un agrandamiento importante del reservorio

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ileal, lo que permitirá a los pacientes reducir la cantidad de medicación antidiarreica que toman para controlar su emisión.

el mesenterio más grueso también predispone a la inversión de la invaginación.

Ileostomía continente

Cirugía de la enfermedad de Crohn

La ileostomía continente fue descrita por primera vez a finales de la década de 1960 y siguió siendo muy popular hasta que el RIARA la superó como la técnica de elección para los pacientes jóvenes con CU. Esta operación supuso la construcción de un reservorio, parecido al utilizado con el RIARA. Aquí, en lugar de mantener la continencia mediante el esfínter del ano, la continencia se mantuvo mediante un segmento invaginado de íleon colocado entre este reservorio y la ileostomía terminal. Una ileostomía continente es hermética al aire y al agua; sin embargo, el segmento invaginado es muy propenso a la inversión de la invaginación, lo que hace que el estoma sea incontinente y requiera cirugía de revisión. Esta técnica funciona mejor en personas con una constitución delgada, ya que, en las personas más obesas,

Resección ileocólica

FIGURA 52.45  Estimación de la longitud del reservorio en J. El vértice del reservorio en J debería poder ser descendido por debajo del nivel de la sínfisis del pubis. Esta es una buena estimación del alcance sin tensión del canal anal.

La resección ileocólica es una de las operaciones más habituales que se realizan en pacientes con enfermedad de Crohn, ya que se estima que el área ileocecal es el sitio de afectación en casi la mitad de los pacientes. Las indicaciones de cirugía en estos pacientes suelen deberse a enfermedad fibroestenosante con obstrucción o enfermedad/masa/ absceso fistulizante o flemón asociado. Como la porción terminal del íleon se encuentra en la pelvis muy cerca de varias estructuras pélvicas, si existe una obstrucción importante y se produce una perforación proximal, el absceso resultante puede perforar el sigma o la vejiga. El colon sigmoide es con mucho el más habitual y la fístula ileosigmoidea resultante ocurre con bastante frecuencia en estos pacientes. Al realizar una resección ileocólica hay que estar siempre alerta a las «adherencias» y asegurarse de que no se trate de fístulas enteroentéricas. La resección ileocólica se presta bien al abordaje laparoscópico. Las excepciones son los casos en los que existe una enfermedad fistulizante extensa o un flemón importante en los que existe dificultad para separar el mesenterio del colon ascendente/porción terminal del íleon lejos de las estructuras retroperitoneales. Al decidir los márgenes de resección, se deberían seleccionar áreas del intestino que se palpan normales y que no estén engrosadas y que presenten un grosor normal de la unión intestino-mesentérica. La capacidad de palpar una unión discontinua intestino delgado-mesentérica suele ser un buen indicador de que la luz no presenta inflamación importante de enfermedad de Crohn. Si bien existen muchas formas de construir la anastomosis ileocólica, los autores prefieren una anastomosis terminoterminal suturada a mano. Después de la operación, estas anastomosis son muy fáciles de evaluar por vía endoscópica y de dilatar en caso de enfermedad recurrente, lo que no ocurre con las anastomosis laterolaterales grapadas. Es primordial que, con independencia de cómo se construya la anastomosis, esta sea muy ancha.

Resección segmentaria del colon Durante las últimas dos décadas la resección segmentaria del colon se ha utilizado cada vez más en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Esto ha sido así por dos razones: 1) reconocimiento del importante

FIGURA 52.46  Ventana peritoneal. (A) El peritoneo mesentérico es elevado lejos de la arteria mesentérica superior levantándola con una pinza hemostática y luego se separa con electrocauterización. (B) Se ha separado el peritoneo mesentérico perpendicular al eje de la arteria mesentérica superior. Obsérvese que en cada área donde se ha separado el peritoneo se ha obtenido 1 cm más de longitud mesentérica. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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52  Colon y recto papel de la absorción de agua (v. el apartado sobre fisiología del colon) que realiza el colon, y reconocimiento de que muchos de estos pacientes serán sometidos a operaciones de repetición, y 2) disponibilidad de nuevos y más potentes medicamentos para la enfermedad de Crohn que permiten una eliminación más eficaz de la enfermedad recurrente. La idea de la resección segmentaria para la enfermedad de Crohn del colon se puede llevar a cabo en pacientes que presentan áreas aisladas de estenosis del colon con áreas relativamente normales de colon de aspecto normal «salteado» con distensibilidad normal del colon. En estos pacientes, practicar una resección segmentaria se asocia con un riesgo mucho mayor de recidiva, por lo que esta siempre debería ir acompañada de algún tipo de quimioprofilaxis postoperatoria para reducir el riesgo de recidiva de la enfermedad.

Colectomía subtotal y anastomosis ileorrectal Se trata de una operación que se adapta bien a los pacientes con enfermedad de Crohn si presentan un colon con un recto relativamente respetado y, por lo demás, patológico. Si existen áreas de colon intercalado normal es preferible la resección segmentaria. Sin embargo, al igual que con la colectomía segmentaria, esta operación también se asocia con una tasa de recidiva mucho más alta. Si existe una cantidad menor de recto retenido, las opciones para ello son realizar un reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano a fin de disminuir el número de deposiciones que el paciente presenta tras la cirugía. Según la altura de la anastomosis y las circunstancias de la cirugía (repetición, inmunodepresión asociada, estado nutritivo del paciente), puede requerir una derivación fecal temporal (ileostomía temporal en asa) para facilitar la cicatrización.

Proctocolectomía y reservorio ileal con anastomosis reservorio-ano En ediciones anteriores del tratado de Sabiston, tal vez solo hubo un comentario de pasada de esta técnica; sin embargo, cada año, se plantea con mayor frecuencia como posibilidad para los pacientes con enfermedad de Crohn, siempre que no presenten una enfermedad perianal evidente. Con la llegada de fármacos inmunodepresores más nuevos y potentes, esta técnica se considera una opción en un paciente culto que es conocedor del mayor riesgo de morbilidad y los resultados funcionales menos favorables (es decir, un mayor número de deposiciones) en comparación con cuando esta operación se realiza en pacientes con CU. Además, existe, por supuesto, un mayor riesgo de enfermedad fistulizante y la necesidad de convertir a una ileostomía terminal. Sin embargo, en el paciente motivado que reconoce y acepta estos riesgos, se puede realizar esta técnica. Consulte el apartado sobre RIARA para la CU a fin de obtener detalles técnicos sobre esta intervención.

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Riesgo de cáncer Al igual que con la CU, existe un mayor riesgo de cáncer de colon en pacientes con una enfermedad de Crohn de larga duración, aunque se cree que es algo menor que con la CU. Sin embargo, en pacientes en los que se ha detectado un cáncer, se debería practicar una colectomía total, ya que se han realizado estudios que muestran mutaciones procancerígenas del colon que se localizan a lo largo del colon y el riesgo de un cáncer posterior en otras áreas del colon es alto.18

Complicaciones postoperatorias Muchos pacientes con EII que son sometidos a cirugía están tomando inmunodepresores y, además, muchos de estos pacientes son hipoalbuminémicos, ya que presentan una enteropatía perdedora de proteínas debido a su enfermedad. Por todo ello, corren un mayor riesgo de complicaciones postoperatorias infecciosas. Existen opiniones discrepantes en cuanto al riesgo relativo de complicaciones con estos diferentes medicamentos. Sin embargo, en general, se cree que los

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esteroides plantean un mayor riesgo de complicaciones infecciosas, al igual que la administración de medicamentos biológicos, en el plazo de varios meses antes de la cirugía.19 Por ello, se debería analizar con los pacientes la posibilidad de una derivación fecal temporal si se realiza una operación en la que se plantee una anastomosis de modo que, si el razonamiento clínico del cirujano considera prudente una ileostomía temporal, esta pueda ser llevada a cabo.

Recidiva postoperatoria La tasa de recidiva tras la cirugía para la enfermedad de Crohn varía según el sitio de la cirugía y otros factores, como los ambientales. Se ha comunicado que los pacientes con enfermedad de Crohn que fuman presentan un mayor riesgo de recidiva temprana de la enfermedad, al igual que los pacientes menores de 30 años y los que ya han sido sometidos a dos o más operaciones por enfermedad fistulizante.20 Se ha reconocido cada vez más que el tratamiento médico intensivo inicial que comienza muy pronto después de la operación puede reducir con éxito el riesgo de recidiva. Es importante la vigilancia endoscópica periódica de la porción baja del tubo digestivo en busca de signos de enfermedad recurrente para permitir la intervención terapéutica antes de la aparición de fibrosis resistente al tratamiento.

COLITIS INFECCIOSA La colitis infecciosa se puede diagnosticar en pacientes con diarrea aguda e inflamación del colon. Su importancia para el cirujano radica en su capacidad de imitar procesos quirúrgicos como el abdomen agudo o la EII y, en algunos casos, de deteriorarse hasta el punto de requerir tratamiento quirúrgico.

Infección por Clostridium difficile C. difficile es un huésped habitual del tubo digestivo que puede manifestarse en un espectro de síntomas que van desde el de un portador asintomático hasta la colitis fulminante.

Epidemiología C. difficile es la causa más frecuente de diarrea asociada a la asistencia sanitaria y se considera una fuente importante de morbilidad asociada a la asistencia sanitaria que ocurre en el 2% de todas las altas hospitalarias por todas las enfermedades. En diferentes estudios la prevalencia de colonización asintomática por C. difficile en pacientes adultos hospitalizados oscila entre el 3 y el 26%. Alrededor de 453.000 nuevos casos de ICD son diagnosticados anualmente en EE. UU., de los cuales 83.000 son casos recurrentes, con 29.300 muertes atribuidas.21 Curiosamente, después de estabilizarse en tasas históricamente altas, algunas regiones han comenzado a mostrar una disminución en la incidencia atribuida a la prevención y programas de tratamiento específicos. En los hospitales canadienses participantes, por ejemplo, la incidencia de ICD ha disminuido de 7,9/10.000 paciente-días en 2011 a 4,3/10.000 paciente-días en 2015.22

Microbiología y transmisión C. difficile es un bacilo grampositivo anaerobio y formador de esporas. Las vías de transmisión son, entre otras, la propagación de persona a persona a través de la vía fecal-oral o mediante la exposición a un ambiente contaminado por la ingestión de esporas de otros pacientes y la transmisión a través de las manos del personal sanitario. Los patógenos toxinógenos de C. difficile pueden producir toxinas A y B, las cuales se han asociado con colitis. La unión de la toxina A o B a los receptores de glucoproteínas de los colonocitos conduce a la muerte de los colonocitos y a la liberación de mediadores inflamatorios. La aparición de la cepa C. difficile Ribotipo 027 a mediados de la década de 2000 provocó importantes brotes en todo el mundo occidental asociados con evoluciones más graves de la enfermedad y muertes.

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X Abdomen

Factores de riesgo El factor de riesgo más importante para la aparición de una infección clínica es la exposición reciente a antibióticos. Los antibióticos afectan a la flora intestinal natural, disminuyendo la capacidad natural de inhibir el crecimiento y la diseminación de C. difficile. Prácticamente todos los antibióticos se han asociado con C. difficile, pero en concreto las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, las fluoroquinolonas, la clindamicina y los carbapenémicos se han relacionado con un mayor riesgo de ICD. Otros factores de riesgo son la inmunodeficiencia (incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana), el tratamiento con quimioterapia, el uso de medicamentos inhibidores del ácido como los inhibidores de la bomba de protones, la cirugía digestiva o la manipulación del tubo digestivo, incluida la alimentación por sonda, y la hospitalización prolongada, o la estancia prolongada en residencias de ancianos o unidades de rehabilitación. Los pacientes con EII presentan mayores tasas de ICD, junto con peores evoluciones (VIH) y tasas más altas de colectomía. Estos pacientes son más propensos a recibir inmunodepresores y antibióticos y tienen una flora intestinal diferente en comparación con las personas sanas. Puede resultar difícil diferenciar entre una reagudización de una EII y una ICD, ya que los síntomas se superponen y debe mantenerse un alto índice de sospecha. Los pacientes con un mayor riesgo de muerte por ICD son aquellos con edad avanzada, múltiples enfermedades concomitantes, hipoalbuminemia, leucocitosis, insuficiencia renal aguda y aquellos infectados por el Ribotipo 027.

Presentación clínica Los síntomas de la ICD habitualmente comienzan de 4 a 9 días después del inicio de los antibióticos, pero pueden comenzar 10 semanas o más después del tratamiento antibiótico. Se debería sospechar que los pacientes que presentan diarrea líquida sin causa aparente de nueva aparición (con tres o más deposiciones no formadas en 24 h) padecen una ICD. Los pacientes también pueden presentar dolor abdominal, fiebre e íleo asociado. Los pacientes con una ICD pueden ser clasificados en colonización asintomática, enfermedad leve, enfermedad grave y enfermedad fulminante. Para evaluar la gravedad clínica y la respuesta al tratamiento se han utilizado una serie de puntuaciones. Los leucocitos de al menos 15.000 células/µl y/o la creatinina sérica de al menos 1,5 mg/dl son factores predictivos de enfermedad grave según la Infectious Disease Society of America. La ICD fulminante o grave se diagnostica en pacientes que muestran hipotensión o choque, íleo o megacolon. Los criterios ATLAS son una puntuación clínica sencilla a pie de cama, que constan de la edad, la temperatura, la leucocitosis, la albúmina y el tratamiento antibiótico general y se han utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento.23

Diagnóstico El diagnóstico de ICD se basa en los síntomas típicos en combinación con las pruebas de heces. Las pruebas analíticas se basan en la detección de las toxinas de C. difficile, el antígeno de C. difficile o la propia bacteria. Se utilizan una serie de pruebas comerciales, como el ensayo de inmunoadsorción enzimática para la detección de toxinas, el inmunoensayo de glutamato deshidrogenasa para la detección del antígeno de C. difficile, la prueba de amplificación de ácidos nucleicos, la prueba de reacción en cadena de la polimerasa y los coprocultivos. La sigmoidoscopia flexible puede resultar útil como modalidad diagnóstica para la ICD. Aunque no es una modalidad de diagnóstico de primera línea, puede resultar útil en casos de pruebas de heces no concluyentes o para ayudar a descartar otras causas. De forma clásica, aproximadamente en la mitad de los pacientes con ICD se pueden observar pequeñas (2-10 mm) placas (seudomembranas) elevadas de color blanco amarillento (fig. 52.47). En un 25% más de los casos se puede encontrar una colitis inespecífica. Los hallazgos histológicos de

las placas muestran un exudado inflamatorio con restos mucinosos, fibrina, células epiteliales necróticas y leucocitos polimorfonucleares. En la colitis fulminante, la colonoscopia puede aumentar el riesgo de perforación y debería plantearse solo cuando el beneficio sea mayor que el riesgo de complicaciones. Las pruebas de imagen no resultan muy útiles para el diagnóstico, ya que no son específicas, pero pueden ayudar a evaluar la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Los hallazgos típicos de la TC consisten en un engrosamiento importante de la pared del colon, una dilatación intestinal, hebras de grasa pericolónica, contraste oral de alta atenuación en la luz del colon alternando con mucosa inflamada de baja atenuación (signo del acordeón) y ascitis. La ecografía también puede resultar útil, sobre todo en pacientes graves que no pueden ser transportados al aparato de TC en radiología. La ecografía puede mostrar un engrosamiento de la pared intestinal, un estrechamiento de la luz, así como seudomembranas, que se ven como líneas hiperecoicas que cubren la mucosa.

Tratamiento El tratamiento inicial consiste en suspender o reducir al mínimo los antibióticos previos, líquidos parenterales y la corrección de los electrólitos. Debería evitarse el uso de fármacos antiperistálticos para el tratamiento de la ICD. El tratamiento antibiótico de la ICD viene determinado según el contexto clínico y se puede dividir en episodio inicial, episodio recurrente, enfermedad grave y fulminante. La tabla 52.4 resume las recomendaciones actuales de tratamiento antibiótico para los episodios iniciales y para la enfermedad grave y fulminante. Por lo general, las opciones terapéuticas para los episodios recurrentes consisten en el cambio de antibióticos (de metronidazol a vancomicina o fidaxomicina a vancomicina). Además, se utilizan pautas de administración de disminución gradual e inyección i.v. rápida.

Trasplante de microbiota fecal El trasplante de microbiota fecal (TMF) para pacientes con episodios recurrentes de ICD es un tratamiento relativamente nuevo. Los pacientes con ICD carecen de microbiota colónica protectora para resistir la replicación y colonización de C. difficile. El reimplante de bacterias intestinales normales, en concreto bacterias resistentes a C. difficile de donantes sanos, puede ayudar a restablecer la biodiversidad intestinal normal y corregir el desequilibrio. En la bibliografía se han descrito diferentes vías de administración como nasogástrica, oral (cápsulas microbianas fecales congeladas), enema rectal y colónica por colonoscopia. Una comparación reciente entre los métodos de administración superiores e inferiores demostró que los abordajes inferiores resultan más eficaces.24 La eficacia del TMF varía del 77 al 100%, y se necesitan múltiples TMF para lograr una buena respuesta clínica. Las directrices actuales recomiendan el TMF para pacientes con múltiples recidivas de ICD, en quienes el tratamiento antibiótico ha fracasado.

Anticuerpos monoclonales Bezlotuxumab y actoxumab son anticuerpos monoclonales dirigidos contra las toxinas B y A de C. difficile, respectivamente. Estos anticuerpos limitan el daño del colon mediante la neutralización de la toxina y bloquean la unión a las células del hospedador.25 Se pueden utilizar como tratamiento complementario con terapia antimicrobiana para ayudar a evitar la recidiva, especialmente en pacientes infectados por el Ribotipo 027, en ICD grave y en pacientes inmunodeprimidos.

Cirugía Los pacientes con ICD fulminante que presenten signos de toxicidad sistémica, megacolon tóxico o perforación deberían ser operados de forma urgente. La colectomía de urgencia para pacientes con colitis fulminante proporciona una ventaja de supervivencia en comparación con los antibióticos continuos. En los pacientes graves, tradicionalmente

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.47  (A) Vista endoscópica de seudomembranas asociadas con Clostridium difficile. (B) Seudomembranas que recubren la mucosa del colon en el momento de la colectomía. El paciente presentaba una colitis activa por Clostridium difficile con colitis de Crohn coexistente.

TABLA 52.4  Tratamiento antibiótico de la infección por Clostridium difficile SITUACIONES CLÍNICAS

TRATAMIENTO

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Primer episodio

1. Vancomicina oral 125 mg 4 veces/día O 2. Fidaxomicina 200 mg 2 veces/día Si no se dispone de vancomicina y fidaxomicina: se puede administrar metronidazol 500 mg 3 veces/día para la enfermedad leve Vancomicina, 500 mg 4 veces/día (oral o por sonda nasogástrica) En caso de íleo: 1. Considere añadir una instilación rectal de vancomicina 2. El metronidazol administrado por vía intravenosa (500 mg cada 8 h) debería suministrarse junto a la vancomicina oral o rectal

10 días

Primer episodio: fulminante (hipotensión, shock, íleo, megacolon)

Al menos 10 días, la duración debería ser individualizada

Adaptado de McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al, Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile infection in adults and children: 2017 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018;66:987–994.

se ha realizado una colectomía abdominal total o subtotal con conservación del recto. Una opción más nueva con resultados similares para pacientes sin necrosis o perforación es la exteriorización de una ileostomía en asa de derivación con lavado del colon en la mesa seguido de enjuagues anterógrados con vancomicina.26

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OTRAS INFECCIONES DEL COLON La diarrea y la colitis pueden ser producidas por otros patógenos. La mayoría de estos no requerirán cirugía. Una anamnesis cuidadosa puede descubrir la fuente en muchos casos, como agua potable o recreativa contaminada, consumo de frutas y verduras contaminadas, leche no pasteurizada, carne y pescado, mariscos y huevos poco cocidos. También se deberían consultar los viajes internacionales, así como el contacto con animales y sus heces. La tabla 52.5 resume las características importantes de las bacterias frecuentes que provocan diarrea y colitis. El abordaje inicial consiste en una anamnesis cuidadosa, evaluación en busca de deshidratación y alteraciones hidroelectrolíticas, y pruebas de heces en busca de huevos y parásitos y para cultivo y antibiograma. A los pacientes con signos de sepsis o aquellos que han viajado desde regiones endémicas de fiebre tifoidea y pacientes inmunodeprimidos también se les debería extraer hemocultivos. El tratamiento consiste en rehidratación y corrección de los trastornos hidroelectrolíticos. Se recomienda una solución de rehidratación

oral para la enfermedad de leve a moderada. Para pacientes que no toleran la ingesta oral se puede plantear la administración nasogástrica de solución de rehidratación oral. Los pacientes con signos de deshidratación grave o íleo deberían ser tratados con líquidos i.v. isotónicos (solución salina normal o de lactato de Ringer). La mayoría de los pacientes que presentan diarrea líquida aguda y los que no han viajado recientemente al extranjero no precisan tratamiento antimicrobiano. Los pacientes inmunodeprimidos o sépticos, así como aquellos con sospecha de fiebre tifoidea, deberían ser tratados con terapia antimicrobiana empírica de amplio espectro, habitualmente con fluoroquinolonas, como ciprofloxacino, o macrólidos, como azitromicina, según los antibiogramas locales. Rara vez es necesaria una intervención quirúrgica, excepto en aquellos casos que presentan una enfermedad fulminante grave que conduce a una perforación o a un megacolon tóxico. Los virus también pueden ocasionar diarrea aguda y colitis. El citomegalovirus (CMV) es una causa importante para tener en cuenta en hospedadores inmunodeprimidos, sobre todo en la infección por el VIH avanzada, pacientes trasplantados, pacientes con EII y en aquellos que reciben quimioterapia. La colitis por CMV suele presentarse con diarrea líquida o hemorrágica, fiebre y dolor abdominal. El diagnóstico se establece mediante serología y determinando la viremia. La endoscopia muestra un eritema mucoso irregular en el colon. Los cuerpos de inclusión observados en la biopsia son patognomónicos de CMV. La colitis por CMV puede evolucionar a sepsis, megacolon

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X Abdomen

TABLA 52.5  Características clínicas de infecciones intestinales frecuentes PATÓGENO

CARACTERÍSTICAS Y PRESENTACIÓN CLÍNICA

Campylobacter jejuni

Bacilo grampositivo microaerófilo en espiral Exposición a pollo o carne de res mal preparados Fiebre, diarrea líquida y dolor abdominal. Habitualmente afecta al ciego y a la porción terminal del íleon. Puede imitar a una apendicitis o enfermedad de Crohn Cocobacilos gramnegativos Exposición a agua o alimentos contaminados Dolor abdominal y diarrea líquida, puede imitar a una apendicitis o enfermedad de Crohn Anaerobio facultativo, gramnegativo Causa frecuente de disentería en países en desarrollo A menudo afecta al recto y al colon sigmoide Fiebre, dolor abdominal, diarrea líquida que puede evolucionar a diarrea hemorrágica Bacilos gramnegativos, anaerobios facultativos Viaje reciente a una zona endémica, consumo de alimentos preparados por un viajero a una zona endémica Fiebre con o sin diarrea, dolor abdominal, cólicos y vómitos

Yersinia enterocolitica

Shigella

Salmonella typhi o Salmonella entérica serotipos Paratyphi

Adaptado de Shane AL, Mody RK, Crump JA, et al. 2017 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines for the diagnosis and management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis. 2017;65:1963–1973.

tóxico y perforación del colon. El tratamiento suele ser sintomático con la adición de ganciclovir. Los pacientes con enfermedad grave y complicada pueden necesitar cirugía.

COLITIS ISQUÉMICA La colitis isquémica es un trastorno frecuente que aparece cuando el aporte de sangre arterial al colon resulta insuficiente para mantener las demandas metabólicas celulares. Es la forma más habitual de isquemia gastrointestinal, con tasas de 7,1 a 22,9/100.000 persona-años.27 La gravedad varía dentro de un amplio espectro, desde una enfermedad leve autolimitada hasta una isquemia grave del colon potencialmente mortal. Teniendo en cuenta la amplia gama de manifestaciones clínicas, presentando la mayoría de los pacientes síntomas inespecíficos leves, es probable que la incidencia real sea mucho mayor. Es importante diferenciar la colitis isquémica de las situaciones de isquemia mesentérica aguda, en las que se obstruye un vaso principal del intestino, en las que los pacientes habitualmente presentan un dolor intenso desproporcionado con los signos físicos y requieren una intervención vascular inmediata. La colitis isquémica se considera una enfermedad de los pequeños vasos sanguíneos y, normalmente, se manifiesta de manera menos alarmante y rara vez requiere una intervención vascular. Cuando se reconocen y tratan con prontitud, la mayoría de los casos no precisan cirugía. Sin embargo, las demoras en el diagnóstico y el tratamiento pueden dar lugar a la necesidad de una colectomía de urgencia con elevada morbimortalidad.

Consideraciones anatómicas La irrigación arterial del colon proviene de la AMS y la AMI. La AMS emite las arterias ileocólica, cólica derecha y cólica media. La AMI da lugar a las arterias cólica izquierda y sigmoidea y termina como arteria rectal superior (hemorroidal) (v. fig. 52.8). Existen dos redes colaterales bien definidas que ayudan a impedir la isquemia del colon al proporcionar «respaldo» tanto dentro de los territorios de las dos arterias principales como entre ellas. El principal vaso colateral es la arteria marginal de Drummond, que discurre paralela y cercana al margen mesentérico del colon desde la unión cecocólica hasta la unión rectosigmoidea. El colon puede recibir aporte colateral de sangre a través de esta arteria cuando se obstruye una de las arterias más grandes. Al resecar una porción de colon, es importante conservar esta arteria, ya que entre ella y el colon solo se encuentran los vasa recta. Cuando se daña, puede producirse una isquemia de esa parte del colon. La segunda circulación colateral se puede encontrar en la región proximal de las

grandes arterias. El «arco de Riolano» (arteria mesentérica sinuosa o serpenteante) es un hallazgo poco frecuente, que atraviesa cerca de la raíz mesentérica y une la AMS o arteria cólica media con la AMI o arteria cólica izquierda (fig. 52.48). Puede desempeñar un papel fundamental en situaciones de oclusión de la AMS o la AMI. La existencia de un gran arco de Riolano habitualmente indica una obstrucción de una de las principales arterias mesentéricas. Las áreas marginales del colon posiblemente se encuentran en el borde de la región irrigada por las dos arterias principales, la AMS y la AMI, zonas que con frecuencia dependen de la circulación colateral (fig. 52.49). Existen dos áreas marginales bien definidas en las que la circulación colateral es clásicamente desigual y propensa a la isquemia. La primera es el área del ángulo esplénico (punto de Griffiths). En algunos estudios, se encontró que hasta el 50% de las piezas carecían de una arteria marginal en la región donde confluyen las circulaciones de la AMS y la AMI. Habitualmente, los cirujanos evitan realizar anastomosis en esta área por temor a que la disminución del aporte de sangre no sea suficiente para permitir la cicatrización de la anastomosis, lo que provoca fugas anastomóticas. Una posible segunda área marginal es la unión rectosigmoidea (punto de Sudeck). Esta región recibe su irrigación de la arteria hemorroidal superior y de las ramas sigmoideas distales, ambas ramas terminales de la AMI y propensas a cambios ateroescleróticos. Aunque clásicamente no se considera un área marginal, el colon ascendente también es propenso a la isquemia por oclusión embólica porque la arteria ileocólica es la rama terminal de la AMS. Por este motivo, el colon ascendente también es especialmente propenso a enfermedades de bajo flujo como insuficiencia cardíaca, hemorragia y sepsis. El recto, que tiene una buena irrigación tanto de la AMI como de la circulación ilíaca, así como una potente red colateral, rara vez es causante de una lesión isquémica.

Factores de riesgo La colitis isquémica puede aparecer en todas las edades, pero es notablemente más frecuente en pacientes ancianos, en mujeres y en pacientes con múltiples enfermedades concomitantes. Varias enfermedades y medicamentos se han asociado con la colitis isquémica (cuadro 52.2).28 Los pacientes con estados de flujo bajo, como consecuencia de insuficiencia cardíaca o sepsis, son especialmente propensos a padecer una colitis isquémica. La diabetes mellitus, la hipertensión, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la vasculopatía periférica y la nefropatía también se han asociado con este trastorno. Los pacientes sometidos a cirugía reconstructiva aórtica o cirugía abdominal en la que se liga la AMI también están especialmente predispuestos a la isquemia del

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52  Colon y recto

FIGURA 52.48  El arco de Riolano. (Tomado de Gordon PH, Nivatvongs S, ed. Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum and Anus. 2nd ed. St. Louis: Quality Medical Publishing; 1999:27.)

colon. En estos pacientes, si la circulación colateral no es suficiente, la oclusión aguda de la AMI puede provocar una isquemia del sigma y el colon descendente. Varios medicamentos se han relacionado con la colitis isquémica. Los fármacos que provocan estreñimiento pueden producir una colitis isquémica, muy probablemente como consecuencia de la reducción del flujo sanguíneo y el aumento de la presión intraluminal. Los fármacos inmunomoduladores, como los inhibidores anti-TNF-α, pueden afectar a la trombogenia, y las drogas como la cocaína y las metanfetaminas producen isquemia por vasoconstricción, hipercoagulación y lesión endotelial directa.

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Presentación y diagnóstico La mayoría de los pacientes con isquemia de grosor parcial de una porción localizada del colon presentan signos y síntomas relativamente inespecíficos. Se necesita un alto índice de sospecha para emitir un diagnóstico precoz. Los síntomas de presentación suelen consistir en dolor y cólicos abdominales repentinos, tenesmo rectal y diarrea hemorrágica o hematoquecia. La combinación de estos síntomas se encuentra presente en cerca del 50% de los pacientes, comenzando el dolor habitualmente antes que la hemorragia. La hemorragia asociada con la colitis isquémica suele ser leve y rara vez requiere transfusiones de sangre. Los pacientes también pueden presentar náuseas, vómitos y febrícula. En la exploración física, se puede observar una distensión abdominal, así como dolorimiento sobre la región afectada. Para establecer el diagnóstico es importante una buena anamnesis, con especial atención a las enfermedades y los medicamentos asociados. La región afectada con mayor frecuencia es el colon descendente (incluido el ángulo esplénico), seguido del colon sigmoide según la irrigación afectada. La pancolitis por isquemia se asocia a peor pronóstico. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes presentan colitis isquémica aislada del lado derecho. Estos pacientes son más propensos a presentar dolor abdominal sin hemorragia y, más habitualmente, sufren

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fibrilación auricular, coronariopatía y/o insuficiencia renal crónica. Los pacientes con colitis isquémica aislada del lado derecho tienen una mayor probabilidad de necesitar cirugía y presentan un peor pronóstico. Una minoría de pacientes presentará isquemia de grosor total. Estos pacientes están más enfermos y habitualmente presentan fiebre alta, leucocitosis, acidosis y peritonitis. Las pruebas analíticas básicas son inespecíficas, pero pueden ayudar a predecir la gravedad. La enfermedad grave se ha asociado con una mayor cifra de leucocitos, elevación de la urea y lactato deshidrogenasa y disminución de las cifras de hemoglobina y albúmina. La acidosis, la disminución de bicarbonato y el aumento de las concentraciones de lactato también se asocian con una colitis isquémica grave. También se recomienda analizar las heces en busca de la toxina de C. difficile, huevos y parásitos, y realizar un cultivo y antibiograma para descartar una causa infecciosa. Las radiografías simples de abdomen pueden mostrar una distensión intestinal e «impresiones dactilares», que son densidades redondeadas a lo largo de los lados de un colon lleno de gas indicativas de un edema submucoso. Son inespecíficas de la colitis isquémica ya que las impresiones dactilares se pueden encontrar con otras situaciones de inflamación del colon. El aire libre intraperitoneal hace pensar en una perforación intestinal y debería conducir a un tratamiento quirúrgico inmediato. Por lo general, los enemas con contrastes hidrosolubles se han vuelto obsoletos en el diagnóstico de la colitis isquémica, pero aún pueden usarse para la evaluación de estenosis isquémicas crónicas. Las TC del abdomen se han convertido en la principal modalidad incruenta para el diagnóstico inicial de las enfermedades del colon. Las TC, realizadas con contraste intravenoso y oral, pueden ayudar a determinar la situación de las áreas afectadas, evaluar la gravedad, detectar complicaciones y descartar la presencia de otras enfermedades. Aunque relativamente inespecíficos, los signos que indican una colitis isquémica consisten en un engrosamiento intestinal segmentario, hebras de grasa pericolónica e impresiones dactilares. La neumatosis intestinal (presencia de aire en la pared del colon), el aire venoso portal y la ausencia de realce del intestino grueso en la TC con contraste suelen indicar una enfermedad transparietal grave que propicia la intervención quirúrgica inmediata. Las pruebas de imagen vasculares no suelen estar indicadas en casos de colitis isquémica, ya que suele ser una enfermedad de vasos pequeños; sin embargo, en los casos de dolor de inicio súbito que no guarda proporción con los datos de la exploración física y de laboratorio y en la colitis isquémica aislada del colon ascendente, se debería realizar una arteriografía TC multifásica para descartar la isquemia mesentérica proximal aguda. El método de referencia para el diagnóstico de la colitis isquémica es la endoscopia flexible. Se debería realizar una colonoscopia precoz (dentro de las primeras 48 h), excepto en casos de peritonitis aguda o en casos de sospecha de isquemia transparietal grave. A diferencia del aumento esperado del riesgo de perforación debido a la endoscopia en la evaluación de la colitis isquémica, los artículos publicados actualmente no muestran una tasa más alta de perforación en comparación con otros pacientes. Sin embargo, se recomienda abstenerse de la hiperinsuflación y evitar el avance del endoscopio más allá del alcance más distal de la enfermedad. Los hallazgos endoscópicos frecuentes característicos de la colitis isquémica son, entre otros, mucosa edematosa y friable, eritema, hemorragia petequial y úlcera de la mucosa. El «signo de línea única», una única úlcera lineal que discurre a lo largo del eje longitudinal del colon, es poco frecuente, pero se considera específico de la colitis isquémica. La distribución segmentaria, con transición brusca entre la mucosa dañada y sin lesiones, y la conservación del recto respaldan la isquemia sobre la EII. Es importante señalar que habitualmente la endoscopia diagnóstica no puede distinguir entre isquemia de grosor parcial y de grosor total. La figura 52.50 muestra un algoritmo recomendado para el diagnóstico y tratamiento de la colitis isquémica.

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FIGURA 52.49  Regiones ligeramente sombreadas del colon especialmente vulnerables a la isquemia. (Tomado de Netz U, Galandiuk S. Management of ischemic colitis. In: Cameron JL, Cameron A, eds. Current Surgical Therapy. 12th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017:171–176.)

Tratamiento La mayoría de los pacientes, casi el 80%, responderán al tratamiento conservador, con una mejoría importante en unos pocos días. La base del tratamiento consiste en reposo intestinal, líquidos i.v. y antibióticos de amplio espectro. Si existe un íleo, se debería introducir una sonda nasogástrica. Se deben realizar intentos para corregir los estados de bajo flujo y la hipotensión con una rehidratación intensiva y un tratamiento óptimo de las enfermedades asociadas, como la insuficiencia cardíaca y la sepsis. La isquemia del colon puede provocar un fallo de la barrera epitelial intestinal con translocación bacteriana que conduce a una sepsis manifiesta. Por este motivo, en la colitis isquémica se prescriben antibióticos empíricos de amplio espectro contra bacterias coliformes anaerobias y aerobias para cubrir la flora bacteriana normal del colon. No se recomiendan los laxantes ya que pueden provocar una perforación del colon. Se deberían evitar los glucocorticoides a menos que se trate de un trastorno preexistente como el lupus o la artritis reumatoide. La mayoría de los episodios de colitis isquémica son leves y autolimitados. Los pacientes que no mejoran o presentan síntomas que empeoran en unos pocos días deberían aumentar el interés por la aparición de isquemia de grosor total y deberían repetirse las pruebas de imagen o la endoscopia para ayudar a orientar el tratamiento. Una pequeña proporción de pacientes con síntomas de leves a moderados padecerá una colitis crónica, con episodios continuos o recurrentes de dolor abdominal, diarrea hemorrágica y sepsis. Estos pacientes presentan una tasa más alta de complicaciones y, con

frecuencia, precisan una resección quirúrgica del segmento afectado. Algunos pacientes que inicialmente se recuperan de la colitis isquémica de espesor parcial finalmente presentarán una estenosis crónica en el segmento afectado. Estos pacientes pueden referir estreñimiento, heces estrechas y dolor abdominal. El diagnóstico se puede confirmar con un enema opaco, una TC o una endoscopia. Los pacientes sintomáticos o aquellos en los que no se puede descartar una neoplasia maligna deberían ser sometidos a una extirpación programada. Los pacientes que presentan o desarrollan signos de isquemia y perforación transparietal, como peritonitis, inestabilidad hemodinámica, aire libre peritoneal y signos de mal pronóstico en la TC como se mencionó anteriormente, como aire venoso portal, requieren una exploración quirúrgica urgente. Un estudio reciente de una amplia base de datos encontró una tasa de mortalidad postoperatoria del 25% a los 30 días por colitis isquémica,29 alcanzando otros estudios un 47% de mortalidad después de una intervención quirúrgica aguda. Los factores de riesgo hallados de forma independiente como asociados con la mortalidad perioperatoria tras una colectomía por colitis isquémica son, entre otros, los ancianos, un mal estado funcional, múltiples enfermedades concomitantes, shock séptico preoperatorio, transfusiones de sangre preoperatorias, insuficiencia renal aguda preoperatoria y retraso desde el ingreso hospitalario hasta la cirugía. Durante la cirugía, es importante visualizar y evaluar todo el intestino delgado y grueso en busca de signos de isquemia y gangrena. Habitualmente, la isquemia afecta a un segmento reconocible del colon, con frecuencia en áreas marginales. En estos casos, se debería practicar una

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52  Colon y recto CUADRO 52.2  Enfermedades y fármacos

asociados con la colitis isquémica Estado de flujo bajo • Shock séptico. • Insuficiencia cardíaca congestiva. • Shock hemorrágico. • Hipotensión. Ateroesclerosis • Cardiopatía isquémica. • Enfermedad cerebrovascular. • Vasculopatía periférica. Gastrointestinales • Estreñimiento. • Diarrea. • Síndrome del intestino irritable.

Cirugía e intervenciones invasivas • Cirugía abdominal. • Cirugía aórtica (sobre todo reparación de un aneurisma aórtico abdominal). • Cirugía cardiovascular. • Tras manipulaciones abdominales intravasculares (es decir, quimioembolización). • Poscolonoscopia. Cardiovasculares/pulmonares • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. • Fibrilación auricular. • Hipertensión. Metabólicas/reumatoideas • Diabetes mellitus. • Dislipidemia. • Lupus eritematoso sistémico. • Artritis reumatoide.

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Diversas • Estados de hipercoagulabilidad. • Anemia drepanocítica. • Carrera de larga distancia. Fármacos • Estreñimiento provocado por fármacos (opioides y distintos de los opioides). • Cocaína y metanfetaminas. • Fármacos inmunomoduladores (antifactor de necrosis tumoral α, interferón α tipo 1, interferón β tipo 1). • Antineoplásicos (p. ej., taxanos). • Hormonas femeninas y anticonceptivos orales. • Descongestivos (seudoefedrina). • Serotoninérgicos (p. ej., alosetrón, sumatriptán).

resección anatómica para permitir una irrigación suficiente al colon restante con una dependencia mínima de las colaterales sobrecargadas. Puede resultar difícil decidir cuánto resecar o si es probable que un segmento específico sobreviva. El examen visual tiende a ser inexacto, sobre todo cuando el intestino está isquémico, pero aún resulta viable. La arteriografía infrarroja intraoperatoria es una técnica relativamente nueva que ha ido ganando popularidad como complemento para determinar la viabilidad intestinal y la integridad de las anastomosis intestinales. En esta técnica, se inyecta verde de indocianina por vía intravenosa que se distribuye por toda la circulación. Luego, utilizando una serie de sistemas de imagen disponibles a nivel comercial, el verde

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de indocianina es sometido a una estimulación con láser, demostrando la perfusión tisular en tiempo real (fig. 52.51). En el marco agudo no se suele recomendar la creación de una anastomosis, debido a la preocupación por la evolución de la isquemia y la existencia de inestabilidad hemodinámica y sepsis que se encuentran con frecuencia en estas situaciones. Para determinar la necesidad de una nueva resección puede resultar prudente un cierre abdominal temporal con una segunda revisión planificada después de 24 h. Grape los extremos y déjelos en el abdomen, evitando las complicaciones de un estoma como en pacientes muy obesos. La isquemia pancólica es infrecuente, pero estos casos requieren una colectomía total con ileostomía. A diferencia de la isquemia mesentérica del intestino delgado, en la isquemia primaria del colon no suele existir indicación para revascularizar el intestino grueso que, por lo general, no se relaciona con la obstrucción de una arteria grande.

