Principios de Neurociencia Kandel

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Parte 1

1 Cerebro y conducta

Se han propuesto dos puntos de vista opuestos respecto a la relación entre cerebro y conducta El cerebro posee diferentes regiones funcionales las fundone'.'t cognitiva). Este tipo de pensamiento activa tanto la corteza frontal como las áreas de Broca y de Wern1cke. Estas áreas desempeñan un papel en toda cognición y representación abstracta.

humanos como en animales de experimentación se pueden desencadenar emociones diferenciadas estimulando 7onas concretas del cerebro. La localización de los afectos se ha demostrado de forma llamafüa en pacientes con algunos trastornos del lenguaje y en los que sufren un tipo concreto de epilepsia. Los pacientes afásicos no sólo manifiestan defectos cognitivos del lenguaje, sino que también tienen problemas con los aspL>ctos afectivos del lenguaje, como la entonación (o prosodia). Estos aspectos afectivos están representados en el hemisferio derecho, y resulta bastante llamativo que la organización nerviosa de los elementos afectivos del lenguaje sea un espejo de la o rganizadón

Capítulo 1 / Cerebro y conducta

del contenido lógico del lenguaje en el hemisferio izquierdo. La lesión de la zona temporal derecha que corresponde al área de Wemic.ke del hemisferio izquierdo produce alteraciones en la comprensión de la calidad emocional del lenguaje, por ejemplo, apreciar, por el tono de voz de un persona, si está describiendo un suceso triste o alegre. Por el contrario, la lesión de la región frontal derecha que corresponde al área de Broca provoca dificultades para expresar los aspectOb emocionales del lenguaje. Por tanto, también existen algunas funciones lingüísticas en el hemisferio derecho. De hecho, hay en la actualidad pruebas considerables de que puede ser necesario un hemisferio derecho intacto para apreciar las sutilezas del lenguaje, como la ironía, la metáfora y el ingenio, así como el contenido emocional del habla. Ciertos trastornos del lenguaje afectivo localizados en el hemisferio derecho, denominados aprosodias, se clasifican en aprosodias sensitivas, motoras o de conducción, siguiendo la clasi íicación empleada en las afasias. Este patrón de localización parece innato, pero no está completamente determinado hasta los siete u ocho años de edad aproximadamente. Los niños pequeños en los que el henúsferio cerebral izquierdo resulta gravemente lesionado en fases tempranas de la \'Ída pueden desarrollar una comprensión del lenguaje esencialmente normal Los pacientes con epilepsia crónica del lóbulo temporal proporcionan nueYos indicios respecto a la localización de los afectos. Estos pacientes manifiestan alteraciones emocionales características, algunas de las cuales sólo se producen fugazmente durante la propia convulsión y se conocen como fenómenos icta/es (del latín ictus, golpe o ataque). Fenómenos ictales frecuentes son los sentimientos de irrealidad y déjñ v11 (la sensación de haber estado antes en un lugar o de haber tenido previamente una experiencia concreta); alucinaciones visuales o auditivas transitorias; sentimientos de despersonalización, miedo o cólera; delirios; sentimientos sexuales; y paranoia. Sin embargo, cuando los pacientes no están sufriendo convulsiones, se ponen de manifiesto alteraciones emociona.les más duraderas. Estos fenómenos intercríticos son interesantes porque representan un verdadero síndrome psiquiátrico. Un estudio detallado de estos pacientes indica que pierden todo cl interés por el sexo y que el declive del interés sexual a menudo corre paralelo a un aumento de la agresividad social La mayoría muestra uno o más rasgos de personalidad característicos: pueden ser muy emotivos, fervientemente religiosos, extremadamente moralistas y totalmente carentes de sentido del humor. F.sto contrasta vivamente con los pacientes cuyos focos epilépticos radican fuera del lóbulo temporal, que no presentan alteraciones emocionales nj conductuales. Una estructura importante es el núcleo amigdalino, situado en la profundidad de los hemisferios cerebrales. La función de esta estructura en las emociones se descubrió a partir de csh1dios sobre lesiones irritativas de la

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epilepsia en el lóbulo temporal. Las consecuencias de estas lesiones irritativas son exactamente opuestas a las de las lesiones destructivas como consecuencia de un ictus o un traumatismo. Así como las lesiones destructivas acarrean la pérdida de la función, a menudo por la desconexión de áreas especializadas, la tormenta eléctrica de la epilepsia puede aumentar la actividad en las regiones afectadas, llevando a una expresión excesiva de las emocione:. o a una elaboración excesiva de las ideas. En la Parte vm de este libro consideraremos la neurobiología de las emociones.

Los procesos mentales están representados en el cerebro por sus operaciones de procesamiento elementales ¿Por qué en eJ pasado se han rechaz.ado tan a menudo las pmcbas de localización, que de manera retrospectiva parecen tan convincentes? Existen varias razones. En primer lugar, los frenólogos introdujeron la idea de la localización de una forma exagerada y sin pruebas suficientes. Imaginaron cada región de la corteza como un órgano mental independiente dedicado a una función mental completa y diferenciada (de forma muy similar a cómo el páncreas y el hígado son órganos digestivos independientes). El rechazo de Flourens de la frenología y la subsiguiente dialéctica enrre los defensores de la teoría del campo global (contra la localización) y los defensores del cone>.ionismo celular (a favor de la localización) fueron respuestas a una teoría que era simplista y desmesurada. El concepto de localización que terminó por surgir -y prevalecer- es mucho más sutil que lo imaginado por Call (incluso por Wernicke). Después del descubrimiento de Wemicke de que existe una organización modular del lenguaje en el cerebro que consiste en un complejo de centros de procesamiento en serie y en paralelo con funciones más o menos independjentes, en la actualidad entendemos que todas las capacidades cognitivas son el resultado de la interacción de múltiples mecanismos de procesamiento distribuidos en muchas regiones diferentes del cerebro. Las regiones cerebrales especificas no se ocupan de facultades de la mente, sino de operaciones elementales de procesamiento. La percepción, el movimiento, el lenguaje, el pensamiento y la memoria son posibles por la interconexión en serie y en paralelo de varias regiones del cerebro, cada Wla de las cuales posee funciones específicas. Como resultado, la lesión de un área única no necesariamente implica la pérdida total de Wla facultad, como predijeron muchos neurólogos en el pasado. Incluso si desaparece inicialmente una conducta, puede reaparecer parcialmente cuando las partes no lesionadas del cerebro reorganizan sus conexiones. Por lo tanto, no resulta útil representar los procesos mentales como una serie de eslabones de una cadena, porque en este tipo de disposición todo el proceso se

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Parte 1 / Neurobiología de la conducta

quiebra cuando se rompe un solo eslabón. La metáfora más realista es concebir los procesos mentales como una serie de líneas de ferrocarril que convergen en la núsma terminal. La disfunción de un único eslabón en una vía afecta a la información que transporta, pero no necesariamente interfiere de forma permanente en el sistema en su conjunto. Las restantes partes del sistema pueden modificar su rendimiento para dar cabida al tráfico adicional tras la rotura de una línea. Se tardó en aceptar los modelos de función localizada porque resulta enormemente difícil demostrar qué componentes de una operación mental están representados por una vía nerviosa o región cerebral concreta. Tampoco ha sido fácil analizar las operaciones mentales para alcanzar componentes susceptibles de experimentación. Sólo en el transcurso del último decenio, con la convergencia de la moderna psicología cognitiva y las neurociencias, hemos podido descubrir que todas las funciones mentales son divisibles en subfunciones. Una dificultad para desglosar los procesos mentales en categorías analíticas o pasos es que nuestra experiencia cognitiva consiste en operaciones instantáneas, sin transiciones. Realmente, estos procesos están compuestos de numerosos componentes para el procesamiento de la información, e incluso Ja tarea más simple requiere la coordinación de varias áreas cerebrales diferenciadas. Para ilustrar este punto consideremos cómo aprendemo:,, almacenamos y recordamos el conocimiento que nuestra mente tiene de objetos, personas y sucesos de nuestro mundo. Nuestro sentido común nos dice que almacenamos cada componente de nuestro conocimiento deJ mundo como una única representación que puede ser recordada por estímulos que refrescan la memoria o incluso solamente con la imaginación. Todo lo que sabemos sobre nuestra abuela, por ejemplo, parece estar almacenado en una única representación de la «abuela» que es igualmente accesible si la vemos en persona, oímos su voz o simplemente pensamos en ella. Sin embargo, nuestra experiencia no constituye una guía fiable del conocimiento que tenemos almacenado en Ja memoria. El conocimiento no se almacena en forma de representaciones completas sino que se divide en categorías diferenciadas y se almacena por separado. Por ejemplo, el cerebro almacena separadamente la información sobre objetos animados e inanimados. Por lo tanto, lesiones concretas de }a3 áreas de asociación del lóbulo temporal izquierdo pueden anular el conocimiento de un paciente sobre objetos vivos, en especial personas, dejando bastante intacto el conocimiento de los objetos inanimados. Las categorías de representación, como «personas vivas», pueden subdi\'idirse aún más. Una pequei'ta lesión en el lóbulo temporal izquierdo puede destruir la capacidad de un paciente de reconocer personas por su nombre, sin afectar a ... u capacidad de reconocerlas mediante la vista. I:l ejemplo más asombroso de Ja naturaleza modular de lo::. procesos de representación mental es el hallazgo

de que nuestra propia consciencia de nosotros mismos como ser coherente autoconsciente -la suma de aquello a lo que nos referimos cuando decimos «yo>- se logra mediante la conexión de circuitos independientes, cada uno con su propio sentido de la consciencia, que realizan operaciones independientes en nuestros dos hemisferios cerebrales. El notable descubrimiento de que incluso la consciencia no es un proceso unitario se debe a Roger Sperry y Micha.el Cazzaniga, qujenes estudiaron a pacientes epilépticos en los cuales se seccionaba el cuerpo calloso -la vía principal de conexión entre los dos hemisferios-como tratamiento de la epilepsia. Sperry y Gazz.aniga observaron que cada hemisferio tenía una consciencia capaz de funcionar independientemente del otro. El hemisferio derecho, que no puede hablar, tampoco puede entender el lenguaje, que es bien comprendido por el hemisferio izquierdo aislado. El resultado es que cada hemisferio puede emitir órdenes opuestas -¡cada hemisferio tiene su propia mente!-. Mientras un paciente sostenía su libro favorito en su mano izquierda, eJ hemisferio derecho, que controla la mano izquierda pero no puede leer, consideraba que simplemente mirar eJ libro resultaba aburrido. ¡El hemisferio derecho mandaba a la mano izquierda que dejara el libro! Otro paciente se vestía con la mano izquierda, mientras que con la otra se desnudaba. Así, en algunos pacientes comisurotomizados los dos hemisferios pueden interferir en la función del otro. Además, el hemisferio dominante a veces comenta la función del no dominante, a menudo mostrando una falsa sensación de confianza respecto a problemas de los cuales no puede conocer la solución, porque la información se proyectaba exclusivamente al hemisferio no dominante. Así, la principal razón por la que se ha tardado tanto tiempo en comprender qué acti\ridades mentales están localizadas en cada región cerebral es que nos enfrentamos con el enigma más profundo de la biología: la representación nerviosa de la consciencia y de la conciencia de sí mismo. Después de todo, para estudiar la relación entre un proceso mental y las regiones cerebrales específicas hemos de ser capaces de identificar los componentes del proceso mental que estamos tratando de explicar. Sin embargo, los procesos menta les superiores son las conductas más difíciles de describir, de medir con objetividad, y de diseccionar en sus componentes y operaciones elementales. Además, la anatomía del cerebro es inmensamente compleja, y todavía no se conocen bien la estructura y las interconexiones de sus numerosas partes. Para analizar cómo se representa en el cerebro una actividad mental específica no sólo t~emos que determinar qué aspectos de la actividad están representados en qué regiones, sino también cómo estan representados y de qué forma interaccionan esas representaciones. Esto sólo ha resultado posible en el último decenio. Combinando los instrumentos conceptuales de la psicología cognitiva con nuevas técnicas fisiológicas y méto-

Capítulo 1 / Cerebro y conducta

dos de imagen cerebral, estamos empezando a visualizar las regiones del cerebro que participan en las conductas concretas. Y sólo estamos comenzando a discernir cómo estas conductas pueden descomponerse en operaciones mentales más simples y localizadas en módulos específicos del cerebro interconectados. De hecho, el entusiasmo evidente en la neurociencia se basa hoy día en la convicción de que por fin disponemos de los instrumentos adecuados para explorar el extraordinario órgano de la mente, de forma que podamos terminar por entender los principios biológicos en que se basa la cognición humana.

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Parte l /Neurobiología de la conducta

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Wemickc C. 1908. The symptom-complex of aph .......

El gen neo coohere ros1stenc1a al fármaco X

El gen tk confiere sens1b1hdad al farmaco Y

Electroporacióo de celulas plur1poteOC1a1es ombnonanas con ADN modificado

A Fenómeno frecuente de recombinación no heteróloga

B Fenómeno infrecuente de recomb1nac1ón homóloga

_c=3••••••• X

•-~-------= = ADNhuésped 1 +

/ Resistencia al fármaco X

'1 \ Sens1t>t ldad al

farmacoY

X

1

+

Gen diana inact1vado

, ¡::::::J~~@~a.lllllll /' llalalus1e1n1caa. .dellllge~ ck Resistencia al fármaco X

com11erte la célula en resistente al fármaco Y

Detección s1stemáuca/enr1quec1m1ento de células con una inserción asignada crec1m1ento de células e presencia de los dos farmacos X e Y

La célula ptunpotenaai

La célula plur1potencial embrionaria

embnonana muere

sobrevive y esta lista para 1nyecc16n en el blastoc1sto

Capítulo 3 / Genes y conducta

cionable, habitualmente w1 gen de farmacorresistencia, en el fragmento mutado. Después se realiza una transfección del gen alterado a células pluripotenciales embrionarias, y se aíslan clones de células que incorporan el gen mutado. Para identificar un don en el que se ha integrado el gen mutado en el lugar homólogo (normal) en lugar de en cualquier otro sitio al azar se analizan muestras de AD1 de cada don. Una vez obtenido un don adecuado, las células se inyectan en un embrión de ratón en fa~ de blastocisto (3-4 días después de la fecundación), cuando el embrión consta aproximadamente de 100 células. Estos embriones se reintroducen después en una hembra que ha sido preparada para la implantación con hormonas, y se permite que llegue a término. Las células pluripotenciales embrionarias tienen la capacidad de participar en todos los aspectos del desarrollo en el ratón, incluida la linea germinal. Por tanto, las células inyectadas se pueden convertir en células germina les y propagar a la siguiente generación el gen alterado. Dado que las células pluripotenciales incorporadas se mezclan generalmente en otros tejidos aparte de en la línea germinal, se puede estudiar su presencia cuando nace el embrión que ha recibido la inyección. Inicialmente, esto puede hacerse empleando una linea de células pluripotenciales de una cepa de ratón con un color de piel diferente que el de la cepa empleada para obtener el embrión. La descendencia mezclada (mosnico)

parece tener un color de piel moteado. Esta progenie se aparca después para determinar si algunas células pluripotenciales se han convertido en germinales. Si es así, la progenie llevará el gen alterado en uno de sus cromosomas, detectable por el análisb de muestras de ADN de cada uno de los descendientes. Cuando se aparean entre sí los individuos heterocigotos, la cuarta parte de la progenie serán mutantes hornocigotos. Esta técnica se ha empleado para generar mutaciones en varios genes cruciales para el desarrollo o la fonción del sistema nervioso.

AON de ratón de gen diana clonado

Crecimiento de células pluripotenciales embnonanas (cepa oscura de ratón) en cultlVO

Modificar-......_ elAON

°"

Electroporación " " ' : de células · pluripo1enc1ales embrionarias con el AON mod1flcado

~ s~

~':'::r~~~~~:st~ Figura 3-10. Las células pluripotenciales embrionarias derivadas de blastocistos de ratón se emplean para crear ratones transgénicos. Las células plunpotenciales embrionanas son transfectadas con ADN alterado. Las células embrionarias que tienen integrado un transgén de un determinado rasgo se pueden seleccionar empleando un donante que lleve una secuencia adicional, por ejemplo un gen de farmacorres1stencia (véase Fig. 3-9). Una alternativa es estudiar en las células pluripotenciales embrionarias transfectadas el éxito de la integración del ADN donante empleando la tecnología de la reacción en cadena de la pohmerasa (PCRJ Después de obtener una población de células plunpotenc1ales embnonarias con una gran proporción de portadoras del marcador. se inyectan las células en un blastocisto receptor Este blastoc1sto se implanta en una madre adoptiva para generar un ratón mosaico. Algunos de los tejidos del ratón mosaico serán derivados de las células de blastocisto receptor; otros te11dos derivarán de las células plunpotenc1ales embnonanas inyectadas Para determinar si estas últimas han contribuido a la línea germinal, se cruza el ratón mosaico con un ratón que carece del rasgo donante. Cualquier descendiente que posea el rasgo tiene que derivar de células germinales que procedan de las células plunpotenc1ales embrionarias inyectadas. Por este procedimiento se genera un ratón completo de la célula pluripotenc1al embnonana alterada (Adaptado de Lewin, 1994.)

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Detección sistemática/enriquecimiento de células transfectadas con la inserción asignada

~=== v---~--· !

o •

l

Inyectar ce1u1as pluripotenc1ales embrionanas en el blastOC1sto

,

"'O

! ~

Implantar el blastoc1s10 en la madre adoptiva

l

Generar una progenie mosasco

~ !

~ ~

Cruzar con un ratón claro par~ detectar la transmisión en linea germinal

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!

Cría de una cepa endogámica para generar homoc1gotos

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Parte I / Neurobiología de la conducta

¿Hasta qué punto esclarecen la patología humana estos estudios en ratones? La mayoría de los seres humanos obesos no tienen déficit de niveles de ARNm o proteína de leptina, y de hecho producen niveles más elevados que los individuos no obesos. Por tanto, es probable que la obesidad humana no refleje una falta de leptina sino una incapacidad para responder a niveles normales o altos de leptina. La incapacidad para responder a la leptina podría deberse a mutaciones del receptor de la leptina o la de moléculas que interaccionan con este receptor. La leptina puede afectar a la conducta alimentaria regulando la expresión de neuropéptidos y neurotransmisores en células hipotalámicas. Las lesiones del hipotálamo afectan al peso corporal. Por ejemplo, la ablación del hipotálamo ventromedial y del núcleo arqueado provoca obesidad. La administración de leptina disminuye notablemente la biosíntesis y la liberación del neuropéptido Y, un péptido que estimula la toma de alimentos cuando se administra a roedores. Es evidente que, como hemos analizado anteriormente, el vínculo entre el neuropéptido Y y la toma de alimentos parece conservado, en términos generales, entre C. elegnns y el ser humano. Las mutaciones del gen que codifica un receptor serotoninérgico intensifican la conducta impulsiva La serotonina (5-hidroxitriptamina) es una monoamina que sirve como neurotransmisor en el cerebro. Se piensa que el nivel de serotonina es bajo en la depresión. Como veremos más adelante (Capítulo 44), las neuronas que sintetizan serotonina están agrupadas en varios núcleos del tronco encefálico, de los cuales los más importantes son los núcleos del rafe. Sus axones se proyectan hacia varias regiones del encéfalo, y de forma notable hacia la corteza cerebral. Las neuronas que sintetizan serotonina regulan la actividad de las neuronas corticales y subcorticales de diversas maneras, activando diferentes subtipos de receptores: algunos excitadores, algunos inhibidores, y otros, con ambas funciones. Debido a fa acción sobre diferentes receptores, se ha relacionado a la serotonina con la regulación de los estados de ánimo, como la depresión, la ansiedad, Ja toma de alimentos y la violencia impulsiva (véase Capítulo 61). Varios estudios en animales han mostrado que la conducta agresiva con frecuencia se asocia a una disminución de la actividad de las neuronas serotoninérgicas. Estos estudios tienen un interés especial, porque proporcionan una visión de cómo interaccionan los factores sociales y genéticos para modificar la conducta. La mayoría de los animales, incluido el ser humano, se vuelven agresivos cuando se les amenaza, como cuando se invade su territorio, se ataca a su prole o se impide su relación sexual. La importancia de la transmisión serotoninérgica en la conducta agresiva se pone claramente de manifiesto en estudios con ratones en los que se ha practicado una ablación del gen del receptor IB de serotonina

por deleción dirigida (Recuadro 3-3). Cuando se aíslan ratones que carecen del receptor lB de serotonina durante cuatro semanas y después se les expone a un ratón natural, son mucho más agresivos que los ratones naturales en condiciones similares. Los ratones mutantes atacan mucho más rápidamente a los intrusos que los ratones naturales o que aquellos que sólo carecen de una copia del gen del receptor 1B de serotonina, y el número e intensidad de los ataques es significativamente superior que el de los ratones naturales. Por lo tanto, el receptor 1B de la serotonina desempeña un papel intermediario importante en Ja conducta agresiva de los ratones. Se ha involucrado a la actividad de la serotonina como un factor biológico importante, entre otros, para determinar el umbral de violencia. Las personas con antecedentes de conducta agresiva impulsiva (y de suicidio), y las cepas de ratones que muestran más agresividad, tienen concentraciones bajas de serotonina en el cerebro. La inhibición de la síntesis de serotonina o la destrucción de neuronas serotoninérgicas aumentan la agresividad en ratones y monos. Finalmente, ciertos agonistas de la serotonina que actúan sobre el receptor lB inhiben Ja agresión. En los seres humanos, se piensa que una serie de agentes sociales estresantes, como el maltrato social o sexual en la niñez, disminuyen los umbrales biológicos de Ja violencia, entre otros el nivel de serotonina del cerebro. De hecho, los monos macho criados en aislamiento tienen niveles bajos de serotonina en su cerebro, lo que demuestra que tanto los factores ambientales como los genéticos pueden converger para influir en el metabolismo de la serotonina. Sin embargo, la relación entre los niveles de serotonina y la agresión en los seres humanos no es sencilla. Esta complejidad se muestra de forma evidente en estudios de una familia holandesa que transmite una forma de retraso mental ligada al cromosoma X. Catorce de los varones afectados tienen antecedentes de conducta impulsiva que incluye incendios provocados, violaciones e intentos de homicidio. Cada uno de estos varones es portador de una mutación puntual en el gen que codifica la monoamino oxidasa A, una de las enzimas principales del metabolismo de las monoaminas. Esta clase de neurotransmisores comprende la serotonina, la noradrenalina y la dopamina (véanse Capítulos 60 y 61). La mutación provocaba aparentemente un aumento de los niveles de serotonina; sin embargo, las personas afectadas mostraban un incremento de la impulsividad. Por lo tanto, la relación entre serotonina y agresión no es simplemente que la serotonina baja cause agresividad y el aumento placidez. Tanto los aumentos como las disminuciones de la serotonina pueden facilitar la agresividad. Estos hallazgos sugieren, de un modo que no resulta sorprendente, que en los seres humanos la relación entre la serotonina y un rasgo complejo, como la agresividad, puede ser bastante sutil. Finalmente, aunque las monoaminas, y en especial la serotonina, pueden resultar importantes en la conducta agresiva, otros sistemas de transmisores afee-

Capítulo 3 / Genes y conducta

tan también a esta conducta, como era de esperar en un rasgo conductual complejo. La deleción de un gen que codifica una enzima importante para la producción d e dopamina altera la conducta locomotora y la motivación La dopamina, como la serotonina, es un importante transmisor monoaminérgico del sistema nervioso central. La mayoría de las neuronas dopaminérgicas tienen sus cuerpos celulares en la sustancia negra, mientras que sus axones se proyectan hacia el cuerpo estriado. Se ha implicado a las neuronas dopaminérgicas en la regulación de la conducta motora, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas es el sustrato de la enfermedad de Parkinson, un trastorno debilitante del movimiento. Se piensa que otras vías dopaminérgicas regulan conductas motivadas. La disfunción de esas vías puede contribuir a la esquizofrenia (véase Capítulo 60). La función del sistema dopaminérgico en la conducta de los mamíferos se ha estudiado tradicionalmente mediante técnicas farmacológicas. Sin embargo, recientemente se han aplicado técnicas de inactivación génica. En una serie de experimentos se bloqueó la capacidad de las neuronas para sintetizar dopamina inactivando selectivamente el gen que codifica la tirosina hidroxilasa, una de las enzimas más importantes en la síntesis de dopamina. Los ratones deficitarios en dopamina nacieron, empezaron a mamar, y crecieron normalmente durante unas dos semanas, y después se volvieron inactivos, eran incapaces de comer o beber y murieron poco tiempo después. Sin embargo, la administración diaria de L-DOPA, el producto de la tirosina hidroxilasa, restablecía la alimentación normal y producía un aumento de la actividad. La dopamina se elimina de la sinapsis por un transportador de dopamina de gran afinidad. En ratones mutantes con déficit de este transportador, la cantidad de dopamina extracelular es 100 veces mayor de lo normal. Los ratones mutantes muestran una locomoción espontánea y excesiva similar a la que se obtiene en ratones normales en los que se bloquea farmacológicamente el transportador de dopamina (por ejemplo, con un psicoestimulante como la cocaína).

Genes únicos son factores esenciales en ciertos rasgos conductuales humanos Las mutaciones en el receptor de dopamina pueden influir en la conducta buscadora de novedades Como hemos visto, los estudios de gemelos idénticos sugieren que algunas características de la personalidad tienen un importante componente hereditario, pero en ningún caso se ha demostrado rigurosamente este hallazgo identificando un gen específico. Un candidato fascinante es la conducta buscadora de novedades, que se caracteriza por risa o excitación ante estimulas novedosos. Las

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personas con puntuaciones altas en pruebas sobre la conducta de búsqueda tienden a ser impulsivas, exploradoras, volubles, irascibles y extravagantes. A menudo hacen cosas buscando emociones, en contraposición a quienes piensan las cosas antes de tomar una decisión. Los estudios en gemelos sugieren que la conducta de búsqueda de novedades se hereda aproximadamente en un 40 %. Un componente importante (aproximadamente el 10 % del componente genético) parece deberse al polimorfismo de un único gen, el gen que codifica el receptor 04 de la dopamina. La dopamina participa en la conducta exploradora y de búsqueda de placer. Existen al menos cinco receptores conocidos de doparnina, denominados 01 a 05 (Capítulo 60). El receptor 04 se expresa en el hipotálamo y en las zonas límbicas del cerebro relacionadas con las emociones. En general, la secuencia de codificación de los receptores de dopamina está muy conservada (como las secuencias de codificación de otros receptores de transmisores químicos), y son muy raros los polimorfismos. Sin embargo, se ha encontrado un polimorfismo interesante en el receptor 04. Una forma del gen, denominada forma corta, tiene una secuencia del ADN de 48 pares de bases en uno de sus dominios citoplásmicos. Por el contrario, la forma larga del receptor 04 posee varias repeticiones en este dominio. Además, las formas larga y corta del receptor parecen tener propiedades de señalización ligeramente diferentes en respuesta a la dopamina. Parece que estas ligeras diferencias en la forma larga del receptor guardan relación con la búsqueda de novedades. Las mutaciones en los genes de las opsinas influyen en la percepción de los colores La visión de los colores es uno de los pocos casos en que

la percepción humana normal puede explicarse a nivel molecular. Se han empleado técnicas de clonación molecular para identificar y clonar los genes que codifican los pigmentos rojo, verde y azul que realizan la transducción de las diferentes longitudes de onda de la luz (véase Capítulo 29). Los defectos en uno o más genes que codifican pigmentos rojos y verdes llevan a grados diversos de daltonismo. Los genes de los pigmentos rojo y verde están dispuestos en línea, próximos uno a otro, en el cromosoma X, y sólo difieren en un residuo de aminoácido de cada 20. Debido a esta organización en tándem y a la similitud d e la secuencia, es frecuente el entrecruzamiento entre los genes del pigmento rojo y verde, lo que determina reordenamientos génicos 2 . La anomalía resultante en ambos genes explica el origen de muchos casos de daltonismo. 2 Este reordenamiento génico es el resultado del entrecruzamiento desigual entre los cromosomas X de una mujer. Este entrecruzamiento desigual se presenta como un hemicigoto en la descendencia masculina (los genes d el cromosoma X d el varón se denominan hemicigotos porque sólo existe una copia d e e llos.

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Parte 1 / Neurobiología de la conducta

...

Recuadro 3-4. Polimorfismos genéticos Si dos genes están localizados muy próximos entre sí es probable que se hereden juntos. Así, si una anomalía de un gen produce una enfermedad y un marcador próximo codifica un rasgo fenotípico fácil de identificar (como el color del cabello o de los ojos) o un producto génico fácilmente detectable (como una proteína presente en la sangre), las personas que expresan el marcador probablemente también expresen la enfermedad, incluso aun cuando el marcador no tenga nada que ver con ella. Tanto el rasgo fenotípico como la secuencia del ADN del gen varían en la población normal. En el pasado, se empicaban marcador~ genéticos para diferenciar variaciones en las regiones codificadoras de proteínas de los genes, como antígenos de grupo sanguíneo, enzimas y antígenos del complejo de histocompatibilidad. Sin embargo, las secuencias codificadoras sólo suponen entre el 5 y el 10% del genoma humano total; el 90 al 95% contiene regiones no codificadoras. En la actualidad, es posible saturar el genoma humano con marcadores que d iferencian variaciones que ocurren en secuencias de ADN por lo demás homólogas para todo el genoma (comprendiendo tanto secuencias codificadoras como no codificado-

figura 3-11A. La presencia de un polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restricción (PLFR) se puede detectar analizando fragmentos de ADN desdoblados por endonucleasas de restricción, enzimas que cortan en lugares específicos de restncc1ón en secuencias de nucleótidos. En este eiemplo falta un lugar de restricción en el cromosoma b que está presente en el cromosoma a. El resultado es que al cortar el cromosoma b se produce un fragmento de ADN mayor de lo normal en esta región Después del corte. el ADN de los dos cromosomas se separa. según su tamaño. por electroforesis en gel, y se transfiere a filtros de nailon (en un procedimiento denominado 1nmunotransferenc1a Southern). Después, se emplea la autorradiografía para poner de manifiesto el polimorfismo. El fragmento bes mayor. y por eso es distinguible del fragmento a. (Adaptado de Alberts y cols.. 1994 1

Incluso entre personas con una visión normal de los colores, existen diferencias sutiles de la percepción de los colores. Esto es atribuible a polimorfismos del gen del pigmento rojo en los seres humanos. En el 62 'Yo de lapoblación mascuJina con una visión normal de los colores, el aminoácido 180 es un residuo de serina, mientras que en el 38 °10 restante es un residuo de alanina. Los efectos de esta diferencia de secuencia se pueden poner de manifiesto en pruebas psicofisiológicas en las que se pide a los sujetos que emparejen la intensidad de una me7.cla de luz roja y verde. La intensidad de luz roja necesaria para emparejar con un patrón depende del aminoácido de la posición 180. Debido a que en el sexo femenino existen dos cromosomas X, se divide en tres grupos a las mujeres: homocigotas para Ser 180, homocigotas para Ala 180 y heterocigotas con un fenotipo intermedio. Por tanto,

ras). Esta amplia cobertura ha facil itado la atribución de la herencia de una enfermedad a una región determinada de un cromosoma concreto. Marcado< de PLFR definido por la presencia/ausencia de lugares de corte de endonucleasas de restnccion Aleloa


o

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Número de pare1as

45 36

259424

199 201 ~'b

. q.e - 30

-60 ~

-

90

Comente de membrana

Haeta

LJI 11 1

LJ

L-J

El potencial de membrana puede ser modificado experimentalmente mediante un generador de corriente conectado a un segundo par de electrodos, uno dentro y otro fuera de la célula. C uando se hace que el electrodo intracelular se vuelva positivo con respecto al extracelular, una pulsación de corriente positiva del generador hará que la corriente pase a la neurona a través del electrodo intracelular. Esta corriente retoma al electrodo extracelular fluyendo hacia fuera a través de la membrana. Como resultado de ello, la parte interior de la membrana se vuelve más positiva, mientras que la parte exterior se vuelve más

_ 12':"~ _ Hacia dentro

t----t

50ms Tiempo -

Figura 7-20. Hiperpolarización.

Las respuestas de la célula a la hiperpolarización suelen ser puramente electrotónicas, es decir que conforme aumenta el tamaño de la pulsación de corriente, la hiperpolarización lo hace también de forma proporcional. La hiperpolarización no desencadena una respuesta activa en la célula.

