Tratado de trombosis

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TRATADO DE TROMBOSIS

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Tratado de trombosis Luis Fernando García–Frade Ruiz Médico Internista del Hospital Ángeles del Pedregal. Licenciatura como Médico Cirujano en la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”. Diplomado en Diabetes, Hipertensión y Obesidad, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”. Especialidad en Medicina Interna en la Universidad “La Salle”, Hospital Ángeles del Pedregal.

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Editorial Alfil

Tratado de trombosis Todos los derechos reservados por: E 2015 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] ISBN 978–607–741–124–6

Dirección editorial: José Paiz Tejada Revisión editorial: Irene Paiz, Berenice Flores Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V. Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos 03800 México, D. F. Octubre de 2014 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores.

Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Colaboradores

Dra. Yolanda Aburto Departamento de Terapia Endovascular del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Terapia Endovascular Neurológica, Centro Integral de Enfermedad Vascular Cerebral, Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 8 Dr. Marlon Patricio Aguirre Espinosa Cardiólogo Ecocardiografista del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Capítulo 24 Dr. Antonio Arauz Góngora Clínica de Enfermedad Vascular Cerebral. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”. Capítulo 9 Dr. Raúl Ariza Andraca Médico Internista. División de Estudios de Posgrado, Facultad de Medicina, UNAM. Capítulo 19 Dra. Leonor A. Barile Fabris Jefa del Departamento de Reumatología del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Investigadora Nacional. Profesora de Reumatología. Capítulo 19 V

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(Colaboradores)

Dr. Fernando Barinagarrementeria Aldatz Hospital Ángeles de Querétaro. Querétaro, México. Capítulo 9 Dr. René Bourlon Cuéllar Médico Internista y Profesor Adjunto del Curso de Medicina Interna del Hospital Ángeles del Pedregal. Consejero Titular del Consejo Mexicano de Medicina Interna. Capítulo 23 Dra. Christianne Bourlon de los Ríos Médico Residente en la subespecialidad de Hematología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 23 Dra. María Teresa Bourlon de los Ríos Médico Residente en la subespecialidad de Oncología Médica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 23 Dra. Rocío Catana Hernández Departamento de Reumatología del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Capítulo 19 Dr. José Mauricio Cedillo Fernández Residente de Medicina Interna, Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 2 Dr. Carlos F. Cuevas García Director del Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda G.”, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Profesor Titular de Posgrado de Neurología, UNAM. Capítulo 10 Dr. Víctor A. de la Garza Estrada Médico Internista. Jefe de la División de Medicina del Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 18 Dr. Marcos César Gallegos Solórzano Medicina Interna y Neumología, avalado por la Universidad Nacional Autónoma de México. Médico Adscrito al Centro de Investigación de Enfermedades Infec-

Colaboradores

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ciosas del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, SSA. Subjefe de Urgencias del Hospital Ángeles del Pedregal. Profesor Adjunto del Curso de Posgrado de Neumología en la Universidad Nacional Autónoma de México. Capítulo 13 Dr. Luis Fernando García–Frade Ruiz Egresado de la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad La Salle. Médico Internista en el Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulos 1, 3, 4, 5, 14, 15, 18, 20, 21, 28 Dr. Rafael Gutiérrez Carreño Médico Cirujano, UNAM. Fellow del Arizona Heart Institute, Arizona, EUA. Exsecretario Académico, Facultad de Medicina, ULSA. Exjefe de Educación Médica, Hospital Ángeles del Pedregal. Expresidente de la Sociedad Mexicana de Angiología y Cirugía Vascular. Capítulo 11 Dr. Rafael Hurtado Monroy Jefe del Departamento de Hematología del Hospital Ángeles del Pedregal. Miembro de la Sociedad Americana de Hematología y de la Sociedad Americana de Oncología. Capítulo 2 Dr. Ángel Lee Terapia Endovascular Neurológica, Centro Integral de Enfermedad Vascular Cerebral, Hospital Ángeles del Pedregal. Consultante de Neurocirugía, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”. Capítulo 8 Dr. René Iván Lizola Margolis Sociedad Mexicana de Angiología y Cirugía Vascular. Metepec, Estado de México. Capítulo 11 Dra. Julieta Lomelín Gascón Médico Interno de Pregrado. Facultad Mexicana de Medicina, Universidad “La Salle”. Capítulo 18 Dra. Ana Olga López Aisa Médico Cirujano egresada de la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”. Diplomado en Excelencia para Asistentes Administrativas, Psicólogos Industriales Asociados, S. C. Maestría en Administración de Organiza-

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(Colaboradores)

ciones de la Salud, Universidad “La Salle”. Coordinador Médico en Clínica Bariátrica. Capítulo 22 Dra. Mónica Mendieta Hernández Sociedad Mexicana de Angiología y Cirugía Vascular. México, D. F. Capítulo 11 Dra. Tania Teresa Mora Arias Reumatología y Medicina Interna, Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 2 Dr. Luis Fernando Mundo Gallardo Médico Gastroenterólogo y Endoscopista del Hospital Ángeles del Pedregal. Fellow del American College of Gastroenterology. Capítulo 16 Dr. Víctor Hugo Navarro Ceja Médico Adscrito al Servicio de Angiología y Cirugía Vascular del Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Coordinador del Comité de Flebología de la Sociedad Mexicana de Angiología y Cirugía Vascular, A. C. Médico Adscrito del Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 12 Dr. Federico Javier Ortiz Ibarra Director General de Laboratorios Diagnomol. Capítulo 27 Dr. Juan Carlos Peláez Piedrahita Médico Cardiólogo del Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 6 Dra. Irene Pérez Páez Médico Internista. Capítulo 10 Dr. Eduardo Perusquia Ortega Jefe del Departamento de Neurofisiología del Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 8 Dr. Óscar Quiroz Castro Jefe del Departamento de Imagen del Hospital Ángeles del Pedregal. Expresidente de la Sociedad Mexicana de Radiología e Imagen. Capítulo 25

Colaboradores

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Enf. Ivonne Ramírez Díaz Enfermera General con práctica en la medicina privada. Capítulo 28 Dr. Ignacio Rodríguez Briones Cardiólogo y Electrofisiólogo egresado del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Profesor de Pregrado de la Facultad de Medicina, UASLP. Director del Centro de Investigación “Cardioarritmias e Investigación” en San Luis Potosí, S. L. P. Capítulo 7 Dr. Francisco Javier Roldán Gómez Cardiólogo Ecocardiografista del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Investigador Nacional. Capítulos 14, 24 Dr. Bernardo Ronzón Fernández Patólogo Clínico. Jefe del Laboratorio y Banco de Sangre del Hospital Ángeles del Pedregal. Profesor de Patología Clínica, UNAM. Capítulo 26 Dr. Jorge Santos Neurocirugía y Terapia Endovascular Neurológica, Centro Médico “La Raza”, Instituto Mexicano del Seguro Social. Capítulo 8 Dra. Judith Sandra Sarmina Cirujana Oftalmóloga con alta especialidad en Glaucoma, egresada de la UNAM y del Instituto de Oftalmología “Conde de Valenciana”. Jefe del Servicio de Oftalmología del Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor Titular del Curso de Posgrado de Oftalmología. Capítulo 17 Dr. Emmanuel Solís Ayala Residente de Medicina Interna, Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 14 QFB Ema Valenzuela Méndez Gerente de Biología Molecular, Laboratorios Diagnomol. Capítulo 27 Dr. Salvador Vargas Cruz Especialista en Cirugía General egresado del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS. Miembro de la Asociación Mexicana

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(Colaboradores)

de Cirugía General y de la Asociación Latinoamericana de Cirugía Endoscópica. Miembro de la Sociedad Médica del Hospital Ángeles del Pedregal. Fellow del American College of Gastroenterology. Capítulo 16 Dr. Pablo Vargas Viveros Médico Internista del Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 2 Dra. Berenice Vicente Hernández Residente de Medicina Interna, Hospital Ángeles del Pedregal. Capítulo 28 Dra. Miriam Villada Mena Especialidad en Medicina Critica en la Universidad “La Salle”. Medico Intensivista de la unidad de Terapia Intensiva del Hospital Ángeles del Pedregal. Jefe de Áreas Críticas del Hospital Ángeles Clínica Londres. Profesor Titular de la Especialidad en Medicina Crítica, UNAM. Profesor Titular de Posgrado de la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”. Capítulo 22 Dr. Marco Antonio Zenteno Jefe del Departamento de Terapia Endovascular del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Profesor Titular del Curso en la Universidad Nacional Autónoma de México. Miembro de la Academia Nacional de Medicina. Capítulo 8

Contenido

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rafael Hurtado Monroy Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz Sistema normal de la coagulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz Trombofilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pablo Vargas Viveros, Tania Teresa Mora Arias, José Mauricio Cedillo Fernández, Rafael Hurtado Monroy Fármacos antitrombóticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz Tromboprofilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz Enfermedad vascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz Angina inestable e infarto agudo del miocardio . . . . . . . . . . . Juan Carlos Peláez Piedrahita Fibrilación auricular y trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ignacio Rodríguez Briones Enfermedad carotídea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eduardo Perusquia Ortega, Ángel Lee, Yolanda Aburto, Jorge Santos, Marco Antonio Zenteno XI

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(Contenido)

9. Ataque isquémico transitorio, infarto cerebral aterotrombótico e infarto lacunar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fernando Barinagarrementeria Aldatz, Antonio Arauz Góngora 10. Trombosis venosa cerebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos F. Cuevas García, Irene Pérez Páez 11. Insuficiencia arterial periférica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rafael Gutiérrez Carreño, Mónica Mendieta Hernández, René Iván Lizola Margolis 12. Trombosis venosa profunda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Víctor Hugo Navarro Ceja 13. Tromboembolia pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marcos César Gallegos Solórzano 14. Trombosis venosa yugular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz, Emmanuel Solís Ayala, Francisco Javier Roldán Gómez 15. Enfermedad vascular renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz 16. Trombosis mesentérica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando Mundo Gallardo, Salvador Vargas Cruz 17. Oftalmología y trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Judith Sandra Sarmina 18. Trombosis en el paciente oncológico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Víctor A. de la Garza Estrada, Luis Fernando García–Frade Ruiz, Julieta Lomelín Gascón 19. Enfermedad inmunitaria y trombosis. Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Raúl Ariza Andraca, Leonor A. Barile Fabris, Rocío Catana Hernández 20. Embarazo y trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz 21. Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva y trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz 22. Trombosis en el paciente crítico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Miriam Villada Mena, Ana Olga López Aisa 23. Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT René Bourlon Cuéllar, María Teresa Bourlon de los Ríos, Christianne Bourlon de los Ríos

149 163 191

205 215 241

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Contenido 24. Ecocardiografía en el paciente con trombosis . . . . . . . . . . . . Marlon Patricio Aguirre Espinosa, Francisco Javier Roldán Gómez 25. Imagenología en el paciente con trombosis . . . . . . . . . . . . . . . Óscar Quiroz Castro 26. Laboratorio clínico en trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bernardo Ronzón Fernández 27. Biología molecular en la trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ema Valenzuela Méndez, Federico Javier Ortiz Ibarra 28. Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Fernando García–Frade Ruiz, Ivonne Ramírez Díaz, Berenice Vicente Hernández Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XIII 377

387 405 431

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(Contenido)

Prefacio Rafael Hurtado Monroy

Agradezco la invitación del Dr. Luis Fernando García–Frade Ruiz para escribir el prefacio de la segunda edición del Manual de trombosis y terapia antitrombótica. Persisto en el abordaje de la implementación de las medidas de prevención como la mejor forma de ejercer la medicina, ya que con el paso de los años concluyo con tristeza y preocupación que las recomendaciones internacionales para evitar las enfermedades trombóticas y sus consecuencias no se llevan a cabo, a pesar de la difusión de que son las primeras causas de muerte por estas enfermedades, en paralelo con los accidentes. El desarrollo y la aplicación de los factores de riesgo para el surgimiento de la trombosis son la piedra angular para establecer las medidas profilácticas pertinentes para cada paciente, ya sea en el hospital o de manera externa, de todas las especialidades médicas y quirúrgicas. Los avances tecnológicos y moleculares en el conocimiento de la trombofilia (primaria y secundaria) definen en forma precisa la conducta terapéutica que puede decidir la vida o la muerte de un paciente, por lo que es aquí donde resulta clave la importancia de las investigaciones recientes, sobre todo del desarrollo de nuevos medicamentos con excelente especificidad y sensibilidad, con el progresivo desplazamiento de las anteriores formas de tratamiento, todo con el objeto de ampliar la seguridad farmacológica en mayor beneficio de los pacientes. Aunque hay una creciente y robusta aportación de información en las diferentes fuentes de difusión en la medicina, creo que sólo algunas proporcionan conocimiento y en realidad pueden hacer cambios válidos en la conducta médica, por XV

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Tratado de trombosis

(Prefacio)

lo que debemos tener mucho cuidado al seleccionar los avances más relevantes, sin los sesgos comerciales, que son una muy mala moda de nuestros tiempos. La elaboración de esta obra es el resultado no sólo del éxito de la obra que la antecedió, Manual de trombosis y terapia antitrombótica, sino más bien de la necesidad de la constante actualización de los conceptos etiológicos, fisiopatológicos y terapéuticos en la enfermedad trombótica, que no rara vez compromete la vida del paciente y nos obliga a incrementar nuestro nivel de conocimientos, sobre todo cuando estamos en la atención primaria e incluso en la atención terciaria de la medicina, es decir, desde el diagnóstico temprano y preciso hasta el tratamiento sofisticado y sobre todo oportuno.

Introducción Luis Fernando García–Frade Ruiz

Con entusiasmo elaboramos esta nueva edición, dada la gran aceptación que tanto en México como fuera de él obtuvo el Manual de trombosis y terapia antitrombótica. De este modo, tras la actualización de los procesos fisiopatológicos, la incorporación de nuevos agentes antitrombóticos, el reordenamiento de los temas y la suma de ideas innovadoras se da ahora lugar a este nuevo texto, que cuenta con la siempre valiosa y entusiasta colaboración de los más selectos expertos en el área, para lograr satisfacer las necesidades académicas respecto al tema en un solo texto. En los últimos años nos ha tocado vivir de manera muy afortunada un gran movimiento en pro de ampliar nuestra atención y conocimiento en relación con el fenómeno trombótico, en el que la participación de la industria farmacéutica a través de la proyección de nuevos agentes antitrombóticos ha generado un sinnúmero de actividades de educación médica continua, tras lo cual la trombosis es ya hoy un fenómeno mucho más presente entre los médicos de todas las especialidades. El objetivo de este Tratado de trombosis es continuar con la gran tarea que su antecesor realizó, proporcionar de una manera práctica el conocimiento, en realidad complejo, que hoy en día encierran la trombosis y su adecuado tratamiento, bajo la invaluable escritura de médicos líderes en cada uno de los capítulos. La epidemia que hoy se vive en relación con la trombosis, la cual la coloca como la principal causa de mortalidad en México y en los países desarrollados, sólo se podrá combatir a través de la constante educación médica, misma que, como indica el texto, involucra a todas las especialidades médicas. Será la colecXVII

XVIII Tratado de trombosis

(Introducción)

tividad profesional quien, con base en el reconocimiento de un claro problema de salud, pueda exigir los recursos materiales y humanos para hacer frente a tal enfermedad. El trabajo multidisciplinario es fundamental en la adecuada y actualizada atención del paciente con trombosis, en donde el abordaje diagnóstico profundo determina por completo tanto el tratamiento como la duración del mismo. La elaboración de diagnósticos genéticos en reconocimiento de trombofilias primarias se ha ido haciendo cada vez más accesible, lo que, junto a una mayor difusión de las trombofilias secundarias, debe llevarnos a los profesionales de la salud a una mayor tromboprofilaxis tanto primaria como secundaria. El uso adecuado de los recientes anticoagulantes orales conlleva un profundo conocimiento de la enfermedad y de cada uno de ellos, con el fin de obtener sus grandes beneficios a través de su practicidad y no sus devastadoras complicaciones, generadas por un uso inadecuado de ellos. En el presente Tratado de trombosis intentamos que el lector realice un viaje desde la fisiología normal de la coagulación, pasando por todos y cada uno de los múltiples escenarios clínicos que la trombosis puede presentar, su típica enfermedad venosa, sus presentaciones oftalmológicas, sus múltiples herramientas diagnósticas y la acción precisa de sus tratamientos, hasta la fina y moderna aplicación de la biología molecular para la realización de diagnósticos específicos dentro de una medicina civilizada. De la misma forma, incorporamos de manera práctica, pero a la vez novedosa, en un mismo capítulo la inflamación endotelial con su respectiva aterotrombosis, así como la trombosis “pura”, con el fin de facilitar el reconocimiento y el manejo de sus múltiples factores de riesgo, su diagnóstico y su tratamiento a manera de una sola enfermedad vascular. Es así que sólo queda decir que: Quien logre ver lo no visible, curará de verdad.

Agradezco a todos los médicos que hicieron posible este libro y a Editorial Alfil por su apoyo incondicional. Este libro está dedicado a ti, que piensas en tu paciente.

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Manual de trombosis y terapia antitrombótica

Dedicado a todos los médicos y a sus familias, que en su labor diaria reflejan “el haber nacido para dar”.

1 Sistema normal de la coagulación Luis Fernando García–Frade Ruiz

Desde el punto de vista didáctico el sistema de la coagulación se divide en tres grandes fases: fase vascular, fase plaquetaria y fase plasmática. Dichos procesos suceden en realidad de manera simultánea y constante en el organismo con el fin de evitar la pérdida extravascular de sangre y llevar a cabo la reparación del vaso sanguíneo lesionado.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CLASIFICACIÓN El sistema de la coagulación se divide en hemostasia primaria y hemostasia secundaria. La hemostasia primaria se refiere a la respuesta celular, mientras que la secundaria comprende los factores solubles circulantes de la coagulación que convergen en una cascada de reacciones enzimáticas para generar fibrina como producto final. Los componentes celulares y proteínicos de la coagulación se encuentran eficazmente coordinados y son interdependientes.

FASE VASCULAR Ante la lesión de la pared vascular de un vaso sanguíneo se activa de manera inmediata la primera fase de la coagulación mediante un mecanismo de vasoconstricción, llamado fase vascular, el cual de forma mecánica disminuye la pérdida sanguínea a través de la disrupción vascular. 1

2

Tratado de trombosis

(Capítulo 1)

La contracción vascular se debe a reflejos nerviosos, espasmo miógeno local y factores humorales procedentes del tejido traumatizado y de las plaquetas sanguíneas. En los vasos pequeños las plaquetas son responsables de la mayor parte de la vasoconstricción por liberación de la sustancia vasoconstrictora tromboxano A2. Cuanto mayor sea el traumatismo que sufra el vaso, mayor será la intensidad del espasmo. Este espasmo vascular se puede prolongar durante varios minutos o incluso horas, y en el transcurso de este tiempo ocurren los procesos de taponamiento plaquetario y fase plasmática.

FASE PLAQUETARIA Las plaquetas son minúsculos discos redondos u ovalados de 2 a 4 mm de diámetro. Se forman en la médula ósea a partir de los megacariocitos, que son células extremadamente grandes de la serie hematopoyética de la médula ósea, que se segmentan en la propia médula o poco después de abandonarla. La concentración normal de plaquetas en la sangre es de 150 000 a 450 000/mL. Las plaquetas carecen de núcleo y contienen en su citoplasma factores activos, como: 1. Moléculas de actina y miosina, semejantes a las que se encuentran en las células musculares. 2. Residuos de retículo endoplásmico y de aparato de Golgi, que sintetizan diversas enzimas y almacenan grandes cantidades de iones de calcio. 3. Sistemas enzimáticos capaces de formar ATP y ADP. 4. Sistemas enzimáticos que sintetizan prostaglandinas. 5. Una proteína llamada factor estabilizador de la fibrina. 6. Un factor de crecimiento que hace que las células endoteliales, las del músculo liso vascular y los fibroblastos se multipliquen y crezcan, lo cual produce la reparación de la pared vascular lesionada. Las plaquetas tienen una vida media de 8 a 12 días, al final de los cuales parecen haber agotado su proceso vital. En condiciones normales 1 x 1012 plaquetas fluyen de manera continua a través de 1 000 m2 de superficie vascular en el organismo sin adherirse ni agregarse; no obstante, una disrupción de la integridad de la pared vascular da lugar a interacciones complejas entre las plaquetas circulantes, las células endoteliales y las estructuras subendoteliales. De manera simultánea a la fase vascular se activa la segunda fase de la coagulación, llamada fase plaquetaria o hemostasia primaria, la cual tiene la finalidad de formar un tapón plaquetario sobre la lesión endotelial. Durante los primeros minutos posteriores a la lesión vascular estas dos primeras fases de la coagulación

Sistema normal de la coagulación

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intentan inhibir la pérdida extravascular de sangre a través de la fase plaquetaria, la cual se divide a su vez en tres grandes pasos: S Adhesión plaquetaria. S Liberación granular. S Agregación plaquetaria.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Adhesión plaquetaria Tras la lesión de la pared vascular el vaso sanguíneo expone hacia el interior de la luz vascular el colágeno subendotelial, sitio en donde las plaquetas se adhieren a través de su receptor, la glucoproteína Ia/IIa. Dicha unión entre las plaquetas y el colágeno subendotelial se refuerza a través de la glucoproteína adhesiva conocida como factor de von Willebrand, la cual se “ancla” en las plaquetas a través del receptor de glucoproteína Ib/IX en un extremo y del colágeno subendotelial por el otro. Enseguida se unen a las plaquetas los llamados agonistas plaquetarios, como la adrenalina, la trombina y la colágena, tras lo cual se activan dos enzimas de la membrana plaquetaria: la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2, que catalizan la liberación de ácido araquidónico a partir de dos fosfolípidos de membrana: el fosfatidil inositol y la fosfatidil colina. El ácido araquidónico forma endoperóxidos a través de la ciclooxigenasa (la cual puede ser inhibida por los AINE). Estos endoperóxidos pueden formar tromboxano A2 en presencia de la tromboxano sintetasa o formar prostaciclina (PGI2) en presencia de la prostaciclín sintetasa. El tromboxano A2 aumenta a su vez la actividad de la fosfolipasa C, que estimula la activación plaquetaria, mientras que la prostaciclina la inhibe, como se muestra en la figura 1–1.

Liberación granular Por otro lado, la hidrólisis del fosfolípido de membrana, el fosfatidil inositol 4–5 bifosfato (PIP2), produce diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Este último interviene en el movimiento de calcio en el citosol plaquetario y estimula la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, la que interactúa con la actina para facilitar el movimiento de los gránulos plaquetarios. El DAG activa la proteincinasa C, que a su vez fosforila otras proteínas que sirven para la secreción de las granulaciones plaquetarias. Tras la activación plaquetaria las plaquetas secretan al plasma el contenido de sus gránulos, los cuales contienen los siguientes elementos:

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Tratado de trombosis

(Capítulo 1)

Ácido araquidónico Ciclooxigenasa

(–) AINE

Endoperóxidos Tromboxano sintetasa Aumenta la actividad de fosfolipasa C

Prostaciclín sintetasa

Tromboxano A2

Prostaciclina (PGI2)

Tromboxano B2 (plaquetas)

6 ceto PGF1a (células endoteliales)

Inhibe la activación plaquetaria

(–): inhibido por Figura 1–1. A partir del ácido araquidónico se forman endoperóxidos en presencia de la ciclooxigenasa, misma que puede ser inhibida por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En presencia de la tromboxano sintetasa se forma tromboxano A2, potente activador plaquetario. La formación de prostaciclina (PGI2) en presencia de la prostaciclín sintetasa inhibe la activación plaquetaria.

1. Gránulos densos: calcio, serotonina y adenosín difosfato (ADP). 2. Gránulos alfa: factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF) y factor plaquetario–4.

Agregación plaquetaria El ADP liberado a partir de los gránulos densos se une a un receptor que cuando se activa modifica la configuración del complejo del receptor plaquetario, la glucoproteína IIb/IIIa, a la cual se une el fibrinógeno y las plaquetas entre sí, formando de manera final un tapón plaquetario en el sitio de la lesión endotelial. El PDGF estimula el crecimiento y la migración de los fibroblastos y de las células musculares lisas de la pared vascular, lo cual genera el proceso de reparación del vaso sanguíneo lesionado. Mientras se llevan a cabo los mecanismos mencionados las proteínas plasmáticas de la coagulación se activan de manera simultánea para iniciar la fase plasmática de la coagulación, también llamada hemostasia secundaria. La superficie fosfolipídica de las plaquetas desempeña un papel fundamental, ya que sobre ella se activan las proteasas de la cascada de la coagulación para formar el coágulo de fibrina.

Sistema normal de la coagulación

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Agregación plaquetaria bajo condiciones patológicas Las plaquetas desempeñan una función básica en la patogénesis de la aterotrombosis aguda, la cual es el sustrato patológico de los eventos vasculares agudos, como el infarto agudo del miocardio y el evento cerebrovascular. En el caso de la formación del trombo patológico existe una disfunción local de las células endoteliales asociadas con mecanismos inflamatorios. Las plaquetas participan en la formación del trombo sobre la placa aterosclerótica rota y en la formación de la placa por sí misma. Las plaquetas liberan ligandos adhesivos, como la P–selectina, y proveen una superficie fosfolipídica para el reclutamiento de células mononucleares y linfocitos, los cuales contribuyen al proceso inflamatorio local asociado con la aterosclerosis. Además, los gránulos plaquetarios contienen factores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el cual es importante para la proliferación celular en la expansión de la lesión aterosclerótica.

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FASE PLASMÁTICA En la década de 1960 se propuso un modelo de la cascada de la coagulación compuesto por una serie de pasos secuenciales, donde la activación de un factor de la coagulación guía a la activación de otro para concluir en la generación de trombina. La fase plasmática de la coagulación, o hemostasia secundaria, tiene la finalidad de formar trombina suficiente para convertir el fibrinógeno en fibrina y reforzar así el tapón plaquetario creado en la hemostasia primaria a través de un segundo tapón formado por fibrina. En la fase plasmática intervienen los llamados factores de la coagulación, que en su mayor parte son formas inactivas de enzimas proteolíticas. Cuando son convertidas a las formas activas sus acciones enzimáticas causan reacciones en cascada del proceso de coagulación. Como se indica en el cuadro 1–1, la mayor parte de estos factores se designan con números romanos. Desde el punto de vista didáctico, la fase plasmática de la coagulación se divide en cuatro reacciones:

Reacción I Fase intrínseca o de contacto de la coagulación El factor XII (Hageman), el cininógeno de alto peso molecular (HMWK) y la precalicreína (Fletcher) forman un complejo con el colágeno vascular. Tras la unión de estos elementos el factor XII se convierte en su forma activa en el factor XIIa, que en seguida convierte a la PK en calicreína y en el factor XI en su forma acti-

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Tratado de trombosis

(Capítulo 1)

Cuadro 1–1. Factores de la coagulación sanguínea y sus sinónimos Factor

Sinónimos

Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V

Fibrinógeno Protrombina Tromboplastina (tisular) Calcio Proacelerina, globulina aceleradora, factor lábil, cofactor de tromboplastina

Factor VI Factor VII

Ya no se emplea Proconvertina, factor estable, acelerador plasmático para conversión de protrombina

Factor VIII

Factor antihemofílico, globulina antihemofílica, factor antihemofílico A

Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Factor XIII Precalicreína Cininógeno de alto peso molecular

Factor Christmas, factor antihemofílico B Factor Stuart–Prower, factor Stuart Antecedente plasmático de tromboplastina Factor Hageman, factor de contacto Factor estabilizante de fibrina, factor Laki–Lorand Factor Fletcher Factor Fitzgerald, HMWK

vada XIa. A su vez, la calicreína acelera la conversión del factor XII en XIIa y el factor XIa participa en las reacciones subsecuentes.

Reacción II Vía extrínseca o dependiente de un factor tisular En esta reacción se forma un complejo entre el factor VII, el calcio y el factor tisular. Este último es una lipoproteína que se encuentra en todas las membranas celulares y que queda expuesto tras una lesión tisular. Por otro lado, los factores II, VII, IX y X, llamados “dependientes de vitamina K”, requieren calcio y vitamina K para adquirir su actividad biológica. Estas proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado, donde una carboxilasa que depende de vitamina K cataliza una modificación traslacional específica que añade un segundo grupo carboxilo a ciertos residuos de ácido glutámico. Una pareja de estos residuos de ácido dicarboxiglutámico se une al calcio, el cual fija estas proteínas a las superficies de los fosfolípidos cargados negativamente y les confiere su actividad biológica. La inhibición de la reacción bioquímica señalada es el mecanismo a través del cual actúan los anticoagulantes orales (warfarina y acenocumarina).

Sistema normal de la coagulación

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Reacción III Vía común En esta reacción el factor X es activado por las proteasas formadas en las dos reacciones previas. En una reacción se forma un complejo que depende de calcio entre los factores VIII, IX y X, donde primero se convierte el factor IX en IXa gracias al factor XIa sintetizado en la vía intrínseca. Después el factor X es activado por el factor IXa en concierto con el factor VIII. La activación de los factores IX y X proporciona una unión importante entre las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación.

Reacción IV

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En esta reacción la protrombina se convierte en trombina en presencia del factor V, el calcio y los fosfolípidos. La trombina desempeña varias funciones, como la conversión de fibrinógeno en fibrina y la activación de los factores V, VIII y XIII (factor estabilizador de la fibrina), y estimula la adhesión y la agregación plaquetarias. Tras la liberación de fibrinopéptidos A y B de las cadenas a y b del fibrinógeno, la molécula modificada, ahora llamada monómero de fibrina, se polimeriza en un gel insoluble. El polímero de fibrina es estabilizado por el enlace cruzado de cadenas mediante el factor XIIIa. De esta manera la hemostasia secundaria concluye con la formación de un tapón de fibrina sobre el tapón plaquetario, producto de la hemostasia primaria.

FIBRINÓLISIS La lisis del coágulo y la reparación del vaso comienzan inmediatamente después de la formación del tapón hemostático definitivo. La fibrinólisis es esencial para remover los coágulos intravasculares durante el proceso de reparación y evitar la trombosis. El depósito intravascular de fibrina también se asocia con el desarrollo de aterosclerosis. Un sistema fibrinolítico efectivo tiende a proteger contra el proceso crónico de enfermedad vascular aterosclerótica y el proceso de trombosis aguda. Existen tres activadores principales del sistema fibrinolítico: los fragmentos del factor de Hageman, la urocinasa (UK) y el activador tisular del plasminógeno (tPA). Este último se difunde desde las células endoteliales y convierte al plasminógeno, absorbido en el tapón de fibrina, en plasmina.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 1)

Las células endoteliales liberan un inhibidor del activador del plasminógeno (PAI–1), el cual bloquea la actividad del tPA. Es necesario que exista un equilibrio entre los mecanismos cuyo objetivo es la formación de los coágulos y los anticoagulantes naturales (inhibidores de la coagulación), con el fin de que la sangre mantenga de manera constante una adecuada fluidez. Los anticoagulantes naturales son la proteína C, la proteína S, la antitrombina III y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), el cual inhibe al factor tisular en la vía externa o reacción II de la fase plasmática de la coagulación.

Proteína C La proteína C es convertida en una proteasa activa después de unirse a la trombomodulina, una proteína de la célula endotelial. La proteína C activada inactiva los factores V y VIII, lo cual es favorecido por la proteína S.

Antitrombina III La antitrombina forma complejos con todos los factores de la coagulación, excepto con el factor VII. La heparina no fraccionada potencia la acción de la antitrombina III.

Función del endotelio en la hemostasis El hígado produce la mayoría de las proteasas de serina, así como las proteínas C, S y antitrombina III, pero el endotelio participa de manera crítica en la modulación de la hemostasia. Las células endoteliales son pequeñas productoras de los factores hemostáticos. Desde el punto de vista anticoagulante, expresan TFPI, heparán, trombomodulina, receptores endoteliales para la proteína C, óxido nítrico, activador tisular del plasminógeno (tPA) y ciclooxigenasa. En su función procoagulante el endotelio produce el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI–1), tromboxano, factor de von Willebrand, receptores de proteasa activados y, quizá, factor tisular. La expresión de estos factores hemostáticos varía de acuerdo con el sitio del árbol vascular. Por ejemplo, el TFPI se expresa de manera predominante en el endotelio de la microvasculatura, la trombomodulina en los vasos sanguíneos de cualquier calibre y en todos los tejidos, excepto en el cerebro, mientras que el factor de von Willebrand se expresa en toda la circulación venosa y el óxido nítrico en la circulación arterial.

Sistema normal de la coagulación Lesión endotelial Fase vascular

Valoración clínica

Vasoconstricción Adhesión Liberación Agregación granular (–) AINE Abciximab Clopidogrel

Fase plaquetaria

Fase plasmática

Heparina

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Antitrombina III (O)

Tiempo de sangrado Agregometría

Vía intrínseca Reacción 1

TPT

Vía extrínseca Reacción 2

TP

Vía común Reacción 3

TT

Fibrina Reacción 4 Reparación vascular

Fibrinólisis

Dímero D

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Figura 1–2. Sistema normal de la coagulación y su valoración clínica. (–): inhibido por; ( O ): inhibe a.

ESTUDIO CLÍNICO DE LA COAGULACIÓN La valoración clínica de los procesos fisiológicos comentados comprenden los siguientes estudios (figura 1–2):

Fase plaquetaria La hemostasia primaria o fase plaquetaria se valora a través de la cuenta plaquetaria y del tiempo de sangrado. Las trombocitopatías se valoran mediante una agregometría plaquetaria, la cual consiste en obtener plasma rico en plaquetas mediante centrifugación para

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Tratado de trombosis

(Capítulo 1)

someterlo a método de absorbencia, a través del cual se agregan agonistas plaquetarios, como la ristocetina, la epinefrina, el ADP, la serotonina, el factor activador de plaquetas, la colágena, el fibrinógeno, el ácido araquidónico y el tromboxano, con el fin de medir el porcentaje de agregación con cada uno de los reactivos. La agregometría plaquetaria con estimulación con ADP se puede utilizar para medir los efectos inhibitorios del clopidogrel y la estimulación con ácido araquidónico para medir los efectos de la AspirinaR.

Fase plasmática S La vía intrínseca o de contacto se valora mediante el tiempo parcial de tromboplastina (TPT). Valor normal de TPT: de 25 a 40 seg. S La vía extrínseca o dependiente de un factor tisular se valora mediante el tiempo de protrombina (TP). Valor normal de TP: de 9.50 a 14.00 seg. Porcentaje de actividad: de 75 a 100. S La vía común se valora mediante el tiempo de trombina (TT). Valor normal de TT: de 15 a 25 seg.

REFERENCIAS 1. Handin IR: Hemorragia y trombosis. En: Principios de medicina interna. 15ª ed. México, McGraw–Hill, 2002. 2. Guyton A: Hemostasia y coagulación normal. En: Tratado de fisiología médica. 8ª ed. México, McGraw–Hill, 1992. 3. Leavell B, Thorup O: Hemostasia normal. En: Hematología clínica. 4ª ed. México, McGraw–Hill, 1978. 4. Aird W: Coagulation. Crit Care Med 2005;33:485–487. 5. Hoffman M, Monroe D: Coagulation 2006: a modern view of homeostasis. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:1–11. 6. Levi M: Platelets. Crit Care Med 2005;33:523–525. 7. Mann K: Thrombin formation. Chest 2003:124. 8. Shore LL: Platelet inhibitors and monitoring platelet function: implications for bleeding. Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:51–63.

2 Trombofilia Pablo Vargas Viveros, Tania Teresa Mora Arias, José Mauricio Cedillo Fernández, Rafael Hurtado Monroy

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INTRODUCCIÓN La trombofilia es una afección clínica que define a los pacientes con mayor riesgo de trombosis arterial o venosa, o ambas, y sustituye al término hipercoagulabilidad. Los mecanismos de trombosis fueron descritos por Rudolph Virchow en el siglo XIX y continúan vigentes en la fisiopatología general: daño endotelial, estasis vascular y cambios en la composición de la sangre. Es fundamental el conocimiento de la trombofilia, ya que constituye la segunda causa de muerte en la población general. Se calcula que más de dos millones de personas mueren al año por un evento trombótico, sea arterial o venoso, y su presentación, prevención y tratamiento mantienen una estrecha relación con la mayoría de las especialidades médico–quirúrgicas. Gran parte de estos sucesos trombóticos se pueden prevenir con una terapia antitrombótica adecuada, mientras que los cuadros de recurrencia se previenen al elegir un tratamiento antitrombótico específico. Entre 80 y 90% de los episodios inexplicables de trombosis venosa (no traumática y no quirúrgica) y cerca de 65% de las trombosis arteriales se asocian a un defecto en las proteínas de la coagulación o en las plaquetas. La trombofilia puede ser hereditaria (primaria) o adquirida (secundaria) (cuadro 2–1). La trombofilia hereditaria se debe sospechar en los pacientes con trombosis recurrente o en caso de trombosis en lugares poco frecuentes (mesentérica, portal, cerebral). De igual forma, en los casos en que se cuente con menos de 45 años de edad y no se presenten factores de riesgo aparentes, además de que se trate 11

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Tratado de trombosis

(Capítulo 2)

Cuadro 2–1. Clasificación de la trombofilia Primaria 1. Proteína deficiente S Antitrombina III S Proteínas C y S S Plasminógeno S Factor XII S Cofactor de la heparina 2. Mutaciones S Factor V Leiden (A506G) S Gen de protrombina (G20210A) 3. Otros S Síndrome de la plaqueta pegajosa

Secundaria 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Síndrome de trombosis y anticuerpos antifosfolípidos Síndrome de trombosis y anticoagulante de lupus Obesidad Aterosclerosis y tabaquismo Inmovilización prolongada Cirugía mayor Trauma Embarazo y puerperio Ingestión de estrógenos Cáncer Insuficiencia cardiaca congestiva Hiperlipidemia

S Hiperhomocisteinemia S Aumento de glucoproteína rica en histidina (GRH)

13. Viajes prolongados (aéreos o terrestres) 14. Viajes cortos con trombosis previa 15. Síndrome nefrótico

S Variantes de integrina a2–b1 S Factor VIII aumentado

16. Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina

de una mujer con antecedentes de abortos múltiples o mortinatos. La prevalencia de trombofilia puede ser mayor de 60% en los casos hereditarios.

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS VENOSA La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (TEP) tienen una incidencia de cerca de uno por cada 1 000 adultos por año, siendo mayor entre las mujeres. La trombosis venosa es una enfermedad cuya incidencia aumenta con la edad; ocurre en uno de cada 10 000 pacientes al año antes de los 40 años de edad y aumenta después de los 45 años hasta llegar a ser de cinco a seis casos al año por cada 1 000 pacientes a los 80 años de edad. Los factores de riesgo para padecer trombosis venosa se exponen en el cuadro 2–2, igual que las características endógenas del paciente, como la obesidad, los factores genéticos y los factores desencadenantes, como la cirugía, la inmovilidad o el embarazo. La trombosis venosa tiende a ocurrir por la interacción de factores intrínsecos y por la combinación de factores de riesgo genéticos y adquiridos, que se alteran por la presencia de factores de riesgo desencadenantes. Se sabe que cerca de la mitad de los sucesos trombóticos son secundarios a factores desencadenantes y

Trombofilia

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Cuadro 2–2. Factores de riesgo para trombosis venosa Modificables

No modificables

Temporales

Obesidad Anticonceptivos orales Tratamiento hormonal de reemplazo

Alteraciones genéticas de la coagulación Síndrome antifosfolípidos Antecedentes personales de trombosis Antecedentes familiares de trombosis

Inmovilidad Embarazo/puerperio Cirugía Hospitalización

Hiperhomocisteína

Más de 45 años de edad

Cáncer Trauma Viajes largos

que, de ellos, en 65% de los casos existía más de una causa precipitante: hospitalización, cáncer y cirugía, con 52, 48 y 42%, respectivamente. Las trombofilias hereditarias se pueden dividir en las que condicionan la pérdida de la función inhibitoria de la coagulación y en las que causan la activación de la coagulación. Las segundas son más frecuentes y son originadas por el factor V Leiden y la variante de la protrombina G20210A. El riesgo relativo y la incidencia de trombosis en las principales trombofilias hereditarias (primarias) se mencionan en el cuadro 2–3.

CLASIFICACIÓN La enfermedad trombótica se clasifica en dos tipos:

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1. La que ocurre en el terreno venoso (de flujo y presión bajos). 2. La que se presenta en el árbol arterial (de presión y flujo altos).

Cuadro 2–3. Riesgo relativo de trombosis y prevalencia de trombofilia hereditaria Factor de riesgo

Incidencia de TEV (%)

TEV recurrente (%)

Población sana

Riesgo relativo de trombosis

Resistencia a la proteína C activada (factor V Leiden) Mutación del gen de protrombina G20210A Deficiencia de proteína C Deficiencia de AT Deficiencia de proteína S

20

40 a 50

3a7

3a8

15 a 20

1a3

3 a 7 heterocigotos 50 a 100 homocigotos 2 a 8 heterocigotos

2a5 1a2 1a3

5 a 10 2a5 5 a 10

0.2 a 0.5 0.02 a 0.04 0.1 a 1

6 a 10 5 2

TEV: tromboembolismo venoso.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 2)

Cuadro 2–4. Trombofilia hereditaria Localización vascular frecuente Defecto Mutación Leiden Mutación gen de protrombina Deficiencia de AT Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Hiperhomocisteinemia Síndrome de la plaqueta pegajosa Deficiencia de plasminógeno

Venosa

Arterial

°°°° °°°° °°°° °°°° °°°° °° °° °°°

A A A ° ° °°°° °°° A

°°°°: muy frecuente; °°°: frecuente; °°: poco frecuente; °: rara, A = ausente.

La composición del trombo (rico en plaquetas en la trombosis arterial y en fibrina en la trombosis venosa) y la presencia de daño en el endotelio vascular (ateroma) en trombosis arterial constituyen una diferencia entre dichas ubicaciones. En este sentido, las diversas entidades de la trombofilia hereditaria muestran tendencias con características particulares hacia la presencia de trombosis arterial o venosa, y se indican en el cuadro 2–4.

Trombofilia primaria La trombosis ocurre a causa de un amplio espectro de condiciones que se caracterizan por trombosis in situ; es variable la presencia de manifestaciones embólicas, y las características clínicas dependen del sitio afectado, la extensión y el tamaño del trombo y la causa subyacente. A diferencia de la trombofilia secundaria, en la hereditaria o primaria se relacionan mutaciones en los genes que codifican para los anticoagulantes endógenos (inhibidores: proteína C, S y antitrombina), manifestaciones clínicas antes de los 45 años de edad, ausencia o mínima influencia de factores ambientales y trombosis en sitios anatómicos poco frecuentes. En los últimos años aumentó el conocimiento de la coagulación y su relación entre los factores genéticos y ambientales y la trombosis. La mayoría de estos avances conciernen a variaciones en los genes de los factores de la coagulación, los inhibidores, la fibrinólisis y los receptores plaquetarios de membrana. Desde el punto de vista funcional, la interacción de estos factores comprende el balance entre los mecanismos procoagulantes y los anticoagulantes, lo cual sirve para evitar la generación masiva de trombina cuando se activa la cascada de la coagulación. Este balance se determina de acuerdo con el nivel funcional de los factores de coagulación, la fibrinólisis y los mecanismos inhibitorios.

Trombofilia

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Deficiencia de antitrombina La antitrombina (AT) es el principal inhibidor fisiológico de la trombina y otros factores de la coagulación activados; su deficiencia cuantitativa o cualitativa conduce a una mayor actividad enzimática procoagulante y a la producción de fibrina, con gran propensión a la trombosis. También inactiva otros factores, como Xa, IXa, XIa y XIIa, y la calicreína. Se conocen tres fenotipos en la deficiencia de AT. Los pacientes con el tipo I (clásica) tienen una reducción proporcional del nivel plasmático de AT funcional y antigénica, resultante de la deficiencia cuantitativa de la proteína normal. Alrededor de dos terceras partes de los casos se presentan entre los 10 y los 35 años de edad. La disminución en la síntesis, la secreción defectuosa o la inestabilidad en la antitrombina en el tipo I ocurren por deleciones genómicas, cambios de un nucleótido e inserciones o deleciones en el gen de la AT, lo cual resulta en una proteína truncada e inestable. A su vez, el tipo I se subdivide en heterocigoto (disminución de AT) y homocigoto (ausencia de AT). Los pacientes con el tipo II tienen un nivel plasmático antigénico normal o casi normal, con bajo nivel de actividad (defecto funcional de la molécula), aunque también ocurre por mutaciones puntuales específicas que conducen a sustituciones de un solo aminoácido, produciendo una proteína disfuncional. Se reconocen más de 80 diferentes mutaciones causantes de los tipos I y II. El patrón de herencia es autosómico dominante y la mayoría de los afectados son heterocigotos, con niveles plasmáticos de AT entre 40 y 60% del nivel normal, trombosis arterial y venosa, y una mayor frecuencia en el embarazo y el posparto. La prevalencia de deficiencia hereditaria de AT en la población general con eventos trombóticos va de 3 a 8%. El tipo III se caracteriza por niveles normales de AT funcional y antigénica, pero está alterada la interacción entre la AT y la heparina. Se han identificado múltiples moléculas anormales de AT con defectos a nivel del sitio de unión a la heparina, que resultan en reducción aislada de la actividad de este cofactor. Estas variantes por lo general tienen mutaciones en el extremo aminoterminal de la molécula de AT. Los individuos afectados presentan niveles plasmáticos del cofactor AT–heparina de aproximadamente 50%. El riesgo de trombosis ante la deficiencia de AT se presenta en aproximadamente 0.5 a 1% de la población.

Deficiencia de proteína C La proteína C es una proteína dependiente de la vitamina K que inhibe el sistema de coagulación primario mediante la inactivación de los factores V y VIII:C, cofactores requeridos para la activación de la trombina y del factor Xa, por lo que la deficiencia de este inhibidor de la coagulación genera una formación descon-

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Tratado de trombosis

(Capítulo 2)

trolada de fibrina y ocurre en 4% de los casos de trombosis. Se conocen dos formas de deficiencia de esta proteína. 1. El tipo I, con disminución proporcional de la actividad funcional y antigénica. 2. El tipo II, con defecto cualitativo (funcional). Se conocen más de 160 mutaciones que condicionan una terminación prematura en la síntesis de la proteína, una inestabilidad de la molécula (tipo I) y alteraciones en la activación o la función (tipo II). Se hereda con carácter autosómico dominante y la mayoría de los casos son heterocigotos, con manifestaciones de tromboflebitis superficial, trombosis arterial cerebral, necrosis cutánea por warfarina, púrpura neonatal fulminante (homocigotos) y trombosis portal idiopática recurrentes, con inicio en la adolescencia. Este grupo de pacientes corren el riesgo de presentar estados procoagulantes al iniciar la terapia con warfarina, sobre todo necrosis cutánea, que se debe a que la warfarina produce una rápida disminución de la proteína C, más rápida que la del resto de los factores dependientes de vitamina K, lo cual resulta en estados de hipercoagulabilidad transitorios.

Deficiencia de proteína S Esta proteína es el cofactor principal de la proteína C activada (PCA), por lo que su deficiencia produce un efecto similar al de la deficiencia de la proteína C, aunque, a diferencia de esta última, la proteína S circula parcialmente en el plasma unida a la proteína ligadora de C4b y sólo la porción libre (de 35 a 40%) funciona como cofactor de PCA. La deficiencia congénita de proteína S se hereda de forma autonómica dominante y se presenta en 10% de los pacientes menores de 45 años de edad con trombosis venosas. Se han descrito las deficiencias cuantitativa (tipo I), cualitativa (tipo II) y de tipo III (tipo IIa), que se caracteriza por un nivel plasmático normal y bajo nivel de proteína libre. Su frecuencia y manifestaciones clínicas se comparan con la deficiencia de proteína C.

Resistencia a la proteína C activada (RPCA) La resistencia hereditaria a la PCA se identifica como el factor de riesgo más importante para trombosis venosa, con presencia hasta en 60% de los pacientes; asimismo, constituye la causa más importante de pérdida fetal tardía y preeclampsia. La principal causa se presenta por mutaciones conocidas del sustrato para

Trombofilia

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la PC (factor Va); sin embargo, en años recientes se identificaron la resistencia a la proteína C activada (RPCA) en ausencia de factor V, las mutaciones del factor V no Leiden y las alteraciones inespecíficas (RPCA adquirida) o relacionadas con otras alteraciones, como en el caso de la deficiencia de proteína S, en la cual no existe el efecto cofactor sobre la proteína C, pero sí una actividad deficiente de la proteína C. Otra causa es el efecto bloqueador o inhibidor de los anticuerpos antifosfolípidos, en particular los anticuerpos anti–b2 glucoproteína, que impiden la interacción entre PCA y factor V (FV), conduciendo a un estado de RPCA.

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Mutación del factor V (mutación de Leiden, factor V Leiden) Tiene una prevalencia 10 veces mayor que la suma de las frecuencias de todas las trombofilias hereditarias conocidas, presentándose entre 20 y 60% de los pacientes con eventos trombóticos. Consiste en la mutación del gen G1691A del factor V (A506G: inclusión de arginina por glicina en la posición 506). La mutación se presenta principalmente entre las poblaciones con ascendencia caucásica; su defecto no permite la acción proteolítica de la proteína C para inhibir el factor Va, por lo que en esta condición existe una mayor cantidad de factor Va dentro del complejo de protrombinasa, aumentando la generación de trombina. El riesgo relativo de trombosis en heterocigotos es de 5 a 10 veces, mientras que es de 50 a 100 veces en los homocigotos, en comparación con los individuos sanos. Los episodios tromboembólicos que se asocian con la mutación de Leiden son en su mayoría venosos. De las mujeres que desarrollan un primer suceso trombótico, 30% tienen factor V Leiden. De las mujeres con trombosis idiopática del embarazo y el primer evento trombótico, 35% tienen factor V Leiden. En 68% de los pacientes con la mutación existen antecedentes de un evento trombótico, en 10% de trombosis arterial cerebrovascular y en 8% de infarto del miocardio. La edad promedio de presentación es a los 45 años. La combinación de otros factores de riesgo trombóticos, sean genéticos o adquiridos, es común debido a la alta frecuencia de esta mutación, en la que el riesgo parece ser sinérgico cuando se relaciona con uno o más factores de riesgo. Por mucho, la combinación más frecuente de factores de riesgo es la mezcla entre el factor V Leiden y el uso de anticonceptivos orales, ya que se observa un riesgo relativo de 34.7% de sufrir trombosis venosa vs. 6.9% de las pacientes con la mutación sin el uso de anticoncepción hormonal. Se han descrito varias mutaciones del residuo Arg306 del factor V. Éstas incluyen el reemplazo de Arg 306 por Tre (factor V Cambridge) o por glicina (factor V Hong Kong), entre muchas otras menos frecuentes.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 2)

Resistencia a la proteína C activada en ausencia de factor V Leiden Se sabe que 5% de los pacientes con RPCA presentan una ausencia de la mutación Arg–Gln 506. Dichos pacientes pueden tener anormal el gen del factor V o el producto del factor V, o no conocerse una relación directa con el gen del factor V. Como se mencionó, se reportan dos variantes de mutaciones en el FV; la primera se denomina FV Cambridge, que consiste en el reemplazo de Arg por Thr en la posición 306. La segunda mutación, en un locus similar, resulta en un reemplazo de Arg por Gly 306, y se describe como FV Hong Kong; es más frecuente entre las poblaciones orientales, aunque para ambas formas de mutaciones el fenotipo de resistencia para la PCA es intermedio.

Mutación del gen de la protrombina Es una mutación que ocurre por la sustitución de glicina por arginina en la posición 20210 del nucleótido (G20210A). La protrombina (factor II) es el precursor de la trombina, la cual rompe las moléculas de fibrinógeno y permite la formación de fibrina, el producto final de la coagulación. La trombina tiene retroalimentación positiva en la activación de la hemostasia secundaria, pero también posee actividades anticoagulantes y fibrinolíticas, por lo que cualquier trastorno de esta molécula puede resultar en múltiples alteraciones de la hemostasia. Esta mutación se asocia con aumento del riesgo de trombosis, principalmente enfermedad tromboembólica venosa (ETV), aunque en menor grado que la mutación de Leiden. Otra variante común en el gen de la protrombina es el A19911G, el cual también se asocia a un incremento de los niveles de protrombina. El defecto conduce al incremento en la producción de protrombina y predisposición al desarrollo de trombosis, aunque el mecanismo exacto aún se desconoce.

Variante de integrina a2–b1 La integrina a2–b1 (glicoproteína Ia–IIa CD49b/CD29) es la proteína de la membrana plaquetaria más estudiada entre los receptores de la colágena, ya que funciona como un receptor para las plaquetas y para otro tipo de células que requieren adhesión a la colágena. En condiciones normales se expresa en un nivel mínimo (1 000 a 3 000 copias por plaqueta), en comparación con otros receptores que también tienen la función de adhesión plaquetaria y que se expresan en mayor cantidad. Aunque el nivel mínimo de la integrina varía y se correlaciona con adhesividad a las colágenas, los estudios recientes indican que las secuencias

Trombofilia

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polimórficas de DNA dentro del gen de la integrina que está unido a la superficie plaquetaria para la expresión de ella y la variación o mutación genética producen dos variantes polimórficas: los de integrina de baja expresión (variante 807C) con implicación clínica en hemorragia mayor que los que tienen la variante 807T en el polimorfismo (segunda variante, apreciada en las personas que expresan más cantidad de integrina); precisamente en este grupo se tiene sobreexpresión de integrina 807T–873G polimórfico de la integrina a2–b1, que es la variable que se presenta en personas de menos de 50 años de edad con historia previa de infarto del miocardio. Esto constituye un factor de riesgo (genético) para el desarrollo de cardiopatía isquémica en personas jóvenes.

Síndrome de la plaqueta pegajosa

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En 1983 se describió como un padecimiento hereditario con patrón autosómico dominante en pacientes con trombosis cerebrovascular, y en 1986 se describió en pacientes con enfermedad coronaria. Se caracteriza por una hiperreactividad o hiperagregabilidad plaquetaria. A pesar de que es fácil de diagnosticar, tratar y prevenir consecuencias, la mayoría de los clínicos no conocen este síndrome. Existen tres tipos diferentes; el diagnóstico se basa en la sospecha clínica (historial de trombosis arterial en individuos jóvenes) y la reactividad plaquetaria en la agregometría con diferentes reactivos. S Tipo I: hiperagregabilidad plaquetaria a dos concentraciones de un reactivo (epinefrina). S Tipo II: hiperagregabilidad plaquetaria a una concentración de dos reactivos (epinefrina, ADP). S Tipo III: hiperagregabilidad plaquetaria a una concentración de un reactivo (ADP). La prueba repetida un tiempo después demuestra resultados similares.

Hiperhomocisteinemia Esta enfermedad puede ser una alteración congénita o adquirida, manifestada por niveles plasmáticos elevados de homocisteína y tendencia a la trombosis arterial y venosa. La homocisteína es un aminoácido no esencial que resulta del metabolismo de la metionina. La hiperhomocisteinemia es una consecuencia de la deficiencia congénita de la enzima b sintetasa, que es fundamental en el metabolismo de la homocisteína, así como en individuos con polimorfismos para el gen

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Tratado de trombosis

(Capítulo 2)

MTHFR (metiltetrahidrofolato reductasa) en la posición 677. El estado homocigoto condiciona hiperhomocisteinemia grave, trombosis arterial y venosa, retraso mental y defectos neurológicos, visuales y esqueléticos. Sin embargo, los adultos con el trastorno heterocigoto sólo manifiestan hiperhomocisteinemia de leve a moderada y trombosis arterial o venosa. Sólo 25% de los casos se presentan antes de los 16 años de edad y la mitad antes de los 28 años. La frecuencia del estado heterocigoto en la población general es de 0.4 a 1.4%. El estado adquirido secundario a deficiencias nutricionales de cofactores que se requieren en el metabolismo de la homocisteína, incluso de la piridoxina, la cobalamina y el ácido fólico, es más frecuente, aunque también se encuentra un aumento en los pacientes con cáncer, sobre todo de mama, gliomas, leucemia mieloide aguda, tabaquismo e hipertensión, entre otras causas. El mecanismo mediante el cual este fenómeno produce trombosis es multifactorial; destacan un aumento de la trombomodulina y de los receptores endoteliales de la proteína C, una disminución de la capacidad de la proteína C activada para inactivar al factor V y un incremento de la activación y la agregación plaquetarias. Se ha visto que la administración de vitamina B12, ácido fólico y vitamina B6 disminuye las cantidades de homocisteína, pero no se sabe que este suceso disminuya el riesgo de recurrencia de trombosis.

Fibrinógeno Es el precursor de la fibrina; está compuesto por dímeros de tres subunidades (Aa, Bb y g) que se codifican en el cromosoma 4. La disminución del fibrinógeno g, y sobre todo la disminución de la razón fibrinógeno g/fibrinógeno total, se relacionó con un aumento del riesgo de trombosis. La producción anormal de fibrinógeno puede resultar en disfibrinogenemia. El fibrinógeno anormal por lo regular presenta una producción anormal de fibrina, pero mientras la mayoría de los pacientes con disfibrinogenemia son clínicamente asintomáticos, algunos individuos se presentan con hemorragia y otros con trombofilia —ocasionalmente con ambas, hemorragia y trombosis. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual la fibrina anormal resulta en trombosis aún se desconoce. Se estima que la prevalencia de disfibrinogenemia congénita en pacientes con historia de ETV es de 0.8%. La verdadera prevalencia de trombosis entre pacientes con disfibrinogenemia se desconoce, pero se estima entre 10 y 20%.

Factor VII En la cascada de la coagulación la asociación del factor VIIa con el factor tisular aumenta la actividad proteolítica mediante la atracción de sitos de unión para am-

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bos sustratos (factor X y IX) y la enzima (factor VIIa) en una proximidad estrecha mediante cambios conformacionales, aumentando la actividad enzimática del factor VIIa. Existen numerosos estudios que demuestran que la deficiencia de factor VII puede causar un aumento significativo del riesgo de hemorragia. También hay evidencia de que el aumento de la concentración plasmática de factor VII se relaciona con un incremento del riesgo de trombosis. En este caso la actividad fibrinolítica medida mediante el tiempo de lisis del coágulo diluido se asocia con aumento del factor VII y riesgo de eventos fatales en los individuos afectados.

Factor VIII Es el cofactor del factor IX activado para la activación recurrente del factor X. Los niveles plasmáticos de FVIII se determinan por las concentraciones del factor de von Willebrand (vWF), el cual a su vez depende del tipo ABO sanguíneo. Los niveles del vWF y del factor VIII son mayores en los individuos con tipo sanguíneo A o B. Los niveles de FVIII superiores a 150 UI/dL aumentan cinco veces el riesgo de trombosis, en comparación con las personas con valores menores a 100 IU/dL. Los niveles altos de FVIII constituyen un factor de predicción de trombosis y no sólo un factor de riesgo.

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Factor IX Se ha descrito que los niveles aumentados de factor IX pueden incrementar el riesgo de trombosis. El factor IX es una serina–proteasa circulante que funciona como componente esencial de la coagulación; se sabe que sus niveles circulantes aumentan con la edad, y los valores superiores a 129 U/dL son un factor de riesgo frecuente en la población holandesa.

Factor XI Con base en los hallazgos del estudio de trombofilia de Leiden se determinó que el grado de elevación del nivel plasmático de factor XI (> percentil 90) se correlaciona con el riesgo de eventos trombóticos venosos.

Deficiencia de factor XII El factor XII, o factor de Hageman, es un cimógeno de una serina–proteasa que inicia la activación de la fase de contacto (intrínseca) de la coagulación. La defi-

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ciencia severa de este factor (actividad del factor XII menor de 1% de lo normal) se hereda con carácter autosómico recesivo. Los individuos afectados presentan un marcado aumento del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y de la predisposición a trombosis, debido a la reducción de la actividad fibrinolítica del plasma, aunque la importancia de esta alteración es menor en cuanto a la tendencia trombofílica.

Aumento de lipoproteína a La lipoproteína a es un factor de riesgo hereditario para tromboembolismo, que inhibe la unión del plasminógeno a la superficie celular, reduciendo así la producción de plasmina y la subsecuente lisis del coágulo. Se demostró que además de su actividad antifibrinolítica también se une e inactiva el inhibidor de la vía del factor tisular, que es un regulador endógeno mayor de la coagulación mediada por el factor tisular. Los valores mayores de 300 mg/L se asocian con un mayor riesgo de enfermedad tromboembólica venosa.

Deficiencia de plasminógeno Los dos principales componentes del sistema fibrinolítico son el plasminógeno y el activador tisular del plasminógeno (tPA). El plasminógeno se convierte en la enzima activa plasmina por acción de tPA en presencia de fibrina. La plasmina, por su parte, digiere el coágulo de fibrina, formando los productos solubles de la degradación de la fibrina. Una deficiencia de tPA o de plasminógeno puede reducir la capacidad para remover los coágulos y contribuir a la enfermedad tromboembólica. En la deficiencia de plasminógeno existen defectos cuantitativos (tipo 1, hipoplasminogenemia en el heterocigoto y aplasminogenemia en el homocigoto) y defectos funcionales (tipo 2, displasminogenemia). Hay reportes de trombosis en individuos jóvenes, en quienes la concentración de plasminógeno es menor de 40% de los valores control.

Activador del plasminógeno tisular Se ha reportado que los niveles plasmáticos elevados de tPA antigénico en pacientes con tromboembolismo venoso se correlacionan con el desarrollo de trombosis recurrente en los siguientes dos a seis años.

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Inhibidor del activador del plasminógeno El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI–1) inhibe al activador del plasminógeno tisular (tPA). Los niveles altos de PAI–1 se pueden asociar con aumento del riesgo de trombosis arterial debido a la inhibición de la fibrinólisis, aunque los datos no son claros.

Defecto del gen de la trombomodulina La trombomodulina es uno de los componentes principales de la vía de anticoagulación de la proteína C. El complejo anticoagulante de la proteína C consiste en la trombina (factor II) como enzima, la trombomodulina como cofactor y la proteína C como sustrato. Conforme progresa la formación de un coágulo la trombina se une a la trombomodulina como proteína integral de la membrana de la superficie endotelial. La unión de la trombina con la trombomodulina induce un cambio conformacional en la trombina, que cambia su especificidad de sustrato y adquiere la habilidad para activar la proteína C y no promover más la activación plaquetaria y la unión a fibrinógeno. El defecto genético en la producción de trombomodulina afecta también la vía anticoagulante de la proteína C y predispone al desarrollo de trombosis en los pacientes portadores. Sin embargo, la detección bioquímica de los defectos de la trombomodulina es obstaculizada por su localización subendotelial.

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Glucoproteína rica en histidina La glucoproteína rica en histidina (GRH) es una glucoproteína de una cadena. Las plaquetas almacenan GRH en los gránulos alfa y la secretan con la activación de la trombina. La GRH se ha mostrado que interactúa con las proteínas plasmáticas que participan en la coagulación sanguínea y la fibrinólisis; sin embargo, el significado fisiológico de estas interacciones moleculares permanece incierto. Se ha encontrado que su deficiencia conduce a trombofilia, aunque hace falta información que sustente este hecho, ya que sólo se ha demostrado en pocos pacientes con otros factores de riesgo para trombosis.

Trombofilia secundaria (adquirida) Las causas adquiridas de trombofilia son casi siempre las secundarias a enfermedades autoinmunitarias (síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y anticoagu-

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lante de lupus) y a las enfermedades malignas (adenocarcinomas secretores de mucina y leucemia promielocítica aguda), en las que incluso la trombosis puede ser la primera manifestación clínica. En los pacientes con enfermedad trombótica arterial se deben considerar la aterosclerosis preexistente y las causas hereditarias, que se asocian con hipercolesterolemia, dislipidemias, diabetes mellitus, hipertensión arterial sistémica e hiperhomocisteinemia. Entre las causas adquiridas se encuentran la enfermedad de Buerger, la arteritis y el síndrome antifosfolípidos (hay que descartar la presencia de lupus eritematoso generalizado). En los últimos años se informó que el síndrome de trombocitopenia inducida por heparina también presenta trombosis como parte del cuadro clínico. Existen múltiples reportes epidemiológicos para designar los factores de riesgo en el desarrollo de la enfermedad trombótica y la prevalencia de cada uno de ellos, cuya interpretación no es fácil, ya que no siempre se señalan los grupos con mayor riesgo reconocido (como ocurre en el grupo de los pacientes quirúrgicos) o se incluye a la población general sin estratificación.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos Los anticuerpos antifosfolípidos (Aa–F) constituyen un grupo heterogéneo de autoanticuerpos dirigidos contra una amplia variedad de objetivos específicos afines, que reconocen varias combinaciones de fosfolípidos o proteínas unidas a fosfolípidos, o ambos. El término síndrome antifosfolípidos se usa para describir la asociación clínica entre anticuerpos antifosfolípidos, trombosis vascular, trombocitopenia y alteraciones obstétricas. Algunos de los objetivos antigénicos incluyen cardiolipina, b2 glucoproteína I, protrombina, cininógeno de alto y bajo peso molecular, anexina V, proteína C activada y proteína S. Los subgrupos más frecuentes de Aa–F son el anticoagulante de lupus y los anticuerpos anticardiolipina y anti b2 glucoproteína I, cuya división se basa en el método de detección en el laboratorio clínico. La b2 glucoproteína es una proteína de 54 kDa que está compuesta por cinco dominios, que van del I al V. El dominio V es causante de la unión aniónica a los fosfolípidos. La hipótesis de mayor aceptación respecto a los mecanismos celulares y moleculares en la génesis de la trombosis implica la activación de células endoteliales mediante la unión del Aa–F con los fosfolípidos de la membrana celular, lo cual activa la célula endotelial e induce un estado procoagulante y proinflamatorio. Se ha indicado que la familia de la anexina A2 interactúa con el complejo anti–b2 glucoproteína Ab/b2 glucoproteína en la superficie de la célula endotelial, para mediar su activación. Otra teoría propone que los Aa–F interfieren o modulan la función de proteínas unidas a fosfolípidos en la fase plasmática de la coagulación. En otra hipótesis se implica la activación del complemento en la patogénesis de la trombosis basada en el aumento de los

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productos activados del complemento en el plasma de los pacientes con eventos isquémicos cerebrovasculares que tenían síndrome antifosfolípidos, en comparación con los pacientes con eventos cerebrales no relacionados con el síndrome. Se ha encontrado un posible papel en la desregulación de la activación plaquetaria que contribuye a las manifestaciones trombóticas; este hecho se ha demostrado por los niveles elevados de metabolitos del tromboxano en la orina de los pacientes con síndrome antifosfolípidos, en comparación con los controles. El síndrome antifosfolípidos es la causa más frecuente de trombofilia adquirida; consiste en dos síndromes clínicos diferentes, síndrome de trombosis y anticoagulante de lupus (STAL), y síndrome de trombosis y anticuerpos anticardiolipina (STACL), también conocido como antifosfolípidos. El STACL es más común que el STAL (5:1), aunque ambos se relacionan con trombosis arterial, trombosis venosa, pérdida fetal y trombocitopenia, en orden descendente de frecuencia. El STACL se clasifica en varios tipos de acuerdo con su frecuencia y su agresividad en los diversos órganos y sistemas, pero se consideran otras manifestaciones menos frecuentes:

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a. Síndrome de Snedon: livedo reticularis en asociación con trombosis arterial o venosa recurrente, valvulopatías y trombosis cerebrovascular con hipertensión arterial esencial. b. Púrpura necrosante con trombosis venosa profunda recurrente, úlceras en los tobillos y enfermedad de Degos (vasculopatía multisistémica). c. Trombosis venosa en sitios poco frecuentes (síndrome de Budd–Chiari). d. Trombosis microvascular diseminada (síndrome antifosfolípidos catastrófico). A pesar de que el STAL y el STACL fueron descritos en su inicio en pacientes con lupus, en la actualidad se sabe que son más frecuentes en otros padecimientos autoinmunitarios, como ocurre en la artritis reumatoide, la enfermedad de Behçet y la púrpura trombocitopénica autoinmunitaria. Existen dos clases de síndrome de trombosis y anticoagulante de lupus: el primario, que es más frecuente y se presenta con trombosis sin asociación con padecimientos preexistentes, y el secundario, que se asocia con el diagnóstico de lupus eritematoso generalizado; casi siempre se caracterizan por pérdida fetal, manifestaciones neuropsiquiátricas, trombosis renal, trombosis cutánea, trombocitopenia y anemia hemolítica autoinmunitaria. También se asocia con otras enfermedades autoinmunitarias, malignidad, infección, inflamación y consumo de algunos medicamentos. La trombosis venosa es más frecuente que la arterial; puede involucrar las extremidades inferiores, los vasos mesentéricos, renales, hepáticos y portales, y la vena cava. Es raro que ocurran los eventos arteriales, pero cuando suceden lo hacen de diferente manera que en el STACL, en el que la ocurrencia de eventos venosos y arteriales tiene la misma frecuencia.

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Trombocitopenia inducida por heparina Resulta de una reacción alérgica idiosincrásica en la que se desarrollan anticuerpos IgG a la heparina, que activan receptores Fc y la formación de complejo con factor plaquetario 4, el cual se libera del interior de los gránulos a de las plaquetas. Después de su activación induce la liberación de procoagulantes y, por ende, trombogénesis. La trombocitopenia aparece entre cinco y ocho días después del inicio de la heparina. El diagnóstico de este tipo de trombocitopenia se debe sospechar cuando la cuenta plaquetaria desciende 50% en relación con el valor previo de 24 h. Tiene una frecuencia de 1 a 3% en los pacientes en tratamiento profiláctico con heparina no fraccionada, en dosis que van de 250 000 a 50 000 U/día; se incluyen pequeñas dosis para permeabilización de catéteres. En 51% de los casos la trombocitopenia se acompaña de un evento trombótico de predominio venoso, mientras que en el 49% restante sólo se presenta trombocitopenia aislada sin evento trombótico. La trombosis arterial tiene un principio abrupto de isquemia distal que conduce a obstrucción y necrosis.

Neoplasias mieloproliferativas JAK–2 positivas y trombosis Las complicaciones trombóticas son bien conocidas en los pacientes con neoplasias mieloproliferativas (NMP): mielofibrosis primaria, policitemia vera y trombocitemia esencial. En los últimos años se describió una mutación que aumenta la función del gen que codifica para la tirosincinasa JAK–2 y que resulta en la sustitución de valina por fenilalanina en la posición 617 (V617F); desde su descripción se han reportado múltiples casos de trombosis esplácnica, incluso en individuos sin neoplasia mieloproliferativa manifiesta. El mecanismo por el cual se incrementa el riesgo de trombosis no está claro y no es uniforme para todos los portadores de la mutación. Existen evidencias de laboratorio que sugieren que la mutación JAK–2 V617F confiere un aumento de la activación de leucocitos y plaquetas en las NMP. Sin embargo, la búsqueda de la mutación en pacientes con trombosis sin NMP manifiesta permanece sin indicación precisa, pero parece justificarse en los casos de trombosis venosas esplácnica y cerebral idiopáticas.

Diagnóstico de trombofilia hereditaria El estudio de cualquier trombofilia se debe basar en decisiones individuales para cada caso, según la posibilidad de encontrar un padecimiento hereditario. Los estudios de laboratorio que incluye el diagnóstico son los que determinan las condiciones más frecuentes (estudios de alta prioridad): resistencia a PCA, factor V

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Leiden, mutación del gen de la protrombina, nivel sérico de homocisteína, factor VIII, anticuerpos antifosfolípidos y anticoagulante de lupus. El tiempo óptimo para la determinación de estas alteraciones es de seis meses después del evento trombótico, ya que los resultados de los exámenes que se practican de manera más temprana pueden resultar falsos positivos y negativos, debido a que la trombosis por sí misma causa una disminución de protrombina y un aumento de factor VIII, así como un incremento de los niveles de homocisteína. En estos pacientes se debe cambiar la anticoagulación oral por heparina de bajo peso molecular al menos dos semanas antes de realizar los estudios. También es de gran importancia descartar cualquier condición adquirida que pueda simular o agravar un estado de trombofilia hereditaria. Por último, hay que estudiar a los familiares en primer grado de los pacientes que resulten positivos para el diagnóstico, ya que quizá requieran seguimiento a largo plazo y profilaxis antitrombótica en caso de presentar alguna anormalidad.

Recurrencia de la trombosis venosa

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La trombosis venosa es una condición crónica con una recurrencia de 5 a 7% al año después del primer episodio. Existe un mayor riesgo entre los casos que se relacionan con cáncer y uno menor en los casos de riesgo temporal, como los que ocurren durante una cirugía o después de ella. Los estudios recientes indican que existe 60% mayor riesgo de recurrencia entre los hombres. El riesgo es más grande entre los primeros 6 y 12 meses después de suspender el tratamiento anticoagulante. La deficiencia de proteína C, proteína S y antitrombina confiere un riesgo dos veces mayor de recurrencia, así como valores elevados de dímero D después del tratamiento anticoagulante inicial.

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(Capítulo 2)

3 Fármacos antitrombóticos

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Luis Fernando García–Frade Ruiz

Como parte de las herramientas terapéuticas para la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad trombótica se encuentran las medidas mecánicas, los agentes farmacológicos y los procedimientos invasivos. Las medidas mecánicas comprenden la ambulación temprana, los ejercicios antitrombóticos, el uso de medias compresivas y la compresión neumática intermitente (ver los detalles en el capítulo 4). Como parte de las medidas farmacológicas se incluyen los agentes que actúan de manera primordial sobre la función plaquetaria, los que ejercen su efecto sobre algún o algunos elementos de la fase plasmática del sistema de la coagulación (como los inhibidores indirectos y directos de la trombina) y los que actúan sobre el sistema fibrinolítico, como son los trombolíticos. Los distintos procedimientos invasivos incluyen las trombectomías, la colocación de filtro en la vena cava inferior, la colocación de stents, etc. En el presente capítulo se detallan los distintos agentes farmacológicos antitrombóticos, incluyendo los recientes anticoagulantes orales, que constituyen, sin duda, un avance a la par de los constantes descubrimientos de causas específicas de los estados trombofílicos primarios y secundarios. A pesar de la variedad de recursos terapéuticos antitrombóticos, las heparinas continúan siendo un medicamento de uso importante en el tratamiento de los estados trombóticos establecidos y su profilaxis, además de que su administración en cualquier forma ha disminuido la morbimortalidad de la enfermedad tromboembólica venosa.

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(Capítulo 3)

AGENTES CON ACCIÓN EN LA FASE PLAQUETARIA DE LA COAGULACIÓN En los últimos 40 años se ha desarrollado el estudio clínico de los agentes antiplaquetarios, que comenzó con el descubrimiento de la adhesión y la agregación plaquetarias bajo la influencia del adenosín difosfato (ADP). Las investigaciones de las distintas vías bioquímicas involucradas en los procesos de la activación plaquetaria fueron estimuladas por el descubrimiento de que el ácido acetilsalicílico prolongaba el tiempo de sangrado.

Acido acetilsalicílico El ácido acetilsalicílico (ASA) es un derivado del árbol Saliz alba, un sauce blanco. El ASA se ha utilizado en el campo farmacológico como antipirético desde mediados del siglo XIX, pero fue en la década de 1940 cuando se descubrieron sus efectos hemorrágicos. Veinte años después se reconoció que sus efectos eran mediados a través de las plaquetas, y 20 años más tarde se demostró que dichos efectos antiplaquetarios estaban mediados por las prostaglandinas. Como se detalla en el capítulo 1, las plaquetas se activan a través de un gran número de agonistas, entre los cuales está el tromboxano A2 (TXA2), que es de los más potentes. El TXA2 se forma cuando el ácido araquidónico es activado por la ciclooxigenasa 1 (COX–1). El ASA y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) inhiben la COX–1, con lo que previenen la generación de TXA2 y otras prostaglandinas. El ASA muestra varias propiedades como agente antiplaquetario, ya que se puede administrar por vía oral, sus efectos son irreversibles, no se requiere monitoreo de sus niveles séricos y posee un rápido inicio de acción, de cerca de 30 min. El ASA se absorbe rápidamente a partir del estómago y el intestino proximal, alcanzando un pico máximo a las dos horas de su ingestión y una vida media de 2 a 15 h de acuerdo con la dosis. Es importante mencionar que el ASA no inhibe por completo la función plaquetaria, debido a que las altas concentraciones de otros agonistas plaquetarios, como el ADP, el colágeno y la trombina, pueden activar a las plaquetas por vías alternas. No obstante, el efecto del ASA sobre la COX–1 es irreversible (acetilación en la posición 529 de la enzima). El efecto de algunos AINE, como el ibuprofeno, es reversible y puede provocar un débil efecto antiplaquetario e incluso antagonizar la acción de bajas dosis de ASA. El efecto del ASA sobre la actividad de la COX–1 es de 50 a 100 veces mayor que sobre la COX–2. Como el efecto del ASA sobre la COX–1 es irreversible, una dosis única diaria de ASA es suficiente para inhibir la función plaquetaria a lo largo de su vida. La

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dosis de ASA que se requiere para inhibir la función plaquetaria es relativamente baja si se compara con la necesaria para alcanzar su efecto antiinflamatorio. Los efectos antitrombóticos del ASA se saturan en dosis de aproximadamente 100 mg; sin embargo, los estudios de farmacodinamia sugieren que con sólo 30 a 50 mg de ASA al día es suficiente para inhibir por completo la producción de tromboxano plaquetario. La incidencia de efectos adversos del ASA, en especial los relacionados con sangrado del tracto digestivo, se correlaciona con la frecuencia y las dosis administradas. El principal efecto adverso del ASA es la hemorragia. El sangrado del tubo digestivo alto se puede atribuir tanto a los efectos antiplaquetarios como a la inhibición de la citoprotección de la mucosa gástrica. La incidencia de sangrado gastrointestinal mayor es de uno a dos por cada 1 000 pacientes al año. En la actualidad se recomienda el uso de un inhibidor de bomba de protones para la protección gástrica en pacientes que reciben bajas dosis de ASA para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares y que cuentan con historia de sangrado gastrointestinal o úlcera péptica, así como en los pacientes de alto riesgo (como infección por Helicobacter pylori, edad mayor de 65 años, síntomas de dispepsia o reflujo gastroesofágico, y aquellos en terapia concomitante con corticosteroides). De este modo es como de manera reciente se cuenta con una presentación dual que incluye ASA 81 mg con esomeprazol de 20 mg en una sola toma al día. Existe resistencia a los efectos antiplaquetarios del ASA en algunas subpoblaciones, quizá por mutaciones en la COX–1, por aumento en la liberación de TXA2 a partir de la COX–2, hiperactividad plaquetaria (diabetes) y aumento de la adhesión plaquetaria (cambios en el receptor del colágeno), entre otros. Los estudios recientes muestran que las mujeres fumadoras y de edad avanzada presentan una mayor resistencia a los efectos antiplaquetarios del ASA. Las contraindicaciones para el uso del ASA son las siguientes: S Hipersensibilidad a salicilatos y a otras sustancias similares. S Enfermedad acidopéptica activa. S Antecedentes de asma bronquial inducida por salicilatos o sustancias de acción similar, sobre todo antiinflamatorios no esteroideos. S Uso en combinación con metotrexato en dosis de 15 mg por semana o más. S Diátesis hemorrágica. S Último trimestre del embarazo. S Insuficiencia renal o hepática. El ASA continúa siendo el antiagregante plaquetario por excelencia en la mayor parte de las indicaciones. La combinación de ASA con otros antiagregantes pla-

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quetarios incrementa el riesgo de sangrado, tal como se ha demostrado en varios estudios (MATCH, PROFESS, ACTIVE A).

Tienopiridinas El ADP, un componente de los gránulos densos de las plaquetas (capítulo 1), activa a las mismas a través de distintos receptores en su superficie. La unión del ADP con los receptores P2Y1 resulta en una movilización de calcio intracelular, mientras que la activación de los receptores P2Y12 conduce a la inhibición de la formación de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y a la liberación granular. Ambos receptores requieren ser activados para que se lleve a cabo la agregación plaquetaria. Los metabolitos de las tienopiridinas, la ticlopidina y el clopidogrel inhiben de manera selectiva el ADP que induce la agregación plaquetaria. La ticlopidina ha sido virtualmente abandonada debido a sus dos principales efectos adversos: neutropenia (1 a 2.4%) y púrpura trombocitopénica trombótica (uno de cada 3 000 pacientes). Clopidogrel El metabolismo hepático del clopidogrel por la vía del citocromo P450 (CYP3A4 y CYP3A5) conduce a la generación de un metabolito activo que induce la alteración irreversible del receptor P2Y12. Hasta 50% de éste se elimina a través de la orina y 46% mediante las heces. No se requiere ajustar la dosis en pacientes con falla renal, pero sí se debe tener precaución en los que tienen falla hepática. Al igual que el ASA, el clopidogrel se administra en una sola dosis al día. El inicio de su efecto antiplaquetario es lento, aunque se puede alcanzar con dosis crecientes del fármaco. La inhibición plaquetaria se puede detectar a las dos horas de la administración de altas dosis por vía oral. Después de cuatro a siete días de terapia diaria (75 mg/día) se alcanzan niveles estables de inhibición plaquetaria. Para lograr un máximo efecto el paciente puede recibir una dosis inicial de 300 a 600 mg y después la dosis estándar de 75 mg al día. La función plaquetaria regresa a la normalidad después de siete días de la última dosis. La contraindicación absoluta para el uso de clopidogrel es la presencia de hemorragia, sea gastrointestinal, retiniana, retroperitoneal o intracraneal. Se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo de sangrado, como trauma, cirugía o presencia de enfermedad acidopéptica. El clopidogrel se asocia con una incidencia de sangrado gastrointestinal de 2%. Sin embargo, el uso de terapia antiplaquetaria con ASA o clopidogrel en algunos pacientes ocasiona una alta incidencia de retrombosis después de una revascularización coronaria o una colocación de stent, por lo que se estudia la posibili-

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dad del fenómeno de resistencia al clopidogrel, el cual podría ser resultado de distintos polimorfismos en el receptor P2Y12, de diferencias en el metabolismo hepático a través del citocromo P450 o de interacciones farmacológicas, por lo que quizá a corto plazo surgirá la indicación de medir los efectos de estos agentes en los pacientes a través de la agregometría plaquetaria, que en su caso deberá contener mediciones específicas para estos dos antiagregantes, tal como tromboxano y ADP, con el fin de evitar trombosis, y sobre todo de las prótesis endovasculares. Prasugrel

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El prasugrel es un inhibidor irreversible del receptor P2Y12, con rápida y completa absorción por vía oral. Después de su absorción intestinal es rápidamente hidrolizado a través de esterasas a un metabolito intermedio que requiere oxidación dependiente de CYP para generar su compuesto activo. En un estudio de 13 608 pacientes con angina inestable e infarto del miocardio, quienes fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea programada, el prasugrel disminuyó de manera significativa el riesgo de recurrencia de infarto y trombosis del stent, en comparación con el clopidogrel, por lo que fue aceptado por la Food and Drug Administration (FDA) para su indicación en pacientes con angina inestable e infarto del miocardio con intervención coronaria percutánea. La dosis de mantenimiento es de 10 mg al día, pero se sugiere reducir a 5 mg al día en pacientes con un peso corporal menor de 60 kg, con el fin de disminuir el riesgo de sangrado. Se debe evitar su uso en pacientes de edad avanzada, excepto en situaciones de muy alto riesgo. La activación de clopidogrel y de prasugrel requiere isoenzimas CYP, por lo que su actividad puede resultar afectada por polimorfismos genéticos. Ticagrelor Es un agente oral que actúa como inhibidor directo y reversible del receptor P2Y12, con un inicio de acción más rápido y mayor efecto inhibitorio sobre la función plaquetaria que el clopidogrel. El ticagrelor se absorbe rápidamente en el intestino. Su vida media es de siete a ocho horas, y tiene la característica de no requerir biotransformación hepática para adquirir su forma activa. El estudio multicéntrico PLATO comparó el ticagrelor y el clopidogrel para la prevención de eventos cardiovasculares en 18 624 pacientes. En dicho estudio se concluyó que en los pacientes con síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST el tratamiento con ticagrelor, en comparación con clopidogrel, redujo de manera significativa el rango de muerte por causas vasculares, infarto del miocardio e infarto cerebral sin un aumento del riesgo de sangrado mayor, pero con

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incremento del riesgo de sangrado no relacionado con el procedimiento coronario.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa La glucoproteína IIb/IIIa (GpIIb/IIIa) es el receptor más abundante de la superficie plaquetaria (capítulo 1); sirve como un receptor primario en la mediación de la agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son estimuladas por cualquier variedad de agonistas plaquetarios ocurre un cambio conformacional dependiente de calcio en la GpIIb/IIIa, a la cual se une el fibrinógeno con una alta afinidad. Como el fibrinógeno es bivalente, su unión con la GpIIb/IIIa conduce a una unión cruzada de plaquetas. Se han desarrollado varios antagonistas de la GpIIb/IIIa, como el abciximab, el tirofibán y la eptifibatida. El abciximab es un fragmento Fab de anticuerpo monoclonal humano 7E3, que inhibe al receptor de vitronectina. Su efecto inhibitorio sobre la función plaquetaria es evidente a los 10 min de su administración, con un incremento del tiempo de sangrado. Tiene una vida media corta de 10 a 30 min, pero puede permanecer en la circulación unido a las plaquetas durante más de 10 días. El tiempo de sangrado se normaliza de una a cuatro horas después de la interrupción de su administración. Los fragmentos Fab y el abciximab libre son depurados en los riñones; sin embargo, la dosis del fármaco no requiere, en teoría, un ajuste de acuerdo con la función renal. Contrario a lo que ocurre con el ASA y el clopidogrel, el efecto antiplaquetario de los inhibidores de la GpIIb/IIIa es reversible, por lo que su efecto sólo está presente cuando el fármaco se encuentra unido al receptor. Sus efectos, además, se encuentran directamente relacionados con el porcentaje de receptores a los cuales se unen, siendo necesaria la inhibición de al menos 80% de ellos para poder alcanzar una completa inhibición de la agregación plaquetaria. Después de suspender la administración del antiplaquetario (bolo IV y posterior infusión IV), la función plaquetaria regresa a la normalidad dentro de las siguientes 48 h. La eptifibatida es un heptapéptido cíclico sintético que inhibe la agregación plaquetaria de acuerdo con la dosis, en la que dicha inhibición es reversible tras suspender la infusión del fármaco. Posee una vida media de cerca de 2.5 h y 50% de ella se depura por vía renal. El tirofibán es un peptidomimético sintético de bajo peso molecular que mimetiza al fibrinógeno y se une a la GpIIb/IIIa con alta afinidad. Al igual que la eptifibatida, su inhibición plaquetaria depende de la dosis y es reversible al suspender su infusión. Posee una vida media de alrededor de dos horas, y 65% se depura por vía renal. Debido a la corta vida media de estos fármacos y al potencial de expresión de GpIIb/IIIa en la superficie plaquetaria posterior a su activación, su administración se realiza a través de infusión intravenosa continua.

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Cuadro 3–1. Dosis recomendadas para los inhibidores de la GpIIb/IIIa Agente

Dosis en bolo

Tirofibán

0.4 mg/kg/min durante 30 min

Eptifibatida

180 mg/kg durante 1 a 2 min 0.25 mg/kg/ min durante 10 a 60 min antes de ICP

Abciximab

Dosis de mantenimiento

Comentario

0.1 mg/kg/min durante 48 a 72 h y continuar de 12 a 24 h después de ICP 2 mg/kg/min durante 72 h y continuar otras 24 h después de ICP 0.125 mg/kg/min (máximo 10 mg/min) durante 12 horas

Pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) deben recibir la mitad de la dosis usual Si la creatinina es de 2 a 4 mg/dL, reducir bolo a 135 mg/kg/min, seguido de infusión a 0.5 mg/kg/min No se requiere ajustar a dosis renal y la cuenta plaquetaria requiere vigilarse a las 4 h después del bolo y luego a las 24 h; si ésta disminuye a menos de 100 000 o más de 25% de la cuenta pretratamiento, se debe suspender la infusión del fármaco

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Abreviaturas: ICP = intervención coronaria percutánea.

Se ha reportado trombocitopenia grave durante las primeras horas de administración de estos fármacos en algunos pacientes, lo cual es más frecuente con el uso de abciximab (aproximadamente en 5% de los casos), pudiendo resultar en un sangrado profundo, en cuyo caso el manejo consiste en transfusión de plaquetas para restablecer la cuenta plaquetaria y la función de las mismas. La administración de desmopresina también ha mostrado ser de utilidad para normalizar el tiempo de sangrado. Ante el riesgo potencial de sangrado tras el uso de estos agentes se debe tener precaución con la dosis, así como con el uso concomitante de otros antiplaquetarios o anticoagulantes. Las dosis recomendadas para los inhibidores de la GpIIb/ IIIa se muestran en el cuadro 3–1.

Inhibidores de la fosfodiesterasa Dipiridamol Un agente de esta clase de antiplaquetarios es el dipiridamol, que de manera típica se ha utilizado en forma concomitante con la warfarina sódica como profilaxis antitrombótica en los pacientes con prótesis valvular cardiaca. En la actualidad se comercializa en combinación con ASA y se encuentra indicado como profilaxis secundaria en pacientes con evento cerebrovascular isquémico de tipo aterotrombótico. El dipiridamol afecta la función plaquetaria a través de un complejo

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mecanismo de acción que conduce a un incremento de nucleótidos cíclicos intraplaquetarios. El incremento en el AMPc/GMPc conduce a la inhibición del transportador de adenosina y de fosfodiesterasas. El incremento plaquetario de GMPc potencia los efectos del óxido nítrico y estimula la producción de prostaciclina. El dipiridamol inhibe la agregación plaquetaria de manera reversible. Cilostazol El cilostazol es un potente inhibidor selectivo de la isoenzima fosfodiesterasa–3, que conduce a la inhibición de agonistas plaquetarios y de TXA2. A diferencia del ASA, el cilostazol inhibe la agregación plaquetaria inducida por el ADP y la epinefrina, pero no disminuye la producción endotelial de prostaciclina. El cilostazol se indica de manera principal en la enfermedad arterial periférica, en dosis de 100 mg dos veces al día; está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que su uso se asocia con un efecto proarritmogénico.

FÁRMACOS CON ACCIÓN ANTIPLAQUETARIA INDIRECTA Varios agentes con acción primordial sobre algún elemento de la fase plasmática de la coagulación también pueden, de manera indirecta, actuar sobre la función plaquetaria. Al suceder ambas fases de manera simultánea en el organismo, existen elementos que las unen, como es el caso de la trombina, para la que existen inhibidores directos de la misma, sean de forma intravenosa, subcutánea o vía oral, como el dabigatrán. Otro ejemplo lo constituye la heparina no fraccionada, que en altas dosis prolonga el tiempo de sangrado por su efecto antitrombina y porque provoca falla en la acción del factor de von Willebrand sobre las plaquetas, con lo que se afecta la adhesión de las mismas.

AGENTES CON ACCIÓN EN LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN Inhibidores indirectos de la trombina Los inhibidores indirectos de la trombina comprenden la heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular, el fondaparinux, el idraparinux y los antagonistas de la vitamina K.

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Heparina no fraccionada Desde hace más de 50 años la heparina ha sido el fármaco con acción anticoagulante de mayor uso en la práctica clínica. En 1937 Crafford demostró una reducción de eventos trombóticos en los pacientes que recibieron heparina intravenosa. La heparina utilizada hasta la década de 1970 fue de origen porcino o bovino; en la actualidad se conoce como heparina no fraccionada. Existe una amplia heterogeneidad en los efectos farmacológicos de las heparinas no fraccionadas (HNF), que dependen de la especie de la cual se obtienen. La HNF posee una actividad anticoagulante que depende de un pentasacárido con alta afinidad por la antitrombina III (AT–III). La unión de la heparina con la AT–III propicia un cambio conformacional en esta última, con lo que se activa su efecto inhibitorio sobre la trombina, el factor Xa y otras proteasas de serina (capítulo 1). Las dosis altas de HNF pueden inhibir la trombina a través del cofactor II (un cofactor plasmático independiente de la AT–III). Además, la HNF se une a numerosas proteínas plaquetarias y plasmáticas, células endoteliales y leucocitos, con lo que suprime la función plaquetaria e incrementa la permeabilidad vascular. Desde el punto de vista clínico y terapéutico, existen dificultades para estandarizar la acción anticoagulante de la HNF, lo cual condiciona dosis y efectos diversos en cada paciente. Dichos efectos se deben a la escasa absorción de la heparina a través de su administración subcutánea, así como a su afinidad y unión a diversas proteínas plasmáticas, plaquetarias y endoteliales. Estas características condicionan la incapacidad para sugerir una dosis estándar y la necesidad de diferentes requerimientos según la vía de administración y las características de resistencia de cada paciente. Las diferencias en la respuesta a la HNF que se observan en cada paciente van desde la ineficacia terapéutica hasta una respuesta exagerada a una dosis convencional, lo cual genera la necesidad de vigilar el efecto anticoagulante por medio de pruebas de laboratorio, en especial del tiempo parcial de tromboplastina activada. La biodisponibilidad y la bioactividad de la HNF varían incluso con el horario, por lo que presentan variaciones diurnas, lo cual condiciona la posibilidad de que existan periodos prolongados de anticoagulación subclínica incluso en los casos con infusión continua de HNF. Entre sus complicaciones destaca el riesgo de sangrado, que es mayor en las mujeres y en los pacientes de 65 años de edad en adelante. Otra complicación importante asociada con el uso de HNF es la trombocitopenia, que presenta graves implicaciones de pronóstico de morbimortalidad cuando se desarrolla en el tratamiento de pacientes con trombosis venosa profunda. La trombocitopenia inducida por HNF requiere un diagnóstico oportuno y un trata-

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Cuadro 3–2. Limitaciones en la eficacia de la heparina no fraccionada Limitación Respuesta anticoagulante variable

Mecanismo

Actividad disminuida en presencia de plaquetas

La heparina se une a varias proteínas de la fase aguda y proteínas liberadas a partir de plaquetas activadas y células endoteliales La heparina se une a sitios sobre el endotelio y macrófagos que deben ser saturados antes de aparecer en la circulación El factor plaquetario 4, liberado a partir de plaquetas activadas, neutraliza la heparina

Incapacidad para inactivar el factor Xa dentro del complejo protrombinasa

El factor Xa se une a la superficie plaquetaria y es relativamente resistente a la inactivación por el complejo heparina–antitrombina

Depuración dependiente de dosis

miento adecuado, que puede consistir en la suspensión de la heparina y el uso de transfusiones de concentrados plaquetarios o plasmaféresis. Además, puede ocurrir el síndrome de trombocitopenia o trombosis inducida por heparina (HIT), o ambos. Otras complicaciones que se pueden presentar con el uso de la HNF son osteoporosis, incremento de las enzimas hepáticas, hipoaldosteronismo secundario, reacciones de hipersensibilidad y necrosis cutánea. Las limitaciones en la eficacia de la HNF se incluyen en el cuadro 3–2.

Heparinas de bajo peso molecular En la segunda mitad de la década de 1970 Anderson y Thumberg demostraron la actividad y la relación de los diferentes pesos moleculares de las heparinas con el efecto sobre diferentes proteasas de serina plasmáticas, demostrando que una pequeña cadena de polímeros tenía afinidad por la AT–III y se unía a ella para desarrollar su actividad anticoagulante. A partir de estos descubrimientos se estudiaron de manera sistemática el efecto y la acción de las heparinas fraccionadas; así, en 1978 apareció la primera heparina de bajo peso molecular (HBPM) con actividad antitrombótica. Las HBPM tienen su origen en la HNF mediante una despolimerización controlada y el uso de sustancias químicas —como el óxido nitroso—, la hidrólisis alcalina, la división con peróxidos o la acción enzimática con heparinasa. Las HBPM tienen un peso molecular que varía de 4 000 a 6 000 Da. Las diferentes HBPM son distintas en su peso molecular, su contenido de glucosaminoglicanos y su actividad anticoagulante antifactor Xa y antitrombina. Algunas ventajas que ofrecen las HBPM en relación con la HNF son una mayor biodisponibilidad (más

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de 90% de la dosis administrada por vía subcutánea), una mayor vida media plasmática y una respuesta antitrombótica predecible con base en el peso del paciente. Su capacidad para inhibir el factor Xa unido a las plaquetas y la resistencia a la inhibición del factor plaquetario 4 explica su mayor efecto antitrombótico, así como su menor efecto sobre la función plaquetaria y poca disposición para afectar la permeabilidad vascular, lo cual contribuye a un menor efecto anticoagulante, con la consecuente disminución del riesgo de sangrado. Mientras que en la HNF la proporción de efecto antifactor Xa:antitrombina es de 1:1, en las HBPM va de 1.9:1 a 3.6:1. La posibilidad de hemorragia, osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina es menos frecuente con las HBPM (menos de 7%). Las HBPM proveen una alternativa en los casos de trombocitopenia inducida por HNF, ya que no presentan reacción cruzada. Las HBPM inducen con mayor frecuencia una elevación de las enzimas hepáticas (10% de los casos), en comparación con la HNF (3% de los casos). La respuesta terapéutica de la HBPM depende también de variables propias de cada individuo, como en el caso de las pacientes no fumadoras que presentan una mayor actividad anti–Xa.

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Fondaparinux El fondaparinux es una heparina sintética (pentasacárido) que inhibe al factor Xa de forma selectiva por unión con la antitrombina. Posee una excelente biodisponibilidad por vía subcutánea, con un rápido inicio en su acción y una vida media prolongada (de 14 a 20 h). Su acción depende de los niveles de antitrombina endógena. El fondaparinux es sintético, se encuentra libre de contaminantes virales y animales, posee una vida media prolongada, constituye una estructura molecular homogénea y pura, tiene un efecto predecible de acuerdo con la dosis, no interactúa con el factor plaquetario 4 y no ejerce reacción cruzada con anticuerpos contra la heparina, en comparación con otros agentes antitrombóticos; sin embargo, provoca una mayor incidencia de trombocitopenia inducida por heparina, lo cual no ocasionan las HBPM. Su uso ha sido aprobado por la FDA para la prevención de eventos tromboembólicos venosos en pacientes que son sometidos a cirugía ortopédica. El pentasacárido atraviesa tanto la barrera placentaria como la hematoencefálica, por lo que se cuestiona su uso en pacientes embarazadas y en las personas de edad avanzada con compromiso cerebral. Debido a su vida media larga se debe administrar una vez al día; igual que las HBPM, no requiere monitoreo mediante pruebas de laboratorio, ya que no afecta

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el tiempo de protrombina ni el de tromboplastina. No se ha establecido un antídoto para este agente, y no se conocen hasta el momento interacciones farmacológicas relevantes con su uso.

Idraparinux El idraparinux es un derivado sintético de la molécula de fondaparinux que resulta un fármaco atractivo, ya que sus ventajas en la dosificación y su farmacocinética perfectamente predecible hacen que se pueda administrar por vía subcutánea una vez por semana, sin necesidad de controles de laboratorio. Tiene una vida media de 130 h, y el resto de sus características farmacocinéticas y su mecanismo de acción son similares a los descritos para el fondaparinux. Se han realizado los estudios van Gogh DVT y PE con idraparinux en pacientes con trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, respectivamente. En dichos estudios se comparó el idraparinux en dosis de 2.5 mg por vía subcutánea una vez a la semana vs. el tratamiento estándar; las conclusiones indican que, aunque el idraparinux no resultó inferior al tratamiento estándar en el grupo de TVP, sí lo fue en el estudio de embolismo pulmonar. El estudio AMADEUS, que estaba comparando el idraparinux y la warfarina para la prevención de embolismo en pacientes con fibrilación auricular, se cerró debido a un exceso de hemorragias clínicamente relevantes en el grupo que recibió idraparinux.

Antagonistas de la vitamina K La vitamina K induce una conversión postraslacional de residuos de glutamato a g–carboxiglutamato en un número limitado de proteínas, de las cuales las mejor conocidas son los factores de la coagulación II, VII, IX y X y las proteínas C, S y Z. El g–carboxiglutamato une el calcio a dichas proteínas, con lo que los factores de la coagulación sufren un cambio conformacional, requerido para unirse a varios cofactores activos sobre las superficies celulares. La forma reducida de la vitamina K (KH2) actúa como coenzima. La oxidación de la vitamina KH2 por parte del oxígeno a epóxido de vitamina K (KO) provee energía para fijar dióxido de carbono a la posición g de un residuo de glutamato. La vitamina KO después es reciclada, primero por la vitamina KO reductasa a vitamina K (quinona) y después por la vitamina K reductasa a vitamina KH2 (hidroquinona). Es necesario que cada molécula de vitamina K sea reciclada cientos de veces antes de ser metabolizada. Los antagonistas de la vitamina K inhiben la vitamina KO reductasa; es posible que hagan lo mismo con la vitamina K reductasa.

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Las dos formas de vitamina K son la filoquinona (vitamina K1) y la menaquinona (vitamina K2). Las filoquinonas se encuentran en las verduras, como la espinaca, la coliflor y el brócoli. La escasez de estos alimentos en la dieta puede causar una deficiencia de vitamina K, mientras que el consumo de cantidades excesivas puede disminuir los efectos de los anticoagulantes orales (capítulo 28). Las menaquinonas se encuentran en varios alimentos, como en el yogurt y los productos orgánicos; además, son producidas por la flora bacteriana del colon y tal vez por el intestino delgado.

Farmacocinética y farmacodinamia de la warfarina Existen dos grupos distintos de antagonistas de la vitamina K:

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1. Los derivados de la 4–hidroxicumarina (warfarina sódica y acenocumarina). 2. Los derivados del indano–1,3–diona (fenindiona). Los derivados cumarínicos son los antagonistas de la vitamina K de elección, debido a que causan menos efectos adversos no hemorrágicos. La warfarina es una mezcla racémica de estereoisómeros (formas R y S). La forma S es la más potente, con un pico máximo de absorción a los 90 min y una vida media de 36 a 42 h. La warfarina se une a las proteínas (principalmente albúmina), por lo que cualquier fármaco o químico que también se une a la albúmina puede desplazar a la warfarina de sus sitios de unión e incrementar así la forma biológicamente activa. La forma S de la warfarina se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático P450 (CYP2C9). Su interferencia con las enzimas CYP2C9 mediante varios fármacos y la presencia de mutación en el gen que codifica para una de las enzimas comunes CYP2C9 pueden interferir en gran medida con el metabolismo de la warfarina. El efecto anticoagulante de la warfarina es mediado por la inhibición de la vitamina K dependiente de la g–carboxilación de los factores de la coagulación II, VII, IX y X. Esta inhibición resulta en la síntesis de dichos factores, pero biológicamente inactivos. La warfarina también inhibe la vitamina K dependiente de g– carboxilación de las proteínas C y S. La proteína C circula como proenzima, que es activada sobre las células endoteliales por el complejo trombina–trombomodulina. La proteína C activada en presencia de la proteína S inhibe los factores V y VIII activados; por lo tanto, los antagonistas de la vitamina K provocan una paradoja bioquímica al inducir un efecto anticoagulante a través de la inhibición de procoagulantes (factores II, VII, IX y X) y un efecto trombogénico potente tras

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inhibir la síntesis de inhibidores naturales de la coagulación (proteínas C y S). Por esta razón se deben utilizar HFN o HBPM los primeros cuatro o cinco días de inicio de la terapia con warfarina en los pacientes que padecen enfermedad trombótica. El efecto anticoagulante de la warfarina se alcanza hasta que los factores de la coagulación son depurados de la circulación, con un efecto pico entre 36 y 72 h posteriores a su administración. La relación entre dosis y respuesta tras la terapia con warfarina varía de acuerdo con cada individuo, por lo que la dosis se debe monitorear con precaución para prever la sobredosificación. Las interacciones farmacológicas, alimentarias y herbales de los agentes antitrombóticos se revisan a detalle en el capítulo 28. Tecarfarina La tecarfarina es un reciente antagonista de la vitamina K no metabolizado por el citocromo P450, por lo que sus interacciones farmacológicas son menores. En un estudio fase II se investigaron la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de la tecarfarina, que parece alcanzar porcentajes de tiempo de permanencia en el intervalo terapéutico superiores a los obtenidos con la warfarina; sin embargo, hacen falta más estudios para establecer su utilidad.

Monitoreo mediante pruebas de laboratorio y rango terapéutico El examen de laboratorio utilizado para medir los efectos de la warfarina sobre el sistema de la coagulación es el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina es sensible a la disminución de la actividad de los factores II, VII y X, pero insensible a la reducción de la actividad del factor IX. Con el fin de promover la estandarización del tiempo de protrombina para un adecuado monitoreo de la terapia con warfarina, la Organización Mundial de la Salud desarrolló una referencia internacional y recomendó que el tiempo de protrombina se exprese mediante el índice normalizado internacional (INR: International Normalized Ratio). La dosis usual de la warfarina al inicio de la terapia es de 5 mg al día durante los primeros dos días, y posteriormente se ajusta de acuerdo con el INR. La HNF o la HBPM se continúan hasta el quinto día de inicio de la terapia con warfarina, una vez que la prolongación del INR se encuentra dentro de los rangos terapéuticos (INR 2.0 a 3.0) durante al menos dos días consecutivos. Cuando el efecto anticoagulante de la warfarina se encuentre estable se deberá realizar el monitoreo del INR cada una a tres semanas durante la terapia; sólo en los pacientes en quienes se mantenga un INR estable durante los siguientes meses se podrá espaciar el seguimiento cada tres meses.

