Probleme bei der Optimierung der Therapie mit Digitalisglykosiden [Reprint 2021 ed.] 9783112503140, 9783112503133

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Sitzungsberichte der Akademie der Wissenschaften der DDR

17 N

Mathematik - Naturwissenschaften - Technik

Knut-Olaf Haustein

Probleme bei der Optimierung der Therapie mit Digitalisglykosiden

AKADEMIE-VERLAG • BERLIN

1980

Sitzungsberichte der Akademie der Wissenschaften der D D R Mathematik — Naturwissenschaften — Technik

Jahrgang 1980 • Nr. 17/N

Knut-Olaf Haustein

Probleme bei der Optimierung der Therapie mit Digitalisglykosiden

AKADEMIE-VERLAG 1981

BERLIN

Vortrag vor der Klasse Medizin a m 20. 9. 1979 v o n Prof. Dr. Knut-Olaf Haustein, Medizinische A k a d e m i e l i r f u r l

Herausgegeben im Auftrage des Präsidenten der A k a d e m i e der Wissenschaften d e r D D R von Vizepräsident Prof. Dr. Heinrich Scheel

Erschienen im Akademie-Verlag, DDR-1080 Berlin. Leipziger Str. 3—4 © Akademie-Verlag Berlin 1980 Lizenznummer: 202 • 100/85/80 Gesamtherstellung: VEB Druckhaus Kothen Bestellnummer: 762 890 3 (2010/80/1.7/N) • LSV 2005 Printed in GOR DDR 3 . - M

llerzglykoside sind seil elvva 2 0 0 J a h r e n in den therapeutischen Schatz aufgenommen.

Bereits

durch

die subtilen

Untersuchungen

des englischen

Arztes

W . WiTHERiNG [117] war die geringe therapeutische Breite der F i n g e r h u t - E x t r a k t e erkannt worden. Dieser Nachteil sowie starke Schwankungen im Wirkstoffgehalt dieser E x t r a k t e hallen die Anwendung in den darauffolgenden J a h r z e h n t e n deutlich in den Hintergrund treten lassen. Erst die Erfolge der Steroidchemie bei der Isolierung [24, 60, 79, 103] und Untersuchungen zur W i r k u n g dieser SlolFe [l/i, 37, 86, 115] haben die Anwendung der Glykoside wieder aufleben lassen. Schließlich erbrachten umfangreiche Studien AUGSBERGEIIS [3, 4] eine erste Optimierung, indem für mehrere Glykoside auf der Grundlage klinischer Beobachtungen und Messungen sogenannte Sälligungs- und Erlialtungsdosen bzw. Persistenz- und Abklingquolen ennillell wurden. Diese W e r t e waren für etwa 15 J a h r e eine Richtschnur für die Behandlung. Bei der Optimierung der Pharmakotherapie werden seil J a h r z e h n t e n zwei W e g e beschrillen: 1. Ausgehend von bekannten Naturstoffen werden

Verbesserungen

der erwünschten Eigenschaften durch parlialsynthelische Abwandlungen a m W i r k stolfmolekül gesucht. 2. Durch klinisch-pharniakologische

Untersuchungen

wird

eine optimierte Anwendung bereits bekannler Arzneimittel angestrebt. F ü r den ersten W e g sei das von IIENCH U. Mitarb. [53] in die T h e r a p i e eingeführte Cortisol genannt, welches wegen seiner erheblichen mineralolropen Wirkungen nur begrenzt zur Behandlung rheumatischer E r k r a n k u n g e n geeignet war. Erst die partiulsynlhetische Abwandlung zum Prednisolon erbrachte den erwünschten Fortschritt für die medikamentöse Therapie [55], indem die Einführung einer zweiten Doppelbindung in Ring A des Sleroidgerüsles eine Steigerung der antiinllainmalorisehen W i r k u n g bei deutlicher Verminderung der unerwünschten mineralolropen Eigenschaften zur Folge halle. F ü r den /.weilen W e g seien nur die differenzierte Behandlung der Hypertonie und die B e m ü h u n g e n zur Optimierung der Pharmakotherapie mit Zytostatika, Antidiabetika und Antiepileptika angeführt.