128

Parten / Bioloh'Ía celular y molecular de Ja neurona

Cuadro 7-1. Distribución de los principales iones a través de una membrana neuronal en reposo: la del axón

gigante del calamar

Potencial de equilibrio 1

Concentración en el citoplasma CmM)

Concentración en el líquido extracelular (mM)

(m V)

K'

400

Na' ci-

50 52 385

20 440 560

-75 +55 -60

Clase de ion

A· (aniones orgánicos) 1

Potencia l de membrana con el cual no hay flujo neto de ese ion

gradientes iónicos al potencial de membrana en reposo? ¿Cómo se mantienen? ¿Qué les impide disiparse por difusión de iones a través de la membrana utilizando los canales pasivos (de reposo)? Estas cuestiones están relacionadas entre sí, y responderemos a ellas analizando dos ejemplos de permeabilidad de la membrana: el de la membrana en reposo de las células gliales, que no es permeable más que a una clase de iones, y el de la membrana en reposo de las células nerviosas, que es permeable a tres. Para el propósito de este análisis no tendremos en cuenta más que los canales iónicos de reposo, que están siempre abiertos. Los canales de reposo d e las células gliales sólo son permeables al potasio

,1

través de la membr.in¡i celular.

La difusión de K+ fuera de la célula se autolimita. La separación de carga que resulta de la difusión de K• origina una diferencia de potencial eléctrico: positiva fuera y negativa dentro. Cuanto más K+ continúe fluyendo, tanta más carga se separará y tanto mayor será la diferencia de potencial. Como el K+ está cargado de forma positiva, esta diferencia de potencial tiende a oponerse al flujo de salida de K·. Por lo tanto, los iones están sujetos a dos fuerzas que los arrastran a través de la membrana: (1) una fuerza de arrastre químie11 que depende del gradiente de concentración a través de la membrana, y (2) una fuerza de arrastre eléctrica que depende de la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana. Una vez que la difusión de K+ ha alcanzado cierto punto, se desarrolla un potencial a tra,·és de la membrana con el cual la fuerza eléctrica que arrastra K+ al interior de la célula está en perfecto equilibrio con la fuerza química que arrastra los iones de K+ fuera de la célula. Es decir, el movimiento hacia fuera de K+ (arrastrado por su gradiente de concentración) es igual al movimiento hacia dentro de K. (arrastrado por la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana). Este potencial recibe el nombre de potencial de equilibrio del potasio, EK (Fig. 7-3). En una célula permeable tan sólo a los iones de K•, EK determina el potencial de membrana en reposo, que en Ja mayoría de las células gliales es de unos - 75 mV. El potencial de equilibrio para cualquier ion X puede calcularse mediante una ecuación derivada en 1888 de los principios básicos de Ja termodinámica por el fisicoquímico alemán Walter Nernst:

La selectividad general de una membrana para una clase iónica individual viene determinada por las proporciones relativas de los diferentes tipos de canales iónicos de la célula que están abiertos. El caso más sencillo es el de la célula glial, que tiene un potencial en reposo de unos -75 m V. Aquí, la inmensa mayoría de los canales de reposo de la membrana no son permeables más que a K•. Como resultado de ello, la membrana de la célula glial en reposo es permeable casi de forma exclusiva a los iones de K•. La célula glial tiene una elevada cocentración de K• y aniones orgánicos con carga negativa en la parte interna y una gran concentración de Na+ y Cl- en la externa. ¿De qué forma generan estos gradientes iónicos el potencial de membrana en la célula glial? Como los iones de K• están presentes en gran concentración dentro de la célula, y como las células gliales son permeables de forma E = RT In [Xle, Ecuación de Nernst selectiva a dichos iones, éstos tienden a difundirse de denx zF [X], tro afuera de la célula, en la dirección de su gradiente de concentración química. Como resultado de ello, la parte externa de la membrana acumula una carga positiva (deen la que Res la constante de los gases, T la temperatura (en grados Kelvin), z la valencia del ion, F la constante de bido al ligero exceso de K•) y la interna una carga negativa (debido al déficit de K+ y al ligero exceso de aniones que Faraday y [Xle y [X]¡ las concentraciones del ion fuera y resulta de ello). Como las cargas op uestas se atraen entre dentro de la célula. (Para ser exactos, deberían utilizarse sí, las cargas positivas en exceso en la parte externa y las _ actividades químicas en vez de concentraciones.) negativas en exceso en la parte interna se reúnen localDado que RT/F es de 25 mV a 25 ºC (temperatura ammente a cada lado de la membrana (véase la Fig. 7-1). biente) y que la constante para convertir los logaritmos

Capítulo 7 / Potencial de membrana

A Na· Na• O

o @

B Na·o

Na·

Na' O

o

@) @ Q K·

Na·

0

Lado extracelular

129

@ Na' O

La diferencia de potencial eléctnco provoca que entre K· en la célula

Membrana con permeab1hdad selectiva

lado

El gradiente de concentraoón de K· provoca que salga K• de la célula

crtopjasmco

Figura 7-3. El flujo de K• a través de la m embrana viene de· terminado por el gradiente de concentración de K• y el po· tencial eléctrico a través de la membra na. A. En una célula sólo permeable para K•, el potencial de reposo es generado por la salida de K ·según su gradiente de concentración. B. El flu10 continuo de K hacia fuera crea un exceso de carga

naturales en logaritmos de base 10 es 2.3, la ecuación de Nemst también puede escribirse de esta manera:

Ex= 58 mV log [XeJ. z [X;] Por lo tanto, para K·, dado que z = +1, y dadas las concentraciones fuera y dentro del axón del calamar en el Cuadro 7-1: EK

58 mV

(20)

=-1- log-= -75 mV. (400]

La ecuación de Nernst puede utilizarse para calcular el potencia] de equilibrio de cualquier ion que se encuentre a ambos lados de una membrana permeable para él (el potencial recibe a veces el nombre de potencia/ de Nernst). En el Cuadro 7-1 se muestran los potenciales de equilibrio de Na+, K+ y Cl para la distribución de los iones a través del axón del calamar. En nuestro análisis, hasta el momento no hemos examinado más que la generación del potencial en reposo por la difusiól) de los iones según su gradiente químico como un mecanismo pasivo, que no requiere gasto de energía para la céluJa, por ejemplo mediante hidrólisis de ATP. Sin embargo, como veremos más adelante, sf se precisa energía (e hidrólisis de ATP) para poner en marcha los gradientes de concentración iniciales y para mantenerlos durante la actividad de una neurona.

El gradiente de concentración de K· provoca que salga K' de la célula

positiva en la parte externa de la célula y deja un exceso de carga negativa en la parte interna. Esta formación de carga determina una diferencia de potencial a través de la membrana que 1mp1de que siga saliendo K•, de forma que finalmente se alcanza un equilibrio: las fuerzas de arrastre eléctrica y química son iguales y opuestas, y hay tantos iones de K• que entran como los que salen.

Los canales de reposo de las células nerviosas son permeables a varias clases de iones Las mediciones del potencial de membrana en reposo con electrodos intraceluJares y los estudios de flujo con marcadores radiactivos muestran que, al contrario de las células gliales, las células nerviosas son permeables a los iones de Na+y c1-, además de a los de K+. De las numerosos clases de iones presentes en las células nerviosas, sólo los grandes aniones orgánicos (A-), es decir proteínas y aminoácidos con carga negativa, son incapaces de penetrar en la membrana celuJar. ¿De qué forma pueden mantenerse los gradientes de concentración para los tres iones que penetran (Na+, K+ y Ci-) a través de la membrana de una única céluJa, y cómo interactúan estos tres gradientes para determinar el potencial de membrana en reposo de la célula? Para responder a estas cuestiones, lo más fácil consiste en examinar en primer lugar la difusión de K• y Na+, exclusivamente. Volvamos al sencillo ejemplo de una célula con canales sólo para K·, y con gradientes de concentración para K•, Na+, o - y A-, como se muestra en el Cuadro 7-1. En esas condiciones, el potencial de membrana en reposo, V,, viene determinado exclusivamente por el gradiente de concentración de K· y será igual a~ (-75 mV) (Fig. 7-4A). Ahora veamos lo que sucede si se añaden a la membrana unos pocos canales de reposo para Na• y se consigue que sean ligeramente permeables para ese ion. Actúan dos fuerzas sobre el Na+ para arrastrarlo al interior de la

130

Parte II / Biología celular y molecular de la neurona

Fuerzas de arrastre de K• Quím. Eléc.

A

ºº oº o

K·O O

oºo oº o

Fuerzas arrastre netas

ºº o ºº ºº

B

Comentes netas

Fuerzas de arrastre de Na· Quím. Elec o Q Na• O

ºoº

o o K•O O

o

ºº

e

o o oo

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o o o o

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K•O O O

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V,,, VR E•

B

----+-----+-

e

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Tiempo-

Figura 7-4. El potencial de reposo de una célula viene deter· minado por la proporción relativa de los diferentes tipos de canales iónicos que están abiertos, junto con el valor de sus potenciales de equilibrio (de Nernst). En este diagrama simplificado, los canales mostrados representan el complemento entero de canales de K• o de Na• en la membrana celular. La longitud de las flechas dentro de los canales representa la am plitud relativa de las fuerzas de arrastre eléctrica (roja) y química (azul) que actúan sobre el Na• y el K•. La longitud de las flechas en el lado derecho denota la fuerza de arrastre neta sobre un ion en

particular (es decir, la sum a de las fuerzas de arrastre eléctrica y química) y el tamaño relativo de los diferentes flujos netos de iones. Se m uest ran tres situaciones hipotéticas. A. En una célula en reposo, en la que sólo existen canales de penetración para el K•, los iones de K+están en equilibrio y vm= EK. B. Si se añaden en un momento dado unos pocos canales de Na• a la mem brana en reposo se permite la difusión de iones de Na• al interior de la célula, y este flujo comienza a despolarizar la mem brana. C. El potencial de reposo pasa a un nuevo potencial de reposo, que es el valor de Vmcuando /N• = -/K. En este ejemplo, la conductancia agregada de los canales de K• es mucho mayor que la de los de Na+, debido a que aquéllos son más numerosos. Como resultado de ello, una fuerza de arrastre neta para iones de K• relativamente pequeña arrastra una corriente igual y opuesta a la de Na• provocada por la fuerza de arrastre neta mucho más grande para los iones de Na• . Éste es un estado estable en el que ni el Na• ni el K• se encuentran en equilibrio, pero en el cual el flujo neto de carga es nulo. D. Ilustración de los cambios de voltaje de la mem brana duran~e las situaciones hipotéticas consideradas en A. B y C.

Capítulo 7 / Potencial de membrana

célula. En primer lugar, el Na+ está más concentrado fuera que dentro de la célula, y por ello tiende a fluir hacia dentro según su gradiente de concentración química. En segundo lugar, el Na+ es arrastrado a la célula por la diferencia negativa de potencial eléctrico a través de la membrana (Figura 7-4B). El flujo hacia dentro de carga positiva (Na•) despolariza la célula, pero sólo ligeramente por el potencial de equilibrio de K+ (-75 mV). El nuevo potencial de membrana no se acerca mucho al potencial de equilibrio de Na+, de +55 mV, debido a que hay muchos más canales de reposo de K + que de Na+ en la membrana. En cuanto empieza a despolarizarse el potencial de membrana a partir del valor del potencial de equilibrio de K•, el flujo de K+ no está ya en equilibrio a través de la membrana. La reducción de la fuerza eléctrica negativa que arrastra al K• al interior de la célula significa que habrá un flujo neto de K+ hacia fuera de la célula que tiende a contrarrestar el flujo de Na• hacia dentro. Cuanto más se despolariza el potencial de membrana y se aleja del potencial de equilibrio de K•, tanto mayor es la fuerza electroquímica que arrastra al K- fuera de la célula y, en consecuencia, tanto mayor es el flujo hacia fuera de K+. Finalmente, el potencial de membrana alcanza un nuevo potencial de reposo, con el cual el movimiento hacia fuera de K+ equilibra exactamente el movimiento hacia dentro de Na- (Fig. 7-4C). Este punto de equilibrio (por lo general de -60 mV) está lejos del potencial de equilibrio de Na• (-55 mV) y es sólo ligeramente más positivo que el potencial de equilibrio de K+ (- 75 mV). Para comprender cómo se determina este punto de equilibrio, téngase en cuenta que la magnitud del flujo de un ion a través de una membrana celular es el producto de su fuerza de arrastre electroquímica (la suma de las fuerzas de arrastre eléctrica y química debidas al gradiente de concentración) por la conductancia de la membrana al ion: flujo de iones

= (fuerza de arrastre eléctrica +fuerza de arrastre química) x conductancia de la membrana.

Una célula tiene relativamente pocos canales de reposo de Na•, de forma que, en estado de reposo, la conductancia para el Na· es muy baja. Por tanto, pese a las grandes fuerzas químicas y eléctricas que arrastran el Na• al interior de la célula, la entrada de éste es escasa. En contraste con ello, como hay muchos canales de reposo de K •, la conductancia de membrana para el K + es relativamente grande. Como resultado de ello, la pequeña fuerza neta hacia fuera que actúa sobre K• con el potencial de membrana en reposo es suficiente para producir un flujo de K+ hacia fuera igual al de Na• hacia dentro. El fluj o pasivo de sodio y potasio se equilibra gracias al bombeo activo de los iones Para que una célula tenga un potencial de membrana en reposo constante, la separación de carga a través de ésta debe mantenerse también constante a lo largo del tiem-

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po. Es decir, el flujo de carga positiva hacia dentro debe estar equilibrado por el de carga positiva hacia fuera. Si estos flujos no son iguales, la separación de carga a través de la membrana, y por lo tanto el potencial de membrana, variarán de forma continua. Como hemos visto, el movimiento pasivo de K+hacia fuera de la célula a través de los canales de reposo equilibra el movimiento pasivo de Na• hacia el interior de la célula. Sin embargo, no puede permitirse que esta pérdida de iones se mantenga sin oposición durante un período considerable, ya que los gradientes de Na• y de K• disminuirían finalmente, lo que reduciría el potencial de membrana en reposo. La disipación de los gradientes iónicos se evita gracias a la bomba Na•-K•, que mueve estos iones contra sus gradientes electroquímicos netos, extrayendo Na• de la célula e introduciendo en ella K•. La bomba requiere, por tanto, energía para fwicionar. Esta energía procede de la hidrólisis de ATP. Así pues, con el potencial de membrana de reposo la célula no está en equilibrio sino más bien en un estado estable: hay un flujo pasivo continuo de Na• hacia dentro y de K· hacia fuera a través de los canales de reposo, que es contrarrestado con exactitud por la bomba de Na·-K•. La bomba de Na+-K• es una gran proteína que abarca todo el espesor de la membrana y posee sitios de enlace catalítico para Na•, K• y ATP. Los sitios para el Na• y el ATP están localizados en su superficie intracelular y los de K· en la extracelular. Con cada ciclo, la bomba hidroliza una molécula de ATP. A continuación utiliza esta energía para extraer tres iones de Na• e introducir dos iones de K•. El flujo desigual de iones de Na• y K• provoca que la bomba genere una corriente iónica neta hacia fuera. Por ello, se dice que la bomba es electrógena. Este flujo hacia fuera de carga positiva arrastrado por la bomba tiende a hiperpolarizar la membrana hasta un potencial algo más negativo de lo que se conseguiría por los simples mecanismos de difusión pasiva estudiados antes. Los iones de cloruro pueden estar distribuidos d e forma pasiva Hasta ahora hemos ignorado la contribución del cloruro (Ci-) al potencial de reposo, aunque muchas células nerviosas tienen canales de c1- que están abiertos en la membrana en reposo. Esta simplificación es válida para células nerviosas que no tienen un mecanismo para el transporte activo de c1- contra un gradiente electroquímico. En estas células, el potencial de reposo está determinado básicamente por el flujo de K• y Na•, debido a que las concentraciones intracelulares de estos iones están fijadas por el transporte activo (la bomba de Na+-K•), mientras que la concentración de c1- dentro de la célula sólo se ve afectada por fuerzas pasivas (potencial eléctrico y gradiente de concentración). Por ello, el movimiento de los iones de c1- tiende hacia el equilibrio a través de la membrana, de forma que E0 es igual al potencial de reposo, Vr, y no hay ningún flujo neto de Cl• en reposo.

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Parte Il / Biología celular y molecular de la neurona

En muchas células nerviosas, el gradiente de Cl- está controlado por una proteína que forma parte de la membrana, el llamado transportador de ci-. Al igual que la bomba de Na+-K+, cataliza el movimiento de iones a través de la membrana frente a un gradiente electroquímico sin formar un poro continuo. Al contrario de la bomba de Na+-K+, el proceso de transporte no requiere la lUdrólisis de ATP. Aunque no se utiliza ninguna energía de enlace químico en ese proceso, el transportador de c1- puede mover c1- frente a su gradiente electroquímico utilizando la energía almacenada en un gradiente de concentración iónico preexistente para un tipo de ion diferente, proceso que se conoce como transporte activo secundario. Por ejemplo, un tipo de transportador de c1- acopla el movimiento hacia fuera de un ion de c1- al movimiento hacia fuera de un ion de K+. Como el gradiente electroquímico para el K• es hacia fuera, el flujo hacia fuera de K•, energéticamente favorable, es capaz de arrastrar el flujo hacia fuera de c1-, energéticamente desfavorable. Como resultado de ello, la relación dentro-fuera de ci- es mayor de lo que resultaría exclusivamente por la difusión pasiva. El efecto de aumentar el gradiente de ci- consiste en lograr que el potencial de equilibrio para los iones de c1- sea más negativo que el potencial total de membrana en reposo. (Recuérdese que la valencia (z) de c1- es - 1).

El equilibrio de los flujos de iones que da lugar al potencial de membrana en reposo queda abolido durante el potencial de acción

fuera continúa durante la despolarización. Un leve flujo de c1- hacia el interior de la célula también contrarresta la tendencia despolarizante del flujo de Na+ hacia dentro. Sin embargo, son tantos los canales de Na+ sensibles al voltaje que se abren durante la fase de aumento del potencial de acción, que la permeabilidad de la célula para el Na+ es mucho mayor que para el c1- o el K+. Por ello, en el momento máximo del potencial de acción, el potencial de membrana se aproxima al potencial de equilibrio de Na+, al igual que, en reposo (cuando predomina la permeabilidad para el K+), el potencial de membrana tiende a aproximarse al potencial de equilibrio del K+. El potencial de membrana seguiría teniendo este gran valor positivo cercano al potencial de equilibrio de Na• de forma indefinida si no fuera por dos procesos que repolarizan la membrana y hacen que cese el potencial de acción. El primero consiste en que, mientras continúa la despolarización, el grupo de canales de Na+ sensibles al voltaje se cierra de forma gradual por el proceso de ínactivación (véanse los Capítulos 6 y 9). En segundo lugar, la apertura de canales de K+ sensibles al voltaje determina que aumente gradualmente el flujo de salida de K+. El aumento de la permeabilidad para el K+es más lento que el de la permeabfüdad para el Na+ debido al índice más lento de apertura de los canales de K " sensibles al voltaje. El aumento retardado de flujo de K+ hacia fuera se combina con la disminución del flujo de Na+ hacia dentro y produce un flujo neto de carga positiva hacía fuera de la célula, que continúa hasta que ésta se ha repolarizado hacia su potencial de membrana en reposo.

En la célula nerviosa en reposo, el flujo constante hacia

dentro de Na+está equilibrado por un flujo constante hacia fuera de K+, de forma que el potencial de membrana es también constante. Este equilibrio cambia, sin embargo, cuando la membrana es despolarizada más allá del umbral para generar un potencial de acción. Una vez que el potencial de membrana alcanza este umbral, los canales de Na+ sensibles al voltaje se abren rápidamente. El aumento de la permeabilidad de la membrana para el Na+que resulta de ello determina que el flujo hacia dentro de Na+ supere el de salida de K+, y que se cree un flujo de entrada neto de carga positiva que causa una mayor despolarización. El aumento de despolarización hace que se abran más canales de Na+ sensibles al voltaje, con lo que aumenta aún más el flujo de Na+ hacia dentro; ello acelera todavía más la despolarización. Este ciclo regenerativo de retroalimentación positiva se desarrolla de forma explosiva, arrastrando el potencial de membrana hacia el potencial de equilibrio de Na+, que es de +55 m V: RT

E Na

=F

[Na]e

ln [Na]¡

=58 mV log

[440) [SO]

=+55 mV

Sin embargo, el potencial de membrana jamás alcanza por completo ese punto, debido a que el flujo de K+hacia

La contribución de los diferentes iones al potencial de membrana en reposo puede ser cuantificada mediante la ecuación de Goldman Aunque los flujos de Na• y K+establecen el valor del potencial de reposo, Vm no es igual a EK o ENai sino que se encuentra entre ambos. Como regla general, cuando Vm está determinado por dos o más clases de iones, la influencia de cada una de ellas no está sólo determinada por la concentración del ion dentro y fuera de la célula, sino también por la facilidad con la que el ion cruza la membrana. En términos de flujo de corriente eléctrica, la conductancia de la membrana (1/resistencia) proporciona una medida útil de la facilidad con la que el ion atraviesa la membrana. Otra medida útil es la permeabilidad (P) de la membrana para ese ion en unidades de velocidad, cm/s. Esta medida es similar a la de una constante de difu:?ión, que mide el índice de movimiento de un soluto en una solución. La dependencia del potencial de membrana de la permeabilidad y la concentración iónicas viene expresada cuantitativamente por la ecuación de Goldman:

= Rr: ln PK[K+]e + PNa[Na+Je + Pc1[Cl-];.

V m

F

PdK+]¡ + PN.[Na•]¡ + Po [CI-Je Ecuación d e Goldman

Capítulo 7 / Potencial de membrana

Esta ecuación sólo se aplica cuando V"' no está cambiando, e indica que cuanto mayor es la concentración de una clase de ion en particular, y cuanto mayor es la permeabilidad de la membrana para ella, tanto mayor es su importancia en la determinación del potencial de membrana. En el límite, cuando la permeabilidad para un ion es excepcionalmente elevada, la ecuación de Goldman se reduce a la ecuación de Nemst para ese ion. Por ejemplo, si PK » PCJ o PN•' como en las células gliales, la ecuación se convierte en

A

o@o® o@

@ @º

1 ,____,=

o O ºoK·ONa·

extracek.tlar Lado

YK

1------ f

0 O o0 0º00/?@0K· K•

V ::::: RT In [K+Je. "' -

F

[K+]¡

Alan Hodgkin y Bemard Katz utilizaron la ecuación de Goldman para analizar los cambios en el potencial de membrana. Primero midieron la variación de ese potencial en el axón gigante del calamar, al tiempo que cambiaban de forma sistemática la concentración extracelular de Na+, c1- y K +. Estos autores hallaron que si se mide Vm poco después de haber cambiado la concentración extracelular (antes de que se alteren las concentraciones iónicas internas), [K+Je tiene un intenso efecto sobre el potencial de reposo, [Ci-Je tiene un efecto moderado y (Na+Je un efecto escaso. Los datos para la membrana en reposo podrían ajustarse con precisión con la ecuación de Golman, utilizando los siguientes índices de permeabilidad: PK:PN,:Pc1 = l.0:0.04:0.4S.

l i-----l. '". L Na· y K• del circuito. Yendo de dentro afuera a través de la rama de Na-, la diferencia total de potencial es la suma de las diferencias de potencial a través de EN• y a través de

Ex.":

Lado extracelular

v...

v... 9.. =0.5 X 1~ $

g,,= 10x

1~S

E...= +55 mvT ~-·-----.-----~J E,= -75 mV V~ J) v. Lado otoplásm1co

Figura 7-11. En este circuito eléctrico equivalente se han omitido la vía de c1- y la bomba de Na•-K• para facilitar el

cálculo del potencial de membrana en reposo.

Por ejemplo, la conductancia para la rama de K• es proporcional al número de canales de K• abiertos, y la fuerza de arrastre es igual a la diferencia entre V m y EK. Si V mes más positiva que EK (-75 m V), la fuerz~ de arrastre es positiva (hacia fuera); si V mes más negativa que EK, la fuerza de arrastre es negativa (hada dentro). En Ja Ecuación 7-1 vimos que IN,,+ IK"" O. Si ahora sustituimos lto:a e IK de la Ecuación 7-1 por sus valores en Las ecuaciones 7-2a y 7-2b, multiplicamos y reordenamos, obtendremos la expresión siguiente:

Si se resuelve la ecuación para Vm obtenemos una ecuación para el potencial de membrana en reposo que está expresado en términos de conductancias y baterías de membrana:

vm =El-..+ 1¡.;./gN..

De forma similar, para la rama de conductancia de K•

(7-3) A continuación, ordenamos de nuevo y resolvemos la ecuación para I: (7-2a) r,,.. = 8Na X (Vm- EN.) JK

=gK X (Vm -

EK)

(7-2b)

Como demuestran estas ecuaciones, la corriente iónica a través de cada rama de conductancia es igual a la conductancia de esa rama multiplicada por la fuerza de arrastre eléctrica neta.

v,. -

• Como hemos definido V,. como V""" deberá utili7.ar;e la convención siguiente para estas ecuaciones. La corriente hacia fuera (en este caso JK) es positiva, y la corriente hacia dentro es negativa. A las baterías con sus polos positivos hacia la parte interna de la membrana (p. ej., EN.) se les han dado valores positivos en las ecuaciones. Lo contrario se aplica a las baterías que tiene sus polos negativos hada el interior, como la batería de K•.

A partir de esta ecuación, y utilizando los valores de nuestro circuito equivalente (Fig. 7-11), calculamos V m "" -69 m V. La Ecuación 7-3 establece que Vm se aproximará al valor de la batería iónica asociada con la mayor conductancia. Este principio puede ilustrarse si tenemos en cuenta lo que sucede durante el potencial de acción. En el pico del potencial de acción, gK no cambia esencialmente de su valor en reposo, pero g"• aumenta hasta 500 veces. Este aumento de gro;. obedece a la apertura de los canales de ¡ a• sensibles al voltaje. En el ejemplo del circuito equivalente mostrado en la Figura 7·11, un aumento de 500 veces haría pasar gNa de 0.5 X 10"6 s a 250 X 10-6 s. Si ponemos este nuevo valor en la ecuación 7-3 y la resolvemos para V m' obtendremos -50 mV, un valor mucho más cercano a EN. que a EK. Vm está más cerca de E._. que de EK en el pico del potencial de acción porque, como 8r-.. es 25 veces mayor que 1 la batería

g,,

Capítulo 7 /Potencial de membrana

137

Lado extracelular 1)

t

g,.. "' 0 5 X

10"" S )

V,,

1

E,. = •55 mV

< 1 ~

'·~

~ ~-•_ L

_

~

'\>

9< = 10 X 1()"" $

9,:,

=2.5 X 1Q-'l S

> 1 !..,. _ + _ _ _ _ ____,_ _ _ __ _ _ __ J = f.:. = -69 mV E, = -75 mV _ 1,

)

-t

lado c•toplásm1co

Figura 7-12. Este circuito eléctrico equ ivalente incluye la vía del c1-. Sin embargo,

en este e¡ernplo no fluye ninguna corriente a través de los canales de c1- porque está en el potencial de equilibrio (de Nernst) de c1-.

de Na+ resulta mucho más importante que la de K" para determinar vm. En Ja realidad, la membrana en reposo tiene canales abiertos no sólo para Na• y K•, sino también para c1-. Es posible obtener una ecuación más general para Vm' siguiendo los pasos ser'lalados antes, a partir de un circuito equivalente que incluye una vía de conductancia para CI con su batería de Nemst asociada (Fig. 7-12):

V = (E,. x g,.) + (EK x Ei..) + (Ea x 8ci). m

(7-41

gt-;• + gK + 80

Esta ecuación es similar a la ecuación de Goldman presentada antes en este mismo capfrulo. Como en esa ecuación, la contribución de Vm de cada batería iónica está ponderada en proporción a la conductancia de Ja membrana para ese ion en particular. En el límite, si la conductancia para un ion es mucho mayor que para los otros, V m se aproximará al valor del potencial de Nemst de ese ion. La contribución de los iones de CI al potencial en reposo puede determinarse ahora mediante la comparación de V,., calculada sólo para los ciret itos de Na y K. (Fig. 7-11) y para los tres iones (Fig. 7-12). Para la mayoría de las células nerviosas, el valor de 8ci está entre un cuarto y un medio del de gK. Además, Ec 1 está normalmente muy cerca de EK, pero e::. ligeramente menos negativa. En el circuito de la Figura 7-12, los iones de c1- están distribuidos de forma pasiva a través de Ja membrana, de forma que Ec1 es igual al valor de V m' que viene determinado por Na• y K•. Obsérvese que si E0 = V m (-69 m V en este caso), ninguna corriente pasará a través de los canales de o-. Si incluimos gu y E0 de la Figura 7-12 en el cálculo de Vm, el valor calculado de ésta no difiere del de la Figura 7-11. Por otra parte, si CI no estuviera distribuido de forma pasiva, sino transportado ac-

vm

tivamente fuera de la célula, entonces E0 sería más negativa que -69 m V. Si se añade la vía de ci- al cálculo, se desviará V'" hacia un valor ligeramente más negativo. El circuito equivalente puede simplificarse aún más si se juntan las conductancias de todos los canales pasivos que contribuyen al potencial en reposo en una sola conductancia g1 y se sustituye la batería para cada canal de conductancia por una sola batería cuyo valor, E,, es el previsto por la ecuación 7-4 (véase la Fig. 7-13). Esta simplificación resultará útil cuando estudiemos los efectos de los canales regulados en capítulos posteriores.

Lado extracelular

o

-r

!.... .......

E. =g,_ E, + g Eo + g..,. E.., = -69 mV 9Q+9N,+9x

lado c1toplásmico

Figura 7-13. El complemento de los ca nales de reposo de

Na•, K• y c1- puede representarse por una sola conductancia y una s ola ba tería equivalentes. En este circuito equivalente

s implificado, la conductancia total de la membrana en reposo, g =- 9o + 9Na + 9.: y la fuerza electromotora o batería (E,J es el potenc ial en reposo previsto por la ecuación 7-4.

138

Parte 11 / Biología celular y molecular de la neurona

El modelo de circuito equivalente de la membrana está fo rmado por baterías, conductores, un condensador y un generador d e corrie nte

Al igual que sucede con los canales de reposo del K", los canales de reposo del Na• pueden representarse por un único conductor en serie con una sola batería, y lo mismo sucede con los canales de reposo de c1- (Fig. 7-8). Dado que los canales de K•, 'a• y c1- son los responsables de la mayor parte de la corriente iónica pasiva a través de la membrana en la célula en reposo, es posible calcular el potencial de reposo mediante la incorporación de estos tres canales a un circuito equivalente de una sola neurona. Para crear este circuito no tenemos más que conectar en sus dos extremos los elementos que representan cada tipo de canal con los que representan el líquido extracelular y el citoplasma. El líquido extracelular y el citoplasma son excelentes conductores porque tienen w1 área de sección transversal relativamente grande y muchos iones disponibles para transportar carga. Ambos pueden conectarse mediante un cortocircuito, es decir, un conductor de resistencia cero (Fig. 7-9). Puede corregirse que el circuito equivalente de la neurona sea más preciso mediante la adición de un generador de corriente. Como se ha descrito antes en este mismo capítulo, los flujos estables de iones de Na• y K• a través de los canales de membrana pasivos están compensados exactamente por flujos iónicos activos arrastrados por la bomba de Na+-K•, que extrae tres iones de Na• de la célula por cada dos iones de K- que bombea a su interior. Esta bomba electrógena, que depende del ATP y que es la que mantiene las baterías iónicas cargadas, puede ser incorporada al circuito equivalente en la forma de un generador de corriente (Fig. 7-10). Por último, es posible completar el circiúto equivalente de la neurona mediante la incorporación de su capacitanci.a, que es la tercera propiedad eléctrica pasiva importante de la neurona. La capacitancia es la propiedad de un no conductor eléctrico {un aislante) que permite el almacenamiento de carga cuando se mantiene una diferencia de potencial entre las superficies opuestas del mismo. Para la neurona, el no conductor (o condensador) es la membrana celular, que separa el citoplasma del líquido extracelular, medios que son muy buenos conductores. En un sentido estricto, la membrana es un condensador incompleto, ya que está atravesada por los canales iónicos. Sin embargo, dado que la densidad de éstos es baja, la parte aislante de la membrana, es decir, la bicapa lipídica, ocupa al menos 100 veces el área de todos los canales iónicos juntos. La capacitancia de la membrana está incluida en el circuito equivalente de la Figura 7-10. La diferencia de potencial eléctrico a través de un condensador V, viene expresada por la ecuación: V= Q/C,

donde Q es el exceso de cargas positivas o negativas a cada lado del condensador y C la capacitancia. Esta última se mide en faradios, F, y una separación de carga de 1 culombio a través de un condensador de 1 faradio produce una diferencia de potencial de 1 voltio. Un valor típico de capacitancia de membrana para una célula nerviosa es de cerca de 1 µF / cm2 de área de membrana. El exceso de cargas positivas y negativas separadas por la membrana de un cuerpo celular esférico con un diámetro de 50 ¡1m y un potencial de reposo de -60 mV es de 29 x 106 iones. Aunque esta cifra puede parecer grande, no representa más que una mínima fracción (1/200 000} del nlimero total de cargas positivas o negativas en solución en el interior del citoplasma. La mayor parte del citoplasma y del líquido extracelular es neutra desde el punto de vista eléctrico. En el Recuadro 7-2 se muestra el modo de empleo del modelo de circuito equivalente de la neurona para analizar las propiedades de ésta de manera cuantitativa.