NEOPLASIA Genética del cáncer colorrectal Dado que el CCR es uno de los tipos de cáncer más frecuentes en todo el mundo, se han realizado muchas investigaciones sobre la genética de esta neoplasia. Durante mucho tiempo se ha reconocido que la genética desempeña un papel en el trastorno y se ha producido una valoración y reconocimiento de síndromes específicos de cáncer hereditario que han ayudado enormemente a nuestra comprensión del CCR esporádico. Antes de que el lector pase al siguiente apartado, esta sección explica por qué algunos pacientes desarrollarán un CCR muy rápidamente y otros más lentamente.

Vía de la inestabilidad cromosómica Gran parte de nuestro conocimiento inicial de la base genética del CCR proviene del trabajo de Vogelstein et al., quienes evaluaron casi 200 piezas de neoplasia colorrectal que van desde pólipos hasta cánceres invasivos. Al comprobar las alteraciones en genes específicos, pudieron proponer un modelo escalonado de carcinogenia del CCR, que supone la activación de un oncogén (un gen que puede provocar la formación de cáncer) y la pérdida de varios genes que actúan como antioncogenes. Actualmente, se cree que la mayoría de los CCR esporádicos surgen de esta manera en el transcurso de aproximadamente 10 años a partir de un adenoma displásico precursor. Los sucesos moleculares implicados consisten en mutaciones tempranas del gen APC (poliposis adenomatosa familiar), posteriores mutaciones de activación en el oncogén KRAS, así como mutaciones que producen la inactivación del antioncogén TP53. La inestabilidad cromosómica se refiere a cambios (ganancias o pérdidas) en el número de cromosomas (aneuploidía), así como a las amplificaciones genómicas subcromosómicas y la pérdida de heterocigosis observada con esta vía de carcinogenia. Actualmente se piensa que esta vía representa aproximadamente el 60% de los pacientes con CCR. La segunda vía principal que supone aproximadamente el 35% de los pacientes es el cáncer de fenotipo metilador de islas CpG, y luego el fenotipo mutado asociado con el síndrome de Lynch, que representa el 5%. La figura 52.52 muestra las diferentes vías o mecanismos genéticos para la aparición del CCR y su superposición. Se trata de un tema complejo y un análisis detallado se encuentra más allá del alcance de este capítulo. Sin embargo, el cirujano necesita conocer los conceptos básicos relacionados con estas vías. La figura 52.53 proporciona un resumen de los diferentes subtipos moleculares de cáncer, su frecuencia y mutaciones genéticas habituales.

Fenotipo metilador de islas CpG La mutación iniciadora más frecuente en esta vía del fenotipo metilador de islas CpG supone una mutación del gen BRAF que provoca la inhibición de la apoptosis de las células normales del colon. Esto, a su vez,

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FIGURA 52.50  Algoritmo para el estudio y el tratamiento de la colitis isquémica. i.v., intravenoso; TC, tomografía computarizada. (Tomado de Netz U, Galandiuk S. Management of ischemic colitis. In: Cameron JL, Cameron A, eds. Current Surgical Therapy. 12th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017:171–176.)

conduce a la aparición de adenomas o pólipos serrados hiperplásicos o sésiles, que son propensos al silenciamiento epigenético de genes dentro de las «islas CpG» en regiones activadas por hipermetilación. Una isla CpG simplemente se refiere a una porción corta de ADN con un contenido de citosina y guanina. El gen hMLH1 (uno de los genes de reparación del ADN implicados en el síndrome de Lynch) es uno de los genes mejor caracterizados que experimenta este tipo de silenciamiento epigenético por hipermetilación de CpG. Esto, a su vez, dará como resultado un cáncer de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) si existe más mutación o metilación de genes. Como consecuencia de ello, la mayoría de los cánceres que se originan a partir de adenomas serrados sésiles presentarán un fenotipo MSI-H y, a menudo, se localizan en el colon ascendente.

Vía mutada de inestabilidad de microsatélites Se cree que la vía de inestabilidad de microsatélites (MSI) está implicada hasta en el 15% de los CCR en estadio inicial. Esto se debe a una mutación en los genes que son responsables de la reparación de los errores de emparejamiento del ADN. Estos genes incluyen mutL homólogo 1 (MLH1), MLH3, mutS homólogo 2 (MSH2), MSH3, MSH6 o PMS1 homólogo 2 (PMS2).30 Cuando se producen mutaciones en estos genes, los errores que ocurren durante la replicación del ADN conducen a errores de emparejamiento entre pares de bases de ADN que no son reparadas y se juntan aún más, dando lugar a una acumulación progresiva de mutaciones (microsatélites). Los microsatélites se refieren a secuencias repetidas que aparecen en condiciones normales de uno a seis pares de bases de ADN. Estos cánceres asociados serán MSI-H y,

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.51  Arteriografía infrarroja con verde de indocianina. (A) Colon antes de la inyección. (B) Colon después de la inyección: isquemia del margen de resección (flecha azul); perfusión normal del colon (flecha amarilla). (Tomado de Netz U, Galandiuk S. Management of ischemic colitis. In: Cameron JL, Cameron A, eds. Current Surgical Therapy. 12th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017:171–176.)

FIGURA 52.52  El esquema representa varias formas superpuestas para describir la aparición del carcinoma colorrectal. Los círculos rojos representan mecanismos según vías inhibidoras y mutadas. Los círculos azules representan mecanismos según la lesión precursora (la secuencia convencional adenoma-carcinoma y vías serradas). Los círculos amarillos representan vías mal caracterizadas. AST, adenoma serrado tradicional; CIMP–, fenotipo metilador de islas CpG negativo; CIMP+, fenotipo metilador de islas CpG positivo; MSI-H, alto grado de inestabilidad de microsatélites; MSI-L, bajo grado de inestabilidad de microsatélites; MSS, microsatélites estables; PAF, poliposis adenomatosa familiar. (Tomado de Snover DC. Update on the serrated pathway to colorectal carcinoma. Hum Pathol. 2011;42:1–10.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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X Abdomen regionales. La figura 52.54 muestra los numerosos cambios genéticos y morfológicos implicados en la transición epitelial-mesenquimatosa, incluida la pérdida de polaridad celular de las células epiteliales, la pérdida de adhesión intercelular y la ganancia de un fenotipo migratorio e invasivo. Una vez que las células cancerosas alcanzan un sitio metastásico, deben invertir este proceso y experimentar una transición epitelial-mesenquimatosa.

Subtipos moleculares de consenso

FIGURA 52.53  La mayoría de los cánceres colorrectales (85%, azul claro y azul oscuro) muestran el fenotipo MSS o MSI-L, pero se caracterizan por cambios cromosómicos. La mayoría de estos cánceres se forman a través de la vía clásica de adenoma-carcinoma, pero alrededor del 1% aparece con un síndrome hereditario de PAF (azul oscuro). Aproximadamente el 15% de los cánceres colorrectales (rojo y rosa) presentan el fenotipo MSI-H como consecuencia de una deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN. Alrededor del 3% de los cánceres colorrectales presentan el fenotipo MSI-H en el contexto del síndrome de Lynch hereditario (rojo), mientras que el 12% aparece como tumores esporádicos (rosa), con los adenomas serrados sésiles como una lesión precursora típica. La distribución de los cambios moleculares típicos, como el CIMP y las mutaciones de los oncogenes BRAF o KRAS, está dibujada en verde. El verde oscuro es la proporción de cambios positivos o mutados y el verde claro es la proporción de cambios negativos o naturales. CIMP, fenotipo metilador de islas CpG; MSI-H, inestabilidad de microsatélites de alto nivel en relación con los fenotipos de la primera barra; MSI-L, inestabilidad de microsatélites de bajo nivel; MSS, microsatélites estables; PAF, poliposis adenomatosa familiar. (Tomado de Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer. Lancet. 2014;383:1490–1502.)

Uno de los avances más fascinantes en el tratamiento del CCR es el intercambio de datos a nivel internacional para mejorar nuestro conocimiento de la enfermedad. Mediante una gran colaboración internacional que evalúa el subtipado de cáncer según la transcripción, se ha elaborado un sistema de «subtipos moleculares de consenso». Este sistema tiene cuatro tipos de tumores que se muestran en la figura 52.55. Estos cuatro tipos de tumores presentan una asociación con el tipo genético, siendo más probable que CMS2-4 sean lesiones de inestabilidad cromosómica y que CMS1 sean cánceres MSI-H, que a su vez son más inmunógenos. De igual modo, estos últimos cánceres se encuentran con mayor frecuencia en la porción proximal del colon. Brevemente resumido: • Los cánceres CMS1 son hipermutados, microsatélites inestables y muestran una clara activación inmunitaria. • Los cánceres CMS2 muestran un fenotipo epitelial y presentan una acusada activación de señalización de WNT y MYC. • Los cánceres CMS3 se caracterizan por un fenotipo epitelial y una desregulación metabólica; mientras que • Los cánceres CMS4 muestran un fenotipo mesenquimatoso, notable activación del factor de crecimiento y transformación β, invasión estromal y angiogenia. El conocimiento adquirido a partir de este subtipado específico se puede utilizar para un tratamiento mucho más individualizado y dirigido, específico para el paciente, y da esperanzas de mejores resultados para los pacientes en los próximos años.

PÓLIPOS COLORRECTALES a menudo, se caracterizan por su localización en la porción proximal del colon, gran tumor local, ausencia típica de enfermedad metastásica y escasa diferenciación tumoral. Cuando esto ocurre en pacientes con cáncer esporádico, a menudo son ancianos; cuando ocurre en la forma hereditaria (es decir, síndrome de Lynch), los pacientes suelen ser más jóvenes (< 50 años). Estos tipos de cáncer se pueden asociar con linfocitos infiltrantes de tumores. Las pruebas de la presencia de una mutación BRAF ayudará a diferenciar las formas esporádicas (mutación BRAF presente) de las heredadas. Los CCR hereditarios son analizados más adelante en este capítulo; sin embargo, desde el punto de vista genético, suponen aproximadamente el 5% de los CCR. En los cánceres hereditarios, según el síndrome específico, un antioncogén (p. ej., APC) o genes de reparación del ADN (p. ej., síndrome de Lynch) son inactivados por expresión monoalélica en la estirpe germinal y un acontecimiento somático posterior o segunda mutación, que afecta a la función del alelo restante, lo que conduce a la formación de un cáncer.

Transición epitelial-mesenquimatosa Si metastatiza, el CCR provoca la muerte. La transición epitelialmesenquimatosa es el proceso por el cual las células pierden sus características funcionales epiteliales y funcionales morfológicas y adquieren un fenotipo «mesenquimatoso». Este proceso no solo es importante en el cáncer, sino que también es una función normal durante el desarrollo embrionario y la cicatrización de heridas.31 Mediante este proceso, las células cancerosas de crecimiento local adquieren la capacidad de invadir a través de la pared intestinal y diseminarse a los ganglios linfáticos

Un pólipo colorrectal es una protuberancia de tejido hacia la luz por encima de la mucosa intestinal circundante. Los pólipos suelen ser asintomáticos, pero pueden sangrar o producir síntomas obstructivos cuando son grandes y algunos son precursores de cáncer. Según su aspecto endoscópico, los pólipos pueden ser caracterizados en pediculados (con un tallo, fig. 52.56) o sésiles (planos, fig. 52.57). Tras la extirpación o biopsia, se pueden clasificar aún más según su aspecto histológico (adenomas, hamartomas, inflamatorios, serrados, etc.). La principal importancia de los pólipos radica en su riesgo de aparición de un CCR. Los pólipos neoplásicos que tienen el potencial de convertirse en CCR deberían ser extirpados para reducir el riesgo de cáncer.

Pólipos no neoplásicos Los pólipos hiperplásicos son pequeñas lesiones sésiles, habitualmente de menos de 5 mm, que constan de criptas colónicas alargadas con una estructura papilar de células epiteliales sin atipia. Son pólipos habituales del colon, a menudo indistinguibles a nivel macroscópico de los adenomas pequeños. Carecen de potencial maligno. Los pólipos inflamatorios (seudopólipos) se encuentran en regiones de inflamación de la cicatrización. Se suelen formar en un área de regeneración tras una úlcera epitelial de espesor total en la que la nueva mucosa se forma en una estructura polipoidea irregular. No tienen ningún potencial neoplásico intrínseco, pero pueden ser grandes e imitar una neoplasia. Su importancia es que se encuentran en porciones patológicas del colon que, por otra parte, corren riesgo

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FIGURA 52.54  Esquema de un programa típico de transición epitelial-mesenquimatosa (TEM). Las células epiteliales que muestran polaridad apical-basal se mantienen juntas mediante uniones estrechas, uniones adherentes y desmosomas, y están ancladas a la membrana basal subyacente mediante hemidesmosomas. Estas células expresan moléculas que se asocian con el estado epitelial y ayudan a mantener la polaridad celular (enumeradas en los cuadros amarillo y naranja claro, respectivamente). La inducción de TEM conduce a la expresión de los factores de transcripción inductores de TEM (FT-TEMT) ZEB, SNAIL y TWIST, que inhiben la expresión de genes asociados con el estado epitelial (enumerados en el cuadro amarillo) y activan de forma simultánea la expresión de genes asociados con el estado mesenquimatoso (enumerados en el cuadro naranja oscuro). Estos cambios en la expresión génica dan lugar a cambios celulares que incluyen la alteración de las uniones epiteliales de célula a célula y la disolución de la polaridad celular apical-basal mediante la represión de las partes, la proteína de unión estrecha asociada a PALS1 (PATJ) y las larvas gigantes letales (LGL), que son proteínas que regulan específicamente la formación de uniones estrechas y la polaridad apical-basal. Esta pérdida progresiva de características epiteliales se acompaña de la adquisición de un conjunto parcial de características mesenquimatosas con retención de ciertas características epiteliales; en determinadas circunstancias, se puede adquirir un conjunto completo de características mesenquimatosas. Las células mesenquimatosas muestran polaridad de delante atrás y un citoesqueleto ampliamente reorganizado y expresan un conjunto distinto de moléculas y FT-TEM que promueven y mantienen el estado mesenquimatoso. Durante la TEM, las células se vuelven móviles y adquieren capacidades invasoras. La TEM es un proceso reversible y las células mesenquimatosas pueden revertir al estado epitelial al experimentar una transición epitelial-mesenquimatosa (TME). La TEM y la TME ocurren durante el desarrollo normal y durante la progresión del cáncer. Sin embargo, debería tenerse en cuenta que las células de carcinoma en tumores que surgen de forma espontánea solo muy rara vez avanzan a un estado completamente mesenquimatoso. E-cadherin, cadherina epitelial; MMP, metaloproteinasa de matriz; N-cadherina, cadherina neural. (Tomado de Dongre A, Weinberg RA. New insights into the mechanisms of epithelial-mesenchymal transition and implications for cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20:69–84.)

de cáncer (p. ej., en la EII) y deben diferenciarse de las lesiones neoplásicas. Los hamartomas son pólipos que se encuentran con poca frecuencia en el tubo digestivo. Pueden ser esporádicos, pero habitualmente se relacionan con un síndrome genético como el síndrome de PeutzJeghers (SPJ), el síndrome de poliposis juvenil y el síndrome de hamartoma PTEN. Carecen de potencial maligno intrínseco. La extirpación está indicada por síntomas obstructivos o hemorragia.

Pólipos serrados Los pólipos serrados se pueden dividir en tres tipos: pólipos hiperplásicos (que no se consideran precancerosos), pólipos serrados sésiles y adenomas serrados tradicionales. Los pólipos serrados sésiles y los adenomas serrados tradicionales son combinaciones de pólipos adenomatosos e hiperplásicos, que comparten características de ambos tipos, como criptas colónicas con una estructura serrada en dientes de sierra y atipia nuclear (fig. 52.58). Se reconoce que los pacientes con

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X Abdomen

FIGURA 52.55  Representación esquemática de los subtipos de cáncer colorrectal (CCR). La inestabilidad de microsatélites (MSI) está relacionada con hipermutación, hipermetilación, infiltración inmunitaria, activación de RAS, mutaciones BRAF y localizaciones en la porción proximal del colon. Los tumores con inestabilidad cromosómica (CIN) son más heterogéneos a nivel de expresión génica, mostrando un espectro de activación de la vía que va desde clásica epitelial (subtipo molecular consenso 2 [CMS2]) hasta mesenquimatosa (CMS4). Los tumores con CIN se diagnostican fundamentalmente en el colon descendente o el recto, y su microambiente es poco inmunógeno o inflamado, con acusada infiltración estromal. Un subgrupo de tumores de CCR enriquecidos por mutaciones RAS presenta una intensa adaptación metabólica (CMS3) y grados intermedios de integraciones de mutaciones, metilaciones y número de copias. EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; JAK, cinasa Jano; SRC, coactivador del receptor de esteroides; STAT, transductor de señales y activador de la transcripción; TGFβ, factor de crecimiento transformador β; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular; VEGFR, receptor del VEGF. (Tomado de Dienstmann R, Vermeulen L, Guinney J, et al. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2017;17:79–92.)

FIGURA 52.56  Vista colonoscópica de un pólipo pediculado con un tallo

FIGURA 52.57  Vista colonoscópica de un pólipo sésil en el colon.

largo y estrecho (la flecha muestra el tallo).

pólipos serrados sésiles y adenomas serrados tradicionales presentan un mayor riesgo de CCR.32 La aparición de CCR en estos pacientes suele seguir la vía de la neoplasia serrada a diferencia de la vía clásica de adenoma-carcinoma que se observa en los pólipos adenomatosos. Estos pólipos deberían ser extirpados y los pacientes deberían ser seguidos con endoscopias seriadas.

Pólipos neoplásicos Todos los adenomas tienen potencial maligno. Los adenomas tubulares se caracterizan por glándulas tubulares ramificadas en

la histología (fig. 52.59). Los adenomas vellosos presentan largas proyecciones digitiformes del epitelio de superficie (fig. 52.60). Los adenomas tubulovellosos tienen elementos de ambos tipos. El tipo más frecuente son los adenomas tubulares, que constituyen del 65 al 80% de los pólipos extirpados y, con frecuencia, son pediculados. Aproximadamente del 5 al 10% son adenomas vellosos y del 10 al 25% son adenomas tubulovellosos. Los adenomas vellosos suelen ser sésiles. El riesgo de cáncer aumenta según el tamaño (grande), la forma macroscópica (sésil), el tipo histológico (velloso) y el grado de displasia. Los pacientes con un adenoma avanzado definido como un

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.60  Histología de un adenoma velloso. (Por cortesía del Dr. Benzion Samueli, Department of Pathology, Soroka University Medical Center, Be’er Sheva, Israel.)

riesgo de perforación con la extirpación endoscópica y un mayor riesgo de albergar una neoplasia y, por lo general, se derivan para extirpación quirúrgica mediante colectomía segmentaria. Los pólipos grandes que no pueden ser extirpados por vía endoscópica también se derivan para cirugía. Los pólipos más grandes también pueden ser extirpados por vía endoscópica mediante técnicas como la mucosectomía endoscópica y la submucosectomía endoscópica. FIGURA 52.58  (A) Histología de un adenoma serrado sésil. (B) Histología de un adenoma serrado sésil (imagen a gran aumento). (Por cortesía del Dr. Benzion Samueli, Department of Pathology, Soroka University Medical Center, Be’er Sheva, Israel.)

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FIGURA 52.59  Histología de un adenoma tubular. (Por cortesía del Dr. Benzion Samueli, Department of Pathology, Soroka University Medical Center, Be’er Sheva, Israel.)

tamaño de al menos 1 cm, displasia grave o histología tubulovellosa o vellosa presentan un riesgo considerablemente mayor de padecer un CCR.33 Por ejemplo, existe una incidencia de menos del 5% de carcinoma en un adenoma tubular menor de 1 cm, mientras que existe un 50% de probabilidad de que un adenoma velloso mayor de 2 cm contenga un cáncer. Los pólipos adenomatosos que se descubren durante la colonoscopia deberían ser extirpados. Para la extirpación endoscópica de pólipos se emplean diversas técnicas, como pinzas y asas. Los pólipos pediculados se extirpan habitualmente mediante polipectomía con asa fría o caliente. Con frecuencia, los pólipos sésiles se elevan de la capa muscular subyacente mediante la inyección de solución salina y luego se extirpan utilizando una variedad de técnicas. Los pólipos sésiles con una excavación central que no se elevan bastante con la inyección de solución salina (signo de falta de levantamiento) corren un mayor

Pólipos malignos Los pólipos malignos son aquellos en los que el examen histológico tras la extirpación de un pólipo muestra un foco de carcinoma que ha invadido la capa muscular de la mucosa. La pregunta que surge es si la extirpación endoscópica completa de estos pólipos es suficiente. Los carcinomas que no atraviesan la capa muscular de la mucosa se consideran «carcinomas in situ» y no conllevan riesgo metastásico. Sin embargo, aquellos que invaden la capa muscular de la mucosa presentan un riesgo considerable de recidiva local y metástasis ganglionares. Uno de los factores de riesgo importantes es la profundidad de la penetración. Esta se puede definir mediante la clasificación de Haggitt (fig. 52.61): Nivel 0: carcinoma limitado a la mucosa, carcinoma in situ. Nivel 1: carcinoma que invade la submucosa, limitado a la cabeza del pólipo. Nivel 2: carcinoma que invade hasta el nivel del cuello (unión de la cabeza y el tallo). Nivel 3: carcinoma que invade cualquier parte del tallo. Nivel 4: carcinoma que invade la submucosa de la pared del colon, por debajo del nivel del tallo, pero por encima de la capa muscular propia. Los pólipos sésiles en los que se observa invasión de la capa muscular de la mucosa son, por definición, de nivel 4 de Haggit. Para estos, se puede utilizar la clasificación de Kikuchi,34 en la que Sm1 describe la invasión en el tercio superior de la submucosa; Sm2, en el tercio medio; y Sm3, la penetración en el tercio inferior. Habitualmente, los pólipos malignos se derivan para colectomía completa en casos de nivel 4 de Haggitt pediculado, nivel Sm2 y Sm3 de Kikuchi sésil, escasa diferenciación histológica, invasión vasculolinfática y extirpación incompleta o márgenes de resección cercanos. En estos casos, el riesgo de cáncer residual y metástasis ganglionares es superior al 10%.

Vigilancia pospolipectomía El hallazgo de adenomas en la colonoscopia se considera un factor de riesgo para la aparición futura de más pólipos. La tabla 52.6 muestra las recomendaciones actuales para la colonoscopia de repetición tras la extirpación endoscópica de pólipos.

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X Abdomen

FIGURA 52.61  Clasificación de Haggitt. Puntos anatómicos de referencia de adenomas pediculados y sésiles. (Tomado de Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, et al. Prognostic factors in colorectal carcinoma arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology. 1985;89:328–336.)

Síndromes de cáncer hereditario El CCR es el tercer cáncer más frecuente en hombres y mujeres en EE. UU. Aproximadamente en el 20 al 30% de los casos, estos CCR se asocian con antecedentes familiares de pólipos o cáncer colorrectal, pero solo del 3 al 5% de los casos se asocian con un síndrome de CCR heredado detectable como el síndrome de Lynch, la poliposis adenomatosa familiar (PAF), la poliposis asociada a homólogos mutY (MUTYH), la poliposis juvenil o el SPJ (tabla 52.7). La detección a tiempo de las personas en riesgo de sufrir síndromes de CCR hereditario ofrece una oportunidad para intervenir a fin de evitar la aparición del cáncer. Se remite al lector a los protocolos asistenciales de la ASCRS para el abordaje de los síndromes de poliposis hereditaria y para el tratamiento quirúrgico de los pacientes con síndrome de Lynch.

Poliposis adenomatosa familiar La PAF es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que aparece aproximadamente en 1:10.000 nacidos vivos y afecta por igual a sexos y razas. La PAF es un síndrome ocasionado por una mutación de la estirpe germinal en el antioncogén APC que es responsable de la regulación de la β-catenina y se encuentra en el cromosoma 5q21. Según la situación de la mutación APC, las personas afectadas pueden presentar un rango de gravedad de la enfermedad. La PAF grave se caracteriza por miles de adenomas colorrectales. Se describe que la poliposis clásica tiene entre 100 y 1.000 adenomas colorrectales (fig. 52.62). Se considera que los pacientes con menos de 100 adenomas padecen una PAF atenuada (PAFA). Las mutaciones de la estirpe germinal en el gen APC se encuentran en el 80 al 90% de los pacientes con PAF clásica y en el 10 al 30% de los pacientes con PAFA. Alrededor del 25% de los pacientes con PAF sufren una mutación de novo y, por lo tanto, no tienen antecedentes familiares. Para las personas con el fenotipo clásico, el riesgo de por vida de CCR puede superar el 90%, casi el 100% en ausencia de tratamiento. Si no se trata, los pacientes con PAF presentan un CCR a una edad promedio de 39 años (intervalo de 35-43 años).35

Desde el punto de vista clínico, la PAF se caracteriza por la aparición temprana de una amplia gama de pólipos adenomatosos colorrectales después de la segunda década de la vida y muchas manifestaciones extracolónicas. Los pacientes con PAF pueden encontrarse asintomáticos o presentar hemorragia, diarrea, dolor abdominal o secreción mucosa por el recto. Otros síntomas como anemia, obstrucción o pérdida de peso habitualmente aparecen cuando los pólipos crecen en tamaño o número y pueden presagiar la presencia de un cáncer. En la PAF se han descrito diversas manifestaciones extracolónicas benignas y malignas. Son, entre otras, adenomas y carcinoma gastroduodenales, desmoides, osteomas, quistes epidermoides, carcinoma papilar de tiroides, pólipos y carcinoma del intestino delgado, hiperplasia congénita del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE) y anomalías dentales. Los pólipos de las glándulas fúndicas gástricas distintos de los neoplásicos son un hallazgo habitual aproximadamente en el 50% de los pacientes. Los adenomas gástricos se encuentran presentes aproximadamente en el 10% de los pacientes con PAF, por lo general en el antro. El riesgo de cáncer gástrico es bajo. Los adenomas duodenales aparecen en el 30 al 70% de los pacientes con PAF y existe predilección por las regiones ampular y periampular. El riesgo de por vida de cáncer de duodeno es del 4 al 10%, lo que constituye la segunda causa más frecuente de muerte en pacientes con PAF. Para clasificar la gravedad de la poliposis duodenal y orientar su tratamiento clínico se utiliza la clasificación de Spigelman (tabla 52.8). Rara vez, los adenomas pueden aparecer en la vesícula biliar, las vías biliares y el intestino delgado, sobre todo en la porción distal del íleon. La mayoría de los pacientes cumplen los criterios para la quimioprofilaxis de los adenomas con AINE (p. ej., sulindaco o celecoxib) después de la cirugía, pero parece menos eficaz que en el colon y recto.35 Los tumores desmoides son proliferaciones monoclonales de fibroblastos benignas desde el punto de vista histológico, pero localmente invasivas. Solo se observan en ocasiones en la población general, pero afectan al 10-15% de todos los pacientes con PAF. Estos tumores se

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52  Colon y recto

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TABLA 52.6  Recomendaciones de colonoscopia de repetición tras la extirpación endoscópica

de pólipos

HALLAZGOS DE LA COLONOSCOPIA INICIAL

COLONOSCOPIA DE REPETICIÓN

Pólipos hiperplásicos pequeños (< 10 mm) en recto o sigma Bajo riesgo: Uno o dos adenomas tubulares pequeños  1.000 adenomas < 100 adenomas 0-1.000 adenomas, CCR  20 adenomas sincrónicos, adenoma con displasia grave, adenomas grandes [> 30 mm]) o un fenotipo familiar grave (> 1.000 adenomas sincrónicos) deberían ser sometidos a un RIARA. Esta operación también es el tratamiento de elección para pacientes con una gran cantidad de adenomas rectales, pero el momento óptimo de la cirugía debería ser individualizado. El RIARA debería realizarse con la extirpación de la zona de transición anal mediante mucosectomía y una anastomosis suturada a mano o conservando parte de la zona de transición anal con una anastomosis grapada. Se ha debatido la elección de cuál es la mejor técnica para ser llevada a cabo. Los beneficios de una anastomosis grapada son, entre otros, una mejor función (menor riesgo de incontinencia) y menor número de complicaciones. Un RIARA grapado también es más fácil de examinar, y los adenomas de la zona de transición anal posiblemente puedan ser tratados por vía endoscópica o transanal. El beneficio de un RIARA suturado a mano es una menor incidencia

TABLA 52.8  Clasificación de Spigelman de los pólipos duodenales en la poliposis adenomatosa familiar PUNTOS CRITERIOS

1

2

3

Número de pólipos Tamaño del pólipo (mm) Histología Displasia

1 1-4 Tubular Leve

2 5-20 Tubulovellosa Moderada

3 > 20 Vellosa Grave

Estadio 0 = 0 puntos; estadio I = 1-4 puntos; estadio II = 5-6 puntos; estadio III = 7-8 puntos; estadio IV = 9-12 puntos. Estadio 0. Endoscopia de repetición en 5 años. Estadio I. Endoscopia de repetición en 5 años. Estadio II. Endoscopia de repetición en 2-3 años. Estadio III. Endoscopia de repetición en 6-12 meses y evaluación quirúrgica. Estadio IV. Endoscopia de repetición en 6-12 meses y evaluación quirúrgica. Tomado de Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, et al. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Lancet. 1989;2:783–785. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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52  Colon y recto

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TABLA 52.9  Momento de la cirugía en pacientes con poliposis familiar RAZONES PARA INDICAR O POSPONER LA CIRUGÍA

MOMENTO DE LA CIRUGÍA

Presencia de síntomas (> riesgo de CCR) Paciente asintomático con enfermedad leve

Tan pronto como sea posible Analice la oportunidad (¿antes de los 20 años?) Antes de los 20 años el CCR es infrecuente Inmediatamente

Pacientes diagnosticados en su tercera década o más allá Lesiones de gran tamaño o con displasia grave, no tributarias de resección endoscópica Enfermedad grave en la colonoscopia o por antecedentes familiares/genotipo Poliposis atenuada en la colonoscopia o por antecedentes familiares/genotipo Diagnóstico preoperatorio, antecedentes familiares positivos o genéticamente susceptible a los desmoides Retrase la cirugía en mujeres con bajo número de pólipos que desean tener hijos

Tan pronto como sea posible Decisión personal (16-20 años si es leve o 21- 25 años si poliposis atenuada) Retrase la cirugía (después de evaluar el riesgo de CCR) Razonable retrasar la cirugía siempre que el paciente permanezca en un programa de vigilancia estricta

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CCR, cáncer colorrectal. Tomado de Campos FG: Surgical treatment of familial adenomatous polyposis: Dilemmas and current recommendations. World J Gastroenterol. 2014;20:16620–16629.

de adenomas de la zona de transición anal, pero esto se logra a un coste potencial de una peor función. Esta intervención se puede realizar con o sin una ileostomía de derivación. Clásicamente se ha practicado una ileostomía de derivación temporal proximal al reservorio para aliviar los efectos de la fuga anastomótica y evitar la sepsis pélvica (notificada como solo del 6% y tan alta como del 37%, respectivamente), la fistulización y, por tanto, la alteración de la función del reservorio. En consecuencia, también debería evitar la necesidad de una nueva laparotomía. En casos seleccionados se ha recomendado la omisión de la ileostomía. En esta intervención se pueden aplicar los beneficios de la laparoscopia, pero en la bibliografía no existen datos de que este abordaje sea mejor que el abordaje abierto. El RIARA debería realizarse solo en centros especializados y por equipos quirúrgicos capacitados y experimentados. • La colectomía subtotal y la AIR ofrecen buenos resultados quirúrgicos y funcionales, pero requieren un seguimiento a largo plazo del recto conservado. El riesgo de cáncer de recto metacrónico es del orden del 30%. Por lo general, se recomienda la AIR para pacientes con pocos pólipos rectales, PAFA y antecedentes familiares de un fenotipo leve y para aquellas mujeres jóvenes que desean quedar embarazadas después de las recomendaciones de asesoramiento genético. La AIR no debería realizarse en pacientes con un recto gravemente enfermo (adenomas > 3 cm de diámetro, adenomas con displasia grave, cáncer, disfunción del esfínter o un recto que contenga más de 20 adenomas rectales) o en presencia de cáncer de colon. La AIR puede proporcionar buenos resultados en pacientes con PAFA, poliposis asociada a MUTYH (PAM) y PAF leve que aceptan ser sometidos a un seguimiento estrecho, y la proctocolectomía y el RIARA deberían reservarse para aquellos pacientes con poliposis abundantes. • En la actualidad, rara vez se realiza una proctocolectomía con ileostomía terminal como un estoma permanente y, por lo general, es inaceptable para los pacientes jóvenes. Sin embargo, esta opción todavía tiene un papel en el tratamiento del cáncer rectal muy bajo, cuando no resulta posible la conservación del esfínter, en los casos de transformación maligna después de un RIARA o fracaso del reservorio ileal o en los casos en que existe una función deficiente del esfínter. La mayoría de los pacientes cumplen los requisitos para la quimioprofilaxis tras la cirugía porque la proctocolectomía con RIARA o una colectomía con AIR pueden retener la mucosa rectal «en riesgo» y la mucosa duodenal permanece «en riesgo» en todos estos pacientes. La quimioprofilaxis (es decir, tomar medicamentos que retrasan el

crecimiento de los pólipos, como sulindaco o celecoxib) no debería sustituir la vigilancia endoscópica sistemática. Después de cualquier intervención es imprescindible un seguimiento periódico. El procedimiento diagnóstico habitual consiste en un tacto rectal y una endoscopia flexible a intervalos anuales.

Poliposis asociada a MUTYH La PAM es un síndrome de herencia autosómica recesiva provocado por la mutación de la estirpe germinal de ambos alelos del gen MUTYH, situado en el cromosoma 1. Dado que el modelo de herencia autosómico recesivo requiere que las personas afectadas presenten una mutación bialélica, ambos padres de las personas afectadas deben ser al menos portadores monoalélicos. Si es así, los hermanos de las personas afectadas tienen un 25% de probabilidades de sufrir mutaciones bialélicas. Las mutaciones monoalélicas de MUTYH se encuentran en el 0,7 al 1% de las personas sin seleccionar en cohortes poblacionales, con mutaciones bialélicas detectadas en el 1,7% de las personas sin seleccionar con CCR. El riesgo de CCR aumenta veintiocho veces para las personas con mutaciones bialélicas de MUTYH, mientras que el riesgo para los portadores monoalélicos parece encontrarse solo moderadamente aumentado.36 El fenotipo del colon imita al de la PAFA. El diagnóstico de PAM debe ser tenido en cuenta en pacientes que presentan una poliposis colorrectal (> 20 adenomas de por vida). Aunque la mayoría de los pólipos en la PAM son adenomas, los pacientes pueden presentar pólipos serrados o una mezcla de adenomas y pólipos serrados. Puede producirse una hemorragia o una obstrucción, pero la enfermedad se sospecha a partir de los hallazgos de una colonoscopia de cribado. El síndrome se caracteriza fundamentalmente por múltiples adenomas colorrectales y un mayor riesgo de CCR a una edad más temprana (4050 años). El fenotipo del pólipo colorrectal es muy variable, habitualmente con poliposis moderada (< 100 adenomas). Aproximadamente, el 20% de los pacientes con PAM presentarán una poliposis duodenal y los pólipos fúndicos gástricos son infrecuentes. Los osteomas, desmoides y CHRPE no se asocian con la PAM. Las siguientes son indicaciones para la prueba del gen MUTYH: pacientes con 10 a 100 pólipos, hermanos de pacientes con mutación bialélica del gen MUTYH, pacientes con CCR de inicio temprano (< 44-55 años) o hijos de portadores de la mutación monoalélica o bialélica del gen MUTYH. Los pacientes con una PAM deberían ser sometidos a una colonoscopia cada 1 a 2 años. Si fracasa el tratamiento endoscópico o si aparece un CCR se recomienda una colectomía subtotal con AIR. El cáncer de

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X Abdomen

recto es poco frecuente en la PAM. En los pacientes con cáncer rectal en la PAM debería plantearse una proctocolectomía y un RIARA. Para examinar con mayor precisión la ampolla, se debería realizar una esofagogastroduodenoscopia con un gastroscopio de visión lateral a fin de evaluar la presencia de una neoplasia adenomatosa duodenal. Este cribado debería comenzar a los 30 años y repetirse cada 3 a 5 años si la exploración es normal. Para los pacientes con adenomas duodenales, el tratamiento es parecido a las recomendaciones para pacientes con PAF con adenomas duodenales.