3

Möglichkeiten und Ergebnisse der chemischen Abwandlung des Glykosidmoleküls Entsprechend dem chemischen Aufbau des Glykosidmoleküls (Formel I) mit dem Steroidanteil und dem ungesättigten Lakionring sowie dem Zuckeranteil mit ein bis drei 1,4-verkiiüpften Desoxyzuckern sind Abwandlungen an beiden Teilen möglich. Für die Glykosidwirkung essentielle Gruppen bzw. Bindungen sind I. die eis/cis-Verknüpfung der Ringe C und D, 2. ein ungesättigter Lakionring in Position 17/?, 3. je eine OII-Gruppe in 3/3- und 14/?-Posilion sowie 4. die Verknüpfung der Zuckerresle in 3/S-Stellung mit dem Geninanteil.

üerivierungen

am

Zuckeranleil

Seit N E U M A N N [75] gibt es umfassende Bestrebungen, herzwirksame Glykoside, die in der Natur vorkommen, partialsynthetisch abzuwandeln. Einen durchschla-

genden Erfolg erzielten R E P K E U. M E G G E S [81] mit der Synthese von Peiila-aeelylgitoxin (Formel II). Gitoxin wird wegen seiner schlechten Löslichheit und der da-

4

durch bedingten mangelhaften Absorption in der medikamentösen Therapie nicht genutzt. Durch die Azetylierung der 4 zuckerständigen sowie der geninständigen OII-Gruppen in 16/S-Position entsteht ein gut absorbiertes Glykosid (vgl. T a b . 3), welches seit 15 J a h r e n erfolgreich zur Behandlung von Dekompensationserscheinungen benutzt wird [29], Penta-acetyl-gitoxin, welches a m isolierten Herzen nur schwach kardiolonisch wirksam ist [.'39, 46], wird durch unspezifische Esterasen in der Darmwand sowie in der Leber spezies-spezifisch zu Giloxin (z. B . bei der Ratte und dem Kaninchen) bzw. zu 16-Acetyl-gitoxin (beim Menschen und Meerschweinchen) desacelyliert [49, 50] und gelangt in dieser F o r m zur Wirkung. IG-Acetylgitoxin ist etwa 7mal stärker kardiolonisch wirksam als Giloxin [39, 46] lind reicht nach Untersuchungen am Munde an die Wirksamkeit von Digoxin heran [47]. Die bisherige Ansicht, nach der Giloxin die Wirkform des Penta-acelyl-giloxins darstellt [81], mußte daher korrigiert werden. Da 16-Acelyl-gitoxin über bessere pharmakokinetische Eigenschaften als Gitoxin verfügt [50, 66], ist das Glykosid in einigen Punkten sogar günstiger zu beurteilen als Digoxin (vgl. T a b . 3). In Analogie zu Penla-acelyl-giloxin sind in den vergangenen 15 J a h r e n , neben Digitoxin und Digoxin auch Acetyl-derivale in die Therapie eingeführt worden. Während die Digitoxin-acetale wegen der hohen Absorptionsquote des Ausgangsglykosids ohne Bedeutung blieben, sind die anlogen Digoxin-aeelalc sowie ein /S-Melhyl-digoxin (Verknüpfung der Methylgruppe über eine Ätherbrücke mit d e m Zuckeranteil) in einigen Ländern fti größerem U m f a n g e in die Therapie eingeführt worden [65, 83, 84], Wie aus den in Tabelle Í zusammengefaßten Daten hervorgeht, steigt die Absorptionsquote von Lanatosid C über Digoxin zu /J-Melhyldigoxin von etwa 50 auf 90% an, womit im Falle des letzteren Derivates eine mit Digitoxin vergleichbare Aufnahme erreicht wird. Da bei allen 5 Glykosiden im wesentlichen Digoxin als das eigentlich wirksame Glykosid im Blute nachzuweisen

Tabelle 1 Pharmakokinetische P a r a m e t e r des Digoxins und seiner D e r i v a t e Glykosid

Resorption

(%)

Plasmaspipgel

H W Z (ß)

Erh.-Dosis

(ng/ml)

(Std.)