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Efectos adversos de los antagonistas de la vitamina K Efectos hemorrágicos El principal efecto adverso de los antagonistas de la vitamina K es el sangrado. El sangrado que ocurre durante una terapia oral bien controlada casi siempre se debe a cirugía, trauma o lesiones locales, como la presencia de úlcera péptica o carcinoma. El sangrado espontáneo puede ocurrir cuando la warfarina se administra en dosis excesivas, que resultan en una marcada prolongación del INR. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones hemorrágicas graves con el uso de warfarina son la edad mayor de 65 años, el sexo femenino, el sangrado gastrointestinal previo, el alcoholismo, la falla renal crónica y la presencia de cáncer. Manejo del paciente con un INR prolongado El manejo depende tanto del grado de prolongación del INR como de las circunstancias clínicas. Las opciones terapéuticas, dependiendo del caso, incluyen: 1. Interrupción temporal de la terapia anticoagulante. 2. Administración de vitamina K. 3. Transfusión de plasma fresco congelado. En el cuadro 3–3 se muestran las recomendaciones a seguir en cada caso.

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Efectos no hemorrágicos El uso de cumarina puede provocar necrosis cutánea, una rara pero grave complicación que requiere la interrupción inmediata de la terapia; se presenta casi siempre entre 3 y 10 días después del inicio del tratamiento. Es más común entre las mujeres y con mayor frecuencia involucra áreas con abundante tejido subcutáneo, como el abdomen, las nalgas, los muslos y las mamas. Dicha complicación se asocia con el desarrollo de trombosis microvascular por una disminución en los niveles de proteína C. En el cuadro 3–4 se muestran las contraindicaciones del uso de anticoagulantes.

Inhibidores directos del factor Xa Rivaroxabán El factor Xa cataliza la conversión de protrombina a trombina (capítulo 1). El rivaroxabán constituye el primer inhibidor oral directo del factor Xa, al cual inhibe

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Cuadro 3–3. Manejo del paciente con INR prolongado Situación clínica INR mayor al rango terapéutico y menor de 5.0, sin presencia de hemorragia significativa INR entre 5.0 y 9.0 sin presencia de hemorragia significativa

INR mayor de 9.0 sin presencia de hemorragia significativa

Hemorragia grave con cualquier nivel de INR

Hemorragia que pone en riesgo la vida

Guía Disminuir la dosis u omitir la siguiente dosis. Monitoreo frecuente del INR Omitir la siguiente dosis o dos dosis, monitorear el INR con más frecuencia y disminuir la dosis cuando el INR esté en rangos terapéuticos Alternativamente, omitir la siguiente dosis y dar vitamina K1 (v 5 mg vía oral), sobre todo si el paciente tiene riesgo de hemorragia Los pacientes que requieren una conversión más rápida por cirugía urgente: vitamina K1 (2 a 4 mg vía oral); si el INR se mantiene alto a las 24 h hay que dar una dosis adicional de vitamina K1 (1 a 2 mg vía oral) Omitir la warfarina; dar vitamina K1 (5 a 10 mg vía oral) con la expectativa de que el INR se reduzca entre 24 y 48 h. Monitorear de cerca el INR; si el INR no disminuye de manera sustancial en 24 h, monitorearlo con más frecuencia y dar dosis adicional de vitamina K si es necesario Omitir la warfarina, dar vitamina K1 (10 mg lentamente en infusión IV), suplementar con PFC o concentrado de protrombina. El factor VII recombinante puede ser una alternativa a este último, dependiendo de la urgencia. La vitamina K1 puede repetirse cada 12 h Omitir la warfarina, dar vitamina K1 (10 mg IV en infusión lenta) y concentrado de protrombina. El factor VII recombinante puede ser una alternativa a este último; repetir si es necesario, dependiendo del INR

INR: International Normalized Ratio; PFC = plasma fresco congelado.

de manera específica y altamente selectiva. El rivaroxabán no ejerce un efecto directo sobre la trombina, sino que regula la generación de ésta a través de la inhibición de la actividad del factor Xa sin necesidad de unirse a la antitrombina, a Cuadro 3–4. Contraindicaciones para anticoagulación S S S S S S S S

Presencia de sangrado Trombocitopenia inducida por heparina Sangrado reciente Trauma mayor reciente o cirugía Enfermedad cerebrovascular hemorrágica Trombocitopenia (< 50 000/mm3) Prueba de guayaco positiva en materia fecal Neoplasias del sistema nervioso central, aneurismas o malformación vascular

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diferencia del fondaparinux. El fármaco oral se absorbe rápidamente después de su administración y la concentración máxima se alcanza de 2 a 4 h con una vida media de 7 a 11 h. Con dosis de rivaroxabán de 10 mg la absorción oral es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80 a 100%), independientemente de las condiciones de ayuno/alimento. Para el comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno y por el grado reducido de absorción se determinó una biodisponibilidad oral de 66%, por lo que los comprimidos de 15 y 20 mg deben tomarse con alimentos. Aproximadamente dos tercios del fármaco activo se convierten a su forma inactiva en el hígado (CYP3A4 y P–gp) y se eliminan por vías renal y fecal. El tercio restante se elimina a través de la orina sin cambios. Con la administración simultánea de inhibidores del CYP3A4 y P–gp (como azoles–antimicóticos o inhibidores de la proteasa VIH) puede aumentar la concentración plasmática de rivaroxabán, con riesgo de hemorragia. Tanto el tiempo de protrombina como el tiempo parcial de tromboplastina activada se ven afectados con la administración del fármaco; sin embargo, no es necesario monitorear los parámetros de coagulación durante el tratamiento. En la actualidad se recomienda su uso como profilaxis en la enfermedad tromboembólica venosa, tanto en el reemplazo total de cadera (estudios RECORD1 y RECORD2) como de rodilla (estudios RECORD3 y RECORD4). La dosis profiláctica en cirugía ortopédica es de 10 mg al día, con su inicio entre 6 y 10 horas después de la cirugía, siempre que se haya alcanzado la hemostasia. El estudio ROCKET AF realizado para evaluar la profilaxis antitrombótica en pacientes con fibrilación auricular no valvular involucró a 14 264 pacientes que recibieron rivaroxabán en dosis de 20 mg una vez al día (Ud) (15 mg Ud en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 49 mL/min) o dosis ajustada de warfarina (INR 2.0 a 3.0). El promedio en la clasificación de CHADS2 fue de 3.5. La mayoría de los pacientes (54.8%) tuvieron evento vascular cerebral (EVC) previo, isquemia cerebral transitoria (ICT) o embolismo sistémico. El punto primario de eficacia (EVC isquémico o embolismo sistémico) ocurrió en 188 pacientes con rivaroxabán (1.7%/año) y en 241 pacientes con warfarina (2.2%/año). La hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante ocurrió en 1 475 pacientes con rivaroxabán y en 1 449 pacientes con warfarina. En dicho estudio se concluyó que el rivaroxabán fue no inferior a la warfarina en la prevención de EVC o embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, sin diferencia en el riesgo de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante. El programa EINSTEIN incluye los estudios del uso del rivaroxabán en EP, TVP y prevención secundaria (EXTENSION). Los dos últimos estudios ya finalizaron; en ellos se incluyeron 3 449 pacientes en quienes se comparó el uso de rivaroxabán (dosis de 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas,

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seguidos de 20 mg una vez al día) vs. enoxaparina, seguida de antagonista de la vitamina K durante 3, 6 o 12 meses en pacientes con TVP aguda y sintomática. De forma paralela se realizó el estudio EXTENSION, que comparó el uso de rivaroxabán en dosis de 20 mg una vez al día vs. placebo durante un periodo adicional de 6 a 12 meses en los pacientes que habían completado de 6 a 12 meses de tratamiento para la ETV. Los resultados publicados indicaron que el uso de rivaroxabán es tan efectivo como la terapia estándar, con un perfil de seguridad similar para el tratamiento de la TVP aguda, y que cuando se continúa el tratamiento el uso del anticoagulante es efectivo en la prevención de recurrencias comparado con el placebo, con un riesgo aceptable de sangrado. Actualmente el rivaroxabán se encuentra aprobado por la FDA para la profilaxis de cirugía ortopédica mayor, fibrilación auricular no valvular y trombosis venosa profunda establecida. Su administración está contraindicada en los siguientes casos: S S S S S

Hipersensibilidad al rivaroxabán o a alguno de sus excipientes. Hemorragia activa. Enfermedad hepática significativa asociada con coagulopatía. Mujeres embarazadas y lactantes. Depuración de creatinina inferior a 15 mL/min.

Apixabán El apixabán es un reciente inhibidor, potente y altamente selectivo del factor Xa, con una vida media de entre 9 y 14 h, que es metabolizado en el hígado a través del CYP3A4. En el estudio ADVANCE–2 se administró apixabán como tromboprofilaxis en 3 057 pacientes con reemplazo electivo total de rodilla, en dosis de 2.5 mg dos veces al día, con inicio a la mañana siguiente después de la cirugía durante 10 a 14 días, y se comprobó que es una alternativa, en comparación con la enoxaparina, que no presenta incremento del riesgo de sangrado. El estudio AVERROES comparó el apixabán en dosis de 5 mg dos veces al día vs. ácido acetilsalicílico en dosis de 81 a 324 mg una vez al día en 5 600 pacientes con fibrilación auricular y uno o varios factores de riesgo de EVC, que no toleran los antagonistas de la vitamina K o no son aptos para su uso. El estudio se interrumpió antes de lo previsto a causa de una importante reducción de los eventos embólicos con apixabán, con un perfil de seguridad aceptable. El estudio ARISTOTLE incluyó a 18 201 pacientes para la tromboprofilaxis en fibrilación auricular no valvular, quienes recibieron apixabán en dosis de 5 mg dos veces al día (2.5 mg dos veces al día con w 2 de los siguientes criterios: edad w 80 años, peso corporal v 60 kg o creatinina sérica w 1.5 mg/dL) o dosis ajustadas de warfarina (INR 2.0 a 3.0). El promedio en la clasificación de CHADS2

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fue de 2.1. Se anotó que 19% de los pacientes tenían antecedentes de EVC isquémico o ICT. El punto primario de eficacia (EVC isquémico o embolismo sistémico) ocurrió en 212 pacientes con apixabán (1.27%/año) y en 265 pacientes con warfarina (1.6%/año). La hemorragia mayor ocurrió en 327 pacientes con apixabán (2.13%/año) y en 462 pacientes con warfarina (3.09%/año). Dicho estudio concluyó que el apixabán fue superior a la warfarina en la prevención de EVC isquémico o embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, con menos sangrado y menos mortalidad. Edoxabán El edoxabán es un inhibidor oral altamente selectivo del factor Xa. De acuerdo con los estudios fase III (STARS E–3 y STARS J–V) realizados en Japón, en los que se comparó el edoxabán en dosis de 30 mg una vez al día vs. enoxaparina en dosis de 20 mg por vía subcutánea dos veces al día en pacientes sometidos a reemplazo total de rodilla y de cadera, respectivamente, el uso de edoxabán es una alternativa al uso de enoxaparina, con un perfil de seguridad aceptable. Ya finalizó un estudio fase III (ENGAGE AF–TIMI 48) que compara el edoxabán (30 y 60 mg una vez al día) y la warfarina en la prevención de embolismo en aproximadamente 16 500 pacientes con fibrilación auricular. De igual forma, se encuentra en desarrollo el estudio HOKUSAI VTE para la prevención secundaria de enfermedad tromboembólica venosa. En Japón ya está aceptada la comercialización del edoxabán para su uso en profilaxis de cirugía ortopédica mayor.

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Betrixabán El betrixabán es otro inhibidor directo del factor Xa, el cual se elimina de manera principal por la bilis, por lo que ha sido estudiado en pacientes con distintos grados de disfunción renal (excepto en diálisis). El betrixabán ha completado el estudio de fase II (EXPLORE–Xa) en pacientes con fibrilación auricular o aleteo no valvulares y al menos un factor de riesgo para EVC, comparado con dosis ajustadas de warfarina.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA Entre los inhibidores directos de la trombina se encuentran varios fármacos, los cuales difieren en sus sitios específicos de unión con la trombina y poseen distintas formas de liberación, metabolismo y excreción. Los inhibidores directos de la trombina son la hirudina (aprobada para el tratamiento del síndrome de HIT),

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la bivalirudina (aprobada para su uso en angioplastia), el argatrobán (aprobado para el tratamiento del síndrome de HIT), el ximelagatrán (retirado del mercado), el AZD0837 (en estudio) y el dabigatrán.

Hirudina recombinante: lepirudina La lepirudina (hirudina recombinante) muestra una notable eficacia terapéutica para el síndrome de HIT; su uso fue aprobado en 1997 en la Comunidad Europea, en 1998 por la FDA y en 1999 en Canadá. La lepirudina es un inhibidor bivalente de la trombina que se une de manera simultánea al sitio activo (sitio catalítico de la trombina) y accesorio (fibrinógeno), lo que genera un complejo irreversible con la trombina e inhibe todas sus funciones biológicas. Su administración intravenosa tiene un tiempo de inicio de 8 a 12 min, con una vida media de aproximadamente una hora. A través de su administración subcutánea alcanza una concentración máxima entre tres y cuatro horas; no se transporta al sistema nervioso central ni a la leche materna, y cerca de 50% de los pacientes que reciben este fármaco durante más de cinco días desarrollan anticuerpos contra él. Se depura principalmente por vía renal y no se ha establecido el método más adecuado para el monitoreo de sus niveles terapéuticos, ya que el tiempo de trombina no es lineal, el tiempo de protrombina es insensible y el tiempo parcial de tromboplastina no puede ser determinado con altas dosis del medicamento. Su principal efecto adverso es el sangrado, que se produce al formarse un complejo irreversible con la trombina para el cual aún no existe un antídoto. El esquema de administración de la lepirudina es el siguiente: 1. Obtención del tiempo parcial de tromboplastina (TPT) basal: no iniciar en caso de un índice TPT de 2.5 o mayor. 2. Inicial: bolo intravenoso de 0.4 mg/kg/h (en 15 a 20 seg). 3. Mantenimiento: 0.15 mg/kg/h (infusión continua). 4. Ajustar dosis en caso de falla renal: S Disminuir 50% para creatinina entre 1.6 a 2.0 S Disminuir de 70 a 75% para creatinina entre 2.1 a 3.0 S Disminuir de 80 a 85% para creatinina entre 3.1 a 6.0 (nivel sanguíneo terapéutico de 0.5 a 1.5 mg/mL).

Bivalirudina Sobre la estructura de la hirudina se han desarrollado una variedad de péptidos sintéticos, como la bivalirudina, que es un péptido bivalente que se une a la trom-

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bina tanto en el sitio del fibrinógeno como en el sitio catalítico, con el fin de disminuir la trombosis dependiente de las plaquetas. A diferencia de la hirudina, la bivalirudina provoca sólo una inhibición transitoria del sitio activo de la trombina, lo cual la convierte en un inhibidor de baja afinidad. Su unión con la trombina es reversible y posee una vida media corta, que le confiere una mayor seguridad de uso que la lepirudina. Se metaboliza de manera principal en el hígado. Se encuentra aprobada como terapia alternativa a la heparina en pacientes que se someten a angioplastia, así como en el tratamiento de pacientes con angina inestable.

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Argatrobán El argatrobán fue descubierto y desarrollado por el profesor S. Okamoto, en Tokio, en la década de 1970. Consiste en una mezcla compleja y sintética de isómeros R y S derivada de la L–arginina. El argatrobán fue utilizado en Japón en el decenio de 1980 para la enfermedad arterial oclusiva periférica, pero actualmente se utiliza para la isquemia cerebral aguda y como anticoagulante en los pacientes con deficiencia de antitrombina o con síndrome de HIT. En la actualidad su uso en EUA incluye el manejo del síndrome de HIT y la intervención coronaria percutánea. El argatrobán realiza una inhibición competitiva y reversible del sitio catalítico activo de la trombina. En esencia, inhibe las reacciones inducidas por la trombina, que incluyen la activación de los factores V, VIII y XIII, y de la proteína C; asimismo, interfiere con la agregación plaquetaria. Es altamente selectivo para la trombina y tiene una excelente constante de inhibición. Posee un rápido inicio de acción (cerca de 30 min) y se metaboliza en el hígado a través de hidroxilación y aromatización mediante el sistema del citocromo P450 microsomal, por lo que la dosis se debe ajustar en los pacientes con falla hepática. El monitoreo de la terapia con argatrobán se puede hacer a través del TPT. Este fármaco prolonga el INR, por lo que se debe monitorear en pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K de manera concomitante. El esquema de administración del argatrobán incluye: 1. Obtención del TPT basal. 2. Dosis inicial: 2 mg/kg/min mediante infusión intravenosa continua. 3. Obtención del TPT a las dos horas, después ajustar la dosis para mantener el TPT de 1.5 a 3 veces el valor basal (no exceder una dosis de 10 mg/kg/min o un TPT de 100 seg).

Melagatrán y ximelagatrán El melagatrán y su profármaco oral —el ximelagatrán— dieron inicio a una nueva era en la profilaxis y en la terapia de la enfermedad tromboembólica.

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(Capítulo 3)

El melagatrán inhibe de manera reversible el sitio catalítico de la trombina. Es un dipéptido univalente de bajo peso molecular, diseñado para mimetizar el fibrinopéptido A. Asimismo, inhibe la agregación plaquetaria dependiente de trombina en muy bajas concentraciones. A diferencia de otros inhibidores directos de la trombina, se une de manera escasa a las proteínas plasmáticas (< 15%). Después de su administración intravenosa o subcutánea alcanza un estado estable a los 30 min y tiene una vida media de dos a cuatro horas. Su excreción es por vía renal. El TPT es una medida adecuada de monitoreo, con un incremento de 1.5 a 2.5 veces el control. El INR no se debe utilizar como monitor de su actividad. El ximelagatrán fue el primer inhibidor oral directo de la trombina comercializado en Europa para la prevención de eventos cerebrovasculares en la fibrilación auricular. Fue tan eficaz como la warfarina en dosis ajustadas, se asoció a menores índices de hemorragia que la warfarina y mostró un índice terapéutico más amplio (estudios SPORTIF), con una dosificación fija y sin necesidad de controlar la anticoagulación; sin embargo, fue retirado del mercado por su hepatotoxicidad.

AZD0837 El AZD0837 es un anticoagulante oral que aún se encuentra en investigación; es convertido a su forma activa, AR–H067637, un inhibidor directo y selectivo de la trombina, con una semivida de 9 a 14 h. Ya finalizó la fase II de estudio en pacientes con fibrilación auricular no valvular, en quienes la dosis de 300 mg una vez al día mostró una disminución similar de los eventos trombóticos, con menor riesgo de sangrado vs. dosis ajustadas de AVK.

Dabigatrán La trombina constituye un agonista de la activación plaquetaria, además de que es esencial en el paso de fibrinógeno a fibrina en la fase plasmática de la coagulación. El etexilato de dabigatrán inhibe la trombina de forma directa y reversible, y es hidrolizado por esterasas plasmáticas a su forma activa —dabigatrán— después de su absorción intestinal. El etexilato de dabigatrán requiere un medio ácido para su adecuada absorción, motivo por el que la cápsula contiene microesferas cubiertas por el fármaco y un centro de ácido tartárico. Dicha característica explica la mayor incidencia de dispepsia, en comparación con la warfarina; si bien el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones reduce la biodisponibilidad cerca de 20%, no es clínicamente significativo, por lo que no es necesario realizar un ajuste de la dosis. Tiene una semivida de 12 a 17 h y se elimina

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principalmente por vía renal (80%), sin participación del CYP450, por lo que presenta una baja interacción con los fármacos y los alimentos. Su administración es oral en dosis fija y no requiere monitoreo por estudios de laboratorio. El dabigatrán es un sustrato de la glucoproteína–p (p–gp), lo que ocasiona que algunos fármacos, como el verapamilo, la claritromicina y la amiodarona, interactúen con él, requiriéndose para esta última un ajuste de la dosis en los pacientes que serán intervenidos quirúrgicamente. El etexilato de dabigatrán se recomienda para la prevención primaria de la enfermedad tromboembólica venosa en reemplazo total de cadera y de rodilla (estudios RE–NOVATE y RE–MODEL, respectivamente). La dosis recomendada en cirugía ortopédica mayor es de 220 mg una vez al día (dos cápsulas de 110 mg). Su administración se inicia con la mitad de la dosis (110 mg) entre una y cuatro horas posteriores a la cirugía; a partir de esto se continúa con la dosis de mantenimiento. La población especial en cirugía ortopédica incluye los pacientes mayores de 75 años de edad, los pacientes con depuración de creatinina de 30 a 50 mL/min y los pacientes bajo tratamiento con amiodarona, quienes deben recibir 75 mg entre una y cuatro horas posteriores a la cirugía y continuar con 150 mg una vez al día. De acuerdo con la última recomendación de las guías del American College of Chest Physicians de 2012, los pacientes deben recibir tratamiento profiláctico durante 35 días posteriores a la cirugía. Después de los estudios de fase II de intervalo de dosis (PETRO) y de extensión a largo plazo (PETRO–EX), en 2009, se publicaron los resultados del estudio RE–LY para la tromboprofilaxis en pacientes con fibrilación auricular no valvular, que incluyó a 18 113 pacientes, quienes recibieron una de tres opciones: dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces al día, dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día o dosis ajustadas de warfarina (INR 2.0 a 3.0). El promedio en la clasificación de CHADS2 fue de 2.1. Se anotó que 20.1% de los pacientes tenían antecedentes de EVC isquémico o ICT. El punto primario de eficacia (EVC o embolismo sistémico) ocurrió en 183 pacientes con dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces al día (1.54%/año), en 134 pacientes con dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día (1.11%/año) y en 202 pacientes con warfarina (1.71%/año). El dabigatrán en ambas dosis no fue inferior a la warfarina; incluso la dosis de 150 mg dos veces al día fue superior. La hemorragia mayor se presentó en 342 pacientes con dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces al día (2.87%/año), en 399 pacientes con dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día (3.32%/año) y en 421 pacientes con warfarina (3.57%/año). En dicho estudio se concluyó que el dabigatrán en dosis de 110 mg dos veces al día no fue inferior a la warfarina en la prevención de EVC isquémico y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular, mientras que el dabigatrán en dosis de 150 mg dos ve-

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Tratado de trombosis

(Capítulo 3)

Cuadro 3–5. Normas para suspender el uso de dabigatrán en pacientes que serán sometidos a procedimientos invasivos o cirugía Depuración de creatinina (mL/min) > 80 80 a 50 30 a 50

Cirugía mayor o alto riesgo de sangrado 48 h antes 48 a 72 h antes 96 h

Cirugía no mayor 24 h antes 24 a 48 h antes 48 a 72 h antes

Tomado de Alikhan R et al.: Emerg Med J 2013;0:1–6.

ces al día fue superior a la warfarina, sin diferencia en el riesgo de hemorragia mayor, por lo que en 2010 fue aprobado por la FDA. El dabigatrán está contraindicado en los pacientes con una depuración de creatinina menor de 30 mL/min. La dosis de dabigatrán recomendada en México para la fibrilación auricular no valvular es de 150 mg cada 12 h. La población especial en fibrilación auricular no valvular incluye los pacientes mayores de 80 años de edad, los pacientes con riesgo elevado de sangrado o falla renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 50 mL/mm) y los pacientes bajo tratamiento con verapamilo, quienes deben recibir 110 mg cada 12 h. El estudio RE–COVER comparó el dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día con la warfarina (INR 2.0 a 3.0) durante seis meses en 2 564 pacientes con trombosis venosa profunda proximal aguda y sintomática o tromboembolia pulmonar. Las conclusiones de este estudio de no inferioridad indicaron que en los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa el dabigatrán es tan efectivo como la warfarina, con un perfil de seguridad similar. En el cuadro 3–5 se muestran las recomendaciones de suspensión del dabigatrán en caso de cirugía, y en el cuadro 3–6 se incluyen las características farmacocinéticas de los nuevos anticoagulantes orales.

Nuevos anticoagulantes orales y tiempos de coagulación El tiempo de protrombina (TP/INR) mide la vía extrínseca o dependiente de un factor tisular, por lo que es sensible a la deficiencia de los llamados factores dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X), cuya activación se ve inhibida por los AVK y en los cuales el INR refleja el grado de anticoagulación de dichos fármacos. Sin embargo, el TP no resulta de utilidad para estimar el grado de anticoagulación con los nuevos anticoagulantes. El TPT mide las vías intrínseca y común de la fase plasmática de la coagulación, y así la integridad de todos los factores, excepto el VII y el XIII. El TPT no se muestra lineal a ciertas concentraciones

Fármacos antitrombóticos

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Cuadro 3–6. Características farmacocinéticas de los nuevos anticoagulantes orales Profármaco Pico máximo (h) Vida media plasmática (h) Eliminación renal Hígado CYP3A4 Sustrato gp–p Unión a proteínas

Dabigatrán

Rivaroxabán

Apixabán

Etexilato de dabigatrán 0.5 a 2 12 a 14 80% No Sí 35%

No 2a4 9 a 13 33% Sí Sí 95%

No 3a4 8 a 15 25% Sí Sí 87%

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Tomado de Palladino M, Thomson L, Swift B et al.: Implementing the new oral anticoagulants into the hospital formulary. Am J Hematol 2012.

de dabigatrán, por lo que puede ser una herramienta cualitativa mas no cuantitativa del inhibidor directo de la trombina. Si bien el rivaroxabán también modifica el TPT, éste tampoco es sensible para su adecuado monitoreo. El tiempo de trombina (TT) mide el paso de fibrinógeno a fibrina, por lo que se altera en presencia del inhibidor directo de la trombina. Un TT en rango normal puede traducir poca o nula presencia de dabigatrán. Los inhibidores directos de la trombina, incluido el dabigatrán, muestran una relación tanto lineal como dependiente de la dosis con el tiempo de ecarina (ECT). El ECT proporciona información basada en los niveles plasmáticos de dabigatrán; sin embargo, no se encuentra aún disponible en forma comercial. El ECT se realiza utilizando como reactivo el veneno de la serpiente Echis carinatus, el cual promueve la formación de protrombina a meizotrombina, un precursor de la trombina que resulta inhibido por el dabigatrán. El apixabán, que es un inhibidor directo del factor Xa similar al rivaroxabán, también modifica los tiempos de coagulación; sin embargo, es la medición de la actividad anti–factor Xa la manera de realizar el adecuado monitoreo de ambos anticoagulantes. En el cuadro 3–7 se muestran las utilidades de los tiempos de coagulación en cada uno de los nuevos anticoagulantes orales. Cuadro 3–7. Pruebas de laboratorio: nuevos anticoagulantes orales Utilidad Fuerte

Débil

Dabigatrán

Rivaroxabán

Apixabán

TEC TT TPT TP/INR

Antifactor Xa

Antifactor Xa

TPT,TP

TEC: tiempo de ecarina; TT: tiempo de trombina; TPT: tiempo parcial de tromboplastina; TP: tiempo de protrombina; INR: índice normalizado internacional. Tomado de Palladino M, Thomson L, Swift B et al.: Implementing the new oral anticoagulants into the hospital formulary. Am J Hematol 2012.

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(Capítulo 3)

Presencia de hemorragia con los nuevos anticoagulantes orales Hasta ahora no se cuenta con un antídoto específico para ninguno de los nuevos anticoagulantes orales; no obstante, se trabaja un antídoto para el dabigatrán, a base de anticuerpos monoclonales. En el caso del dabigatrán se puede utilizar carbón activado, siempre que haya sido ingerido dentro de las dos horas previas. Como el dabigatrán presenta una baja unión con las proteínas plasmáticas, se puede dializar en caso de hemorragia clínicamente significativa, ya que 62% del producto es removido a las dos horas y 68% a las cuatro horas del procedimiento. Existen reportes sobre la recomendación de utilizar concentrados de complejo de protrombina (PCC) y factor VII recombinante (VIIa). Para el rivaroxabán se puede utilizar también carbón activado, que disminuye su absorción gastrointestinal; sin embargo, a diferencia del dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán no se pueden dializar, debido a su alta unión a las proteínas plasmáticas. Es probable que los PCC sean de utilidad para ambos anticoagulantes.

EFECTO ANTITROMBÓTICO DE LAS ESTATINAS Las estatinas (inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa) previenen la trombosis venosa y arterial. Las estatinas disminuyen la actividad de la trombina a través de la inhibición de la expresión del factor tisular sobre la superficie celular de los monocitos y los macrófagos. Todas las estatinas, excepto la pravastatina, incrementan la expresión del activador tisular del plasminógeno (t–PA) y disminuyen la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI–1) por parte de las células endoteliales vasculares y del músculo liso. Las estatinas también inhiben la activación y la agregación plaquetarias a través de la alteración de la composición de la membrana lipídica de las plaquetas, la disminución del tromboxano y el aumento en la síntesis de óxido nítrico. Las estatinas reducen también la producción de moléculas inflamatorias, cuyo efecto antiinflamatorio sobre la pared endotelial es independiente de su efecto hipolipemiante (cuadro 3–8).

TROMBOLÍTICOS Desde la primera publicación acerca de los trombolíticos, en 1959, su uso terapéutico se ha extendido para el manejo de la enfermedad trombótica de cualquier localización.

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Cuadro 3–8. Efectos antitrombóticos de las estatinas

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Mecanismo de acción Inhibición de la generación de trombina Estimulación de la fibrinólisis (incremento del t–PA o disminución del PAI–1, o ambos) Inhibición de la actividad plaquetaria Inhibición de la proliferación del músculo liso vascular Disminución de la viscosidad sanguínea Actividad antiinflamatoria

El objetivo de la terapia trombolítica es lograr una pronta recanalización del vaso sanguíneo (arteria o vena) trombosado. Todos los agentes trombolíticos activan el plasminógeno a plasmina, la cual actúa para degradar los coágulos de fibrina, el fibrinógeno y otras proteínas plasmáticas, incluidos los factores V, VIII, IX, XI y XII, y los componentes del complemento. La plasmina se inactiva a través de varios inhibidores, como la a2–antiplasmina y la a2–macroglobulina. Los agentes trombolíticos utilizados con mayor frecuencia son la urocinasa (UK), la estreptocinasa (SK), la alteplasa (activador tisular del plasminógeno recombinante [rt–PA]) y la anistreplasa (complejo activador de estreptocinasa anisoilado o APSAC). Los agentes más recientes incluyen la reteplasa (r–PA), la tenecteplasa (TNKt–PA), la saruplasa (scu–PA), la lanoteplasa (n–PA) y la estafilocinasa (STAR). La estreptocinasa es una enzima antigénica bacteriana, mientras que la urocinasa es un derivado de células vasculares, células renales y orina. Los agentes trombolíticos no sólo activan el sistema fibrinolítico, sino que además inducen un estado procoagulante. Durante la terapia trombolítica en el infarto agudo del miocardio se observa una elevación de los marcadores de hipercoagulabilidad, como el PAI–1, el t–PA, el fibrinógeno, el factor XII, el complejo trombina–antitrombina, la calicreína, la plasmina y el dímero–D. La estreptocinasa provoca un efecto procoagulante mayor que el rt–PA en pacientes con infarto agudo del miocardio, con incremento en la activación de trombina, con un prolongado aumento en la actividad de calicreína y con elevados niveles de dímero–D. En la trombosis coronaria aguda se activan las fases plaquetaria y plasmática de la coagulación, así como el sistema fibrinolítico. El trombo coronario es rico en plaquetas, por lo que la activación y la agregación plaquetarias se acentúan después de la terapia trombolítica, de ahí la utilidad del manejo concomitante de agentes fibrinolíticos con antiplaquetarios. En el cuadro 3–9 se muestran las distintas aplicaciones clínicas de los agentes trombolíticos y sus dosis.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 3)

Cuadro 3–9. Aplicaciones clínicas de los agentes trombolíticos Trombolítico Estreptocinasa

Aplicación clínica

Dosis

IAM

1.5 mU IV en 1 h o 20 kU intracoronario seguido de 2 kU/min durante 60 min 250 kU IV en 0.5 h seguido de 100 kU/h durante 24 h (72 h si hay TVP concomitante) 250 kU IV en 0.5 h seguido de 100 kU/h durante 72 h 30 U IV en 3 a 5 min 15 mg en bolo IV, seguido de 50 mg en infusión en 30 min; luego 35 mg en los siguientes 60 min (> 67 kg) Para v 67 kg ajustar a peso (dosis máxima de 100 mg) 100 mg IV en 2 h 0.9 mg/kg IV en 60 min con 10% de la dosis como bolo inicial (90 mg máximo como dosis total) 10 U IV en 2 min, esperar 28 min y luego repetir 30 a 50 mg IV en bolo (basado en el peso)

TEP

Anistreplasa Alteplasa

TVP IAM IAM

TEP EVC Reteplasa Tenecteplasa

IAM IAM

IAM = infarto agudo del miocardio; IV = intravenoso; TEP = tromboembolia pulmonar; TVP = trombosis venosa profunda; kU = 1 000 unidades; EVC = evento cerebrovascular isquémico.

CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DE TROMBOLÍTICOS Las contraindicaciones para el uso de agentes trombolíticos incluyen: S S S S S S S S S S S S S

Cirugía mayor reciente (10 días). Punción reciente de un órgano o vaso sanguíneo no compresible (10 días). Sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente (10 días). Trauma reciente (10 días). Cirugía intracraneal o intraespinal, traumatismo craneoencefálico grave o EVC recientes (tres meses). Hipertensión arterial sistémica descontrolada, con una presión sistólica mayor de 180 mmHg o una presión diastólica mayor de 110 mmHg. Neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma. Alta probabilidad de trombo intracardiaco. Endocarditis bacteriana subaguda. Pericarditis aguda. Diátesis hemorrágica. Disfunción hepática grave (la reteplasa se puede utilizar con seguridad, debido a su metabolismo renal). Embarazo.

Fármacos antitrombóticos

59

Cuadro 3–10. Complicaciones de la terapia trombolítica Complicación Hemorragia

Etiología Fibrinogenólisis Disfunción plaquetaria

Embolización

Trombólisis parcial

Hipotensión, rash, fiebre

Anafilaxia

Manejo Ácido e–aminocaproico, PFC, crioprecipitados Transfusión plaquetaria (requiere ser determinada de acuerdo con el tiempo de sangrado) Continuar infusión de trombolítico, asociar otros agentes adyuvantes Líquidos intravenosos, vasopresores, glucocorticoides, antihistamínicos

PFC = plasma fresco congelado.

S S S S S

Oftalmopatía hemorrágica (como retinopatía diabética). Uso de anticoagulantes (sobre todo warfarina). Tromboflebitis séptica o fístula arteriovenosa séptica y trombosada. Alergia al agente trombolítico (en especial estreptocinasa o anistreplasa). Administración de estreptocinasa o anistreplasa en los dos años previos o más (los anticuerpos pueden persistir hasta 54 meses). S Edad mayor de 75 años (contraindicación relativa). El cuadro 3–10 incluye el manejo de las posibles complicaciones surgidas con el uso de los agentes trombolíticos.

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CONCLUSIÓN Nos está tocando ser testigos de los grandes avances no sólo respecto a un conocimiento más amplio del fenómeno trombótico, sino de la evolución que han tenido a la par los recientes agentes antitrombóticos. Los estudios que hasta el momento se han realizado con ellos, dentro del tan amplio abanico que involucra a la enfermedad trombótica, conducirán con probabilidad a corto plazo a conocer su utilidad en todas las demás áreas, incluyendo la enfermedad aterotrombótica y quizá las trombofilias primarias. Las finas diferencias entre los recientes agentes quizá generen indicaciones específicas para su uso, lo cual nos obliga a los médicos de todas las especialidades a mantenernos actualizados en tan importante entidad nosológica en nuestros días, la enfermedad trombótica.

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Tratado de trombosis

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Tratado de trombosis

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Fármacos antitrombóticos

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Tratado de trombosis

(Capítulo 3)

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4 Tromboprofilaxis Luis Fernando García–Frade Ruiz

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INTRODUCCIÓN La mayoría de los eventos trombóticos primarios y recurrentes se pueden prevenir a través de una apropiada terapia antitrombótica primaria y secundaria, respectivamente. La mayoría de las patologías que afectan al ser humano pueden ser prevenidas; la diferencia con la mayor parte de las trombosis venosas es que éstas son precedidas por un claro escenario de factores de riesgo, lo que las hace claramente prevenibles, como el caso de los pacientes quirúrgicos, hospitalizados, ortopédicos, cardiacos, etc. Entre las medidas profilácticas para el fenómeno trombótico se encuentran las terapias mecánica y farmacológica. Cabe mencionar que la sustitución de algunas de ellas por métodos no mencionados en este capítulo puede originar resultados inciertos; es decir, la adecuada selección de los instrumentos a utilizar para una adecuada profilaxis se basa en la estratificación de riesgo, las indicaciones, las contraindicaciones y la disponibilidad de los mismos. Más adelante se mencionan las Guías de terapia antitrombótica y prevención de trombosis del American College of Chest Physicians, en su novena edición del año 2012, mismas que fueron elaboradas por un grupo de expertos, con base en resultados de estudios multicéntricos. Hay varias condiciones clínicas que se encuentran asociadas a un incremento del riesgo de trombosis arterial o venosa; las más comunes se muestran en el cuadro 4–1. 65

66

Tratado de trombosis

(Capítulo 4)

Cuadro 4–1. Causas clínicas de la trombosis Condiciones clínicas: arterial

Condiciones clínicas: venosa

Aterosclerosis Tabaquismo Hipertensión Diabetes mellitus Colesterol LDL Hipertrigliceridemia Historial familiar positivo Falla ventricular izquierda Anticonceptivos orales Estrógenos Lipoproteína (a) Policitemia Síndromes de hiperviscosidad Trombocitemia

Cirugía general Cirugía ortopédica Artroscopia Trauma Malignidad Inmovilización Sepsis Falla cardiaca congestiva Síndrome nefrótico Obesidad Venas varicosas Síndrome posflebítico Anticonceptivos orales Estrógenos Trombocitemia

Los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa en los pacientes hospitalizados no quirúrgicos se muestran en el cuadro 4–2. De manera particular, la presencia de enfermedades malignas y respiratorias crónicas se asocia a un alto riesgo de enfermedad trombótica. La mayoría de los pacientes hospitalizados son mayores de 40 años de edad, lo que representa un factor de riesgo independiente para trombosis venosa. Los pacientes mayores de 60 años de edad son los que tienen más alto riesgo. Las enfermedades cardiovasculares confieren un mayor riesgo para el desarrollo de eventos trombóticos, como infarto agudo del miocardio, cardiomiopatía isquémica y no isquémica, cardiomiopatía crónica dilatada idiopática y falla cardiaca congestiva (de manera particular en los estadios III y IV de la New York Heart Association). La falla respiratoria aguda también incrementa el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa, como las exacerbaciones agudas de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la neumonía nosocomial o adquirida en la comunidad, el cáncer pulmonar, la enfermedad pulmonar intersticial y la hipertensión pulmonar. La restricción en la movilización representa uno de los factores más importantes para el desarrollo de eventos trombóticos en el paciente hospitalizado no quirúrgico. Los pacientes confinados a guardar reposo en cama por menos de cinco días presentan 21% de ocurrencia de eventos trombóticos venosos, en comparación con 36% en aquellos con reposo por más de 10 días. El riesgo de trombosis venosa en pacientes hospitalizados con enfermedades médicas sin terapia profiláctica incluyen la enfermedad médica (no quirúrgica)

Tromboprofilaxis

Cuadro 4–2. Factores de riesgo relacionados con la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes médicos hospitalizados Riesgo alto S Historial de trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar S Historial familiar de trombosis S Infección aguda S Malignidad S Edad > 75 años S Insuficiencia cardiaca congestiva S Enfermedad cerebrovascular S Inmovilización prolongada (> 4 días) S Embarazo o posparto S Enfermedad pulmonar aguda o crónica S Enfermedad inflamatoria aguda S Enfermedad intestinal inflamatoria S Estado de choque Riesgo posible S Paraproteinemia S Enfermedad de Behçet S Desórdenes del plasminógeno S Síndrome nefrótico S Policitemia S Hemoglobinuria paroxística nocturna S Homocisteinemia S Disfibrinogenemia S Desórdenes mieloproliferativos S Edad > 41 años

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S Sepsis Riesgo probable S Altas dosis estrogénicas S Obesidad (índice de masa corporal > 25) S Venas varicosas S Síndrome de trombocitopenia inducida por heparina S Trombofilia congénita o adquirida S Deficiencia de antitrombina S Anticoagulante lúpico positivo S Anticuerpos antifosfolípidos S Deficiencia de proteína S S Deficiencia de proteína C S Factor V de Leiden positivo S Anticuerpos anticardiolipina elevados S Mutación del gen de protrombina G20210A positivo

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Tratado de trombosis

(Capítulo 4)

en general (10 a 26%), el infarto agudo del miocardio (17 a 34%), la enfermedad cerebrovascular (11 a 75%), la insuficiencia cardiaca congestiva (20 a 40%) y el cuidado médico intensivo (25 a 42%).

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO La estratificación de riesgo para el desarrollo de tromboembolismo venoso en el paciente quirúrgico, propuesta por el American College of Chest Physicians, se muestra en los cuadros 4–3 y 4–4. Los pacientes son clasificados con base en la edad, el tipo de cirugía y la presencia o ausencia de factores de riesgo adicionales para tromboembolismo.

Profilaxis no farmacológica Ambulación temprana La ambulación temprana debe ser parte de la rutina del cuidado posquirúrgico en Cuadro 4–3. Estratificación de riesgo para la enfermedad tromboembólica venosa en el paciente quirúrgico Nivel de riesgo

Bajo Moderado A B C Alto A B C Muy alto A

B

Edad (años)

Tipo de cirugía

Factores adicionales

< 40

Menor

Ninguno

Cualquiera < 40 De 40 a 60

Menor Mayor No mayor

Presentes Ninguno Ninguno

> 40 > 60 > 40

No mayor Mayor Mayor

" otros Ninguno Presente

> 40

Artroplastia de cadera o rodilla, cirugía por fractura de cadera, trauma mayor o lesión del cordón espinal Mayor

Incidencia de TVP proximal (%)

Incidencia de TEP (%)

0.4 2a4

< 0.5 1a2

4a8

2a4

10 a 20

4 a 10

ETV previa Cáncer Estado hipercoagulable

TVP = trombosis venosa profunda; TEP = tromboembolia pulmonar; ETV = enfermedad tromboembólica venosa.

Tromboprofilaxis

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Cuadro 4–4. Profilaxis antitrombótica en procedimientos de cirugía general Riesgo Riesgo bajo Procedimiento menor en menores de 40 años de edad sin factor de riesgo adicional Riesgo moderado Procedimiento menor con factores de riesgo adicionales para trombosis; cirugía no mayor en pacientes de entre 40 y 60 años de edad sin factor de riesgo adicional; cirugía mayor en pacientes menores de 40 años sin factores de riesgo adicionales Riesgo alto Cirugía menor en mayores de 60 años de edad con factor de riesgo adicional; cirugía mayor en pacientes mayores de 40 años o con factor de riesgo adicional Riesgo alto Con riesgo mayor que el usual para sufrir sangrado Riesgo muy alto Múltiples factores de riesgo

Profilaxis recomendada Movilización temprana

Bajas dosis de heparina no fraccionada, HBPM, ME o CNI

Heparina no fraccionada, HBPM o CNI

Profilaxis mecánica con ME o CNI Método farmacológico efectivo (heparina no fraccionada o HBPM) combinada con métodos mecánicos (ME o CNI)

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HBPM = heparina de bajo peso molecular; ME = medias elásticas; CNI = compresión neumática intermitente.

todos los pacientes, a menos que exista una contraindicación absoluta. Los riesgos y beneficios de la ambulación temprana se encuentran bien establecidos, en especial en los pacientes con cirugía ortopédica de los miembros inferiores. La ambulación temprana y la terapia física posterior a fractura de cadera se asocian a una corta estancia hospitalaria, escasa complicaciones y una baja mortalidad a los seis meses. La ambulación temprana posquirúrgica es una adecuada medida profiláctica para la enfermedad tromboembólica venosa en los pacientes que son sometidos a procedimientos quirúrgicos de bajo riesgo, sea por cirugía general, ginecológica o urológica, en quienes también se indica el uso de medias elásticas como medida de rutina. Medias elásticas Las medias elásticas fueron las primeras medidas en reducir los eventos tromboembólicos venosos en 1952. Su beneficio se atribuye a la mejoría del flujo venoso y a la reducción de daño en las paredes de los vasos sanguíneos causado por la dilatación venosa pasiva que ocurre durante la cirugía. Se estima que la reducción del riesgo relativo con el uso de las medias elásticas es de al menos 60% en cirugías general, neurológica y ginecológica. Se requiere que las medias estén correctamente ajustadas y que sean colocadas a partir del periodo preoperatorio, con su uso continuo durante la estancia en el

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Tratado de trombosis

(Capítulo 4)

hospital y el periodo de rehabilitación. Se recomienda continuar la profilaxis en los pacientes que aun egresados del hospital continuarán con relativa inmovilización. La única contraindicación mayor para el uso de medias elásticas es la presencia de enfermedad vascular periférica. Ejercicios antitrombóticos de los miembros inferiores Se debe instruir al paciente para la realización de ejercicios antitrombóticos de los miembros inferiores, los cuales consisten en flexión dorsoplantar del pie, con la pierna soportando el pie, estirada y elevada aproximadamente entre 7 y 10_ de la cadera. Los ejercicios se deben realizar de manera continua durante tres a cinco minutos o hasta que se fatiguen los músculos de la pierna, con el inicio de dolor muscular. Posteriormente se debe ejercitar la pierna contralateral de la misma manera. Es necesario indicarle al paciente que no debe mantenerse en posición sedente sin estirar las piernas o deambular más de 20 min. Ejercicios antitrombóticos de los miembros superiores Se debe instruir al paciente para la realización de ejercicios de los miembros superiores, los cuales consisten en cerrar la mano, con el brazo extendido y elevado a la altura de la cabeza. Se puede sostener una bola de tenis en la mano mientras se aprieta. Se debe realizar el ejercicio de manera continua durante tres a cinco minutos o hasta que se fatiguen los músculos del brazo, con el inicio de dolor muscular. Posteriormente se debe ejercitar el brazo contralateral de la misma manera. El paciente debe realizar estos ejercicios entre cuatro y seis veces al día. Compresión neumática intermitente Existen dos tipos principales de compresión neumática intermitente (CNI) para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Uno de ellos provee una compresión neumática secuencial a nivel de la pierna, en las pantorrillas o en los muslos. El segundo es una “bomba” a nivel de los pies, ya que comprime el plexo venoso plantar. Ambas formas de compresión son equivalentes en cuanto a eficacia. El principal mecanismo a través del cual disminuye la incidencia de eventos trombóticos es el efecto directo de bombeo de sangre venosa, con lo que se reduce la estasis. No generan complicaciones, excepto molestia para el paciente y riesgo de trastornos en la piel. Se desconoce el número de horas que se requiere tener la compresión en cuestión de efectividad; sin embargo, se recomienda su uso de manera continua mientras el paciente se encuentre inmóvil. La CNI es el método de elección para la profilaxis de enfermedad tromboembólica en los pacientes con contraindicación para el uso de anticoagulantes.

Tromboprofilaxis

71

Filtro en la vena cava inferior Las indicaciones para la colocación de filtro en la vena cava inferior (VCI) incluyen: 1. Presencia de contraindicación absoluta para la terapia anticoagulante. 2. Presencia de hemorragia bajo terapia anticoagulante que pone en riesgo la vida. 3. Falla a una adecuada anticoagulación. El uso de filtro en VCI es seguro y efectivo para reducir la incidencia de tromboembolia pulmonar (TEP) hasta entre 0.3 y 3.8% en pacientes con presencia de contraindicación para la terapia anticoagulante. Los riesgos de la colocación del filtro en VCI incluyen migración del filtro, trombosis venosa profunda recurrente, trombosis de la VCI y síndrome posflebítico. En el periodo perioperatorio la situación más frecuente para la colocación de filtro en VCI como medida profiláctica de TEP fatal es cuando el paciente requiere una cirugía de urgencia posterior a un reciente diagnóstico de enfermedad tromboembólica venosa ( 10 min) Cirugía mayor (< 3 semanas) Punción vascular no compresible Para estreptocinasa o APSAC: exposición previa a las mismas (especialmente entre cinco días y dos años)

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S Embarazo S Úlcera péptica activa

dicamentos cuentan con múltiples consideraciones para su uso, por lo que se encuentra limitada su aplicación (cuadro 6–2). Dichos medicamentos actualmente se pueden utilizar en dos circunstancias: como monoterapia inicial en situaciones en las que no existe la posibilidad de enviar en tiempo y forma al paciente a un procedimiento intervencionista (angioplastia con o sin colocación de stent), y como coadyuvante en el procedimiento intervencionista. La fibrinólisis como monoterapia ha caído en desuso, pues los estudios han demostrado que la reperfusión mecánica por medio de un cateterismo con angioplastia con o sin la instalación de un stent conlleva una mayor sobrevida y un menor número de complicaciones. Uno de los factores primordiales del uso de este tipo de tratamiento es el tiempo de evolución del episodio isquémico. Existen estudios que sustentan su utilidad, aunado a un procedimiento invasivo, ya que mejora la posibilidad de mantener un flujo coronario adecuado y disminuye de manera importante la reestenosis aguda por presencia de un trombo, siendo su principal riesgo el sangrado. El paciente a quien se le administra un trombolítico según los protocolos establecidos al ser invadido, aunque sea por punción, presenta un riesgo muy elevado de sangrado incontrolable, lo cual obviamente aumenta la morbimortalidad. El uso de trombolíticos en pacientes con angina inestable se encuentra contraindicado, ya que se ha demostrado que aumenta el riesgo de presentar un infarto agudo.

100

Tratado de trombosis

(Capítulo 6)

Abciximab, eptifibatida y tirofibán Forman parte de una familia de medicamentos dirigidos al receptor glucoproteico (GP) IIb/IIIa, que se localiza en la superficie de las plaquetas y es un importante factor en el desarrollo de trombos. Su uso ha cambiado el panorama del paciente con un síndrome coronario agudo que concluye en un infarto, y ha demostrado una disminución de la tasa de morbimortalidad. Algunos estudios importantes y metaanálisis, como GUSTO y TIMI, entre otros, han demostrado que este tipo de medicamentos más la intervención coronaria dentro de la ventana establecida de manejo (que puede ser, de forma ideal, dentro de las primeras tres a cuatro horas de haberse iniciado el evento isquémico) mejoran de manera sustancial la posibilidad de éxito y la recuperación del paciente.2 Los pacientes más beneficiados con el uso de este tipo de medicamentos son aquellos con elevación de la troponina I, desnivel del segmento ST, calificación TIMI mayor de 3 y diabetes. Estos medicamentos no son inocuos, ya que confieren el riesgo principal de presentar hemorragias de difícil control, que pueden poner en riesgo la vida del paciente. Abciximab Es un anticuerpo monoclonal que se adhiere al receptor GP IIb/IIIa de manera permanente. La dosis inicial es en bolo, basada en el peso corporal del paciente. Se calcula una dosis de 0.15 a 0.30 mg/kg de su peso corporal, que habitualmente se administra al iniciar el procedimiento intervencionista. Es importante notar que existen múltiples protocolos en los que al paciente se le administra 50% de la dosis en el área de urgencias antes de realizar el cateterismo y el 50% restante en el procedimiento o continuando con la dosis de mantenimiento. La dosis de mantenimiento también se basa en el peso corporal, y se calcula en 0.125 mg/kg/ min, hasta un máximo de 10 mg/min. La infusión habitualmente se administra durante 12 a 96 h, lo cual dependerá de las características de la oclusión, la presencia o ausencia de trombo y su extensión, y la aparición de hemorragias.17,18 Eptifibatida Este péptido tiene una vida media corta, por lo que deja de surtir efecto después de dos a cuatro horas de su suspensión. La impregnación es de dos dosis de 180 mg/kg seguidas de 2 mg/kg/min durante 24 h.21 Una observación importante en cualquiera de los medicamentos antagonistas de la GP IIa/IIIb en la mayor parte de los estudios publicados es que requieren el uso concomitante de heparina, ácido acetilsalicílico y algún antiagregante plaquetario, como el clopidogrel, que siempre se menciona en primera estancia por ser el más antiguo. Si a esto se le suma que al implantar un stent en una placa ines-

Angina inestable e infarto agudo del miocardio

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table, que implica la presencia de un cuerpo extraño en la circulación, se favorece aún más la agregación plaquetaria y la posibilidad de desarrollar un trombo de manera aguda, por esto es fundamental utilizar todas las herramientas farmacológicas que se tengan a la mano para evitarlo.22,23 Tirofibán Es un medicamento sintético con una afinidad muy alta por el receptor de las plaquetas, produciendo un efecto a los cinco minutos de haberse iniciado su administración y siendo reversible una vez suspendido de cuatro a seis horas posteriores. Una de sus indicaciones principales es su administración antes (upstream) de realizar cualquier procedimiento intervencionista, sea cateterismo o cirugía de revascularización. La dosis de impregnación es de 0.4 mg/kg/min durante 30 min, seguido de 0.10 mg/kg/min en infusión durante 12 a 24 h. Varios estudios, como el On–Time, y metaanálisis, demostraron que el uso de tirofibán en pacientes con eventos coronarios agudos mejora de manera significativa el resultado de la intervención coronaria, pero también aumenta el riesgo de sangrado, aunque no de manera significativa.19,20

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Consideraciones finales Igual que en cualquier otra enfermedad, no existe un manejo mágico, ya que éste dependerá de la circunstancia y el paciente que está bajo el cuidado del médico. El uso de antagonistas de la GP IIb/IIIa, antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes se ha discutido mucho, y se ha demostrado que en ciertas poblaciones existe un beneficio.23 El paciente que presenta una elevación importante de la troponina I se beneficia del uso en conjunto de antagonistas GP IIb/IIIa y antiagregantes plaquetarios. El paciente con un riesgo elevado por presencia de trombos también recibe beneficios, además de que se debe continuar con anticoagulación a base de heparina, después de completar el esquema de hasta 96 h con la infusión de antagonistas de la GP IIb/IIIa. La intervención coronaria es un procedimiento de diagnóstico, terapéutico y de pronóstico, ya que permite visualizar la lesión coronaria. Se ha demostrado que en el paciente sometido a una angioplastia con balón con o sin instalación de un stent se rescata mayor masa muscular. Si a este procedimiento se le agrega el uso de un bloqueador de la GP IIb/IIIa el éxito es aún mayor. La combinación de tratamiento médico con diferentes fármacos y la realización de un procedimiento invasivo probablemente en conjunto constituyen el mejor camino, siempre teniendo flexibilidad para cambiar la actuación según las necesidades del paciente. Todo se concentra en cómo resolver el problema en pleno cuando la vida del paciente se encuentra en riesgo.24–26

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Tratado de trombosis

(Capítulo 6)

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Angina inestable e infarto agudo del miocardio

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Tratado de trombosis

(Capítulo 6)

7 Fibrilación auricular y trombosis Ignacio Rodríguez Briones

INTRODUCCIÓN La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca clínicamente significativa más común, cuya presentación se incrementa día a día en la población de todo el mundo. La FA afecta a las poblaciones de todas las edades, pero en especial a los ancianos, a quienes les confiere un mayor riesgo de evento vascular cerebral (EVC). Mediante estrategias preventivas adecuadas se pueden reducir de manera importante las consecuencias negativas de esta arritmia, mismas que se revisan en el presente capítulo.

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EPIDEMIOLOGÍA La FA es una de las principales patologías cardiológicas en la actualidad tanto por la frecuencia de su presentación en la población de mayor edad como por ser una causa frecuente de atención en los servicios de urgencias y de hospitalización. De manera reciente se le aplicó el término de “epidemia”, debido al gran incremento de su prevalencia. Tanto la prevalencia como la incidencia de la FA se han elevado por razones aún no bien establecidas. El aumento en la incidencia de los factores etiológicos de la arritmia, como la población añosa y la alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares, explica sólo parcialmente este fenómeno. Muchos estudios poblacionales y diversos análisis han afirmado que la FA es una enfermedad que predomina en la población mayor, afectando aproximadamente a 20% de la población mayor de 80 años de edad.1 105

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Tratado de trombosis

(Capítulo 7)

Riesgo de trombosis en la fibrilación auricular La fisiopatología de la FA involucra sobre todo los cambios estructurales de las aurículas, mismos que ocasionan un aumento del estrés, como en la inflamación de sus paredes, y en los focos ectópicos que se localizan en especial en la desembocadura de las venas pulmonares. También existe la asociación genética en algunas familias, en las que se ha identificado que una región del cromosoma 10 es la responsable de la arritmia.2 La contracción no coordinada de la aurícula izquierda conduce a la estasis sanguínea y las anormalidades en la coagulación, en las plaquetas y en la fibrinólisis. Las dos terceras partes de los EVC son causados por tromboembolismo desde el interior de la orejuela de la aurícula izquierda en pacientes con FA.3 El tromboembolismo de la aurícula izquierda, la aterosclerosis coexistente de las grandes arterias y las anormalidades valvulares comprenden el resto. El incremento de hasta 17 veces el riesgo de complicaciones tromboembólicas y EVC en pacientes con FA y enfermedad cardiaca reumática ha sido descrito desde hace muchos años. Aun en FA de origen no reumático el riesgo tromboembólico se incrementa de manera significativa hasta cinco o seis veces más, en comparación con controles sanos, y es responsable de hasta 25% de todos los EVC.3–5 La FA paroxística recurrente se asocia a un riesgo de EVC comparable con el de la FA permanente.6 Los pacientes con FA que presentan un EVC tienen mayores mortalidad, discapacidad y estancia hospitalaria, y menos posibilidad de egreso hospitalario que los pacientes que presentan un EVC en ausencia de arritmia.7–11 El tiempo necesario para la formación de un trombo intracavitario es incierto, pero se considera que casi siempre surge en un lapso no mayor de 72 h después de haberse iniciado la FA; sin embargo, esto no es concluyente, ya que se ha reportado que los episodios de FA paroxística más cortos pueden predisponer a la formación de trombos auriculares, lo que reafirma la importancia de la anticoagulación independientemente del tipo de FA, sea paroxística, persistente o permanente.12 Después de varios días la FA provoca un proceso de remodelación y fibrosis, con la posterior dilatación auricular, lo que predispone a una mayor estasis sanguínea y un mayor riesgo de trombosis. Otro factor fisiopatológico para la formación de trombos lo constituye el trauma o daño a nivel de la pared vascular, el cual se relaciona con los cambios estructurales de la aurícula. De manera independiente a la reducción y las alteraciones en el flujo sanguíneo, la sola presencia de disfunción endotelial o endocárdica es un factor de riesgo para la formación de trombos. Dicho daño genera un aumento en la liberación del factor de von Willebrand, mismo que desempeña un papel primordial en la agregación plaquetaria. Los pacientes con FA presentan un mayor nivel del factor en relación con aquellos que

Fibrilación auricular y trombosis

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Cuadro 7–1. Factores de riesgo para eventos tromboembólicos en fibrilación auricular

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Clínicos S Evento vascular o embólico previo , o isquemia cerebral transitoria S Hipertensión arterial S Edad mayor de 65 años S Diabetes mellitus S Insuficiencia cardiaca S Enfermedad arterial coronaria S Válvula protésica Ecocardiográficos S Enfermedad valvular reumática (estenosis mitral) S Falla ventricular izquierda S Incremento de tamaño de la aurícula izquierda S Trombo auricular izquierdo S Contraste espontáneo severo S Disfunción mecánica auricular izquierda (velocidades de vaciado menores de 20 cm/seg) S Ateroma aórtico complejo

se encuentran en ritmo sinusal, y suele ser aún mayor en los que presentan crecimiento auricular izquierdo. Los pacientes que padecen la arritmia comprenden un grupo heterogéneo, por lo que el riesgo de EVC varía de acuerdo con la población. Los factores de riesgo clínicos y ecocardiográficos para el EVC en pacientes con FA están bien establecidos. La consideración tanto de las comorbilidades como de sus contraindicaciones permite identificar a los pacientes candidatos al uso de anticoagulantes (cuadro 7–1). El riesgo de EVC en la FA “aislada” (es decir, sin causa aparente) es bajo, de aproximadamente 0.5% por año.12 La historia previa de un evento embólico y la edad son los factores de predicción más importantes que conllevan a un incremento del riesgo de EVC en los pacientes con FA no valvular.13 El riesgo anual de fenómenos embólicos asociados a FA en las personas mayores de 60 años de edad es de 1.5%, pero se incrementa a 23.5% en los octogenarios.

Estratificación del riesgo tromboembólico Los beneficios de la terapia antitrombótica en relación con la reducción del riesgo de EVC requieren ser balanceados, considerando el riesgo de sangrado, la dificultad del monitoreo y los costos. Además de decidir entre utilizar antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes o no utilizar terapia alguna, varios esquemas de estratificación han sido desarrollados para evaluar el riesgo de EVC sin el uso de anticoagulantes.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 7)

Cuadro 7–2. Estratificación del riesgo tromboembólico en el paciente con fibrilación auricular CHADS2 Criterios CHADS2

Puntuación

Insuficiencia cardiaca (congestive heart failure) Hipertensión arterial (hypertension) Edad (age) > 75 años Diabetes mellitus Evento vascular cerebral o isquemia cerebral transitoria (stroke)

1 1 1 1 2

Uno de los diversos esquemas que existen para la estratificación de riesgo es el CHADS2,15 el cual es el más utilizado y validado, si bien todos los esquemas de riesgo poseen una utilidad predictiva modesta. La escala CHADS2 equivale al acrónimo de cinco factores clínicos: insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión arterial sistémica, edad mayor de 75 años, diabetes mellitus y EVC previo o antecedente de isquemia cerebral transitoria (ICT). La presencia de cada factor otorga un punto, excepto por el antecedente de EVC o ICT, en los que se otorgan dos puntos. Así, los pacientes con una puntuación CHADS2 de 0 son considerados de bajo riesgo, aquellos con una calificación de 1 son considerados de riesgo intermedio y los que tienen una puntuación de 2 o más se consideran de riesgo alto (cuadros 7–2 y 7–3). Las puntuaciones pueden ser traspoladas a eventos por 100 personas por año y al número necesario a tratar (NNT) para prevenir un evento tromboembólico en 100 personas/año. El NNT para prevenir un EVC declina rápidamente conforme el CHADS2 se incrementa; así, para prevenir un EVC 417 pacientes con una puntuación de 0 deben de ser tratados con warfarina, en comparación con 125 pacientes con una puntuación de 1 y menos de 50 pacientes con una calificación CHADS2 de 3 o más.

Cuadro 7–3. Escala de riesgo de tromboembolismo y evento cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular (CHA2DS2–VASc) Criterios CHA2DS2–VASc

Puntuación

Insuficiencia cardiaca (congestive heart failure) Hipertensión arterial (hypertension) Edad (age) > 75 años Diabetes mellitus Evento vascular cerebral o isquemia cerebral transitoria (stroke) Infarto del miocardio, arteriopatía periférica, placa aórtica (vascular disease) Edad (age) de 65 a 74 años Sexo (sex) femenino, más de 65 años de edad

1 1 2 1 2 1 1 1

Fibrilación auricular y trombosis

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Los pacientes con una puntuación CHADS2 de 0 tienen un beneficio absoluto muy pequeño al usar anticoagulante, mientras que los pacientes con calificaciones de 2 o más tienen un riesgo basal de EVC que garantiza que la anticoagulación será bien tolerada. Otro esquema de riesgo tromboembólico desarrollado de manera más reciente —el CHA2–DS2–VASc— incorporó los factores de riesgo adicionales (sexo femenino, edad de 65 a 74 años, mayor puntaje a los pacientes mayores de 75 años de edad y presencia de enfermedad vascular). Dicho esquema representa un intento de mejorar al CHADS2 y ampliar el número de pacientes que se pueden beneficiar a través de la terapia preventiva. El CHA2–DS2–VASc fue adoptado por la Sociedad Europea de Cardiología16 en su más reciente publicación y consenso, mientras que en la novena edición las guías del American College of Chest Physicians se basan en la clasificación de CHADS2; sin embargo, se considera que si el paciente tiene otros factores de riesgo que no pertenecen a la escala CHADS2 se puede indicar el uso de anticoagulantes. En general el CHA2–DS2–VASc parece ser más útil para proveer una estratificación de riesgo adicional en pacientes con una puntuación CHADS2 baja (p. ej., de 0 o 1).

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Estratificación del riesgo de sangrado Otro de los objetivos que se busca al estratificar a los pacientes con FA, además de establecer su riesgo de trombosis, es el de su seguridad, la cual está relacionada con el riesgo de sangrado al utilizar un anticoagulante o un antiagregante plaquetario, por lo que se han propuesto diversos esquemas de estratificación, como es el riesgo de sangrado HAS–BLED, el cual otorga puntos por cada factor de riesgo presente. Un paciente con un puntaje HAS–BLED alto (mayor de 3) no por fuerza cuenta con contraindicación para el uso de terapia antitrombótica, simplemente indica que se requiere un monitoreo más estrecho.17 Dos aspectos importantes que pueden limitar o indicar que hay que ser más precavidos son la edad del paciente y la función renal; así, una depuración de 30 a 50 mL/min incrementa el riesgo de sangrado, y una depuración menor de 30 mL/min puede llegar a contraindicar el uso de anticoagulantes, en especial los nuevos anticoagulantes orales.

TROMBOPROFILAXIS EN LA FIBRILACIÓN AURICULAR La prevención del EVC en la FA puede ser abordado mediante la restauración y el mantenimiento del ritmo sinusal, terapia anticoagulante y aislamiento mecánico de la orejuela de la aurícula izquierda. Cinco estudios aleatorizados recientes fallaron en mostrar una disminución del riesgo embólico con una estrategia de

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(Capítulo 7)

control del ritmo comparado con el control de la frecuencia cardiaca.18–22 Los estudios AFFIRM21 y RACE22 han resaltado la utilidad de ampliar la anticoagulación en los pacientes con FA; sin embargo, antes de estos estudios se presumía que la estrategia de control del ritmo prevenía el desarrollo de EVC embólicos. Ambos estudios demostraron que el riesgo tromboembólico no se reduce a pesar de la aparente restauración y mantenimiento del ritmo sinusal. La mayoría de los EVC en el grupo control ocurrieron cuando el nivel de anticoagulación era subóptimo o bien los pacientes no estaban anticoagulados. Además, los estudios resaltaron que con frecuencia la FA puede ser asintomática, así como la escasa eficacia de los fármacos antiarrítmicos actuales para mantener el ritmo sinusal y prevenir recurrencias de la arritmia. Varios estudios han mostrado tanto la seguridad a largo plazo como la eficacia en la reducción del EVC al aislar u ocluir el apéndice auricular izquierdo, sea por vía quirúrgica o percutánea. En la actualidad la terapia con anticoagulantes continúa siendo la piedra angular en la prevención del EVC en los pacientes con FA.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Muchos anticoagulantes y antiplaquetarios están actualmente disponibles para su uso como tromboprofilaxis en el tromboembolismo relacionado con la fibrilación auricular. Durante décadas la warfarina y la acenocumarina fueron los únicos anticoagulantes disponibles. El advenimiento de nuevos anticoagulantes orales —inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa— ha permitido que se expandan las opciones terapéuticas en los pacientes con FA.23 La selección de la terapia depende de las ventajas relativas y desventajas de los medicamentos, la experiencia del médico y la evidencia detrás de cada uno de estos fármacos para un paciente en particular (cuadro 7–4).

Tratamiento con warfarina o acenocumarina Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, han constituido el método principal de la anticoagulación en los pacientes con FA, la cual reduce 68% el riesgo de EVC y la mortalidad total 33%, en comparación con el placebo. Además, los EVC que ocurren en pacientes tratados con niveles terapéuticos son menos severos que aquellos que se presentan en pacientes no anticoagulados. El índice normalizado internacional (INR, por sus siglas en inglés) recomendado de entre 2.0 y 3.0 maximiza la prevención del EVC y minimiza el riesgo de sangrado. Este rango de INR también es el más apropiado para los pacientes mayores y aquellos con historia previa de EVC.

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Cuadro 7–4. Opciones terapéuticas antitrombóticas para pacientes con fibrilación auricular Dosis

Ventajas

Desventajas

ASA

Agente

81 a 325 mg una vez al día

Mínima eficacia en prevención de EVC

ASA más clopidogrel Warfarina

81 mg de ASA más 75 mg de clopidogrel al día Una vez al día; mantener un INR de 2 a 3

Dabigatrán

150 mg/12 h en menores de 80 años de edad con depuración > 50 mL/min, 110 mg en > 80 años de edad con depuración de 30 a 50 mL/min 20 mg/24 h con depuración > 50 mL/min, 15 mg/24 h con depuración de 30 a 50 mL/ min

Fácil de usar; menos sangrado en comparación con la warfarina Más efectiva que ASA sola al disminuir el EVC Alta eficacia en prevención de EVC, reversible, económica, se pueden monitorear sus niveles No hay monitoreo de rutina, dosis oral fija

No monitoreo de rutina, una dosis fija al día

No se puede monitorear su efecto no reversible; no hay seguridad a largo plazo: se debe tener precaución en pacientes con IRC y daño hepático No se puede monitorear su efecto no reversible; no hay seguridad a largo plazo; se debe tener precaución en pacientes con IRC avanzada

Rivaroxabán

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Apixabán

5 mg/12 h, 2.5 mg/12 h con depuración < 30 mL/min y edad mayor de 80 años o peso menor de 60 kg

No monitoreo de rutina, dosis oral fija, puede disminuir la mortalidad comparado con warfarina

Más sangrado que ASA, menor protección que warfarina Requiere monitoreo frecuente y ajuste de dosis; presenta muchas interacciones con otros fármacos y los alimentos No se puede monitorear su efecto no reversible; no hay seguridad a largo plazo; se debe tener precaución en pacientes con IRC

ASA: ácido acetilsalicílico; EVC: evento vascular cerebral; INR: índice normalizado internacional; IRC: insuficiencia renal crónica.

La principal desventaja de la warfarina es la gran interacción que tiene con otros fármacos, incluidos los antibióticos más comunes, la amiodarona y las estatinas. La ingestión de alimentos ricos en vitamina K también puede alterar el efecto de la warfarina, por lo que los pacientes deben ser aconsejados en cuanto a mantener un constante cuidado en su dieta. Existen variaciones genéticas en el metabolismo y en la actividad de la warfarina que contribuyen a las diferencias individuales en las dosis.24 Por todos estos factores, la terapia crónica con warfarina se asocia con una necesidad de monitoreo y ajuste de las dosis. Para ayudar con las necesidades de un monitoreo frecuente se han desarrollado clínicas especializadas en anticoagu-

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(Capítulo 7)

lación, con el fin de contar con la menor variación posible en los manejos de estos pacientes y así tener el menor número de eventos adversos relacionados con el uso de la warfarina. Otra de las principales complicaciones —quizá más devastadora— es el riesgo de hemorragia cerebral e intracraneal, la cual ocasiona una mortalidad de hasta 50%. Inhibidores directos de la trombina El dabigatrán es el único inhibidor directo de la trombina disponible desde que el ximelagatrán fue retirado del mercado debido a su hepatotoxicidad. Este fármaco representa el primer anticoagulante oral en América y Europa desde la warfarina. Las ventajas que tiene sobre la warfarina son las dosis orales fijas, dos veces al día, sin la necesidad de monitoreo mediante pruebas de laboratorio. La eficacia del dabigatrán para la prevención del EVC fue establecida gracias a los resultados del estudio RE–LY, en el que los pacientes fueron aleatorizados a recibir dabigatrán en dos dosis posibles —de 110 o de 150 mg más cada 12 h— y un tercer brazo más recibió warfarina, con el objetivo de mantener un INR de 2.0 a 3.0. El dabigatrán en la dosis más baja no fue inferior a la warfarina en la prevención del EVC, además de una tasa significativamente menor de sangrado mayor, mientras que la dosis de 150 mg cada 12 h mostró una tasa similar de sangrado a la de la warfarina, con menor hemorragia intracraneal y una menor incidencia de EVC isquémico. En la actualidad se encuentra aprobado su uso en EUA, México y Europa. En nuestro país las dosis recomendadas son 150 mg cada 12 h en pacientes menores de 80 años de edad, con una depuración de creatinina mayor de 50 mL/min, mientras que en los pacientes mayores de 80 años de edad o con depuraciones menores de 50 mL/min se recomienda la dosis de 110 mg cada 12 h. En los pacientes con falla renal avanzada con depuración de creatinina menor de 30 mL/min su uso se encuentra contraindicado, debido al elevado riesgo de sangrado. La dispepsia constituye un evento secundario que resulta por el tipo de encapsulado especial a base de ácido tartárico, lo cual se requiere para una adecuada absorción del profármaco. Se ha demostrado que la administración conjunta con bloqueadores de la bomba de protones, como el pantoprazol, no interfiere de manera importante con su biodisponibilidad.25 Otras ventajas de este fármaco es que alcanza su eficacia entre dos y tres horas posteriores a su ingesta oral y no requiere monitoreo de su efecto. Debido a su eliminación renal, se debe evitar en individuos que padezcan enfermedad renal severa, y se debe utilizar con precaución en los pacientes con alteración renal de moderada a grave. No existe un método directo para monitorear el efecto anticoagulante ni para revertir efectivamente el efecto del mismo en los pacientes con sangrado. El dabigatrán afecta el tiempo parcial de tromboplastina; sin embargo,

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los niveles de éste no se correlacionan de manera directa con la actividad anticoagulante. El estudio RELY–ABLE,26 mismo que incluyó a los pacientes manejados con dabigatrán durante el estudio RE–LY, continuó con la misma dosis durante al menos dos años después de finalizado el estudio; hasta el momento ha mostrado los mismos beneficios y seguridad encontrados durante el estudio RE–LY. Un metaanálisis publicó que el dabigatrán provoca una mayor incidencia de infartos que la warfarina; sin embargo, el análisis del estudio RE–LY al respecto, y después de una nueva revisión de los casos de infarto silente no reportados, observó que dicho incremento de infartos en el grupo de dabigatrán no fue significativo. Una ventaja del dabigatrán sobre otros anticoagulantes es que al unirse en un alto porcentaje a las proteínas plasmáticas las hace un producto dializable.27 Las guías del American College of Cardiology,28 las de la American Heart Association, las canadienses,29 las del CHEST30 y las europeas31 sugieren su uso como primera opción en los pacientes con fibrilación auricular cuya recomendación sea la anticoagulación oral. El análisis de costo–efectividad del dabigatrán en comparación con la warfarina resalta las potenciales ventajas de disminuir el riesgo de isquemia cerebral y hemorragia intracraneal. Otros estudios demostraron que el dabigatrán tiene un mejor costo–beneficio, especialmente en los pacientes con alto riesgo de EVC y un mayor riesgo de sangrado. El costo–beneficio se reduce en los pacientes con menor riesgo de EVC y un bajo riesgo de sangrado.32

Inhibidores del factor Xa

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Rivaroxabán Los inhibidores del factor Xa, como el rivaroxabán y el apixabán, inhiben directamente el factor Xa, convirtiendo a la protrombina en trombina activada, efecto compartido con las heparinas de bajo peso molecular, como la enoxaparina. Estos agentes tampoco requieren monitoreo de la coagulación o ajuste de dosis. El rivaroxabán se encuentra aprobado para su uso en la prevención del EVC en pacientes con FA, con base en los resultados del estudio ROCKET–AF,33 el cual comparó una dosis diaria de 20 mg vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular y con una puntuación promedio de CHADS2 de 3.2. Este nuevo anticoagulante oral no mostró inferioridad ante la warfarina en la prevención del EVC, con una tasa similar de sangrado y un menor riesgo de hemorragia intracraneal y sangrado fatal. EL rivaroxabán se recomienda en dosis de 20 mg al día en los pacientes con función renal normal y de 15 mg por día en aquellos con función renal entre 15

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y 50 mL/min. Se debe utilizar con precaución en los pacientes con depuraciones menores de 30 mL/min; se encuentra contraindicado en aquellos con depuraciones menores de 15 mL/min. Tampoco se recomienda su uso en los pacientes con enfermedad hepática significativa. Cabe mencionar que el estudio ROCKET–AF no incluyó pacientes con función renal menor de 30 mL/min, por lo que en este subgrupo no se encuentra probada su seguridad. Existen pocos datos de seguimiento a largo plazo debido al poco tiempo que lleva en el mercado mundial. El rivaroxabán puede afectar el tiempo de protrombina y el INR, pero los niveles de éstos no se correlacionan con el grado de anticoagulación. No se ha mostrado una manera efectiva de revertir su efecto. Debido a su vida media corta y a que sólo se administra una vez al día, tiene la desventaja de que se debe cumplir muy bien con el horario, así como administrarlo después del alimento, ya que si se consume en ayuno su biodisponibilidad puede disminuir hasta 20%.34 Apixabán Es otro de los inhibidores del factor Xa. Este fármaco se comparó en dosis de 5 mg vs. la warfarina en el estudio ARISTOTLE, mostrando ser superior a la warfarina en la prevención del EVC y el embolismo sistémico, así como una menor incidencia de sangrado y EVC hemorrágico. Dicho estudio también mostró un beneficio al disminuir la mortalidad después de un seguimiento de 1.8 años vs. la warfarina, con una P = 0.047. Se recomiendan las dosis bajas del fármaco —2.5 mg cada 12 h— en los pacientes que cuenten con dos de los siguientes tres factores: edad mayor de 80 años, peso igual o menor de 60 kg y creatinina sérica de 1.5 a 2.5 mg/dL.35 En los pacientes con creatinina sérica mayor de 2.5 mg/dL no se recomienda su uso, ya que este tipo de pacientes no fueron incluidos en los protocolos de investigación. El otro estudio importante del apixabán en pacientes con fibrilación auricular es el AVERROES, en el cual se comparó el apixabán con el ácido acetilsalicílico (ASA) en pacientes con contraindicación para recibir warfarina. El apixabán disminuyó de manera significativa el riesgo de EVC al compararse con el ASA, sin aumentar de manera significativa el riesgo de sangrado o de hemorragia intracraneal.

Agentes antiplaquetarios Aunque no son tan efectivos como la warfarina, los agentes antiplaquetarios tienen alguna eficacia en la reducción del EVC. El ASA confiere una reducción de

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20% del riesgo de EVC, con un incremento concomitante del riesgo de sangrado, por lo que no queda claro el beneficio neto cuando se ponen en balance ambos aspectos. En las guías del ACCP–9 dicho balance lleva a la recomendación de que es preferible que los pacientes con un CHADS2 de 0 no tomen ASA.36 La dosis óptima de ASA aún no está clara, aunque la dosis de 81 a 325 mg puede ser efectiva, y tampoco existe evidencia de que exista una mayor eficacia en mayores dosis, si bien se prefiere una dosis menor para minimizar los efectos secundarios. El ASA combinado con una dosis completa de warfarina es a menudo utilizado en los pacientes que además cuentan con indicaciones para anticoagulación, como la enfermedad arterial coronaria. Los pacientes seleccionados con ciertas condiciones, como síndrome coronario agudo o colocación de stent coronario, pueden requerir una combinación de antiagregantes plaquetarios con warfarina.37 La terapia antiplaquetaria dual con ASA y clopidogrel en pacientes con FA fue evaluada en los estudios ACTIVE. El estudio ACTIVE W comparó la warfarina con el ASA–clopidogrel, apreciándose que el anticoagulante fue superior a la terapia dual para la prevención del EVC. Los índices de infarto fueron menores en el grupo de warfarina y el índice de sangrado fue similar en ambos grupos, por lo que la combinación de ASA–clopidogrel no se debe emplear en lugar de la anticoagulación en los pacientes que puedan tomar warfarina.38 El estudio ACTIVE A fue llevado a cabo con pacientes que no eran elegibles para warfarina, por lo que se comparó el uso de ASA vs. ASA más clopidogrel; asimismo, se demostró una mayor eficacia en la prevención del EVC en el grupo de la terapia dual que en el grupo con ASA solo; sin embargo, en la terapia dual se duplicaron los eventos de sangrado.

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8 Enfermedad carotídea Eduardo Perusquia Ortega, Ángel Lee, Yolanda Aburto, Jorge Santos, Marco Antonio Zenteno

En el siglo IV a.C. Hipócrates describió la asociación entre enfermedad de la arteria carótida y hemiplejía contralateral,1 y en 1855 Gull reconoció la enfermedad vascular extracraneal como causa de infarto cerebral.2 Sin embargo, fue hasta 1953 cuando de Bakey realizó la primera endarterectomía carotídea (EC) exitosa3 y hasta 1977 cuando Mathias reportó la primera angioplastia carotídea (AC).4

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INTRODUCCIÓN La frecuencia de la aterosclerosis carotídea depende de la población estudiada, pero se considera una prevalencia de estenosis carotídea w 50%. Los datos del estudio de Framingham indican que a los 75 años de edad es de 9% entre los varones y de 7% entre las mujeres.5 Por otro lado, su prevalencia es de 35% en individuos con soplo carotídeo,6 de 22% en pacientes con enfermedad coronaria7 y de 14% en pacientes con enfermedad arterial periférica.8 Alrededor de un tercio de las lesiones ateroscleróticas extracraneales se localizan en la bifurcación de la carótida, y se estima que esta ubicación es responsable de entre 20 y 25% de todos los eventos isquémicos cerebrales.9 Una lesión carotídea puede ser tratada de forma farmacológica o quirúrgica, lo cual se denomina prevención primaria cuando el paciente no ha presentado síntomas isquémicos y prevención secundaria cuando el paciente ya es referido por un infarto cerebral. Por esta razón, el diagnóstico y el manejo de las lesiones carotídeas son puntos particularmente importantes dentro del campo de la patología vascular. 119

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Tratado de trombosis

(Capítulo 8)

Es capital tener en mente que los objetivos de la prevención en estos pacientes consisten en limitar la progresión de la aterosclerosis y reducir el riesgo de infarto cerebral y de eventos vasculares en otros territorios. Por consiguiente, la revascularización de la carótida (endovascular o quirúrgica) es únicamente un aspecto del esquema de tratamiento de la arteriopatía carotídea, ya que también es necesario lograr un control estricto de los factores de riesgo y administrar un tratamiento antitrombótico. El tema de la aterosclerosis carotídea y su tratamiento es extremadamente amplio, por lo que este capítulo se limita a tratar el marco general de la enfermedad y los elementos básicos para poder decidir en qué casos recurrir a un tratamiento armado (quirúrgico o endovascular). Para aspectos más fundamentales acerca de la anatomía vascular, la aterogénesis y el manejo médico de la aterosclerosis, se sugiere recurrir a las obras de referencia.

IMPORTANCIA DEL PROBLEMA Y SU ABORDAJE TERAPÉUTICO El evento vascular cerebral (EVC) es la tercera causa de mortalidad en el mundo, antecedido por los padecimientos cardiacos y el cáncer. Se calcula que para el año 2050 se incrementará 25% el número de individuos afectados, debido a los cambios en la edad, los hábitos y la distribución étnica.10 Se considera que cerca de 25% de los EVC se relacionan con enfermedad oclusiva de la arteria carótida común e interna cervical.9 El doble efecto trombótico y embólico debe ser considerado en la etiopatogenia y la fisiopatología de las lesiones de asiento extracraneal. El desarrollo de la terapia endovascular ha sido particularmente espectacular en el campo de la enfermedad vascular cerebral. En general, ha surgido como una alternativa al tratamiento quirúrgico “clásico”, es decir, a la cirugía con bisturí. Por otro lado, la neurocirugía vascular se ha beneficiado con técnicas como los abordajes key–hole, la especialización del manejo anestésico y de terapia intensiva, etc. La terapia endovascular ha establecido en algunos casos un rango equiparable y en otros casos superior, en cuanto al manejo de mínima invasión de la enfermedad vascular cerebral. El recurso indiscriminado a la EC en décadas anteriores llevó a los diferentes grupos a un análisis profundo en 1985 y a numerosos ensayos aleatorizados para definir el verdadero papel de esta técnica. El NASCET11 y el ACAS12 demostraron que la cirugía reduce sustancialmente el riesgo de infarto e incrementa la supervivencia en pacientes sintomáticos con estenosis carotídea > 50% y estenosis mayores de 60% en asintomáticos.11–13 La EC constituye el estándar de oro en el manejo de la enfermedad aterosclerótica carotídea extracraneal.

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En los últimos años la AC surgió como alternativa en los pacientes con alto riesgo de complicaciones quirúrgicas, lo que ahora permite definir en muchos casos la complementariedad de ambas técnicas, más que una actitud excluyente. La AC es un procedimiento que permite restablecer el calibre de la arteria carótida, y existen dos variantes: la angioplastia con balón y la angioplastia con colocación de stent. Si bien la indicación primordial de dicho procedimiento es la estenosis de origen aterosclerótico, se han reportado casos de angioplastia con otras indicaciones, como displasia fibromuscular,14 arteritis de Takayasu,15,16 neurofibromatosis,17 estenosis posirradiación18–20 y aneurismas de la carótida cervical.21 La AC comenzó como una simple recalibración del vaso con un balón (angioplastia percutánea transluminal con balón);22 sin embargo, la angioplastia simple con balón tiene varios inconvenientes, incluidos la disección de la íntima y el embolismo distal por fractura de la placa. Apoyados en la experiencia y el éxito de la angioplastia coronaria23 y periférica24 se comenzaron a realizar angioplastias con colocación de stent en la década de 1980, y desde entonces ha habido un aumento exponencial del número de AC realizadas en todo el mundo.25 Esto explica el interés de tantas especialidades por la AC. El número de pacientes potenciales es elevado y los intereses económicos prevalecen sobre la preocupación científica; además, acceder a la bifurcación carotídea es relativamente fácil, lo cual ha originado que cualquier cirujano se sienta capaz de operar una carótida y cualquier cardiólogo o radiólogo de colocar un stent. De ahí el gran debate acerca de la justificación o no justificación de recurrir a un procedimiento nuevo como alternativa a un procedimiento establecido que en teoría es eficaz, eficiente y con un riesgo aceptable. Pero, ¿a quién compete el territorio carotídeo? Se ha venido pregonando desde hace tiempo, y ahora coinciden en esto varios autores y asociaciones.26,27 La aterosclerosis carotídea es una enfermedad cerebrovascular, no cardiovascular o vascular periférica (por cierto, afecta al sistema nervioso central). El tratamiento endovascular de la estenosis carotídea no es una cuestión meramente técnica; se trata de un padecimiento cuyo manejo integral (diagnóstico, manejo médico y manejo endovascular o quirúrgico) es asunto de un grupo multidisciplinario en neurociencias. En varios lugares algunos cardiólogos intervencionistas se dedican a colocar stents carotídeos de manera indebida. No es de imaginar la reacción de estos mismos cardiólogos si los neurorradiólogos intervencionistas hicieran angioplastias coronarias o los neurocirujanos realizaran esternotomías. Si el neurocirujano vascular domina la técnica de la anastomosis cuando realiza un bypass extracraneal e intracraneal, ¿por qué no se dedica a operar puentes coronarios? Conceptualmente, el fenómeno de invasión por parte de especialidades no adecuadas muestra que todos olvidan que el aspecto técnico de cualquier intervención representa únicamente una de las responsabilidades del médico, quien

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también debe determinar qué tipo de paciente debe someterse a dicha intervención, proveer el tratamiento antes y después del procedimiento, y manejar las eventuales complicaciones. Determinar si una lesión carotídea deber ser tratada o no requiere conocimiento del riesgo del tratamiento, de los síntomas de un infarto cerebral, de la interpretación de imágenes neurorradiológicas y de la historia natural del padecimiento cuando se trata médicamente. Incluso para el especialista en neurociencias no es fácil seleccionar de manera apropiada a los candidatos a tratamiento. Las complicaciones de las intervenciones neurovasculares son complejas y la mayoría no se presentan durante la realización de angiografías coronarias. Los EVC por émbolos distales requieren conocimiento y experiencia en neurología vascular. Los episodios de hipoperfusión e hiperperfusión que aparecen después de una AC implican el conocimiento de los cuidados críticos del paciente neurológico.28 Si bien en el campo de los aneurismas cerebrales las publicaciones internacionales han definido poco a poco el papel actual de la terapia endovascular, aún no se han establecido las bases para dicha técnica en el campo de la enfermedad vascular isquémica extracraneal. Antes de definir qué pacientes se deben tratar y cuáles no se debe aclarar un concepto muy trillado, pero que amerita una mayor precisión.

ESTENOSIS CAROTÍDEA “SINTOMÁTICA” Y “ASINTOMÁTICA” Según la Real Academia Española de la Lengua, en el campo de la medicina un síntoma es un “fenómeno revelador de una enfermedad”, y en el lenguaje común es la “señal, indicio de algo que está sucediendo o va a suceder”. Además, aunque parezca una perogrullada, se puede decir que toda carótida que ahora es sintomática ¡algún día fue asintomática!, por lo que, a pesar de la tan citada división de carótidas sintomáticas y carótidas asintomáticas, parece más lógica una división entre placas estables y placas inestables, porque finalmente lo que interesa es lo que le va a pasar al paciente y si es un paciente con riesgo de presentar un evento o sin riesgo de padecerlo. Aun así, si se quisiera conservar la vieja división entre carótida sintomática y carótida asintomática, la pregunta sería: ¿para quién es asintomática? Se considera que una carótida es sintomática cuando se presenta un evento cerebrovascular isquémico en el territorio que depende de ese vaso, y se considera asintomática cuando no ha dado síntomas isquémicos, es decir, que se descubre de manera incidental, por ejemplo durante un ultrasonido (US) de rastreo por la existencia de un soplo cervical o durante la evaluación vascular por un evento en otro territorio (que puede ser coronario).

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CARÓTIDA Y COGNICIÓN Un punto que se ha ignorado hasta ahora en casi todos los estudios es la valoración neuropsicológica de los pacientes con estenosis carotídea. Sin embargo, el hecho ha atraído la reciente atención de algunos grupos. Existen algunas pruebas de que la estenosis carotídea se asocia con el deterioro cognitivo.29 La Universidad de San Francisco30 estudió una cohorte de 4 006 pacientes diestros, mayores de 65 años de edad y sin antecedentes de infarto cerebral isquémico, ataque isquémico transitorio o EC. A todos se les realizó una prueba Mini– Mental modificada, un estudio neuropsicológico simple. Se definió la presencia de alteraciones cognitivas con un puntaje menor de 80 en esta prueba y la existencia de deterioro con una disminución promedio de más de un punto por año. Se les dio seguimiento a los pacientes durante cinco años. El estudio demostró que las personas con estenosis carotídea del lado izquierdo mayor de 75% tienen mayor posibilidad de presentar alteraciones del estado cognitivo y un deterioro de la función a lo largo del tiempo respecto de las personas sin enfermedad carotídea. Esta asociación permanece aun cuando los investigadores ajustaron los datos tomando en cuenta otros factores de riesgo y la enfermedad carotídea derecha; esto indica que lo que realmente se asocia con los problemas cognitivos es la estenosis carotídea izquierda y no la aterosclerosis generalizada.30 Otra investigación realizada por la universidad de Tromsø, en Noruega,31 demostró que la estenosis carotídea se asocia con un rendimiento neuropsicológico menor. El estudio incluyó a 189 pacientes con estenosis carotídea demostrada por ultrasonido y a 201 individuos sin enfermedad carotídea. También se registraron las lesiones isquémicas por resonancia magnética (hiperintensidades de la sustancia blanca e infartos lacunares y corticales) y se evaluaron la atención, la velocidad psicomotora, la memoria, el lenguaje, la velocidad de procesamiento de la información, las funciones motoras y la depresión. En los pacientes con estenosis carotídea los resultados en cuanto a atención, velocidad psicomotora y memoria fueron desfavorables. En las funciones motoras, el lenguaje, la velocidad de procesamiento de la información y la depresión no hubo diferencias significativas. Esta diferencia no pudo explicarse por la presencia de una mayor proporción de lesiones “silenciosas” mediante la resonancia magnética, lo cual dificulta que el deterioro cognitivo se explique por émbolos “silenciosos”. Es necesario tratar de identificar a los pacientes que se verían beneficiados con un tratamiento quirúrgico, con respecto de los que no obtendrían mejoría. Entre los posibles enfoques para identificar a los pacientes con alto riesgo de ACV y que presentan una mayor probabilidad de beneficiarse con la práctica de una cirugía cabe destacar el Doppler transcraneal (identificación de pacientes con signos de microembolias),32 la evaluación hemodinámica (identificación de pacientes

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con flujo colateral inadecuado)33 y las técnicas de imagen (identificación de placas ateroscleróticas inestables).34 Por consiguiente, en los pacientes con eventos isquémicos transitorios o con ACV isquémicos no discapacitantes el procedimiento debe realizarse en el transcurso de dos semanas desde que aparecen los síntomas.35 Una vez más se hace hincapié en que se trata de una patología neurovascular que requiere un equipo multidisciplinario, en el cual el cirujano vascular o el cardiólogo intervencionista quedarían reducidos a “ejecutores de procedimientos”, ya que no es una patología cardiológica o “vascular pura”, como las varices. Asimismo, aunque se mantenga la división de carótidas “sintomáticas” y “asintomáticas”, es indispensable abordar la noción de placa “estable” y placa “inestable”.

LA PLACA DE ATEROSCLEROSIS CAROTÍDEA Imagen de la placa Ningún estudio de imagen es completamente fidedigno para visualizar al mismo tiempo: 1. La placa. 2. El diámetro residual del vaso (porcentaje de estenosis). 3. Las consecuencias hemodinámicas de dichas anomalías, tanto a nivel del vaso cervical como a nivel intracraneal. Los estudios de imagen se deben complementar, y no excluir, y menos debe reposar el diagnóstico y el manejo de un paciente sobre un solo estudio. ¡Es como si se pretendiera tratar una leucemia exclusivamente con los resultados de la biometría hemática! Por ejemplo, en un caso hipotético, la estenosis de la carótida cervical puede ser mostrada por las velocidades posestenosis en el Doppler carotídeo a color. A nivel intracraneal el Doppler transcraneal permite observar la apertura de colaterales basales del polígono de Willis, la angiografía por sustracción digital facilita el descubrimiento de la apertura de colateralidad leptomeníngea a nivel de la convexidad y los estudios de perfusión pueden evaluar la hipoperfusión cortical (TC perfusión, técnicas de perfusión de RM, SPECT y PET) y predecir el éxito o fracaso de una cirugía de revascularización. La imagen está al servicio del paciente, no del bisturí, y los estudios tienen un valor diagnóstico, pero también pronóstico y auxiliar en la toma de decisiones.

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Ultrasonido carotídeo Indicaciones S Pacientes sintomáticos. Evento neurológico de naturaleza vascular (infarto cerebral, TIA, amaurosis fugax). S Pacientes asintomáticos. Masa cervical pulsátil, soplo cervical, valoración prequirúrgica (bypass coronario). Modalidades de realización: S Imagen modo B en escala de grises. S Doppler de flujo en color (axial y transversal). S Velocidades espectrales (plano longitudinal). Hallazgos36

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Engrosamiento íntima–media Se trata de la distancia que existe entre la interfase luz vascular y la íntima y la interfase media y la adventicia. Es un engrosamiento de estas dos estructuras que constituye un marcador de riesgo vascular y que traduce la existencia de enfermedad aterosclerótica en el lecho coronario, periférico y cerebrovascular. La Asociación de Cardiólogos de EUA la recomienda como marcador de aterosclerosis.37 Existencia de placa ateromatosa El ultrasonido proporciona información acerca de la extensión, la localización y el grado de estenosis en las lesiones de más de 40% de estrechamiento de la luz arterial.38 El tamaño de la placa, es decir, el grosor de la misma, que determina el porcentaje de amputación de la luz arterial, corresponde a las alteraciones hemodinámicas de las velocidades ya conocidas. También hay que determinar cómo es la superficie de la placa y su ecogenicidad. Parámetros que se deben tomar en cuenta Durante el ultrasonido se deben determinar: S La presencia de placa en las imágenes de escala de grises o de imágenes de Doppler a color. S La velocidad sistólica pico (PSV o peak systolic value) de la arteria carótida interna (ACI).

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Cuadro 8–1. Clasificación de la placa39 Hemodinámica (% estenosis) H1, leve (< 50%) H2, moderada (de 50 a 69%) H3, severa (de 70 a 95%) H4, crítica (de 95 a 99%) H5, oclusiva (100%)

Morfológica P1, homogénea P2, heterogénea

Superficie S1, lisa S2, irregular (defecto < 2 mm) S3, ulcerada (defecto > 2 mm)

Estos datos permiten distribuir las placas de acuerdo con las diversas clasificaciones, como la de Thiele (cuadro 8–1).39 También permiten estratificar la estenosis en una de las seis clases recomendadas por la Sociedad de Radiólogos en Ultrasonido, de EUA (cuadro 8–2).

Ultrasonido y otras modalidades de diagnóstico En estenosis mayores de 70% los estudios hechos en laboratorios vasculares confiables reportan entre 87 y 98% de sensibilidad, con 59 a 75% de especificidad,41 en comparación con la angiografía por sustracción digital, que continúa siendo la modalidad de referencia. Las cifras de la angiorresonancia magnética (MRA) con medio de contraste van de 92 a 96% de sensibilidad y de 58 a 76% de especificidad.41 Cuadro 8–2. Clasificación de las estenosis40 Arteria normal

Estenosis < 50%

Estenosis de 50 a 69% Estenosis w 70% ³ preoclusión

Preoclusión Oclusión completa

PSVACI < 125 cm/seg No hay placa No hay engrosamiento intimal PSVACI < 125 cm/seg Placa Engrosamiento intimal PSVACI < 125 X 230 cm/seg Placa visible PSVACI > 230 cm/seg Placa visible Estrechamiento de la luz Estrechamiento marcado de la luz en el ultrasonido Doppler a color No hay luz detectable en el ultrasonido Doppler de escala de grises No hay flujo en el ultrasonido Doppler espectral y el ultrasonido Doppler a color

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A pesar de estas cifras, que denotan que los métodos de imagen no son excluyentes entre sí sino complementarios, hay grupos con argumentos de costo que indican que los pacientes pueden ser sometidos a un procedimiento de corrección de la estenosis carotídea.42,43 Pero esto no parece adecuado, ya que el ultrasonido no permite evaluar las lesiones altas (por arriba de C3) ni valorar la circulación intracraneal y, por lo tanto, una estenosis intracraneal asociada, la existencia y el valor de la circulación colateral, entre otros. Incluso el grupo del estudio NASCET recomienda la valoración de la colateralidad por angiografía para evaluar el riesgo de infarto cerebral y de ataque isquémico transitorio, ya que el riesgo de evento isquémico casi se quintuplica en ausencia de colateralidad por angiografía.44 Los autores tratan un aneurisma incidental gigante de la circulación posterior en una paciente con angiodisplasia bilateral de la carótida cervical que un cirujano vascular había programado para EC, pensando que se trataba de una estenosis ateromatosa. Los estudios recientes demuestran que basar la indicación quirúrgica sólo en los resultados del ultrasonido puede resultar insuficiente y costoso para el paciente. En una investigación de una universidad escocesa se observó que hasta en 14% de los pacientes que hubieran sido programados para cirugía con base en el ultrasonido la cirugía hubiera sido innecesaria.45

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Angiotomografía (CTA) Las ventajas de la angiotomografía para la valoración de la estenosis carotídea incluyen su carácter “no invasor” y “ambulatorio”, y una ventaja del ultrasonido relacionada con su amplia disponibilidad en muchos sitios, así como una ventaja de la MRA, que equivale a su carácter anatómico.46 Tomando como referencia la angiografía por sustracción digital, en cuanto a la cualidad para predecir de la angiotomografía, en el estudio de la estenosis carotídea mayor de 70% la sensibilidad es perfecta, aunque con una especificidad de 63%; el valor predictivo negativo en los grados de estenosis menores de 70% es casi de 100%,47 es decir, cuando hay una estenosis grave, ésta se ve; cuando no se ve una estenosis severa en el estudio, es que no la hay; pero, si se ve algo que parece una estenosis severa, puede que en realidad no la haya. A pesar de las bondades aparentes de la angiotomografía, no hay que olvidar que, aunque se trata de un método excelente para la detección de la enfermedad carotídea grave, sobre todo la oclusiva, los estudios publicados acerca de la angiotomografía en enfermedad carotídea indican que una cuarta parte de los estudios publicados reúnen criterios metodológicos satisfactorios,48 por lo que “no todo lo que brilla es oro” y no es posible basarse exclusivamente en esta modalidad para valorar a un paciente.

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Este método de rastreo aún tiene algunos puntos no satisfactorios, es insuficiente en estenosis no graves49 y dificulta la evaluación de las ulceraciones y la calidad de la placa en general; no obstante, se cree que puede mejorar estos aspectos en el futuro.50

Angiorresonancia (MRA) Las ventajas de la MRA en la evaluación de la estenosis carotídea son similares a las de la angiotomografía, en especial su carácter “no invasor”. Al principio la MRA recurrió a la técnica de tiempo de vuelo (time–of–flight), pero hace poco tiempo se introdujo la técnica de angiorresonancia magnética con medio de contraste (contrast–enhanced MR angiography, o CEMRA). Sin embargo, la CEMRA tiende a sobreestimar la estenosis, principalmente por la existencia de variabilidad interobservador. Para la detección de estenosis grave, en un estudio comparativo contra la angiografía por sustracción digital la CEMRA tuvo una sensibilidad de 93.0% y una especificidad de 80%, con una clasificación inadecuada de los pacientes en 15.0% de los casos. Aun combinando con un ultrasonido, la proporción de pacientes mal clasificados asciende a 10%, por lo que son discordantes ambos estudios, lo cual hace necesaria la realización de una angiografía por sustracción digital en 25% de los casos.51 En lesiones moderadas la MRA sobreestima el grado de estenosis de manera significativa y es un predictor inadecuado de la misma; sin embargo, la CEMRA ofrece la opción de observar de manera simultánea el arco aórtico y los vasos del cuello, lo cual proporciona variaciones anatómicas y revela lesiones en tandem inadvertidas, lo cual puede de ser de utilidad para la planeación preoperatoria del tratamiento.52

Angiografía por sustracción digital (DSA) Función de la angiografía Se ha dicho mucho que la angiografía es un estudio “invasor”; sin embargo, hoy por hoy sigue siendo el método de referencia para la toma de decisiones en patología carotídea y el método de detección y rastreo. En realidad, para un paciente es más invasor tomar una decisión inadecuada que realizar un estudio cuya morbilidad neurológica en la práctica clínica es extremadamente baja (menor de 1%).53 En general el ultrasonido, la angiotomografía y la angiorresonancia muestran una exactitud similar en el diagnóstico de la estenosis carotídea sintomática. Ninguna técnica por sí sola es lo suficientemente exacta para reemplazar a la angiografía por sustracción digital. Dos técnicas no invasoras usadas en combinación, con la ayuda de una tercera en caso de discordancia parecen ofrecer resultados más exactos, pero pueden aún conducir a errores diagnósticos.54

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Cuadro 8–3. Comparación entre los diferentes métodos de imagen de la placa carotídea % de estenosis (sí estenosis leve) % de estenosis (sí estenosis grave) Inestabilidad de la placa Ulceración de la placa Observador dependiente Ambulatorio

US

CTA

MRA

DSA

+ ++ ++ ++ – ++

+ ++ – – + ++

– + ¿? ¿? + ++

+ ++ – + ++ +

%: grado, porcentaje; ++: exactitud adecuada, ventaja considerable; +: exactitud pasable, ventaja mediocre; –: no exacto, desventaja; ¿?: se desconoce, en curso de investigación.

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Calidad y características de la placa Además del grado de estenosis, la irregularidad superficial de la placa es un factor de riesgo independiente de EVC.55–57 Este hecho es bien conocido, pero generalmente ignorado por muchos grupos al momento de tomar una decisión. Las placas de los pacientes asintomáticos son radicalmente diferentes de las de los pacientes sintomáticos.58 La estabilidad de la placa está influida por factores mecánicos locales y hemodinámicos, como la movilidad de la placa (plaque motion)38 y la tensión de fricción (shear stress).59 Además, existen métodos computarizados para determinación, y algunos factores ultrasonográficos, como la ecogenicidad de la placa, que permiten detectar las placas carotídeas de alto y de bajo riesgo, que por demás se presentan en pacientes sintomáticos y en pacientes asintomáticos. La morfología de la placa ha sido objeto de estudio desde hace más de 10 años,60 así como otros factores, como la hemorragia intraplaca y su ulceración, el mayor número de células musculares apoptósicas y la capa fibrosa más delgada.61 También hay factores como la no calcificación de la placa, que se asocia con un menor número de eventos isquémicos que la placa calcificada.62

¿Después de una década y media son sólo válidos los criterios de NASCET? Aunque los criterios de NASCET se han difundido y respetado cual palabra divina, son cuestionables.63,64 Los estudios multicéntricos que se mencionan más adelante tienen un valor intrínseco importante, aunque se debe considerar que en esa época sólo se tomó como criterio de tratamiento el diámetro residual (porcen-

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taje de estenosis) calculado en la angiografía por sustracción digital, que proporciona una visión exclusivamente en un plano (dos dimensiones). La placa es importante y no sólo la “cantidad” de estenosis, lo cual constituye un tema abordado anteriormente por otros autores. Dicho de una manera más coloquial, un autor australiano afirmó que hay que “fijarse más en la dona y no tanto en el hoyo”.64 Ante todo, hay que recordar que el porcentaje de estenosis que sirvió como criterio de selección en el estudio NASCET se determinó mediante una única modalidad de imagen (angiografía). En la actualidad la detección de la estenosis carotídea es cada día más frecuente y está relacionada con el incremento en el número de estudios de imagen realizados para diversos padecimientos (diagnóstico de la estenosis carotídea sólo como hallazgo) o mediante el rastreo durante las evaluaciones preventivas del estado de salud (“chequeo”). Es más o menos frecuente que una estenosis grave o una oclusión completa diagnosticadas por el ultrasonido sean en realidad vasos normales por angiografía, con casos de estrechamiento angiográfico importante con hallazgos normales en el Doppler. Además, gracias a la experiencia se sabe que una estenosis que se cuantifica en determinado porcentaje (50%, más de 70%, etc.) podrá desaparecer o incrementarse de acuerdo con la proyección en la que se visualice el vaso. Por lo tanto, la determinación de la estenosis debe establecerse después de un minucioso estudio de las imágenes y confrontación entre los hallazgos de las diferentes modalidades. Un criterio hasta ahora ignorado por los diversos grupos de trabajo a nivel internacional, y sobre el que nuestro grupo ha insistido en foros nacionales e internacionales, es la inestabilidad de la placa, por lo que los estudios recientes han hecho énfasis en la valoración multimodal de la placa.65 En realidad, lo que importa es la probabilidad de aparición de un evento isquémico por trombosis local o por embolismo distal hacia el parénquima cerebral. Existen placas con una oclusión de la luz vascular mínima que llegan a producir un evento isquémico. Dichas placas escaparían a la indicación de tratamiento quirúrgico o endovascular si se tomaran exclusivamente en cuenta los criterios del estudio NASCET. Estas placas tienen una calidad distinta de la de las placas que no embolizan. La luz vascular está preservada, pero existen alteraciones de la pared vascular que hacen particularmente frágil e inestable a esta placa. Los criterios de inestabilidad de la placa son conocidos desde hace muchos años por los ultrasonografistas y, sin ser exhaustivos, se refieren a parámetros, como la hemorragia intraplaca y su ecogenicidad, el movimiento de la placa (plaque motion), el trombo fresco adherido a la pared y la ulceración de su superficie. Se ve entonces que no entran exclusivamente en juego los criterios cuantitativos (porcentaje de estenosis), sino que los criterios cualitativos que se han venido pregonando desde hace algunos años (inestabilidad de la placa) deben ser tam-

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bién tomados en cuenta, a pesar de haber sido excluidos en la mayoría de los estudios realizados sobre la estenosis carotídea. Esto ha llevado a acuñar el concepto de síndrome luminal (lumen = luz, en latín) y de síndrome parietal (parietalis = relativo a la pared, en latín). Existen pacientes en los que la indicación se plantea con respecto a criterios cuantitativos y de porcentaje de estenosis, interesando exclusivamente el diámetro de la luz arterial, en cuyo caso se trata de un síndrome luminal. Hay otros pacientes en cuyo caso se sugiere la indicación con respecto a criterios cualitativos y de naturaleza de la placa, interesando exclusivamente la calidad de la pared arterial, en cuyo caso se trata de un síndrome parietal.