Síndrome de Peutz-Jeghers El SPJ es un síndrome de cáncer hereditario autosómico dominante que conlleva un 39% de riesgo de por vida de CCR caracterizado por pólipos hamartomatosos benignos, fundamentalmente GI, pigmentación mucocutánea (máculas de color azul oscuro o marrón en el borde libre de los labios, mucosa bucal, manos y pies), y una elevada predisposición a muchos tipos de cáncer intestinales y extraintestinales. Casi el 90% de los pacientes con SPJ presentarán pólipos hamartomatosos, más habitualmente en el intestino delgado, seguidos por el colon, el estómago y el recto con una frecuencia decreciente. Los pacientes con SPJ tienen un riesgo de cáncer de por vida del 90%, incluidos el colorrectal (más frecuente), gástrico, pancreático, pulmonar, mamario, uterino, cervicouterino, testicular y ovárico. El SPJ es producido por una mutación del gen STK11/LKB1 situado en el cromosoma 19p. Aproximadamente la mitad de los casos de SPJ se heredan de uno de los padres; el resto aparece en pacientes sin antecedentes familiares y parece ser el resultado de una mutación espontánea. Desde el punto de vista histológico, los pólipos se diferencian de los pólipos juveniles en que surgen debido a una hipertrofia de la capa muscular de la mucosa en lugar de la lámina propia. El SPJ es un diagnóstico clínico basado en cualquiera de los siguientes criterios de la Organización Mundial de la Salud: 1) tres o más pólipos de Peutz-Jeghers confirmados a nivel histológico; 2) cualquier número de pólipos PJ con antecedentes familiares de SPJ; 3) importante pigmentación mucocutánea característica, con antecedentes familiares de SPJ, o 4) cualquier número de pólipos de PeutzJeghers e importante pigmentación mucocutánea característica. Los pacientes con SPJ requieren una vigilancia especial que incluya múltiples órganos, ya que se asocia con un mayor riesgo de cáncer en muchos órganos (intestino delgado, estómago, páncreas, colon, esófago, ovario, pulmón, útero, mama, testículos y otros). El cribado comienza entre los 8 y los 10 años con una evaluación del intestino delgado. Si el examen inicial es normal, se recomienda repetir la evaluación a la edad de 18 años y luego a intervalos de 2 a 3 años. Los hombres deberían ser sometidos a una exploración física testicular anual a partir de los 10 años, y las mujeres deberían ser sometidas a una exploración ginecológica anual y tinción de Papanicolaou a partir de los 18 a 20 años. Las mujeres deberían ser sometidas a exploraciones físicas de las mamas cada 6 meses y mamografías y RM de las mamas anualmente a partir de los 25 años. La colonoscopia y la endoscopia digestiva alta deberían comenzar a finales de la adolescencia y repetirse cada 2 a 3 años para ambos sexos. El cribado del cáncer de páncreas consta de una colangiopancreatografía por ecografía endoscópica o resonancia magnética junto con CA19-9 sérico cada 1 a 2 años a partir de los 25 a 30 años. La polipectomía desempeña un papel clave en el tratamiento del SPJ. Los pólipos asintomáticos gástricos o del colon mayores de 1 cm deberían ser extirpados por vía endoscópica. Los pólipos del intestino delgado mayores de 1 a 1,5 cm o los que han crecido rápidamente deberían ser extirpados para disminuir las complicaciones futuras, como hemorragia e invaginación intestinal. Más habitualmente, la cirugía se reserva para los síntomas, siendo los más frecuentes la obstrucción (provocada por una invaginación

intestinal) y la hemorragia en el intestino delgado. El objetivo de la cirugía es extirpar el segmento afectado, conservando la mayor cantidad de intestino posible. La intervención puede requerir una enteroscopia de empuje o una laparoscopia/laparotomía combinada con endoscopia en el quirófano, ya que estos pólipos del intestino delgado pueden no ser visualizados por otros medios.36

Síndrome de poliposis juvenil El síndrome de poliposis juvenil (SPJu) es un modelo autosómico dominante hereditario y se caracteriza por la aparición de pólipos intestinales hamartomatosos. Los pacientes con SPJu presentan un riesgo de por vida de cáncer de colon del 10 al 38%, y la edad promedio en el momento del diagnóstico es de 34 años. Desde el punto de vista clínico, se diagnostica un SPJu cuando existen cinco o más pólipos juveniles en el colon y recto, múltiples pólipos juveniles en todo el tubo digestivo, cualquier número de pólipos juveniles con antecedentes familiares de poliposis juvenil. Los síntomas se relacionan con los pólipos y, más habitualmente, consisten en hemorragia gastrointestinal aguda o crónica, anemia ferropénica, prolapso de pólipos rectales, dolor abdominal o diarrea. Dos genes, SMAD4 (cromosoma 18q) y BMPR1A (cromosoma 10q), se han relacionado con el SPJu. Sin embargo, una mutación patógena en uno de estos dos genes se detecta solo en el 40-50% de los pacientes con SPJu. En las personas afectadas existe un mayor riesgo de cáncer, con un potencial maligno de al menos el 10% en pacientes con múltiples pólipos juveniles. El cribado mediante colonoscopia debería comenzar entre los 12 y los 15 años. El intervalo entre colonoscopias depende de los resultados de la exploración. Si no hay pólipos, la colonoscopia debería repetirse en 2 a 3 años. Cuando existen pólipos y son extirpados, la colonoscopia debería realizarse anualmente. Las indicaciones quirúrgicas son la presencia de displasia grave o cáncer o si el número de pólipos no puede ser tratado de manera eficaz por vía endoscópica. Se puede plantear la colectomía profiláctica para pacientes con mal cumplimiento de la vigilancia o en pacientes con antecedentes familiares de CCR. Para la enfermedad colorrectal, las opciones quirúrgicas consisten en la colectomía subtotal y AIR, la colectomía segmentaria o la colectomía total, y RIARA.36

Síndrome de Lynch El síndrome de Lynch se usaba anteriormente como sinónimo de CCR hereditario sin poliposis (CCHSP), pero se consideró que el término «CCHSP» era un nombre inapropiado porque los pacientes pueden presentar muchos tumores distintos del CCR, así como uno o más pólipos o adenomas. Este síndrome supone del 3 al 5% de todos los CCR y del 10 al 19% de los CCR diagnosticados antes de los 50 años. Es un síndrome de herencia autosómica dominante caracterizado por una mutación en uno de los genes de reparación de los errores de emparejamiento del ADN (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EpCAM). Estos genes mantienen la fidelidad del ADN durante la replicación mediante la corrección de errores de emparejamiento de bases de nucleótidos y pequeñas inserciones o eliminaciones generadas por incorporaciones incorrectas o deslizamiento de la ADN polimerasa durante la replicación del ADN. Las mutaciones en MLH1 y MSH2 suponen hasta el 90% de los pacientes con síndrome de Lynch. Debido a esta anomalía genética, los tumores del síndrome de Lynch se caracterizan por MSI, en la que se encuentran mutaciones ubicuas en secuencias repetidas simples (microsatélites) en el ADN del tumor (pero no en el ADN de la mucosa colorrectal normal contigua) de personas con anomalías del gen MMR. Los microsatélites son segmentos de ADN no codificantes que contienen secuencias repetidas de uno a seis nucleótidos. Existen cientos de miles de microsatélites en el genoma y los patrones de microsatélites proporcionan una huella de ADN única. Cuando estos errores no son reparados debido a la deficiencia de MMR,

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52  Colon y recto CUADRO 52.3  Criterios de Ámsterdam II

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Tres o más familiares con cáncer hereditario asociado al cáncer colorrectal sin poliposis (cáncer colorrectal o cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal) más todos los siguientes: 1. Un paciente afectado es pariente de primer grado de los otros dos. 2. Se encuentran afectadas dos o más generaciones sucesivas. 3. El cáncer en uno o más familiares afectados se diagnostica antes de los 50 años. 4. Se descarta la poliposis adenomatosa familiar. 5. Se comprueba el diagnóstico anatomopatológico de cáncer.

la longitud de las regiones de microsatélites se altera y la huella genética cambia. La MSI se encuentra en la mayoría (> 90%) de las neoplasias malignas de colon en pacientes con síndrome de Lynch. La prueba de inmunohistoquímica, que utiliza anticuerpos contra las proteínas del gen MMR, evalúa la pérdida de expresión de la proteína MMR y ayuda en la detección de pacientes con síndrome de Lynch. Las mutaciones somáticas en el gen BRAF se observan en el 15% de los CCR esporádicos, pero no en los tumores del síndrome de Lynch. La presencia de mutaciones BRAF en un CCR con MSI es un dato en contra de la existencia del síndrome de Lynch. El síndrome de Lynch se caracteriza por una mayor predisposición a la aparición de un CCR y otros tumores, que tienden a formarse a edades tempranas. El riesgo estimado de por vida de CCR es del 70% para los hombres y del 40% para las mujeres. La edad media de diagnóstico del CCR relacionado con el síndrome de Lynch es de 44 a 61 años, en comparación con 69 años en pacientes con CCR esporádico. Los CCR asociados al síndrome de Lynch muestran predilección por el colon ascendente en comparación con el CCR esporádico, pero los cánceres de colon del lado izquierdo, los cánceres de recto y las lesiones sincrónicas en diferentes sitios del colon y el recto también son presentaciones habituales. En los pacientes con síndrome de Lynch que han padecido un CCR inicial tratado con menos de una colectomía total, el riesgo de un CCR metacrónico es del 16% a los 10 años, del 41% a los 20 años y del 62% a los 30 años. En comparación con los pacientes con PAFA o PAM, los pacientes con síndrome de Lynch presentan pocos adenomas colorrectales a la edad de 50 años (habitualmente menos de tres adenomas). El adenoma puede evolucionar a un carcinoma en 2 a 3 años, en comparación con 4 a 10 años en la población general. Son frecuentes las características histológicas que muestran una escasa diferenciación, histología de células mucinosas o en anillo de sello, linfocitos que infiltran el tumor y respuesta linfoide del hospedador. El adenocarcinoma endometrial es el cáncer extracolónico más frecuente (riesgo de por vida del 32 al 45%). En estos pacientes también se observan con frecuencia cánceres de ovario, estómago, intestino delgado, vías urinarias, cerebro y páncreas. En la variante de MuirTorre del síndrome de Lynch se pueden observar adenomas sebáceos y carcinomas de piel, así como queratoacantomas.36 Aunque la secuenciación de la estirpe germinal de los genes MMR sigue siendo el «método de referencia» para confirmar la mutación causal del síndrome de Lynch, los pacientes con síndrome de Lynch pueden ser detectados inicialmente utilizando los criterios de Ámsterdam (cuadro 52.3) o Bethesda (cuadro 52.4). Se recomienda el cribado de CCR mediante colonoscopia en personas en riesgo (familiares de primer grado de portadores conocidos de la mutación del gen MMR que no han sido sometidos a pruebas genéticas) o aquellos afectados por el síndrome de Lynch cada 1 a 2 años, comenzando a los 20-25 años de edad o de 2 a 5 años antes de la edad más joven de diagnóstico del CCR en la familia si se diagnostica antes de los 25 años. Es posible que esto no esté cubierto por el seguro

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CUADRO 52.4  Criterios de Bethesda para evaluar los tumores colorrectales en busca de inestabilidad de microsatélites (MSI) En las siguientes situaciones se deberían evaluar los tumores de los pacientes en busca de MSI: 1. Cáncer colorrectal diagnosticado en un paciente antes de los 50 años. 2. Presencia de tumores relacionados con el cáncer colorrectal sincrónico/ metacrónico u otro cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) (incluidos endometrio, estómago, ovario, páncreas, uréter y pelvis renal, vías biliares, cerebro [habitualmente glioblastoma], adenomas de glándulas sebáceas y queratoacantomas, y carcinoma de intestino delgado), con independencia de la edad. 3. Cáncer colorrectal con histología de MSI (definida por la presencia de linfocitos infiltrantes del tumor, reacción linfocítica tipo Crohn, diferenciación mucinosa/en anillo de sello o patrón de crecimiento medular) diagnosticado en un paciente antes de los 60 años. 4. Cáncer colorrectal diagnosticado en al menos un pariente de primer grado con un tumor relacionado con el HNPCC en el que se diagnosticó un cáncer antes de los 50 años. 5. Cáncer colorrectal diagnosticado en al menos dos familiares de primer o segundo grado con tumores relacionados con el HNPCC, con independencia de la edad. Tomado de Herzig DO, Buie WD, Weiser MR, et al. Clinical Practice Guidelines for the surgical treatment of patients with lynch syndrome. Dis Colon Rectum. 2017;60:137–143.

en todos los casos. Para los pacientes con mutación positiva de la estirpe germinal de MMR, se debería plantear la colonoscopia anual. Para el cáncer endometrial, se debería ofrecer el cribado a las mujeres con riesgo de o afectadas por el síndrome de Lynch mediante una exploración ginecológica y una muestra de endometrio anualmente a partir de los 30 a 35 años. Del mismo modo, debería ofrecerse el cribado del cáncer de ovario a partir de la misma edad. La histerectomía y la salpingoovariectomía bilateral deberían ofrecerse a las mujeres con síndrome de Lynch sometidas a una colectomía, a todas las mujeres mayores de 40 años o que hayan finalizado la etapa reproductiva. En personas con síndrome de Lynch se debería plantear el cribado de cáncer gástrico mediante esofagogastroduodenoscopia con biopsia gástrica del antro a los 30-35 años, y se puede considerar la vigilancia posterior cada 2 a 3 años en función de los factores de riesgo de cada paciente. Se debería plantear el cribado de cáncer de las vías urinarias para las personas en riesgo o afectadas por el síndrome de Lynch, con análisis de orina anualmente a partir de los 30 a 35 años. A diferencia del cáncer esporádico de colon, al considerar el tratamiento quirúrgico apropiado para el cáncer de colon en el contexto del síndrome de Lynch se deben evaluar tres aspectos: 1) tratamiento apropiado del tumor primario; 2) consideración de la reducción del riesgo con extirpación profiláctica del colon sin tumor, y 3) morbilidad y calidad de vida tras la colectomía. No existe todavía un consenso claro sobre el tratamiento quirúrgico del cáncer de colon. Las opciones (colectomía parcial o total) deberían ser analizadas con el paciente, teniendo en cuenta la edad, las enfermedades concomitantes y el estadio del cáncer. No existe ningún ensayo prospectivo aleatorizado que compare la resección ampliada con una resección limitada. El riesgo acumulado de CCR metacrónico en pacientes con colectomía segmentaria es del 16% a los 10 años, del 41% a los 20 años y del 62% a los 30 años. Sin embargo, según los datos actualmente disponibles, existe una reducción superior del riesgo de cáncer con la colectomía total para el tratamiento del cáncer de colon en el contexto del síndrome de Lynch, y la colectomía abdominal total con AIR es el tratamiento preferido para la mayoría de los pacientes.

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Para los pacientes con síndrome de Lynch y cáncer rectal, el cáncer de recto debería tratarse según los principios oncológicos ordinarios, como en el cáncer esporádico de recto. La decisión de extirpar el resto del colon en pacientes con cáncer rectal se puede adoptar de forma individual después de conversar con el paciente. Se debería considerar una cirugía menos extensa en pacientes mayores de 60 a 65 años y aquellos con disfunción subyacente del esfínter. Tras la resección segmentaria del cáncer de colon se debería realizar una colonoscopia anual.

ESTADIFICACIÓN Tras un diagnóstico de CCR, se define la diseminación local y a distancia de la enfermedad y se determina el estadio del tumor. Una vez que se ha especificado el estadio de un paciente, se puede utilizar como marco de información en relación con la supervivencia con o sin tratamiento, la posibilidad de curación, la probabilidad de enfermedad residual y la recidiva, así como una herramienta de apoyo para planificar el tipo de tratamiento. Por regla general, la estadificación se realiza una vez que se ha establecido el diagnóstico.

Reglas de clasificación Los sistemas históricos de estadificación del CCR incluyen la clasificación de Dukes y la clasificación de Astler-Coller modificada. Actualmente, el estadio del tumor se determina de acuerdo con el sistema de tumor, ganglio, metástasis (TNM), que evalúa la profundidad de la penetración del tumor en la pared intestinal (estadio T), la extensión de la afectación ganglionar (estadio N) y la presencia o ausencia de metástasis a distancia (estadio M). El sistema TNM fue elaborado por el sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) y aprobado por la International Union Against Cancer. Esta clasificación combina la información clínica obtenida antes de la operación con los datos obtenidos durante la cirugía y después del examen histológico de la pieza. Desde su publicación inicial se han producido numerosas e importantes modificaciones en el sistema de clasificación. La última clasificación según la octava edición del manual de estadificación del cáncer del AJCC se muestra en una tabla en la ref. 36a.

Estadificación clínica Dada la regla c (TNMc), la estadificación clínica se basa en los datos obtenidos mediante la anamnesis, la exploración física, la endoscopia y las pruebas de imagen. La evaluación de la enfermedad metastásica se suele completar con una TC (que incluye pelvis, abdomen y tórax). Otras modalidades como la RM, la tomografía por emisión de positrones (PET) o la PET/TC fusionada no se suelen usar para la estadificación inicial, pero pueden emplearse en pacientes con alergia al contraste/insuficiencia renal o en casos dudosos. Para el cáncer rectal, es importante una evaluación preoperatoria precisa de la diseminación local a fin de determinar la necesidad de quimioterapia neoadyuvante. Las modalidades para evaluar la diseminación local del cáncer rectal suelen consistir en RM pélvica o ecografía intrarrectal para tumores superficiales y cuando la RM está contraindicada o no está disponible.

Estadificación anatomopatológica Dada la regla p (TNMp), el examen anatomopatológico de la pieza resecada proporciona información adicional para el pronóstico y el estudio de la necesidad de más tratamiento (complementario). Los pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante antes de la resección según su estadificación clínica tendrán una estadificación anatomopatológica modificada indicada por la regla y (TNMpy). Una vez que se han definido los tres componentes del TNM, se pueden agrupar en el estadio general como se muestra en una tabla en la ref. 36a.

Más factores pronósticos Además de la estadificación TNM clásica, el manual del AJCC también recomienda más factores pronósticos que deberían ser determinados y notificados. Entre estos se encuentran las concentraciones séricas de antígeno carcinoembrionario (CEA), la presencia de depósitos tumorales dentro del área de drenaje linfático de un cáncer y su asociación con vasos sanguíneos y estructuras nerviosas (invasión vasculolinfática y perineural, respectivamente), todos asociados con un peor pronóstico. El patólogo determina el grado histológico del tumor (bien diferenciado frente a anaplásico), así como subtipos histológicos específicos como los adenocarcinomas mucinosos y en anillo de sello, que suelen ser de mayor malignidad y conllevan un peor pronóstico. El patólogo debería informar del margen de resección circular, así como del estado de los márgenes proximal y distal y, en el cáncer rectal, de la integridad de la extirpación mesorrectal. La respuesta anatomopatológica a la quimioterapia neoadyuvante se evalúa en el tumor primario y se informa como el grado de remisión tumoral, una escala de grado de remisión de cuatro puntos desde 0 (respuesta completa) a 3 (respuesta deficiente o nula). Además de lo anterior, se estudian marcadores moleculares de mutaciones somáticas y de la estirpe germinal, como las mutaciones MSI, KRAS, BRAF y NRAS, que pueden ayudar tanto en el pronóstico como en la planificación del tratamiento.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL CÁNCER COLORRECTAL El objetivo del tratamiento quirúrgico curativo del CCR es la extirpación del tumor primario con márgenes libres (sin afectación tumoral) suficientes, en bloque con linfoadenectomía locorregional. Los ganglios linfáticos regionales se encuentran en el mesocolon a lo largo de los principales pedículos vasculares. Por tanto, una resección suficiente desde el punto de vista oncológico supone la extirpación de la porción de colon donde se localiza el cáncer primario con sus pedículos vasculares, que deben ser ligados y seccionados en su origen. El objetivo de la linfoadenectomía es asegurar una suficiente estadificación anatomopatológica y extirpar cualquier posible metástasis ganglionar residual. Para una resección suficiente desde el punto de vista oncológico y una estadificación adecuada se necesitan no menos de 12 ganglios linfáticos, pero, en la mayoría de los casos, se extraen más de 20 ganglios de la pieza. Es posible que el lector desee consultar los protocolos asistenciales para el tratamiento del cáncer de colon de la ASCRS y los parámetros de práctica para el tratamiento del cáncer rectal. Al practicar una resección colorrectal existen algunos puntos anatómicos vasculares de referencia. • El pedículo ileocólico se origina en los vasos mesentéricos superiores justo caudal a la segunda porción del duodeno (fig. 52.63). • Los vasos cólicos medios se originan en los vasos mesentéricos superiores a nivel del borde inferior del páncreas. • La vena mesentérica inferior puede ser localizada fácilmente a nivel del ligamento de Treitz (fig. 52.64). • La AMI se origina en la aorta, 2 a 3 cm caudal desde el área donde se encuentra la VMI; su origen está rodeado por el plexo nervioso mesentérico e hipogástrico (fig. 52.65). • La arteria cólica izquierda se origina unos 2 cm en dirección distal al origen de la AMI.

Principios y reglas generales • La cirugía debería ser delicada y, en la medida de lo posible, se debería evitar la manipulación del tumor (técnica de «no tocar»). • Los márgenes «libres» deben ser suficientes: para el cáncer de colon, se recomienda un margen «libre» de 5 cm para reducir al mínimo el riesgo de cáncer recurrente ocasionado por diseminación distal

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FIGURA 52.63  Origen del pedículo ileocólico desde el pedículo mesentérico justo debajo del duodeno.

FIGURA 52.65  La arteria mesentérica inferior se origina en la aorta, 2 a 3 cm caudal del área donde se localiza la vena mesentérica inferior; su origen está rodeado por el plexo nervioso mesentérico e hipogástrico. (Tomado de D’Annibale A, Morpurgo E, Menin N. Laparoscopic and robotic surgery in rectal cancer. In: Delaini GG, ed. Rectal Cancer. New Frontiers in Diagnosis, Treatment and Rehabilitation. New York: Springer; 2005:167–176.)

• El riego sanguíneo del colon, que se moviliza y utiliza para la anastomosis, se basa en vasos marginales situados en el mesocolon. Por lo tanto, se debe tener mucho cuidado durante la manipulación del mesocolon, ya que una lesión mínima de estos vasos puede provocar un daño isquémico irreversible del colon traspuesto.

Técnica quirúrgica

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FIGURA 52.64  En las resecciones del lado izquierdo, la vena mesentérica inferior se localiza en el ligamento de Treitz y el mesocolon del colon descendente es disecado lejos del retroperitoneo a lo largo de la fascia de Toldt. (Tomado de D’Annibale A, Morpurgo E, Menin N. Laparoscopic and robotic surgery in rectal cancer. In: Delaini GG, ed. Rectal Cancer. New Frontiers in Diagnosis, Treatment and Rehabilitation. New York: Springer; 2005:167–176.)

y para evitar dejar ganglios linfáticos periviscerales por detrás, que podrían estar afectados con enfermedad metastásica. • Para el cáncer rectal, un margen distal de 2 cm es suficiente: la diseminación distal del cáncer ocurre en el 1 al 2% de los casos cuando el margen distal es de 2 cm. En las resecciones quirúrgicas con conservación ultradistal del esfínter, se puede aceptar un margen sin cáncer de 1 cm o, en casos seleccionados, un margen sin afectación tumoral en el examen del corte por congelación. • Para restablecer la continuidad intestinal, la anastomosis debe hacerse sin tensión, utilizando segmentos de intestino bien vascularizados.

Las resecciones colorrectales pueden abordarse mediante acceso abierto o con técnicas laparoscópicas. Estas últimas han mostrado beneficios favorables a corto plazo en comparación con las colectomías abiertas ordinarias: menos dolor postoperatorio, estancia hospitalaria postoperatoria más corta, recuperación más rápida de la función intestinal y una menor tasa de infección de la herida. Se demostró que la calidad de la resección quirúrgica no es inferior en la laparoscopia sino también para resecciones de cáncer rectal, y la tasa de recidiva local y la supervivencia sin enfermedad (SSE) son similares después de las resecciones abiertas o laparoscópicas.37 Por lo tanto, se debería preferir el abordaje laparoscópico dada la disponibilidad de conocimientos teóricos y prácticos y experiencia comprobada. Durante la última década, el uso de la laparoscopia para resecciones colorrectales aumentó gradualmente hasta alrededor del 40%, con una tasa general de conversión por debajo del 10%. El porcentaje varía mucho según el ámbito hospitalario (urbano frente a rural, elevada carga asistencial frente a baja carga asistencial) y los conocimientos y la experiencia del cirujano y puede llegar hasta el 80% en hospitales especializados de elevado volumen asistencial con una tasa de conversión baja. La robótica es la evolución de la cirugía de mínimo acceso: el cirujano opera sentado en una consola y maniobra los instrumentos robóticos con palancas de mando. El robot ofrece una visión tridimensional profunda y añade la capacidad de movimientos intracorpóreos de muñeca a los instrumentos laparoscópicos. Los ensayos aleatorizados y los resultados del metaanálisis aún no muestran ventajas claras en la tasa de conversión y los resultados

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oncológicos a corto plazo para las resecciones anteriores bajas robóticas en comparación con la laparoscopia convencional, pero esta tecnología supera algunas de las dificultades intrínsecas de la laparoscopia: la rigidez de los instrumentos y la visión bidimensional. Permite que los instrumentos se muevan en las tres dimensiones del espacio y, por lo tanto, ofrece la posibilidad de realizar fácilmente suturas y anastomosis intracorpóreas. La tecnología está evolucionando rápidamente y se encuentran en ejecución nuevos avances de dispositivos de un solo brazo y de acceso único con movimientos de muñeca diseñados para el uso del espacio pélvico endorrectal y profundo.

Tumores del lado derecho Para los cánceres localizados en el ciego y el colon ascendente, la intervención de elección es la hemicolectomía derecha. La operación consiste en la sección del pedículo ileocecal en su origen de los vasos mesentéricos superiores y la sección de los vasos cólicos derechos (fig. 52.66A); el tejido linfático que rodea la vena mesentérica superior puede ser extirpado en bloque para practicar una linfoadenectomía completa (fig. 52.66B). Se separa la rama derecha de los vasos cólicos medios. Se divide la porción terminal del íleon con una grapadora a 5-6 cm de la válvula ileocecal y el colon transverso en la unión entre sus tercios medio y proximal. El epiplón debe extirparse en bloque, junto con el ligamento gastrocólico que se separa a lo largo de la arcada gastroepiploica. La continuidad intestinal se restablece con una anastomosis ileotransversa, en la mayoría de los casos laterolateral. Cuando se aborda en una laparotomía, la primera maniobra es el desprendimiento de la inserción de la pared lateral derecha del abdomen; se ligan los pedículos vasculares una vez que el colon derecho ha sido movilizado por completo desde el retroperitoneo y desde el duodeno. En la laparoscopia o la robótica, la colectomía se suele realizar con un abordaje medial a lateral con control vascular inicial y luego desprendimiento de la pared lateral del abdomen. Si se aborda por vía laparoscópica, la anastomosis puede ser extracorpórea (a través de una minilaparotomía umbilical, que también se utiliza para la extracción de la pieza) o intracorpórea. Una anastomosis intracorpórea parece ofrecer ventajas en cuanto a menos complicaciones anastomóticas (fugas y torsiones) y una recuperación más rápida de la función intestinal y alta hospitalaria en comparación con la anastomosis extracorpórea, pero en la laparoscopia resulta más difícil desde el punto de vista técnico. El robot facilita la anastomosis que se puede realizar con la grapadora lineal robótica articulada y las enterotomías se pueden suturar a mano con instrumentos robóticos. Las tasas de fuga notificadas son de alrededor del 1% y, en estos casos, la pieza puede ser extraída a través de una incisión de Pfannenstiel que presenta menos complicaciones a corto y largo plazo en comparación con una minilaparotomía de la línea media.

Tumores del colon transverso La intervención habitual para la mayoría de estos cánceres es la colectomía derecha ampliada que se diferencia de la colectomía derecha porque, aquí, los vasos cólicos medios se separan en su origen a nivel del borde inferior del cuello pancreático (fig. 52.67A). La anastomosis ileocólica se realiza en el tercio distal del colon transverso. La arteriografía con verde de indocianina puede permitir evaluar la irrigación del colon residual y localizar el área de delimitación vascular. La sección transversal con la grapadora debe realizarse en una zona bien vascularizada (fig. 52.67B). Esta prueba es fundamental cuando se resecan múltiples pedículos vasculares —como es el caso de la hemicolectomía derecha ampliada— o cuando la viabilidad del colon movilizado depende de pequeños vasos marginales, especialmente en pacientes ancianos ateroescleróticos.

Tumores del ángulo esplénico Se ha debatido sobre la intervención ideal para las lesiones del ángulo esplénico, que van desde la resección ampliada del lado derecho, para

FIGURA 52.66  (A) Extirpación de un cáncer del lado derecho: se ligan los vasos ileocólico, cólico derecho y la rama derecha del cólico medio. La porción terminal del íleon y el colon transverso se separan como se muestra. (B) Disección robótica en una colectomía derecha. Los ganglios linfáticos son desprendidos de la vena mesentérica superior y se aísla la vena ileocólica en su origen. A, vena mesentérica superior; B, vena ileocólica en su origen; C, duodeno.

abarcar el ángulo esplénico, hasta la resección del ángulo esplénico solo (fig. 52.68). Se liga la vena mesentérica inferior a nivel del ligamento de Treitz y se separa la arteria cólica izquierda en su origen de la AMI y se extrae la pieza en bloque con el epiplón. En la mayoría de los casos, la continuidad intestinal se restablece con una anastomosis entre el colon transverso y el descendente. En casos seleccionados, en los que el mesenterio del colon es grueso y el colon es corto, esta anastomosis colocólica puede comprimir y obstruir el duodeno en el ligamento de Treitz. En estos casos, es preferible la hemicolectomía derecha ampliada con anastomosis íleon-colon descendente.

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FIGURA 52.68  Extirpación de cánceres del ángulo esplénico. La arteria cólica izquierda y la rama izquierda de la arteria cólica media se ligan como se muestra.

es necesario para garantizar una anastomosis sin tensión entre el colon descendente y la porción proximal del recto por debajo de la unión rectosigmoidea. Además, para las colectomías izquierdas, en laparoscopia, el abordaje preferido es mediolateral con control vascular inicial y, luego, posterior movilización del colon. El restablecimiento de la continuidad intestinal se realiza con una grapadora circular transanal que debería tener un calibre de unos 3 cm (fig. 52.69B).

FIGURA 52.67  (A) Extirpación de cánceres del colon transverso. Se

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ligan los vasos ileocólicos, cólicos derecho y medio. Se seccionan la porción terminal del íleon y el colon transverso como se muestra. (B) Arteriografía con verde de indocianina. Tras el corte transversal de los vasos cólicos medios, la línea de delimitación vascular es claramente visible (flecha).

Tumores del lado izquierdo La hemicolectomía izquierda incluye la ligadura alta de la AMI en su origen (fig. 52.69A). La AMI también se puede ligar 2 a 3 cm en sentido más distal sin poner en peligro el resultado oncológico, pero disminuyendo el riesgo de lesionar el plexo nervioso mesentérico e hipogástrico. Un daño del plexo nervioso conlleva el riesgo de complicaciones genitourinarias, incluida la eyaculación retrógrada en los hombres, la disfunción vesical y la sequedad vaginal en las mujeres. La vena mesentérica inferior se separa a nivel del ligamento de Treitz. El ángulo esplénico debe estar completamente movilizado con desprendimiento coloepiploico, liberación del mesocolon del ángulo esplénico y la porción distal del transverso del páncreas, y desprendimiento del surco abdominal izquierdo. El desprendimiento del ángulo esplénico

CÁNCERES OBSTRUCTIVOS DEL COLON Los pacientes con tumores obstructivos del colon pueden presentarse sin dolor con heces delgadas como un lápiz, estreñimiento creciente y un abdomen cada vez más distendido, o de forma aguda con estreñimiento, obstrucción completa, dolor abdominal y vómitos, que pueden ser fecaloideos. El diagnóstico se confirma habitualmente con pruebas de imagen como radiografías simples, enemas opacos, TC abdominal y endoscopia baja. Los objetivos del tratamiento son, entre otros, el alivio de la obstrucción, la extirpación del intestino isquémico o inviable y la resección del tumor.

Tratamiento de las obstrucciones del lado izquierdo El abordaje de las obstrucciones del lado izquierdo se individualiza según el lugar de la obstrucción, la viabilidad de la porción proximal del intestino y la estabilidad general del paciente. En las obstrucciones del sigma y el colon descendente, los pacientes suelen ser remitidos para cirugía urgente. Normalmente, se practica una resección segmentaria del tumor primario. Si la porción proximal del intestino grueso se ha perforado o muestra signos de isquemia, se completa una colectomía subtotal. Históricamente, se ha evitado la anastomosis primaria, con el muñón distal cerrado y un estoma proximal exteriorizado (operación de Hartmann). Sin embargo, restablecer la continuidad intestinal implica

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FIGURA 52.69  (A) Hemicolectomía izquierda. Se liga la arteria mesentérica inferior, y la arteria marginal se liga justo distal al nivel de la sección transversal del colon. Se ligan los vasos hemorroidales dentro de la porción proximal del mesorrecto. (B) Anastomosis colorrectal con grapadora circular. 1, Yunque en el colon proximal; 2, Eje de la grapadora circular colocada por vía transanal.

una operación importante y en una gran proporción de pacientes nunca será revertida. Los datos actuales respaldan la opción de una anastomosis primaria en pacientes apropiados que se encuentran hemodinámicamente estables, y se puede lograr una anastomosis sin tensión con un buen riego sanguíneo, habitualmente por cirujanos especializados. En estos casos, las tasas de fuga se encuentran en el intervalo del 2 al 12%, que son casi comparables a la tasa de fuga del 2 al 8% en cirugía programada.38 Antes de la anastomosis se puede realizar un lavado o una descompresión manual intraoperatoria de colon con resultados similares entre ellos, pero faltan pruebas que respalden ya sea con respecto a las fugas anastomóticas o a las complicaciones infecciosas. También se puede exteriorizar un estoma proximal de derivación en combinación con una anastomosis primaria. Esta intervención no reduce la tasa de fugas anastomóticas, pero puede disminuir la cantidad de fugas que requieren una nueva operación. La colocación de endoprótesis endoscópicas como tratamiento transitorio hasta la cirugía también ha surgido como una técnica atractiva para aliviar las obstrucciones y permitir la cirugía programada en condiciones más favorables. Se ha demostrado que la colocación de endoprótesis permite tasas más altas de anastomosis primaria, una disminución de las infecciones de la herida y una mayor tasa de finalización de la cirugía por vía laparoscópica. La colocación de endoprótesis está contraindicada en caso de sospecha de perforación o isquemia del intestino. El éxito clínico oscila entre el 70 y el 80%, siendo el principal riesgo inmediato la perforación relacionada con la endoprótesis. Las dudas sobre los peores resultados oncológicos a largo plazo han limitado el uso en pacientes con enfermedad curable de riesgo promedio. Aunque datos recientes han indicado que los resultados oncológicos a largo plazo pueden ser aceptables,39 las directrices actuales recomiendan la colocación de endoprótesis como tratamiento transitorio hasta la

cirugía de manera individual, fundamentalmente en pacientes de alto riesgo para permitir la optimización con una colectomía de intervalo.

Tratamiento de las obstrucciones del lado derecho Por lo general, el tratamiento de las obstrucciones del lado derecho consta de una resección segmentaria oncológica. En la mayoría de los casos, se puede realizar una anastomosis ileocólica primaria de manera segura, pero en pacientes con alto riesgo de fallo anastomótico, se puede exteriorizar un estoma de derivación.

CÁNCER RECTAL Evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer de recto Cada año, se producen aproximadamente 44.000 nuevos diagnósticos de pacientes con cáncer de recto en EE. UU. La principal tendencia cambiante en EE. UU. es el creciente número de pacientes jóvenes a los que se les diagnostica un cáncer rectal. Este es un dato demográfico que cambia considerablemente y se prevé que aumente en los próximos 10 a 15 años. De manera similar al cáncer de colon, los pacientes con cáncer de recto son estadificados en el momento de la presentación para determinar el alcance de la enfermedad. A diferencia de los cánceres de colon, los cánceres de recto presentan un riesgo mucho mayor de recidiva local; por tanto, se ha producido una evolución en su tratamiento y valoración preoperatoria. Debido a los límites óseos de la pelvis, obtener un «margen circular de resección» limpio (sin afectación tumoral) es menos sencillo que dentro de los límites reales del abdomen. Como se señaló en el apartado sobre anatomía antes en este capítulo, la mitad inferior del recto es total o parcialmente una estructura extraperitoneal. Además, según su irrigación, la mitad

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FIGURA 52.70  (A) Ecografía endorrectal que muestra un ganglio linfático hipoecoico (flecha) entre el cáncer y la próstata. (B) Ecografía endorrectal que muestra un borde anterior irregular donde el cáncer ha crecido a través de la pared rectal (flecha) (T3). CA, cáncer; PR, próstata.

inferior del recto drena en la circulación general y, por lo tanto, también puede metastatizar a través de la circulación general a los pulmones, mientras que los cánceres de la porción superior del recto tienden a metastatizar, al igual que los cánceres de colon, al hígado. Al evaluar a un paciente con cáncer de recto, lo primero sería, en la exploración física, valorar si está al alcance del dedo examinador del cirujano. Si es palpable en la punta del dedo, se puede determinar si hay un buen tono del esfínter anal, en cuyo caso, en la mayoría de los pacientes, el cáncer será susceptible de ser curado con un abordaje con conservación del esfínter. La evaluación inicial del paciente con cáncer de recto debería constar de una exploración física, que incluya un tacto rectal. Al evaluar a los pacientes con cáncer rectal, siempre se debería registrar cualquier enfermedad como anterior, posterior, izquierda o derecha. El registro de la situación de la lesión a las «seis en punto» o «doce en punto» es siempre confusa, ya que no se sabe si el paciente se encuentra en decúbito supino o prono. En las mujeres, siempre es fundamental registrar si existe o no invasión del tabique rectovaginal, ya que esto será una consideración primordial de si será necesario o no practicar una resección vaginal en el momento de la cirugía. Además de esto, es fundamental la evaluación de la afectación del esfínter. Si es posible, debería realizarse un examen proctoscópico para evaluar la altura del tumor, ya que las valoraciones de la altura con endoscopia flexible tienen fama de ser inexactas. Lo que se considera que está a 15 cm durante un examen endoscópico flexible puede estar mucho más cerca o más lejos en una endoscopia rígida. El tratamiento de los cánceres de recto en hombres con una pelvis estrecha, sobre todo en hombres obesos, resulta especialmente difícil, al igual que la reflexión peritoneal. Examinar a un paciente en una mesa inclinada en posición genupectoral resulta especialmente beneficioso, sobre todo en los pacientes sumamente obesos, ya que incluso en pacientes muy grandes esto permite un tacto rectal bastante bueno y una exploración de la parte inferior del recto. La estadificación del cáncer de recto se puede realizar ya sea con ecografía endorrectal o con RM. La calidad de la RM, así como la ecografía endorrectal, varía según el centro. La ecografía endorrectal

la realiza un cirujano, gastroenterólogo o radiólogo, mientras que la RM la realiza un radiólogo. Ambas ofrecen ventajas y desventajas. La ecografía endorrectal es una prueba mucho menos costosa, se puede realizar sin sedación y proporciona una evaluación precisa del estadio T de un cáncer de recto. No todos los centros cuentan con el equipo para realizar una ecografía endorrectal. Algunos centros pueden tener capacidad de ecografía endoscópica. La figura 52.70 muestra una ecografía endorrectal representativa en un paciente con cáncer de recto. La pared rectal está indicada por tres líneas blancas y dos líneas hipoecoicas. La línea más interna representa la interfase entre el globo lleno de agua y el transductor. El transductor gira 360° para ofrecer una imagen del recto. En la mayoría de los estudios, la precisión de la detección de los ganglios linfáticos es mucho menor que la precisión de la detección del estadio T. Con respecto a la RM, a fin de obtener un estudio útil para la estadificación del cáncer de recto, la RM debe realizarse según un protocolo específico de cáncer de recto en el que se accede a la RM en el mismo eje que el recto. Además, resulta muy útil llenar el recto con gel de ecografía mezclado con gadolinio. La interpretación de la RM depende de la experiencia del radiólogo que lee la RM. Sin embargo, una RM pélvica permitirá evaluar la afectación ganglionar y el estado del margen de resección circular, así como la evaluación de la enfermedad extrarrectal, que no es posible con la ecografía endorrectal. Actualmente, se recomienda que los cánceres de recto clínicamente T3 y con ganglios positivos y aquellos con cánceres en las proximidades del esfínter en quienes se desee conservar el esfínter sean sometidos a quimiorradioterapia neoadyuvante prequirúrgica. Se ha producido una evolución en el tratamiento general del cáncer de recto con el reconocimiento de que los cánceres rectales de los pacientes pueden ser «descendidos de estadio TNM», lo que facilita la cirugía, aumenta la posibilidad de una operación con conservación del esfínter y también proporciona mejores resultados funcionales (menor número de deposiciones y mejor control) en comparación con cuando estos tratamientos se administran después de la cirugía. Estas observaciones provienen de varios estudios. Un estudio importante

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fue el German Rectal Cancer Study, cuyos resultados se publicaron en 2004.40 Los pacientes con cáncer de recto T3 y T4 fueron asignados al azar para recibir quimiorradioterapia prequirúrgica o posquirúrgica. No hubo diferencias generales en la morbilidad o mortalidad; sin embargo, se observaron tasas más bajas de recidiva local y toxicidad tanto aguda como a largo plazo con el tratamiento preoperatorio. Es importante destacar que, de forma notable, más pacientes en el grupo de tratamiento preoperatorio pudieron ser sometidos a intervenciones con conservación del esfínter. A partir de la década de 1980, Richard Heald comenzó a popularizar una técnica que ya estaban realizando muchos cirujanos, a saber, la extirpación completa del mesorrecto. Esto supone eliminar todo el mesorrecto sano mediante una exerética disección. Esta técnica se asoció con un riesgo mucho menor de recidiva local y mejores tasas de supervivencia. Las publicaciones de Quirke et al. pusieron de relieve el papel del margen circular en la reducción de la recidiva. Una combinación de estas técnicas (es decir, administrar quimiorradioterapia preoperatoria) y EMT y el reconocimiento de la importancia del margen circular han llevado a mejores resultados para la cirugía de cáncer rectal. En realidad, tanto como se ha hecho con el cáncer epidermoide de ano; se han producido variaciones en los protocolos, esperando diferentes períodos de tiempo desde la finalización de la quimiorradioterapia hasta la cirugía. El profesor Habr-Gama ha liderado una nueva filosofía de tratamiento titulada «conducta expectante». El concepto de «respuesta anatomopatológica completa» ha sido estudiado ampliamente. Inicialmente notificado en un pequeño grupo de pacientes con cáncer rectal sometidos a quimioterapia neoadyuvante prequirúrgica, se observó que el 27% de los pacientes no presentaban indicios clínicamente detectables de cáncer tras este tratamiento.41 Cuando estos pacientes se compararon con los sometidos a cirugía con el hallazgo de una respuesta completa en su pieza, no hubo diferencia en la recidiva local o sistémica entre los grupos. Entre los pacientes con cáncer de recto sometidos a quimiorradioterapia neoadyuvante, aproximadamente el 20% logrará una «respuesta completa». Normalmente, después del tratamiento se realiza una reestadificación. En pacientes de alto riesgo, o en pacientes seleccionados después de un análisis en profundidad, se puede elegir una estrategia de actitud expectante. Actualmente, este no es el tratamiento de referencia. La ausencia de enfermedad luminal no implica la ausencia de enfermedad, y estos pacientes deben ser seguidos longitudinalmente, no solo con exploración física y endoscópica, sino también con técnicas de imagen transversal, preferiblemente RM. Con respecto a la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en pacientes sometidos a resección por cáncer de recto, se han propuesto diferentes sistemas de estadificación para calificar el grado de remisión tumoral. Una escala habitual varía de 1 a 3, con respecto a la cantidad de células tumorales viables que quedan, donde 1 se refiere a una respuesta completa y 3 a una respuesta mínima.42 Como se indicó anteriormente en la estadificación del cáncer de colon, cualquier estadificación que tenga un prefijo «y» se refiere a un estadio de la AJCC que se obtiene después de un tratamiento neoadyuvante.