(mg)

Lanatosid C

60

1,0-3,0

32-33

1,0

Digoxin

70

1,0-2,0

33-36

0,5

a-Acetyl-digoxin

79

0,7-1,2

32-34

/?-Acetyl-digoxin ß-Mc. thyl-d igoxin

78

0,7-1,2

33-35

0,4 0,4

91

1,0-1,5

32-34

0,2

ist, stimmen die Plasmaspiegel sowie die Eliminations-Halbwertzeiten überein, während die Erhaltungsdosen niit zunehmender Absorption von 1,0 auf 0,2 m g absinken (Tab. 1).

5

Es erhebl sich die Frage, ob mit diesen Digoxinabwandlungen eine Verbesserung der medikamentösen Therapie im Sinne einer Optimierung erreicht wird. Bei kritischem Uberdenken der Befunde m u ß diese Frage verneint worden. Iis werden mit der gesteigerten Absorption keine pharmakokinetischen Parameter verändert, während durch die relativ hohe Lipidlöslichkeit des /?-Melhyl-digoxins sogar psychotische Reaktionen bei einer Reihe von Patienten beobachtet wurden [104]. Diese Befunde sind durch vermehrte Penetration in das ZNS zu erklären. Letztlich führen Derivierungen am Zuckeranteil des Glykosids nur zu Veränderungen der Absorplionsquolo, so daß selbst schlecht aufgenommene Glykoside (z.B. Proscillaridin) mit einer derartigen Derivierung (/5-Melhyl-proscillaridin; vgl. [6]) therapeutisch nutzbar gemacht werden können. Der Werl dieses Vorgehens im Hinblick auf eine Therapieoptimierung ist jedoch fraglich.

Dcrivirrungen

am

Geninantril

Diesbezügliche Abwandlungen führen zu einschneidenden Veränderungen sowohl der Wirksamkeit als auch verschiedener pharmakokinetischer Parameter. Besonders empfindlich in diesem Sinne wirken sich Veränderungen am Ring D und am Lakionring aus (teilweise Zusammenfassung bei [.'52]). Während Subsliluenlen in 14- und 1.5-Slellung bzw. Veränderungen am Lakionring die Wirksamkeil erheblich mindern [30, 58, 72, 73, 9 i bis 94, 100, 105, 106]. wirken sich Derivierungen in 16-Stellung unterschiedlich aus: Die Acetvlieriing von 16/5-OII ffdirl bei

Vergleich mit Giloxin zur Wirksamkeitssteigerung [39, 46, 47], während die Bildung des analogen 16a-Gitoxins (Formel III; [69]) ein Glykosid mit veränderten Wirkungscfualitäten darstellt. IGa-Gitoxin

— Glykosid mit größerer therapeutischer

Breite

Wie aus den in Abbildung 1 zusammengefaßten Versuchsergebnissen am isolierten Meerschweinchenherzen zu entnehmen ist, wirkt 16a-Gitoxin im Vergleich zu Gitoxin erst in 5—7fach höheren Konzentrationen [48]. löa-Gitoxin wirkt insge-