Endarterectomía carotídea Desde la publicación en 1991 de los resultados del NASCET11 se ha considerado a la EC como el estándar de oro de la estenosis carotídea extracraneal; sin embargo, esto debe considerarse con cautela, ya que NASCET excluye a un numeroso grupo de pacientes que por factores de riesgo específicos no son candidatos idóneos para la cirugía, lo cual no permite una evaluación objetiva de la enfermedad fuera de ensayos clínicos.11,66 El NASCET estratificó dos grandes grupos de acuerdo con el grado de estenosis:

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S Grupo 1: de 30 a 69%. S Grupo 2: de 70 a 99%. Los criterios de exclusión utilizados fueron una EC previa, lesión intracraneal quirúrgicamente inaccesible y falla pulmonar, hepática u orgánica; los criterios de exclusión temporales fueron hipertensión, diabetes, angina inestable, infarto del miocardio de menos de seis meses de evolución, EC contralateral de cuatro meses, síntomas de déficit neurológico progresivo y procedimiento quirúrgico mayor en los últimos 30 días. En el ACAS12 los pacientes fueron distribuidos de manera aleatoria para recibir tratamiento médico o quirúrgico; en él las complicaciones de ictus ipsilateral y muerte a los cinco años fueron de 5.1% para EC y de 11% para el grupo con tratamiento médico.

¿Por qué sería necesario otro tipo de procedimiento? Primero, por que las cifras de morbimortalidad manejadas por NASCET en los ensayos clínicos (mortalidad de 1%) son mucho menores que las que se observan en el “mundo real”, es decir, en hospitales diferentes a los de los ensayos, donde esta mortalidad es hasta dos veces mayor.67,68

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Un punto capital a considerar es que los pacientes del estudio NASCET fueron pacientes “poco enfermos”. ¿Qué significa esto? Que se excluyó a los que realmente estaban “muy enfermos”, que por sus patologías concomitantes eran “malos candidatos” para la cirugía. Por ello, las indicaciones y los resultados de la cirugía en este subgrupo de pacientes no se han establecido. A continuación se mencionan los factores que hacen que sea poco aconsejable que un paciente se someta a EC. Edad Los pacientes mayores de 85 años de edad tienen 300% mayor probabilidad de morir que los mayores de 70 años. Goldstein69,70 reportó 7.5% de pacientes asintomáticos mayores de 75 años de edad vs. 1.8% de pacientes menores de 75 años de edad. Por otro lado, el riesgo de infarto del miocardio fue de 6.6% en las personas sintomáticas mayores de 75 años de edad y de 2.3% en las que tenían menos de 75 años. Sin embargo, un análisis estratificado de NASCET71 demuestra que la reducción del riesgo absoluto en el manejo quirúrgico fue de 28.9% en los pacientes mayores de 75 años, de 15.1% entre los 65 y los 74 años de edad y de 9.7% en los pacientes menores de 65 años. Por lo tanto, aunque parece que la EC beneficia a los individuos mayores, parece razonable pensar que la AC puede ofrecer beneficios similares a estos pacientes mayores con una menor tasa de complicaciones.69 Insuficiencia cardiaca congestiva Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un mayor riesgo de padecer un infarto perioperatorio y muerte con EC. Una revisión multicéntrica de pacientes mostró una morbimortalidad de 8.6% en pacientes con IC, en comparación con 2.3% de pacientes sin esta enfermedad. Enfermedad coronaria grave y bypass coronario simultáneo Constituye el factor más importante a considerar en la evaluación de riesgo perioperatorio de la cirugía carotídea. La coexistencia de ambas enfermedades (coronaria y carotídea) determina dilemas de manejo,72,73 ya que la reparación carotídea no está exenta de un alto riesgo de complicaciones en la otra. En el análisis de NASCET se determina que quizá la puesta en condiciones generales y cardiacas ideales mejoró los resultados de la cirugía. La presencia de padecimiento arterial carotídeo significativo desempeña un papel importante en el incremento del riesgo para EVC o embolismo en pacientes sometidos a cirugía de bypass.74 Sin embargo, se ha demostrado que la estenosis carotídea mayor de 75% de estenosis

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debe considerarse como un factor independiente de EVC durante la cirugía. En un estudio multicéntrico el riesgo de manejo conjunto de ambas modalidades fue de 18.7%, comparado con la cirugía carotídea aislada (2.1%).70 Por otro lado, la realización de EC antes de la corrección del problema cardiaco también presenta altos niveles de riesgo de complicaciones durante la operación.73,75 Por ejemplo, en estos subgrupos de alto riesgo las complejas maniobras de tipo quirúrgico pueden ser perfectamente sustituidas por una técnica de mínima invasión, como la AC. En resumen, la AHA reporta que el AMI y la muerte se presentan en 16.4% con la técnica combinada de cirugía carotídea y coronaria, en 26.2% cuando la endarterectomía precede a la corrección cardiaca y en 16.4% cuando la cirugía cardiaca precede a la EC.76 Por el contrario, lo reportado por Lopes77 muestra que el rango de morbilidad, mortalidad y EVC en procedimientos combinados con AC fue de 8%, con 2% de EVC; estos resultados contrastan y validan lo antes señalado, en razón de la superioridad de la técnica endovascular carotídea sobre las diferentes alternativas de revascularización carotídea.

Lesiones en tandem La presencia de lesiones distales de mayor gravedad que las proximales constituyó un criterio de exclusión en NASCET. En pacientes sintomáticos el incremento de la morbilidad con lesión en sifón distal ipsilateral al sitio de la EC fue de 13.9%, contra 7.9% de los pacientes sin estenosis distal. Por el contrario, en la serie reportada en pacientes con lesiones en tandem mediante AC,78 la lesión proximal se consideró suboclusiva.

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Trombo intraluminal ipsilateral En el análisis estratificado de NASCET con la coexistencia de un coágulo y una placa de ateroma (identificados mediante DSA) se produjo un EVC en 10.7% de los pacientes bajo tratamiento médico y en 12% de los pacientes operados. Por el contrario, la alternativa endovascular permite el uso de trombólisis intraarterial, así como su asociación con agentes antiplaquetarios, como los inhibidores de la GP IIb/IIIa.79

Oclusión carotídea contralateral La asociación de carótida sintomática ipsilateral y oclusión carotídea contralateral se ha documentado con un alto grado de morbilidad, ya que la estratificación de NASCET al respecto mostró que el manejo médico y el seguimiento a dos años80 con manejo médico ocasionaron infarto en 69.4% de los pacientes, lo cual

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fue reducido mediante EC a 14.3%. Sin embargo, el riesgo agregado de la cirugía se debe sobre todo al uso de shunting. En este subgrupo la AC representa una alternativa a la EC, ya que con los sistemas modernos de filtro la oclusión sólo se efectúa durante segundos en estenosis suboclusivas, pues en oclusiones de 70% se recurre a la colocación de stent primario sin angioplastia.81–83

Reestenosis posterior a la endarterectomía carotídea La existencia de reestenosis posterior a una cirugía ha sido cada vez más reconocida,84 y su tratamiento mediante técnica quirúrgica tradicional conlleva un riesgo mayor. Por ejemplo, la Clínica Mayo reportó que la morbilidad y la mortalidad en cirugía de reestenosis era de hasta 10.8%, casi cinco veces más que la EC primaria,84,85 así como la presencia de TIA a 30 días se eleva a 4.8% en lugar de 0.8 y 1% de la EC primaria. Asimismo, se encontró un incremento significativo (17%) de parálisis de nervios craneales durante la reoperación. No así en lo reportado por Lanzino,86 que indica que de 18 pacientes después de la EC y estenosis carotídea recurrente sólo uno desarrolló TIA sin infarto perioperatorio. El estudio de ARCHeR87 muestra que la AC en manejo de reestenosis EVC + AMI + muerte fue de 0.7%.

Estenosis posterior a la radiación En la estenosis inducida por radiación el proceso inflamatorio de la pared asociado con cicatrización y una escasa definición de planos quirúrgicos hace que la cirugía sea una mala opción;88,89 por el contrario, la AC ha demostrado ser un mejor método,18,20 incluso después de la EC.19

Angioplastia carotídea Antecedentes Como ya se indicó, el éxito de la angioplastia en otros lechos vasculares incitó a varios grupos médicos a realizar procedimientos de AC en pacientes no candidatos a cirugía.90,91 A continuación se resumen algunos de los ensayos clínicos realizados en todo el mundo acerca de la AC.92,93 CAVATAS Es el primer estudio aleatorizado que comparó la AC con la EC; es el estudio de angioplastia transluminal carotídea vertebral (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study, o CAVATAS).9 En él se reclutaron 504 pacien-

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tes, de los cuales sólo a una quinta parte se les colocó un stent y en el que la tasa de EVC a los 30 días fue de 10% para la AC y de 9.9% para la EC. En cuanto a las complicaciones “menores”, hubo 1.2% de hematomas en la serie endovascular contra 6.7% en la serie quirúrgica, y hasta 8.7% de los pacientes presentaron parálisis de los nervios craneales.

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World Registry Este registro mundial reclutó al principio a 6 734 pacientes en 42 centros en todo el mundo95 y se reporta cada dos años.96,97 En su último reporte, con un total de 11 243 pacientes, informó una morbilidad (EVC) y una mortalidad a los 30 días de 4.75%. Hubo 1.2% de EVC mayores, 2.14% de EVC menores y 0.77% de mortalidad no relacionada directamente con el procedimiento. Aunque no se trata de un estudio aleatorizado, 4.75% se comparan favorablemente con 5.6% del estudio NASCET, tomando en cuenta que la mayoría de los pacientes incluidos en el estudio World Registry hubieran sido excluidos tanto del ACAS como del NASCET, por su alto perfil de riesgo. CREST Es un estudio clínico aleatorizado diseñado para comparar la eficacia de la EC con la de la AC con colocación de stent y la ayuda de un dispositivo de protección contra los émbolos, en cuanto a la prevención de infarto cerebral, infarto del miocardio y muerte, con una población sintomática (con un porcentaje de estenosis mayor de 50% por angiografía o más de 60% por ultrasonido).98 Este estudio fue formulado por el National Institute of Neurological Disorders, y el primer paciente se reclutó en diciembre del2000.99 Está previsto que el estudio reclute a 2 500 pacientes en EUA, e incluirá también pacientes asintomáticos con estenosis superior de 60% por angiografía o de 70% por ultrasonido. Se utiliza un stent autoexpandible de nitinol (Acculink Carotid Stent System) y un sistema de protección (RX Accunet Embolic Protection System) de la compañía Guidant (Santa Clara, California, EUA). Se reclutará a 4 000 pacientes en 60 centros de EUA después de una fase de “aprobación” del centro por parte del Comité.100 Hasta ahora no se han publicado resultados de este estudio. CARESS El estudio CARESS (Carotid Artery Endarterectomy Stenting Study) es un registro observacional paralelo tanto de EC como de AC. Su objetivo es representar la enfermedad carotídea del mundo real, y es el único ensayo que recluta a pacientes de bajo, mediano y alto riesgo.101 En los resultados publicados recientemente102,103 se había tratado a 397 pacientes, a 254 con cirugía y a 143 con AC. Más de 90% de los pacientes tenían una estenosis mayor de 75%, de los cuales 68% eran sintomáticos y 32% asintomáticos. No hubo una diferencia significativa en

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la tasa combinada de infarto cerebral y mortalidad a los 30 días entre la cirugía (2%) y la terapia endovascular (2%). Tampoco hubo una diferencia significativa en el punto final secundario, es decir, mortalidad por cualquier causa, infarto cerebral o del miocardio a los 30 días entre la cirugía (3%) y la AC (2%).92 SAPPHIRE El estudio Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy (SAPPHIRE)104 es el primer ensayo clínico aleatorizado que compara la EC con la AC con protección distal. El estudio incluyó un grupo de pacientes distribuidos de manera aleatoria entre cirugía y terapia endovascular (334 pacientes, de los cuales se trató a 310). Dentro del mismo estudio se creó un registro de pacientes a los cuales se les realizó angioplastia, porque el grupo quirúrgico contraindicó la EC, así como un registro de pacientes operados, que fueron contraindicados por el grupo endovascular. Se reclutó a pacientes con estenosis asintomática mayor de 80% o estenosis sintomática superior a 50%, ambas con “alto riesgo quirúrgico” (enfermedad cardiaca o pulmonar grave, oclusión carotídea contralateral, parálisis del nervio laríngeo contralateral, radiación o cirugía cervical previa, estenosis recurrente posterior a la EC y una edad mayor de 80 años). Se emplearon materiales de la compañía Cordis (Precise Nitinol Self–Expanding Stent y AngioGuard XP Emboli Capture Guidewire System). Un punto inicial indicaba que un neurólogo examinara a los pacientes después del procedimiento. El punto final primario incluía muerte, cualquier infarto cerebral e infarto del miocardio 30 días después del procedimiento. El hallazgo principal de este estudio es que con el uso de un dispositivo de protección la AC no resulta inferior a la EC en cuanto a la prevención de infarto cerebral, muerte o infarto del miocardio en pacientes en los que la cirugía constituye un riesgo mayor. En un análisis secundario el índice acumulado de infarto cerebral, muerte e infarto del miocardio, así como el índice acumulado de parálisis de nervios craneales y de duración de la estancia hospitalaria, fueron inferiores en los pacientes tratados con AC, no así en los que fueron tratados con cirugía. Hay varios puntos criticables de este estudio que han sido analizados por varios autores.93,105 Por ejemplo, las AC del registro no aleatorizado (406) fueron muchas más que las del registro aleatorizado (334), lo cual no habla a favor del entorno quirúrgico en el que se realizó el estudio. El estudio se terminó antes de tiempo por una dificultad para reclutar pacientes, que los autores atribuyen a una mayor disponibilidad de otros registros de stents carotídeos no aleatorizados. Más de 20% de los pacientes de cada grupo de tratamiento tenían estenosis recurrente y, tomando en cuenta el mecanismo de reestenosis después de la EC (hiperplasia de la íntima), esta alta proporción crea un sesgo favorable para la AC.

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A pesar de esto, el estudio SAPPHIRE aporta pruebas en favor de la función de la AC en el manejo de la enfermedad carotídea en pacientes sintomáticos y pacientes asintomáticos con un alto riesgo de morbilidad y mortalidad por cirugía.

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ARCHeR El ensayo clínico ARCHeR (Acculink for Revascularization of Carotids in High Risk Patients)87 estudió a pacientes de alto riesgo quirúrgico tratados con AC. Los puntos finales primarios y criterios de inclusión (porcentajes de estenosis y criterios de alto riesgo quirúrgico) fueron similares a los del estudio SAPPHIRE. Se utilizó el stent AcculinkR y el sistema de protección AccunetR (Guidant) para la AC de los 437 pacientes reclutados en más de 40 centros de EUA. La tasa de infarto cerebral y muerte a los 30 días fue de 6.6% y la de infarto cerebral, muerte e infarto del miocardio fue de 7.8%. Estos resultados se comparan de manera muy favorable con los del grupo quirúrgico del estudio NASCET. SPACE El estudio SPACE106 (Stent–Protected Percutaneous Angioplasty of the Carotid vs. Endarterectomy) es un estudio aleatorizado que se realizó en Alemania, Suiza y Austria. Se asignó de manera aleatoria a 1 200 pacientes con estenosis carotídea sintomática a los 180 días de un ataque isquémico transitorio o de un EVC no grave (escala de Rankin modificada = 3) con AC (n = 605) o EC (n = 595) como tratamiento. El punto final primario fue el EVC ipsilateral o la muerte hasta 30 días después del procedimiento. Se debía mostrar que la AC no es inferior en comparación con la EC. El margen de no inferioridad fue menor de 2.5% y se esperó una tasa de eventos de 5%. Finalmente se incluyó a 1 183 pacientes en el análisis. La tasa de muerte o EVC ipsilateral a los 30 días fue de 6.84% con la AC y de 6.34% con la EC (diferencia absoluta de 0.51%, 90% IC –1.89 a 2.91%). El valor de “p” para la no inferioridad fue de 0.09. En resumen, el estudio SPACE no pudo demostrar la no inferioridad de la AC en comparación con la EC, en cuanto a la tasa de complicaciones durante el procedimiento. Se esperan los resultados a 6 y a 24 meses, pero por el momento no justifican la amplia indicación de la AC. EVA–3S El estudio EVA–3S107 (EC vs. AC en estenosis sintomática severa) es un estudio francés que compara ambas técnicas en pacientes con una estenosis de al menos 60%. El estudio se suspendió de manera prematura después de haber incluido a 527 pacientes, porque la incidencia de cualquier EVC o muerte fue de 3.9% después de la EC y de 9.6% después de AC. Algunos podrían argumentar que el EVA–3S ha marcado el punto final en la controversia. Aunque los resultados son sorprendentes hay varios puntos débiles,

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y aunque los resultados son impactantes hay varios puntos que es necesario mencionar. Primero, mientras los centros del SPACE tenían que demostrar haber hecho al menos 25 AC para poder participar, en el estudio francés solamente se exigía haber cumplido con cinco procedimientos. Es obvio que al reclutar centros secundarios con experiencia marginal no se puede esperar gran cosa. Segundo, el estudio no encontró diferencias entre los centros reclutados y además intenta convencer de que esto demuestra que no hay problema en cuanto a la calidad de los centros. Sin embargo, como la mayoría de los centros tienen bajo reclutamiento y poca experiencia, lo peor no puede ser empeorado. En cambio, el estudio SPACE mostró una clara relación según los centros, pues demostró que los sitios con reclutamiento amplio y un número elevado de pacientes tuvieron una baja tasa de complicaciones. Tercero, en el estudio SPACE no hay diferencias entre los centros que utilizan sistema de protección y los que no. El uso de dispositivos adicionales en manos de intervencionistas inexpertos agrega complicaciones y en el estudio EVA–3S dichos dispositivos eran obligatorios. Por suerte, estas debilidades en el estudio EVA–3S no le proporcionan validez. Además de este punto, el uso de antiagregantes fue heterogéneo, ya que se usó un solo antiagregante en algunos casos.108 Incluso el autor principal del estudio EVA–3S no cree que los resultados del mismo deban marcar “la extinción de la AC”.109 También puntualiza que es necesario mejorar la seguridad del tratamiento endovascular antes de que pueda ser propuesto como alternativa a la EC en pacientes con estenosis carotídea sintomática. Aun así, ni el SPACE ni el EVA–3S demostraron qué método protege mejor al paciente contra un EVC. El seguimiento previsto en los dos años siguientes en SPACE y un análisis de estos datos proporcionarán más pruebas.110 Pro–CAS El estudio Pro–CAS83 (Prospective Registry of Carotid Angioplasty and Stenting) es un registro prospectivo de AC realizado en Alemania y Austria para recolectar datos técnicos y de resultados en AC tratados en 38 centros participantes fuera de cualquier ensayo terapéutico. Este registro ofrece una oportunidad única de documentar los resultados tal como se obtienen en el “mundo real”, ya que es una población de pacientes no seleccionados con los métodos y materiales que se emplean de manera rutinaria en condiciones “normales”, sin las restricciones de un protocolo científico previamente elaborado. Se registraron al egreso los detalles técnicos, los medicamentos durante el procedimiento y la evolución clínica de los pacientes. Durante los cuatro años que duró el estudio se realizaron 3 267 AC, de las 3 853 planeadas. Hubo 56% de carótidas sintomáticas (1 827 pacientes) y 44% de asintomáticas (1 433). Se colocó un stent en 98% de los casos (3 127), siendo el 89% de estos (2 784). El éxito técnico fue de 98% (3 207 casos), con cifras de mortalidad de 0.6% (n = 18), EVC

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mayor de 1.2% (n = 38) y EVC menor de 1.3% (n = 41). La tasa combinada de mortalidad y EVC fue de 2.8% (n = 90). Este estudio prospectivo multicéntrico ofrece el único cuadro realista acerca de las posibilidades y limitaciones de la AC en la comunidad, y no basado en los reportes de los centros especializados que participan en los estudios clínicos. Además de los puntos señalados, es necesario mencionar que casi siempre el costo y el uso de recursos con la colocación de stent son sustancialmente menores que los que se utilizan para una EC.111

Complicaciones de la angioplastia carotídea Las complicaciones de la AC pueden dividirse en complicaciones durante el procedimiento y después de él.112 Angioplastia carotídea e hipotensión

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En las primeras series, cuando se usaba el stent de PalmazR en AC, la bradicardia y la hipotensión eran frecuentes hasta en 5.3% de los casos. Los stents expandibles con balón, por su mayor fuerza radial, aumentan la respuesta de los barorreceptores del bulbo carotídeo.92 Con el uso de los stents autoexpandibles dicho fenómeno disminuyó, en comparación con los stents expandibles con balón.113 Se ha observado que las complicaciones isquémicas son hasta cinco veces más frecuentes cuando se presenta hipotensión durante la AC que cuando no la hay.114 El uso de stents autoexpandibles, el no inflado de balón si no es necesario, así como el monitoreo estrecho del paciente y el tratamiento oportuno de la hipotensión, han disminuido esta complicación. Hiperperfusión La definición de “síndrome de hiperperfusión” varía entre los diversos autores;115 sin embargo, en general se define como un cuadro de cefalea, vómito, hipertensión arterial, confusión, convulsiones y déficit neurológico focal116 causado por un aumento del flujo sanguíneo cerebral después de un procedimiento de revascularización,117 que se puede acompañar de sangrado en el parénquima o en el espacio subaracnoideo (sangrado por reperfusión). La incidencia global de estas complicaciones es baja: de 1.1% del síndrome de hiperperfusión y de 0.67% del sangrado por reperfusión. Es importante considerar que el síndrome de hiperperfusión puede conducir a un sangrado intracraneal por reperfusión. Los pacientes con mayor riesgo de presentar hiperperfusión presentan las siguientes características: estenosis grave

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de la carótida ipsilateral, oclusión o estenosis grave contralateral, escasa colateralidad intracraneal, elevación de las velocidades de las arterias cerebrales medias después del procedimiento e hipertensión transoperatoria.118 Es necesaria una estrecha vigilancia después del procedimiento, considerando que el sangrado posterior a la reperfusión se presenta en el periodo temprano después de la colocación del stent.119,120 Reestenosis Aunque se trata de un problema muy debatido en otros lechos vasculares,121,122 este problema no se presenta con frecuencia en las lesiones de la bifurcación carotídea. En uno de los registros más importantes de AC (World Registry) la incidencia de este fenómeno es de 2.7, 2.6 y 2.4% al año, a los dos años y a los tres años, respectivamente. Willfort–Ehringer y col.123 reportaron 2.0% de reestenosis intrastent en una serie de 303 stents carotídeos vigilados durante dos años.

Consideraciones prácticas antes de un procedimiento de angioplastia Evaluación previa del paciente Antes de someter a un paciente a la colocación de un stent carotídeo conviene realizarle una amplia valoración clínica y paraclínica. Se recomienda que en la toma de decisiones participe un grupo multidisciplinario, el cual debe incluir un neurólogo, un intensivista, un neuroanestesiólogo, un neurorradiólogo y un neurocirujano, que es quién realizará el procedimiento. Valoración clínica Historial clínico completo que incluya: S Antecedentes patológicos y no patológicos relevantes (hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, obesidad, insuficiencia orgánica —cardiaca, respiratoria, renal— y alergia al medio de contraste). S Toma de signos vitales, en especial la frecuencia cardiaca y la presión arterial basal. S Historia del padecimiento actual, en la que se correlacione la sintomatología presentada con la localización de la lesión, para establecer un vínculo causal. S Valoración neuropsicológica completa.

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Valoración paraclínica: S Estudios de laboratorio; en especial biometría hemática, tiempo de coagulación, función renal y glucemia. S Estudios de gabinete, como: S Electrocardiograma —prueba de esfuerzo u otros estudios similares en función del contexto. S Radiografía de tórax —pruebas funcionales respiratorias o valoración por parte de un especialista en caso de ser necesario. S Estudios de imagen: S Resonancia magnética de cráneo (secuencias T1, T2, difusión, perfusión, FLAIR). S Estudio ultrasonográfico de vasos del cuello realizado por un experto en ultrasonido neurovascular. S Ultrasonido Doppler transcraneal (valoración de la permeabilidad y la colateralidad a nivel del polígono de Willis). Una vez que se cuente con esta valoración se podrá programar la fecha para llevar a cabo el procedimiento.

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CONCLUSIÓN En algunos centros la AC es un procedimiento rutinario para la revascularización de la carótida. La Brain Attack Coalition lo recomienda en diversas circunstancias para pacientes con alto riesgo quirúrgico;124 asimismo, indica que la colocación del stent la lleven a cabo médicos con entrenamiento y dominio de la teoría y de la técnica tanto en angiografía cerebral como en patofisiología cerebrovascular, hemodinámica cerebral e intervenciones neurovasculares.124 Es evidente que ningún cardiólogo o radiólogo intervencionista reúne estas condiciones. La American Heart Association y el American Stroke Association Council reconocen que la AC no es inferior a la EC en casos de reestenosis después de la EC o de estenosis posterior a la radiación.125 Un panel conjunto de la American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology, la American Society of Neuroradiology y la Society of Interventional Radiology recomienda la AC en pacientes sintomáticos con estenosis de 70% o en pacientes asintomáticos con estenosis de 90% con un alto riesgo quirúrgico o que rechacen la cirugía.27 Incluso la administración sanitaria de EUA ha reconocido a través de los Centers for Medicare and Medicaid Services que la AC

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con protección distal es razonable y necesaria en pacientes sintomáticos con estenosis w 70%.126 Los resultados del estudio EVA–3S contradicen a todos los estudios hasta ahora realizados, ya que la tasa de complicaciones es muy alta y no coinciden con ninguno de los numerosos estudios publicados. No obstante, los resultados de este estudio no afectarán las recomendaciones y las guías ya emitidas ni las aprobaciones reguladoras de los dispositivos.127 Debido al reclutamiento poco riguroso de sus intervencionistas, el estudio EVA–3S hace insistir en la necesidad de ser más estrictos y estandarizados en cuanto a los criterios de entrenamiento requeridos por los intervencionistas que se consagren a la colocación de stents en la carótida,108 lo cual constituye una necesidad reconocida y estipulada por varias asociaciones.128,129 El trabajo colectivo que aún queda pendiente es trabajar en los datos disponibles en la actualidad para clasificar a los pacientes que se verán beneficiados con un método o con el otro. Finalmente, esta reflexión llevará a identificar los factores que se asocian con una mayor tasa de complicaciones durante la realización de una AC. Dichos factores serán relativos al paciente (p. ej., la presencia de placas de ateroma aórtico importantes), a la placa (p. ej., placa inestable y su morfología en general), a la experiencia del operador (p. ej., formación teórica y práctica, pericia y prudencia), al procedimiento mismo y a los materiales anexos (p. ej., dispositivos adecuados y seguimiento del protocolo establecido), así como al monitoreo, la vigilancia y el tratamiento médico antes, durante y después del procedimiento (p. ej., un correcto esquema antiagregante y el manejo de la hipotensión). Sólo de esta manera se concentran los esfuerzos para mejorar la cantidad y la calidad de lo aprendido, tanto en la teoría como en la práctica, con la finalidad de ofrecer siempre la mejor opción y sin olvidar el lema que se aprende en las primeras correrías como médicos, antes de decidir si se aplica o se declina un tratamiento: primum non nocere.

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9 Ataque isquémico transitorio, infarto cerebral aterotrombótico e infarto lacunar Fernando Barinagarrementeria Aldatz, Antonio Arauz Góngora

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GENERALIDADES La enfermedad vascular cerebral (EVC) es un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común el desarrollo final de isquemia cerebral (transitoria o definitiva) o de una hemorragia cerebral. Sin embargo, las anormalidades primordiales se encuentran a nivel de los vasos sanguíneos, ya que son éstos las estructuras primariamente enfermas que condicionan las manifestaciones neurológicas.1 Desde el punto de vista clínico, es muy importante conocer los mecanismos fisiopatológicos que afectan el sistema circulatorio, incluido el corazón, y las causas de estas anormalidades. De esta forma, la EVC debe ser clasificada de acuerdo con el mecanismo fisiopatogénico, como EVC asociada a enfermedad de los grandes vasos, a enfermedad de los pequeños vasos o bien a mecanismos cardioembólicos. Existen, sin embargo, otros mecanismos potencialmente productores de isquemia cerebral, los cuales están fuera de los objetivos del presente capítulo.1,2 Las arterias de gran calibre (grandes vasos) incluyen los vasos supraaórticos (arterias carótidas y vertebrales en su porción cervical) y las arterias cerebrales intracraneales en su porción proximal (carótidas y vertebrales intracraneales y arterias cerebrales media, anterior y posterior). La principal causa de afectación de los grandes vasos es la aterosclerosis. Los pacientes habitualmente son portadores de los factores de riesgo tradicionales: hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, obesidad e hiperlipidemia.1–3 149

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La EVC de pequeños vasos implica la afectación de las pequeñas arterias penetrantes que nacen de las grandes arterias intracraneales, particularmente las arterias lenticuloestriadas dependientes de la arteria cerebral media, las arterias talamoperforantes dependientes de la arteria cerebral posterior y las arterias pontinas paramedianas dependientes de la arteria basilar. Un punto importante es que estas arterias son terminales e irrigan las estructuras profundas del cerebro (ganglios basales, cápsula interna y tallo cerebral). La principal anormalidad fisiopatológica en estos casos es la formación de lipohialinosis, habitualmente asociada a microateroma relacionado a hipertensión arterial o diabetes.4 Respecto a la enfermedad cardioembólica, son múltiples las fuentes embolígenas que se pueden asociar al desarrollo de un ataque isquémico transitorio o de un infarto cerebral. Una de las más frecuentes, y que en los últimos años ha cobrado creciente importancia, es la fibrilación auricular.1,2

ATAQUE ISQUÉMICO TRANSITORIO Conceptos clínicos Es un concepto clínico descrito desde la década de 1950 a raíz de los trabajos de Millikan y posteriormente de Fisher. Durante muchos años fue definida por la Organización Mundial de la Salud como un trastorno neurológico con una duración de hasta 24 h. Este lapso quedó muy arraigado en la comunidad médica e incluso hoy erróneamente se considera igual. En 2002 una comisión especial se dio a la tarea de revisar los criterios de diagnóstico y se consideraron los resultados obtenidos mediante estudios de imagen.5 Es importante tomar en cuenta que el término correcto es el de ataque isquémico transitorio y no el de isquemia cerebral transitoria. Si bien en la mayoría de los casos la isquemia que sufre el paciente es cerebral, ésta puede ser retiniana o incluso, aunque poco frecuente, espinal. Por ello el término considera exclusivamente el mecanismo isquémico y su carácter transitorio y no la estructura afectada.2 Respecto al lapso de tiempo, en la actualidad no se define un periodo establecido, sino la exclusión de infarto cerebral en los estudios de imagen. El uso creciente de la imagen por resonancia magnética (IRM) con técnicas de difusión (DWI, por sus siglas en inglés) ha demostrado que un porcentaje de pacientes con manifestaciones transitorias muestran anormalidades en la IRM con DWI, que son debidas a daño isquémico permanente. La mayoría de los eventos de ataque isquémico transitorio (AIT) duran menos de una hora, de los cuales dos tercios duran menos de 10 min.5,6 Desde el punto de vista clínico, las manifestaciones clínicas del ataque isquémico transitorio se deben dividir por sus manifestaciones clínicas en aquellas con

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isquemia en el territorio carotídeo o en el territorio vertebrobasilar. Entre las manifestaciones del territorio carotídeo es muy importante recordar que la enfermedad carotídea se puede manifestar con trastornos visuales monoculares, especialmente en forma de amaurosis fugax o ceguera monocular transitoria, lo cual es debido al compromiso de la arteria oftálmica, primera rama de la arteria carótida interna. Un punto de controversia frecuente en la práctica clínica, especialmente con los colegas otorrinolaringólogos, es el llamado vértigo monosintomático. El tallo cerebral y el cerebelo son estructuras que contienen numerosas funciones y habitualmente las anormalidades vasculares de esta región condicionan cuadros clínicos, con frecuencia polisintomáticos, en los que en caso de vértigo éste suele estar acompañado por otras manifestaciones clínicas, como son diplopía, disartria, disfagia, ataxia y trastornos de la coordinación. De acuerdo con la experiencia, es excepcional que el vértigo monosintomático sea debido a enfermedad vascular cerebral.

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Hallazgos de imagen cerebral en el ataque isquémico transitorio Aproximadamente un tercio de los pacientes con AIT clínicamente definido tienen evidencia de infarto cerebral en los estudios de imagen cerebral. El estudio ideal en pacientes con AIT es la IRM con DWI, que permite diferenciar las lesiones isquémicas agudas de las crónicas. Desde el punto de vista imagenológico, la principal característica de los “infartos asociados a AIT” es su tamaño pequeño, pues 96% de los infartos asociados a AIT son menores de 1 mL. La probabilidad de encontrar una imagen de infarto en los estudios aumenta con la mayor duración del AIT.7 La definición más reciente de AIT se basa en la presencia o ausencia de isquemia tisular. La nueva definición se refiere al AIT como el episodio de déficit neurológico causado por una lesión focal en el cerebro, la retina y la médula espinal, sin evidencia de infarto cerebral. Esta definición, basada en el estado del tejido, cambia la subjetividad del tiempo a la objetividad de la evidencia de lesión cerebral.6,7

Predicción del riesgo de infarto cerebral después de ataque isquémico transitorio Tradicionalmente se ha dicho que el riesgo de un infarto cerebral después de un AIT es elevado (aproximadamente 10% en los siete días siguientes). La mayoría del restante 90% de los pacientes no tienen un riesgo elevado de infarto. La diferenciación del grupo de alto riesgo y de bajo riesgo es elemental.8

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Cuadro 9–1. Escalas ABCD2 y ABCD2–I Variable A B C

D

D ABCD2–I I

Edad (age) mayor de 60 años Presión arterial (blood pressure) > 140/90 mmHg en el momento del ingreso Manifestaciones clínicas (clinical) Debilidad unilateral Trastorno del lenguaje sin debilidad Duración De 1 a 59 min Más de 60 min Diabetes Imagen (evidencia de infarto en técnicas de difusión o tomografía computarizada)

Puntaje 1 punto 1 punto

2 puntos 1 punto 1 punto 2 puntos 1 punto 3 puntos

Los puntajes de 1 a 3 son de bajo riesgo, 4 y 5 son de mediano riesgo y 6 o 7 son de alto riesgo. En realidad, los puntajes superiores a 4 conllevan un riesgo de 5.6 a 23% a los siete días del evento.

Los pacientes de alto riesgo serán beneficiados con tratamientos específicos, que incluyen la administración de antiplaquetarios o anticoagulantes, o endarterectomía carotídea. El gasto en todos esos recursos de diagnóstico y terapéuticos en pacientes de bajo riesgo será innecesario. Se han desarrollado varias escalas de pronóstico para la predicción del riesgo de infarto temprano después del AIT. Hay dos tipos de escalas: las clínicas y las “clínicas–plus”; las primeras se basan en factores de predicción clínicos; entre las segundas la más popular es la denominada ABCD2 (cuadro 9–1).9 Las escalas clínicas–plus calculan el riesgo con base en factores de predicción clínicos y hallazgos de imagen, como la ABCD2–I y la ABCD3–I.10,11 Algunos puntos prácticos respecto a la estratificación son, por ejemplo, que los pacientes con escala ABCD2 > 3 puntos deben ser hospitalizados y estudiados de manera urgente. Otros factores considerados de alto riesgo, además de la escala ABCD, son la evidencia de isquemia en los estudios de imagen y de enfermedad de los grandes vasos. La incorporación de los hallazgos radiográficos en la estratificación de riesgo puede aumentar el valor pronóstico. La presencia de infarto cerebral en la tomografía computarizada (TC) o en las DWI en pacientes con AIT aumenta drásticamente el riesgo subsecuente de infarto cerebral, teniendo las DWI un mayor valor predictivo que la TC. De manera similar, la imagen neurovascular puede mejorar la precisión en la estratificación de riesgo.

Fisiopatogenia del ataque isquémico transitorio Hay algunas reglas clínicas que son especialmente útiles al estudiar a un paciente con AIT. Siempre se debe considerar como primera posibilidad que sea debido

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a enfermedad aterosclerosa extracraneal, especialmente si el paciente tiene factores de riesgo de aterosclerosis. Son dos los mecanismos por los que la enfermedad aterosclerosa extracraneal puede producir un AIT. El denominado embolismo arteria–arteria es el más común. En él una placa aterosclerosa localizada en la porción cervical de las arterias carótidas o vertebrales desprende material fibrinoplaquetario que es alojado en algunos de los vasos intracraneales o retinianos, ocluyendo de forma transitoria la circulación de la región en cuestión. Habitualmente estos episodios son aislados y suelen ser seguidos por el desarrollo de infarto cerebral.8,9 El segundo mecanismo consiste en falla hemodinámica. Una lesión aterosclerosa produce una lesión hemodinámicamente significativa, que en circunstancias asociadas a hipotensión (farmacológica, postural, hipovolemia) produce las manifestaciones deficitarias propias del AIT. Con frecuencia éstas suelen ser recurrentes y estereotipadas; es decir, se presentan de la misma manera en cada episodio. Este mecanismo es menos frecuente que el embolismo arteria–arteria. En caso de descartar enfermedad de los vasos extracraneales hay que considerar la posibilidad de embolismo cardiogénico. Entre las potenciales fuentes cardioembólicas hay que estar especialmente atentos a la presencia de fibrilación auricular paroxística. No son pocos los casos de pacientes que son evaluados por AIT en quienes son normales todos los estudios; sin embargo, en los próximos meses puede ser detectada por algún método la presencia de fibrilación auricular.

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Protocolo de estudio La mayoría de los EVC isquémicos son debidos a lesión en uno o más de los vasos cerebrales. Hace muchos años se pensaba que el estudio Doppler carotídeo era adecuado para visualizar la vasculatura cerebral. Sin embargo, la amplia disponibilidad actual de angiografía por resonancia magnética (ARM) y angiotomografía (ATC) combinadas aumentan la sensibilidad y la especificidad, lo cual ha cambiado el paradigma de la visualización de la vasculatura cerebral. La resonancia magnética (RM) y la ATC pueden mostrar la mayoría de las grandes y medianas arterias y algunos de los pequeños vasos del arco aórtico, el cuello y las áreas intracraneales de forma no invasiva y detallada. Estas técnicas son muy sensibles para determinar áreas de estenosis, oclusión, irregularidad vascular, disecciones, aneurismas y malformaciones arteriovenosas. Estas técnicas permiten también visualizar las estructuras venosas y a menudo detectar fístulas arteriovenosas durales. Para la visualización óptima en ambas se requiere el uso de material de contraste intravenoso, lo cual puede limitar el uso en pacientes con enfermedad renal. La RM tiene la ventaja de que no necesita radiación ionizante y se puede realizar como parte de una IRM cerebral. Sin embargo, ni la IRM ni la RM se pueden

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llevar a cabo en pacientes con marcapasos, y los pacientes con claustrofobia requerirán sedación. La ATC se puede realizar en pacientes con marcapasos, aunque ello expone al paciente a una significativa cantidad de radiación. Una técnica especial de RM, llamada tiempo de vuelo (TOF: time of flight), se puede realizar sin el uso de contraste; ofrece una vista gruesa de los vasos intracraneales y extracraneales, y permite determinar si están permeables o con enfermedad severa. Tanto las técnicas de IRM como las de TC pueden ser usadas para determinar la perfusión cerebral, lo cual es útil en los casos en los que se desea evaluar cuando una lesión estenótica proximal produce isquemia distal. Estas lesiones pueden producir isquemia limítrofe (AIT), particularmente en circunstancias en las que la presión arterial está reducida. Éste es un mecanismo común de AIT (e infartos) en pacientes perioperatorios o aquellos con graves padecimientos médicos.13 Imagen cardiaca Actualmente hay dos técnicas de imagen cardiaca: el ecocardiograma transtorácico (ETT) y el ecocardiograma transesofágico (ETE). La IRM cardiaca (IRMc) aún está en etapa de desarrollo. El ETT y el ETE están ampliamente disponibles, por lo que son pruebas rutinarias en la mayor parte del mundo. El ETT es seguro, no invasivo y visualiza la mayoría de las estructuras cardiacas y válvulas de una manera detallada y completa. Sin embargo, el ETT visualiza escasamente la orejuela de la aurícula izquierda y el arco aórtico. En estas dos áreas las lesiones pueden conducir al desarrollo de AIT o infarto cerebral.12 El ETE es un procedimiento de mínima invasión que a menudo requiere una ligera sedación. Es muy sensible para detectar pequeños coágulos en la orejuela auricular izquierda, así como lesiones aterotrombóticas en el arco aórtico. Tanto el ETT como el ETE permiten visualizar lesiones valvulares, como las vegetaciones que pueden producir AIT.

INFARTO CEREBRAL ATEROSCLEROSO La aterosclerosis es la principal enfermedad de la arterias grandes y de mediano tamaño que irrigan al encéfalo, y tiende a desarrollarse en los puntos de bifurcación arterial (como en la bifurcación carotídea), de curvatura (en el arco aórtico) y de confluencia arterial (arteria basilar). A nivel extracraneal tiende a afectar la bifurcación carotídea, la porción proximal de la carótida interna y el origen de las arterias vertebrales. En las arterias intracraneales la aterosclerosis a menudo afecta la porción terminal de las arterias carótida interna y basilar, y en menor grado las arterias cerebrales medias, cerebrales anteriores y cerebrales posteriores.

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La isquemia cerebral relacionada con aterosclerosis es resultado de una oclusión trombótica (aterotrombosis) o tromboembólica (embolismo arteria–arteria) de los vasos cerebrales. En los últimos años se ha reconocido que las placas ateromatosas del arco aórtico también son fuente importante de isquemia cerebral a través de embolismo arteria–arteria, mecanismo que también se denomina aortoembolismo.13,14 La etiología aterosclerosa en un infarto cerebral (IC) se sospecha en pacientes con factores de riesgo vascular; se puede confirmar a través de estudios no invasivos que permiten evaluar el estado de las principales arterias. Las arterias cervicales, carótidas y vertebrales se pueden evaluar de manera adecuada mediante ultrasonido de alta resolución, con ARM, ATC o angiografía cerebral, como ya se comentó. La mayor parte de las lesiones ateromatosas son asintomáticas, ya que son de pequeño tamaño. Sin embargo, estas placas se hacen sintomáticas, generando isquemia en el parénquima cerebral por diferentes mecanismos, que a continuación se detallan.15 1. Alteración hemodinámica: una importante reducción del calibre vascular carotídeo conlleva una disminución de la presión de perfusión y del flujo sanguíneo a nivel distal; por el tipo de circulación terminal del cerebro, los territorios más comprometidos son los más alejados, los correspondientes a las arteriolas corticales, denominadas zonas limítrofes, que resultan afectados dependiendo del grado de estenosis y de la capacidad de la circulación colateral. 2. Oclusión vascular: las complicaciones de la placa, como la hemorragia intraplaca y las ulceraciones de la superficie que favorecen la generación de un trombo mural, conducen al rápido aumento del tamaño de la placa, hasta llegar a ocluir por completo la arteria. 3. Embolia arteria–arteria: se produce la oclusión de un vaso intracraneal debido a un fenómeno embólico formado por material que se ha generado en la placa ateromatosa: a. Agregados fibrinoplaquetarios formados en la superficie. La mayoría de las veces dichos agregados terminan autodisolviéndose en poco tiempo, constituyendo el sustrato fisiopatológico del ataque isquémico transitorio. b. Trombo rojo estructurado: sobre un agregado fibrinoplaquetario se añaden otros elementos formes de la sangre. La mayor parte de las veces son los responsables de los infartos cerebrales de origen aterotrombótico. c. Material procedente de la ruptura de la placa, con alto componente de fibrina y cristales de colesterol. La embolia arteria–arteria puede también asociarse a otras patologías arteriales, como la disección arterial cervicocerebral, que es causa frecuente de infarto cerebral en las personas menores de 45 años de edad sin factores de riesgo vascular.

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En todos los casos el IC ocurre con mayor frecuencia si la placa aterosclerosa está ulcerada, por la facilitación a la agregación plaquetaria que produce la exposición de material subendotelial a la luz del vaso. La embolia arteria–arteria es quizá el mecanismo mas frecuente de IC en el territorio carotídeo. La sintomatología clínica no permite diferenciar si la fuente de émbolos es cardiaca o carotídea. Desde luego, las manifestaciones neurológicas dependerán del territorio y el lado afectado. Los IC aterotrombóticos suelen ser de tamaño de mediano a grande y pueden afectar territorios corticales y subcorticales, siendo objetivables mediante pruebas de neuroimagen que corroboran la presunción clínica inicial. Una vez confirmado el diagnóstico y pasada la fase aguda del infarto cerebral, lo siguiente es decidir sobre la mejor estrategia de prevención secundaria, que puede incluir endarterectomía, hipoglucemiantes y antihipertensivos en algunos casos, y antiagregantes y estatinas en todos.16 La endarterectomía carotídea reduce el riesgo de recurrencia de infarto cerebral de origen embólico en pacientes con lesiones ateromatosas de la bifurcación carotídea, mediante la resección de la placa de ateroma y la reconstrucción de la luz arterial. Hasta ahora los estudios epidemiológicos y los ensayos clínicos han dejado en claro que los pacientes asintomáticos con lesión aterosclerosa tienen un riesgo menor de infarto cerebral, en comparación con aquellos que ya han sufrido un infarto cerebral atribuido a lesión aterosclerosa. Por lo tanto, en los pacientes sintomáticos con estenosis severa (entre 70 y 99%) está indicada la realización de endarterectomía, ya que confiere un beneficio a largo plazo, al reducir el riesgo absoluto de un infarto cerebral (13%) y la muerte (16%) en los siguientes dos años. El número necesario a tratar para evitar un nuevo evento recurrente es de ocho casos. Los pacientes con estenosis leves (< 50%) de la luz de la arteria se benefician más del tratamiento médico, por lo que no deben ser sometidos a este procedimiento.16,17 En los pacientes con estenosis moderadas (50 a 69%) se ha mostrado una reducción significativa del riesgo absoluto de infartos y de muerte de 5.3%; sin embargo, en este grupo no se encontraron beneficios en las mujeres ni en los pacientes con síntomas retinianos. La recomendación general es determinar el grado de estenosis, así como las características de la placa, antes de tomar la decisión de dar un tratamiento médico o hacer una endarterectomía. La colocación de stent con protección distal es otra opción de tratamiento en casos seleccionados. En la actualidad existe un gran debate acerca de los pacientes que deben ser tratados con endarterectomía o con stent. Los antiagregantes plaquetarios son la piedra angular en la prevención secundaria del IC ateroscleroso. La decisión de su uso en pacientes asintomáticos y sin eventos vasculares previos debe balancear entre el potencial beneficio de reducción del riesgo de IC y el riesgo de complicaciones hemorrágicas. Se sabe que el ácido acetilsalicílico (ASA) es relativamente seguro y barato, y se encuentra ampliamente disponible, por lo que es el agente con más indicaciones en la pre-

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vención primaria en individuos con alto riesgo vascular sin fibrilación auricular, a pesar de que se cuenta con poca información de su efecto en prevención primaria. El riesgo de hemorragia con su uso es relativamente bajo; por cada 1 000 pacientes tratados en cinco años ocurre una hemorragia intracerebral y tres gastrointestinales.17,18 Contrarios a la evidencia que apoya el uso de antiagregantes en prevención secundaria, los datos de prevención primaria muestran un efecto muy discreto o pequeño, por lo que no está indicado en todos los casos. En contraparte, un metaanálisis de antiagregantes (comparados contra control) demostró una reducción de 22% del riesgo combinado de IC recurrente, de 21.4 de infarto del miocardio y de 17.8% de muerte vascular, así como un beneficio absoluto en 36 pacientes de 1 000 que fueron tratados. De forma similar, se previenen 17 IC recurrentes en cada 1 000 pacientes tratados. Las opciones aprobadas en prevención secundaria son el ASA, el clopidogrel y la combinación de ASA/dipiridamol de liberación prolongada. Las recomendaciones actuales de la guías de prevención sugieren que:18 1. La monoterapia con ASA en dosis de 50 a 325 mg (clase I, nivel de evidencia A), la combinación de ASA en dosis de 25 mg más dipiridamol de liberación prolongada en dosis de 200 mg dos veces al día (clase I, nivel de evidencia B) o el clopidogrel en dosis de 75 mg al día (clase IIa, nivel de evidencia B) son opciones aceptables como terapia inicial, pero la decisión sobre alguno en especifico debe ser individualizada. 2. En los pacientes alérgicos al ASA el clopidogrel es una opción razonable. 3. La combinación de ASA y clopidogrel incrementa el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda su uso rutinario en pacientes con IC o AIT, a menos que tengan una indicación específica, como colocación de stent coronario o síndrome coronario agudo. 4. En pacientes que desarrollan un nuevo evento vascular mientras se encuentran en tratamiento con ASA no existen evidencias de que el incremento de la dosis brinde protección adicional. Aunque con frecuencia se consideran otras opciones de antiagregantes, no se ha estudiado el efecto de un antiagregante solo o combinado en este grupo de pacientes (clase IIB, nivel de evidencia C). En relación con el uso de estatinas, los hallazgos del estudio SPARCL19 mostraron que los pacientes con IC previa tratados con atorvastatina en dosis de 80 mg tuvieron una reducción de la recurrencia de IC o AIT de 23% (P < 0.001) y una disminución de 26% de otros eventos cardiovasculares (coronarios y periféricos). Los metaanálisis posteriores, que incluyen los resultados del estudio SPARCL, confirman una reducción del riesgo de recurrencia de al menos 18%. Asimismo, varios estudios en los últimos años han puesto en evidencia que la suspensión de las estatinas se asocia a la recurrencia de eventos cerebrovasculares

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a corto plazo y que cuando se suspende el tratamiento con estatinas en la fase aguda de IC se puede asociar a un incremento del riesgo de muerte o de dependencia funcional. Debido a los datos anteriores, se recomienda iniciar con estatinas, de preferencia atorvastatina, en todos los pacientes con IC ateroscleroso, y mantener su administración mientras sea posible.

Lesiones aterosclerosas del arco aórtico Está bien establecido que la enfermedad aterosclerosa de la aorta torácica es un factor de riesgo independiente para infarto cerebral.20 El grosor de la placa de ateroma y su morfología (ulceración, calcificación, sus características de movilidad o su estado de protrusión) se relacionan estrechamente con un mayor riesgo de isquemia cerebral. Las placas > 4 mm representan, al parecer, un riesgo de IC mucho mayor. Los estudios reportados utilizan principalmente ETE para su identificación y caracterización.21 La presencia de placas aterosclerosas en el arco aórtico no sólo representan un mayor riesgo de infarto cerebral, sino también un peor pronóstico por la mayor frecuencia de recurrencia, sobre todo en los pacientes con placas de ateroma w 4 mm de diámetro. Recientemente, en el estudio SPARCL se buscó la localización de la aterosclerosis en diferentes regiones del arco aórtico y se demostró una mayor prevalencia en el arco (28%) y la aorta descendente (38%), asociada especialmente a una mayor edad. En la búsqueda de diferencias raciales en la enfermedad aterosclerosa, Di Tullio y col. han sugerido que el riesgo de infarto cerebral en aterosclerosis aórtica puede ser similar en diferentes grupos étnicos.22 Sin embargo, los estudios posteriores han mostrado que los pacientes negros tienen una significativa menor prevalencia de enfermedad aterosclerosa extracraneal, aun cuando la frecuencia de los principales factores de riesgo, principalmente hipertensión y diabetes, son mayores en este grupo étnico. Aunque se reconoce como una potencial fuente de infarto cerebral, el aortoembolismo es poco estudiado en la práctica clínica diaria, quizá porque el mejor método para su reconocimiento es el ecocardiograma transesofágico, que no se encuentra disponible en todos los centros hospitalarios. Se debe sospechar en pacientes con factores de riesgo vascular, infarto cerebral y ausencia de lesiones carotídeas que justifiquen la sintomatología. El tratamiento de los pacientes con infarto cerebral secundario a aortoembolismo aún no está definido. Se han propuesto los antiagregantes solos o combinados o incluso la anticoagulación oral. Hasta que existan evidencias claras acerca del mejor tratamiento los antiagregantes plaquetarios, las estatinas y en algunos casos los hipoglucemiantes y los antihipertensivos podrán ser sugeridos en estos casos.20,22

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Enfermedad de los pequeños vasos cerebrales La microangiopatía cerebral representa una parte importante de los eventos vasculares isquémicos, además de que puede ocasionar también deterioro cognitivo y demencia. Se calcula que de 20 a 30% de los IC se deben a enfermedad cerebral de los pequeños vasos.23 El infarto lacunar (IL) es un infarto de un tamaño no superior a 20 mm, localizado en el territorio de distribución de una arteriola perforante cerebral que da lugar a uno de los cinco síndromes clínicos lacunares: hemiparesia motora pura, síndrome sensitivo puro, síndrome sensitivo motor, disartria–mano torpe y hemiparesia atáxica. La hipertensión arterial (HTA) es un importante factor de riesgo independiente para los EVC en general, así como el principal factor de riesgo para los IL, puesto que la prevalencia de la HTA es mayor en los IL (> 70%) que en los otros subtipos de EVC. Asimismo, la presencia de IL múltiples se asocia significativamente con la presencia de HTA. La diabetes mellitus es también un factor de riesgo y probablemente causa de algunos IL. Su prevalencia es también mayor en los IL que en los otros subtipos de IC, confirmándose como un factor de riesgo independiente para IL, principalmente cuando se presenta en forma de IL múltiples. La RM constituye en la actualidad el estudio de elección para la confirmación de los IL. Su eficacia diagnóstica es significativamente mayor que la de una tomografía, principalmente en los IL de localización en el puente y en la cápsula interna. La evolución de los IL muestra un curso clínico paradójico con pronóstico favorable en el corto plazo, caracterizado por una baja mortalidad temprana y poca discapacidad en el momento del egreso hospitalario, pero con incremento del riesgo de muerte, recurrencia y demencia en el seguimiento a mediano y largo plazos. En la fase aguda la mortalidad en los IL varía de 0 a 2% a los 30 días, mientras que el riesgo de recurrencia precoz muestra una media de 7.7%, con un rango de 2 a 12%. Sin embargo, a los cinco años la recurrencia es de 22.4% y se debe principalmente a nuevos infartos lacunares (50 a 72%) y con menos frecuencia a hemorragias intracerebrales (10%). Si bien los infartos lacunares iniciales suelen ocasionar una ligera limitación funcional, los IL recurrentes o múltiples pueden ser responsables de un estado lacunar o de una demencia vascular.24 La progresión asintomática de la enfermedad de los pequeños vasos cerebrales es un hallazgo típico en la evolución de los IL, por lo que la enfermedad de los pequeños vasos cerebrales debe ser considerada como una condición potencialmente severa, más que un trastorno benigno, ya que los pacientes con IL requieren un adecuado y riguroso manejo y seguimiento. Los antiagregantes plaquetarios, el cuidadoso control de la presión arterial, el control de las cifras de glucosa, el uso de estatinas y la modificación del estilo de vida son los elementos clave en la prevención secundaria del IL. Se recomienda

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la combinación de ASA, dipiridamol más ASA o clopidogrel solo, igual que en el resto de los infartos cerebrales. Recientemente se dieron a conocer los resultados del estudio Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes (SPS3),25 un ensayo clínico de fase III cuyo objetivo fue analizar la utilidad de la terapia antiagregante plaquetaria en pacientes con IL, utilizando antiagregación sola o doble (ASA 325 mg/día o ASA más clopidogrel 75 mg/día), así como dos tipos de control de la tensión arterial sistólica: intensiva (< 130 mmHg) o usual (130 a 149 mmHg), para prevenir la recurrencia y el deterioro cognitivo de la población analizada. Los resultados del estudio no demostraron que la combinación de antiagregantes plaquetarios fuera superior que el ASA solo, y la terapia dual se asoció a una mayor frecuencia de hemorragias y más alta mortalidad. Por otro lado, los diferentes controles de la presión arterial estudiados tampoco mostraron diferencias significativas. Queda claro que los pacientes con IL deben recibir un antiagregante plaquetario; hasta ahora las evidencias sugieren que se debe utilizar monoterapia. A lo largo de este capítulo se ha mostrado la importancia de reconocer el AIT, los diferentes subtipos de IC ateroscleroso y de pequeños vasos, sus manifestaciones clínicas y la importancia de la prevención secundaria. Los pacientes con AIT, IC ateroscleroso o IL requieren de un tratamiento combinado con antiagregantes plaquetarios, estatinas y control estricto de factores de riesgo vascular, especialmente de hipertensión arterial y diabetes mellitus.

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10 Trombosis venosa cerebral Carlos F. Cuevas García, Irene Pérez Páez

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INTRODUCCIÓN La trombosis venosa cerebral (TVC) es una condición clínica neurológica poco frecuente que representa cerca de 0.5% de todos los casos de enfermedad vascular cerebral (EVC) y casi siempre afecta a adultos jóvenes y niños. Tiene una incidencia anual estimada de tres a cuatro casos por cada millón de habitantes y aumenta a siete casos por cada millón de habitantes infantiles.3 Entre la población adulta más de 75% de los casos corresponden al sexo femenino. Las manifestaciones clínicas de la TVC y su modo de inicio son variables, por lo que representa un reto diagnóstico para el clínico. En 1825 se describió el primer caso de TVC, lo cual dio pauta a la posterior publicación de reportes de casos aislados post mortem, los cuales tenían en común una presentación clínica manifestada con cefalea, papiledema, crisis convulsivas, déficit focal, coma y muerte. En esa época los principales factores de riesgo identificados fueron los procesos infecciosos;7 posteriormente se descubrieron e implementaron métodos como la angiografía y la tomografía axial computarizada de cráneo, que mejoraron el estudio y el tratamiento de la enfermedad. En la actualidad la resonancia magnética (IRM) y la angiografía por resonancia magnética (angio–IRM) constituyen los mejores métodos diagnósticos de la enfermedad. A pesar de estos avances, la proporción de casos en los que la etiología no logra detectarse aún es muy alta y el pronóstico, aunque mejor que lo que era antes, no logra ser todavía el óptimo. Más de 80% de todos los pacientes actuales tienen 163

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un buen pronóstico neurológico. El tratamiento, que debe iniciarse tan pronto como se establezca el diagnóstico, consiste en revertir la causa subyacente siempre que se conozca y controlar las crisis convulsivas y la hipertensión endocraneana, así como en el uso de agentes antitrombóticos. La heparina constituye el agente de elección y los recientes estudios confirman su seguridad, incluso en pacientes con lesiones parenquimatosas hemorrágicas. Hoy en día se discute el uso de heparina de bajo peso molecular. La indicación de trombólisis local, la defenestración del nervio óptico para mejorar el papiledema y otras pautas terapéuticas se discuten brevemente en este capítulo.

CIRCULACIÓN VENOSA CEREBRAL Las venas cerebrales se dividen en un grupo superficial y un grupo profundo. Las venas superficiales drenan las superficies corticales a través de cuatro grupos de venas “puente”: 1. 2. 3. 4.

El grupo sagital superior, que drena el seno longitudinal superior. El grupo esfenoidal, que drena el seno esfenoparietal y el seno cavernoso. El grupo tentorial, que converge en los senos del tentorio. El grupo falcine, que drena al seno longitudinal inferior y el seno recto.4

El sistema venoso profundo colecta dentro de canales que cursan a través de las paredes de los ventrículos y las cisternas basales y converge a nivel de la vena cerebral interna, la vena basal de Rosenthal y la gran vena de Galeno. El territorio cubierto por estas venas incluye no sólo los plexos coroideos y la sustancia gris del tálamo y del cuerpo estriado, sino también la sustancia blanca periventricular, el cuerpo calloso, el hipocampo y las áreas corticales del sistema límbico (el cíngulo y el giro hipocampal), la corteza visual, el diencéfalo y parte del cerebelo. La vena basal se conecta con la gran vena de Galeno y con el seno petroso superior. En una persona adulta se puede conectar también con el seno cavernoso y el plexo pterigoideo, y en algunas ocasiones con el seno lateral. Debido a todas las interconexiones del sistema venoso, sólo la obstrucción simultánea de la gran vena de Galeno y las venas basales da por resultado la obstrucción completa de la circulación venosa profunda.5

EPIDEMIOLOGÍA DE LA TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL La TVC representa < 1% de la enfermedad vascular cerebral. La incidencia anual estimada va de tres a cuatro casos por cada millón de personas en general y más de siete casos por millón en niños. La presentación de casos más frecuente es en la tercera década de la vida, y cerca de 75% de los pacientes adultos afectados son

Trombosis venosa cerebral

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mujeres.3 En el Estudio Internacional de Trombosis de las Venas Cerebrales y Senos Durales (ISCVT) se reportó una mortalidad de 8%.9 La trombosis del seno transverso es la más frecuente, seguida de la del seno sagital y la del seno sigmoides. Cerca de la mitad de los casos involucran a más de un seno.8

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FACTORES DE RIESGO La TVC se describió por primera vez en el siglo XIX, y la mayoría de las prácticas se llevaron a cabo post mortem. En aquellos tiempos los procesos infecciosos eran la principal causa de este padecimiento; sin embargo, las publicaciones posteriores postularon causas no infecciosas para el desarrollo de TVC, aunque en la actualidad se han descrito más de 100 causas.1 En 1888 William Gowers describió la relación de la TVC con condiciones como marasmo y caquexia; después Colmes y Sargent describieron un caso de TVC asociado con trauma, y en 1941 Martin y Sheehan hicieron la asociación de TVC con el puerperio, que ya había sido descrita antes por Gowers. En 1953 Barnett y Hylland publicaron una de las primeras series de casos, en la que reportaron el hallazgo de 39 casos (todos post mortem), en la que se señalaba que la etiología de la trombosis venosa intracraneal era similar a la etiología de la trombosis venosa de cualquier otro sitio y que ocurría bajo circunstancias similares. En este trabajo se señalaron factores predisponentes a las enfermedades cardiacas, como caquexia y marasmo (los que están asociados con estados de deshidratación), poscirugía, postrauma y algunas discrasias sanguíneas.10 En la actualidad se han estudiado los diversos factores que pueden causar o predisponer a TVC. En el ISCVT cerca de 44% de los pacientes tuvieron más de una causa o factor predisponente, y en cerca de 22% de los casos se logró identificar la presencia de alguna trombofilia. Es importante puntualizar que una vez que se logra identificar un factor de riesgo no se puede descartar la presencia de uno más, en especial las trombofilias congénitas.9 En el cuadro 10–1 se muestran los principales factores asociados con TVC. Dentro de los denominados estados protrombóticos, la deficiencia de antitrombina y la disfibrinogenemia fueron las primeras trombofilias descritas en familias cuyos miembros eran afectados por trombosis venosa. Más tarde se identificaron deficiencias heterocigotas en las proteínas C y S como causas de trombofilias hereditarias. Subsecuentemente se descubrió la presencia del factor V de Leiden, considerado hasta el momento como la trombofilia más frecuente. Otras de las trombofilias hasta ahora descritas son la homocistinuria y la mutación puntual específica del gen de la protrombina.12

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Cuadro 10–1. Factores de riesgo relacionados con trombosis venosa central Estados protrombóticos: Factores genéticos Deficiencia de antitrombina Déficit de proteínas C y S Mutación del factor V de Leiden Mutación del gen de la protrombina (G20210A) Mutación del gen de la metilentetrahidrofolatorreductasa Factores adquiridos Anticuerpos antifosfolípidos Síndrome nefrótico Hiperhomocisteinemia Embarazo Puerperio Malignidad: Del sistema nervioso central Tumores sólidos fuera del sistema nervioso central Hematológicos Trastornos del sistema nervioso central: Fístula dural Malformación AV Hematológicos: Policitemia Anemia Vasculitis: Lupus eritematoso sistémico Enfermedad de Behçet Artritis reumatoide Otros trastornos inflamatorios sistémicos: Enfermedad inflamatoria intestinal Sarcoidosis Infección: Sistema nervioso central Oído Sinusitis Boca Cara Cuello Mecánicos: Punción lumbar Traumatismo craneal Neurocirugía Fármacos: Anticonceptivos orales Terapia de reemplazo hormonal

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Cuadro 10–1. Factores de riesgo relacionados con trombosis venosa central (continuación) Esteroides Fármacos citotóxicos Cirugía Deshidratación

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Fuente: Ferro, Canhão: Stroke 2004;35:664.

La deficiencia de proteínas C y S y de antitrombina secundaria a mutaciones en los genes que codifican para esas proteínas se ha reconocido como causa de TVC y representa menos de 10% de todas las causas. Los reportes recientes indican una incidencia cercana a 20% de TVC asociado con la presencia del factor V de Leiden. Asimismo, la mutación en la región 3’ no traducida del gen de la protrombina (conversión de G en A en la posición 20210:G20210A) se encuentra asociada con un incremento en las concentraciones plasmáticas de protrombina y con un riesgo importante de desarrollar trombosis venosa cerebral.11 La incidencia de resistencia de la proteína C activada en la presencia de trombosis venosa en la población europea va de 21 a 64%. El uso concomitante de anticonceptivos incrementa el riesgo de trombosis entre 30 y 50 veces más. Dhalback y Svensson describieron TVC en pacientes con presencia de resistencia a la proteína C activada (R–PCA) que además tenían otro factor de riesgo, como el uso de anticonceptivos. Esto indica que se requieren factores de riesgo adicionales en la mayoría de los casos para que los pacientes desarrollen TVC en presencia de R–PCA. A partir de ese estudio se han publicado otros más, que han reportado una incidencia de factor V de Leiden entre 10 y 21% de los casos de TVC.13,14 Los diversos estudios muestran una asociación entre hiperhomocisteinemia (HHC), enfermedad vascular arterial y tromboembolismo venoso, la cual se ha identificado hasta en 27 a 47% de los pacientes con TVC. Un trabajo publicado por Martinelli, que incluyó a 121 pacientes con un primer episodio de TVC, reportó que la HHC incrementa hasta cuatro veces más el riesgo de desarrollar TVC.15 Los factores genéticos y nutricionales son determinantes para el metabolismo de la homocisteína. Se reconoce como factor de riesgo la presencia de la mutación C67737 en el gen de la metilentetrahidrofolatorreductasa (MTHFR), que da como resultado una variante termolábil, lo cual reduce la actividad de la enzima hasta 50%. Entre 10 y 13% de la población general son homocigotos para esta mutación.11 Los niveles de folato, vitamina B12 y con menor frecuencia vitamina B6 se encuentran relacionados en forma inversa con la homocisteína, de tal forma que cualquiera que presente una deficiencia nutricional de estas vitaminas presenta un riesgo elevado de desarrollar HHC. La interacción entre el medio ambiente y los factores genéticos es importante para el incremento de los niveles de homo-

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cisteína, ya que los trastornos metabólicos hereditarios se manifiestan más en los individuos con un deficiente estado nutricional. Los casos de TVC durante el embarazo y el puerperio descritos en México corresponden a pacientes de bajo nivel socioeconómico y con deficiencias nutricionales, en las cuales se han correlacionado los bajos niveles de folato con la presencia de anemia, de tal forma que la escasa ingestión de folatos es “causa” del incremento en la frecuencia de TVC en México.16,17 La presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL) o de anticoagulante lúpico (LA) constituye un factor importante para el desarrollo de TVC. Se han identificado aCL en cerca de 5% de la población con TVC.9 La TVC relacionada con la presencia de aCL suele presentarse en pacientes muy jóvenes con un cuadro clínico más extenso y con mayor afección del sistema venoso profundo.18 La TVC puede ser uno de los mecanismos de afección del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). Los pacientes con anticoagulante lúpico (AL), trombocitopenia y eventos vasculares están predispuestos a desarrollar TVC. Debido a que la TVC puede llegar a ser una de las formas de presentación del LES (1% de los casos), en todo paciente con TVC se debe descartar la presencia del AL y de LES.19 La enfermedad de Behçet es una enfermedad vascular sistémica inflamatoria con una variedad de manifestaciones clínicas que puede afectar venas de diferente tamaño con tendencia a la trombosis. La TVC es una complicación frecuente de la enfermedad (cerca de 30% de los pacientes con afección neurológica desarrollarán TVC), que a veces se presenta incluso como la manifestación inicial, sobre todo en los pacientes jóvenes.25 Durante el último trimestre del embarazo y el periodo posterior al parto existe un incremento en el riesgo de trombosis asociado con el incremento de R–PCA durante el embarazo o con una disminución de los niveles de proteína C activada posterior a la cesárea. La frecuencia de trombosis durante el parto y el posparto es de casi 12 casos por cada 100 000 nacimientos. Entre los factores relacionados con el parto y el puerperio, los diversos estudios muestran que la operación cesárea y la hipertensión vinculada con el embarazo son factores importantes para el desarrollo de TVC.20 Los anticonceptivos orales (AO) son ampliamente utilizados por millones de mujeres de todo el mundo, y los grandes estudios epidemiológicos han confirmado que su uso, en particular los de tercera generación, confiere un riesgo elevado para el desarrollo de tromboembolismo venoso. En un trabajo de Martinelli y col. se mostró que las mujeres que los consumen presentan un riesgo de hasta cuatro veces más de desarrollar TVC. Además, se ha observado que este riesgo se incrementa en presencia de alguna alteración protrombótica.21,22 La frecuencia de TVC secundaria a un proceso infeccioso ha disminuido hasta 6% en las grandes series.3 La otitis y la mastoiditis pueden tener como complica-

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ción trombosis del seno sigmoideo o transverso adyacente. Los principales agentes causales son Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. y Escherichia coli, con un cuadro clínico característico que incluye picos febriles, cefalea, otalgia, edema y sensibilidad aumentada en el mastoideo. Sin embargo, cuando la trombosis afecta en forma significativa la reabsorción del LCR o el flujo venoso cerebral se puede desarrollar lo que se conoce como hidrocefalia ótica, que incluye cefalea intensa, náusea, vómito, parálisis del nervio craneal VI y papiledema.23 La tuberculosis se asocia con TVC, sin presentar necesariamente infección directa del SNC, y con meningitis tuberculosa. Entre los mecanismos que se postulan están el daño directo del endotelio, las alteraciones del flujo sanguíneo y las alteraciones del estado de coagulabilidad.24 Existen pocas series de pacientes con TVC relacionado con cáncer, y se mencionan como etiologías oncológicas la compresión por metástasis, los estados de hipercoagulabilidad relacionados con el mismo cáncer y la toxicidad vinculada con la quimioterapia. Existe un aumento en la incidencia de estados de hipercoagulabilidad en pacientes con meningiomas y gliomas de alto grado de diferenciación. En los pacientes con tumores primarios del SNC es muy importante el diagnóstico temprano de TVC a través de estudios de imagen no invasivos. En el estudio publicado por Raizer y col. los procesos hematológicos fueron más frecuentes en la población joven, en comparación con los tumores sólidos, y el diagnóstico de TVC se realizó en forma más temprana en los procesos hematológicos, lo cual se debe a que la TVC de los tumores sólidos por lo general es secundaria a lesiones metastásicas y, por lo tanto, la presentación suele ser tardía.26 La trombosis de los senos venosos asociada con leucemia fue descrita por primera vez por Gowers en el siglo XIX. En algunos reportes se menciona que más de 50% de las trombosis relacionadas con LLA ocurren en el SNC. La TVC es el resultado de la combinación de factores protrombóticos y de las condiciones clínicas subyacentes. Cerca de 60% de los niños con LLA presentan dos factores de riesgo de manera concomitante, mientras que 40% presentan tres. Los eventos trombóticos se asocian con frecuencia con el uso de L–asparaginasa (L–ASP) durante la inducción de la remisión, ya que la L–ASP puede reducir las concentraciones plasmáticas de las proteínas aglutinantes, en especial de la antitrombina.27 Entre las causas mecánicas de la trombosis de los senos venosos se encuentran el traumatismo craneoencefálico y el daño directo sobre los senos venosos, así como la lesión de las venas yugulares, que en ocasiones se origina durante la colocación de catéteres. Los procedimientos neuroquirúrgicos constituyen otra causa de TVC, como la punción lumbar, cuando al haber una baja presión de LCR posterior a la punción se provoca un cambio hacia abajo sobre el cerebro con la consiguiente tracción de las venas corticales y de los senos. La deformidad de las paredes de las venas también puede inducir trombosis.3,28 Existen muchas otras causas de TVC, como la hipotensión intracraneal, el uso de talidomida y tamoxi-

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feno1 y la administración de eritropoyetina, que provoca un aumento en las cifras del hematócrito.29,30 No obstante, en 15% de los pacientes no se logra identificar la causa de la TVC, de tal forma que todo paciente que presenta la enfermedad requiere un amplio estudio para descartar todas las posibles causas.

FISIOPATOLOGÍA Para comprender la sintomatología descrita es necesario ver este padecimiento como dos mecanismos diferentes. Por una parte existe trombosis de las venas cerebrales por una obstrucción parcial, ya sea por un trombo o por compresión extrínseca que al final progresa a una oclusión completa, lo cual genera edema local e infartos venosos, que pueden generar grandes hematomas. Por otro lado se tiene el desarrollo de hipertensión intracraneal, ya que al haber trombosis de los senos venosos se produce un aumento de la presión venosa, lo cual altera la absorción del líquido cefalorraquídeo y con ello un aumento en la presión intracraneal. No existe dilatación de los ventrículos ni datos de hidrocefalia, ya que no se desarrolla un gradiente de presión entre los espacios subaracnoideos en la superficie del cerebro y los ventrículos.3,6

CUADRO CLÍNICO La forma en que se presenta el cuadro clínico de la TVC depende de la edad del paciente, el tiempo de presentación, la localización de la TVC y la presencia de lesiones a nivel del parénquima. El surgimiento de la TVC suele ser agudo (hasta dos días) en 30% de los casos, y casi siempre se asocia con signos de focalización, como la TVC secundaria a procesos infecciosos o de origen obstétrico. Las causas subagudas (que van desde días hasta un mes) se presentan en 50% de los casos, por lo general asociadas con procesos inflamatorios sistémicos y con trastornos de la coagulación, los cuales se vinculan también con las formas crónicas (duración de más de un mes) en 20% de los casos.31 Los pacientes con un curso más crónico o una presentación más retrasada pueden presentar datos de hipertensión intracraneal y papiledema en el fondo de ojo, lo cual constituye un hallazgo frecuente.30 Existe una gran variedad de manifestaciones clínicas en los pacientes con TVC. En el ISCVT los síntomas más frecuentes fueron cefalea en 89%, paresias en 37%, crisis convulsivas generalizadas en 30%, crisis convulsivas parciales en 20%, papiledema en 28% y alteraciones del estado mental en 22% de los casos (cuadro 10–2).9

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Cuadro 10–2. Manifestaciones clínicas más frecuentes Cefalea Paresias Crisis convulsivas Papiledema Pérdida visual Diplopía Estupor y coma Alteraciones del estado mental Afasia Signos motores bilaterales Síntomas sensoriales Otros síntomas de focalización Fuente: Ferro, Canhão: Stroke 2004;35:664.

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En el estudio presentado por Gosk–Bierska y col. el síntoma más frecuente fue la cefalea (87%) y el signo más común fue el papiledema (55%). En este mismo estudio 25% de los pacientes tuvieron un examen neurológico normal al momento del diagnóstico.8 Los signos neurológicos suelen desarrollarse en la mitad de los pacientes. Las crisis convulsivas se presentan en 40% de los casos y suelen ser limitadas y focalizadas en 50% de ellos, pudiendo llegar a generalizarse o incluso presentar un estado epiléptico.3 La cefalea es el síntoma principal, por lo que cuando un paciente presenta sólo este dato no se descarta la presencia de TVC. Existen cuatro formas de presentación de la TVC:32 1. Déficit focal o crisis parciales. Cuando se presenta la asociación de cefalea y crisis parciales, además de alteración del estado de alerta, debilidad de alguna extremidad o pérdida sensorial se debe sospechar TVC. 2. Hipertensión intracraneal aislada. Se manifiesta con cefalea, náusea, vómito, papiledema, pérdida visual momentánea y parálisis del nervio craneal VI. 3. Encefalopatía subaguda difusa. Se caracteriza por la disminución del nivel de conciencia y en algunas ocasiones crisis convulsivas, sin una localización clara de signos reconocibles de HIC. Algunos casos pueden simular encefalitis o trastornos metabólicos. 4. Oftalmoplejía dolorosa. Es causada por lesión de los nervios craneales III, IV y VI. La trombosis aislada de los diferentes senos y venas cerebrales resulta también en diferentes manifestaciones clínicas. En la trombosis del seno cavernoso predominan los signos oculares con datos de dolor ocular, quemosis, proptosis y parálisis del oculomotor. La oclusión de las venas corticales produce déficit motor

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o sensorial y crisis convulsivas. La oclusión del seno sagital muestra deficiencia motora en forma bilateral y las crisis convulsivas son típicas. Los pacientes con obstrucción del seno lateral casi siempre muestran cuadros de hipertensión intracraneal; sin embargo, se menciona que cuando existe afección del seno transverso izquierdo el cuadro es seguido de afasia.1 La trombosis de las venas cerebrales internas, la vena basal (vena de Rosenthal) o la vena de Galeno afectan de 3 a 8% de los pacientes, lo que es más frecuente entre las mujeres. Las características típicas de la trombosis del sistema profundo son disfunción del diencéfalo —reflejada con cuadros más graves con la presencia de coma—, déficit motor —por lo general bilateral— y alteración de los reflejos oculares, que confiere un escaso pronóstico. No obstante, puede haber síndromes parciales en donde no hay alteración del estado de alerta o signos de focalización, lo cual puede conducir a una omisión del diagnóstico en sus formas tempranas. El espectro de los síntomas refleja el grado de congestión venosa, que depende no sólo de la extensión del trombo en el sistema venoso profundo sino también del territorio involucrado y del establecimiento de venas colaterales. Se debe sospechar afección del sistema venoso cerebral profundo en pacientes (sobre todo mujeres) con lesiones dentro de los ganglios basales o el tálamo, en especial si la lesión es bilateral.33

DIAGNÓSTICO Como se observa en el cuadro 10–1, las causas y los factores que predisponen a padecer TVC son múltiples. Cuando la TVC ocurre en ausencia de una causa obvia y conocida se requiere realizar un protocolo amplio de estudio, debido a que la causa subyacente puede requerir tratamiento específico, además de la anticoagulación (flujograma de estudio de los pacientes con TVC). Una adecuada historia clínica y un examen físico exhaustivo son primordiales para establecer el diagnóstico. Se debe prestar especial interés a la historia reciente o previa a trauma craneal o cervical, cáncer, deshidratación, úlceras orales o genitales recurrentes, abortos repetitivos y problemas de sangrado y de coagulación. A pesar de un exhaustivo protocolo de estudio, se estima que no se logra identificar una causa específica de TVC entre 20 y 35% de los pacientes. En dichos pacientes que padecen “TVC idiopática” se recomienda el seguimiento a largo plazo y una nueva realización del protocolo de estudio, debido a que la causa subyacente puede hacerse evidente meses o años después de la presentación inicial. Además de los estudios radiológicos, que son fundamentales para el diagnóstico, deben practicarse otros estudios especiales y de rutina para cada paciente con sospecha de TVC.

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Estudios de rutina Deben incluir biometría hemática completa con diferencial, velocidad de sedimentación globular, electrólitos séricos, pruebas de función renal, tiempos de coagulación, electroforesis de proteínas séricas y anticuerpos antinucleares. También pueden incluir perfil de trombofilia con búsqueda de factor V de Leiden, anticuerpos antifosfolípidos, proteínas C y S, anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti–ANCA, etc. Sin embargo, cada profesional debe decidir con todo cuidado la extensión de la investigación de laboratorio, el tiempo y la selección de los estudios de acuerdo con cada paciente, sin olvidar el riesgo–beneficio y los costos. Respecto de esto se han publicado guías de recomendación del British Committee for Standards in Hematology, que aportan un abordaje razonable para evaluar a los pacientes con sospecha de un estado hipercoagulable. De acuerdo con estas guías, el protocolo de estudio de la coagulación se puede dividir en dos etapas. La primera etapa incluye la solicitud de proteína C activada, factor V de Leiden, antitrombina III, proteínas C y S, fibrinógeno, anticuerpos antifosfolípidos y homocisteína. Sería ideal solicitar estos estudios antes de iniciar la anticoagulación formal, dado que se pueden alterar los resultados. Cuando este primer rastreo resulta negativo la sospecha de que el paciente presenta una trombofilia congénita es alta, sobre todo si existen antecedentes familiares positivos de trombosis, si el paciente es joven y si existen eventos tromboembólicos recurrentes. En estos casos se deben realizar los estudios de la segunda etapa, que incluyen búsqueda de la mutación G20210A de la protrombina, disfibrinogenemia, plasminógeno, activador del plasminógeno y niveles de inhibición del factor activador del plasminógeno. Todas estas pruebas se deben realizar en un centro hematológico experimentado. Debido a que las anomalías de la coagulación presentan niveles fluctuantes, se recomienda repetir todo el protocolo de estudio unos meses después del evento agudo, en especial en los pacientes en los que el estudio inicial resultó negativo para la presencia de trombofilia. Finalmente, hay que considerar causas raras de estudio, como la deficiencia hereditaria de la peroxidasa del glutatión plasmático (GPx–3), una enzima que se encuentra involucrada en la reducción de los lípidos y los peróxidos de hidrógenos en el plasma, y que se ha vinculado causalmente con TVC en pacientes jóvenes.

Estudio del líquido cefalorraquídeo El estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) es un elemento útil para el diagnóstico de TVC. Se debe realizar siempre que existan síntomas de hipertensión endocraneana y que se haya descartado por imagen la presencia de abscesos cerebrales, hemorragia cerebral masiva o infarto cerebral extenso. El examen del LCR

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a menudo reporta resultados normales. La presión de apertura es elevada en al menos 40% de los pacientes, y otras anormalidades detectadas pueden ser la elevación de proteínas, la presencia de células rojas o leucocitosis. El LCR refleja inflamación parameníngea, por ejemplo, la elevación de leucocitos con predominio de polimorfonucleares o células mononucleares, glucosa normal y cultivos negativos en la tercera parte de los pacientes con TVC.

Electroencefalograma El electroencefalograma (EEG) presenta anormalidades entre 68 y 80% de los pacientes con TVC, las cuales son inespecíficas. La anomalía más frecuente es la presencia de ondas lentas asimétricas o generalizadas. El mayor valor del EEG radica en que puede demostrar descargas epileptiformes superimpuestas subclínicas que quizá requieran terapia anticonvulsiva específica.

Doppler transcraneal La trombosis del seno longitudinal superior o de las venas basales profundas, de Galeno, Labbe o Rosenthal se asocia con un aumento en las velocidades de flujo en el sistema venoso profundo. Por esto se indica que la evaluación seriada con Doppler transcraneal (DTC) puede ser de utilidad en el monitoreo de los cambios en el flujo venoso y la respuesta terapéutica. Sin embargo, los datos actuales de que se dispone en relación con la utilidad real del DTC son limitados y los resultados en la confiabilidad de dicho estudio aún deben ser confirmados.

Diagnóstico radiológico Los estudios de imagen son cruciales para establecer el diagnóstico de TVC. En la mayoría de los hospitales la TAC de cráneo es el primer examen de gabinete que se realiza ante la sospecha de TVC; no obstante, dicho estudio no suele ser confiable para diagnosticar la presencia de la enfermedad, sobre todo si no se efectúa con medio de contraste. Hoy en día la IRM y la venografía con IRM comienzan a utilizarse con mayor frecuencia, en especial en los centros médicos. En algunos casos la angiografía convencional constituye el estudio final para confirmar el diagnóstico. De hecho, antes del advenimiento de la IRM la angiografía convencional representaba el estándar de oro. Los hallazgos en imagen para el diagnóstico de TVC se dividen en signos directos e indirectos. Los signos indirectos incluyen anormalidades en el parénquima cerebral (principalmente infartos venosos), presencia de sistema venoso colateral y anormalidades en el seno mastoideo. Dichos signos son similares en la

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TAC y la IRM, y con frecuencia son sutiles y poco específicos. Los signos directos son los que se observan secundarios a la interrupción del flujo venoso y a su oclusión, o a la visualización del trombo.

IMAGEN DEL PARÉNQUIMA CEREBRAL Tomografía axial computarizada de cráneo

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La tomografía axial computarizada de cráneo (TAC) simple revela anormalidades inespecíficas en la mayoría de los pacientes con TVC. Además, puede ser “normal” hasta en 25 a 40% de los casos en los que posteriormente se demuestra TVC. Lo anterior es notable en los pacientes con aumento aislado de la presión intracraneana. Sin embargo, la TAC simple inicial permite descartar otras patologías, como tumores, cisticercosis, etc. La administración de medio de contraste aumenta la confiabilidad de la TAC en el diagnóstico de TVC. No obstante, sin importar si la TAC es contrastada o no, puede ayudar a confirmar el diagnóstico de TVC. Los principales hallazgos en la TAC que pueden aumentar la sospecha de TVC son: 1. Signos indirectos: S Evidencia de erosión de las estructuras del oído medio y cambios en la región mastoidea, sobre todo en los pacientes con trombosis séptica del seno lateral. S Cambios parenquimatosos que incluyen infartos venosos (hemorrágicos o no hemorrágicos), edema cerebral difuso y reforzamiento del falx y del tentorio. Hasta 30% de los pacientes con TVC presentan infartos, de los cuales un gran número son hemorrágicos. No hay características patognomónicas al visualizar los infartos venosos hemorrágicos, ya que pueden variar de grandes hematomas parenquimatosos a pequeñas hemorragias petequiales. Casi siempre se describen como hemorragias intraparenquimatosas. Sin embargo, los datos que pueden aumentar la sospecha de que dichas lesiones sean infartos venosos incluyen su multiplicidad, su localización subcortical, que no sigan un trayecto arterial y que tengan una apariencia bien definida. Asimismo, el compromiso bilateral de los tálamos y los ganglios basales es un indicador de TVC. También se observa con frecuencia un reforzamiento intenso del tentorio o del falx, o de ambos, después de la administración del medio de contraste, que indica estasis venosa o colaterales de las venas durales. En ocasiones se puede ob-

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servar un reforzamiento giral aislado o una hiperdensidad linear que en ocasiones son malinterpretados como hemorragia subaracnoidea. La presencia de ventrículos pequeños “como hendiduras” es un hallazgo común y se atribuye a un aumento de la presión intracraneana y edema relacionado, aunque es un signo inespecífico y difícil de interpretar, en especial en los pacientes jóvenes con TVC en quienes así se observa el sistema ventricular sin ser patológico. S Puede observarse hidrocefalia y compresión del cuarto ventrículo en pacientes con infartos venosos cerebelosos. 2. Signos directos: S Signo de la cuerda. En 2 a 25% de los pacientes se puede observar el trombo fresco como un foco de hiperdensidad dentro de la vena o el seno ocluido en la TAC simple. La mayoría de las veces se trata de un hallazgo sutil y se observa mejor cuando se afecta el seno longitudinal superior o el seno recto. Este signo tiene poca especificidad para la TVC. S Signo delta (vacío). Se observa en la TAC después de la administración del medio de contraste como un triángulo brillante que rodea a un núcleo central hipodenso. Representa el reforzamiento al contraste de las venas colaterales y las paredes dilatadas de los senos que rodean al coágulo, el cual no refuerza. Lo anterior se observa en 25 a 52% de los pacientes con trombosis del seno longitudinal superior. Se pueden hacer algunos hallazgos similares en la trombosis del seno recto o lateral. Para su observación es necesario hacer cortes menores de 5 mm de grosor en la TAC para incrementar el rango de detección. En la trombosis del seno cavernoso la TAC revela múltiples defectos de llenado y bulging de los senos después de la inyección del material de contraste.

Imagen de resonancia magnética La imagen de resonancia magnética (IRM) constituye la modalidad diagnóstica de elección cuando se sospecha TVC. La capacidad multiplanar y la ausencia de artefactos óseos hacen que la IRM sea más sensible que la TAC para detectar anormalidades en el parénquima, hemorragias petequiales, formación de trombos y flujo sanguíneo. Debido a esto aporta pruebas definitivas para el diagnóstico de TVC, aunque los hallazgos dependen de la secuencia de IRM utilizada, así como del estadio y del tiempo de la trombosis. Imagen de resonancia magnética estándar en T1 y T2 El signo directo más importante en la IRM estándar es la ausencia de flujo (signo de la ausencia de flujo) en las secuencias T1 y T2. Las alteraciones en el flujo san-

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guíneo y la degradación de los productos de la hemoglobina en las venas con trombosis producen los cambios observados en las imágenes en T1 y T2 que indican la TVC. La apariencia y la intensidad de signos del trombo intraluminal en el tiempo dependen de los efectos paramagnéticos de la degradación de los productos de la sangre, de una manera similar a la observada en la hemorragia intraparenquimatosa. De este modo se pueden observar algunos de los siguientes signos:

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S En el estadio agudo muy temprano (de uno a cinco días) existe ausencia de flujo y el trombo aparece isointenso en T1 e hipointenso en T2, por la presencia de oxihemoglobina en los glóbulos rojos intactos. Este patrón se observa rara vez debido al retraso habitual en la realización de la IRM. S Unos cuantos días más tarde (estadio subagudo) el trombo comienza a ser hiperintenso, inicialmente en T1 (días 6 a 9) y luego en T2 (de 10 a 15 días), debido a la conversión de la oxihemoglobina a metahemoglobina. La ausencia de flujo persiste. En los senos grandes la hiperintensidad del trombo procede de la periferia al centro. Esto puede observarse como un trombo hipointenso rodeado de un anillo circular hiperintenso, denominado signo blanco o diana. Este signo está presente en 15% de los casos. El incremento en la intensidad de señal en T1 y en T2 es el hallazgo más frecuente en la IRM de los pacientes con TVC. Este patrón puede tardar entre 21 y 35 días después del inicio de la trombosis. S En el estadio crónico (más de 21 a 35 días) es más variable el patrón de la IRM. El seno con trombosis puede seguir parcial o totalmente trombosado, o recanalizarse, produciendo cambios subsecuentes en la señal del flujo. En la mayoría de los pacientes el trombo crónico aparece heterogéneo y comienza a ser progresivamente isointenso en T1 e isointenso a hiperintenso en T2. Estos hallazgos pueden tardar años y ser malinterpretados como una TVC recurrente o aguda. Es importante subrayar que el uso de las secuencias T1 y T2 para el diagnóstico de la TVC tienen sus debilidades. Dichas secuencias estándar son relativamente poco sensibles, dado que los cambios en los signos de la trombosis son variables y a menudo sutiles. Los falsos negativos o positivos no son raros, sobre todo en casos hiperagudos o crónicos, en oclusiones de venas o senos pequeños o cuando existe disminución en la velocidad del flujo sanguíneo sin una verdadera oclusión. Además, los senos laterales y la parte anterior del seno longitudinal superior son poco visualizados debido a la orientación axial transversa de la obtención de las imágenes. La administración de gadolinio aumenta la sensibilidad para demostrar el signo delta, análogo al observado en la TAC contrastada, así como también el engrosamiento meníngeo y el reforzamiento de las venas corticales. Asimismo, el uso de cortes coronales y variaciones en el tiempo de repetición puede permitir una

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menor visualización de los senos laterales y diferenciar el seudorreforzamiento del flujo lento de las oclusiones verdaderas. El T2 en la IRM es sensible a cambios en la mucosa del seno aéreo mastoideo. Las anormalidades mastoideas, que van desde incremento en la intensidad de T2 y el engrosamiento de la mucosa hasta la acumulación de líquido dentro de las celdas aéreas, se han descrito hasta en 39% de los pacientes con trombosis del seno lateral. Las anormalidades mastoideas son ipsilaterales al seno trombosado y ninguno de los pacientes presenta signos de enfermedad ótica o mastoiditis. Por lo anterior, se indica que los cambios mastoideos en la IRM en trombosis no séptica del seno lateral pueden ser secundarios a un aumento en la presión venosa de las venas que drenan las celdas mastoideas con la subsiguiente congestión vascular, edema y trasudación de líquido. Esta observación en la IRM puede constituir la presencia no sospechada o reconocida de una trombosis venosa. Imagen de resonancia magnética de edema cerebral venoso e infarto venoso Muchas veces la TVC produce edema cerebral localizado, edema e infarto venoso debido al aumento de la presión venosa. Lo anterior se origina por extensión retrógrada del trombo desde los senos venosos hasta las venas corticales, puentes y medulares. Existe una escasa relación entre la extensión y la situación de las lesiones parenquimatosas cerebrales y la localización y el grado de trombosis venosa, lo cual quizá refleje variaciones en la circulación venosa colateral. Además de los cambios parenquimatosos, en la IRM pueden observarse otras consecuencias de la TVC, como edema cerebral generalizado y dilatación de las venas medulares o colaterales. La IRM es más sensible que la TAC para detectar y caracterizar cambios parenquimatosos presentes entre 40 y 70% de los pacientes con TVC. El edema venoso o el infarto se observan en imágenes de T2 como un área de hiperintensidad (figura 10–1), que casi siempre representa edema citotóxico o vasogénico reversible, el cual puede persistir hasta dos años y rara vez precede a un infarto verdadero. Lo extenso de la anormalidad parenquimatosa es un buen indicador pronóstico de la TVC. El cambio en la intensidad parenquimatosa es típicamente subcortical, pero puede comprometer la corteza subyacente. La hemorragia relacionada que se observa en T2 como una hipointensidad en los estadios tempranos ocurre con mayor frecuencia que en la enfermedad isquémica oclusiva y puede comportarse como un gran hematoma subcortical, el cual, a diferencia de lo que ocurre en el infarto arterial, tiende a diseminarse del centro a la periferia o en forma de pequeñas hemorragias petequiales. Cuando ocurre un infarto venoso puede haber un reforzamiento con el gadolinio, como se observa en las lesiones neoplásicas, y dar la apariencia de tumor–like. La localización de los cambios parenquimatosos no está confinadas a un territorio vascular y es me-

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Figura 10–1. El edema venoso o el infarto se observa en imágenes de T2 como un área de hiperintensidad. Paciente de 33 años de edad con una lesión hiperintensa de T2 en la región parietal derecha, que no sigue un trayecto venoso y que incluso presenta áreas hipointensas sugerentes de hemorragia dentro de la lesión.

nos consistente que en un infarto arterial. Otras características que ayudan a distinguir el edema o el infarto venoso de la enfermedad arterial oclusiva son la presencia de múltiples sitios y un mayor grado de edema cerebral desde el estadio temprano, así como su proximidad con un seno venoso ocluido (figura 10–2). Una trombosis del seno longitudinal superior se sospecha en presencia de cambios parenquimatosos cercanos a la línea media en las regiones frontales, parietales u occipitales. Dichos cambios pueden ser unilaterales o bilaterales, y casi siempre asimétricos. Una anormalidad en la parte posterior del lóbulo temporal aumenta la probabilidad de un infarto secundario a un trombo dentro del seno transverso no dominante y en la vena de Labbé. El edema o infarto venoso unilateral o bilateral que involucra la sustancia blanca periventricular, el cuerpo estriado, los tálamos o el cerebelo superior puede ser secundario a trombosis de las venas cerebrales internas o del seno recto (figura 10–3). Dichas lesiones bilaterales profundas pueden confundirse con tumores, daño hipóxico isquémico, enfermedades mitocondriales y una variedad de alteraciones metabólicas o infartos arteriales. Imagen de resonancia magnética con secuencias en T2 ecoplanares La disminución del flujo venoso cerebral en la TVC promueve un cambio local en la curva de oxigenación de la hemoglobina hacia la formación de deoxihemo-

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Figura 10–2. Un mayor grado de edema cerebral desde el estadio temprano, así como su proximidad a un seno venoso ocluido, aumentan la sospecha de una trombosis venosa cerebral. Esta imagen representa una lesión parenquimatosa localizada en forma parasagital, en la región parietal derecha que inicialmente fue interpretada como un tumor. Si se pone un poco más de atención y se observa el seno longitudinal superior (flechas) se observa que se encuentra trombosado e hiperintenso, lo que sugiere que se trata de un edema o un infarto venoso secundario a oclusión del seno longitudinal superior.

globina, la cual produce un “efecto de susceptibilidad magnética” que da como resultado una pérdida de la intensidad de señal (darkening), observable en las imágenes de T2. Se ha descubierto que las imágenes en T2 pueden detectar la presencia de un coágulo intravenoso durante la fase aguda y subaguda, que aparecen como un área de hipointensidad dentro del seno o la vena afectada, y que los senos trombosados se observan más fácilmente en secuencias T2 que en cualquier otra secuencia de IRM. Las secuencias T2 permiten la visualización directa de los senos involucrados que están distendidos y con coágulos ricos en deoxihemoglobina, y de los infartos venosos asociados, que muchas veces son hemorrágicos. Difusión con imagen de resonancia magnética Las anormalidades en las secuencias de difusión en los pacientes con TVC son variables e inespecíficas. Los hallazgos incluyen áreas mixtas heterogéneas de intensidades altas y señales bajas, lesiones hiperintensas multifocales (figura 10–3) similares a las observadas en las lesiones vasculares isquémicas arteriales o hiperintensidades en los coágulos. La medición cuantitativa del coeficiente aparente de difusión (CAD) de las lesiones en propagación ayuda a diferenciar

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C Figura 10–3. Mujer de 52 años que después de tener diarrea por ocho días inicia con manifestaciones neurológicas. A. Aquí se ejemplifica la presencia de lesiones bilaterales talámicas cercanas a la línea media (flechas negras), que son secundarias a trombosis profunda de las venas cerebrales internas y seno recto. B. Incluso con la presencia del signo delta en la presa de Herófilo (flechas blancas). C. En la secuencia de difusión se observan cambios en el metabolismo del agua (flechas blancas).

un edema citotóxico de un vasogénico. La mayor ventaja del CAD yace en su capacidad para detectar anormalidades sutiles o congestión venosa y edema cerebral antes de que se hagan visibles las lesiones parenquimatosas en T1 o T2, o en secuencias FLAIR de la IRM. Se ha sugerido que la presencia de lesiones hiperintensas en secuencias de difusión indica un movimiento restringido de las moléculas de agua dentro del coágulo y en venas ocluidas al momento del diagnóstico, que pueden servir para predecir una baja tasa de recanalización del coágulo a tres meses de evolución después del evento.

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Venografía con resonancia magnética La venografía con resonancia magnética (VRM) ha sobrepasado a la angiografía convencional para establecer el diagnóstico de TVC, debido principalmente a que es un método no invasor. La ausencia de flujo e intensidad dentro de una vena o un seno y la ausencia de opacificación de un seno o vena indican trombosis intraluminal. El trombo ocluido aparece como hiperintenso la mayoría de las veces. Sin embargo, vale la pena considerar que la VRM en ocasiones no muestra un seno transverso ausente de manera congénita o hipoplásico, lo cual lleva a un diagnóstico erróneo de trombosis venosa. Además, la saturación del flujo sanguíneo cuando las imágenes son paralelas al seno, en especial al seno longitudinal superior, puede originar una falsa imagen de pérdida de la intensidad de señal y un diagnóstico erróneo de oclusión de un seno.