Resumen La bicapa lipídica, que es prácticamente impermeable a los iones, es un aislante que separa dos soluciones conductoras, el citoplasma y el líquido extracelular. Los iones no pueden atravesar esta bicapa más que pasando a través de los canales iónicos de la membrana celular. Cuando la célula está en reposo, los flujos iónicos pasivos hacia dentro y fuera de la célula están equilibrados, de forma que la separación de carga a través de la membrana se mantiene constante y el potencial de membrana permanece en su valor de reposo. El valor del potencial de membrana en reposo en las células nerviosas viene determinado en primer lugar por los canales de reposo específicos para K+, o- y Na+. En general, el potencial de membrana estará más cerca del potencial de equilibrio (de Nernst) del ion (o los iones) que tenga la mayor permeabilidad de membrana. La permeabilidad para una clase de ion es proporcional al número de canales abiertos que permiten el paso de ese ion. En reposo, el potencial de membrana está cerca del potencial de Nemst para el K+, que es el ion para el que la membrana es más permeable. Sin embargo, la membrana también es algo permeable para el Na•, y por lo tanto un flujo hacia dentro de Na+ arrastra el potencial de membrana ligera mente positivo hacia el potencial de Nernst de 1

~

.g ~ cCptor nicotínico L'» un receptor ionotrópico, mientras que el muscarínico e~ un receptor metabotrópico (véase el Capítulo 10). Ambos receptores pueden ;cr distinguidos entre sí también porque alguno!. fármacos que i.imulan la acción de la ACh, es decir, la nicotina y la muscarina, se cnla1an exclusivamente a uno u otro tipo de receptor de ACh. En el Capitulo 13 nos ocuparemoo, de los m:cptorcs muscarínicos de ACh.

da de Ca 2• en el terminal con cada potencial de acción (véase Ja Fig. 11-1). Este flujo de Ca 2• hacia dentro desencadena la fusión de las vesículas sinápticas en las zonas activas con la membrana plasmática, y esa fusión lleva a Ja liberación del contenido de la vesícula en la hendidura sináptica.

Receptor '-...._ :

Lado extracelular

Membrana Lado c1toplásmico

Cana •órnco se ect1vo

Figura 11-3. Imagen ultramiscroscópica reconstruida del complejo canal-receptor de ACh en el pez Torpedo ca/ifornica. La imagen fue obtenida mediante procesamiento por ordenador de imágenes de receptores de ACh teñidas negativamente La resolución es de 1. 7 nm, lo suficientemente fina para perm1ttr ver las estructuras en general. pero demasiado grosera para resolver los átomos 1nd1v1duales. El diámetro total del receptor y su canal es de unos 8.5 nm. El poro es ancho en la superficie externa e interna de la membrana, pero se estrecha de manera considerable dentro de la bicapa lipídica. El canal se extiende algo dentro del espacio extracelular. (Adaptado de Toyoshima y Unwin,

1988.)

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Parte lll / Interacciones elementales entre neuronas: transnúsión sináptica

A Normal {mV)

+40

/

Potencial de acción

+20

vm o

,,

-20

' ' __ _ ____ ' '

-40

......_

-00

-80 -90

Potencial de placa terminal

'

o

..... ........

5 Tiempolmsl

10

B Con curare (mVl

-30 -40

vm

-SO

-60 -70 -80

- - - - - - - - - - - -- - - - ---Umbral /

-90 '-----'------'--

o

Potenc1a1 de placa terminal

----'----'---=-

5

-

"'--

10

Tiempo(msl

Figura 11-4. El potencial de la placa terminal puede ser aislado farmacológicamente para su estudio. A. En condiciones norm ales, la estimulación del axón motor produce un potencial de acción en una célula de músculo esquelético. La linea discontinua muestra el tiempo inferido del potencial de la placa terminal que desencadena el potencia de acción. B. El potencial de la placa termina. puede ser aislado en presencia de curare, que bloquea la unión de ACh a su receptor e 1mp1de de esa manera que el potencial de la placa terminal alcance el umbral para un potencial de accion (línea discontinua). De esta manera, pueden ser estudiados las comentes y los canales que contribuyen al potencial de la placa terminal, que son diferentes de los que producen el potencia de acción. Los valores del potencial de reposo (-90 mV) y de los potenc1a1es de la placa terminal y de acción, mostrados en estos registros intracelulares, son típicos del músculo esquelético de un vertebrado.

La neurona motora excita el músculo mediante la apertura de canales iónicos en la placa terminal Tras la liberación de ACh en el terminal nervioso motor, la membrana de la placa terminal se despolariza rápidamente. El potencial postsináptico excitador de la célula muscular recibe el nombre de potencial de placa terminal. La amplitud de este potencial es muy grande; la estimulación de una sola célula motora produce un potencial sináptico de unos 70 mV. Este cambio de potencial suele ser lo suficientemente grande para activar rápidamente los canales de Na+ sensibles al voltaje en los pliegues de unión. Esto convierte al potencial de placa terminal en un potencial de acción, que se propaga a lo largo de la fibra muscular. (En contraste con ello, la mayoría de las neuronas prcsinápticas del sistema nervioso central p ro-

ducen potenciales postsinápticos con una amplitud inferior a 1 mV, de forma que se precisa la entrada de potenciales de muchas neuronas presinápticas para generar allí un potencial de acción. El potencial sináptico en la placa terminal es producido por la corriente iónica que fluye a través de canales sensibles a la acetilcolina El potencial de placa terminal fue estudiado por primera vez con dela lle en los años 50, por Paul Fatt y Bemard Katz, mediante registros de voltaje intracelulares. Fatt y Katz pudieron aislar el potencial de placa terminal utilinndo un fármaco, el curare 2, para reducir la amplitud del potencial de placa terminal por debajo del umbral del potencial de acción (Fig. 11-4). Estos autores comprobaron que el potencial sináptico de las células musculares era mayor en la placa terminal que en el resto de la célula, y que disminuía progresivamente con la distancia a partir de esa región (Fig. 11-5). Dedujeron de ello que el potencial sináptico es generado por una corriente iónica hacia dentro confinada a la región de la placa terminal, que a contim1ación se extiende de forma pasiva más allá de aquélla. (Recuérdese que una corriente hacia dentro corresponde a un flujo hacia dentro de carga positiva que despolariza la cara interna de la membrana.) El flujo de corriente está confinado a la placa terminal porque los canales iónicos activados por la ACh se localizan aquí, frente al terminal presináptico donde se libera el transmisor. El potencial sináptico de la placa terminal aumentarápidamente, pero luego disminuye más lentamente. El rápido aumento se debe a la liberación brusca de ACh en la hendidura sináptica por un potencial de acción en el terminal nervioso presináptico. Una vez liberada, la ACh difunde rápidamente a los receptores de la placa terminal. Sin embargo, no toda la ACh alcanza los receptores postsinápticos, porque es rápidamente eliminada de la hendidura sináptica por dos procesos: hidrólisis y difusión fuera de la hendidura sináptica. La corriente que genera el potencial de placa terminal fue estudiada por primera vez en experimentos con pinza de voltaje (véase el Recuadro 9-1). Estos estudios re,•elaron que la corriente de la placa terminal aumenta y disminuye más rápidamente que el potencial de placa terminal que resulta de ella (Fig. 11-6). La duración de la corriente de placa terminal viene determinada de manera directa por la rápida apertura y cierre de los canales iónicos sensibles a la ACh. Como la carga o la descarga de la capacitancia de la membrana muscular por una corriente iónica lleva su tiempo, y de esta forma altera el 2 El curare es una mezcla de toxinas vegetales utilizado por los indios de América del Sur, quienes lo aplican a la punta de ~u~ flechas para paralizar a su> pn'S\s. La tubocurarina, que es la sustancia ach' a purificada, bloquea la transmisión neuromu'iCular mediante su unión al receptor de ACh de tipo nicotínico, Jo que 1mp1de la acth'ación de él.te por la

ACh .

•

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 11 / Propagación de sefiales en la sinapsis nervio-músculo: transmisión activada directamente

191

Figura 11-5. En el músculo, el potencial sináptico es mayor en la región de la placa terminal y se propaga pasivamente a partir de ella. (Adaptado de M11es. 1969.l

A. La amplitud del potenc1a1 smápt1co se deb •ta y su evolución temporal se hace más lenta con la distancia desde su lugar de inicio en la placa terminal. B. El debilitamiento se debe a perdidas a través de la membrana de la fibra muscular. Como el flu10 de corriente tiene que completar un circuito, la comente sinápt1ca hacia dentro en la placa terminal da lugar a un f lujo de corriente de retorno hacia fuera a través de los canales de reposo y a través de la membrana (el condensador). Es este flujo de corriente de retorno hacia fuera el que produce la despolarización. Como la corriente se pierde a lo largo de toda la membrana, el flujo de la misma disminuye con la distancia desde la placa terminal. Por eso. y al contrario del potencial de acción regenerador, la despolarización local producida por el potencial sinápt1co de la membrana disminuye con la distancia.

F1bía muscular

o

2

3

4 mm

B

Interior de la fibra muscular

voltaje de la membrana, el potencial de placa terminal queda muy por detrás de la corriente sináptica (véase la Fig. 8-3 y el Apéndice al final de este capítulo). Los canales iónicos de la placa terminal son permeables tanto para el sodio como para el potasio ¿Por qué la apertura de los canales iónicos sensibles a ACh conduce a un flujo de corriente hacia dentro que produce la despolarización del potencial de placa terminal? Y ¿qué iones pasan a través de estos canales para producir esta corriente hacia dentro? Puede obtenerse un importante indicio sobre la identidad del ion (o los iones) responsable de la corriente sináptica mediante experimentos que miden el valor de la fuerza de arrastre químico que impulsa los iones a través del canal. Recordemos (véase el Capítulo 7) que el flujo de corriente a través de una conductancia de membrana viene dado por el producto de ésta por la fuerza de arrastre electroquímica sobre los iones que son conducidos a través de los canales. La corriente de placa terminal que subyace al potencial postsináptico excitador (PPSE) se define como ( 11-1)

donde 11,r.;r es la corriente de placa terminal, gPPSE es la conductancia de los canales sensibles a ACh, V mes el potencial de membrana y EPPSF es la fuerza de arrastre química, o batería, que resulta de los gradientes de concentración de los iones conducidos a través de los canales

sensibles a ACh. El hecho de que la corriente que fluye a tra,•és de la placa terminal vaya hacia dentro en el potencial de reposo normal de una célula muscular (-90 mV) indica que hay una fuerza de arrastre electroquímica hacia dentro (negativa) sobre los iones que llevan la corriente a través de los canales sensibles a ACh a este potencial. Por lo tanto, Errsr debe ser positivo a -90 mV. En la Ecuación 11-1 vemos que el valor de EPPSE puede determinarse alterando el potencial de membrana en un experimento con pinza de voltaje y determinando su efecto sobre la corriente sináptica. La despolarización de la membrana reduce la fuerza de arrastre electroquímica neta hacia dentro y hace que dismin uya la magnitud d e la corriente de la placa terminal hacia dentro. Si se dispone de un potencial de membrana igual al valor de la batería que representa la fuerza de arrastre química (EPPSE), no fluirá ninguna corriente sináptica neta a través de la placa terminal, porque la fuerza de arrastre eléctrica (debida a Vm) equilibrará exactamente la fuerza de arrastre química (debida a EPPSE). El potencial con el que la corriente iónica neta es cero es el potencial de inversión del flujo de corriente a través de los canales sinápticos. Si se determina el potencial de inversión, es posible medir experimentalmente el valor de EPPSE, que es la fuerza química que arrastra los iones a través de los canales sensibles a ACh en la placa terminal. Si se hace que el potencial de membrana sea más positivo que E PPSE, habrá una fuerza de arrastre neta hacia fuera. En este caso, la estimulación de los nervios motores conduce a una corriente iónica hacia fti era debido a la apertura de los canales sensibles a ACh, y esta corriente hiperpolariza la membrana .

http://futuromatasano.blogspot.com 192

Parte 111 / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

A

B Axón motor estimulado

10mV [

!

~---- Potencial s1náptico despolanzante

en la placa terminal . - - --

Fibra muscular

- - - - - Comente s1napttca hacia dentro en la placa terminal

10nA [

1----1 2ms

Figura 11-6. La corriente de la placa terminal asciende y desciende más rápidamente que el potencial de placa terminal.

tonces a un potencial de membrana constante, por e¡emplo. a

-90 mV {véase Recuadro 9-1).

A. Se «pinza» el voltaje de la membrana en la placa terminal mediante la inserción en ese sitio de dos m1croe1ectrodos en el músculo. Un electrodo mide el volta1e de membrana !V,,) y el segundo pasa una corriente (/"'). Ambos electrodos están con ectados a un amplificador de retroacción que asegura el suministro de la cantidad apropiada de comente (1 ), de forma que V será «pinzada» al potencial de mando V0 • La corriente sinápt1ca provocada por la estimulacíón del nervio motor puede ser m edida en-

B. El potencial de placa terminal, medido cuando la pinza del volta1e no esta activa, cambia de forma relativamente 1enta. a cont1nuac1ón de la comente sinápt1ca de entrada medida con «pinzamiento» de voltaje. Esto es así debido a que la corriente sinápt1ca primero debe alterar la carga en la capacitancia de membrana del músculo antes de que se despolarice la membrana muscular (véase el Capítulo 8 y el Apéndice de este capítulo).

Si el flujo de Na~ hacia dentro fuera el único responsable del potencial de placa terminal, el potencial de inversión para el potencial postsináptico excitador sería el mis mo que el potencial de equilibrio para el a', es decir, de+ 55 mV. Por lo tanto, si se altera experimentalmente el potencial de membrana de - 100 a +55mV, la corriente de la placa terminal disminuirá progresivamente, porque la fuer..::a de arrastre electroquímica sobre Na (Vm - EN,,) está reducida. A +55 mV, el flujo de corriente hacia dentro debería quedar abolido, y a potencia les más positivos que +55 mV, la corriente de placa terminal debería invertir su dirección y fluir hacia fuera. En vez de ello, los experimentos en la placa terminal mostraron que, según se reduce el potencial de membrana, la corriente hacia dentro se hace rápidamente más pequeña y queda abolida iª O m V! A valores más positivos que O m V, la corriente de la placa terminal invierte su dirección y comienza a fluir hacia fuera (Fig. 11-7). Este valor particular del potencial de membrana no es igual al potencial de equilibrio para a .., o en ese sentido para cualquiera de los principales cationes o aniones. De hecho, este potencial no es producido por w1a única clase de iones, sino por una combinación de éstos. Los canales sinápticos de la placa terminal son permeables casi de forma idéntica para los dos cationes principales, Na• y K·. Por eso, durante el potencial de placa terminal el Na+ fluye hacia dentro de la célula y el K+ hacia fuera. El potencial de inversión está en O mV debido a que es la media ponderada de los potenciales de equilibrio para Na• y K (Recuadro 11-1). Al potencial de inversión, el flujo hacia dentro de Na• está equilibrado por un flujo igual de K + hacia fuera. ¿Por qué no son selectivos los canales sensibles a ACh de la placa terminal para una sola clase de iones, como sucede con los canales sensibles al voltaje, que lo son

para Na• o para K'? Se cree que el diámetro del poro en el canal sens ible a ACh es bastante mayor que en Jos canales sensibles al voltaje. Las medidas elcctrofisiológicas i,ugieren que el poro puede tener un diámetro de hasta 0.8 nm en los mamíferos. Esta estimación se basa en el tamaño del catión orgánico mayor que puede permear dicho canal. Por ejemplo, el catión tetrametilamonio {TMA), que pasa a tra,•és del canaJ, tiene un diámetro de 0.6 mn. En contraste con ello, el canal de Na• sensible al voltaje no es permeable más que para cationes orgánicos con W1a sección transversal inferior a 0.5 x 0.3 nm, y los de K +sólo conducirán iones con un diámetro inferior a 0.3 nm. Se cree que el diámetro relativamente grande del poro de ACh permite la difusión de los cationes a través del canal casi como lo harían en solución libre. Esto explica por qué el poro no discrimjna entre Na+ y K+. También explica por qué incluso cationes diYalentes, como Ca2•, pueden pasar a través del canal. Los aniones quedan excluidos, sin embargo, por la presencia de cargas negativas fijas en el canal, como se describirá más adelante en este mis mo capítulo.

El flujo de corriente a través de canales iónjcos aislados puede ser medido m ediante el registro de zona La corriente para un potencial de placa terminal flu ye a través de varios cientos de miles de canales. Los registros del flujo de corriente a través de cada canal iónico sensible a ACh mediante la técnica del registro de zona (véase el Recuadro 6-1) nos han aportado información sobre los fenómenos moleculares que subyacen al potencial de la placa terminal. Antes de la introducción del registro de

....

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 11 /Propagación de señales en la sinapsis nervio-músculo: transmisión activada directamente

Figura 11-7. El potencial de placa terminal se produce por el flujo simultáneo de Na• y K• a través de los mismos canales sensibles a ACh.

A. Las comentes iónicas responsables del potencial de placa terminal pueden determinarse m1d1endo el potencial de inversión de la corr'ente de placa terminal. El voltaje de la membrana muscular es pinzado a diferentes potenciales. y la corriente sináptica se mide cuando se estimula el nervio. Si sólo fuera responsable de la corriente de placa terminal el flujo de Na+. el potencial de inversión se produciría a +55 mV. que es el potencial de equilibrio para Na• (fN0J. La flecha Junto a cada registro de corriente refleja la magnitud del flujo neto de Na• a ese potencial de membrana. B. La corriente de placa terminal se invierte realmente a O mV, debido a que el canal ión1co es permeable tanto a Na• como a K+. que son capaces de entrar y salir de la célula de forma simultánea (véase el Recuadro 11-1 ). La comente neta es la suma del flujo de Na• y K• a través de los cana1es de la placa terminal. Al potencial de inversión (f PPSE) el flujo de Na' hacia dentro está equilibrado por un flujo de K' hacia fuera. de forma que no fluye ninguna comente neta.

193

B. Corriente sináptica que refleja el movimiento de Na• y K'

A. Corriente sináptica hipotética debida sólo al movimiento de Na· FqodtN.. PotenC1al de membrana

~ t J\___ t ~ t

t

+75mV

E._

..ss

~

+20 v - -

* t

ºV----

+

Ewse

-20v -

¡

V--

i

V-

l

~

1

V

+40""1/"

-50v-Potencial en reposo

E,

-90~

-·o v

zona, los fisiólogos mante1úan dos puntos de vista opuestos respecto a cómo sería la evolución de la corriente por un solo canal. Algunos pensaban que esas corrientes eran una versión microscópica de la corriente de la placa terminal registrada con la pinza de voltaje, con una fase rápida de aumento y otra más lenta de disminución. Otros pensaban que los canales se abrían según la fórmula del todo o nada, y que daban lugar a corrientes por pasos sucesivos, de forma similar a lo que sucede con la gramicidina (véase el Capítulo 6). Los canales individuales sensibles a la acetikolina conducen una corriente unitaria El primer registro con éxito de canales sensibles a ACh aislados de las células del músculo esquelético, realizado por Erwin Neher y Bert Sakmann en 1976, mostró que los canales se abren y se cierran por pasos, generando pasos rectangulares muy pequeños de corriente iónica (Fig. 11-8) A un potencial de membrana constante, un canal genera un pulso de corriente de tamaño similar cada vez que se abre. A un potencial de reposo de -90 mV, los pasos de corriente tienen una amplitud de unos -2.7 pA. Aunque ésta es una corriente muy pequeña, corresponde a un flu-

--

t

..f'.....

t t t t

jo a través de un canal abierto de unos ¡17 millones de iones por segundo! Los pasos unitarios de corriente cambian de tamaño con el potencial de membrana. Esto es así porque la corriente de cada canal depende de la fuerza de arrastre electroquímica (V01 - ErPSiJ Recuérdese que la ley de Ohm aplicada a la corriente sináptica es: JPPSE

= gPl'SE X (Vm -

ErrsE).

Para los canales iónicos individuales, la expresión equivalente es la siguiente:

donde iPPSE es Ja amplitud del flujo de corriente a través de un canal y YPPSE la conductancia de un solo canal. La relación entre irPSE y el voltaje de la membrana es lineal, lo que indica que la conductancia del canal individual es constante y no depende del voltaje de membrana; es decir, que el canal se comporta como una simple resistencia. Por la pendiente de esta relación, se ve que el canal tiene una conductancia de 30 pS. El potencial de inversión de O mV, obtenido en la intersección del eje de voltaje, es idéntico al de la corriente de la placa terminal (Fig. 11-9).

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Parte llI / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

Recuadro 11-1. Potencial de inversión del potencial de la placa terminal El potencial de inversión de una corriente de membrana transportada por más de un tipo de iones, como la corriente de la placa terminal a través del canal sensible a ACh, viene determinado por dos factores: 1) la conductancia relativa para los iones que hacen permeable el canal í,gN. y gK en el caso de Ja corriente de placa terminal) y 2) los potenciales de equilibrio de los iones (ENa y EK). Al potencial de inversión para la corriente sensible a ACh, Ja corriente hacia dentro transportada por Na+ está equilibrada por una corriente hacia fuera transportada por K+:

Si se resuelve esta ecuación para Erl'Sbl se obtiene (11 -5)

Si dividimos el dividendo y el divisor del miembro derecho de esta ecuación por gK, obtendremos (11-6)

(1 1-2)

Las corrientes individuales de Na • y K' pueden obtenerse por la fórmula (1 1-3a)

Por lo tanto, si gN. = gK, entonces EPPSF = (EN. + EK)/2. Estas ecuaciones pueden utilizarse también para resolver la relación gN.IgK si se conoce ErrsE, EK y EN•· Así pues, a partir de la Ecuación 11-4 se obtiene gN,,

y la fórmula (11-3b)

Recuérdese que estas corrientes no resultan del flujo de Na+y K' a través de canales separados (como sucede durante al potencial de acción), sino que representan el movimiento de Na+ y K+ a través del mismo canal sensible a ACh. Como el potencial de inversión vm = EPPS•J se puede sustituir 'N• e IK en las Ecuaciones 11-3a y 11-3b: (1 1-4)

Aunque la amplitud de la corriente que fluye a través de un solo canal de ACh es constante desde una apertura a la siguiente, la duración de las aperturas y el tiempo entre dos de ellas en un canal individual varían considerablemente. Estas variaciones se deben a que las aperturas y los cierres del canal son estocásticas y obedecen a la misma ley estadística que describe La desintegración radiactiva. Debido a los movimientos y las fluctuaciones térmicos aleatorios que experimenta un canal, es imposible predecir con exactitud cuánto tiempo tardará w1 canal en encontrar ACh o cuánto tiempo permanecerá abierto un canal antes de que se disocie la ACh y se cierre. Sin embargo, el tiempo medio que un tipo particular de canal permanece abierto es una propiedad bien definida de ese canal, al igual que el período de semidesintegración de la desintegración radiactiva es una propiedad permanente de un isótopo en particular. El tiempo medio de apertura para los canales sensibles a ACh es de aproximadamente 1 ms. Así pues, cada apertura de un canal se asocia con el movimiento de unos 17 000 iones. Al contrario de lo que sucede con los canales sensibles al voltaje, los que lo son a la ACh no se abren por despolarización de la membrana. En su lugar, es un ligando (ACh) el que causa la apertura. Se piensa que cada canal tiene dos sitios de enlace para ACh; para abrirse, un ca-

KK

=

EPPSF -

EK

(11 -7)

EN. - ErrsE

En la unión neurom uscular, EPPSb = Om V, EK = 100 m V y EN. = +55 mV. Por lo tan to, según la Ecuación 4,gN0 / gK tiene un valor

aproximado de 1.8, lo que indica que la conductancia del canal sensible a ACh para Na ' es ligeramente mayor que para K'. Puede utilizarse un método comparable para analizar el potencial de inversión y el movimiento de iones durante los potenciales sinápticos excitador e inhlbidor en las neuronas centrales (Capítulo 12).

nal tiene que unir dos moléculas de ACh. Una vez que un canal se cierra, las moléculas de ACh se disocian y el canal permanece cerrado hasta que vuelve a wlir ACh. Cuatro factores determinan la corriente en la placa terminal La estimulación de un nervio motor libera una gran cantidad de ACh en la hendidura sináptica. La ACh difunde rápidamente a través de la hendidura y se enlaza a los receptores de ACh, haciendo que se abran casi de forma simultánea más de 200 000 de estos canales receptores. (Este número se obtiene comparando la corriente total en la placa terminal, de cerca de - 500 nA, con la corriente a través de un solo canal sensible a ACh, de alrededor de -2.7 pA.) ¿De qué manera cambios discretos de Ja corriente que fluye a través de 200 000 canales individuales sensibles a ACh producen la curva suave de la corriente en la placa terminal? El rápido y gran aumento de la concentración de ACh tras la estimulación del nervio motor causa un gran aumento de la conductancia total de la membrana de la placa terminal, gPPSE, y produce un rápido incremento de Ja corriente en la placa terminal (Fig. 11-10). La ACh de la hendidura desciende rápidamente a cero (en menos de 1 ms), debido a hidrólisis enzimática y difusión. Tras la

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195

A

Figura 11-8. Los canales individuales sensibles a ACh se abren según el principio de todo o nada.

Microp1peta

dev1dno

A. Se utiliza la técnica de registro de zona para registrar la comente de canales individuales sensibles a ACh. El electrodo se llena con solución salina que contiene una ba1a concentración de ACh, y a continuación se pone en contacto intimo con la superficie de la membrana muscular (véase el Recuadro 6-1). B. Las corrientes de un solo canal procedentes de una zona de membrana de una fibra muscular de rana fueron registradas en presencia de ACh 100 nM a un potencial de membrana de reposo de -90 mV. 1. La apertura de un canal da lugar al flujo de una corriente hacia dentro (registrada como un paso hacia abajo). La zona contenia una gran cantidad de canales sensibles a ACh, de forma que tas sucesivas aperturas del registro probablemente proceden de distintos canales. 2. El histograma de la amplitud de estas pulsaciones rectangulares sólo tiene un pico. Esta distribución indica que la zona de membrana no contiene más que un tipo de canal activo y que el tamaño de la corriente elemental a través del mismo varia de forma aleatoria alrededor de una media de -2.7 pA (1 pA = 10- 12 A). Esta comente media, o corriente elemental, es equivalente a una conductanc1a elemental de unos 30 pS. (Cortesía de B. Sakmann) C. Cuando se aumenta el potencial de membrana a -130 mV, la corriente del canal individual da lugar a incrementos de todo o nada de -3.9 pA, equivalentes a 30 pS. A veces se abre más de un canal a la vez. En ese caso, los pulsos de corriente individuales se suman de forma lineal. El registro muestra uno, dos o tres canales abiertos en diferentes momentos como respuesta al transmisor. (Cortesía de B. Sakmann.)

Canales

"

Sello

8 1 Comentes de un solo canal

02 Tamaño de la comente elemental

. . CJ ~··· ~~; -... . .~ =~:::º , ••

.. ....

j'

'........ . . wJ ....

.............J

e.+. =•·'

PJ • • 4

, . . . .... 1....

b

....... • · '

'

200

........,

CW.¡W1ii11 l}'>'W>++ •1 1'd

_............

[

r·.··J~u-=·::r, .

-2.7

- 2.9

Tamaño del paso de comente elemental (i) (pAl

20ms

C Comente iónica total en una zona de membrana

o

- ~·........-

-~

Cii

E Q)

~

I

...........

" " ' " " " '"" ' " " " " ' ....... ,.,

"""'"""""'"""""""'"' "'""""' """'

Q)

E Q)

~

~

21

.............................................................................................. ' """'""'"]'"" 39pA

31

....................................................................................................... 100ms

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Parte m / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sínáptica

A

Potencial

B

de membrana

i(pA)

+70mV

1 M ~ i 1 ll " +5omv ~~~-M~~ Potencial de inversión

1-----4~-l-~-+-~4-~l-----4~-I-~~ V{m~

80

-~mv 1•••1t••r·r~ 100 ms

Figura 11 -9. los canales individuales sensibles a ACh abiertos se comportan como simples resistencias.

A. El voltaje a través de una zona de m embrana fue variado de forma sistemática durante su exposición a ACh 2 µM. la corriente registrada en la zona va hacia dentro a voltajes negativos respecto a O mV, y hacia fuera en los positivos, lo que define el potencial de inversión para los canales.

caída de la concentración de ACh, los canales comienzan a cerrarse de la manera aleatoria descrita anteriormente. Cada cierre produce un descenso discreto de la corriente de la placa terminal, debido a la naturaleza de todo o nada de las corrientes de cada canal individual. Sin embargo, como cada paso de corriente unitaria es muy pequeño en relación con la gran corriente que fluye a través de muchos miles de canales, el cierre aleatorio de un gran número de pequeñas corrientes unitarias hace que la corriente total de la placa terminal parezca disminuir de forma paulatina (Fig. 11-10). La suma de la conductancia de todos los canales abiertos en un gran grupo de canales de ACh es la conductancia sináptica total, gPPSE =n x y, en la que n es el número medio de canales abiertos por el transmisor, es decir, la ACh y la y conductancia de un solo canal. Para un gran número de canales de ACh, n = N x p0 , en la que N es el número total de canales de ACh en la membrana de la placa terminal y p0 la probabilidad de que cualquier canal de ACh concreto esté abierto. La probabilidad de que un canal esté abierto depende en gran parte de la concentración del transmisor en el receptor, y no del valor del potencial de membrana, ya que los canales se abren por la unión de ACh y no por el voltaje. La corriente total de la placa terminal viene dada por rPPSE

=N

X

Po

X

y

X

(Vm - EPPSE)

B. El flujo de corriente a través de un único canal activado por ACh depende del voltaje de membrana. l a relación lineal muestra que el canal se comporta como una simple res istencia con una conductancia de unos 30 pS.

o bien, IrrsE

= n x y x (Vm -

ErrsE).

Esta ecuación muestra que la corriente para el potencial de la placa terminal depende de cuatro factores: 1) el número total de canales de la placa terminal (N); 2) la probabilidad de que un canal esté abierto (p0 ); 3) la conductancia de cada canal abierto (y), y 4) la fuerza de arrastre que actúa sobre los iones (Vm - EPPSE). En la Figura 11-11 se muestran las relaciones entre la corriente de un solo canal, la corriente total de la placa terminal y el potencial de la placa terminal para un amplio espectro de potenciales de membrana.