6

saml in einem breileren Konzentrationsbereich und erzeugt höhere positiv inotrope Effekte als Gitoxin. Bei einer 30%igen Inotropiesteigerung ist das Ausmaß der Rhythmusslörungen unter Gitoxin schon sehr deutlich ausgeprägt, während unter 16a-Gitoxin derartige Störungen noch nicht auftreten. 16-Acelyl-gitoxin nimmt hinsichtlich der Zunahme der Rhythmusstörungen zwischen beiden Glykosiden eine Mittelstellung ein. Auch in Verbindung mit weiteren Ergebnissen wurde dieser Befund als ein Hinweis für das Vorliegen eines Glykosids mit besonderen therapeutischen Eigenschaften diskutiert: 16a-Giloxin erwies sich im Gegensatz zu allen natürlich vorkommenden Glykosiden in einem größeren Konzcntrationsbereich als positiv inolrop wirksam, ohne daß Störungen der Rhythmizität der Herzen auftraten [39, 46], Diese Ergebnisse wurden durch Untersuchungen auf mehreren Inlegralionsebenen bestätigt: Bei elektrophysiologischen Studien an isolierten Fasern des Myokards und des PuRKiNJEsystems aus dem Hundeherzen wurde unter 16a-Gitoxin

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10

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Abb. 1 Jnotropiezunahme (Alt) in Prozent und Häufigkeit des Auftretens von Rhythmusstörungen am isolierten Meerschweinchenherzen in Abhängigkeit von der Glykosidkonzentration unter 16a-Gitoxin ( O • ) , Gitoxin ( • • ) und 16-Acelyl-gitoxin ( A A ) (vgl. [46]). Jeder Punkt stellt den Mittelwert von 5—12 Einzelmessungen an je einem Herzen dar

7

eine sehr viel später einsetzende Vergiftung der PuiuaNJEfasern als unter Ouabain nachgewiesen, wenn äquieffektiv inotrop wirksame Glykosidkonzenlrationen eingesetzt wurden (Tab. 2). Die Vergiftung der Punia.wiEfasern, angezeigt durch Erreichen der elektrischen Unerregbarkeit, war darüber hinaus durch Wechsel des Nährmediums nur im Falle des 16a-Gitoxins zu beheben [76]. Untersuchungen an narkotisierten Hunden bestätigten die an isolierten Präparaten gewonnenen Ergebnisse, jedoch erwies sich 16a-Gitoxin als ein Glykosid mit ultraschnell einsetzender, aber im Vergleich zu Ouabain mit sehr viel kürzerer Wirkungsdauer [43], Erste Untersuchungen an freiwilligen Versuchspersonen ergaben prinzipiell gleiche Befunde, wenn die linksventrikuläre Auslreibungszeit als Maß der Kontraktililäl herangezogen wurde ( F I E H R I N G u. A S S M A N N , zit. bei [80]). Im Vergleich zu Ouabain waren jedoch 20fach höhere Dosen erforderlich. Nachfolgende pharmakokinetische Untersuchungen mit 3 H-markiertem 16a-Giloxin an freiwilligen Versuchspersonen ergaben eine Eliminalions-llWZ von nahezu 20 Std. [41], während die Wirkung etwa nur 2 Std. nachzuweisen war (vgl. [80]). Dieser Widerspruch lindet eine Erklärung durch Untersuchungsergebnisse am (Na + -K + )-ATPase-Syslem, nach denen der 16a-Gitoxin-Enzym-Komplex etwa 30inal schneller dissoziiert als der analoge Ouabain-Komplex [80]. Damit scheint eine anhaltende Wirkung uur durch ständige Zufuhr weiteren 16a-Giloxins zu erreichen zu sein.

Tabelle 2 Ubcrlebenszeil von isolierten Venli'ikeltascrn und PuuKmiifusem des I limdeherzeiis Hilter Ouabain und 16-cpi-Gitoxin (nacb [7(i]) (Messung des Aktionspolenlials) Glykosid

Ouabain Kia-Giloxin

Konzentration

Übcrlcbenszeil (Min.)