Angiografía convencional La angiografía de los cuatro vasos cerebrales, que fue el estándar de oro para el diagnóstico de TVC, permite la visualización de toda la fase venosa. Sin embargo, su utilidad actual ha disminuido por tratarse de un procedimiento invasor y por la existencia de las nuevas modalidades con IRM. Su uso está confinado a los pacientes en los que la IRM y la venografía con IRM son inconclusas, en especial en los pacientes con trombosis aislada de las venas corticales y en los casos en los que se contemple la administración intraseno de terapia trombolítica o recanalización intervencionista. La angiografía fue durante muchos años la llave para llegar al diagnóstico de TVC. El signo angiográfico más característico de la TVC es la ausencia parcial o completa de llenado de las venas o de los senos. Algunos signos indirectos son la dilatación de las venas colaterales con apariencia tortuosa y el retardo en el llenado venoso. La interpretación de la angiografía puede ser difícil en casos de variaciones anatómicas, como en la hipoplasia unilateral o en la ausencia de un seno transverso.1,32

TRATAMIENTO En el ISCVT la mayoría de los pacientes fueron anticoagulados (83.3%) con heparina intravenosa (64%) y con heparina de bajo peso molecular (34.9%), y posteriormente con anticoagulación oral (ACO). Pocos pacientes recibieron HBPM a dosis profilácticas (1.4%) o antiagregantes plaquetarios (5.9%). Trece pacientes fueron tratados con trombólisis local, de los cuales cinco murieron (38.5%) o quedaron con alguna discapacidad a los seis meses posteriores al evento.9

Trombosis venosa cerebral

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Existen varias guías para el manejo de la TVC que tratan de abordar al paciente en forma integral, es decir, brindándole manejo a la etiología de la TVC (cuando se logra identificar la causa) en conjunto con el tratamiento antitrombótico y sintomático. El principio del tratamiento antitrombótico en la TVC consiste en la recanalización del seno o la vena ocluida, en la prevención de la propagación del trombo y en el tratamiento del estado protrombótico subyacente, con el fin de prever nuevos eventos trombóticos en otra región del cuerpo, como es el caso del embolismo pulmonar. El manejo sintomático está dirigido a los síntomas de la HIC o al manejo de las crisis convulsivas.1,32

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Tratamiento trombótico Desde hace más de 50 años la heparina se ha utilizado cada vez más debido a las pruebas que se tienen de su seguridad y eficacia, incluso en las lesiones hemorrágicas. Esto se confirmó en el primer estudio aleatorizado que comparó dosis ajustadas de heparina intravenosa contra placebo, en el que se observó una drástica diferencia entre los dos grupos: ocho pacientes en el grupo de heparina y uno en el grupo de placebo presentaron una recuperación total. Se registró una muerte en el grupo placebo y ninguna en el grupo de heparina.40 Un segundo estudio comparó dosis ajustadas a peso de heparina de bajo peso molecular con placebo en 60 pacientes con TVC. Se observó una escasa respuesta después de tres semanas en 6 de los 30 pacientes (20%) tratados con HBPM, en comparación con 7 de los 29 pacientes controles (24%). Después de tres meses tres pacientes (10%) del grupo de HBPM y seis pacientes (21%) del grupo placebo presentaron una escasa respuesta, que correspondía a una reducción de riesgo relativo no significativo de 11% a favor del tratamiento activo. No se observaron nuevos datos o empeoramiento de HIC en los 15 pacientes con datos de hemorragia anteriores al tratamiento. Se reportó un caso de sangrado de tubo digestivo en el grupo de HBPM y un caso de embolismo pulmonar en el grupo placebo.41 Un metaanálisis comparó la eficacia de dosis subcutáneas de HBPM con la eficacia de dosis ajustadas de heparina no fraccionada para embolismo venoso extracerebral y se probó la superioridad de la HBPM al presentar menos complicaciones de sangrado. Otras de las ventajas incluyeron la ruta de administración y la ausencia de monitoreo de resultados de laboratorio para hacer el ajuste de las dosis. Una posible ventaja de la heparina no fraccionada permite que en los pacientes críticos el tiempo de tromboplastina tienda a normalizarse en una a dos horas después de descontinuar la infusión en caso de complicación o de requerirse alguna intervención quirúrgica.42 Las pruebas actuales muestran que los pacientes con TVC sin contraindicaciones para la anticoagulación deben ser tratados con dosis ajustadas a peso de

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Tratado de trombosis

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HBPM (180 antifactor Xa U/kg/24 h administradas en dos inyecciones al día) o con dosis ajustadas de heparina intravenosa hasta alcanzar al menos dos veces el tiempo de tromboplastina. La HIC relacionada con TVC no es una contraindicación para iniciar el manejo con heparina, y se prefiere el uso de HBPM en casos no complicados de TVC.43,44 Aún no se dispone de estudios controlados acerca del beneficio y la duración óptima de la anticoagulación oral (ACO) en pacientes con TVC, pero la mayoría de los autores recomiendan continuar con ACO después de la fase aguda. Existen estudios que han mostrado que la recanalización ocurre dentro de los primeros cuatro meses posteriores a la TVC, de tal forma que estos datos pueden proveer una guía de la duración de la ACO.44 Al contrario de lo que ocurre con los pacientes con trombosis venosa extracerebral, se deberá alcanzar un INR de entre 2.0 y 3.0 a lo largo de tres meses si existe un factor de riesgo reversible y a lo largo de 6 a 12 meses si el evento es idiopático, pero será indefinido si se trata del segundo evento de TVC o en casos de trombofilias hereditarias.46 Algunos reportes señalan que la terapia trombolítica tiene el potencial de proveer una rápida restitución del flujo venoso y efectos positivos con el uso de trombólisis local para el manejo de TVC. En 1971 Vines y Davis reportaron el uso de urocinasa para el tratamiento de TVC. Diez años más tarde Di Rocco y col. trataron en forma exitosa a cinco pacientes con urocinasa intravenosa y heparina. En 1988 Scott y col. reportaron el primer caso de terapia fibrinolítica local en pacientes jóvenes con trombosis extensa del seno sagital. En épocas recientes el activador del plasminógeno tisular recombinante (rTPA) se ha utilizado ampliamente y con buenos resultados (en combinación con heparina) para el manejo de estos pacientes.45 Sin embargo, en la actualidad no existen pruebas que recomienden la trombólisis local como tratamiento de primera línea para la TVC, pues se tienen buenos resultados con la heparina no fraccionada. Además, este tipo de tratamiento resultaría muy costoso en los países de bajos recursos, donde la TVC parece ser más frecuente. Así, la única indicación hasta el momento para el uso de trombólisis local es en los casos en los que el estado del paciente merme a pesar del uso de anticoagulantes, además de que requiere personal calificado para su ejecución. El fármaco utilizado (urocinasa o rTPA), la dosis, la ruta y el método de administración no se han establecido por completo.44,45

Tratamiento sintomático El tratamiento sintomático incluye el uso de antiepilépticos, el manejo de la hipertensión intracraneal, el uso de antibióticos para casos de origen infeccioso, la rehidratación, el control de la agitación psicomotriz y las medidas analgésicas.1

Trombosis venosa cerebral

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No existen datos que sustenten el uso de antiepilépticos en forma profiláctica en los pacientes con TVC, y hay autores que consideran que sólo deben indicarse en presencia de crisis convulsivas. No obstante, las guías más recientes mencionan que pueden ser una buena opción para los pacientes con déficit neurológico focal o lesiones parenquimatosas en las imágenes de RM o de TC, aunque la duración del tratamiento aún no se ha establecido.44,47 En los pacientes con HIC aislada en los que el papiledema pone en riesgo la visión se puede requerir una punción lumbar para remover el LCR antes de iniciar el manejo con heparina y mejorar así la cefalea y la visión. Si la presión intracraneal aumenta mucho se debe dar manejo antiedema, sedación, elevación de la cabeza y tratamiento con glicerol y manitol en la unidad de cuidados intensivos. No existen reportes acerca del beneficio de los esteroides en estos casos, aun cuando hay lesión parenquimatosa. En los pacientes con datos de herniación por una lesión hemisférica unilateral se indica la hemicraneotomía descompresiva.1

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PRONÓSTICO La TVC es un tipo de enfermedad vascular cerebral poco frecuente, que en muchas ocasiones se describió con un pronóstico impredecible. En el pasado la TVC se diagnosticaba casi exclusivamente a través de autopsias, por lo que se creía que era un padecimiento que conducía a la muerte la mayoría de las veces. En las primeras series de angiografía cerebral la mortalidad fue de 30 a 50%. En las series más recientes se reportó una mortalidad de 4 a 33%. En el estudio ISCVT 4.3% de los pacientes murieron en la fase aguda de la TVC y 3.4% murieron dentro de los primeros 30 días posteriores a la aparición de los síntomas. Las causas más frecuentes de muerte fueron la herniación transtentorial debida a lesión hemorrágica, la presencia de edema difuso y las lesiones bilaterales. Otras causas de muerte fueron las complicaciones médicas y el embolismo pulmonar.48 En el estudio ISCVT el estado de coma, la hemorragia cerebral y la presencia de malignidad fueron importantes factores pronósticos de muerte o de alguna discapacidad. Otros factores de mal pronóstico fueron el sexo masculino, la edad mayor de 37 años, las alteraciones del estado mental, la trombosis del sistema venoso profundo y la presencia de infección en el SNC.9 Los pacientes con TVC presentan un bajo riesgo de mortalidad. Hoy es posible detectar a los pacientes con un mayor riesgo de muerte, por lo que en ellos se debe mantener un monitoreo más estrecho y proporcionar una terapia más agresiva en caso de deterioro clínico.48 Las crisis convulsivas y la presencia de nuevos eventos trombóticos son las complicaciones más frecuentes durante el seguimiento. Más de dos tercios de los

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pacientes con TVC presentan una recanalización completa o parcial dentro de los primeros meses después del inicio del cuadro. No hay pruebas de que la recanalización ocurra entre el tercero y el sexto meses de evolución; sin embargo, el beneficio de que la recanalización se presente en los primeros meses o más tarde aún se desconoce.49,50 Las recurrencias posteriores al primer evento son poco frecuentes y ocurren en 2.8% de los pacientes. Las mujeres que presentan un evento durante el embarazo poseen un bajo riesgo de recurrencia en los embarazos siguientes. A excepción de los abortos espontáneos, no suelen presentarse otras complicaciones durante los nuevos embarazos o después de ellos. Estos hallazgos apoyan la idea de que el antecedente de TVC no es un impedimento para embarazarse.50 A partir de la primera descripción realizada por Robins han participado varios factores en la modificación de la historia de la TVC, entre los que se incluyen los estudios con alta sensibilidad, que facilitan el diagnóstico temprano de la enfermedad. Tales estudios mejoran en gran medida el pronóstico de los pacientes, pues contribuyen a iniciar de manera más temprana el manejo con anticoagulantes, lo cual, sin duda, ha revolucionado y cambiado por completo la historia natural de la enfermedad (figura 10–4).

Factor de riesgo evidente para trombosis + cuadro clínico sugestivo de TVC (cefalea, HIC y/o déficit focal) Realizar estudio de imagen RM + VRM

Trombosis venosa cerebral Sí

No

Descartar la presencia de factor agregado Realizar perfil trombofílico completo

Buscar otra alternativa diagnóstica

Brindar medidas generales Iniciar tratamiento trombótico Figura 10–4. Flujograma de pacientes con trombosis venosa cerebral.

Trombosis venosa cerebral

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(Capítulo 10)

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Trombosis venosa cerebral

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(Capítulo 10)

11 Insuficiencia arterial periférica

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Rafael Gutiérrez Carreño, Mónica Mendieta Hernández, René Iván Lizola Margolis

La insuficiencia arterial periférica (IAP) de difícil apreciación clínica en etapas tempranas del padecimiento es una de las afecciones más frecuentes en la patología angiológica. Generalmente se asocia con enfermedad vascular y en ocasiones es parte del síndrome metabólico, afectando las arterias coronarias, la circulación carotídea y vertebral, las arterias de las extremidades superiores e inferiores, así como la circulación mesentérica y renal. Es un problema que debe ser tratado de manera global, pues, aunque en ocasiones se divida para su estudio en diferentes especialidades por razones académicas, debe ser visto como un todo. La aterosclerosis y la arteriosclerosis son las principales causas, junto con la microangiopatía y la macroangiopatía diabéticas, que conducen a las llamadas “patías” del diabético en el cerebro, los ojos, los oídos, los nervios, el corazón, el riñón, el tubo digestivo y las extremidades. ¿Por qué se ha incrementado el índice de amputaciones no traumáticas? Lo más importante es la presencia de la diabetes mellitus en México, en donde, según la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2006, se aprecia en 9.5% en la población general; asimismo, al ocupar el primer lugar en el mundo en obesidad infantil se han incrementado las enfermedades crónico–degenerativas, que en conjunto con las enfermedades vasculares del cerebro, el corazón, los ojos, los riñones y las extremidades ocupan el primer lugar en mortalidad, de acuerdo con lo reportado por la Secretaría de Salud. ¿Por qué a pesar de estas “patías” los pacientes llegan a la atención de su salud en etapas avanzadas y con complicaciones, si sus extremidades tienen pulsos y

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Tratado de trombosis

(Capítulo 11)

Cuadro 11–1. Factores de riesgo vascular No modificable (hasta 2013)

Modificables

Genes Historia familiar Edad Sexo Menopausia Andropausia

Tipo de alimentación Tabaquismo y adicciones Hipertensión arterial Ejercicio físico Obesidad Hiperlipidemias Homocisteína elevada Fibrinógeno elevado Acido úrico elevado

sus arterias laten? Muchos de estos padecimientos comienzan en la microcirculación, en la cual existe hipercoagulabilidad, inflamación por lesión arterial, fibrinólisis disminuida y disminución en la tromborresistencia endotelial y en la función plaquetaria. Entonces, ¿se está ejerciendo la medicina tardía?, ¿la medicina de complicaciones? Las evidencias así lo indican. Hay un entorno en el que los factores de riesgo desencadenantes (cuadro 11–1) de estas enfermedades degenerativas se han incrementado con una preponderancia en los hábitos alimenticios, en los que la obesidad y la diabetes ocupan un alarmante primer lugar. Las arterias se van ocluyendo de forma paulatina (figura 11–1), disminuyendo el aporte sanguíneo necesario para que los órganos se mantengan viables. Las

Figura 11–1. Esquema en corte transversal de una arteria afectada por aterosclerosis.

Insuficiencia arterial periférica

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Cuadro 11–2. Insuficiencia arterial aguda. Causas 1. Cardiacas: Fibrilación auricular Infarto miocárdico Aneurisma ventricular Endocarditis Prótesis valvulares Mixoma en la aurícula izquierda Miocardiopatía hipertrófica o congestiva Anillo mitral calcificado Prolapso de la válvula mitral 2. Arteriales: Placa de ateroma ulcerada en aorta torácica o abdominal, trombo mural en aneurisma 3. Paradójicas: Trombos del sistema venoso Tromboflebitis en extremidades con comunicación interauricular o interventricular

principales causas en etapas agudas se enumeran en el cuadro 11–2 y en las etapas crónicas en el cuadro 11–3.

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Cuadro 11–3. Insuficiencia arterial en extremidades. Causas trombóticas 1. Degenerativas: Diabetes mellitus. Aterosclerosis Necrosis quística de la capa media arterial Displasia fibromuscular 2. Traumáticas: Trauma, fractura ósea, contusiones Poscateterismo diagnóstico o terapéuticos Síndrome de compresión neurovascular 3. Hematológicas: Enfermedades mieloproliferativas Púrpura trombocitopénica trombótica Dislipoproteinemia Coagulación intravascular diseminada 4. Vasculitis: Enfermedad de Buerger Tromboangeítis obliterante Síndrome antifosfolípidos Lupus eritematoso sistémico Poliarteritis Arteritis de Takayasu Toxicomanías y otras arteritis

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Tratado de trombosis

(Capítulo 11)

Cuadro 11–4. Oclusiones topográficas arteriales Femoral Iliaca Aórtica Poplítea Mesentérica Humeral Renal

46% 18% 14% 11% 6% 3% 2%

Existen diversas interrogantes, además de la frecuencia en la localización de los diversos territorios arteriales (cuadro 11–4).

CLÍNICA Los síntomas del paciente están relacionados con el déficit de todos los nutrientes y oxígeno que llevan las arterias. Sin embargo, al principio se puede confundir con neuropatía radicular, compresión lumbar, hernia discal, enfermedades reumáticas u otros tipos de neuropatías y miopatías que condicionan dolor. Se ha tratado de definir los estadios clínicos que se muestran en el cuadro 11–5. Aun cuando la claudicación intermitente es el síntoma más común, varía de acuerdo con la distancia que logra caminar el paciente. En los pacientes con claudicación intermitente el dolor se puede localizar en la región de las nalgas y las caderas, los muslos, las pantorrillas y los pies. La localización del dolor se asocia con mucha precisión al nivel de la estenosis arterial: 1. 2. 3. 4. 5.

Nalgas y caderas: enfermedad aortoiliaca. Muslos: arteria femoral común o aortoiliaca. Dos tercios superiores de las pantorrillas: arteria femoral superficial. Tercio inferior de las pantorrillas: arteria poplítea. Claudicación del pie: arteria tibial o peronea.

Cuadro 11–5. Isquemia en extremidades. Datos clínicos Precoz

Tardía

Dolor Palidez Frialdad Impotencia funcional Ausencia de pulsos

Hipoestesia o anestesia Cianosis Flictenas Rigidez muscular Gangrena

Insuficiencia arterial periférica

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Otros síntomas de la enfermedad vascular periférica pueden incluir cambios en la piel y en la coloración, atrofia dérmica o subdérmica, pérdida del vello cutáneo, disfunción eréctil en los varones, heridas en puntos de presión que no cicatrizan, adormecimiento, debilidad o pesadez en los músculos, palidez al elevar las piernas y uñas de los pies más gruesas y opacas. La severidad de los síntomas se relaciona con la gravedad de la enfermedad vascular y el pronóstico. Las clasificaciones más conocidas son la de Fontaine, la de Rutherford y la TASC (Inter–Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease), publicada en 2007. Para el pie del diabético se cuenta con la del Hospital de Tampico y la de San Elian. El dolor en reposo implica un padecimiento crónicamente avanzado e isquemia crítica, que con frecuencia marca el inicio de úlceras isquémicas y de gangrena (figura 11–2).

DIAGNÓSTICO

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La historia clínica completa es la base, seguida de la palpación de las pulsaciones arteriales en los sitios anatómicos. Se debe tomar la tensión arterial en las cuatro

Figura 11–2. Fotos clínicas de casos con IAP

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Tratado de trombosis

(Capítulo 11)

extremidades y ver la coloración de la piel, el llenado capilar y los cambios de temperatura cutánea en las extremidades. Se debe realizar un perfil bioquímico en la sangre que incluya biometría hemática con plaquetas, lípidos con colesterol LDL y HDL, triglicéridos, proteína C reactiva, ácido úrico, hemoglobina glucosilada y coagulograma completo. A continuación, en la exploración física se utiliza el Doppler bidireccional para corroborar el flujo sanguíneo en los vasos referidos. Se lleva a cabo en las extremidades y se toma la lectura de la presión sistólica para determinar el índice brazo–tobillo. Se divide la lectura obtenida en la arteria tibial estudiada entre la del brazo. Los valores entre 0.9 y 0.7 implican el inicio de lesión estenótica arterial. Un índice entre 0.69 y 0.40 es indicativo de lesión moderada y uno menor de 0.39 representa enfermedad arterial severa. La isquemia crítica en la que es inminente la viabilidad de la extremidad es menor de 0.25. Su especificidad es alta, oscilando entre 80 y 90%, pero carece de utilidad en presencia de calcinosis de la capa media, que se presenta con frecuencia en los casos de macroangiopatía diabética y en la que el manguillo neumático no alcanza a comprimir las arterias. También se debe efectuar el estudio de la presión segmentaria de las extremidades, desde el muslo hasta el pie (figura 11–3). En lo que se conoce como laboratorio vascular no invasivo se encuentran la pletismografía, la prueba de esfuerzo, la prueba de seis minutos de marcha y la ecografía. El ultrasonido en escala de grises y el Doppler pulsado y a color son de gran valor para detectar estenosis, el grado y porcentaje de los vasos arteriales

Figura 11–3. Equipos de Doppler clínico

Insuficiencia arterial periférica

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Figura 11–4. Duplex Doppler color. Estenosis arterial en IAP

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afectados y la velocidad del flujo, con una sensibilidad de 92 a 95% y una especificidad de 97 a 98% (figura 11–4). Otros métodos son la angiografía mediante tomografía computarizada o resonancia magnética y la arteriografía convencional (figura 11–5).

Figura 11–5. AngioTAC en arterias de miembros inferiores

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Tratado de trombosis

(Capítulo 11)

MANEJO MÉDICO En los pacientes con enfermedad arterial periférica el manejo médico tiene un doble objetivo: mejorar la situación funcional de la extremidad y prevenir los eventos secundarios a la distribución multifocal de la enfermedad. Como primera indicación terapéutica está la eliminación total de los factores de riesgo de la enfermedad arterial, tales como control de la diabetes, de la hipertensión arterial, uso de antineuríticos, suspensión de inhalantes tóxicos, oxigenoterapia habitual o hiperbárica, uso de bota hiperbárica, nutrición adecuada y una explicación amplia y explicita al enfermo y a la familia de lo que representan la IAP y el pie diabético. Los fármacos utilizados en la IAP están dirigidos al tratamiento específico de la claudicación y a la prevención secundaria de los eventos vasculares (cuadro 11–6). En casos seleccionados se utilizan los fibrinolíticos, como el activador tisular del plasminógeno (t–PA), el complejo activador SK–plasminógeno acilado (APSAC) y la reteplasa (r–PA). En caso de que se asocie patología trombótica venosa se pueden utilizar los antagonistas de la vitamina K o los nuevos anticoagulantes orales (figura 11–6). El manejo con prostaglandinas y prostaciclinas PGE1, PGE2 y PGI3 es por vía parenteral. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la agregación plaquetaria y de la activación leucocitaria, con un efecto vasodilatador importante y alivio de la hipertensión pulmonar. La infusión intravenosa intermitente a largo plazo (varias semanas) de prostanoides y análogos de la prostaciclina, como el iloprost y el cisaprost, ha demostrado una reducción del dolor de reposo y mejoría de las ulceraciones isquémicas. Las prostaglandinas y los tromboxanos desempeñan un papel esencial en la fisiopatología cardiovascular. Los prostanoides modulan la patogénesis de enfermedades vasculares, como la trombosis y la aterosclerosis, mediante una serie de procesos, como la agregación plaquetaria, la vasodilatación, la vasoconstricción y la respuesta inflamatoria local. Cuadro 11–6. Manejo terapéutico de eventos vasculares Antiplaquetarios y hemorreológicos Acido acetilsalicílico Dipiridamol Triflusal Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor y cangrelor Sulodexida Pentoxifilina y cilostazol

Insuficiencia arterial periférica XII

XIIa

VII F. tisular

XIa

XI IX

VIIa F. tisular Calcio

IXa VIIIa calcio fosfolipido

Proteína C

199

Rivaroxabán Razaxabán

Xa

X

Tifacogin

Va calcio fosfolípido Drotrecogin alfa

II

Activa o transforma Inhibe

Trombina Dabigatrán Ximelagatrán Bivalirudina Argatrobán

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Figura 11–6. Esquema de la cascada de la coagulación y sitios de acción de nuevos anticoagulantes.

La bioingeniería genética con el factor de crecimiento PDGF–BB humano recombinante se ha utilizado en el manejo de las lesiones del pie diabético. En la angiogénesis terapéutica diversos estudios han demostrado la posibilidad de mejorar la perfusión tisular mediante el uso de factores de crecimiento (proteínas recombinantes), genoterapia o tratamiento celular. Aunque los resultados de los trabajos afirman la mejoría de la perfusión tisular, serán necesarios estudios aleatorios y comparativos que demuestren cuál de los tratamientos ofrece un mejor intervalo de seguridad terapéutica en los casos no revascularizables. En el futuro el manejo de la enfermedad arterial periférica podrá encaminarse a modalidades terapéuticas que incrementen la formación y el desarrollo de nuevos vasos, con lo que se mejorará la viabilidad de los tejidos isquémicos. En este sentido, se han desarrollado diversos estudios con el común denominador de la angiogénesis terapéutica. El empleo de factores de crecimiento, de genoterapia y de células progenitoras endoteliales ha arrojado resultados esperanzadores. Con el descubrimiento de las células progenitoras endoteliales en el adulto y su funcionalidad dentro del sistema vascular se ha incrementado el interés por el tratamiento celular.

200

Tratado de trombosis

(Capítulo 11)

MANEJO QUIRÚRGICO La simpatectomía lumbar tuvo un lugar como paliativo y para provocar vasodilatación en las arterias sin rigidez; sin embargo, su utilidad deja de ser la deseada cuando el sistema nervioso autónomo, en este caso la cadena lumbar, se encuentra lesionado por la neuropatía. Se ha sugerido también el uso de neuroestimuladores a nivel de la médula espinal. Los puentes o derivaciones (figura 11–7) con injertos sintéticos o venas a vasos, de acuerdo con el angiosoma correspondiente, y a vasos distales, contribuyen al salvamento de las extremidades; sin embargo, es importante mencionar que aumentan el flujo arterial al área isquémica, pero no curan la enfermedad de fondo. La alternativa a la cirugía convencional es la denominada cirugía de mínima invasión. Dicha técnica emplea la cirugía endovascular con el uso de arteriografía diagnóstica, guías, balones de angioplastia, en algunas ocasiones el láser y la aterectomía con la colocación de stent o férulas, así como la endoprótesis cubierta en casos seleccionados (figura 11–8). Los procedimientos de revascularización de los tejidos isquémicos conllevan el riesgo de síndrome de reperfusión, que implica una hipoxia prolongada, con miopatía y rabdomiólisis posteriores con salida del potasio intracelular, hipercalemia y mioglobinuria con un alto índice de falla renal, así como también lentificación en el flujo venoso, presencia de trombosis venosa y embolia pulmonar, lo que en conjunto requiere un manejo integral en las áreas de cuidados especiales (figura 11–9). Para el manejo del pie diabético se puede emplear la clasificación de Wagner, de la Universidad de Texas, o bien la de San Elian, las cuales permiten emitir un pronóstico. Se requiere una nutrición adecuada y en caso necesario oxigenoterapia con la posibilidad del uso de oxígeno hiperbárico. El control estricto del manejo metabólico es fundamental.

Figura 11–7. Arteriografía de control en cirugía de revascularización por angiosomas y a arterias distales en la pierna y el pie.

Insuficiencia arterial periférica

201

Figura 11–8. Cirugía endovascular con angioplastia y stents en arteria femoral.

Se debe tomar en cuenta el manejo local de las lesiones a través de los protocolos del manejo de heridas, mediante hidrogel, alginato, esponja, colágeno, hidrocoloides, apósitos impregnados con yodo, plata o antimicrobianos, y los sistemas VAC (vacuum assisted closure), entre otros.

AMPUTACIÓN

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La amputación se indica cuando la enfermedad vascular se encuentra muy avanzada y hay presencia de dolor en reposo, isquemia crítica o gangrena, así como cuando no se ha alcanzado la mejoría o el control con el manejo farmacológico,

K+

Mioglobinuria

Embolia

Gangrena Figura 11–9. Esquema de complicaciones en el síndrome de reperfusión a nivel de células, músculo, riñón, corazón y pulmón.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 11)

la cirugía convencional o la endovascular no fueron efectivas, existe inviabilidad de la extremidad o se encuentre en riesgo la vida del paciente. La amputación se deberá realizar en un punto en donde exista una “adecuada circulación” para que la cicatriz se lleve a cabo de primera intención. Hasta 85% de las amputaciones de los miembros inferiores relacionadas con la diabetes son precedidas por una úlcera en el pie. Luego de una amputación mayor la sobrevida a tres años es de 50% y a cinco años es de 40%. En 42% de los pacientes se produce una amputación contralateral entre uno y tres años posteriores a la primera amputación, y en 56% entre tres y cinco años posteriores. Existen amputaciones menores de ortejos, transmetatarsales, de Syme, infracondíleas y supracondíleas, así como desarticulaciones de la cadera. La rehabilitación se debe realizar a la brevedad, aun cuando genera un alto costo económico, social y emocional. El alcance de esta patología lo expresa la Organización Mundial de la Salud con la siguiente frase: “Cada 30 seg alguien pierde una extremidad debido a la diabetes”. Para concluir, hay quien dice que la “diabetes es el fracaso del éxito”, pero ¿habrá en esta epidemia, además de lo ya conocido, algunos priones, virus o factores no detectados? Entonces, ¿estamos realizando medicina tardía?, ¿medicina de complicaciones? “No hay peor error que hacer lo mismo siempre y esperar resultados diferentes”, decía Einstein.

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Insuficiencia arterial periférica

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Tratado de trombosis

(Capítulo 11)

12 Trombosis venosa profunda Víctor Hugo Navarro Ceja

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INTRODUCCIÓN Por definición, la trombosis venosa es una condición clínica en la que los componentes sanguíneos inician el proceso de la coagulación en el interior de una vena en cualquier parte del organismo. Cuando la trombosis se localiza en el sistema venoso superficial se denomina tromboflebitis, y cuando se localiza en el sistema venoso profundo se le llama trombosis venosa profunda (TVP). Es importante establecer la diferencia entre ambas condiciones, ya que las características clínicas, el manejo y las posibles complicaciones son muy diferentes. En la tromboflebitis la afección ocurre en un segmento de una vena superficial, ocasionando inflamación, dolor y eritema en la zona afectada. La posibilidad de tromboembolia pulmonar (TEP) en el curso de una tromboflebitis es prácticamente nula. Sin embargo, cuando se presenta una TVP la complicación más temida es la TEP, condición que puede poner en peligro la vida del paciente. Por tal motivo, es importante detectar a los pacientes de manera inmediata para iniciar su tratamiento con base en anticoagulantes y reposo absoluto, con lo que se favorece la adherencia del trombo a las paredes de la vena y se evita así la posibilidad de embolismo a distancia. Es errónea la creencia de que una trombosis venosa profunda puede causar embolismo cerebral o infarto agudo del miocardio, ya que en condiciones normales la circulación arterial no se encuentra conectada con la venosa. 205

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Tratado de trombosis

(Capítulo 12)

EPIDEMIOLOGÍA Aunque no se conoce la prevalencia real de la TVP por la gran cantidad de casos que no se diagnostican o que no generan una sintomatología relevante como para acudir a consulta, en EUA se estima que aproximadamente 600 000 personas son hospitalizadas con este diagnóstico cada año y que mueren alrededor de 200 000 por complicaciones tromboembólicas de la misma enfermedad, sea que se establezca o no el diagnóstico. Los ancianos son los más susceptibles a sufrir la enfermedad, con tasas de mortalidad de hasta 20%. Tanto la prevalencia como la recurrencia de la TVP son mayores en los hombres que en las mujeres. En relación con la prevalencia de la enfermedad durante el embarazo, se estima que afecta de 0.5 a 2% de las embarazadas, siendo entre tres y cinco veces más común durante el puerperio que en el embarazo y hasta 16 veces más frecuente en los embarazos que terminan en cesárea. La TEP se considera una de las principales causas de mortalidad materna (ver a detalle en el capítulo correspondiente). La TVP se relaciona también con el reposo prolongado y los procedimientos quirúrgicos, siendo más frecuente en los pacientes mayores de 40 años de edad, cuando el procedimiento quirúrgico dura más de 30 min, cuando el paciente presenta factores de riesgo adicionales como obesidad, varices o trombofilias conocidas, y ante cirugías ortopédicas, principalmente de cadera y rodilla, en las que el paciente debe recibir tromboprofilaxis prequirúrgica, ya que la enfermedad se presenta hasta en 40% de los pacientes que no la reciben (ver a detalle en el capítulo correspondiente). Recientemente se describió la famosa “trombosis de la clase turista” a raíz de una serie de casos que presentaron TVP después de un viaje prolongado en avión; sin embargo, la trombosis se puede presentar al viajar en cualquier medio de transporte cuya duración sea mayor de cuatro horas, dado que ello favorece la estasis sanguínea, componente esencial de la tríada de Virchow.

FACTORES DE RIESGO Hay que recordar que la tríada de Virchow (estasis sanguínea, lesión de la pared del vaso e hipercoagulabilidad) es de utilidad para describir los factores de riesgo para el desarrollo de TVP (cuadro 12–1). Se debe tener en cuenta que no es posible separar dichos factores, ya que en ocasiones se entrelazan, e incluso un solo factor de riesgo puede condicionar la presencia de los tres componentes de la tríada.

Trombosis venosa profunda

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Cuadro 12–1. Factores de riesgo para trombosis venosa profunda relacionados con la tríada de Virchow

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Estasis sanguínea

Lesión de la pared

Defectos de la coagulación

Reposo prolongado (más de tres días)

Traumatismos Edad

Enfermedades propias de la sangre

Viajes largos (mayores de 4 h)

Cirugía mayor (en especial de rodillas y de cadera)

Anticonceptivos orales Embarazo y puerperio

Sedentarismo Inmovilización de una extremidad Obesidad Varices Parálisis

Catéteres intravenosos Uso de sustancias intravenosas Tabaquismo

Historial familiar de trombosis Cáncer Enfermedades inflamatorias (lupus, esclerodermia, etc.) Síndrome nefrótico

El reposo prolongado (refiriéndonos al reposo en cama durante varios días), como sucede en el paciente posquirúrgico o en el paciente que cursa con alguna enfermedad que lo obliga a permanecer en cama durante varios días, constituye un factor de riesgo importante para el desarrollo de TVP, ya que la bomba muscular de la pantorrilla (que es uno de los mecanismos que impulsan la sangre de regreso hacia el corazón) no funciona de forma adecuada, lentificando el retorno venoso y la subsecuente formación de trombos que luego se propagan. Se calcula que el riesgo de TVP en un paciente encamado es de 13% a los ocho días de reposo. El mismo mecanismo describe el alto riesgo de TVP en los pacientes que presentan parálisis de la musculatura de las extremidades inferiores y en los pacientes obesos, en quienes el gran sobrepeso dificulta el retorno venoso. En los pacientes con presencia de varices en los miembros inferiores la sangre se estanca en un sistema venoso superficial que ha perdido sus funciones tanto de contractilidad como de función valvular, lo que genera los respectivos mecanismos que inician el sistema de la coagulación. La pared de un vaso sanguíneo se puede lesionar por traumatismo directo o por la generación de sustancias que dañan el endotelio, tras lo cual se activa la fase plaquetaria de la coagulación con la consecuente formación de trombos, en un intento por detener la hemorragia (capítulo 1). Se considera que una intervención quirúrgica mayor de 30 min de duración constituye un riesgo incrementado de trombosis venosa, debido a la liberación de factores procoagulantes durante la cirugía o a mecanismos aún no bien entendidos que favorecen la formación de trombos. La edad constituye otro factor de riesgo para el desarrollo de TVP, ya que su incidencia aumenta conforme se incrementa la edad a partir de los 40 años. Existen también alteraciones propias de la sangre que afectan la hemostasia (trombofilias), sea por insuficiencia, por defecto o por exceso en la producción

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Tratado de trombosis

(Capítulo 12)

de uno o varios de los factores de la coagulación, los cuales pueden tener una función anticoagulante o procoagulante. Algunos ejemplos de estas alteraciones son la deficiencia de las proteínas C o S, la deficiencia de antitrombina III o la mutación del factor V (llamado factor V Leiden), por mencionar algunos (ver a detalle en el capítulo correspondiente). El antecedente familiar de TVP debe hacer pensar en la posibilidad de una causa hereditaria, y así iniciar la búsqueda y tamizaje adecuados para establecer patrones de herencia. Desde hace tiempo se sabe que el uso de hormonales orales o parenterales, con fines anticonceptivos en minidosis o como terapia hormonal sustitutiva, favorece el desarrollo de trombosis venosa (ver a detalle el capítulo correspondiente). No es rara la trombosis durante el embarazo, lo cual se puede deber a la producción de sustancias placentarias generadoras de trombosis. La enfermedad trombótica venosa es más frecuente durante el puerperio, lo cual también puede estar asociado con la formación placentaria de elementos procoagulantes, mismos que permanecen en la circulación varios días después del parto (ver capítulo correspondiente). El cáncer puede conducir a la presencia de trombosis venosa por la producción de elementos procoagulantes, así como también el uso de quimioterapia, la cual suele ser demasiado irritante para las paredes de las venas, por lo que siempre se debe administrar en una vena de alto flujo (ver el capítulo correspondiente). En ciertas enfermedades sistémicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES) o la esclerodermia, se generan factores que pueden activar el sistema de la coagulación (como el anticoagulante lúpico o los anticuerpos anticardiolipina), por lo que ante estas condiciones es importante mantener al paciente bajo terapia anticoagulante antes de que se presente una trombosis venosa (ver el capítulo correspondiente).

SIGNOS Y SÍNTOMAS Las manifestaciones clínicas de la TVP son de escasa certeza diagnóstica, por lo que no se deben utilizar como única prueba para establecer o descartar su presencia. De manera habitual, el cuadro clínico inicia de manera súbita con la presencia de dolor de moderada intensidad en la extremidad afectada. El signo de Homans consiste en la presencia de dolor al hiperextender la pantorrilla, mientras que en el signo de Bankroft se desencadena el dolor al comprimir los músculos de la pantorrilla. Estos signos se pueden acompañar de edema, el cual suele ser progresivo y por lo regular se extiende hasta el nivel donde se encuentra la trombosis. Por ejemplo, cuando se trata de una trombosis venosa a nivel de la vena poplítea el edema se encuentra hasta la pierna, mientras que si se trata de una trombosis a nivel iliofe-

Trombosis venosa profunda

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Figura 12–1. Trombosis venosa profunda a nivel iliofemoral izquierdo.

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moral el edema se manifiesta en toda la extremidad inferior. Aunque no es frecuente, también se puede encontrar coloración cianótica, hipotermia y retardo en el llenado capilar de la extremidad afectada (figura 12–1). La obstrucción severa al retorno venoso de la extremidad que condiciona necrosis de los tejidos se conoce como flegmasia cerúlea dolens (figura 12–2).

Figura 12–2. Flegmasia cerúlea dolens en el miembro inferior izquierdo.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 12)

ABORDAJE DIAGNÓSTICO Ante la sospecha de TVP se deben realizar algunos estudios de laboratorio y gabinete para confirmar el diagnóstico e iniciar el tratamiento a la brevedad. El dímero D es un producto de la degradación de la fibrina. Su presencia en altas concentraciones no establece el diagnóstico de TVP, pero si se encuentra en bajas concentraciones y la clínica es de baja probabilidad se descarta la presencia de trombosis venosa (su valor predictivo negativo es de 98%). El ultrasonido Doppler constituye el estudio no invasivo de elección en estos pacientes. Es de gran utilidad para establecer la presencia de trombosis a nivel iliofemoral; sin embargo, su utilidad es muy limitada por debajo de la rodilla, en la que la valoración de los vasos tibiales es muy subjetiva y depende de la experiencia del explorador. La angiotomografía y la angiorresonancia son pruebas que se utilizan en la actualidad; sin embargo, su sensibilidad y especificidad aún son bajas, y resultan demasiado costosas para utilizarlas de manera rutinaria. La flebografía continúa siendo el patrón de oro contra el cual se comparan el resto de los estudios; tiene la ventaja de delinear todo el árbol venoso y las vías colaterales, que de otra manera no se identifican, siendo indispensable su valoración cuando se planea un abordaje quirúrgico de la trombosis venosa. Las desventajas que presenta incluyen la posibilidad de reacciones alérgicas al medio de contraste y necrosis cutánea en el sitio de la aplicación. Con los medios de contraste de que se dispone actualmente (hipoosmolares) han disminuido estas complicaciones y son más seguros de utilizar. Por estas razones, la flebografía no se encuentra indicada como primera línea de diagnóstico, y se debe reservar sólo para los pacientes en quienes no se ha podido establecer el diagnóstico a través de otros estudios y cuando se planea una intervención quirúrgica o la colocación de un dispositivo en la vena cava inferior.

TRATAMIENTO El tratamiento de la TVP se debe iniciar de manera inmediata en cuanto se establece el diagnóstico, con el objetivo de limitar la extensión de la trombosis, evitar la TEP y disminuir las secuelas postrombóticas a largo plazo.

Medidas generales Las medidas generales tradicionales consisten en indicar reposo al paciente, elevar la parte de lo pies de la cama a 30_ y colocar un soporte elástico compresivo

Trombosis venosa profunda

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en la extremidad afectada para disminuir el edema y favorecer el retorno venoso. No se deben realizar maniobras para exprimir la extremidad ni de bombeo, ya que se puede ocasionar una TEP.

Heparina De manera inicial se debe administrar heparina, sea no fraccionada o de bajo peso molecular (HBPM). Existen diversos esquemas para la administración de heparina no fraccionada, pero el más fácil de manejar es el que se calcula con base en el peso corporal; se administra una dosis de impregnación en bolo intravenoso de 80 a 100 U/kg de peso corporal y posteriormente en infusión intravenosa continua en dosis de 18 a 20 U/kg/h. Se debe medir el tiempo parcial de tromboplastina (TPT) a las seis horas de iniciada la infusión y ajustar la dosis hasta alcanzar un TPT de 70 a 90 seg. La enoxaparina (HBPM) se debe administrar a razón de 1 mg/kg/día de manera subcutánea, con la ventaja de que no necesita controlarse a través de pruebas de laboratorio, ya que los riesgos de sangrado son mínimos y no prolonga los tiempos de coagulación (véase capítulo XVIII: Indicaciones para medición de los niveles de anti–Xa con HBPM).

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Trombólisis Este procedimiento está encaminado a lisar el trombo, y se puede utilizar tanto por vía sistémica como de manera local en el sitio del trombo. Su manejo es delicado y se debe administrar siempre en una unidad de terapia intensiva para monitorear de manera estrecha al paciente y detectar las posibles complicaciones de manera oportuna. Las tasas de permeabilización son mejores que las obtenidas a través de las medidas generales y el uso de heparina solamente; no obstante, existen contraindicaciones para su uso. No se debe utilizar en los casos con trombosis de más de ocho días de evolución, en pacientes con cirugía abdominal mayor o craneal en los seis meses previos ni en pacientes con riesgo de sangrado por cualquier causa o que hayan recibido un traumatismo contuso reciente (ver el capítulo correspondiente). Los tres medicamentos disponibles son la estreptocinasa, el factor activador recombinante del plasminógeno tisular (rTPA) y la urocinasa. En México sólo se dispone de los dos primeros, y sus dosis se revisan en el capítulo correspondiente. Se debe administrar heparina de manera simultánea con el uso de estreptocinasa, ya que se puede generar un proceso de coagulación difusa como efecto paradójico. Con el uso de rTPA y urocinasa se inicia la administración de heparina

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Tratado de trombosis

(Capítulo 12)

al terminar su infusión, misma que se debe continuar durante al menos tres días en lo que se logra establecer la anticoagulación oral con derivados de la warfarina (antagonistas de la vitamina K).

Nuevos anticoagulantes orales Algunos estudios demuestran la no inferioridad del rivaroxabán y del dabigatrán frente a los “estándares de oro” en cuanto al manejo agudo de la TVP y la TEP, y en la prevención secundaria en estudios extendidos, por lo que hoy en día se aprueban para esta indicación.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO La realización de trombectomía venosa en el manejo de la TVP ha sido muy controvertido. De hecho, el enfoque tradicional indica que no es de utilidad; sin embargo, se ha realizado en casos seleccionados con buenos resultados. El procedimiento consiste en hacer una incisión en la región inguinal y abordar la vena femoral común; se refieren ésta y sus ramas, y se realiza un corte longitudinal en la pared del vaso, a través del cual se extraen los trombos (figuras 12–3 y 12–4). A través de este procedimiento quirúrgico se han obtenido buenos resultados en

Figura 12–3. Trombo en la vena femoral común izquierda.

Trombosis venosa profunda

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Figura 12–4. Trombos obtenidos en el paciente de la figura 12–3.

cuanto a la prevención de las secuelas tardías, como la formación de varices secundarias y la aparición de lesiones ulcerativas en las extremidades inferiores. El procedimiento cuenta con indicaciones específicas y no se debe realizar después de 10 días de la trombosis en pacientes con compromiso hemodinámico o en los casos en que los riesgos superan los beneficios.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 12)

10. Ansell J, Hirsh J, Poller L: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: evidence–based guidelines. Chest 2004;126(3). 11. Subar M: Thromboembolic disease and anticoagulation in the elderly. Clin Geriatric Med 2001;17(1). 12. Hyers T, Hull R, Weg J: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1995;108:3355–3515. 13. Rocha E, Alfaro MJ, Páramo JA, Canadell JM: Preoperative identification of patients at high risk of deep venous thrombosis despite prophylaxis in total hip replacement. Thromb Haemostasis 1988;59:93–95. 14. Andres R, Miles A: Venous thromboembolism and pregnancy. Obstet Gynecol 2001;28(3). 15. Rosendaal FR: Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353:1167–1173. 16. Hirsh J: The optimal duration of anticoagulant therapy for venous thrombosis. N Engl J Med 1995;332(25):1710–1712. 17. Baker W: Thrombolytic therapy clinical applications. Hematol Oncol Clin N Am 2003;17: 283–311. 18. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F et al.: Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low–molecular–weight heparin administered at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1996;334:682–687. 19. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P et al.: A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995;332:1661–1665. 20. Hull RD, Pineo GF, Valentine KA: Treatment and prevention of venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost 1998;24(Suppl 1):21–31. 21. Goldhaber SZ: Thrombolytic therapy in venous thromboembolism. Clinical trials and current indications. Clin Chest Med 1995;16:307–320. 22. The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010. 23. Schulman S, Kearon C, Kakkar A: Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368:709–718.

13 Tromboembolia pulmonar Marcos César Gallegos Solórzano

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INTRODUCCIÓN En pleno siglo XXI la tromboembolia pulmonar (TEP) constituye uno de los diagnósticos más difíciles y fáciles a la vez que existen en el campo de la medicina interna y sus ramas. No en vano es conocida como la “gran enmascaradora”. La TEP es una causa común de atención de urgencia neumológica y cardiológica. Se presenta secundaria a la obstrucción de un trombo del lecho arterial pulmonar, que puede poner en riesgo la vida por una disfunción ventricular derecha (DVD), la cual es potencialmente reversible. El diagnóstico temprano cobra mucha importancia debido a que el tratamiento oportuno es altamente efectivo; pues por un lado puede mejorar la sobrevida de los pacientes debido a la restauración del flujo de los vasos pulmonares ocluidos y por otro puede prevenir la recurrencia de la misma enfermedad. La asociación inevitable con la trombosis venosa profunda (TVP) merece especial atención, ya que en conjunto comparten el síndrome de tromboembolismo venoso (STV). El presente capítulo se enfoca en la epidemiología, los factores de riesgo, la historia natural y la fisiopatología, los criterios de gravedad y el pronóstico, el abordaje diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la TEP.

EPIDEMIOLOGÍA En la mayor parte de los casos, mas no en todos, la TEP es consecuencia de la TVP. Hasta 50% de los pacientes con TVP tienen TEP,1 mientras que 70% de los 215

216

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

pacientes con TEP presentan TVP.2 La mortalidad de la TEP va de 7 a 11%; asimismo, la TEP recurrente es más común tras un episodio de TEP que de TVP (60 vs. 20%).3 En México no existe literatura fidedigna que respalde los datos de mortalidad y de prevalencia; sin embargo, en EUA la prevalencia de TEP en pacientes hospitalizados fue de 0.4% durante el periodo de 1978 a 1999.4 Se ha estimado una prevalencia de 40 a 53 casos por cada 100 000 personas al año, con una incidencia anual de 600 000 casos.5 Sin embargo, en un estudio regional de la ciudad de Malmo, en Suecia, con una población de 230 000 habitantes, se analizaron 2 356 autopsias realizadas en 1987 y se reveló que 25% (n = 595) cursaban con STV y 18.3% (n = 231) presentaban TEP; cabe resaltar que sólo se logró establecer el diagnóstico pre mortem en 2% (n = 48).6 En México se han encontrado datos muy semejantes.7 De esta manera se aprecia que la verdadera incidencia de la TEP es difícil de evaluar, en vista de lo poco específica que es su presentación clínica.8 En nuestro país constituye una de las complicaciones más habituales en la práctica médica nacional.9 El estudio multicéntrico internacional más grande que describe la mortalidad de la TEP a tres meses es el International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER), que documentó una mortalidad de 17% en 2 454 pacientes con TEP, la cual fue la causa de muerte en 45% de los casos. Los factores de pronóstico asociados a muerte fueron una edad mayor de 70 años (HR 1.6, IC 95% 1.1 a 2.3), cáncer (HR 2.3, IC 95% 1.5 a 3.5), insuficiencia cardiaca congestiva (HR 2.4, IC 95% 1.5 a 3.7), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (HR 1.8, IC 95% 1.2 a 2.7), hipotensión arterial sistólica (HR 2.9, IC 95% 1.7 a 5.0), taquipnea (HR 2.0, IC 95% 1.2 a 3.2) y DVD por ecocardiograma (HR 2.0, IC 95% 1.3 a 2.9).10 En Boston, EUA, los pacientes con TEP que acuden de forma ambulatoria al hospital tienen una mortalidad de 11.1% a 90 días.11 Asimismo, otro estudio de EUA mostró que en los pacientes que acudían a urgencias con TEP la mortalidad general fue de 5.4% a 30 días, y la atribuida a la TEP sólo de 1%,12 lo cual se explica por las comorbilidades asociadas y las secuelas tardías de la TEP, la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica13 y el síndrome postrombótico,14 los cuales conllevan un pronóstico adverso. La incidencia del STV aumenta conforme a la edad, con una edad media de presentación de la TEP de 62 años; 60% de los casos pertenecen a las personas mayores de 60 años de edad.18

FACTORES DE RIESGO El STV comparte la fisiopatología de la enfermedad aterotrombótica coronaria, descrita por Rudolph Virchow, la cual incluye inflamación, hipercoagulabilidad

Tromboembolia pulmonar

217

Cuadro 13–1. Factores de riesgo para tromboembolia pulmonar Idiopática: Edad (> 65 años) Viaje largo Trombofilia Obesidad Tabaquismo Hipertensión Síndrome metabólico Contaminación ambiental Secundaria: Inmovilización Posquirúrgica Trauma Anticonceptivos orales Embarazo Cáncer Enfermedad médica aguda (neumonía adquirida en la comunidad, insuficiencia cardiaca) Adaptado de la referencia 51.

y daño endotelial.15 Los factores de riesgo asociados a STV son el tabaquismo, la hipertensión arterial, la diabetes y la obesidad.16 El estado inflamatorio crónico (aumento de proteína C reactiva) se asocia también a STV.17 Existe en la actualidad la categorización arbitraria de los factores de riesgo asociados a STV en dos grupos:

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1. Idiopático (primario, permanente o irreversible). 2. Secundario (provocado, transitorio o reversible) (cuadro 13–1). Esta aproximación es más didáctica que lógica, pero permite identificar los factores modificables en el manejo médico (vide infra). En el estudio ICOPER la proporción de pacientes con causa idiopática fue de 20%.10 La realidad es que los fenómenos trombóticos resultan de la interdependencia entre los factores dependientes del paciente y los factores asociados a una situación clínica determinada (cuadro 13–2). Resulta de gran importancia conocer todos estos factores de predisposición para el momento de tomar decisiones en la prevención primaria de la enfermedad; sin embargo, este anhelo parece un ideal, ya que en la realidad un estudio internacional multicéntrico (más de 300 hospitales) demostró que sólo 58.5% de los pacientes con riesgo de STV debido a causas médicas y 39.5% debido a causas quirúrgicas recibieron profilaxis.19

218

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Cuadro 13–2. Factores de riesgo para tromboembolia pulmonar Factor Factores con gran asociación (OR > 10): Fractura o reemplazo de cadera o tibia Cirugía general mayor Daño de columna lumbar o médula espinal Factores con moderada asociación (OR 2 a 9): Artroscopia Catéteres venosos centrales Quimioterapia Enfermedad cardiaca o pulmonar crónica Terapia de reemplazo hormonal Cáncer Enfermedad vascular cerebral paralítica Embarazo y posparto Factores con baja asociación (OR < 2): Reposo en cama > 3 días Inmovilidad (viaje aéreo o en auto) Edad mayor de 65 años Cirugía laparoscópica Obesidad Venas varicosas

Dependiente

Asociado X X X X X X

X X X X X X X X X X X

Adaptado de la referencia 33.

HISTORIA NATURAL En cuanto a la mencionada relación entre TEP y TVP, la historia natural se aborda a raíz de los estudios iniciales de esta asociación en la década de 1960 tras cirugías ortopédicas; desde entonces se documentó que el factor inicial es una TVP de la pantorrilla en 30% de los casos, de los cuales en un tercio la TVP se resolvió espontáneamente tras pocos días, no se produjeron complicaciones en 40% de los casos y 25% presentaron TVP proximal y TEP.20 El riesgo de TVP después de cualquier cirugía es alto durante las primeras dos semanas, pero existe el riesgo aun después de dos a tres meses. La terapia anticoagulante profiláctica (AP) reduce este riesgo; cuanto mayor sea ésta, menor será la incidencia de TVP. Muchos de los pacientes con TVP sintomática cursan con trombos proximales, mientras que de 40 a 50% de los casos se complicarán con TEP, la mayor parte sin un cuadro clínico aparente.5 La TEP ocurre entre tres y siete días después de la TVP; es fatal en 10% de los casos una hora después del inicio de los síntomas. La presentación usual incluye estado de choque o hipotensión (5 a 10% de los pacientes); en 50% de los casos sin estado de choque se presenta con datos de DVD, según las pruebas de labora-

Tromboembolia pulmonar

219

torio y los estudios de gabinete.21 La mayoría de las muertes (90%) ocurren en los pacientes no manejados médicamente, debido a una TEP no reconocida,22 mientras que en los pacientes con tratamiento se espera una mortalidad menor de 10%.5 En 50% de los pacientes con TVP/TEP que no reciben anticoagulación puede recurrir la trombosis en un periodo de tres meses,2 mientras que en aquellos con TVP/TEP que finalizan el tratamiento anticoagulante (3 a 12 meses) el riesgo futuro de TEP fatal es de 0.19 a 0.49 eventos por cada 100 personas al año.23

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FISIOPATOLOGÍA Las consecuencias de la TEP son principalmente hemodinámicas; aparecen cuando de 30 a 50% de la circulación de las arterias pulmonares está ocluida por un trombo.24 Los trombos grandes solitarios o pequeños múltiples incrementan súbitamente las resistencias vasculares pulmonares a tal nivel que la poscarga no puede ser manejada por el ventrículo derecho (VD) y se puede presentar muerte súbita por disociación electromecánica.25 En los pacientes que sobreviven a esta etapa, a pesar de la DVD, se inicia la activación del sistema simpático, con respuestas inotrópica y cronotrópica y el mecanismo de Frank–Starling, produciendo un aumento de la presión de la arteria pulmonar (PAP); esto contribuye a mejorar el flujo sanguíneo pulmonar, permitiendo un llenado ventricular izquierdo y una mejoría del gasto cardiaco, que sumados a la vasoconstricción sistémica estabilizan la presión arterial sistémica.26 La hipotensión asociada a la TEP afecta la perfusión coronaria del ventrículo derecho (VD) y, por ende, su función. Hay pacientes que presentan pérdida de la estabilidad hemodinámica dentro de las primeras 24 a 48 h por trombos recurrentes o por DVD.27 En ocasiones la respuesta simpática no es suficiente para evitar la DVD; esto es secundario a un incremento de la demanda de oxígeno del miocardio y a una disminución de la perfusión coronaria, lo cual explica la mortal evolución de la enfermedad.28 Asimismo, la TEP produce cambios respiratorios que suelen ser secundarios a las alteraciones hemodinámicas en las que el bajo gasto cardiaco resulta en desaturación de la sangre venosa mezclada que ingresa a la circulación pulmonar; existen también alteraciones en la ventilación perfusión, debido a áreas ventiladas poco perfundidas, aumentando el espacio muerto; en los casos en los que se afecta un mayor número de vasos arteriales pulmonares se producen cortocircuitos intrapulmonares por mezcla de sangre no oxigenada, produciéndose hipoxemia, que con obstrucciones mayores de 50% del lecho pulmonar conllevan a hipoxemia refractaria.29 Un tercio de los pacientes cursan con cortocircuitos

220

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

extrapulmonares por foramen oval permeable debido a un gradiente de presión invertido de la aurícula de derecha a izquierda, produciendo también hipoxemia refractaria, con el riesgo adicional de embolización paradójica, es decir, a la circulación general.30 Hay trombos que se fragmentan tras un evento y dan lugar a trombos pequeños de 2 mm que se alojan en la circulación distal, es decir, en las ramas segmentarias o subsegmentarias, las cuales tal vez no produzcan cambios hemodinámicos; sin embargo, por ser múltiples pueden causar hemorragia alveolar con hipoxemia, disnea y hemoptisis.31 En algunos casos entre 24 y 48 h después se puede presentar infarto pulmonar, caracterizado por hipoxemia con dolor pleural, hemoptisis y derrame pleural mínimo, de tipo exudativo. El dolor es consecuencia de la irritación pleural secundaria a la oclusión vascular distal a los émbolos; este cuadro es conocido como síndrome de infarto pulmonar, en el que de 10 a 15% de los pacientes presentan infartos lobares y 10% infartos menores de 3 cm; lo usual (70%) es que se encuentren en las arterias segmentarias. El infarto pulmonar se encuentra en 30 a 50% de los casos y el derrame en 20 a 30%.32 Todo paciente con enfermedad cardiopulmonar previa presentará mayor gravedad de la enfermedad por los cambios mencionados.33

GRAVEDAD Y EVALUACIÓN DEL PRONÓSTICO Desde 2008 las guías y consensos internacionales abogan por evitar en la TEP el empleo de los términos “masiva”, “submasiva” y “no masiva”, debido a que es recomendable evaluar el impacto de la gravedad por el riesgo de muerte. La gravedad se basa, entonces, en la presencia de marcadores de riesgo; el inconveniente es la necesidad de estudios de gabinete y laboratorio, que por sí mismos evitan estadificar el riesgo de muerte con escalas meramente clínicas. Esta estadificación de riesgo propuesta por la Sociedad Americana de Cardiología (AHA, por sus siglas en inglés) es práctica y sencilla, ya que emplea los marcadores de riesgo (cuadros 13–3 y 13–4).33 Su gran utilidad radica en que distingue la TEP de riesgo alto de la muerte (masiva), la cual implica 5% de los pacientes sintomáticos, que además requieren una estrategia de diagnóstico y terapéutica inmediata, debido al riesgo de mortalidad de 15%.34 El tratamiento con trombólisis o embolectomía no se debe retrasar. Por otro lado, la TEP que no es de riesgo alto se clasifica en dos de acuerdo con la presencia o ausencia de marcadores de DVD o de daño miocárdico: 1. TEP de riesgo intermedio de muerte (submasiva): se diagnostica con un dato de DVD o un marcador de daño miocárdico; corresponde a 30% de los

Tromboembolia pulmonar

221

Cuadro 13–3. Principales marcadores útiles para evaluar el riesgo de mortalidad en tromboembolia pulmonar Marcadores clínicos Marcadores de DVD

Marcadores de daño miocárdico

1. Choque 2. Hipotensión* 1. Dilatación del VD, hipocinesia o sobrecarga de presión por ecocardiografía 2. Dilatación del VD en tomografía computarizada espiral 3. BNP elevado 4. Elevación de la presión del VD en CCVD 1. Troponina cardiaca T o I positivas

Presión arterial sistólica < 90 mmHg o caída de la presión arterial sistólica > 40 mmHg por más de 15 minutos que no es causada por una arritmia, hipovolemia o sepsis. TEP: tromboembolia pulmonar; DVD: disfunción del ventrículo derecho; VD: ventrículo derecho; BNP: péptido natriurético cerebral; CCVD: cateterismo cardiovascular derecho. Adaptado de la referencia 33.

pacientes sintomáticos. Se debe manejar en el ambiente hospitalario y se puede beneficiar de la terapia trombolítica según los estudios clínicos más recientes. 2. TEP de bajo riesgo de muerte (no masiva): representa la mayoría de los casos de TEP; en ella no hay marcadores de DVD o de daño al miocardio (mortalidad menor de 1%).35 Se caracteriza por estancias hospitalarias cortas o incluso manejo ambulatorio.

Tromboembolia pulmonar de alto riesgo de mortalidad

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Anteriormente la clasificación se basaba en los hallazgos angiográficos por el número de lóbulos afectados según las ramas obstruidas (índice de Miller),38 lo cual ha quedado en desuso.35 En el estudio ICOPER la mortalidad de los pacientes con Cuadro 13–4. Escala de riesgo de acuerdo con la mortalidad esperada por tromboembolia pulmonar Riesgo de mortalidad asociado i d a TEP

No alta

Alta (> 15%) Intermedia (3 a 15%) Baja (< 1%)

Marcadores de riesgo Clínicos (choque/ hipotensión)

DVD*

Daño al miocardio

+++

++

+

– –

+ –

" –

Implicaciones de d tratamiento Trombólisis o embolectomía Ingreso a hospital Egreso a domicilio o tratamiento en casa

TEP: tromboembolia pulmonar; DVD: disfunción ventrículo derecho. Adaptado de la referencia 33.

222

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

presión arterial sistólica (PAS) por debajo de 90 mmHg fue de 52.4% (IC 95% 43.3 a 62.1%) vs. 14.7% (IC 95% 13.3 a 16.2%) en el grupo con PAS mayor.10 En el Management Strategy and Prognosis of Pulmonary Embolism Registry (MAPPET), que incluyó 1 001 pacientes, se mostró una mortalidad de 8.1% en pacientes con PAS > 90 mmHg vs. 25% en aquellos con PAS < 90 mmHg, y vs. 65% aquellos que requirieron apoyo cardiovascular avanzado.34 Las escalas de gravedad, como la de Ginebra o el índice de gravedad del embolismo pulmonar (PESI, por sus siglas en inglés), consideran que la hipotensión es un factor de predicción de pronóstico adverso.39,40 La definición de la AHA parece atractiva, como hipotensión (PAS < 90 mmHg) durante al menos 15 min, o requerimiento de apoyo inotrópico, no asociada a arritmias, hipovolemia o sepsis.35

Tromboembolia pulmonar de riesgo intermedio de mortalidad Se requieren pruebas de gabinete que demuestren la presencia de DVD, como las siguientes: 1. El ecocardiograma identifica a los pacientes con riesgo de pronóstico adverso, mediante la búsqueda de DVD. En un metaanálisis realizado por Sánchez y col. se apreció una razón de momios (OR) de 2.53 (IC 1.17 a 5.5) para mortalidad en pacientes con TEP y DVD.41 2. La tomografía computarizada tiene la finalidad de evaluar la dilatación del VD (existe discrepancia en la literatura, debido a que tiene el inconveniente de que no valora la funcionalidad).33 Asimismo, se requiere la elevación de biomarcadores, como las troponinas, las cuales se asocian a pronósticos adversos; Becattini y col. mostraron en un metaanálisis que la OR de mortalidad en pacientes con TEP y elevación de troponinas fue de 5.9 (IC 95% 2.68 a 12.95);42 asimismo, las elevaciones del péptido natriurético cerebral (BNP, por sus siglas en inglés) y de la prohormona (pro–BNP) constituyen factores adversos; en el metaanálisis mencionado41 se encontró que las OR de muerte a corto plazo en pacientes con TEP y elevación de BNP y pro– BNP fueron de 9.51 (IC 95% 3.16 a 28.64) y de 5.74 (IC 95% 2.18 a 15.1), respectivamente. Mediante electrocardiografía (ECG) se han descrito una gran cantidad de signos, que incluyen taquicardia sinusal, arritmias auriculares, ondas Q de bajo voltaje en DIII y AvF, patrón S1Q3T3, patrón Qr en V1, P pulmonar, desviación del eje a la derecha, elevación y depresión del ST, QT prolongado y bloqueo de la rama derecha incompleto. A pesar de ello, en la actualidad no se toman en cuenta como marcadores de sobrevida.35

Tromboembolia pulmonar

223

Por lo tanto, la AHA35 propone como definición una TEP sin hipotensión pero con DVD o daño miocárdico. La DVD requiere al menos uno de los siguientes hallazgos: 1. Dilatación del VD (ventana apical de cuatro cámaras por ecocardiograma que mida la relación del diámetro VD/VI > 0.9, o la presencia de DVD). 2. Dilatación del VD (relación del diámetro del VD/VI > 0.9 en tomografía). 3. Elevación del BNP (> 90 pg/mL). 4. Elevación del pro–BNP (> 500 pg/mL). 5. Cambios electrocardiográficos (bloqueo de la rama derecha completo o incompleto de novo, elevación o depresión del ST, o inversión de la onda T). El daño miocárdico se define por cualquiera de los siguientes elementos: 1. Elevación de troponina I (> 0.4 ng/mL). 2. Elevación de troponina T (> 0.1 ng/mL).

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Tromboembolia pulmonar de bajo riesgo de mortalidad Abarca a los pacientes con TEP y presión arterial normal, sin elevación de biomarcadores y sin DVD por imagen. Esta clasificación no considera la coexistencia de comorbilidades, de tal manera que un evento no masivo se puede asociar a un alto riesgo de complicaciones y de mortalidad en un paciente con enfermedad cardiopulmonar previa. La gravedad también se puede evaluar por métodos clínicos, los cuales son factores de predicción de mortalidad independientes de los biomarcadores o a los estudios de imagen. Se recomienda emplear la escala de Ginebra y el PESI o el PESI simplificado (cuadros 13–5 y 13–6).

ABORDAJE PARA EL DIAGNÓSTICO Debido a que lo más importante es diagnosticar la TEP, el diagnóstico por clínica es muy variable (cuadro 13–7), por lo que se recomienda emplear las probabilidades o sospechas preprueba de la enfermedad; ya que una alta probabilidad preprueba de TEP indica la necesidad de un tratamiento específico y una baja probabilidad preprueba justifica evitarlo y que además conlleve un bajo riesgo de mortalidad, aun cuando fuera ambulatorio.

224

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Cuadro 13–5. Factores de predicción clínicos de mortalidad a 30 días en pacientes con tromboembolia pulmonar (PESI) Variable Edad Sexo masculino Cáncer Insuficiencia cardiaca Enfermedad pulmonar crónica Frecuencia cardiaca > 110/min Presión arterial sistólica < 100 mmHg Frecuencia respiratoria > 30/min Temperatura < 36 _C Alteraciones del sensorio SaO2 < 90% Categorías de riesgo (% de mortalidad a 30 días): Clase I, < 65 puntos (0%) Clase II, 66 a 85 puntos (1%) Clase III, 96 a 105 puntos (3.1%) Clase IV, 106 a 125 puntos (10.4%) Clase V, > 126 puntos (24.4%)

Puntos 1 punto por año 10 30 10 10 20 30 20 20 60 20

TEP: tromboembolia pulmonar; SaO2: saturación por pulsioximetría. Adaptado de las referencias 44 y 45.

La sospecha o probabilidad surge en 90% de los casos debido a la presencia de síntomas, como son disnea, dolor torácico y síncope, solos o en combinación.43 El síncope es poco común; indica una reserva hemodinámica disminuida, invariablemente acompañado de hipotensión o choque. El dolor pleurítico con o sin disnea es la presentación más frecuente. La disnea aislada súbita se presenta por TEP de grandes ramas de la arteria pulmonar, la cual conlleva mayores mani-

Cuadro 13–6. Factores de predicción de mortalidad a 30 días en pacientes con tromboembolia pulmonar. PESI, forma simplificada Variable: Edad > 80 años Cáncer Insuficiencia cardiaca o enfermedad pulmonar crónica Frecuencia cardiaca > 110/min Presión arterial sistólica < 100 mmHg SaO2 > 90% Interpretación: se da un punto por cada variable. 0 puntos: bajo riesgo de mortalidad a 30 días (1.2%) > 1 punto: alto riesgo de mortalidad a 30 días (11.3%) TEP: tromboembolia pulmonar, SaO2: saturación por pulsioximetría. Adaptado de la referencia 46.

Tromboembolia pulmonar

225

Cuadro 13–7. Prevalencia de síntomas y signos en pacientes con sospecha de tromboembolia pulmonar de acuerdo con el diagnóstico final Síntomas: Disnea Dolor pleurítico Dolor retroesternal Tos Hemoptisis Síncope Signos: Taquipnea (> 20/min) Taquicardia (> 100/min) Signos de TVP Fiebre (> 38.5 _C) Cianosis

TEP confirmada (n = 219) %

TEP excluida (n = 546) %

80 52 12 20 11 19

59 43 8 25 7 11

70 26 15 7 11

68 23 10 17 9

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TEP: tromboembolia pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda. Adaptado de las referencia 36 y 37.

festaciones hemodinámicas; suele acompañarse de dolor retroesternal (isquemia del VD). Rara vez la disnea es de lenta progresión a lo largo de las semanas, por lo que suele sospecharse el diagnóstico de TEP por la ausencia de las causas clásicas de disnea progresiva. En los pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa el empeoramiento de la disnea puede ser por TEP. La radiografía de tórax usualmente es anormal; los hallazgos más comunes incluyen atelectasias laminares, derrame pleural o elevación del hemidiafragma afectado, pero no son específicas de la enfermedad;49 sin embargo, la radiografía de tórax es útil para descartar otras causas de disnea y dolor torácico. La hipoxemia con gradiente alveoloarterial alto es el hallazgo gasométrico más común, aunque 20% de los casos cursan con gasometría normal.50 Previamente se comentó la utilidad del ECG (vide supra). En conclusión, los síntomas y signos, así como los estudios de laboratorio y de gabinete rutinarios, no excluyen ni confirman por sí solos la TEP, pero aumentan el índice de sospecha de la enfermedad.33

EVALUACIÓN DE LA PROBABILIDAD PREPRUEBA Debido a la dificultad del diagnóstico clínico la confirmación depende de varias pruebas adicionales no invasivas, las cuales se deben emplear de forma secuencial.51 La probabilidad preprueba permite distinguir a los pacientes con probabilidad intermedia o alta, quienes requieren manejo anticoagulante, mientras que en

226

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Positiva Alta o probable

Diagnóstico de TEP

USC o ATCM Negativa

Probabilidad preprueba

> 500 mg/L Baja o intermedia o improbable

DDD < 500 mg/L

Descarta TEP

Figura 13–1. Algoritmo de diagnóstico ante sospecha preprueba de tromboembolia pulmonar. DDD: dímero D; USC: ultrasonido por compresión; TEP: tromboembolia pulmonar; ATCM: angiografía por tomografía computarizada multicorte. Adaptado de la referencia 51.

los pacientes con probabilidad preprueba baja el diagnóstico de TEP se puede descartar únicamente con la determinación de dímero D (DDD) en rangos normales (figura 13–1). Los modelos actuales validados y evaluados de forma prospectiva47,48 incorporan datos clínicos de la historia clínica, signos y síntomas, pero no incluyen gasometría, radiografía de tórax ni ECG debido a sus bajas sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de TEP. Ambas formas predicen la probabilidad preprueba de TEP y tienen la misma aceptabilidad, pero no son iguales, debido al grupo poblacional en el que fueron validadas. La escala de Ginebra (cuadro 13–8)47 se emplea en áreas con una prevalencia de TEP de 20%, mientras que la escala de Wells (cuadro 13–9) se debe emplear en los pacientes hospitalizados.51 Una vez evaluada la probabilidad preprueba se sigue el algoritmo que se sugiere en la figura 13–1, con los debidos estudios de gabinete y laboratorio para evaluar el rendimiento diagnóstico de cada una de las pruebas (cuadro 13–10).

Dímero D El DDD es un producto de la degradación de la fibrina cuya concentración se incrementa en pacientes con fenómenos trombóticos venosos; cuando es empleado a través de la técnica de ELISA cuantitativa es altamente sensible (95%) para excluir TEP, usualmente a valores menores de 500 mg/L; es por ello que en pacien-

Tromboembolia pulmonar

227

Cuadro 13–8. Reglas de predicción clínica para tromboembolia pulmonar. Escala de Ginebra revisada Variable

Puntos

Factores predisponentes: Edad > 65 años TVP o TEP previa* Cirugía o fractura en el último mes Cáncer Síntomas: Dolor de extremidad inferior unilateral Hemoptisis Signos: Frecuencia cardiaca 75 a 94/min 95 /min Dolor en extremidad inferior a la palpación o edema unilateral Probabilidad clínica: Baja (0 a 3 puntos) Intermedia (4 a 10 puntos) Alta (> 11 puntos)

1 3 2 2 3 2

3 5 4

TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolia pulmonar. Adaptado de la referencia 47.

Cuadro 13–9. Reglas de predicción clínica para tromboembolia pulmonar. Escala de Wells en sus dos modalidades

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Variable Factores de predisposición: TVP o TEP previa* Cirugía reciente o inmovilización Cáncer Síntomas: Hemoptisis Signos: Frecuencia cardiaca > 100/min Datos clínicos de TVP Juicio clínico Diagnóstico alternativo menos probable que TEP Probabilidad clínica tres niveles: Baja (0 a 1 punto) Intermedia (2 a 6 puntos) Alta (> 7 puntos) Probabilidad clínica a dos niveles: TEP poco probable (0 a 4 puntos) TEP probable (> 4 puntos)

Puntos 1.5 3.5 1 1

1.5 3 3

TVP: trombosis venosa profunda; TEP: tromboembolia pulmonar. Adaptado de la referencia 48.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Cuadro 13–10. Rendimiento de algunas pruebas en el algoritmo de diagnóstico para confirmar o descartar la presencia de tromboembolia pulmonar Para confirmar TEP

Razón de verosimilitud (IC 95%)

Gammagrama pulmonar ventilatorio perfusorio no normal ATCM USC de venas proximales positivo

18.3 (10.3 a 32.5) 24.1 (12.4 a 46.7) 16.2 (5.6 a 46.7)

Para descartar TEP Gammagrama pulmonar ventilatorio perfusorio normal ATCM negativa ACTM negativa y USC de venas proximales negativa USC de venas proximales negativo DDD por ELISA < 500 mg/L

0.05 (0.03 a 0.10) 0.11 (0.06 a 0.19) 0.04 (0.03 a 0.06) 0.67 (0.50 a 0.89) 0.08 (0.04 a 0.18)

La razón de verosimilitud (likelihood ratio) para confirmar TEP es positiva, para descartarla es negativa. Es la razón de que un resultado de una determinada prueba corresponda en un paciente con la enfermedad, en comparación con la razón de que el resultado de la prueba corresponda a un paciente sin enfermedad. Por ejemplo, una razón de 20 significa que el paciente tiene 20 veces más probabilidad de tener TEP que de no tenerla; por el contrario, una razón negativa (0.10) significa que el paciente tiene 10 veces menos probabilidad de tenerla. TEP: tromboembolia pulmonar; ACTM: angiografía con tomografía computarizada multidetector; USC: ultrasonido con compresión; DDD: determinación de dímero D. Adaptado de referencia 51.

tes con probabilidad preprueba baja o intermedia un valor < 500 mg/L descarta la presencia de TEP. Existen varios tipos de pruebas para la determinación del DDD, pero es importante mencionar que éste se debe obtener mediante técnica de ELISA de forma cuantitativa. El DDD es poco útil en algunos grupos de pacientes, como en aquellos con probabilidad preprueba alta, pacientes hospitalizados por otra causa diferente a TEP, edad mayor de 65 años, embarazo, insuficiencia renal y periodo posterior a la cirugía.52

Ultrasonido por compresión para diagnóstico de trombosis venosa profunda La imagen ultrasonográfica ha reemplazado a la venografía para el diagnóstico de TVP; es el estudio de elección en pacientes en quienes se contraindica la realización de angiografía con tomografía computarizada multidetector (ACTM). El ultrasonido por compresión (USC) se puede emplear tanto en el abordaje inicial como en el árbol de manejo (figura 13–1).

Tromboembolia pulmonar

229

Angiografía con tomografía computarizada multidetector La ATCM ha sustituido al gammagrama ventilatorio perfusorio (V/Q) como el estudio por imagen más útil para el diagnóstico de TEP, siendo importante que sea multidetector, ya que posee una mayor sensibilidad para tal fin.53 Su uso es seguro, ya que en un metaanálisis que incluyó más de 20 estudios con más de 4 000 pacientes54 se demostró que en pacientes en quienes se descartó TEP mediante ATCM negativa y que además no recibieron anticoagulación la tasa de TVP/TEP a los tres meses fue de 1.4% (IC 95% 1.1 a 1.8), con una tasa de TEP de alto riesgo de 0.51% (IC 95% 0.33 a 0.76), datos muy semejantes a los que se obtenían antes con el empleo de angiografías con resultados normales.55

TRATAMIENTO Una vez establecido el diagnóstico (cuadros 13–8 y 13–9, figura 13–1) y evaluada la gravedad de la TEP (cuadros 13–3 a 13–6) se deben tomar en cuenta las situaciones clínicas (figura 13–2). Agudo

Intermedio

Crónico

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Entrelazar Tratamiento estándar Inicial HNF, HBPM, Fondaparinux > 5 días

Mantenimiento temprano AVK INR 2.0 a 3.0 > 3 meses

Prevención secundaria a largo plazo AVK INR 2–0 a 3–0* > 3 meses, años o indefinido

Nuevos esquemas potenciales con medicamentos nuevos anticoagulantes A Entrelazar B Empleo de un único medicamento Figura 13–2. Tres formas de manejo de la tromboembolia pulmonar. A y B son nuevas propuestas de manejo basadas en ensayos clínicos. A. Con etexilato de dabigatrán en el estudio RECOVER.56 B. Con rivaroxabán en el estudio EINSTEIN.57 HNF: heparina no fraccionada, HBPM: heparina de bajo peso molecular; AVK: antagonistas de vitamina K; INR: radio normalizado internacional. Adaptado de referencia 51.

230

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Tratamiento de tromboembolia pulmonar con riesgo de mortalidad intermedio o bajo Toda TEP no masiva debe incluir tratamiento temprano y de prevención a largo plazo. El tratamiento de primera línea se debe administrar ante la sospecha intermedia o alta de TEP, sin necesidad de esperar los resultados confirmatorios.63 El manejo debe incluir las heparinas en cualquiera de sus dos formas —no fraccionada (HNF) y de bajo peso molecular (HBPM)— o fondaparinux.63 Las heparinas actúan uniéndose a la antitrombina, un anticoagulante natural, provocando la inactivación acelerada de la trombina y de otros factores de la coagulación activados (factor X, FXa). Las HNF se administran de forma intravenosa, inicialmente en bolo, con dosis de mantenimiento; desafortunadamente, tienen un efecto farmacológico poco previsible y de gran variabilidad interindividual (determinado por la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas), por lo que se requieren ajustes en la dosis de acuerdo con los resultados del tiempo de tromboplastina tisular parcial activado (TTP) (cuadro 13–11). La gran ventaja de las HBPM (cuadro 13–12) es que su administración es subcutánea, en dosis ajustadas al peso del paciente, sin necesidad de monitorear el efecto.64 Su mecanismo de acción es muy semejante al de las HNF, pero es más pronunciado en el FXa, en comparación con la trombina; ambas poseen la misma equivalencia clínica.65 El fondaparinux es idéntico al componente más pequeño de la heparina, con el mismo sitio de acción, pero es de origen sintético. Este medicamento no es inferior a las heparinas.66 Ambos grupos de medicamentos se depuran por vía renal, por lo que se sugiere especial precaución en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/ min. En dichos casos se recomienda reducir la dosis o aumentar el intervalo de

Cuadro 13–11. Ajuste de la dosis de heparina no fraccionada con base en el tiempo de tromboplastina parcial activado TTP < 35 seg (< 1.2 veces el control) 38 a 45 seg (1.2 a 1.5 veces el control) 46 a 70 seg (1.5 a 2.3 veces el control) 71 a 90 seg (2.3 a 3.0 veces el control) > 90 seg (> 3 veces el control) Adaptado de la referencia 62.

Cambio en la dosis 80 UI/kg en bolo, aumentar la infusión de mantenimiento a 4 UI/kg/h 40 UI/kg en bolo, aumentar la infusión de mantenimiento a 2 UI/kg/h Sin cambios, mantener dosis de mantenimiento Reducir la infusión de mantenimiento a 2 UI/kg/h Detener la infusión por 1 h y después reducir la dosis de mantenimiento a 3 UI/kg/h

Tromboembolia pulmonar

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Cuadro 13–12. Posología subcutánea de las heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux en tromboembolia pulmonar Enoxaparina Dalteparina Tinzaparina Fondaparinux

1 mg/kg cada 12 h o 1.5 mg/kg/día 200 UI/kg/día 175 UI/kg/día 5 mg/día (peso < 50 kg) 7.5 mg/día (peso de 50 a 100 kg) 10 mg/día (peso > 100 kg)

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TEP: tromboembolia pulmonar. Adaptado de la referencia 33.

administración, con monitoreo de la actividad del FXa o en su caso empleo de HNF.64 El empleo de heparinas o fondaparinux se debe entrelazar en el momento del diagnóstico con los antagonistas de vitamina K (AVK) durante al menos cinco días.63 Los primeros se suspenden una vez que la concentración anticoagulante inducida por los AVK alcanza un índice normalizado internacional (INR, por sus siglas en inglés) de 2.0 durante al menos dos días consecutivos. Se sugiere que en pacientes con cáncer se utilice HBPM durante tres meses, más que con los AVK.63 Los AVK bloquean el último paso de la biosíntesis de cuatro factores de la coagulación (II, VII, IX y X) en el hígado. Debido a las diferentes vidas medias en plasma de estos factores, el estado de anticoagulación se consigue entre cuatro y siete días después de iniciado el medicamento. Los AVK se clasifican de acuerdo con su vida media en corta (acenocumarina), intermedia (warfarina) y larga (fenprocumona, no disponible en México). Se debe tomar en cuenta que existe una variabilidad genética en el metabolismo de estos fármacos.67 La dieta que se requiere es restringida en vitamina K, además de diversas interacciones farmacológicas, por lo que se requiere un monitoreo estrecho cuando se emplean para alcanzar un INR de 2.0 a 3.0. La dosis inicial recomendada de warfarina es de 5 a 7.5 mg, y la de acenocumarina es de 6 a 8 mg,33 evitando excederse y ajustándola de acuerdo con el INR a las 72 h de iniciado el manejo. Todos los fármacos anticoagulantes producen hemorragia, la cual es más acentuada al inicio del manejo (trauma o hemorragias ocultas graves, como intracraneales, abdominales o torácicas). La hemorragia asociada a los AVK se incrementa con la edad, por lo que existen escalas de predicción de riesgo de sangrado (cuadro 13–13): la de RIETE (Registro Informatizado de la Enfermedad Tromboembólica Venosa) y la de HEMORR2HAGES; ésta última no se emplea en TVP ni TEP. La seguridad de estos medicamentos depende de la adherencia de los pacientes al tratamiento y de evitar las interacciones farmacológicas asociadas, así como el consumo de alcohol. Asimismo, es importante evitar las dosis altas de inicio

232

Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Cuadro 13–13. Escalas clínicas de predicción de hemorragia cuando se emplea tratamiento anticoagulante Escala/variable HEMORR2HAGES*58 Enfermedad hepática o renal Abuso de alcohol Cáncer Edad > 75 años Hipertensión descontrolada Anemia Riesgo aumentado de caídas Enfermedad vascular cerebral Trombocitopenia o disfunción plaquetaria Hemorragia previa

Puntos 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2

RIETE**59 Hemorragia reciente Creatinina > 1.2 mg/dL Hemoglobina < 13 g/dL (hombres) o < 12 g/dL (mujeres) Cáncer Resolución de la TEP clínica Edad > 75 años

2 1.5 1.5 1 1 1

Interpretación (riesgo por 1 000/pacientes/año): * 0: 1.9; 1 punto: 2.5; 2 puntos: 5.3; 3 puntos: 8.4; 4 puntos: 10.4 y > 5 puntos: 12.3. ** 0: 0.3; 1 a 3 puntos: 2.6; > 4 puntos: 7.3. TEP: tromboembolia pulmonar; RIETE: Registry of Patients with Thromboembolism. Adaptado de la referencia 51.

para evitar la reacción paradójica de un estado protrombótico debido a la depleción de proteína C, la cual es un inhibidor de la coagulación dependiente de vitamina K que posee una vida media muy corta. La trombocitopenia inducida por heparina es otra complicación importante que desencadena fenómenos tromboembólicos venoarteriales (los cuales son más comunes con HNF, poco comunes con HBPM y raros con fondaparinux). Aún queda en duda la realización de escrutinio de medición de plaquetas y de la función plaquetaria.51 La duración del tratamiento se debe evaluar según el riesgo de recurrencia de los eventos y el riesgo de hemorragia. En el estudio RIETE59 el riesgo de recurrencia con tratamiento anticoagulante fue de 7%. Se sugiere seguir las recomendaciones de las guías internacionales del Noveno Reporte del Colegio Americano de Tórax (cuadro 13–14),63 que indican que una duración de tres meses es tan efectiva como el tratamiento de 6 a 12 meses, y que en los eventos asociados a un factor secundario es aún menor la recurrencia. La medición del DDD es una alternativa al mes de tratamiento, ya que su disminución justifica la suspensión del AVK64 o bien la realización de un USC para evaluar los trombos residuales.65 Desafortunadamente, se ha prestado poca atención a tales propuestas. Actualmente existen nuevos anticoagulantes orales con mecanismos de acción diferentes a los mencionados, como son los inhibidores de FXa (rivaroxabán) o

Tromboembolia pulmonar

233

Cuadro 13–14. Duración del tratamiento anticoagulante para tromboembolia pulmonar Escenario clínico Primera TEP asociada a un factor secundario Primera TEP asociada a un factor primario Al final de los tres meses de manejo En ausencia de contraindicación Durante un seguimiento a largo plazo TEP recurrente o trombofilia TEP secundaria a cáncer

Duración de tratamiento recomendado*

Nivel de recomendación

3 meses

1A

Al menos tres meses

1A

Valorar el tratamiento a largo plazo Tratamiento a largo plazo Evaluar el riesgo–beneficio periódicamente Tratamiento a largo plazo Tratamiento a largo plazo Uso de HBPM durante tres a seis meses, después AVK conforme el cáncer se considere activo Se pueden emplear dabigatrán/rivaroxabán

1C 1A 1C 1A 1A

2C

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Recomendaciones de acuerdo con las guías de práctica clínica del American College of Chest Physicians. Recomendaciones G1, significa que el beneficio es mayor que el perjuicio de emplear el tratamiento. A se refiere a que la calidad metodológica se sustenta en varios ensayos clínicos controlados y C se sustenta en estudios observacionales, series de casos o ensayos clínicos controlados con sesgos. * El tratamiento a largo plazo debe tomar en cuenta los riesgos de sangrado (cuadro 13–13). TEP: tromboembolia pulmonar. Adaptado de la referencia 63.

de trombina (dabigatrán), en los que se evitan los cuidados de las heparinas y es probable que puedan reemplazar a los AVK. Asimismo, se administran en dosis fija, no requieren seguimiento mediante pruebas de laboratorio y tienen pocas interacciones farmacológicas y alimentarias. El ensayo clínico asignado al azar doble ciego RECOVER56 involucró pacientes con TEP/TVP inicialmente manejados con anticoagulación parenteral durante nueve días (8 a 11). El etexilato de dabigatrán administrado en dosis de 150 mg cada 12 h, sin monitoreo, no fue inferior a la warfarina (INR meta de 2 a 3) enlazado a la HBPM. Se encontró la misma seguridad en su uso. En el estudio EINSTEIN57 el empleo de rivaroxabán en dosis de 15 mg cada 12 h durante tres semanas, continuando con 20 mg/día y sin monitoreo, no fue inferior a los AVK enlazado con HBPM, sino que mostró la misma seguridad. Incluso se evaluó la profilaxis secundaria con rivaroxabán (20 mg/día), la cual fue mejor que con placebo, con una reducción de 82% de TVP/TEP (HR 0.18, IC 95% 0.09 a 0.39, p < 0.001), sin aumento del riesgo de hemorragia mayor; no ocurrió lo mismo con la hemorragia menor, que fue de 5.4%, en comparación con 1.2% con placebo.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Tratamiento de la tromboembolia pulmonar de alto riesgo de mortalidad La DVD es la principal causa de muerte. El tratamiento con altos volúmenes de soluciones intravenosas ha mostrado ser perjudicial más que benéfico, por lo que sólo se recomienda en pacientes normotensos. El uso de norepinefrina mejora la eficiencia del VD, además de que aumenta la PAS, por lo que puede ser de utilidad en pacientes con hipotensión. El empleo de dobutamina o dopamina puede ocasionar una mayor caída de la presión arterial, por lo que se deben emplear con cautela.33 Aún no se recomienda en esta enfermedad el empleo de antagonistas de endotelina, inhibidores de prostaglandinas o inhibidores de fosfodiesterasa, ya que se encuentran en fases I a II de estudio. La hipoxemia suele mejorar únicamente si se incrementa la fracción inspirada de oxígeno de 30 a 40% (cánula nasal o mascarilla Venturi). Rara vez se requiere intubación endotraqueal; sin embargo, cuando se requiera se debe evitar la hiperinsuflación dinámica, porque complica el retorno venoso y disminuye el gasto cardiaco del VD, por lo que se debe mantener una presión de apertura alveolar < 30 cmH2O, siguiendo las maniobras de protección pulmonar ya conocidas.66 Todo paciente debe iniciar además con el tratamiento mencionado (vide supra). La trombólisis67–69 ha mostrado a través de varios ensayos clínicos que resuelve rápidamente la obstrucción por el trombo, mejorando las condiciones hemodinámicas y respiratorias; produce una reducción de 30% de la PAP y mejora 15% el índice cardiaco del VD, lo cual se observa mediante ecocardiografía después de tres horas.67 En México existen varios tipos de agentes (cuadro 13–15), cada uno con sus características propias, pero igualmente seguros y con la misma eficacia.70–72 Todos deben ser administrados a través de un vaso venoso periférico, evitando las punciones arteriales.33 La heparina no se debe administrar con estreptocinasa ni con urocinasa; sin embargo, no existe contraindicación de su administración junto con el activador de plasminógeno tisular recombinante (rtPA).

Cuadro 13–15. Tratamientos y posología de los agentes trombolíticos para tromboembolia pulmonar Estreptocinasa

Urocinasa

Activador de plasminógeno tisular recombinante (rtPA) Adaptado de la referencia 33.

Dosis de carga: 250 000 UI por 30 min Dosis de mantenimiento: 100 000 UI/hora por 12 a 24 h Régimen rápido: 1.5 millones UI para 2 h Dosis de carga: 4 400 UI/kg por 10 min Dosis de mantenimiento: 4 400 UI/kg/h por 12 a 24 h Régimen rápido: tres millones UI para 2 h 100 mg en 2 h o 0.6 mg/kg en 15 min (dosis máxima: 50 mg)

Tromboembolia pulmonar

235

Cuadro 13–16. Metaanálisis de estudios con trombólisis en pacientes con tromboembolia pulmonar Punto primario

Estudios que incluyeron pacientes con TEP masiva

Estudios que excluyeron pacientes con TEP masiva

Trombólisis (n/N/%)

Heparina (n/N/%)

OR (IC 95%)

Trombólisis (n/N/%)

Heparina (n/N/%)

OR (IC 95%)

TEP recurrente o muerte TEP recurrente

12/128/9.4

24/126/19

13/246/5.3

5/128/3.9

9/126/7.1

5/246/2

12/248/4. 8 7/248/2.8

Muerte

8/128/6.2

16/126/ 12.7 15/126/ 11.9

0.45 (0.22 a 0.92) 0.61 (0.23 a 1.62) 0.47 (0.20 a 110) 1.98 (1.00 a 3.92)

8/246/3.3

6/248/2.4

6/246/2.4

8/248/3.2

1.07 (0.50 a 2.30) 0.76 (0.28 a 2.08) 1.16 (0.44 a 3.05) 0.67 (0.24 a 1.86)

Hemorragia mayor

28/128/ 21.9

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TEP: tromboembolia pulmonar; n: número de pacientes con el punto primario en estudio; N: total de pacientes; OR: razón de momios. Adaptado de la referencia 60.

La efectividad de la trombólisis se puede evaluar mediante datos clínicos y ecocardiográficos en las primeras 36 h,73 obteniéndose la mayor efectividad cuando se administra en las primeras 48 h de inicio de los síntomas, pero puede ser útil aun entre 6 y 14 días después de iniciado el cuadro.33 A pesar de estos datos y de la rapidez con que actúan dichos medicamentos, una semana después la efectividad en la función del VD y la gravedad de la obstrucción vascular son similares a las conseguidas con la heparina70 (cuadro 13–16). El principal riesgo de la trombólisis es la hemorragia, por lo que es importante tener en consideración las contraindicaciones de su uso (cuadro 13–17), ya que conlleva un riesgo de hemorragia de 13% y de hemorragia mortal de 1.8%.33 La trombólisis no está indicada en los pacientes con bajo riesgo de mortalidad; en los pacientes con riesgo de mortalidad intermedia existe discrepancia acerca de su uso.63 La embolectomía quirúrgica y la embolectomía percutánea con catéter son alternativas con pocas indicaciones en el contexto de la TEP aguda; están indicadas en los pacientes con contraindicación de trombólisis, o que ésta fuese fallida, así como también en pacientes con trombo intracardiaco.33,63 Los filtros venosos suelen colocarse de manera infrarrenal en la vena cava inferior; protegen de una recurrencia de TEP, pero no están exentos de complicaciones tempranas (trombosis en el sitio de inserción en 10% de los casos) y tardías (TVP recurrente en 20% de los casos y síndrome posflebítico en 40%), aun con anticoagulantes. Hasta 22% de los pacientes presentarán oclusión del filtro en un lapso de cinco años y 33% en nueve años.33 No existen estudios ni ensayos que comparen su empleo con el tratamiento convencional ni que soporten su uso rutinario; sólo existe un

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Tratado de trombosis

(Capítulo 13)

Cuadro 13–17. Contraindicaciones de trombólisis Absolutas: Enfermedad vascular hemorrágica o enfermedad vascular cerebral de origen desconocido Enfermedad vascular cerebral en los últimos seis meses Traumatismo craneoencefálico o tumores cerebrales Trauma reciente en las últimas tres semanas (ortopedia/cirugía) Hemorragia gastrointestinal en el último mes Hemorragia conocida o evidente Relativas: Ataque isquémico transitorio en los últimos seis meses Terapia anticoagulante oral Embarazo o puerperio en la primer semana Punciones vasculares no compresibles Reanimación traumática Hipertensión refractaria (presión arterial sistólica > 180 mmHg) Enfermedad hepática avanzada Endocarditis infecciosa Úlcera péptica activa Adaptado de la referencia 61.

ensayo en la literatura que no ha mostrado cambios en la sobrevida a ocho años de seguimiento;74 sin embargo, son una opción cuando existe contraindicación de anticoagulación.63

PREVENCIÓN Es indudable que la HBPM es efectiva y segura en dosis fijas y pequeñas, siempre y cuando se tomen en cuenta los factores de riesgo tradicionales ya mencionados (cuadro 13–1) y particularmente los factores secundarios. Los beneficios se han mostrado en la cirugía ortopédica (reemplazo de cadera o de rodilla) con un uso extendido hasta por cinco semanas.51

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Tromboembolia pulmonar

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Tratado de trombosis

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Tromboembolia pulmonar

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14 Trombosis venosa yugular Luis Fernando García–Frade Ruiz, Emmanuel Solís Ayala, Francisco Javier Roldán Gómez

El propósito de este capítulo es comentar dos casos clínicos de trombosis venosa yugular y posteriormente revisar la información existente en la literatura.

CASO CLÍNICO 1 Paciente femenina de 56 años de edad dedicada al hogar, con los siguientes antecedentes de importancia:

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Historia Antecedentes heredofamiliares Padre y madre finados portadores de diabetes mellitus e hipertensión arterial sistémica. Padre finado por evento cerebrovascular isquémico. Se ignora la causa de muerte de la madre. Cuenta con nueve hermanos, dos de ellos portadores de hipertensión arterial sistémica y uno con diabetes mellitus tipo 2. Antecedentes personales no patológicos Tabaquismo y consumo de alcohol negados. Como ejercicio, realiza bicicleta fija cinco horas a la semana. 241

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Antecedentes personales patológicos Quirúrgicos: amigdalectomía en la infancia, histerectomía hace 12 años por miomatosis uterina. Transfusionales: negados. Hospitalizaciones: internamiento hace 12 años por probable evento de tromboembolia pulmonar; no recuerda la realización de estudios en aquella ocasión; refiere haber recibido sólo manejo con ácido acetilsalicílico durante aproximadamente un año posterior al evento. Enfermedades: hipertensión arterial sistémica de cinco años de diagnóstico, manejada con enalapril en dosis de 10 mg al día, con un adecuado control de las cifras de tensión arterial. Antecedentes ginecoobstétricos Menarca: a los 12 años. Ciclos regulares: 28 por cinco días. Fecha de la última menstruación: hace 12 años. Gesta: cuatro, para: cuatro; abortos: 0, cesáreas: 0. Tratamiento hormonal sustitutivo: comenzó tres semanas previas a su padecimiento; actual manejo con estrógenos conjugados con vía de administración transdérmica.

Padecimiento actual Inició su padecimiento tres días previos a su valoración médica con cefalea occipital de tipo punzante, intermitente, acompañada de mareo a los cambios de posición. Presentaba también otalgia derecha con irradiación a hombro ipsilateral, con mejoría parcial de los síntomas con la administración de analgésicos convencionales.

Clínica Exploración física Paciente con signos vitales en rangos normales, con índice de masa corporal de 31 kg/m2; con presencia de masa en la cara lateral derecha del cuello, de consistencia semisólida, no desplazable, no dolorosa a la palpación, con aumento de la temperatura local; el resto de la exploración física, incluyendo exploración neurológica y fondo de ojo, sin alteraciones.

Estudios A su ingreso al hospital se le realizaron biometría hemática completa, pruebas de función hepática, electrólitos séricos, tiempos de coagulación y química sanguí-

Trombosis venosa yugular

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nea, todo en parámetros normales, con cifras de colesterol total de 220 mg/dL. Se le realizó tomografía axial computarizada (TAC) de cuello con medio de contraste intravenoso, que mostró oclusión de la vena yugular interna derecha. Se complementó el estudio con ultrasonido Doppler de los vasos del cuello, el cual corroboró la presencia de trombosis en la vena yugular interna derecha, con oclusión de 80% de la luz del vaso sanguíneo; el resto de los vasos del cuello sin alteraciones del flujo. Se realizaron electrocardiograma en reposo de 12 derivaciones y telerradiografía de tórax, sin encontrar alteraciones. Se realizó perfil de trombofilia, que incluyó proteína C, proteína S, antitrombina III, factor V Leiden y perfil inmunitario, todo en rangos de normalidad.

Diagnóstico Trombosis venosa yugular interna derecha espontánea.

Tratamiento

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La paciente recibió tratamiento anticoagulante con heparina no fraccionada y se inicia anticoagulación oral con acenocumarina, manteniendo el índice normalizado internacional (INR) entre 2.0 y 3.0. Se agregó al tratamiento estatina y se continuó el control antihipertensivo con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.

Evolución A los tres meses se realizó un ultrasonido Doppler de los vasos del cuello, que mostró disminución del trombo, con una oclusión aproximada de 50% de la luz del vaso. A los mismos tres meses se repitió el perfil de trombofilia, con la suspensión de la acenocumarina dos semanas previas, resultando nuevamente dentro de los parámetros normales. Al año de tratamiento con anticoagulación se realizó nuevamente un ultrasonido Doppler de control, que mostró ausencia de trombosis en la vena yugular interna derecha, sin alteraciones del flujo, por lo que se decidió suspender el tratamiento anticoagulante y se inició el manejo con antiagregante plaquetario. Desde entonces no se sabe nada de la paciente. Desde el momento de su internamiento la paciente rechazó la posibilidad de realizar estudios para descartar enfermedad maligna y al año del evento no mostró datos clínicos en relación con la misma.

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CASO CLÍNICO 2 Historia Paciente masculino de 66 años de edad, sin antecedentes heredofamiliares de importancia para el padecimiento actual. Cuenta con tabaquismo positivo a razón de 20 cigarrillos al día durante 20 años, con un índice tabáquico de 20. Contaba con diagnóstico de hipertiroidismo en tratamiento con tiamazol, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en tratamiento con salmeterol/fluticasona y tiotropio, así como hipertensión arterial sistémica controlada con nebivolol. Indicó el antecedente de neumonía adquirida en la comunidad que requirió manejo intrahospitalario con colocación de catéter en la región subclavia derecha para la administración de líquidos y fármacos durante siete días, con egreso del hospital en adecuadas condiciones cuatro semanas previas al inicio de su padecimiento actual.

Padecimiento actual Inició su padecimiento tres días previos a su ingreso, presentando astenia, adinamia, cefalea frontal bilateral de tipo opresivo y constante, con irradiación a la región occipital. Presenta de manera concomitante aumento de volumen en la región cervical derecha y eritema, con dolor a la palpación y sensación de induración sobre el trayecto del vaso sanguíneo.

Clínica En el momento de su ingreso presentaba signos vitales estables. Durante la exploración física se destacó un aumento de volumen del lado derecho de cuello y del hueco supraclavicular ipsilateral, con eritema localizado, induración, signo de la cuerda positivo, pulso carotídeo derecho con disminución de la amplitud y ausencia de soplo.

Estudios Se le realizó una TAC de cuello con contraste, la cual demostró la presencia de trombosis de la vena yugular externa derecha y de la vena subclavia ipsilateral. Se continuó con el protocolo del diagnóstico con TAC toracoabdominal, panendoscopia y colonoscopia, sin la presencia de factores asociados.

Trombosis venosa yugular

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Tratamiento Se inició anticoagulación formal, al principio con enoxaparina en dosis terapéuticas de 60 mg por vía subcutánea cada 12 h y posteriormente con acenocumarina en dosis inicial de 4 mg hasta alcanzar el INR deseado. Se dio de alta al paciente por mejoría clínica; se continuaron el seguimiento y la anticoagulación formal mediante consulta externa.

REVISIÓN DE LA LITERATURA Discusión Alrededor del decenio de 1920 la trombosis de la vena yugular fue descrita como una complicación de la infección orofaríngea aguda. En 1936 Lemierre describió la primera serie de casos de tromboflebitis séptica de la vena yugular. Aunque es menos común que la trombosis venosa profunda de los miembros pélvicos, la trombosis venosa de miembros superiores se encuentra en aumento con 4% de los casos. Hasta ahora el principal factor de predisposición lo constituye la presencia de un catéter venoso central, el que se asocia hasta en 75% de los casos.

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Definición La trombosis de la vena yugular se refiere a la presencia de un trombo intraluminal que ocurre en cualquier sitio desde el origen de la vena yugular por debajo del cráneo hasta el punto en donde se une la vena subclavia.

Causas El tratamiento hormonal sustitutivo en las mujeres menopáusicas y su relación con la enfermedad tromboembólica se revisan a detalle en el capítulo correspondiente. Las causas de trombosis de la vena yugular interna se muestran en el cuadro 14–1. Si bien existe poca información acerca de casos reportados, se han llevado a cabo algunos estudios que indican que las etiologías más frecuentes son malignidad (32.7%), catéteres venosos (22.4%) y estados protrombóticos, en 8.2% de los casos. De manera contrastante, se encuentra el estudio realizado por Marinella y

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Cuadro 14–1. Causas de trombosis venosa yugular Catéter venoso o de Swan–Ganz en la vena subclavia Administración de fármacos intravenosos usando la vena yugular como acceso Síndrome de Lemierre Infecciones profundas del cuello Infecciones necrosantes de tejidos blandos Complicación quirúrgica de la disección del cuello Malignidad de la cabeza y el cuello Malignidad a distancia que produce hipercoagulabilidad Estado hipercoagulable secundario a trombofilia Cualquier cirugía de cuello que involucre la retracción prolongada de la vena yugular Trauma Asociación a inducción de la ovulación con gonadotropinas Causas espontáneas, secundarias a malignidad o estados hipercoagulables no diagnosticados

col., en el que reportan como etiología los siguientes factores: catéteres venosos (72%), infección (28%), malignidad extratorácica (22%), malignidad torácica (21%), falla renal (21%) y falla cardiaca (8%). No sólo se ha estudiado la asociación que existe con los factores hereditarios, sino también de los factores adquiridos; en este caso la edad desempeña un papel a considerar, presentando dos grupos etarios: niños pequeños y personas mayores. Se menciona que, cuanto mayor sea la edad, mayor será el riesgo de presentar trombosis asociada a los catéteres. También se pueden mencionar como factores de predisposición una cuenta elevada de plaquetas en el momento de la colocación del catéter y trombosis previas. Lo último a considerar son los factores externos asociados a la presencia de trombosis, como el tipo de catéter utilizado, ya que se reporta que los que están fabricados de silicón o poliuretano se asocian a un menor riesgo de trombosis que los de polietileno. De igual manera, se presenta un riesgo incrementado cuanto mayor es el número de lúmenes; el sitio de inserción del catéter continua siendo un punto controversial, puesto que las series y los estudios clínicos controlados sólo se han realizado comparando catéteres subclavios vs. femorales, en los que la trombosis femoral se encuentra de manera más frecuente.

Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la trombosis de la vena yugular se muestran en el cuadro 14–2.

Trombosis venosa yugular

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Cuadro 14–2. Manifestaciones clínicas de la trombosis venosa yugular en orden de frecuencia Fiebre Leucocitosis Dolor cervical Masa en el cuello Signo del cordón Sepsis Complicaciones pleuropulmonares Síndrome de la vena cava superior Quilotórax

En cuanto a las manifestaciones clínicas, se debe realizar la división entre los dos tipos de trombosis venosa que se pueden presentar: las clínicamente manifiestas y las que cursan de manera subclínica. El cuadro clínico, asociado en orden de frecuencia, consiste en fiebre, leucocitosis, dolor cervical en la región trombosada, masa palpable en el cuello, signo del cordón, sepsis, complicaciones pleuropulmonares, síndrome de vena cava superior y quilotórax.

Pruebas de laboratorio

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Con frecuencia la causa de la trombosis es obvia (p. ej., la presencia de un catéter central); sin embargo, algunos casos requieren una investigación más profunda del sistema de la coagulación para la detección de estados protrombóticos.

Estudios de gabinete En el pasado se utilizó la venografía como la regla de oro para el diagnóstico de la trombosis de la vena yugular. Sus desventajas son la utilización de medio de contraste y el riesgo potencial de desprendimiento del coágulo, con la subsecuente embolia pulmonar. El ultrasonido es un estudio seguro y no invasivo. Los hallazgos ultrasonográficos incluyen dilatación venosa, coágulo intraluminal y falta de respuesta a la maniobra de Valsalva (en la que se esperaría un cambio en el volumen intraluminal secundario a un aumento en el retorno venoso). El ultrasonido Doppler puede ser útil para detectar cambios en el flujo secundarios a la presencia del trombo durante la fase aguda de formación del coágulo. La TAC con medio de contraste intravenoso se considera el estudio de elección en caso de sospecha de trombosis de la vena yugular. Sus hallazgos incluyen baja

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densidad del trombo intraluminal y distensión venosa yugular proximal al trombo. Para el diagnóstico se requiere de manera principal una alta sospecha clínica; como se mencionó, existen cuadros que pueden cursar de manera asintomática, por lo que la pericia y la experiencia clínica del médico son determinantes. Para definir una trombosis venosa clínicamente manifiesta se requiere la presencia de un diagnóstico por imagen (ultrasonido o venografía) y síntomas, como dolor, calor, edema, cambios de coloración violáceos o circulación colateral visible. En cuanto a los estudios de imagen, en los rayos X se puede encontrar una imagen que rodea al catéter venoso central o una imagen de trombo mural. El estudio de imagen más utilizado para el diagnóstico de trombosis yugular es el Doppler, puesto que no es invasivo y cuenta con una sensibilidad que varía de 56 a 100% y una especificidad de 77 a 100%. Se puede realizar la TAC de cuello con contraste como estudio inicial.

Tratamiento Una vez realizado el diagnóstico se debe considerar el uso de terapia anticoagulante. No existen estudios disponibles para guiar al médico en esta área. La mayoría de los reportes en los que se ha utilizado terapia trombolítica (vía catéter colocado directamente junto al trombo) han involucrado a pacientes con trombosis que se extiende dentro del seno sigmoides; sin embargo, la seguridad de la terapia trombolítica no ha sido definida. Los casos asociados con infección profunda del cuello requieren drenaje de las colecciones y desbridamiento de todo el tejido infectado. La fascitis cervical necrosante requiere desbridamiento extenso. Un análisis de Cochrane mostró que no existe beneficio en el uso profiláctico de heparina o antagonistas de la vitamina K en la prevención de mortalidad en los pacientes con trombosis sintomática; sin embargo, el uso de antagonistas de la vitamina K sí resulta en una disminución significativa de la sintomatología. Los pacientes son manejados durante un curso corto con heparina o análogos, seguidos de antagonistas de la vitamina K durante tres a seis meses. El uso de heparina o análogos debe ser durante al menos cinco días. Si bien la duración óptima del tratamiento con warfarina se desconoce, el periodo de tres a seis meses se ha asociado con una baja recurrencia. En cuanto al inicio con anticoagulantes orales, se recomienda alcanzar como objetivo un INR de 2.5, con grado de evidencia 1A, así como iniciarlos junto con la anticoagulación parenteral, la que se deberá mantener durante cinco días, hasta que el INR se encuentre por encima de 2.0 durante al menos dos días consecutivos (grado de evidencia 1C).

Trombosis venosa yugular

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Complicaciones Las posibles complicaciones que se pueden presentar incluyen embolismo pulmonar, trombosis de la vena subclavia, trombosis del seno sagital superior, síndrome de la vena cava superior, edema de vías respiratorias y tromboflebitis séptica. Esta última puede conducir a síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, embolismo séptico, empiema, artritis séptica, falla renal, disfunción hepática y edema cerebral.