Se conocen las propiedades moleculares de los canales sensibles a la acetilcolina en la sinapsis nervio-músculo Los canales sensibles a ligandos de la acetilcolina difieren de los sensibles al voltaje Tanto los canales sensibles a ligandos como los sensibles a ACh que producen el potencial de la placa terminal difieren, de dos maneras importantes, de los canales sensibles al voltaje que generan el potencial de acción en la unión neuromuscular. En primer lugar, dos clases distin-

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tas de canales sensibles al voltaje se activan de forma secuencial para generar el potencial de acción, uno selectivo para Na• y el otro para K•. Por el contrario, el canal sensible sólo a ACh genera potenciales de placa terminal que permiten el paso, casi con la misma permeabilidad, tanto de Na+ como de K•. Una segunda diferencia entre los canales sensibles a ACh y al voltaje consiste en que el flujo de Na• a través de los segundos es regenerativo: el aumento de despolarización de la célula causada por la entrada de Na• abre más canales de Na• sensibles al voltaje. Esta particularidad regenerati\'a es la responsable de la propiedad de todo o nada del potencial de acción. En contraste con ello, el número de canales activados por ACh abiertos durante el potencial sináptico varía según la cantidad de ACh disponible. La despolarización producida por la entrada de Na+ a través de estos canales no lleva a la apertura de más canales sensibles al transmisor; por ello, es limitada y por sí misma no puede producir un potencial de acción. Para desencadenar un potencial de acción, un potencial sináptico tiene que reclutar canales vecinos sensibles al voltaje (Fig. 11-12). Como cabría esperar de estas dos diferencias de sus propiedades fisiológicas, los canales sensibles a ACh y al voltaje están formados por distintas macromoléculas, que presentan diferentes sensibilidades a fármacos y toxinas. La tetrodotoxina, que bloquea el canal de Na• sensible al voltaje, no lo hace a la entrada de Na+ a través de los canales receptores de ACh de tipo nicotínico. De forma similar, la a-bungarotoxina, una proteína venenosa de las serpientes que se une íntimamente a los receptores nicotínicos y bloquea la acción de la ACh, no interfiere en los canales de Na• o de K• sensibles al voltaje (la a-bungarotoxina ha resultado útil para la caracterización bioquímica del receptor de ACh). En el Capítulo 12 estudiaremos algún otro tipo de canal sensible a un ligando, el receptor de N-metil-D-aspartato o de glutamato de tipo.NMDA, que se encuentra en la mayoría de las neuronas del encéfalo. Este canal tiene una sensibilidad doble, y responde al voltaje y a un transmisor químico. Una sola macromolécula forma el canal y el receptor de acetikolina de tipo nicotínico El canal sensible a ACh de tipo nicotínico en la sinapsis nervio-músculo es un canal activado directamente, o ionotrópico: el poro de la membrana a través del cual fluyen los iones y el sitio de unión del transmisor químico (ACh) que regula la apertura de aquél están formados por una única macromolécula. ¿En qué parte de la molécula se localiza el sitio de unión? ¿Cómo está formado el poro? ¿Cuáles son sus propiedades? La respuesta a estas cuestiones se ha obtenido gracias a estudios moleculares de las proteínas del canal receptor sensible a ACh y de sus genes.

197

A Esquema idea de los tiempos de apertura de seis canares tónicos ACh No Si

1

Cerrado - - - - -- -Abierto

2 ms

B Corriente total de los seis canales

2

2ms

Figura 11-10. El tiempo que dura la corriente total en la placa terminal corresponde a la suma de las contribuciones realizadas por muchos canales individuales sensibles a ACh. (Adaptado de D. Colquhoun, 1981.) A. Los canales individuales sensibles a ACh se abren en respuesta a un breve pulso de ACh. Todos los canales (1-6) se abren de forma rápida y casi simultánea. Los canales permanecen a continuación abiertos durante más o menos tiempo y se cierran en momentos diferentes. B. El trazado en escalones muestra la suma de los seis registros de A y refleja el cierre secuencial de cada canal (el número indica qué canal se ha cerrado) en una placa terminal hipotética con sólo seis canales. En el perfodo final de flujo neto de corriente. sólo hay un canal abierto. En un registro de corriente de toda una fibra muscular, con miles de canales, el cierre de cada canal individual no es visible porque la corriente total de la placa terminal (cientos de nanoamperios) es mucho mayor que la amplitud de la corriente de un solo canal (-2.7 pA). Como resultado de ello, la comente de la placa terminal parece disminuir suavemente Los estudios bioquímicos de Arthur Karlin y Jean-Pierre Changeux indican que el receptor nicotínico de ACh es una membrana de glucoproteína formada por cinco subunidades: dos subunidades rx, una subunidad {J, otra y y otra ó (Fig. 11-13). Los terminales amino de cada una de las subunidades están expuestos en la superficie extracelular de la membrana. El terminal amino de la subunidad o: contiene un sitio que une ACh con una gran afinidad. Karlin y sus colaboradores han demostrado la presencia de dos sitios de unión extracelular para ACh en cada canal. Estos sitios están formados en una hendi-

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Parte ID / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

A

Potencial de placa terminal

Comente total de placa terminal

Comente de un solo canal

B

Canales sensibles

aACh

Canales de reposo Comente

JLJL

E,,..+55mV ~

Entrada

t

+30mV ~

t

E'*Si OmV - - - -- -

-30mv ~·-

-70mV ~

-90mV~

Potencial de membrana en reposo

E-lOOmV~
aproximadamente 5000 moléculas para producir un potencial de placa motora en miniatura. Este número se ha confirmado mediante la determinación química directa

A . Los registros intracelulares de una fibra muscular en la placa motora muestran la modificación postsináptica en el potencial cuando se aplican 8 estímulos consecutivos del mismo tamano al nervio motor. Para reducrr la sahda de transmisor y mantener en un tamaño pequeño el potencial de la placa motora. el tejido se bañó en una solución con déficit de Ca2 • (y rica en Mg 2 •1 Las respuestas postsinápticas al estimulo son variables. Dos impulsos presinápticos no generan una respuesta postsináptica (fallos); dos producen potenciales unitarios, y los otros producen respuestas que son aproximadamente 2 a 4 veces la amplitud del potencial unitario. Se puede observar que los potenciales espontáneos de placa motora en miniatura ($) tienen el mismo tamaño que el potencial unitario. (Adaptado de Llley, 1956.)

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261

Recuadro 14-1. Cálculo de la probabilidad de liberación del transmisor La liberación de un cuanto de transmisor es un fenómeno aleatorio. La respuesta del transmisor a un potencia 1de acción sólo tiene dos posibilidades: se libera o no se libera un cuanto. Este fenómeno sigue una distribución de tipo binomial o de Bernoulli (similar a tirar una moneda al aire para determinar si sale cara o cruz). La probabilidad de que se libere un cuanto por un potencial de acción es independiente de la probabilidad de que sean liberados otros cuantos por el mismo potencial de acción. Por tanto, para una población dada de cuantos que pueden ser liberados, cada potencial de acción representa una serie de ensayos binomiales (comparables a tirar un grupo de monedas para ver cuántas salen cara y cuántas salen cruz).

En una distribución binomial p representa la probabilidad promedio de éxito (es decir, la probabilidad de que se produzca la liberación de un cuanto dado) y q (o 1 - p), la probabilidad media de fallo. Tanto la probabilidad promedio (p) de que un cuanto individual sea liberado como la cantidad almacenada (n) de cuantos fácilmente liberables se supone que son constantes. (Cualquier reducción en el almacenamiento se supone que es rápidamente repuesta tras cada estímulo.) El producto de /1 y p da como resultado un valor, m, del número medio de cuantos que son liberados para establecer el potencial de placa motora. Esta media se denomina contenido c111i11tico o generación de cuantos. El cálculo de la probabilidad de liberación del transmisor se puede ilustrar con el siguiente ejemplo. Consideremos una terminal que presenta una reserva de 5 cuantos libera bles (11 = 5). Si suponemos que p = 0.1, entonces q (la probabilidad de que un cuanto individual no sea liberado por las terminales) es de 1 - p, o 0.9. Ahora podemos determinar la probabilidad de que un estímulo no libere ningún cuanto (fallo), libere un único cuanto, 2 cuantos, 3 cuantos o cualquier número de cuantos (hasta 11). La probabilidad de que ninguno de los 5 cuantos disponibles sea liberado por un estímulo dado es el producto de las probabilidades de que cada cuanto no sea liberado: q" = (0.9)', o 0.59. Por tanto, por cada 100 estímulos deberíamos. esperar 59 fallos. Las probabilidades de observar cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco cuantos están representadas por los términos sucesivos de expansión binomial:

Por tanto, en 100 estímulos la expansión binomial indicaría 33 respuestas unitarias, 7 respuestas dobles, 1 respuesta triple y O respuestas cuádruples y quíntuples. Los valores de 111 varían desde aproximadamente 100-300 en la sinapsis nervio-músculo del vertebrado, de la sinapsis gigante del calamar y de las sinapsis centrales de Aplysia, hasta sólo 1-4 en las sinapsis del ganglio simpático y la médula espinal de los vertebrados. La probabilidad de liberación p también varía desde 0.7, en la unión neuromuscular del sapo, a 0.9 en el cangrejo, hasta aproximadamente 0.1 en algunas sinapsis centrales. Los valores den oscilan entre 1000 (en la sinapsis nervio-músculo del vertebrado) y 1 (en las terminales aisladas de las neuronas centrales). Los parámetros n y p son términos estadísticos; los procesos físicos representados por ellos son todavía desconocidos. Aunque se supone que el parámetro n se refiere al número de cuantos fácilmente liberables (o disponibles) de transmisor, podría representar realmente el número de puntos de liberación o zonas activas en las terminales presinápticas que están cargadas de vesículas. Aunque se considera que el número de puntos de liberación es fijo, se supone que el número de estos puntos de lfüeración que contienen vesículas es variable. Probablemente, el parámetro p representa una probabilidad compuesta que depende de al menos dos procesos: la probabilidad de que una vesícula haya alcanzado el punto de liberación (un proceso denominado movilización de la vesícu la) y la probabilidad de que un potencial de acción dé lugar a la descarga de un cuanto de transmisor procedente de una zona activa con vesículas. Se considera que el parámetro p depende de la entrada presináptica de Ca 2• durante un potencial de acción. El tamaño del cuanto (a) es la respuesta de la membrana postsináptica a un único cuanto de transmisor. El tamai'lo del cuanto depende principalmente de las propiedades de la célula postsináptica, como la resistencia de entrada y la capacitancia (que se puede calcular de manera independiente), así como de la sensibilidad de la membrana postsináptica frente al propio transmisor. Este tamaño también se puede medir mediante la respuesta de la membrana postsináplica a la aplicación de una cantidad constante del transmisor.

(q + p)5 = q5(fallos) + sq~p(l cuanto)

+ 10q'p2(2 cuantos) +10q2p3(3 cuantos) + Sqp 1(4 cuantos) + p5(5 cuantos)

de la cantidad de ACh liberada con cada potencial sináptico cuántico. Ahora podemos plantear algunas cuestiones importantes. ¿El potencial postsináptico normal provocado por la estimulación nerviosa también está constituido por respuestas cuánticas que se corresponden con los cuantos del transmisor liberado espontáneamente? Si así fuera, ¿qué es lo que determina el número de cuantos de transmisor liberado por un potencial de acción presináptico? ¿Modifica el Cah el número de moléculas de ACh

que constituyen cada cuanto, o influye en el número de cuantos liberados por cada potencial de acción? Estas cuestiones fueron abordadas por del Castillo y Katz en un estudio sobre señales sinápticas en la sinapsis nervio-músculo en condiciones de disminución de la concentración externa de Ca 2+. Cuando la unión neuromuscular está bañada en una solución con bajo nivel de Ca 2+, el potencial de placa motora provocado (que normalmente tiene una amplitud de 70 mV) se reduce de manera importante hasta aproximadamente 0.5-2.5 mV.

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Parte lll / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

Además, Ja amplitud de potenciales de placa motora sucesivamente provocados varía de manera aleatoria entre un estímulo y el siguiente, y a menudo no se puede detectar ningún tipo de respuesta (es lo que se denomina fallos). Sin embargo, la respuesta mínima por encima de cero -el potencial sináptico unitario en respuesta a un potencial presináptic~ tiene un tamaño (aproximadamente, 0.5 m V) y una forma idénticos a los de los potenciales de placa motora en miniatura espontáneos. Todos los potenciales de placa motora mayores que el potencial sináptico cuántico representan integrales múltiples del potencial unitario (Fig. 14-6). Del Castillo y Katz podrían preguntarse ahora: ¿cómo influye en la liberación del transmisor el incremento del Ca2 + intracelular que acompaña a cada potencial de acción? Estos investigadores observaron que cuando se incrementa la concentración externa de Ca2• no se modifica la amplitud del potencial sináptico unitario. Sin embargo, disminuye el número de fallos y aumenta la incidencia de respuestas de amplitud elevada (constituidas por múltiples unidades cuánticas). Estas observaciones ilustran el hecho de que las alteraciones en la concentración externa de Cai. no modifican el tamaño de un cuanto de transmisor (el número de moléculas de ACh) sino que influyen en el número promedio de cuantos que son liberados en respuesta a un potencial de acción presináptico (Recuadro 14-1). Cuanto mayor es la cantidad de Ca2+ en la terminal, mayor es el número de cuantos liberados. Las observaciones de que la amplitud del potencial de placa motora varía de manera gradual para niveles bajos de liberación de ACh, de que la amplitud de cada incremento gradual representa un múltiplo integral de la del potencial unitario y de que el potencial unitario tiene la misma amplitud media que los potenciales espontáneos de placa motora en miniatura, llevó a del Castillo y Katz a concluir que el transmisor es Liberado en cantidades fijas o cuantos. Cuando la concentración externa de Ca2• es normal, un potencial de acción en la terminal presináptica libera aproximadamente 150 cuantos, cada uno de ellos con una amplitud de 0.5 m V, que generan un gran potencial de placa motora. En ausencia de un potencial de acción, la tasa de liberación de cuantos es muy baja y sólo se libera de manera espontánea en la placa motora 1 cuanto por segundo. La tasa de liberación de cuantos aumenta 100 000 veces cuando el Ca2+ entra en la terminal presináptica debido a un potencial de acción, provocando la liberación sincrónica de aproximadamente 150 cuantos por cada 1 ó 2 milisegundos.

Los transmisores se almacenan en las vesículas sinápticas y son liberados por ellas ¿Qué características morfológicas de la célula podrían

explicar los cuantos de transmisor? Las observaciones fisiológicas que indican que el transmisor se libera en

cuantos fijos coincidieron con el descubrimiento, mediante microscopia electrónica, de acumulaciones de pequeñas vesículas en la terminal presináptica. Las imágenes ultraestructurales sugirieron a del Castillo y Katz que las vesículas eran las organelas en las que se almacena el transmisor. También señalaron que cada vesícula almacena un cuanto de transmisor (correspondiente a varios miles de moléculas) y que cada vesícula libera todo su contenido en la hendidura sináptica cuando la vesícula se fusiona con la superficie interna de la terminal presináptica en los puntos específicos de liberación. En estos puntos, las zonas activas, una banda de vesículas sinápticas se acumula por encima de un material borroso electrón-denso adherido a la superficie interna de la membrana presináptica, directamente por encima de los pliegues de unión en el músculo (véase la Fig. 11-1). Como vimos en el Capítulo 11, la unión neuromuscular en el sapo contiene aproximadamente 300 zonas activas con un total de cerca de lü6 vesículas. Aquí, y en las sinapsis centrales, las vesículas son generalmente claras, pequeñas y ovoideas, con un diámetro de alrededor de 50 nm. Los neuropéptidos y ciertos transmisores liberados por las células neuroendocrinas son empaquetados en vesículas de mayor tamaño que contienen material electrodenso. Estas vesículas grandes de centro denso no se localizan en las zonas activas. Pueden observarse en cualquier lugar de la neurona, como el cuerpo celular. La liberación de transmisor a partir de las vesículas grandes de centro denso se asocia a acciones sinápticas reguladoras lentas (véase el Capítulo 13). La transmisión cuántica se ha demostrado en todas las sinapsis químicas estudiadas, con la sola excepción de la retina, que describiremos en el Capítulo 26. En la mayor parte de las sinapsis del sistema nervioso central, cada potencial de acción libera únicamente entre 1 y 10 cuantos, muchos menos de los 150 cuantos liberados en la sinapsis nervio-músculo. Así como la superficie de una termina] motora presináptica en una fibra muscular es grande (aproximadamente 2000-6000 µm 2) y contiene cerca de 300 zonas activas, una fibra aferente excitadora típica procedente de una célula ganglionar de raíz dorsal forma sólo unas 4 sinapsis sobre una neurona motora, cada una de las cuales tiene aproximadamente 2 µm2 y contiene únicamente una zona activa. El análisis cuántico de la liberación del transmisor a partir de estas neuronas aferentes indica que la liberación en cada zona activa es un fenómeno de todo o nada. Es decir, cualquier zona activa dada libera un cuanto o nada en absoluto en respuesta a un potencial de acción presináptico. La probabilidad de liberación depende de la entrada de Ca2+ durante el potencial de acción. Se han obtenido resultados similares en otras sinapsis centrales. Por tanto, las variaciones de respuesta de una neurona central frente a una única neurona presináptica se deben a la liberación de tipo todo o nada de un cuanto en cada una de unas cuantas terminales en las cuales normalmente existe una sola zona activa

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 14 / Liberación de transmisores

263

Recuadro 14-2. Técnica de congelación-fractura Figura 14-7A. La técnica de congelaciónfractura permite visualizar la zona intramembranosa. La línea de separación de la membrana discurre a lo largo del interior hidrófobo de la bicapa lipídica, originando dos caras de fractura complementarias. La cara P (que corresponde a la parte de la bicapa relacionada con el citoplasma) contiene la mayor parte de las proteínas integrales de membrana (partículas) debido a que éstas están ancladas a estructuras del citoesqueleto. La cara E (que corresponde a la parte de la bicapa relacionada con el espacio extracelular) muestra fositas complementarias de las partículas proteináceas integrales. (Adaptado de Fawcett, 1981.)

Figura 14-78. Esta imagen idealizada tridimensional de las membranas pre y posts1náptica muestra las zonas activas con filas adyacentes de vesículas sinápt1cas. así como los lugares en los que las vesículas presentan exocitosis. Las filas de partículas a cada lado de la zona activa son proteínas 1ntramembranosas que se considera corresponden a los canales de Ca 2•. (Adaptado de Kuffler y cols.. 1984.)

Citoplasma

Cara P Membimi litud entre la secuencia de aminoácidos y la secuencia de ácidos nucleicos que codifican tres de estas en.limas biosintéticas: la tirosina hidroxilasa, la dopamina fi-hidroxila~ y la feniletanolamina N-metiltransfcrasa. Esta similitud sugiere que las tres enzimas surgieron a partir de una proteína ancestral común. Además, las variaciones a largo plazo de la síntesis de estas tres en7imas C'Slán reguladas de forma coordinada en las neuronas adrenérgicas. En principio, la regulación coordinada c;ugiriü que los genes que codifican estas enzimas podrían estar situados secuencialmente a lo largo del mismo cromosoma y que estarian controlado'> por el nusmo promotor, como ocurre con los genes en un opcrón bacteriano. Pero en los seres humanos los genes de las erurmas biosintéticas de la noradrenalina no están locali7ados en el mismo cromosoma. Por tanto, es probable que la rebrtLlación coordinada se produ7ca por acti\'ación paralela a través de -;istema-; similares acti,·adores de la transcripción.

La histamina es tm transmisor tanto en invertebrados como en vertebrados. Se concentra en el hipotálamo, uno de los centros de regulación de la secreción hormonal (Capítulo 49). Se sintetiza a partir de la histidina por descarboxi lación. Aunque no ha sido muy estudiada, la descarboxilasa (etapa l, a continuación) que cataliza esta fase parece característica de las neuronas histaminérgicas.

mocamosina (/J-aminobutirilhistidina) a partir de histidina y ácido }'- aminobutírico (GABA). No se conocen las funciones de estos dos péptidos, pero la carnosina puede tener una función especial en las zonas olfativas del cerebro, donde está muy concentrada

H1stod1na -

-1,...----.- CH2- CH2-

--'(1"'t

NH2 + C02

HN~N

H1stam na

La histamina es también un precursor de dos dipéptidos que se encuentran en el tejido nervioso. Una sintetasa cataliza la formación de camosina (/J-alanil histidina) a partir del aminoácido /J-alani.na y ATP. (Aunque la /Jalanina está presente en condiciones normales en los tejidos, sólo los ~-aminoácidos, que tienen tanto el grupo carboxilo como el amino en el carbono a, se pueden incorporar a las proteínas.) La misma enzima forma la ho-

Aminoácidos transmisores Aunque la acetilcolina y las aminas biógenas no son productos intermedios en las vías bioquímicas generales y sólo se producen en ciertas neuronas, los aminoácidos que funcionan como neurotransmisores son también componentes celulares universales. Dado que pueden ser sintetizados en las neuronas, rúnguno de ellos es un aminoácido esencial. Entre ellos se cuentan el glutamato y la glicina. El glutamato, el neurotransmisor más común en todo el sistema nervioso central, se produce a partir del :x-cetoglutarato, un metabolito intermedio en el ciclo del ácido tricarboxílico del metabolismo intermediario, que no vamos a revisar aquí. Después de su liberación, el glutamato (y otros transmisores) es captado de la hendidura

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sináptica tanto por las neuronas como por la neuroglia, como veremos más adelante en este capítulo. El glutamato captado por los astrocitos se convierte en glutamina por la glutamina sintetasa. Esta glutamina se difunde después de nuevo a las neuronas que emplean glutamato como transmisor, donde nuevamente es hidrolizada hacia glutamato. Una glutaminasa específica, responsable del salvamento de la molécula para reutilizarla como transmisor, está presente en estas neuronas en grandes concentraciones. El glutamato es excitador en los receptores ionotrópicos y regulador en los receptores metabotrópicos. La glicina es el principal transmisor de las intemeuronas inhibidoras de la médula espinal y probablemente se sintetiza a partir de la serina. No se ha estudiado su biosfotesis específica en las neuronas, pero es bien conocida su vía biosintética en otros tejidos. El aminoácido /'·aminobutírico (GABA) se sintetiza a partir del glutamato en una reacción catalizada por la descarboxilasa de ácido glutámico (etapa 1, a continuación): COOH

COOH

1

1

CH2 1 CH2

CH 2

1

H1N- CH

(11

1

CH2

+ C02

1

H1 N-CH2

1

COOH

Glutamato

GABA

El GABA está presente en grandes concentraciones en todo el sistema nervioso central y también es detectable en otros tejidos (especialmente en las células insulares del páncreas} en la glándula suprarrenal). Una clase importante de intemeuronas inhibidoras de la médula espinal lo emplea como transmisor. En el encéfalo el GABA es el principal transmisor inhibidor en diversas interneuronas inhibitorias, como las células en cesta del cerebelo, los gránulos del bulbo olfativo y las células amacrinas de la retina. ATP y adenosina El ATP y sus productos de degradación (por ejemplo, la adenosina) actúan como transmisores en algunas sinapsis. La adenina y la guanina, así como sus derivados, se denominan purinas; las pntebas de la existencia de una transmisión purinérgicn son especialmente sólidas en las neuronas autónomas del conducto deferente, la vejiga y las fibras musculares del corazón; en los p lexos nerviosos del músculo liso intestinal; y en algunas neuronas del encéfalo. La transmisión purinérgica es especialmente importante en la producción del dolor (Capítulo 24). El ATP liberado por el daño tisular excita las terminaciones libres del axón periférico de las fibras c de las células del ganglio de la raíz dorsal a través de un tipo de receptor ionotropo de purinas. El ATP liberado por la terminal del axón central de la célula ganglionar dorsal excita otro

285

tipo de receptor ionotropo de purina en neuronas del asta posterior de la médula espinal. Los transmisores de pequeña molécula son captados activamente por las vesícul as En principio puede causa r perplejidad que aminoácidos comunes actúen como transmisores en unas neuronas pero no en otras. Este fenómeno demuestra que no basta la presencia de una sustancia en una neurona, incluso en cantidades sustanciales, para acreditar que funciona como transmisor. Con el fin de ilustrar este punto, veamos el siguiente ejemplo. El GABA es inhibidor en la unión neuromuscular de la langosta (y de otros crustáceos e insectos), y el glutamato es excitador. La concentración de GA BA es unas 20 veces superior en las neuronas excitadoras que en las i.nhibidoras, y esto apoya la idea de que el GABA es el transmisor inhibidor en la unión neuromuscular de la langosta. Pero la concentración de glutamato, el transmisor excitador, es la misma tanto en las células excitadoras como en las inhibidoras. Por lo tanto, el glutamato tiene que estar repartido en compartimientos en esas neuronas; es decir, el tm11s111isor glutamato debe mantenerse separado del glutamato 111etnbólico. El glutamato transmisor ocupa el compartimiento de las vesículas sinápticas. Aunque la presencia de un conjunto específico de enzimas biosintéticas puede determinar si una molécula pequeña puede ser empleada como transmisor por una neurona, no garantiza que ello será así. Por lo tanto, es frecuente que de poder liberar una sustancia como transmisor, esté concentrada en ,·esículas. Las concentraciones de transmisor en las vesículas son ele,·adas, del orden de 50-100 mM. Los mecanismos moleculares de concentración de neurotransmisores implican un transportador específico de determinada neurona y una ATPasa vesicular (V-ATPasa) comt'm a las neuronas de todos los tipos (y que también se encuentra en el tejido glandular, como la médula suprarrenal). Empleando la energía generada por la hidrólisis del ATP citoplásmico, la V-ATPasa genera un gradiente de pH, o quimiosmótico, promoviendo la entrada de protones en la \'eSícula. (Una ATPasa similar, la FATPasa, actúa en las mitocondrias para producir ATP.) Los transportadores emplean después este gradiente de protones para impulsar a las moléculas del transmisor al interior de las vesículas en contra de su propio gradiente de concentración. Se han identificado cuatro tipos de transportadores: tmo para la acetilcolina, un segundo para las aminas transmisoras, un tercero para el glutamato, y el cuarto para el GABA y la glicina. 'todas estas proteínas abarcan 12 veces el espesor de la membrana de la vesícula, y se cree que están lejanamente emparentadas con una clase de transportadores bacterianos de farmacorresistencia. (Aunque su función es parecida, los transportadores de las vesículas son diferentes de los de la membrana externa, que se aborden más adelante en este capítulo.)

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Parte 111 / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

En cada uno de los cuatro tipos de transportadores ve-

siculares la molécula ionizada de transmisor se intercambia por dos protones (Fig. 15-lA). Como el mantenimiento del gradiente de pH requiere la hidrólisis del ATP, la captación del transmisor al interior de las vesículas depende de la energía. La captación de los transmisores ha de ser rápida, porque el reciclaje de las vesículas sinápticas también tiene que ser bastante veloz para mantener el suministro de transmisor disponible para su liberación (Véase Capítulo 14). Aunque la especificidad de los transportadores es bastante notable -el transportador de acetikolina no transporta colina ni otro transmisor, y el de glutamato apenas transporta aspartato- la afinidad por sus transmisores puede ser bastante baja. Por ejemplo, la Krn para la acetilcolina o el glutarnato es aproximadamente de 0.3 mM, y para el GABA de 5-10 mM. Sin embargo, esta baja afinidad probablemente no limita la transmisión sináptica, porque la concentración de estas sustancias en el citoplasma es normalmente elevada. Por el contrario, la afinidad del transportador de aminas por las monoaminas es mucho mayor (Km ~ 1 - 15 ¡1M), y la baja concentración citoplásmica de estos transmisores puede ser !imitadora, como lo es en la regulación transináptica de la noradrenalina (véase Recuadro 15-1). Una prueba más de que la captación de monoaminas es un paso importante en la regulación es que el A RNm del transportador de aminas e>.perimenta una regulación al alza en las condiciones de estrés que provocan un incremento de noradrenalina a largo plazo. Tanto en las membranas de las vesículas sinápticas pequeñas como en las vesículas grandes de núcleo denso hay transportadores y V-ATPasas. Como cualquier mecanismo específico de control de un proceso fisiológico, los transportadores vesiculares son el objetivo de medicamentos. L-i mayoría de los fármacos estudiados hasta la fecha tienen como objetivo el transportador de aminas. La reserpina y la tetrabenazina inhiben Ja captación de aminas transmisoras uniéndose al transportador, y ambas se han empleado como antipsicóticos. Se cree que los psicocstirnulantes anfetamina y 3,4,-metilendioximetanfetamina («éxtasis») provocan una disminución de las aminas transmisoras de las vesículas disipando el gradiente de pH. El éxtasis compite también con las aminas transmisoras y por tanto se supone que interacciona directamente con el transportador. Los fármacos suficientemente parecidos al transmisor natural pueden actuar como falsos transmisores. Éstos están empaquetados en las vesículas y se liberan como si fueran transmisores verdaderos, pero a menudo sólo se unen débilmente, o no se unen en absoluto, al receptor po!:>tsináptico del transmisor natural. Así pues, su liberación disminuye la eficacia de la transmisión. Varios fármacos empleados para tratar la hipertensión, como las feniletilaminas, son captados por Las terminales adrenérgicas y reemplazan a la noradrenalina en las ves1culas sinápticas. Cuando son liberados, estos fárma-

cos no son tan potentes como la noradrenalina en los receptores adrenérgicos postsinápticos. Algunos de estos medicamentos han de ser captados de forma activa por las neuronas a través de transportadores presentes en la membrana externa de la célula. Trataremos de estas moléculas transportadoras más adelante en este capítulo.

Muchos péptidos neuroactivos sirven como transmisores Con una excepción (la doparnina P-hidroxilasa) las enzimas que catalizan la síntesis de los neurotransmisores de bajo peso molecular se encuentran en el citoplasma. Estas enzimas se sintetizan en polisomas libres en el cuerpo celular y se distribuyen por toda la neurona mediante el flujo axoplásmico lento. Así, las moléculas transmisoras pequeñas se pueden formar en todas las partes de la neurona y, lo que es más importante, estos transmisores se pueden sintetizar en las terminales nerviosas donde se liberan. Por el contrario, los péptidos neuroactivos derivan de proteínas secretorias que se forman en el cuerpo celular. Como otras proteínas secretorias, los péptidos neuroactivos o sus precursores se procesan primero en el retículo endoplásmico y posteriormente emigran al aparato de Golgi para continuar su elaboración. Abandonan el aparato de Golgi en gránulos secretorios destinados a convertirse en vesículas grandes de núcleo denso y son transportados a las terminales mediante transporte axónico rápido. Más de 50 péptidos cortos son farmacológicamente activos en las neuronas (Cuadro 15-2). Estos péptidos causan inhibición o excitación, o ambas, cuando se aplican a las neuronas de actuación adecuadas. Algunos de estos péptidos se habían identificado anteriormente como hormonas con objetivos conocidos fuera del encéfalo (por ejemplo, angiotensina y gastrina) o como productos de secreción neuroendocrina (por ejemplo, oxitocina, vasopresina, somatostatina, hormona luteinizante, hormona liberadora de tirotropina). Estos péptidos, además de ser hormonas en algunos tejidos, también actúan como transmisores cuando se liberan cerca de su lugar de acción. El estudio de los péptidos neuroactivos tiene especial importancia, porque se ha implicado a algunos de ellos en la regulación de la percepción sensorial y de las emociones. Por ejemplo, algunos péptidos (sustancia P y encefalinas) se localizan preferentemente en muchas regiones del sistema nervioso central que participan en Ja percepción del dolor; otros regulan complejas respuestas al estrés (hormona estimuladora de los melanocitos ¡·, corticotropina y /J-endorfina). Aunque la diversidad de los péptidos neuroactivos es enorme, como clase estos mensajeros químicos compar-

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A Transportadores de vesícula

luz de la veslcula lexoplasmal

ADP B Captación de glutamato COOH

NH, 1

Citosol

Espacio extracelular

.. º

Glu Na·

e

Captación de otros transmisores

Figura 15-1. El transporte de transmisores de p equeña molécula desde el citosol a las vesículas o desde la hendidura sináptica al citosol requ iere energía. La energía es necesaria porque el transporte se realiza normalmente desde una región de baja concentración a una de concentración mayor. El transporte se logra por transportadores, unas proteínas de gran tamaño que abarcan el espesor de la membrana y transportan una molécula a través de la membrana en vez de permitir que pase por un poro, como sucede en los canales iónicos. Por tanto. el mecanismo de los transportadores es similar al de las enzimas.

A. Los neurotransmisores son empaquetados en las vesículas s1nápt1cas por los transportadores de vesículas. Estas proteínas abarcan 12 veces e espesor de la membrana y catalízan la captación de moléculas de transmisor cargadas (aquí se muestran como dopa mina DA') intercambiándolas por protones. Como la concentración de dopam1na en 1as vesículas suele ser muy superior a la existente en el c1tosol que las rodea, se requiere energía, que se obtiene del gradiente de protones establecido por la ATPasa de la vesícula (V-ATPasa). Esta ATPasa provoca el flu10 de iones de H+ al interior de las vesículas, creando un gradiente de pH (pH del c1tosol, 7.2. de las vesículas, 5.5). La energía nece-

saria para mantener este gradiente quimiosmótico deriva de la hidrólisis del ATP. B. El transmisor glutamato es captado de la hendidura sinápt1ca al c1tosol por una proteína transportadora que se supone posee entre 6 y 8 dominios que abarcan la membrana. La energía nece· saria para mover glutamato desde el espacio extracelular, donde está muy d1lu1do, deriva del cotransporte de Na al interior de la terminal. El gradiente electroquímico para el flujo de Na• hacia el interior se genera por la diferencia de concentración de Na· (muy supenor en el extenor de la célula que en el crtosoll y el potencial de reposo negativo. La captación de glutamato requiere cotransporte de Na· y contratransporte de K' y un ron hidroxilo. C. Otros transmisores se eliminan de la hendidura s1náptica por un transportador específico de cada transmisor. Estas proteínas atraviesan 12 veces el espesor de la membrana y están estrechamente emparentadas entre si, no están relacionadas con los transportadores de glutamato, y su parentesco con los transportadores vesiculares es le¡ano. Todas ellas requieren cotransporte de Na· y c1-. Como en el caso de la captación del glutamato, las impulsa la energía derivada del gradiente de Na•.