(|iMol/l)

Vcntrikclfasern

P L H K I N . I GLÄSERN

0,1

321 ± 5 7

(4)

8t ± 1 1

0,1.25

•186 + 31 (6)

89 ± 2 1

(5)

1,5

343 ± 6 2

(4)

200 ± 4 9

(5)

•2,5

156 ± 2 1

(4)

68 ±

(5) p < 0,01

3 (3)

( ) = Anzahl der Versuche

Insgesamt gesehen handelt es sich bei 16a-Giloxin im Vergleich zu natürlich vorkommenden Glykosiden um ein solches mit spezifischer Beeinflussung der Arbeilsmuskulalur, was auf eine größere therapeutische Breite hinweisen könnte. Wegen der hohen Einzeldosen (10 mg) sind auch ökonomische Probleme bezüglich einer kosten- und malerialaufwendigen Herstellung zu berücksichtigen. Davon unabhängig kann aber 16a-Giloxin als erste Modellsubslanz angesehen werden, die Ansporn für die erfolgreiche Synthese eines Glykosids mit größerer therapeutischer

8

Breite sein sollte. Im internationalen Schrifttum gibt es nur ein partialsynthetisches Glykosid, von dem ähnliche Eigenschaften angenommen werden: Actodigin (Formel IV), ein am Lakionring abgewandeltes Glykosid, wurde von P A S T I : I . I . \ U . M I : . \ D E Z [78] orientierend geprüft, jedoch stehen Befunde am Ganztier oder vom Menschen bisher aus. Somit ist ein Durchbrueli auf diesem Gebiete noch nicht erzielt.

HO

Möglichkeiten und Ergebnisse der Therapieoptimierung mit natürlich vorkommenden Herzglykosiden Möglichkeiten, die medikamentöse Therapie niil bekannten Herzglykosiden zu verbessern, ergeben sich durch L Verwendung von Glykosiden mil hoher Absorptionsquote und Berücksichtigung der Bioverfügbarkeit, 2. pharmakokinetische Untersuchungen unter Einbeziehung der Messungen des Glykosidspiegels im Plasma bzw. Serum und 3. Berücksichtigung von Störlakloren uud Interaklionsphäuomenen. Wahl der anzuwendenden

Glykoside

Die Zahl der angebotenen Herzglykoside ist nach wie vor umfangreich (Digitoxin, Digoxin, Lanalosid C, Proseillaridin, Ouabain, Penta-acetyl-giloxin). Auf einige von ihnen ist ohne weiteres zu verzichten, ohne daß eine Einschränkung der therapeutischen Möglichkeiten zu befürchten ist. Im Falle von Digoxin ist zusätzlich das Problem der wechselnden Bioverfügbarkeil in den verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen zu berücksichtigen (vgl. [67]). Unter dem Gesichtspunkt einer bevorzugten Verwendung von Herzglykosiden mit hoher Absorptionsquote kommen ausschließlich Digitoxin, Digoxin sowie Penta-acetyl-giloxin (Pengiloxin) in eine engere Wahl. Lanalosid C, Proseillaridin und auch Ouabain können unter diesen Bedingungen unberücksichtigt bleiben. Für Lanalosid C ist gesichert, daß es bei seiner Darmpassage einer Desacelylierung zu Digoxin unterworfen wird, was in eine wenig effektive Digoxinlherapie mündet [!, 20, 61]. Die „gute Verträglichkeit" des Lanalosid C wird durch eine verminderte Absorption im Vergleich zu Digoxin vorgeläuscht, weil die Desacelylierung in den dislalwärls gelegenen Darmabschnillen erfolgt, wo die Absorption für das Glykosid deutlich vermindert ist.