Resumen La trombosis venosa yugular constituye una causa poco común de trombosis venosa. Su causa más frecuente es el uso de catéter venoso central; sin embargo, en los casos de trombosis espontánea habrá que descartar estados de hipercoagulabilidad, como trombofilia y enfermedad maligna. Sus principales manifestaciones clínicas son fiebre, leucocitosis, presencia de masa en el cuello y dolor cervical. La tomografía axial computarizada con medio de contraste intravenoso y la ultrasonografía Doppler constituyen los estudios de gabinete de elección para su diagnóstico. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer las guías de tratamiento en estos casos de enfermedad trombótica.

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15 Enfermedad vascular renal Luis Fernando García–Frade Ruiz

OCLUSIÓN AGUDA DE LA ARTERIA RENAL

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Trombosis traumática de la arteria renal En 1861 von Recklinghausen describió la trombosis traumática de la arteria renal en un joven que tras una caída sufrió un infarto renal segmentario, y hasta 1971 Rohl reportó la primera revascularización exitosa de la arteria renal en un paciente con trombosis traumática. El trauma abdominal es la principal causa de trombosis aguda de la arteria renal, la cual es unilateral la mayoría de las veces y ocurre con mayor frecuencia del lado izquierdo, pero puede ser bilateral. La trombosis de la arteria renal se presenta entre 1 y 3% de los casos de trauma abdominal grave, ocasionados con más frecuencia por accidentes automovilísticos, riñas callejeras y actividades atléticas. Hay dos mecanismos a través de los cuales se produce la trombosis arterial posterior al trauma. El primero se refiere a una desaceleración del riñón en dirección anterior, lo cual provoca un estrechamiento de la arteria renal en relación con la posición que guarda con la aorta, que genera una disrupción de la íntima con la consecuente exposición del endotelio e inicio de la cascada de la coagulación. Dicha lesión suele ocurrir con mayor frecuencia en el riñón izquierdo debido a que en el derecho el duodeno limita su desplazamiento. El segundo mecanismo postula que después del trauma los vasos renales se comprimen contra los cuerpos vertebrales y generan daño al endotelio con la consecuente activación de los procesos de la coagulación y formación de trombo. 251

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La principal complicación de la trombosis aguda es la isquemia renal grave y su evolución a infarto. El tiempo máximo isquémico tolerado por el riñón antes de que se inicie un daño irreversible es de entre 60 y 90 min, pero el tiempo preciso es incierto. Los signos y síntomas clínicos más comunes asociados con la trombosis de la arteria renal incluyen dolor abdominal (en especial en el flanco), náusea, vómito y fiebre. También puede presentarse hipertensión arterial sistémica de reciente inicio y de gravedad. En caso de anuria se debe sospechar la presencia de trombosis arterial renal bilateral o unilateral del único riñón que está funcionando. La hematuria es macroscópica o microscópica, y puede estar ausente en 25% de los casos, mientras que la proteinuria leve es frecuente. Los estudios de laboratorio pueden mostrar la elevación de la deshidrogenasa láctica, creatinfosfocinasa, transaminasas séricas y fosfatasa alcalina. La tomografía computarizada (TAC) contrastada es el estudio de gabinete de elección para los pacientes con sospecha de trauma renal. En caso de trombosis de la arteria renal se observa ausencia de realce del parénquima renal, así como de la excreción del medio de contraste. En caso de que el diagnóstico permanezca incierto después de los estudios no invasivos se tendrá que recurrir a la arteriografía renal, que proporciona el diagnóstico definitivo y la localización y extensión de la oclusión. Una vez que se tiene el diagnóstico se debe considerar la pronta revascularización, para evitar el infarto renal. El tiempo de isquemia es el principal factor que determina el éxito en la terapéutica a utilizar. Se reporta un rango de éxito de 80% cuando la reparación vascular se realiza dentro de las siguientes 12 h al inicio del evento; sin embargo, dicho rango disminuye a 57% cuando la reparación se realiza entre las siguientes 12 a 18 h y a 0% para tiempos mayores de isquemia. Debido a que en la mayoría de los pacientes el diagnóstico se integra después del tiempo óptimo de reparación, muchos de ellos requieren una nefrectomía tardía. Otros factores que influyen en el pronóstico del paciente son la extensión del daño renal, la presencia de circulación colateral, la dificultad técnica del procedimiento quirúrgico y la presencia de daño a otros órganos. Existen reportes de estrategias endovasculares, pero es frecuente que coexistan lesiones renales y extrarrenales en el paciente traumatizado, lo cual obliga a realizar una exploración quirúrgica. En general, se debe intentar la revascularización en todos los pacientes con trombosis bilateral de la arteria renal o en los que padecen trombosis del único riñón funcional. En los pacientes con trombosis unilateral y riñón funcional contralateral el procedimiento quirúrgico con trombectomía o la resección del segmento arterial afectado con reemplazo vascular no conducen por fuerza a mejores resultados que el tratamiento médico, por lo que la indicación quirúrgica en estos casos continúa siendo incierta.

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Cuadro 15–1. Causas de trombosis no traumática de la arteria renal Causas asociadas con daño o disrupción endotelial S Aterosclerosis S Aneurisma de la arteria renal S Aneurisma disecante S Displasia fibromuscular S Consumo de cocaína Inflamación vascular S Poliarteritis nodosa S Arteritis de Takayasu S Enfermedad de Behçet Estados hipercoagulables adquiridos S Síndrome antifosfolípidos S Trombocitopenia inducida por heparina S Hiperhomocisteinemia S Síndrome nefrótico Estados hipercoagulables hereditarios S Mutación del factor V de Leiden Otras causas S Anemia de células falciformes S Ejercicio aeróbico S Presión del cinturón de seguridad del automóvil Fuente: Brenner: Brenner & Rector’s the kidney. 7ª ed. Saunders, 2004

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Trombosis no traumática de la arteria renal La trombosis no traumática de la arteria renal es un padecimiento poco frecuente y la mayoría de las veces no se sospecha su presencia de manera temprana. En el cuadro 15–1 se muestran las causas de trombosis no traumática de la arteria renal obtenidas a partir de reportes de casos. El trombo de la arteria renal se encuentra formado principalmente por plaquetas y se desarrolla en los sitios de lesión de la pared vascular en presencia de flujos sanguíneos de alta velocidad. Los trombos más frecuentes son los que se forman en sitios de placas ateromatosas preexistentes, lo cual subraya el enfoque trombótico en la enfermedad aterosclerótica. Los estados hipercoagulables hereditarios (como la deficiencia de proteínas C y S), excepto la mutación del factor V de Leiden, constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de trombos en la circulación venosa, aunque no en el territorio arterial. Como se menciona en el capítulo 1, el daño o la disrupción de la superficie endotelial de la pared vascular (en este caso de la arteria renal) promueve la adhesión y agregación plaquetaria, lo cual conduce al desarrollo de trombosis. En adición al fenómeno aterosclerótico, la formación de trombos se puede llevar a cabo en sitios de displasia fibromuscular, aneurismas de la arteria renal y estados infec-

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ciosos e inflamatorios, mientras que los pacientes con síndrome nefrótico o con hiperhomocisteinemia rara vez cursan con trombosis de la arteria renal. Los padecimientos relacionados con el abuso de la cocaína han aumentado en la última década, pero el infarto renal constituye una rara complicación con pocos casos reportados en la literatura médica hasta el momento. Los efectos tóxicos comunes de la cocaína sobre el sistema vascular se manifiestan con isquemia miocárdica y eventos cerebrovasculares, aunque se han reportado casos raros de necrosis de extremidades superiores, piel y músculo, disección aórtica, trombosis mesentérica e infarto renal. Los efectos vasculares de la cocaína se atribuyen sobre todo al vasoespasmo secundario a estimulación adrenérgica masiva; no obstante, hay pruebas de que la cocaína contribuye a la formación del trombo después de provocar un aumento en el tromboxano, con la subsecuente activación plaquetaria. En todo caso, se debe investigar la presencia de un estado hipercoagulable agregado (enfermedad autoinmunitaria, enfermedad valvular cardiaca, trombofilia, etc.). La oclusión aguda de la arteria renal en los pacientes con trasplante de riñón es causante de hasta la mitad de las pérdidas tempranas del injerto. Dicha oclusión ocurre casi siempre varias semanas después de la cirugía y suele ser secundaria a factores técnicos de la anastomosis quirúrgica, riñones de donadores pediátricos y presencia de anticuerpos antifosfolípido, entre otros.

Tromboembolismo de la arteria renal La tromboembolia de las arterias renales tiene su origen la mayoría de las veces en el corazón. La presencia de enfermedad cardiaca y arritmias (en especial la fibrilación auricular) se asocia con tromboembolismo, aunque con un riesgo relativamente bajo hacia la vasculatura renal. De todos los tromboembolismos secundarios a la fibrilación auricular sólo 2% involucran a las arterias renales, mientras que 61% ponen en riesgo la circulación de las extremidades superiores y 29% comprometen las arterias mesentéricas. Entre las enfermedades que se relacionan con el desarrollo de tromboembolismo de las arterias renales se incluyen las arritmias, el infarto del miocardio, la cardiopatía congestiva, la enfermedad valvular reumática, la prótesis valvular, la endocarditis bacteriana, el tromboembolismo paradójico, el aneurisma aórtico y renal, las complicaciones de la cateterización intraarterial, la embolia tumoral y la embolia grasa. El trombo se puede formar en el corazón después de un infarto del miocardio, como un trombo mural sobre el sitio del infarto, en un ventrículo con trastorno en su movilidad o en la aurícula. Los trombos también pueden desarrollarse en las paredes de la aorta o de la arteria renal, sobre lesiones ateroscleróticas y en aneurismas, y viajar hacia el riñón.

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La trombosis también puede ocurrir luego de reparaciones endovasculares de aneurismas aórticos o de estenosis de la arteria renal. Las complicaciones renales significativas después de la colocación de prótesis endovasculares en casos de estenosis de la arteria renal son de 9% e incluyen trombosis de la arteria renal, disección y hemorragia.

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Características clínicas del tromboembolismo renal Las características clínicas del embolismo de la arteria renal son variables y dependen del tamaño y de la extensión del émbolo. El embolismo arterial bilateral o de un riñón solitario funcional ocasiona insuficiencia renal aguda y anuria. Los pacientes experimentan algún grado de dolor abdominal o en el flanco, náusea y vómito. Asimismo, se puede presentar hematuria macroscópica. Al momento de la exploración física es posible encontrar, además del dolor abdominal o en el flanco, datos de irritación peritoneal. La fiebre y los escalofríos son frecuentes y el paciente puede mostrar hipertensión arterial sistémica grave, lo cual constituye el problema clínico en varios casos. Se debe explorar al paciente con todo cuidado, con el fin de buscar datos clínicos de embolización en otros sitios (en especial el cerebro y las extremidades superiores), así como la presencia de arritmias cardiacas, prótesis valvulares o cardiopatía isquémica. Los estudios de laboratorio suelen mostrar una elevación de la deshidrogenasa láctica, hematuria microscópica, proteinuria leve y leucocitosis. Una concentración disminuida en el sodio urinario indica la existencia de hipoperfusión renal. Los estudios de imagen útiles para establecer el diagnóstico de tromboembolismo renal incluyen la tomografía computarizada (TAC) helicoidal contrastada, considerada el estudio de gabinete de elección por la rapidez con la que se puede realizar. La angiografía por resonancia magnética muestra las anormalidades en la perfusión renal y constituye una mejor alternativa a la TAC, siempre y cuando se tenga disponible, ya que es preferible evitar la exposición al medio de contraste yodado. El estudio de medicina nuclear con tecnecio 99m muestra ausencia o una importante disminución en la perfusión del riñón afectado, mientras que el ultrasonido de los vasos renales con técnica Doppler a color tiene un valor limitado, pues la calidad del estudio depende del operador. La arteriografía renal es el método definitivo para el diagnóstico de la oclusión de la arteria renal, además de que permite administrar terapia trombolítica en caso de enfermedad tromboembólica.

Tratamiento para la oclusión arterial renal aguda Tanto la trombólisis intraarterial como los procedimientos vasculares quirúrgicos se utilizan para disolver o remover el trombo de la arteria renal. La preserva-

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ción de la función renal en los procedimientos quirúrgicos es inversamente proporcional al tiempo de la isquemia, y la mayoría de las intervenciones resultan útiles cuando se realizan dentro de las siguientes 12 h después del inicio de la isquemia. En general se prefiere el tratamiento trombolítico intraarterial (con estreptocinasa, urocinasa o activador tisular del plasminógeno); no obstante, se deben considerar sus probables riesgos, como la hemorragia y la embolización distal. El manejo con anticoagulación representa la mejor opción en los casos en los que el defecto de perfusión sea pequeño y la función renal se encuentre conservada.

ATEROSCLEROSIS DE LA ARTERIA RENAL La estenosis aterosclerótica de la arteria renal es la enfermedad más frecuente de las arterias renales y se asocia sobre todo con dos síndromes clínicos: enfermedad renal isquémica e hipertensión arterial. La identificación y el manejo de la nefropatía isquémica continúa siendo un tema controversial entre el personal clínico, ya que se desconoce su prevalencia en la población general, aunque se reporta una cifra de 16 a 28% en los pacientes con enfermedad aórtica abdominal y de 22 a 45% en los que padecen enfermedad vascular periférica. De 19 a 24% de los pacientes que se someten a angiografía coronaria presentan una prevalencia de lesiones de alto grado de la arteria renal, de los cuales 7% son bilaterales. La prevalencia de las lesiones vasculares está relacionada con la edad y la presencia de factores de riesgo para aterosclerosis, incluidos el tabaquismo, la hipertensión arterial sistémica, la dislipidemia y la diabetes mellitus. Es común que la arteria renal esté involucrada en los pacientes con enfermedad coronaria o insuficiencia cardiaca, lo cual influye en su supervivencia. Aún no se ha establecido el grado de oclusión arterial que se requiere para el desarrollo de hipertensión, por lo que su presencia no es universal en los pacientes con la enfermedad; por otro lado, la función renal se puede mantener en pacientes con compromiso bilateral de las arterias renales, por lo que se requiere un alto grado de sospecha para establecer el diagnóstico. La detección de enfermedad renovascular se indica en los pacientes con falla cardiaca y edema pulmonar, así como en los pacientes jóvenes con historial de hipertensión arterial sistémica. La arteriografía renal es el estudio ideal para establecer el diagnóstico; sin embargo, su práctica se relaciona con serios efectos adversos, sobre todo ante la presencia de enfermedad vascular avanzada e insuficiencia renal, por lo que los estudios iniciales en el paciente con sospecha de la enfermedad deberán ser de preferencia no invasivos. El gammagrama renal ofrece una importante informa-

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ción funcional y hemodinámica de la estenosis de la arteria renal con una sensibilidad y especificidad aproximadas de 90 y 95%, respectivamente. La ultrasonografía con Doppler tiene una sensibilidad de 92 a 98%, pero presenta limitaciones que dependen del grado de obesidad abdominal, de la presencia de gas intestinal y de la experiencia del operador. La sensibilidad y la especificidad de la angiografía por resonancia magnética son de 83 a 100%. La angiografía por tomografía computarizada tiene una sensibilidad de 92% y una especificidad de 84%; sin embargo, presenta la desventaja de que requiere infusión de material de contraste. El daño del parénquima renal (fibrosis tubulointersticial) secundario a la nefropatía isquémica es el principal determinante de la función renal. No obstante, varios estudios realizados en los últimos 20 años reportaron que dicha función rara vez mostraba una mejoría significativa después de la revascularización, por lo que la terapia intervencionista a través de cirugía o angioplastia tenía el fin de reducir el rango de disminución de la función renal, más que para mejorarla. Lo anterior se explica ante la presencia de otras condiciones concomitantes que conducen al daño renal, como el desarrollo paralelo de nefrosclerosis, el daño a la pared de las arterias renales de mediano y pequeño calibres, y la enfermedad renal ateroembólica de cristales de colesterol. Aun así, los estudios recientes indican que de 25 a 30% de los pacientes con insuficiencia renal pueden recuperar la filtración glomerular después de la revascularización, mientras que de 19 a 25% de los pacientes continuarán con disminución de la función renal. La enfermedad renal aterosclerótica se asocia con otras complicaciones cardiovasculares, por lo que su presencia se debe considerar como un marcador de riesgo para la mortalidad. La revascularización quirúrgica o percutánea se indica en los pacientes con disminución de más de 75% del diámetro de la arteria renal, deterioro progresivo de la función renal con un adecuado control de la presión arterial, insuficiencia renal irreversible en presencia de agentes antihipertensivos (excepto IECA) como consecuencia de la estenosis crítica y falla renal causada por trombosis aórtica o de la arteria renal unilateral o bilateral, en la que los riñones permanecen viables por la presencia de circulación colateral. La revascularización quirúrgica continúa siendo el tratamiento de elección para el paciente con nefropatía de origen aterosclerótico, ya que logra la estabilización de la función renal entre 71 y 92% de los pacientes. Dicho procedimiento tiene un rango de mortalidad de 3 a 13%, donde la aterosclerosis difusa y la insuficiencia cardiaca son los principales factores de riesgo. Las lesiones mayores de las arterias coronarias y de las carótidas se deben reparar antes de la manipulación de la vasculatura renal. La angioplastia percutánea es una opción atractiva por su baja morbimortalidad, aunque parece ser técnicamente útil en cerca de 50% de los casos y tiene una incidencia de reestenosis de 5 a 38%. La colocación de prótesis endovascular tiene una

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incidencia de reestenosis de 10 a 16% durante el primer año, pero disminuye en los años siguientes. Las posibles complicaciones del procedimiento endovascular incluyen formación de hematoma, disección arterial, trombosis arterial y enfermedad ateroembólica. Sólo de 6 a 16% de los pacientes con nefropatía isquémica que se someten a revascularización logran normalizar sus niveles de presión arterial.

TROMBOSIS DE LA VENA RENAL Hunter describió la trombosis de la vena renal (TVR) y en 1840 Rayer estableció su asociación con el síndrome nefrótico. Aunque la TVR puede ser causada por trauma o por la presencia de una enfermedad maligna, es común en el paciente nefrótico.

Etiología La incidencia de TVR en la población general es difícil de establecer, pero se estima que es significativa en los pacientes con nefropatía membranosa y en los que padecen síndrome nefrótico. Otras causas de TVR son traumatismo, deshidratación (sobre todo en los niños), terapia con esteroides, neoplasia retroperitoneal con compresión venosa, trasplante renal, consumo de anticonceptivos orales y abuso de cocaína.

Fisiopatología de la trombosis de la vena renal Un factor importante que predispone la aparición de TVR en los pacientes con síndrome nefrótico es la presencia de un estado hipercoagulable. Varios investigadores han reportado alteraciones importantes en los factores de la coagulación, como disminución en los niveles de los factores IX, X y XII a través de sus pérdidas renales secundarias a su pequeño tamaño molecular. También se ha observado un aumento en los niveles de los factores II, VII y X, lo cual parece ser secundario a un incremento en su síntesis hepática como respuesta a la disminución de la presión oncótica provocada por la hipoalbuminemia. En general, la mayoría de estas alteraciones tienden a normalizarse con la remisión clínica del síndrome nefrótico. Los niveles elevados de fibrinógeno aumentan la viscosidad sanguínea en los pacientes con el síndrome, lo cual conduce a un estado protrombótico. Los pacientes con síndrome nefrótico muestran una disminución en las concentraciones plasmáticas de plasminógeno, lo cual se correlaciona con bajos niveles de albúmina sérica y con la magnitud de la proteinuria.

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Un grupo de investigación observó que los pacientes con síndrome nefrótico tienen elevados los niveles del inhibidor del plasminógeno a2–antiplasmina, e indicó que dicha alteración puede contribuir al desarrollo y la persistencia de TVR. Asimismo, se han demostrado alteraciones en los inhibidores de la coagulación. La antitrombina–III (AT–III) es una a2–globulina que inhibe la trombina y los factores activados IX, X, XI y XII. Existe una importante correlación entre los niveles séricos disminuidos de AT–III y la excreción de proteínas urinarias, por lo que se concluye que el desarrollo de trombosis en los pacientes nefróticos quizá está relacionado con la deficiencia de AT–III, causada por un aumento en las pérdidas urinarias, donde sus bajas concentraciones séricas son insuficientes para inactivar los factores procoagulantes. Además, existe una disminución en los niveles de proteína S, constituyendo un factor de riesgo agregado para el desarrollo de complicaciones tromboembólicas. De igual forma, se presentan anormalidades en la fase plaquetaria de los pacientes nefróticos, en quienes son frecuentes la trombocitosis y un aumento en la agregación plaquetaria ante ADP y colágena, no así ante la epinefrina. La disfunción plaquetaria se correlaciona con el grado de disminución en la albúmina sérica y con la gravedad de la proteinuria. En conclusión, el síndrome nefrótico representa un estado patológico en el que la disminución sérica en la concentración de albúmina secundaria a su pérdida por vía renal desencadena a través de un aumento en su síntesis hepática un incremento en ciertos factores de la coagulación, fibrinógeno e inhibidores del plasminógeno, que agregado a las pérdidas renales de anticoagulantes naturales, a un aumento en la agregación plaquetaria y en ocasiones al estado de deshidratación secundario al uso de diuréticos predispone al paciente a un estado procoagulante, con el consiguiente desarrollo de eventos trombóticos, en especial TVR.

Manifestaciones clínicas de la trombosis de la vena renal El espectro clínico de la TVR varía de acuerdo con el paciente. La rapidez de la oclusión venosa y el desarrollo de circulación venosa colateral determinan la presentación clínica y la subsiguiente función renal; no obstante, los pacientes que desarrollan TVR casi siempre tienen dos maneras de presentación clínica: la aguda y la crónica. La presentación crónica es la más frecuente y suele cursar sin síntomas, mientras que la forma aguda ataca casi siempre a los pacientes jóvenes con inicio súbito de dolor persistente y en ocasiones dolor tipo cólico en el flanco, con hipersensibilidad en el ángulo costovertebral y hematuria macroscópica. La severidad de la sintomatología, la presencia de anuria y la magnitud del deterioro de la función renal dependen de varios factores. El compromiso previo de la función renal, la ausencia de circulación colateral y la presencia de un trombo

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grande que involucre ambas venas renales puede resultar en una presentación clínica florida, así como en un rápido deterioro de la función renal. La TVR aguda ocurre hasta en 6% de los pacientes con trasplante de riñón y contribuye con la tercera parte de los eventos de falla del injerto durante los primeros 90 días. Hace poco tiempo se reconoció que la presencia de la mutación del factor V de Leiden representa un factor de riesgo significativo para el desarrollo de TVR y de eventos tromboembólicos en los pacientes con trasplante renal. La presencia del factor V de Leiden heterocigoto es una causa frecuente de TVR cuando ocurre in utero y en pacientes neonatos, y puede ser un factor de predisposición en los adultos, en especial en el contexto del síndrome nefrótico. La mutación confiere un riesgo particular para la trombosis venosa del trasplante renal, por lo que se debe buscar su detección en los pacientes que están en lista de espera para el procedimiento. Existen reportes de casos de desarrollo de TVR vinculados con el uso de anticonceptivos orales, en cuyo caso se debe investigar la presencia de un desorden bioquímico protrombótico, como la hiperhomocisteinemia. Los tumores abdominales constituyen una causa común de TVR, la cual suele tener una presentación de tipo crónico. Recientemente se reportó la asociación entre TVR y el abuso de cocaína. Las complicaciones relacionadas con el uso de cocaína son múltiples, ya que afecta a varios órganos y sistemas, como el cardiovascular y el cerebrovascular, que son los más dañados. Dichas complicaciones incluyen infarto del miocardio, arritmias, disección aórtica, miocarditis, cardiomiopatía, convulsiones, migraña, infarto cerebral y hemorragia intracraneal. Los riñones se afectan con menos frecuencia y existen pocos reportes de daño renal agudo secundario al abuso de cocaína; las lesiones existentes consisten en insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomiólisis o hipertensión maligna, infarto renal, desequilibrio electrolítico y TVR. Los probables mecanismos involucrados en el desarrollo de TVR tras el abuso de cocaína incluyen daño vascular por vasoconstricción, daño endotelial directo y alteración en la expresión de citocinas endoteliales.

Manifestaciones radiológicas de la trombosis de la vena renal Las manifestaciones radiológicas de la TVR aguda están bien establecidas, a diferencia de la presentación crónica, donde suelen ser mínimas. La oclusión completa de la vena renal provoca un rápido crecimiento del riñón afectado durante las primeras 24 h, alcanzando sus máximas dimensiones una semana después de la trombosis. Durante los próximos dos meses disminuye el tamaño renal, dando como resultado un riñón pequeño y atrofiado.

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El ultrasonido inicial del paciente con TVR aguda revela un aumento en el tamaño renal. El pielograma intravenoso muestra en la mayoría de los pacientes la circulación colateral y una opacidad variable con alguna visualización del riñón. Con frecuencia se puede distinguir la pelvis renal distorsionada, estrecha y borrosa. Las manifestaciones clínicas agudas más estas características radiológicas constituyen el diagnóstico de TVR. La venocavografía con cateterización selectiva de la vena renal sirve para diagnosticar la TVR. Una venografía renal normal muestra un sistema venoso intralobular completo a nivel de la vena arcuata. En presencia de un flujo venoso renal normal todo el medio de contraste se “lava” en tres segundos o menos. Por el contrario, una venografía renal anormal demuestra la presencia de un trombo en el lumen como un defecto de llenado rodeado de medio de contraste. En el caso de una obstrucción venosa parcial se puede hallar circulación colateral, la cual refleja la cronicidad del padecimiento. La ultrasonografía renal es un procedimiento útil en el diagnóstico de la TVR, establecido mediante la demostración directa del trombo en el interior de la vena renal y en la vena cava inferior, la dilatación de la vena renal proximal al sitio de la oclusión y la pérdida de la estructura renal con aumento de su tamaño. La ultrasonografía con Doppler es una técnica útil y no invasora que mide esencialmente la velocidad del flujo venoso renal. La apariencia de la trombosis de la vena renal principal a través de este estudio incluye la presencia de ecogenicidad sólida y un defecto en el llenado completo o parcial en el interior de la vena renal, así como la ausencia o escasez de signos de flujo venoso intrarrenal en 70% de los riñones involucrados. Sin embargo, este estudio presenta una alta incidencia de falsos negativos en el diagnóstico de la TVR. La TAC es un procedimiento útil e inocuo en la evaluación del paciente con TVR aguda. La infusión de medio de contraste intravenoso puede ser de ayuda para identificar el trombo. Los hallazgos radiográficos incluyen aumento de tamaño y distensión de la vena renal afectada con la identificación de los trombos en su interior, los cuales en ocasiones se extienden al interior de la vena cava inferior. La resonancia magnética es el procedimiento diagnóstico de elección para el diagnóstico de la TVR, ya que es inofensivo y permite una adecuada identificación del flujo sanguíneo, de las paredes vasculares y de los tejidos circundantes, además de que no necesita medio de contraste.

Tratamiento de la trombosis de la vena renal La función renal puede mejorar en gran medida en los pacientes con TVR aguda tratados con terapia anticoagulante. Las pruebas indican que la terapia anticoagulante reduce la incidencia de nuevos eventos tromboembólicos y muchas veces

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revierte el deterioro de la función renal. Los pacientes llegan a mostrar recanalización de la vena renal y en ocasiones la disolución completa del trombo. La heparina constituye la terapia inicial de elección. Los pacientes con un trombo renal de gran tamaño y embolismo pulmonar concomitante tienen un aumento en la depuración de heparina, por lo que muchas veces requieren altas dosis. Después de cinco a siete días de terapia con heparina (de preferencia en infusión continua) se debe iniciar el manejo con anticoagulantes orales a largo plazo, sin olvidar sus interacciones farmacológicas. Existen reportes de buenos resultados de pacientes con TVR secundaria a síndrome nefrótico tratados de manera ambulatoria con heparina de bajo peso molecular en administración subcutánea cada 12 h a largo plazo. Un estudio con siete pacientes reporta que la trombectomía directa percutánea con o sin uso de trombólisis en la TVR aguda se asocia con una rápida mejoría en la función renal y una baja incidencia en la morbilidad, por lo que dicho procedimiento se debe considerar en los pacientes con evento agudo y deterioro de la función renal, o en los que padecen embolismo pulmonar recurrente incluso con terapia anticoagulante.

Trombosis traumática de la vena renal La TVR secundaria a traumatismo se acompaña casi siempre de trombosis de la arteria renal, en cuyo caso la historia de traumatismo previo más dolor agudo e intenso en el flanco y una masa palpable a la exploración física sugieren el diagnóstico. Existen escasos reportes de trombosis traumática de la vena renal sin presencia de daño renal o parenquimatoso concomitante. La TVR traumática es una condición poco común y las guías de tratamiento aún no están bien establecidas. El tratamiento general tiene el objetivo el preservar la función renal y evitar la propagación del trombo. Desde siempre los pacientes han sido tratados con nefrectomía o trombectomía, pero en la actualidad el tratamiento ha cambiado a una conducta más conservadora a través de terapia anticoagulante, la cual se debe utilizar con precaución en los pacientes traumatizados. Las recomendaciones actuales consisten en mantener la terapia con anticoagulación al menos durante seis meses. En el caso de un riñón único o de insuficiencia renal aguda se debe considerar el uso de terapia trombolítica directa.

ENFERMEDAD VASCULAR RENAL EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS Las manifestaciones renales del síndrome antifosfolípidos (SAF) ocurren en cualquier parte de la vasculatura renal, incluidos los grandes vasos, ambas arterias o venas, arterias o arteriolas intraparenquimatosas y los capilares glomerula-

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res. Las consecuencias clínicas del riesgo renal incluyen hipertensión renovascular, infarto renal, atrofia cortical, insuficiencia renal aguda, proteinuria y enfermedad renal en fase terminal. Los pacientes con el síndrome padecen estenosis y oclusión de la arteria renal, ambos en el contexto de enfermedades reumáticas, en especial LES, o en el SAF primario. No obstante, la naturaleza de la estenosis arterial en el SAF es poco clara y la respuesta a la terapia anticoagulante indica un proceso trombótico. La aterosclerosis acelerada y el incremento en los niveles de endotelina con la consiguiente vasoconstricción se han considerado factores probables. La lesión vascular intrarrenal más frecuente en los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos es la microangiopatía trombótica. En el síndrome antifosfolípidos catastrófico se presenta una disfunción multiorgánica grave secundaria a trombosis de los pequeños vasos y fenómenos isquémicos que dominan el cuadro clínico. La hipertensión arterial, la trombosis de la arteria o de la vena renal y la microangiopatía trombótica son comunes en la presentación catastrófica del SAF. El manejo de la enfermedad renal en el SAF hasta el momento ha sido empírico y algunos autores han utilizado combinaciones de terapia anticoagulante con antiagregantes plaquetarios y nifedipino, inmunosupresores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, esteroides, etc. Se ha reportado TVR en los pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos con LES y en los que padecen SAF primario, incluso como causa de TVR bilateral en el periodo posparto. En estos casos el manejo consiste en terapia anticoagulante.

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ENFERMEDAD RENAL ATEROEMBÓLICA La enfermedad renal ateroembólica, también llamada embolismo de colesterol, constituye una parte del síndrome sistémico de la embolización de cristales de colesterol, que consiste en una enfermedad clínica poco diagnosticada, con la cual se deben diferenciar varias condiciones tromboembólicas, además de su asociación con procedimientos endovasculares y con el uso de terapia anticoagulante y trombolítica. El daño renal resulta de la embolización de los cristales de colesterol a partir de las placas ateroscleróticas presentes en las grandes arterias, como la aorta. Las arterias renales tienen su origen en la aorta abdominal y reciben una gran cantidad de flujo sanguíneo, lo cual las convierte en el blanco principal de los émbolos de cristales de colesterol. La enfermedad renal ateroembólica es una causa común de insuficiencia renal en los pacientes de edad avanzada y se debe diferenciar de otros desórdenes em-

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bólicos, como fibrilación auricular, mixoma auricular izquierdo y endocarditis bacteriana. Los pacientes con síndrome de embolización de colesterol muchas veces tienen historial de enfermedad cardiovascular isquémica, aneurisma aórtico, enfermedad cerebrovascular, falla cardiaca congestiva o insuficiencia renal. Entre los principales factores predisponentes de la enfermedad se incluyen la presencia de aterosclerosis, la hipertensión arterial sistémica, el tabaquismo, la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, la edad mayor de 55 años, la raza blanca, el sexo masculino, el trauma en la placa ateromatosa, el procedimiento vascular invasivo que involucre a la aorta abdominal proximal al origen de las arterias renales, la arteriografía, la angioplastia, la anticoagulación con heparina y la terapia trombolítica.

Manifestaciones clínicas de la enfermedad renal ateroembólica Las manifestaciones aparecen entre 1 y 14 días posteriores al evento inicial. Las manifestaciones sistémicas suelen ocurrir en menos de la mitad de los casos e incluyen la presencia de fiebre, mialgias, cefalea y pérdida de peso. Las manifestaciones cutáneas, como livedo reticularis y gangrena del pie, surgen entre 40 y 50% de los pacientes, y constituyen las manifestaciones extrarrenales más frecuentes de la enfermedad. Otros sitios afectados suelen ser el tejido subcutáneo, el músculo esquelético, la próstata, el páncreas, el hígado, el cordón espinal, el sistema nervioso central, la retina y el tracto gastrointestinal. El embolismo en tejidos distintos del renal indica el diagnóstico. La afección renal aparece en 50% de los pacientes, donde la hipertensión arterial constituye la manifestación más frecuente. La insuficiencia renal suele tener una presentación subaguda a lo largo de varias semanas, aunque puede llegar a ser aguda y cursar con oliguria. La falla renal en estos casos muchas veces se atribuye a otras condiciones, como nefropatía por contraste, necrosis tubular aguda, nefritis intersticial inducida por fármacos y depleción de volumen intravascular. El diagnóstico específico de la enfermedad se realiza a través de la demostración histológica por biopsia o autopsia de los cristales de colesterol en las arterias y arteriolas del órgano blanco. En los estudios de laboratorio se suele encontrar una elevación de los niveles séricos de BUN y creatinina. Al momento de la presentación inicial 80% de los pacientes presentan niveles séricos de creatinina w 2.0 mg/dL. El sedimento urinario no suele ser diagnóstico. La presencia de cilindros granulosos y hialinos ocurre en cerca de 40% de los casos, mientras que de 33 a 40% de los pacientes

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tienen hematuria y de 50 a 60% proteinuria en rangos no nefróticos. La fracción de excreción de sodio suele ser mayor de 1%.

Tratamiento de la enfermedad renal ateroembólica No se cuenta aún con una terapia efectiva para la enfermedad ateroembólica renal. El uso de terapia anticoagulante es controversial, ya que puede precipitar un mayor número de eventos embólicos. No obstante la alta mortalidad, varios estudios reportan un curso clínico favorable en los pacientes con la enfermedad. En varios casos la función renal mejora en gran medida aun después de un prolongado periodo de insuficiencia renal. Dos estudios clínicos reportan una sobrevivencia de 87 y 69% después del uso de terapia agresiva a través del inicio inmediato de terapia anticoagulante y luego de posponer los procedimientos aórticos, control de la presión arterial y la falla cardiaca, manejo con diálisis y un adecuado soporte nutricional.

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RESUMEN La trombosis traumática de la arteria renal se presenta entre 1 y 3% de los casos de trauma abdominal grave, donde el dolor en el flanco, las náuseas y la fiebre constituyen las manifestaciones clínicas más habituales. La TAC es el estudio de elección en caso de trauma renal. La indicación quirúrgica en estos casos continúa en controversia, salvo en los pacientes con riesgo renal bilateral o de un solo riñón funcional. La trombosis no traumática de la arteria renal suele tener su origen en lesiones vasculares previas, como placa aterosclerótica, displasia fibromuscular o aneurisma. El tromboembolismo renal suele tener su origen en enfermedades cardiacas, como arritmia, valvulopatía, prótesis valvular y cardiopatía congestiva o isquémica, donde la presencia de dolor en el flanco, náusea, fiebre e hipertensión arterial es indicativa del diagnóstico. La angiorresonancia magnética o la TAC, el estudio de medicina nuclear y el ultrasonido Doppler son los estudios de gabinete inocuos a elegir; sin embargo, la arteriografía renal es la que establece el diagnóstico. El tratamiento de la oclusión arterial renal aguda se basa en el uso de terapia trombolítica o intervención quirúrgica, las cuales se deben realizar idealmente en las primeras 12 h después de establecido el evento. La trombosis de la vena renal (TVR) puede ser una consecuencia de traumatismo, síndrome nefrótico, neoplasia retroperitoneal, uso de esteroides, anticonceptivos orales y trasplante renal, además del reciente reporte del abuso de cocaína.

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La TVR puede tener dos tipos de presentación clínica: aguda y crónica. Esta última suele ser la más frecuente y cursar sin síntomas, mientras que la aguda puede generar dolor en el flanco y hematuria macroscópica. El ultrasonido renal resulta útil en el diagnóstico de la enfermedad, mientras que la resonancia magnética constituye el estudio de gabinete no invasivo de elección. El tratamiento consiste en terapia con anticoagulación a largo plazo. La enfermedad renal ateroembólica forma parte del síndrome sistémico de la embolización de cristales de colesterol, una enfermedad clínica poco diagnosticada, de la cual se deben diferenciar varias condiciones tromboembólicas, además de su asociación con procedimientos endovasculares y con el uso de terapia anticoagulante y trombolítica. Sus manifestaciones clínicas varían de acuerdo con los tejidos afectados, y su diagnóstico se establece mediante el estudio histológico que demuestra los cristales de colesterol en las arterias y arteriolas del órgano blanco. Su tratamiento permanece en controversia, pero la terapia de sostén y el uso de anticoagulación parecen ofrecer buenos resultados.

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16 Trombosis mesentérica Luis Fernando Mundo Gallardo, Salvador Vargas Cruz

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INTRODUCCIÓN La isquemia mesentérica constituye un evento poco frecuente como causa de abdomen agudo. La literatura médica reporta un caso por cada 1 000 ingresos hospitalarios, con una mortalidad que va de 40 a 100%, dependiendo del sitio y la magnitud de la obstrucción vascular. El pronóstico depende de la rapidez con la que se establece el diagnóstico y de su manejo oportuno. En general, se estima que un tercio de los casos de isquemia mesentérica son secundarios a embolismo, otro tercio se deben a trombosis arterial y el resto a isquemia no oclusiva, con un pequeño porcentaje debido a trombosis venosa. Se le llama isquemia intestinal a la incapacidad de la circulación mesentérica para mantener el metabolismo del intestino. La circulación mesentérica recibe cerca de 25% del total del gasto cardiaco y su oculta posición anatómica dificulta su evaluación. Se debe diferenciar la circulación esplácnica de la circulación mesentérica. La primera se refiere a la circulación en la que los nervios esplácnicos corren paralelos a sus respectivas arterias e irrigan a todos los órganos de la cavidad abdominal, mientras que la circulación mesentérica se refiere sólo a la circulación intestinal, la cual se encuentra conformada por el tronco celiaco, la arteria mesentérica superior (AMS) y la arteria mesentérica inferior (AMI). Es importante señalar que la circulación mesentérica colateral es muy amplia y que protege de alguna manera al intestino contra la isquemia. Dicha circulación colateral se encuentra formada por las arcadas pancreaticoduodenales superior e inferior, la arteria serpiginosa media (antes arco de 269

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(Capítulo 16)

Riolano) y la arteria marginal de Drummond. En condiciones normales la circulación intestinal es controlada por la presión arterial sistémica y por mecanismos locales autónomos, como las catecolaminas, las cuales inducen vasoconstricción de las vénulas mesentéricas poscapilares regulando así el volumen esplácnico; por otro lado, los estímulos alfaadrenérgicos y betaadrenérgicos producen vasoconstricción y vasodilatación, respectivamente. Cabe mencionar que la mucosa intestinal es tan lábil a la isquemia que una disminución grave en su flujo sanguíneo durante un periodo de unas tres horas suele ser suficiente para producir cambios histopatológicos muy evidentes, incluso es posible advertir cambios ultraestructurales de la mucosa a los 10 min de la isquemia. El daño tisular ocurre cuando el aporte de oxígeno y otros nutrientes vitales para el metabolismo y la arquitectura celular es interrumpido, ya sea en forma abrupta o progresiva. No importa cuál sea la etiología de la isquemia, ya que las consecuencias suelen ser las mismas e ir desde trastornos funcionales reversibles hasta la muerte del tejido. El efecto inmediato posterior a la oclusión es la hipoxia tisular, seguida de una lesión secundaria a reperfusión cuando se restablece el flujo. Es por esto que se produce un aumento significativo en la permeabilidad de la mucosa intestinal con la consecuente translocación bacteriana, causante de la septicemia que se suele presentar en estos pacientes. Este daño celular a causa de la reperfusión consiste sobre todo en una acidosis intracelular, con disfunción mitocondrial y formación de elementos oxidantes citotóxicos o radicales libres (superóxido, radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno) producto del oxígeno molecular, y de citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, interleucinas, factor activador plaquetario y leucotrienos. En cuestión de horas el intestino se torna edematoso y hemorrágico, con alteración en su circulación capilar, lo cual incrementa la presión hidrostática intramural, misma que agrava el edema. En una etapa posterior se presenta infarto o necrosis, que son los términos sinónimos para indicar la muerte del tejido, que puede evolucionar a gangrena, la cual es una lesión en la que existe invasión bacteriana e infiltración de leucocitos polimorfonucleares, que conduce a un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica o incluso a la coagulación intravascular diseminada. Durante la exploración quirúrgica el intestino infartado presenta una coloración oscura violácea muy característica, donde la serosa es opaca con membranas de fibrina de color cobrizo y en la luz intestinal existe líquido hemático. Cuando hay gangrena el color del intestino se torna negro purpúreo o gris verdoso con adelgazamiento y friabilidad de su pared, la cual exuda material fibrinopurulento, e incluso puede haber sitios de perforación. Aún existe confusión en cuanto a la terminología relacionada con la isquemia intestinal. De acuerdo con el mecanismo de la obstrucción, algunos autores la clasifican en aguda o crónica, oclusiva o no oclusiva, y arterial o venosa. Sin embargo, en fechas recientes la American Gastroenterological Association publicó un

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Cuadro 16–1. Clasificación de la isquemia intestinal 1. Isquemia mesentérica aguda a. Oclusión arterial mayor b. Oclusión arterial menor c. Émbolo mayor d. Trombosis venosa mesentérica e. Vasoconstricción esplácnica (isquemia mesentérica no oclusiva) 2. Isquemia mesentérica crónica o angina intestinal 3. Colitis isquémica

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artículo en el que clasifica la isquemia intestinal en tres grandes categorías (cuadro 16–1). A continuación se mencionan los trastornos relacionados con eventos de isquemia intestinal: S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S

Lupus eritematoso sistémico. Síndrome antifosfolípidos. Trombofilias. Poliarteritis nodosa. Artritis reumatoide. Dermatomiositis. Síndrome de Sjögren. Esclerosis sistémica. Tuberculosis. Sífilis. Ascaridiasis. Lepra. Fiebre tifoidea. Síndrome poscoartación. Hipertensión maligna. Feocromocitoma. Diabetes mellitus. Aterosclerosis. Telangiectasia hemorrágica hereditaria. Seudoxantoma elástico. Síndrome de Ehlers–Danlos. Aneurismas aórticos. Papilosis atrófica maligna. Angioqueratoma difuso. Púrpura trombocitopénica trombótica. Tromboangeítis obliterante. Púrpura anafilactoide.

272 S S S S S S S S S S S S S

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(Capítulo 16)

Amiloidosis. Policitemia vera. Granuloma de Wegener. Radiaciones. Traumatismos. Hernias estranguladas. Carcinoma. Trombosis venosa mesentérica focal. Anticonceptivos orales. Digitálicos. Anticoagulantes bishidroxicumarínicos. Alcaloides del cornezuelo de centeno. Potasio con capa entérica.

La forma más frecuente de isquemia intestinal es la oclusión aguda de la AMS secundaria a trombosis o a embolismo. La trombosis venosa mesentérica es menos frecuente y casi siempre se relaciona con una coagulopatía subyacente, mientras que la isquemia mesentérica no oclusiva se asocia con un síndrome de bajo gasto cardiaco. En el manejo de la isquemia intestinal se debe considerar la naturaleza de la oclusión, y la extensión y gravedad del daño. Hasta hace algunos años la cirugía constituía la piedra angular del tratamiento, pero los avances tecnológicos en relación con la terapia endovascular han modificado la conducta en el manejo inicial de estos pacientes. El tratamiento endoluminal ha ganado terreno en los últimos 10 años con la colocación de catéteres en el tronco celiaco y la infusión intraluminal de fármacos vasodilatadores, como la papaverina, o de agentes trombolíticos, con resultados promisorios. No obstante, cuando se comparan los resultados que se obtienen con la cirugía con los de la terapia endovascular se encuentra un mayor índice de recurrencia en los grupos manejados con cateterismo; a pesar de ello, 93% de los pacientes mejoran de sus síntomas y la morbimortalidad perioperatoria es significativamente menor, además de que se puede volver a intentar el procedimiento. También se ha intentado el tratamiento a través del uso de bloqueadores del sistema renina angiotensina y de inhibidores de los radicales libres, y se han tenido resultados alentadores, aunque poco claros. Un aspecto muy importante, y que pocos suelen considerar, es el apoyo nutricional que debe formar parte del manejo integral de estos enfermos. La mayoría de las veces se trata de pacientes sometidos a un ayuno prolongado y que requieren alimentación parenteral. La controversia se suscita al reiniciar la tolerancia a la vía oral, ya que, como se sabe, la atrofia de las vellosidades intestinales impide el inicio de dicha tolerancia por medio de una dieta normal, por lo que debe

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realizarse a través de fórmulas específicas, sean peptídicas, elementales, semielementales o poliméricas diluidas. Algunos estudios han demostrado que las dietas enterales ricas en lípidos pueden causar isquemia intestinal, porque aumentan las demandas metabólicas y de oxígeno de la mucosa. El pronóstico de la enfermedad depende de la rapidez con que se establece el diagnóstico. En 90% de los pacientes con síntomas de menos de 12 h de evolución el intestino aún es viable.

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ISQUEMIA ARTERIAL MESENTÉRICA AGUDA La obstrucción aguda de la AMS constituye la causa más común de isquemia intestinal, debido al grosor de su calibre y a sus características anatómicas (emerge en ángulo agudo de la aorta). En 55% de los casos dicha obstrucción se debe a émbolos provenientes de las cavidades izquierdas del corazón (por cardiopatía reumática o fibrilación auricular, o después de un infarto agudo del miocardio) y 45% a trombosis. En la trombosis de la AMS preexiste una estenosis aterosclerótica, por lo que la obstrucción del flujo sanguíneo ocurre dentro de los primeros centímetros de la arteria, lo cual causa una isquemia intestinal desde el ligamento de Treitz hasta la parte media del colon transverso. Por el contrario, la oclusión embólica se anida en los sitios naturales de estrechamiento vascular; el primero de ellos es la salida de la primera gran rama de la AMS, que es la arteria cólica media, por lo que su oclusión ocasiona isquemia en el íleon y en el colon proximal, no así en el yeyuno proximal. La presentación clínica de la isquemia intestinal embólica y trombótica es la misma, ya que en ambas el efecto final es la interrupción del flujo sanguíneo. La aparición súbita e intensa de dolor, aunada al antecedente de enfermedad cardiaca, como estenosis mitral o fibrilación auricular, debe sugerir una causa embólica. En el caso de la trombosis el dolor suele ser más insidioso y menos drástico, y casi siempre con evidencia de aterosclerosis generalizada manifestada por el antecedente de dolor abdominal posprandial. La manifestación más frecuente es la presencia de dolor abdominal tipo cólico, muy intenso, fuera de proporción con los hallazgos durante la exploración física y de predominio periumbilical. El dolor secundario a necrosis intestinal suele ser constante y sostenido, 25% de los pacientes presentan vómito y quizá diarrea, y la diaforesis suele ser muy marcada. Durante la exploración física los datos no son relevantes, pues el abdomen se encuentra blando y sin datos de alarma, e incluso hay peristalsis. Conforme avanza la isquemia (de 6 a 12 h) aparecen la resistencia muscular, la distensión abdominal y la pérdida de los movimientos intestinales con irritación peritoneal.

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(Capítulo 16)

El examen coprológico muestra al principio sangre oculta en heces, pero después las evacuaciones pueden llegar a ser vinosas. La leucocitosis impera desde el principio, igual que la acidosis metabólica. En las radiografías no se aprecian datos específicos, pero sí permiten observar la dilatación de asas de intestino y el engrosamiento de su pared debida al edema de la mucosa; sin embargo, las placas simples de abdomen y de tórax proporcionan información para excluir la presencia de otras patologías o complicaciones, como la perforación de una víscera hueca. Sólo un tercio de los pacientes presentan la tríada de dolor abdominal, fiebre y sangre oculta en heces. El ultrasonido Doppler constituye una herramienta fácilmente disponible, pero los pacientes con la enfermedad presentan una importante dilatación de asas intestinales, secundaria a la producción de gas por el sufrimiento tisular, lo cual le confiere a este estudio poco valor diagnóstico. Se han realizado esfuerzos para identificar la presencia de algún marcador sérico específico que indique con oportunidad la presencia de isquemia mesentérica; entre los que se han estudiado están la cuenta leucocitaria, el pH, los electrólitos séricos, el lactato sérico y diversas enzimas (como la creatinincinasa, la fosfatasa alcalina y la deshidrogenasa láctica). Hace poco tiempo un grupo suizo documentó la alteración del dímero D en etapas tempranas de la isquemia mesentérica aguda con resultados alentadores. También se ha empleado el análisis del líquido peritoneal obtenido mediante paracentesis; sin embargo, no ha tenido aceptación. Se ha empleado además la determinación del pH intestinal intramural a través de un catéter (tonómetro), pero tampoco ha sido aprobada del todo. Los estudios experimentales en animales han demostrado la presencia de taquiarritmias intestinales detectadas a través de sensores electrofisiológicos colocados en la pared intestinal, que indican la presencia de hipoperfusión visceral. La laparoscopia constituye otra herramienta que se ha probado para el diagnóstico de la enfermedad isquémica intestinal; no obstante, se sabe que el aumento de la presión intraabdominal reduce el flujo de la circulación esplácnica, por lo que es importante mantener presiones muy bajas y realizar el procedimiento en el menor tiempo posible. Para realizar el diagnóstico definitivo se emplea la arteriografía. Si bien esta técnica no resulta útil en la evaluación de la isquemia de la mucosa intestinal, sí confirma la oclusión vascular aguda e incluso ayuda a establecer el origen y las diferencias entre una trombosis, una embolia y una isquemia no oclusiva. La embolia ocurre casi siempre en la arteria cólica media, lo cual da lugar al signo angiográfico del menisco invertido, mientras que la trombosis se produce la mayoría de las veces en el origen de la AMS. En el año 2000 la American Gastrointestinal Association (AGA) concluyó que la TC tiene muy poco valor en los casos de isquemia mesentérica aguda, no así en los de trombosis venosa. De hecho, su empleo preoperatorio en los pacientes

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con signos de peritonismo sólo retrasa el tratamiento, además de que hoy en día existen muchos centros hospitalarios que no cuentan con la infraestructura para dicho estudio y entonces se tiene que trasladar al paciente, con el consecuente progreso de la enfermedad; por eso la intervención quirúrgica inmediata es el procedimiento recomendado en estos casos. Para el tratamiento casi siempre es necesaria la cirugía, para lo cual se debe preparar al paciente con rehidratación intravenosa, administración de antibióticos, anticoagulación, colocación de sondas nasogástrica y vesical, así como monitoreo hemodinámico. En cuanto al tratamiento quirúrgico, se recomienda intentar la reparación arterial con embolectomía, tromboendarterectomía o puentear con vena safena autóloga, ya que limitarse sólo a la resección intestinal muy amplia puede ser mortal. Un yeyuno íntegro durante la exploración abdominal indica que el origen de la oclusión es un émbolo anidado a nivel de la arteria cólica media. Si, por el contrario, todo el intestino delgado y el lado derecho del colon se encuentran isquémicos, se infiere la presencia de una oclusión secundaria a trombosis en el origen de la AMS. Una vez que se lleva a cabo la reconstrucción vascular se debe valorar la viabilidad del intestino a través de métodos clínicos o con el apoyo de equipos. Desde el punto de vista clínico, el color del intestino, la presencia del pulso arterial mesentérico y los movimientos peristálticos son de ayuda para valorar el intestino, pero estos criterios son subjetivos, ya que dependen de la experiencia del cirujano y, por lo tanto, no son del todo fiables. En un estudio de Sheridan se reportó que la evaluación de la viabilidad intestinal realizada a través de medios clínicos sólo es acertada en 58% de los casos. Existen dos procedimientos objetivos para determinar la viabilidad intestinal durante la cirugía: el ultrasonido Doppler de los vasos mesentéricos y la fluorescencia intestinal al administrar fluoresceína sódica a través de una vía vascular periférica. Con esta última técnica se puede apreciar la luminosidad que produce dicha sustancia en el tejido viable con el empleo de una lámpara de Wood y un fluorómetro. Una vez que se determina la viabilidad intestinal se realiza la resección del segmento isquémico. Sin embargo, en ocasiones no es posible determinarla y ello pone en riesgo una anastomosis. Ante esta situación lo prudente es programar una segunda intervención entre 24 y 36 h posteriores para definir la viabilidad. Otra opción interesante consiste en realizar un estoma, ya sea a manera de yeyunostomía, ileostomía o colostomía, para apreciar en forma directa el color de la mucosa del intestino, evitar una anastomosis riesgosa y otorgarle al paciente la oportunidad de mejorar para restablecer posteriormente el tránsito intestinal. Para lo anterior, es necesario considerar que, cuanto más proximal sea el estoma, más difícil será mantener neutro el equilibrio hídrico, lo cual puede ser también riesgoso para el paciente.

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La obstrucción aguda de la AMS tiene una mortalidad de 47 a 100% y sus complicaciones pueden ser varias, como síndrome de intestino corto, reoclusión, sangrado posoperatorio y desarrollo de fístulas enterocutáneas.

ISQUEMIA MESENTÉRICA NO OCLUSIVA Ende describió la isquemia mesentérica no oclusiva en 1958 en una paciente con insuficiencia cardiaca. Esta enfermedad tiene una incidencia de 10 a 30% en personas de ambos sexos, de 72 años de edad promedio, y constituye la forma más letal de isquemia mesentérica aguda. El punto cardinal en este trastorno es la vasoconstricción o la disminución del flujo sanguíneo mesentérico, que puede resultar de un bajo gasto cardiaco (presión sanguínea menor de 40 mmHg o flujo sanguíneo menor de 30 mL/min por cada 100 g de tejido), hipovolemia, hipotensión, hemoconcentración o uso de fármacos vasopresores; todos estos factores son consecuencia de un infarto del miocardio, arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia aórtica, cirugía cardiovascular, enfermedad renal, enfermedad hepática, estado de choque, deshidratación grave o abuso de diuréticos. Los fármacos que poseen un efecto vasoconstrictor directo sobre el músculo liso de la AMS, como la digital, se asocian con el desarrollo de isquemia intestinal no oclusiva. El cuadro clínico es indistinguible de la isquemia oclusiva y se acompaña de dolor abdominal difuso y gradual, al que posteriormente se le agregan datos de irritación peritoneal, leucocitosis y acidosis metabólica. El diagnóstico debe sospecharse en un paciente de edad avanzada, cardiópata y con el cuadro clínico sugestivo. La confirmación diagnóstica se realiza a través de la arteriografía, en la que se observa un adelgazamiento tenue y progresivo de la arteria distal y de sus ramas. El tratamiento tiene el principal objetivo de resolver el origen del bajo gasto cardiaco, es decir, tratar la insuficiencia cardiaca y las arritmias, rehidratar al paciente y eliminar el uso de fármacos vasopresores. El manejo debe incluir la descompresión gástrica por medio de una sonda nasogástrica y la administración de antibióticos. En estos casos se emplea la arteriografía, además de método diagnóstico como herramienta terapéutica, ya que a través del catéter es factible administrar medicamentos vasodilatadores, como la papaverina. Algunos grupos médicos han agregado al manejo médico la anestesia peridural continua, ya que al producir vasodilatación esplácnica se mejora el flujo circulatorio. La cirugía se indica en estos casos cuando después del manejo endovascular existen datos persistentes de abdomen agudo. Durante la cirugía se debe extirpar el segmento intestinal no viable sin la remoción del catéter de la angiografía, ya que a través de

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él se pueden aplicar medicamentos vasodilatadores para mejorar el flujo arterial mesentérico y la irrigación. La mortalidad es más elevada (90%) que en la isquemia aguda debido a las patologías subyacentes del paciente.

TROMBOSIS VENOSA MESENTÉRICA

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La trombosis venosa mesentérica fue descrita por Warren y Eberhard en 1935; afecta entre 3 y 7% de los casos de isquemia intestinal aguda. Casi siempre ataca a los pacientes jóvenes del sexo femenino con una edad promedio de 47 años (rango de 30 a 60 años). Aunque puede ser de origen desconocido (primaria en 20% de los casos), lo más común es que exista algún trastorno patológico previo (secundaria en 80% de los casos), como: S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S

Cirugía abdominal. Pancreatitis. Enfermedad inflamatoria intestinal. Diverticulitis. Apendicitis. Sepsis intraabdominal. Trauma cerrado de abdomen. Trombosis venosa profunda periférica. Neoplasias. Deficiencia de proteína C. Deficiencia de proteína S. Deficiencia de antitrombina III. Deficiencia de factor activador de plasminógeno. Anemia de células falciformes. Anticuerpos anticardiolipina. Hiperfibrinogenemia. Enfermedades mieloproliferativas. Embarazo. Hipertensión portal. Esplenectomía y esplenomegalia. Escleroterapia endoscópica de varices. Anticonceptivos orales. Oclusión intestinal

Existe un reporte en la literatura médica de un caso de trombosis venosa mesentérica asociada al empleo de anticonceptivos vaginales.

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El desarrollo y el daño histopatológico de esta enfermedad son menos abruptos que los que se observan en la trombosis arterial; sin embargo, en etapas más avanzadas puede conducir a una oclusión arterial al interrumpir el flujo capilar, lo cual complica la diferenciación entre los dos padecimientos. La enfermedad se presenta de manera insidiosa. El paciente refiere malestar abdominal difuso, más que dolor, unos días antes de la aparición de franco dolor abdominal inespecífico, que no se localiza en un solo sitio del abdomen y suele acompañarse de náusea y vómito. Cerca de la mitad de los pacientes presentan evacuaciones diarreicas sanguinolentas o vinosas. Es común la presencia de ascitis y una gran distensión abdominal, producto de la dilatación de asas de intestino como respuesta a la isquemia. La irritación peritoneal aparece una vez que existe necrosis intestinal. La leucocitosis con hemoconcentración es parte de los hallazgos en los estudios de laboratorio. En las radiografías simples de abdomen se observa una imagen de vidrio despulido, lo cual indica la presencia de líquido libre y engrosamiento de la pared intestinal, que son resultado del edema de la mucosa. El diagnóstico se establece con la sospecha clínica ante un paciente con coagulopatía de base o factor predisponente. En el pasado se realizaba una paracentesis en la que si se obtenía líquido vinoso fétido se establecía el diagnóstico de trombosis venosa mesentérica. La TC es de gran ayuda y es capaz de mostrar la localización del coágulo en la vena mesentérica superior. A través de la arteriografía es más complicado realizar el diagnóstico definitivo, ya que sólo ofrece datos indirectos, como la presencia de espasmo arterial y el estrechamiento de las ramas periféricas del mesenterio. La angiotomografía helicoidal (multicorte) y la angiorresonancia magnética con reconstrucción en tercera dimensión constituyen, según los reportes, los estudios de imagenología no invasores de elección en los pacientes con alta sospecha clínica de trombosis mesentérica sin datos de peritonitis. El tratamiento debe incluir la mejoría de las condiciones generales del paciente antes de la cirugía, igual que en los casos de oclusión arterial aguda. En los casos de obstrucción venosa mesentérica el intestino presenta un tono rojizo púrpura oscuro a consecuencia de la ingurgitación vascular que se fusiona de manera gradual con el intestino normal sin evidencia de un límite exacto entre el tejido sano y el isquémico, contrario a lo que sucede en los casos de oclusión arterial, en los que se precisa con cierta facilidad el tejido isquémico del viable. La resección intestinal debe ser generosa y amplia, y prever una trombosis residual que disemine algún coágulo. Si se recurre a una anastomosis primaria debe considerarse que los cabos del intestino a reconectar deben estar libres de datos de inflamación o edema, ya que esto puede conducir a una dehiscencia, por lo que en su lugar se puede recurrir a un estoma. La anticoagulación durante la operación y después de ella es necesaria, pues al menos un tercio de los pacientes presentan una recurrencia dentro del primer

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mes del evento inicial. Dicha anticoagulación puede prolongarse durante más de seis meses. Debido a que el segmento intestinal afectado es más corto que en la enfermedad arterial, el pronóstico es más favorable en estos pacientes. La administración de medicamentos con efecto vasodilatador a través de terapia endovascular constituye una herramienta útil en estos casos. Dicho tratamiento ha disminuido la mortalidad a 70% en la década de 1980 y a 50% en la última década. La papaverina es la más utilizada en la actualidad; es un fármaco opiáceo no adictivo obtenido de la planta de amapola, el cual funciona como un inhibidor de la fosfodiesterasa y se administra en infusión intraarterial a razón de 30 a 60 mg/h, para relajar el músculo liso endotelial. En épocas recientes se documentó que el iloprost, un derivado sintético del epoprostenol, es un potente agente fibrinolítico con efecto antiagregante plaquetario que favorece el flujo de la arteria mesentérica superior.

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ISQUEMIA MESENTÉRICA CRÓNICA La isquemia mesentérica crónica, también conocida como angina intestinal, fue descrita en la década de 1920 por Mikkelsen. Esta afección patológica es poco frecuente y se relaciona con la aterosclerosis mesentérica. La gran circulación colateral que desarrollan los pacientes con la enfermedad, además de las redes vasculares de intercomunicación que existen entre el tronco celiaco y la AMS y las que hay entre esta última y la AMI, dificulta la presencia de angina intestinal. Por ello se requiere la afección aterosclerótica de al menos dos de las tres arterias mayores intestinales para la aparición de los síntomas. Existen otras alteraciones que pueden dar lugar a una angina intestinal, entre las que destacan el traumatismo abdominal y los aneurismas aórticos, del tronco celiaco o de las arterias mesentéricas. El síntoma cardinal es el dolor abdominal opresivo y posprandial con predominio en el epigastrio, que casi siempre aparece entre 15 y 30 min posteriores al consumo de alimento. A las dos o tres horas el dolor alcanza su máximo nivel, para después disminuir paulatinamente. El dolor suele ser tan intenso que el paciente comienza a comer en menor cantidad, por el temor de que se presente un evento doloroso. Por esta razón ocurre la pérdida de peso, la cual suele ser de 10 kg en promedio, lo cual sugiere la presencia de una enfermedad oncológica. Si bien el dolor se acompaña de otros síntomas, como distensión abdominal, náusea, vómito, evacuaciones esteatorreicas y en ocasiones constipación, éstos son opacados por la intensidad del dolor. La naturaleza del dolor obedece a que durante el estado posprandial se requiere un mayor aporte de oxígeno al estómago y el yeyuno, por lo que en condiciones

280

Tratado de trombosis

(Capítulo 16)

normales se incrementa el flujo mesentérico, lo cual no ocurre en la isquemia crónica, y da como resultado la liberación de metabolitos causantes del dolor. Durante la exploración física se encuentran signos de aterosclerosis generalizada, como son la disminución de los pulsos periféricos y los soplos en la región carotídea, femoral o epigástrica. En los exámenes de laboratorio es frecuente encontrar sangre oculta en heces. El diagnóstico clínico se debe sospechar en un paciente con datos de aterosclerosis generalizada, con presencia de dolor abdominal posprandial muy intenso, temor al consumo de alimento (sitofobia) y pérdida de peso. La confirmación diagnóstica se logra a través de la arteriografía. Si bien la endoscopia, la TC y los estudios contrastados no son de utilidad para establecer el diagnóstico, sí lo son para descartar la presencia de otra patología. En estos casos es útil el ultrasonido Doppler, ya que permite determinar el flujo arterial, donde una velocidad diastólica mayor de 45 cm/seg o un pico sistólico mayor de 275 cm/seg poseen una alta especificidad para establecer la presencia de estenosis de la AMS; sin embargo, estos datos se deben comparar con los hallazgos clínicos y angiográficos. Es importante considerar, como en cualquier estudio ultrasonográfico, que los resultados suelen depender de la persona que realiza el estudio y de la cantidad de gas intestinal, que puede impedir una adecuada ventana sonográfica. El tratamiento es siempre quirúrgico y la indicación es mitigar el dolor incapacitante. Existe controversia respecto a cómo tratar a los pacientes asintomáticos con evidencia angiográfica de compromiso de las tres grandes arterias abdominales, ya que hay grupos que indican la revascularización profiláctica, pero otros cuestionan el riesgo. Los objetivos de la revascularización mesentérica son lograr mitigar los síntomas, mejorar el estado nutricional del enfermo y evitar el infarto intestinal. Lo anterior se puede lograr a través de la terapia endovascular descrita. Si se opta por la cirugía convencional, el procedimiento más recomendado en estos casos consiste en realizar un bypass de la AMS o del tronco celiaco con tejido autólogo o con una prótesis. La reconstrucción de una sola arteria (casi siempre la AMS) a través de un bypass de la aorta infrarrenal es el procedimiento más aceptable, debido a lo relativamente sencillo de su técnica, a su vida media larga y a que suele ser suficiente para el alivio de los síntomas. Cunningham reportó que 86% de los pacientes sometidos a revascularización permanecen sin dolor durante un lapso de cinco años después del procedimiento.

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Trombosis mesentérica

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282

Tratado de trombosis

(Capítulo 16)

17 Oftalmología y trombosis Judith Sandra Sarmina

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La alteración trombótica por excelencia en el ojo es la oclusión de la vena de la retina (OVC). Aunque es uno de los padecimientos más drásticos del ojo, su fisiopatología no es del todo clara. Suele afectar a ambos sexos por igual y generalmente sucede en personas mayores de 65 años de edad.1–3 Cuando el cuadro se presenta en personas jóvenes se debe sospechar una causa inflamatoria.1,4 Dicho padecimiento presenta una prevalencia de 0.1 a 0.4% a nivel mundial, pero algunos estudios reportan frecuencias de 25 a 42%.5–13 Es más frecuente la forma unilateral, pero hasta cinco años después del primer evento se puede desarrollar una OVC en el ojo contralateral en 7% de las personas.5,13,14

PATOLOGÍA La oclusión suele ser resultado tanto de causas locales como sistémicas; sin embargo, no es fácil realizar un estudio histopatológico recién sucedido el evento obstructivo, ya que el ojo sólo se enuclea de manera secundaria a complicaciones posteriores a la oclusión, como el glaucoma neovascular. La evaluación histopatológica de ojos enucleados por oclusión de la vena central de la retina (OVCR) muestra oclusión en la lámina cribosa o por detrás ella;2,3,15–18 ocurre en esta zona porque tanto la luz de la vena como de la arteria central de la retina es más pequeña que la de la órbita y los vasos se encuentran rodeados por una adventicia común.19 La lámina cribosa es una estructura de tejido conectivo que además de dar 283

284

Tratado de trombosis

(Capítulo 17)

soporte al nervio óptico también limita su expansión y movimiento; lo mismo sucede con sus vasos.

ETIOLOGÍA Se desconoce la etiología exacta del padecimiento, pero se sabe que se asocia a varias afecciones sistémicas, como hipertensión arterial (HAS), aterosclerosis, padecimientos cardiovasculares, diabetes mellitus (DM), hiperviscosidad sanguínea, policitemia, anemia e hiperlipidemia, entre las más comunes.20–24 Por mucho, la más importante de todas estas causas la constituye la aterosclerosis23 relacionada con la HAS. La prevalencia de HAS en pacientes con OVCR es de aproximadamente 60%.20,22,24 La DM también se asocia a la OVCR, pero varía su prevalencia según el estudio.23,25–27 La asociación más frecuente es con el glaucoma primario de ángulo abierto (otro padecimiento ocular) entre 40 y 70%.28,29 En realidad no se sabe con exactitud si el glaucoma predispone a la OVCR o si al disminuir el flujo de sangre se origina el glaucoma. La oclusión de la vena central de la retina se clasifica de la siguiente manera:26

Isquémica o no perfundida Clasificación No isquémica o perfundida

CUADRO CLÍNICO DE LA OCLUSIÓN DE LA VENA CENTRAL DE LA RETINA NO ISQUÉMICA La oclusión de la vena central de la retina no isquémica se caracteriza por ser menos agresiva que la isquémica, si bien ésta se presenta en general en personas que son cinco años más jóvenes.11,23 Con frecuencia se presenta disminución de la agudeza visual, de hasta 20/50, pero puede existir agudeza visual normal, en cuyo caso suele ser un hallazgo de la exploración hasta cuenta dedos. Los pacientes se quejan de visión borrosa de inicio súbito. Durante la exploración se encuentran datos muy similares a los de la forma isquémica pero menos extensos, como son vasos tortuosos y dilatados, y hemorragias retinianas que pueden abarcar el polo posterior o ser periféricas, o ambas. La variación de la agudeza visual general-

Oftalmología y trombosis

285

mente se debe a edema macular o a hemorragias sobre el área macular. También se puede encontrar edema de papila, pero es menos frecuente. Los reflejos pupilares y los campos visuales suelen ser normales. En la fluorangiografía (FAG) se observa la tortuosidad de los vasos y el edema de disco o mácula, o ambos, pero no existe disminución de la perfusión capilar, lo cual la diferencia de la forma isquémica. El curso natural es benigno, con mejoría de la agudeza visual y de la sintomatología. Las hemorragias y el edema mejoran con los meses; sin embargo, algunos pacientes permanecen con edema macular quístico, lo cual no permite una mejoría completa de la agudeza visual,25,26 aunque suelen conservar una visión útil. En estos casos no suele haber neovascularización, que es la complicación más frecuente de la forma isquémica. Hasta 10% de los pacientes evolucionan a una forma “no perfundida” con formación de neovasos, por lo que requieren vigilancia.

Tratamiento En el seguimiento del paciente es necesaria la observación del fondo de ojo cada cuatro semanas, con especial énfasis en la agudeza visual, los reflejos pupilares, el estudio de los campos visuales y la FAG cuando se requiera. Dependiendo del curso de la enfermedad y de la presencia de factores de riesgo es como surge una evolución al tipo isquémico (9 a 12% de los casos). En caso de que se presente esta última se aplican láser y antiangiogénicos en presencia de edema macular.

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OCLUSIÓN DE LA VENA CENTRAL DE LA RETINA ISQUÉMICA En estos casos se presenta una disminución brusca, significativa e indolora de la agudeza visual de 20/400 con movimiento de manos. Desde el punto de vista clínico, se presentan grandes hemorragias que confluyen y abarcan todo el polo posterior. Algunas de ellas pueden ser en flama, porque siguen la capa de fibras nerviosas. También se pueden presentar hemorragias puntiformes que se encuentran en capas más profundas de la retina. Algunas veces esas hemorragias pueden alcanzar el vítreo, ocasionando mayores síntomas y complicaciones del cuadro. Suele existir tortuosidad venosa con dilatación y exudados blandos (o algodonosos, como se les conocía anteriormente), los cuales se sabe que constituyen infartos de la capa de las fibras nerviosas. También en este caso puede haber edema de disco, pero es difícil de valorar, ya que puede estar cubierto por las hemorragias; en este caso el edema macular es más frecuente que en la perfundida. Puede

286

Tratado de trombosis

(Capítulo 17)

Figura 17–1. Oclusión de la vena central de la retina no perfundida.

existir defecto pupilar aferente hasta en 88% de los casos, mientras que los campos visuales se encuentran anormales hasta en 90%. La fluorangiografía muestra vasos muy tortuosos, con fuga de fluoresceína, sobre todo en el área macular y alrededor de las venas tortuosas y las zonas no perfundidas, lo que le confiere alto riesgo a este tipo de oclusión, ya que puede conducir a complicaciones muy gra-

Figura 17–2. Oclusión de la vena central de la retina no perfundida; fluorangiografía con cierres capilares.

Oftalmología y trombosis ID:

CZMI590313502

Fecha examen:

10/22/2012

DOB:

8/29/1946

Hora examen:

1:00 PM

Sexo:

Masculino

Técnico:

Operador Cirrus

Doctor:

287

CZM

Fuerza de señal: 5/10

Espesor mácula: cubo macular 512 x 128

OD

500

60

400

65

300

195 133 83 305 385

200

529 310

100 0 mm

OS

Espesor ILM–RPE ( m m)

Fovea: 276, 59

Overlay: ILM–RPE Transparency: 50%

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ILM–RPE

ILM Distribución de normales 99% 95% 5% 1%

RPE ILM–RPE

Central subfield thicknees ( m m)

Cube volume (mm3 )

Cube average thickness ( m m)

83

8.3

231

Figura 17–3. Tomografía de coherencia óptica macular con edema (flecha).

288

Tratado de trombosis

(Capítulo 17)

ves, como glaucoma neovascular, con pérdida total de la visión. La FAG no suele realizarse en fases muy tempranas, ya que la sangre oculta la fluorescencia y no permite observar las alteraciones vasculares ni retinianas (hipofluorescencia por bloqueo). Por lo anterior, se debe revisar clínicamente el fondo de ojo y tan pronto se observe la presencia de reabsorción de las hemorragias se debe indicar la FAG, para así poder decidir el tratamiento a seguir. El pronóstico de la OVCR isquémica generalmente es malo para la función, ya que existe disminución de la agudeza visual que no mejora; si ésta no se diagnostica y trata a tiempo, se producirán neovascularización, dolor y glaucoma neovascular con pérdida de la visión a no percepción de la luz. Se pueden formar agujeros maculares, membranas epirretinianas, exudados circinados y membranas fibrovasculares que pueden ocasionar tracción y desprendimiento de la retina. Las hemorragias desaparecen en el transcurso de los meses, aunque algunas puntiformes pueden tardar años en hacerlo. Los exudados blandos y los microaneurismas tienden a desaparecer en meses y el árbol venoso se ve menos tortuoso y dilatado. La velocidad con que se recupera la retina depende del tratamiento, de las condiciones generales del paciente y de la retina misma, relacionado con la revascularización y la recuperación del flujo normal.

Tratamiento Se deben vigilar y tratar los factores sistémicos de riesgo, como la HAS, la DM, la aterosclerosis, etc. En el Central Vein Occlusion Study (CVOS), un estudio clínico aleatorizado de 728 ojos con OVCR, se evaluaron la historia natural y los resultados de la fotocoagulación con laser argón. En dicho estudio se reportó neovascularización retiniana en 12% de los pacientes tratados y en 18% de los no tratados;13 además, se reportaron cuatro factores de riesgo asociados a la aparición de neovasos: 1. 2. 3. 4.

Área de no perfusión mayor de 30 diámetros papilares. Cantidad de hemorragias en la retina. Menos de un mes de evolución. Sexo masculino.

Por ello se revisa al paciente con la variedad no perfundida cada tres a cuatro semanas, con especial cuidado en la valoración del ángulo y el iris. Si en dicha exploración se encuentra la presencia de neovasos, se deben fotocoagular en forma agresiva los cuatro cuadrantes hasta la periferia.30 En el tratamiento del edema macular ya no se utiliza la fotocoagulación en parrilla, ya que con frecuencia pro-

Oftalmología y trombosis

289

voca lesiones que pueden afectar la agudeza visual, que fotocoagula en el área macular. Hoy en día se inyectan antiangiogénicos intravítreos (ranibizumab o bevacizumab), cuyo efecto consiste en disminuir la vascularización secundaria a la hipoxia de la retina y con ello reducir el edema, lo cual mejora de forma importante la agudeza visual.31

OCLUSIÓN DE LA RAMA SUPERIOR O INFERIOR DE LA VENA RETINIANA Esta entidad afecta una rama venosa superior o inferior y es menos agresiva que la OVCR. La oclusión puede afectar una zona periférica o todo un cuadrante. Su incidencia es similar a la de la OVCR. La mayoría de las oclusiones de rama son temporales; aún no se determina si es porque en dicha zona se producen síntomas y se diagnostican con mayor facilidad o porque en realidad son más raras las nasales. Suelen afectar por igual a hombres y mujeres, y son más frecuentes entre los 60 y los 70 años de edad.

Patología

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Se sabe que dichos padecimientos son muy frecuentes en la intersección arteriovenosa y superior, ya que donde se cruzan la arteria y la vena comparten la adventicia y, de este modo, la luz de la vena puede disminuir hasta la tercera parte,32 conllevando a la formación de trombosis, isquemia y neovascularización.6 Los factores de riesgo más frecuentes son la HAS, la DM, la hiperlipidemia, el glaucoma, el tabaquismo, la aterosclerosis7 y la longitud axial corta.7,11–13

Manifestaciones clínicas Generalmente son de inicio súbito. El paciente refiere visión borrosa o un defecto de campo, además de que se puede observar una hemorragia intrarretiniana distribuida de forma segmentaria. La localización del bloqueo determina la distribución de la hemorragia. Si es a nivel del disco se afectan dos cuadrantes, pero si es más periférico al disco se puede afectar un cuadrante o menos. Si el bloqueo venoso es más periférico que las venas que drenan la mácula, ésta no se afecta ni existe disminución de la agudeza visual. Puede pasar hasta un año para que la hemorragia se reabsorba. Se debe realizar el diagnóstico oftalmoscópico, pero tan pronto se reabsorba la hemorragia se debe confirmar mediante la observación de las alteraciones vasculares retinianas en la fluorangiografía.

290

Tratado de trombosis

(Capítulo 17)

Figura 17–4. Oclusión de la rama venosa de la retina.

Patogenia Como la OCVR se produce en los cruces arteriovenosos,6,14,23 la enfermedad arterial podría ser una causa del problema en 99% de los 106 ojos con OCVR, en los que la arteria se encuentra anterior a la vena.

Figura 17–5. Foto libre de rojo del mismo paciente.

Oftalmología y trombosis ID:

CZMI1575166639

Exam date:

3/4/2013

DOB:

9/15/1995

Exam time:

1:21 PM

Gender: Male

Technician:

Cirrus operator

Doctor:

Signal strength:

7/10

Macula thickness: Macular Cube 512 x 128 500

291

CZM

OD

OS

321

400

417

300

241 209 316 393 256 303

200

249

100 0 mm

ILM–RPE thickness ( m m)

Fovea: 256, 64

Overlay: ILM–RPE Transparency: 54%

ILM–RPE

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ILM Distribution of normals 99% 95% 5% 1%

RPE

ILM–RPE

Central subfield thicknees ( m m)

Cube volume (mm3 )

Cube average thickness ( m m)

316

9.8

272

Figura 17–6. Tomografía de coherencia óptica macular de oclusión de la vena central de la retina con edema macular quístico.

292

Tratado de trombosis

(Capítulo 17)

En el lugar de la obstrucción la luz de la vena se puede encontrar disminuida hasta 33% en el cruce.2,32–34

Tratamiento El tratamiento médico se intentó con el uso de anticoagulantes pero no funcionó, de tal manera que el tratamiento actual se basa en tratar las complicaciones que afectan la visión, como son el edema macular, la falta de perfusión macular y el hemovítreo.9,24,26,30 El Branch Vein Occlusion Study30,34 demostró que la panfotocoagulación profiláctica puede disminuir la neovascularización y que en caso de que ya existan neovasos puede reducir la posibilidad de hemovítreo. Se pueden desarrollar neovasos o hemovítreo hasta tres años después del evento inicial, pero lo más común es que esto suceda en los primeros 6 a 12 meses. En caso de tracciones o membranas epirretinianas se puede realizar una vitrectomía para retirar las tracciones. Se sabe que los corticosteroides intravítreos funcionan de manera adecuada para el edema macular, pero tienen el inconveniente de producir glaucoma secundario. Actualmente se realizan protocolos para valorar el uso de los antiangiogénicos intravítreos en el edema macular, y se han observado resultados óptimos.31 En conclusión, se tiene muy clara la asociación de dicho padecimiento oftalmológico con afecciones sistémicas, de tal manera que se debe trabajar en equipo para mejorar el pronóstico visual de los pacientes, ya que se requiere un control muy estricto de los padecimientos de base, así como la comunicación con el oftalmólogo tan pronto se reporten alteraciones visuales que interfieran en el adecuado control y tratamiento del paciente, todo con el fin de mejorar su pronóstico visual.

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Oftalmología y trombosis

293

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294

Tratado de trombosis

(Capítulo 17)

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18 Trombosis en el paciente oncológico Víctor A. de la Garza Estrada, Luis Fernando García–Frade Ruiz, Julieta Lomelín Gascón

INTRODUCCIÓN Pocas entidades patológicas explican con tanta claridad la conocida tríada de Virchow para la formación de trombos intravasculares como el cáncer. A principios del siglo XX el médico Alemán Rudolf Virchow propuso los tres factores que son indispensables para la trombosis, aunque no como se conocen ahora. Esos tres factores son:

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1. Fenómeno de flujo sanguíneo interrumpido. 2. Fenómeno relacionado con irritación de los vasos y su vecindad. 3. Fenómeno de coagulación de la sangre. A partir de un consenso internacional esa tríada cambió a la nomenclatura moderna, que es como se conoce hoy en día y que consta de estasis sanguínea, lesión endotelial o de la pared de los vasos, y estado de hipercoagulabilidad.1 Así, estas tres condiciones son indispensables para que se formen trombos (o coágulos) en el interior de los vasos, y es en el cáncer donde se conjuntan las tres. Los fenómenos trombóticos en el cáncer pueden ser de varios tipos: 1. 2. 3. 4.

Trombosis venosa profunda. Embolia pulmonar. Tromboflebitis superficial. Trombosis venosa central. 295

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5. Trombosis arterial. 6. Endocarditis trombótica no bacteriana.2,3 Para el tema que ocupa el capítulo —trombosis en el paciente oncológico—, la atención se centrará en las dos primeras: trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, las que en conjunto son conocidas como enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), con alguna mención de las otras formas. La ETEV es una complicación frecuente del cáncer, aunque también se puede manifestar antes de que lo haga una neoplasia maligna, como un fenómeno paraneoplásico. Como curiosidad histórica, la tromboflebitis superficial migratoria fue descrita por el Dr. Trousseau hace casi 150 años, y ahora se le conoce con el síndrome que lleva su nombre. Él describió (y también lo padeció en carne propia) un fenómeno que acompañaba a la caquexia y que se debía a una situación de coagulación espontánea.2–4 Como complicación del cáncer, la ETEV es causa de gran morbilidad y mortalidad en los pacientes con tumores malignos, y tiene mucha relación con los propios tumores, los sitios de localización, los tratamientos a los que son sometidos, los catéteres intravenosos que a menudo se colocan para la administración de los agentes quimioterápicos o antibióticos, y las características de los propios pacientes.2–5

FISIOPATOLOGÍA En línea con la tríada de Virchow, la enfermedad tromboembólica venosa en el cáncer se presenta de la siguiente manera:2–6 S Estasis sanguínea: sea por características propias del tumor en cuanto a tamaño, localización o tipo, o por situaciones propias de los pacientes, como inmovilización prolongada por el cáncer o después de una cirugía, el hecho es que estos pacientes tienen gran propensión a que se les “estanque” la sangre en cualquier sitio, hecho que favorece la formación de un trombo in situ que puede producir alteraciones locales o emigrar a sitios distantes. S Lesión del endotelio o de la pared vascular: por las características del tumor, como tamaño, tipo, grado de invasión que produce, y por los procedimientos a los que se les puede someter, no es nada infrecuente que se lesionen los vasos, situación que también dará lugar a que se formen trombos. S Estado de hipercoagulabilidad: los tumores malignos elaboran y secretan una serie de sustancias que tienen actividad procoagulante reconocida. De ellas la principal es el factor tisular, que, al igual que en otros estados no

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neoplásicos, es la iniciadora de la coagulación. Varía la magnitud con la que se expresa la secreción de este factor tisular según el tipo de tumor de que se trate; por ejemplo, son muy altas las concentraciones en los tumores del cerebro y del páncreas, y menores en el cáncer de mama.4 La expresión del factor tisular está bajo control transcripcional de varios oncogenes y de genes supresores de tumores, como los pertenecientes a las familias EGFR, RAS, TP53 y PTEN.4 El factor tisular es una glucoproteína de membrana que funciona como receptor para el factor VII y como sitio de activación del mismo en su forma activada, VIIa, para formar luego un complejo con el factor tisular y los fosfolípidos de membrana, y activar así al factor X. La actividad del complejo factor tisular–factor VIIa puede ser inhibida por el inhibidor del factor tisular (TFPI) en conjunto con el factor Xa.4,7–9 Éste es el principal punto de inicio de la activación de la coagulación y es un importante activador celular del sistema de la coagulación en el paciente con cáncer. En las células vasculares sanas la expresión del factor tisular está controlada de manera precisa. El factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina 1b y otras citocinas aumentan la expresión del factor tisular como respuesta a estímulos inflamatorios. En las células tumorales el factor tisular se expresa de manera constante. El factor tisular se encuentra en la mayor parte de los tejidos con cáncer y su expresión pudiera ser una característica de la malignidad de una célula.4,7–9 El procoagulante del cáncer es una proteasa de cisteína que activa al factor X en ausencia de factor VII. El procoagulante se expresa en tejidos embrionarios y en varias células malignas; en vista de que no se encuentra en los tejidos sanos, sirve para diferenciar las células malignas. El procoagulante del cáncer se usa incluso como marcador tumoral detectado por pruebas de inmunoabsorción (técnica de ELISA).4,7–9 El TFPI es una proteinasa inhibidora compuesta por 276 aminoácidos que actúa sobre todo en dos dominios: en el primero se une e inhibe al factor VIIa y en el segundo se une e inhibe el factor X. El TFPI puede inhibir la actividad del factor VIIa–factor tisular a través de la formación de un complejo cuaternario compuesto por el factor Xa, el TFPI, el factor VIIa y el factor tisular. Los pacientes con varios tipos de cáncer presentan concentraciones plasmáticas aumentadas del TFPI, como se ve en la enfermedad maligna de colon y páncreas.4–7,9 El TFPI no se expresa en las células tumorales, sino que se produce en las células endoteliales vasculares del tumor. Las citocinas inflamatorias producidas por las células tumorales, como el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina 1b, aumentan la expresión del TFPI.4,7–9 Las células tumorales expresan todas las proteínas que regulan el sistema fibrinolítico, como la urocinasa, los activadores del plasminógeno, los inhibidores del

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activador del plasminógeno 1 y 2 y el receptor del activador del plasminógeno. El aumento en las concentraciones plasmáticas de los inhibidores del activador del plasminógeno y la alteración en la actividad fibrinolítica en los pacientes con cáncer indican que hay otro mecanismo protrombótico relacionado con la enfermedad maligna. La disminución del sistema fibrinolítico en el paciente con cáncer no se suma por fuerza al estado trombofílico en esta situación, y su función participa en el crecimiento tumoral y el desarrollo de metástasis.4,7–9 La trombina se genera como resultado de su liberación a partir de células tumorales y de la cascada de la coagulación, además de que favorece el desarrollo de trombosis y ejerce otros efectos sobre el cáncer. También el estado procoagulante en el paciente con cáncer se puede generar por anormalidades en las plaquetas. Las células tumorales inducen la activación y agregación plaquetaria por contacto celular directo o a través de la liberación de agonistas plaquetarios, como ADP, trombina y otras proteasas. El aumento en la adhesión plaquetaria, la acelerada formación de tromboplastina y el consumo reducido de protrombina son anormalidades uniformes en una serie de tumores sólidos.4,7–9

Prevalencia de la enfermedad tromboembólica venosa en cáncer La ETEV se llega a presentar hasta en 20% de los pacientes con cáncer en algún momento de su evolución, según las distintas series analizadas.3 Sin embargo, en estudios de autopsia se ha encontrado que hasta la mitad de los pacientes que fallecen por algún cáncer tienen datos de trombosis en alguna parte de su organismo, incluso sin haber mostrado manifestaciones clínicas.4 Se debe tener muy presente a la ETEV, ya que es la segunda causa de muerte en los pacientes con cáncer, por debajo de la propia enfermedad oncológica como motivo de la defunción; este fenómeno fue tomado en cuenta con toda seriedad apenas en los últimos cinco años, debido a la importancia que tiene.3,4 Por su parte, la trombosis venosa profunda, sobre todo la pélvica y de las extremidades inferiores, manifestada como fenómeno paraneoplásico, es un problema menos sencillo de aclarar en cuanto a su prevalencia. Se dice que hasta 20% de los pacientes que tienen trombosis venosa profunda sin causa aparente en el transcurso de un año empezarán a mostrar manifestaciones de algún tumor maligno.3,4 Sin embargo, este dato es difícil de corroborar. Hacen falta marcadores clínicos o biológicos para determinar en qué pacientes con trombosis venosa profunda sin causa aparente está justificado hacer todo un escrutinio diagnóstico después de haber presentado este problema.

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Factores de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa en cáncer Son varios los factores que participan en la presentación de la ETEV en los pacientes con cáncer. Los más importantes son los siguientes:

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S Relacionados con el tumor: aquí se aprecia la etapa de la enfermedad; cuanto más avanzada esté, mayor riesgo habrá de presentar ETEV. El tipo y la localización del tumor influyen muchísimo en la ocurrencia de ETEV. Los que con mayor frecuencia la producen son los tumores malignos del cerebro, las neoplasias hematológicas y los adenocarcinomas de páncreas, útero, ovario, próstata, estómago y riñón.3,4 S Relacionados con el paciente: los factores de riesgo para ETEV en pacientes con cáncer atribuidos al propio paciente son la edad (> 65 años), el sexo, la raza (menos en razas asiáticas), el estado de desempeño, el grado de movilidad, las comorbilidades, las trombosis previas y las mutaciones de genes protrombóticos.3,4,6 Un ejemplo de este último caso es el de mujeres con cáncer de mama, que no suele ser un problema que origine ETEV, salvo en aquellas que tienen la mutación V de Leiden, que corren más riesgo de sufrir la complicación.10 S Relacionados con el tratamiento: la cirugía sigue siendo la piedra angular del tratamiento en muchos de los tipos de cáncer. Por sí misma confiere un riesgo aumentado de ETEV debido a varios factores, como sitio del procedimiento, tamaño del tumor, duración de la intervención (> 2 h de anestesia) e inmovilidad posterior al acto quirúrgico (> 4 días de reposo en cama).4 La quimioterapia es otro factor de riesgo para ETEV en pacientes con cáncer. Se ha encontrado que este riesgo aumenta hasta siete veces la posibilidad cuando se recibe quimioterapia farmacológica. Los fármacos más implicados con este riesgo aumentado son el tamoxifeno, la doxorrubicina, la talidomida y su derivado lenalidomida (usadas en cierto tipo de leucemias) y el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que está siendo muy utilizado en ciertas neoplasias que antes tenían muy mal pronóstico, como algunas de pulmón y colon.4 Se dice que el mecanismo de acción por el que ocurre la complicación de ETEV es por aumento en la concentración de moléculas procoagulantes y disminución de los anticoagulantes endógenos, por inducción de apoptosis del tumor y las células endoteliales, y liberación de citocinas, lo que aumenta la expresión y la actividad del factor tisular; por activación de las plaquetas y por inducción en la expresión del factor tisular de macrófagos monocitos.3,4,6 No hay que olvidar que muchos pacientes con cáncer tienen mayor propensión a presentar infecciones más o menos graves. Por tal motivo, suelen colocarse ca-

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téteres intravenosos centrales y otros dispositivos centrales, como los “puertos”, que también son muy utilizados para la administración de los fármacos quimioterápicos. Cuando no se manejan debidamente estos catéteres se convierten en el origen de la formación de trombos y pueden dar lugar a trombosis locales y a embolia pulmonar. Ante la sospecha de una ETEV originada en un catéter central siempre se debe retirar y reinstalar uno nuevo si todavía se requiere.4,11

Manifestaciones clínicas de la enfermedad tromboembólica venosa No es infrecuente que la enfermedad tromboembólica venosa se presente sin ninguna manifestación clínica. Cuando sucede las manifestaciones más comunes son edema (80%), dolor (75%) y eritema de extremidades (25%) cuando se trata nada más de trombosis venosa profunda. En caso de embolia pulmonar los datos clínicos son disnea (85%), dolor torácico (40%), taquipnea (30%) y taquicardia.23 No se debe olvidar que la primera manifestación de una ETEV es la muerte súbita, que llega a ocurrir hasta en 20% de los pacientes.3,4,6

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa Una vez presentada el manejo de la enfermedad tromboembólica venosa es el mismo que si se tratara de cualquier otro paciente: anticoagulación (intravenosa o subcutánea, seguida de la oral para mediano y largo plazos) y medidas generales de sostén. En casos especiales, sobre todo cuando la enfermedad trombótica está muy generalizada o en casos de contraindicación de anticoagulación, se debe colocar un filtro en la vena cava.12 En cuanto a la anticoagulación, se suele recurrir a la heparina por vía intravenosa, aunque en la actualidad se están prefiriendo ya a las heparinas de bajo peso molecular. El surgimiento de los nuevos compuestos anticoagulantes por vía oral es una opción que, aunque todavía no está autorizada en la indicación del tratamiento de la ETEV en cáncer, es muy posible que se vaya a lograr en un futuro no muy lejano. Sin embargo, se deben tomar en cuenta las complicaciones hemorrágicas que pueden presentarse por el uso de estos compuestos y que en la actualidad están en la mira de las autoridades regulatorias internacionales, como la Food and Drug Administration y la European Medicines Evaluation Agency.14 En fechas recientes se publicaron dos guías para el manejo de la tromboembolia venosa. Una de ellas se hizo a partir de una revisión sistemática hecha por Segal y col. en 2007, en la que se concluyó que hay pruebas que apoyan el uso de heparinas de bajo peso molecular y no de anticoagulantes orales en pacientes se-

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leccionados, aunque el costo de las primeras sea muy superior al de los anticoagulantes.15 La otra guía fue elaborada por un grupo conformado especialmente para analizar la enfermedad tromboembólica venosa del Colegio Americano de Médicos y la Academia Americana de Médicos Familiares (2007); en ella se concluye que hay pruebas para apoyar la recomendación del uso de heparinas de bajo peso molecular sobre los anticoagulantes orales, con el fin de evitar la enfermedad tromboembólica venosa, profunda y pulmonar en pacientes con cáncer seleccionados.16

Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con cáncer Tal vez la prevención sea más importante que el propio tratamiento de esta complicación en los pacientes con cáncer. Para ello lo primero que se debe tener en consideración es que el problema existe, que es muy frecuente, que se debe guardar un alto grado de sospecha de que ocurra y que se puede prevenir con relativa facilidad.4,13 Dicho en otras palabras, si se piensa que es muy alta la probabilidad de que ocurra enfermedad tromboembólica venosa en un paciente con cáncer, por la edad, las comorbilidades, el tipo de tumor, el tipo de cirugía, las quimioterapias a las que se va a someter o por la presencia de un catéter, lo mejor es iniciar cuanto antes con anticoagulación, de preferencia con heparinas de bajo peso molecular, que se administran por vía subcutánea.4,13,15,16

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CONCLUSIÓN Ahora es bien sabido que el paciente oncológico tiene un riesgo muy elevado de padecer enfermedad tromboembólica venosa, sea como complicación a lo largo de su evolución, con o sin tratamiento, o como una manifestación en forma de síndrome paraneoplásico. Esto se debe a una serie de alteraciones en los componentes de las distintas fases de la coagulación normal y a la presencia de algunas sustancias procoagulantes. Entre los tumores que más se relacionan con enfermedad tromboembólica venosa están el cáncer de cerebro, próstata, estómago, pulmón, páncreas y ovario, y algunas neoplasias hematológicas. También hay otros factores propios del paciente y de los tratamientos que reciba, que lo hacen propenso a presentar esta ominosa complicación, que es la segunda causa de muerte en los pacientes con cáncer. En estos momentos se prefiere el uso de heparinas de bajo peso molecular, sobre todo enoxaparina y dalteparina, para el tratamiento y la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en la enfermedad neoplásica maligna.

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19 Enfermedad inmunitaria y trombosis. Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

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Raúl Ariza Andraca, Leonor A. Barile Fabris, Rocío Catana Hernández

El estado trombofílico es el resultado de un desequilibrio entre los mecanismos procoagulantes y anticoagulantes naturales, en el que van a predominar los mecanismos procoagulantes. Sus causas son múltiples; pueden ser hereditarias o adquiridas, las cuales pueden ser producidas por mecanismos o enfermedades autoinmunitarias. No existe una estadística que ubique en un lugar a estas enfermedades en la epidemiología de la trombosis, pero en general se acepta que su prevalencia es baja, sobre todo cuando se compara con el resto de las enfermedades generadoras de trombosis. La lista de padecimientos con patogenia inmunitaria o autoinmunitaria que pueden inducir trombosis se modifica con frecuencia, ya que periódicamente se identifican nuevas moléculas que interfieren en la hemostasia y que se encuentran asociadas con varias enfermedades autoinmunitarias; sin embargo, no son entidades específicas, ya que la enfermedad eje es el padecimiento asociado. En el cuadro 19–1 se anotan las más frecuentes e importantes. La entidad más sobresaliente y estudiada es el síndrome de antifosfolípidos (SAF), cuyos aspectos más relevantes se comentan a continuación. El SAF es un trastorno autoinmunitario que puede ser primario o secundario (asociado a enfermedades predominantemente autoinmunitarias) y se caracteriza clínicamente por eventos trombóticos venosos y arteriales, y morbilidad obstétrica, aunado a la presencia persistente de un grupo de autoanticuerpos que se dirigen contra proteínas fijadoras de fosfolípidos.1,2 La importancia del SAF es que afecta sobre todo a población joven, es una causa de abortos y pérdida fetal, y su detección y un tratamiento adecuado pueden prevenir la morbimortalidad asociada con el síndrome. 303

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Cuadro 19–1. Afecciones con patogenia autoinmunitaria que generan trombofilia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Lupus eritematoso sistémico Síndrome antifosfolípidos primario y secundario Resistencia adquirida de proteína C activada Resistencia adquirida a la proteína S Resistencia adquirida de antitrombina III Hiperhomocisteinemia secundaria a enfermedades autoinmunitarias Inhibidores de factores de coagulación

Los anticuerpos antifosfolípidos aluden a un grupo de autoanticuerpos que se dirigen contra una amplia variedad de fosfolípidos. Los sucesos que precedieron a la integración del síndrome fueron: 1. En el siglo pasado la prueba de Wasserman fue ampliamente utilizada para el diagnóstico de sífilis. Se observó que en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) en ocasiones resultaba la prueba positiva en ausencia de sífilis; a dicho hallazgo se le otorgó una gran importancia, al grado que durante un tiempo se utilizó como un criterio de diagnóstico para LES. 2. En 1952 Conley y Hartmann reportaron dos pacientes con LES que tenían elevación del tiempo de protrombina y describieron un inhibidor de la coagulación que interfiere con la conversión de protrombina en trombina. 3. En 1963 Bowie y col. describieron a ocho pacientes con LES y evidencia de un “anticoagulante circulante”, de los cuales cuatro presentaron eventos tromboembólicos, lo que permitió documentar por vez primera la asociación paradójica de tiempos de protrombina prolongados con eventos trombóticos. 4. En 1972 Feinstein y Rapaport acuñaron el término de anticoagulante lúpico (AL), al reportar a dos pacientes con LES y pruebas de laboratorio que sugerían un efecto anticoagulante. 5. Posteriormente Graham Hughes realizó la vinculación del anticoagulante lúpico y pruebas seroluéticas falsas positivas en pacientes con abortos espontáneos y pérdidas fetales. 6. Posteriormente, mediante el desarrollo de anticuerpos monoclonales, se demostró que los anticuerpos antifosfolípidos se dirigen contra los fosfolípidos que tienen una carga aniónica (y a veces switeriónica). 7. Finalmente, Nigel Harris y col. desarrollaron por medio de radioinmunoanálisis de fase sólida el método para la detección de anticuerpos anticardiolipina en pacientes con LES y complicaciones trombóticas, que posteriormente demostró una fuerte correlación entre los niveles de anticuerpos anticardiolipina con trombosis venosa y arterial.1,3–5

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EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos en la población sana es de 1 a 5%, con riesgo de trombosis menor de 1%; sin embargo, en mujeres con historia de pérdida fetal es superior a 10%,6 en mujeres jóvenes con infarto cerebral se ha informado una frecuencia de 17%7 y en pacientes con LES ha sido de 30 a 40%. Cuando se asocia a otras condiciones trombogénicas el riesgo de trombosis se incrementa en forma significativa; se han encontrado riesgos de OR tan elevados como de 201 en casos de consumo de anticonceptivos y de 87 cuando se asocia a tabaquismo.8

MECANISMOS DE LA TROMBOFILIA

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Los estudios in vivo han demostrado que los anticuerpos antifosfolípidos (aFL) aumentan la formación de trombos en la circulación venosa y arterial; a pesar de su nombre, los antifosfolípidos no interaccionan directamente con los fosfolípidos; su objetivo es la b2–glucoproteína I(b2GPI), una proteína plasmática con gran afinidad por los fosfolípidos aniónicos. Los complejos aFL–b2GPI son capaces de interferir en un gran número de procesos fisiológicos; sin embargo, no se conocen con exactitud los mecanismos trombogénicos que operan en el SAF, pero diversos estudios han demostrado una serie de alteraciones; entre las más importantes se encuentran:3–5 1. Activación de células endoteliales. La unión de los anticuerpos antifosfolípidos con las células endoteliales activa a estas últimas, las cuales secretan moléculas proinflamatorias, como selectina E, moléculas de adhesión celular (ICAM–1), moléculas de adhesión vascular (VCAM–1) y moléculas de adhesión plaquetaria (PECAM–1), además de que aumenta el factor activador de plaquetas. 2. Incremento del estrés oxidativo y oxidación del endotelio. 3. Modificación de la producción endotelial de prostaglandinas. Existe una disminución de la producción de prostaciclina (PGI–2), cuyo efecto es vasodilatador y antiagregante plaquetario, así como un aumento de tromboxano A2 (TXA–2), que tiene efectos contrarios: vasoconstrictor y agregante plaquetario. 4. Aumento en la activación y la agregación plaquetarias. Los anticuerpos antifosfolípidos inhiben la antitrombina, se unen y activan las plaquetas, y aumentan la expresión de glucoproteínas de la membrana plaquetaria, como las glucoproteínas GPIIb y GPIIIa.

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5. Disfunción de la b2GPI. Esta glucoproteína se une fisiológicamente a los fosfolípidos con carga negativa y es un regulador de la coagulación; los anticuerpos en su contra impiden su función hemostática normal. Además, la b2GPI se expresa en el tejido placentario, la unión con su anticuerpo resulta en inhibición del crecimiento y diferenciación del trofoblasto, al producir una placenta defectuosa, incremento de citocinas inflamatorias y activación del complemento, causas de disfunción placentaria y pérdidas fetales. 6. Inhibición de la activación de proteínas C y S generada por interferencia con la trombomodulina. 7. Activación del complemento. La activación de las células endoteliales también resulta en el incremento de la síntesis de factor tisular (FT), el iniciador más potente de la cascada de la coagulación in vivo. Los estudios en modelos murinos otorgan un papel muy relevante a la activación del sistema del complemento en la producción de trombosis y de pérdidas embriofetales. 8. Disminución de la producción de anexina V. Proteína intracelular, también conocida como proteína anticoagulante placentaria 1, que se une a los fosfolípidos aniónicos expuestos en la superficie celular que la torna no trombogénica. 9. Reacción cruzada con glucosaminoglucanos. La unión de anticuerpos antifosfolípidos con los glucosaminoglucanos origina una pérdida de las propiedades antitrombóticas del endotelio.2,9 De esta forma, los tres elementos implicados principalmente en la génesis del SAF son las disfunciones endotelial, plaquetaria y del complemento, cuya conjugación produce un estado procoagulante a nivel de la hemostasia primaria (plaquetas) y secundaria (cascada de la coagulación). La activación del complemento cierra el circuito con el resultado final de trombosis y pérdida del embarazo.5,10

PRUEBAS PARA EL DIAGNÓSTICO Los anticuerpos antifosfolípidos están dirigidos contra fosfolípidos con carga negativa, así como contra las proteínas fijadoras de los fosfolípidos, los cofactores o una combinación de condiciones. Antes se denominaba anticuerpos antifosfolípidos verdaderos a los anticuerpos anticardiolipina, los anticuerpos antifosfatidilserina y los anticuerpos antifosfatidiletanolamina, mientras que a los anticuerpos que para su detección requieren una proteína que actúa como cofactor (b2 glucoproteína I, protrombina, factor X) se les llamaba seudoantifosfolípidos. Los anticuerpos que se detectan con más frecuencia en la práctica clínica son el anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos contra la b2 glucoproteína I (b2GPI).3,11,12

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Los anticuerpos antifosfolípidos se pueden identificar mediante las siguientes pruebas: a. VDRL falsa positiva. b. Determinación de anticoagulante lúpico. c. Anticuerpos anticardiolipina.