Extirpación local La extirpación local de neoplasias rectales se puede lograr mediante técnicas tanto endoscópicas como transanales. Las técnicas endoscópicas consisten en polipectomía ordinaria, mucosectomía endoscópica y submucosectomía endoscópica. La extirpación quirúrgica se puede realizar mediante extirpación transanal ordinaria, cirugía transanal mínimamente invasiva (CTAMA), así como mediante microcirugía endoscópica transanal. La endoscopia para la extirpación transanal de grandes lesiones rectales se ha ampliado con la disponibilidad de mejores técnicas de estadificación, como la ecografía endorrectal y endoscópica y la RM descritas en otra parte de este capítulo. El tacto rectal cuidadoso también es preciso para estadificar las lesiones al alcance del dedo

examinador, ya que una lesión blanda al tacto suele ser benigna. Esto se aplica especialmente a los adenomas vellosos del recto. Los adenomas vellosos de la parte inferior del recto suelen ser tributarios de extirpación transanal o extirpación endoscópica. Sin embargo, la clave aquí es la extirpación de una lesión con un margen libre para reducir el riesgo de recidiva local. Se puede realizar una extirpación de espesor parcial o total de las lesiones (para cánceres). Con la extirpación de espesor parcial, como se hace para las lesiones benignas, estas técnicas se facilitan mediante la inyección submucosa de una solución para elevar la lesión de la capa muscular de la mucosa subyacente. Algunas de estas soluciones utilizadas para la endoscopia están coloreadas, lo que facilita aún más la visualización. La submucosectomía endoscópica se utiliza para lesiones superficiales. Al hacer esto, se coloca un capuchón hueco sobre la punta del endoscopio. Después de realizar la inyección submucosa para levantar la lesión de la capa muscular subyacente, se aplica aspiración al colonoscopio cuando el capuchón se encuentra situado sobre la lesión. Se introduce la lesión en el capuchón mediante aspiración, luego se aprieta el asa que se ajusta alrededor del capuchón, cortando el área de mucosa que ha sido aspirada en el capuchón, al igual que en una polipectomía ordinaria. Al utilizar esta técnica, se pueden extirpar de forma segura áreas bastante grandes de mucosa. Cuando las lesiones penetran algo más profundamente en la pared muscular, se puede realizar una técnica llamada submucosectomía endoscópica. En esta técnica, se realiza una inyección submucosa para facilitar la disección de una lesión lejos de la pared del colon subyacente después de que se haya marcado el margen. La extirpación quirúrgica transanal de las lesiones rectales ha sido popular durante mucho tiempo como una forma de cirugía conservadora del esfínter, pero se ha vuelto menos popular con la llegada de las grapadoras circulares y, sobre todo, con las técnicas endoscópicas para la cirugía de resección rectal. Los criterios tradicionales para practicar una extirpación local de un cáncer de recto han sido lesiones pequeñas (< 2 cm de diámetro), cánceres bien diferenciados al alcance del dedo índice y lesiones móviles (no fijas). Las lesiones T1 son ideales, y los pacientes con lesiones T2 o T3 no son adecuados, ya que la tasa de recidiva tras la extirpación local en este grupo de pacientes ha resultado inaceptable. Si se practica una extirpación local tradicional, se usa cauterización para marcar un margen de 1 cm alrededor de la lesión. Se utiliza tracción y se practica una incisión de espesor total hacia abajo hasta la grasa perirrectal (fig. 52.71). La extirpación local es segura cuando se lleva a cabo para lesiones que se encuentran por fuera o por detrás del recto debido a la presencia del mesorrecto. Si estas lesiones se localizan en la parte anterior del recto en la mujer, existe el riesgo de una fístula rectovaginal yatrógena o, en el caso de los hombres, de una lesión de la próstata. Además, a medida que se sube por encima de los 6 o 7 cm, existe la duda de que se pueda estar dentro del peritoneo. Estas intervenciones se realizan con mayor seguridad en la parte inferior del recto. La aparición a principios de la década de 1990 de la microcirugía endoscópica transanal hizo posible la extirpación de lesiones más grandes y lesiones más altas de lo que se podría realizar de manera segura con la cirugía transanal convencional. Esto requirió un conjunto de instrumentos especializados y exigió un conjunto muy especial de habilidades para trabajar con instrumentos rígidos con una elevada curva de aprendizaje. Actualmente, esta técnica ha sido sustituida en gran medida por la técnica de CTAMA, mediante la cual se emplean en el conducto anal instrumentos laparoscópicos habituales y un trocar de acceso similar al que se usa para la laparoscopia de un solo trocar a fin de permitir la extirpación segura de las lesiones por encima del nivel de la porción más distal del recto (fig. 52.72, vídeo 52.1). Debido al anclaje del propio dispositivo de acceso laparoscópico, esta técnica no es adecuada para lesiones en la parte más inferior del recto.

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FIGURA 52.71  (A) Extirpación transanal de un pequeño cáncer rectal. Se ha marcado una lesión de 1 cm alrededor de la lesión a extirpar con electrocauterización. Con tracción cuidadosa, se realiza una extirpación de espesor completo. (B) Extirpación transanal de un pequeño cáncer rectal. Se utiliza electrocauterización para realizar una extirpación de espesor completo que se extiende hacia el mesorrecto. (C) Extirpación transanal de un pequeño cáncer rectal. El defecto puede ser cerrado con sutura o dejarse abierto para que cicatrice por segunda intención.

Resecciones de cánceres rectales El recto es la porción distal del intestino grueso. Se divide en tres partes: recto proximal (aproximadamente de 15 a 10 cm desde el borde anal), recto medio (de 10 a 5 cm desde el borde anal) y recto distal (5 cm y menos). La porción superior del recto medio y el recto distal son extraperitoneales. El recto se encuentra en el angosto espacio de la pelvis. Presenta una estrecha relación anatómica con los órganos genitourinarios (vejiga, vesículas seminales, próstata, vagina, útero) y con los nervios intrapélvicos. Tiene una función importante como reservorio fecal. El recto desempeña un papel activo en la defecación y se encuentra en continuidad con el músculo esfinteriano. Su mucosa distal es fundamental para discriminar entre heces y gases. Una extirpación radical del recto desde el punto de vista oncológico debe realizarse a lo largo de un plano anatómico muy preciso en bloque con su mesorrecto donde se encuentran los vasos linfáticos y los ganglios linfáticos rectales. El mesorrecto, a su vez, está envuelto por la aponeurosis mesorrectal que debe mantenerse indemne durante la disección porque se ha demostrado que su integridad es fundamental para reducir el riesgo de recidiva local. Por todas estas razones, la extirpación quirúrgica del recto y el mesorrecto —la llamada «extirpación mesorrectal total» o EMT— plantea algunas dificultades específicas con respecto a la técnica quirúrgica.

FIGURA 52.72  Paciente con cáncer rectal sometido a una extirpación quirúrgica transanal con mínimo acceso de la cicatriz residual tras una aparente respuesta clínica completa después de la quimiorradioterapia neoadyuvante. La flecha apunta a la grasa del mesenterio rectal que se observa con la extirpación de espesor completo.

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Resección anterior baja Tras la separación vascular similar a la de las colectomías izquierdas, se divide la reflexión peritoneal del recto a nivel del promontorio sacro y se tira suavemente del recto con su mesorrecto proximal hacia delante entrando en el plano avascular de «algodón de azúcar» entre la aponeurosis del mesorrecto y la fascia presacra. Se debe llevar especial cuidado para evitar cualquier lesión de los nervios hipogástricos que deba visualizarse. En la parte anterior, se separa el fondo de saco y se diseca el recto de las vesículas seminales situadas por delante en los hombres y de la vagina en las mujeres. Se continúa la disección en sentido distal y se separan el recto y el mesorrecto 5 cm por debajo del cáncer (fig. 52.73), lo que indica una extirpación mesorrectal subtotal. Para cánceres situados en los dos tercios distales del recto, se debe continuar la disección en sentido más distal, disecando el recto lejos de la próstata a lo largo de la fascia de Denonvilliers. En la parte posterior, el recto debe ser disecado en sentido distal, hasta el nivel de los músculos elevadores en bloque con todo el mesorrecto, manteniendo

íntegra la fascia mesorrectal. La parte más distal del recto está «desnuda» (es decir, no está rodeada por el mesorrecto que termina unos centímetros en sentido proximal) (fig. 52.74). A este nivel, el recto puede ser dividido con una grapadora. En la laparoscopia, pueden ser necesarias varias recargas para completar la sección transversal del recto en la porción distal de la pelvis. Esta operación se llama EMT porque extirpa el recto en bloque con todo su mesorrecto. La integridad de la fascia visceral es un punto fundamental que define la calidad de una EMT y está directamente relacionada con el intervalo de SSE. La extirpación adecuada a lo largo del plano anatómico es fundamental para obtener márgenes radiales circulares libres reduciendo así la tasa de recidiva local por debajo del 5%; también da lugar a una disminución importante en la frecuencia de disfunción urinaria y sexual (eyaculación retrógrada e impotencia). Datos recientes demuestran que el abordaje laparoscópico ofrece resultados similares con respecto a la calidad de la extirpación, los márgenes circulares limpios y la tasa de recidiva en comparación

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X Abdomen

FIGURA 52.73  (A) Resección anterior baja de un cáncer de la porción superior del recto. Se liga la arteria mesentérica inferior. Se liga la arteria marginal justo distal al nivel de la sección transversal del colon; los vasos hemorroidales son ligados en el mesorrecto. (B) Resección anterior baja de un cáncer de la porción superior del recto. Línea de puntos, línea de disección del recto en bloque con el mesorrecto.

través del ano. A continuación, se insufla aire en el recto a través de la anastomosis mientras se ocluye la porción proximal del colon y se llena la pelvis con agua para descartar la presencia de fugas. A fin de evitar el paso de las heces a través de la anastomosis hasta la cicatrización completa, se realiza una ileostomía de derivación con asa para proteger la anastomosis colorrectal distal, especialmente en pacientes que han recibido quimiorradioterapia preoperatoria. El estoma de derivación se suele mantener durante al menos 8 semanas tras la cirugía y se cierra solo después de que se haya confirmado la cicatrización perfecta de la anastomosis con un enema de gastrografina o con una endoscopia.

Intervenciones quirúrgicas con conservación del esfínter para cánceres rectales bajos

FIGURA 52.74  Resección anterior baja de un cáncer de la porción superior del recto. Línea de puntos de disección del recto en bloque con el mesorrecto.

con el abordaje abierto. La SSE para el cáncer en estadios II-III es aproximadamente del 75%, con independencia del abordaje quirúrgico utilizado (es decir, laparoscopia o cirugía abierta). Finalmente, se realiza una anastomosis colorrectal con una grapadora circular introducida a

Los tumores situados en la porción ultradistal del recto (es decir, a nivel de la línea dentada o justo por encima de ella) son una entidad específica debido a su proximidad al esfínter del ano y las repercusiones que la resección puede tener sobre la función del esfínter. Si los esfínteres no están infiltrados con cáncer y no necesitan ser sacrificados por razones oncológicas, en pacientes jóvenes y con buen estado físico con buena función preoperatoria del esfínter es factible una anastomosis entre el colon y el conducto anal. La porción ultradistal del recto no se puede grapar desde el abdomen y, por lo tanto, la disección y reconstrucción debe realizarse a través del ano. Se pueden utilizar diferentes instrumentos: se denuda el esfínter con tijeras o con un bisturí armónico comenzando justo en la porción distal del tumor. Se pueden realizar diferentes tipos de disección que pueden tener diferentes resultados funcionales según las estructuras que sean extirpadas con la disección. Con una mucosectomía ordinaria, se libera la mucosa distal del esfínter interno. Lo ideal sería conservar de 1 a 2 cm de mucosa por encima de la línea dentada porque esta porción de la mucosa distal tiene una

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FIGURA 52.75  Se dejan intactos los esfínteres externo e interno y de 1 a 2 cm de mucosa por encima de la línea dentada. Intervención quirúrgica con conservación del esfínter. (B) Anastomosis coloanal completada. La anastomosis se sutura a mano con puntos sueltos entre el colon y la porción distal del recto. Se deja íntegro alrededor de 1 cm de mucosa rectal por encima de la línea dentada.

importancia fundamental en la sensibilidad rectal y, en consecuencia, para los resultados funcionales postoperatorios (fig. 52.75). Con esta disección, se conserva el esfínter interno que se encuentra debajo de la mucosa. Si el cáncer se encuentra más abajo, pero es de tamaño pequeño y afecta solo a una pequeña porción de la mucosa, se puede realizar una mucosectomía asimétrica en bloque con el esfínter interno subyacente en un lado del conducto anal, conservando parte de la mucosa distal y el esfínter (fig. 52.76). Si el cáncer afecta a una parte más grande del conducto anal, se debe realizar una disección interesfinteriana (fig. 52.77). Con esta disección, el esfínter interno –responsable de la presión de reposo del esfínter del ano– es extirpado de forma circular: los resultados funcionales son malos debido a la pérdida de parte de la sensibilidad y la disminución de la presión de reposo del ano.

Extirpación mesorrectal total transanal Recientemente, al abordar intervenciones con conservación del esfínter se ha propuesto una novedosa técnica para facilitar el desprendimiento del recto y mejorar la visión en el estrecho espacio pélvico.43 Este abordaje utiliza plataformas transanales también utilizadas para

la CTAMA (fig. 52.78). Se cierra la porción distal del recto con una sutura en bolsa de tabaco y se separa con un bisturí armónico. En este punto, a través del ano se coloca la plataforma del trocar para la cirugía transanal y se continúa la disección del recto de abajo arriba, pasando así gradualmente de un espacio estrecho a otro más amplio. El retroneumoperitoneo insuflado a través del trocar facilita la disección atraumática roma del recto con su mesorrecto a lo largo de planos avasculares con visión laparoscópica despejada. El desprendimiento del recto se realiza primero en la parte posterior y luego en la parte anterior del plano de la próstata y se puede continuar hasta que se entra al fondo de saco. En este punto, se continúa la intervención dentro del abdomen con instrumentos laparoscópicos o robóticos habituales. Una vez que se ha movilizado el colon, cuando la pelvis es abordada a través del abdomen, la porción distal del recto parece ya completamente desprendida y puede ser exteriorizada con facilidad (vídeo 52.2). Se ha demostrado que la técnica de EMT transanal es segura desde el punto de vista oncológico con una baja tasa de márgenes circulares afectados y una buena calidad de la extirpación mesorrectal. Tras la intervención, todos los pacientes muestran una

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FIGURA 52.76  (A) Intervención quirúrgica con conservación del esfínter. El cáncer es ultradistal y se encuentra en el lado derecho. En este caso, se diseca el lado derecho de la mucosa y el esfínter interno; en el lado izquierdo del paciente quedan intactos de 1 a 2 cm de mucosa, junto con parte del esfínter interno. (B) Resección de la mucosa distal del recto. Un separador autorretractil muestra la línea dentada; la mucosa de la porción distal del recto es señalada por la flecha blanca, mientras que la flecha negra señala el esfínter anal externo subyacente en el área donde la mucosa ya ha sido disecada con el bisturí armónico.

FIGURA 52.77  Intervención quirúrgica con conservación del esfínter: disección interesfinteriana.

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52  Colon y recto disminución de las presiones de reposo del esfínter, pero las presiones de compresión se mantienen sin cambios y los resultados funcionales son aceptables.44

Resección abdominoperineal Si los esfínteres están infiltrados por un tumor, se debe realizar la extirpación completa tanto del recto como del ano, junto con el músculo esfinteriano, y con la creación de una colostomía permanente. Esta intervención (resección abdominoperineal [RAP], conocida como operación de Miles) también es una opción para pacientes ancianos con cáncer rectal distal con función deficiente del esfínter porque una colostomía terminal ofrece una mejor calidad de vida en comparación con una anastomosis coloanal ultradistal que podría alterar aún más la continencia. Se separa la AMI, se moviliza el colon descendente y se divide por encima de la unión rectosigmoidea y se diseca el recto según los principios de la EMT hasta el nivel del elevador del ano. Se crea la abertura de la colostomía. En este punto, comienza la parte perineal de la operación (fig. 52.79A). Se coloca una sutura en bolsa de tabaco alrededor del ano y se practica una incisión elíptica alrededor del ano que luego se extirpa en bloque con el esfínter. La disección continúa en dirección cefálica hasta que se alcanza el plano de disección

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abdominal. Se extrae la pieza a través de la incisión pélvica y se cierra el periné por planos (fig. 52.79B, C). A menudo, el espacio vacío de la pelvis se puede llenar con un pedículo epiploico. Si se necesitan resecciones perineales más amplias, especialmente en pelvis irradiadas que pueden presentar dificultades de cicatrización, se puede cerrar el defecto perineal con un colgajo del músculo recto abdominal o del recto interno. La pieza consta del origen de la AMI, el mesorrecto con vasos hemorroidales y la porción «desnuda» del recto ultradistal y los esfínteres externo e interno del ano. La RAP conlleva un riesgo intrínseco de tasas de recidiva más altas (hasta un 33%) en comparación con la resección anterior baja. Esto se explica en parte por el hecho de que la RAP se realiza en cánceres más invasores, pero otra explicación es el hecho de que existe un riesgo intrínseco más alto de perforación de la pieza y una tasa más alta de márgenes circulares positivos (hasta un 40%) en pacientes sometidos a una RAP. Por este motivo, se ha propuesto una extirpación más amplia que permite una resección más cilíndrica evitando el riesgo de «efecto cono» hacia el recto (fig. 52.80). Una vez que se completa la parte abdominal de la operación, se gira al paciente en una posición genupectoral. Se practica una incisión elíptica más amplia hasta la punta del cóccix (que puede ser extirpada con la pieza) y se extirpa el músculo esfinteriano en bloque con el elevador del ano de forma cilíndrica. Si es necesario, puede cerrarse el amplio defecto perineal con una malla biológica o con un colgajo muscular.

Circunstancias especiales Cánceres sincrónicos En pacientes con cánceres sincrónicos, según el sitio de los tumores, están indicadas resecciones más amplias. Para cánceres sincrónicos del colon ascendente y descendente, está indicada una colectomía abdominal con AIR. Si el segundo cáncer está situado en el recto, puede ser necesaria una proctocolectomía total con un RIARA.

Colon residual corto

FIGURA 52.78  Extirpación mesorrectal total transanal (EMTTa). Lapa-

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roscopia transanal para la disección del recto desde abajo.

En casos de nuevas extirpaciones por cánceres recurrentes o metacrónicos, el colon residual puede ser demasiado corto para alcanzar la pelvis a fin de realizar una anastomosis sin tensión, a pesar de una movilización completa del ángulo esplénico. En tales casos, se puede trasponer el colon a través de una vía transmesentérica «retroileal». Utilizando esta vía, que es especialmente factible en pacientes sin obesidad, se tira del colon hacia la pelvis más por la parte interna y se

FIGURA 52.79  (A) Incisión perineal en la operación de Miles. Se coloca una sutura en bolsa de tabaco alrededor del conducto anal y se extirpa todo el esfínter del ano. (B) Fotografía del campo quirúrgico una vez que se ha extraído la pieza. La incisión perineal muestra un gran defecto en la pelvis (la flecha blanca señala la pared vaginal posterior). L, elevador; V, vagina. (C) Incisión perineal después del cierre cutáneo tras la operación de Miles. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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FIGURA 52.80  (A) Resección abdominoperineal convencional. La línea de la disección tiende a formar un cono hacia el recto. (B) Resección abdominoperineal cilíndrica con extirpación en bloque del elevador del ano.

conduce hasta la pelvis a través del espacio avascular en el mesenterio del íleon justo próximo a la resección ileocólica. Esto le da al cirujano de 4 a 5 cm más de longitud que puede ser suficiente para alcanzar la anastomosis sin tensión. Si el colon todavía está sometido a tensión, otra posibilidad es girar el colon ascendente. En estos casos, se separan los vasos cólicos medios y derechos, que son cortos e impiden que el colon sea movilizado por completo hasta la pelvis. Se secciona el colon en el sitio de la delimitación isquémica (por lo general, el ángulo hepático), se gira en sentido contrario a las agujas del reloj y se moviliza el colon ascendente residual, cuya irrigación depende ahora del pedículo ileocólico, para alcanzar el muñón rectal en la pelvis (fig. 52.81).

Complicaciones Los pacientes sometidos a una resección colorrectal pueden sufrir complicaciones generales al igual que aquellos sometidos a cualquier cirugía abdominal mayor, pero las complicaciones relacionadas con la anastomosis son específicas de estos pacientes y consisten en fugas, hemorragia, torsión, estenosis y síndrome de resección anterior baja (SRAB).

Fugas o dehiscencias anastomóticas Una dehiscencia anastomótica es una fuga de contenido intestinal a través de una anastomosis. La incidencia de fugas anastomóticas varía ampliamente del 1 al 3% en anastomosis ileocólicas hasta el 20% en anastomosis coloanales. Los factores de riesgo asociados con la dehiscencia postoperatoria son el sexo masculino, la obesidad, las anastomosis extraperitoneales bajas, la puntuación ASA III a V, las operaciones urgentes, las complicaciones intraoperatorias, el uso de anticoagulantes orales, el estado nutritivo y el tamaño y el volumen asistencial del hospital.45 Una fuga anastomótica aumenta la mortalidad postoperatoria y la duración de la estancia hospitalaria. La presencia de un estoma de derivación no disminuye el riesgo de fuga, pero reduce su gravedad y baja el riesgo de reintervención. El diagnóstico de una fuga anastomótica postoperatoria se establece cuando se detecta material intestinal, fecal o purulento, aunque sea mínimo, en los drenajes perianastomóticos. Los signos clínicos de fuga anastomótica suelen estar presentes, como fiebre, signos de sepsis, dolor abdominal, íleo prolongado, leucocitosis, aumento de la PCR y aumento de la procalcitonina. El diagnóstico puede confirmarse mediante estudios radiológicos: la TC muestra acumulaciones intraabdominales o perianastomóticas de líquido y aire (fig. 52.82) o cuando el enema de gastrografina demuestra una fuga de contraste. La mayoría de las fugas se hacen evidentes entre el segundo y el séptimo días postoperatorios con una mediana de tiempo de 5,5 días, pero hasta un 12% pueden aparecer 1 mes después de la cirugía, lo que dificulta el diagnóstico.

FIGURA 52.81  Rotación del colon ascendente para llegar a la pelvis. La vascularización del colon ascendente llega a través del pedículo ileocólico.

Tratamiento.  Si la fuga es asintomática con escape mínimo de los drenajes y sin signos generales, se puede tratar de manera conservadora con observación clínica cercana, antibióticos de amplio espectro, reposo intestinal y nutrición parenteral. Si se demuestra un pequeño absceso perianastomótico sin acumulaciones o aire libre en el abdomen y sin síntomas generales, debería intentarse un drenaje percutáneo con estrecha observación clínica. En pacientes con signos de peritonitis o de sepsis, incluso si son mínimos, es necesaria una reintervención que no debería demorarse. La exploración abdominal permite el lavado peritoneal y la recolocación de nuevos drenajes si es necesario. Si es posible, se puede preferir un abordaje laparoscópico para reducir al mínimo la contaminación séptica de la pared abdominal. En las colectomías del lado izquierdo, la exploración endoscópica intraoperatoria de la anastomosis resulta útil para determinar el alcance de la fuga y también permite el lavado del colon. Si la fuga

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FIGURA 52.82  (A) Fuga en una anastomosis colorrectal. A, aire alrededor de la anastomosis; B, una acumulación de líquido detrás de la anastomosis. (B) Fuga en una anastomosis colorrectal. A, aire a lo largo de los drenajes perianastomóticos.

afecta a menos de un tercio de la anastomosis y la contaminación abdominal es mínima, un estoma de derivación puede ser suficiente. Si la fuga es mayor o la anastomosis se encuentra interrumpida, debe ser desmontada con la creación de un estoma terminal. En resecciones del lado derecho, una anastomosis ileocólica puede ser tratada idealmente mediante la repetición de la anastomosis, pero si el paciente se encuentra inestable, se debe desmontar la anastomosis y realizar una ileostomía terminal.

Necrosis del colon traspuesto Se trata de una complicación infrecuente y grave que tiene una presentación sutil caracterizada por malestar, leucocitosis precoz e inicialmente febrícula con material maloliente en los drenajes perianastomóticos. Es una manifestación de lesión isquémica del colon traspuesto. Su presentación puede simular una fuga anastomótica, pero debe diferenciarse inmediatamente de una dehiscencia simple porque el tratamiento debe ser más intensivo. A menudo el diagnóstico se realiza con una exploración abdominal o una endoscopia intraoperatoria (fig. 52.83) que muestra una línea de delimitación clara. Su tratamiento requiere el desmantelamiento inmediato de la anastomosis con la creación de un estoma terminal.

FIGURA 52.83  Anastomosis inviable con una fuga visible (flecha blanca). El aspecto necrótico de la mitad del intestino anastomosado es evidente con una línea clara de delimitación (flecha negra).

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Hemorragia La hemorragia leve –autolimitada y que no precisa una transfusión de sangre ni un tratamiento activo– es muy frecuente después de las resecciones colorrectales y se observa con las primeras deposiciones. Hasta en el 4% de los casos puede aparecer una hemorragia grave, con inestabilidad hemodinámica que requiere reanimación activa, necesidad de transfusión de sangre y tratamiento activo. Puede producirse en el período postoperatorio inicial y, en estos casos, generalmente es ocasionada por pequeñas arteriolas en el revestimiento de la grapa. El tratamiento suele ser endoscópico con colocación de grapas en la línea de sutura, inyección de adrenalina o electrocoagulación. Si la endoscopia fracasa, es posible el tratamiento arteriográfico, pero podría provocar isquemia del borde anastomótico y posibles nuevas fugas posteriores.

Torsión La torsión es otra complicación muy infrecuente, pero grave. Se describe casi exclusivamente en anastomosis ileocólica extracorpórea tras colectomías derechas híbridas laparoscópicas, y se produce por la falta de visualización óptima del mesenterio y el mesocolon a través de la minilaparotomía. Cuando se produce una torsión de la anastomosis, existe una inflamación y edema inmediatos del intestino delgado que, si se pasan por alto y no se tratan, pueden provocar una isquemia y

gangrena del intestino. Es necesario rehacer inmediatamente la anastomosis.

Estenosis Las estenosis importantes desde el punto de vista clínico son aquellas que se presentan con síntomas obstructivos y ocurren en el 4 al 10% de las anastomosis circulares (fig. 52.84). Los factores de riesgo son el uso de una grapadora de diámetro pequeño (nunca deberían usarse grapadoras circulares de 25 mm en la anastomosis colorrectal en adultos), fugas anastomóticas, isquemia e irradiación. El tratamiento suele ser endoscópico con dilatación con globo o colocación de incisiones radiales o colocación de endoprótesis intraluminales. En estenosis que no responden al tratamiento endoscópico puede ser necesario rehacer la anastomosis.

Síndrome de resección anterior baja Más que una verdadera complicación, es una consecuencia de la resección anterior baja y la anastomosis coloanal y puede estar presente hasta en el 80% de los pacientes sometidos a una resección anterior baja. Es un síndrome caracterizado por una mezcla de múltiples síntomas como polaquiuria, múltiples deposiciones fragmentadas, sensación de vaciado incompleto, incontinencia, estreñimiento y diarrea. La mayoría

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de los síntomas mejoran 1 año o más después de la resección, pero en la mayoría de los pacientes se describe una disfunción a largo plazo. La causa del SRAB es multifactorial. Puede deberse a una lesión del esfínter interno, pérdida de sensibilidad en la mucosa anorrectal, pérdida o deterioro del reflejo inhibidor rectoanal, reducción de la capacidad del reservorio rectal y/o pérdida de distensibilidad del colon traspuesto. La incidencia es mayor en pacientes sometidos a una EMT, en aquellos con anastomosis coloanal, en aquellos que recibieron quimiorradioterapia neoadyuvante y en aquellos que sufrieron una fuga anastomótica. Actualmente, para mejorar los síntomas del SRAB se utilizan mecanismos técnicos preventivos que tienen como objetivo aumentar la capacidad del neorrecto: anastomosis con un reservorio en J del

colon de 5 a 6 cm o con una coloplastia transversa o una anastomosis colorrectal lateroterminal (fig. 52.85). La coloplastia es una posible alternativa en pacientes obesos en los que el reservorio en J no encaja en la pelvis estrecha. Se realiza una colotomía longitudinal de 10 cm a unos 5 cm del extremo distal del colon traspuesto y luego se sutura de forma transversal para ensanchar el colon y aumentar su distensibilidad. A menudo, el tratamiento del SRAB es empírico, en función del control de la alimentación, el uso equilibrado de loperamida asociado con productos de fibra, fisioterapia con biorretroalimentación e irrigación transanal. Tras el fracaso del tratamiento conservador, en una minoría de pacientes muy sintomáticos y con baja calidad de vida puede ser necesaria la construcción de un estoma como tratamiento definitivo.46

Tratamiento y seguimiento postoperatorios

FIGURA 52.84  Vista endoscópica de una estenosis anastomótica (flecha).

La tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con cáncer en estadio I es aproximadamente del 90%; para el estadio II, del 75%; y para el estadio III (con ganglios linfáticos positivos), del 50%. Los pacientes con metástasis a distancia irresecables presentan una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 5%. Los pacientes con metástasis hepáticas resecables tributarios de resección hepática curativa con márgenes libres y factores clínicos de riesgo favorables pueden tener una tasa de supervivencia a 5 años de hasta 60%. La mayoría de las recidivas se producen dentro de los primeros 2 años después de la resección del tumor primario. Por tanto, es necesario un seguimiento estrecho, especialmente dentro de este intervalo, para permitir la detección precoz de cualquier recidiva o tumor metacrónico que pueda ser susceptible de tratamiento curativo. Se remite al lector a las directrices prácticas de la ASCRS para la vigilancia de pacientes después del tratamiento curativo del cáncer de colon y recto. El seguimiento consta de visitas al consultorio con concentraciones de CEA obtenidas cada 6 meses durante 5 años después de la cirugía, luego anualmente. Las concentraciones crecientes de CEA exigen nuevas pruebas para localizar la enfermedad recurrente o metastásica. Se debería programar una colonoscopia 1 año después de la cirugía

FIGURA 52.85 Coloplastia. (A) Se realiza una colotomía longitudinal de 10 cm aproximadamente 5 cm proximal al final del colon y se coloca el yunque de una grapadora circular en la luz intestinal que penetra próximo a la línea distal de grapas o se asegura con una sutura en bolsa de tabaco (B). Luego, se cierra la colotomía de forma transversal en una o dos capas. (C) Entonces se realiza una anastomosis colorrectal circular grapada. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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52  Colon y recto (o 3 a 6 meses después de la cirugía si no se estudió por completo todo el colon en el momento del diagnóstico); se deberían repetir nuevas colonoscopias cada 3 años si no se detectaron adenomas y cada año si se encuentran pólipos adenomatosos hasta que el colon se encuentre limpio. Anualmente se realizan TC de tórax y abdomen.

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Tratamiento postoperatorio La quimioterapia adyuvante puede estar indicada en ciertos subgrupos de pacientes según el estado anatomopatológico postoperatorio. Estadio I: el tumor invade la capa muscular propia, ganglios linfáticos negativos. El seguimiento solo es la opción adecuada. Tumores en estadio II: el tumor penetra en la grasa pericólica, ganglios linfáticos negativos. En general, en ausencia de factores de riesgo, existen datos limitados de cualquier beneficio de la quimioterapia adyuvante: la ventaja absoluta de supervivencia con 5-fluorouracilo (5-FU)/leucovorina (ácido folínico [AF]) es aproximadamente del 3 al 4% (P significativa limítrofe). En un metaanálisis reciente de Bockelman et al., la SSE a 5 años con o sin quimioterapia es del 81,4 frente al 79,3%, respectivamente. En pacientes con cáncer de colon en estadio II, los siguientes posibles factores de riesgo pueden ser considerados como indicaciones relativas para la quimioterapia: cáncer indiferenciado (G3-4), invasión vascular y perineural, obstrucción, perforación, invasión de órganos vecinos (T4p) y un número insuficiente del número examinado de ganglios linfáticos (< 12). Incluso en estos pacientes de alto riesgo, no se ha demostrado un valor definitivo de la quimioterapia adyuvante y la adición de oxaliplatino no añade ningún beneficio. No se ha observado ninguna diferencia en la supervivencia general a 10 años entre las categorías de bajo y alto riesgo y no se ha obtenido ninguna ventaja de una pauta con oxaliplatino.47 La MSI es otra característica importante para el tratamiento posquirúrgico oncológico en la enfermedad en estadio II. Es típica del síndrome de Lynch (2-4% de todos los cánceres de colon) pero, en la mayoría de los casos, la inactivación somática de los genes MMR (hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS2) se debe al efecto de otros genes reguladores. El estado de MSI-H (expresión deficiente de los genes MMR) es más frecuente en la enfermedad en estadio II (22%) que en los estadios III (12%) y IV (3%) y parece tener una repercusión pronóstica favorable en el estadio II. Además, el tratamiento complementario con 5-FU parece tener un efecto perjudicial sobre la supervivencia en pacientes con cáncer de colon en estadio II, pero no en estadio III. Todos estos elementos deben ser tenidos en cuenta con respecto a la dudosa eficacia. Enfermedad en estadio III: ganglios linfáticos positivos.  La quimioterapia adyuvante está indicada en pacientes en estadio III. El 5-FU y el AF se combinan con oxaliplatino en el protocolo FOLFOX. En la pauta CAPOX (o Xelox), se usa capecitabina oral en lugar de ácido folínico con 5-fluorouracilo (5-FUFA). Recientemente, se llevó a cabo un análisis combinado previamente planificado de datos de seis ensayos aleatorizados de fase III de quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III:48 una duración más corta del tratamiento puede reducir los efectos secundarios, sobre todo la neurotoxicidad que depende de la dosis y se relaciona con el oxaliplatino. Este análisis evaluó la ausencia de inferioridad de 3 meses frente a 6 meses de quimioterapia adyuvante con FOLFOX/CAPOX. El criterio principal de valoración, la tasa de SSE a los 3 años, no se confirmó: 3 meses es inferior a 6 meses de quimioterapia adyuvante. Sin embargo, en un análisis que no se había planificado antes de comenzar el estudio, hubo una diferencia entre FOLFOX y CAPOX relacionada con la clase de riesgo de los pacientes. Los pacientes de bajo riesgo fueron definidos como T3pN1p y los pacientes de alto riesgo, T4p (cualquier N) o N2. En pacientes de bajo riesgo, 3 meses (cuatro ciclos) de CAPOX no fue inferior a 6 meses de la misma pauta (3 años de SSE: 85,0 frente a 83,1%, 3 meses frente a 6 meses). En pacientes de alto riesgo, 3 meses

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de pauta CAPOX fueron suficientes (3 años de SSE: 64,1 frente a 64,0%, 3 meses frente a 6 meses). Con respecto a la pauta FOLFOX, 6 meses parece superior a 3 meses, con independencia del grupo de riesgo (3 años de SSE en alto riesgo: 61,5 frente a 64,7%, 3 meses frente a 6 meses). Sin embargo, hay que recordar que estos son resultados inesperados porque no se planificó previamente una comparación entre tratamientos: los pacientes no fueron asignados al azar para recibir tratamiento con CAPOX o FOLFOX. Enfermedad metastásica.  Al elegir un tratamiento para la enfermedad metastásica existen varios aspectos que deben ser tenidos en cuenta: masa tumoral, objetivo de la cronicidad del tratamiento, inducción de la resecabilidad en la enfermedad límite resecable, resección primaria, edad y enfermedades concomitantes, preferencias del paciente, sitio del tumor primario y biología molecular: estado de mutación N-Ras, K-Ras (es decir, pan-Ras) y BRAF. Las posibles pautas de quimioterapia son las siguientes: 1. Se pueden utilizar anticuerpos anti-EGFR (panitumumab, cetuximab) en neoplasias sin mutaciones pan-Ras y sin mutaciones BRAF. Se puede realizar el análisis mutacional en el tumor primario, pero también preferiblemente en el tumor metastásico. 2. El tratamiento habitual en la enfermedad metastásica con mutación BRAF es la administración de FOLFOXIRI (oxaliplatino + irinotecán + 5-FUFA) y bevacizumab. Los pacientes con mutación BRAF tienen el peor pronóstico. 3. Si el tumor primario se encuentra en el lado derecho, los anticuerpos anti-EGFR administrados además de la quimioterapia (FOLFOX [oxaliplatino + 5-FUFA] o FOLFIRI [irinotecán + 5-FUFA]) no son superiores a la quimioterapia sola en el tratamiento de primera línea: por lo tanto, no se suelen administrar en esta fase. La biquimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) o la triquimioterapia antineoplásica FOLFOXIRI en pacientes con buena salud, en combinación con el anticuerpo antifactor de crecimiento del endotelio vascular (bevacizumab), podrían ser la mejor opción. 4. En los tumores primarios del lado izquierdo, la adición de cetuximab o panitumumab a FOLFOX/FOLFIRI podría ser la primera línea de tratamiento. Sin embargo, también en este caso, se puede plantear el uso de FOLFOXIRI. 5. En pacientes ancianos o con mala salud, incapaces de tolerar la biquimioterapia, la capecitabina con bevacizumab es un tratamiento adecuado. Si el objetivo del tratamiento es la resección de la enfermedad hepática, no se deberían administrar más de seis ciclos de quimioterapia antes de la cirugía para evitar la toxicidad hepática (esteatohepatitis con irinotecán y daño sinusoidal con oxaliplatino). Además, es necesario suspender el bevacizumab 6 semanas antes de la resección hepática debido a sus efectos perjudiciales sobre la cicatrización de las heridas. El bevacizumab puede iniciarse 4 semanas después de la cirugía o una vez que las heridas hayan cicatrizado.