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Parte lll / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

Cuadro 15-2. Péptidos cerebrales neuroactivos de mamíferos clasificados por la localización tisular. (Ampliado de Krieger, 1983.) Categoría

Péptido

Hormona liberadora hipotalámica

Hormona liberadora de tirotropina Hormona liberadora de gonadotropinas Soma tosta tina Hormona liberadora de corticotropina Hormona liberadora de hormona del crecimiento

Hormonas neurohipofisarias

Vasopresina Oxitocina

Péptidos hipofisarios

Corticotropina P-endorfina Hormona estimuladora de los melanocitos ce Pro lactina I Iormona luteinizantc Hormona del crecimiento Tirotropina

Péptidos de invertebrados

FMRFamida 1 Activador de la cabcn1 de la hidra ProctoJina Pequeño péptido cardíaco Miomodulinas Bucalinas ELH (hormona de la puesta de huevos) Péptidos de las células en bolsa

Péptidos gastrointesti11alcs

Polipétido intestinal vasoactivo (VTP) Colecistocinina Gastrina Sustancia P Neurotensina Metionina-encefalina Leucina-encefalina Insulina Glucagón Bombesina Secrctina Somatostatina Hormona liberadora de tirotropina Motilina

Corazón

Péptido natriurético auricular

Otros

Angiotensina II Bradicinina Péptido(s) del sueño Calcitonina CGRP 2 Neuropéptido Y Neuropéptido Yy Galanina Sustancia K (neurocinina A)

1 2

Fen-Met-Arg-Fen-NH 2 • P~ptido relacionado con el gen de la calcitonina.

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ten una biología celular común. Una característica general llamativa es que los péptidos neuroactivos se agrupan en familias cuyos miembros tienen secuencias de aminoácidos similares. Se han identificado por lo menos 10; en el Cuadro 15-3 figura una lista de las siete familias principales. ¿Cómo se ha determinado el parentesco entre los péptidos? La forma más directa es comparar las secuencias de aminoácidos de los péptidos o las secuencias de bases de los nucleótidos de los genes que los codifican. Habitualmente, en la producción de los péptidos neurotransmisores varios péptidos neuroactivos diferentes son codificados por un único ARNm continuo, que se traduce a un gran precursor proteico, o poliproteína. (Fig. 15-2). (Las poliproteínas a menudo reciben el nombre de prohormonaB o preprohormonas.) La producción a partir de un gran precursor en ocasiones sirve como mecanismo de amplificación, debido a que se puede generar más de una copia del mismo péptido a partir de una poliproteína. Pueden encontrarse ejemplos de ello en la familia de péptidos opiáceos, en la que se escinden a partir de un precursor varios péptidos diferentes con actividad opiácea. (Los péptidos opioides proceden de tres precursores de poliproteína diferentes, cada uno de los cuales es el producto de un gen distinto. Estos genes, aunque están relacionados, no son sinténicos en los seres humanos, y cada uno de ellos se encuentra en un cromosoma diferente.) Otro ejemplo es el precursor del glucagón, que contiene dos copias de la hormona. A veces, los propósitos biológicos que se cumplen son más complicados, porque se pueden generar péptidos de funciones relacionadas o antagonistas a partir del mismo precursor. El procesamiento de más de un péptido funcional a partir de una única poliproteína no es en modo alguno privativo de los mensajeros químicos peptídicos. Este mecanismo fue descrito por primera vez en proteínas codificadas por virus ARN pequeños. Se producen varios polipéptidos víricos a partir de la misma poli proteína vírica y todos ellos contribuyen a la generación de nuevas partículas víricas. Como en el caso del virus, donde las diferentes proteínas sirven manifiestamente a un propósito biológico común, (la formación de nuevos virus), un polipéptido neuronal producirá en muchos casos péptidos que colaboren en un objetivo conductual común. Un ejemplo especialmente llamativo de esta forma de sinergia es el grupo de péptidos formados a partir de la proteína precursora ELH (egg-laying hormone; hormona de puesta de huevos), una serie de neuropéptidos que gobiernan la conducta de reproducción del molusco marino Aplysia. Aplysia pone sus huevos, contenidos en receptáculos continuos, en largos filamentos, cada uno de los cuales contiene más de un millón de huevos. La expulsión de un filamento de huevos se produce por la contracción de músculos del conducto reproductor. A medida que se expulsa el filamento de huevos, el latido cardíaco del animal se acelera, aumenta su respiración, y el molusco toma con la boca la tira emergente. Entonces

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levanta su cabeza y la agita hacia delante y hacia atrás, ayudando así a la salida del filamento del conducto, y lo teje en una única madeja, que el animal fija sobre una roca u otro soporte sólido. Estas conductas diversas están reguladas al menos por cuatro fragmentos peptídicos cortados de la misma poliproteína precursora ELH. La ELH puede actuar como hormona, causando la contracción de Jos músculos del conducto, y también como neurotransmisor sobre varias neuronas que participan en las conductas, al igual que otros péptidos escindidos de la poliproteína. El procesamiento de los precursores de poliproteínas a neuropéptidos activos tiene lugar en el sistema principal de las membranas intracelulares y en las vesículas. Se producen varios péptidos a partir de una poliproteína única por escisiones proteolíticas específicas catalizadas por proteasas presentes en estos sistemas de membranas internas. Algunas de estas enzimas son proteasas de serina, una clase que comprende las enzimas pancreáticas tripsina y quimotripsina. Se denominan proteasas de serina porque todas ellas tienen un residuo de serina, cuyo grupo hidroxilo participa en la reacción de escisión, en el centro catalítico. Como ocurre con la tripsina, el enlace peptídico roto viene determinado por la presencia de uno o dos residuos de aminoácidos dibásicos (lisina y arginina). La rotura se produce entre el residuo X y el par de residuos dibásicos (p. ej., -X-Lis-Lis, -X-Lis-Arg, -XArg-Lis, ó -X-Arg-Arg). Aunque es frecuente la rotura en residuos dibásicos, lo habitual es que tenga lugar en residuos básicos únicos, y las poliproteínas a menudo se rompen en enlaces peptídicos entre aminoácidos en secuencias diferentes de -X-aminoácido básico. Otros tipos de peptidasas también catalizan la proteólisis limitada necesaria para procesar poliproteinas en los péptidos neuroactivos. Entre ellas figuran las endopeptidasas de tiol {de mecanismos catalíticos análogos a los de la pepsina), las arninopeptidasas (que eliminan el aminoácido N-terminal del péptido), y la carboxipeptidasa B (una enzima que elimina un aminoácido del extremo Nterminal del péptido si es básico). El procesamiento de los precursores de poliproteína es un paso esencial a la hora de determinar qué péptidos se liberarán por una neurona peptidérgica. Las neuronas con el mismo gen que codifican una poliproteína pueden liberar distintos neuropéptidos por diferencias en la forma de procesamiento de la poliproteina en cada una de las neuronas. Un ejemplo es la proopiomelanocortina (POMC), una de las tres ramas de la familia de los opioides. Se encuentra el mismo ARNm de POMC en los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis, en el hipotálamo y en otras regiones del encéfalo, además de en la placenta y en el tubo digestivo, pero en cada uno de estos tejidos se generan y liberan diferentes péptidos. Aún no se sabe cómo se produce el procesamiento diferencial, pero la información existente sobre la bioquímica de las proteínas de membrana y los productos de secreción (véase Capítulo 5) sugiere

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Parte III / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

Cuadro 15·3. Algunas familias de péptidos neuroactivos Familia

Péptidos miembros

Opioides

Opiocortinas, encefalinas, dinorfina, FMRFamida

Hormonas neurohipofisarias

Vasopresina, oxitocina, neurofisinas

Taquicininas

Sustancia P, fisalaemina, casinina, uperoleína, eledoisina, bombesina, sustancia K

Secretinas

Secretina, glucagón, péptido intestinal vasoactivo, péptido inhibidor gástrico, factor liberador de hormona del crecimiento, isoleucinamida de histidina peptídica

Insulinas

Insulina, factores de crecimiento análogos a insulina 1y11

Soma tosta tinas

Somatostatinas, polipéptido pancreático

Gas trinas

Gastrina, colecistocinina

dos mecanismos verosímiles. Dos neuronas pueden procesar la misma poliproteína de forma diferente porque contienen proteasas de distintas especificidades en las luces del retículo endoplásmico interno y en el aparato de Golgi y las vesículas. Por otro lado, las dos neuronas pueden contener las mismas proteasas procesadoras, pero cada célula puede glucosilar la poliproteína común en lugares diferentes, protegiendo así de la escisión lugares diferentes del polipéptido.

Los péptidos y los transmisores de molécula pequeña difieren en varios aspectos Algunos péptidos satisfacen varios de los cuatro criterios establecidos para definir una sustancia como neurotransmisor, y algunos péptidos cumplen los cuatro. Sin embargo, el metabolismo de los péptidos difiere en varios aspectos importantes del de los transmisores de pequeña molécula aceptados: en su lugar de síntesis, en el tipo de vesícula en que se almacenan y en el mecanismo de liberación por exocitosis. Los péptidos neuroactivos sólo se sintetizan en el cuerpo celular porque su síntesis requiere la formación de enlaces peptfdicos sobre los ribosomas, mientras que los transmisores de molécula pequeña se sintetizan principalmente en las propias terminales. No existe mecanismo de captación de los neuropéptidos, mientras que los transmisores de molécula pequeña son rápidamente concentrados por las vesículas. Los péptidos se almacenan en vesículas grandes de núcleo denso, que se originan a partir de la red trans-Golgi siguiendo una vía diferente de la de las vesículas sinápticas de pequeña molécula. Las vesículas grandes de núcleo denso son homólogas a los gránulos secretorios de las células no neuronales y siguen la vía secretoria «regulada». Por otra parte, la membrana de las vesículas sinápticas sigue la vía secretoria «constitutiva», como endosomas tempranos; cuando alcanza las terminales nerviosas esta membrana no funciona directamente sino que debe ser procesada en las vesículas sinápticas antes

de ser realmente operativa en la liberación de neurotransmisor. Aunque los dos tipos de vesículas contienen muchas proteínas simila res, las vesículas grandes de núcleo denso carecen de varias proteínas necesarias para la liberación localizada en zonas activas y el posterior reciclaje. Así, mientras que las membranas de las vesículas sinápticas son recicladas, las membranas de las vesículas grandes de núcleo denso sólo se emplean una vez. Como las vesículas sinápticas pueden rellenarse rápidamente con los transmisores de molécula pequeña sintetizados de nuevo en las terminales, la liberación puede ser a la vez rápida y sostenida. Sin embargo, con los péptidos, una vez que se produce la liberación ha de llegar un nuevo suministro de péptido desde el cuerpo celular antes de que se pueda liberar nuevamente. Las vesículas secretorias grandes liberan su contenido por un mecanismo de exocitosis no especializado de las células nerviosas que puede tener lugar en cualquier sitio a lo largo de la membrana de las terminales. Como en otros ejemplos de secreción regulada, la exocitosis de las vesículas grandes depende de una elevación general del Ca2+ intracelular, mientras que la exocitosis de las vesículas sinápticas depende de un incremento local de Ca2• en dominios próximos a la zona activa. Por tanto, la liberación de neuropéptidos de las vesículas de núcleo denso requiere en los casos típicos mayores frecuencias de estimulación que la liberación de transmisores de las vesículas sinápticas.

Los péptidos y los transmisores de molécula pequeña pueden coexistir y liberarse conjuntamente Los péptidos neuroactivos, los transmisores de molécula pequeña y otras moléculas neuroactivas pueden coexistir en la misma neurona. En las neuronas maduras la combinación suele consistir en uno de los transmisores de molécula pequeña y uno o más péptidos derivados de una clase de poliproteína. Por ejemplo, una neurona pre-

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Prolactina

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Figura 15-2. Estructura de varios precursores de hormonas y neuropéptidos. La traducción de cada preprohormona se inicia por una secuencia señal hidrófoba (barras negras). Las escisiones internas en los residuos básicos están indicadas en la secuencia por barras verticales. Están nombrados varios de los péptldos activos. y los residuos de cisterna (S) y de azúcar (en forma de Y invertida) están 1nd1cados en la parte inferior del esquema En el caso de la prolactina la hormona madura surge de la supresión de la secuencia de señal y Ja formación de tres pares de puentes disulfuro. El precursor de insulina se fragmenta en dos lugares internos, produciendo las dos cadenas A y 8 unidas por d1sulfuro de la insulina madura y el péptido C. El factor de apareamiento a de la levadura es procesado por escisión endoproteolit1ca en residuos dibás1cos. seguida de recortes por diaminopept1dil pept1dasa para generar cuatro copias del factor apareamiento (:x 1-:x 4 ). El precursor de FMRFamida de Ap/ysia codifica 28 copias del tetrapépt1do (violeta claro) y una única copia de un pépt1do estrechamente emparentado con la FMRFamida (violeta oscuro). El precursor de FMRFamida de Drosophi/a codifica al menos 15 péptidos previstos con 1O estructuras diferentes. El precursor de Ja hormona de la puesta de huevos (ELH) cod1f1ca al menos cuatro pépt1dos fisiológicamente acti-

vos: pépt1dos a:, py 7 de las células en bolsa. así como Ja ELH. El precursor del péptido A es bastante similar al precursor de ELH; Ja diferencia funda mental es una delec1ón de una secuencia de 240 aminoácidos que comprende los péptidos /1. y y de las células en bolsa (indicada por líneas discontinuas) y cambios de bases únicas que afectan a los patrones de escisión y amidac1ón y a Jos puentes d1sulfuro. También se muestra la familia de péptidos que da origen a los péptldos opiáceos. El precursor de encefalina origina seis péptidos de Met (MJ encefalina y uno de Leu (L) encefalina. El precursor de dinorfina se escinde al menos en tres péptidos. relacionados con la Leu encefalina. El precursor de la propiomelanocortina (POMC) se procesa de manera diferente en distintos lóbulos de la hipófisis. dando lugar a la hormona estimuladora de los melanoc1tos :x (:x-MSHJ y }~MSH , el pépt1do del lóbulo intermedio análogo a la cort1cotropina (CLIP), y .8-hpotropina 1.8LPH). La P..LPH se escinde para producir y-LPH y fJ-endorfina (/JEND). Las escisiones endoproteolíticas en la corticotropina (ACTHl y la {3-LPH se producen en el lóbulo intermedio, pero no en el lóbulo anterior. Los cortes y empalmes alternativos del ARN generan dos prohormonas que originan la sustancia P (SP) sola o tanto S-P como sustancia K (S-K). (Adaptado de Sossin y cols .. 1989.)

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Parte lll / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

Recuadro 15-2. Detección histoquímica de mensaj eros químicos en el interior de las neuronas T;na tarea importante para estudiar cómo funcionan las neuronas es identificar los mensajeros químicos que emplean. Se dispone de poderosas técnicas histoquímicas para detectar sustancias transmisoras de molécula pequeña y péptidos neuroactivos en cortes histológicos de tejido nervioso. Las catecolaminas y la serotonina, cuando reaccionan con vapor de formaldehído, forman derivados fluorescentes. En un ejemplo inicial de histoquímica de los transmisores, los neuroanatomistas suecos Bengt Fakk y Nils Hillarp encontraron que esta reacción se puede emplear para localizar transmisores con el microscopio de fluorescencia (óptico) en condiciones controladas adecuadamente. Como las vesículas individuales son demasiado pequeñas para verse con el microscopio óptico, la histofluorescencia sólo consigue localizar los transmisores en una célula nerviosa de forma relativamente imprecisa (por ejemplo, en el citoplasma o en el núcleo). La posición exacta de las vesículas se puede inferir comparando la distribución de la fluorescencia con el microscopio óptico con la posición de las vesículas con el microscopio electrónico. En condiciones especiales se puede extender el análisis histoquímico al nivel ultraestructural. Fijando el tejido nervioso en presencia de permanganato potásico, croma to o sales de plata se intensifica la electrodensidad de las vesículas que contienen aminai. biógcnas y por tanto se pone de manifiesto el elevado número de vesículas de nudeo denso característico de las neuronas aminérgicas. También es posible identificar neuronas que expresan el gen de una determinada enzima transmisora o péptido precursor. Muchos de los métodos de detección de ARNm específico se basan en el fenómeno de la hibridación de ácidos nucleicos. Un método especialmente elegante es la hibridación in situ. Dos cadenas individuales de un polímero de ácido nucleico se emparejarán si su secuencia de bases es complementaria. En Ja hibridación in si tu, el filamento de ADN no codificador (cadena negativa o antisentido o su ARN correspondiente) se aplica a cortes de tejido en condiciones apropiadas para Ja hibridación con el ARNm endógeno (de sentido). Si las sondas están marcadas con un isótopo radiactivo, la autorradiografía pondrá de manifiesto las localizaciones de las neuronas que contienen el complejo formado entre la hebra de ácido nucleico complementario y el ARNm. Cuando se marcan oligonucleótidos sintéticos con nucleótidos que contienen análogos de bases marcados químicamente o análogos de bases inmunorreactivos, el lubrido se puede localUar por citoquímica. Ambas marcas se pueden usar a la vez, como se muestra en la Figura 15-3. Las sustancias transmisoras se pueden localizar también por inmunocitoquímica. Es posible localizar con éxito por autorradiografía aminoácidos, aminas biógenas y neuropéptidos transmisores porque tienen un grupo amino primario que permite su fijación covalente 111 sit11 en el interior de las neuronas; este grupo se entrelaza con las proteínas por la acción de los aldehídos, el método habitual de fijación en microscopia.

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Figura 15-3. La hibridación in situ muestra la distribución del ARNm de la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD). la enzima específica de biosíntesis de GASA, y de GAT-1, un transpo rtador específico de GASA, en un corte de hipocampo de rata visto con e l microscopio óptico. A. La sonda para GAT-1 se marcó en su extremo con !X·35S-dATP.

La sonda de GAT-1 se visualizó por cúmulos de gránulos de plata en la emulsión fotográfica autorradiográfica superpuesta. Las neuronas que expresan las dos transcripciones están marcadas por el producto de la reacción de fosfatasa y por los gránulos de plata. Los círculos rodean los cuerpos neuronales que contienen las dos etiquetas S. Hibridación in situ de ARNm de GAD realizada con una sonda de o 1gonucleót1do ligada a la enzima fosfatasa alcalina. La sonda de GAD se visualizó por la acumulación del producto coloreado de la reacción de la fosfatasa alcalina en el citoplasma. Los círculos rodean áreas que contienen las células de 1a máxima reactrv1dad (Cortesía de Sara Augood.l

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Figura 15-4. Una técnica inmunoquímica visualiza un neuropéptido. E gang 10 bucal de Aplys1a contiene ,as neuronas sensitivas, las neuronas motoras y las rnterneuronas que controlan los mov1m1entos ntm1cos del aparato de alimentación del animal. Un corte simétrico bilateral reahzado con cnostato del ganglio del aparato bucal está marcado con un anticuerpo contra FMRFamida. La tinc16n muestra la presencia de inmunorreact1vidad de FMRFam1dda en el subconjunto de las neuronas. que comprende tanto neuronas sensitivas (la mayoría de las células con los somas de pequeño diámetro) como motoras (células con somas de diámetro mayor). Algunas de estas células contienen uno o más péptidos o transmisores convencionales como la acetilcolrna. (Cortesía de P. E. Lloyd, M Frankfurt, P. Stevens. l. Kupfermann y K. R Weiss.)

Figura 15-5. Se usa inmunooro (partículas de oro opacas con el microscopio electrónico que forman complejo con un anticuerpo) para localizar dos antígenos en un único corte de tejido para microscopia electrónica. la m1crofotograf1a electrónica muestra una sección a través del cuerpo de las célu· las en bolsa de Ap/ys1a, tratada con dos anticuerpos contra dos regiones diferentes de la prohormona (véase Fig. 15-2), que contiene varias clases de vesículas de núcleo denso. Uno de los anticuerpos fue formado en cone¡os y el otro en ratas. Estos anticuerpos se detectaron con inmunoglobulinas ant1conejo o antirrata (anticuerpos secundarios) obtenrdas en cabras. Cada anticuerpo secundano se ligó a partículas de oro coloidal de diferente tamaño. Los fragmentos específicos escindidos de la prohormona están localizados en diferentes vesículas, puesto que las vesículas rnd1cadas por las flechas numeradas (flechas 1 y 21 están marcadas con partículas de oro menores que as vesículas indicadas por las flechas 3 y 4. (Tomado de F1sher y cols .. 1988.)

Para la localización inmunohistoquímica son necesarios anticuerpos específicos contra las sustancias transmisoras. Se han desarrollado anticuerpos contra serotonina, la histamina y muchos péptidos neuroactivos. Estos anticuerpos específicos de transmisor pueden detectarse mediante un segundo anticuerpo (con una técnica denominada 1111t11111ofl11oresce11cia indirecta). Por ejemplo, si el primer anticuerpo es antipéptido de conejo, el segundo anticuerpo puede ser un anticuerpo de cabra contra inmunoglobulina de conejo. Estos anticuerpos disponibles en el comercio están marcados con colorantes fluorescentes. Pueden emplearse con el microscopio de fluorescencia para localizarantígenos en regiones de neuronas concretas: cuerpos celulares, axones y, a veces, terminales (Fig. 15-4).

La localización ultraestructural se puede conseguir por técnicas de inmunohistoquímica, en las que habitualmente se emplea un sistema peroxidasa-antiperoxidasa. Otro método consiste en emplear anticuerp~ ligados a partículas de oro, que son electrodensos (Fig. 15-5). Se pueden generar esferas de oro coloidal de diámetro preciso en orden de nanómetros y, como son electrodensos, se pueden ver con el microscopio electrónico. Esta técnica tiene la ventaja adicional de que se puede emplear más de un anticuerpo específico para examinar el mismo corte de tejido si cada uno de los anticuerpos se liga a partículas de oro de tamaño diferente.

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Parte m / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

sináptica puede liberar a la vez AC y péptido vasoactivo intestinal (VTP), que actúan sinérgicamente sobre la misma célula. Otro ejemplo es el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP; calcitonin gene-related peptide) que está presente en la mayor parte de las motoneuronas de la médula espinal junto a la ACh, el transmisor empleado en la sinapsis neuromuscular. El CGRP activa la adenildclasa, elevando el cAMP y la fosforilación de proteínas dependiente de cAMP en los músculos (véase Capítulo 11). El aumento de la fosforilación proteica tiene como consecuencia un aumento de la fuerza de contracción. Así, en la unión neuromuscular se liberan de la misma neurona presináptica un transmisor de molécula pequeña (ACh) y un péptido (CGRP). Otro ejemplo es la liberación conjunta de glutamato y dinorfina en el hipocampo, donde el glutamato es excitador y el péptido opiáceo, inhibidor. Dado que las células postsinápticas vecinas próximas poseen receptores para ambos mensajeros químicos, todos estos ejemplos de liberación conjunta lo son también de cotransmisión. Las neuronas que poseen péptidos procesados a partir de una única poliproteína pueden liberar varios péptidos neuroactivos con acciones postsinápticas posiblemente diferentes. Como hemos descrito, las vesículas que liberan péptidos son diferentes de las que sueltan transmisores de pequeña molécula. Las vesículas que contienen péptidos pueden contener o no transmisor de pequeña molécula, pero ambos tipos de vesículas contienen ATP, y el ATP se libera por exocitosis tanto de las vesículas grandes de núcleo denso como de las vesículas sinápticas. La liberación conjwita del ATP (que después desusalida puede ser degradado a adenosina) es un ejemplo importante de que la coexistencia y la liberación conjunta no significan necesariamente transmisión conjunta. El ATP, como otras muchas sustancias, puede liberarse de las neuronas, pero ser ineficaz si no hay receptores próximos apropiados: es como la caída que nadie oye de un árbol en un bosque. Recuérdese que un criterio para juzgar si una sustancia determinada se emplea como transmisor es que esté presente en cantidad suficiente como para ser liberada. La histoquímica brinda un método importante para detectar mensajeros químicos en las neuronas (Recuadro 15-2).

La eliminación del transmisor de la hendidura sináptica termina la transmisión sináptica Eliminar a tiempo los transmisores de la hendidura sináptica es crucial para la transmisión sináptica. Si se permitiera que las moléculas de transmisor liberadas en una acción sináptica permanecieran en la hendidura después de la liberación, impedirían que pasaran nuevas señales y la sinapsis se volvería resistente, fundamentalmente por desensibilización del receptor debida a exposición continua al transmisor. Los transmisores se eliminan de

la hendidura por tres mecanismos: difusión, degradación enzimática y recaptación. La difusión elimina alguna fracción de todos los mensajeros químicos. La degradación enzimática del transmisor se emplea fundamentalmente en las sinapsis colinérgicas. En la unión neuromuscular, las zonas activas de la terminal nerviosa presináptica están localizadas inmediatamente por encima de los pliegues de la unión de la membrana muscular. Los receptores de ACh están situados en la superficie del músculo y no se extienden hacia la profundidad de los pliegues (véase Fig. 11-1), mientras que la acetilcolinesterasa está anclada en la membrana basal en el interior de los pliegues. Esta disposición anatómica del transmisor y la enzima cumple dos funciones. Primero, dado que cualquier molécula de ACh probablemente será hidrolizada por la esterasa a colina y acetato después de disociarse del receptor, las moléculas del transmisor sólo se emplean una vez. Es decir, una de las funciones de la esterasa es interrumpir el mensaje sináptico La segwida función es volver a capturar la colina que en caso contrario se podría perder por difusión fuera de la hendidura sináptica. Una vez hidrolizada por la esterasa, la colina se mantiene en una concentración baja en el reservorio que brindan los pliegues de la unión y posteriormente es recaptada a la terminal nerviosa colinérgica por un transportador de colina de gran afinidad. Otras muchas vías enzimáticas que degradan el transmisor liberado no participan en la terminación de la transmisión sináptica pero pueden ser importantes para controlar la concentración de transmisor en el seno de la neurona y para inactivar las moléculas del transmisor que se han difundido fuera de la hendidura sináptica. Muchas son importantes en clínica: ofrecen un lugar para la acción de los fármacos y sirven como indicadores diagnósticos. Por ejemplo, los inhibidores de la monoarninooxidasa, que bloquean la degradación de las aminas transmisoras, se emplean para tratar la hipertensión arterial y la depresión. Las concentraciones de los metabolitos de la catecol-0metiltransferasa, importante para degradar las aminas biógenas y presente en el citoplasma de la mayor parte de las células, indican la eficacia de los fármacos que afectan a la síntesis de aminas biógenas en el tejido nervioso. La eliminación de los péptidos neuroactivos de la hendidura sináptica es más lenta que la de los transmisores de molécula pequeña. Probablemente, los únicos mecanismos de eliminación de los péptidos son la difusión y la proteólisis por peptidasas extracelulares. La lenta eliminación de los neuropéptidos contribuye a la larga duración de sus efectos. El mecanismo más frecuente de inactivación es la recaptación del transmisor. Este mecanismo cumple el propósito doble de terminar la acción sináptica del transmisor y volver a capturar la molécula del transmisor para su posible reutilización. La captación de gran afinidad, con constantes de unión de 25 ¡1M o menos para el transmisor liberado, es mediada por moléculas de transportador

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situadas en las membranas de las terminales nerviosas y las células gliales. Cada neurona especüica posee sus mecanismos característicos de recaptación: por ejemplo, las neuronas no colinérgicas no captan colina con gran afinidad. Ciertos psicofármacos potentes pueden bloquear los procesos de captación; por ejemplo, la cocaína bloquea la captación de noradrenalina, y los antidepresivos triádicos y los inhibidores selectivos de Ja recaptación de serotonina, como la fluoxetina (Prozac), bloquean la de serotonina. La aplicación de fármacos adecuados para bloquear moléculas transportadoras puede prolongar y facilitar la acción de las aminas biógenas y el GABA. En algunos casos los fármacos actúan tanto sobre las moléculas transportadoras como sobre los transportadores vesiculares descritos anteriormente en este capítulo. Por ejemplo, las anfetaminas han de ser captadas de forma activa por el transportador de dopamina de la membrana externa de la neuxona antes de poder operar sobre el transporte vesicular de las aminas transmisoras. Se han donado las moléculas del transportador y se ha comprobado que pertenecen a dos grupos distintos que difieren tanto en su estructura como en su mecanismo. Un grupo comprende a los transportadores de glutamato, el otro a los transportadores de GABA, glicina, noradrcnalina, dopamina, serotonina y colina. Los transportadores del segundo grupo pertenecen a una superfamilia de proteínas que abarcan el espesor de la membrana que atraviesan el plasma lema 12 veces {véase Fig. 15-1 ). La topología del grupo glutamato, que contiene por lo menos tres miembros diferentes, todavía no es segura porque los resultados de los análisis de hidropatía de la secuencia inferida de aminoácidos son ambiguos respecto a si existen seis u ocho dominios transmembranosos. El grupo que atraviesa 12 veces la membrana comprende varios transportadores para cada transmisor; por lo menos existen cuatro para el GABA. De los alineamientos de la secuencia de ADN se infiere que todos los miembros de este grupo están emparentados y proceden de una proteína ancestral que dio origen a las permeasas bacterianas. Sin embargo, su parentesco con los transportadores vesiculares es más remoto. Los dos grupos se pueden distinguir desde el punto de vista funcional. Aunque los dos son impulsados por el potencial electroquímico que proporciona el gradiente de Na•, el transporte de glutamato requiere un contratransporte de K•, y el transporte por .los transportadores que atraviesan 12 veces la membrana requiere el cotransporte del ion o-. Así, durante el transporte de glutamato una molécula del transmisor de carga negativa se importa al interior de la célula con dos iones de Na ... (simporte) intercambiándose por un ion de K... y por un ion que modifica el pH (OH- o HCOj). Los transportadores que atraviesan 12 veces la membrana realizan el simporte de uno a tres iones de Na ... y uno de c1- y no tienen necesidad de contratransporte.

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La concentración de transmisor es mucho más elevada en la terminal que en la hendidura sináptica, de cuatro órdenes de magnitud en los casos más frecuentes. Sin embargo, el potencial electroquímico basta para que los transportadores capten el transmisor diluido al interior de la célula. No obstante, en ciertas condiciones un transportador puede operar en dirección invertida, liberando así transmisor. Esta liberación depende del voltaje (el gradiente electroquímico de Na• que impulsa el transportador disminuye por la despolarización), pero no depende del Ca2-. La liberación no vesicular, es decir, la liberación por transportadores, es empleada por las células amacrinas de la retina para liberar GABA y se ha descrito también en otras clases de neuronas. Como el transmisor así liberado activa los receptores postsinápticos, no se puede dar por sentado que una sustancia tenga que estar almacenada en vesículas para actuar como neurotransmisor. Se han clasificado como ncuxotransmisores varias moléculas solubles en membranas con profundos efectos sobre las neuxonas. Estas moléculas se difunden a través de las membranas neuxonales y por lo tanto se liberan sin estar empaquetadas en vesículas. Las más importantes de ellas son el óxido nítrico (NO) y el ácido araquidónico, un ácido graso (Capítulo 13). El óxido nítrico se forma por oxidación del aminoácido arginina por la acción de la sintasa de óxido nítrico (de la que existen tres isoformas) junto con un donante de electrones como el dinucleótido de flavina-adenina (FAD). El araqwdonato se libera del fosfolípido de membrana por activación de la fosfolipasa A2 mediada por receptor. Se ha sugerido que estas moléculas solubles en la membrana pueden actuar como mensajeros retrógrados en algunas sinapsis, transportando información de la neurona postsináptica a la célula presináptica. El NO ejerce sus efectos sobre receptores situados en el interior de las neuronas. Por lo tanto, la principal acción del NO es estimular la producción de cGMP por la guanililciclasa, una enzima intracelular. Se han estudiado extensamente las acciones del NO y del ácido araquidónico en el sistema vascular y en la reacción inflamatoria. Resumen La información que transporta una neurona va codificada en señales eléctricas que viajan a lo largo de su axón a las terminales nerviosas. En la sinapsis estas señales son transportadas a través de la hendidura sináptica por uno o más mensajeros químicos. Ninguno de estos mensajeros químicos lleva una información única, como hacen el ARN y el AD . De hecho, algunos son metabolitos de diversas vías bioquímicas del interior de la célula: los aminoácidos se polimerizan en proteínas, el glutamato y el GABA actúan como sustratos en el metabolismo intermediario, y el ATP es el medio principal de transferencia de la energía metabólica.