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Las tres pruebas tienen especificidad y sensibilidad diferentes; los anticuerpos que detectan son distintos y se dirigen contra diferentes epítopes. a. La prueba menos específica es la de VDRL, ya que es indispensable que el sujeto reaccione en forma negativa a las pruebas de Treponema pallidum. b. El anticoagulante lúpico constituye anticuerpos con diferentes especificidades a fosfolípidos y puede tratarse de anticuerpos IgG o IgM que interfieren con las reacciones de coagulación que dependen de fosfolípidos.8 Las pruebas para determinar anticoagulante lúpico evalúan la capacidad de los anticuerpos antifosfolípidos para prolongar el tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPa) mediante la inhibición de la conversión de protrombina o por activación del factor X. La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (The International Society on Thrombosis and Hemostasis, ISTH) y el Subcomité de Estandarización Científica de Anticoagulante Lúpico/Anticuerpos Antifosfolípidos (Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody Scientific and Standardization Committee, SSC) destacaron la importancia de contar con una determinación de anticoagulante lúpico estandarizada, por lo que en 1991 publicaron cuatro recomendaciones para su identificación, las cuales se han actualizado en 1995 y 2009. 1. Prolongación de un ensayo de coagulación dependiente de fosfolípidos. Se sospecha la presencia de anticoagulante lúpico cuando existe un alargamiento del TTPa, del tiempo de Russell o del tiempo de coagulación con caolín, por lo que se deben realizar por lo menos dos de estas pruebas. 2. Pruebas de actividad inhibidora con mezcla de plasma normal. La prueba se debe repetir añadiendo plasma normal en una relación de 1:1; si la prueba se normaliza se debe interpretar como deficiencia de factores de coagulación; por el contrario, si los tiempos permanecen prolongados se interpretará como una prueba positiva para anticoagulante lúpico o para algún otro inhibidor endógeno de la coagulación. 3. Evidencias de que la actividad inhibidora es dependiente de fosfolípidos. La presencia de anticoagulante lúpico se confirma con la normalización de la prueba de coagulación anormal al añadir plaquetas o plasma con exceso de fosfolípidos, los cuales se unirán a los anticuerpos. 4. Distinción de otras coagulopatías que pueden dar resultados similares. 5. Los anticuerpos anticardiolipina detectan tres isotipos de inmunoglobu-

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linas (IgG, IgM e IgA) que se pueden detectar por radioinmunoanálisis de fase sólida o mediante la prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzimas (técnica de ELISA). Cuando se utiliza radioinmunoanálisis de fase sólida los títulos diagnósticos son w 20 UI. La prueba con ELISA varía de acuerdo con el laboratorio, por lo que se requiere estandarizarla en cada uno de ellos y considerarla positiva si los títulos son mayores de dos desviaciones estándar, siendo el isotipo IgG el que se presenta con mayor frecuencia.13,14

MANIFESTACIONES CLÍNICAS El SAF primario y el secundario son más comunes en el sexo femenino. Más de 60% de los pacientes presentan fenómenos trombóticos y el porcentaje más alto lo ocupan las trombosis venosas profundas de las extremidades inferiores (38.9%).12 Las trombosis venosas pueden surgir en cualquier vena, pero es frecuente la tromboembolia pulmonar, y hay informes de hipertensión arterial pulmonar por tromboembolias de repetición no diagnosticadas. Las trombosis arteriales más comunes ocurren en el cerebro (20 a 30%), pero se pueden producir, igual que las trombosis venosas, en cualquier territorio arterial. Los infartos cerebrales pueden carecer de síntomas, pero ser repetitivos y conducir a demencia por infartos múltiples.16 A pesar del gran interés que despierta este síndrome, ha sido controvertido definir los criterios de inclusión para pacientes en estudios clínicos. En 1999 en Sapporo, en el marco de un consenso internacional, se establecieron criterios para la inclusión de pacientes, lo que contribuyó de manera significativa a establecer el peso de los datos experimentales obtenidos de los distintos estudios clínicos y proporcionó un enfoque diagnóstico más completo para el SAF.1,14,15 En 2004, durante el Congreso Internacional de Anticuerpos Antifosfolípidos, celebrado en Sidney, se acordó una modificación de los criterios de Sapporo, que fue publicada en 2006. Cabe recordar que dichos criterios fueron diseñados originalmente para estudios clínicos y no para uso diagnóstico, por lo que en un futuro podrían cambiar para su uso clínico rutinario.2,5 Los criterios actualizados y revisados para diagnosticar el SAF se incluyen en el cuadro 19–2. Además de las manifestaciones clínicas incluidas en los criterios de clasificación para el síndrome, también pueden surgir otras alteraciones que pueden alertar al clínico a sospechar el diagnóstico; entre ellas se encuentran1 la valvulopatía cardiaca, la trombosis glomerular, la corea, la epilepsia, la migraña, la livedo reticularis, la mielitis transversa, la polirradiculoneuritis y la neuritis óptica. Recien–

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Cuadro 19–2. Criterios de clasificación para síndrome antifosfolípidos Criterios clínicos 1. Trombosis vascular. Uno o más episodios de trombosis arterial o venosa, o ambas, en cualquier órgano o tejido, confirmados por estudios de imagen o histopatología (excepto trombosis venosa superficial) Clasificar a los pacientes con síndrome antifosfolípidos con presencia o ausencia de factores de riesgo adicionales, como pacientes con un primer episodio de infarto agudo del miocardio o evento vascular cerebral después de los 55 (hombres) o 65 años de edad (mujeres) en presencia de cualquiera de los factores de riesgo establecidos para enfermedad cardiovascular; pacientes con neoplasias y pacientes con otros factores importantes de riesgo de trombosis (inmovilización prolongada, etc.). Las trombofilias congénitas también deben ser consideradas 2. Morbilidad obstétrica: a. Una o más muertes fetales (> 10 semanas de gestación) de fetos morfológicamente normales, documentadas por ultrasonido o por examen directo del feto b. Uno o más nacimientos prematuros (< 34 semanas de gestación) de neonatos morfológicamente normales debido a eclampsia o preeclampsia severa o insuficiencia placentaria severa (peso de la placenta < del percentil 10 e infartos placentarios que afectan > 20% de la placenta) c. Tres o más abortos tempranos (< 10 semanas de gestación) excluyendo causas maternas anatómicas u hormonales y causas paternas y maternas cromosómicas Se recomienda clasificar en los estudios clínicos a los pacientes en los tipos 2a, 2b o 2c Criterios de laboratorio 1. Anticuerpos anticardiolipina aCL isotipo IgG o IgM, o todos, título moderado o alto (> 40 GPL o MPL, o > del percentil 99), en al menos dos ocasiones separadas más de 12 semanas y realizadas mediante técnica de ELISA estandarizada 2. AL en al menos dos oportunidades separadas más de 12 semanas (criterios de ISTH) 3. Anticuerpos anti–b2GPI isotipo IgG o IgM, o ambos (títulos > del percentil 99) en al menos dos oportunidades separadas más de 12 semanas, mediante técnica de ELISA estandarizada Categorizar a los pacientes de acuerdo con el tipo de aFL presente: I: cualquier combinación de aFL IIa: sólo AL IIb: sólo aCL IIc: sólo anti–b2GPI AL: anticoagulante lúpico; ISTH: The International Society on Thrombosis and Hemostasis.

temente se describieron lesiones cutáneas con pérdida del tejido elástico, denominadas anetoderma (piel “aguada”).4 Las mujeres presentan con más frecuencia artritis, livedo reticularis y migraña, mientras que los hombres padecen infarto del miocardio, epilepsia y trombosis arterial de las extremidades.15 Existe una variante que se presenta en sólo 1% de los casos; se trata de una forma muy grave de curso acelerado, con falla multiorgánica y elevada mortalidad, conocida como síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico (también conocido como CAPS, por sus siglas en inglés). Se caracteriza por trombosis múltiples que se producen en un tiempo reducido y afectan de forma predominan-

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te los vasos de pequeño calibre. Debido a sus particulares características clínicas, se han propuesto criterios de clasificación que incluyen evidencia de afección de tres o más órganos o tejidos, evolución clínica en una semana o menos, confirmación histopatológica de trombosis de pequeños vasos y presencia de aFL. Si se cumplen las cuatro características se determina que el paciente presenta CAPS.5,17,18

TRATAMIENTO El tratamiento del SAF tiene la condición de que, de acuerdo con la manifestación u objetivo que se presente o persiga, puede incluir antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes o ambos; es decir, puede estar dirigido a trombo venoso o a trombo arterial. Por otro lado, la variabilidad clínica complica su manejo, ya que su historia natural es variable, las recurrencias sin tratamiento son frecuentes y tienden a repetirse en los mismos territorios.5 El tratamiento se divide en dos etapas: el agudo y el que se lleva a largo plazo. El manejo agudo se lleva a cabo con anticoagulación con heparinas (no fraccionada y de bajo peso molecular), con continuación con anticoagulantes por vía oral. No obstante, de acuerdo con el sitio de la trombosis existen variantes terapéuticas, por ejemplo, el empleo de fármacos antiagregantes plaquetarios, bloqueadores de los receptores de glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa y endocánulas vasculares en casos de infarto agudo del miocardio. El tratamiento a largo plazo aún es controvertido, debido a que los estudios han mostrado resultados inconsistentes. Una meta del tratamiento es evitar nuevos eventos trombóticos. A continuación se comentan los aspectos más importantes. 1. Duración de la anticoagulación. En varios estudios se ha demostrado que los pacientes con títulos altos de anticardiolipinas y condiciones de riesgo para trombosis tienen un riesgo elevado de sufrir nuevos episodios trombóticos, por lo que se recomienda la anticoagulación durante un tiempo prolongado, a pesar de que aún se carece de estudios que permitan recomendar si el tratamiento debe ser indefinido o debe tener un curso perentorio. La postura más razonable es mantener la anticoagulación si las condiciones del paciente lo permiten, es decir, buen apego al tratamiento, ausencia de contraindicaciones y bajo riesgo de hemorragia. 2. Intensidad de la anticoagulación. Para prevenir nuevos episodios de trombosis se recomendó durante algunos años mantener altos los niveles de anticoagulación con cociente normalizado internacional mayor de 3 (INR 3 a 4); posteriormente una corriente de opinión entre autores de gran peso defendió que los pacientes con SAF y trombosis de mayor riesgo (arteriales

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y recidivantes) debían recibir un tratamiento más intenso que aquellos que iniciaban con una trombosis venosa profunda; no obstante, esta práctica se está abandonando debido al riesgo de hemorragia, a que la recomendación se sustentaba en ensayos clínicos con ciertas limitaciones metodológicas y a que en al menos dos estudios con mejor diseño no se logró demostrar la prevención de los eventos trombóticos. En la última guía de tratamiento para el SAF, publicada en 2012, se recomienda mantener como objetivo terapéutico un INR en rangos de 2.0 a 3.0; sin embargo, el estado clínico individual del paciente ayudará a tomar la decisión terapéutica.19,20 3. Prevención primaria. En este rubro tampoco se cuenta con estudios que permitan hacer recomendaciones absolutas. En general, se recomienda el ácido acetilsalicílico en dosis bajas (75 a 100 mg/día), durante un tiempo indefinido, en los pacientes que cursan de manera persistente con títulos altos de anticardiolipina y anticoagulante lúpico. En un ensayo clínico reciente no se demostró que dicho tratamiento fuera superior al placebo, pero el estudio presentó limitaciones metodológicas, y por el momento no es posible efectuar una recomendación definitiva.13

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SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOS EN EL EMBARAZO El vínculo del SAF con el embarazo es muy estrecho, al grado que las pérdidas fetales forman parte de los criterios de diagnóstico. La morbilidad del SAF durante el embarazo incluye los periodos preembriónico, fetal y neonatal. El periodo preembriónico abarca desde la concepción hasta la cuarta semana de gestación, el periodo embriónico desde la quinta hasta la novena semanas y el periodo fetal desde la décima semana hasta la resolución del embarazo. La asociación de anticuerpos antifosfolípidos con la pérdida del embarazo se reconoció desde hace tiempo, pero hasta el momento no se ha establecido con precisión qué complicación es la más común; la mayoría de las series indican que la muerte fetal es la complicación más frecuente en el segundo y el tercer trimestres. Además, se pueden presentar preeclampsia, insuficiencia placentaria (por microangiopatía y trombosis), parto pretérmino y tromboflebitis materna en el puerperio.10 El tratamiento del SAF durante el embarazo pretende mejorar la morbimortalidad maternofetal; las propuestas terapéuticas más importantes son el empleo de ácido acetilsalicílico (AAS) y heparina; los glucocorticoides y la inmunoglobulina no han mostrado ser superiores al tratamiento antiagregante/antitrombótico en SAF obstétrico. Se ha encontrado que las dosis bajas de AAS son capaces de prevenir la muerte fetal mediante la inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria sin afectar la síntesis

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de prostaglandinas. Por otra parte, en un estudio clínico controlado se encontró que la frecuencia de nacidos vivos aumentó significativamente cuando se agregó heparina al tratamiento con AAS. Sin embargo, el esquema óptimo de combinación de ambos fármacos tampoco está definitivamente establecido. Aunque la recomendación más aceptada es la de asociar AspirinaR y heparina en todas las pacientes con morbilidad obstétrica previa, los resultados de los dos únicos ensayos clínicos realizados son discordantes. En general, para las mujeres con SAF con pérdida recurrente del embarazo (> 3) se recomienda la administración prenatal de heparina en combinación con dosis bajas de AspirinaR, iniciando el tratamiento tan pronto como se confirme el embarazo. Para las mujeres con SAF y antecedentes de preeclampsia o insuficiencia placentaria se recomiendan dosis bajas de AspirinaR, mientras que para el posparto se debe considerar la tromboprofilaxis.13,18 El SAF es una de las entidades que más atención han recibido en los últimos años en el campo de las enfermedades inmunitarias y la trombosis, aunque continúa envuelto en una constante polémica en relación con su patogenia, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento, por lo que las investigaciones futuras seguramente proporcionarán datos más específicos que permitirán enfrentar mejor a la enfermedad.

REFERENCIAS 1. Ortel TL: Antiphospholipid syndrome: laboratory testing and diagnostic strategies. Am J Hematol 2012;87(Suppl 1):S75–S81. 2. Gardiner C, Hills J, Machin SJ: Diagnosis of antiphospholipid syndrome in routine clinical practice. Lupus 2013;22:18–25. 3. Huerta E, Ariza ACR: Síndrome antifosfolípidos. En: Ariza ACR (ed.): Medicina interna en la mujer. México, McGraw–Hill, 2004:125–144. 4. Shoenfeld Y, Khamastha M (eds.): Antiphospholipid syndrome. Lupus 2003;12:495–573. 5. Ruiz IG, Martínez BA, Egurbide MA: The antiphospholipid syndrome in the 21st century. Med Clin (Barc) 2009;133(10):390–396. 6. Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J: Clinical guidelines: developing guidelines. Br Med J 1999;318:593–596. 7. Urbanus RT, Siegerink B, Roest M, Rosendal FR, de Groot PG et al.: Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case–control study. Lancet Neurol 2009;8:998–1005. 8. Giannakopoulos B, Krilis S: The pathogenesis of antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2013;368:1033–1044. 9. Li Z, Krilis SA: Anti–beta(2)–glycoprotein I antibodies and the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2003;2(5):229–234. 10. Galarza MC, Kourilovitch MR, Pérez FOM et al.: Obstetric antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2012;11(4):288–295. 11. Teruya J, West AG, Suell MN: Lupus anticoagulant assays: questions answered and to be answered. Arch Pathol Lab Med 2007;131(6):885–889.

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12. Cabral AR, Amigo MC, Cabiedes J, Alarcón SD: The antiphospholipid/cofactor syndromes: a primary variant with antibodies to beta 2–glycoprotein–I but no antibodies detectable in standard antiphospholipid assays. Am J Med 1996;101(5):472–481. 13. Keeling D, Mackie I, Moore GW et al.: Guidelines on the investigation and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2012;157(1):47–58. 14. Baker WF, Bick RL, Fareed J et al.: Controversies and unresolved issues in antiphospholipid syndrome pathogenesis and management. Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:155–174. 15. Cervera R, Piette JC, Font J et al.: Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1 000 patients. Arthritis Rheum 2002;46(4):1019–1027. 16. Biggioggero M, Meroni PL: The geoepidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. Autoimmun Rev 2010;9(5):A299–A304. 17. Asherson RA, Cervera R, de Groot PG et al.: Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003;12(7):530–534. 18. Gómez PJA, Cervera R, Espinosa G et al.: Pregnancy and puerperium are high susceptibility periods for the development of catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2006;6(2):85–88. 19. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al.: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295–306. 20. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F et al.: The management of thrombosis in the antiphospholipid–antibody syndrome. N Engl J Med 1995;332(15):993–997.

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Luis Fernando García–Frade Ruiz

El embarazo constituye un factor de riesgo para la enfermedad tromboembólica, el cual confiere un aumento de tres a cinco veces el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) en relación con el estado de no gravidez. La tromboembolia pulmonar (TEP) constituye una causa importante de muerte materna en los países desarrollados. La enfermedad tromboembólica representa 11% de las causas de muerte materna en EUA y es la causa más común en Reino Unido. Los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo colocan a la mujer en un riesgo particularmente alto de enfermedad trombótica (cuadro 20–1). El estado de hipercoagulabilidad que se presenta en las pacientes es resultado del incremento en los niveles de fibrinógeno y de varios factores de la coagulación (II, VII, VIII, IX, X y XII), así como disminución de los niveles de los anticoagulantes naturales, como la proteína S. En el embarazo normal se presenta también una resistencia adquirida a la proteína C y una disminución en la fibrinólisis. Esta alteración en el sistema de la coagulación persiste a lo largo del embarazo y hasta seis semanas después del parto. La tríada clásica de Virchow —hipercoagulabilidad, estasis venosa y daño vascular— se presenta durante el embarazo no complicado y el parto, en el cual existe una importante disminución en la velocidad del flujo venoso en los miembros inferiores, con una reducción aproximada de 50% hacia las semanas 25 a 29 de la gestación, alcanzando su menor velocidad en la semana 36 y regresando a sus rangos normales hasta las seis semanas después del parto. Además, algún grado de daño endotelial vascular o trauma a los vasos pélvicos son inevitables durante el parto vaginal o abdominal. 315

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Cuadro 20–1. Cambios hemostáticos durante el embarazo Condiciones que promueven la trombosis

Condiciones que disminuyen la trombosis

Activación de los factores II, VII, VIII, IX, X y XII Disminución de la actividad fibrinolítica Resistencia adquirida a la proteína C Trombofilia hereditaria

Expansión del volumen plasmático Disminución de los factores XI y XIII Neutralización de la trombina por la antitrombina

Anticuerpos antifosfolípidos Daño endotelial asociado con el parto Estasis venosa de las extremidades inferiores

TROMBOFILIA Y TROMBOEMBOLISMO VENOSO RELACIONADO CON EL EMBARAZO La presencia de trombofilia constituye un importante riesgo adicional para el desarrollo de trombosis durante el embarazo. Algunas de las formas de trombofilias hereditarias o adquiridas contribuyen a más de la mitad de los eventos tromboembólicos maternos. En adición al tromboembolismo materno, la trombofilia se encuentra asociada a un aumento en la prevalencia de múltiples efectos adversos, como abortos, restricción del crecimiento intrauterino, preeclampsia y muerte intrauterina que resultan de la trombosis de la circulación uteroplacentaria. Múltiples desórdenes trombofílicos se han asociado con desórdenes trombóticos durante el embarazo, como la mutación del factor V de Leiden, la mutación del gen de protrombina G20210A, la deficiencia de proteínas C y S, la deficiencia de antitrombina, la hiperhomocisteinemia y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. El factor V de Leiden se identifica en 20 a 40% de las pacientes embarazadas que presentan trombosis venosa. La resistencia a la proteína C activada también puede ser causada por otras alteraciones distintas al factor V de Leiden, incluyendo el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y otros defectos genéticos en la molécula del factor V, como el factor V de Cambridge o el haplotipo HR2. No obstante, el factor V de Cambridge es poco común, el haplotipo HR2 es frecuente y proporciona un alto riesgo de trombosis venosa en las pacientes que lo presentan. Al menos 30% de los episodios trombóticos que involucran la mutación del factor V de Leiden ocurren durante el puerperio. Se requieren más estudios para establecer la relación entre la mutación del factor V con el desarrollo de complicaciones obstétricas severas; sin embargo, se estima que ante la presencia de la mutación y del embarazo se incrementa ocho veces el riesgo de complicaciones

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Embarazo y trombosis

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tromboembólicas. El riesgo absoluto se calcula en aproximadamente uno de 500 casos en presencia de la mutación del factor V de Leiden. Hasta 40% de las mujeres presentan una resistencia adquirida a la proteína C activada durante el embarazo, lo cual se relaciona con un incremento de los factores V y VIII. La variante en el gen de protrombina G20210A se encuentra presente en 2% de la población europea. Dicho gen suele estar presente en aproximadamente 6% de las pacientes que cursan con enfermedad tromboembólica venosa durante el embarazo. El riesgo absoluto se calcula en uno de 200 casos en presencia de la mutación del gen y en 4.6 de 100 casos que además presentan la mutación del factor V de Leiden. La mutación del gen de protrombina se ha reportado en al menos 20% de los casos que cuentan con historia familiar de enfermedad trombótica. Existe un alto riesgo de tromboembolismo durante el embarazo y el puerperio en la mujer que padece deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina. La deficiencia de la proteína S participa en la génesis de la trombosis de manera especial durante el puerperio. El riesgo calculado de trombosis en una mujer embarazada con deficiencia de antitrombina tipo I es de 1 por cada 2.8 casos, de tipo II es de 1 por cada 42 y de deficiencia de proteína C es de 1 por cada 113 casos. La mutación de metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR C677T) se asocia con la presencia de hiperhomocisteinemia. Este genotipo por sí mismo no se encuentra directamente relacionado con trombosis venosa, pero predispone al desarrollo de trombosis arterial y venosa en coexistencia con deficiencia de vitamina B. El genotipo interactúa con la deficiencia de vitamina B, lo que provoca hiperhomocisteinemia. Aproximadamente 10% de la población europea es homocigota para esta variante genética. La MTHFR no parece incrementar el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa durante el embarazo, quizá por la disminución fisiológica de los niveles de homocisteína o bien por los efectos de la administración de ácido fólico. La asociación específica entre la mutación de la trombomodulina y trombosis durante el embarazo aún no se ha establecido.

SÍNDROME DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS La presencia de anticoagulantes circulantes adquiridos fue descrita por primera vez por Conley en 1948. Quince años después Bowie describió el fenómeno de trombosis en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y la presencia de anticoagulantes circulantes. Los anticuerpos antifosfolípidos (APLA) se encuentran en un rango de 1 a 5% en la población sana y son mucho más comunes en los pacientes que padecen desórdenes autoinmunitarios, como el LES. La inci-

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dencia de APLA en la población obstétrica de bajo riesgo es de aproximadamente 2%, en comparación con una incidencia en embarazos complicados, que es de 11 a 61%. El síndrome incluye no sólo el anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipina (ACLA), sino también los más recientes subgrupos de anticuerpos reconocidos como los anticuerpos contra beta–2–glucoproteína–I, anticuerpos contra fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y anti–annexin V (proteína anticoagulante placentaria). La prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos aumenta con la edad, de manera particular en aquellos con enfermedades crónicas. Los eventos trombóticos asociados con la presencia de APLA incluyen trombosis tanto del sistema venoso como del arterial, trombosis coronaria, trombosis cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria, trombosis de la retina y trombosis placentaria. Los criterios de diagnóstico del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) se revisan en el capítulo correspondiente. Las complicaciones durante el embarazo asociadas con APLA incluyen pérdida recurrente del embarazo, preeclampsia, restricción en el crecimiento intrauterino y trombosis. Las características clínicas del síndrome en orden de frecuencia son: 1. Abortos frecuentes en el primer trimestre del embarazo secundarios a trombosis placentaria o vasculitis. 2. Pérdida fetal recurrente en el segundo o el tercer trimestres. 3. Trombocitopenia materna. Aproximadamente 30% de las mujeres con APS presentan trombosis venosa durante el embarazo. La presencia de ACLA también se encuentra asociada con un síndrome posparto peculiar que consiste en la presencia de picos febriles, dolor torácico de tipo pleurítico, disnea y derrame pleural, infiltrados pulmonares en parche, cardiomiopatía y arritmias ventriculares, el cual de manera característica se presenta dentro de los primeros 10 días posparto. La mayoría de las pacientes afectadas se recuperan de manera espontánea, por lo que no se requiere más que terapia sintomática. La paciente que presenta ACLA tiene entre 50 y 75% de probabilidades de pérdida fetal, mientras que a través del manejo anticoagulante óptimo se puede incrementar la probabilidad de alcanzar un parto a término normal de aproximadamente 97%. Las recomendaciones para el manejo del APS durante el embarazo se encuentran asociadas con un riesgo significativo tanto para la madre como para el feto. Como resultado, la paciente sólo debe ser tratada si existe evidencia de que las complicaciones mediadas por APLA exceden los riesgos propuestos por el tratamiento. El uso de corticosteroides se debe reservar para la mujer que presenta

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APS complicado con trombocitopenia clínicamente importante o LES. En las pacientes que se encuentran bajo tratamiento con corticosteroides a largo plazo se debe vigilar el probable desarrollo de complicaciones, como diabetes gestacional o hipertensión arterial sistémica. Al inhibir la AspirinaR la formación de tromboxano se reduce el riesgo de trombosis vascular mediada por las plaquetas. La AspirinaR se puede utilizar durante el embarazo con mínimas complicaciones tanto para el producto como para la madre. La AspirinaR se puede continuar hasta el parto, y no existe evidencia de que su uso en bajas dosis incremente el riesgo de hemorragia epidural durante los procedimientos de anestesia local. El uso de heparina mejora los resultados en las pacientes con la enfermedad. La combinación de bajas dosis de AspirinaR (81 mg/día) con heparina no fraccionada (HNF) (5 000 U subcutáneas cada 12 h) o heparina de bajo peso molecular (HBPM) mejora los resultados, en comparación con el uso exclusivo de AspirinaR, en las mujeres que presentan abortos recurrentes. La paciente con APS que se encuentra bajo terapia con anticoagulación oral y AspirinaR y que cuenta con el antecedente de trombosis arterial o venosa confirmada en embarazos previos debe recibir desde el momento de la confirmación del embarazo manejo a través de HBPM en lugar de los antagonistas de la vitamina K, además de que se puede continuar con la administración de AspirinaR. Para reducir el riesgo de sangrado en el momento del parto se recomienda inducir el parto vaginal a las 37 semanas, seguido por la sustitución de HBPM por antagonistas de la vitamina K tan pronto se alcance la hemostasia. Si la paciente cuenta con el antecedente de trombosis y no es tratada con dosis terapéuticas de antagonistas de la vitamina K en el momento de la prueba positiva de embarazo se recomienda el uso de HBPM en dosis profiláctica a lo largo del embarazo, debido al alto riesgo de trombosis recurrente durante el mismo y el puerperio. El uso de warfarina se debe evitar durante el embarazo, de manera particular durante el primer trimestre, por sus efectos teratogénicos. Su uso se puede considerar durante el segundo trimestre y de manera temprana en el tercer trimestre del embarazo sólo en las pacientes con contraindicación para recibir manejo con HNF o HBPM; no obstante, el uso de warfarina en estas etapas del embarazo puede estar asociado con anormalidades del sistema nervioso central, como atrofia óptica, retraso mental, retraso en el desarrollo, convulsiones y microcefalia. El uso de warfarina se debe evitar después del inicio del tercer trimestre debido a que atraviesa la placenta y causa anticoagulación fetal, con el riesgo potencial de sangrado fatal durante el parto, incluida la hemorragia del sistema nervioso central. No se recomienda la administración de inmunoglobulina intravenosa en la paciente embarazada que padece APS. En los últimos años se ha sugerido que la trombofilia manifiesta es con frecuencia un desorden multigenético. La coexistencia de mutación del factor V de

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Leiden con deficiencia de proteína C o S, con deficiencia de antitrombina y mutación de protrombina, con mutación de metiltetrahidrofolato reductasa o con anticuerpos antifosfolípidos incrementa el riesgo de trombosis. La presencia de trombofilia por sí sola, aun en el contexto de un estado protrombótico como es el embarazo, no necesariamente resulta en un evento trombótico. La trombosis clínica es una enfermedad multifactorial que resulta de la interacción entre factores congénitos y adquiridos, como son los cambios en la hemostasia y en el flujo venoso que se presentan durante el embarazo. El riesgo de desarrollar trombosis clínica depende del tipo de trombofilia que se padece, el número de trombofilias presentes, los eventos tromboembólicos previos y los factores de riesgo adicionales, como son la obesidad y la inmovilización. La detección general de trombofilia en las mujeres embarazadas no es apoyada por la literatura y no puede ser recomendada. No obstante, la detección debe ser considerada en la mujer con antecedentes personales o familiares de tromboembolismo venoso, así como en la mujer con complicaciones obstétricas, como son abortos recurrentes, restricción del crecimiento intrauterino, preeclampsia severa, desprendimiento placentario y muerte fetal intrauterina, que sugieren la presencia de una trombofilia. La detección de trombofilia tiene un valor limitado en la mujer embarazada porque el resultado no modifica el manejo clínico inmediato. Si se decide realizar la detección, ésta se debe hacer antes de iniciar la terapia anticoagulante. De manera alternativa, se puede realizar un mes después de haber suspendido la anticoagulación. La búsqueda de trombofilia durante el embarazo necesita ser interpretada con precaución, ya que los niveles de proteína S disminuyen de manera fisiológica, existe resistencia a la proteína C activada en 40% de los embarazos sin mutación del factor V de Leiden y los niveles de antitrombina pueden estar disminuidos en presencia de una enfermedad trombótica aguda. En adición, la coexistencia de condiciones médicas, como el síndrome nefrótico, está asociada a niveles disminuidos de antitrombina y la enfermedad hepática puede causar disminución en los niveles de proteínas C y S. La detección de los genotipos del factor V de Leiden y de la protrombina G20210A pueden ser interpretados con seguridad tanto en el transcurso del embarazo como en presencia de enfermedad trombótica aguda.

FACTORES DE RIESGO CLÍNICOS ADICIONALES Cesárea La incidencia de trombosis venosa en el periodo posparto es afectada por la vía de resolución del parto. La cesárea se complica con trombosis venosa en un por-

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centaje de 0.4 por cada 1 000, en comparación con un porcentaje de 0.173 por cada 1 000 partos vaginales. La mujer mayor de 35 años de edad que se somete a una cesárea de urgencia tiene mayores probabilidades de presentar una trombosis venosa en el periodo posparto, aunque no un mayor riesgo de TEP que la mujer que se somete a una cesárea electiva.

Historia previa de trombosis venosa profunda o tromboembolia pulmonar Entre 5 y 15% de las mujeres con historia de trombosis durante el embarazo se encuentran en riesgo de eventos recurrentes en embarazos subsecuentes.

Reposo en cama y obesidad El Royal College of Obstetricians and Gynecologists considera como factores de riesgo adicionales la edad mayor de 35 años, el peso corporal aproximado de 80 kg, más de cuatro embarazos, venas varicosas, preeclampsia, cirugía e inmovilización por más de cuatro días antes del parto.

Edad materna en el momento del parto

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La incidencia de TVP aumenta tanto antes como después del parto en las mujeres mayores de 35 años de edad. Una edad mayor de 35 años se asocia además con un aumento del riesgo de TEP, con una incidencia de 0.4 por cada 1 000 vs. 0.11 por cada 1 000 embarazos en mujeres menores de 35 años, por lo que una edad mayor de 35 años duplica tanto el riesgo de TVP como de TEP.

Otros factores de riesgo Otros factores de riesgo adicionales para el desarrollo de enfermedad trombótica incluyen estancia prolongada en la sala de labor, inmovilidad después del parto, paraplejía, deshidratación, condiciones inflamatorias e infecciosas, hemorragia obstétrica mayor, uso de fármacos intravenosos, hiperemesis gravídica y la presencia de condiciones médicas como síndrome nefrótico, anemia de células falciformes, enfermedades mieloproliferativas o hiperestimulación ovárica.

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO EN EL PUERPERIO QUIRÚRGICO La estratificación de riesgo para el desarrollo de enfermedad tromboembólica venosa en el periodo posparto en pacientes sometidas a cesárea es la siguiente:

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S Bajo riesgo: paciente menor de 35 años de edad, embarazo no complicado y cirugía cesárea electiva. S Riesgo moderado: paciente mayor de 35 años de edad, obesidad, presencia de venas varicosas, infecciones recurrentes, inmovilización por más de cuatro días antes del parto, preeclampsia y cesárea de emergencia. S Alto riesgo: presencia de tres o más factores de riesgo moderados, enfermedad trombofílica hereditaria o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, historia familiar o personal de enfermedad tromboembólica venosa, historia de TEP y cesárea–histerectomía.

TROMBOEMBOLISMO VENOSO EN EL EMBARAZO La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) incluye la TVP y la TEP. El embarazo se asocia a un aumento del riesgo de 5 a 10 veces para ETV. La trombosis venosa ocurre con una frecuencia de 0.5 a 2 por cada 1 000 embarazos. El riesgo relativo de ETV durante las primeras seis semanas posparto es de 10 a 20 veces mayor que durante el embarazo. De 15 a 24% de las pacientes embarazadas que presentan TVP no tratadas desarrollan TEP, con una mortalidad subsecuente de 15%; las dos terceras partes de estas muertes ocurren en los 30 min siguientes al evento embólico. La recurrencia de TEP en embarazos subsecuentes es de 4 a 15%. Los síntomas clásicos de ETV suelen ser menos específicos durante el embarazo. El edema y el dolor de los miembros pélvicos, disnea, taquipnea, taquicardia y palpitaciones son comunes durante el embarazo normal, por lo que se debe mantener una alta sospecha clínica y así realizar el diagnóstico de manera apropiada. La TVP suele afectar en la mayoría de los casos el miembro pélvico izquierdo (en 90% de los casos vs. 55% en las mujeres no embarazadas) posiblemente por compresión de la vena iliaca izquierda. La TEP se diagnostica con mayor frecuencia en el periodo posparto, de manera particular en el puerperio quirúrgico. Los estudios de gabinete a realizar en una mujer embarazada con sospecha de TEP pueden resultar problemáticos en lo que concierne la exposición fetal a la radiación. La radiación ionizante confiere riesgos tanto teratogénicos como oncogénicos al producto, por lo que se han examinado los riesgos fetales de los procedimientos radiológicos utilizados en la evaluación de la trombosis venosa. La combinación de radiografía simple de tórax, gammagrama de ventilación/ perfusión (V/Q) pulmonar y angiografía pulmonar provocan una exposición fetal menor de 0.5 rad, con un riesgo de cáncer en los primeros 10 años de vida de aproximadamente 0.2%.

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El estudio de medicina nuclear por sí solo no parece incrementar los efectos adversos durante el embarazo. La resonancia magnética parece no provocar daño fetal a corto plazo; sin embargo, se desconocen los efectos sobre el producto a largo plazo. La medición del dímero D es una importante herramienta diagnóstica de ETV en las mujeres no embarazadas, aunque en el embarazo normal o complicado aumentan los niveles de dicho marcador, por lo que carece de valor diagnóstico en estas pacientes. No obstante, una prueba negativa descarta la presencia de ETV. En caso de sospecha de TVP durante el embarazo se sugiere realizar una ultrasonografía de miembros pélvicos (sensibilidad 97%, especificidad 94%). En caso de resultar negativa con baja sospecha clínica quizá no sea necesaria mayor evaluación; sin embargo, algunos expertos recomiendan en estos casos realizar ultrasonidos seriados cada siete días para descartar una probable propagación del trombo. En caso de alta sospecha clínica de TVP las opciones para realizar un diagnóstico definitivo son la venografía o la venografía por resonancia magnética (alto grado de sensibilidad y especificidad para la detección de trombosis en la vena iliaca vs. ultrasonografía). Ante la presencia de lumbalgia más edema de miembro pélvico se debe sospechar la presencia de trombosis de la vena iliaca, por lo que se debe realizar venografía o venografía por resonancia magnética para el diagnóstico definitivo, ya que la ultrasonografía no es sensible para la detección de trombos a ese nivel. La gammagrafía V/Q es el estudio inicial recomendado después de la radiografía simple de tórax en las pacientes con sospecha de TEP. No obstante, al ser la TVP y la TEP dos desórdenes muy relacionados y que comparten un mismo manejo inicial, algunos expertos recomiendan realizar ultrasonografía (para evitar la exposición fetal a la radiación) como una prueba inicial en la evaluación de la paciente embarazada en la que se sospecha TEP. Las pacientes que resultan con estudio ultrasonográfico positivo para TVP deben recibir tratamiento, mientras que en aquellas con estudio negativo para trombosis deberán realizarse otros estudios. La gammagrafía V/Q es la piedra angular para el diagnóstico de TEP, y se puede realizar con seguridad durante el embarazo. El tecnecio 99m se excreta por la leche materna, por lo que si a la paciente se le realiza el estudio posterior al parto deberá utilizar fórmula durante dos días para la alimentación del neonato. En las pacientes que aun con estudio de medicina nuclear persisten sin un diagnóstico definitivo y la sospecha clínica de TEP es baja se recomienda realizar ultrasonografía de miembros pélvicos; por el contrario, si la sospecha es moderada o alta se deberá realizar angiografía pulmonar, considerada la regla de oro para el diagnóstico de TEP. La tomografía helicoidal ha adquirido popularidad para el diagnóstico de TEP y ha reemplazado inclusive a la medicina nuclear y a la angiografía pulmonar en

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algunos casos; sin embargo, algunos expertos consideran que la sensibilidad de la tomografía para la detección de TEP aún es muy baja, sobre todo para la detección de embolismo de pequeños vasos. Falta aún realizarse más estudios para recomendar la tomografía helicoidal como una prueba inicial útil en las pacientes embarazadas con sospecha de TEP. La angiografía con gadolinio por resonancia magnética muestra una sensibilidad de 100% y una especificidad de 95% para TEP; no obstante, el embolismo de pequeños vasos puede pasar inadvertido. El uso de gadolinio no ha sido aprobado durante el embarazo, ya que atraviesa la barrera placentaria y es considerado un medicamento clase C.

TRATAMIENTO DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO EN EL EMBARAZO Durante el embarazo se debe considerar la seguridad de la terapia antitrombótica tanto para el producto como para la madre. La HNF y la HBPM no atraviesan la barrera placentaria, por lo que no causan hemorragia fetal o defectos en el momento del nacimiento; no obstante, se puede presentar hemorragia uteroplacentaria. La seguridad en el uso tanto de HNF como de HBPM durante el embarazo ha quedado bien establecida. En contraste, los derivados de cumarina atraviesan la barrera placentaria y pueden causar malformaciones y hemorragia fetal, por lo que se deben evitar durante el embarazo. La HBPM es la terapia antitrombótica de elección durante el embarazo, aunque su alto costo puede ser una limitación en algunos casos; sin embargo, ofrece las siguientes ventajas: la dosis se establece en relación con el peso corporal de la paciente sin necesidad de monitoreo de los tiempos de coagulación y se relaciona con una baja incidencia tanto de trombocitopenia como de osteoporosis inducidas por heparina. En el caso de utilizar HNF se recomienda realizar una cuenta plaquetaria de manera periódica durante las tres primeras semanas de terapia, así como administrar suplementos con adecuadas dosis de vitamina D y calcio para disminuir el riesgo de osteopenia. El tratamiento de la trombosis venosa se debe realizar al menos durante tres a seis meses. Si el evento ocurre en etapas tempranas del embarazo, después de concluir el tratamiento para la trombosis venosa, se debe continuar con terapia profiláctica con heparina no fraccionada o HBPM hasta al menos seis semanas después del parto. La HBPM se debe suspender 24 h antes de la inducción electiva del parto para disminuir el riesgo de sangrado durante el mismo. Para disminuir el riesgo de he-

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matoma epidural la anestesia se debe realizar 12 h después de la última administración de HBPM en dosis profiláctica y 24 h después de una dosis de anticoagulación total. Después del parto la heparina puede ser sustituida por anticoagulantes orales. Ni la warfarina ni las heparinas son secretadas por la leche materna. En el caso de TEP inestable durante el embarazo se requieren más estudios para establecer la seguridad y la eficacia del uso de agentes trombolíticos, embolectomía y colocación de filtro en la vena cava inferior. Algunos reportes indican que la terapia trombolítica (con tPA) se asocia con una menor incidencia de pérdida fetal que la embolectomía (pérdida fetal de 20 a 40%), por lo que esta última se debe reservar para los casos en que se amenaza la vida de la paciente. Las indicaciones para la colocación de filtro en vena cava inferior durante el embarazo son las mismas que para la paciente no embarazada: paciente con ETV aguda y que presenta contraindicación para terapia anticoagulante, paciente con episodio de ETV no obstante la administración de terapia anticoagulante óptima y paciente críticamente enferma en riesgo de embolismo recurrente que pudiera ser fatal. Las recomendaciones establecidas durante la Octava Conferencia de Terapia Antitrombótica del American College of Chest Physicians (ACCP) para el manejo de la enfermedad tromboembólica venosa durante el embarazo son: S Dosis ajustadas de HBPM a lo largo del embarazo o HNF intravenosa (bolo seguido de infusión continua para mantener el TPTa en rango terapéutico) durante al menos cinco días, seguidas de dosis ajustadas de HNF o HBPM por el resto del embarazo. S Se recomienda el uso de HBPM sobre la HNF y los antagonistas de la vitamina K. S Los anticoagulantes se deben administrar al menos hasta las seis semanas posparto. S Se recomienda suspender la anticoagulación 24 h antes de la inducción. En el cuadro 20–2 se muestran las recomendaciones del ACCP para la prevención de enfermedad tromboembólica durante el embarazo ante distintas condiciones clínicas y de acuerdo con los siguientes términos: S Heparina no fraccionada: minidosis de 5 000 IU subcutáneas cada 12 h. Para dosis moderada se requiere dosis ajustada (subcutánea cada 12 h) hasta un nivel de anti–Xa de 0.1 a 0.3 IU/mL. Para dosis ajustada se requiere dosis subcutánea cada 12 h, hasta un rango terapéutico de TPTa. S Heparina de bajo peso molecular: para dosis profiláctica se recomienda enoxaparina (40 mg subcutánea cada 24 h), dalteparina (5 000 IU subcutánea cada 24 h) o cualquier HBPM ajustada a un nivel anti–Xa de 0.2 a 0.6

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(Capítulo 20)

Cuadro 20–2. Pacientes con aumento del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa Características

Recomendación

ETV previa con factor de riesgo transitorio, no factores de riesgo en ese momento

Vigilancia y anticoagulantes posparto

Si el evento previo fue durante un embarazo, relacionado con estrógenos o se encuentran presentes en ese momento factores de riesgo (como obesidad) Pacientes con un episodio idiopático de ETV que no se encuentran recibiendo anticoagulación a largo plazo Pacientes con episodio previo de ETV y trombofilia (confirmada por laboratorio) o fuerte historia familiar de trombosis y que no reciben terapia anticoagulante a largo plazo En deficiencia de antitrombina, heterocigoto para protrombina G20210A o FVL u homocigoto para estas condiciones con historia de ETV Paciente con dos o más episodios de ETV y mujer que recibe anticoagulantes a largo plazo Todas las mujeres con evento previo de ETV

Profilaxis anticoagulante prenatal

HBPM profiláctica o minidosis de HNF o dosis moderada de HNF o vigilancia más anticoagulantes posparto Dosis intermedia o profiláctica de HBPM o minidosis o dosis moderada de HNF más anticoagulantes posparto Dosis intermedia profiláctica de HBPM o dosis moderada de HNF

Dosis ajustada de HBPM o dosis ajustada de HNF seguida de anticoagulantes a largo plazo posterior al parto Usar medias elásticas antes y después del parto

ETV: enfermedad tromboembólica venosa; HNF: heparina no fraccionada; HBPM: heparina de bajo peso molecular; FVL: factor V de Leiden.

IU/mL. Para dosis ajustada se requiere dosis ajustada al peso, por ejemplo, dalteparina en dosis de 200 IU/kg una vez al día o enoxaparina en dosis de 1 mg/kg cada 12 h por vía subcutánea. S Anticoagulantes posparto: warfarina durante cuatro a seis semanas (INR 2.0 a 3.0), inicialmente junto con HNF o HBPM. En el cuadro 20–3 se muestran las recomendaciones para la profilaxis en la paciente embarazada que presenta aumento del riesgo de pérdida del embarazo. La novena edición del ACCP realiza las siguientes recomendaciones: S Se recomienda evitar el uso de los nuevos anticoagulantes orales durante el embarazo. S No se recomienda el uso rutinario de tromboprofilaxis en las mujeres que se encuentran bajo reproducción asistida. S En las pacientes que desarrollan síndrome de hiperestimulación ovárica severo se recomienda el uso de HBPM profiláctica durante tres meses.

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Cuadro 20–3. Profilaxis en la paciente embarazada con riesgo aumentado de pérdida del embarazo Características Mujer con tres o más abortos y mujer con preeclampsia severa o recurrente o muerte intrauterina inexplicable Pacientes embarazadas con APLA e historia de dos o más pérdidas de embarazo temprano o una o más pérdidas de embarazo tardío, preeclampsia Paciente homocigoto para la variante (C677T) de MTHFR Paciente con trombofilia congénita y abortos recurrentes, pérdida tardía o en el segundo trimestre, preeclampsia severa o recurrente Paciente con APLA e historia de trombosis venosa, que de manera común está bajo terapia anticoagulante a largo plazo La paciente con APLA sin historia previa de trombosis o pérdida del embarazo se debe considerar de alto riesgo para trombosis y pérdida del embarazo

Recomendación Detección de trombofilia congénita y APLA

Anteparto: AspirinaR más minidosis o dosis moderada de HNF o HBPM profiláctica

Suplementos de ácido fólico antes de la concepción y tan pronto como sea posible durante el embarazo Terapia con bajas dosis de AspirinaR más minidosis de heparina o HBPM profiláctica. Anticoagulantes posparto Dosis ajustada de HPM o HNF más bajas dosis de AspirinaR; reiniciar anticoagulación a largo plazo posterior al parto Vigilancia, minidosis de HNF, HBPM profiláctica o bajas dosis de AspirinaR (75 a 162 mg/día), o todas

APLA: anticuerpos antifosfolípidos; HNF: heparina no fraccionada; HBPM: heparina de bajo peso molecular; MTHFR: metiltetrahidrofolato.

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Cesárea Para las mujeres que se someten a cesárea sin factores de riesgo adicionales se recomienda sólo la ambulación temprana, mientras que en aquellas con riesgo incrementado de ETV se recomienda el uso de HBPM profiláctica o tromboprofilaxis mecánica cuando exista contraindicación para la anticoagulación.

Antecedente de enfermedad tromboembólica venosa Para todas las mujeres con antecedente de ETV se sugiere profilaxis durante las primeras seis semanas posparto con dosis profilácticas o intermedias de HBPM o antagonistas de la vitamina K (AVK) con índice internacional normalizado (INR) de 2.0 a 3.0. En las pacientes con bajo riesgo de recurrencia de ETV (episodio único por factor transitorio no relacionado con el embarazo o estrógenos) se recomienda sólo la vigilancia durante la etapa preparto, mientras que en aquellas con riesgo moderado o alto de recurrencia se recomienda el uso de HBPM en dosis profiláctica o intermedia.

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Paciente que ya recibe antagonistas de vitamina K Para las mujeres embarazadas que reciben AVK de forma crónica se recomienda el uso de HBPM en dosis ajustada o a 75% de la dosis terapéutica durante el embarazo.

Paciente con trombofilia primaria conocida Las mujeres embarazadas sin historia previa de ETV que se sabe que son homocigotas para la mutación del factor V de Leiden o del gen de protrombina 20210A e historia familiar positiva para ETV, se sugiere la profilaxis preparto con dosis profiláctica o intermedia de HBPM y profilaxis posparto durante seis semanas con HBPM o AVK, mientras que en aquellas sin antecedente familiar de ETV se recomienda la vigilancia en la etapa preparto y la anticoagulación durante seis semanas posparto. En las pacientes embarazadas con cualquiera de las otras trombofilias, sin historia de ETV, se sugieren la vigilancia preparto y la profilaxis posparto con HBPM profiláctica. En las pacientes que no tienen deficiencia de proteínas C o S se deben utilizar AVK.

PACIENTE CON PRÓTESIS VALVULAR CARDIACA En las embarazadas con prótesis valvular se recomienda uno de los siguientes esquemas: a. Dosis ajustada de HBPM dos veces al día, o b. Dosis subcutánea ajustada de HNF cada 12 h, o c. HBPM o HNF hasta la semana 13 con sustitución por AVK hasta cerca del parto cuando se reanudan la HBPM o la HNF.

EVENTO CEREBROVASCULAR ISQUÉMICO EN EL EMBARAZO El evento vascular cerebral (EVC) es una condición poco común durante el embarazo y el puerperio, con una importante morbimortalidad materna y fetal, y una

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incidencia de 5 a 15 por cada 100 000 partos. Hasta 5% de las muertes maternas corresponden a EVC. La mujer que padece un evento durante el embarazo presenta un rango de mortalidad de 0 a 38%. En adición a la mortalidad materna, las complicaciones por enfermedad cerebrovascular en esta población incluyen parto prematuro y mortalidad fetal; entre 42 y 63% de las sobrevivientes presentan alguna deficiencia neurológica residual. Los eventos suelen presentarse alrededor del parto y más de 60% de ellos dentro de las seis semanas siguientes.

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Embolismo cardiogénico El embolismo cardiogénico constituye la etiología más frecuente de EVC isquémico durante el embarazo. Los mecanismos cardiogénicos se dividen en anormalidades estructurales (congénitas o adquiridas), alteraciones en la conducción y falla inotrópica. Las anormalidades estructurales incluyen los defectos congénitos, como defecto septal auricular, foramen oval permeable y aneurisma septal auricular. Los defectos valvulares congénitos o adquiridos y las prótesis valvulares constituyen otras causas estructurales de EVC isquémico. La endocarditis infecciosa se encuentra asociada a embolismo cerebral en 20% de los casos, en los que Streptococcus viridans y Staphylococcus aureus son los agentes infecciosos más frecuentes durante el embarazo. Las endocarditis no infecciosas (Libman–Sacks o marántica) pueden también resultar en embolización al sistema nervioso central. La endocarditis de Libman– Sacks se encuentra en la tercera parte de las pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. La presencia de arritmias cardiacas, como la fibrilación auricular, representa un riesgo de embolismo sistémico de 10 a 23% y de embolismo cerebral de 2 a 10%. La fibrilación auricular que se presenta durante el embarazo es habitualmente secundaria a enfermedad valvular o alteraciones metabólicas. La miocardiopatía periparto es una causa extremadamente rara de isquemia cerebral en las pacientes embarazadas. Su etiología se desconoce. El mecanismo de la isquemia cerebral es secundario a hipoperfusión relacionada con falla en la función cardiaca o como resultado de embolización de trombos murales a los vasos cerebrales. El estudio de la paciente embarazada con EVC isquémico en la que se sospecha un origen cardiogénico debe incluir la realización de electrocardiograma, monitor Holter cardiaco de 24 h o telemetría para la detección de arritmias o trastornos de la conducción cardiaca, así como ecocardiograma, de preferencia transesofágico, el cual se considera seguro durante el embarazo.

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(Capítulo 20)

Anormalidades hematológicas La presencia de anormalidades hematológicas como las trombofilias anteriormente descritas, incluyendo el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, pueden resultar en EVC isquémico. La crisis de células falciformes es común en las pacientes embarazadas y pueden ocasionar isquemia cerebral por aumento en la viscosidad sanguínea y estasis. La púrpura trombocitopénica trombótica es tres veces más frecuente en las pacientes embarazadas; suele cursar con isquemia cerebral y encefalopatía de manera secundaria a la oclusión de arteriolas cerebrales por microtrombos. Otra causa poco común de EVC isquémico durante el embarazo es el embolismo de líquido amniótico, que de manera típica se presenta con disnea, cianosis, estado de choque y convulsiones, en cuyo caso las manifestaciones neurológicas suelen presentarse por un daño hipóxico difuso, aunque puede ocurrir embolismo paradójico con manifestaciones neurológicas focales.

Enfermedad arterial Las cuatro alteraciones arteriales más comunes asociadas con embolismo son la aterosclerosis, la enfermedad de Takayasu, la enfermedad de moya moya y la disección arterial. La aterosclerosis es responsable de 15 a 25% de los infartos cerebrales que ocurren durante el embarazo. Las mujeres afectadas con aterosclerosis se encuentran de manera habitual alrededor de los 30 años, son fumadoras y padecen hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus o ambas. La enfermedad de Takayasu es una arteriopatía progresiva que involucra tanto la aorta como sus ramas y que se presenta de manera habitual en las mujeres menores de 45 años de edad. La enfermedad de moya moya es una vasculopatía progresiva que afecta las arterias carótidas intracraneales y sus ramas terminales, la cual puede progresar durante el embarazo y conducir a un EVC.

TRATAMIENTO DEL EVENTO VASCULAR CEREBRAL ISQUÉMICO AGUDO EN LA PACIENTE EMBARAZADA El tratamiento del EVC isquémico agudo incluye el manejo médico de emergencia básico. En adición, el uso de terapia trombolítica en las pacientes embarazadas se encuentra limitado hasta el momento como reporte de casos. La administración de tPA durante el embarazo no constituye una contraindicación absoluta; sin embargo, es un medicamento clase C.

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La anticoagulación puede prevenir la propagación del trombo de manera efectiva tanto en la trombosis arterial como en la venosa. Las pacientes candidatas a anticoagulación son aquellas con fibrilación auricular, hipercoagulabilidad, trombosis venosa, disección arterial aguda y prótesis valvular cardiaca. El manejo anticoagulante en la paciente embarazada se debe realizar como se menciona previamente a través de HNF o HBPM, y se debe posponer el uso de antagonistas de la vitamina K hasta el periodo posparto. En caso de un periodo de gestación menor de 34 semanas se deben administrar esteroides para maduración pulmonar fetal si se considera el parto temprano e iniciar la administración de heparina seis horas después del parto vaginal o 12 h posteriores a la cesárea.

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TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL EN EL EMBARAZO La paciente embarazada se encuentra en un riesgo aumentado de presentar trombosis venosa intracraneal por los mecanismos descritos previamente, con una incidencia de 40 a 50 por cada 10 000 nacimientos. Los senos sagital y transverso son los afectados con mayor frecuencia, y es más común que esto ocurra en el puerperio que durante el embarazo. Al ocurrir una trombosis venosa intracraneal se altera la reabsorción de líquido cefalorraquídeo, lo que conlleva un aumento de la presión intracraneal. Las pacientes pueden presentar cefalea, convulsiones, manifestaciones neurológicas focales y disminución del estado de conciencia. Además, la presencia de náusea y vómito, papiledema y deterioro del estado neurológico debe sugerir la presencia del trastorno. El diagnóstico de trombosis venosa intracraneal requiere tanto de la evaluación clínica como de la demostración del trombo a través de un estudio de imagen apropiado. La venografía por tomografía computarizada o por resonancia magnética es el estudio más sensible; no obstante, el seno trombosado puede ser detectado a través de una tomografía o resonancia magnética simples. La heparina es la piedra angular del tratamiento en las pacientes embarazadas (ver a detalle en el capítulo 10).

SEGURIDAD DE LA HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR DURANTE EL EMBARAZO Las ventajas que ofrece el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante el embarazo son: 1. La HBPM no atraviesa la barrera placentaria.

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2. La aplicación puede ser una sola vez al día, con una respuesta anticoagulante más predecible que la de la HNF. 3. El riesgo de osteoporosis es menor con la HBPM que con la HNF. 4. La incidencia de síndrome de trombocitopenia inducida por heparina es menor con la HBPM que con la HNF. 5. En la mayoría de los casos el monitoreo de la actividad de anti–Xa no es necesario.

INDICACIONES PARA MEDICIÓN DE LOS NIVELES DE ANTI–XA CON HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR S S S S S S

Falla renal. Hipotensión o escasa perfusión tisular. Obesidad (> 80 kg o índice de masa corporal > 30 kg/m2). Bajo peso (< 50 kg o índice de masa corporal < 22 kg/m2). Cambios en los eventos clínicos (sangrado, trombosis y otros). Embarazo.

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(Capítulo 20)

21 Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva y trombosis

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Luis Fernando García–Frade Ruiz

A principios de la década de 1960, poco tiempo después de la introducción de los anticonceptivos orales (ACOS), se reportó el primer caso de trombosis venosa profunda (TVP) y tromboembolia pulmonar (TEP) en una mujer que los consumía. Más tarde su uso se vinculó con infarto agudo del miocardio (IAM) y evento cerebrovascular (ECV). Dicha asociación se confirmó en 1985 tras una crítica evaluación y estudios epidemiológicos, donde los ahora llamados ACOS de primera generación (50 mg de estrógeno y progestágenos) mostraron un riesgo incrementado de seis a ocho veces de padecer TEP, de dos a cuatro veces de sufrir IAM y de dos a seis veces de sufrir ECV. El aumento en el riesgo de TVP y TEP se relacionó con el componente estrogénico, mientras que los progestágenos se relacionaron con cambios en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos (aterosclerosis). Por lo anterior, en el decenio de 1970 se realizaron dos cambios en la fórmula: se disminuyó la dosis de estrógeno de 50 mg a entre 30 y 35 mg y se agregó levonorgestrel como progestágeno, dando lugar a los ahora llamados ACOS de segunda generación. Este cambio en la formulación disminuyó el riesgo de IAM, ECV, TVP y, sobre todo, de TEP. Durante la década de 1980 se realizó otro cambio en la fórmula para mejorar la seguridad de los ACOS, donde el contenido estrogénico disminuyó de 30 a 20 mg y se introdujeron tres nuevos progestágenos: desogestrel, gestodene y norgestimato. De manera sorprendente, varios estudios epidemiológicos indican que estos ACOS de tercera generación elevan el riesgo de padecer TVP y TEP, en comparación con los de segunda generación. 335

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(Capítulo 21)

Los progestágenos de los ACOS contribuyen también a un incremento en el riesgo de sufrir enfermedad trombótica. Las progestinas de tercera generación aumentan el riesgo de TVP más que las de segunda generación; no obstante, las primeras aumentan las lipoproteínas de alta densidad, lo cual indica que pueden conferir un bajo riesgo para el desarrollo de trombosis arterial. Los ACOS más recientes contienen acetato de ciproterona o drospirenona.

MECANISMOS TROMBÓTICOS DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES Los efectos protrombóticos potenciales de los ACOS incluyen un incremento en los niveles de los factores de la coagulación y una disminución en los niveles de antitrombina y proteína S. Entre los efectos procoagulantes de los ACOS se encuentran el incremento en los niveles de protrombina, factor VII, factor VIII, factor X, fibrinógeno y plasminógeno, y una disminución en los niveles del factor V. Dichos cambios son más pronunciados después del uso de los ACOS de tercera generación que los de segunda generación. Los estrógenos causan una activación del sistema fibrinolítico dosis–dependiente con cambios en los niveles del plasminógeno, del activador tisular del plasminógeno y del complejo plasminógeno–plasmina. La base molecular de la resistencia adquirida a la proteína C durante el uso de los ACOS se desconoce. La disminución de los niveles de proteína S y del cofactor de la proteína C activada sólo explica de manera parcial la resistencia a la proteína C activada que se encuentra en las mujeres que los consumen.

EFECTO DE LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES SOBRE EL PERFIL DE LÍPIDOS Los estrógenos tienen un efecto favorable sobre los lípidos séricos y las lipoproteínas, ya que producen un aumento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y una disminución de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y del colesterol total. Por otro lado, los progestágenos disminuyen las HDL y el colesterol total, y provocan un aumento de las LDL.

FACTORES DE RIESGO Entre los factores de riesgo para el desarrollo de trombosis asociada con el uso de anticonceptivos orales se encuentran los que se incluyen en el cuadro 21–1.

Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva y trombosis

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Cuadro 21–1. Factores de riesgo para trombosis asociada con el consumo de anticonceptivos orales Uso inicial Mayor edad Dosis de estrógeno Tipo de progestágeno Tabaquismo Hipertensión arterial sistémica Obesidad Estado de salud Mutación del factor V de Leiden Otras trombofilias hereditarias

Uso inicial El mayor riesgo de trombosis surge durante el primer año de uso de los ACOS independientemente del tipo de formulación.

Mayor edad El riesgo de trombosis venosa asociada con el uso de ACOS se incrementa en las pacientes mayores de 35 años de edad.

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Dosis de estrógeno y tipo de progestágeno Los estrógenos poseen un efecto dosis–dependiente sobre el riesgo de trombosis. El riesgo de trombosis venosa es mayor luego del uso de ACOS de tercera generación que de los de segunda generación.

Tabaquismo El tabaquismo es el principal factor de riesgo independiente para el desarrollo de IAM en las pacientes que consumen ACOS. Aun en pacientes fumadoras (w 15 cigarrillos al día) que no consumen hormonales el riesgo de IAM se incrementa de 3 a 11 veces. Sin embargo, el uso combinado de ACOS con tabaquismo genera un sinergismo con un aumento de 30 veces del riesgo relativo de IAM.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 21)

Hipertensión arterial sistémica La hipertensión arterial sistémica representa otro factor de riesgo independiente para el desarrollo de IAM. El uso de ACOS en pacientes con historial de hipertensión arterial sistémica incrementa 17 veces el riesgo relativo de sufrir IAM.

Otros Otros factores incrementan el riesgo de trombosis venosa al vincularse con el uso de ACOS, como el aumento en el índice de masa corporal, la inmovilización, etc. La recurrencia de trombosis venosa en las mujeres que continúan usando ACOS después de un evento trombótico es de 28 por cada 1 000 casos al año, mientras que el riesgo de recurrencia en las mujeres que los suspenden es de 12.9 por cada 1 000 casos al año.

Susceptibilidad al estado protrombótico En 1993 Dahlbäck describió la resistencia a la proteína C activada como una condición protrombótica hereditaria que disminuye la respuesta anticoagulante a la proteína C activada. Un año más tarde las bases moleculares identificaron una mutación en el factor V de la coagulación (la sustitución de adenina por guanina en el nucleótido 1691), en uno de los sitios donde la proteína C activada se acopla con el factor V y lo inactiva. Dicho factor se conoce como el factor V de Leiden; su prevalencia es de 5% en las personas de raza blanca y de 20 a 40% en los pacientes con TVP o TEP. La presencia de la mutación incrementa en gran medida el riesgo de trombosis en las mujeres que consumen ACOS. El riesgo de enfermedad trombótica está aumentado por un factor de 4 en las mujeres que consumen ACOS, pero que no presentan la mutación; por un factor de 7 en las que padecen la mutación, pero no consumen ACOS; y por un factor incrementado de 35 en las que presentan la mutación del factor V de Leiden y consumen ACOS. De las pacientes que presentan TVP con el consumo de ACOS entre 14 y 40% padecen la mutación. No obstante, otros defectos protrombóticos hereditarios, como la mutación del gen de protrombina G20210A —que se encuentra entre 3 y 4% de la población general de raza blanca y entre 12 y 16% de los pacientes que presentan TVP—, la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR 677TT), la deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, presentan una menor prevalencia que la mutación del factor V de Leiden, y las pacientes que los padecen y consumen ACOS adquieren un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad trombótica.

Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva y trombosis

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En los últimos años se ha descrito una resistencia adquirida a la proteína C por parte de las mujeres embarazadas y de las que usan ACOS. Dicha resistencia es independiente de las mutaciones descritas. Esta forma de resistencia adquirida se presenta en 12% de la población sana y es independiente del tiempo de uso de ACOS, del tipo de formulación y de la dosis de estrógeno o progestágeno; sin embargo, los ACOS de tercera generación generan mayor resistencia que los de segunda.

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TROMBOSIS ARTERIAL RELACIONADA CON LOS ANTICONCEPTIVOS ORALES No existe un incremento significativo en el riesgo de ECV isquémico en las pacientes que consumen ACOS con bajas dosis de estrógenos (< 50 mg); sin embargo, el riesgo relativo de ECV hemorrágico se incrementa tres veces en las pacientes de 35 años de edad o mayores con historial de tabaquismo que consumen ACOS. La presencia de hipertensión arterial sistémica tiene mayor efecto sobre el EVC hemorrágico que sobre el isquémico entre las pacientes que consumen hormonales. Los principales factores de riesgo para ECV isquémico vinculados con el uso de ACOS son la presencia de trombofilias hereditarias, el tabaquismo, la hipertensión arterial sistémica, la hipercolesterolemia, la diabetes mellitus, la migraña y la obesidad. El riesgo de ECV en las pacientes que consumen ACOS y padecen la mutación del factor V de Leiden parece incrementarse 11 veces, mientras que el riesgo asociado con MTHFR 677 TT es cinco veces mayor que en las mujeres sin el polimorfismo. Las pacientes que consumen ACOS y tienen factores de riesgo (como tabaquismo e hipertensión arterial sistémica) para cardiopatía isquémica tienen un especial riesgo de sufrir IAM. Los ACOS también incrementan el riesgo de enfermedad arterial periférica.

¿SE DEBE DETECTAR LA TROMBOFILIA ANTES DE INICIAR LA TERAPIA CON ANTICONCEPTIVOS ORALES? Aunque la presencia de trombofilias hereditarias incrementa el riesgo de trombosis venosa en pacientes que consumen ACOS, la detección de trastornos, como la deficiencia de antitrombina, proteína C y proteína S, no es una medida práctica dada su baja prevalencia en la población general y lo compleja que resulta su identificación.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 21)

La mutación del factor V de Leiden tiene una mayor prevalencia en la población general, como se mencionó; sin embargo, su detección resulta costosa y se argumenta que su identificación sólo podría prever pocos casos de embolia pulmonar masiva, mientras que los beneficios potenciales contraceptivos de los ACOS favorecen a una gran cantidad de mujeres. Una adecuada historia clínica que haga hincapié en los antecedentes familiares y una detallada exploración física pueden ayudar a seleccionar a las pacientes en las que la detección temprana de trombofilias hereditarias antes de la administración de ACOS puede ser de utilidad. No obstante, una historia familiar de tromboembolismo venoso tiene un bajo valor predictivo positivo para defectos genéticos trombofílicos.

¿SE CONOCEN TODAS LAS TROMBOFILIAS? A través de los años se han identificado cada vez más mutaciones que pueden incrementar el riesgo de trombosis. Aunque existe una lista de mutaciones del factor V —cada una lleva el nombre de la ciudad donde se estableció la mutación: Leiden, Hong Kong, Cambridge, Liverpool, etc.—, se espera que con el advenimiento de sofisticados laboratorios de análisis se identifiquen más mutaciones y nuevos factores trombofílicos.

SÍNDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA Los procedimientos de fertilización in vitro comprenden la estimulación ovárica mediante la administración de análogos de hormona de liberación de gonadotropinas y gonadotropinas exógenas. Una hiperestimulación ovárica se caracteriza por la presencia de derrame pleural, ascitis y disminución del volumen intravascular, lo cual complica entre 1 y 2% de los ciclos de fertilización in vitro. La hiperestimulación ovárica se asocia con un estado de hipercoagulabilidad y con un incremento en el riesgo de sufrir trombosis venosa y trombosis arterial.

TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y TROMBOSIS Las mujeres menores de 50 años de edad tienen una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares (en especial aterosclerosis) que los hombres de su misma edad. Antes de los 50 años la relación de enfermedad cardiovascular es de 1:2 entre mujeres y hombres, pero es de 1:1 a los 80 años de edad. Una disminución

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en esta relación se asocia con el inicio de la menopausia. Estas observaciones indican que las hormonas sexuales femeninas, sobre todo el estradiol y la progesterona, protegen contra la enfermedad cardiovascular. La enfermedad arterial coronaria por aterosclerosis es menos frecuente en las mujeres premenopáusicas. La aterosclerosis se relaciona con el metabolismo de los lípidos, en especial con las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La mujer premenopáusica suele presentar un perfil de lípidos en mejores condiciones que un hombre de su misma edad o que la mujer posmenopáusica. Además, existen cambios en el sistema hemostático relacionados con la edad. Los niveles plasmáticos del fibrinógeno y del factor VII aumentan con la edad, y ambos han sido descritos como factores de riesgo independientes para el desarrollo de trombosis arterial. La terapia hormonal sustitutiva (THS) se puede administrar en forma oral, transdérmica o transvaginal en las mujeres que ya pasaron la menopausia o están en ella. En América del Norte se administran con mayor frecuencia en forma de estrógenos de equino conjugados, mientras que en Europa se recurre al estradiol sintético. Usualmente se agrega un progestágeno al tratamiento (combinado o secuencial) para evitar la hiperplasia quística endometrial (o foco endometrial en la mujer con histerectomía previa). El uso de THS incrementa el riesgo de trombosis venosa, tal como lo informó el reporte inicial del Women’s Health Initiative Trial publicado en julio de 2002. Este estudio prospectivo, doble ciego, evaluó los riesgos y beneficios de la THS en más de 16 000 mujeres posmenopáusicas. El estudio concluyó su desarrollo de manera temprana, debido a que los efectos adversos excedieron los beneficios, ya que las mujeres que recibieron la terapia hormonal presentaron un riesgo duplicado de eventos trombóticos venosos, incluidas TVP y TEP; no obstante, dicho riesgo disminuye con el tiempo de uso. Las mujeres con antecedentes de trombosis venosa también tienen un mayor riesgo de recurrencia con el uso de THS. No existe una diferencia significativa del riesgo de trombosis venosa entre las distintas fórmulas y concentraciones de estrógeno, así como tampoco en su vía de administración. Los efectos de la THS sobre el sistema de la coagulación son similares a los que ejercen los ACOS (cuadro 21–2). La THS causa una significativa disminución de los inhibidores de la coagulación, excepto de la proteína S libre, y un incremento en los fragmentos de protrombina y dímero D. Estos cambios son más pronunciados en las mujeres que desarrollan TVP recurrente, lo cual indica que algunas mujeres son “hiperreactivas” a los efectos estrogénicos sobre el sistema de la coagulación. La actividad trombogénica de los estrógenos orales quizá esté relacionada con su metabolismo hepático en su primer paso luego de su absorción, el cual puede ser evitado por la administración parenteral o transdérmica. Los efectos de los estrógenos transdérmicos sobre el sistema de la coagulación no son los mismos

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Tratado de trombosis

(Capítulo 21)

Cuadro 21–2. Efectos de la terapia hormonal sustitutiva en el sistema de la coagulación Incremento Plasminógeno Activador tisular del plasminógeno Dímero D Proteína C reactiva

Disminución Antitrombina Proteína S Proteína C PAI–1

Efecto no demostrado Resistencia a la proteína C activada Fibrinógeno Factor X Activación plaquetaria

que se generan con los estrógenos orales. El efecto de los estrógenos transdérmicos sobre el riesgo de TVP aún no es claro, pero el riesgo de recurrencia en mujeres con trombosis venosa previa parece ser menor con el uso de éstos que con los orales. Las dosis orales habituales de THS provocan una disminución de las LDL de 10 a 15% y un aumento de las HDL de 10 a 15%, y del nivel de triglicéridos de 10 a 20%.

OTROS FACTORES DE RIESGO El riesgo de eventos trombóticos con el uso de THS y de anticonceptivos orales es mayor durante el primer año de su uso, lo cual indica que puede existir un subgrupo de mujeres con desórdenes genéticos o adquiridos que las colocan en un riesgo particularmente alto. La mujer que padece trombofilia tiene más riesgo de padecer trombosis venosa si utiliza THS. La mujer que padece la mutación del factor V de Leiden y usa THS presenta 15 veces mayor riesgo de sufrir trombosis. El aumento de edad incrementa el riesgo de trombosis asociado con el uso de THS. Otros factores de riesgo adicional que aumentan el riesgo de trombosis incluyen fracturas de miembros pélvicos, obesidad, cirugía reciente y enfermedades concomitantes.

TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Y TROMBOSIS ARTERIAL La THS incrementa el riesgo de ECV isquémico. Las mujeres que padecen la mutación del factor V de Leiden o la mutación del gen de protrombina 20210A y utilizan THS tienen dos veces más riesgo de sufrir ECV isquémico que las que no la utilizan.

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Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva y trombosis

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La THS no se indica para prevención secundaria en la mujer con enfermedad cerebrovascular; por el contrario, la terapia con estrógenos puede empeorar una lesión ocasionada por isquemia. El mecanismo a través del cual la THS incrementa el riesgo de ECV aún no es claro; no obstante, los estrógenos tienen un efecto sobre las neuronas que incrementa su sensibilidad a la isquemia a través de la modulación de neurotransmisores, lo cual genera efectos proinflamatorios. El mayor riesgo de ECV isquémico tras el uso de THS se presenta durante los primeros seis meses de tratamiento. La THS no ofrece prevención primaria en la cardiopatía isquémica, sino que aumenta el riesgo de infarto agudo del miocardio durante el primer año de su uso, y se ha demostrado que no ofrece protección cardiovascular en las mujeres con cardiopatía isquémica previa. Las pacientes que padecen la mutación del gen de protrombina 20210A y usan THS presentan un riesgo 11 veces mayor de sufrir infarto agudo del miocardio no fatal, en comparación con las que no la utilizan. Se sugiere que la inflamación puede contribuir al desarrollo de eventos cardiovasculares tempranos en la mujer con THS. Los niveles de proteína C reactiva (PCR) se incrementan de manera progresiva a lo largo de la terapia con hormonales. La PCR secretada en el hígado en respuesta a las citocinas inflamatorias incrementa la expresión del factor tisular de monocitos, el cual es un potente estimulador de la actividad plaquetaria y de trombosis local. La elevación de la PCR durante el curso temprano de la THS también puede ser resultado de una placa ateromatosa vulnerable. El uso de THS en la mujer posmenopáusica puede potenciar el riesgo aterogénico por aumento en los factores de la coagulación, incluido el factor VII, y por disminución en los niveles de antitrombina III. No obstante, la THS también ejerce mecanismos cardioprotectores, como disminución en los niveles de fibrinógeno e incremento en la actividad fibrinolítica a través de la disminución del PAI–1. El balance de los estrógenos sobre el efecto coagulante y la actividad fibrinolítica depende de la existencia de factores de riesgo cardiovasculares o de polimorfismos genéticos de factores hemostáticos individuales, o de ambos.

EFECTO DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE EL FIBRINÓGENO La disminución en los niveles de fibrinógeno fue uno de los mecanismos por los cuales se había propuesto que la THS disminuía el riesgo trombótico en ciertas pacientes. Sin embargo, después de varios estudios se indica que los estrógenos no actúan a través del fibrinógeno para mejorar el riesgo trombótico.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 21)

EFECTO DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE EL FACTOR VII Las elevaciones plasmáticas del factor VII constituyen un factor de riesgo cardiovascular. La presencia de polimorfismos en el factor VII puede afectar su secreción eficiente, la influencia de los triglicéridos sobre el mismo, sus propiedades de unión a las proteínas nucleares y su actividad transcripcional. La edad, el incremento en el índice de masa corporal, los anticonceptivos orales, la THS y la menopausia elevan los niveles o alteran la actividad del factor VII. Los niveles de factor VII se correlacionan también con los niveles de colesterol sérico. Aún queda por establecerse el impacto que tiene la THS sobre el riesgo cardiovascular en presencia de varios polimorfismos genéticos del factor VII; sin embargo, la influencia de los estrógenos sobre los triglicéridos podría influir en la regulación del gen de transcripción del factor.

EFECTO DE LOS ESTRÓGENOS SOBRE EL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO TIPO 1 El plasminógeno tipo 1 (PAI–1) está presente en las células endoteliales y en las del músculo liso de las arterias sanas, y en altas cantidades en las arterias ateromatosas. El PAI–1 inhibe el tPA y la urocinasa, e impide así la activación de plasminógeno a plasmina (capítulo 1). Los niveles altos de PAI–1 inhiben la actividad fibrinolítica y pueden constituir un factor de riesgo para eventos coronarios agudos. Se han identificado tres polimorfismos del PAI–1, de los cuales sólo la variante 4G/5G ha sido investigada por su posible función en la enfermedad arterial. Dicha variante se correlaciona con la presencia de altos niveles de PAI–1 en presencia de hipertrigliceridemia. Los pacientes con enfermedad cardiovascular presentan con frecuencia un incremento en el genotipo 4G/5G y altos niveles de PAI–1. Los estrógenos disminuyen en general los niveles del PAI–1; sin embargo, éstos tienen distintos efectos sobre la fibrinólisis en ciertas subpoblaciones de mujeres, como en las que tienen síndrome de resistencia a la insulina y en las que muestran altos niveles de PAI–1 determinado genéticamente por la presencia del alelo 4G. La transcripción del alelo 4G es regulada por los triglicéridos, los cuales se elevan con la THS, por lo que un incremento en los niveles del PAI–1 podría resultar en una alteración del sistema fibrinolítico endógeno y en un aumento de riesgo aterotrombótico en la población con riesgo cardiovascular.

Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva y trombosis

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ESTRÓGENOS Y PLAQUETAS Los megacariocitos y las plaquetas expresan el receptor de estrógenos b, lo cual aumenta la posibilidad de un efecto hormonal directo sobre esta línea celular. Estas pruebas indican que los compuestos hormonales activan las plaquetas.

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO En la actualidad se utilizan dos moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM). El tamoxifeno se ha empleado para la prevención y terapia adyuvante del cáncer de mama, y el raloxifeno ha sido aprobado para la prevención de la osteoporosis. Estos agentes poseen efectos antiestrogénicos, pero también ejercen efectos agonistas parciales sobre ciertos receptores, por lo que pueden provocar algunos efectos adversos y riesgos asociados con otros estrógenos. El uso de SERM incrementa el riesgo relativo de trombosis venosa, ya que, al igual que otros estrógenos, induce cambios en las concentraciones de los inhibidores de la coagulación y su efecto es más pronunciado en las mujeres que padecen trombofilia.

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RESUMEN Todas las formas de terapia hormonal que se utilizan habitualmente están relacionadas con un incremento en el riesgo de trombosis. Dicho riesgo es mayor durante los primeros 6 a 12 meses de terapia. Cierto subgrupo de mujeres tienen un riesgo particularmente alto, como las que padecen alguna trombofilia y tienen historial de trombosis venosa, mayor edad y obesidad, o son fumadoras. Estos riesgos se deben tener presentes y considerar los beneficios potenciales cuando se prescriban hormonales.

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346

Tratado de trombosis

(Capítulo 21)

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22 Trombosis en el paciente crítico

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Miriam Villada Mena, Ana Olga López Aisa

El tromboembolismo venoso, que incluye tanto la trombosis venosa profunda (TVP) como la embolia pulmonar (EP), es una complicación común en los pacientes críticos. Los pacientes críticamente enfermos poseen varios factores de riesgo para la TVP, como son la necesidad de cirugía, la presencia de catéteres arteriales y venosos, la inmovilidad y el uso de sedantes y agentes paralizantes.1,2 Los pacientes pueden ingresar a la unidad hospitalaria con formación de trombos de forma crónica y encontrarse asintomáticos; con el tiempo, de 20 a 30% de los trombos sin tratar en las venas de la pantorrilla se pueden extender en sentido proximal al muslo, lo que representa un riesgo de 40 a 50% de desarrollar EP. Los estudios tempranos sobre la historia natural de la EP sugieren que si no es tratada su tasa de mortalidad puede ser de al menos 25%. Dichos pacientes poseen varios factores de riesgo inherentes, como historia de TVP, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, trauma, sepsis, cáncer, edad avanzada y obesidad.3,4 El riesgo de TVP es de aproximadamente 1% por día entre algunos subgrupos de pacientes críticos.5 Cuando se compara con los pacientes que no tienen TVP, aquellos con TVP presentan una mayor duración en la ventilación mecánica, mayor estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) u hospitalaria y una mayor mortalidad hospitalaria.6 Las consecuencias clínicas de la TVP incluyen el potencial de ser particularmente graves, pero pueden no ser reconocidas en la UCI, por lo que la importancia de reconocer los factores de riesgo e iniciar la profilaxis antitrombótica es de vital importancia. Es posible que los pacientes que reciben tratamiento profiláctico sean más propensos que otros a padecer complicaciones graves de la terapia 347

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Tratado de trombosis

(Capítulo 22)

anticoagulante, por lo que un primer paso hacia la profilaxis antitrombótica es concientizar a los médicos intensivistas de los factores de riesgo para TVP, identificar los signos y síntomas tempranos de la trombosis y utilizar las herramientas diagnósticas de forma temprana. Devora Cook y col. realizaron un estudio,7 en el que encuestaron a médicos intensivistas canadienses acerca de la importancia de reconocer de forma temprana la TVP en pacientes críticos, y demostraron que los intensivistas definen clínicamente importante la TVP utilizando criterios que son relevantes para los pacientes de cuidados críticos. Los criterios que encontraron pueden ser utilizados en estudios futuros para la prevención y el tratamiento de la TVP en los pacientes en estado crítico (cuadro 22–1). El desarrollo de TVP en el paciente críticamente enfermo puede tener consecuencias únicas, sobre todo en los pacientes que requieren ventilación mecánica, vasopresores o inotrópicos, ya que la reserva cardiopulmonar es crucial en la interpretación de las características de una TVP que hace que sea clínicamente importante. Tomar la decisión del riesgo que involucra darle o no tratamiento profiláctico a estos pacientes puede ser mayor para los intensivistas que toman en cuenta otras complicaciones de la enfermedad crítica, por ejemplo, sangrado, alteraciones de la coagulación y riesgo de trombosis. Debe existir consenso sobre el riesgo–beneficio al tratar una TVP y con qué tratarla. Tales factores influyen en la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con TVP en la UCI, por lo que tienen que ser evaluados de forma más rigurosa. Cuadro 22–1. Factores del paciente que afectan la importancia clínica de la trombosis venosa profunda en pacientes de cuidados intensivos Factores de riesgo del paciente Sospecha clínica de embolia pulmonar Comorbilidad cardiopulmonar crónica/aguda Síntomas en las piernas Ocurre al recibir anticoagulación terapéutica Detectado por el examen físico Ocurre al recibir tromboprofilaxis Al menos un factor de riesgo de tromboembolismo venoso Se asocia con el cateterismo venoso central No reciben profilaxis No se asocia con cateterismo venoso central No se recibe anticoagulación terapéutica No hay factores de riesgo Asintomática No se detecta mediante un examen físico

Clasificación (DE) 4.6 (0.7) 4.5 (0.7) 4.2 (0.8) 4.0 (1.2) 3.8 (0.7) 3.6 (0.8) 3.6 (0.6) 3.3 (0.9) 3.2 (0.7) 3.1 (0.5) 3.1 (0.3) 3.0 (0.4) 2.8 (0.5) 2.8 (0.5)

De acuerdo con las puntuaciones medias consideradas por los intensivistas se clasificaron los factores de los pacientes y las probabilidades de desarrollar trombosis venosa profunda clínicamente importante. DE: desviación estándar.7

Trombosis en el paciente crítico

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Cuadro 22–2.Factores de riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes hospitalizados Condición Enfermedad infecciosa aguda Insuficiencia cardiaca congestivaa Infarto agudo del miocardio Enfermedad respiratoria aguda Enfermedad vascular cerebral Enfermedad reumática (p. ej., artritis aguda) Enfermedad inflamatoria intestinal Características clínicas Tromboembolismo venoso previo Edad avanzada (> 75 años) Cirugía o trauma reciente Inmovilidad o paresia Obesidad (IMC > 30)b Cateterización venosa central Estados trombofílicos hereditarios o adquiridos Varices Terapia con estrógenos La insuficiencia cardiaca congestiva se define como lo hace la New York Heart Association clases III o IV de la enfermedad. b El índice de masa corporal (IMC) es el peso en kilogramos dividido entre el cuadrado de la altura en metros. a

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EVALUACIÓN DEL RIESGO El riesgo de tromboembolismo venoso está relacionado con la presencia o ausencia de factores de riesgo (cuadro 22–2), el cual aumenta si varios de ellos se encuentran presentes, como suele ser en la mayoría de los pacientes hospitalizados. Debido a que las decisiones relativas a la profilaxis dependen del riesgo inicial, todos los pacientes deben ser sometidos a una evaluación de riesgo en el momento de ingresar al hospital y una nueva evaluación cuando sucedan cambios en su estado, como posterior a la transferencia a la UCI, después de una cirugía o ante gravedad por disfunción de un órgano vital. Se han propuesto diversos sistemas para estimar el riesgo sobre la base del número y el tipo de los factores de riesgo presentes en el paciente hospitalizado,8,9 pero ninguno de ellos ha sido validado de manera prospectiva. Si bien no se cuenta con datos disponibles para fundamentar las recomendaciones específicas para la profilaxis, éstas se basan en la edad del paciente y la duración prevista de la hospitalización. La profilaxis se considera necesaria en los pacientes hospitalizados que son mayores de 40 años de edad, tienen movilidad limitada de tres días o más y presentan al menos un factor de riesgo.10

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Tratado de trombosis

(Capítulo 22)

VENTILACIÓN MECÁNICA Y TROMBOSIS La trombosis arterial y venosa es una causa importante de aumento de la morbilidad y la mortalidad. La trombosis arterial es una causa común de infarto del miocardio, evento vascular cerebral isquémico y gangrena de miembros, mientras que la trombosis venosa incluye trombosis venosa profunda, que puede ser complicada por el síndrome postrombótico y la EP, y puede ser fatal o conducir a hipertensión pulmonar crónica. Muchos pacientes con ventilación mecánica y episodios repentinos de hipotensión, taquicardia o hipoxia pueden estar cursando con un EP y no ser detectados.11 La falta de sospecha de un EP puede contribuir a tener dificultades en la progresión de la ventilación mecánica, aumentando la estancia hospitalaria y el riesgo de desarrollar neumonía asociada a la ventilación mecánica.12 Los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar un EP con repercusión hemodinámica importante son los que tienen una comorbilidad cardiopulmonar aguda o crónica que limita su tolerancia. La poca reserva cardiopulmonar puede tener consecuencias graves o mortales si se presenta un evento de EP, independientemente del diagnóstico en el momento del ingreso.

Profilaxis La patogénesis de la trombosis venosa se relaciona principalmente con la hipercoagulabilidad y la estasis venosa. Los tratamientos profilácticos disponibles se utilizan para mejorar el retorno venoso y reducir la hipercoagulabilidad de la sangre.

TERAPIAS NO FARMACOLÓGICAS La deambulación y los ejercicios, como la extensión de los pies, mejoran el flujo venoso, por lo que deben fomentarse. Las medias de compresión graduada y los dispositivos de compresión neumática también reducen la estasis venosa y son eficaces en la reducción del riesgo de tromboembolismo venoso posoperatorio.13,14 En una revisión se demostró que el uso de la compresión neumática reduce en alrededor de 50% el riesgo de tromboembolismo venoso en los pacientes hospitalizados después de una cirugía.14 La profilaxis no farmacológica es una elección para los pacientes con alto riesgo de hemorragia tras el uso de anticoagulantes, incluidos los pacientes con hemorragia gastrointestinal activa reciente, los

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pacientes con evento cerebrovascular hemorrágico y aquellos con defectos hemostáticos, como trombocitopenia grave. La suspensión del uso de medias de compresión por malestar, transporte dentro del hospital o visitas al baño puede limitar su eficacia.

Profilaxis farmacológica La profilaxis eficaz se puede realizar con heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux (cuadro 22–3). La información inicial sobre el valor de la profilaxis en los pacientes hospitalizados provino de ensayos clínicos con pacientes sometidos a cirugía.15 El único ensayo grande mostró que el uso de dosis bajas de HBPM se asoció con una disminución en la incidencia de EP fatal después de una cirugía general.16 Un metaanálisis posterior de 74 ensayos mostró que las dosis bajas de heparina reducen la tasa de tromboembolismo venoso posoperatorio, EP y EP fatal en 67, 47 y 64%, respectivamente.17 El tratamiento con heparina dio lugar a un aumento de 2% de la incidencia de complicaciones hemorrágicas, principalmente en el sitio quirúrgico.17 La mayoría de estos estudios identificaron la trombosis en pacientes asintomáticos mediante pruebas vasculares no invasivas. A pesar de la importancia clínica de la trombosis, los Cuadro 22–3. Medicamentos y dosis para la profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos hospitalizadosa Fármacosb

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Heparina no fraccionada Heparinas de bajo peso molecular S Enoxaparina S Dalteparina S Fondaparinuxd

Dosis

Comentario

5 000 U por vía subcutánea cada 8 hc

40 mg por vía subcutánea una vez al día 5 000 U por vía subcutánea una vez al día 2.5 mg por vía subcutánea una vez al día

Es más costosa que la heparina; 20 mg al día no son efectivos Es más costosa que la heparina Es más costoso que la heparina

La profilaxis anticoagulante no se debe usar si hay un riesgo de sangrado excesivo, tal como en pacientes con hemorragia activa, hemorragia gastrointestinal reciente, evento cerebrovascular hemorrágico o defectos hemostáticos, como trombocitopenia severa. b La heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular no se deben utilizar en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina actual o anterior. c También se ha utilizado una dosis de 5 000 U por vía subcutánea cada 12 h. La opinión de los expertos favorece las ocho horas de dosificación, aunque los regímenes de 12 h no se han comparado directamente. d El fondaparinux está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para la profilaxis en los pacientes quirúrgicos, pero el mismo régimen ha sido utilizado en pacientes médicos. a

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estudios de la historia natural de la enfermedad tromboembólica venosa indican que existe una relación directa entre los trombos en venas pequeñas, los grandes trombos proximales y la EP. Los pacientes críticos suelen tener múltiples factores de riesgo con una alta tasa de tromboembolismo venoso. Las pruebas de pequeños ensayos aleatorizados indican que la profilaxis con heparina no fraccionada o HBPM es eficaz.15 Una revisión sistemática de 26 estudios con 73 000 pacientes que habían presentado infarto agudo del miocardio mostró una reducción significativa de alrededor de 50% de la tasa de EP en pacientes que recibieron terapia con heparina en cualquier dosis y casi la misma reducción en otros siete ensayos con dosis bajas de heparina.18 El riesgo de tromboembolismo venoso es alto en los pacientes hospitalizados, pero se puede reducir significativamente cuando los pacientes reciben profilaxis apropiada. La HBPM, el fondaparinux, la warfarina y la compresión mecánica intermitente han demostrado su eficacia en varios estudios clínicos. Por desgracia, las medidas profilácticas parecen estar subestimadas, tanto en EUA como en estudios internacionales.19,20 La profilaxis anticoagulante es más eficaz que la profilaxis mecánica de los miembros inferiores, pero los riesgos tanto de trombosis como de sangrado deben ser considerados en cada paciente.21 Después de una cirugía de cadera o de rodilla el riesgo de trombosis venosa es de 50% o superior sin profilaxis. El paciente con trauma múltiple o con lesión de la médula espinal también representa un alto riesgo. La superioridad de la profilaxis con HBPM ante la heparina no fraccionada ha sido demostrada en varios estudios. La profilaxis con fondaparinux es también eficaz para el reemplazo total de cadera. En otros casos, como la cirugía abdominal, las dosis bajas de heparina no fraccionada parecen ser adecuadas, aunque se deben considerar las ventajas de la HBPM en la mayoría de las indicaciones. Un estudio a gran escala que utilizó resultados de venografías indicó que, sin medidas preventivas, el riesgo de tromboembolismo venoso entre pacientes críticamente enfermos y pacientes hospitalizados pueden ser tan alto como 15%. Los ensayos prospectivos, aleatorizados, bien diseñados y realizados en esta población han demostrado que la enoxaparina, la dalteparina y el fondaparinux son, cada uno, superiores al placebo en la prevención aguda de tromboembolismo venoso.22,23 En los pacientes médicos no quirúrgicos la enoxaparina una vez al día es al menos tan eficaz como la heparina no fraccionada cada ocho horas; en los pacientes con evento cerebrovascular la profilaxis con enoxaparina se asocia con tasas significativamente más bajas de TVP que la profilaxis con 5 000 U de heparina no fraccionada cada 12 h.24 Los pacientes con evento cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva se encuentran en un riesgo particularmente alto; en el último grupo el grado de disfunción del ventrículo izquierdo se puede correlacionar

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con el riesgo de trombosis.25 La profilaxis extendida con enoxaparina (durante aproximadamente 38 días) en comparación con 7 a 10 días de tratamiento parece reducir la tasa de TVP entre personas con enfermedades médicas crónicas, además de que existe una disminución en la morbilidad. Prolongar la profilaxis ha demostrado su eficacia en determinadas poblaciones de alto riesgo, como los pacientes sometidos a reemplazo total de cadera o cirugía oncológica. Al igual que con la terapia para la enfermedad tromboembólica venosa, se debe considerar una disminución de la dosis para la profilaxis con HBPM en los pacientes con insuficiencia renal avanzada, de lo contrario se debe utilizar la heparina estándar. Combinar los métodos anticoagulantes y mecánicos es razonable, sobre todo en los pacientes quirúrgicos y en estado crítico, ya que tienen un riesgo mayor. Se recomienda el uso de filtros en la vena cava inferior como profilaxis primaria en los pacientes con trauma y en los que son sometidos a neurocirugía.26 La efectividad de la enoxaparina se mide por la actividad del antifactor Xa (aFXa). La concentración máxima de la actividad aFXa ocurre entre tres y cuatro horas después de la inyección de enoxaparina subcutánea (SC).27,28 Los niveles de actividad aFXa de 0.1 a 0.4 U/mL se consideran eficaces en cuanto a actividad antitrombótica.29,30 La dosis estándar europea de 40 mg de enoxaparina SC una vez al día a menudo se utiliza como profilaxis de ETV en pacientes en estado crítico.27 Priglinger y Mayr y col.29,31 demostraron la escasa eficacia de esta dosis para el logro de los niveles anticoagulantes recomendados de aFXa. Este estudio coincide con el hallazgo de que 40 mg produjeron niveles subterapéuticos de aFXa en pacientes en estado crítico. Las razones para esta aparente resistencia a la heparina son intrigantes y no del todo claras. Algunos autores sugieren que los mecanismos fisiológicos o farmacológicos de algunos agentes, por ejemplo, los vasopresores, pueden alterar la absorción SC de heparina a través de la vasoconstricción de los vasos sanguíneos periféricos mediada por adrenérgicos.28,29,32 Otros tienen la teoría de que la presencia de edema puede disminuir la absorción SC de heparina. Sin embargo, no hay diferencias en la actividad aFXa tras la inyección subcutánea de 2 500 UI de dalteparina como profilaxis de TVP entre los pacientes ingresados en la UCI con y sin edema. Otros sostienen que la presencia de disfunción múltiple de órganos puede alterar el metabolismo de fármacos, la distribución y la unión a albúmina y proteínas de fase aguda.29 El monitoreo periódico de los niveles de aFXa se recomienda en poblaciones especiales (p. ej., en pacientes embarazadas, niños, pacientes con lesión renal aguda o en quienes están en los extremos de peso corporal).33 La actividad aFXa tres horas después de enoxaparina tuvo una correlación negativa con el índice de masa corporal,31 debido a la reducción del flujo sanguíneo en los tejidos grasos, resultando en una disminución de la absorción de fármacos.29

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La dosis estándar de 40 mg de enoxaparina produjo niveles subterapéuticos de aFXa en pacientes críticamente enfermos. Una dosis de 60 mg o 1.5 veces la dosis estándar brinda un mejor resultado en los niveles de aFXa. Una dosis inadecuada puede ser uno de los mecanismos posibles de elevación de la tasa de falla de enoxaparina en pacientes que se encuentran en la UCI.34 Una dosis basada en el peso generó mejores niveles anti–Xa, sin riesgo aparente de bioacumulación, por lo que puede ser más apropiada, conveniente y eficaz. Un nuevo estudio con 1 mg/kg una vez al día de enoxaparina ha sido aprobado de manera reciente por el Ministerio de Sanidad danés. En la actualidad se realiza un estudio en pacientes con lesión renal aguda con hemofiltración venovenosa continua, el cual tendrá puntos finales clínicos, como la ocurrencia de ETV, sangrado, tiempo de estancia hospitalaria, número de días sin ventilador y mortalidad.35 A pesar de que la tromboprofilaxis reduce la incidencia de tromboembolismo venoso en pacientes con enfermedad médica aguda, la correspondiente reducción en la tasa de mortalidad por cualquier causa no se ha demostrado.

TROMBOPROFILAXIS EN LA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS COMO INDICADOR DE CALIDAD Desde hace algo más de 30 años la medicina intensiva es una especialidad que ha permitido mejorar la atención del paciente crítico. Durante estos años se han producido cambios importantes en el manejo de estos pacientes, introduciéndose avances científicos y tecnológicos especialmente en el monitoreo y el soporte de la disfunción orgánica. Ello ha llevado, sin lugar a dudas, a mejorar la efectividad de la medicina actual, aunque se cobra como precio el hecho de que es menos segura y más peligrosa. En palabras de Chantler: “La medicina ha pasado de ser simple, poco efectiva y relativamente segura a convertirse en compleja, efectiva pero potencialmente peligrosa”.36 La medicina intensiva es el máximo exponente de ello. El reto en los próximos años debe ser moldear la efectividad de la medicina intensiva con el resto de las dimensiones de la calidad y, en el caso de que la seguridad entre en conflicto con alguna de ellas, priorizarla para cumplir el aforismo hipocrático: “lo primero, no dañar”. Hasta hace poco tiempo los sistemas sanitarios no se han centrado en la medida de la calidad, lo cual hace que sea difícil monitorear de forma efectiva la calidad y la seguridad, responder a la pregunta ¿con qué frecuencia los pacientes reciben los cuidados adecuados? o comprobar si ciertas iniciativas en la mejora de la calidad resultan efectivas. Los sistemas de monitoreo permiten medir y evaluar de forma periódica y planificada los aspectos relevantes de la asistencia mediante

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el uso de indicadores de calidad, que conforman la unidad básica de un sistema de control. Los indicadores de calidad son instrumentos de medida que identifican la presencia de un fenómeno o suceso y su intensidad, por lo que deben ser fiables, objetivos, aceptables, relevantes y basados en la evidencia. La finalidad del monitoreo es identificar problemas o situaciones de mejora potencial o bien desviaciones de la práctica estandarizada. Los indicadores actúan como señales de alarma que advierten acerca de esta posibilidad. Los indicadores de calidad del paciente crítico se han traducido al inglés y han sido publicados en la página web de la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM, por sus siglas en inglés); estos indicadores han sido referenciados por otras sociedades científicas internacionales.37,38 En la actualidad la SEMICYUC está colaborando en el proyecto Safety Task Force, con el objetivo de definir indicadores consensuados que permitan, junto con otras herramientas, evaluar la calidad y la seguridad en las UCI. El objetivo principal es proporcionar a los profesionales de la salud instrumentos para analizar la adecuación de la asistencia al paciente crítico, así como seleccionar los indicadores básicos o relevantes que puedan ser aplicados en la mayoría de los servicios de medicina intensiva, independientemente del nivel de complejidad del hospital y de la patología específica que atiendan; en este caso existe un sinnúmero de indicadores del paciente crítico, entre los cuales se encuentra el indicador que mide la profilaxis antitrombótica. Cuando la evolución del indicador es negativa o los resultados están por debajo del estándar el responsable del indicador debe proponer las actuaciones más adecuadas, sea iniciar directamente acciones de mejora o realizar un estudio de las causas que han llevado a este mal resultado.39 En EUA se han llevado a cabo varios proyectos en un esfuerzo para optimizar la prevención y el tratamiento del tromboembolismo venoso agudo. El proyecto de mejoramiento de la atención quirúrgica patrocinado por los centros para servicios de Medicare y Medicaid, la Asociación Médica de EUA y otras organizaciones relacionadas con la salud, ha incluido la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa como un área objetivo para la mejora;40 asimismo, el Foro Nacional de la Calidad, junto con la Comisión Conjunta de Acreditación de Organizaciones de Salud, ahora llamada Comisión Conjunta (Joint Commission), está en proceso de finalizar las medidas de rendimiento para garantizar el riesgo de tromboembolismo y la profilaxis en pacientes hospitalizados.41 La tasa de EP fatal no ha servido para asegurar el uso óptimo de la profilaxis en estos pacientes.42 Las intervenciones hospitalarias pueden aumentar el uso de anticoagulación profiláctica. Los programas educativos basados en evidencias proporcionan datos hospitalarios específicos que demuestran el problema del tromboembolismo venoso y el éxito que puede tener el aumento del uso de la profilaxis por parte de los clínicos, como se muestra en un estudio que evaluó el uso de la profilaxis

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Cuadro 22–4. Nombre del indicador Dimensión Justificación

Fórmula Explicación de términos

Población

Tipo Fuente de datos Estándar Comentarios

Prevención de la enfermedad tromboembólica Seguridad El uso de medidas profilácticas de la TVP durante la estancia en la UCI se asocia a un descenso de la morbimortalidad debida a enfermedad tromboembólica Número de pacientes con profilaxis de TVP X 100 Número de pacientes ingresados Profilaxis de TVP; uso durante toda la estancia hospitalaria de: S Heparina fraccionada S Heparina no fraccionada S Fondaparinux S Anticoagulación completa S Sistemas de compresión (neumática o no) de las extremidades inferiores S Todos los pacientes hospitalizados durante el periodo de estudio. Criterios de exclusión: S Absolutos: pacientes ingresados para procedimientos con hospitalización de un día o menos S Uso de profilaxis farmacológica: existencia de contraindicaciones para el uso de anticoagulación S Uso de medidas mecánicas: presencia de lesiones en las extremidades inferiores Proceso Documentación clínica 90% En el estudio de la SEMICYUC (2007) la media alcanzada fue de 77.4% El grupo redactor aconseja la medición de este indicador por periodos

TVP: trombosis venosa profunda; UCI: unidad de cuidados intensivos; SEMICYUC: Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias. Fuentes: Crowther MA, Cook DJ: Preventing venous thromboembolism in critically ill patients. Semin Thromb Hemost 2008;34(5): 469–474. Chan CM, Shorr AF: Venous thromboembolic disease in the intensive care unit. Semin Respir Crit Care Med 2010;31(1):39–46. Cook DJ, Crowther MA: Thromboprophylaxis in the intensive care unit: focus on medical–surgical patients. Crit Care Med 2010;38(Suppl 2):S76–S82.

en 15 hospitales de la comunidad antes y después de un programa de educación médica continua (cuadro 22–4).43

COSTO–BENEFICIO DE LA PROFILAXIS TROMBOEMBÓLICA EN PACIENTES CRÍTICAMENTE ENFERMOS En los pacientes en estado crítico el tromboembolismo venoso en desarrollo conlleva un mayor tiempo de estancia en la UCI, mayor duración de la ventilación

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mecánica y mayor mortalidad hospitalaria.44 En consecuencia, el tromboembolismo venoso no sólo es asociado con una morbilidad y una mortalidad graves, sino que también tiene importantes implicaciones para la utilización de recursos sanitarios. El uso apropiado de la profilaxis para prevenir el tromboembolismo venoso en pacientes con riesgo se ha identificado como una de las intervenciones más importantes de seguridad del paciente por parte de los hospitales.45 Sin embargo, la variabilidad es considerable con el uso de dicha profilaxis en la práctica. La prevención se logra habitualmente con medicamentos anticoagulantes. Dado que las decisiones importantes sobre intervenciones farmacológicas se hacen con conocimiento de su consecuencia económica, se necesitan herramientas útiles en el análisis económico para guiar a los médicos y los responsables administrativos sobre el valor de los medicamentos y sus consecuencias.46 Sin embargo, muchas evaluaciones de los nuevos fármacos no se producen de forma prospectiva con los estudios de eficacia y varios de ellos son patrocinados por los fabricantes, aumentando la posibilidad de sesgo. Se llevó a cabo una revisión sistemática de los análisis económicos de las estrategias de prevención del tromboembolismo venoso en pacientes hospitalizados47 y se encontró que las HBPM parecen ser la estrategia económicamente más atractiva para la prevención del tromboembolismo venoso en la mayoría de los pacientes médicos y quirúrgicos, mientras que el fondaparinux es económicamente más atractivo para los pacientes ortopédicos. Sin embargo, los estudios pueden tener el riesgo de sobreestimar la eficacia y subestimar los efectos secundarios, como el sangrado. Aproximadamente dos tercios de todas las evaluaciones fueron financiadas directamente por el fabricante de los nuevos medicamentos, por lo que estos fármacos eran más atractivos desde el punto vista económico, en comparación con otras estrategias. En el futuro se recomienda planificar un análisis prospectivo de costo–efectividad de la intervención de alta calidad junto con ensayos; asimismo, que éstos sean diseñados, realizados, analizados y reportados independientemente de patrocinadores de la industria farmacéutica. Para concluir, la novena edición del American College of Chest Physicians y la última Campaña para Sobrevivir a la Sepsis recomiendan el uso de la heparina no fraccionada o HBPM para combatir la TVP en pacientes en estado crítico. La tromboprofilaxis mecánica con dispositivos de compresión intermitente o graduada se recomienda en pacientes con un riesgo elevado de hemorragia o contraindicaciones para la heparina.48,49 En las UCI de Europa una dosis estándar de 40 mg al día de enoxaparina subcutánea (SC) se emplea a menudo para la profilaxis de la trombosis.50 Dicha dosis produjo niveles significativamente más altos de anti–Xa y proporcionalmente menor incidencia de TVP.51 Los pacientes que recibieron 1 mg/kg/día de enoxaparina consiguieron niveles constantes de anti–Xa a partir del primer día de admi-

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nistración, lo cual podría ser ventajoso en una población en la que la ocurrencia de TVP puede tener graves consecuencias. Los niveles pico de anti–Xa no superan los niveles aceptables máximos anti–Xa de 0.4 UI/mL para las dosis de 40 mg dos veces al día y 1 mg/kg/día de enoxaparina. Los niveles de anti–Xa más altos son útiles en pacientes en estado crítico, ya que pueden conferir mejor tromboprofilaxis. En un estudio anterior se estableció que los pacientes eran más propensos a mantener niveles de anti–Xa dentro del intervalo terapéutico durante periodos más largos cuando se administran dosis más altas de enoxaparina.52 Una dosis basada en el peso produjo mejores niveles de anti–Xa sin riesgo aparente de bioacumulación y puede, por lo tanto, ser más apropiada, conveniente y eficaz.35 En un estudio reciente realizado por Cook y col.4 la hemorragia mayor ocurrió en 5.5% de los pacientes ingresados en la UCI asignados a recibir tromboprofilaxis con HBPM. Muchos pacientes críticamente enfermos experimentan episodios de sangrado, la mayoría de los cuales son menores. La hemorragia grave o mortal en la UCI se cree que está asociada con las pruebas de coagulación globales prolongadas y un bajo recuento de plaquetas, y no al uso de anticoagulantes profilácticos o agentes antiplaquetarios.53 El reto para el intensivista que atiende pacientes graves con sepsis, trauma, falla cardiovascular, pulmonar u orgánica múltiple, y que desarrollan trombosis es integrar cuadros clínicos e identificar los factores de riesgo específicos que tienen trascendencia en la mejoría terapéutica y en la disminución de la morbimortalidad secundaria. Se deben realizar pruebas de diagnóstico tempranas ante la sospecha de trombosis o en pacientes con muchos factores de riesgo en el momento de su ingreso en la UCI; de igual forma, los cuidados se deben enfocar en la prevención y el diagnóstico temprano, así como en evitar procedimientos invasivos innecesarios.