TRASTORNOS DEL SUELO PÉLVICO Y ESTREÑIMIENTO Los trastornos del suelo pélvico incluyen múltiples afecciones, en las que a menudo participan especialistas colorrectales, urólogos y ginecólogos. El estreñimiento es una disfunción de la motilidad del colon y del proceso de defecación. Puede estar presente con varias enfermedades y procesos colorrectales, como obstrucción del colon y enfermedades del suelo pélvico. El estreñimiento funcional es una entidad que debe ser diferenciada de distintos problemas anatómicos durante la evaluación del paciente y puede ser considerada para tratamiento quirúrgico si no responde al tratamiento farmacológico activo. Se remite nuevamente al lector a la declaración de consenso de definiciones de la ASCRS para pruebas de fisiología anorrectal y terminología del suelo pélvico,

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protocolos asistenciales para el tratamiento del prolapso rectal y protocolos asistenciales para la evaluación y el tratamiento del estreñimiento. Los trastornos del suelo pélvico que se le presentan al cirujano son, entre otros: • Prolapso o procidencia rectal: una invaginación circular de espesor total del recto. • Rectocele: un abombamiento del recto hacia la pared posterior de la vagina. • Hernia de fondo de saco: una protuberancia del peritoneo entre el recto y la vagina, denominada «enterocele» si contiene el intestino delgado, y «sigmoidocele» si contiene el colon sigmoide. • Anismo: la falta de relajación del músculo puborrectal y del esfínter externo del ano durante la defecación (falta de relajación simple o contracción paradójica). Incluso si los trastornos funcionales no siempre requieren una intervención quirúrgica, el cirujano casi siempre participa en la evaluación de estos pacientes y en el establecimiento de un plan de tratamiento.

Diagnóstico: pruebas y evaluación Pruebas de laboratorio de la fisiología anorrectal Para evaluar las presiones del conducto anal al objeto de determinar la presencia de reflejos anales, sensibilidad anal y reclutamiento electromiográfico se realizan pruebas de la fisiología anorrectal. La manometría anorrectal evalúa la zona de alta presión (es decir, la longitud del conducto anal), la presión en reposo, principalmente debida al esfínter interno, la presión voluntaria máxima y la presión de compresión, debida al esfínter externo del ano (fig. 52.86). La prueba se realiza colocando una sonda de manometría con un globo lleno de agua en su punta en el conducto anal, de modo que el globo en la punta quede dentro de la luz rectal. Los valores normales de presión en reposo son de 40 a 80 mmHg. La manometría anorrectal también proporciona información sobre las presiones intrarrectales, los reflejos, la sensibilidad y la distensibilidad rectales. La manometría de alta resolución puede proporcionar una mayor resolución fisiológica y reduce al mínimo los artefactos de movimiento. La prueba de expulsión del globo evalúa la capacidad del paciente para expulsar un globo inflado con 50 a 60 cc de agua/gas/aire que simula heces. La latencia motora terminal del nervio pudendo mide la conducción del nervio pudendo desde su salida a nivel de las espinas isquiáticas hasta el esfínter interno del ano, mediante el uso de un transductor. Los tiempos normales de latencia motora terminal del nervio pudendo son de 2,0 ± 0,2 milisegundos. Valores prolongados se observan en lesiones traumáticas (médula espinal) o con lesiones por estiramiento por traumatismo obstétrico debido a un parto prolongado, lesiones crónicas por estiramiento como las que se observan en los trastornos de defecación de larga duración, daño de la raíz del nervio sacro o enfermedades crónicas como la diabetes. Normalmente, se mide con un electrodo especial pegado al dedo índice del examinador, mediante el cual la punta del electrodo del dedo estimula el nervio pudendo y el electrodo de registro en la base del dedo mide la contracción del esfínter del ano. La electromiografía registra el cambio de la actividad eléctrica basal de las unidades motoras del esfínter externo y el músculo puborrectal durante la actividad. Los pacientes con contracción puborrectal inadecuada o paradójica no muestran una relajación de los músculos cuando se les pide que empujen.

Pruebas de imagen para evaluar el suelo pélvico y el tránsito del colon La ecografía endoanal (fig. 52.87) se puede utilizar para evaluar la integridad, el grosor y las posibles anomalías (cicatrices, fístulas) de los esfínteres interno y externo del ano.

La defecografía es un estudio dinámico del ano y el recto y del suelo pélvico durante la defecación. Proporciona información sobre anomalías anatómicas, como rectocele, prolapso rectal, invaginación rectal interna y hernia de fondo de saco, así como sobre trastornos funcionales, como la contracción puborrectal sin relajación o paradójica, el descenso perineal y el grado de vaciado rectal. Las imágenes dinámicas son capturadas con radioscopia, con el recto y la vagina opacificados con contraste radiográfico y el paciente sentado en un inodoro radiolúcido. Si se realiza una defecografía por resonancia magnética, se opacifica el recto con una mezcla de gel de ecografía y gadolinio. Las ventajas de la RM son imágenes de alta calidad de los tejidos blandos pélvicos y las vísceras y evitan el uso de radiación ionizante. Sin embargo, está limitada por el decúbito supino del paciente que no reproduce las condiciones normales de la defecación (fig. 52.88). El tiempo de tránsito del colon es una prueba que estudia la inercia del colon. Se pide al paciente que ingiera 24 marcadores radiopacos contenidos en una cápsula (Sitzmarks) y que se abstenga de utilizar laxantes y cualquier otra medida mecánica que pueda interferir en la función del colon. Se estudia el avance de los marcadores a través de las tres áreas del colon (ascendente, descendente y rectosigmoideo) con radiografías simples de abdomen que se toman en días alternos hasta el 7.° día. En la población sana, el 80% de los marcadores deberían ser expulsados el 5.° día. Los pacientes con estreñimiento de tránsito lento o inercia del colon retienen una parte considerable de los marcadores durante todo el tiempo del estudio (fig. 52.89).

Prolapso rectal (procidencia) Anatomía y fisiopatología El prolapso rectal es una invaginación intestinal circular de espesor total de la pared rectal. El grado de prolapso puede variar desde el prolapso rectal intrarrectal o interno (fig. 52.90), el prolapso intraanal hasta el prolapso rectal externo (fig. 52.91). El prolapso rectal es una afección poco frecuente que ocurre aproximadamente en el 0,5% de la población general, y las mujeres mayores de 50 años tienen 6 veces más probabilidades que los hombres de padecer un prolapso rectal. Los pocos hombres que presentan un prolapso rectal suelen ser menores de 40 años. A menudo, los pacientes jóvenes (hombres y mujeres) con prolapso padecen enfermedades psiquiátricas, como autismo o retraso en el desarrollo, y toman medicamentos para el estreñimiento. La causa del prolapso rectal aún se desconoce, pero en pacientes con prolapso rectal total habitualmente se encuentran algunos defectos anatómicos. Estos defectos consisten en una diástasis del músculo elevador del ano, un fondo de saco profundo de forma anómala, un colon sigmoide excedente, un ano distendido y una falta de inserciones aponeuróticas del recto en el sacro. Los factores de riesgo de prolapso rectal son: edad mayor de 40 años, sexo femenino, cirugía pélvica previa, esfuerzos de defecación y estreñimiento crónicos, diarrea crónica, parto vaginal y multiparidad (sin embargo, un tercio de las pacientes con prolapso rectal son nulíparas), disfunción del suelo pélvico y/o anomalías anatómicas, enfermedades/lesiones neurológicas y enfermedades psiquiátricas que precisan medicamentos para el estreñimiento. El prolapso rectal suele tener una evolución progresiva desde el prolapso autorreductible pasajero durante la defecación, hasta el prolapso que requiere autorreducción digital, o el prolapso estable que puede presentarse con úlceras e incluso el prolapso incarcerado irreductible con necrosis en los casos más avanzados y complicados.

Síntomas Los síntomas consisten en malestar debido al prolapso del tejido, incontinencia con drenaje de moco o sangre y estreñimiento. La

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52  Colon y recto

FIGURA 52.86  Manometría anorrectal normal: son evidentes las curvas de presión en reposo y de compresión, y la relajación del esfínter externo del ano cuando se pide al paciente que empuje. El reflejo inhibidor rectoanal está presente (RIRA). EEA, esfínter externo del ano.

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FIGURA 52.87  Ecografía endoanal. (A) El músculo puborrectal hiperecoico en forma de arco aparece como una estructura blanquecina. (B) Se muestran el esfínter interno hipoecoico (flecha negra) y el esfínter externo hiperecoico (flecha blanca).

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

FIGURA 52.88  Imagen de resonancia magnética de un prolapso rectal.

mayoría (50-75%) de los pacientes con prolapso rectal evidente refieren incontinencia fecal (incontinencia pasiva o de urgencia) producida por la presencia de un conducto directo, por el estiramiento crónico del esfínter debido al prolapso y por estimulación persistente del reflejo inhibidor rectoanal provocada por el prolapso rectal. Hasta la mitad de los pacientes con incontinencia también presentan una neuropatía pudenda con una latencia motora terminal prolongada del nervio pudendo. El otro 25 a 50% de los pacientes y, en concreto, aquellos con prolapso intrarrectal, refieren estreñimiento o defecación obstruida (sensación de una evacuación rectal incompleta durante la defecación) que resulta del «plegado» del intestino sobre sí mismo creando un bloqueo funcional que empeora con los esfuerzos (v. fig. 52.90B, C) o por la presencia de un rectocele concomitante.

A la exploración física, debe diferenciarse el prolapso rectal verdadero del prolapso de la mucosa rectal o del prolapso de las hemorroides: el prolapso rectal de espesor completo tiene pliegues concéntricos, mientras que el prolapso de las hemorroides o de la mucosa rectal se caracteriza por pliegues radiales, con surcos a lo largo de las almohadillas hemorroidales. En reposo, los signos típicos son una distensión del ano con un esfínter laxo. La exploración se lleva a cabo en el consultorio con el paciente en decúbito lateral izquierdo habitual o sentado o en cuclillas durante el esfuerzo. Si no se puede observar el prolapso en el consultorio, se le puede pedir al paciente que se haga una «autofoto» en casa para dejar constancia del prolapso. El examen proctoscópico muestra un tejido excedente y, en el 10 al 15% de los pacientes, una úlcera rectal anterior solitaria. La proctoscopia puede mostrar un eritema a 5-6 cm, que es el borde principal del prolapso. La defecografía radioscópica o por RM es una prueba más para confirmar el diagnóstico de prolapso rectal y proporciona más información sobre trastornos coexistentes, como rectocele, cistocele, prolapso de la cúpula vaginal, enterocele y sigmoidocele (fig. 52.92). Siempre se debería realizar una colonoscopia para descartar la presencia de un CCR u otra enfermedad del colon. En pacientes con antecedentes de estreñimiento durante toda la vida se realiza un estudio de tránsito del colon para diferenciar el estreñimiento debido a una defecación obstruida del estreñimiento debido a un tránsito lento del colon. Con frecuencia, los dos coexisten. La ecografía endoanal suele mostrar un engrosamiento del esfínter interno del ano.

Tratamiento conservador Para mejorar la calidad de vida, los síntomas de estreñimiento e incontinencia fecal asociados al prolapso pueden ser aliviados con tratamiento médico. La suficiente ingesta de líquidos, los suplementos de fibra y los laxantes emolientes pueden tratar el estreñimiento. Se puede usar azúcar o sal por vía tópica para reducir el edema de la mucosa rectal y facilitar la reducción del tejido prolapsado. Los enemas y supositorios pueden resultar útiles para ayudar en la defecación.

Reparación quirúrgica Los objetivos de la cirugía son eliminar el prolapso y corregir las anomalías anatómicas y funcionales. El abordaje puede ser transabdominal

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FIGURA 52.89  Estudio del tránsito del colon: radiografías simples de abdomen a los 3, 5 y 7 días tras la

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ingestión de marcadores radiopacos. Obsérvese que en el 5.° día la mayoría de los marcadores radiopacos se encuentran dentro de la pelvis; sin embargo, en el 7.° día, la mayoría de los marcadores han pasado.

FIGURA 52.90  (A) El prolapso rectal interno de un paciente de sexo masculino queda bien demostrado por defecografía. (B y C) Progresión del prolapso rectal interno. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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FIGURA 52.91  Paciente con un enorme prolapso rectal externo. (Por cortesía de G. Sarzo, MD, Hospital Sant Antonio, Department of Surgery, Padova Italy.)

FIGURA 52.92  Defecografía de un paciente hombre joven que presenta un prolapso rectal interno (flecha blanca) y un sigmoidocele (flecha negra).

o transperineal. Ninguno ha mostrado una clara superioridad en cuanto a tasas de recidiva que varían entre el 13 y el 31%. La elección de la intervención se basa en las enfermedades concomitantes del paciente, la edad y la función intestinal del paciente y la preferencia del cirujano. Intervenciones abdominales. El fundamento del abordaje intraabdominal es realizar una fijación del recto con el objetivo de proporcionar una tensión ascendente suficiente para impedir una recidiva, pero al mismo tiempo permitir deposiciones adecuadas durante la defecación. El acceso abdominal se puede realizar mediante abordajes abiertos o de mínimo acceso (laparoscópicos o robóticos). Ambos ofrecen resultados clínicos y funcionales, tasas de recidiva (4-8%) y morbilidad (10-33%) equivalentes. La laparoscopia ofrece beneficios en cuanto al alivio del dolor, estancia hospitalaria y tiempo de recuperación. Las ventajas que ofrece la reparación robótica del prolapso rectal son la facilidad para suturar y anudar y una mejor visualización de la parte profunda de la pelvis. El recto debe ser disecado, retraído dentro del abdomen y fijado a la fascia presacra con suturas (rectopexia posterior). En estos casos, en pacientes seleccionados con estreñimiento coexistente se puede realizar una resección simultánea del sigma excedente. Se puede utilizar una malla para aumentar la cicatrización y mejorar la fijación del recto en la parte posterior o anterior. Con la rectopexia posterior con malla, se moviliza el recto hacia atrás y afuera hasta los músculos elevadores del ano, y se fija una malla a la fascia presacra, debajo del promontorio sacro, y al recto por la parte externa (fig. 52.93). Esta técnica se asocia con una mejoría considerable de la incontinencia fecal en el 20 al 60% de los pacientes, pero presenta una tasa del 20% de complicaciones postoperatorias y se asocia con una tasa de recidiva del 2 al 5%. La rectopexia ventral con malla descrita más recientemente es una técnica que supone una movilización rectal anterior limitada y una suspensión de la malla hasta el promontorio sacro. La malla se fija a la pared anterior del recto y se suspende hasta el promontorio sacro (fig. 52.94). Las ventajas de esta técnica son la mejora de la incontinencia y el estreñimiento postoperatorios, con pocos casos de estreñimiento postoperatorio de nueva aparición, y bajas tasas de complicaciones y recidiva (3-5%).49 En las series publicadas, se utilizan muchos tipos diferentes de mallas y

dispositivos de fijación: injertos biológicos o irreabsorbibles, chinchetas, suturas o grapas para fijar la malla. Las complicaciones relacionadas con la malla son, entre otras, erosión habitualmente en la vagina, infección y sepsis pélvica, obstrucción intestinal y desprendimiento y/o migración de la malla. En teoría, con el uso de una malla biológica, el riesgo de infección o erosión puede ser menor y el riesgo de recidiva mayor, pero un artículo reciente49 no muestra una mejora estadística en las tasas de recidiva y complicaciones entre la malla biológica y la irreabsorbible. Sin embargo, el seguimiento de los estudios que utilizan malla biológica es corto. Abordaje perineal. Las intervenciones perineales permiten la resección del prolapso sin una fijación concomitante. Se recomiendan para pacientes ancianos o con mala salud y se cree que se asocian con una menor morbimortalidad quirúrgica, pero con mayores tasas de recidiva. Sin embargo, revisiones y ensayos recientes han concluido que no existen diferencias significativas en las tasas de recidiva y reintervención entre los abordajes perineal y abdominal. Por lo tanto, las intervenciones perineales deben ser consideradas una opción para todos los pacientes con un prolapso rectal. La «técnica de Altemeier» o proctectomía perineal o proctosigmoidectomía es una verdadera rectosigmoidectomía. Se exterioriza el prolapso, se sujeta con pinzas de Allis y se practica una incisión circular de espesor total a través del recto 1 cm por encima de la línea dentada. Se entra en la cavidad peritoneal por la parte anterior y se extrae el colon sigmoide excedente por vía transanal (fig. 52.95). Se visualizan los músculos elevadores y pueden ser plegados hacia la parte posterior para reforzar el suelo pélvico y restablecer el ángulo anorrectal (plastia de elevadores o reparación postanal de Parks). Luego se realiza una anastomosis coloanal suturada a mano o grapada. La operación se puede realizar con anestesia epidural, con mínimo dolor postoperatorio. Esta técnica permite la resección del intestino excedente, presenta bajas tasas de complicaciones y, especialmente cuando se realiza la plicatura del elevador, se asocia con bajas tasas de recidiva (10%). Para pacientes con un prolapso rectal corto (< 5 cm), puede ser apropiada la técnica de Delorme. Se practica una incisión circular dentro del plano submucoso 1 cm proximal a la línea dentada y se separa la mucosa

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52  Colon y recto

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FIGURA 52.93  Rectopexia posterior con malla (operación de Ripstein modificada). (A) Se moviliza el recto y se fija la malla a la fascia presacra. (B) Se fija la malla a ambos lados del recto.

FIGURA 52.95  Técnica de Altemeier o proctectomía perineal. Se extirpa

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el colon rectosigmoide excedente mediante un abordaje transperineal y se realiza una anastomosis coloanal suturada a mano.

FIGURA 52.94  Rectopexia ventral con malla. Se fija la malla a la pared rectal anterior y al promontorio sacro. (Por cortesía de G. Sarzo, MD, Hospital Sant Antonio, Department of Surgery, Padova Italy.)

desde la capa muscular propia del recto hasta la porción más proximal del prolapso. A continuación, se extirpa la mucosa separada. Luego, se realiza una plicatura de sutura longitudinal de la capa muscular propia. Por último, se lleva a cabo una anastomosis entre los bordes mucosos proximal y distal (fig. 52.96). Esta técnica es muy segura, conlleva una corta estancia hospitalaria y presenta menores tasas de complicaciones que el abordaje abdominal. Se mejoran la incontinencia y el estreñimiento. Las tasas generales de recidiva oscilan entre el 7 y el

27% y son comparables a las de las intervenciones abdominales o de Altemeier. Para el prolapso intrarrectal sintomático, se ha propuesto la resección rectal transanal grapada (STARR) como una posible técnica alternativa. Consiste en una resección rectal de espesor completo que incluye el prolapso interno con una grapadora circular (STARR) o una grapadora curva específica (Transtar). Inicialmente, estas técnicas han mostrado buenos resultados en casos de estreñimiento por obstrucción, pero a menudo se ha comunicado la aparición de proctalgia crónica y tenesmo rectal con incontinencia postoperatoria. Otras complicaciones de la reparación transrectal grapada son la hemorragia de la línea de grapas y, en raras ocasiones, la rotura de la línea de grapas y la fístula rectovaginal (tasa de morbilidad general del 7 al 21%). Debido a la

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X Abdomen La exploración física y la anoscopia demuestran un prolapso intrarrectal y una úlcera de 1 a 1,5 cm de la pared rectal anterior a 3 a 10 cm del borde anal que, a veces, resulta difícil de diferenciar de un cáncer rectal. El examen histológico de las biopsias muestra hallazgos característicos: obliteración fibromuscular de la lámina propia, capa muscular mucosa hipertrofiada con fibras musculares entre las criptas y anomalías de las criptas glandulares. Estos hallazgos específicos diferencian el SURS del cáncer y otras lesiones inflamatorias como la EII, la colitis isquémica y la proctitis infecciosa. Para los pacientes con síntomas de leves a moderados y sin prolapso mucoso importante, el tratamiento médico suele ser eficaz. Consiste en la formación y la modificación del comportamiento del paciente: alimentación rica en fibra, laxantes emolientes y laxantes formadores de masa, evitar los esfuerzos y/o la introducción de los dedos en el ano, reducir al mínimo el tiempo en el váter y el uso de enemas de sucralfato, corticoesteroides y/o mesalacina. La cirugía rara vez está indicada y se reserva solo para pacientes muy sintomáticos que no responden en absoluto al tratamiento médico. Las opciones quirúrgicas son, entre otras, la extirpación local de la úlcera, el tratamiento del prolapso rectal o un estoma de descarga para pacientes que no han respondido a otras opciones. Por desgracia, muchos pacientes con un SURS continúan presentando síntomas de disfunción anorrectal a pesar del tratamiento.

Rectocele

FIGURA 52.96  Técnica de Delorme. Se infiltra la capa mucosa con una solución que contiene adrenalina (A), se practica una incisión (B) y se extirpa la capa muscular subyacente (C). Se realiza una plicatura de la capa muscular propia (D). La operación concluye con una anastomosis entre los bordes mucosos proximal y distal (E).

alta tasa de complicaciones graves y deficiente resultado funcional, los protocolos asistenciales de la ASCRS no la recomiendan.

Úlcera rectal solitaria El síndrome de úlcera rectal solitaria (SURS) es un trastorno benigno crónico poco frecuente que se caracteriza por una combinación de síntomas, manifestaciones clínicas y anomalías histológicas. El 20% de los pacientes presentan una sola úlcera, mientras que el 40% de los pacientes presentan múltiples úlceras. El resto presentan lesiones inespecíficas como mucosa hiperémica o seudopólipos. El SURS es un trastorno de adultos jóvenes (30-40 años), con un ligero predominio femenino. La causa es multifactorial y consiste en un prolapso rectal interno y una contracción anómala/paradójica del músculo puborrectal. Estas dos alteraciones provocan un traumatismo y una compresión de la pared rectal anterior en la parte superior del conducto anal durante el esfuerzo y la defecación, con isquemia y, en algunos casos, úlcera mucosa resultante. Los síntomas referidos por los pacientes con un SURS consisten en rectorragia, esfuerzo excesivo prolongado, defecación incompleta/tenesmo, expulsión de moco, dolor perineal y abdominal y estreñimiento. Hasta una cuarta parte de los pacientes se encuentran asintomáticos.

Un rectocele es un abombamiento de la pared anterior del recto hacia la pared posterior de la vagina. Los factores de riesgo más frecuentes son edad avanzada, antecedentes de embarazo y parto vaginal, aumento del índice de masa corporal, presión intraabdominal elevada de forma crónica y antecedentes de histerectomía. La causa del rectocele es multifactorial y puede explicarse por un daño muscular y/o neurológico en el tabique rectovaginal (habitualmente por un traumatismo obstétrico) y debido al efecto del esfuerzo crónico sobre la aponeurosis endopélvica y sobre la pared posterior de la vagina. Puede asociarse con otros prolapsos de órganos pélvicos. La mayoría de los rectoceles son asintomáticos, pero cuando se vuelven sintomáticos, el síntoma cardinal es la dificultad para el vaciamiento rectal y la necesidad de presionar contra la pared posterior de la vagina o contra el periné para completar el vaciamiento rectal (defecación obstruida). Otros síntomas son sensación de bulto vaginal, disfunción urinaria y/o sexual, estreñimiento y, en algunos casos, incontinencia fecal. Se cree que el mecanismo de la incontinencia se debe a la retención fecal dentro de la bolsa rectal que permite una fuga posdefecatoria, un prolapso mucoso asociado que altera el cierre anal o la incontinencia por rebosamiento. El diagnóstico de rectocele es fundamentalmente clínico y se basa en la exploración física. Los tactos vaginales y rectales muestran un abombamiento en la pared vaginal posterior y en la pared rectal anterior durante el esfuerzo que puede asociarse con el prolapso de otros órganos pélvicos y con el cistocele anterior. La incontinencia urinaria de esfuerzo asociada se evalúa haciendo que el paciente tosa o realice una maniobra de Valsalva con la vejiga llena. En la defecografía, el rectocele aparece como un abombamiento de la pared rectal hacia la vagina. Un rectocele se clasifica como pequeño si mide menos de 2 cm, moderado si mide entre 2 y 4 cm y grande si mide más de 4 cm (fig. 52.97). Esta prueba también proporciona información sobre la posible retención del contraste dentro del rectocele durante la defecación y sobre la posible asociación con un enterocele o sigmoidocele. Es importante entender que el grado de distorsión anatómica a menudo no se correlaciona con el grado de deterioro funcional y los síntomas. La RM dinámica y la defecografía por RM están limitadas por el hecho de que se realizan con el paciente en decúbito supino (es decir, no en la posición erguida normal para la defecación). Las pruebas de expulsión del globo pueden detectar la incapacidad de expulsar un globo inflado

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52  Colon y recto

FIGURA 52.97  Proctograma defecatorio. Se opacifican tanto la vagina

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como el recto. El rectocele es claramente evidente.

del recto después de 4 min de estar sentado en un inodoro. Los rectoceles asintomáticos no necesitan tratamiento, mientras que los pacientes con rectocele sintomático son tratados inicialmente con pautas terapéuticas intestinales y productos de fibra para mejorar la defecación. Solo pacientes seleccionados con rectoceles notablemente sintomáticos que no responden al tratamiento médico son tributarios de cirugía. El objetivo de la cirugía es extirpar el tejido sobrante del rectocele y reforzar el tabique rectovaginal. El abordaje transvaginal, preferido por los ginecólogos, permite una mejor visualización y acceso a los músculos elevadores. Se inyecta un anestésico local con adrenalina o vasopresina debajo de la mucosa vaginal para disecar el tejido y para la hemostasia. Se abre el epitelio vaginal en la línea media posterior hasta el nivel superior del defecto; se expone la capa fibromuscular y se pliega en la línea media con suturas colocadas de forma vertical o transversal. Se puede volver a aproximar el músculo puborrectal. Si es necesario, se excinde el epitelio vaginal sobrante y se sutura con suturas absorbibles. La reparación endorrectal es realizada por cirujanos colorrectales, con el paciente en posición genupectoral. Se inyecta un anestésico local más adrenalina o vasopresina en el plano submucoso para disecar el tejido y para la hemostasia. Se practica una incisión en forma de T o en la línea media en la mucosa rectal justo por encima de la línea dentada. Se crean dos colgajos mucosos laterales a cada lado de la línea media hasta un nivel proximal al rectocele. Se extirpa el exceso de mucosa rectal. Se expone la capa muscular subyacente y se pliega con suturas absorbibles situadas de forma transversal y luego se aproximan los bordes mucosos con suturas absorbibles. La reparación transperineal del rectocele se realiza mediante una incisión transversal a través de los músculos bulbocavernoso y perineal transverso; se vuelven a aproximar las dos extremidades del músculo puborrectal. Para reforzar la plastia se puede colocar una malla. Este abordaje está indicado especialmente en pacientes con incontinencia fecal asociada, porque se puede realizar una esfinteroplastia o plastia de los elevadores concomitante.

Estreñimiento El estreñimiento es un problema de salud frecuente que puede afectar a más del 50% de la población mayor de 65 años, pero en un pequeño

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subgrupo de pacientes, el estreñimiento puede presentarse a una edad más temprana. Varias enfermedades pueden contribuir al estreñimiento, como los trastornos metabólicos, endocrinos, neurológicos y psiquiátricos. En los adultos, el estreñimiento de nueva aparición es siempre un síntoma preocupante y debe descartarse la causa principal. El hipotiroidismo y el estreñimiento provocado por medicamentos son causas habituales. La presencia de neoplasias colorrectales y otras causas de obstrucción del colon deben descartarse con una colonoscopia. Se debería aconsejar a los pacientes que aumenten la ingesta de líquidos hasta 1,5 a 2 l/día y que incrementen el contenido de fibra en la alimentación. Las soluciones con polietileno, los probióticos y los productos de venta libre pueden resultar útiles. Los laxantes estimulantes como bisacodilo o sen no deberían usarse a largo plazo. Un activador del canal de cloruro de acción local (lubiprostona), un agonista de la guanilato ciclasa y/o un agonista de la serotonina 5-HT4 pueden usarse para tratar los síntomas del estreñimiento. El estreñimiento prolongado, resistente al tratamiento médico y a los laxantes, debería ser estudiado más a fondo. Según los criterios de Roma IV, el estreñimiento funcional se diagnostica si: 1) existen al menos dos de los siguientes síntomas, durante al menos el 25% de las defecaciones, durante al menos 3 meses:50 heces con esfuerzo, grumosas o duras; una sensación de evacuación incompleta; sensación de obstrucción/bloqueo anorrectal; necesidad de maniobras manuales para facilitar la defecación (p. ej., evacuación con introducción de los dedos, ayuda del suelo pélvico); o menos de tres deposiciones espontáneas por semana; 2) las heces sueltas rara vez se presentan sin el uso de laxantes, y 3) no existen criterios suficientes para el síndrome del intestino irritable. En presencia de síntomas de defecación obstruida, la defecografía, la manometría anorrectal, las pruebas de expulsión del globo y la electromiografía pueden descartar la presencia de trastornos del suelo pélvico. La medición del tiempo de tránsito del colon con el uso de marcadores radiopacos puede establecer el diagnóstico de estreñimiento de tránsito lento o inercia del colon. El estreñimiento de tránsito lento puede tener un origen neuropático, incluso si aún no se ha demostrado un cambio histológico específico. La frecuencia de las deposiciones varía en estos pacientes de una a dos por semana a una por mes. Algunos pacientes son incapaces de tener una defecación completa sin laxantes o enemas del colon. El estreñimiento grave se asocia con distensión abdominal, dolor abdominal y náuseas, y estos síntomas pueden influir tanto en la calidad de vida de un paciente que pueden ser completamente desgraciados. Los síntomas crónicos pueden estar presentes desde la niñez o la adolescencia. El estreñimiento de tránsito lento puede manifestarse con un megacolon en la radiografía simple (fig. 52.98); un enema hidrosoluble o una TC de colon pueden mostrar un colon hipotónico excedente, y la colonoscopia demuestra de manera similar un colon hipotónico dilatado. En un subgrupo de pacientes, el colon puede ser normal y no estar dilatado en el examen radiológico. En estos pacientes, el diagnóstico y la decisión de iniciar un tratamiento quirúrgico pueden resultar difícil. En pacientes muy sintomáticos con estreñimiento de tránsito lento que no respondieron a un tratamiento médico intensivo y cuya calidad de vida está gravemente deteriorada, está indicado el tratamiento quirúrgico. La colectomía abdominal con AIR (colectomía abdominal total con anastomosis ileorrectal [CAT-AIR] o colectomía con anastomosis ileorrectal [CAIR]) es una operación que ha demostrado una buena mejoría clínica con una morbilidad aceptable. Se puede realizar con técnicas de mínimo acceso. A pesar de la diarrea postoperatoria que aparece en el 5 al 15%, dolor abdominal (30-50%), obstrucción del intestino delgado (10-20%), incontinencia fecal y recidiva del estreñimiento (10-30%) que han sido notificados en el seguimiento a largo plazo, la mayoría de los pacientes están satisfechos con los resultados funcionales tras la colectomía y la AIR. Ya no se recomiendan las resecciones segmentarias de colon según las mediciones del tiempo de tránsito. La solución terapéutica extrema

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X Abdomen Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, et al. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology. 1985;89:328-336. Descripción de los criterios de Haggitt, una clasificación de pólipos con adenocarcinoma que evalúa el potencial maligno según la profundidad de la invasión.

Sagar PM, Hill AG, Knowles CH, et al. Keighley & Williams’ Surgery of the Anus, Rectum and Colon. 4th ed. Boca Raton, FL: CRC Press; 2019. El libro de texto de dos volúmenes de cirugía de colon y recto publicado más recientemente, con una lista internacional de contribuyentes.

Steele SR, Hull TL, Hyman N, et al. The ASCRS Textbook of Colon and Rectal Surgery. 3rd ed. New York: Springer; 2016.

FIGURA 52.98  Radiografía simple de abdomen de un paciente con estreñimiento de tránsito lento y megacolon.

propuesta a los pacientes con estreñimiento rebelde es una ostomía permanente, habitualmente una ileostomía.

BIBLIOGRAFÍA SELECCIONADA American, American Society of Colon & Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines published in Diseases of the Colon & Rectum. Available through a link to the Clinical Practice Guidelines on the journal website https://journals.lww.com/ dcrjournal/pages/default.aspx. En este capítulo se hace referencia en concreto a los protocolos asistenciales para: 1) restablecimiento posquirúrgico optimizado de colon y recto; 2) el uso de la preparación intestinal en cirugía programada de colon y recto; 3) vólvulo de colon y seudoobstrucción aguda del colon; 4) el tratamiento de los síndromes hereditarios de poliposis; 5) el tratamiento quirúrgico de los pacientes con síndrome de Lynch; 6) el tratamiento del cáncer de colon; 7) el tratamiento del cáncer rectal; 8) la vigilancia de los pacientes después del tratamiento curativo del cáncer de colon y recto; 9) el tratamiento del prolapso rectal; 10) la evaluación y el tratamiento del estreñimiento, así como 11) la declaración de consenso de las pruebas de fisiología anorrectal y la terminología del suelo pélvico.

4th ed. Beck DE, Wexner SD, Rafferty RF, editors. Gordon and Nivatvongs Principles and Practice of Surgery for the Colon, Rectum, and AnusNew York: Thieme Publishers; 2018. Este texto proporciona excelentes ilustraciones anatómicas y descripciones detalladas de todos los aspectos de las enfermedades del colon, el recto y el ano.

Este texto está patrocinado por la American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS), con capítulos escritos por autoridades reconocidas en su campo, incluido un excelente capítulo sobre las bases moleculares del cáncer colorrectal y los síndromes hereditarios escrito por el Dr. Matthew Kalady.

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CAPÍTULO

53 Ano

Neil Hyman, Konstantin Umanskiy ÍNDICE DEL CAPÍTULO Anatomía Fisiología Diagnóstico Pruebas de imagen Trastornos benignos frecuentes del ano Hemorroides internas Fisura anal Absceso/fístula (incluida la fístula rectovaginal) Quiste pilonidal Enfermedades de transmisión sexual Hidrosadenitis supurativa

Enfermedad de Crohn perianal Urgencias anorrectales Suelo pélvico Neoplasias Neoplasia intraepitelial anal Carcinoma epidermoide Enfermedad de Paget perianal Carcinoma basocelular Melanoma maligno Adenocarcinoma del conducto anal

El ano constituye una región anatómica relativamente pequeña del aparato digestivo; sin embargo, desempeña un papel fundamental en la continencia fecal y la defecación. Debido a su anatomía y fisiología singulares, el ano puede presentar dificultades para el diagnóstico y el tratamiento. Aunque en ocasiones puede aparecer una neoplasia maligna, el ano es vulnerable a una variedad de afecciones benignas frecuentes que pueden provocar un sufrimiento considerable y afectar en gran medida la calidad de vida del paciente. Conocer la anatomía y la fisiología aplicadas del ano es una ventaja muy valiosa para el cirujano y sigue siendo la piedra angular de un diagnóstico y tratamiento precisos.

clínica considerable; los restos extraños pueden obstruir los conductos y provocar el frecuente absceso perianal y su equivalente crónico, la fístula anal. En el área de la porción distal del conducto anal la submucosa está formada por una capa discontinua de tejido engrosado que crea «almohadillas» hemorroidales, que normalmente se encuentran en las posiciones lateral izquierda, anterior derecha y posterior derecha. Por lo general, estas almohadillas reciben su irrigación de seis arterias hemorroidales distribuidas a lo largo del perímetro de la porción distal del recto y el ano.1 El drenaje venoso lo proporcionan los vasos hemorroidales superior, medio e inferior, lo que permite la comunicación entre las circulaciones portal y general. Estos vasos forman comunicaciones arteriovenosas directas dentro de las almohadillas y, por esta razón, la hemorragia hemorroidal es de naturaleza arterial más que venosa. El drenaje venoso y linfático por encima de la línea dentada fluye hacia los vasos ilíacos internos; por debajo de la línea dentada, la irrigación y el drenaje son proporcionados por el sistema hemorroidal inferior. El orificio anal y el conducto anal permanecen prácticamente cerrados en reposo como consecuencia de la contracción anular tónica de los esfínteres tanto interno como externo, y la compresión de las almohadillas anales. El esfínter interno del ano está compuesto de músculo liso con inervación autónoma y aporta entre el 50 y el 85% del tono de reposo del conducto anal. Desde el punto de vista anatómico, el esfínter interno del ano es una continuación engrosada de la capa circular de la muscular propia de la porción distal del recto y ocupa los 2 a 4 cm distales del conducto anal. El esfínter externo del ano es una estructura en forma de embudo compuesta por los músculos del suelo pélvico que envuelven la porción distal del recto y el ano. El músculo puborrectal, a menudo denominado cabestrillo rectal, es uno de los principales músculos que contribuyen con el esfínter externo del ano. Se origina en el pubis, pasa alrededor del recto por la parte posterior, y regresa al pubis. El esfínter externo del ano es singular porque puede ser controlado tanto por el sistema nervioso autónomo como por contracción voluntaria. En respuesta a los aumentos de la presión intraabdominal o la distensión rectal, el esfínter externo del

ANATOMÍA El conducto anal, según la definición del cirujano/médico, mide aproximadamente 4 cm de longitud y se extiende desde el borde anal hasta la parte superior del anillo anorrectal; el anatomista considera que el ano se encuentra a 2 cm del borde anal a la línea dentada (fig. 53.1). El ano aparece como un orificio cutáneo en forma de hendidura anteroposterior, con su superficie más distal denominada borde anal. Normalmente, la porción proximal del conducto anal está revestida por epitelio cilíndrico y la porción distal del ano por epitelio pavimentoso. La unión entre el ectodermo y el endodermo, situada en el punto medio del conducto anal, aparece como una demarcación ondulada denominada línea dentada. Entre la línea dentada y el borde anal, la mucosa está revestida por un epitelio pavimentoso modificado, similar al epitelio de la piel, pero desprovisto de folículos pilosos y glándulas. La mucosa situada por encima de la línea dentada aparece plisada con pliegues longitudinales, conocidos como columnas de Morgagni. En la base de la mayoría de las columnas existe una pequeña bolsa o cripta que comunica con las glándulas anales, que segrega un líquido lubricante para ayudar con la defecación. El número de glándulas es de 6 a 12 y se concentran principalmente en la cara posterior del ano. El conducto de la glándula anal atraviesa el plano submucoso y sus ramas terminan dentro del esfínter interno del ano o se extienden hasta el plano interesfinteriano. Estas glándulas tienen una importancia © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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FIGURA 53.1  Anatomía del recto y el ano. (Imagen de Netter con copyright de Elsevier.)

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53 Ano ano y el músculo puborrectal se contraen de forma refleja y voluntaria para evitar la fuga fecal. A diferencia del esfínter interno del ano, el esfínter externo del ano puede estar sujeto a fatiga muscular con una contracción voluntaria máxima mantenida durante solo 30 a 60 s. El esfínter interno del ano está inervado por nervios simpáticos (L5) y parasimpáticos (S2, S3 y S4). El esfínter externo del ano está inervado a cada lado por la rama rectal inferior del nervio pudendo (S2 y S3) y por la rama perineal de S4. Aunque el músculo puborrectal y el esfínter externo del ano tienen una inervación algo diferente, estos músculos parecen actuar como una unidad.2 Existe una considerable redundancia en la inervación del esfínter del ano: la interrupción unilateral del nervio pudendo no provocará una disfunción del esfínter externo del ano, pero la pérdida de las raíces nerviosas S3 bilaterales (p. ej., por sección transversal quirúrgica) normalmente ocasionará una incontinencia fecal. Si las raíces nerviosas S1 a S3 permanecen indemnes solo en un lado, se espera que el paciente todavía mantenga el control de los esfínteres del ano. La rama rectal del nervio pudendo transmite la sensibilidad anal y se cree que desempeña un papel en el mantenimiento de la continencia anal. El conducto anal contiene un rico aporte de terminaciones nerviosas sensitivas libres y organizadas, especialmente en la región del ano. Las terminaciones nerviosas organizadas consisten en corpúsculos de Meissner (tacto), bulbos de Krause (sensibilidad térmica), cuerpos de Golgi-Mazzoni (presión) y corpúsculos genitales (fricción).