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Parte lll / Interacciones elementales entre neuronas: transnU5íón sináptica

Estas moléculas se convierten en señales cuando se unen a proteínas receptoras en la membrana de otra célula haciendo que cambien de forma. Una vez que se han unido las moléculas del transmisor, el receptor genera señales eléctricas o metabólicas en Ja célula postsináptica. La liberación conjunta de varias sustancias neuroactivas sobre receptores postsinápticos apropiados permite que se transfiera una variedad extraordinaria de información en una sola acción sináptica. Estos mensajeros químicos están empaquetados en vesículas en el interior de la neurona. las vesículas desempeñan funciones diferentes en el ciclo vital de las dos clases principales de mensajeros químicos, los transmisores de pequeña molécula y los péptidos neuroactivos. Después de su síntesis en el citoplasma, los transmisores de pequeña D:}.Olécula son captados y concentrados en vesículas, donde están protegidos de las enzimas de degrad ación que mantienen un nivel constante de transmisor en el citoplasma. las terminaciones nerviosas contienen una gran concentración de vesículas sinápticas. Como el contenido de las vesículas sinápticas se está liberando continuamente, buena parte del transmisor de pequeña molécula de la neurona se ha de sintetizar en las terminales. Por el contrario, los p recursores proteicos de los péptidos neuroactivos sólo se sintetizan en el cuerpo celular; allí se empaquetan en gránulos secretorios y vesículas sinápticas que son transportados desde el cuerpo celular a las terminales. A diferencia de las vesículas que contienen transmisores de pequeña molécula, estas vesículas no se recargan en la terminal. También la fisiología de los dos tipos de transmisores es diferente, como se ha mencionado en el Capítulo 13. ¿Podemos llegar a una definición global y precisa de neurotransmisor? Probablemente no. El primer paso para comprender la estrategia molecular de la transmisión química implica identificar el contenido de las vesículas sinápticas. Excepto en las raras neuronas en que el transmisor es liberado por moléculas transportadoras, sólo las moléculas convenientemente alojadas en vesículas pueden ser liberadas de las terminales neuronales. Pero no todas las moléculas Liberadas por una neurona son mensajeros químicos: sólo las que se unen a receptores adecuados y así inician los cambios de la actividad de la célula postsináptica pueden considerarse transmisores. Es típico que las vesículas medien Ja liberación de un mensajero químico por exocitosis, pero en algunos casos los transmisores se liberan por otros mecanismos.

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16 Enfermedades de la transmisión química en la sinapsis nervio-músculo: miastenia grave

La miastenia grave afecta a la transmisión en la sinapsis nervio-músculo Los estudios fisiológico~ demostraron un trastorno de la transmisión neuromuscular Los estudios inmunológicos indicaron que Ja miastcnia es una enfermedad autoinmunitaria La identificación de anticuerpo~ contra el receptor de acetilcolina inició el período moderno de investigación Las alteraciones inmunitarias pueden causar anomalías fisiológicas En la miastenia grave el anticuerpo se une a la subunidad a del receptor de acetilcolina Se ha definido la base molecular de Ja reacción autoinmunitaria El tratamiento actual de la miastenia es eficaz pero no ideal Formas congénitas de miastcnia grave Otros trastornos de la transmisión neuromuscular: síndrome de Lambert-Eaton y botulismo Resumen

hemos examinado los mecanismos por los cuales las neuronas sintetizan y liberan los transmisores químicos, y las consecuencias funcionales de activar los receptores de los neurotransmisores. La transmisión química entre las neuronas y sus células efectoras está perturbada en muchas enfermedades. El análisis de estas anomalías de la transmisión ha permitido a los investigadores aclarar los mecanismos que subyacen a la transmisión sináptica normal. La enfermedad más frecuente y mejor estudiada que afecta a la transmisión es la miastenia grave, un trastorno de la función de la sinapsis entre las neuronas motoras colinérgicas y el músculo esquelético.

E

N LOS CAPÍJULOS PRECEDE.'ITES

-

Existen dos formas principales de miastcnia grave (el término indica debilidad intensa del músculo). La forma de mayor prevalencia con diferencia, y la única que !>e conocía hasta hace dos decenios, es la autoinmunitaria. La miastenia grave es el prototipo de enfermedad autoinmunitaria humana, que cumple todos los criterios propuestos por Daniel Drachman. 1) Un anticuerpo está presente en casi todos los casos. 2) El anticuerpo reacciona con un antígeno importante en la fisiopatología de la enfermedad. 3) Las características de la enfermedad se pueden reproducir transfiriendo los anticuerpos a animales de experimentación. 4) Se puede inducir una forma experimental de la enfermedad inmunizando animales con el antígeno. 5) La reducción terapéutica de los niveles del anticuerpo mejora los síntomas. La prevalencia de la miastenia autoinmunitaria se cifra en 50 a 125 pacientes por millón de habitantes, o unas75'000 personas afectadas en los Estados Unidos en cada momento. La segunda forma de miastcnia es congénita y hereditaria; no es autoinmunitaria y es heterogénea. Se han identificado menos de 100 casos, pero el análisis de los síndromes congénitos ha suministrado información respecto a la organización y el funcionamiento de la unión neuromuscular humana. Estudiaremos esta forma más adelante en este capítulo. En la miastenia grave autoinmunitaria se producen anticuerpos contra el receptor nicotínico de acetikolina (ACh) del músculo. Estos anticuerpos interfieren en la transmisión sináptica reduciendo el número de receptores funcionales o impidiendo la interacción de la ACh con sus receptores. El resultado es la debilidad del músculo esquelético. Esta debilidad presenta cuatro características especiales: l. Casi siempre afecta a los músculos craneales: pár-

pados, músculos oculares y músculos bucofaringeos (Fig. 16-lA) así como a los músculos de las extremidades.

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A

299

fasis en la fatiga sintomática puede llevar a errores. Por un lado, los músculos débiles, con independencia de la causa, se fatigan más rápidamente que los normales; y los pacientes con miastenia en general se quejan de debilidad, no de fatiga en el sentido de cansancio o de falta de energía.

La miastenia grave afecta a la transmisión en la sinapsis nervio-músculo B

Figura 16-1. La miastenia grave generalmente afecta a los músculos craneales. (Tomado de Rowland y cols., 1960.) A. Profunda ca1da de los párpados, o ptosis, característica de la miastenia grave. Este paciente tampoco podía mover sus ojos para mirar a los lados. B. Un minuto después de la inyección intravenosa de 1O mg de edrofonio, un 1nh1bidor de la acetilcohnesterasa. ambos o¡os están abiertos y se mueven libremente

2. La gravedad de los síntomas varía a lo largo del día,

de unos días a otros, o en el transcurso de períodos más prolongados (con períodos de exacerbación y remisión), lo que diferencia la miastenia de cualquier otra enfermedad del músculo o el nervio. 3. No existen signos clínicos convencionales de desnervación ni tampoco pruebas electromiográficas de ello. Además de la debilidad, los signos clínicos de desnervación comprenden atrofia de los músculos debilitados, fasciculaciones visibles y abolición de reflejos tendinosos. Estos signos se observan en enfermedadef de la unidad motora, en especial las que afectan a la propia motoneurona. 4. La debilidad se corrige con fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa, la enzima que degrada la ACh (Fig. 16-18). Una característica adicional que muchos expertos reconocen es la fatigabilidad anormal. Es cierto que la anomalía fisiológica de la transmisión en la placa motora puede considerarse como fatigabilidad excesiva; la estimulación repetitiva del nervio produce una respuesta decreciente del potencial de acción motor provocado. Además, cuando están afectados los párpados, dirigir la mirada hacia arriba agrava la ptosis. Sin embargo, el én-

El primer ejemplo bien documentado de miastenia grave fue descrito por Samuel Wilks en 1877. En 1900 los neurólogos ya habían descrito las características clínicas más importantes de la enfermedad. Sin embargo, en aquel entonces las enfermedades se definían fundamentalmente de acuerdo con las lesiones observadas con el microscopio en las autopsias, más que en términos fisiológicos o etiológicos. En los pacientes con miastenia, el encéfalo, la médula espinal, los nervios y los músculos tenían un aspecto normal en la autopsia, por lo que se consideraba que era un trastorno de la función. Los estudios fisiológicos demostraron un trastorno de la transmisión neuromuscular Dos descubrimientos realizados a mediados de la década de los años 30 ayudaron a identificar la miastenia como una enfermedad de la transmisión neuromuscular de señales. En primer lugar Henry Dale, Wilhelm Feldberg y Marthe Vogt demostraron que la transmisión en la unión neuromuscular está mediada por un transmisor que identificaron como ACh. En segundo lugar, Mary Walker observó que los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la fisostigmina y la neostigmina, corregían los síntomas de la miastenia grave. Entre 1945 y 1960, McGhee Harvey y sus colaboradores describieron en detalle el fundamento fisiológico del trastorno. Cuando se estimula eléctricamente un nervio motor, se puede medir la suma de la actividad eléctrica de una ¡::oblación de fibras musculares (que se conoce como potencial de acción co111p11esto) con electrodos de superficie. Con frecuencias de estimulación de 2 a 5 por segundo la amplitud del potencial de acción compuesto provocado en el músculo humano normal permanece constante. Harvey comprobó que en la miastenia grave la amplitud de los potenciales de acción compuestos decrece rápidamente. Esta anomalía se parece al patrón que induce la d-tubocurarina (curare) en el músculo normal, bloqueando los receptores de ACh e inhibiendo la acción de Ja ACh en la unión neuromuscular. La neostigmina (Prostigmin), un inhibidor de la acetilcolinesterasa que aumenta Ja duración de la acción de la ACh en la unión neuromuscular, corrige la disminución de la amplitud de los potenciales de acción compuestos provocados en pacientes miasténicos (Fig. 16-2).

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Parte ILI / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

,

A

r N(){mal

B Miasten1a grave

e M1asten1a grave después de neos11gm1na

-r¡7¡

) f~ )_

Figura 16·2. La neostigmina aumenta la duración de la ac· ción de la ACh y por lo tanto puede compensar la dismi· nución de la actividad de la ACh en la miastenia. (Tomado de Harvey y cols. 1941.) A. En una persona normal, la amplitud de los potenciales de acción provocados por una salva de cuatro estímulos con intervalos de 16.6 ms permanece constante B. En el paciente m1astenico existe una rap1da dismmución de la amplitud. C. Tras la inyección de 2 mg de neostigmma en la arteria humeral de un paciente m1asténico, se corng1ó parctaimente la d1sm1nuc16n de la amplitud.

Los estudios inmunológicos indicaron que la miastenia es una enfermedad autoinmunitaria Poco tiempo después de la identificación del síndrome clínico se observó que aproximadamente el 15% de los pacientes adultos con miastenia tenía un tumor benigno en el timo (timomas). En 1939, Alfred Blalock fue el primero en describir la mejoría de los síntomas de los miasténicos mediante la extirpación del timoma. Basándose en este hallazgo, Blalock y Harvey, en la década de los años 50, descubrieron que la extirpación del timo mejoraba los síntomas en los miasténicos, incluso en ausencia de timoma. Este procedimiento, conocido como timectomía, se ha convertido en un tratamiento habitual en los pacientes con miastenia grave generalizada. En la década de los años SO no estaba claro por qué estos tumores se asociabart con miastenia ni la causa del efecto beneficioso de la timectomía, ya que la fu nción inmunitaria del timo no se determinó hasta los años 60. El neurólogo John Simpson fue uno de los primeros en sugerir que Ja miastenia era un trastorno inmunitario; seña-

ló que con frecuencia afecta a personas con otras enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico o la enfermedad de Graves (hipertiroidismo).

La identificación de anticuerpos contra el receptor de acetikolina inició el período moderno de investigación El concepto moderno de miastenia surgió con el aislamiento y la caracterización del receptor nicotínico de ACh. El gran avance se produjo en 1966. Dos químicos, C. C. Chang y C.-Y. Lec, estabart ocupados con un problema local de salud pública en Taiwan, la mordedura de serpientes venenosas. Observaron que una de las toxinas que aislaron del veneno de serpiente, la o:-bungarotoxina, provocaba parálisis uniéndose de forma irre\ ersible a los receptores de ACh en la placa motora. En 1971, Lee y jean-Pierre Changeux en París, así como Ricardo \ltiledi y Lincoln Potter en Londres, habían empleado la toxina para aislar y purificar los receptores de ACh en el órgano eléctrico de la anguila eléctrica. En 1973, Douglas Fambrough y Daniel Drachman empicaron :x-bungarotoxina radiactiva para marcar el receptor de ACh en placas motoras hu marias. Encontraron menoi> lugares de unión en el músculo miasténico que en los controles (Fig. 16-3). En el mismo año, James Patrick) Jon Lindstrom inyectaron receptores de ACh purificados a partir de la electroplaca de la anguila (que está relacionada con el músculo esquelético de los vertebrados superiores) en conejos, intentando emplear los anticuerpos resultantes para estudiar las propiedades de los receptores de ACh de la anguila. Sorprendentemente, la generación de anticuerpos se acompañó de la aparición de síntomas análogos a la miastenia en el conejo. La debilidad se corregía con la administración de inhibidorcs de la colinestcrasa, como la neostigmina o el ed rofonio. Como en los seres humanos miasténicos, los animales presentaban una sensibilidad anormal a los bloqueadores neuromusculares, como el curare, y los potenciales de acción compuestos provocados en el músculo disminuían con la estimulación repetitiva. Posteriormente, se advirtió que era posible inducir un síndrome similar en ratones y otros mamíferos inmunizándolos con proteína receptora de ACh (Fig. 16-4). Para 1975 se habían reproducido en la miastenia autommunitaria experimental todas las características esenciales de la enfermedad humana. Estas características comprendían la reducción de la amplitud de los potenciales de la placa motora en miniatura; un aplanamiento de la estructura, normalmente tortuosa, de los pliegues postsinápticos; pérd ida de receptores de ACh de las puntas de los pliegues postsinápticos (véase Fig. 16-6); y depósito en los lugares postsinápticos de anticuerpo y comple-

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301

A

Figura 16-3. En la miastenia grave está disminuida la densidad de receptores de ACh en las fibras musculares humanas. Se han marcado los receptores de ACh con bungarotoxina a marcada con 2 ~ 1 realizando la detección con autorrad1ografía (aquí en el d1bu¡o). (Adaptado de Fambrough y cols., 1973.) A. En las fibras normales existe una densa acumulación de granos de plata en una zona de unión limitada, la placa motora, y escasos gránulos fuera de esta región. B. En la fibra miasténica los granos también están localizados en la región de la placa motora, pero el número por unidad de superficie está muy disminuido, lo que indica una reducción del número de s1t1os reactivos funcionales

mento, una proteína sérica que participa en la lisis celular mediada por anticuerpos. Los receptores de ACh del pez eléctrico inducían rniastenia grave experimental autoinmunitaria en ratones, ratas y monos, lo que sugiere que la estructura de los receptores de ACh está muy conservada en diferentes especies. Después de la caracterización de la rniastenia gra\'e experimental, se encontraron en el suero de pacientes rniasténicos anticuerpos dirigidos contra receptores de ACh. Se cultivaron linfocitos B de pacientes rniasténicos, y los linfocitos producían anticuerpos contra los receptores de ACh. La idea de que los anticuerpos humanos realmente causaban los síntomas de la miastenia fue refrendada por otras observaciones. Las inyecciones repetidas de suero de pacientes miasténicos a los ratones reproducían las alteraciones clectrofisiológicas en los receptores, disminuyendo el número de receptores de ACh disponibles en sus placas motoras. Se produce una disminución similar en los receptores de ACh con anticuerpos monoclonales contra receptores de ACh. La detección de anticuerpos en lactantes con miastenia neonatal corrobora la función de los anticuerpos contra los receptores de ACh. Estos nifios de madres miasténicas tienen dificultades para la deglución y presentan trastornos del movimiento en sus extremidades. El síndrome dura de 7 a 10 días; a medida que ceden los síntomas, el nivel de anticuerpos desciende. De forma similar, el drenaje de la linfa del conducto torácico mejora los síntomas de la miastenia en los adultos. Los síntomas reaparecen cuando se vuelve a inyectar la linfa del propio paciente, pero no cuando se administran separadamente los linfocitos del paciente. Por tanto, el agen te causal está

B

Figura 16-4. Postura de un ratón miasténico antes y después de la administración de neostigmina. Para producir el s1ndrome se vacunó al ratón con 15 ¡1g de receptores de ACh de Torpedo cal!forn1ca con una dosis de recuerdo de 15 ¡1g de receptor 45 días después. (Tomado de Berman y Patnck, 1980.J A. Antes del tratamiento el ratón está inactivo. B. Doce minutos después de una inyección intraperitoneal de 37.5 ¡1g/kg de bromuro de neostigmina, el ratón está de pie.

~ en el plasma, y no es una función de los propios linfocitos. Además, los síntomas mejoran y los niveles de anticuerpo descienden cuando se practica a estos pacientes la plasmaféresis, un procedimiento en el que se extrae sangre de un enfermo, se separan las células del plasma y se devuelven al paciente las células solas, desechando el plasma.

Las alteraciones inmunitarias pueden causar anomalías fisiológicas ¿Cómo pueden explicar las observaciones inmunológicas que acabamos de considerar la disminución característica de la respuesta del músculo miasténico a la estimulación repetitiva?

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Parte m / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

B Múscu10 miasténico 1

A Músculo norma 1

Reduccioo del margen de segundad

/Factor de segundad /

-45

....

,_ ,_ -

de la transmisión

J__ _

--

Umbral

_ _ ¿bral

- 90

2

2

1 2

3

Tiempo (s)

Figura 16-5. Fracaso de la transmisión en la unión neuromuscular en la miastenia grave. (Tomado de Lisak y Barchi, 1982.) A. En la unión neuromuscular normal la amplitud del potencial de placa motora es tan grande que todas las fluctuaciones de la ef1c1encia de la 'iberación del transmisor se producen muy por encima del umbral del potencial de acción m uscular (1). Por lo tanto. la am plitud de un potencial m uscular de acción com puesto dura nte la estimulación repetitiva es constante y no varía (2). B. En la unión neuromuscular miastérnca, las alteraciones posts1nápt1cas reducen la amplitud del potencial de placa m otora en respuesta a la liberación presináptica de una determinada cantidad de ACh, de forma que. en circunstancias ópt imas. el poten-

Normalmente, un potencial de acción en un axón motor libera la suficiente acetilcolina de las vesículas sinápticas como para inducir un potencial excitador de placa motora de una amplitud de 70 a 80 mY (véase Capítulo 11 ). Así el potencial de placa motora normal supera el umbral necesario para iniciar un potencial de acción, unos -45 mV. Por ello, en el músculo normal la diferencia entre el umbral y la amplitud del potencial real de placa motora -el factor de seguridad- es bastante amplia (Fig. 16-SA). De hecho, en muchos músculos la cantidad de ACh liberada durante Ja transmisión sináptíca puede reducirse en un 75 %, hasta un nivel tan exiguo como el 25 % de lo normal, antes de que fracase en el desencadenamiento de un potencial de acción. La mayoría de la ACh liberada en la hendidura sináptica por un potencial de acción se hidroliza rápidamente por la acetilcolinesterasa. Cuando la densidad de los receptores de ACh está disminuida, como sucede en la miastenia, es menor la probabilidad de que una molécula de ACh encuentre un receptor antes de ser hidrolizada. Además, en la miastenia existe también una distorsión de la geometría de la placa motora. El plegamiento normal hacia el interior de los pliegues de la unión está disminuido y la hendidura sináptica se encuentra agranda-

2

3

Tiempo (s)

c1al de placa motora puede ser suficiente como para generar un potencial de acción m uscular. Las fluctuaciones en la liberación del t ransmisor que normalmente acompañan a la estímulación repetida provocan ahora descensos del potencial de placa motora por debajo de este umbral. de forma que se produce un fallo de conducción en la unión ( 1). Cuando se registra e potencial de acción de la superficie de un músculo miasténico, la amp 1tud del potencial de acción com puesto, una m edida de las con tribuciones de todas las fibras en las que tiene éxito ta transm isión s1náptica. muestra un declive progresivo y sólo una rec uperación pequeña variable (2) lo que indica por qué está reduc ido el factor de seguridad en la miastenia.

da (Figura 16-6). Estas alteraciones morfológicas aumentan la difusión de la ACh fuera de la hendidura sináptica y disminuyen aún más las probabilidades de que la ACh interaccione con los pocos receptores funcionantes que quedan. El resultado es que la amplitud del potencial de placa motora está disminuida hasta un punto en que apenas supera el umbral (Fig. 16-58). Por ello, la transmisión se bloquea con facilidad incluso a pesar de que las vesículas de las terminales presinápticas contienen cantidades normales de ACh y están intactos los procesos de exocitosis y liberación. Tanto la anomalía fisiológica (la respuesta decreciente) como los síntomas clínicos (debilidad muscular) se corrigen en parte con los fármacos que inhiben la colinesterasa activa, porque las moléculas de ACh liberadas permanecen sin hidrolizar durante más tiempo y esto aumenta la probabilidad de interacción con los receptores. La disminución de Ja eficacia de la transmisión neuromuscular en la miastenia se puede evaluar con la técnica de la electromiografía de fibra única, que mide los intervalos entre descargas de diferentes fibras musculares inervadas por la misma neurona motora. La \'ariación normal de los intervalos recibe el nombre de fluctuación neuromuscuJar. La magnitud de Ja fluctuación neuro-

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Normal

Figura 16-6. En la unión neuromuscular las vesículas liberan ACh en lugares especiales de liberación en la terminal nerviosa. La acet1lco 1na atraviesa el espacio sináptico y alcanza los receptores que están concentrados en la cresta de los pliegues de la unión. La acet1lcolinesterasa de la hendidura termina rápidamente la transmisión h1drohzando la ACh. La unión m1asténica se caracteriza por una disminución del núm ero de receptores de ACh, unos pliegues s1nápt1cos más simples y un espacio sínápt1co ensanchado, pero una terminal nerviosa normal.

303

M1astenia grave

Vesicula

Fibra muscular -

-

muscular depende de Ja velocidad de conducción en las terminales nerviosas, la liberación del transmisor y la activación de la membrana postsináptica. Por lo tanto puede aumentar en enfermedades neurógenas no miasténicas pero es especialmente pronunciado en la miastenia gra\ e. En la miastenia grave el anticuerpo se une

a la subunidad a del receptor d e acetilcolina Como se ha visto en el Capítulo 11, se han donado y secuenciad o los genes de cada una de las subunidades del receptor de ACh de los mamíferos, y se han sintetizado péptidos correspondientes a dominios específicos de las subunidades del receptor de ACh. En anima les de experimentación, los anticuerpos que causan miastenia suelen ser acti vos contra una de las dos secuencias peptídicas del receptor nativo: el lugar de wúón de la bungarotoxina o una zona de la subunidad :x denominada región i111111111óge11a principal. Los anticuerpos circulantes de los seres humanos a menudo van dirigidos contra la región inmunógena principal. Aun cuando se ha confirmado que los anticuerpos contra la subunidad :x de los receptores de ACh desempeñan un papel central en la patogenia de la miastenia, tanto es así que actualmente la miastenia es el prototipo de enfermedad autoinmunitaria humana, siguen sin respuesta varias preguntas. Por ejemplo ¿qué es lo que inicia la producción de anticuerpos contra el receptor de ACh? Una posibiHdad es que una infección vírica persistente alterase las propiedades de la membrana superficial, volviéndola inmunógena, pero esto no se ha demostrado. Otra es que antígenos víricos o bacterianos

Pliegues

H---- de la unión

compartan epítopos con el receptor de ACh. Así, cuando se infecta una persona, los anticuerpos generados contra el microorganismo extraño pueden reconocer el receptor de A Ch. La similitud molecular de los antígenos recibe el nombre de mimetismo molecular. ¿Cómo causan los anticuerpos los síntomas de lamiastenia? Los anticuerpos no ocupan sólo el lugar receptor. Esta conclusión emana de la prueba empleada para detectar en el suero humano los anticuerpos contra el receptor. Los anticuerpos circulantes reaccionarán incluso contra receptores de ACh purificados marcados con rl-bungarotoxina radiactiva. Como la propia toxina ocupa y bloquea el lugar de unión del ligando, el anticuerpo tiene que reaccionar contra epítopos situados en otro sitio de la molécula receptora. Uno de los efectos de los anticuerpos podría consistir en interferir en la reacción de la ACh con el receptor. Sin embargo, la pérdida de receptores se debe probablemente a un aumento del recambio y degradación de los receptores de ACh. Los anticuerpos miasténicos son capaces de ligarse y entrelazar receptores de ACh, y de esta forma desencadenan la interiorización y degradación del receptor (Fig. 16-7). Además, algunos anticuerpos contra los receptores de ACh en miasténicos ligan proteínas de la cascada del complemento, lo que puede tener como resultado la lisis de la membrana postsináptica. Aunque las pruebas que implican a los anticuerpos contra el receptor de ACh en la rniastenia resultan convincentes, no en todos los miasténicos se encuentran anticuerpos. Además, no existe una relación constante entre la concentración sérica de anticuerpos contra los receptores de ACh y la gravedad de los síntomas. Una explicación de esta disociación es que los anticuerpos presentes en el suero de los miasténicos o en animales

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Parte 111 / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

B Recambio rápido debido a regulación antigén1ca, 2 5 días

A Recambio normal, 5 a 7 días

Recogida al azar de receptores deACh

Figura 16-7. La tasa de destrucción de receptores de ACh aumenta en la m iasteni a. (Adaptado de Lindstrom, 1983. y Drachman, 1983 ) A. El recambio normal de receptores de ACh distribuidos al a_zar se produce cada 5-7 días. B. En la m1astenia grave y en la miastenia grave experimental el entrecruzamiento entre los receptores por los anticuerpos facilita la endocltosis normal y la destrucción fagoc1taria de los receptores. lo que induce un incremento de dos o tres veces en el recambio de los receptores. La unión de anticuerpos anti-receptor activa la cascada del complemento, que part1c1pa en la lisis focal de la membrana postsinápt1ca. Probablemente, esta lisis focal es la responsable fundamental de las alteraciones de la morfología de la membrana posts1nápt1ca que se observan en la miastenia (véase Fig. 16-6)

Receptores agregados por anticuerpos

~

Endoc1tos1s por un mecanismo on el que participan estructuras del c1toesqueleto y reauiere energia

Destrucc1on proteol1tica llSOSOIT\tea

Uberacion de residuos de aminoácidos de la célula

con miastcnia experimental son polidonales; son producidos por diferentes células Ben respuesta a determinantes antigénicos distintos, y por lo tanto el suero de cada paciente contiene antígenos de variadas especificidades. En consecuencia, algunas personas con títulos elevados de anticuerpos contra el receptor pero poco sintomáticas o asintomáticas pueden tener un tipo de anticuerpo cuya capacidad de interferir en la transmisión sináptica o en el recambio de los receptores es limitada. Por el contrario, otros pacientes con miastenia grave pueden tener títulos bajos de anticuerpos de gran eficacia a la hora de interferir en la función del receptor o en su recambio.

Se ha definido la base molecular de la reacción autoinmuni taria La reacción autoinmunitaria depende de las interacciones con un complejo trimolccular que comprende lo siguiente: 1) el antígeno, el péptido inmunógeno del receptor de

ACh o un péptido que imita al receptor¡ 2) un receptor de la célula T específico del antígeno, y 3) moléculas de la clase U del complejo principal de histocompatibilidad (MHC; mnjor histocompntibility complex) expresadas en la célula presentadora de antígeno (Fig. 16-8A). Las células T se vuelven reactivas contra el receptor de ACh. Esto podría ser consecuencia de una infección en la que una proteína vírica incluyera un péptido homólogo con uno presente en el receptor de ACh, una forma de mimetismo molecular. Una vez activadas, las células T podrían reconocer el receptor de ACh de las células mioides del timo. Se han identificado células T específicas del antígeno en el timo de pacientes miasténicos. Los genes de clase II del M 1!C también desempeñan un papel importante para determinar la predisposición. Los pacientes con miastenia grave tienen con más frecuencia subtipos de histocompatibilidad DR3 y DQ2. El riesgo relativo de miastenia de las personas con el antígeno leucocitario humano (HLA)-DQ es 32 veces superior al de los otros haplotipos H LA. Los péptidos inmunóge-

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B El receptor de ACh

A Activación de los linfocitos T autoinmurntarios

MHC-11 Péptido inmunógeno TcR CPA

Célula

.... . .. . . . Thact1vada

\ \

Lmfoc1nas

\ \

\

Región

\ \

\

\ \ \ \

\ \

\ \

Hidratos - --""'--- de Carbono / -

B Interferencia en la activación de los 11nfoc1tos T autorreactivos

C197ACh Lugar de uni6o C193

lado exttacelu\ar

Membrana Lado citoplásm1co

1 mAb anti MHC

2 Péptidos

3 mAb ant• TcR oanr.CD4

Figura 16-8. Mecanismos de la reacción autoinmunitaria dirigida contra el receptor ACh. Abreviaturas: CPA: célula presentadora de antígeno; Th = t1moc1to; MHC = comple¡o principal de histocompatib11idad; TcR = receptor de la célula T; IL = interleucina; mAb = anticuerpo monoclonal. {Adaptado de Ste1nman y Mantegazza, 1990.)

B. El tratamiento de la miasten1a grave puede me¡orar mediante un tratamiento molecular diseñado para inhibir el reconocimiento de MHC empleando ( 1) anticuerpos contra MHC, (2) administrando péptidos que compitan con el receptor de ACh y así bloquear las células T, o (3) empleando anticuerpos dirigidos contra las propias células T.

A. La activación de linfocitos T autoinmunitarios requiere tres moléculas: un pépt1do 1nmunógeno en el receptor de ACh o uno que lo imite. una molécula especifica de clase 11 del comple¡o principal de histocompatibilidad (MHCJ en la célula presentadora de antígeno, y un receptor de la célula T (TcRI específico del antígeno.

C. Estructura molecular del receptor de ACh. La región inmunógena prrncipal es la porción extracelular de la subunidad :x. El lugar de unión de ACh no está situado en la región 1nmunógena.

nos específicos de los receptores de ACh también han sido identificados. Estos hallazgos dan pie a nuevos enfoques terapéuticos en pacientes que no mejoran de manera suficiente con los fármacos anticolinesterásicos o la timectomía. Por ejemplo, puede ser posible desarrollar anticuerpos contra los anticuerpos anti-receptor de ACh o anticuerpos anti-idiotipo. Sin embargo, esto ha resultado difícil en la miastenia experimental. Otra estrategia es desarrollar competidores peptídicos de los receptores de ACh que podrían bloquear el r econocimiento de los receptores de ACh o la unión de los fragmentos de receptores de

ACh a MHC (Fig. 16-SB). Como alternativa se podrían desarrollar anticuerpos contra las moléculas de clase Il del MHC de las células presentadoras de antígenos o contra receptores de las cél ulas T que reconocen los receptores de ACh.

El tratamiento actual de Ja miastenia es eficaz no ideal

pero

El tratamiento de un paciente miasténico se basa en la fisiología alterada y en la patogenia autoinmunítaría. Los

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Parte 111 / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

anticolinesterásicos, especialmente Ja piridostigmina, se emplean para proporcionar alivio sintomático, pero éste rara vez es completo y no se modifica la enfermedad básica. Los tratamientos inmlU1odepresores comprenden entre otros los corticosteroides y la azatioprina, o fármacos relacionados que suprimen la smtesis de anticuerpos. La plasmaféresis a menudo mejora los síntomas en días o semanas, eliminando el plasma y los anticuerpos contra el receptor de ACh, pero el efecto beneficioso es transitorio. El alivio temporal puede bastar para preparar al paciente para Ja timectomía o como apoyo del paciente en los episodios más graves. La administración intravenosa de inmunoglobulinas disminuye también los títulos de anticuerpos contra el receptor de ACh por mecanismos no aclarados. Hace 25 años la mortalidad de la miastenia era del 33 %. En la actualidad pocos pacientes mueren de esta enfermedad y la esperanza de vida es casi normal. Este cambio se debe en gran medida a los progresos en los cuidados intensivos, entre otros la ventilación mecánica y los antibióticos. Hace años las unidades de cuidados respiratorios de los hospitales estaban pobladas de numerosos pacientes en «crisis miasténica» definida por el uso de ventilación mecánica en un paciente con dificultad respiratoria. Actualmente el número de pacientes en crisis ha disminuido de forma drástica. Muchos investigadores atribuyen este cambio a la práctica de la timectomía. Después de la timectomía la mitad de los pacientes se enuentra en «remisión», no tienen smtomas de miastenia y no toman fármacos. No está clara la forma en que resulta beneficiosa la timectomía; elimina una fuente de antígeno (en las células mioides del timo normal existen receptores de ACh) y también suprime una fuente importante de linfocitos que sintetizan los anticuerpos. El timo debe desempeñar también una función en la inmunorregulación, incluida la fisiopatología de la miastenia grave. Los futuros adelantos del tratamiento tendrán que dirigirse a los pacientes a los que no ayuda la timectomía.