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Trombosis en el paciente crítico

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Tratado de trombosis

(Capítulo 22)

23 Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT René Bourlon Cuéllar, María Teresa Bourlon de los Ríos, Christianne Bourlon de los Ríos

INTRODUCCIÓN La trombocitopenia es una complicación bien conocida de la terapia con heparina, que se presenta entre 4 y 10 días después de iniciada la administración del fármaco. Existen dos variantes del síndrome de HIT (heparin–induced thrombocytopenia): tipo I y tipo II (cuadro 23–1).

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S Tipo I. Esta forma carece de consecuencias clínicas; se caracteriza por una caída en la cuenta plaquetaria moderada (100 000/mL) que ocurre en los primeros dos días de administración de la heparina y generalmente vuelve a Cuadro 23–1. Diferencias entre los tipos de trombocitopenia inducida por heparina Variables

HIT tipo I

HIT tipo II

Frecuencia de presentación en pacientes tratados con heparina

10 a 20%

1 a 3%

Inicio (días de terapia con heparina) Nadir de la cuenta plaquetaria Mediada por anticuerpos Eventos tromboembólicos Secuelas hemorrágicas Manejo

1 a 4 días 100 000/mL No Ninguno Nunca Observación

5 a 10 días 30 000 a 50 000/mL Sí 30 a 80% Raras Suspender la heparina e iniciar la anticoagulación alternativa y terapias adicionales

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Tratado de trombosis

(Capítulo 23)

la normalidad aun continuando la terapia con este fármaco. El mecanismo mediante el cual se produce un descenso plaquetario no es de origen inmunitario, y parece estar mediado por un efecto de la heparina sobre la agregación plaquetaria. Se recomienda la observación, aunque no es necesario suspender la heparina.1 S Tipo II. Esta variante de HIT se denomina trombocitopenia asociada con heparina, trombocitopenia y trombosis asociadas con heparina, y síndrome del coágulo blanco (haciendo referencia al trombo arterial rico en plaquetas que caracteriza a la enfermedad). Constituye la forma más grave de HIT y es una patología inmunitaria mediada por anticuerpos (contra el complejo factor plaquetario 4 y heparina). Las cuentas plaquetarias son más bajas (de 30 000 a 50 000/mL) que en el tipo I, y se presentan entre 4 y 10 días después de iniciada la heparina, con una frecuencia baja (de 1 a 3% de los pacientes con heparina). Se caracteriza por trombocitopenia y eventos trombóticos que pueden poner en peligro la vida y las extremidades. Se presenta con mayor frecuencia (5%) en pacientes con heparina no fraccionada que en quienes reciben heparina de bajo peso molecular (< 1%).

DEFINICIÓN El diagnóstico de HIT se define con base en tres criterios:2 1. El paciente recibe heparina o tuvo una exposición reciente a ella. 2. La presencia de al menos una característica clínica del síndrome (trombocitopenia con o sin trombosis). 3. Pruebas de laboratorio de anticuerpos anti–HIT (contra el complejo PF4– heparina).

HISTORIA Weismann y Tobin describieron este síndrome por primera vez en 19583 con el caso de un embolismo arterial asociado con heparina con coloración asalmonada que en el examen histopatológico careció de glóbulos rojos en su interior; sin embargo, en ese momento no se relacionó este suceso con la trombocitopenia. Los reportes de casos posteriores documentaron la coexistencia de trombocitopenia. En 1973 Rodees y col. sugirieron la existencia de un mecanismo inmunitario implicado en la fisiopatología de la HIT, dado que el suero de los pacientes con el síndrome causaba agregación plaquetaria.4

Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT

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EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de HIT y el contexto clínico están influidos por la fórmula de heparina (convencional o de bajo peso molecular). Se estima que entre 10 y 20% de los pacientes que reciben heparina no fraccionada presentan una caída de la cuenta plaquetaria inferior al rango normal o una reducción de 50% de la cuenta normal basal. No obstante, la mayoría de los casos representan un cuadro de HIT tipo I. La incidencia del síndrome de HIT tipo II es de 0.2 a 3% de los pacientes expuestos a heparina durante más de cuatro días. Según algunos estudios recientes la incidencia del síndrome de HIT tipo II es mayor con el uso de heparina no fraccionada que con el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM); asimismo, el porcentaje de pacientes con anticuerpos IgG dependientes de heparina es mayor en los pacientes tratados con heparina convencional.5,6 Un hallazgo interesante es que los pacientes sometidos a cirugía cardiaca presentan con mayor frecuencia Ig anti–PF4/heparina que los pacientes con intervenciones ortopédicas. No obstante, el porcentaje de pacientes con anticuerpos positivos que desarrollan enfermedad es mayor en los pacientes sometidos a cirugía ortopédica (4.9%) que los sometidos a cirugía cardiaca (1%).7 Este síndrome es raro entre los pacientes pediátricos y obstétricas y los que reciben hemodiálisis crónica. Después de las complicaciones hemorrágicas el síndrome de HIT constituye la complicación más importante del uso de heparina no fraccionada (afecta a 3% de los pacientes).

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FISIOPATOLOGÍA El síndrome de HIT tipo II es causado por la presencia de anticuerpos (Ig–HIT). Los anticuerpos de esta afección pueden ser IgG, IgM o IgA, no están dirigidos contra la heparina por sí sola y reconocen el complejo antigénico del factor 4 plaquetario (PF4) y heparina. Se especula que la unión del PF4 con la heparina genera un cambio conformacional de la molécula dando origen a un epítope antigénico. Dichos anticuerpos están presentes en casi todos los pacientes con este diagnóstico y son patógenos en los animales. No obstante, las inmunoglobulinas se pueden encontrar en pacientes expuestos a heparina en diversas ocasiones, pero no necesariamente en enfermedad clínicamente significativa. Los complejos antígeno y anticuerpo resultantes activan las plaquetas, las cuales se agregan y son removidas de la circulación antes de tiempo, dando lugar a la trombocitopenia inducida por heparina. Las plaquetas activadas también liberan micropartículas procoagulantes que activan las células endoteliales y los monocitos. La activación de las células endoteliales resulta en la liberación de inter-

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Tratado de trombosis

(Capítulo 23)

leucina 6, factor de von Willebrand y otras moléculas de adhesión. Al mismo tiempo, las plaquetas liberan más PF4, el cual perpetúa el ciclo patológico. De este modo, los pacientes están propensos a formar trombos en cualquier lecho vascular donde exista lesión endotelial o una patología previa del vaso sanguíneo, con lo que surge el síndrome de trombocitopenia y trombosis inducida por heparina. A diferencia de las trombocitopenias inducidas por otros medicamentos, la heparina genera una activación plaquetaria que ocasiona trombosis y trombocitopenia de manera simultánea, y quizás por esta razón destaca más la trombosis que el sangrado de las manifestaciones clínicas. No obstante, ésta es una de muchas teorías que han tratado de explicar la presencia de trombosis en HIT (figura 23–1).

Complejo heparina/PF4 IgG

Activación plaquetaria

Heparina PF–4

Vaso sanguíneo

Complejo inmunitario

Plaqueta

Moléculas heparin–like

Lesión endotelial

Receptor Fc Liberación PF4

PF–4 Heparina Molécula IgG Complejo Complejo heparin–like heparina/PF4 inmunitario

Plaqueta

Figura 23–1. Fisiopatología del síndrome de HIT. En sujetos susceptibles la heparina unida al factor plaquetario 4 (PF4) induce la producción de anticuerpos. Una IgG contra el complejo heparina PF4 se une a las plaquetas por medio del receptor de la fracción cristalizable (Fc), provocándose la activación plaquetaria con liberación de micropartículas trombogénicas. Trombos ricos en plaquetas se forman en sitios de lesión endotelial. Adaptado de Brieger DB, Mak KH, Kottke Marchant K, Topol EJ. J Am Coll Cardiol 1998; 31:1449.

Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT

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Los trombos observados en esta afección son ricos en plaquetas y se denominan trombos blancos, de donde se deriva el nombre de síndrome de trombo blanco.

ETIOLOGÍA Si bien la mayoría de los pacientes que desarrollan HIT han estado expuestos a heparina IV o SC, la dosis requerida para causar este síndrome parece pequeña, pues se han reportado casos con sólo 250 U (catéteres permeabilizados o catéteres cubiertos con heparina).

CUADRO CLÍNICO La mayoría de las veces se presenta un cuadro de trombocitopenia con o sin trombosis.

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Trombocitopenia Una caída en la cuenta plaquetaria basal mayor de 50% o una trombocitopenia absoluta entre 4 y 10 días después de iniciada la exposición en ausencia de otras causas de trombocitopenia debe considerarse como HIT hasta demostrar lo contrario. Los pacientes que hayan recibido heparina en los 100 días previos pueden tener caídas de la cuenta plaquetaria mucho más rápidas. La mayoría de los pacientes mantienen una cuenta plaquetaria mayor de 30 000/mL y sólo 20% llegan a tener cuentas menores (el nadir promedio es de 60 000/mL), por lo que el sangrado espontáneo es inusual. A pesar de que en ocasiones la trombocitopenia puede ser grave, las complicaciones por sangrado no son frecuentes. Las presentaciones mayores de más de dos semanas de iniciado el tratamiento son inusuales (puesto que el desarrollo de anticuerpos se da entre los cinco y los ocho días de tratamiento y rara vez después de este periodo) y las presentaciones más tempranas indican que el paciente estaba previamente sensibilizado. A veces las plaquetas son < 10 000/mL, y es muy raro que los pacientes presenten sangrado aun con estas cifras plaquetarias, ya que la mayoría de las veces se recuperan entre 4 y 14 días después de haber suspendido la heparina.

Trombosis Los pacientes con HIT tienen un mayor riesgo de trombosis que de sangrado, aun en asociación con plaquetopenias graves, así como de desarrollar nuevas trombo-

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(Capítulo 23)

sis y extensión de las ya existentes. Puede ser la manifestación inicial y presentarse en el periodo de trombocitopenia o varios días después de que se haya resuelto, incluso con la descontinuación de la terapia con heparina. La mayoría de los eventos trombóticos suelen ser venosos, aunque se presentan arteriales. Las situaciones clínicas incluyen trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolia pulmonar (TEP), trombosis arterial de las extremidades, gangrena venosa de los miembros, EVC trombótico, trombosis venosa cerebral, infarto agudo del miocardio, infarto mesentérico e infarto renal. Las dos manifestaciones más frecuentes son TVP y TEP. En general, las complicaciones trombóticas se presentan entre 20 y 50% de los pacientes,8 pero los pacientes con HIT tienen un riesgo 30 veces mayor que la población general,9 el cual se mantiene días o semanas después de suspendida la heparina e incluso cuando la cuenta plaquetaria se normaliza.

Otras manifestaciones Son menos frecuentes que las anteriores e incluyen lesiones cutáneas inducidas por heparina, infarto hemorrágico adrenal (asociado con una mortalidad de 8 a 20%, independientemente del tratamiento), reacciones sistémicas agudas (escalofríos, disnea y paro cardiorrespiratorio secundarios a la administración de bolos de heparina IV), isquemia de miembros con riesgo de amputación (con una incidencia de 5 a 10%) y en raras ocasiones amnesia transitoria global.10 Según los reportes de casos, la mayoría de los pacientes (40%) debutan con trombocitopenia, en otro grupo (cerca de 30%) se presentan trombocitopenia y trombosis concomitantemente, y en otro más (30%) se manifiesta la trombosis antes de la aparición de la trombocitopenia. Las trombosis se pueden encontrar en cualquier lecho vascular y predominan en los pacientes ortopédicos y médicos. Las trombosis arteriales son más frecuentes que las venosas en pacientes con antecedentes de cirugía cardiovascular previa. Hasta el momento se desconoce por qué las trombosis se presentan en unos pacientes y en otros no. En estudios transversales se ha encontrado una relación de las manifestaciones trombóticas con la elevación de marcadores de activación plaquetaria, el incremento en la producción de trombina, los títulos mayores de anticuerpos contra el complejo PF4–heparina y el descenso de la cuenta plaquetaria > 70% de la basal.

DIAGNÓSTICO El primer paso es la detección del síndrome, que aparece como trombocitopenia o trombosis, o de lesiones cutáneas en los sitios de inyección asociadas con el uso

Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT

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de heparina en los últimos 4 a 10 días o con la administración de HBPM durante un tiempo prolongado. Al principio el diagnóstico es sobre todo clínico, puesto que quizá no se dispone de los ensayos de laboratorio.

Laboratorio

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Se puede realizar la detección en suero de anticuerpos HIT–Ig mediante un ensayo funcional específico y sensible (ensayo de la liberación plaquetaria de serotonina), la inducción de la agregación plaquetaria con heparina o un ELISA para anticuerpos PF4/heparina. Asimismo, se pueden detectar anticuerpos circulantes IgA, IgG e IgM. S El ensayo funcional constituye la regla de oro para medir la activación plaquetaria. Se utilizan plaquetas de donadores sanos radiomarcadas con 14C– serotonina y se agrega el suero del paciente con heparina; se considera un resultado positivo cuando existe liberación de serotonina. Este estudio tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad que oscila entre 77 y 100%. S En el ensayo de inducción de agregación plaquetaria se utilizan plaquetas de donadores sanos a las que se les agrega suero del paciente, para medir la agregación antes y después de agregar la heparina. Un ensayo positivo es el que no muestra agregación plaquetaria en ausencia de heparina, agregación con dosis bajas de heparina y ausencia de agregación a altas dosis. La prueba es muy específica (> 90%), pero carece de sensibilidad. S La sensibilidad del inmunoensayo es buena (> 97%), aunque su especificidad es limitada (de 74 a 86%), porque hace detecciones en pacientes que no tienen HIT. El valor predictivo positivo de la prueba es bajo (oscila entre 10 y 93%), mientras que el valor predictivo negativo es bueno (> 95%). A diferencia de los anteriores, éste no es un estudio funcional. En esta prueba se le agrega suero del paciente a los complejos de heparina/PF4; se determina si el paciente tiene anticuerpos contra el complejo cuando se agrega un anticuerpo y se observa aglutinación.

Índice de sospecha clínica Se establece entre 4 y 10 días después de iniciada la heparina, con base en la presencia de trombocitopenia, una nueva trombosis (con la exclusión de otras causas, como púrpura postransfusional, fármacos distintos a la heparina, etc.) y alza plaquetaria al descontinuar la heparina. La reunión de los tres criterios equivale a una alta sospecha, la presencia de uno o dos constituye una sospecha intermedia y la ausencia de ellos equivale a una sospecha baja.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 23)

La detección de anticuerpos es útil cuando la sospecha de la enfermedad es alta o intermedia, debido a que un resultado negativo tiene un alto valor predictivo negativo y sugiere otro diagnóstico.11 En general, no se recomienda cuando la sospecha clínica es baja. El ensayo funcional puede ser útil cuando la sospecha clínica es intermedia y la serología es positiva, puesto que un resultado positivo incrementa la posibilidad de estar ante un cuadro de HIT (figura 23–2). Trombocitopenia en un paciente con heparina o HBPM

Sospecha clínica intermedia o alta

Sospecha clínica baja

Descontinuar la terapia con heparina

Descartar otros dignósticos

Resultados inmunoensayo

Se puede continuar la terapia con heparina

Ac’s positivos con sospecha alta

Ac’s positivos con sospecha intermedia

Ac’s negativos con sospecha alta

Ac’s negativos con sospecha intermedia

Dx confirmado

Ensayo funcional

Considerar Dx alternativo, HIT intermedio

Considerar Dx alternativo, se puede reiniciar heparina

Positivo: HIT probable

Negativo: HIT indeterminado

Figura 23–2. Algoritmo diagnóstico para síndrome de HIT. La trombocitopenia absoluta (plt < 150 000) o relativa (reducción de > 50% de basal) en un paciente con heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular. Se debe estudiar en base a la sospecha clínica alta, intermedia o baja. La decisión de continuar con heparina en pacientes con una sospecha clínica baja es dependiente de las circunstancias individuales del paciente. El ensayo funcional es de gran utilidad en pacientes con sospecha intermedia y serología positiva, puesto que incrementa notablemente la sensibilidad de la prueba. El inicio de anticoagulación alternativa con no heparínicos es dependiente del riesgo de sangrado y trombosis. Adaptado de Arepally GM, Ortel TL: Heparin–induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006;355:809–817.

Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT

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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Es importante hacer hincapié en que en otro tipo de trombocitopenias de etiología inmunitaria, como la púrpura trombocitopénica idiopática y la púrpura postransfusional, los pacientes presentan cuentas plaquetarias más bajas (< 10 000/mL) y sangrados clínicamente aparentes. Se deben excluir otras causas de trombocitopenia, como infección bacteriana, infección medicamentosa (diferente de la heparina) y enfermedad primaria de la médula ósea, entre otras.

SÍNDROME DE HIT DE INICIO TARDÍO Hay una variante del síndrome de HIT que se presenta después de la suspensión del tratamiento con heparina. Su incidencia se desconoce, y casi siempre se presenta a los 14 días de la exposición (puede variar entre 9 y 40 días).12 Los siguientes criterios sirven para diagnosticar HIT: S Exposición a la heparina y alta hospitalaria con curso clínico indolente, en el que el síndrome de HIT quizá no fue reconocido. S Representación clínica con trombosis venosa y arterial, y desarrollo de la trombocitopenia posterior a otra exposición a la heparina. S Serología positiva para anticuerpos inducidos por heparina.

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SÍNDROME DE HIT DE INICIO TEMPRANO Los pacientes presentan el cuadro clínico cerca de 10.5 h después de iniciada la heparina. También se observa en 30% de los pacientes con serología persistentemente positiva, debido a terapia con heparina durante los tres meses previos.13

PREVENCIÓN La HBPM y otros heparínicos (danaparoide) se relacionan con una incidencia menor de HIT que la heparina convencional, por lo que se prefiere la heparina convencional en caso de que estén indicados. Otras estrategias planteadas consis-

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(Capítulo 23)

ten en limitar el tiempo de tratamiento con heparina a menos de cinco días y cambiar a warfarina de manera temprana, para minimizar el tiempo de exposición.

TRATAMIENTO Se recomienda observar y vigilar a los pacientes que tienen HIT tipo I. No se recomienda el tratamiento en los pacientes que tienen anticuerpos sin otras manifestaciones de la enfermedad. Existen pocos estudios prospectivos aleatorizados sobre los cuales basar la decisión terapéutica para el síndrome de HIT tipo II. El principal objetivo es reducir el riesgo de trombosis mediante la disminución de la actividad plaquetaria y la generación de trombina. 1. Suspender la administración de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular por cualquier vía de administración y no realizar una heparinización de catéteres y retiro de catéteres intravasculares con recubrimiento de heparina. La sola suspensión de heparina no es un tratamiento suficiente, pues el paciente tiene un elevado riesgo de desarrollar trombosis. 2. En los pacientes con HIT con trombosis o sin ella se recomienda la anticoagulación con un medicamento alterno heparínico (danaparoide) o no heparínico (lepirudina, argatrobán o bivalirudina). Se desconoce el tiempo de anticoagulación al que deben ser sometidos estos pacientes. 3. La warfarina se debe evitar en el episodio agudo, a menos que sea usada en combinación con dosis terapéuticas de danaparoide, lepirudina o argatrobán, y sobre todo cuando se haya resuelto la trombocitopenia, debido a que se ha vinculado con el empeoramiento de la trombosis venosa, de la gangrena venosa de las extremidades y de la necrosis cutánea cuando se usa sola o combinada con ancrod en el síndrome de HIT agudo. 4. No se indica la transfusión de plaquetas de manera profiláctica, sobre todo porque en el síndrome de HIT es rara la aparición de petequias o de sangrado por trombocitopenia. Además, se han reportado eventos trombóticos posteriores a la administración de plaquetas. 5. La trombolectomía quirúrgica y la trombólisis local o sistémica pueden ser apropiadas para los pacientes seleccionados con tromboembolismo arterial de grandes vasos o tromboembolia pulmonar. 6. La heparina de bajo peso molecular no se debe administrar en pacientes con HIT, ya que existen reportes de falla al tratamiento y otras complicaciones. 7. Prevención. La administración de heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular debe evitarse en los pacientes con historial de HIT tipo II; sin embargo, en circunstancias especiales se pueden considerar excep-

Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT

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ciones (uso de heparina no fraccionada en un paciente que será sometido a cirugía cardiaca si los anticuerpos anti–HIT ya no son detectables). 8. El uso de AspirinaR y la colocación de filtro en la vena cava no constituyen medidas de elección. 9. Otros. Existen reportes del uso de fondaparinux y bivalirudina para el tratamiento de HIT, aunque se desconoce su seguridad y eficacia.

ANTICOAGULANTES EN HIT

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En esta sección se describen las características sobresalientes de los anticoagulantes indicados para el tratamiento de HIT. a. Danaparoide (combinación de heparán sulfato y dermatán sulfato). Es un heparínico que inhibe el factor Xa y en menor medida la trombina. Se excreta por vía renal y no existe un antídoto específico. La vida media del efecto anti–Xa es de cerca de 25 h y se prolonga en los pacientes con insuficiencia renal, por lo que siempre se debe ajustar la dosis. Se ha descrito una actividad cruzada con los anticuerpos–HIT, por lo que se debe monitorear a los pacientes con caídas inexplicables en la cuenta plaquetaria, así como con tromboembolismo recurrente o progresivo y sangrado. Si bien hace algunos años este medicamento era un pilar en el tratamiento, en la actualidad ha sido sustituido por los inhibidores de trombina que se mencionan a continuación. b. Lepirudina (hirudina recombinante). La hirudina es un inhibidor directo de la trombina que se elimina por vía renal (requiere ajuste según la función), tiene una vida media de 1.3 h y carece de antídoto específico, y su efecto terapéutico se monitorea con tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTa). Existen reportes de casos de anafilaxis secundarios a la infusión en bolo, después de la sensibilización, por lo que los pacientes no se deben tratar más de una vez con este medicamento.14 Parece efectivo en la reducción de eventos tromboembólicos; sin embargo, su eficacia para reducir la necesidad de amputación o muerte aún no está probada. c. Argatrobán. Es un inhibidor de trombina sintético con una vida media muy corta (de 40 a 50 min), que tiene una excreción normal aun en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, se debe ajustar a la función hepática. Para su monitoreo se usa TPTa. Parece tener un efecto sinergista en la prolongación del INR cuando se usa en conjunto con warfarínicos. Al igual que la leupiridina, parece prevenir nuevos eventos tromboembólicos, aunque no reduce las tasas de amputación o muerte.

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d. Bivalirudina. Es otro inhibidor sintético de la trombina que se considera el medicamento de elección para la anticoagulación en los pacientes alérgicos a la heparina que serán sometidos a cateterismo coronario y cirugía de revascularización cardiaca. El tiempo recomendado de anticoagulación es de al menos cuatro semanas, puesto que el riesgo de trombosis persiste durante dos a cuatro semanas después de iniciado el tratamiento; no obstante, se requieren más estudios para determinar el tiempo óptimo. El tratamiento con inhibidores de trombina puede cambiarse por warfarínicos sólo cuando las cuentas plaquetarias sean > 150 000/mL. El warfarínico se inicia a dosis bajas y se traslapa con heparínicos durante cinco días hasta conseguir un INR terapéutico durante al menos 48 h.

USO DE HEPARINA DESPUÉS DE UN EPISODIO DE HIT TIPO II Los pacientes con antecedentes de HIT tipo II que posteriormente se presentan en circunstancias clínicas en las que es necesaria la anticoagulación (revascularización coronaria) pueden ser tratados en el momento agudo con heparina no fraccionada sin riesgo de complicaciones. Esta premisa se basa en la teoría de que no se presentará una respuesta inmunitaria secundaria antes de tres días de exposición. La intención es usarla sólo en el momento agudo, ya que, como será eliminada rápidamente del organismo, los anticuerpos no serán trombogénicos en ausencia de heparina. En estas circunstancias no se debe usar HBPM, porque tiene una vida media más larga y sus efectos no son completamente reversibles con protamina. Ante esta situación siempre se debe considerar la administración de otros fármacos para la anticoagulación y el uso de ensayos de laboratorio para ver si existen anticuerpos detectables en ese momento. Siempre se debe restringir la heparina si se va a realizar una cirugía o un procedimiento intravascular, y usar otras alternativas en el periodo anterior y posterior a la cirugía.15

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24 Ecocardiografía en el paciente con trombosis Marlon Patricio Aguirre Espinosa, Francisco Javier Roldán Gómez

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INTRODUCCIÓN Cuando se tiene un paciente con sospecha clínica de oclusión arterial aguda se debe pensar en la posibilidad de un evento embólico de origen cardiogénico. Los trombos intracavitarios, las vegetaciones valvulares y los tumores intracardiacos, como el mixoma, son las principales causas de embolismo cardiaco. También puede existir embolismo arterial por la presencia de placas de ateroma localizadas en la aorta o en las arterias carótidas. Los émbolos que migran de las venas de los miembros inferiores o de las venas pélvicas hacia las cavidades derechas, y de ellas a la arteria pulmonar y sus ramas, son los causantes de los episodios de tromboembolia pulmonar (TEP). Después de una exploración clínica cuidadosa se debe indicar una evaluación ecocardiográfica, para descartar la presencia de trombos intracavitarios. Este estudio debe ser realizado por cardiólogos entrenados y capaces de diferenciar entre lo normal y lo anormal, los artefactos de imágenes reales y las estructuras normales de las patológicas. Las dos aproximaciones utilizadas en la investigación de un evento sospechoso de cardioembolismo son la transtorácica y la transesofágica, cada una con sus respectivas indicaciones. Las posibles causas de un ecocardiograma transtorácico (ETT) negativo en presencia de cardioembolismo son la migración del trombo hacia un sitio extracardiaco, que el tamaño del trombo sea demasiado pequeño o que el trombo se encuentre localizado en zonas de difícil identificación (como en la orejuela izquierda). Con la complementación del ecocardiograma transesofágico (ETE) la 377

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sensibilidad para la identificación de trombos intracardiacos aumenta en gran medida y puede documentarse con más exactitud su localización, tamaño y grado de movilidad. Este estudio puede llevarse a cabo con seguridad en condiciones de inestabilidad hemodinámica y con frecuencia condiciona cambios en el tratamiento médico. Cuando un paciente presenta un cuadro clínico de embolismo sistémico el clínico debe preguntarse: 1. ¿El origen del émbolo es extracardiaco? Para descartar una embolia arterioarterial se debe investigar la presencia de placas de ateroma en las arterias carótidas o en la aorta ascendente. En los pacientes jóvenes se deben identificar las causas primarias de trombosis, como la presencia de enfermedades inmunitarias (lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos, etc.) o la resistencia a las proteínas C y S. 2. ¿El origen del émbolo es cardiaco? Si es el caso, se deben analizar las condiciones predisponentes para la formación de trombos, como son los trastornos del ritmo (principalmente fibrilación auricular), las patologías (como la miocardiopatía dilatada) y las valvulopatías (como la estenosis mitral). También se debe descartar la presencia de tumores, vegetaciones, anormalidades estructurales, áreas de infarto, aneurismas del ventrículo izquierdo o estasias del flujo intracardiaco (visualizado como “contraste espontáneo” en el estudio ecocardiográfico). 3. ¿Existe la posibilidad de un embolismo paradójico? Como se mencionó, la presencia de trombos en los miembros inferiores se relaciona con embolismo pulmonar; sin embargo, en caso de un foramen oval permeable (FOP) los trombos pueden migrar hacia las cavidades izquierdas y provocar un embolismo sistémico (figura 24–1).

CONDICIONES PREDISPONENTES La fibrilación auricular es uno de los factores de riesgo más importantes de cardioembolismo, el cual se reduce con la administración de antiagregantes o de anticoagulantes en forma crónica (según el caso), así como con la restauración a ritmo sinusal. La ecocardiografía permite establecer el riesgo de embolismo al determinar el tamaño de la aurícula izquierda, las características del flujo (contraste espontáneo) y la función de la válvula mitral (el riesgo es mayor en presencia de estenosis). También predice la posibilidad de éxito de una cardioversión (eléctrica o farmacológica) y del mantenimiento a ritmo sinusal. Antes de una cardioversión es importante descartar la presencia de trombos que pudieran migrar al revertir la arritmia. Para este fin se aconseja la anticoagu-

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Figura 24–1. Imagen de un ecocardiograma transesofágico que muestra el eje largo de la aurícula derecha (AD) a nivel de la desembocadura de las venas cava superior (VCS) e inferior (VCI). La flecha continua muestra la cabeza de un trombo longilíneo atrapado en un foramen oval permeable. La flecha discontinua muestra el cuerpo del trombo en tránsito ya en la cavidad de la aurícula izquierda (AI).

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lación formal durante al menos tres a cuatro semanas o la realización de un ETE. Aun cuando el ETE es un estudio semiinvasivo, ofrece ciertas ventajas, como una mayor resolución y una mayor cercanía del transductor con la orejuela auricular izquierda, la cual representa el sitio más frecuente de formación de trombos intracardiacos ante la presencia de fibrilación auricular y no puede ser valorada de forma adecuada desde la aproximación transtorácica. Los hallazgos que se asocian con un mayor riesgo de apoplejía relacionada con la cardioversión eléctrica son: S Presencia de trombos intracavitarios. S Disminución de la velocidad de vaciado de la orejuela izquierda (menos de 20 cm/seg). S Contraste espontáneo auricular izquierdo denso. S Presencia de placa compleja de ateroma en la aorta. Si el ETE no demuestra la presencia de factores de riesgo para embolismo la cardioversión eléctrica se puede realizar con un alto porcentaje de éxito. Después de una cardioversión efectiva se recomienda la anticoagulación formal de seis semanas a seis meses, debido a que el aturdimiento transitorio de la orejuela y del atrio constituye un factor de riesgo para la formación de trombos. La presencia de miocardiopatía dilatada representa un factor de riesgo para la formación de trombos intracardiacos, debido a la discontinuidad e irregularidad

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del endocardio, el flujo lento, las áreas de discinesia de las paredes miocárdicas y la posibilidad de aneurismas en el ventrículo izquierdo. La estenosis mitral incrementa la presión intraauricular izquierda con el consiguiente aumento del tamaño y de fibrosis de su pared, lo cual constituye el sustrato para el desarrollo de fibrilación auricular. La combinación de estenosis mitral con dilatación de la aurícula y la orejuela izquierdas, estasis sanguínea, contraste espontáneo y fibrilación auricular es factor para la formación de trombos intraauriculares, que se pueden distinguir fácilmente mediante el ecocardiograma. Hasta antes de la era de la anticoagulación al menos 20% de los pacientes con estenosis mitral presentaban un evento de embolia sistémica en algún momento de su evolución.

MASAS INTRACARDIACAS Los trombos pueden localizarse en cualquiera de las cuatro cámaras cardiacas. En el lado izquierdo, como se sabe, existen condiciones y enfermedades que predisponen a la formación de los mismos. En cambio, en las cavidades derechas los trombos pueden provenir de las venas de los miembros inferiores o de las venas pélvicas, los cuales se consideran émbolos en tránsito que al llegar a la arteria pulmonar o a sus ramas producen una embolia pulmonar. El tumor cardiaco que se ha relacionado con un alto porcentaje de embolismo sistémico es el mixoma, el cual representa 30% de todos los tumores cardiacos. El mixoma puede identificarse fácilmente mediante un ETT como una masa de bordes irregulares o en “racimo de uvas” cuya localización habitual es la aurícula izquierda a nivel de la fosa oval (75% de los casos). Asimismo, puede localizarse en el ventrículo izquierdo (20% de los casos) o puede ser de múltiples localizaciones (5% de los casos). En ocasiones es difícil diferenciar un trombo de un tumor. El carcinoma de células renales tiende a visualizarse en la desembocadura de la vena cava inferior a la aurícula derecha, con una apariencia lobulada y móvil. Para diferenciarlo se requieren otros estudios de imagen, como la tomografía computarizada de abdomen. La vegetación es la lesión patognomónica de la endocarditis. El porcentaje de riesgo de un evento embólico secundario a endocarditis es de 20%. Existen características ecocardiográficas que predicen un riesgo elevado de eventos embólicos, como la presencia de una vegetación mayor de 10 mm, una gran movilidad y la localización en la válvula mitral. En ocasiones la diferenciación ecocardiográfica entre un trombo y una vegetación puede ser difícil, por lo que hay que te-

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ner en cuenta el contexto clínico del paciente (presencia o ausencia de un cuadro infeccioso).

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ANOMALÍAS ESTRUCTURALES Los aneurismas y las anormalidades en la movilidad (discinesia) de la pared del ventrículo izquierdo secundarias a cardiopatía isquémica se relacionan con la formación de trombos. El FOP se relaciona con embolismo paradójico sistémico, sobre todo si la apertura del foramen es mayor de 5 mm y se asocia con la presencia de aneurisma del septum interauricular. El aneurisma del septum interatrial se define como un desplazamiento mayor de 15 mm de la membrana de la fosa oval desde el plano septal. Al formarse un trombo en el sistema venoso dicho aneurisma se desprende, migra al atrio derecho y pasa a través del FOP hacia las cavidades izquierdas (figura 24–1) hasta terminar en la oclusión arterial. En los pacientes con síndrome de Eisenmenger esta situación se observa con más frecuencia. Las válvulas protésicas también constituyen un factor de riesgo para la formación de trombos, sobre todo las prótesis mecánicas. La demostración de trombos intracavitarios en la prótesis valvular es difícil; sin embargo, el ETE ha facilitado su diagnóstico. El objetivo principal del ecocardiograma debe ser la valoración de la función valvular (estenosis o insuficiencia) y la exclusión de otras situaciones que predispongan a la formación de émbolos (como la disfunción ventricular izquierda). La frecuencia de trombosis valvular es de 0.2 a 1.8% anual y es más frecuente en la posición tricuspídea, seguida de la mitral y la aórtica. La cinefluoroscopia ayuda a visualizar la limitación de los discos protésicos; no obstante, el ETE es el principal método diagnóstico para evaluar la función protésica, la presencia de trombo o depósito de panus a nivel valvular.

INDICACIONES DEL ECOCARDIOGRAMA La etiología cardioembólica abarca de 15 a 20% de los eventos cerebrovasculares isquémicos y es más frecuente en los pacientes menores de 45 años de edad (de 23 a 50%). En los pacientes ancianos con diagnóstico de oclusión arterial aguda las lesiones estenóticas arteriales pueden coexistir con fuentes cardioembólicas, por lo que hay que tener mucho cuidado al momento de evaluar a este grupo de pacientes. En 40% de los pacientes con infarto cerebral o evento isquémico transitorio que presentan un ETT normal se puede detectar una fuente cardioembólica a través del ETE.

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Cuadro 24–1. Indicación ecocardiográfica en pacientes con evento cerebrovascular u otras embolias arteriales 1. Pacientes de cualquier edad con oclusión brusca de un vaso periférico mayor o una arteria visceral. Clase I 2. Pacientes jóvenes (edad < 45 años) con evento cerebrovascular. Clase I 3. Pacientes mayores (edad > 45 años) con eventos neurológicos sin evidencia de enfermedad cerebrovascular o cualquier otro mecanismo etiológico evidente. Clase I 4. Enfermos en los que una decisión terapéutica clínica (anticoagulación, etc.) puede depender del resultado de un ecocardiograma. Clase IIa 5. Pacientes con sospecha de enfermedad embólica y con enfermedad cerebrovascular de discutible significado. Clase IIa 6. Pacientes con eventos neurológicos y enfermedad cerebrovascular intrínseca suficiente para causar el evento clínico. Clase IIb 7. Pacientes en los que el resultado del ecocardiograma no significa ningún cambio en la decisión para prescribir terapéutica anticoagulante o en la aproximación diagnóstica o terapéutica. Clase III

La ecocardiografía es un adecuado método de estudio para valorar las estructuras valvulares, las cavidades cardiacas y la función ventricular. La técnica transesofágica es superior a la transtorácica para la valoración del tabique interauricular (FOP y aneurisma), el contraste espontáneo, las prótesis cardiacas, las pequeñas vegetaciones y los trombos localizados en la orejuela izquierda. La ETE es especialmente útil para el diagnóstico de aterosclerosis aórtica. En el cuadro 24–1 se muestran las recomendaciones para la realización de un estudio ecocardiográfico de acuerdo con las guías clínicas de la Sociedad Española de Cardiología.

ECOCARDIOGRAFÍA Y TROMBOEMBOLIA PULMONAR La utilidad básica del ETT en los pacientes con sospecha de tromboembolia pulmonar (TEP) incluye la confirmación del diagnóstico al observar de manera directa la presencia de trombos en las cavidades derechas o en la arteria pulmonar, la observación de la repercusión hemodinámica sobre las cavidades derechas y la estratificación del riesgo de mortalidad o de tromboembolia recurrente, así como guiar las decisiones terapéuticas (anticoagulación, colocación de filtro en la vena cava inferior, trombólisis y procedimientos hemodinámicos o quirúrgicos). El nivel de evidencia del ETT en esta patología es IIa.

Tromboembolia pulmonar aguda El estudio ecocardiográfico ayuda en la estratificación de riesgo del paciente con embolia pulmonar aguda. La observación de acinesia moderada o severa del ven-

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AI

AD

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Figura 24–2. Imagen de un ecocardiograma transesofágico en un paciente con fibrilación auricular que muestra la presencia de un trombo ovoideo (flecha) adherido a la región dorsal de la aurícula derecha (AD).

trículo derecho, la dilatación de su cavidad, la determinación del grado de hipertensión arterial pulmonar y la identificación de trombos en tránsito son hallazgos que determinan un alto riesgo de mortalidad o de tromboembolismo recurrente. Todos estos datos permiten definir la estrategia terapéutica adecuada. En la figura 24–2 se muestra un trombo en la cavidad auricular derecha de un paciente con fibrilación auricular detectado a través de ETE. De acuerdo con la magnitud de la TEP, los hallazgos del ecocardiograma van desde resultados normales hasta alteraciones importantes, como la acinesia y la dilatación del ventrículo derecho, y los datos de interdependencia ventricular (que predispone a una disminución del gasto cardiaco por reducción del llenado ventricular izquierdo por desplazamiento del septum interventricular). Otro hallazgo frecuente es el movimiento paradójico del septum interventricular, definido como disincronía de la contractilidad del septum en relación con la pared libre y posterior del ventrículo izquierdo durante la sístole. En los pacientes con FOP se presenta un cortocircuito que favorece la desaturación arterial al aumentar la presión de la aurícula derecha y superar la presión de la aurícula izquierda, lo cual aumenta el riesgo de tromboembolia paradójica sistémica. Los datos ecocardiográficos de disfunción ventricular derecha incluyen una relación del diámetro entre el ventrículo derecho y el ventrículo izquierdo > 1 en la vista apical de las cuatro cámaras, diámetro del ventrículo derecho mayor de 30 mm y movimiento septal paradójico. Se ha descrito un signo denominado “de McConnel” en presencia de TEP, caracterizado por acinesia de la pared libre del

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ventrículo derecho con movimiento normal del ápex. Este signo tiene una sensibilidad de 77% y una especificidad de 94% para diferenciar si la disfunción ventricular derecha es secundaria a TEP aguda o por otras causas, como hipertensión pulmonar primaria. El ETE tiene la capacidad de identificar la presencia de trombos a nivel de la arteria pulmonar.

Tromboembolia pulmonar crónica La TEP crónica produce hipertensión arterial pulmonar e hipertrofia ventricular derecha de manera secundaria. En etapas más avanzadas el ventrículo derecho puede llegar a claudicar con dilatación de su cavidad y de su anillo tricuspídeo, lo cual condiciona insuficiencia valvular secundaria. Los hallazgos ecocardiográficos en caso de TEP crónica están directamente relacionados con el grado de hipertensión arterial pulmonar; ellos son la hipertrofia de la pared libre del ventrículo derecho, la posible dilatación de su cavidad, la insuficiencia tricuspídea de diferentes grados y la apertura del foramen oval si éste era permeable con cortocircuito derecha–izquierda. El ecocardiograma permite calcular de manera no invasora la presión en la arteria pulmonar a través del cálculo del gradiente de regurgitación sistólica transtricuspídea, lo cual posee una elevada confiabilidad en manos expertas y una alta correlación con la presión pulmonar medida a través de cateterismo.

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(Capítulo 24)

25 Imagenología en el paciente con trombosis Óscar Quiroz Castro

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INTRODUCCIÓN La patología trombótica tiene diferentes causas y un sinnúmero de localizaciones; puede ser de origen arterial o venoso y, dependiendo de su localización, su diagnóstico puede tener un mayor grado de dificultad. El radiólogo desempeña un papel importante en el diagnóstico de esta patología, ya que de manera habitual es el primero en corroborarlo, lo cual se debe en gran parte a que la enfermedad no se sospecha clínicamente. Como parte de las herramientas de diagnóstico existen múltiples métodos de imagen que pueden ser utilizados, como son las placas simples y la flebografía por rayos X, el ultrasonido Duplex y el Doppler a color, la resonancia magnética (RM), la tomografía computarizada (TAC) multicorte, la medicina nuclear, la tomografía por emisión de positrones (PET–CT), la angiografía convencional, la angiotomografía (angio–TAC) y la angiorresonancia.

TROMBOSIS DE LAS VENAS Y SENOS VENOSOS CEREBRALES Esta trombosis constituye una patología rara pero importante en los pacientes con enfermedad vascular cerebral, la cual afecta a pacientes jóvenes. Su incidencia anual es de tres a cuatro por cada millón de habitantes; 80% son mujeres. Su pre387

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Figura 25–1. Mujer de 54 años con trombosis del seno longitudinal superior; se observa hiperintensa en la resonancia magnética y se muestra como un defecto de llenado en la venografía por tomografía computarizada.

sentación clínica y su evolución son variables, cursa de forma habitual con datos de hipertensión endocraneal, como son cefalea, mareo, náusea y trastornos visuales. Se puede presentar déficit neurológico focal o parálisis de los nervios craneales. A diferencia de los eventos vasculares cerebrales (EVC) arteriales, su evolución es más lenta y subaguda. En la actualidad la venografía por RM combinada con la imagen por resonancia magnética (IRM) normal constituye el método de elección para el diagnóstico de esta patología, con una sensibilidad diagnóstica de 100%.1 Los signos específicos son la ausencia de flujo de uno o más senos venosos durales y la presencia de defectos de llenado en su interior. En las secuencias convencionales se puede observar hiperintensidad de señal en el interior de los senos venosos dependiendo del grado de metabolismo de la hemoglobina en el interior del coágulo. Sin embargo, en reportes recientes se menciona que la angiografía venosa con tomografía computarizada multicorte alcanza hasta 100% de sensibilidad y especificidad en esta patología (figuras 25–1 a 25–3).2

INFARTO CEREBRAL La lesión isquémica cerebral es el resultado de una serie de eventos en cascada de la depleción de energía hasta la muerte celular, en la que se presentan una variedad de eventos intermedios, como el exceso de aminoácidos excitatorios extracelulares, la formación de radicales libres y la inflamación.

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Figura 25–2. Paciente masculino de 23 años de edad con cefalea, trastornos visuales y afasia amnésica. La resonancia magnética muestra hiperintensidad del seno lateral izquierdo. La venografía por resonancia se muestra con ausencia de flujo y la venografía por tomografía demuestra el defecto de llenado en el interior del mismo.

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Después de la oclusión del flujo arterial se observa una zona central con muy baja perfusión, rodeada de una zona de disfunción causada por disturbios iónicos y metabólicos, pero la integridad estructural se encuentra conservada (zona de

Figura 25–3. Paciente femenino de 29 años de edad con cefalea y crisis convulsivas. La angiotomografía demuestra un defecto de llenado en el seno lateral izquierdo. La resonancia mostró un coágulo hiperintenso en su interior y la angiorresonancia demostró ausencia de flujo en este seno.

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(Capítulo 25)

Figura 25–4. Perfusión cerebral. Obstrucción de la arteria carótida interna izquierda que condiciona una zona de isquemia medial ipsilateral en el territorio cerebral.

penumbra). Dependiendo del flujo sanguíneo residual y de la duración de la isquemia el tejido en penumbra puede evolucionar hacia el infarto. Existe un periodo de ventana aproximado de tres horas en el que el tejido cerebral isquémico se puede recuperar, de acuerdo con los datos del Ninds R–TPA Study Group.3 Los métodos para el diagnóstico temprano del infarto cerebral incluyen: 1. IRM con secuencias de perfusión difusión, la cual puede detectar el evento isquémico a los 30 min de su inicio en cualquier localización del cerebro. 2. La TAC con perfusión puede detectar el evento isquémico a la hora de su inicio en el territorio de la arteria cerebral media, ya que en la fosa posterior y el tallo cerebral su sensibilidad es muy baja (figura 25–4).4

TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA DE LOS MIEMBROS INFERIORES La incidencia anual de la trombosis venosa profunda (TVP) es de uno a dos por cada 1 000 habitantes, en la cual, incluso cuando se tratan de manera adecuada los pacientes, de 1 a 8% desarrollan tromboembolismo pulmonar, 40% desarrollan síndrome posflebítico y 4% presentan hipertensión arterial pulmonar. Sólo en 10 a 25% de los pacientes en quienes se sospecha TVP desarrollan la enfermedad.5

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Figura 25–5. Mapa de perfusión en tomografía con infarto en territorio de la arteria cerebral media derecha, el cual afecta el lóbulo temporal.

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Ultrasonido Doppler a color y con compresión Constituye actualmente la prueba de diagnóstico de imagen de elección para la TVP, en la que la ausencia de compresibilidad constituye el signo más fidedigno, aunque, si bien el Doppler a color permite la detección del segmento venoso trombosado, para la detección de trombosis de las venas profundas proximales desde la ingle hasta la pantorrilla tiene una sensibilidad de 97%, mientras que para las venas de la rodilla hacia abajo desciende a 73%. Teniendo en cuenta que sólo en 10 a 20% de los pacientes el trombo se extiende hacia el territorio proximal y que sólo en 1 a 2% de los pacientes con ultrasonido negativo inicial se demuestra trombosis en los estudios subsecuentes, no es necesario realizar ultrasonidos seriados (figuras 25–5 y 25–6).

TROMBOEMBOLISMO PULMONAR Definición El tromboembolismo pulmonar (TEP) es el síndrome que se origina como complicación de numerosos y diferentes padecimientos a partir de la formación de un trombo en el sistema venoso, el cual se emboliza a través del corazón derecho hasta alojarse en la circulación arterial pulmonar.

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Figura 25–6. Ultrasonido Doppler a color.

Epidemiología A pesar de los importantes avances en la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento, la TEP se mantiene como un grave problema de salud mundial. Cuadro 25–1. Manifestaciones de la embolia pulmonar en la radiografía de tórax Infiltrado Derrame pleural Atelectasias Elevación diafragmática Dos o más de los mencionados Sólo oligohemia focal Cardiomegalia y falla congestiva Hipertensión arterial pulmonar Normal

22 (54%) 21 (51%) 11 (27%) 7 (17%) 18 (44%) 1 ( 2%) 7 (17%) 2 (5%)

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En EUA su incidencia es de 600 000 casos, con una mortalidad aproximada de 50 000 a 200 000 personas por año. La dimensión de este problema se ha reflejado en las últimas cuatro décadas, debido a la incidencia sostenida en estudios de autopsia (15%) y el porcentaje alto de diagnóstico erróneo premórtem (30%).6

Angiotomografía computarizada pulmonar Es el primer estudio de imagen en los casos de sospecha de TEP aguda. El signo cardinal es un defecto de llenado en la arteria pulmonar que ocluye parcial o completamente el vaso y está asociado a un incremento del diámetro del vaso afectado. Los signos específicos de la enfermedad incluyen:

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S En caso de TEP aguda: un defecto de llenado que forma ángulos agudos con el vaso. S En caso de TEP aguda y crónica: el defecto de llenado forma ángulos obtusos u oclusión completa del vaso. Los signos indirectos de TEP incluyen opacificaciones parenquimatosas periféricas en forma de cuña, secundarias a infartos pulmonares, así como áreas regionales con perfusión asimétrica (perfusión en mosaico). En la TEP crónica son frecuentes las arterias bronquiales dilatadas, así como los estrechamientos y las deformaciones vasculares. Los nuevos aparatos de TAC multicorte se encuentran provistos de un software para reconstrucción de mapas en color de la perfusión arterial pulmonar, que se obtienen simultáneamente al realizar la angio–TAC pulmonar y además pueden reconstruir imágenes en 3D (figuras 25–7 y 25–8).

TROMBOSIS PORTAL Y MESENTÉRICA SUPERIOR La trombosis venosa portal es una condición rara que de forma habitual se asocia con cirrosis, infecciones, cuadros de pancreatitis o procesos neoplásicos, como el cáncer de páncreas o el hepatocarcinoma. La TVP se puede presentar en estados posquirúrgicos, de manera principal en los pacientes con esplenectomía por padecimientos hematológicos o bien en procedimientos quirúrgicos combinados, como la gastrectomía total para el manejo del cáncer gástrico. Es esencial reconocer y establecer la permeabilidad del sistema venoso portal en los pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal, sobre todo con la ca-

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Figura 25–7. Corte axial de angiotomografía que muestra tromboembolia pulmonar con defectos de llenado en las ramas inferiores de la arteria pulmonar y la zona de infarto pulmonar.

pacidad actual para realizar trasplantes hepáticos, TIPS o el abordaje portosistémico quirúrgico. En pacientes con hipertensión portal e historia de sangrado gastroesofágico es indispensable corroborar la permeabilidad del sistema venoso portal y sus ramas.8

Figura 25–8. Angiotomografía pulmonar que muestra defectos de llenado en las ramas inferiores derechas y zona de infarto secundario con hipoperfusión en el mapa a color.

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Los factores de predisposición más comunes de la trombosis de la vena mesentérica superior en los casos de causas radiológicas no identificadas son la cirugía abdominal reciente, la infección y los estados de hipercoagulabilidad. Aunque no se ha precisado la relación entre factor de riesgo y sobrevida, la presencia de engrosamiento de la pared intestinal y la congestión mesentérica en la TAC o en la RM se asocia con el desarrollo de isquemia intestinal. El pronóstico es bueno en este grupo de pacientes, con una mortalidad de sólo 7%, aunque la isquemia intestinal se desarrolla en 21% de los casos.6 Existen diferentes características radiológicas que pueden ayudar a diferenciar si una trombosis venosa portal obedece a una causa benigna o maligna. La identificación de neovascularidad trombótica, la expansión venosa con dimensión del diámetro vascular igual o mayor a 2.3 cm y la invasión directa de la vena porta son indicadores por TAC de extensión tumoral. Para lo anterior se deben considerar otros hallazgos, como el efecto de contigüidad del trombo vascular con la lesión parenquimatosa, además de un importante reforzamiento posterior a la TAC con contraste intravenoso de la trombosis portal. Estos dos últimos hallazgos no se aceptan como evidencia absoluta de extensión tumoral maligna en la TVP (figuras 25–9 a 25–12).8,9

Figura 25–9. Reconstrucción portal y mesentérica superior. Reconstrucción de tomografía multiplanar coronal fase venosa que muestra hipodensidad de la vena porta por trombosis de la misma.

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(Capítulo 25)

Figura 25–10. Corte axial en fase venosa que muestra defectos hipodensos en la vena porta intrahepática.

SÍNDROME DE LERICHE El síndrome de Leriche es causado por la oclusión aguda o paulatina de la aorta abdominal distal o de su bifurcación, lo que puede ser el resultado de ateromatosis, arteritis o embolismo (figuras 25–13 y 25–14).

Figura 25–11. Corte axial de tomografía y ultrasonido Doppler a color que muestran trombosis parcial de vena esplénica en su unión con la vena mesentérica superior.

Imagenología en el paciente con trombosis

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Figura 25–12. Reconstrucción con tomografía coronal que muestra degeneración cavernomatosa de la porta y trombosis completa de la vena mesentérica superior y sus afluentes. En la imagen a color se observan macroscópicamente las asas de intestino infartadas.

ENFERMEDAD ATEROSCLEROSA CORONARIA

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El desarrollo tecnológico de las máquinas de TAC multidetectoras ha permitido una gran resolución anatómica de las arterias coronarias. La sensibilidad diag-

Figura 25–13. Síndrome de Leriche. Angiorresonancia de aorta abdominal que muestra síndrome de Leriche por trombosis aórtica aguda.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 25)

Figura 25–14. Angiotomografía que demuestra síndrome de Leriche con trombosis en la aorta distal y en el origen de ambas iliacas.

nóstica para detectar y valorar el grado de estenosis coronaria varía entre 82 y 98%, mientras que el valor predictivo negativo es de alrededor de 97% (figuras 25–15 y 25–16).12

Figura 25–15. Enfermedad aterosclerosa coronaria. Aterosclerosis severa de la arteria coronaria izquierda con placas de ateroma calcificadas múltiples.

Imagenología en el paciente con trombosis

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Figura 25–16. Arteria coronaria derecha de calibre y flujo normales.

ENFERMEDAD DE TAKAYASU

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La enfermedad de Takayasu es una arteriopatía progresiva que involucra tanto a la aorta como a sus ramas y que se presenta de manera habitual en las mujeres menores de 45 años de edad (figura 25–17).

Figura 25–17. Enfermedad de Takayasu. Angiotomografía que muestra trombosis parcial de arterias carótida y subclavia izquierdas por enfermedad de Takayasu.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 25)

INFARTO RENAL Definición Área localizada o global de necrosis isquémica en el riñón. La mayoría son secundarias a oclusión de la arteria renal (AR).

Información clínica Los signos y síntomas más frecuentes incluyen: S Asintomático, dolor en costado, postración (traumático), hematuria. S Hipertensión en el infarto crónico.

Etiología S Embolia cardiaca: es la más frecuente. S Trombosis: S Aterosclerosis, panarteritis nodosa. S Aneurisma o disección aórtica. S Enfermedad de células falciformes. S Traumatismo: puede ser contuso o penetrante. S Cirugía. Los hallazgos en la TAC incluyen: S Infarto focal y segmentario: S Área bien delimitada, dorsal o ventral, segmentaria, con una disminución de la captación. S Limitación por líneas rectas entre el parénquima normal que capta y el anómalo que no capta. S Muy sugerente de isquemia. S Infarto global: S Ausencia total de captación renal, sin excreción, sin hematoma perirrenal (trombosis de la AR). S Contorno renal conservado. S Ausencia total de contraste, gran hematoma perirrenal (avulsión de la AR).

Imagenología en el paciente con trombosis

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Figura 25–18. Infarto renal. Reconstrucción con tomografía que muestra trombosis parcial de la arteria renal izquierda con zonas de infarto renal secundario.

S +/– estrías medulares: captación “en rueda de carro” (circulación colateral) (figura 25–18).10

TROMBOSIS DE LAS VENAS CAVA SUPERIOR E INFERIOR, Y YUGULARES

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Definición Oclusión de la vena cava superior (VCS) por compresión extrínseca o trombosis intrínseca.

Información clínica Los signos y síntomas más frecuentes incluyen edema facial, tos, ortopnea, estridor, cefaleas leves y confusión e ingurgitación de las venas cervicales. Los hallazgos en la TAC incluyen: S TAC sin contraste: S Calcificaciones mediastínicas en pacientes con tuberculosis, histoplasmosis. S Masa de tejidos blandos mediastínica en las etiologías malignas.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 25)

Figura 25–19. Trombosis de las venas cava superior e inferior, y yugulares. Paciente femenino de 30 años de edad con trombosis de la vena yugular interna, la cava superior, los troncos braquiocefálicos y drenaje por colaterales y sistema ácigos, secundaria a síndrome de anticuerpos antifosfolípidos.

Los hallazgos en la TAC más contraste incluyen: S Venas colaterales dilatadas. S Adenopatías mediastínicas (linfoma o metástasis). S Trombo en la VCS en pacientes con formación de coágulos.

Figura 25–20. Corte axial de tomografía que muestra trombo parcial en la vena cava inferior.

Imagenología en el paciente con trombosis

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S Opacificación de partes del parénquima hepático (habitualmente el segmento medial izquierdo, lóbulo cuadrado) a través de venas colaterales intrahepáticas y perihepáticas.

Diagnósticos diferenciales Mediastinitis fibrosante, aneurisma o disección aórtica (figuras 25–19 y 25–20).

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REFERENCIAS 1. Lafitte F, Boukobza M, Guichard JP et al.: MRI and MRA for diagnosis and follow–up of cerebral venous thrombosis (CVT). Clin Radiol 1997;52:672–679. 2. Diagnostic value of multidetector–row CT angiography in the evaluation of thrombosis of the cerebral venous sinuses. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:946–952. 3. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Study Group rTPA Stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995;33: 1581–1587. 4. Van der Worp HB, van Giin J: Acute ischemic stroke. N Engl J Med 2007;357:572–579. 5. Páramo JA, Ruiz E, García R: Trombosis profunda. Rev Med Univ Navarra 2007;51(1): 13–17. 6. Moses DC: The complementary roles of chest radiography, lung scanning, and selective pulmonary angiography in the diagnosis of pulmonary embolism. Circulation 1974;XLXI. 7. Kreft B, Strunk H, Flacke S et al.: Detection of thrombosis in the portal venous system: comparison of contrast–enhanced MRA with intraarterial subtraction angiography. Radiology 2000;216:86–92. 8. Tublin ME, Dodd GD III, Baron RL: Benign and malignant portal vein thrombosis: differentiation by CT characteristics. Am J Roentgenol 1997;168:719–723. 9. Mori H, Hayashi K, Uetani M et al.: High attenuation recent thrombus of the portal vein: CT demonstration and clinical significance. Radiology 1987;163:353–356. 10. Federle M: Diagnóstico por imagen de abdomen. Sección 3–IV–3–82. Marbán, 2011. 11. Federle M: Diagnóstico por imagen de abdomen. Sección 1–1–46. Marbán, 2011. 12. Martuschelli E, Romagnoli A, D’Eliseo A et al.: Accuracy of thin–slice computed tomography in the detection of coronary stenoses. Eur Heart J 2004:1043–1048.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 25)

26 Laboratorio clínico en trombosis

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Bernardo Ronzón Fernández

Existen una gran cantidad de pruebas que se utilizan tanto para el diagnóstico de trombosis como para el seguimiento y la prevención de la enfermedad. Entre las pruebas iniciales que se requieren para el estudio de la trombosis, además de las pruebas básicas como la biometría hemática y los tiempos de coagulación, se cuenta con pruebas más específicas, como son resistencia de la proteína C activada, antitrombina III funcional, actividad de la proteína C y la proteína S, factor VIII, detección de la mutación de protrombina 20210GA, mutación del factor V de Leiden, determinación de homocisteína, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos antifosfolípidos. Las pruebas funcionales que resultan positivas se pueden confirmar con pruebas genéticas en algunos casos o demostrando la anormalidad en algún otro miembro de la familia. Por ejemplo, una resistencia a la proteína C activada puede ser confirmada con un análisis de la mutación del factor V de Leiden. Estas pruebas pueden diferenciar el estado homocigoto o heterocigoto de la enfermedad, con lo que se puede establecer el pronóstico de la enfermedad (cuadro 26–1). Si todas las pruebas anteriores resultan negativas el paciente puede tener alguna alteración rara que puede ser identificada midiendo los factores IX y XI, la lipoproteína (a), la actividad del plasminógeno, el inhibidor de la actividad del plasminógeno (PAI–1) y el activador tisular del plasminógeno. Estas pruebas sólo se recomiendan en individuos con fuertes antecedentes personales o familiares de trombosis y en quienes las pruebas de inicio resultaron negativas. Debido a que la etiología de la trombofilia aún no está bien determinada, es posible que incluso estas últimas pruebas resulten negativas. 405

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Tratado de trombosis

(Capítulo 26)

Cuadro 26–1. Causas de alargamiento del tiempo de protrombina Hereditarias

Adquiridas

S Deficiencia de factor VII (el TTP es normal)

S Alteración en la función hepática (TP alargado en forma más temprana que el TTP)

S Deficiencia de fibrinógeno o de factores II, V o X (el TTP puede estar también alargado) l d )

S Deficiencia de vitamina K (TP alargado en forma más temprana que el TTP) S Warfarina (TP alargado en forma más temprana que el TTP) S Coagulación intravascular diseminada (TP alargado en forma más temprana que el TTP) S Anticoagulante lúpico (puede o no prolongar el TTP; el TP muy rara vez se alarga) S Heparina (se alarga el TTP y el TP generalmente es normal)

A continuación se revisan los puntos importantes de estas pruebas.

TIEMPO DE PROTROMBINA El tiempo de protrombina (TP) mide el tiempo de formación del coágulo desde la activación del factor VII hasta la formación del coágulo de fibrina. Esta prueba mide la vía extrínseca y las vías comunes de la coagulación, mientras que el tiempo de tromboplastina parcial mide la integridad de la vía intrínseca y la vía común de la coagulación, de tal forma que se utiliza para medir los factores VII, II, V y X. Esta prueba es utilizada también para monitorear el uso de anticoagulantes, como la warfarina. S S S S

Espécimen: plasma. Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Limitaciones: cuando hay deficiencia de un factor único, sea de la vía intrínseca o de la vía común, ese factor debe estar debajo de 15 a 45% antes de que el TP se vea alargado. Cuando hay deficiencia en varios factores el TP se alarga con disminuciones menos severas de esos factores.

La deficiencia de los factores VIII, IX, XI y XII, precalicreína o cininógenos de alto peso molecular no afecta el TP, aunque sí altera el tiempo de tromboplastina parcial (TTP). Las alteraciones en el factor XIII no afectan el TP ni el TTP, por lo que se recomienda utilizar su medición directa (cuadro 26–1).

Laboratorio clínico en trombosis

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MONITOREO DE ANTICOAGULANTE Para monitorear el uso de warfarina como anticoagulante se utiliza el índice normalizado internacional (INR: International Normalized Ratio), el cual se obtiene mediante la medición del TP. Este índice se estableció para homologar los resultados y poder hacer comparaciones válidas utilizando diferentes tipos de reactivos, sea con alta o con baja sensibilidad. Esto es debido a que los reactivos tienen una diferente sensibilidad, por lo que si se usa uno con baja sensibilidad no se obtendrá un tiempo alargado, sino hasta que los niveles de los factores de coagulación estén muy bajos, mientras que utilizando un reactivo con alta sensibilidad los tiempos se alargarán con disminuciones ligeras de los factores. Por ello se le asignó a cada reactivo un índice de sensibilidad internacional (ISI), de tal forma que si tienen una baja sensibilidad tendrán valores de ISI mayores por arriba de 3, mientras que los reactivos con alta sensibilidad tendrán valores de ISI bajos cercanos a 1. El índice ISI es determinado por los propios fabricantes. Para calcular el INR se utiliza la siguiente fórmula:

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INR = (TP del paciente / TP testigo normal)ISI

El valor terapéutico esperado del INR es de 2.0 a 3.0. Existen varios aspectos que pueden alterar la dosis requerida de warfarina para lograr el nivel de anticoagulación necesario. Hay medicamentos y alimentos que producen interacción con la warfarina afectando los resultados del TP (cuadro 26–2). Existen también situaciones clínicas que disminuyen la dosis requerida para incrementar el TP, como el hipertiroidismo, la falla hepática, la presencia de cáncer, la fiebre o la deficiencia de vitamina K, sea por malabsorción, esteatorrea, malnutrición o el uso de algunos antibióticos. Por otra parte, algunas situaciones, como hipotiroidismo o ciertos polimorfismos genéticos tienden a requerir un incremento de la dosis.

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ACTIVADA El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTP) mide el tiempo de coagulación desde la activación del factor XII hasta la formación del coágulo de fibrina. Esta prueba mide la integridad de las vías intrínseca y común de la coagulación, mientras que el tiempo de protrombina, como se mencionó anteriormente, mide las vías intrínseca y común de la coagulación. La prolongación de la TTP puede ser causada tanto por deficiencia de factores, especialmente los factores VIII, IX, XI y XII, como por inhibidores, como el anticoagulante lúpico, o anticoagulantes terapéuticos, como la heparina, la hirudina o el argatrobán.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 26)

Cuadro 26–2. Tipo de estudio Estudio aleatorio controlado

Estudios aleatorios controlados

Estudios observacionales

Estudios observacionales

Potenciación

Inhibición

Sin efecto

Alcohol (con enfermedad hepática concomitante), amiodarona, esteroides anabólicos, cimetidina, clofibrato, cotrimoxazol, eritromicina, fluconazol, isoniazida, metronidazol, miconazol, omeprazol, fenilbutazona, piroxicam, propafenona, propranolol, sulfinpirazona Acetaminofén, hidrato de cloral, ciprofloxacina, dextropropoxifeno, disulfiram, itraconazol, quinidina, fenitoína, tamoxifeno, tetraciclina, vacuna contra la influenza Ácido acetilsalicílico, disopiramida, fluorouracilo, ifosfamida, ketoprofeno, lovastatina, metozalona, moricizina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacino, propoxifeno, sulindaco, tolmetin, salicilatos tópicos Cefamandol, cefazolina, gemfibrozil, heparina, indometacina, sulfisoxazol

Barbitúricos, carbamazepina, clordiazepóxido, colestiramina, griseofulvina, nafcilina, rifampicina, sucralfato, alimentos con niveles altos de vitamina K/alimentación enteral, grandes cantidades de aguacate

Alcohol, antiácidos, atenolol, bumetanida, enoxacina, famotidina, fluoxetina, ketorolaco, metoprolol, naproxeno, nizatidina, psyllium, ranitidina

Dicloxacilina

Ibuprofeno, ketoconazol

Azatioprina, ciclosporina, etretinato, trazodona

Diltiazem, tabaco, vancomicina

Fuente: Chest 2001;119(Suppl):11S.

S Espécimen: plasma. S Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. En el caso de esta prueba, la toma de muestras a través de un catéter o línea heparinizada puede contaminarse fácilmente con la heparina, incluso aunque se haga un purgado y se elimine el volumen inicial extraído. Por lo anterior, se recomienda tomar las muestras para las pruebas de coagulación directamente de alguna vena periférica, evitando usar el brazo en el que se esté infundiendo heparina, hirudina o argatrobán.

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S Utilidad: esta prueba sirve para evaluar la vía intrínseca de la coagulación (factores VIII, IX, XI y XII) y en menor grado la vía común (fibrinógeno y factores II, V y X). Puede detectar el anticoagulante circulante lúpico, pero el TTP no debe ser usado para su escrutinio, ya que puede resultar alterado o normal dependiendo del tipo de reactivo que se utilice. También es ampliamente utilizado para el monitoreo terapéutico de la anticoagulación con heparina no fraccionada, hirudina o argatrobán. S Limitaciones: para que el TTP se prolongue con la deficiencia de un solo factor, éste tendrá que estar disminuido de 15 a 45%, dependiendo del reactivo que se utilice y del factor deficiente. Por otra parte, la elevación del factor VIII acorta el TTP; la elevación es relativamente común al ocurrir durante una reacción de fase aguda. La presencia de anticoagulante lúpico y la deficiencia de ciertos factores pueden prolongar el TTP o acentuar su alargamiento cuando hay presencia de heparina, por lo que en estas situaciones se recomienda utilizar una prueba alterna, como es la heparina anti– Xa para monitorear el uso de la misma. S Metodología: el reactivo de TTP, que consiste en fosfolípidos con un activador de la vía intrínseca (sílica, celite, caolín o ácido elágico) y calcio, es añadido a la muestra del paciente midiéndose en segundos la formación del coágulo. Los fosfolípidos en la prueba de TTP son llamados tromboplastina parcial, debido a que no está presente el factor tisular. Este factor tisular sí se encuentra presente en los reactivos de tromboplastina “completos” que se usan para medir el tiempo de protrombina, ya que este factor tisular es el que activa la vía extrínseca. S Valores de referencia: varían en forma importante entre los diferentes tipos de reactivos que existen en el mercado. El límite normal inferior aproximado es de 25 seg, mientras que el valor normal superior es de 45 seg. Los recién nacidos tienen un TTP más elevado que los adultos, llegando hasta 55 seg; sin embargo, disminuyen paulatinamente hasta alcanzar los valores de los adultos a los seis meses.

PROTEÍNA C DE COAGULACIÓN La proteína C, junto con la proteína S como cofactor, es una proteína anticoagulante normal. Es dependiente de vitamina K y es sintetizada en el hígado. La vida media biológica de la proteína C en el plasma es de 6 a 10 h. La proteína C se activa por la trombina en presencia de un cofactor celular endotelial (trombomodulina) para formar la proteína C activada. Ésta funciona como un anticoagulante que inactiva las formas activas de los factores de la coa-

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gulación V y VIII (Va y VIIIa). También la proteína C activada mejora la fibrinólisis al inactivar al activador–inhibidor del plasminógeno (PAI–1). Una deficiencia hereditaria de la proteína C conlleva a un estado de hipercoagulabilidad, con un aumento del riesgo de trombosis venosa, como es el caso de la deficiencia heterocigota congénita de proteína C, la cual resulta en diátesis trombótica, que se hace evidente desde el periodo neonatal. También existe la deficiencia heterocigota congénita, que predispone a eventos trombóticos venosos y arteriales. La deficiencia heterocigota hereditaria puede ser de dos tipos: el tipo I es una deficiencia cuantitativa de proteína C y el tipo II resulta de una alteración cualitativa más que cuantitativa de la proteína. La deficiencia adquirida de la proteína C puede ocurrir en asociación con: S S S S

Deficiencia de vitamina K. Anticoagulantes orales. Enfermedad hepática. Coagulación intravascular y fibrinólisis/coagulación intravascular diseminada.

Existen dos pruebas para estudiar la proteína C: la de la proteína C funcional y la de la proteína C antigénica.

PROTEÍNA C FUNCIONAL Y PROTEÍNA C ANTIGÉNICA S Espécimen: plasma. S Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). S Recolección: ver “Toma de muestras”en la página 428. Se debe determinar si el paciente se encuentra recibiendo anticoagulantes, como la warfarina, ya que los niveles de la proteína C se reducen por acción de ésta. Para la determinación de la proteína C es importante separar el plasma lo más pronto posible y procesar la prueba inmediatamente. En caso de requerir almacenamiento, deberá ser en congelación. Las causas de rechazo de la muestra en el laboratorio incluyen las muestras tomadas más de cuatro horas antes, los tubos no llenados completamente y las muestras coaguladas. S Utilidad: la proteína C funcional se utiliza como prueba inicial, ya que puede detectar deficiencias de la proteína C de tipo I y de tipo II. La proteína C antigénica se utiliza únicamente si la prueba funcional se encuentra disminuida, con el fin de determinar si la deficiencia es de tipo I o de tipo II. Si la prueba antigénica se realiza primero sin la prueba funcional, no se podrán detectar las deficiencias de tipo II. Dicha prueba también detecta las

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deficiencias de proteína C de origen adquirido, como en los casos de uso de anticoagulantes orales, deficiencia de vitamina K, enfermedad hepática, etc. S Metodología: existen dos métodos para determinar la actividad de la proteína C: S Pruebas cromogénicas: en este ensayo la proteína C presente en el plasma del paciente es activada con una fracción proteica del veneno de serpiente. La proteína C activada se une a un sustrato sintético que semeja el sustrato natural de la proteína C, liberando una sustancia cromogénica que puede ser medida de manera espectrofotométrica. Con esta prueba existe la posibilidad de no detectar ciertas deficiencias de tipo II, las cuales sí pueden ser detectadas con el método coagulométrico. Estas pruebas no se ven afectadas por la presencia de heparina en rangos de hasta 2 U/mL. La ventaja de esta metodología es que no se ve afectada por la presencia de anticoagulante lúpico, niveles de factor VIII, factor V de Leiden u otras anormalidades de la coagulación que sí afectan la metodología coagulométrica. S Pruebas coagulométricas: en esta metodología la proteína C del paciente se activa también con veneno de víbora. La proteína C activada, entonces, degrada los factores Va y VIIIa, prolongando el tiempo de tromboplastina parcial. Esta metodología se puede ver afectada por alteraciones en la coagulación, como la presencia de anticoagulante lúpico que incrementa el nivel de la proteína C in vitro. También la elevación del factor VIII (> 200%) puede dar una falsa disminución en el resultado. Se han reportado valores falsamente disminuidos con esta metodología en pacientes con la mutación del factor V de Leiden. La ventaja de este método es que puede detectar todas las variantes de las deficiencias tanto de tipo I como de tipo II. Este método no se ve afectado con niveles de heparina de hasta 1 U/mL. S Valor de referencia: los resultados se reportan como porcentaje de la cantidad esperada en plasma normal. El valor de referencia es de 70 a 140%. En el momento del nacimiento los niveles de proteína C son menores y van de 17 a 53% de los valores normales en el adulto. Los niveles medios de la proteína C aumentan a cerca de 50% de los valores en el adulto a la edad de seis meses, pero se mantienen por debajo del rango del adulto hasta la edad de 10 a 16 años.

PROTEÍNA C ANTIGÉNICA Esta prueba sirve para diferenciar la deficiencia congénita de proteína C de tipo I y de tipo II. También evalúa la importancia de la disminución de la proteína C

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(Capítulo 26)

funcional, especialmente cuando la disminución pueda ser de carácter congénito más que adquirido, sea por uso de anticoagulantes orales, deficiencia de vitamina K, enfermedad hepática, etc. S Valores de referencia: en los adultos el valor normal es de 70 a 150%. En los recién nacidos a término e incluso en los niños prematuros sanos puede haber un valor disminuido de la proteína C funcional (15 a 50%), que alcanzará los valores normales al final de la infancia o el inicio de la adolescencia. S Información adicional: algunas de las causas externas que también pueden disminuir la proteína C son: S Disminución de la síntesis por enfermedad hepática o por tratamiento con L–asparaginasa. S Síntesis de una proteína disfuncional debida a deficiencia de vitamina K o uso de warfarina. S Consumo por trombosis, coagulación intravascular diseminada o cirugía. Si un paciente tiene cualquiera de las condiciones enlistadas arriba como causas adquiridas y obtiene resultados de proteína C bajos, la prueba debe ser repetida una vez que las condiciones que la produjeron hayan desaparecido. La confirmación de una deficiencia de proteína C hereditaria puede requerir la documentación de deficiencia en un familiar. En el síndrome nefrótico la proteína C puede estar disminuida, elevada o normal. Hay opiniones encontradas entre estudios que reportan una elevación de la proteína C con anticonceptivos orales y con el embarazo, y otros estudios en que reportan no haber encontrado diferencias significativas de los niveles de la proteína C durante el embarazo. Las mujeres tienen valores ligeramente más bajos de proteína C que los hombres, y las mujeres premenopáusicas tienen valores ligeramente más bajos que las posmenopáusicas.

PROTEÍNA S DE COAGULACIÓN La proteína S es un cofactor necesario para la actividad anticoagulante de la proteína C. Es una glucoproteína dependiente de vitamina K que se sintetiza principalmente en el hígado. También se sintetiza en las células endoteliales y está presente en las plaquetas. Cerca de 60% del total de antígeno de la proteína S circula unido a la proteína C4b (C4b–BP), mientras que el restante 40% circula en forma libre. Sólo la proteína S libre tiene actividad anticoagulante. La deficiencia congénita de la proteína S es una alteración autosómica dominante que se encuentra presente en 2 a 6% de los pacientes con trombosis venosa

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y que se puede presentar como cuadros de abortos de repetición, complicaciones del embarazo (preeclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, disminución del crecimiento intrauterino y muerte intrauterina) y posiblemente trombosis arterial. Las deficiencias de proteína S son de tres tipos: deficiencias cuantitativas (tipo I), deficiencias cualitativas (tipo II) y deficiencias con niveles normales de la proteína total pero bajos de la fracción libre. S Espécimen: plasma. S Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Se debe determinar si el paciente se encuentra recibiendo anticoagulantes, como warfarina o estrógenos, sea como anticonceptivos orales o reemplazo hormonal sustitutivo, o que la paciente se encuentre embarazada, ya que los niveles de la proteína S disminuyen por acción de los estrógenos, el embarazo o el uso de warfarina. Si se encuentra tomando warfarina, ésta se deberá suspender por lo menos 10 días antes. Es importante tomar en cuenta el nivel del factor VIII, ya que un nivel elevado de éste (> 200%) es una causa común de una falsa disminución de la proteína S cuando se usan las pruebas basadas en la determinación del TTP. En estos casos se recomienda hacer la cuantificación del factor VIII en la misma muestra para descartar que su elevación sea la causa de la disminución de la proteína S. La elevación del factor VIII ocurre en los pacientes como reacción de fase aguda. S Metodología: ensayos funcionales (proteína S funcional). Es medida por la habilidad para servir como cofactor requerido para la degradación de la actividad de los factores V y VIII por la proteína C. S Proteína S antigénica libre: inmunoensayo con anticuerpos monoclonales específicos para la proteína S libre. S Proteína S antigénica total: inmunoensayo que mide tanto la parte unida a la proteína C4b como la libre mediante la técnica de ELISA. S Valores de referencia: proteína S funcional, de 70 a 122%; proteína S antigénica, de 70 a 140%; proteína S antigénica libre, de 70 a 140% en hombres y de 50 a 147% en mujeres. S Información adicional: la proteína se puede encontrar también disminuida en condiciones adquiridas, como: S Disminución en la síntesis hepática o por tratamiento con L–asparaginasa. S Síntesis de una proteína disfuncional debida a deficiencia de vitamina K o por el uso de warfarina. S Consumo por trombosis, coagulación intravascular diseminada o por procedimientos invasivos.

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S Estrógenos, incluyendo anticonceptivos orales, terapia de reemplazo o embarazo. La proteína S se mantendrá disminuida hasta dos meses después del parto o de la suspensión de la terapia. S Reacción de fase aguda debida a la elevación de la proteína C4b, la cual disminuye la fracción libre y, por tanto, la función de la proteína S. S También se puede encontrar disminuida en el síndrome nefrótico y en infección por varicela y por VIH. En casos de enfermedad hepática la proteína S se puede encontrar ocasionalmente normal a pesar de la disminución de la proteína C y la antitrombina, las cuales también son sintetizadas en el hígado. Se ha especulado que esto puede ser debido a que la proteína S también es sintetizada en las células endoteliales y en los megacariocitos, mientras que la proteína C y la antitrombina son sintetizadas exclusivamente por el hígado. En caso de que el primer evento trombótico se presente en un paciente mayor de 50 años de edad se puede posponer la medición de las proteínas C y S, así como de la antitrombina III, ya que la hipercoagulabilidad debida a estas alteraciones se manifiesta mucho antes de la quinta década de la vida.

RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA La resistencia a la proteína C activada es una condición que lleva a un estado de hipercoagulabilidad, con un riesgo incrementado de trombosis venosa. Utilizando el efecto de la proteína C activada en los tiempos de coagulación del paciente, principalmente el tiempo de tromboplastina parcial, se detecta la presencia de resistencia a la proteína, como ocurre en los individuos que tienen la mutación en el factor V de Leiden. S S S S

Espécimen: plasma. Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). Recolección: ver “toma de muestras” en la página 428. Metodología: se utilizan pruebas coagulométricas, principalmente el tiempo de tromboplastina parcial, que provee una medición de la habilidad de la proteína C activada de actuar como anticoagulante. La muestra es diluida a razón de 1:5 con plasma deficiente de factor V. Se realiza un tiempo de tromboplastina parcial a la muestra diluida en presencia y ausencia de proteína C activada exógena. Esta proteína deberá degradar los factores Va y VIIIa, prolongando así el TTP. Con ambos resultados se calcula una relación, que en pacientes normales es > 2.0, mientras que en los pacientes con

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la mutación del factor V de Leiden, se presenta una relación < 2.0 debido a que su factor Va mutado se resiste a la degradación por parte de la proteína C activada. La sensibilidad y la especificidad de la determinación de la resistencia utilizando el TTP alcanza el 100% gracias a la dilución que se hace del plasma con plasma deficiente de factor V. S Valores de referencia: cociente normalizado de 0.86 a 1.10. La resistencia a la proteína C prolonga el tiempo de tromboplastina parcial dos veces sobre el valor normal en pacientes sanos, mientras que en los pacientes con la alteración el tiempo obtenido es por debajo de dos veces el valor normal. Algunos laboratorios lo reportan como una relación entre el resultado de la prueba en el paciente, dividido entre el resultado de un pool de plasma normal o control. S Limitaciones: se pueden obtener resultados falsos con la metodología coagulométrica por la presencia de anticoagulante lúpico o por el hecho de que el paciente se encuentre bajo tratamiento con hirudina o argatrobán. En caso de que esta prueba resulte positiva se recomienda hacer la determinación de la mutación del factor V de Leiden.

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MUTACIÓN DEL FACTOR V DE LEIDEN De 12 a 52% de los pacientes con tromboembolia venosa presentan resistencia al efecto anticoagulante de la proteína C activada. Aproximadamente 90% de los pacientes con esta resistencia a la proteína C activada tienen una mutación en un nucleótido del gen del factor V de la coagulación, que sustituye una arginina por una glutamina en la posición 506 de la proteína del factor V, conociéndose como mutación Leiden. Esta mutación se presenta en pacientes con trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, oclusión de la vena central de la retina, trombosis cerebral y trombosis de la vena hepática. S S S S

Espécimen: sangre total. Tubo colector: tubo con anticoagulante que dependerá de la técnica. Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Metodología: se utilizan pruebas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Estas pruebas permiten definir la presencia de la mutación y determinar si es homocigota o heterocigota. S Valores de referencia: negativo. Homocigoto normal. S Utilidad: esta prueba para detectar la presencia de la mutación Leiden se debe realizar en los siguientes casos: S Pacientes con sospecha clínica de trombofilia.

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S Pacientes que tienen determinada la presencia de resistencia a la proteína C activada o sospecha de esta resistencia por parte de un estudio no concluyente. S Historia familiar de mutación del factor V de Leiden. S Sería apropiada para investigar a las mujeres que contemplan el uso de anticonceptivos orales o el embarazo, para considerar un método alternativo de anticoncepción o dar un tratamiento profiláctico durante el embarazo a las mujeres que tienen la mutación. S El conocimiento de la mutación puede modificar el manejo anticoagulante de pacientes con tromboembolismo venoso.

MUTACIÓN G20210A DE LA PROTROMBINA La mutación G20210A de la protrombina es un polimorfismo de la región 3’–, no traducida del gen de la protrombina, que es de tipo hereditario y que predispone a trombosis venosa. Esta mutación se asocia con un incremento de tres veces el riesgo de tromboembolia venosa, posiblemente por un aumento en la actividad de la protrombina en el plasma de los portadores. Este riesgo se ve aumentado por la presencia concomitante de alteraciones en la proteína C, la proteína S, la deficiencia de antitrombina III o la presencia de la mutación del factor V de Leiden. Las mujeres portadoras de la mutación G20210A de la protrombina que reciben anticonceptivos orales también aumentan el riesgo de presentar una trombosis venosa. La recurrencia de la trombosis venosa se duplica en los pacientes que además de la mutación presentan la mutación del factor V de Leiden. La prueba consiste en un análisis directo de la mutación G20210A en el DNA genómico de los leucocitos en sangre periférica del paciente. Los resultados indican si la mutación en el individuo afectado es heterocigota u homocigota. La forma heterocigota está presente en 2.3% de la población general y en 6.2% de los pacientes con trombosis venosa. También se encuentra presente en 18% de los casos de trombosis venosa familiar. S Espécimen: sangre total. S Tubo colector: tubo con anticoagulante de acuerdo con la técnica. S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. En caso de requerir almacenamiento deberá ser en refrigeración a 4 _C o a temperatura ambiente. No se deben centrifugar ni congelar las muestras. S Metodología: la investigación de la mutación se realiza utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Esta mutación consiste en el reemplazo de una guanina en la posición 20210 del nucleótido por una adenina.

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Para realizar la prueba se aísla el DNA de la sangre total y el sitio de la mutación se amplifica millones de veces por PCR. Con la finalidad de distinguir los alelos mutados, se utilizan las enzimas de restricción Hind III y se hace una electroforesis en gel de agarosa para separar las bandas de DNA de acuerdo con su tamaño y así poder detectar la presencia de la mutación por el patrón de las bandas de DNA en el gel. También se puede identificar específicamente si es heterocigoto u homocigoto. S Valor de referencia: homocigoto normal. La mutación G20210A de la protrombina no debe estar presente. S Información adicional: el análisis de esta mutación no detectará a individuos con trombofilia causada por otros mecanismos diferentes a los de la mutación de G20210A de la protrombina.

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ANTITROMBINA III La antitrombina es el principal inhibidor fisiológico de la coagulación. La antitrombina, mediante su acción inhibidora de las proteasas de la coagulación, especialmente trombina, así como de los factores Xa y IXa principalmente, aunque también los XIa, XIIa y la calicreína, evita un proceso incontrolado de la coagulación. La heparina y otros glucosaminoglicanos aumentan en forma importante la actividad anticoagulante de la antitrombina. La antitrombina es el mediador de la actividad anticoagulante de la heparina. La disminución de los niveles de antitrombina III se encuentra asociada a un alto riesgo de enfermedades tromboembólicas. Existen dos tipos de deficiencias: las hereditarias y las adquiridas. La hereditaria es una deficiencia genética rara con patrón autosómico dominante que produce alteraciones trombóticas. Los individuos con esta deficiencia generalmente son heterocigotos con actividad de la ATIII menor de 40 y hasta 70%. Existen más de 100 diferentes mutaciones identificadas que producen dos fenotipos diferentes: el tipo I, en el que están disminuidos la actividad y el nivel del antígeno de la antitrombina, y el tipo II, que es más raro y que consiste en una antitrombina disfuncional con baja actividad, pero con un nivel de antígeno normal. Entre las causas adquiridas de deficiencia de antitrombina III se incluyen: S Terapia con heparina. S Coagulación intravascular y fibrinólisis, o coagulación intravascular diseminada y otras coagulopatías de consumo. S Enfermedad hepática (por síntesis disminuida y consumo aumentado) o con síndrome nefrótico (pérdida de proteínas por orina).

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S Quimioterapia con L–asparaginasa (síntesis disminuida). En el laboratorio se realizan dos tipos de pruebas: antitrombina III funcional y antigénica.

Antitrombina III funcional La utilidad de la prueba funcional es para hacer el diagnóstico de la deficiencia, sea adquirida o congénita, así como para monitorear el tratamiento de la deficiencia. Se recomienda realizar primero la prueba funcional y con base en los resultados hacer posteriormente la prueba antigénica. S S S S

Espécimen: plasma. Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Metodología: la prueba funcional para medir la actividad de la antitrombina III puede utilizar el método cromogénico, que consiste en una etapa de incubación del plasma del paciente con reactivo factor Xa en presencia de un exceso de heparina. En una segunda etapa se cuantifica la actividad del factor Xa residual con un sustrato cromogénico, la paranitroanilina, que es medida cinéticamente, siendo su nivel inversamente proporcional a la actividad de la antitrombina de la muestra. También se puede utilizar el método que emplea trombina en vez del factor Xa. S Valor de referencia: 80 a 120% desde los seis meses de edad hasta la etapa adulta. Los recién nacidos a término pueden presentar niveles bajos (w 35 a 40%), alcanzando los niveles del adulto a los 90 días después del nacimiento. Los bebés prematuros (30 a 36 semanas) presentarán niveles bajos que alcanzarán los niveles normales aproximadamente a los 180 días del nacimiento. S Limitaciones: la antitrombina III funcional puede verse afectada por: S Heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular) > 4 U/mL. S Alfa 1–antitripsina > 4 mg/mL. S Alfa 2–macroglobulina > 10 mg/mL. S Cofactor II de heparina > 4 U/mL. S Hemoglobina > 500 mg/dL (muestras hemolizadas). S Bilirrubinas > 40 mg/dL. S Triglicéridos > 2 300 mg/dL. La terapia con heparina puede disminuir temporalmente la actividad de la antitrombina.

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La actividad de la antitrombina en muestras de suero es significativamente más baja que en el plasma.

Antitrombina III antigénica Esta prueba se utiliza para confirmar los resultados anormales de la prueba funcional; en caso de ser una deficiencia hereditaria establece el tipo de deficiencia de antitrombina III, sea tipo I o tipo II. El diagnóstico de la deficiencia hereditaria requiere la determinación tanto de la antitrombina III funcional y antigénica, como de la correlación clínica y los estudios familiares. Actualmente no existen pruebas moleculares que sean de utilidad para su estudio.

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S S S S

Espécimen: plasma. Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Metodología: se utilizan inmunoensayos para la determinación de la antitrombina III antigénica. Un ejemplo es el reactivo que utiliza partículas de látex cubiertas con anticuerpos dirigidos contra la antitrombina. En presencia de la antitrombina las partículas de látex forman agregados que absorben la luz que pasa a través de la muestra. La cantidad de luz absorbida será directamente proporcional a la cantidad de antitrombina en la muestra. S Limitaciones: la antitrombina III antigénica puede resultar afectada en los siguientes casos: S Heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular) > 4 U/mL. S Hemoglobina > 700 mg/dL (muestras hemolizadas). S Bilirrubina > 50 mg/dL. S Lipemia; puede producir una sobreestimación del nivel del antígeno S Factor reumatoide > 800 UI/mL; puede producir una sobreestimación del nivel del antígeno. S Terapia con heparina que puede disminuir temporalmente los niveles del antígeno de la antitrombina III. S Valores de referencia: adultos, de 75 a 130%. Los recién nacidos a término pueden tener niveles bajos (w 35 a 40%), alcanzando los niveles del adulto a los 180 días posnatales. Los prematuros sanos (30 a 36 semanas) presentarán niveles bajos que alcanzarán los niveles normales aproximadamente a los 180 días del nacimiento.

DÍMERO D Los productos de degradación de la fibrina son el resultado de dos fenómenos simultáneos:

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S La transformación del fibrinógeno en fibrina estabilizada después de la acción de la trombina y el factor XIIIa. S La fibrinólisis, resultado de la disolución del coágulo de fibrina por la plasmina en fragmentos solubles liberados al torrente sanguíneo. Los productos terminales de la lisis del coágulo son los dímeros D. Los dímeros D reflejan la presencia de fibrina estabilizada, lo cual se aprovecha para utilizarlo como marcador para el diagnóstico al encontrarse elevados en la enfermedad tromboembólica venosa y la coagulación intravascular diseminada. Los dímeros D pueden estar elevados en otras patologías donde esté presente una activación de la coagulación y de la fibrinólisis, como son los casos de cirugía, traumatismo, infección, inflamación, embarazo y neoplasias. Como consecuencia, la utilidad para la exclusión de enfermedad tromboembólica venosa es menor en los pacientes hospitalizados debido a una gran cantidad de patologías asociadas que causan elevación de los dímeros D. S Espécimen: plasma. S Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. En el caso de esta prueba no se aconseja el uso de jeringa para la toma de muestra, para evitar la formación de coágulos. S Metodología: para realizar la prueba de dímero D se utilizan inmunoensayos, como la turbidimetría, en la que se utilizan partículas de látex revestidas de anticuerpo antimolécula dímero D. Cuando se mezcla un plasma que contiene dímero D con las partículas de látex y una solución tampón las partículas se aglutinan. El grado de aglutinación es directamente proporcional a la concentración de dímero D contenida en el plasma. Otra técnica es la medición por ensayo inmunoenzimático, en el que se utilizan anticuerpos antidímero D marcados con fosfatasa alcalina, que producen un complejo que es medido por la fluorescencia que emite a 405 nm. El valor de la señal de fluorescencia es proporcional a la concentración del dímero D presente en la muestra. S Limitaciones: es importante no usar muestras lipémicas, hemolizadas o ictéricas. La presencia de factor reumatoide puede producir una falsa elevación de los niveles del dímero D. S Valores de referencia: < 45 a 500 ng/mL. En el caso de esta prueba no existe un estándar internacional, por lo que algunos laboratorios reportan los resultados de dímero D en unidades equivalentes de fibrinógeno (UEF). La equivalencia entre las dos unidades es de aproximadamente 2 UEF = 1 ng/ mL. Un resultado normal de dímero D posee un alto valor predictivo negativo (95%) para la exclusión de enfermedad tromboembólica venosa.

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HOMOCISTEÍNA

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La homocisteína se forma en el metabolismo de la metionina de la dieta. Una vez formada la homocisteína se lleva a cabo una remetilación para formar metionina, proceso que requiere vitamina B12, ácido fólico y riboflavina, además de una transulfuración que resulta en la síntesis de cisteína y glutatión, proceso que también requiere vitamina B6 y riboflavina, y por último una oxidación para formar homocisteína y mezcla de bisulfitos. Se puede presentar una elevación severa de la homocisteína por errores innatos del metabolismo en los recién nacidos, generalmente por deficiencia de la cistatin–b sintetasa. Por otra parte, la homocisteína puede ser considerada un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Los pacientes con enfermedad cardiovascular, incluyendo enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica y tromboembolia, tienen elevados los niveles de homocisteína. Sin embargo, existen varias otras condiciones distintas en las que también se eleva la homocisteína, como son deficiencia de vitaminas, edad avanzada, hipotiroidismo, insuficiencia renal, lupus eritematoso sistémico, etc. También existen medicamentos que pueden elevar los niveles, como el ácido nicotínico, la teofilina, el metotrexato y la L–dopa. Durante el embarazo la elevación de la homocisteína refleja una deficiencia de folatos en la madre, lo que se asocia con una alta incidencia de defectos del tubo neural. S Espécimen: suero, plasma. S Tubo colector: tubo para suero humano (tapón rojo) o tubo con EDTA (tapón lila), o tubo con heparina de litio (tapón verde). S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. En el caso de esta prueba se recomienda separar inmediatamente el suero o plasma del paquete globular y colocarlo en hielo antes de procesarlo para evitar el incremento de la homocisteína por síntesis eritrocitaria. S Metodología: existen varias metodologías para realizar esta prueba, como inmunoensayo enzimático, inmunoensayo de polarización fluorescente, cromatografía líquida de alta eficacia, espectrometría de masas/cromatografía de gas, inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas, etc. S Valores de referencia: el valor de referencia variará en relación con el tipo de muestra que se tome, sea suero o plasma; en el caso de este último dependerá del anticoagulante usado. Los valores en los adultos del sexo masculino son 25% más altos que en las mujeres premenopáusicas. Los valores en suero con la técnica de inmunoanálisis quimioluminiscente de micropartículas son de 5.4 a 16.2 mmol/L en los hombres y de 4.4 a 13.5 mmol/L en las mujeres.

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S Limitaciones: se recomienda no utilizar muestras que hayan sido inactivadas con calor o muestras con hemólisis importante. Existe una elevación tanto en los pacientes con insuficiencia renal como en aquellos que padecen hipotiroidismo. Los medicamentos que se asocian con elevación de la homocisteína son los corticosteroides, la ciclosporina, la fenitoína, el metotrexato y el trimetoprim. En las mujeres posmenopáusicas el estradiol reduce los niveles de homocisteína 5%, mientras que la terapia con estradiol–progesterona la reduce 9%. En el caso de los pacientes que cursan con enfermedad coronaria, infarto del miocardio, enfermedad vascular periférica o tromboembolismo venoso y que presentan niveles elevados de homocisteína se recomienda realizar el análisis de la mutación MTHFR C677.

MUTACIÓN MTHFR C677 El gen de la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) modera la producción de la enzima MTHFR. Esta enzima cataliza la reducción de 5,10–metiltetrahidrofolato a 5–metiltetrahidrofolato, que es la forma principal de los folatos en el plasma. También participa en el proceso que convierte la homocisteína en metionina, necesaria para la formación de muchas proteínas. Los pacientes que tienen una deficiencia severa de la MTHFR desarrollan homocisteinuria. S S S S

Espécimen: plasma. Tubo colector: tubo con EDTA (tapón lila). Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Metodología: se utilizan pruebas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Estas pruebas permiten definir la presencia de la mutación y además determinar si es homocigota o heterocigota. S Valores de referencia: homocigoto normal. No hay presencia de la mutación. Una mutación MTHFR homocigota puede estar asociada con hiperhomocisteinemia, un riesgo aumentado para trombosis arterial y venosa, y un riesgo importante para complicaciones obstétricas, como preeclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, retardo del crecimiento fetal o muerte fetal. La presencia de mutación heterocigota con ausencia de deficiencia de vitaminas se asocia generalmente a niveles normales de homocisteína.

ANTICOAGULANTE CIRCULANTE LÚPICO El anticoagulante circulante lúpico (ACL) constituye un grupo heterogéneo de anticuerpos que se encuentran dirigidos contra fosfolípidos de carga negativa o

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contra complejos formados entre fosfolípidos y proteínas, como la beta 2–glucoproteína, o factores de la coagulación, como la protrombina. Estos anticoagulantes interfieren con las pruebas de coagulación en las que se utilizan fosfolípidos, como el tiempo parcial de tromboplastina, la prueba de veneno de víbora de Russell y otras. La presencia del ACL en un paciente aumenta el riesgo de sufrir cuadros trombóticos y abortos de repetición. Los pacientes que presentan deficiencia del factor II asociado con el ACL pueden estar en riesgo importante de sangrado. El ACL no se encuentra únicamente en los pacientes con lupus eritematoso sistémico, sino también en otros trastornos autoinmunitarios, en respuesta a medicamentos, en ciertas infecciones y en individuos sin una causa o enfermedad aparente. Esta prueba se utiliza para: S S S S S S

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S S S S

S

Evaluar un tiempo de tromboplastina parcial prolongado. Estudiar un episodio trombótico. Estudiar los abortos de repetición. Como parte del estudio del síndrome antifosfolípidos. Confirmar o excluir la presencia de ACL. Diferenciar el ACL de los inhibidores de los factores de la coagulación tanto específicos como no específicos. Espécimen: plasma. Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Metodología: se realizan dos tipos de prueba con la finalidad de mejorar la sensibilidad. Una es la prueba de escrutinio de tipo coagulométrico, con una concentración muy baja de fosfolípidos, por lo que la prueba es muy sensible a la presencia de ACL, alargando el tiempo de coagulación en presencia de ésta; y la prueba confirmatoria, que tiene una alta concentración de fosfolípidos que neutralizan el ACL, acortando los tiempos de coagulación. Valores de referencia: negativo para anticoagulante circulante lúpico. También se puede reportar la relación entre la prueba de escrutinio y la confirmatoria; los valores esperados van de 0.8 a 1.2.

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Los fosfolípidos son compuestos polares con una estructura simple con tres componentes básicos: una estructura glicérida (diacilglicerol), un grupo fosfodiéster y una estructura específica para cada fosfolípido, que puede ser colina, serina,

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etanolamina e inositol, entre otros. Los fosfolípidos aniónicos (cardiolipina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol y ácido fosfatídico) tienen la capacidad de ligar los anticuerpos antifosfolípidos (aPL), a diferencia de los fosfolípidos neutros. Durante los últimos años se demostró que la capacidad de unión de los aPL dependía de una proteína llamada beta 2–glucoproteína. Se ha determinado que la beta 2–glucoproteína inhibe la vía intrínseca de la coagulación. Los anticuerpos antifosfolípidos consisten en anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos cargados negativamente, como son la cardiolipina, la fosfatidilserina, el fosfatidilinositol y el ácido fosfatídico. Generalmente de éstos se utilizaba principalmente la cardiolipina para estudiar los anticuerpos; sin embargo, actualmente se cuenta con la posibilidad de estudios de otros fosfolípidos, con lo que se mejora la sensibilidad del diagnóstico en los pacientes con sospecha de síndrome antifosfolípidos. Dicho perfil incluye los siguientes antígenos: S S S S S S S S S S S

Beta 2–glucoproteína. Cardiolipina con beta 2–glucoproteína. Fosfatidilserina con beta 2–glucoproteína. Fosfatidilinositol con beta–2–glucoproteína. Ácido fosfatídico con beta 2–glucoproteína. Antígenos mezclados con beta 2–glucoproteína. Antígenos mezclados sin beta 2–glucoproteína. Espécimen: suero. Tubo colector: tubo sin anticoagulante (tapón rojo). Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Metodología: se utiliza el método de ELISA, en el que se emplean placas con micropozos cubiertos con los antígenos altamente purificados de cardiolipina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico y beta 2–glucoproteína. Si existen anticuerpos presentes en el suero del paciente se unirán a sus respectivos antígenos; después de varios lavados se aplica la enzima peroxidasa de rábano picante tanto IgG como IgM y posteriormente un sustrato para la formación de color, cuya intensidad será directamente proporcional a los niveles de los anticuerpos. S Valores de referencia: IgG (U/mL) v 10, IgM (U/mL) v 10.

ANTICUERPOS ANTICARDIOLIPINA La cardiolipina es un fosfolípido de carga negativa presente en la membrana citoplasmática de las células humanas y en la membrana interna de las mitocondrias. El ser humano tiene la capacidad de sintetizar anticuerpos contra este lípido, los

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cuales aparecen en el suero durante el curso de algunas enfermedades. La cardiolipina es uno de los fosfolípidos de mayor importancia en la reacción autoinmunitaria, ya que por estar localizada casi exclusivamente a nivel de la membrana mitocondrial participa en los procesos de oxidación de la cadena respiratoria mediante el transporte de electrones, por lo que los anticuerpos que intervienen con su función podrían determinar la destrucción celular. La importancia clínica de las cardiolipinas ocurre cuando en ciertas enfermedades se producen anticuerpos IgG o IgM contra estas moléculas, denominándose anticuerpos anticardiolipinas (AAC), las cuales se han correlacionado con fenómenos trombóticos por su especificidad al complejo protrombina–fosfolípidos. Si se producen anticuerpos contra esos componentes, entonces se producen autoanticuerpos contra las células del organismo humano. Existen diferentes isotipos de cardiolipinas; sin embargo, los estudios sugieren que el mejor predictor de estados de hipercoagulabilidad es la IgG, ya que la IgM está relacionada con anemia hemolítica y fármacos. Los individuos que tienen altos niveles de IgG son propensos a desarrollar síntomas clínicos; es poco común ver trombosis o pérdidas fetales con sólo el isotipo IgM.

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S S S S

Espécimen: suero. Tubo colector: tubo sin anticoagulante (tapón rojo). Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. Metodología: se utiliza la técnica de ELISA, en la que se usan placas con micropozos cubiertos con los antígenos altamente purificados de cardiolipina. S Valores de referencia: negativo (< 10.0 MPL o GPL); zona gris (10.0 a 14.9 MPL o GPL); débil positivo (15.0 a 39.9 MPL o GPL); positivo (40.0 a 79.9 MPL o GPL); fuertemente positivo (w 80.0 MPL o GPL). Las unidades MPL y GPL se refieren a unidades fosfolípido IgM e IgG, respectivamente. Una unidad GPL o MPL corresponde a 1 ug de anticuerpo IgG o IgM, respectivamente.

PLASMINÓGENO El plasminógeno es un precursor de la plasmina, la cual lisa los coágulos de fibrina. La deficiencia hereditaria del plasminógeno es rara y predispone a la formación de trombosis venosa. S Espécimen: plasma. S Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo).

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S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. S Metodología: se utilizan ensayos cromogénicos para la determinación. Se agrega estreptocinasa al plasma del paciente, la cual se une al plasminógeno y forma un complejo que se acopla a un sustrato cromogénico, liberando un compuesto colorido. La cantidad de color detectada de manera espectrofotométrica será proporcional a la cantidad de plasminógeno en la muestra del paciente. S Valor de referencia: los resultados funcionales se reportan como un porcentaje de la cantidad esperada en el plasma normal. El valor de referencia va de 75 a 150%. Los niveles del plasminógeno pueden estar elevados en el embarazo. En los recién nacidos los valores son de 60% del valor de los adultos. Estos niveles llegan al valor de los adultos aproximadamente a la edad de seis meses. S Utilidad: esta prueba se debe utilizar en pacientes con trombosis venosa familiar y sin evidencia de causas más comunes de trombosis. En ocasiones se puede utilizar la medición del plasminógeno para monitorear la terapia trombolítica, en la que los valores del plasminógeno estarán disminuidos.

INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DEL PLASMINÓGENO Como su nombre lo indica, el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI–1) inhibe al activador tisular del plasminógeno. Los niveles elevados del PAI–1 se asocian con un riesgo aumentado de trombosis arterial debido a la inhibición de la fibrinólisis, mientras que los niveles bajos llegan a ser una causa rara de sangrado debido a una excesiva fibrinólisis. S Espécimen: plasma. S Tubo colector: tubo con citrato de sodio a 3.2% (tapón azul cielo). S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. En el caso de esta prueba es importante separar el plasma lo más pronto posible para evitar la contaminación con plaquetas, debido a que éstas contienen PAI–1. S Valor de referencia: < 25 U/mL. S Metodología: se utilizan ensayos cromogénicos para la determinación, en los que se añade una cantidad conocida de urocinasa. El PAI–1 presente en el plasma del paciente se une a la urocinasa y la inhibe. La cantidad restante de urocinasa se detecta añadiendo plasminógeno, el cual es convertido a plasmina por la urocinasa residual. Esta plasmina se une a un compuesto cromogénico y se mide de manera espectrofotométrica. La cantidad de color producida es inversamente proporcional a la cantidad de PAI–1 en la muestra. También existen ensayos antigénicos para su determinación.

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S Limitaciones: el PAI–1 es un reactante de fase aguda, por lo que se eleva después de un evento trombótico; por ello no se debe medir en etapa aguda después de un cuadro de trombosis. El PAI–1 se eleva también durante el embarazo.