Fisiología El proceso de defecación es un acontecimiento coordinado complejo que supone un aumento de la presión intraabdominal, una contracción rectal y una relajación sincronizada de los esfínteres del ano. La distensión del recto produce una relajación refleja del esfínter interno del ano. Esto permite que el epitelio sensitivo del ano reconozca la materia fecal para distinguir entre heces sólidas, heces líquidas y gases. Si la defecación se considera adecuada, el esfínter externo del ano se relaja junto con el músculo puborrectal, lo que permite enderezar el ángulo anorrectal, abrir el conducto anal y la evacuación de la materia fecal. La fisiología de la continencia es tan compleja como la de la defecación. La continencia precisa de la distensibilidad de la pared rectal para dar cabida a la materia fecal, el control neurógeno adecuado de los músculos del suelo pélvico y un funcionamiento correcto de los músculos de los esfínteres interno y externo. En reposo, el músculo puborrectal genera un cabestrillo alrededor de la porción distal del recto, formando un ángulo anorrectal relativamente agudo que distribuye las fuerzas intraabdominales sobre el suelo pélvico. Con la defecación, este ángulo se endereza, lo que permite que se aplique una fuerza hacia abajo a lo largo del eje del recto y el ano. Los esfínteres interno y externo del ano, junto con las almohadillas hemorroidales, proporcionan un cierre hermético completo (no permite el paso de aire ni de agua).

Diagnóstico © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Anamnesis La mayoría de los pacientes con enfermedades del ano de interés desde el punto de vista clínico presentan síntomas inespecíficos como dolor anal, hemorragia, prolapso tisular, escapes o prurito anal. El profesional sanitario capacitado formula las preguntas dirigidas que habitualmente aclaran la naturaleza del problema. La anamnesis del paciente es la principal herramienta diagnóstica y plantear las preguntas correctas casi siempre conducirá a un diagnóstico provisional o incluso definitivo. Es fundamental que el profesional sanitario se haya formado una impresión del posible problema antes de continuar con la exploración del ano. A menudo, la anamnesis consta de preguntas detalladas sobre la defecación. No es suficiente preguntar si el paciente presenta deposiciones «normales» porque la mayoría de los pacientes pueden creer/decir que las tienen; más bien, se debería buscar el número de deposiciones

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diarias, el esfuerzo con la defecación, el calibre de las heces y la consistencia de las deposiciones (blandas, formadas, líquidas o diarreicas), episodios de incontinencia, escapes y encopresis. Un profesional sanitario debe preguntar acerca de la presencia o ausencia de sangre por el ano, el carácter de la hemorragia (brillante frente a oscura, cantidad de sangre, presencia o ausencia de coágulos de sangre), asociación con deposiciones, sangre mezclada dentro de la materia fecal o presente como vetas de sangre en las heces, y si se observa sangre al limpiarse. El dolor o la presión en el ano es, con frecuencia, el motivo principal de consulta. Diferenciar el tipo de dolor puede ayudar a diagnosticar con precisión muchas afecciones antes de explorar al paciente, ya que normalmente los diagnósticos habituales se presentan de distintas maneras. El dolor punzante como una cuchilla de afeitar que ocurre con las deposiciones casi siempre indicará una fisura anal. El dolor que aparece incluso sin defecar, especialmente con hemorragia, podría indicar un cáncer. El dolor agudo de duración relativamente corta puede hacer pensar en una hemorroide trombosada: cuando se asocia con fiebre y malestar general, un absceso perianal o isquiorrectal es un posible responsable. El prurito anal es un síntoma frecuente y frustrante, tanto para el paciente como para el profesional sanitario. Se debería preguntar al paciente sobre la presencia o ausencia de fuga o drenaje anal, incontinencia fecal o humedad perianal. Tanto en hombres como en mujeres se deberían realizar preguntas con tacto sobre los antecedentes sexuales, en concreto sobre el coito anal receptivo. Las preguntas pueden consistir en el número de parejas, el uso de protección, el sexo sin pareja y antecedentes de traumatismo sexual. Si se informa de un comportamiento sexual de alto riesgo, se recomienda centrarse en las enfermedades de transmisión sexual (ETS) y el estado del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los antecedentes quirúrgicos específicos deberían incluir intervenciones previas para el drenaje de abscesos perirrectales, fístula, cirugía de hemorroides o esfinterotomía. Se debería preguntar a las mujeres sobre los desgarros vaginales durante el parto y los antecedentes de episiotomía.

Exploración física La exploración anorrectal en un entorno ambulatorio debería adaptarse al motivo principal de la consulta, ya que el paciente puede estar muy sensible o incómodo con el examen. Nuevamente, la anamnesis casi proporcionará al menos un diagnóstico de sospecha o diferencial. La comunicación con el paciente es la clave. El profesional sanitario debería informar al paciente de la exploración propuesta y asegurarse de que el paciente se sienta cómodo con la acción. Resulta adecuado disponer de un acompañante presente en la sala durante toda la exploración.3 El paciente puede ser explorado ya sea en la posición genupectoral o la de Sims; siendo esta última opción mucho más cómoda para el paciente, aunque quizás más engorrosa para el profesional sanitario. La exploración comienza observando la piel perianal y el margen anal. La separación suave de las nalgas mostrará el borde anal y el anodermo. Se puede pedir al paciente que apriete y relaje el músculo del esfínter, lo que puede mostrar una contracción asimétrica o una contracción anómala de los músculos glúteos para ayudar con la compresión anal. Cuando se le pide que empuje hacia abajo, se espera que el paciente relaje de forma refleja su esfínter anal y puede mostrar un prolapso rectal y/o un descenso anómalo del suelo pélvico. A continuación, se realiza un tacto rectal. Antes de introducir el dedo examinador en el conducto anal, un toque suave en el anodermo con un dedo bien lubricado le dará al paciente la oportunidad de prepararse para la exploración. El tacto rectal comienza con la evaluación de la longitud del conducto anal quirúrgico hasta la parte superior del cabestrillo puborrectal por la parte posterior, seguido de un barrido alrededor del sacro con palpación de la punta del cóccix y evaluación de los músculos elevadores en la cara posterolateral de la cúpula rectal. En los hombres, la próstata se palpa en la parte anterior; en las

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TABLA 53.1  Clasificación de las hemorroides internas GRADO DE LAS HEMORROIDES INTERNAS

DESCRIPCIÓN

Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

Sin prolapso; hemorragia hemorroidal Hemorroides con hemorragia y protrusión; se reducen de forma espontánea Hemorroides con hemorragia y protrusión; es necesaria una reducción manual Hemorroides prolapsadas que no pueden ser reducidas

mujeres, la presencia de un rectocele puede determinarse flexionando suavemente el dedo examinador en sentido anterior. Si se detecta una masa tumoral dentro del recto o el conducto anal, se debería anotar su situación, relación con la cara anteroposterior o lateral del recto, estimar el tamaño, y el profesional sanitario debería observar si es fija o móvil y blanda o dura. Antes de concluir el tacto rectal, se le pide al paciente que apriete, seguido de una presión hacia abajo. Con una maniobra de Valsalva, los músculos de los esfínteres interno y externo deberían relajarse, lo que indica una coordinación adecuada del complejo del esfínter del ano. Se debería prestar especial atención al tacto del ano, que puede pasarse por alto si el profesional sanitario solo palpa la cúpula rectal. Con la primera falange del dedo examinador, se debería realizar un barrido del conducto anal. El profesional sanitario debería palpar en busca de masas tumorales u otras irregularidades. La anoscopia es una técnica complementaria frecuente del tacto rectal. El objetivo de la evaluación anoscópica es inspeccionar de forma visual el ano y la porción distal de la mucosa rectal. Puede resultar útil para evaluar sospechas de hemorroides agrandadas, displasia anal, condilomas acuminados intraanales o plicomas anales. Si se observa un drenaje purulento, se puede obtener una muestra con un hisopo para evaluación de una posible ETS, según corresponda.

Pruebas de imagen Para evaluar las capas del conducto anal, el esfínter interno del ano, los esfínteres externos y el músculo puborrectal se puede utilizar una ecografía endoanal. También se puede utilizar para estimar con precisión el grado de rotura del esfínter del ano y para delinear la anatomía de una fístula anal compleja. La resonancia magnética (RM) es más sensible que la tomografía computarizada (TC) para detectar lesiones pélvicas y para definir la relación con las estructuras musculares pélvicas o la pared lateral pélvica. La RM puede determinar con precisión hasta qué punto el cáncer de ano o de la porción distal del recto se ha diseminado hasta el mesorrecto y los órganos pélvicos contiguos, como la próstata o la vagina, y puede predecir de manera fiable si el margen radial está amenazado antes de la extirpación quirúrgica. La RM puede resultar muy útil en la detección y delimitación de una fístula anal compleja. La manometría anorrectal proporciona una evaluación fisiológica detallada de la función anorrectal. Esta prueba mide las presiones generadas por los músculos del esfínter del ano, la sensibilidad en el recto y los reflejos nerviosos necesarios para el funcionamiento normal del intestino. Con catéteres y globos especialmente diseñados, la manometría anorrectal y las pruebas de expulsión del globo proporcionan un conocimiento importante sobre la fisiopatología subyacente a la incontinencia y los trastornos defecatorios y pueden actuar como guía para el tratamiento.

TRASTORNOS BENIGNOS FRECUENTES DEL ANO Hemorroides internas Las hemorroides sintomáticas se producen por el agrandamiento y/o protrusión de las almohadillas hemorroidales anales. Los factores etiológicos clave que contribuyen a la formación de hemorroides son,

entre otros, el estreñimiento y el esfuerzo prolongado de defecación. La mayor presión intraanal conduce a una dilatación anómala e ingurgitación de los canales vasculares, seguida de cambios crónicos en el tejido conjuntivo de sostén del interior de las almohadillas anales.4 En las hemorroides pueden ser evidentes una reacción inflamatoria y una hiperplasia vascular.5,6 Con el tiempo y el envejecimiento, comenzando tan pronto como la segunda o tercera década de la vida, el tejido que sostiene las hemorroides puede deteriorarse o debilitarse, lo que lleva al desplazamiento distal de las almohadillas y la distensión venosa, la erosión, la hemorragia, la trombosis y/o el prolapso tisular. La hemorragia indolora asociada con las deposiciones con o sin protrusión tisular intermitente es el síntoma más frecuente de los pacientes con hemorroides internas sintomáticas. La atención debería centrarse en el alcance, la gravedad y la duración de los síntomas como hemorragia y prolapso, problemas de higiene perineal y la presencia o ausencia de dolor. También se debería buscar una revisión detallada de la ingesta de fibra y los hábitos intestinales, como la frecuencia, la consistencia, el cambio en el calibre de las heces y la dificultad para evacuar. Una evaluación de la continencia fecal resulta útil a la hora de orientar las decisiones de tratamiento. La exploración anorrectal debería constar de una inspección visual del ano, un tacto rectal y una anoscopia para evaluar la importancia de la enfermedad hemorroidal y buscar otras anomalías. A las hemorroides internas se les puede asignar un grado según la clasificación de la tabla 53.1. El abordaje inicial de un paciente con hemorroides sintomáticas habitualmente consta de la recomendación de aumentar la ingesta de líquidos y comenzar con el aporte complementario de fibra, junto con el asesoramiento sobre los hábitos de defecación, como evitar el esfuerzo y limitar el tiempo en el váter. Se debería animar al paciente a beber al menos 2 litros de agua al día y tomar suplementos de fibra con el objetivo de aumentar la masa de materia fecal y el calibre de las heces. Incluso aquellos pacientes que consumen fibra vegetal con regularidad y refieren tener deposiciones «normales» habitualmente se beneficiarán de una ingesta adicional de fibra y agua. Los tratamientos tópicos para las hemorroides sintomáticas pueden consistir en baños de asiento de 2 a 3 veces/día y la aplicación de torundas tópicas de hamamelis según sea necesario. Antes de plantear intervenciones más radicales, suele estar indicado un tratamiento médico de prueba de 6 a 8 semanas. A la mayoría de los pacientes con enfermedad hemorroidal interna de grado I y II (y pacientes seleccionados con grado III) que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento médico se les puede ofrecer una técnica en el consultorio, como ligadura con goma elástica (LGE), escleroterapia o coagulación infrarroja (CIR). Con frecuencia, la LGE hemorroidal es la opción más eficaz y se ha demostrado que es superior a la escleroterapia y la CIR.7 La ligadura con gomas estrangula el tejido hemorroidal, lo que provoca una isquemia y necrosis de la mucosa prolapsada, seguida de la fijación de la cicatriz a la pared rectal. Esta técnica alivia los síntomas al disminuir el tamaño de la almohadilla hemorroidal y aumentar la fijación del tejido hemorroidal a la pared rectal, reduciendo así al mínimo el prolapso hemorroidal (fig. 53.2). Por lo general, la LGE se tolera bien porque la goma elástica se coloca proximal a la línea dentada, en el área del ano desprovista de fibras somáticas de dolor. La escleroterapia se logra mediante la inyección de una sustancia esclerosante directamente en la hemorroide, lo que

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FIGURA 53.2  (A) Colocación de la banda sobre las hemorroides utilizando un aplicador especialmente

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diseñado. (B) Cicatrización de la mucosa tras la ligadura con goma elástica, retroflexión colonoscópica.

provoca una fibrosis de la submucosa con la posterior fijación del tejido hemorroidal. Las sustancias esclerosantes más utilizadas son el fenol al 5% en aceite de almendra o vegetal y el tetradecilsulfato de sodio. La inyección se realiza en la submucosa en el vértice de una almohadilla hemorroidal, con aproximadamente 1 ml de sustancia esclerosante. La escleroterapia se ofrece de manera adecuada a pacientes anticoagulados o a aquellos que reciben tratamiento antiagregante plaquetario que, a menudo, no son candidatos óptimos para LGE o extirpación quirúrgica. La CIR utiliza la aplicación directa de luz infrarroja que da lugar a la coagulación de proteínas dentro de las hemorroides. Esta técnica se utiliza con mayor frecuencia para las hemorroides de grado I y II. Las hemorroides externas se caracterizan por distensión del tejido vascular distal a la línea dentada. Normalmente, los pacientes con hemorroides externas trombosadas presentan dolor anal intenso que puede agravarse al sentarse o defecar (fig. 53.3). La hemorroide trombosada suele ser de inicio agudo y puede ir precedida por un episodio de estreñimiento o diarrea. La mayoría de los pacientes experimentarán la resolución de sus síntomas en las primeras 72 h posteriores al inicio de los síntomas con medidas conservadoras, como baños de asiento, aplicación de pomada de lidocaína y laxantes emolientes. A menudo, las hemorroides externas trombosadas muy dolorosas a la palpación

se extirpan quirúrgicamente cuando el dolor es excesivo y/o no responden al tratamiento expectante. La trombectomía con evacuación del coágulo se realiza a menudo en el servicio de urgencias; sin embargo, la extirpación de las hemorroides suele ser una opción mucho mejor, ya que da lugar a una resolución más rápida de los síntomas y a una gran disminución de las posibilidades de recidiva. Ambas intervenciones se pueden realizar fácilmente con anestesia local en un entorno ambulatorio (fig. 53.4). La extirpación quirúrgica de las hemorroides es un método muy eficaz, aunque doloroso, para los pacientes que no mejoraron o que no son tributarios de un tratamiento en el consultorio. La hemorroidectomía por escisión se puede ofrecer a pacientes con hemorroides internas y externas combinadas sintomáticas con prolapso (grados III-IV) o pacientes con acrocordones importantes asociados. Se puede realizar una hemorroidectomía abierta o cerrada con una variedad de dispositivos quirúrgicos. La técnica más habitualmente utilizada es la hemorroidectomía cerrada (Ferguson) (fig. 53.5). Este abordaje se asocia con una disminución del dolor postoperatorio, una cicatrización más rápida de la herida y una reducción del riesgo de hemorragia postoperatoria en comparación con una hemorroidectomía abierta (Milligan-Morgan).

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FIGURA 53.3  Hemorroide externa trombosada.

FIGURA 53.5  Hemorroidectomía cerrada (Ferguson).

FIGURA 53.4  Extirpación de una hemorroide trombosada.

Los principios de la hemorroidectomía cerrada implican la extirpación de solo el tejido hemorroidal excedente y la pexia de la mucosa hemorroidal a la pared rectal. En la mayoría de los casos, la extirpación de la hemorroide más grande o más sintomática produce el alivio sintomático deseado. La extirpación de las tres columnas hemorroidales puede provocar grandes defectos de la mucosa y estrechamiento del conducto anal si no se realiza con cuidado. La intervención se puede realizar con anestesia general, local con anestesia monitorizada o raquianestesia. No están indicados los antibióticos profilácticos.8 Es aceptable tanto la posición ginecológica como la posición genupectoral. Se provoca un bloqueo anal con anestesia local y se puede lograr la exposición con un anoscopio de Hill-Ferguson. Se extirpa la hemorroide con una escisión en forma de diamante que se extiende hasta el anodermo, utilizando un bisturí, unas tijeras o un dispositivo energético. Se han descrito varias técnicas con dispositivos de energía bipolar o ultrasónica. Se encontró que el uso de un dispositivo de energía bipolar era más rápido y producía menos dolor postoperatorio en comparación con la hemorroidectomía cerrada. Con independencia de la técnica de extirpación, se deberían localizar y conservar las fibras del esfínter interno. Para ligar la arteria nutricia se sobrehila la base del pedículo hemorroidal con una sutura trenzada

absorbible. Los bordes de la herida de la hemorroidectomía se vuelven a aproximar con sutura absorbible trenzada continua. Debería lograrse una hemostasia completa con el cierre del defecto con sutura. Si existe una hemorragia en la línea de sutura, se pueden colocar más suturas en ocho según sea necesario. No se produce ningún beneficio al taponar el conducto anal ya que es poco probable que detenga la hemorragia postoperatoria, pero puede ocultar grandes cantidades de sangre que se acumulan por encima del taponamiento. La asistencia postoperatoria debería tener como objetivo mantener la función intestinal regular con el uso abundante de leche de magnesia o laxantes de polietilenglicol a fin de evitar el estreñimiento y la retención fecal según sea necesario. El dolor se trata con baños de asiento y el uso sensato de opioides. Las complicaciones después de una hemorroidectomía quirúrgica son relativamente escasas; la más frecuente es la hemorragia postoperatoria, con una incidencia que varía entre el 1 y el 2%.9 La retención urinaria aguda aparece entre el 1 y el 15% de los casos. Una complicación infrecuente pero temida de la hemorroidectomía es la septicemia pélvica. Puede aparecer tras una hemorroidectomía por extirpación o intervenciones llevadas a cabo en el consultorio. A menudo, los primeros síntomas son inespecíficos y pueden consistir en una disfunción urinaria, un empeoramiento del dolor anal o fiebre; es necesario un alto grado de sospecha para diagnosticar esta complicación potencialmente mortal. La hemorroidopexia con grapas utiliza un dispositivo de grapado especialmente diseñado para crear una anastomosis de mucosa a mucosa, al tiempo que se extirpa la mucosa excedente proximal a la línea dentada; la técnica también interrumpe las arterias hemorroidales

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FIGURA 53.6  Fisura anal. (Tomado de Tiernan JP, Brown SR. Benign anal conditions: Haemorrhoids, fissures, perianal abscess, fistula-in-ano and pilonidal sinus. Surgery. 2011;29:382–386.)

nutricias y desplaza las almohadillas hemorroidales hasta la porción proximal del conducto anal. A diferencia de la hemorroidectomía por escisión, esta técnica no aborda las hemorroides externas. A pesar de los informes favorables iniciales, la hemorroidopexia con grapas se ha asociado con varias complicaciones preocupantes, como fístula rectovaginal, hemorragia de la línea de grapas, dolor crónico y estenosis en la línea de grapas. En un estudio se encontraron 35 pacientes que requirieron laparotomía con derivación fecal, y un paciente fue tratado mediante resección anterior baja. A pesar del tratamiento quirúrgico y la reanimación, se produjeron 4 muertes.10 La ligadura de la arteria hemorroidal (LAH) guiada por Doppler utiliza un conocimiento actual de la irrigación de las hemorroides para localizar y ligar los vasos nutricios seleccionados. No existe necesidad de extirpación de tejido, pero en pacientes con prolapso hemorroidal sintomático es necesaria una pexia de la mucosa. Varios estudios que utilizan la LAH han demostrado evoluciones favorables a corto plazo. Sin embargo, este método es caro y no resultó rentable en comparación con la LGE en cuanto al coste incremental por año de vida ajustado por calidad.

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Fisura anal Una fisura anal es un desgarro elíptico u ovalado en el conducto anal que comienza en el borde anal y se extiende en sentido proximal en una longitud variable hacia la línea dentada (fig. 53.6). Las fisuras agudas aparecen como un desgarro superficial en el anodermo. El síntoma más frecuente es un dolor anal agudo con la defecación, a menudo descrito por los pacientes como la sensación de «expulsar trozos de vidrio o cuchillas de afeitar». El dolor agudo puede ir seguido de punzadas y un espasmo anal. La hemorragia anal puede manifestarse como manchas de sangre en las heces o en el papel higiénico. Las fisuras anales que están presentes durante más de 6 a 8 semanas se consideran crónicas. Las características de una fisura crónica son, entre otras, la presencia de fibras del esfínter interno expuestas en la base, una papila anal hipertrofiada en sentido proximal y un acrocordón o hemorroide centinela a nivel distal. El dolor con la defecación tiende a ser menos intenso que con una fisura aguda, pero los síntomas son, no obstante, constantes y, a menudo, los pacientes temerán defecar. Los síntomas suelen ser de naturaleza cíclica, lo que a menudo dificulta que los pacientes sepan si algún tratamiento prescrito realmente está «ayudando». Las fisuras pueden aparecer como consecuencia de un desgarro provocado por el paso de heces duras, diarrea explosiva, coito anal receptivo o traumatismo anal. Esto, a su vez, da lugar a un espasmo del esfínter del ano, que agrava aún más el estreñimiento disminuyendo, en última instancia, el flujo sanguíneo a la mucosa anal y produciendo una isquemia relativa en el sitio del desgarro. La localización más habitual de una fisura anal es la línea media posterior (75%). Otro

FIGURA 53.7  Sitios frecuentes y atípicos de la fisura anal. VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

lugar frecuente es la línea media anterior, que es más frecuente en mujeres. Las fisuras anales que se encuentran fuera de la línea media se consideran atípicas. El diagnóstico diferencial de fisuras atípicas incluye la enfermedad de Crohn, el cáncer anal, la tuberculosis, el VIH, la sífilis, el herpes y la leucemia (fig. 53.7). El diagnóstico de una fisura anal suele ser sencillo y, a menudo, puede basarse únicamente en la anamnesis del paciente. La separación suave de las nalgas puede mostrar la fisura; sin embargo, el solo hecho de abrir las nalgas puede provocar un dolor intolerable y es posible que sea necesario detener la exploración en este punto. Si la fisura no es claramente visible, una presión suave con un aplicador con punta de algodón en la cara anterior y posterior del conducto anal puede reproducir el dolor. A menudo, para evitar agravar el dolor del paciente se aplazan el tacto rectal y el examen anoscópico. Si el diagnóstico no está claro, puede ser necesario una exploración con anestesia. La mayoría de las fisuras anales agudas se resuelven con tratamiento médico solo. Sin embargo, es menos probable que las fisuras crónicas cicatricen con medidas exclusivamente conservadoras. Los objetivos del tratamiento están dirigidos a 1) abordar los factores desencadenantes como el estreñimiento u otras causas de traumatismo anal; 2) la relajación y dilatación del esfínter interno del ano para mejorar el flujo sanguíneo y permitir la cicatrización, y 3) abordar los síntomas de dolor y hemorragia. El paso inicial en el tratamiento debería ser aumentar la ingestión de líquidos y fibra, así como los baños de asiento y puede incluir aceite mineral o laxantes emolientes para ayudar con la lubricación. La aplicación tópica de nitratos y antagonistas del calcio se utiliza a menudo como un complemento en el tratamiento conservador. Estas medidas dan lugar a una relajación y vasodilatación del esfínter interno del ano, lo que mejora el flujo sanguíneo a la mucosa anal y la cicatrización de la fisura. La toxina botulínica (TB) puede producir una relajación potente y mantenida del esfínter del ano al provocar una parálisis temporal del músculo del esfínter del ano. Una dosis típica de 20 a 100 UI de TB producirá una relajación que dura aproximadamente 3 meses. La inyección se puede realizar de forma segura en el consultorio o se puede realizar como una técnica ambulatoria con sedación. Amplios estudios han concluido que la TB se asocia con un moderado aumento

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FIGURA 53.8  Esfinterotomía interna lateral.

en las tasas de cicatrización como tratamiento de segunda línea después de un tratamiento fallido con sustancias tópicas. En general, se comunicaron tasas de cicatrización del 65% cuando la inyección de TB se combinó con la aplicación tópica simultánea de diltiazem.11 Los efectos secundarios más frecuentes de la inyección de TB son la incontinencia temporal de gases. Otros efectos secundarios son el aumento del volumen residual urinario, el bloqueo cardíaco, la irritación de la piel y reacciones alérgicas. La esfinterotomía lateral interna (ELI) provoca una relajación parcial mantenida del esfínter interno del ano y reduce el tono del esfínter del ano, lo que permite la cicatrización de la fisura anal. Una incisión radial en el anodermo expone las fibras musculares del esfínter interno (fig. 53.8). Rápidamente, se separa el segmento distal del músculo del esfínter interno del ano durante la longitud correspondiente a la de la fisura anal. La herida se puede dejar abierta o cerrada de forma primaria. Se puede realizar una ELI cerrada introduciendo un bisturí de hoja estrecha directamente en el surco interesfinteriano y separando el esfínter interno de fuera adentro hacia el dedo del cirujano dentro del conducto anal. La ELI ha demostrado ser superior a los nitratos tópicos, antagonistas del calcio o TB, con tasas de cicatrización del 88 al 100%. Las tasas notificadas de incontinencia fecal después de una ELI oscilan entre el 8 y el 30%, pero suele estar limitada a episodios menores de incontinencia de gases, más a menudo en los primeros 30 días después de la intervención.

Absceso/fístula (incluida la fístula rectovaginal) Normalmente, los abscesos perianales son consecuencia de la infección de las glándulas anales situadas a nivel de la línea dentada y se atribuyen a la obstrucción del conducto de drenaje por desechos fecales; a menudo se denomina absceso criptoglandular. La obstrucción de los conductos de las glándulas anales conduce a estasis, hiperproliferación bacteriana y, finalmente, a abscesos que se forman en el espacio interesfinteriano.12 Habitualmente, estos abscesos se expanden por extensión caudal al anodermo (absceso perianal) o a través del esfínter externo hasta la fosa isquiorrectal (absceso isquiorrectal). Vías de diseminación menos frecuentes se producen en dirección cefálica a lo largo del espacio interesfinteriano y hasta el espacio supraelevador o dentro del plano submucoso (fig. 53.9). Aproximadamente, el 10% de los abscesos perirrectales aparecen por otras causas, como enfermedad de Crohn, traumatismo, VIH, ETS, radioterapia o cuerpo extraño (cuadro 53.1). Normalmente, los pacientes con un absceso anal consultan por la aparición insensible de un dolor anal palpitante constante asociado con hinchazón, eritema y fluctuación localizados. El absceso perianal se puede diferenciar de otras causas de dolor anal agudo, como la fisura anal y las hemorroides externas trombosadas, mediante la anamnesis y la exploración cuidadosa. Debido al dolor, el tacto rectal minucioso o el examen anoscópico a menudo se aplazan en el contexto agudo. Un error frecuente es diagnosticar «celulitis» cuando los pacientes presentan dolor, eritema y dolor a la palpación, pero no se observa fluctuación. La gran mayoría de estos pacientes simplemente presentan

un absceso más profundo, lo que hace que la necesidad de drenaje sea aún más apremiante; en esta situación los antibióticos solos suelen ser inadecuados. Si el diagnóstico está en duda, se debería plantear una prueba de imagen con una TC pélvica o una exploración con anestesia. El absceso perianal debería tratarse rápidamente mediante incisión y drenaje.13 Esto se puede realizar en un entorno ambulatorio con anestesia local o en el quirófano, según corresponda. El drenaje debería realizarse comenzando en la superficie más fluctuante del absceso, manteniéndose lo más cerca posible del ano para acortar la longitud de cualquier trayecto fistuloso posterior. El tamaño de la incisión debería ser amplio y adaptado al tamaño del absceso. Esto se logra explorando la cavidad con el dedo examinador o con un instrumento para evaluar su extensión. Una incisión cruzada con posterior extirpación de las esquinas es una forma fiable de asegurar un drenaje suficiente. Para lograr un drenaje suficiente de toda la cavidad se pueden romper con cuidado las loculaciones del interior de la cavidad del absceso. Sin embargo, debería evitarse la práctica de la rotura digital enérgica de las loculaciones, ya que esta maniobra puede provocar una lesión del complejo del esfínter o del nervio pudendo. Si la cavidad del absceso mide más de 5 cm, se puede plantear colocar contraincisiones y unirlas con drenajes Penrose. Esta técnica evita grandes heridas perineales abiertas que pueden dar lugar a una cicatrización prolongada, retracción cicatricial y distorsión de la anatomía perianal. Una alternativa a una incisión y un drenaje amplios es introducir un catéter de drenaje que se puede dejar colocado durante varias semanas hasta que se resuelva el absceso y luego se extrae de forma ambulatoria. El taponamiento de la cavidad del absceso es una práctica frecuente pero habitualmente innecesaria, ya que a menudo produce sufrimiento asociado con la necesidad constante de retirar y sustituir la gasa en una herida reciente y dolorosa a la palpación. Sin embargo, el taponamien­ to puede ser necesario en pacientes seleccionados en el momento del drenaje del absceso para proporcionar hemostasia de la cavidad del absceso hipervascular e inflamada. Normalmente, una cavidad de absceso bien drenada no requiere cambios de apósito de húmedo a seco para lograr el desbridamiento e impedir el cierre prematuro de la piel. Además, los pacientes pueden conservar de forma involuntaria el taponamiento en la cavidad del absceso durante días o semanas, a pesar de que se les indique que lo retiren. Un absceso perirrectal bien drenado no suele precisar tratamiento con antibióticos, ya que no se ha demostrado que mejoren los tiempos de curación ni reduzcan la tasa de recidiva.14 Se deberían tener en cuenta los antibióticos para pacientes con afecciones de alto riesgo como inmunodepresión, diabetes, celulitis extensa, dispositivos protésicos y afecciones cardíacas, valvulares y anatómicas relacionadas de alto riesgo.13 Tras un drenaje satisfactorio del absceso, se le puede indicar al paciente que use baños de asiento tibios, suplementos de fibras formadores de masa y analgésicos solo para el dolor intercurrente. Habitualmente, la exudación desaparece en unos pocos días, pero se espera que el drenaje continúe durante 1 a 2 semanas a medida que cicatriza la cavidad. Normalmente, se espera que la herida cicatrice por completo en 6 semanas. Se recomienda un seguimiento quirúrgico porque el absceso puede recidivar aproximadamente en el 10% de los pacientes y hasta en el 50% de los pacientes se produce la aparición de una fístula anal crónica.15 La fístula anal es consecuencia de la comunicación persistente entre el conducto anal (orificio interno) y la piel perianal (orificio externo) después del drenaje espontáneo o quirúrgico de un absceso perianal. A menudo, los pacientes refieren una evolución cíclica de dolor e hinchazón, seguido de drenaje asociado con el alivio de los síntomas. La exploración física suele detectar uno o más orificios externos con o sin tejido de granulación. Múltiples orificios externos, o el llamado «periné en regadera», deberían despertar la sospecha de una enfermedad de Crohn perianal. En ocasiones, el orificio externo puede ser sutil o estar situado a una distancia considerable del ano. La inspección cuidadosa

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FIGURA 53.9  Prolongaciones frecuentes de los abscesos anorrectales: (a) perianal superficial, (b) isquiorrectal, (c) interesfinteriana y (d) supraelevador. (Tomado de McAneny D. Anorectal Disorders. In Noble J, ed: Textbook of Primary Care Medicine. 3rd ed. Philadelphia, PA: Mosby, 2001.)

CUADRO 53.1  Etiología del absceso

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anorrectal

Etiología inespecífica: Criptoglandular. Etiología específica: Proceso inflamatorio: Enfermedad de Crohn. Tuberculosis. Actinomicosis. Linfogranuloma venéreo. Etiología traumática: Empalamiento. Cuerpo extraño. Fisura anal. Yatrógena. Episiotomía. Hemorroidectomía. Prostatectomía. Radiación. Cáncer: Carcinoma rectal o anal. Leucemia. Linfoma.

de la región perianal con palpación suave en busca de una estructura subcutánea en forma de cordón puede ayudar a localizar el curso del trayecto de la fístula. A menudo, el paciente puede ayudar a localizar el orificio de la fístula señalando el lugar del dolor y el drenaje. Si el curso del trayecto fistuloso no está claro, una RM pélvica puede resultar útil

para localizar el sitio de los orificios primarios y secundarios y delimitar la anatomía de los trayectos de la fístula. La fístula anal se puede clasificar en: interesfinteriana, transesfinteriana, supraesfinteriana y extraesfinteriana según la clasificación de Parks (fig. 53.10). Los objetivos del tratamiento de una fístula anal son: 1) eliminar el foco séptico; 2) extirpar o resecar los trayectos epitelizados; 3) evitar o reducir al mínimo el riesgo de incontinencia fecal, y 4) evitar la recidiva. Existe un equilibrio progresivo entre el alcance de la intervención quirúrgica y el deterioro de la continencia derivado de la división del esfínter.16 La planificación preoperatoria debería tener en cuenta la incontinencia preexistente, la consistencia de las heces, los antecedentes de lesión o cirugía del esfínter, la cantidad de esfínter que puede ser necesario dividir, la situación anterior en las mujeres y la actitud del paciente hacia posibles imperfecciones en la continencia. La evaluación intraoperatoria comienza con la localización de los trayectos de la fístula. Para predecir el curso del trayecto de la fístula y la situación del orificio interno se puede utilizar como guía la regla de Goodsall (fig. 53.11). Normalmente, las fístulas con un orificio externo anterior al ano siguen de manera radial directamente hasta el conducto anal, excepto aquellas situadas a una distancia superior a 3 cm del borde anal; esto suele indicar una extensión anterior de una fístula en herradura que se origina en la parte posterior. Las fístulas con un orificio externo posterior al ano a menudo siguen de forma curvilínea hasta un orificio interno en la línea media posterior. La anoscopia permite la inspección directa de la línea dentada y puede mostrar una cripta eritematosa o un orificio interno visible. En el quirófano, se puede pasar con suavidad una sonda de fístula anal a través del orificio externo hasta el trayecto de la fístula y a través del orificio interno para demostrar la anatomía. Cuando la localización del orificio interno de la fístula en el conducto anal resulta problemática, también se puede inyectar en el orificio externo con peróxido

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X Abdomen

FIGURA 53.10  Clasificación de Park de la fístula anal: tipo 1, interesfinteriana; tipo 2, transesfinteriana; tipo 3, supraesfinteriana, y tipo 4, extraesfinteriana.

FIGURA 53.11  Regla de Goodsall de la extensión de los trayectos de la fístula anal.

de hidrógeno diluido, azul de metileno o leche. Debería evaluarse la mucosa anorrectal para descartar un origen diferente de la septicemia perianal, como enfermedad de Crohn, úlceras atípicas o cáncer. Las fístulas cortas simples pueden tratarse mediante una fistulotomía con puesta a plano (fig. 53.12). Estas incisiones cicatrizan bien y los trastornos de la continencia fecal son infrecuentes. La tasa de recidiva para el tratamiento de fístulas anales simples con fistulotomía es del 2 al 8% con deterioro funcional generalmente entre el 0 y el 17%.16-18 En las fístulas que afectan a mayores cantidades de músculo del esfínter, el tratamiento inicial a menudo se centra en controlar la fístula con sedal de drenaje con un asa de vaso de Silastic o una goma elástica (fig. 53.13). Esto permite la formación de un trayecto de fístula estrecho y evita los síntomas cíclicos recurrentes de dolor y drenaje por el cierre del orificio externo, ya que el sedal proporciona un drenaje continuo. Un sedal también puede ser apretado de forma progresiva y usado de manera cortante, lo que permite una división

lenta y controlada del trayecto de la fístula; por otra parte, el sedal de corte puede acortar el trayecto con el tiempo y permitir una fistulotomía con puesta a plano segura. Idealmente, el tratamiento preferido de las fístulas anales daría lugar al cierre del orificio interno y todos los trayectos asociados sin la necesidad de dividir ninguno de los esfínteres. En los últimos años se han desarrollado varias técnicas con la esperanza de lograr este objetivo, pero ninguna ha demostrado proporcionar una cura fiable. El trayecto de la fístula puede ser taponado con una sustancia biorreabsorbible que oblitera el trayecto y, en teoría, proporciona un soporte sobre el que el tejido natural puede depositar colágeno y cerrar el trayecto de la fístula. Se han elaborado un pegamento de fibrina y varias variaciones de tapones de la fístula, pero solo han logrado un éxito marginal a largo plazo. La técnica prometedora de ligadura del trayecto de la fístula interesfinteriana implica acceder al trayecto de la fístula a través del plano interesfinteriano y ligar/interrumpir el trayecto de la fístula (fig. 53.14).19 La fístula rectovaginal es una comunicación anómala revestida de epitelio entre el recto y la vagina. El espectro de presentación va desde la expulsión ocasional de gases hasta el drenaje continuo de heces a través de la vagina, lo que provoca una notable irritación y síntomas incómodos. Las fístulas rectovaginales pueden ser producidas por el parto, como consecuencia de un trabajo de parto prolongado con necrosis del tabique rectovaginal, lesión obstétrica con un desgarro perineal de tercer o cuarto grado o episiotomía.20,21 La rotura de la reparación de un desgarro de tercer o cuarto grado o una infección puede provocar la aparición de una fístula. Los abscesos anorrectales criptoglandulares y las infecciones de las glándulas de Bartolino pueden drenar de manera espontánea a través del tabique rectovaginal, ocasionando una fístula rectovaginal baja. Las fístulas rectovaginales pueden ser el resultado de una lesión yatrógena, como una anastomosis colorrectal con grapas que incorpora la pared vaginal, o pueden ocurrir como consecuencia de una fuga anastomótica colorrectal complicada por un absceso que drena en la vagina. La enfermedad de Crohn puede asociarse con una fístula rectovaginal ya que puede producir una inflamación transparietal de la pared anorrectal con extensión al tabique rectovaginal. Causas menos frecuentes de fístulas rectovaginales son, entre otras, la retención fecal, infecciones víricas y bacterianas en pacientes con el VIH y traumatismos debido a una agresión sexual. La enfermedad diverticular es la causa infecciosa más frecuente de una fístula colovaginal alta y se analiza en otra parte. Las neoplasias, en concreto el cáncer anal, pueden manifestarse como una fístula rectovaginal. En algunos pacientes, después de la radioterapia se forma una fístula. Si existe sospecha de una neoplasia maligna sin diagnosticar, se debería realizar una biopsia de la fístula. En general, la corrección quirúrgica definitiva de una fístula rectovaginal baja se recomienda de 3 a 6 meses después de su aparición para disminuir la inflamación en los tejidos circundantes y permitir una reparación exitosa. Según el tamaño, la situación y la etiología de la fístula puede ser necesario un sedal de drenaje, antibióticos o una derivación fecal. Durante este tiempo de actitud expectante algunas fístulas pueden incluso cerrarse de forma espontánea. El método más popular de reparación quirúrgica es un colgajo de avance de deslizamiento endoanal. Esta reparación implica la extirpación del trayecto de la fístula y el cierre de la porción rectal de la fístula con un colgajo de mucosa vascularizado (fig. 53.15). Se avanza un colgajo que contiene mucosa, submucosa y fibras musculares circulares para cubrir el lado anorrectal de la fístula (fig. 53.16). Las tasas de éxito varían del 29 al 100%.22 Esta técnica es bien tolerada por los pacientes y puede repetirse si la reparación inicial resulta fallida. Se han utilizado con éxito muchas otras técnicas, según la etiología y anatomía de la fístula y la presencia de un defecto de esfínter concomitante. Son, entre otras, la interposición de la almohadilla de grasa labial (colgajo de Martius), la episioproctotomía con interposición/reconstrucción del

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FIGURA 53.12  (A) Fistulotomía con puesta a plano. Sonda de fístula introducida a través del trayecto de la fístula. (B) Incisión sobre la sonda de fístula hasta el trayecto de la fístula con puesta a plano.