Formas congénitas de miastenia grave Desde hace mucho tiempo se sabía que podía haber síntomas de miastenia desde el nacimiento. La miastenia congénita difiere de la miastenia neonatal; en el smdrome neonatal, las propias madres tienen miastenia, mientras que en la miastenia congénita las madres no están afectadas. Además, parece haber un número desproporcionado de casos familiares entre los pacientes con miastenia congénita. Cuando se encontraron los anticuerpos contra ACh en la miastenia autoinmunitaria, se puso de manifiesto otra diferencia: los niños con la forma congénita no tienen esta actividad d e anticuerpos. Por lo tanto la fisiopatología debe ser diferente. En 1977, Andrew Engel y sus colaboradores estudiaron un paciente con miastenia congénita y concluyeron que exístía un déficit de ncetilcolinesterasa en la placa mo-

tora. Desde entonces han descrito otras anomalías, como trastornos en las terminales nerviosas presinápticas que tienen como consecuencia una alteración de la liberación de ACh desde las terminales. Otros procesos patológicos se atribuyen a los trastornos postsinápticos, como la carencia congénita de acetilcolinesterasa (AChE), Ja alteración de la capacidad de los receptores de ACh para interaccionar con ACh, o un número anormalmente bajo de receptores de ACh. Las pruebas diagnósticas comprenden la electromiografía convencional, la localización citoquímica de AChE, el análisis inmunocitoquímico de la enzima y de los receptores, así como del depósito de inmunoglobulinas, la unión de bungarotoxina marcada, la microscopia electrónica y la electrocitoquímica, el análisis con microelectrodos de los potenciales de placa motora en miniatura, Ja frecuencia y la corriente de la placa motora, la liberación cuántica de transmisor, el análisis del ruido de corriente inducido por la ACh para identificar trastornos cinéticos, y los estudios de registro de zona de un solo canal. Resulta innecesario decir que estas investigaciones requieren una combinación de cualidades que sólo se encuentran en unos pocos laboratorios de todo el mundo. La identificación de numerosos smdromes resultó un tour de force para Engel y sus colaboradores. Incluso así, los pacientes de cada grupo presentan diferencias que implican una heterogeneidad aún mayor, y queda mucho por hacer para identificar las anomalías específicas. Por ejemplo, John Newsom-Davis, Angcla Vincent y sus colaboradores observaron que pocos de los 22 pacientes estudiados por ellos encajaban en las categorías identificadas por Engel. Aun así, se pueden describir dos smdromes congénitos para ofrecer ejemplos de la fisiopatología de la miastenia congénita. En el déficit de acetilcolinesterasa existe una respuesta decreciente del potencial de acción compuesto provocado en el músculo por estimulació.n repetitiva del nervio a 2 Hz, como en la miastenia autoinmunitaria, pero el músculo responde repetidas veces a un solo estímulo, un hallazgo que no se observa en otros trastornos. Los potencia les de placa motora y los potenciales de placa motora en miniatura no son pequeños, como en Ja miaste.nía autoinmunitaria, sino llamativamente prolongados, lo que podría explicar la respuesta reiterativa del potencial muscular provocado. Los estudios citoquímicos indican que existe ausencia de AChE en las membranas postsinápticas. Por el contrario, están indemnes los receptores de ACh tal y como se visualizan mediante bungarotoxina marcada con isótopos radiactivos. El síndrome del canal lento se caracteriza por una acusada debilidad de las extremidades con escasa debilidad de los músculos craneales (un patrón inverso al que se suele ver en la miastenia autoinmunitaria, en la que los músculos oculares y la bucofaringe casi siempre están afectados). Los potenciales de placa motora del smdrome del canal lento están prolongados de forma similar a lo

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que se observa en el déficit de AChE y los potenciaJes espontáneos de placa motora en miniatura también están alargados. Sin embargo, está presente la AChE y su cinética es normal. Estas características sugieren que la apertura del canal del receptor de ACh se prolonga anormalmente. Además, los potenciales de placa motora en miniatura son de una amplitud anormalmente baja, lo que podría ser consecuencia de la degeneración de los pliegues de la unión y de una pérdida de receptores de ACh. No está claro cómo surge el síndrome del canal lento. Sin embargo, el canal receptor de ACh tiene una lentitud similar en placas motoras recién formadas en el músculo de mamífero normal. Es posible que exista un impedimento para la transición del desarrollo de canales lentos a canales rápidos (que se produce por la sustitución de una subunidad y del receptor por una subunidad e). También es posible que una mutación haya alterado el receptor de ACh de una forma que modifique el tiempo que el canal permanece en estado abierto. Como se han clonado los genes de todas las subunidades, en la actualidad es posible identificar las mutaciones específicas del receptor de ACh. Todavía no se ha logrado, pero se están haciendo progresos. Por ejemplo, el análisis inmunocitoquímico ha revelado la ausencia del asa citoplásmica larga en la subunidad e en una de las formas de míastenia congénita. El análisis molecular del ADN tiende a confirmar esta interpretación. Los inhibidores anticolinesterásicos son eficaces en algunos de estos trastornos, pero no en otros. Algunos pacientes parecen beneficiarse de 3,4-diaminopiridina, que bloquea la conductancia al K.. y promueve la liberación de ACh en las terminales nerviosas.

Otros trastornos de la transmisión neuromuscular: síndrome de Lambert-Eaton y botulismo Algunos pacientes con cáncer, especialmente el carcinoma microcítico pulmonar, sufren un síndrome de debilidad proximal de las extremidades y un trastorno neuromuscular de características opuestas a la miastenia grave. En lugar de una disminución de la respuesta sináptica con la estimulación repetitiva del nervio, la amplitud del potencial provocado aumenta, un estado denominado bloqueo neuromuscular facilitador. Aquí el primer potencial postsináptico es anormalmente pequeño, pero las respuestas posteriores aumentan de amplitud de forma que el potencial final producido por una salva de cinco puntas por segundo es de una amplitud dos a cuatro veces mayor que la del primer potencial. Este trastorno, el síndrome de Lambert-Eaton, se atribuye a la acción de los anticuerpos contra los canales de Ca2+ sensibles al voltaje en las terminales presinápticas. Aún no ha sido posible identificar qué subtipo de canales de Ca2 + está afectado, pero se ha desarrollado w1a

307

determinación con el ligando conotoxina-w, aislado de un caracol, y que se liga al canal de tipo N. El suero de estos pacientes se liga al receptor de conotoxina-w. Aunque la prueba es cómoda de realizar y sensible, no es específica y existen muchos falsos positivos en personas que no sufren el síndrome de Lambert-Eaton. El suero de los pacientes también reacciona con canales de Ca2+ L, T y tipo P sensibles al voltaje. Sin embargo, se piensa que el anticuerpo reacciona con un antígeno del canal y que, de forma paralela a lo que sucede en la miastenia, el complejo antígeno-anticuerpo es interiorizado y los receptores, degradados. Se encuentran canales de Ca2 + similares en células cultivadas de carcinoma microcítico pulmonar; el desarrollo de anticuerpos contra estos antígenos del tumor puede ir seguido de una acción patógena contra las terminales nerviosas, otra forma de mimetismo molecular. Esta teoría surgió de experimentos de transferencia pasiva. Los ratones a los que se inyectaba suero de pacientes con síndrome de Lambert-Eaton presentaban alteraciones electrofisiológicas típicas del síndrome humano; las pruebas de microscopia electrónica mostraban pérdida de las zonas activas presinápticas y partículas en las zonas activas que se cree que son canales de Ca2+ (véase Capítulo 13). Cabe esperar que la pérdida de canales Ca2+ sensibles al voltaje en las zonas activas reduzca la entrada de Ca 2... cuando las terminales nerviosas son despolarizadas, lo que altera la liberación de transmisor. La confirmación de la teoría autoinmunitaria proviene de la respuesta terapéutica de los pacientes a la plasmaféresis, el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa y el tratamiento farmacológico inmunodepresor a largo plazo. En algunos pacientes el síndrome neurológico ha desaparecido al tratar con éxito el cáncer. Algunos pacientes con síndrome de Lambert-Eaton no tienen tumor reconocible, incluso en la necropsia. Se desconoce la patogenia en estos casos. En el botulismo humano se observa un bloqueo neuromuscular facilitador similar; la toxina botulínica también dificulta la liberación de ACh por las terminales nerviosas. Tanto el botulismo como el síndrome de Lambcrt Eaton mejoran por la administración de gluconato cálcico o guanidina, fármacos que promueven la liberación de ACh, pero estos compuestos son menos eficaces que los tratamientos inmunodepresores para el control a largo plazo del síndrome de Lambert-Eaton, que es crónico. Por otra parte el botulismo es transitorio, y si se mantiene con vida al paciente en la fase aguda tratando los síntomas, el trastorno desaparece en unas semanas cuando se controla la infección y se inactiva la toxina botulínica.

Resumen Los estudios sobre la miastenia autoinmunitaria, la míastenia congénita y el síndrome de Lambert-Eaton son buenos ejemplos de la utilidad de la sinergia entre la neuro-

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Parte Ill / Interacciones elementales entre neuronas: transmisión sináptica

ciencia clínica y básica, y las fructíferas interacciones de estos dos enfoques con Ja genética molecular y Ja inmunología molecular. Estas tres enfermedades se han esclarecido gracias a los avances en neurociencias básicas. A su vez, los trastornos clínicos han proporcionado información respecto a la estructura y la función normales de la unión neuromuscular. La combinación de clínica y ciencias básicas ha conducido a un tratamiento más eficaz. Sin embargo, los síntomas de estas enfermedades no se alivian siempre, y son necesarios más avances por medio de la investigación.

Lewis P. Row land

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IV

La base nerviosa de la cognición

hemos examinado las propiedades de las neuronas individuales y cómo se comunican en sinapsis para generar conductas reflejas simples. Ahora comenzamos a considerar redes de neuronas de mayor tamaño interconectadas, los circuitos complejos que originan la actividad mental: percepción, acción planificada y pensamiento. La comprensión de la forma en que estas redes producen las funciones cognitivas constituye uno de los retos definitivos que se plantean a la ciencia. Hemos de saber cómo se percibe la información sensitiva y de qué forma se ensamblan las percepciones en representaciones internas y se formulan en planes para la conducta inmediata o en conceptos para acciones futuras. Aún no está claro cómo se forman recuerdos complejos, ni la manera en que se transforman en lenguaje las percepciones, las ideas y los sentimientos. Desde los albores de la historia escrita los hombres se han planteado estos interrogantes. Durante siglos los filósofos han trabajado en el desarrollo de una epistemología coherente. Varias disciplinas modernas -psicología, lingüística y teoría de la información- se han centrado en el problema de cómo pensamos. ¿Por qué necesitamos entonces una nueva disciplina denominada neurociencia cognitiva? · La neurociencia, la moderna ciencia del cerebro, surgió a mediados de la década de los años 70 con el desarrollo de potentes técnicas de estudio de la dinámica celular del sistema nervioso y con la convergencia de varias disciplinas, previamente dispersas, que trataban sobre el cerebro: biología molecular, neuroanatomía, electrofisiología, biología celular y biología del desarrollo. Ahora, con el desarrollo de técnicas que nos permiten observar las propiedades del sistema del cerebro directamente en experimentos conductuales controlados, la neurociencia es capaz de abordar hipótesis susceptibles de comprobación respecto a cómo piensa el cerebro. La neurociencia cognitiva es un intento pragmático de fusionar la neurociencia con la psicología. El objetivo de la neurociencia cognitiva es examinar las cuestiones clásicas de la filosofía y la psicología respecto a las funciones mentales a la luz de la biología celular y molecular. Se trata de una empresa atrevida. ¿Cómo empezamos a pensar sobre la percepción, las ideas y los sentimientos en términos biológicos? Hasta el momento Ja comprensión de los principales sistemas funcíonales del cerebro-los sistemas sensitivo, motor, de la motivación, la memoria y la atención-

H

ASTA ESTE MOME:\10

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se ha beneficiado de un enfoque reduccionista de la función mental, basado en suponer que estas funciones brotarán de las propiedades biológicas de las neuronas y sus patrones de interconexión. De acuerdo con este punto de vista, presentado en el Capítulo 1, la mente puede considerarse un conjunto de operaciones llevado a cabo por el cerebro, un órgano de procesamiento de la información cuya potencia radica en el inmenso número, variedad e interacciones de sus neuronas, y en la complejidad de las interconexiones entre ellas. En esta parte del libro y en las que le siguen describimos el intento de extender este enfoque de biología celular a las funciones cognitivas del cerebro. Nos centramos específicamente en los principales ámbitos de la neurociencia cognitiva: percepción, acción, emoción, motivación, lenguaje, aprendizaje y memoria. La comprensión de la base biológica de las funciones cognitivas exige también conocer la anatomía de los sistemas nerviosos al servicio de estas funciones en el cerebro. De la misma forma que la estructura detallada de una proteína revela importantes principios respecto a su acción, el conocimiento de la neuroanatomía, aparentemente una ciencia estática, puede ofrecer una profunda comprensión de cómo funciona el sistema nervioso. Igual que muchas de las ideas contemporáneas respecto a los mecanismos dinámicos que subyacen al desarrollo de la conectividad del sistema nervioso fueron anticipadas hace un siglo por Ramón y Cajal basándose en las imágenes de Golgi de las neuronas en muestras histológicas, predecirnos que buena parte de nuestra comprensión de las funciones cerebrales superiores dependerá de que se perfeccione la cartografía de los circuitos neuronales. Las modernas técnicas anatómicas y de imagen están definiendo la forma de organización de los circuitos nerviosos. Por ejemplo, las vías sensitivas de una región del cerebro a la siguiente están organizadas de tal forma que los grupos vecinos de neuronas del cerebro mantienen la relación espacial de los receptores sensitivos en la periferia del cuerpo. Esta organización topológica es una forma importante de transmitir información espacial sobre los sucesos sensitivos. En los últimos años el estudio de la anatomía cerebral ha avanzado todavía más con nuevas técnicas de imagen que han revolucionado el estudio de las funciones cognitivas. Estas técnicas han hecho visible la neuroanatomía del cerebro humano vivo en el transcurso de conductas específicas. Como consecuencia va surgiendo una idea mucho más clara de las regiones cerebrales que participan en muchas funciones cognitivas complejas.

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En esta parte del libro revisaremos primero la organización anatómica de las tres subdivisiones funcionales principales del sistema nervioso: sensitiva, motora y de regulación. Después examinaremos con más detalle la organización estructural del sistema nervioso central siguiendo el flujo de la información sensitiva desde la periferia a la médula espinal y al encéfalo, la transformación de esta información en una orden motora y el efecto de esa orden sobre el músculo, el órgano del movimiento. Más adelante analizaremos los procesos cognitivos del cerebro relacionados con la atención, la memoria, la percepción visual y la acción planificada. Muchas de estas actividades están representadas en regiones de asociación de orden superior en Ja corteza cerebral, áreas que reúnen información de diversos sistemas sensitivos y sensoria les para generar planes de acción coordinados. Una de las cuestiones importantes que abordaremos en esta sección es cómo se representan las funciones mentales en diferentes regiones del cerebro. ¿De qué forma se procesa esta representación a nivel celular? ¿Cuáles son los mecanismos celulares de la cognición? En partes sucesivas del libro exploraremos cada sistema funcional del cerebro con detalle, examinando de qué manera la estructura específica y las interconexiones celulares de un sistema determinan su función concreta.

Parte IV

Capítulo 17. Organización anatómica del sistema nervioso central Capítulo 18. Organización funcional de la percepción y el movimiento Capítulo 19. Integración de la función sensitiva y motora: las áreas de asociación de la corteza cerebral y las capacidades cognitivas del cerebro Capítulo 20.

De las células nerviosas a la cognición: la representación celular interna necesaria para la percepción y la acción

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17 Organización anatómica del sistema nervioso central

El sistema nervioso central tiene siete divisiones importantes Yfédula espinal

Los sistemas reguladores del cerebro influyen en la motivación, las emociones y la memoria

Protuberancia

El sistema nervioso periférico está diferenciado desde el punto de vista anatómico, pero no funcional, del sistema nervioso central

Mesencéfalo

Resumen

Bulbo raqtúdeo

Cerebelo Diencéfalo Hemisferios cerebrales Cinco principios gobiernan la organización de los principalei. sistemas funcionales En cada sistema funcional intervienen varias regiones del encéfalo que desempeñan di\"ersas tareas de procesamiento de la información Los componentes de un sistema funcional están conectados por vías identificables Cada parte del encéfalo se proyecta de manera ordenada hacia la siguiente, creando así mapas topográficos Los sistemas funcionales tienen una organiL:ación jerárquica Los sistemas funcionales de un lado del cerebro controlan el lado contrario del cuerpo La corteza cerebral se ocupa del funcionamiento cognitivo La corteza cerebral se divide anatómicamente en cuatro lóbulos La corteza cerebral tiene regiones funciona lmente diferenciadas La corteza cerebral está organizada en capas Las capas organizan las aferencias y eferencias

La corteza cerebral posee dos tipos principales de neuronas: neuronas de proyección e intemeuronas Las regiones subcorticales del encéfalo contienen grupo!> funcionales de neuronas llamados núcleos

N PARTES ANTERJORES DE ESTE libro hemos conocido que las neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso de los vertebrados, y de hecho de todos los sistemas nerviosos, son bastante similares. Lo que distingue una región del cerebro de otra y un cerebro de otro es el número y tipos de sus neuronas y cómo están conectadas entre sí. De estos patrones de interconexión surge el comportamiento característico. Tanto si se h·ata de una respuesta refleja simple como de un acto mental complejo, la conducta es el resultado de un patrón de transmisión de señales entre células interconectadas adecuadamente. Esta simplicidad fundamental de la organización de los circuitos neuronales queda más que compensada por la complejidad numérica. incluso una conducta relativamente simple recluta la actividad de muchas neuronas. Consideremos el acto de golpear una pelota de tenis (Figura 17-1). Para esta tarea se recurre a la acción de varios sistemas sensitivos. La información visual respecto a la trayectoria de la pelota que se acerca es procesada en el sistema visual, que identifica el objeto volador y calcula su dirección y velocidad. La información propioceptiva respecto a la posición de los brazos, las piernas y el tronco del jugador en el espacio también se ha de computar en el cerebro para planificar la colocación adecuada del cuerpo con el fin de interceptar la pelota. Toda esta información sensitiva termina por alcanzar regiones multisensitivas de procesamiento de la corteza cerebral denominadas áreas de asociación, donde la información se

E

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Parte N / La base neural de la cognición

A o

Corteza motora

8 Ganglios

basales

o

Núcleos del tronco enceláhco

Figura 17-1. Incluso conductas sencillas emplean muchas partes del cerebro. A. El ¡ugador de tenis ve acercarse la pelota. Usa su corteza visual para ident1f1car la pelota y juzgar su tamaño, dirección y velocidad. Su corteza premotora desarrolla un programa motor que le permitirá aproximarse a la pelota y golpearla. El núcleo am1gdalino ajusta la frec uencia cardíaca, la respiración y otros mecanismos homeostáticos para lograr el éxito en la realización de la conducta. El núcleo amigdahno activa también el hipotálamo para motivar al 1ugador a dar un buen golpe. B. Para ejecutar el golpe el jugador debe emplear todas las estructuras que se muestran en A, además de otras. La corteza motora del iugador debe enviar señales a la médula espinal que activan e inhiben muchos músculos de los brazos y las piernas. Los ganglios basales participan iniciando patrones motores y quizá recordando movimientos aprendidos para golpear adecuada-

combina para suscitar el recuerdo de intentos anteriores de golpear una pelota de tenis. Además, la información aferente para la conducta planificada recluta la actividad del núcleo amigdalina, una estructura que tiene que ver con la emoción y la conducta social. El núcleo amigdalina a su vez activa el sistema nervioso autónomo con el fin de preparar al cuerpo para la acción. Finalmente se recaba la participación de los sistemas cerebrales relacionados con el movimiento voluntario para iniciar la conducta. Las áreas multisensoriales de asociación establecen conexiones con centros motores de orden superior que computan un programa para mover la raqueta a su posición. Este programa se transfiere después a la corteza motora primaria para su ejecución. Las órdenes motoras del cerebro deben dirigirse a los

mente la pelota. El cerebelo rea liza el ajuste fino de los movimientos basándose en la información propiocept1va de los receptores sens1t1vos. La corteza parietal posterior proporciona al jugador información sobre la posición de su cuerpo en el espacio tridimensional y dónde está situada su raqueta respecto al resto del cuerpo. Durante todo el proceso. los núcleos del tronco encefálico intervienen regulando la frecuencia cardíaca. la respiración y el grado de alerta. El hipocampo no interviene en golpear la pelota, pero participa en recordar todos los detalles del punto en juego de forma que el jugador puede fanfarronear sobre él mas tarde. De hecho, en esta conducta simple intervienen muchas otras regiones cerebrales. La noción de sentido común de que sólo se emplea en cada momento una fracción del cerebro es claramente errónea. Es más probable que prácticamente todo el cerebro intervenga incluso en conductas sencillas como golpear una pelota de tenis.

músculos correctos de la espalda, el hombro, el brazo y la mano. También han de estar cronometradas de forma que se coordine la contracción y relajación de los grupos musculares adecuados, y deben regular la postura del cuerpo como un todo. Una vez iniciada la conducta, no ha terminado la tarea del cerebro. A medida que se levanta el brazo y se acerca la pelota, se hacen numerosos ajustes menores del programa motor inicial basados en la información sensorial más reciente respecto a la trayectoria exacta de la pelota que se aproxima antes de que el brazo impulse la raqueta contra la pelota. Por supuesto, a medida que se ejecuta la conducta, el cerebro participa también en mantener la frecuencia cardíaca, la respiración y otras funciones autónomas que normalmente escapan a la conciencia del jugador.

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 17 / Organización anatómica del sistema nervioso central

Como ilustra este ejemplo, nuestra conducta se conforma en respuesta a estímulos de nuestro entorno, y el medio que conocemos es creado en el cerebro a partir de nuestros sentidos: vista, oído, olfato, gusto, tacto, dolor y la sensación de los movimientos corporales. La percepción empieza en las células receptoras de la periferia, sensibles a una u otra forma de estímulo, que codifican información sobre el mismo, como su localización e intensidad. Los receptores a su vez excitan a las neuronas sensitivas que forman conexiones con conjuntos diferenciados de neuronas en la médula espinal. Esta información de cada receptor se analiza después en el tronco encefálico, el tálamo y Ja corteza cerebral en el contexto de la información de todos los demás receptores. Por ejemplo, cuando tomamos algo con la mano, los receptores táctiles producen potenciales de acción en fibras aferentes procedentes de la mano. Estas señales terminan por alcanzar los centros de procesamiento del sistema somatosensitivo -en los núcleos de los cordones posteriores, el tálamo, y varias áreas conectadas de la corteza- donde provocan la descarga de ciertas poblaciones de células. Inicialmente, la información sensitiva es procesada en una serie de repetidores, cada uno de los cuales implica una elaboración más compleja de la información que en el relevo precedente. Las fibras sensitivas se proyectan según una distribución ordenada desde la periferia hacia el sistema nervioso central y de una parte del encéfalo a la siguiente, creando así un mapa nervioso organizado topográficamente de la superficie receptiva en el cerebro. De hecho, la mayoría de los sistemas sensitivos tienen varias vías en serie que procesan diferentes tipos de información de forma simultánea. Este procesamiento paralelo de la información sensitiva por diferentes componentes de un sistema sensitivo, y por todos los sistemas sensitivos en conjunto, es la forma que tiene nuestro cerebro de hacer el primer análisis de la información sensitiva. Además, las percepciones generadas por los sistemas sensitivos reclutan el núcleo amigdalino, que tiñe de emoción las percepciones, y el hipocampo, que almacena en la memoria a largo plazo aspectos de la percepción. Finalmente, nuestras experiencias sensitivas inician y guían nuestras acciones: el torrente ascendente de información sensitiva conecta con el sistema motor, que transmite señales hacia abajo, a lo largo de las vías motoras, a la médula espinal, para el movimiento reflejo o voluntario. Así, para comprender la conducta es necesario descomponerla en las conductas que la componen, identificar las regiones del encéfalo que contribuyen a cada componente, y analizar cómo se conectan las regiones que participan. Aunque la anatomía del cerebro y el tipo de sus interconexiones parecen complejos, la organización funcional del sistema nervioso está gobernada por un conjunto relativamente simple de principios que hacen comprensibles muchos detalles de la anatomía. En este capítulo revisaremos los principales componentes anató-

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micos del sistema nervioso central y haremos un bosquejo de la organización funcional de los principales sistemas funcionales. En el siguiente capítulo emplearemos el sistema somatosensitivo para examinar los principios en que se basa el sustrato nervioso de la percepción y el movimiento.

El sistema nervioso central tiene siete divisiones importantes Toda la conducta está mediada por el sistema nervioso central, que consta de la médula espinal y el encéfalo. El encéfalo está compuesto de seis regiones, cada una de las cuales se puede subdividir en varias áreas diferenciadas desde el punto de vista anatómico y funcional. Las seis partes principales del encéfalo son el bulbo, la protuberancia, el cerebelo, el mesencéfalo, el diencéfalo y los hemisferios cerebrales o telencéfalo (Fig. 17-2). Cada una de estas divisiones se encuentra en los dos hemisferios del encéfalo, pero pueden diferir en su tamaño y su forma. La orientación de los componentes del sistema nervioso central en el seno del cuerpo se describe en referencia a tres ejes (Fig. 17-3). Médula espinal La médula espinal es Ja parte más inferior del sistema nervioso central y, en muchos aspectos, la más simple. Se extiende desde la base del cráneo hasta la primera vértebra lumbar. La médula espinal recibe información sensitiva de la piel, las articulaciones y los músculos del tronco y las extremidades, y contiene las neuronas motoras responsables taI}tO including hedgehogs, Jaboratory rodents, w1ld mice and men. Progr Brain Res 83:13-36.

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18 Organización funcional de la percepción y el movimiento

E1 procesamiento de la información sensitiva se ilustra en el sistema somatosensitivo La información somatosensitiva del tronco y las extremidades se transmite a la médula espinal

Las neuronas sensitivas primarias del tronco y las extremidades están agrupadas en los ganglios de las raíces dorsales Los axones centrales de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal están dispuestos para crear w1 mapa de la superficie corporal Cada submodalidad somática se procesa en un subsistema diferenciado desde la periferia hasta el encéfalo El tálamo es un eslabón esencial entre los receptores sensitivos y la corteza cerebral en todas las modalidades, excepto el olfato El procesamiento de la información sensitiva culmina en la corteza cerebral El movimiento voluntario está mediado por conexiones directas entre la corteza y la médula espinal Resumen

os ESTUDIOS SOBRE fNTELIG ENCIA artificial han demostrado que el cerebro humano reconoce objetos y realiza acciones de fom1as que ningun ordenador actual puede ni siquiera empezar a abordar. Simplemente ver - mirar el mundo y reconocer una cara o disfrutar de un paisaje- requiere una cantidad apabullante de logros de computación. De hecho todas nuestras percepciones - la visión, el oído, el olfato, el gusto y el tacto- son triunfos analíticos. De forma similar, todas nuestras acciones voluntarias son triunfos de la inge1úería. El cerebro alcanza estos logros de computación por-

L

que sus numerosos componentes - sus neuronas- están conectadas de formas muy precisas. En este capítulo esbozaremos los principios esenciales para comprender la percepción y la acción. Nos centraremos en el tacto porque el sistema somatosensitivo es especialmente bien ~onocido y porque el tacto demuestra con claridad la in~eracción de los sistemas sensitivos y motores, cómo la información de la superficie corporal asciende a través de los relevos sensitivos del sistema nervioso central hasta la corteza cerebral, y se transforma en órdenes motoras que descienden hasta la médula espinal para generar movimientos. En la actualidad se conoce bastante bien la forma en que la energía física de un estímulo táctil se transforma por mecanorreceptores de la piel en actividad eléctrica, y cómo esta actividad en los diferentes relevos del cerebro guarda correlación con aspectos específicos d e la experiencia del tacto. Dado que las vías centrales son bien conocidas, ahora podemos ver cómo esta información eléctrica se procesa en diferentes puntos de relevo. A primera vista, tratar de comprender la organización funcional del cerebro puede parecer una tarea colosal. Pero como veremos en el último capíh1lo, la organización del cerebro se simplifica por tres consideraciones anatómicas. Primero, existen relativamente pocos tipos de neuronas. Cada uno de los muchos miles de neuronas motoras espinales o millones de células piramidales de la neocorteza tiene una estructura similar y cumple una función análoga. Segundo, las neuronas en el encéfalo y la médula espinal forman cúmulos de grupos celulares diferenciados llamados núcleos, conectados para formar sistemas funcionales. Tercero, regiones locales de la corteza cerebral están especializadas en funciones sensitivas, motoras o de asociación. Empezamos por examinar estos tres principios anatómicos en el contexto de la percepción del tacto.

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Parte IV / La base neural de la cognición

Fascículo grácil

Asta posterior

Cordón lateral

Figura 18· 1 Las principales característi· cas anatómicas de la médula espinal. La parte izquierda prese nta una Unción celular de la sustancia gns y la parte derecha una tinción para fibras. El asta anterior con tiene grandes neuronas motoras, mientras que el asta posterior contiene neuronas pequeñas. Las fibras del fascículo grácil portan tnformación somatosensitiva de las extremidades inferiores. Las fibras del fascículo cuneiforme transportan información de la parte su· perior del cue}po. Los haces de f ibras de los cordones lateral y anterior llevan tanto haces ascendentes como descendentes.

Cordón anterior Fisura media ventral

El procesamiento de la información sensitiva se ilustra en el sistema somatosensitivo Las conductas complejas como la percepción táctil generalmente requieren la acción integrada de varios núcleos y regiones corticales. Un principio general del procesamiento de la información en el cerebro es que se realiza de forma jerárquica. La información de los estímulos se transmite a través de una sucesión de regiones subcorticales y después corticales. Para aumentar la capacidad de computación del cerebro, el procesamiento de la información, incluso en una única modalidad sensitiva, se efectúa de forma simultánea en varias vías anatómicamente diferenciadas. En el sistema somatosensitivo, un contacto ligero y un estímulo doloroso en la misma zona de la piel están mediados en el encéfalo por diferentes vías. La información somatosensitiva del tronco y las extremidades se transmite a la médula espinal La información sensitiva del tronco y las extremidades penetra en la médula espinal, que está compuesta de una región central de sustancia gris rodeada de sustancia blanca. La sustancia gris tiene forma de H, y cada lado está subdividido en un asta posterior (o dorsal) y un asta anterior (o ventral) (Fig. 18-1). En cortes transversales de la médula espinal, la sustancia gris del asta posterior contiene los núcleos sensitivos, o grupos de neuronas sensitivas, cuyos axones reciben información de los estímulos procedente de la superficie corporal. El asta anterior contiene los núcleos motores, o grupos de neuronas motoras,

cuyos axones salen de la médula espinal e inervan los músculos esqueléticos. Las células motoras no forman de hecho grupos diferenciados, como los núcleos sensitivos, pero están dispuestas en columnas que discurren a lo largo de la longitud de la médula espinal. Varios tipos de interneuronas de la sustancia gris regulan la información que fluye desde las neuronas sensitivas hacia el encéfalo y las órdenes procedentes de centros superiores del encéfalo a las neuronas motoras, así como la información intercambiada entre grupos de neuronas motoras. La sustancia blanca que rodea la sustancia gris se divide en cordones posteriores, laterales y anteriores (Fig. 181). Cada uno de estos cordones contiene diversos haces de axones ascendentes o descendentes. Los cordones posteriores, situados entre las dos astas posteriores de la sustancia gris, solamente contienen axones ascendentes que transmiten información somática sensitiva al tronco encefálico. Los cordones laterales incluyen tanto axones ascendentes como axones descendentes procedentes del tronco encefálico y de la neocorteza que inervan interneuronas y neuronas motoras de la médula espinal. Los cordones anteriores también contienen axones ascendentes y descendentes. Los axones sensitivos somáticos ascendentes de los cordones lateral y anterior constituyen vías paralelas que transmiten información sobre la sensibilidad dolorosa y térmica a niveles más altos del sistema nervioso central. Los axones motores descendentes controlan los músculos axiales y la postura. La médula espinal se divide en cuatro regiones importantes: cervical, dorsal (o torácica), lumbar y sacra (Fig. 18-2). Estas regiones están relacionadas con los somitas embrionarios a partir de los cuales se desarrollan los

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CeNical 1

Médula ce1Vical Cervical 4 lntumescenC1a cervical

Figura 18·2. Los aspectos interno y externo de la médula espinal varían según los niveles. La proporción de sustancia gris respecto a la sustancia blanca es mayor a nivel sacro que cervical. A nivel sacro sólo se han unido a la médula espinal muy pocas fibras sensitivas aferentes. mientras que la mayoría de las fibras motoras han terminado a niveles más altos de la médula. La sección transversal de la médula espinal muestra unas expansiones lumbar y cervical, las zonas en las que el gran número de fibras que inervan las extremidades entran en la médula o salen de ella.