LIPOPROTEÍNA (A) LP(A)

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La lipoproteína (a) [Lp(a)] es una proteína plasmática cuya estructura semeja a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La diferencia esencial entre la Lp(a) y las LDL es la presencia de una molécula adicional de apolipoproteína(a) [Apo(a)], que es parecida al plasminógeno y que está unida covalentemente a la Apo B–100 por medio de enlaces disulfuro. Debido a su homología con el plasminógeno, la Lp(a) compite por los sitios de unión en la molécula y las células, por lo que puede interferir con la fibrinólisis y acentuar el riesgo trombótico. La Lp(a) y la Apo(a) han sido identificadas en lesiones ateroscleróticas. La similitud con el plasminógeno le permite unirse a la fibrina y a las proteínas de las membranas celulares. El efecto aterotrombogénico de la Lp(a) depende de que su concentración plasmática sea elevada. Los valores plasmáticos mayores de 30 mg/dL pueden indicar un factor de riesgo independiente para la EAC. Las concentraciones elevadas de Lp(a) plasmática se encuentran relacionadas con un riesgo aumentado de infarto del miocardio y cerebral. S Espécimen: suero. S Tubo colector: tubo sin anticoagulante (tapón rojo). S Recolección: ver “Toma de muestras” en la página 428. En esta prueba es importante separar el suero lo más pronto posible. S Valor de referencia: < 30 mg/dL. S Metodología: puede incluir métodos espectrofotométricos o nefelométricos. En la actualidad se recomienda la medición de la lipoproteína (a) en varios subgrupos de pacientes, en quienes el exceso de lipoproteína(a) puede tener consecuencias clínicas importantes. Entre éstos se encuentran: 1. Pacientes con aterosclerosis prematura. 2. Pacientes con historia familiar fuerte de enfermedad coronaria prematura. 3. Pacientes con colesterol LDL elevado y factor de riesgo mayor o igual a dos factores de riesgo.

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4. Pacientes con angioplastia coronaria, en quienes el exceso de lipoproteína(a) puede aumentar el riesgo de reestenosis. 5. Pacientes sometidos a bypass coronario con injerto, en quienes el exceso de Lp(a) puede estar asociado a una estenosis del injerto.

ANTICUERPOS HEPARINA–PF4 La trombocitopenia inducida por heparina (HIT) es un efecto adverso del tratamiento con heparina y mediada por anticuerpos anticomplejo factor plaquetario–4 (PF4)–heparina (HPIA). La HIT es con frecuencia moderada, pero se pueden desarrollar complicaciones trombóticas. El diagnóstico precoz es importante. La detección de HPIA mediante técnica de ELISA posee una alta sensibilidad pero una baja especificidad (títulos bajos sin significación clínica). S Espécimen: suero. S Tubo colector: tubo sin anticoagulante (tapón rojo). S Recolección: ver “Toma de muestras” más abajo. En esta prueba es importante separar el suero y congelarlo lo más pronto posible. S Valor de referencia: negativo. S Metodología: inmunoensayo enzimático. S Utilidad: esta prueba detecta la presencia de autoanticuerpos con el complejo heparina–PF4, que causa el HIT. Estos pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar trombosis venosa o arterial si se continúa con el manejo con heparina.

TOMA DE MUESTRAS EN GENERAL El resultado de cualquier prueba va a depender en forma importante de la calidad en la toma de muestras. Existen lineamientos muy bien establecidos para este proceso; sin embargo, es importante aclarar algunos puntos, sobre todo en el caso de las pruebas de coagulación. Es importante que el torniquete no se deje más de un minuto para evitar la estasis, ya que puede dar lugar a errores en los resultados, como concentraciones elevadas de parámetros proteicos, elevación del hematócrito, trombocitopenias, hemólisis, etc. Cuando se toman varios tubos para estudios de laboratorio es importante seguir cierta secuencia en los tubos para evitar contaminaciones. En primer lugar se deben tomar los tubos con el anticoagulante citrato de sodio (tapón

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azul), posteriormente los tubos sin anticoagulante (tubos de tapón rojo), luego los tubos con gel separador (tapón dorado), después los tubos con anticoagulante heparina (tapón verde), siguiendo con los tubos con anticoagulante EDTA (tapón lila) y finalmente los tubos con cualquier otro tipo de anticoagulante, como oxalato (tapón gris). En el caso del tubo con citrato de sodio para las pruebas de coagulación es muy importante tomar la cantidad exacta de sangre para mantener una relación 1:9 anticoagulante–sangre, ya que en caso contrario se pueden obtener resultados erróneos. Generalmente los tubos al vacío están preparados para colectar la cantidad exacta. De igual forma, es importante que en el caso de los tubos con anticoagulante se mezcle la sangre con el anticoagulante mediante varias inversiones del tubo, para evitar que se formen coágulos y se afecten los resultados de la prueba.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 26)

27 Biología molecular en la trombosis Ema Valenzuela Méndez, Federico Javier Ortiz Ibarra

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INTRODUCCIÓN La trombosis (del griego thrombos, coágulo) se define como el proceso de formación de un trombo o la oclusión de un vaso sanguíneo. La aparición de trombosis está relacionada con lesiones de la pared vascular, disminuciones del débito sanguíneo o alteraciones en la coagulación de la sangre. La patogénesis de la trombosis radica en la obstrucción del flujo de sangre que regresa al corazón desde los órganos, generando dolor, enrojecimiento e inflamación, aunque en otros casos el individuo puede no presentar signos o síntomas evidentes. En el ámbito genético la principal causa de trombofilia hereditaria está asociada al desequilibrio de la cascada de la coagulación; el riesgo genético de desarrollar trombosis se eleva por la influencia de factores ambientales adversos, lo cual a su vez puede generar la aparición de complicaciones, como la embolia pulmonar. Los avances en la secuenciación del genoma humano y el desarrollo de métodos moleculares han permitido generar un diagnóstico más certero mediante la detección de genes responsables de enfermedades como ésta, con el fin de ofrecerle al paciente un tratamiento preventivo aun en un periodo presintomático y además personalizado. Los pocos genes asociados al aumento de la probabilidad de trombosis son los siguientes: S Gen F5: codifica para el factor V de la coagulación, que a su vez es cofactor en la formación de trombina a partir de protrombina. Genéticamente uno 431

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(Capítulo 27)

de los principales focos desencadenantes de trombofilia hereditaria es la mutación Leiden en este gen (mutación 1691G/A). La mutación 1691G/A se presenta en alrededor de 20% de los casos iniciales y en aproximadamente 50% de los pacientes con trombosis recurrente. La identificación de dos copias de esta mutación en un individuo indica que la persona tiene un riesgo 80 veces más alto de presentar trombosis venosa, mientras que si presenta sólo una copia de la mutación el riesgo es de ocho veces. S Gen F2: la protrombina o factor II es uno de los principales componentes del sistema de la coagulación. La mutación 20210G/A en el gen de la protrombina está asociada a un incremento en la expresión de este gen, lo cual aumenta una o dos veces más la concentración de protrombina en la sangre. La mutación 20210G/A también se asocia a trombosis cerebral y embolia pulmonar. En la población general las personas que presentan una copia de esta mutación tienen un incremento de hasta seis veces de riesgo de sufrir trombosis. S Gen MTHFR: codifica para la enzima metiltetrahidrofolato reductasa; su polimorfismo más común es la mutación 677C/T. Esta mutación está asociada al incremento del nivel de homocisteína en sangre o hiperhomocisteinemia, que es uno de los factores de riesgo causante de trombosis venosa y endurecimiento de las arterias. La homocisteína es un producto de la descomposición de la metionina. La identificación de esta mutación en personas que presentan episodios de trombosis permite definir la causa y en los familiares del paciente se puede prevenir la enfermedad. La detección de alteraciones en los genes involucrados en los procesos de trombosis se realiza en el DNA, pues es la molécula que guarda el código genético de todas las células. Se obtiene de muestras, como sangre total tomada en un tubo con anticoagulante EDTA y exudado de células de la mucosa bucal. A continuación se presenta una breve descripción de los métodos moleculares (comerciales o de investigación) utilizados para la detección de los diferentes tipos de anormalidades genéticas asociados al fenómeno de trombosis.

Extracción de ácidos nucleicos En general las técnicas moleculares parten del material genético del individuo (ácido desoxirribonucleico–DNA y ácido ribonucleico–RNA), por lo que es indispensable realizar la extracción y el aislamiento de los ácidos nucleicos, garantizando una elevada pureza (es decir, que presente una cantidad mínima de proteínas o sales que puedan inhibir la reacción) y una concentración adecuada de acuerdo con la metodología que se utilice posteriormente para la detección del gen de interés.

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Figura 27–1. Equipo automatizado de extracción de ácidos nucleicos basado en perlas magnéticas.

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Actualmente existen diferentes métodos de extracción y purificación de ácidos nucleicos, algunos manuales y otros automatizados (figura 27–1); sin embargo, todos se basan en tres pasos fundamentales: 1. Lisis celular: en esta etapa se rompe la estructura de las células formada por macromoléculas y se lleva a cabo la liberación de DNA con la ayuda de una solución detergente. 2. Degradación de la fracción proteica asociada al DNA: esto se consigue utilizando una proteasa y posteriormente la fracción proteica se elimina. 3. Purificación y recuperación o elución del DNA: los métodos de extracción más utilizados son el de salting out, el de extracción por columna y el de perlas magnéticas, entre otros. Una vez obtenidos los ácidos nucleicos se procede a realizar la detección de la anormalidad genética asociada al problema trombótico; para esto los métodos comerciales o de investigación utilizan como base las siguientes técnicas moleculares.

AMPLIFICACIÓN DE DNA MEDIANTE LA REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA CONVENCIONAL Esta metodología fue desarrollada por Kary Mullis a mediados de la década de 1980; también es conocida como reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por

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(Capítulo 27)

Figura 27–2. Equipos para reacción en cadena de la polimerasa punto final.

sus siglas en inglés) punto final. Consiste en la amplificación de una región de material genético, es decir, replica de forma exponencial un fragmento específico de DNA gracias a la actividad de la enzima DNA polimerasa termoestable (Taq DNA polimerasa) en presencia de una mezcla de nucleótidos (dNTP), un par de iniciadores que flanquean la región de interés (primers) y el DNA blanco (DNA extraído de la muestra), todo lo anterior en una solución con concentración de MgCl2 y pH adecuados para que la reacción de PCR se lleve a cabo de forma eficaz. Asimismo, la reacción se realiza por incubación a diferentes temperaturas durante varios ciclos, en los cuales las cadenas de DNA se desnaturalizan (95 _C), se copian (de 54 a 65 _C) y se vuelven a alinear (72 _C). La cantidad de ciclos y el tiempo de cada una de las etapas de la PCR dependerán de cada ensayo (figura 27–2). A su vez, la PCR tiene diferentes variantes en función de su aplicación o forma de analizar el producto generado: S PCR multiplex: es una modificación a la PCR convencional mediante la cual se pueden detectar e identificar simultáneamente múltiples blancos genéticos en una sola reacción. Lo anterior se debe a que esta reacción de PCR se compone de varios pares de primers, cada par para un fragmento en particular. Este tipo de reacción permite detectar más de una alteración (mutaciones, deleciones, polimorfismo de nucleótido simple) en uno a varios genes a partir de una sola muestra. S PCR anidada (PCR nested): esta reacción se compone de dos reacciones de PCR convencional, las cuales se realizan por separado y cada una con primers distintos. Para esta reacción primero se realiza una PCR con los inicia-

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dores externos, para amplificar una región de DNA de una longitud o tamaño más grande. El producto amplificado de esta primera PCR se utiliza como “molde” para realizar una segunda PCR, en la cual se incluyen primers que amplificarán una región más pequeña dentro de los fragmentos replicados en la primer PCR. Con este tipo de reacción se incrementa la sensibilidad de detección, pues se reducen las posibles amplificaciones inespecíficas y se incrementa el número de los fragmentos de DNA donde se encuentra la región de interés. Además de estas dos variantes de PCR, existen otras que se han diseñado con objetivos particulares, como:

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S Transcripción reversa y PCR (RT–PCR): este tipo de reacción utiliza RNA como “molde” inicial, por lo que previa a la reacción de PCR se lleva a cabo una reacción de retrotranscripción (RT) para sintetizar DNA complementario (cDNA) a partir de RNA. Para lo anterior, esta reacción incluye en su mezcla a la enzima transcriptasa reversa. S PCR de extensión solapada (mutagénesis): este tipo de reacción utiliza dos pares de primers, un par de un fragmento de DNA clonado y otro par de la molécula normal, de tal forma que el producto amplificado portará parte de la mutación o del fragmento clonado. Posteriormente se realiza otra PCR para incrementar el producto mutado. S PCR in situ: se realiza directamente en el tejido o las células, en los que los productos amplificados se pueden visualizar en el sitio de amplificación. El resultado de la PCR es un producto amplificado llamado amplicón, el cual puede ser analizado por métodos como electroforesis, microarreglos, secuenciación, etc. La electroforesis es un método analítico que utiliza una corriente eléctrica controlada que tiene el objetivo de separar las moléculas de acuerdo con su tamaño y su carga eléctrica. Los métodos electroforéticos más comunes son: S Electroforesis en gel de agarosa: en este tipo de reacción se utiliza como matriz una solución de agarosa a una concentración conocida, pues de ella depende el tamaño de las moléculas a separar. Durante la electroforesis el gel de agarosa funge como una red porosa a través de la cual migrarán del polo negativo al positivo los ácidos nucleicos de menor a mayor peso molecular. Los fragmentos de DNA son teñidos con bromuro de etidio, un agente intercalante de DNA de doble cadena que en presencia de luz ultravioleta (UV) emite fluorescencia. Una vez finalizada la corrida de electroforesis el gel se revela en un transiluminador acoplado a un fotodocumentador, que consiste en un aparato cerrado con lámparas UV bajo una placa sobre la cual

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Tratado de trombosis

(Capítulo 27)

Figura 27–3. Transiluminador acoplado a un fotodocumentador.

se coloca el gel; en la parte superior tiene una cámara conectada a una computadora con la que se tomará una fotografía del gel, que revelará los fragmentos de diferentes tamaños (figura 27–3). Para el análisis por electroforesis es necesario que en cada corrida se incluya un marcador de peso molecular (MPM) conocido que permita analizar los tamaños en peso molecular (PM) de los fragmentos amplificados. Cuando se analizan alteraciones, como polimorfismo de nucleótido simple (SNP, por sus siglas en inglés), en el cual el peso molecular se modifica sólo en una base nitrogenada, no se recomienda este método de análisis, pues su resolución no es lo suficientemente alta para detectarlo (figura 27–4). S Electroforesis de poliacrilamida en placa: esta reacción es utilizada para analizar secuencias de DNA de bajo peso molecular. La técnica consiste en la elaboración de una fina capa de gel de acrilamida adherida a una lámina de vidrio por la cual migrará el DNA. Al igual que en un gel de agarosa, la migración responde a la carga negativa neta de la molécula de DNA y la concentración del gel. Las secuencias de DNA más pequeñas migran a mayor velocidad, mientras que las grandes se quedan atrás. La visualización de las bandas puede hacerse directamente con un transiluminador mediante la tinción con bromuro de etidio (como en geles de agarosa) o nitrato de plata (AgNO3); también se puede realizar a través de autorradiografía, siempre y cuando se hayan utilizado en la PCR primers marcados con radioisótopos (por el riesgo que implica su manejo es un método que no se utiliza de forma

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Figura 27–4. Revelado de fragmentos amplificados en un gel de agarosa.

regular) o marcadores fluorescentes. Estos últimos tienen mayor sensibilidad y se utilizan regularmente cuando se realizan geles para secuenciación. S PCR en tiempo real (qPCR): a principios de la década de 1990 Higuchi y col. presentaron la primera demostración de PCR en tiempo real. Esta reacción permite la amplificación y la detección simultánea de un fragmento específico de DNA, ya que además del uso de la enzima Taq DNA polimerasa y los iniciadores que flanquean la región de interés se utilizan sondas marcadas con un agente fluorescente, el cual permite detectar la señal de amplificación ciclo a ciclo “en tiempo real” (figura 27–5). El análisis se realiza mediante el uso de un software especializado, lo cual evita a su vez el riesgo por contaminación con amplicones en el laboratorio. Las ventajas que presenta este método son mayor sensibilidad y especificidad por el uso de las sondas complementarias del fragmento de interés. Actualmente la qPCR se realiza utilizando diferentes reactivos o sondas marcadas, conocidos como químicas, que son tecnologías con marcadores fluorescentes, como SybrGreen, Resolight y LC Green (estos dos últimos para curvas de fusión de alta resolución, mejor conocidas como HRM, o high resolution melting), y sondas TaqMan, Scorpions, molecular beacon, Fast, Light up, etc., todas ellas marcadas con agentes fluorescentes, como FAM, VIC, HEX, TET, Yellow 55, fluoresceína, Tamra, etc., así como sondas de hibridación y simple probes, marcadas con LCRed 640, LCRed 670 y LCRed 705. Cada uno de los diferentes formatos de químicas permite realizar ensayos para identificación cualitativa, cuantificación absoluta, cuantificación

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Tratado de trombosis

(Capítulo 27)

Figura 27–5. Equipo de reacción en cadenas de la polimerasa en tiempo real.

relativa de expresión genética, detección de mutaciones, discriminación alélica, identificación de SNP y análisis de metilación (mediante HRM), entre otros (figuras 27–6 y 27–7). Esta metodología es de las más utilizadas; es aplicada al diagnóstico molecular por su relativo bajo costo y rapidez (no mayor de cuatro horas) en la obtención de resultados. S Microarreglos de DNA: los microarreglos surgieron a partir de la técnica de Southern blot, que consiste en fijar fragmentos de DNA, previamente

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Figura 27–6. Análisis de qPCR cualitativo utilizando sondas Taqman marcadas con FAM.

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Figura 27–7. Análisis de qPCR por curvas melting, utilizando sondas de hibridación marcadas con LCRed 640.

cortados por enzimas de restricción en una membrana de nailon, los cuales son detectados por hibridación con una sonda marcada de DNA de secuencia conocida; su desventaja es que utiliza grandes cantidades de DNA. Actualmente la técnica de microarreglos se basa en inmovilizar una colección de fragmentos de material genético o sondas (DNA o cDNA) en una base de vidrio, nailon o silicón. Posteriormente se realiza una reacción de hibridación reversa entre los fragmentos de DNA proveniente de la muestra de interés (que por lo regular es un producto de PCR) y las sondas fijadas en la base del microarreglo. Las ventajas de este tipo de técnicas son: S La cantidad de DNA inicial requerida es mucho menor, pues será replicado en la PCR. S El producto amplificado incrementa la sensibilidad y la especificidad de la prueba. S Se pueden detectar múltiples genes (para análisis de expresión), mutaciones, polimorfismos, agentes infecciosos, etc., en una sola reacción. S Durante la amplificación los amplicones quedan marcados con compuestos fluorescentes (Cy3, Cy5 o biotina), lo que posteriormente permitirá que la hibridación se detecte por fotoimagen o escáner de fluorescencia. Todos los microarreglos incluyen controles negativos, positivos y de hibridación que permiten validar el resultado de cada ensayo. Las empresas que desarrollan microarreglos para diagnóstico cuentan también con equipo y software especializado para leer el resultado de la hibridación, evitando así un resultado de error por interpretación (figura 27–8).

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Tratado de trombosis

(Capítulo 27)

Figura 27–8. Equipo automatizado de hibridación a microarreglos INFINITIRAutoGenomics.

S Secuenciación y electroforesis capilar: la técnica de secuenciación consiste en el análisis detallado de una estructura del DNA, es decir, identifica el ordenamiento de cada nucleótido en una cadena de DNA. A lo largo del tiempo se han desarrollado diferentes métodos para obtener la secuencia de DNA: S Método químico de Maxam y Gilbert: esta técnica fue descrita en 1977. Consiste en romper cadenas sencillas de DNA marcadas radiactivamente con reacciones químicas específicas para cada una de las cuatro bases (AGCT). Los productos de estas cuatro reacciones se resuelven en función de su tamaño por electroforesis en geles de poliacrilamida, en los que la secuencia se puede leer con base en el patrón de bandas radiactivas obtenidas. S Método enzimático de Sanger y secuenciación automatizada: también se conoce como método de los terminadores de cadena o didesoxi (dd). Fue diseñado por Sanger y col. en la década de 1970. A partir del desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa el método se realizó con base en cuatro reacciones de PCR. La mezcla de reacción se compone de un solo primer en dirección 5’ a 3’, la Taq DNA polimerasa, los nucleótidos (dNTP) y los dinucleótidos marcados con una molécula fluorescente (ddNTP) distinta para cada base, además del DNA o cDNA de cadena simple como molde. El producto obtenido son fragmentos de

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Figura 27–9. Electroferograma de un análisis de secuenciación.

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DNA de cadena sencilla de diferentes tamaños que tienen un terminador didesoxi. Actualmente el análisis de esta reacción se realiza por secuenciación automatizada por electroforesis en gel de poliacrilamida en placa o en capilar acoplado a un secuenciador. Durante la electroforesis las bandas del DNA de cadena sencilla pasan a través de una fuente que excita las moléculas fluorescentes; la señal de fluorescencia es detectada a través de un filtro que identifica y asigna la base correspondiente; el resultado obtenido es conocido como electroferograma (figura 27–9). S Análisis de fragmentos y electroforesis capilar (EC): en la actualidad la electroforesis capilar es una herramienta de separación de biomolécu-

Figura 27–10. Equipo de secuenciación automatizado por electroforesis capilar.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 27)

Cuadro 27–1. Nombre del equipo

Compañía

Metodología

Gen/polimorfismo detectado

Utilidad clínica Identificación cualii d tativa de la presencia i d de lla mutación (según el kit utilizautiliza do) Permite diferenciar a pacientes con riesgo a padecer trombosis ocasionado por un desorden genético

INFINITIR Factor II Plus INFINITIR Factor V INFINITIR Panel Factor II–V de Leiden INFINITIR MTHFR (CE) INFINITIR Panel Factor II Plus–V & MTHFR (CE)

AutoGenomics AutoGenomics AutoGenomics

PCR multiplex e hibridación a microarreglos PCR multiplex e hibridación a microarreglos PCR multiplex e hibridación a microarreglos

AutoGenomics AutoGenomics

PCR multiplex e hibridación a microarreglos PCR multiplex e hibridación a microarreglos

Diagnostic Healthcare Thrombosis kit (CE)

Astra Biotech GmbH

PCR multiplex y análisis de SNP por electroforesis en gel de poliacrilamida

Factor II (Prothrombin) G20210A Kit (CE–IVD) Factor V de Leiden Kit (CE– IVD) LightMixR Kit MTHFR C677T (RUO) GeneProof MTHFR C677T (CE–IVD) ThromboTypeR plus

Roche

PCR en tiempo real y análisis por curvas melting

Factor II: C20209T y G20210A Factor V de Leiden: G1691A Factor II: G20210A Factor V de Leiden: G1691A MTHFR: A1298C y C677T Factor II: C20209T y G20210A. Factor V de Leiden: G1691A MTHFR: C677T y A1298C Factor II: SNP 20210G/A. Factor V: SNP 1691G/A. MTHFR: SNP 677C/T Factor II: SNP 20210G/A

Roche

PCR en tiempo real y análisis por curvas melting

Factor V: SNP 1691G/A

Tibmolbiol

PCR en tiempo real y análisis por curvas melting

MTHFR: C677T

GeneProof

PCR en tiempo real y análisis con sondas marcadas

MTHFR: C677T

HAIN Lifescience

FluoroTypeR Factor II FluoroTypeR Factor V GenoTypeR MTHFR

HAIN Lifescience HAIN Lifescience HAIN Lifescience

PCR multiplex y análisis por hibridación a tiras de membrana de nailon mediante una reacción colorimétrica con fosfatasa alcalina PCR en tiempo real y análisis por curvas melting PCR en tiempo real y análisis por curvas melting PCR multiplex y análisis por hibridación a tiras de membrana de nailon mediante una reacción colorimétrica con fosfatasa alcalina

Factor II: SNP G20210A/G. Factor V de Leiden: SNP G1691A/G. MTHFR: C677T/C y A1298C/A Factor II: G20210A/G SNP Factor V de Leiden: SNP G1691A/G MTHFR: C677T/C y A1298C/A

PCR: reacción en cadena de la polimerasa; SNP: polimorfismo de nucleótido simple.

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las, con capacidad para separar e identificar cientos de componentes de forma simultánea a una mayor velocidad y especificidad. Es una técnica basada en la migración diferencial de DNA, sujeta a un campo eléctrico a través de un capilar de menos de 50 mm de diámetro; igual que en toda electroforesis, las moléculas con carga positiva fluyen hacia la terminal negativa y viceversa. La inducción del alto potencial eléctrico ofrece dos ventajas: que la separación es más sensible entre las diferentes moléculas (resolución) y que el tiempo de análisis es más corto (figura 27–10). La técnica de análisis de fragmentos se basa en la generación de productos de PCR, los cuales se encuentran marcados por diferentes compuestos fluorescentes. Durante la EC las moléculas fluorescentes son detectadas por un filtro, permitiendo el análisis de múltiples fragmentos mientras se mueven por el campo eléctrico. En el cuadro 27–1 se pueden observar los diferentes equipos comerciales (con IVD o de investigación–RUO) para la detección de genes asociados a trombosis. Es importante mencionar que el resultado de cualquiera de estas pruebas le proporciona al médico información que le permite identificar la causa de la trombosis e identificar si los familiares del paciente se encuentran en riesgo de presentar la enfermedad por desórdenes genéticos hereditarios y así establecer una tromboprofilaxis primaria.

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(Capítulo 27)

28 Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis

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Luis Fernando García–Frade Ruiz, Ivonne Ramírez Díaz, Berenice Vicente Hernández

No obstante que todos los fármacos tienen el potencial de interactuar con otros fármacos y alimentos a lo largo de su recorrido por el organismo, abarcando su tránsito en el aparato gastrointestinal, absorción, unión a proteínas transportadoras, metabolismo, acción y depuración, las interacciones que de manera particular se refieren a los agentes antitrombóticos generan un gran interés por la relevancia terapéutica y los riesgos que conllevan un nivel subóptimo y prolongado del sistema de la coagulación, lo que puede conducir en un extremo a la presencia de trombosis o bien de hemorragia. Las interacciones farmacológicas con la warfarina pueden resultar en consecuencias devastadoras. La toxicidad severa con warfarina se asocia a una alta frecuencia de hospitalización, hemorragia gastrointestinal o intracraneal fatales, e incapacidad permanente. La hemorragia intracraneal es una de las mayores complicaciones con el uso de la warfarina, la cual ocurre en 2% de los pacientes con terapia a largo plazo. El rango de fatalidad de la hemorragia intracraneal relacionada con la warfarina es de 77%. Con frecuencia al paciente que se encuentra bajo terapia anticoagulante con warfarina se le prescriben otros medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado; entre los más frecuentemente reportados se encuentran los antibióticos y los antiinflamatorios. De manera afortunada, una de las ventajas que ofrecen los nuevos anticoagulantes orales (NACO) es su baja interacción con los alimentos y fármacos; sin embargo, se considera que quizá más adelante, tras la experiencia con su uso, podrán manifestarse otras interacciones no conocidas en este momento, sobre todo 445

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Tratado de trombosis

(Capítulo 28)

con algunas hierbas. Por eso es conveniente conocer los fármacos que hasta el momento se sabe que interactúan con ellos, ya que paradójicamente, siendo las taquiarritmias una de sus actuales indicaciones, algunos antiarrítmicos de uso común interactúan con ellos.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA WARFARINA El isómero–S más potente de la warfarina se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) 2C9. Varios fármacos potencian el efecto de la warfarina al inhibir el CYP2C9, incluyendo la amiodarona, el fluconazol, la fluvastatina, la fluvoxamina, la isoniazida, la lovastatina, la fenilbutazona y la sertralina. El isómero–R de la warfarina se metaboliza por CYP1A2 y CYP3A4. Las quinolonas inhiben a CYP1A2, mientras que los macrólidos inhiben a CYP3A4. Los azoles (metronidazol, trimetoprim–sulfametoxazol, voriconazol, fluconazol y miconazol) inhiben a CYP1A2 o CYP3A4. La farmacodinamia de la warfarina puede ser influida por medicamentos que afecten la vitamina K o los factores de la coagulación. El riesgo de sangrado es mayor cuando de manera concomitante al uso de warfarina se consumen otros anticoagulantes (como la heparina), agentes antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, clopidogrel y ticlopidina) y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX–2). Se debe evitar el uso de todos estos fármacos junto con warfarina, a menos que se demuestre que su beneficio es mayor que el riesgo de sangrado, como por ejemplo en el caso de prótesis valvulares cardiacas.

Antibióticos La mayoría de los antibióticos pueden potenciar el efecto de la warfarina por inhibición de la flora intestinal que produce vitamina K. La inhibición del metabolismo hepático de la warfarina es otro mecanismo mediante el cual varios medicamentos pueden aumentar el riesgo de sangrado. Ciprofloxacina El uso de ciprofloxacina en pacientes bajo terapia con warfarina se relaciona con eventos hemorrágicos fatales o graves que ponen en peligro la vida. La respuesta supraterapéutica se detecta entre cuatro y cinco días posteriores al inicio del antimicrobiano, con valores de tiempo de protrombina e índice normalizado internacional (INR) de hasta 38.0 y 10.0, respectivamente. Las fluoroquinolonas inhi-

Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis

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ben de manera específica las isoenzimas CYP, que metabolizan el isómero–R de la warfarina. Betalactámicos La alteración de la flora intestinal que sintetiza vitamina K es uno de los mecanismos a través de los cuales el uso de betalactámicos (como penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y monobactams) interactúan con la warfarina. La warfarina realiza su efecto anticoagulante al inhibir la síntesis de los factores dependientes de vitamina K (ver capítulo 4). Al reducirse la producción endógena de vitamina K se puede aumentar el efecto de la warfarina; además, las cefalosporinas semisintéticas, como cefamandol, cefoperazona y cefotetán, las cuales contienen una cadena lateral N–metiltiotetrazol, pueden prolongar el tiempo de protrombina. El uso de estos agentes antimicrobianos puede aumentar el riesgo de sangrado en pacientes que se encuentran bajo terapia anticoagulante con warfarina. Macrólidos Los fármacos del grupo de los macrólidos (eritromicina y claritromicina) y ketólidos (telitromicina), con excepción de los azálidos (azitromicina), se asocian con numerosas interacciones farmacológicas. El mecanismo más común para estas interacciones involucra la inhibición del sistema CYP450 y PGP. El uso concomitante de eritromicina y warfarina se asocia con una prolongación del tiempo de protrombina y hematuria. El potencial de esta interacción se reduce de manera considerable con la combinación de warfarina con claritromicina o telitromicina.

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Metronidazol El metronidazol aumenta tanto la vida media como las concentraciones plasmáticas del isómero–S de la warfarina. Trimetoprim–sulfametoxazol Aproximadamente 60% del trimetoprim se elimina sin cambios en la orina. El sulfametoxazol se metaboliza de manera principal en el hígado y 30% se elimina en la orina. El trimetoprim y el sulfametoxazol son inhibidores selectivos de CYP2C8 y CYP2C9, respectivamente, con lo que aumentan el efecto anticoagulante de la warfarina. Isoniazida La isoniazida provoca inhibición de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, por lo que interactúa de manera importante con la fenitoína, la carbamazepina, el diazepam y la warfarina, aumentando la acción anticoagulante de esta última.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 28)

Rifampicina La rifampicina, igual que otras rifamicinas —como la rifabutina y la rifapentina—, aumenta la depuración de la warfarina, con lo que disminuye su concentración plasmática.

Antifúngicos Los antifúngicos azoles incluyen al ketoconazol y al grupo triazol, químicamente relacionado con el itraconazol y el fluconazol. Esta clase de antifúngicos causan inhibición del CYP. El ketoconazol y el itraconazol inhiben el CYP3A4 de manera significativa en dosis terapéuticas, mientras que el fluconazol realiza tal efecto en dosis mayores de 200 mg al día. Sin embargo, el fluconazol inhibe el CYP2C9, por lo que interactúa con los inhibidores de la angiotensina II, los AINE, los hipoglucemiantes orales y la warfarina, aumentando se efecto anticoagulante.

Antiinflamatorios no esteroideos El uso de AINE en pacientes de edad avanzada se asocia con un riesgo cinco veces mayor de presentar úlcera péptica y sangrado. Dicho riesgo de sangrado aumenta hasta 13 veces, con un rango de mortalidad de 5 a10% cuando se asocian los AINE con anticoagulantes. Acetaminofén Hasta hace poco tiempo se recomendaba el acetaminofén como el analgésico de elección en pacientes bajo terapia anticoagulante con warfarina, pero las recientes evidencias demuestran que el consumo de éste aun en bajas dosis aumenta el efecto anticoagulante de la warfarina. Acido acetilsalicílico La coadministración de ácido acetilsalicílico y warfarina aumenta el riesgo de sangrado. Los mecanismos de tal interacción se deben a los efectos antiplaquetarios y al daño a la mucosa gástrica por parte del ácido acetilsalicílico en asociación con el efecto anticoagulante de la warfarina. El uso de warfarina con bajas dosis de AspirinaR (75 a 100 mg al día) aumenta la incidencia de sangrado menor. No obstante, los beneficios de esta combinación pueden ser de ayuda para los pacientes con alto riesgo de enfermedad tromboembólica (p. ej., los pacientes con prótesis valvular cardiaca).

Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis

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Inhibidores de la ciclooxigenasa 2 La enzima COX–2 se relaciona de manera principal con la producción de inflamación y dolor. Los inhibidores de la COX–2 no afectan la función plaquetaria y se asocian con menos efectos gastrointestinales que los AINE. El uso concomitante de estos agentes con warfarina incrementa el INR y el riesgo de sangrado. El celecoxib es metabolizado por la isoenzima CYP2C9 y puede inhibir el metabolismo del isómero–S de la warfarina.

FÁRMACOS CARDIOVASCULARES Varios medicamentos de uso cardiovascular interactúan con la warfarina aumentando su efecto anticoagulante, como la amiodarona, el verapamilo, el diltiazem, el clofibrato, la propafenona, el propranolol y la sulfinpirazona. Esta última ejerce un efecto bifásico, seguido por inhibición de la warfarina.

Medicamentos que inhiben el efecto de la warfarina Son pocos los medicamentos que inhiben el efecto de la warfarina, los cuales incluyen a la nafcilina, la rifampicina, la griseofulvina, la colestiramina, los barbitúricos, la carbamazepina y el sucralfato, así como los alimentos con alto contenido de vitamina K y el consumo de grandes cantidades de aguacate o brócoli.

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Medicamentos que no ejercen efecto sobre la warfarina De acuerdo con las evidencias, varios medicamentos no ejercen efecto alguno sobre la warfarina; ellos incluyen al atenolol, la bumetanida, el felodipino, el metoprolol, los antiácidos, la famotidina, el psyllium, la ranitidina, el ketorolaco, el naproxeno, el alcohol, el nitrazepam y la fluoxetina.

Hierbas que interactúan con la warfarina Las hierbas y sus productos han sido utilizados desde hace varios siglos como analgésicos, anticonceptivos, laxantes, sedantes y remedios para la tuberculosis, el resfriado y el cáncer. En 1888 la Asociación Farmacéutica Americana publicó el Formulario Nacional, que incluye las medicinas basadas en hierbas. En la década de 1920 las hier-

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(Capítulo 28)

bas fueron reemplazadas por medicamentos farmacéuticos. Debido a que la mayoría de los productos herbolarios se encuentran a la venta como suplementos alimenticios, no cumplen con los requisitos que estipula la Farmacopoeia de EUA. En 1995 el Acta Alimenticia de Salud y Educación de EUA permitió que las preparaciones herbolarias tuvieran dosis sugeridas en las etiquetas y solicitó a los fabricantes que colocaran leyendas médicas específicas, indicando el efecto que el producto provoca en el organismo. Más adelante se estipuló que se debía colocar en todos los productos, junto a la leyenda anterior, la siguiente frase: “Esta declaración no ha sido evaluada por la FDA”. La Food and Drug Administration (FDA) espera en un futuro poder contar con mejores y más completos reportes sobre los efectos adversos tanto de los complementos alimenticios como de las hierbas. Las razones más frecuentes para el uso de complementos herbolarios y no herbolarios son la salud en general, el resfriado, la osteoartritis, el aumento de energía, la disminución del colesterol, la prevención de cáncer, la alergia y el manejo del peso corporal. Las hierbas y otros complementos son utilizados de manera común como terapia complementaria o alternativa en todo el mundo. Al menos la mitad de los pacientes con condiciones crónicas utilizan una terapia alternativa en conjunto con la prescripción médica. Los suplementos herbales son utilizados en ocasiones como parte de los alimentos comunes por tradición cultural, y sólo la mitad de los pacientes comentan con su médico el uso de tales terapias. Ginkgo biloba El ginkgo biloba se obtiene de una de las especies de árbol más antiguas del planeta (más de 225 millones de años) y constituye uno de los fitofármacos más utilizados en Europa. Se utiliza de manera principal para trastornos de la memoria, vértigo, tinnitus, claudicación intermitente y disfunción eréctil. Sus componentes flavinoides actúan como antioxidantes y reducen la fragilidad capilar. Su componente ginkgolide B antagoniza el factor activador de las plaquetas (FAP), el cual induce la agregación plaquetaria, la degranulación de neutrófilos y la producción de radicales de oxígeno. El ginkgo biloba se encuentra aprobado en Alemania para tratar trastornos de la circulación cerebral y arteriales periféricos con más de cinco millones de prescripciones al año en ese país, además de que es la hierba más vendida en EUA. La incidencia de sangrados severos se ha incrementado tras el uso de esta hierba, de manera particular en los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con AspirinaR o warfarina, como resultado de la habilidad del ginkgo para inhibir el FAP.

Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis

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Hierba de San Juan La hierba de San Juan se ha utilizado durante más de 2 000 años y es la segunda hierba más vendida en EUA. Los extractos de la hierba son antidepresivos atípicos. El hipericum inhibe la recaptura de serotonina y antagoniza a la reserpina. Los recientes estudios sugieren que la hiperforina puede ser el ingrediente activo de la hierba, el cual inhibe la recaptura de serotonina, dopamina y norepinefrina, e interactúa con los receptores GABA y de glutamato. La efectividad de la hierba se basa en su contenido de hiperforina y no de hipericum. La hierba de San Juan induce las enzimas del citocromo P450 3A4 y 2C9, y las glucoproteínas transportadoras, con lo que disminuye los niveles de varios medicamentos, como la warfarina, la digoxina, la ciclosporina, el indinavir, los estrógenos, la teofilina y los NACO.

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Ginseng El ginseng es la tercera hierba más popular en América. Se ha utilizado en Asia durante más de 2 000 años y es la hierba mejor estudiada desde el punto de vista científico. Su nombre científico, Panax ginseng, alude a su cualidad de “panacea”. En la medicina china se utiliza para aumentar la resistencia física, química y biológica del organismo ante los fenómenos de estrés. Sus principales usos consisten en mejorar los síntomas de ansiedad, debilidad, disnea, fatiga y disminución de la libido, y las náuseas. Actualmente las personas lo utilizan para mejorar el desempeño físico, la vitalidad, la función inmunitaria, la disfunción eréctil y la fertilidad; además se utiliza como terapia para la diabetes mellitus, la infección por VIH, el cáncer y la hiperlipidemia. Los componentes activos más importantes del ginseng constituyen al menos 18 ginsenosides, un grupo diverso de saponinas esteroideas que poseen la habilidad de alcanzar múltiples tejidos blanco produciendo diversos efectos farmacológicos, como bloqueo de los canales de calcio, disminución de radicales libres, aumento en los niveles de insulina, ligera disminución de la glucosa y efecto estrogénico moderado. Existen diversos tipos de plantas del ginseng en Asia (Panax ginseng), América (Panax quinquefolium) y Japón (Panax japonicus), cada uno con constituyentes químicos y propiedades distintas. El ginseng se comercializa en varias presentaciones a manera de tableta, fruta, té, bebida mineral, extracto, etc. El consumo de esta hierba puede disminuir el INR en pacientes bajo terapia anticoagulante con warfarina. Ajo El ajo es una planta medicinal tradicional utilizada en Egipto, Israel, China y Europa. Los pacientes lo utilizan como agente antiplaquetario, antiparasitario, anti-

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Tratado de trombosis

(Capítulo 28)

fúngico, antiviral, antiinflamatorio y para tratamiento contra el cáncer. Varias mujeres posmenopáusicas lo utilizan para disminuir los niveles de colesterol y como prevención de la aterosclerosis. El ajo posee un débil efecto antihipertensivo e inhibe a la hidroximetilglutaril coenzima A (MHG Co A) reductasa, activa la fibrinólisis e inhibe la activación plaquetaria, por lo que se debe utilizar con precaución junto con otros agentes antiplaquetarios, como la AspirinaR, el ginkgo y los AINE. El uso concomitante de ajo y warfarina aumenta el efecto anticoagulante de ésta, con prolongación del INR. Dong quai El dong quai es una hierba china que se encuentra a la venta en combinación con otras hierbas, que se utiliza para el manejo de los síntomas climatéricos. El dong quai contiene cumarinas y furocumarinas, por lo que si se consume en combinación con la warfarina aumenta el riesgo de sangrado. En las figuras 28–1 y 28–2 se muestran las interacciones clínicamente significativas con la warfarina.

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Y SUS INTERACCIONES CONOCIDAS En relación con los NACO, no se ha reportado hasta el momento ninguna interacción con alimentos. La ruta metabólica de los NACO confiere el potencial de interacción con otros fármacos que se involucran con el sistema P450 o con los transportadores de la glucoproteína P. Así, por ejemplo, se debe tener cuidado en indicar dabigatrán con fuertes inhibidores o inductores de los transportadores de la glucoproteína P y tener precaución con el tratamiento concomitante de rivaroxabán con inhibidores de la glucoproteína P o del CYP3A4, si bien la coadministración de estos se encuentra contraindicada. Al metabolizarse el apixabán y el rivaroxabán a través del CYP3A4 probablemente compartirán las mismas precauciones. De acuerdo con algunos estudios, el uso de los siguientes fármacos no provoca interacciones clínicamente significativas: atorvastatina junto con dabigatrán o rivaroxabán, digoxina y dabigatrán, así como tampoco ranitidina con dabigatrán ni con rivaroxabán. El uso de dabigatrán con quinidina, un antiarrítmico y antipalúdico, está contraindicado. El rivaroxabán se encuentra contraindicado en los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa del VIH o antimicóticos azólicos, ya que son inhibidores de la CYP 3A4 y de la glucoproteína P.

Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis

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Warfarina

Muy probable

Probable

Muy improbable

Antibióticos, antivirales y antimicóticos: ciprofloxacina, eritromicina, fluconazol, isoniazida, metronidazol, miconazol oral y en supositorios vaginales, voriconazol

Antibióticos, antivirales y antimicóticos: amoxicilina con clavulanato, azitromicina, claritromicina, itraconazol, levofloxacina, ritonavir, tetraciclina, amoxicilina, cloranfenicol, gatifloxacina, miconazol tópico, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacino, saquinavir y terbinafina

Antibióticos, antivirales y antimicóticos: cefamandol, cefazolin, sulfisoxazol

Fármacos cardiovasculares: ácido acetilsalicílico, fluvastatina, quinidina, ropinirol simvastatina, disopiramida, gemfibrozil, metolazona

Antiinflamatorios e inmunitarios: levamisol, metillprednisolona, nabumetona

Antiinflamatorios e inmunitarios: acetaminofén, celecoxib, dextropropoxifeno, interferón, tramadol, indometacina, leflunomida, propoxifeno, salicilatos tópicos, robecoxib, sulindaco, tolmetin

Fármacos del sistema nervioso central: fluoxetina, diazepam, quetiapina

Fármacos cardiovasculares: amiodarona, clofibrato, diltiazem, fenofibrato, propafenona, propranolol, sulfinpirazona, verapamilo

Antiinflamatorios e inmunitarios: fenilbutazona, piroxicam

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Fármacos del sistema nervioso central: alcohol con hepatopatía concomitante, citalopram, entacapone, sertralina

Fármacos del sistema nervioso central: disulfiram, fluvoxamina, fenitoína, felbamato

Gastrointestinales y alimentos: cimetidina, omeprazol, aceite de pescado, mango

Gastrointestinales y alimentos: jugo de toronja, jugo de arándano, orlistat

Suplementos herbales: fenugreek, quilinggao, tamarindo

Suplementos herbales: dancen, dong quai, lycium, barbarum 1, ajo, gingko, papaya, garra del diablo, dancen/metilsalicilatos

Otros fármacos: esteroides anabólicos, zileutón, hormona tiroidea, sildenafil

Cardiovasculares: bezafibrato, heparina

Otros fármacos etopósido, carbaplatino, levonorgestrel

Otros fármacos: fluorouracilo, gemcitabina, levamisol/fluorouracilo, paclitaxel, tamoxifeno, tolterodina, acarbosa, CFM (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo), danazol, ifosfamida, trastuzumab

Figura 28–1. Interacciones clínicamente significativas que aumentan el efecto de la warfarina.

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Tratado de trombosis

(Capítulo 28)

Warfarina

Muy probable

Probable

Muy improbable

Antibióticos, antivirales y antimicóticos: griseofulvina, nafcilina, ribavirina, rifampicina

Antibióticos, antivirales y antimicóticos: dicloxacilina, ritonavir, terbinafina

Antibióticos, antivirales y antimicóticos: cloxacilina, teicoplanina

Fármacos cardiovasculares: colestiramina

Antiinflamatorios e inmunitarios: mesalamina Fármacos del sistema nervioso central: barbitúricos, carbamazepina Alimentos y fármacos gastrointestinales: alimentos con alto contenido de vitamina K, aguacate en grandes cantidades, coenzima Q10

Suplementos herbales: hierba de San Juan

Fármacos cardiovasculares: bosentán, telmisartán Antiinflamatorios e inmunitarios: azatioprina, sulfasalazina

Fármacos del sistema nervioso central: clordiazepóxido Alimentos y fármacos gastrointestinales: leche de soya, sucralfato, grandes cantidades de brócoli, sushi que contenga alga marina

Fármacos cardiovasculares: furosemida

Fármacos del sistema nervioso central: propofol

Suplementos herbales: té verde

Suplementos herbales: ginseng

Otros fármacos: vacuna de la influenza, suplementos multivitamínicos, raloxifeno, ciclosporina, etretinato

Otros fármacos: mercaptopurina, agentes antitiroideos

Figura 28–2. Interacciones clínicamente significativas que disminuyen el efecto de la warfarina.

S Inhibidores del CYP3A4 y de la glucoproteína P: claritromicina, azoles y ritonavir. S Inhibidores de la glucoproteína P: quinidina, verapamilo y amiodarona. La dosis de dabigatrán se reduce en los pacientes con fibrilación auricular que toman verapamilo, mientras que la dosis en cirugía ortopédica mayor se reduce en quienes se encuentran tomando amiodarona.

Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis

455

S Inductores del CYP3A4 y de la glucoproteína P: hierba de San Juan, rifampicina, pantoprazol, fenitoína y carbamazepina. Si bien el pantoprazol disminuye la biodisponibilidad del dabigatrán por disminución del pH, esto no tiene un significado clínicamente relevante. La asociación de un anticoagulante con un antiagregante plaquetario o un AINE incrementa el riesgo de sangrado (figura 28–3).

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OTROS AGENTES ANTITROMBÓTICOS Y SUS INTERACCIONES Los antiinflamatorios no esteroideos incrementan el riesgo de complicaciones gastrointestinales cuando se utilizan junto con la AspirinaR. En adición, de manera particular el uso de ibuprofeno puede interferir con los beneficios antitrombóticos de la AspirinaR a través de una interacción competitiva con la ciclooxigenasa 1. Por el contrario, el acetaminofén se considera el analgésico de primera elección en los pacientes con dolor de leve a moderado que consumen AspirinaR, ya que no contribuye a la gastrotoxicidad ni tampoco interfiere con la agregación plaquetaria. El consumo de tamarindo (Tamarindus indica) aumenta la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico; la combinación de etanol con este último tiene un efecto agonista sobre el tiempo de sangrado. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico y warfarina aumenta el riesgo de sangrado, mientras que el uso de agentes fibrinolíticos y otros agentes antitrombóticos junto con el ácido acetilsalicílico no aumenta la incidencia de episodios de sangrado significativo, a excepción de la combinación con clopidogrel, la cual se asocia con un ligero aumento del riesgo de sangrado, en comparación con la monoterapia con ácido acetilsalicílico. Son raras las interacciones farmacológicas clínicamente significativas con el uso de clopidogrel; sin embargo, se describió una importante interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y la atorvastatina. La atorvastatina es metabolizada por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la misma enzima que convierte al clopidogrel a su metabolito activo. La atorvastatina compite con el clopidogrel por el CYP3A4, lo que limita la activación del agente antiplaquetario.

EFECTO DE OTROS FÁRMACOS Y SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS SOBRE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA La administración de altas dosis parenterales de antibióticos betalactámicos puede afectar la función plaquetaria con prolongación del tiempo de sangrado, sien-

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(Capítulo 28)

Disminuye el efecto

Dabigatrán

Aumenta el efecto

No asociar: S Rifampicina S Hierba de San Juan S Carbamazepina S Fenitoína

No se recomienda: S Dronedarona No asociar: S Antimicóticos azoles S Inhibidores de proteasas del VIH S Quinidina S Anticoagulantes

Disminuye el efecto

Nuevos anticoagulantes orales

Rivaroxabán

Aumenta el efecto

Precaución: S Eritromicina y claritromicina S Reducir dosis en FA con verapamilo S En cirugía ortopédica mayor: amiodarona S Ácido acetilsalicílico o clopidogrel, aumentan el riesgo de sangrado pero sin interacción farmacocinética

No asociar: S Rifampicina S Hierba de San Juan S Carbamazepina S Fenitoína No asociar: S Antimicóticos azoles S Inhibidores de proteasas del VIH S Quinidina S Anticoagulantes Precaución: S Eritromicina y claritromicina No se recomienda: S Dronedarona S Ácido acetilsalicílico o clopidogrel; aumenta el riesgo de sangrado sin interacción farmacocinética

Disminuye el efecto

Precaución: S Rifampicina S Hierba de San Juan S Carbamazepina S Fenitoína

Aumenta el efecto

No asociar: S Antimicóticos azoles S Inhibidores de proteasas del VIH S Anticoagulantes S Ácido acetilsalicílico o clopidogrel; aumentan el riesgo de sangrado sin interacción farmacocinética

Apixabán

Figura 28–3. Interacción de los nuevos anticoagulantes orales.

do los más comunes la penicilina y las cefalosporinas. La razón de dicho mecanismo es aún desconocida. Los inhibidores de la 5–fosfodiesterasa se han convertido en un tratamiento popular de la disfunción eréctil. La 5–fosfodiesterasa se expresa en las plaquetas y su inhibición resulta en un aumento en el nivel del GMPc plaquetario; se ob-

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Fármacos, alimentos y hierbas en el paciente con trombosis

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serva un efecto similar con el óxido nítrico (inhibidor plaquetario). El uso de sildenafil se asocia con riesgo de sangrado; se han reportado casos de epistaxis, sangrado hemorroidal y hemorragia intracraneal espontánea. Las infusiones de dextrán pueden alterar la función plaquetaria y prolongar el tiempo de sangrado sin aumentar de manera aparente el riesgo de hemorragia. La nitroglicerina, el dinitrato de isosorbide y el nitroprusiato disminuyen la agregación plaquetaria in vitro; no obstante, dichos efectos no han sido consistentes in vivo. El propranolol, el metoprolol y el pindolol pueden también inhibir la agregación plaquetaria a través de mecanismos independientes de su efecto betabloqueador. El clofibrato disminuye la respuesta plaquetaria al adenosín difosfato, el colágeno y la epinefrina cuando se administra en pacientes con hiperbetalipoproteinemia tipo II; asimismo, puede disminuir la respuesta plaquetaria normal al adenosín difosfato y a la epinefrina in vitro. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina se han convertido en los agentes de primera elección para diversos tipos de depresión clínica; su uso se asocia con un aumento en el riesgo de sangrado al inhibir la recaptura de serotonina a nivel plaquetario. No obstante, dicha complicación es rara; los reportes de sangrado tras su administración han ido en aumento, sobre todo en los pacientes con defectos plaquetarios congénitos y en quienes se encuentran en terapia con agentes antiplaquetarios. Los ácidos grasos omega 3 inhiben in vitro de manera competitiva a la ciclooxigenasa (disminuyendo así la síntesis de tromboxano A2 a partir del ácido araquidónico en las plaquetas), lo que conduce a una disminución en la agregación plaquetaria. Sus efectos sobre el fibrinógeno y los factores de la coagulación aún son limitados. No obstante que los ácidos grasos omega 3 pueden disminuir el riesgo de evento cerebrovascular trombótico, se sugiere que pueden aumentar el riesgo de hemorragia cerebral. Las evidencias clínicas sugieren que el riesgo de sangrado con el uso concomitante de ácidos grasos omega 3 con agentes antiplaquetarios o anticoagulantes carece de significado clínico; sin embargo, se recomienda suspender su administración entre cuatro y siete días antes de cualquier procedimiento invasivo. La vitamina E (a–tocoferol), utilizada por sus efectos antioxidantes, inhibe la respuesta plaquetaria al ácido araquidónico por inhibición de la proteincinasa C; sin embargo, su uso no incrementa el riesgo de sangrado.

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Índice alfabético

ERRNVPHGLFRVRUJ

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A

fosfatídico, 424 glutámico, 6 nalidíxico, 408, 453 nicotínico, 421 tartárico, 52, 112 acidosis intracelular, 270 metabólica, 274, 276 acinesia, 383 adenocarcinoma, 24 de estómago, 299 de ovario, 299 de páncreas, 299 de próstata, 299 de riñón, 299 de útero, 299 adenopatía mediastínica, 402 adenosín difosfato, 457 adinamia, 244 afasia amnésica, 389 alcoholismo, 45 alergia, 450 alteplasa, 57, 58

abciximab, 9, 36, 37, 100 abdomen agudo, 269, 276 aborto, 316 de repetición, 413 espontáneo, 186 recurrente, 319, 320 absceso cerebral, 173 abuso de cocaína, 258, 260, 265 acarbosa, 453 acenocumarina, 6, 43, 98, 110, 231, 243, 245 acetaminofén, 408, 448, 453, 455 ácido acetilsalicílico, 32, 48, 72, 94, 98, 100, 111, 114, 156, 198, 242, 311, 408, 446, 448, 453, 455, 456 araquidónico, 3, 4, 10, 32, 457 dicarboxiglutámico, 6 elágico, 409 fólico, 20, 317, 327, 421 459

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alteración cognitiva, 123 obstétrica, 24 protrombótica, 168 amaurosis fugax, 125, 151 amiloidosis, 272 amiodarona, 53, 111, 408, 446, 449, 453, 454, 456 amnesia transitoria global, 368 amoxicilina, 453 amputación, 201, 373 no traumática, 191 anafilaxia, 59 ancrod, 372 anemia, 166, 168, 232, 284 de células falciformes, 253, 277, 321 hemolítica, 425 autoinmunitaria, 25 anetoderma, 309 aneurisma, 46, 58, 153, 193, 254, 265, 381, 382, 400, 403 aórtico, 254, 255, 264, 271 de las arterias mesentéricas, 279 del tronco celiaco, 279 atrial, 77 cerebral, 122 de la arteria renal, 253 de la carótida cervical, 121 del septum interatrial, 381 interauricular, 381 del ventrículo izquierdo, 378 disecante, 253 incidental gigante, 127 renal, 254 septal atrial, 77 auricular, 329 ventricular, 193

(Índice alfabético) angina inestable, 85, 91, 92, 93, 94, 98, 131 intestinal, 271, 279 angioplastia coronaria, 428 angioqueratoma difuso, 271 anistreplasa, 57, 58, 59 anticoagulación fetal, 319 anuria, 252, 255, 259 aortoembolismo, 155, 158 apendicitis, 277 apixabán, 48, 49, 55, 56, 75, 98, 111, 113, 114, 452, 456 aplasminogenemia, 22 apoplejía, 379 argatrobán, 50, 51, 199, 372, 373, 407, 408, 409, 415 arritmia, 221, 222, 254, 260, 265, 276 auricular, 222 cardiaca, 105, 255, 276, 329 ventricular, 318 arterioesclerosis, 191 arteriopatía carotídea, 120 periférica, 108 arteritis, 24, 396 de Takayasu, 121, 193, 253 artritis, 309 aguda, 349 reumatoide, 25, 166, 271 séptica, 249 ascaridiasis, 271 ascitis, 278, 340 asma bronquial, 33 AspirinaR, 10, 312, 319, 327, 373, 448, 450, 452, 455 astenia, 244 ataque isquémico transitorio, 123, 137, 149, 150, 151, 152, 155, 236

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Índice alfabético ataxia, 151 atelectasia, 392 laminar, 225 atenolol, 408, 449 ateroma, 14 aórtico, 107 ateromatosis, 396 aterosclerosis, 5, 7, 12, 24, 66, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 91, 92, 97, 106, 120, 125, 149, 154, 158, 191, 193, 198, 253, 256, 263, 264, 271, 284, 288, 289, 330, 335, 340, 341, 400, 452 aórtica, 158, 382 carotídea, 119, 120, 121, 124 de la arteria renal, 256 difusa, 257 generalizada, 123, 273, 280 mesentérica, 279 aterotrombosis, 81, 82, 86, 155 aguda, 5 atorvastatina, 157, 158, 452, 455 atrofia cortical, 263 dérmica, 195 óptica, 319 azatioprina, 408, 454 AZD0837, 50, 52 azitromicina, 447, 453

B bacteriana, 371 betrixabán, 49 bevacizumab, 289, 299 bezafibrato, 453 bivalirudina, 50, 51, 199, 372, 373, 374 bosentán, 85, 454 bumetanida, 408, 449

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C cáncer, 12, 13, 27, 45, 68, 120, 169, 172, 207, 208, 216, 217, 218, 224, 227, 232, 233, 295, 296, 298, 347, 407, 449, 450, 451, 452 de cerebro, 301 de estómago, 301 de mama, 20, 297, 299, 345 de ovario, 301 de páncreas, 301, 393 de próstata, 301 de pulmón, 301 gástrico, 393 pulmonar, 66 cangrelor, 198 caquexia, 165, 296 carbamazepina, 408, 447, 449, 454, 455, 456 carbaplatino, 453 carcinoma, 45, 272 de células renales, 380 cardioembolismo, 377 cardiomegalia, 392 cardiomiopatía, 260, 318 crónica dilatada idiopática, 66 isquémica, 66 cardiopatía congestiva, 254, 265 isquémica, 19, 255, 265, 339, 343, 381 reumática, 273 catarata, 76 cefalea, 139, 163, 169, 170, 171, 185, 264, 388, 389 frontal bilateral, 244 occipital, 242 cefamandol, 408, 447, 453 cefazolina, 408, 453 cefoperazona, 447

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cefotetán, 447 ceguera monocular transitoria, 151 celecoxib, 449, 453 choque, 224 cianosis, 225, 330 ciclofosfamida, 453 ciclosporina, 408, 422, 451, 454 cilostazol, 38, 78, 198 cimetidina, 408, 453 ciprofloxacina, 408, 446, 453 ciproterona, 336 cirrosis, 393 cisaprost, 198 cisticercosis, 175 citalopram, 453 claritromicina, 53, 447, 453, 454, 456 claudicación intermitente, 194, 450 clavulanato, 453 clofibrato, 408, 449, 453, 457 clopidogrel, 9, 10, 34, 35, 36, 76, 77, 78, 94, 95, 96, 98, 100, 111, 115, 157, 160, 198, 446, 455, 456 cloranfenicol, 453 clordiazepóxido, 408, 454 cloxacilina, 454 coagulación, 1 espontánea, 296 intravascular diseminada, 193, 270, 406, 410, 412, 413, 417, 420 coágulo, 133, 176, 180, 181, 278, 295, 402, 420, 429 de fibrina, 4, 57, 406, 407, 420, 425 intraluminal, 247 intravascular, 7 intravenoso, 180 coagulopatía, 48, 272 cobalamina, 20 cocaína, 253, 254, 258, 260, 265

(Índice alfabético) colestiramina, 408, 449, 454 colitis isquémica, 271 coma, 163, 171, 172 complicación tromboembólica, 106, 206, 259 compresión lumbar, 194 congestión venosa, 172, 181 constipación, 279 contracción vascular, 2 contusión, 193 corea, 308 cotrimoxazol, 408 crecimiento tumoral, 298 crisis convulsiva, 163, 164, 170, 171, 183, 185, 389 cumarina, 45, 324

D dabigatrán, 38, 50, 52, 53, 54, 55, 56, 75, 98, 111, 112, 199, 212, 229, 233, 452, 454, 456 dalteparina, 231, 301, 325, 326, 351, 352, 353 danaparoide, 371, 372, 373 danazol, 453 daño celular, 270 endotelial, 11, 217, 260, 316 hepático, 111 hipóxico isquémico, 179 isquémico, 150 miocárdico, 96, 220, 223 parenquimatoso, 262 renal, 252, 257, 262, 263 tisular, 270 vascular, 315 por vasoconstricción, 260 defecto genético trombofílico, 340 hemostático, 351

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Índice alfabético deficiencia de antitrombina, 15, 67 de plasminógeno, 14, 22 de proteína C, 13, 14, 15, 16 S, 13, 14, 16, 17 de vitamina, 421 B, 317 K, 43, 406, 407, 410, 411, 412, 413 estrogénica, 81 neurológica, 329 nutricional, 167, 168 déficit focal, 163 neurológico, 139, 151 focal, 388 progresivo, 131 deformación vascular, 393 demencia por infartos múltiples, 308 vascular, 159 dermatán sulfato, 373 dermatomiositis, 271 derrame pleural, 220, 225, 318, 340, 392 desequilibrio electrolítico, 260 deshidratación, 172, 258, 321 grave, 276 desmopresina, 37 desogestrel, 335 desorden mieloproliferativo, 67 trombofílico, 72 desprendimiento placentario, 320 prematuro de placenta, 413, 422 destrucción celular, 425 deterioro cognitivo, 123 dextrán, 457 dextropropoxifeno, 408, 453

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diabetes, 33, 84, 85, 100, 131, 149, 150, 192, 198, 202, 217 gestacional, 319 mellitus, 24, 66, 82, 85, 86, 92, 107, 108, 140, 159, 160, 191, 193, 241, 256, 264, 271, 284, 330, 339, 451 diátesis hemorrágica, 33, 58 trombótica, 410 diazepam, 447, 453 dicloxacilina, 408, 454 digital, 276 digoxina, 451, 452 diltiazem, 408, 449, 453 dipiridamol, 37, 38, 157, 160, 198 diplopía, 151, 171 disartria, 151 discinesia, 381 discrasia sanguínea, 165 disección aórtica, 260, 400, 403 arterial, 258, 330 aguda, 331 de aorta, 99 disfagia, 151 disfibrinogenemia, 20, 67, 173 congénita, 20 disfunción del complemento, 306 endocárdica, 106 endotelial, 81, 82, 84, 87, 92, 106, 306 eréctil, 195, 450, 451, 456 hepática, 58, 249 mitocondrial, 270 orgánica, 354 placentaria, 306 plaquetaria, 59, 232, 259, 306 renal, 49 ventricular

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derecha, 215, 383 izquierda, 381 dislipidemia, 24, 82, 83, 86, 256 aterogénica, 85 dislipoproteinemia, 193 disnea, 220, 224, 322, 330 disopiramida, 408, 453 dispepsia, 33, 52, 112 displasia fibromuscular, 121, 193, 253, 265 displasminogenemia, 22 disrupción vascular, 1 disulfiram, 408, 453 diverticulitis, 277 dobutamina, 234 dolor abdominal, 255, 274, 276, 279, 280 inespecífico, 278 posprandial, 273 cervical, 247, 249 incapacitante, 280 muscular, 70 ocular, 171 pleural, 220 pleurítico, 224, 225 retroesternal, 225 torácico, 224, 300, 318 dolor abdominal, 252 dopamina, 234 doxorrubicina, 299 dronedarona, 456 drospirenona, 336

E eclampsia, 309 edema, 169, 178, 179, 185, 208, 211, 270, 300, 322, 353 cerebral, 178, 179, 181, 249

(Índice alfabético) difuso, 175 venoso, 178 citotóxico, 178, 181 de disco, 285 de papila, 285 de vías respiratorias, 249 facial, 401 macular, 285, 288, 292 quístico, 285 pulmonar, 256 vasogénico, 178 edoxabán, 49 embolia, 201, 274 arterial, 382 arterioarterial, 378 cardiaca, 400 grasa, 254 pulmonar, 200, 247, 295, 296, 300, 347, 348, 380, 392, 431, 432 aguda, 382 masiva, 340 sistémica, 380 tumoral, 254 embolismo, 130, 132, 269, 272, 396 a distancia, 205 arterial, 364, 377 cardiaco, 377 cardiogénico, 153, 329 cerebral, 205, 329 de colesterol, 263 de líquido amniótico, 330 de pequeños vasos, 324 paradójico, 330, 378 sistémico, 381 pulmonar, 12, 183, 185, 222, 249, 262, 378 séptico, 249 sistémico, 47, 49, 53, 77, 114, 378 venoso extracerebral, 183

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Índice alfabético embolización paradójica, 220 émbolo, 135 de cristales de colesterol, 263 empiema, 249 enalapril, 242 encefalitis, 171 encefalopatía, 330 subaguda difusa, 171 endocarditis, 193, 380 bacteriana, 58, 254, 264 de Libman–Sacks, 329 infecciosa, 236, 329 trombótica no bacteriana, 296 enfermedad acidopéptica, 33, 34 aórtica abdominal, 256 aortoiliaca, 194 arterial, 196, 198, 279, 290, 330, 344 coronaria, 107, 115, 341 oclusiva, 179 periférica, 38 ateroembólica, 258, 265 aterosclerosa, 158 coronaria, 397, 398 extracraneal, 153, 158 aterosclerótica, 91, 93, 125, 253 carotídea extracraneal, 120 coronaria, 92 aterotrombótica, 59 coronaria, 216 autoinmunitaria, 23, 25, 254, 304 cardiaca, 136, 165, 218, 254, 265, 273 reumática, 106 cardioembólica, 150 cardiovascular, 66, 76, 77, 91, 105, 309, 340, 341, 421 isquémica, 264 carotídea, 119, 123, 127, 135, 137, 151

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derecha, 123 cerebral, 159 cerebrovascular, 67, 68, 121, 264, 329, 343, 382 hemorrágica, 46 coronaria, 88, 421, 422, 427 por aterosclerosis, 96 crónica, 318 crónico–degenerativa, 191 de Behçet, 25, 67, 166, 168, 253 de Buerger, 24, 193 de células falciformes, 400 de Degos, 25 de la arteria carótida, 119 de moya moya, 330 de Takayasu, 330, 399 del sistema vascular, 82 embólica, 382 hepática, 48, 232, 236, 276, 320, 408, 410, 411, 412, 414, 417 infecciosa aguda, 349 inflamatoria, 207 aguda, 67 intestinal, 166, 277, 349 inmunitaria, 303, 312, 378 intestinal inflamatoria, 67 isquémica intestinal, 274 oclusiva, 178 maligna, 66, 74, 249, 258, 298 mieloproliferativa, 193, 277, 321 mitocondrial, 179 neoplásica maligna, 301 oclusiva de la arteria carótida, 120 oncológica, 279 ótica, 178 pulmonar aguda, 67 crónica, 67, 218, 224 grave, 136

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intersticial, 66 obstructiva crónica, 66, 216, 244 renal, 112, 232, 263, 276 ateroembólica, 263, 264, 265, 266 de cristales de colesterol, 257 aterosclerótica, 257 isquémica, 256 renovascular, 256 respiratoria aguda, 349 crónica, 66 reumática, 194, 263, 349 tromboembólica, 22, 51, 245, 255, 315, 325, 356 profunda, 301 pulmonar, 301 venosa, 18, 31, 47, 49, 53, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 296, 298, 300, 301, 317, 321, 322, 325, 327, 352, 353, 355, 420 trombofílica hereditaria, 322 trombótica, 24, 31, 44, 56, 59, 249, 300, 315, 317, 321, 336, 338 aguda, 320 venosa, 208 valvular, 76, 329 cardiaca, 254 mitral reumática, 76 reumática, 107, 254 vascular, 81, 86, 88, 109, 191, 195, 198, 201, 256 arterial, 167 aterosclerótica, 7 cerebral, 120, 149, 151, 163, 164, 185, 232, 236, 349 paralítica, 218

(Índice alfabético) de las extremidades, 191 de los ojos, 191 de los riñones, 191 del cerebro, 191 del corazón, 191 extracraneal, 119 hemorrágica, 236 isquémica extracraneal, 122 periférica, 70, 195, 256, 421, 422 renal, 251, 262 enoxacina, 408 enoxaparina, 48, 49, 95, 113, 211, 231, 245, 301, 325, 326, 351, 352, 353, 354, 357, 358 entacapone, 453 epilepsia, 308, 309 epinefrina, 38, 259, 457 epistaxis, 457 eptifibatida, 36, 37, 100 eritema, 244 de extremidades, 300 eritromicina, 408, 447, 453, 456 Escherichia coli, 169 esclerodermia, 207, 208 esclerosis sistémica, 271 escleroterapia endoscópica de varices, 277 esomeprazol, 33 espasmo arterial, 278 miógeno, 2 vascular, 2 esplenomegalia, 277 estado de choque, 67, 218, 276, 330 de coma, 185 epiléptico, 171 trombofílico, 303 hereditario, 349 estafilocinasa, 57

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Índice alfabético estasis sanguínea, 106, 206, 207, 380 vascular, 11 venosa, 315, 316, 350 esteatorrea, 407 estenosis, 128, 130, 196, 378 ateromatosa, 127 aterosclerótica, 273 de la arteria renal, 256 carotídea, 119, 120, 121, 122, 123, 127, 128, 130, 131, 132, 138 extracraneal, 131 izquierda, 123 sintomática, 128 coronaria, 77 de la arteria renal, 255 inducida por radiación, 134 intracraneal, 127 mitral, 107, 273, 378, 380 posirradiación, 121 recurrente, 136 suboclusiva, 134 estreptocinasa, 57, 58, 59, 98, 99, 211, 234, 256 estrés oxidativo, 84, 305 etopósido, 453 etretinato, 408, 454 evento cardiovascular, 33, 76, 157, 343 cerebrovascular, 5, 52, 99, 157, 254, 335 hemorrágico, 351 isquémico, 58, 122, 241, 381 en el embarazo, 328 coronario, 91 agudo, 98, 344 de tromboembolia pulmonar, 242 embólico, 48, 107, 265, 322, 377 isquémico, 93, 95, 97, 130, 390 agudo, 96

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cerebral, 119 transitorio, 124, 381 tromboembólico, 107, 108, 260, 261, 304, 320, 373 recurrente, 173 venoso, 41, 69 trombótico, 11, 15, 26, 27, 39, 52, 65, 66, 70, 169, 183, 185, 259, 304, 310, 311, 318, 320, 338, 364, 372, 427 agudo, 86 arterial, 303, 410 venoso, 303, 341, 410 vascular, 107, 120, 157, 168, 198 agudo, 5 cerebral, 47, 105, 108, 111, 120, 309, 328 arterial, 388 isquémico, 350 agudo, 330 isquémico, 159

F falla cardiaca, 246, 256, 265 congestiva, 66, 264 cardiovascular, 358 congestiva, 392 del injerto, 260 hemodinámica, 153 hepática, 34, 131, 407 multiorgánica, 309 orgánica, 131 múltiple, 358 pulmonar, 131, 358 renal, 50, 54, 200, 246, 249, 257, 264, 332 crónica, 45 respiratoria aguda, 66 ventricular izquierda, 66, 107

468

Tratado de trombosis

famotidina, 408, 449 fascitis cervical necrosante, 248 felbamato, 453 felodipino, 449 fenilbutazona, 408, 446, 453 fenindiona, 43 fenitoína, 408, 422, 447, 453, 455 fenofibrato, 453 fenprocumona, 231 feocromocitoma, 271 fibrilación auricular, 52, 75, 77, 105, 106, 107, 109, 110, 150, 153, 157, 193, 254, 264, 273, 329, 331, 378, 379, 380 no valvular, 48, 54, 76, 98 paroxística, 153 fibrinólisis disminuida, 192 fibrosis tubulointersticial, 257 fiebre tifoidea, 271 fístula arteriovenosa dural, 153 séptica, 59 dural, 166 enterocutánea, 276 flegmasia cerúlea dolens, 209 fluconazol, 408, 446, 448, 453 fluorouracilo, 408, 453 fluoxetina, 408, 449, 453 fluticasona, 244 fluvastatina, 446, 453 fluvoxamina, 446, 453 fondaparinux, 38, 41, 42, 47, 71, 75, 229, 230, 231, 232, 351, 352, 356, 357, 373 foramen oval, 77 permeable, 378 fractura de cadera, 68, 69, 75 ósea, 193 furosemida, 454

(Índice alfabético)

G gangrena, 195, 201, 270, 350 del pie, 264 venosa, 368, 372 gatifloxacina, 453 gemcitabina, 453 gemfibrozil, 408, 453 gestodene, 335 glaucoma, 284, 289, 292 neovascular, 283, 288 primario de ángulo abierto, 284 glicerol, 185 glioma, 20 granuloma de Wegener, 272 griseofulvina, 408, 449, 454

H Helicobacter pylori, 33 hematoma, 135, 170, 258 parenquimatoso, 175 perirrenal, 400 subcortical, 178 hematuria, 265, 400 macroscópica, 259, 266 microscópica, 255 hemiparesia atáxica, 159 motora, 159 hemiplejía, 119 hemoglobinuria paroxística nocturna, 67 hemoptisis, 220, 225, 227 hemorragia, 20, 33, 41, 48, 94, 95, 99, 100, 207, 232, 235, 255, 256, 285, 358, 445 abdominal, 231 alveolar, 220 cerebral, 149, 173, 185 de difícil control, 100

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Índice alfabético fetal, 324 gastrointestinal, 34, 157, 236, 351, 445 intracerebral, 157, 159 intracraneal, 34, 112, 231, 260, 445 espontánea, 457 intraparenquimatosa, 175, 177 intraplaca, 155 intrarretiniana, 289 obstétrica, 321 oculta, 231 petequial, 175, 176, 178 retiniana, 34, 284 retroperitoneal, 34 subaracnoidea, 176 torácica, 231 uteroplacentaria, 324 hemorrágico, 175 hemovítreo, 292 heparán sulfato, 373 heparina, 9, 15, 26, 31, 40, 51, 74, 97, 100, 101, 164, 183, 184, 185, 231, 233, 234, 235, 248, 262, 264, 300, 311, 312, 319, 325, 327, 331, 357, 363, 364, 367, 368, 369, 371, 372, 374, 406, 407, 408, 411, 417, 418, 428, 446, 453 de bajo peso molecular, 27, 38, 40, 69, 71, 94, 113, 164, 211, 229, 230, 231, 262, 300, 301, 310, 319, 325, 326, 327, 331, 332, 351, 365, 370, 372, 418, 419 fraccionada, 356 intravenosa, 182 no fraccionada, 8, 26, 38, 39, 69, 71, 72, 73, 74, 75, 94, 97, 183, 184, 211, 229, 230, 243, 310, 319, 324, 325, 326, 327, 351,

469

352, 357, 364, 365, 370, 372, 373, 374, 409, 418, 419 hepatocarcinoma, 393 hepatopatía, 453 hernia discal, 194 estrangulada, 272 herniación transtentorial, 185 hidrato de cloral, 408 hidrocefalia, 170, 176 ótica, 169 hipercalemia, 200 hipercoagulabilidad, 11, 192, 206, 216, 246, 315, 331, 350 hipercolesterolemia, 24, 84, 92, 264, 339 hiperemesis gravídica, 321 hiperestimulación ovárica, 321, 340 hiperfibrinogenemia, 277 hiperglucemia, 85 hiperhomocisteinemia, 12, 13, 14, 19, 24, 166, 167, 253, 254, 260, 304, 316, 317, 432 hiperlipidemia, 12, 149, 192, 284, 289, 451 hiperplasia quística endometrial, 341 hipersensibilidad al rivaroxabán, 48 hipertensión, 20, 66, 99, 131, 168 arterial, 92, 99, 107, 108, 139, 140, 149, 150, 159, 160, 192, 198, 217, 256, 263, 265, 284 esencial, 25 pulmonar, 383, 384, 390, 392 por tromboembolias de repetición, 308 sistémica, 24, 82, 84, 86, 241, 242, 244, 252, 255, 256, 264, 319, 330, 337, 339 descontrolada, 58 sistólica, 216

470

Tratado de trombosis

descontrolada, 232 endocraneana, 164, 173 intracraneal, 170, 171, 172, 184 maligna, 260, 271 portal, 277 pulmonar, 66, 198, 384 crónica, 350 tromboembólica crónica, 216 refractaria, 236 renovascular, 263 transoperatoria, 140 hipertiroidismo, 244, 407 hipertrigliceridemia, 66, 84, 344 hipertrofia ventricular derecha, 384 hiperviscosidad sanguínea, 284 hipoalbuminemia, 258 hipoaldosteronismo, 40 hipoperfusión renal, 255 visceral, 274 hipoplasminogenemia, 22 hipotensión, 139, 142, 218, 222, 224, 276, 332, 350 intracraneal, 169 hipotermia, 209 hipotiroidismo, 407, 421, 422 hipovolemia, 221, 222, 276 hipoxemia, 219, 225, 234 refractaria, 220 hipoxia, 350 tisular, 270 hirudina, 49, 51, 373, 407, 409, 415 histoplasmosis, 401 homocisteinemia, 67 homocisteinuria, 422 homocistinuria, 165

I ibuprofeno, 32, 408, 455

(Índice alfabético) idraparinux, 38, 42 ifosfamida, 408, 453 iloprost, 198, 279 indinavir, 451 indometacina, 408, 453 inestabilidad hemodinámica, 378 infarto, 92, 93, 98, 113, 252 agudo, 94, 98, 99 del miocardio, 5, 57, 58, 66, 68, 85, 91, 92, 93, 98, 205, 273, 309, 310, 335, 343, 349, 352, 368 arterial, 178, 179 cerebral, 35, 119, 122, 125, 135, 136, 137, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 158, 160, 173, 260, 305, 308, 330, 381, 388, 390, 427 ateroscleroso, 154 aterotrombótico, 149 de origen embólico, 156 isquémico, 123 cortical, 123 crónico, 400 del miocardio, 17, 19, 35, 94, 108, 131, 135, 136, 137, 157, 254, 260, 276, 309, 350, 422, 427 hemorrágico adrenal, 368 intestinal, 280 lacunar, 123, 149, 159 lobar, 220 mesentérico, 368 miocárdico, 193 perioperatorio, 132, 134 placentario, 309 pulmonar, 220, 393 recurrente, 94 renal, 252, 254, 260, 263, 368, 401 segmentario, 251

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Índice alfabético venoso, 170, 174, 175, 178, 179, 180 hemorrágico, 175 infección medicamentosa, 371 orofaríngea aguda, 245 inflamación, 83, 84, 85, 88, 92, 205, 216 endotelial, 88 parameníngea, 174 por lesión arterial, 192 influenza, 408, 454 insuficiencia aórtica, 276 arterial periférica, 191 cardiaca, 107, 108, 140, 217, 224, 256, 257, 276, 347 congestiva, 12, 67, 68, 132, 216, 276, 349, 352 hepática, 33 orgánica, 140 placentaria, 309, 311, 312 renal, 33, 37, 140, 228, 255, 256, 263, 264, 265, 347, 421 aguda, 260, 262, 263 crónica, 111 irreversible, 257 respiratoria, 140 tricuspídea, 384 valvular secundaria, 384 interferón, 453 invasión bacteriana, 270 irritación peritoneal, 276, 278 isoniazida, 408, 446, 447, 453 isosorbide, 457 isquemia, 92, 93, 201, 269, 270, 289, 343 aguda, 277 arterial mesentérica aguda, 273 cardiaca, 77 cerebral, 149, 155, 329, 330

471

aguda, 51 transitoria, 47, 107, 108, 150, 318 crónica, 280 de la mucosa intestinal, 274 espinal, 150 intestinal, 269, 270, 271, 272, 273, 395 aguda, 277 embólica, 273 no oclusiva, 276 trombótica, 273 mesentérica, 269, 272, 274 aguda, 271, 274, 276 crónica, 279 no oclusiva, 272, 276 miocárdica, 91, 93, 95, 96, 254 no oclusiva, 269, 274 oclusiva, 276 renal, 252 retiniana, 150 tisular, 151 itraconazol, 408, 448, 453

K ketoconazol, 408, 448 ketoprofeno, 408 ketorolaco, 408, 449

L L–asparaginasa, 169 L–dopa, 421 lanoteplasa, 57 leflunomida, 453 lenalidomida, 72, 299 lepirudina, 50, 51, 372, 373 lepra, 271 lesión

472

Tratado de trombosis

aterosclerosa, 153, 156 aterosclerótica, 5, 84, 254, 427 extracraneal, 119 aterotrombótica, 154 carotídea, 119, 122, 158 cerebral, 151 traumática, 74 coronaria, 101 cutánea, 309 inducida por heparina, 368 de la pared vascular, 1, 3 del cordón espinal, 68 endotelial, 2, 4, 295, 366 espinal aguda, 74 traumática, 74 estenótica arterial, 196, 381 hemorrágica, 183, 185 intracraneal, 131 isquémica, 123 aguda, 151 cerebral, 388 crónica, 151 metastásica, 169 miocárdica, 98 parenquimatosa, 185, 395 cerebral, 178 hemorrágica, 164 renal, 252 tisular, 6 ulcerativa, 213 valvular, 154 vascular, 2, 83, 256, 263, 265 isquémica arterial, 180 leucemia, 124, 169, 299 mieloide aguda, 20 promielocítica aguda, 24 leucocitosis, 174, 247, 249, 255, 274, 276, 278 levamisol, 453 levofloxacina, 453

(Índice alfabético) levonorgestrel, 335, 453 linfoma, 402 lipohialinosis, 150 livedo reticularis, 264, 308, 309 lovastatina, 408, 446 lumbalgia, 323 lupus, 207 eritematoso generalizado, 24, 25 sistémico, 166, 193, 208, 271, 304, 378, 421

M macroangiopatía diabética, 191, 196 malformación arteriovenosa, 58, 153 vascular, 46 malnutrición, 407 manitol, 185 marasmo, 165 mastoiditis, 168, 178 mediastinitis fibrosante, 403 melagatrán, 51 meningitis tuberculosa, 169 mercaptopurina, 454 mesalamina, 454 metástasis, 169, 402 metilprednisolona, 453 metolazona, 453 metoprolol, 408, 449, 457 metotrexato, 33, 421, 422, 453 metozalona, 408 metronidazol, 408, 446, 447, 453 mialgia, 264 miconazol, 408, 446, 453 microaneurisma, 288 microangiopatía, 311 cerebral, 159 diabética, 191 trombótica, 263

Índice alfabético

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microateroma, 150 microcefalia, 319 microembolia, 123 microtrombo, 330 mielitis transversa, 308 mielofibrosis primaria, 26 migraña, 260, 308, 309, 339 miocardiopatía congestiva, 193 dilatada, 378, 379 hipertrófica, 193 periparto, 329 miocarditis, 260 mioglobinuria, 200, 201 miomatosis uterina, 242 miopatía, 194, 200 mixoma, 193, 377, 380 auricular izquierdo, 264 moricizina, 408 muerte celular, 388 fetal, 422 intrauterina, 320 intrauterina, 327, 413 vascular, 86, 157

N nabumetona, 453 nafcilina, 408, 449, 454 naproxeno, 408, 449 nebivolol, 244 necrosis cutánea, 40, 45, 210, 372 por warfarina, 16 intestinal, 273, 278 isquémica, 400 tubular aguda, 264 nefritis intersticial inducida por fármacos, 264

473

nefropatía isquémica, 256, 257, 258 membranosa, 258 por contraste, 264 nefrosclerosis, 257 neoplasia, 277 hematológica, 299, 301 intracraneal, 58, 99 maligna, 296 mieloproliferativa, 26 retroperitoneal, 265 neovascularización, 289 neumonía, 350 adquirida en la comunidad, 66, 217, 244 nosocomial, 66 neuritis óptica, 308 neurofibromatosis, 121 neuropatía, 194 radicular, 194 neutropenia, 34 nifedipino, 263 nitrazepam, 449 nitroglicerina, 457 nitroprusiato, 457 nizatidina, 408 norepinefrina, 234 norfloxacina, 408, 453 norgestimato, 335

O obesidad, 12, 13, 66, 67, 72, 82, 85, 86, 140, 149, 192, 206, 207, 217, 218, 320, 322, 326, 332, 337, 339, 342, 345, 347, 349 abdominal, 257 infantil, 191 obstrucción vascular, 269 venosa, 261

474

Tratado de trombosis

mesentérica, 278 oclusión aguda de la arteria renal, 251 arterial, 256, 271, 278, 381 aguda, 278, 377, 381 renal aguda, 255, 265 carotídea, 133, 136 de la arteria renal, 255 embólica, 273 intestinal, 277 vascular aguda, 274 venosa, 259 ofloxacino, 408, 453 oftalmopatía hemorrágica, 59 oftalmoplejía dolorosa, 171 oliguria, 264 omeprazol, 408, 453 osteoartritis, 450 osteoporosis, 40, 41, 345 inducida por heparina, 324 otalgia, 169, 242 otitis, 168 óxido nítrico, 8, 38, 56, 87, 92, 457 nitroso, 40

P paciente alérgico a la heparina, 374 con aborto espontáneo, 304 con angina inestable, 35, 51, 98, 99 con aterosclerosis, 427 con cáncer, 20, 72, 231, 297, 298, 299, 301 con cirrosis hepática, 393 con claudicación intermitente, 194 con claustrofobia, 154

(Índice alfabético) con deficiencia de antitrombina, 51 con déficit neurológico, 185 con disfibrinogenemia, 20 con edema pulmonar, 256 con embolia pulmonar, 415 aguda, 382 con embolismo pulmonar, 42 con enfermedad aórtica abdominal, 256 arterial periférica, 119, 198 aterosclerótica, 98 cardiopulmonar, 220, 223, 225 cardiovascular, 344, 421 coronaria, 19, 78, 119, 256 hepática, 114 renal, 153 trombótica arterial, 24 vascular cerebral, 387 con estenosis asintomática, 136 carotídea, 123, 137, 138 mitral, 380 con evento cerebral, 25 cerebrovascular, 352, 382 hemorrágico, 351 isquémico, 37 coronario agudo, 101 isquémico, 94 cerebrovascular, 25 trombótico, 17 con falla cardiaca, 256 hepática, 51 renal, 34, 112 con fibrilación auricular, 42, 48, 49, 108, 111, 113, 114, 383, 454 no valvular, 47, 49, 52, 53 con glioma, 169

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Índice alfabético con hemorragia, 351 gastrointestinal, 350 con hiperbetalipoproteinemia, 457 con hipertensión portal, 393, 394 con hipotensión, 234 con infarto agudo del miocardio, 57 cerebral, 158, 381 del miocardio, 78 venoso cerebeloso, 176 con insuficiencia cardiaca, 132, 276 congestiva, 38 renal, 37, 257, 353, 373, 422 con lesión ateromatosa, 156 de la médula espinal, 352 parenquimatosa hemorrágica, 164 renal aguda, 353, 354 con lupus, 25 eritematoso sistémico, 168, 304, 317, 423 con meningioma, 169 con nefropatía de origen aterosclerótico, 257 isquémica, 258 membranosa, 258 con neoplasia, 309 mieloproliferativa, 26 con oclusión de la vena central de la retina, 415 con riesgo de sangrado, 34, 211 con síndrome antifosfolípidos, 25, 309 coronario agudo, 35 de Eisenmenger, 381 de embolización de colesterol, 264 nefrótico, 254, 258, 259

475

con trasplante de riñón, 254, 260 renal, 260 con trauma, 353 mayor, 74 múltiple, 352 con trombo intracardiaco, 235 con trombocitopenia inducida por heparina, 351 con tromboembolia pulmonar, 224, 235 venosa, 415 con tromboembolismo venoso, 22, 416 con trombofilia congénita, 327 primaria, 328 con tromboflebitis venosa profunda, 298 con trombosis, 26, 178, 182, 248, 377, 387, 445 cerebral, 415 cerebrovascular, 19 de la vena hepática, 415 recurrente, 11, 432 séptica, 175 sintomática, 248 traumática, 251 venosa, 412, 416 cerebral, 186 extracerebral, 184 familiar, 426 profunda, 39, 42, 54, 415 con tuberculosis, 401 con tumor maligno, 296 crítico, 347, 348, 352, 354, 355 embarazada, 41, 316, 322, 328, 330, 331, 353 en estado crítico, 353, 357, 358 isquémico, 96 nefrótico, 258, 259

476

Tratado de trombosis

neurológico, 122 obeso, 207 obstétrica, 365 oncológico, 295, 301 ortopédico, 357, 368 pediátrico, 365 quirúrgico, 24 traumatizado, 252, 262 paclitaxel, 453 panarteritis nodosa, 400 pancreatitis, 277, 393 pantoprazol, 112, 455 papaverina, 272, 276, 279 papiledema, 163, 164, 169, 170, 171, 331 papilosis atrófica maligna, 271 parálisis, 207 de nervios craneales, 134, 388 del nervio laríngeo, 136 paraplejía, 321 paraproteinemia, 67 paro cardiorrespiratorio, 368 penicilina, 456 pentoxifilina, 198 pérdida embriofetal, 306 fetal, 25 sanguínea, 1 pericarditis aguda, 58 peritonismo, 275 peritonitis, 278 petequia, 372 pie diabético, 198, 199, 200 pindolol, 457 piridoxina, 20 piroxicam, 408, 453 poliarteritis, 193 nodosa, 253, 271 policitemia, 66, 67, 166, 284 vera, 26, 272 polirradiculoneuritis, 308

(Índice alfabético) prasugrel, 35, 76, 78, 94, 95, 198 pravastatina, 56 preeclampsia, 16, 309, 311, 312, 316, 318, 321, 322, 327, 413, 422 propafenona, 408, 449, 453 propofol, 454 propoxifeno, 408, 453 propranolol, 408, 449, 453, 457 proptosis, 171 prostaciclina, 198 protamina, 374 proteinuria, 259, 263, 265 púrpura anafilactoide, 271 necrosante, 25 neonatal fulminante, 16 postransfusional, 369, 371 trombocitopénica autoinmunitaria, 25 idiopática, 371 trombótica, 34, 193, 271, 330

Q quemosis, 171 quetiapina, 453 quilotórax, 247 quinidina, 408, 452, 453, 454, 456

R rabdomiólisis, 200, 260 raloxifeno, 345, 454 ranibizumab, 289 ranitidina, 408, 449, 452 razaxabán, 199 reestenosis aguda, 99 reflujo gastroesofágico, 33 resfriado, 449, 450

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Índice alfabético resistencia a la heparina, 353 a la insulina, 85 al clopidogrel, 35 reteplasa, 57, 58, 198 retinopatía diabética, 59 retraso mental, 20, 319 ribavirina, 454 riboflavina, 421 riesgo aterotrombótico, 344 cardiovascular, 344 de amputación, 368 de apoplejía, 379 de ataque isquémico transitorio, 127 de aterosclerosis, 153 de cáncer, 322 de embolismo, 378 recurrente, 325 sistémico, 329 de enfermedad arterial periférica, 339 tromboembólica, 417, 448 venosa, 22, 66, 326 durante el embarazo, 317 trombótica, 66, 338 de evento cardiovascular, 85 cerebrovascular, 108 trombótico, 457 embólico, 380 isquémico, 127 trombótico, 342 venoso, 21 de fractura, 83 de hematoma epidural, 325 de hemorragia, 21, 46, 47, 74, 157, 232, 235, 310, 311, 350, 457 cerebral, 112, 457

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epidural, 319 intracraneal, 112, 113, 114 mayor, 54, 233 de infarto, 120 agudo del miocardio, 343 cerebral, 120, 127, 151, 158 del miocardio, 132 de isquemia cerebral, 113, 158 de osteopenia, 324 de osteoporosis, 332 de recurrencia de trombosis, 20 de reestenosis aguda, 95 de ruptura miocárdica, 98 de sangrado, 35, 39, 41, 48, 52, 72, 73, 74, 94, 95, 97, 101, 107, 109, 110, 112, 113, 114, 115, 211, 231, 233, 319, 324, 351, 370, 445, 446, 447, 455, 457 fatal, 113 de tromboembolia paradójica sistémica, 383 venosa, 416 de tromboembolismo, 75, 108, 317, 355 venoso, 349, 352 posoperatorio, 350 de trombosis, 15, 18, 20, 21, 26, 71, 72, 81, 106, 109, 167, 168, 305, 309, 320, 337, 340, 342, 345, 348, 353, 367, 372, 374 arterial, 11, 23, 65 recurrente, 319 venosa, 11, 65, 66, 316, 337, 338, 339, 341, 352, 410 profunda, 315 embólico, 109 isquémico, 96 renal, 263 tromboembólico, 71, 106, 107, 108, 109, 110

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Tratado de trombosis

trombótico, 343, 427 vascular, 85, 125, 158 rifabutina, 448 rifampicina, 408, 448, 449, 454, 455, 456 rifapentina, 448 ritonavir, 453, 454 rivaroxabán, 45, 46, 47, 48, 55, 56, 75, 98, 111, 113, 114, 199, 212, 229, 232, 233, 452, 456 robecoxib, 453 ropinirol, 453

S salmeterol, 244 sangrado, 45, 46, 72, 99, 172, 332, 348, 352, 357, 373, 448 de tubo digestivo, 183 alto, 33 del tracto digestivo, 33 espontáneo, 367 gastroesofágico, 394 gastrointestinal, 33, 34, 45, 58 genitourinario, 58 hemorroidal, 457 incontrolable, 99 intracraneal por reperfusión, 139 por reperfusión, 139 por trombocitopenia, 372 posoperatorio, 276 saquinavir, 453 sarcoidosis, 166 saruplasa, 57 seno sagital, 165 sigmoide, 165 sepsis, 66, 67, 221, 222, 247, 347, 358 intraabdominal, 277

(Índice alfabético) septicemia, 270 sertralina, 446, 453 seudoxantoma elástico, 271 sífilis, 271, 304 sildenafil, 453, 457 simvastatina, 453 síncope, 224, 225 síndrome antifosfolípidos, 13, 24, 25, 193, 253, 262, 271, 304, 309, 311, 378, 423, 424 catastrófico, 25, 263 coronario, 98 agudo, 77, 83, 91, 92, 94, 98, 100, 115, 157 de anticuerpos antifosfolípidos, 24, 303, 316, 317, 322, 329, 330, 402 catastrófico, 309 y anticoagulante de lupus, 23 de Budd–Chiari, 25 de compresión neurovascular, 193 de Ehlers–Danlos, 271 de Eisenmenger, 381 de embolización de colesterol, 264 de hiperestimulación ovárica, 326, 340 de hiperperfusión, 139 de hiperviscosidad, 66 de HIT, 363, 365, 370, 371, 372 de infarto pulmonar, 220 de intestino corto, 276 de la plaqueta pegajosa, 12, 14, 19 de la vena cava superior, 247, 249 de Lemierre, 246 de Leriche, 396, 397, 398 de reperfusión, 200, 201

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Índice alfabético de resistencia a la insulina, 344 de respuesta inflamatoria sistémica, 249, 270 de Sjögren, 271 de Snedon, 25 de trombo blanco, 367 de trombocitopenia, 40 inducida por heparina, 12, 24, 67, 332 y trombosis inducida por heparina, 366 de tromboembolismo venoso, 215 de trombosis y anticoagulante de lupus, 12, 25 y anticuerpos anticardiolipina, 25 antifosfolípidos, 12 del coágulo blanco, 364 luminal, 131 metabólico, 86, 191, 217 nefrótico, 12, 66, 67, 166, 207, 253, 258, 259, 260, 262, 265, 320, 321, 412, 414, 417 paraneoplásico, 301 parietal, 131 poscoartación, 271 posflebítico, 66, 71, 235, 390 postrombótico, 216, 350 sensitivo motor, 159 puro, 159 sistémico de la embolización de cristales de colesterol, 266 sinusitis, 166 sitofobia, 280 soplo carotídeo, 119 cervical, 122 Staphylococcus aureus, 169, 329

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Streptococcus spp., 169 viridans, 329 sucralfato, 408, 449 sufrimiento tisular, 274 sulfametoxazol, 446, 447 sulfasalazina, 454 sulfinpirazona, 408, 449, 453 sulfisoxazol, 408, 453 sulindaco, 408, 453 sulodexida, 198

T tabaco, 408 tabaquismo, 12, 20, 66, 82, 86, 92, 140, 149, 192, 207, 217, 241, 244, 256, 264, 289, 305, 337, 339 talidomida, 72, 169, 299 tamoxifeno, 169, 299, 345, 408, 453 tapón de fibrina, 7 hemostático, 7 plaquetario, 2, 4, 5, 7 taponamiento plaquetario, 2 taquiarritmia, 446 intestinal, 274 taquicardia, 225, 300, 322, 350 sinusal, 222 taquipnea, 216, 225, 300, 322 tecarfarina, 44 teicoplanina, 454 telangiectasia hemorrágica hereditaria, 271 telitromicina, 447 telmisartán, 454 tenecteplasa, 57, 58 teofilina, 421, 451 terbinafina, 453 tetraciclina, 408, 453

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Tratado de trombosis

tiamazol, 244 ticagrelor, 35, 78, 94, 95, 198 ticlopidina, 34, 198, 446 tinzaparina, 231 tiotropio, 244 tirofibán, 36, 37, 100, 101 tolmetin, 408, 453 tolterodina, 453 toxicomanía, 193 tramadol, 453 translocación bacteriana, 270 trasplante de riñón, 254, 260 hepático, 394 renal, 258, 265 trastorno autoinmunitario, 423 de la coagulación, 170 metabólico, 171 hereditario, 168 visual, 388, 389 trastuzumab, 453 trauma, 12, 13, 34, 45, 66, 72, 99, 165, 193, 217, 236, 246, 347 abdominal, 251, 265 cerrado de abdomen, 277 cervical, 172 craneal, 172 renal, 252, 265 traumatismo, 2, 207, 258, 265, 272, 400, 420 abdominal, 279 contuso, 211 craneal, 166 craneoencefálico, 58, 169, 236 trazodona, 408 Treponema pallidum, 307 triflusal, 198 trimetoprim, 422, 446, 447 trombo, 5, 14, 77, 78, 92, 93, 95, 96, 97, 99, 100, 130, 170, 172,

(Índice alfabético) 176, 178, 179, 182, 183, 205, 207, 211, 215, 218, 219, 220, 234, 243, 251, 254, 255, 259, 261, 262, 295, 300, 305, 323, 347, 352, 366, 378, 380, 381, 391, 431 arterial, 310, 364 auricular, 106 izquierdo, 107 blanco, 367 coronario, 57 crónico, 177 de la arteria renal, 253 del sistema venoso, 193 en tránsito, 383 intraauricular, 380 intracardiaco, 58, 378, 379 intracavitario, 106, 377, 379, 381 intraluminal, 133, 177, 245, 248 intravascular, 295 mural, 155, 193, 248, 254, 329 patológico, 5 recurrente, 219 renal, 262 rojo, 155 vascular, 395 venoso, 310 tromboangeítis obliterante, 193, 271 trombocitemia, 66 trombocitopatía, 9 trombocitopenia, 24, 25, 26, 37, 39, 46, 168, 232, 319, 351, 363, 364, 366, 368 asociada con heparina, 364 esencial, 26 inducida por heparina, 26, 41, 46, 232, 253, 324, 363, 428 materna, 318 trombocitosis, 259 tromboembolia, 421 paradójica sistémica, 383

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Índice alfabético pulmonar, 54, 58, 67, 68, 71, 205, 215, 217, 218, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 308, 315, 321, 335, 368, 372, 377, 382 aguda, 382 crónica, 384 venosa, 300 tromboembolismo, 68, 106, 110, 254 arterial de grandes vasos, 372 de la arteria renal, 254 materno, 316 paradójico, 254 pulmonar, 390, 391 recurrente, 373, 383 renal, 255, 265 venoso, 13, 68, 167, 168, 316, 320, 322, 340, 347, 348, 349, 351, 352, 354, 356, 357, 422 agudo, 355 en el embarazo, 324 posoperatorio, 351 trombofilia, 11, 12, 20, 23, 81, 86, 165, 173, 206, 207, 217, 233, 246, 249, 254, 271, 304, 316, 319, 326, 342, 345, 415, 417 adquirida, 25, 67, 316 asintomática, 72 congénita, 67, 309, 327 hereditaria, 11, 13, 26, 27, 165, 184, 316, 337, 339, 340, 431, 432 primaria, 59 tromboflebitis, 205 materna, 311 séptica, 59, 249 de la vena yugular, 245 superficial, 16, 295 migratoria, 296

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venosa profunda, 298, 300 trombólisis intraarterial, 255 trombomodulina, 409 tromborresistencia endotelial, 192 trombosis, 7, 13, 14, 15, 16, 18, 22, 23, 24, 27, 35, 51, 67, 81, 82, 83, 86, 87, 88, 92, 93, 105, 130, 168, 169, 171, 173, 176, 177, 198, 205, 206, 207, 208, 219, 243, 246, 253, 255, 259, 260, 272, 273, 274, 289, 295, 298, 299, 300, 303, 306, 310, 311, 312, 315, 316, 317, 318, 319, 326, 327, 332, 335, 336, 337, 340, 342, 347, 348, 351, 352, 357, 364, 366, 367, 378, 405, 412, 413, 425, 427, 431, 445 aguda, 7, 252 aórtica, 257 aguda, 397 arterial, 11, 14, 15, 19, 20, 25, 26, 56, 251, 258, 269, 278, 296, 304, 308, 309, 317, 319, 336, 339, 340, 341, 342, 350, 368, 371, 413, 422, 426, 428 cerebral, 16 cerebrovascular, 17 de las extremidades, 309, 368 renal bilateral, 252 bilateral de la arteria renal, 252 cerebral, 11, 432 cerebrovascular, 25, 318 coronaria, 318 aguda, 57 cutánea, 25 de la arteria renal, 251, 252, 254, 255, 262 de la retina, 318 de la vena renal, 258, 259, 260, 261, 265 subclavia, 249

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Tratado de trombosis

yugular, 244, 245, 246 de las venas y senos venosos cerebrales, 387 de pequeños vasos, 310 del seno, 169 sagital superior, 249 sigmoideo, 169 transverso, 165 del sistema venoso profundo, 185 en el paciente oncológico, 296 esplácnica, 26 espontánea, 249 femoral, 246 glomerular, 308 idiopática del embarazo, 17 inducida por heparina, 40 intraluminal, 182 mesentérica, 11, 254, 269, 278 microvascular, 45 diseminada, 25 no traumática de la arteria renal, 253, 265 placentaria, 318 portal, 11, 395 idiopática recurrente, 16 recurrente, 22 renal, 25 residual, 278 traumática, 251 de la arteria renal, 251, 265 de la vena renal, 262 valvular, 381 vascular, 24, 309 venosa, 12, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 25, 27, 56, 65, 66, 72, 165, 167, 178, 182, 200, 205, 207, 208, 210, 247, 248, 249, 269, 274, 304, 309, 316, 317, 319, 320, 321, 324, 331, 337, 340, 341, 342, 345, 350, 368, 371, 414, 416, 422, 425, 428, 432

(Índice alfabético) central, 166, 167, 295 cerebral, 26, 163, 164, 167, 186, 368 en el embarazo, 331 del trasplante renal, 260 esplácnica, 26 familiar, 416 intracraneal, 165, 331 mesentérica, 271, 277, 278 focal, 272 portal, 393, 395 profunda, 12, 48, 58, 67, 68, 72, 205, 207, 209, 215, 225, 227, 228, 245, 295, 296, 308, 311, 321, 335, 347, 348, 350, 356, 368 de los miembros inferiores, 390 periférica, 277 recurrente, 25, 71 superficial, 309 yugular, 241, 243, 246, 247, 249 yugular, 248 tromboxano, 10 tuberculosis, 169, 271, 449 tumor, 175, 179, 296, 299, 378 abdominal, 260 cardiaco, 380 cerebral, 236 del cerebro, 297 del páncreas, 297 intracardiaco, 377 maligno, 296, 298 del cerebro, 299 primario del SNC, 169

U úlcera genital, 172

Índice alfabético isquémica, 195 oral, 172 péptica, 33, 45, 99, 236, 448 ulceración isquémica, 198 urocinasa, 57, 184, 211, 234, 256

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V valvulopatía, 25, 265, 378 cardiaca, 308 vancomicina, 408 varicela, 414 varices, 124, 206, 207, 213, 277, 349 vasculitis, 82, 166, 193, 318 vasculopatía multisistémica, 25 vasoconstricción esplácnica, 271 vasogénico, 181 vegetación valvular, 377 vena varicosa, 66, 67, 218, 321, 322 verapamilo, 53, 54, 449, 453, 454, 456 vértigo monosintomático, 151 VIH, 414, 452, 456 vitamina B12, 20, 167, 421 B6, 20, 167, 421 E, 457

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K, 6, 15, 38, 42, 43, 44, 45, 46, 48, 51, 54, 75, 110, 111, 198, 212, 229, 231, 232, 248, 319, 325, 327, 328, 331, 408, 446, 447, 449, 454 K1, 46 voriconazol, 446, 453

W warfarina, 6, 16, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 52, 53, 54, 59, 78, 98, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 212, 231, 233, 248, 319, 325, 326, 352, 372, 406, 407, 410, 412, 413, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 452, 453, 455 sódica, 37

X ximelagatrán, 50, 51, 52, 112, 199

Z zileutón, 453

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(Índice alfabético)