9

Tabelle 3 Vergleich pharmakokinetischer Parameter wirksamer Herzglykoside Glykosid

Absorption

HWZ (h)

PPB (%)

Elimination

Digitoxin Pengitoxin Digoxin

90-95 60-70 60-70

100 - 200 60-75 35-45

94-97 88-92 20-30

Digoxin unwirksame Metabolite 16-Acetyl-gitoxin

Die pharmakokinetischen Parameter der 3 bevorzugt anzuwendenden Glykoside sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Ihre Absorptionsquoten liegen zwischen 60 und 90%, die Eliminations-Halbwertzeilcn sind deutlich abgestuft, während die Bindung au Plasmaproteine nur für Digoxin ohne Bedeutung ist, was sich auch in den unterschiedlichen Plasmakonzentrationen widerspiegelt. Da 16-Acetyl-giloxin ebenso wie Digoxin unverändert über die Nieren ausgeschieden wird [50], könnten Funklionseinschränkungeri der Nieren ebenfalls für die Dosierung bedeutsam sein.

Messungen

des

Glykosidplasmaspiegels

Da Korrelationen zwischen der Herzwirksamkeit der Glykoside und ihrer Konzentration im Plasma bzw. Serum angenommen werdeil, sind entsprechende Untersuchungen von besonderer Bedeutung (vgl. [33, 98]). Derartige Bestimmungen wurden jedoch erst durch die Entwicklung neuer Methoden möglich, weil die bisher bekannten chemischen und chromatographischen Verfahren Glykoside nur in Konzentrationen nachweisen, die I—2 Zehnerpotenzen über den im Plasma vorkommenden liegen. Derzeitig werden zur Bestimmung in biologischem Material genutzt: 1. die Hemmung der ^Rb-Aufnahme in Erythrozyten [71], 2. die Hemmung des (Na + -K + )-ATPase-Syslems aus Rinder- oder Schweinehirn (vgl. [82]), 3. die Konkurrenz um einen glykosidspeziiischen Antikörper (Radioimmunoassay, [96]) sowie 4. die Bindung an einen glykosidspezifisch reagierenden Antikörper-Enzym-Komplex (Enzymimmunoassay, [15]). Zur kritischen Einschätzung der angeführten Methoden vgl. [11, 45]. Seit 9 Jahren werden die Digoxin- und Digitoxinplasmaspiegel mit dem therapeutischen Erfolg korreliert. Ziel dieser Untersuchungen ist es, den Konzentrationsbereich zu ermitteln, in dem eine Rekompensation erreicht wird und darüber hinaus den Plasmaspiegel zu finden, oberhalb dessen mit Intoxikationen (z. B. HerzrhythmusStörungen) zu rechnen ist. Diese sogenannten „Grenzkonzentrationen" liegen für Digoxin bei 2 ng/ml, für Digitoxin bei 30—35 ng/ml (vgl. [98]) und für Pengitoxin bei 30—40 ng/ml [44]. Wie aus den in Abbildung 2 dargestellten Ergebnissen unter 10

4 0 -I

35 30 25 20

-

15 10

-

5 0

I

I

0

1

J

2

I

L

i

i

i

I

I

3

4

5

6

7

8

>8

Abb. 2 Häufigkeitsverteilung der Höhe des Digoxinplnsmaspicgels an 170 mit Digoxin behandelten Patienten unter „steady state"-Bedingungen. 1.31 Patienten ohne ( • ) und 48 Patienten mit Zeichen der Glykosidintoxikation. Bereich der Überschneidungen (M) (Zit. nach [97]) Digoxin zu erkennen ist, ergibt sich eine relativ scharfe Trennung zwischen den Patienten ohne und mit Intoxikationserscheimmgen. Der schwarze Bereich weist jedoch auf Überschneidungen hin: Bei einer Reihe von Patienten treten Intoxikationen bereits bei Konzentrationen < 2 ng/ml auf, während andere Patienten Plasmaspiegel bis zu 3 ng/ml ohne unerwünschte Symptome tolerieren. Durch diese Überschneidungen wird der Aussagewert der „Grenzkonzentration" einge-