FIGURA 53.13  Sedales colocados a través de los trayectos de la fístula anal.

esfínter y la interposición del músculo recto interno. Otros abordajes para el tratamiento de la fístula rectovaginal han consistido en el uso de tapones bioprotésicos de fístula y la ligadura de la intervención del trayecto de fístula interesfinteriana, pero los resultados de estas técnicas en pacientes con fístula rectovaginal han sido decepcionantes.

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Quiste pilonidal La enfermedad pilonidal es un problema anorrectal frecuente que afecta a los jóvenes, normalmente entre la mitad y el final de la década de los 20 años, con una incidencia notificada de 26 casos por cada 100.000 personas. Como indica el origen latino del nombre —pelo (pilus) y nido (nidus)— la enfermedad pilonidal es ocasionada por el desplazamiento del pelo atraído hacia la hendidura interglútea por el movimiento de las nalgas. Este movimiento genera un efecto de vacío que hace que el pelo penetre en la piel a través de las fositas en la línea media. La reacción de cuerpo extraño producida por el pelo atrapado puede conducir a una cavidad de absceso llena de pelos (fig. 53.17). El absceso puede drenar de forma espontánea a través de la piel o hacia atrás a través de los trayectos fistulosos. Los hombres corren un mayor riesgo porque tienden a ser más velludos. Otras asociaciones con la enfermedad pilonidal son la obesidad (37%), el trabajo sedentario (44%) y la irritación o el traumatismo local (34%).23 Si bien algunos pacientes se encuentran asintomáticos, al principio la mayoría de los pacientes presentarán un absceso agudo en dirección cefálica a la hendidura interglútea. El lugar del absceso es claramente diferente del de un absceso perirrectal, que normalmente se encuentra cerca del

ano. La presencia de orificios fistulosos a lo largo de la línea media de la hendidura interglútea a 4-8 cm del ano es el hallazgo característico de la enfermedad pilonidal. El tratamiento de la enfermedad pilonidal debería adaptarse a la gravedad de la enfermedad. Puede variar desde una simple incisión y drenaje hasta una extirpación amplia con técnicas reparadoras extensas. El quiste pilonidal simple en un paciente con síntomas leves se puede tratar abriendo el trayecto. Los abscesos pilonidales agudos se pueden tratar con incisión y drenaje. Siempre que sea posible, se debería practicar una incisión lateral sobre la cavidad evitando la línea media, para facilitar la cicatrización de la herida. También debería rasparse la cavidad por completo, extirpando todo el pelo incrustado y el tejido desvitalizado. En el momento de la operación debería depilarse meticulosamente la piel circundante de la nalga, la zona lumbar y la región perianal y mantenerse sin vello. Se ha demostrado que el recorte, el afeitado, la depilación con cera o láser son eficaces para evitar las recidivas.24 La importancia de evitar las incisiones en la línea media fue popularizada por Bascom, quien defendió la incisión lateral sobre la cavidad del quiste, junto con la extirpación de las fositas de la línea media y los trayectos fistulosos.25 La incisión se deja abierta con un apósito ligero para que cicatrice por segunda intención. En los quistes pilonidales crónicos o recurrentes, puede ser necesaria una extirpación más amplia de piel y tejido subcutáneo para el tratamiento definitivo. Estas heridas pueden dejarse abiertas con cicatrización por segunda intención, cerradas lejos de la línea media con un colgajo o ser tratadas con vendajes de presión negativa. La enfermedad pilonidal compleja o recurrente puede precisar la transposición de tejido sano y bien vascularizado para cerrar el defecto. Para cubrir el defecto se han propuesto varias técnicas reparadoras, como la plastia en Z, el colgajo romboidal, el colgajo de avance V a Y y el colgajo de Limberg (fig. 53.18). Los antibióticos pueden ser un complemento importante en el tratamiento quirúrgico de la enfermedad pilonidal, ya que se encontró que la colonización bacteriana varía entre el 50 y el 70%, con cepas aisladas típicas como Staphylococcus aureus y anaerobios como Bacteroides.

Enfermedades de transmisión sexual Las ETS anorrectales suelen ser el resultado de coitos anales receptivos, pero también pueden atribuirse a la diseminación contigua de una infección genital. La incidencia de ETS anorrectales ha venido aumentado probablemente debido al incremento en la práctica del coito anal receptivo. Tanto los hombres con relaciones homosexuales como las parejas heterosexuales que practican el coito anal receptivo presentan un mayor riesgo. La transmisión puede producirse mediante

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X Abdomen

FIGURA 53.14  Técnica de la ligadura del trayecto de la fístula interesfinteriana (LIFT). (A) Sonda de fístula introducida en el trayecto de la fístula: orificio interno y orificio externo. (B) Se abre el plano interesfinteriano y se localiza el trayecto de la fístula dentro del espacio interesfinteriano. (C) Se divide el trayecto de la fístula dentro del espacio interesfinteriano. (D) Se ligan con sutura ambos extremos del trayecto dividido. (E) Para cerrar el espacio interesfinteriano se aproximan las fibras musculares del esfínter. (F) Se cierra la piel perianal. (Tomado de Koh SZ, Tsang CB. The LIFT procedure. Seminars in Colon and Rectal Surgery. 2014;25:190–199.)

diferentes prácticas sexuales, como el coito anal receptivo y el contacto sexual bucoanal. A menudo, los síntomas de las ETS son inespecíficos y latentes, encontrándose algunas personas infectadas completamente asintomáticas. Los síntomas pueden consistir en dolor anal, tenesmo, necesidad imperiosa de defecar, drenaje purulento y hemorragia. Al evaluar a un paciente con un síntoma anorrectal, es importante incluir el diagnóstico de ETS en el diagnóstico diferencial cuando en la exploración física se observan anomalías como úlceras, vegetaciones y proctitis (tabla 53.2). El virus del papiloma humano (VPH) es la ETS más frecuente en EE. UU., con 5,5 millones de nuevas infecciones que aparecen cada año. La lesión clásica es el condiloma acuminado o verruga anal. En las verrugas benignas se encuentran los serotipos 6 y 11, mientras que en la displasia y las neoplasias malignas se observan con mayor frecuencia los serotipos 16 y 18.26 El VPH anal se transmite por el coito anal receptivo y puede asociarse con inmunodepresión producida

por la infección por el VIH o medicamentos inmunodepresores. El uso de preservativos reduce el riesgo de transmisión sexual, aunque la infección puede transmitirse a través de la piel más allá del área cubierta por el preservativo. Los síntomas consisten en la presencia de lesiones verruciformes elevadas, hemorragia o secreción rectal, dolor y prurito anal. La anoscopia puede mostrar la extensión de la enfermedad al conducto anal. Una variante activa de la infección por el VPH, la enfermedad de Buschke-Lowenstein, produce un condiloma gigante. El condiloma anal puede tratarse con fármacos tópicos como imiquimod, podofilina y 5-fluorouracilo (5-FU) o con métodos quirúrgicos como la extirpación tangencial, la crioterapia y la fulguración (fig. 53.19). La tasa de remisión tras la extirpación quirúrgica varía del 60 al 90%, con tasas de recidiva del 20 al 30%.27 El virus del herpes simple es muy frecuente en EE. UU. La proctitis por el virus del herpes simple se asocia habitualmente con los síntomas de dolor anorrectal, estreñimiento, tenesmo, prurito anal, dificultad

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FIGURA 53.15  Colgajo de avance de mucosa para la reparación de una fístula rectovaginal. (A) Sonda de fístula introducida para localizar el trayecto de la fístula. (B) Se levanta el colgajo de base ancha. (C) Se extirpa el orificio de la fístula desde la punta del colgajo. (D) Se sutura el colgajo en su sitio.

FIGURA 53.16  Aspecto del colgajo de avance de mucosa al finalizar © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la técnica.

para iniciar la micción, fiebre y adenopatía inguinal.28 Las lesiones típicas son pequeñas vesículas que afectan a la piel perianal y al conducto anal, pero también pueden extenderse al recto. El tratamiento consiste en aciclovir, famciclovir o valaciclovir durante 7 a 10 días. La gonorrea se transmite por el coito anal receptivo con una pareja infectada. A menudo, la gonorrea rectal está latente y se ha encontrado que el 84% de los hombres con relaciones homosexuales presentan gonorrea rectal asintomática.29 Los síntomas pueden consistir en prurito anal, estreñimiento, secreción anal mucopurulenta o hemorrágica, dolor y tenesmo.30 En el examen anoscópico, la mucosa rectal puede mostrarse normal o eritematosa y friable con pus. El tratamiento se dirige tanto a la gonorrea como a las clamidias, incluso si la prueba de clamidias resulta negativa. La pauta recomendada es con 250 mg de

FIGURA 53.17  Quiste pilonidal. (Tomado de De Parades V, Bouchard D, Janier M, et al: Pilonidal sinus disease. J Visc Surg 150:237-247, 2013.)

ceftriaxona en una sola dosis intramuscular más 1 g de azitromicina por vía oral en una sola dosis, o 100 mg de doxiciclina por vía oral 2 veces/día durante 7 días. La infección por clamidias puede producir una forma leve de proctitis, pero las infecciones suelen ser asintomáticas. En la exploración física, la mucosa rectal puede variar de aspecto normal a eritematosa

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FIGURA 53.18  Colgajo de Limberg. (A) Marcado inicial de una propuesta de incisión. (B) Rotación completa del colgajo.

TABLA 53.2  Etiología y síntomas de la proctitis de transmisión sexual MICROORGANISMO

SIGNOS Y SÍNTOMAS FRECUENTES

Gonorrea Clamidia Clamidia (linfogranuloma venéreo)

Asintomática. Si existen síntomas: prurito anal, estreñimiento, secreción anal mucopurulenta, dolor y tenesmo rectal Asintomática. Si existen síntomas: prurito anal, secreción mucosa, dolor anal Enfermedad generalizada: fiebre y malestar general. Síntomas anales: secreción purulenta o hemorrágica. Dolor y tenesmo anal. Puede imitar la enfermedad inflamatoria intestinal Primaria: chancro anorrectal habitualmente asintomático. Si resulta sintomático: dolor o malestar, prurito, hemorragia y/o tenesmo Secundaria: úlceras y placas mucosas. Condiloma plano perianal. Manifestaciones generalizadas: exantema, fiebre y adenopatías Lesiones vesiculares, dolor intenso y tenesmo; dificultad con las deposiciones. Síntomas generalizados: fiebre y linfoadenopatía

Sífilis

Virus del herpes simple

FIGURA 53.19  (A) Condiloma anal extenso. (B) Región perianal tras la extirpación del condiloma. Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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53 Ano y friable. En ocasiones, los pacientes presentan abscesos perirrectales, fisuras anales y formación de fístulas que imitan la enfermedad de Crohn. El tratamiento recomendado es con 1 g de azitromicina por vía oral en una sola dosis o 100 mg de doxiciclina por vía oral 2 veces/ día durante 7 días. La sífilis anorrectal aparece a las 2 a 10 semanas de la exposición tras el coito anal. Las infecciones pueden ser asintomáticas o manifestarse con proctitis, úlceras y seudotumores. Las úlceras anales suelen ser dolorosas, a diferencia de las úlceras genitales. Habitualmente, las lesiones anales se curan en varias semanas, incluso si no se tratan. La sífilis secundaria puede presentarse con una masa rectal, condilomas planos y placas mucosas, exantema generalizado, fiebre y adenopatías. La sífilis terciaria se presenta muchos años después, con frecuencia con gomas ulcerosas debilitantes. La sífilis primaria o secundaria se trata con 2,4 millones de unidades de penicilina G benzatina por vía intramuscular en una sola dosis. En pacientes con alergia a la penicilina se pueden usar doxiciclina, tetraciclina y, posiblemente, ceftriaxona. La infección por el VIH es un factor contribuyente frecuente de las ETS y puede dar lugar a ciertos trastornos anorrectales específicos del VIH. En el VIH las úlceras anales idiopáticas se pueden diagnosticar después de descartar enfermedades de transmisión sexual y cáncer. Las características clínicas consisten en un aspecto de base amplia, localización en la línea media posterior y a nivel más proximal en el conducto anal, erosión hasta la submucosa y los esfínteres con disminución del tono del esfínter del ano. El tratamiento consiste en una inyección intralesional de esteroides y/o un desbridamiento quirúrgico. El sarcoma de Kaposi anorrectal se presenta con lesiones características pequeñas, redondas y de color púrpura que pueden confundirse fácilmente con hemorroides u otras lesiones benignas. El diagnóstico se confirma con una biopsia. El tratamiento con terapia antirretroviral de gran actividad puede provocar una rápida remisión de la enfermedad. La quimioterapia intralesional y la irradiación se asocian con regresión de la lesión, mejoría estética y efecto paliativo. La quimioterapia general se ofrece a pacientes con enfermedad avanzada o de progresión rápida.

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FIGURA 53.20  Hidrosadenitis supurativa.

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Hidrosadenitis supurativa La hidrosadenitis supurativa (HS) es un trastorno cutáneo inflamatorio recurrente crónico de heridas con drenaje crónico y trayectos fistulosos que puede afectar el cabello y las glándulas sudoríparas apocrinas que muestran áreas de las axilas, el periné y las regiones inframamarias. 31 La enfermedad perineal se observa con mayor frecuencia en los hombres. Normalmente, la HS aparece después de la pubertad, con una incidencia máxima entre la segunda y la cuarta décadas de la vida. Se cree que la enfermedad es consecuencia de la oclusión de las glándulas apocrinas o del conducto folicular del cabello. Esta provoca una estasis y dilatación de la glándula apocrina seguida de sobreinfección bacteriana. Cuando las glándulas se rompen hacia el espacio subcutáneo, se forman abscesos que pueden dar lugar a fístulas subcutáneas complejas y trayectos de drenaje (fig. 53.20). La inflamación prolongada puede provocar cicatrices patológicas subcutáneas, contracturas e induración crónica de la piel. La HS perianal puede extenderse a las nalgas, la parte superior de los muslos y hacia dentro a la línea dentada. Si bien la HS perianal debería diferenciarse de los abscesos y fístulas criptoglandulares, la HS puede coexistir con otros trastornos inflamatorios como la enfermedad de Crohn.32 El diagnóstico diferencial puede resultar difícil, pero la distribución de la enfermedad, la cicatrización subcutánea característica en forma de «fosita», las contracturas distorsionantes y la induración de la piel deberían considerarse patognomónicas de la HS avanzada. El tratamiento se basa en el estadio de la enfermedad en el momento de la presentación y varía desde el tratamiento farmacológico (antibióticos, antiandrógenos e inmunodepresión) hasta intervenciones más invasivas en las que puede ser necesaria la extirpación total de todas las áreas de glándulas sudoríparas apocrinas afectadas.

FIGURA 53.21  Enfermedad de Crohn perianal con fístulas extensas.

Enfermedad de Crohn perianal La enfermedad de Crohn perianal se manifiesta de forma típica con una fístula anal, una fisura anal, una estenosis del conducto anal, una fístula rectovaginal o un absceso. Afecta hasta al 80% de los pacientes con enfermedad de Crohn, según los criterios diagnósticos, ya que muchos pacientes presentan lesiones benignas como simples acrocordones, que pueden o no ser verdaderas manifestaciones de la enfermedad. Aunque la mayoría de los pacientes presentan una enfermedad perianal una vez se ha establecido el diagnóstico de enfermedad de Crohn, algunos pacientes pueden manifestar inicialmente una enfermedad perianal. El diagnóstico de enfermedad de Crohn debería ser tenido en cuenta en aquellos pacientes que presentan fístulas complejas, especialmente de localización bilateral, grandes acrocordones de tipo «oreja de elefante», o aquellos con fisuras anales de base amplia tal vez situadas fuera de la línea media (fig. 53.21). Un antecedente de diarrea crónica también aumentará el grado de sospecha en pacientes con fisuras/fístulas atípicas. La colonoscopia con intubación ileal suele ser suficiente para realizar el diagnóstico. La evaluación de los pacientes con enfermedad de Crohn anorrectal debería constar de una exploración anorrectal cuidadosa y puede complementarse con una RM. La primera prioridad es drenar cualquier

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FIGURA 53.22  (A) Hemorroides internas de cuarto grado estranguladas. (B) Región perianal tras la extirpación urgente de hemorroides internas estranguladas.

absceso asociado con o sin la colocación de sedales de drenaje. Esto debería permitir el control de la septicemia perineal y posibilitar el tratamiento farmacológico, que normalmente consta de antibióticos, inmunomoduladores y productos biológicos. Se ha demostrado que el anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral α, infliximab, resulta eficaz para evitar la progresión de la enfermedad fistulizante de Crohn o, en casos seleccionados, puede dar lugar al cierre del trayecto de la fístula. En estos pacientes la base del tratamiento son los sedales de drenaje permanentes. La fistulotomía puede provocar una herida rectal que no cicatriza y ocasionar incontinencia en estos pacientes que, a menudo, presentan heces sueltas y frecuentes. Son frecuentes los acrocordones asintomáticos y, habitualmente, deberían dejarse solos. La fístula anovaginal presenta un problema especialmente complejo y puede requerir una derivación fecal temprana. Un intento de reparación de colgajo de avance de mucosa endoanal suele ser pertinente cuando la mucosa rectal parece estar relativamente sana. Normalmente, las estenosis anales se localizan en la parte superior del anillo anorrectal y pueden ser dilatadas si resultan sintomáticas. Esto se puede hacer mediante una dilatación suave con un dedo examinador, una autodilatación con dilatadores anales en un entorno ambulatorio o una dilatación con anestesia. En una enfermedad de Crohn perianal de larga evolución, puede aparecer una neoplasia maligna que requiere un alto índice de sospecha en pacientes con enfermedad de larga duración y fístulas, estenosis o úlceras de aspecto atípico.

Urgencias anorrectales Aunque la mayoría de las enfermedades anorrectales pueden ser tratadas de forma programada, existen varias afecciones que merecen una mención especial, ya que pueden requerir atención urgente y, si no se tratan de manera rápida, pueden provocar complicaciones graves, deterioro funcional permanente o algo peor.

Hemorroides de cuarto grado Los pacientes con hemorroides internas estranguladas o muy trombosadas pueden presentar hemorroides irreductibles y muy dolorosas. Si la presentación se retrasa, las hemorroides incarceradas pueden volverse necróticas y drenar material hemorrágico o maloliente (fig. 53.22). Los pacientes que presentan hemorroides de cuarto grado, pero sin tejido afectado, pueden ser ingresados para una prueba de alivio del dolor, baños calientes y tratamiento intestinal. El objetivo de este tratamiento es permitir la resolución de la crisis aguda de modo que una modalidad de tratamiento menos invasiva, como el cerclaje de

hemorroides, se pueda realizar en un momento posterior, una vez que la hinchazón haya disminuido. Sin embargo, los pacientes que no responden a una prueba limitada de tratamiento conservador o aquellos con estrangulación y necrosis precisan una operación inmediata. Por regla general, en esta situación no debería intentarse la reducción manual de las hemorroides estranguladas. En pacientes que padecen hemorroides anulares de cuarto grado con trombosis e inflamación extensas, el conducto anal está notablemente distorsionado; se debería prestar especial atención a los planos anatómicos, la conservación del esfínter interno y la hemostasia meticulosa. A menos que el tejido esté necrótico, la mucosa y el anodermo deberían conservarse tanto como sea posible para evitar la estenosis anal postoperatoria, que es un riesgo muy real en este contexto.

Gangrena de Fournier La gangrena de Fournier (GF) es una afección infrecuente pero potencialmente mortal. Es una forma fulminante de fascitis necrosante de las regiones perineal, genital o perianal que, con frecuencia, afecta a hombres ancianos, pero también puede ocurrir en mujeres y niños.33 La GF se ha asociado con diabetes, consumo excesivo crónico de alcohol e inmunodepresión, aunque puede aparecer en pacientes sanos sin enfermedades concomitantes importantes. El foco causal suele localizarse en el aparato genitourinario o en la región/piel perianal. La infección bacteriana produce una microtrombosis de los pequeños vasos subcutáneos que conducen a la aparición de gangrena de la piel suprayacente. Normalmente, la GF se asocia con una flora mixta, tanto aerobia como anaerobia. Los cultivos de las heridas suelen mostrar Klebsiella, estreptococos, estafilococos, clostridios, Bacteroides y corinebacterias. Al principio, la GF comienza como un área de celulitis en el foco inicial de infección en el periné o la región perianal. Los signos y síntomas locales pueden consistir en dolor e hinchazón intensos. La crepitación de los tejidos inflamados es una característica frecuente debido a la presencia de microorganismos formadores de gases. A medida que empeora la inflamación subcutánea, aparecen parches necróticos sobre la piel suprayacente que evolucionan a una necrosis más extensa (fig. 53.23). Es probable que el paciente muestre signos de enfermedad general grave, habitualmente desproporcionados con el alcance local de la enfermedad que se pueden apreciar en la exploración física. La GF es una urgencia quirúrgica: suele ser rápidamente progresiva y enseguida conduce a una septicemia, potencialmente con insuficiencia multiorgánica e incluso la muerte. La diseminación de la infección

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FIGURA 53.23  (A) Gangrena de Fournier. (B) Periné tras la extirpación de una gangrena de Fournier.

se produce a lo largo de los planos aponeuróticos y suele ser mucho más extensa de lo que se previó inicialmente en función del aspecto externo. La fascitis necrosante puede extenderse hasta afectar al escroto y el pene y puede propagarse a través de la pared abdominal anterior, hasta las clavículas.34 Las infecciones urogenitales tienden a extenderse hacia la parte posterior a lo largo de la fascia de Bucks y Dartos hasta la fascia de Colles, pero están limitadas desde el margen anal por la inserción de la fascia de Colles al cuerpo perineal. Por el contrario, las fuentes anorrectales de infección suelen afectar a la piel perianal. La situación y la diseminación de la infección pueden actuar como guía para localizar el foco inicial de infección. Con independencia de la causa de la GF, habitualmente los testículos son respetados ya que la irrigación se origina dentro del abdomen. El tratamiento de la GF requiere un abordaje multimodal intensivo, que incluya estabilización hemodinámica y antibióticos de amplio espectro; sin embargo, el desbridamiento quirúrgico radical temprano debería iniciarse sin demora. Debe enfatizarse que el desbridamiento quirúrgico temprano es la piedra angular del tratamiento y, si se demora, puede tener un efecto negativo sobre el pronóstico. Todo el tejido inviable y necrótico debe ser extirpado hasta que se alcance un tejido sano bien perfundido. Como se señaló anteriormente, la extensión total de la enfermedad puede ser mucho mayor que la estimada por las áreas de afectación cutánea. Puede ser necesaria una derivación urinaria o fecal según la localización y el grado de pérdida de tejido, pero rara vez es necesaria en el desbridamiento inicial. Normalmente son necesarios múltiples viajes al quirófano, con un promedio de 3 a 4 intervenciones antes de que se pueda lograr el desbridamiento completo. Aunque en la GF los testículos suelen estar respetados, puede ser necesaria una orquiectomía hasta en el 21% de los pacientes.35 El uso de apósitos con sistema de cicatrización al vacío ha mejorado notablemente la asistencia de las heridas en estos pacientes y ha acelerado la cicatrización de las heridas. Los injertos epidérmicos parecen ser el tratamiento de elección para cubrir los defectos de la piel perineal y escrotal, pero pueden ser necesarias técnicas de cobertura de tejido más extensas para permitir la reconstrucción más adelante.

Estados de inmunodepresión La infección perianal en pacientes inmunodeprimidos a menudo presenta dificultades diagnósticas y terapéuticas. Los pacientes que no pueden generar una respuesta inflamatoria debido a una inmunodepresión o neutropenia intensa pueden presentar una infección perianal grave sin «absceso» o una infección localizada de tejidos blandos. Los pacientes inmunodeprimidos con septicemia perianal deberían recibir antibióticos de amplio espectro y ser vigilados cuidadosamente. Para evaluar la necesidad de una intervención quirúrgica pueden resultar

útiles modalidades de pruebas de imagen transversales, como la TC; puede ser necesaria una exploración con anestesia con drenaje y/o desbridamiento.

Absceso en herradura El absceso isquiorrectal en herradura puede ser consecuencia de la diseminación lateral de la infección que se origina en el espacio postanal profundo. Si no se trata, la infección puede propagarse a la porción inferior de la pared abdominal, el escroto y el periné. Los abscesos del espacio postanal profundo casi siempre se asocian con una fístula anal de la línea media posterior, pero los orificios externos pueden situarse en la parte anterior o en cualquier lugar a lo largo de la trayectoria de la extensión en herradura. El drenaje del espacio postanal profundo se puede lograr mediante una incisión en la línea media entre el cóccix y el ano. Se debería localizar un trayecto de fístula, y puede dividirse la mitad inferior del esfínter interno (técnica de Hanley) o colocarse un sedal a través del trayecto de la fístula. Para permitir el drenaje de las prolongaciones anteriores del absceso se practican contraincisiones sobre las fosas isquiorrectales bilaterales (fig. 53.24).

Prolapso rectal incarcerado Normalmente, el prolapso rectal incarcerado es consecuencia de la obstrucción del retorno venoso del recto prolapsado, lo que da lugar a un recto edematoso voluminoso que no puede ser reducido al conducto anal. Con frecuencia aparecen isquemia y úlceras de la mucosa, que pueden evolucionar hasta una necrosis de espesor total del recto. Los métodos conservadores iniciales deberían tener como objetivo reducir el edema mediante la aplicación abundante de azúcar para permitir la reducción manual del prolapso. Si el prolapso rectal no puede ser reducido o existe una necrosis rectal, es necesario llevar al paciente al quirófano sin demora para una rectosigmoidectomía perineal (técnica de Altemeier) (fig. 53.25).

Suelo pélvico Se define la incontinencia fecal como la fuga involuntaria (accidental) de materia fecal en cualquier persona mayor de 4 años. Se ha comunicado una prevalencia de hasta el 12%. La lesión obstétrica es la causa más frecuente de incontinencia fecal.36 Los cambios en la sensibilidad o la distensibilidad del recto pueden ocasionar una necesidad imperiosa de defecar, una disminución de la capacidad del recto y una pérdida del control fecal. Las afecciones que producen una inflamación del anorrecto, como la enfermedad inflamatoria intestinal, pueden provocar una necesidad imperiosa de defecar e incontinencia. Problemas de salud como la diabetes, la diarrea, la obesidad, enfermedades neurológicas y la incontinencia urinaria pueden provocar o contribuir a los síntomas de

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FIGURA 53.24  Absceso en herradura: incisión y drenaje.

la incontinencia fecal.37 Una evaluación exhaustiva de la incontinencia fecal consta de una descripción de los hábitos intestinales que incluye la consistencia de las heces y la frecuencia de las deposiciones, el tipo de incontinencia (gases, heces líquidas, heces sólidas, necesidad imperiosa, pasiva o posdefecación), síntomas de tenesmo asociados, conciencia de incontinencia frente a falta total de sensación, incontinencia urinaria concomitante, alimentación y medicamentos (fig. 53.26). En aquellas personas con un cambio reciente en los hábitos intestinales, sobre todo cuando existe una rectorragia, debe descartarse un cáncer colorrectal. Se debería preguntar a los pacientes sobre cirugía anal previa, traumatismo anal o instrumentación sexual, radioterapia previa y afecciones generales como diabetes y enfermedades neurológicas. La exploración física debería centrarse en el periné y la región perianal, evaluando la musculatura normal, la masa del cuerpo perineal, el estado de la piel perianal y la presencia de cualquier prolapso de tejido del ano. El tacto rectal evalúa el tono de reposo del conducto anal y la potencia de la compresión. Las pruebas fisiológicas del suelo pélvico pueden resultar muy útiles en pacientes cuando el tratamiento farmacológico ha fracasado y en aquellos en los que se está planteando una intervención quirúrgica. Normalmente, el tratamiento inicial se centra en la modificación alimentaria; los suplementos de fibra se utilizan para formar masa y reafirmar la consistencia de las heces. El tratamiento farmacológico puede consistir en antidiarreicos, como la loperamida, que pueden ralentizar el tiempo de tránsito y disminuir la frecuencia de las heces sueltas. La intervención quirúrgica suele reservarse para pacientes muy seleccionados en los que ha fracasado el tratamiento conservador. En pacientes con rotura del esfínter del ano secundaria a un parto traumático o cirugía anal previa puede resultar beneficiosa la reparación del esfínter del ano (fig. 53.27). Aunque la mayoría de los pacientes refieren una mejoría de la continencia poco después de la cirugía, los resultados a largo plazo y la durabilidad de la reparación pueden resultar problemáticos. En el tratamiento de la incontinencia fecal se ha utilizado con éxito la estimulación del nervio sacro; aunque el mecanismo de acción no está del todo claro, los pacientes refieren menos episodios de incontinencia y disminución de la necesidad imperiosa de defecar. Las complicaciones de la estimulación del nervio sacro consisten en dolor, infección, formación de seromas, hemorragia y cicatrización patológica. El estreñimiento es un síntoma frecuente que supone 8 millones de visitas anuales a médicos en EE. UU. El estreñimiento puede ocurrir debido a un trastorno motor primario que afecta al colon, recto o ano, un trastorno de la defecación o como efecto adverso de medicamentos. Normalmente, el tratamiento inicial consiste en cambios en el estilo de vida, como una mayor ingesta de fibra vegetal alimenticia, suplementos de fibra, mayor ingesta de líquidos y ejercicio (fig. 53.28). Cuando estas

FIGURA 53.25  Proctosigmoidectomía perineal (técnica de Altemeier).

medidas resultan insuficientes, las soluciones de polietilenglicol suelen ser seguras y eficaces. En aquellos pacientes en los que la modificación del estilo de vida resulta insuficiente pueden usarse con prudencia laxantes estimulantes como el sen y el bisacodilo. Los procinéticos y secretagogos deberían restringirse a aquellos pacientes que no responden a tratamientos más sencillos. Las pruebas de fisiología anorrectal y la evaluación del tiempo de tránsito colorrectal están indicadas si el tratamiento médico fracasa y/o los síntomas indican un tránsito lento grave o una defecación obstruida. La proctografía de evacuación por resonancia magnética o con bario puede ser especialmente útil en el subgrupo de pacientes con trastornos de la defecación. El tratamiento de biorretroalimentación suele ser eficaz en pacientes con defecación disinérgica, normalmente relacionada con la falta de relajación del músculo puborrectal. A algunos pacientes con estreñimiento grave que no responden al tratamiento conservador se les puede ofrecer la cirugía. La estimulación del nervio sacro puede aliviar los síntomas de estreñimiento en pacientes seleccionados. La técnica de enema de colon anterógrado de Malone con la construcción de un pequeño estoma desde el apéndice puede permitir las irrigaciones y limpieza del colon.38 La colectomía con anastomosis ileorrectal se reserva para pacientes muy seleccionados con inercia grave del colon y función normal del suelo pélvico, que no responden a otros métodos de tratamiento. La rectopexia ventral con malla puede tratar el rectocele sintomático y la invaginación rectal interna. Esta técnica supone la movilización del recto en sentido anterior sin separación de los ligamentos laterales. La musculatura del suelo pélvico y la cara anterior del recto se suspenden con un cabestrillo de malla suturado al sacro.

NEOPLASIAS Neoplasia intraepitelial anal La neoplasia intraepitelial anal (NIA), anteriormente conocida como enfermedad de Bowen, se caracteriza por cambios displásicos en el conducto anal que se cree que son las lesiones precursoras del carcinoma

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FIGURA 53.26  Evaluación y tratamiento de la incontinencia fecal.

FIGURA 53.27  (A) Corrección quirúrgica de un defecto anterior del esfínter del ano. Se diseca el esfínter. (B) Esfinteroplastia superpuesta completa.

anal invasor. Existen tres grados de NIA. El grado 1 es una lesión intraepitelial epidermoide bien diferenciada; a menudo los grados 2 y 3 se agrupan como lesiones intraepiteliales epidermoides anaplásicas y se asocian con un mayor riesgo de cáncer invasor. Con mayor frecuencia, estas lesiones se observan en hombres con relaciones homosexuales positivos para el VIH y en personas inmunodeprimidas como los pacientes trasplantados. La mayoría de los casos de displasia anal son producidos por el VPH, sobre todo el subtipo del VPH-16. Otras cepas relacionadas con el cáncer anal son el VPH-18, 31, 33 y 45.

La evolución natural de la NIA no se conoce por completo; en concreto, el ritmo de progresión de la NIA no tratada a cáncer anal no está bien establecido, lo que genera una controversia considerable en torno a cuán intensivas deberían ser las iniciativas para el diagnóstico y tratamiento de la NIA. Los tratamientos actuales para la NIA consisten en terapias ablativas y tópicas. Los tratamientos tópicos incluyen inmunomoduladores como imiquimod, podofilina o 5-FU. Las terapias ablativas consisten en la extirpación quirúrgica, la CIR y la ablación térmica.39,40

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FIGURA 53.28  Evaluación y tratamiento del estreñimiento.

Se ha demostrado que el cribado con la prueba de Papanicolaou de hombres con relaciones homosexuales y hombres bisexuales positivos y negativos para el VIH a intervalos de 2 a 3 años es rentable con importantes beneficios en la esperanza de vida general. Otros grupos que pueden beneficiarse del cribado son todas las personas positivas para el VIH con independencia del tipo de sus relaciones sexuales, pacientes inmunodeprimidos con un trasplante de órganos y mujeres con antecedentes de displasia o cáncer de cuello uterino. Las vacunas tetravalentes contra el VPH actualmente disponibles ofrecen la posibilidad de reducir la incidencia de cáncer anal si se administran antes del inicio de la actividad sexual.41

Carcinoma epidermoide El carcinoma epidermoide (CE) del conducto anal se asocia más habitualmente con la infección por el VPH; el VIH es un factor de riesgo independiente más para el CE del ano. La actividad sexual con múltiples parejas y el coito anal receptivo aumentan el riesgo de infección por el VPH y el VIH, incrementando así el riesgo de cáncer anal. Las personas con inmunidad reducida, como los pacientes inmunodeprimidos con un trasplante de órganos, también presentan tasas más altas de cáncer anal. Las mujeres tienen más probabilidades que los hombres de sufrir cáncer anal, supuestamente debido a la mayor prevalencia de la infección por el VPH en las mujeres.42 Los cánceres anales tienden a ser localmente invasores con invasión temprana de los esfínteres del ano. Una vez que el esfínter es invadido, el tumor puede propagarse hacia las fosas isquiorrectales, la uretra prostática y la vejiga en los hombres y la vagina en las mujeres (fig. 53.29). El cáncer del conducto anal crece de forma anular y puede provocar un estrechamiento y estenosis del esfínter del ano. La diseminación linfática aparece en el 10 al 15% de los pacientes, en la distribución

FIGURA 53.29  Carcinoma epidermoide anal avanzado.

de la cadena ganglionar perirrectal y/o inguinal. La diseminación hematógena del cáncer del conducto anal se produce en menos del 10% de los casos. Las metástasis hepáticas son más frecuentes que las metástasis pulmonares u óseas y suelen aparecer en el contexto de un tumor que surge en la unión anorrectal. También se han notificado metástasis a órganos distantes como el cerebro y el iris.43,44 El cáncer epidermoide de ano puede manifestarse de diferentes formas y, a menudo, se confunde con una amplia gama de trastornos anales benignos, como fisuras, hemorroides, dermatitis perianal y fístula anorrectal.45 La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 60 años. Normalmente, los pacientes presentan una masa perianal,

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53 Ano dolor, secreción anal y hemorragia. Aproximadamente en el 50% de los hombres con relaciones homosexuales y el 20% de las mujeres y hombres heterosexuales se pueden encontrar antecedentes de condiloma o displasia anal. La exploración física puede estar limitada debido a molestias, estenosis o induración de los tejidos blandos perineales. Para evaluar y realizar una biopsia de la lesión es posible que sea necesario una exploración con anestesia. Algunos pacientes con un cáncer de ano pueden presentar una linfoadenopatía inguinal aislada, que puede ser diagnosticada de forma errónea como un ganglio inflamatorio o una hernia inguinal. Los cánceres de ano se estadifican de manera similar a otros tumores mediante el sistema de estadificación de tumores, ganglios y metástasis (TNM) que ha sido elaborado por la octava edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC).45a El cáncer anal puede aparecer como una masa necrótica hipoatenuada en una TC; sin embargo, la TC se utiliza principalmente para evaluar la enfermedad metastásica a distancia. La RM se considera la modalidad de elección para la evaluación de la enfermedad locorregional. Los tumores parecen presentar una intensidad de señal alta en relación con el músculo esquelético en las imágenes ponderadas en T2 y de intensidad de señal baja a intermedia en las imágenes ponderadas en T1. Las metástasis de los ganglios linfáticos tienden a presentar una intensidad de señal similar a la de la lesión primaria. Se ha descubierto que la tomografía por emisión de positrones (PET)/TC con 18F-fluorodesoxiglucosa desempeña un papel importante en la estadificación inicial y la reestadificación posterior al tratamiento de los pacientes con cáncer anal. La PET/TC puede ayudar a diferenciar el cáncer anal viable residual de la necrosis y fibrosis postratamiento. El tratamiento de modalidad combinada (TMC) con mitomicina C, 5-FU y radioterapia (45-50,4 Gy) logra una respuesta completa en el 64 al 86% de los pacientes, y una tasa de supervivencia general a 5 años de aproximadamente el 75% (66-92%). La irradiación inguinal bilateral profiláctica para pacientes con ganglios negativos (sin afectación tumoral) desde el punto de vista clínico y la adición de un refuerzo de irradiación para pacientes con ganglios positivos (con afectación tumoral) desde el punto de vista clínico es una práctica habitual. La evaluación de la respuesta al tratamiento es importante e implica una exploración cuidadosa del conducto anal. Dado que se ha descubierto que la remisión de los cánceres del conducto anal continúa hasta 3 o más meses después de la finalización del TMC, se recomienda que una biopsia debería retrasarse al menos 3 meses después de que se haya completado el tratamiento, a menos que existan signos de progresión de la enfermedad u otras pruebas que indiquen una respuesta insuficiente. Los pacientes con cáncer anal que han logrado una remisión completa a las 12 semanas pueden ser seguidos cada 3 a 6 meses durante los primeros 2 años, y luego cada 6 a 12 meses hasta los 5 años. Habitualmente, la exploración clínica consiste en un tacto rectal, una anoscopia y la palpación de los ganglios linfáticos inguinales. En el cáncer anal la recaída locorregional es más frecuente que la metástasis a distancia. Si se diagnostican datos anatomopatológicos de recidiva, se recomienda el tratamiento quirúrgico mediante una resección abdominoperineal. Hasta en el 30% de los casos es necesaria una resección abdominoperineal de rescate, ya sea por falta de respuesta primaria o por posterior recidiva del tumor. En la mayoría de estos casos, es posible la supervivencia a largo plazo después de estas operaciones.46 Los pacientes con márgenes limpios (R0) pueden alcanzar una tasa de supervivencia general de hasta el 75% a 5 años. El tamaño del tumor mayor de 5 cm, la afectación de órganos contiguos, el sexo masculino y las enfermedades concomitantes asociadas se consideran factores predictivos de un resultado desfavorable tras la cirugía de rescate. En este contexto la resección abdominoperineal se asocia con una importante morbilidad, con complicaciones como retraso en la cicatrización de la herida perineal, absceso pélvico, hernia de la herida

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FIGURA 53.30  Cáncer del margen anal.

perineal, retención urinaria y disfunción eréctil. La amplia herida perineal puede cubrirse con colgajos de tejido, incluido el colgajo epiploico pediculado, el colgajo de músculo recto interno, el colgajo de músculo glúteo mayor y el colgajo musculocutáneo vertical de músculo recto abdominal. Para el fracaso primario de la quimiorradioterapia y para la enfermedad recurrente también se puede ofrecer la linfoadenectomía inguinal. Aunque el TMC es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con un CE del conducto anal, se puede ofrecer una extirpación local amplia a pacientes seleccionados con tumores T1 iniciales bien diferenciados, especialmente aquellos que surgen sobre una almohadilla hemorroidal. Los cánceres del margen anal suponen aproximadamente el 25% de todos los cánceres del ano; el CE es nuevamente el subtipo histológico más frecuente. A diferencia de los carcinomas en el conducto anal, estos cánceres se comportan como lesiones cutáneas y son estadificados en consonancia. Normalmente, los pacientes consultan entre los 65 y los 75 años, con igual incidencia en ambos sexos. Las características de presentación suelen ser inespecíficas y consisten en dolor, prurito, quemazón, hemorragia, masa palpable y secreción. En la exploración, existe una lesión por lo general ulcerada con bordes enrollados y evertidos (fig. 53.30). En la mayoría de los casos la biopsia muestra un CE queratinizante bien o moderadamente diferenciado. Rara vez aparecen metástasis a distancia, que pueden ser descartadas con una TC del tórax, el abdomen y la pelvis. Se ha descubierto que la afectación ganglionar es un factor pronóstico adverso importante. Otros factores predictivos son el tamaño, la diferenciación y la invasión de estructuras extradérmicas del tumor. Los tumores voluminosos y avanzados del margen anal que se extienden hacia el ano se tratan de manera similar a los tumores del conducto anal con TMC. Por el contrario, los tumores que se limitan al margen anal se tratan como el CE cutáneo en cualquier parte del cuerpo. Por lo general, la extirpación local amplia es un tratamiento suficiente, ya que conserva la continencia y permite el control local. Si los márgenes tienen afectación tumoral o cercanos, se puede administrar radioterapia con buenos resultados. Si tras la extirpación persiste un defecto cutáneo amplio, se puede reconstruir mediante un colgajo cutáneo rotacional o un injerto epidérmico.