Tabelle 4 Faktoren, die die Wirksamkeit von Ilerzglykosiden beeinflussen 1. mangelnde „compliance" des Patienten 2., akuter Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Cor pulmonale, schwöre Formen der Iferzinsuffizienz, Malabsorptionssyndroni .'i. Hypothyreose 4. eingeschränkte Nierenfunktion 5. hohes Lebensalter ( > 65 J.), erniedrigtes Gewicht ( < 68 kg) 6. Elektrolytstörungen ( K + j . Ca2+ f , Mg2" j ) 7. Interaktionsphänomene durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

11

schränkt, weil mehrere Faktoren die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Glykoside beeinflussen (vgl. Tab. 4).

Korrelation

Plasma- und

Cewebshonzenlration

Da der Plasmaspiegel als Kriterium zur Beurteilung einer effektiven Glykosidtherapie gewählt wurde, war zu prüfen, ob Beziehungen zur Konzentration des Glykosids am Myokard und/oder zu Konlraklilitälsparamelern bestehen. Das Verhältnis der Glykosidkonzenlrationcn Plasma : Myokard ist mehrfach untersucht worden, wobei erhebliche Abweichungen der Befunde voneinander festgestellt wurden [8, 34, 62, 68], Diese Untersuchungen basierten jedoch auf Messungen in den verschiedensten Ilerzanteilen. Unter standardisierten Bedingungen ergaben sich lineare Beziehungen zwischen den Konzentrationen Plasma : Myokard. Für Digoxin wurde ein Verhältnis 1. : 50—55 [68] angegeben, während für Digitoxin nur geschätzte Relationen von 1 : 10—20 (vgl. [36]) vorliegen, weil am Herzen neben dem Glykosid auch seine herzwirksamen Mctabolile gebunden werden. Korrelation

Plasmaspiegel

und

Konlrahlililät.

Die Suche nach Korrelationen zu Konlraktililälsparamelcrn ist insofern von besonderer Bedeutung, als sieb durch die gleichzeitige Beurteilung beider Größen Möglichkeiten für eine abgestufte Digitalisierung im Sinne einer individuellen Therapie auf der Basis objektiver Kriterien eröffnen könnten. Da aus verschiedenen Gründen die Beurteilung der Kontraktilität des Herzens mittels invasiver Techniken ausscheidet, wurden Untersuchungen mittels nicht-invasiver Methoden durchgeführt. In zahlreichen Studien von WEISSLER u. Milarb. [I 12 bis 11.4] sowie anderer Autoren [7] wurden Korrelationen zwischen der Höhe des Glykosidspiegels und der Verkürzung der systolischen Zeitinlervalle (linksvenlrikuläre Auslreibungszeil, Präejeklionsperiode) beschrieben. Diese Untersuchungen wurden jedoch an gesunden Probanden durchgeführt und konnten nach den eigenen Ergebnissen nicht auf den dekompensierten Palienlen übertragen werden. Eigene, an 20 mit Digitoxin behandelten Palienlen der Medizinischen Klinik der Medizinischen Akademie Erfurt durchgeführte Untersuchungen ergaben zwar einen Anstieg des mittleren Digiloxinplasmaspiegels sowie Verkürzungen der systolischen Zeilinlervalle, jedoch waren die Abweichungen von den Mittelwerten so groß, daß Rückschlüsse für den einzelnen Patienten unmöglich waren (Abb. 3). Unter Berücksichtigung veränderter systolischer Zeilinlervalle durch Vitien wählten wir ein einheitliches Patienlengul, bei dem es sich um den Zustand nach frischem Myokardinfarkt im Verlaufe einer ischämischen Herzkrankheit handelte. Die nachgewiesenen interindividuellen Unterschiede lassen den Schluß zu, daß die systolischen Zeilinlervalle des herzkranken Patienten nicht mit dem Glykosidspiegel korrelieren und für eine Therapieoptimierung nicht in Betracht zu ziehen sind.

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