Enfermedad de Paget perianal Se cree que la enfermedad de Paget perianal corresponde a un adenocarcinoma intraepitelial que surge de las glándulas sudoríparas apocrinas dérmicas. Los pacientes con esta afección tienden a presentar síntomas inespecíficos como prurito, secreción o hemorragia. La lesión aparece como una placa eritematosa, que puede ser ulcerosa y costrosa o papilar (fig. 53.31). La enfermedad de Paget perianal puede constituir una

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FIGURA 53.31  Enfermedad de Paget perianal. (Tomado de St Peter SD, Pera M, Smith AA, et al. Wide local excision and split-thickness skin graft for circumferential Paget’s disease of the anus. Am J Surg. 2004;187:413–416.)

FIGURA 53.32  Melanoma anal. (Tomado de Arakawa K, Kiyomatsu T,

enfermedad primaria (intraepidérmica/intradérmica) o secundaria. La enfermedad secundaria se asocia con adenocarcinomas anorrectales. Aproximadamente el 50% de los pacientes con una enfermedad de Paget del margen anal presentan una neoplasia colorrectal sincrónica, lo que exige una colonoscopia entera para una evaluación completa. Los pacientes con una enfermedad de Paget perianal también padecen con frecuencia neoplasias malignas sincrónicas o metacrónicas de los anejos y las vísceras.47 Para la mayoría de los pacientes se recomienda la extirpación local amplia. El defecto quirúrgico creado puede requerir una reconstrucción con un colgajo cutáneo o musculocutáneo. En el contexto de una lesión localmente invasiva o un adenocarcinoma anorrectal sincrónico, suele estar indicada una resección abdominoperineal con quimiorradioterapia neoadyuvante. La tasa de recidiva puede ser tan alta como del 30 al 60% a los 5 años. La frecuente asociación con neoplasias malignas sincrónicas y metacrónicas y la alta tasa de recidiva resaltan la importancia del seguimiento a largo plazo.

sacrificio del menor tejido inafectado posible. Las lesiones grandes con extensión al conducto anal pueden ser tratadas con radioterapia y/o resección abdominoperineal. Se han comunicado tasas de supervivencia a 5 años de hasta el 100% después de una extirpación local amplia, aunque el tumor puede recidivar localmente hasta en un 29% de los casos.48 Las recidivas locales con invasión profunda del conducto anal son excepcionalmente infrecuentes.

Carcinoma basocelular El carcinoma basocelular (CB) de la región perianal es un tumor infrecuente. Constituye solo el 0,2% de los CB diagnosticados en el cuerpo y menos del 1% de todos los cánceres en la región anorrectal. Los hombres se ven afectados de forma predominante (60-80%) y la edad de presentación suele estar entre los 65 y los 75 años. Alrededor del 30% de los pacientes presentan antecedentes de CB en otros sitios. Por lo general, las lesiones son pequeñas, con un tamaño medio de 1 a 2 cm. Este cáncer se origina en el estrato basal de la epidermis y las unidades de los folículos pilosebáceos. La irradiación, la inmunodeficiencia, los traumatismos, las quemaduras o la irritación crónica o la infección también pueden desempeñar un papel en la aparición del CB perianal. Una vez que se diagnostica un CB perianal, es necesario evaluar a fondo otras superficies cutáneas, ya que pueden existir múltiples lesiones asociadas en otros lugares. En la exploración local, el CB es una lesión ulcerosa móvil, superficial, con bordes elevados y mínimo potencial de metástasis. No se ha demostrado que el CB perianal tenga ninguna asociación con la infección por el VPH. El tratamiento depende de la dimensión de la lesión y del grado de invasión de los tejidos circundantes. Los tumores de menos de 2 cm se extirpan con un margen de al menos un cm. Las lesiones más grandes, sin extensión al conducto anal, se extirpan de forma primaria, pero, por lo general, requieren cobertura con injertos o colgajos cutáneos. La microcirugía de Mohs proporciona otra opción viable para extirpar el tumor con el

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Melanoma maligno El melanoma maligno del margen anal supone del 2 al 4% de todas las neoplasias anorrectales malignas; el ano es el tercer sitio más habitual después de la piel y el ojo, constituyendo del 0,2 al 0,3% de todos los melanomas. A menudo, los síntomas son inespecíficos y consisten en hemorragia, dolor y masa tumoral. Cuando una lesión está pigmentada, el melanoma puede confundirse con una hemorroide trombosada (fig. 53.32). En el 30% de los casos aparecen lesiones amelanóticas. El pronóstico general es muy malo con independencia del abordaje quirúrgico y los intentos por mejorar la supervivencia con resección radical, incluida la resección abdominoperineal, no han mostrado beneficios de manera constante.49 Habitualmente se recomienda la extirpación local amplia cuando sea posible; los pacientes con lesiones grandes y/o afectación extensa del esfínter por regla general requieren una cirugía más radical para el control local. La respuesta del melanoma anorrectal a la radioterapia y la quimioterapia es muy limitada. La supervivencia a los 5 años notificada oscila entre el 10 y el 26%.

Adenocarcinoma del conducto anal El adenocarcinoma del conducto anal supone del 3 al 9% de todas las neoplasias del conducto anal. El adenocarcinoma verdadero del conducto anal debe diferenciarse del adenocarcinoma de la porción baja del recto. Las características distintivas son, entre otras, estructuras ductales destacadas, abundancia de mucina con depósitos mucinosos organizados e infiltración en el tejido blando perirrectal. El adenocarcinoma del conducto anal habitualmente se origina en las glándulas anales, pero puede formarse en una fístula anal de larga duración. Los factores de riesgo son una infección por el VPH y el VIH, un antecedente de coito anal receptivo, tabaquismo e inmunodepresión. De manera similar al adenocarcinoma colorrectal, el adenocarcinoma anal surge como resultado de una secuencia de mutaciones de varios pasos que conducen a la transformación de la mucosa normal en un adenoma y, finalmente, en un carcinoma. Dada la situación submucosa de las glándulas anales, los adenomas anales no son evidentes hasta que

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53 Ano experimentan una transformación maligna. Las características clínicas del adenocarcinoma anal son, entre otras, dolor anal, induración del conducto anal, masa palpable o absceso con secreción mucosa. El estudio diagnóstico de estadificación incluye una RM y una TC pélvica. Se ha comunicado que el adenocarcinoma que surge en una fístula anal presenta tres signos característicos en la RM: líquido notablemente hiperintenso en las imágenes ponderadas en T2, componentes sólidos con realce y una fístula entre la masa y el ano.50 Por lo general, el tratamiento consiste en quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de resección abdominoperineal para lesiones mayores de 2 cm. Para tumores más pequeños y bien diferenciados se puede realizar una extirpación local amplia.

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CAPÍTULO

54 Hígado

Vikas Dudeja, Anthony Ferrantella, Yuman Fong ÍNDICE DEL CAPÍTULO Perspectiva histórica Anatomía y fisiología Anatomía Funciones Avances futuros Evaluación de la función hepática Hipertensión portal Definición Fisiopatología Valoración de la hepatopatía crónica y la hipertensión portal Hemorragia por rotura de varices Enfermedades infecciosas Absceso piógeno Absceso amebiano Quiste hidatídico Colangitis piógena recidivante Neoplasias Neoplasias benignas sólidas

Neoplasias malignas sólidas primarias Metástasis Neoplasias quísticas Principios de la resección hepática Hemobilia Etiología Manifestaciones clínicas Estudio diagnóstico Tratamiento y resultados Bilhemia Hepatitis vírica y el cirujano Definición Diagnóstico Epidemiología y transmisión Patogenia y manifestaciones clínicas Prevención Tratamiento

PERSPECTIVA HISTÓRICA

1908, describió la compresión digital de los vasos hiliares para controlar las hemorragias hepáticas de las heridas traumáticas. La era moderna de la cirugía hepática comenzó con las mejoras en el conocimiento de la anatomía y la resección anatómica formal del hígado. Habitualmente, se dice que Lortat-Jacob efectuó la primera resección anatómica del hígado; en concreto, una hepatectomía derecha en 1952, en Francia. Pack, de Nueva York, y Quattlebaum, de Georgia, realizaron una operación de características similares en el año siguiente y es casi seguro que no tenían conocimiento del informe de Lortat-Jacob. Las descripciones sobre la naturaleza segmentaria de la anatomía hepática de Couinaud y de Goldsmith y Woodburne en 1957 abrieron aún más las puertas a la era moderna de la cirugía hepática. A pesar de estas mejoras, la cirugía hepática se ha visto plagada de enormes morbilidad y mortalidad quirúrgicas entre los años cincuenta y ochenta. Era frecuente que las tasas de mortalidad operatoria sobrepasaran el 20%, en la mayoría de los casos debido a una hemorragia masiva. Muchos cirujanos rechazaban la cirugía hepática por sus resultados, y un gran número de médicos se mostraban, como es natural, reticentes a la hora de remitir a sus pacientes para una hepatectomía. A pesar de todo, gracias al coraje de los pacientes, sus familias y de cirujanos pertinaces, se asentó definitivamente la cirugía hepática segura. No podemos enumerar una lista completa de los cirujanos hepáticos más destacados, pero hemos de recordar a Blumgart, Bismuth, Longmire, Fortner, Schwartz, Starzl y Ton. Los progresos en la anestesia, los cuidados intensivos, los antibióticos y las técnicas radiológicas intervencionistas han contribuido también, en gran medida, a la seguridad de la cirugía hepática mayor.

La anatomía de la superficie hepática la describieron ya los antiguos babilonios 2.000 años a. C. Incluso Hipócrates entendía y explicaba la gravedad del daño hepático. Francis Glisson fue el primer médico que describió con exactitud, en 1654, la anatomía esencial de los vasos sanguíneos del hígado. Los albores de la cirugía del hígado se datan con precisión a través de extirpaciones rudimentarias del hígado eviscerado en traumatismos penetrantes. El primer caso documentado de una hepatectomía parcial suele atribuirse a Berta en 1716, quien amputó parte del hígado protruido de un paciente que se había autoinfligido una herida punzante. A finales del siglo XIX, cuando se realizaban las primeras gastrectomías y colecistectomías en Europa, la cirugía hepática se consideraba peligrosa, por no decir imposible. Elliot, en su informe sobre la cirugía de los traumatismos hepáticos en 1897, escribió que el hígado era tan «friable, tan rico en vasos abiertos y evidentemente tan incapaz de suturarse, que parecía imposible desde siempre tratar satisfactoriamente las grandes heridas de la sustancia hepática». A finales del siglo XIX, los cirujanos europeos comenzaron a experimentar con técnicas de cirugía hepática programada con animales. Sigue debatiéndose quién fue el primero en extirpar el hígado de forma programada; hay muchos candidatos, pero lo único cierto es que vivió en esa época. A comienzos del siglo XX se produjeron algunos avances pequeños, pero significativos, en lo referente a la cirugía hepática. Se aplicaron y describieron las técnicas para suturar los grandes vasos hepáticos accesorios y utilizar el cauterio para los vasos pequeños. Probablemente, el avance principal llegó de la mano de J. Hogarth Pringle, quien, en © 2022. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos

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La hepatectomía total con trasplante de hígado y la hepatectomía parcial de donantes vivos para trasplantes constituyen, actualmente, intervenciones rutinarias en los centros especializados en trasplantes. Actualmente, se realizan hepatectomías parciales para un gran número de indicaciones en centros especializados de todo el mundo, con unos índices de mortalidad del 5% o menos. De hecho, actualmente se practican innumerables hepatectomías parciales en hígados normales, con unos índices de mortalidad del 1-2%. La cirugía hepática abierta realizada en condiciones seguras y su uso generalizado en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades pueden considerarse actualmente una realidad. Por otra parte, en el marco de la cirugía del hígado se han desarrollado abordajes mínimamente invasivos que en nuestros días se emplean en un número significativo de intervenciones. No obstante, la curva de aprendizaje continúa presentando una elevada pendiente y las indicaciones adecuadas exactas para esta técnica aún están siendo definidas. El uso de la robótica en la cirugía hepática puede ayudar a hacer frente a los problemas que tiene la curva de aprendizaje con la laparoscopia. La adición de la robótica ofrece una sutura avanzada y una articulación que se aproximan de cerca a la cirugía abierta. Esto permite llevar a cabo una mayor proporción de casos de manera completa y mínimamente invasiva. El papel de la robótica en la cirugía hepática está evolucionando con rapidez. Las técnicas de ablación térmica para el tratamiento de tumores de hígado, incluidas la ablación por radiofrecuencia y por microondas, han experimentado un importante auge. Por último, se han desarrollado y se utilizan técnicas destinadas a mejorar en mayor medida la seguridad de la resección hepática, como la embolización de la vena porta para inducir hipertrofia preoperatoria del futuro remanente hepático (FRH).

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA Anatomía Anatomía macroscópica El conocimiento preciso de la anatomía hepática es imprescindible para operar el hígado o el árbol biliar. Durante las últimas décadas se ha concedido más valor a la anatomía compleja de este órgano que transciende las confusas y mínimas marcas externas. Los estudiantes de la cirugía hepática han de aceptar y estudiar las aportaciones anatómicas de Couinaud (v. más adelante) y conocer la naturaleza segmentaria del hígado. Descripción general y topografía.  El hígado es un órgano sólido del aparato digestivo, cuya masa (1,2-1,6 kg) ocupa casi todo el hipocondrio derecho. El reborde costal coincide con el borde inferior, y la cara superior está cubierta por el diafragma. La inmensa mayoría del hígado derecho y casi todo el izquierdo están cubiertos por la caja torácica. La cara posterior cabalga sobre la vena cava inferior (VCI). Una cuña hepática se dirige hacia la mitad izquierda del abdomen. El hígado está revestido de peritoneo, excepto en la fosa de la vesícula biliar, el hilio hepático, y la cara posterior del órgano a ambos lados de la VCI, en dos áreas con forma de cuña. Esta región hepática situada a la derecha de la VCI, que carece de cobertura peritoneal, se denomina área desnuda del hígado. Las duplicaciones peritoneales sobre la superficie hepática se denominan ligamentos. Las duplicaciones peritoneales diafragmáticas se conocen como ligamento coronario, cuyos bordes laterales están constituidos por los ligamentos triangulares derecho e izquierdo. Del centro del ligamento coronario surge el ligamento falciforme, que se extiende por delante, a modo de membrana fina, comunicando la superficie hepática con el diafragma, la pared abdominal y el ombligo. El ligamento redondo (la vena umbilical obliterada) discurre a lo largo del borde inferior del ligamento falciforme, desde el ombligo hasta la fisura umbilical. La fisura umbilical se encuentra en la cara inferior del hígado izquierdo y contiene la tríada portal izquierda. El ligamento falciforme, la marca superficial más conspicua del hígado, se utiliza históricamente para marcar la división de los lóbulos izquierdo y derecho

FIGURA 54.1  (A) Históricamente se ha dividido el hígado en los lóbulos derecho e izquierdo a partir de la referencia externa del ligamento falci­ forme. En la cara inferior del ligamento falciforme se puede ver cómo entra el ligamento redondo por la fisura umbilical. (B) Se ilustran las caras posterior e inferior del hígado. El hígado abraza la vena cava inferior (VCI), que lo atraviesa por un surco. Puede observarse cómo las luces de las tres grandes venas hepáticas y la vena suprarrenal derecha penetran directamente en la VCI. Se ve también el área desnuda, delimitada por los ligamentos triangulares derecho e izquierdo. A la izquierda de la VCI se encuentra el lóbulo caudado, que linda, por su izquierda, con una fisura en la que se aloja el ligamento venoso. El epiplón menor termina en el borde del ligamento venoso y, así, el lóbulo caudado se sitúa dentro del epiplón menor, y el resto del hígado, en el compartimento supracólico. Se puede ver una capa de tejido fibroso que tiende un puente desde el lóbulo dere­ cho hasta el lóbulo caudado, detrás de la VCI, abrazándola. Este ligamento tisular debe seccionarse por el lado derecho cuando se desee movilizar el hígado derecho sin la VCI. (Tomado de Blumgart LH, Hann LE. Surgical and radiologic anatomy of the liver and biliary tract. In: Blumgart LH, Fong Y, eds. Surgery of the Liver and Biliary Tract. London: WB Saunders; 2000:3–34.)

del hígado en las primeras descripciones de la anatomía hepática. Sin embargo, esta descripción es imprecisa y tiene muy poca utilidad para el cirujano hepatobiliar (v. anatomía segmentaria pormenorizada, más adelante). En la superficie posterior del hígado izquierdo, desde la vena porta izquierda en el hilio hepático hacia la vena hepática izquierda y la VCI, se encuentra el ligamento venoso (seno venoso obliterado), que también discurre por una fisura (fig. 54.1). La sangre arterial y venosa portal hepática entra en el hígado por el hilio y se ramifica por el órgano como una única unidad pedicular portal, que también incluye un conducto biliar. Estos espacios portales son revestidos por una vaina peritoneal que se invagina en el hilio hepático. El drenaje venoso se

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directamente en el conducto hepatocardíaco, evitando los sinusoides hepáticos a través del conducto venoso. En el hígado adulto, el residuo de la vena umbilical izquierda se transforma en el ligamento redondo, que va por el ligamento falciforme hasta la fisura umbilical, y el resto del conducto venoso se convierte en el ligamento venoso en la zona donde termina el epiplón menor, bajo la parte izquierda del hígado (fig. 54.3). El hígado adulto es un sistema complejo con numerosos tipos de células, como hepatocitos, colangiocitos, células neuroendocrinas, células madre hepáticas (conocidas como células ovales), células mesenquimatosas miofibroblásticas (conocidas como células estrelladas hepáticas y miofibroblastos portales), macrófagos residentes (o células de Kupffer) y células endoteliales vasculares.

Anatomía funcional

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FIGURA 54.2  Se ilustra un embrión de unos 36 días. Se ven las exten­ siones del tabique transverso, que se establecen conforme el hígado sobresale por la cavidad abdominal, estirando y formando el epiplón menor y el ligamento falciforme. El hígado está totalmente revestido de peritoneo visceral, salvo en una porción próxima al diafragma, conocida como área desnuda. (Tomado de Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1985.)

produce a través de las venas hepáticas derecha, media e izquierda, que desembocan directamente en la VCI suprahepática. Desarrollo normal y embriología.  El desarrollo del hígado comparte un antecedente común con el árbol biliar y el páncreas. Durante la embriogenia se transmiten señales desde el mesénquima cardíaco y el tabique transverso. Han comenzado a identificarse las moléculas que regulan este proceso (p. ej., factor de crecimiento de fibroblastos, proteína morfogénica ósea, Wnt, factor de crecimiento tisular β [TGF-β]). El primordio hepático empieza a formarse en la tercera semana de desarrollo, como una evaginación del epitelio endodérmico, conocido como divertículo hepático, o esbozo hepático. La comunicación entre el divertículo hepático y el futuro duodeno se estrecha para formar el conducto biliar; una eventración de este conducto da la vesícula biliar y el conducto cístico. Las células hepáticas producen cordones y se entremezclan con las venas vitelinas umbilicales originando los sinusoides hepáticos. Al mismo tiempo aparecen las células hematopoyéticas, las células de Kupffer y el tejido conjuntivo provenientes del mesodermo del tabique transverso. El mesodermo del tabique transverso comunica el hígado con la pared anterior del abdomen y el intestino anterior. A medida que el hígado sobresale hacia la cavidad abdominal, estas estructuras se estiran formando membranas finas que, en última instancia, originan el ligamento falciforme y el epiplón menor. El mesodermo situado en la superficie del hígado en fase de desarrollo se diferencia en el peritoneo visceral, salvo por la parte superior, donde se mantiene el contacto entre el hígado y el mesodermo (futuro diafragma) y queda una zona desnuda desprovista de peritoneo visceral (fig. 54.2). El hígado primitivo desempeña una función capital en la circulación fetal. Las venas vitelinas transportan la sangre del saco vitelino al seno venoso y, en última instancia, crean una red venosa alrededor del intestino anterior (futuro duodeno) que drena a los sinusoides hepáticos en desarrollo. Estas venas vitelinas acaban uniéndose para formar las venas porta, mesentérica superior y esplénica. El seno venoso que desemboca en el corazón fetal se transforma, al final, en el conducto hepatocardíaco y después en las venas hepáticas y la VCI retrohepática. Las venas umbilicales, que enseguida se emparejan, llevan la sangre oxigenada al feto. Al principio, las venas umbilicales drenan en el seno venoso, pero a las 5 semanas empiezan a hacerlo en los sinusoides hepáticos. La vena umbilical derecha acaba desapareciendo y la vena umbilical izquierda drena después

Antiguamente se dividía el hígado en lóbulos izquierdo y derecho, utilizando para ello una referencia externa obvia: el ligamento falciforme. Esta descripción no solo era excesivamente simplificada, sino que además resultaba anatómicamente incorrecta en relación con el aporte sanguíneo al hígado. Nuestro conocimiento de la anatomía funcional del hígado se ha vuelto más sofisticado. La anatomía funcional del hígado (figs. 54.4 y 54.5) se compone de ocho segmentos, cada uno alimentado por una sola tríada portal (también llamado pedículo), integrada por ramas de la vena porta, arteria hepática y un conducto biliar. Estos segmentos se organizan después en cuatro sectores, separados por cisuras que contienen las tres grandes venas hepáticas. Los cuatro sectores se reparten luego en el hígado derecho e izquierdo (resulta preferible hablar de hígado derecho e izquierdo en lugar de lóbulo derecho o izquierdo, puesto que no hay ninguna marca externa que divida la parte derecha del hígado de la izquierda). Este sistema lo describieron originalmente Goldsmith y Woodburne, y también Couinaud en 1957, y define la anatomía hepática desde la perspectiva quirúrgica. La anatomía funcional se describe más a menudo atendiendo a una serie de cortes transversales (fig. 54.6). La cisura principal contiene la vena hepática media que sigue un trayecto anteroposterior desde la fosa cística por el borde izquierdo de la vena cava y divide el hígado en los hemihígados derecho e izquierdo. La línea de la cisura principal también se conoce como línea de Cantlie. El hígado derecho está dividido en un sector anterior (segmentos V y VIII) y otro posterior (segmentos VI y VII) por la cisura derecha, que contiene la vena hepática derecha. El pedículo portal derecho, compuesto por la arteria hepática, la vena porta y el conducto biliar derecho, se escinde en los pedículos derechos anterior y posterior destinados a los segmentos del sector anterior y posterior. El hígado izquierdo tiene una fisura visible en su superficie inferior, denominada fisura umbilical. El ligamento redondo, que contiene el resto de la vena umbilical, discurre por esa fisura. El ligamento falciforme es contiguo a la fisura umbilical y el ligamento redondo. La fisura umbilical no es una cisura y no contiene ninguna vena hepática. De hecho, contiene el pedículo portal izquierdo que, a su vez, alberga la vena porta, la arteria hepática y el conducto biliar izquierdos. El pedículo discurre por la fisura y se ramifica para alimentar el hígado izquierdo. Este se divide en sendos sectores, anterior (segmentos III y IV) y posterior (segmento II; el único sector compuesto por un solo segmento), por la cisura izquierda. Esta cisura discurre posterior al ligamento redondo y contiene la vena hepática izquierda. En el hilio hepático, la tríada portal derecha sigue un trayecto extrahepático corto, de aproximadamente 1 a 1,5 cm, antes de introducirse en la sustancia hepática y dividirse en las ramas sectoriales anterior y posterior. Sin embargo, la tríada portal izquierda posee un trayecto extrahepático largo, de hasta 3 o 4 cm, y discurre transversalmente a lo largo de la base del segmento IV en una vaina peritoneal, que es el extremo superior del epiplón menor. Este tejido conjuntivo se denomina placa hiliar (fig. 54.7). La tríada portal izquierda continúa hacia delante y hacia abajo por la fisura umbilical y emite ramas para

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los segmentos II y III en la izquierda, así como ramas recurrentes para el segmento IV en el lado derecho. El lóbulo caudado (segmento I) es la porción dorsal del hígado y abraza la VCI por su cara ventral, situándose detrás de la tríada portal izquierda por abajo y de las venas hepáticas izquierda y media por arriba. Casi todo el lóbulo caudado se encuentra a la izquierda de la VCI, aunque, en la parte inferior, discurre entre la VCI y la tríada portal izquierda, uniéndose al hígado derecho (segmentos VI y VII). Esta parte del lóbulo caudado se conoce como porción derecha o tubérculo caudado. La porción izquierda del lóbulo caudado se encuentra en la transcavidad de los epiplones y está revestida, por delante, por el ligamento gastrohepático (epiplón menor) que lo separa de los segmentos II y III situados en un plano anterior. El ligamento gastrohepático se inserta en el ligamento venoso (vestigio del seno venoso), a la izquierda de la tríada portal izquierda (fig. 54.8). El aporte vascular y el drenaje biliar del lóbulo caudado proceden de los pedículos derecho e izquierdo. El lado derecho del lóbulo caudado deriva en buena medida su irrigación venosa portal de la vena porta derecha o de la bifurcación de la vena porta principal. La porción izquierda del caudado deriva su aflujo venoso portal de la vena porta principal izquierda. En general, la perfusión arterial y el drenaje biliar de la porción derecha se producen a través del sistema pedicular posterior derecho, mientras que los de la porción izquierda lo hacen a través del pedículo principal izquierdo. El drenaje venoso hepático del lóbulo caudado resulta singular, debido a la presencia de numerosas vénulas posteriores que drenan directamente a la VCI. El borde posterior del lado izquierdo del lóbulo caudado termina en un componente fibroso que se inserta en los pilares diafragmáticos

y también discurre detrás de la VCI para insertarse en el segmento VII del hígado derecho. Este componente fibroso se compone, en parte o en su totalidad, de parénquima hepático hasta en la mitad de los casos; por eso, el tejido hepático puede rodear totalmente la VCI. Esta estructura tan importante recibe el nombre de ligamento de la vena cava, y resulta esencial a la hora de separar el hígado derecho o el lóbulo caudado de la vena cava. Es raro que el hígado se desarrolle de forma anómala. Se ha descrito la ausencia completa del hígado izquierdo. Se ha notificado asimismo una lengua de tejido que se extiende por abajo, desde el lóbulo derecho (lóbulo de Riedel). Se conocen casos aislados de hígado supradiafragmático, en ausencia de saco herniario. Vena porta.  La vena porta suministra cerca del 75% del flujo sanguíneo hepático y, pese a llevar sangre poscapilar y en gran parte desoxigenada, su elevado caudal aporta del 50 al 70% de las necesidades de oxígeno del hígado. La falta de válvulas del sistema venoso portal permite la acomodación de un caudal voluminoso a baja presión, así como la medición de la presión venosa portal en cualquier punto del sistema. La vena porta se forma detrás del cuello del páncreas por la confluencia de la vena mesentérica superior con la vena esplénica. La longitud de la vena porta principal oscila entre 5,5 y 8 cm y su diámetro suele ser de 1 cm. En una zona craneal a su formación, detrás del cuello del páncreas, la vena porta discurre detrás de la primera porción del duodeno hasta el ligamento hepatoduodenal; aquí sigue el borde derecho del epiplón menor, en la mayoría de los casos en una zona posterior al conducto biliar y a la arteria hepática. La vena gástrica izquierda o coronaria puede drenar de forma variable en la vena porta, la vena esplénica o la unión de ambas.

FIGURA 54.3  (A) Desarrollo de las venas umbilicales y vitelinas de un embrión de 5 semanas. Ya han aparecido los sinusoides hepáticos, y aunque hay conductos que evitan estos sinusoides, las venas vitelinas y umbilicales empiezan a drenar en ellos. (B) En el segundo mes, las venas vitelinas drenan directamente los sinusoides hepáticos. Se ha formado el conducto venoso, que recoge la sangre oxigenada de la vena umbilical izquierda, elude los sinusoides hepáticos y desemboca directamente en el conducto hepatocardíaco. (C) Al tercer mes, el sistema porta (venas esplénica, mesentérica superior y porta) ha formado las venas vitelinas. La vena umbilical derecha ha desaparecido y la vena umbilical izquierda (futuro ligamento redondo) drena en el seno venoso, evitando los sinusoides hepáticos. Obsérvese el desarrollo de la vena cava inferior y de las venas hepáticas. (Tomado de Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1985.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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54 Hígado La vena porta se divide en las ramas derecha e izquierda en el hilio hepático. La vena porta es la única vena con afluentes y ramas. La rama izquierda de la vena porta tiene un curso transversal por la base del segmento IV y hasta la fisura umbilical, donde emite ramas para los segmentos II y III y otras, recurrentes, para el segmento IV. La vena porta izquierda también envía ramas posteriores al lado izquierdo del lóbulo caudado. La vena porta derecha posee un trayecto extrahepático corto y suele penetrar en la sustancia hepática, dividiéndose en las ramas sectoriales anterior y posterior. En ocasiones, estas ramas sectoriales son extrahepáticas y provienen de la vena porta principal, antes de su bifurcación. Suele apreciarse una pequeña rama del tubérculo caudado en la vena porta derecha principal o en la bifurcación de la misma, que se dirige hacia atrás para perfundir esta porción del hígado (fig. 54.9).

FIGURA 54.4  Diagrama esquemático de la anatomía segmentaria del

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hígado. Cada segmento recibe su propio pedículo portal (tríada de ramas de la vena porta, la arteria hepática y el conducto biliar). Se ilustran los ocho segmentos y los cuatro sectores, divididos por las tres grandes venas hepáticas que discurren por las cisuras. La fisura umbilical (no cisura) contiene el pedículo portal izquierdo. (Tomado de Blumgart LH, Hann LE. Surgical and radiologic anatomy of the liver and biliary tract. In: Blumgart LH, Fong Y, eds. Surgery of the Liver and Biliary Tract. London: WB Saunders; 2000:3–34.)

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Existen una serie de conexiones entre los sistemas venosos portal y sistémico. En condiciones de elevada presión venosa portal, estas conexiones portosistémicas pueden dilatarse como consecuencia del flujo colateral. Este proceso se analiza con detalle más adelante en este capítulo, aunque a continuación se enumeran las localizaciones colaterales portosistémicas más significativas: las venas submucosas del estómago proximal y el esófago distal reciben flujo portal de las venas gástricas cortas y de la vena gástrica izquierda y pueden dar lugar a varices, con el consiguiente riesgo de hemorragia; las venas umbilicales y de la pared abdominal recanalizan el flujo que discurre por la vena umbilical en el ligamento redondo, dando lugar a una cabeza de medusa; el plexo hemorroidal superior recibe flujo portal de las tributarias de la vena mesentérica inferior y es posible que produzca grandes hemorroides, y otras comunicaciones retroperitoneales forman colaterales que pueden dificultar la cirugía abdominal. La anatomía de la vena porta y de sus ramas es bastante constante y varía mucho menos que la del sistema ductal y arterial hepático. Hasta en el 70% de las personas se encuentra una configuración típica, en la que la vena porta principal se divide en las ramas izquierda y derecha y la vena porta derecha luego se divide en la vena porta anterior derecha y posterior derecha. La variante más frecuente de esta configuración es la denominada «trifurcación de la vena porta», en la que la vena porta principal se divide en tres ramas: la vena porta izquierda, la vena porta anterior derecha y la vena porta posterior derecha. La segunda variante más habitual es la vena porta posterior derecha que se origina como la primera rama de la vena porta. Esto también puede ser concebido como la vena porta anterior derecha que surge de la vena porta izquierda. Estas dos singularidades explican la mayoría de las variaciones de la llamada anatomía normal. La vena porta rara vez se coloca delante del cuello del páncreas y del duodeno. Se ha descrito, asimismo, la desembocadura directa de la vena porta en la vena cava. Raramente, una vena pulmonar puede drenar hacia la porta. Por último, se conocen casos de ausencia congénita de la rama izquierda de la vena porta. En este caso, la rama derecha atraviesa el hígado derecho y se curva para abastecer el lado izquierdo o la vena sectorial anterior derecha puede originarse en la vena porta izquierda. Arteria hepática.  La arteria hepática, que transporta la sangre arterial sistémica oxigenada, con un flujo alto, proporciona casi el 25% de todo el flujo sanguíneo hepático y del 30 al 50% de la oxigenación. La descripción habitual de la perfusión arterial del hígado y del árbol biliar se da solo en un 60% de las ocasiones (fig. 54.10). El tronco celíaco nace directamente de la aorta, justo debajo del hiato diafragmático de esta arteria, y emite tres ramas: la arteria esplénica, la arteria gástrica izquierda y la arteria hepática común. La arteria hepática común se dirige hacia delante y a la derecha por el borde

FIGURA 54.5  Anatomía segmentaria del hígado. (A) Como se ve en una laparotomía en posición anatómica. (B) En posición ex vivo. (Tomado de Blumgart LH, Hann LE. Surgical and radiologic anatomy of the liver and biliary tract. In: Blumgart LH, Fong Y, eds. Surgery of the Liver and Biliary Tract. London: WB Saunders; 2000:3–34.) Descargado para Sergio Fernando Cruz ([email protected]) en University Cesar Vallejo Piura de ClinicalKey.es por Elsevier en septiembre 30, 2022. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2022. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

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FIGURA 54.6  En estas imágenes de tomografía computarizada realzadas con contraste se muestra la anatomía segmentaria del hígado a tres niveles diferentes. (A) En las venas hepáticas se observa que el lóbulo caudado (segmento 1) rodea la vena cava en la parte posterior. El segmento 2 está separado del segmento 4A por la vena hepática izquierda. El segmento 4A está separado del segmento 8 por la vena hepática media, y este último está separado del segmento 7 por la vena hepática derecha. (B) En la bifurcación de la vena porta puede verse el segmento 3 colgando hacia abajo en su posición anatómica, separado del segmento 4B por la fisura umbilical. Obsérvese que el segmento 2 no es visible a este nivel. Ramas terminales de la vena hepática media separan los segmentos 4B y 5, y ramas terminales de la vena hepática derecha separan los segmentos 5 y 6. Los segmentos 4A, 8 y 7 no son visibles a este nivel. Se puede ver el segmento 1 por detrás de la vena porta, rodeando la vena cava. (C) Por debajo de la bifurcación portal se pueden ver los extremos inferiores de los segmentos 3 y 4B. Las ramas terminales de la vena hepática media y la vesícula separan los segmentos 4B y 5. Los segmentos 5 y 6 están separados por las ramas distales de la vena hepática derecha. Obsérvese cómo el hígado derecho desciende muy por debajo del hígado izquierdo.

superior del páncreas y discurre a lo largo del borde derecho del epiplón menor, ascendiendo hacia el hilio hepático y situándose delante de la vena porta y a la izquierda del conducto biliar. En el lugar donde la arteria hepática común empieza a ascender al hilio hepático sale la arteria gastroduodenal, seguida de la arteria supraduodenal y luego la arteria gástrica derecha. La arteria hepática común se denomina arteria hepática propia, más allá del origen de la arteria gastroduodenal; la arteria hepática propia se divide en el hilio en las arterias hepáticas derecha e izquierda. La arteria hepática izquierda asciende hacia la fisura umbilical para perfundir los segmentos II, III y IV. La arteria hepática izquierda suele enviar una rama arterial hepática media, que sube por el lado derecho de la fisura umbilical e irriga el segmento IV. La arteria hepática derecha suele discurrir detrás del colédoco y entra en el triángulo de Calot (delimitado por el conducto cístico, el colédoco y el borde hepático), donde da la arteria cística para la vesícula biliar y se continúa después dentro del hígado derecho. A diferencia de la anatomía venosa portal, la anatomía arterial hepática es extraordinariamente variable (fig. 54.11). Un vaso accesorio es aquel que tiene un origen aberrante, añadido al patrón de ramificación habitual. Un vaso reemplazado es aquel que tiene un origen

aberrante, pero suple la falta de la rama normal. En general, la arteria hepática se origina en el tronco celíaco, pero las diferentes ramas o la totalidad del sistema arterial hepático puede provenir de la arteria mesentérica superior. Las arterias hepáticas derecha e izquierda pueden nacer también por separado del eje celíaco. Las arterias hepáticas derechas accesorias nacen de la arteria mesentérica superior y se identifican en el 11-21% de las personas, aproximadamente. Los vasos hepáticos accesorios de la arteria mesentérica superior discurren por detrás de la cabeza del páncreas y por el espacio portocava (el espacio posterior a la vena porta). Esto es evidente tanto en las pruebas de imagen transversales como durante la exploración quirúrgica al palpar la pulsación de la arteria hepática en el borde lateral del ligamento hepatoduodenal detrás de la vena porta y la vía biliar. La arteria hepática derecha, con el patrón de ramificación habitual, puede también colocarse delante del colédoco. Se puede encontrar una arteria hepática izquierda accesoria en el 3,8-10% de las personas, aproximadamente; este vaso nace de la arteria gástrica izquierda y discurre por el interior del epiplón inferior en dirección a la fisura umbilical. Otras variaciones importantes comprenden el origen de la arteria gastroduodenal, que puede nacer de la arteria hepática derecha y que, a veces, se duplica. La anatomía de la

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FIGURA 54.7  El sistema laminar: la placa cística entre la vesícula biliar y el hígado (A), la placa hiliar en la con­ fluencia biliar en la base del segmento IV (B), y la placa umbilical situada por encima de la porción umbilical de la vena porta (C). Las flechas muestran el plano de disección de la placa cística para la colecistectomía y de la placa hiliar para la exposición de la confluencia de los conductos hepáticos y del conducto hepático izquierdo. (Tomado de Blumgart LH, Hann LE. Surgical and radiologic anatomy of the liver and biliary tract. In: Blum­ gart LH, Fong Y, eds. Surgery of the Liver and Biliary Tract. Lond