CeMca17, 8

Medula dorsal

Dorsal 2

Dorsal 12

f

Intumescencia lumbar Médula lumbar

} - Medula sacra 1- -- -

Filamento terminal

Lumbar5

Sacro 3

Sacro 4

músculos, huesos y otros componentes del cuerpo (Capítulo 52 y 53). Los axones que abandonan la médula espinal para ínervar estructuras del cuerpo que se desarrollan al mismo nivel segmentarlo se reúnen en el agujero intervertebral con los axones que penetran en la médula

espinal para formar nervios raquídeos. Los nervios raquídeos cervicales participan en la percepción sensitiva y la función motora de la parte posterior de la cabeza, el cuello y los brazos. Los nervios dorsales ínervan la parte superior del tronco, mientras que los nervios raquídeos

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Parte IV / La base neural de la cognición

Cordones

Al tronco encefálico

Raíz Neurona del gang110 de la raíz dorsal ~

Figura 18-3. Ganglios de las raíces posteriores y raíces nerviosas espinales.

lumbares y sacros inervan la parte inferior del tronco, la espalda y las pierna~. Cada una de las cuatro regiones de la médula espinal contiene varios segmentos que se ca racterizan por el número y Ja localización de las raíces posteriores y anteriores que penetran o salen de la médula. Existen 8 segmentos cervicales, 12 dorsales, 5 lumbares y 5 sacros. Aunque la sustancia de la médula espinal madura no tiene realmente aspecto segmentado, la médula varía de tamaño y de forma a lo largo de su eje rostrocaudal por dos características de su organización. Primero, a nivel sacro penetran relativamente pocos axones sensitivos. En regiones más altas (lumbar, dorsal y cervical) aumenta progresivamente el número de axones sensitivos que penetran en Ja médula. Por el contrario, la mayoría de los axones que descienden del encéfalo terminan en niveles cervicales, y el número de los que descienden a niveles más bajos de la médula espinal disminuye progresivamente. Por ello, el número de fibras de la sustancia blanca es máximo en los niveles cervicales (donde el número de fibras que ascienden y descienden es máximo) y mínimo en la médula sacra. El resultado es que la médula sacra tiene mucha menos sustancia blanca que gris, mientras que en la médula cervical predomina la sustancia blanca (Fig. 18-2). La segunda característica que diferencia la forma de la médula espinal a lo largo de su eje rostrocaudal es la variación del tamaño de las astas anteriores y posteriores. El asta anterior es mayor alli donde abandonan la médula los nervios motores que incrvan los brazos y las piernas, por el número de neuronas motoras necesario para inervar el gran número de músculos y para regular la mayor complejidad de los movimientos de las extremidades comparados con los del tronco. De forma similar,

el asta posterior es mayor donde los nervios sensitivos de las extremidades penetran en la médula, porque las extremidades tienen una densidad superior de receptores sensitivos y por tanto envían más fibras a la médula. Estas regiones de la médula se conocen como intumescencins lumbosacra y cervical. Las neurónas sensitivas primarias del tronco y las extremidades están agrupadas en los ganglios de las raíces dorsales Las neuronas sensitivas que transmiten a la médula espinal información de la piel, Jos músculos y las articulaciones de los miembros y el tronco se agrupan en ganglios de las raíces posteriores situados dentro de la columna vertebral en la vecindad inmediata de la médula espinal (Fig. 18-3). Estas neuronas son pseudounipolares; tienen un axón bifurcado con ramas central y periférica (véanse las Figs. 52-4 y 4-8). La rama periférica termina en la piel, el músculo u otro tejido como una terminación libre o asociada a receptores especiali¿ados. La prolongación central penetra en la médula espinal cerca de la punta del asta posterior. A su entrada el axón forma ramas que terminan en la sustancia gris medular o ascienden a núcleos situados en la unión entre la médula espinal y el bulbo raquideo (Fig. 18-3). Estas ramas locales y ascendentes proporcionan dos vías funcionales a la información somatosensitiva que penetra en la médula espinal procedente de las células ganglionares de la raíz dorsal. Las ramas locales pueden activar circuitos reflejos locales mientras que las ascendentes llevan información al encéfalo, donde esta información se convierte en la base de la percepción del tacto, la sensibilidad postural o el dolor. Los axones centrales de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal están dispuestos para crear un mapa de la superficie corporal Los axones centrales de las células ganglionares de la raíz dorsal forman un mapa ncural de la superficie corporal cuando terminan en la médula espinal. Esta distribución ordenada de entradas de diferentes porciones de la superficie corporal recibe el nombre de somnlolopin y se mantiene a lo largo de toda la vía somatoscnsitiva ascendente. Los axones que penetran en la región sacra ascienden por el cordón posterior cerca de la línea media, mientras que los que entran procedentes de niveles sucesivamente más altos ascienden en posiciones cada vez más laterales de los cordones posteriores. Así, en la médula cervical, donde ya han penetrado en la médula los axones procedentes de todas las partes del cuerpo, las fibras sensitivas de la parte inferior del cuerpo discurren por la parte medial del cordón posterior; las fibras del tronco, el brazo y el hombro, y finalmente del cuello ocupan progresiva-

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mente zonas más laterales. En los niveles·cervicales de la médula los axones que constituyen los cordones posteriores se dividen en dos haces, un fascículo grácil y un fascículo cuneiforme (Fig. 18-4).

Cada submodalidad somática se procesa en un subsistema diferenciado desde la periferia hasta el encéfalo Las submodalidades de la sensación somática -tacto, dolor y sensibilidad postura!- son procesadas en el encéfalo a través de diferentes vías que terminan en diferentes regiones cerebrales. Para explicar la especificidad de estas vías paralelas, vamos a seguir la ruta de la información de la submodalidad del tacto. Las fibras aferentes primarias que transmiten información sobre el tacto penetran el cordón .posterior homolateral y, sin cruzarse al cordón opuesto, ascienden hacia el bulbo raquídeo. Las fibras de la parte inferior del cuerpo discurren por el fascículo grácil y terminan en el núcleo grácil, mientras que las fibras de la parte superior del cuerpo se dirigen al núcleo cuneiforme siguiendo el fascículo cuneiforme. Las neuronas de los núcleos grácil y cuneiforme originan axones que cruzan al otro lado del encéfalo y ascienden hacia el tálamo en un largo haz de fibras llamado lemnisco interno (Fig. 18-4). Como ocurre con los cordones posteriores de la médula, las fibras del lemnisco interno tienen una distribución somatotópica. Como las fibras sensitivas cruzan la línea media al lado opuesto del encéfalo, la parte derecha del encéfalo recibe información sensitiva de la parte izquierda del cuerpo, y viceversa. Las fibras del lemnisco interno terminan en una subdivisión específica del tálamo llamada núcleo ventral posterior. Las fibras mantienen su distribución somatotópica en el tálamo; las fibras de la parte inferior del cuerpo terminan lateralmente, y las de la parte superior del cuerpo y la cara lo hacen en la parte medial.

El tálamo es un eslabón esencial entre los receptores sensitivos y la corteza cerebral en todas las modalidades, excepto el olfato El tálamo es una estructura de forma ovalada que constituye la porción dorsal del diencéfalo. Transmite aferencias sensitivas a las zonas sensitivas primarias de la corteza cerebral, pero es más que una simple estación repetidora. Actúa como guardián de la información hacia la corteza cerebral, impidiendo o facilitando el paso de información específica dependiendo del estado de conducta del animal. El tálamo es un buen ejemplo de región encefálica constituida por varios núcleos bien definidos. Se han identificado hasta 50 núcleos talámicos. Algunos núcleos reciben información específica de una modalidad sensitiva y la proyectan a un área concreta de la neocorteza. Así,

341

los axones de las células situadas en el núcleo ventral posterolateral (donde termina el lemnisco interno) se proyectan hacia la corteza somatosensitiva primaria en la circunvolución poscentral (Fig. 18-4). Otros participan en funciones motoras, transmitiendo información del cerebelo y los ganglios basales a las regiones motoras del lóbulo frontal. Los axones de las células talámicas que se proyectan hacia la neocorteza pasan por la cápsula interna, un gran haz de fibras que comprende la mayoría de los axones que se dirigen hacia el hemisferio cerebral o parten de él. A través de sus conexiones con el lóbulo frontal el tálamo puede desempeñar también un papel en funciones cognitivas, como la memoria. Algunos núcleos que pueden actuar en la atención se proyectan difusamente hacia extensas regiones claramente diferenciadas de la corteza. El núcleo reticular, que forma la cubierta externa del tálamo, no se proyecta hacia la neocorteza. Recibe aferencias de otras fibras cuando éstas abandonan el tálamo hacia el neocórtex y a su vez se proyecta hacia los otros núcleos talámicos, lo que proporciona una retroacción a los núcleos de salida del tálamo. Es frecuente clasificar los núcleos del tálamo en cuatro grupos -anterior, medial, ventrolateral y posterior- con respecto a la lámina medular interna, un haz de fibras como una lámina que discurre por el eje rostrocaudal del tálamo (Fig. 18-5). Así, el grupo media] de núcleos está situado en posición medial a la lámina medular interna, mientras que los grupos ventrolateral y posterior están por fuera de ella. En el polo rostral del tálamo la lámina medular interna se desdobla y rodea el grupo anterior. El polo caudal del tálamo está ocupado por el grupo nuclear posterior, compuesto fundamentalmente por el pulvinar. También se localizan grupos de neuronas en el seno de las fibras de la lámina medular interna, que se denominan en conjunto núcleos intralaminares. El grupo anterior de los seres humanos solamente está compuesto por un núcleo, que recibe su principal aferencia de los núcleos mamilares del hipotálamo y del presubículo del hipocampo. No está claro la función del grupo talámico anterior, pero se cree que participa en la memoria y las emociones. El grupo talámico anterior también está conectado con regiones de la corteza del cíngulo y frontal. El grupo medial consta fundamentalmente del núcleo medial dorsal. Este gran núcleo talámico posee tres subdivisiones, cada una de ellas conectada con una región concreta de la corteza frontal. El núcleo recibe aferencias de partes de los ganglios basales, el núcleo amigdalino y el mesencéfalo, y se le ha involucrado en la memoria. Los núcleos del grupo ventral reciben su nombre según su posición en el tálamo. Los núcleos ventral anterior y ventral lateral son importantes para el control motor y transmiten información de los ganglios basales y el cerebelo a la corteza motora. El núcleo ventral posterolateral transmite información somatosensitiva a la neocorteza.

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Parte IV / La base neural de la cognición

Vía ascendente del cordón posterior - lemnisco interno hasta la corteza sens1t1va primana Dedo del pie

Corteza somatosensitiva (orcunvoluaón poscentraO Area del antebrazo

Corteza cerebral

Cisura de Silvio Cápsula interna

' Mesencéfalo

Protuberancia

Bulbo raquídeo

r-.----- Núcleo grácil ~...---- Nucleo cuneiforme

Bulbo raquídeo

-+- - Nucleo espinal del trigémino Decusación sensitiva

Médula espinal

Figura 18-4. El lemnisco interno es una vía aferente importante de la información somatosensitiva. La información somatosensitiva penetra en el sistema nervioso central a través de las células de los ganglios de las raíces dorsales. El flujo de información termina por excitar la corteza somatosens1tiva. Las fibras

que representan diferentes partes del cuerpo mantienen una relación ordenada entre sf y forman un mapa nervioso de la superficie corporal que se mantiene en todas las fases de procesamiento de la información y en último término en Ja neocorteza.

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343

Corteza

·~~~~~~,,, Núcleos medios ··:·:·:>ll':':V:•ill!V' Núcleos mediales

Corteza visual

Putvinar

6. Ventral posterolateral

Cuerpo genicutado interno

Cuerpo geniculado externo Núcleos posteriores Núcleos del cordón posterior

Figura 18-5. Principales subdivisiones del tálamo. El tálamo es el repetidor fundamental del flujo de información sensitiva a la neocorteza. La información somatosensitiva de los ganglios de la rafz posterior alcanza el núcleo ventral posterolateral, que la transmite a la corteza somatosensitiva primaria. La información

visual de la retina alcanza el cuerpo geniculado externo, que la transmite a la corteza visual primaria del lóbulo occipital. Cada uno de los sistemas sensitivos. a excepción del olfato, se caracteriza por una etapa similar de procesamiento en una región diferenciada del tálamo.

El grupo posterior comprende el cuerpo geniculado medial y lateral, el núcleo lateral posterior, y el pulvinar. Los cuerpos geniculados medial y lateral están próximos a la parte posterior del tálamo. El cuerpo geniculado medial es un componente del sistema auditivo y transmite información auditiva organizada tonotópicamente hacia la circunvolución temporal superior del lóbulo temporal. El cuerpo geniculado lateral recibe información de la retina y la transmite a la corteza visual primaria del lóbulo occipital. El pulvinar tiene su máximo desarrollo en el cerebro de los primates, en particular en el cerebro humano, y su desarrollo paree~ ser paralelo al crecimiento de las áreas de asociación de la corteza parieto-occipítotemporal (Capítulo 19). Se ha dividido al menos en tres subdivisiones y está extensamente interconectado con amplias regiones de los lóbulos parietal, temporal y occipital, así como con el tubérculo cuadrigémino superior y otros núcleos del tronco encefálico relacionados con la visión. El tálamo no sólo se proyecta hacia las áreas visuales de la neocorteza sino que recibe una proyección de retorno procedente de la neocorteza. ¡La proyección de retorno desde la corteza occipital supone un número más alto de sinapsis en el cuerpo geniculado lateral que la entrada procedente de la retina! Muchos núcleos del tálamo red-

ben también una notable proyección de retomo desde la corteza cerebral. Los rnkleos talámicos descritos hasta aquí se denominan los núcleos de relevo (o específicos) porque tienen una relación especifica y selectiva con una parte concreta de la neocorteza. Otros núcleos del tálamo, llamados núcleos de prayección difusa (o inespecíficos), se proyectan a varias regiones corticales y subcorticales. Estos núcleos están localizados bien en la línea media del tálamo (los núcleos medios) o bien en la lámina medular interna (núcleos intralaminares). Los núcleos más grandes de la línea media son los núcleos paraventriculares, paratenial y reuniens; el mayor de los grupos celulares intralaminares es el núcleo centromediano. Los núcleos intralaminares se proyectan hacia estructuras límbicas, como el núcleo amigdalina y el hipocampo, pero también envían proyecciones a componentes de los ganglios basales. Estos núcleos reciben aferencias de diversas fuentes en la médula espinal, el tronco encefálico, y el cerebelo, y se piensa que gobiernan la activación de la corteza y quizá participan en la integración de submodalidades sensitivas de las que tendremos noticias en los Capítulos 20 y 28. Finalmente, el revestimiento externo del tálamo está constituido por una estructura peculiar en forma de lámina, el núcleo reticular. La mayor parte de sus neuronas

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Parte IV / La base neural de la cognición

A Homúnculo sens1t1vo

Medial

B Homúnculo motor

lateral

Lat0a,/J 6

5

~

4

Las vísceras tienen receptores mecanosensitivos y quimiosensitivos

3

Aunque los seres humanos no experimentan normalmente sensaciones conscientes de sus vísceras, la inervación sensorial desempeña un papel importante en el control nervioso de la función visceral. (Las molestias digestivas están mediadas por receptores situados en el revestimieno peritoneal del intestino). Las vísceras están inervadas por las neuronas ganglionares de la raíz dorsal con terminaciones nerviosas libres. La forma de las fibras viscerales mecanosensitivas aferentes es similar a la de los nociceptores mecánicos de la piel. Son activadas por la distensión y el estiramiento de los músculos viscerales, que pueden provocar sensaciones de dolor. Las terminaciones nerviosas quimiosensitivas de las vísceras tienen gran importancia en el control de la función visceral y proporcionan la rama aferente para muchos reflejos autónomos. Estas funciones sensitivas se describen con mayor detalle en nuestro estudio del sistema nervioso autónomo (Capítulo 49).

2

o o

10

20

30

40

ms

Figura 22-12. La velocidad de conducción de los nervios periféricos se m ide clínicamente a partir de los potenciales de acción compuestos. Mediante la est1mulación eléctrica de un nervio periférico con intensidades variables se activan diferentes grupos de fibras nerviosas. Los potenciales de acción de todos los nervios activados por un nivel particular de corriente se suman para crear el potencial de acción compuesto. El e¡emplo de esta figura tiene dos cambios de dirección principales, correspondientes a los potenciales de acción conducidos por las fibras m1eHnicas grandes y pequeñas (fibras A'J.,/J y Aó). La velocidad de conducción de cada grupo de fibras se calcula dividiendo la latencia de los picos (el ti empo entre el impulso eléctrico y la aparición de la respuesta nerviosa) por la distancia a lo largo del nervio entre los electrodos de estimulac16n y de registro. Aunque hay un número aproximadamente igual de fibras mielínicas de grande y de pequeño diámetro en este nervio. el pico de AfJ del potencial de acción compuesto es menor. porque la amplitud del pico de cada fibra nerviosa es proporcional al diámetro de la misma Los potenciales de acción en los nervios no m1elínicos (fibras C) se conducen lentamente y producen un pequeño pico tardío. (Reproducido de Gasser. 1941 .)

Las fibras aferentes de los diferentes receptores conducen potenciales de acción a d istintas velocidades Las diferentes modalidades de la sensación somática (el tacto, la propiocepción, el dolor y la sensibilidad térmica) están mediadas por los terminales de las células del ganglio de la raíz dorsal que difieren respecto a la forma de aquéllos y la selectividad de los estímulos. También difieren en cuanto al tamaño y la velocidad de conducción de sus axones. Los mecanorreceptores y los propioceptores

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Recuadro 22-2. Cartografía de la inervación de las raíces dorsales El área de piel inervada por una sola raíz dorsal, conocida como dermatoma, puede identiñcar!>e en los animales de experimentación aplicando diferentes estímulos a la piel y observando la respuesta de las fibras de esa rau. Los dermatomas siguen un patrón muy regular en el cuerpo (Fig. 22-13). Los mapas de dermatomas representan un buen medio diagnóstico para localizar el lugar de una lesión en la médula espinal y las raíces dorsales. Por ejemplo, sobre Ja base del mapa de dermatomas del antebrazo humano, nos es posible predecir que las alteraciones sensith·as limitadas a la parte distal del mismo y a los dedos cuarto y quinto son el resultado de una lesión en las raíces dorsales C8 y Tl. En realidad, los límites de los dermatomas son menos precisos de lo mostrado aquí, porque los axones que forman una raíz

dorsal proceden de varios nervios periféricos diferentes. Asimismo, los nervios periféricos individuales aportan axones a varias raíces dorsales adyacentes, por lo cual se superponen en el área inervada por cada segmento. Los dermatomas del dolor determinados pinchando con un alfiler se superponen menos que los dermatomas táctiles determinados con estímulos mecánicos poco intensos. La combinación de axones de varios nervios periféricos tiene importantes consecuencias clínicas. La lesión de una raíz dorsal a menudo ocasiona un pequeño déficit sensitivo en toda la amplia zona inervada por esa raíz. Y en cambio, si se corta la porción distal de un nervio cutáneo periférico se produce una pérdida completa de los receptores sensitivos en el área inervada precisamente por ese nervio.

Alea 1nervada por _,,,..----... el nervJO tngém1no Alea 1nervada por el nervio 1r1gem1no

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Figura 22-13. Distribución de los dermatomas. Los 31 pares de raíces dorsales se numeran por el orificio vertebral correspondiente a través del cual penetra la raíz en la médula espinal. Hay 7 5 lumbares (L) y 5 sacras ($), raíces cervicales (Cl. 12 dorsales que están numeradas de arriba aba10 para cada división de la co-

m.

lumna vertebral. Obsérvese que no hay ninguna raíz dorsal en C1, sólo una raíz ventral (o motora), y que no se muestra el dermatoma S5, localizado en la región perianal. La piel de la cara está inervada por las tres ramas del nervio trigémino: la oftálmica (1). 'ª maxilar supenor(ll) y la maxilar inferior o mandibular (111).

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Parte V / Percepción

están inervados por axones rnielínicos de gran diámetro, mientras que los receptores térmicos y los nociceptores tienen axones pequeños, rnielínicos o no. Estas diferencias en el tamaño de la fibra son fisiológicamente importantes, ya que afectan a Ja velocidad a la que son conducidos los potenciales de acción al cerebro (Cuadro 22-2). Las fibras grandes conducen los potenciales de acción con más rapidez porque la resistencia interna al flujo de corriente a lo largo del axón es escasa y los nódulos de Ranvier están más separados en longitud (véase el Capítulo 8). La velocidad de conducción de las grandes fibras mielínicas es aproximadamente seis veces el diámetro de su axón, mientras que en las fibras poco mielínicas es de cinco veces. El factor para convertir el diámetro del axón en velocidad de conducción es mucho menor en las fibras no mielínicas (1.5-2.5). El médico aprovecha el conocimiento de la velocidad de conducción de las fibras aferentes de los nervios periféricos para diagnosticar enfermedades debidas a la degeneración de aquéllas. l::n algunas enfermedades se produce una pérdida selectiva de axones; en la diabetes, por ejemplo, degeneran las fibras sensitivas grandes (neuropatía de fibras grandes). Esta pérdida selectiva se refleja en Ja reducción del pico del potencial de acción compuesto (Fig. 22-12), la lentitud de la conducción nerviosa y la disminución correspondiente de la capacidad sensitiva. Asimismo, en la esclerosis múltiple degeneran Ja vaina mielínica de las fibras de diámetro grande, lo que se traduce en una conducción nerviosa más lenta o en Ja falta de transmisión de los impulsos.

Las fibras aferentes que transmiten modalidades somatosensitivas diferentes tienen patrones terminales distintos en la médula espinal y el bulbo raquídeo La disposición topográfica de los receptores dérmicos se mantiene cuando las prolongaciones centrales de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal penetran en la médula espinal a través de las raíces dorsales. El área de piel inervada por las fibras nerviosas que forman una raíz dorsal recibe el nombre de dermatoma. La distribución de los dermatomas para todos los segmentos espinales se ha cartografiado mediante el estudio de la sensibilidad y la respuesta refleja que persisten tras una lesión de las raíces dorsales (Recuadro 22-2). Los dermatomas están dispuestos en una secuencia de arriba abajo, con el ano y los genitales en la parte más caudal, y el hombro, el cuello y la nuca en la más alta. Las tres ramas del nervio trigérnino también conservan la disposición topográfica de los receptores de la cara a través de sus proyecciones a los núcleos del trigémino del tronco encefálico. Tras su entrada en la médula espinal, los axones centrales de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal se ramifican ampliamente y se dirigen a núcleos de la sus-

tanda gris de Ja médula y el tronco encefálico. La sustancia gris de la médula se divide en tres regiones funcionalmente distintas: el asta posterior, la zona intermedia y el asta anterior. Basándose en su citoestructura, la sustancia gris de la médula se divide también en 10 capas (láminas). Cada capa contiene núcleos funcionalmente distintos con patrones de proyección diferentes. Las láminas I-VI corresponden al asta posterior, la lámina VII equivale, grosso modo, a la zona intermedia, y las láminas VIII y IX comprenden el asta anterior. La lámina X consiste en la sustancia gris que rodea el conducto central. La especialización sensitiva de las neuronas ganglionares de la raíz dorsal se mantiene en el sistema nervioso central a través de diferentes vías ascendentes para las distintas modalidades somáticas. Las modalidades del tacto y la propiocepción son transmitidas directamente al bulbo a través de columnas dorsales homolaterales. La sensibilidad dolorosa y térmica se transmiten a través de la médula espinal para el cuadrante anterolateral contralateral, donde los axones de las neuronas del asta posterior ascienden al tronco encefálico y el tálamo. Figura 22-14. (Página siguiente) La información sensitiva de las extremidades y del tronco es transmitida al tálamo y a la corteza cerebral por dos vías ascendentes. Se muestra la anatomia de esas vías en una sene de cortes del encéfalo. El corte superior corresponde a una sección oblicua esquemática a través de la circunvolución poscentral, que es el lugar donde se localiza la corteza somatosensitiva primaria. Los cuatro eones inferiores son secciones transversales esquemáticas a través del tronco encefálico y la médula espinal a los niveles marcados en el neuroeje. La sensibilidad táctil y la propiocepción de las extremidades se transmiten al tálamo por el sistema de columna dorsal-lemnisco interno (en rosa). Las sens1b1lidades dolorosa y térmica se transmiten al tálamo por el sistema anteroexterno (en marrón). En la médula espinal, los axones de gran diámetro del ganglio de la raíz dorsal que intervienen en el tacto y la prop1ocepción divergen de las fibras sensitivas aferentes más pequeñas del dolor y la temperatura. Las fibras grandes ascienden en columnas dorsales del mismo lado hasta el tronco encefálico. donde terminan en el núcleo cuneiforme. Las fibras pequeñas terminan en neuronas de segundo orden del asta dorsal de la médula espinal, y los axones de estas neuronas cruzan la línea media de la médula espinal para formar el fascículo anterolateral. Por lo tanto, el tacto y la prop1ocepción ascienden por la médula dorsal siguiendo una vía homolateral, mientras que el dolor y la temperatura lo hacen por una vía contralateral. Las neuronas de segundo orden de los núcleos de la médula dorsal envían sus axones a través de la linea media al bulbo raquídeo, donde forman el lemnisco interno. Según ascienden estos axones a través del tronco encefálico se van desviando hacia fuera y se van juntando con fibras del fascículo espinotalámico en el mesencéfalo antes de terminar en el núcleo postero-lateral ventral del tálamo. Las fibras espinotalámicas terminan en otros núcleos talám1cos que no aparecen en este corte encefálrco. Las neuronas talám1cas que median en el tacto y la propiocepción envfan sus axones a la corteza somatosensitiva primaria situada en la circunvolución poscentral. Las neuronas telámicas sensibles a estímulos dolorosos o térmicos se proyectan a la corteza somatosensorial primaria, a la corteza anterosuperiorde la ínsula y a la circunvolución anterior del cuerpo calloso, situada por delante de este corte. (Adaptado de Carpenter y Sutin, 1983).

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Corteza somatosens1t1va (circunvolUCl6n poscentral)

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Corteza cerebral

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~ Surco lateral Cápsula interna

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Corteza anterosupenor de la insula

·.~~-;-";'--:~'-'"-.,,;+::.:~ Núcleos postero1nfenores

externos e internos

Fasclculo esp1nomesencefálico

Mesencéfalo

Lemnisco interno FasciculO esp.notalámico

-+---""'.....-- - Núcleo pnnopal del 1ngém1no Protuberancia Lerrvi1sco interno

Fasclculo esp1norret1cular Bulbo raqu1deo

Bulbo raquídeo

- - Nucleo y fascículo mgom1noespinal (N V) Decusac16n sens1t111a Fascículo grácil !de Golll FasciculO cuneiforme (de Burdach)

Médula espinal (

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Parte V / Percepción

El sistema formado por la columna dorsal y el lemnisco interno es la vía principal de percepción del tacto y de la propiocepción La principal rama central del axón de las neuronas que intervienen en la sensibilidad táctil y la propiocepción de las extremidades y del tronco asciende por la médula espinal en las columnas dorsales homolatera les hasta el bulbo raquídeo. Ramas secWldarias terminan en el asta posterior. Los axones que entran en la médula por la región sacra se encuentran cerca de la línea media de las columnas dorsales¡ los axones que entran en la médula a niveles sucesivamente más altos se suman a las anteriores en posiciones cada vez más laterales. En los niveles medulares altos, las columnas dorsales se dividen en dos haces (fascículos) de axones: el fascículo grácil (de Gall) y el fascículo cuneiforme (de Burdach). El primero está localizado en la parte interna y contiene fibras que ascienden desde los segmentos sacro, dorsal y torácico inferior del mismo lado. El fascículo cuneiforme está localizado por fuera de aquél y contiene fibras procedentes de los segmentos dorsal alto y cervical. Los axones de ambos haces terminan en la parte inferior del bulbo raquídeo, en el núcleo grácil y en el cuneiforme, respectivamente (Fig. 22-14A). La información mecanosensitiva procedente de la cara y el cuero cabelludo es transmitida al núcleo trigeminaJ principal (Fig. 22-14), que está situado en la protuberancia por delante de los núcleos de la columna dorsal. La organización somatotópica de los axones que toman el relevo de las señales procedentes de los receptores de la piel y las articulaciones se mantiene a Jo largo de toda la vía somatosensitiva ascendente a través del tálamo y hasta las áreas somatosensitivas de la circunvolución poscentral de la corteza cerebral. En el Capítulo 23 veremos cómo la disposición topográfica de las fibras de los nervios sensitivos crea unos mapas sensitivos del cuerpo en cada núcleo de relevo sensitivo. Estos mapas forman la base de la información integradora de los receptores de zonas vecinas de la piel, o de los pares musculares agonistas o antagonistas. La información sensitiva de los núcleos principales cuneiforme, grácil y trigémino se transmite directamente al tálamo. Los axones de las neuronas de los núcleos cuneiforme y grácil pasan al otro lado del tronco encefálico y ascienden al núcleo posteroexterno ventral en un haz de fibras denominado lemnisco interno (Fig. 22-14). Al cruzarse las fibras del lemnisco interno, el mapa corporal queda invertido: los segmentos sacros quedan localizados en la parte más externa y los cervicales en la interna. Una vía paralela adyacente del núcleo trigérnino principal, el lemnisco del trigémino, transmite información táctil y propioceptiva de la cara y termina en el núcleo posterointerno ventral. El lemnisco del trigémino se une más tarde a axones procedentes del brazo y de la nuca en el lemnisco interno. Debido al cruce de las fibras en el bulbo raquídeo y la protuberancia, el lado derecho del cerebro recibe infor-

mación sensitiva procedente de las extremidades y el tronco del lado izquierdo del cuerpo, y viceversa. Según asciende la información sensitiva por el tronco encefálico, la disposición topográfica de los axones cambia, de forma que cuando éstos entran en el tálamo poseen la misma organización externa e interna que en los núcleos posteriores ventrales. La información procedente de las piernas es la que tiene la localización más externa, mientras gue la de los brazos se encuentra más hacia dentro. La información procedente de la cara es la más interna de todas. Aunque las columnas dorsales contienen tanto axones táctiles como propioceptivos, estas dos submodalidades se mantienen anatómicamente separadas. Los axones de los propioceptores están en posición más ventral en las columnas dorsales que los de los receptores táctiles, que están localizados en posición más dorsal. Además, los propioceptores terminan en posición más rostral en los núcleos grácil y cuneiforme. Una segregación similar de los axones cutáneos y propioceptivos se produce también en la médula espinal. Las nemonas que intervienen en la sensibilidad táctil terminan en el núcleo propio (láminas IJ1 y IV) del asta posterior, mientras que las fibras propioceptivas aferentes terminan en Wla posición más anterior, en el núcleo de la columna de Clarke (localizada en la lámina VII), en las interneuronas de las láminas V y VI, y en las neuronas motoras de la lámina IX.

El sistema anteroextemo interviene en las sensibilidades térmica y táctil Las neuronas que intervienen en las sensaciones de dolor o temperatura procedentes de las extremidades y del tronco terminan en la médula espinal, en el asta posterior del mismo lado. Estas neuronas ganglionares de la raíz dorsal tienen los axones y los cuerpos celulares mucho más pequeños que las que transmiten sensaciones de tacto o propiocepción, y la mayoría de ellas no están mielinizadas. Estas pequeñas fibras se ramifican ampliamente en la sustancia blanca, formando el haz de Lissauer, y terminan en las regiones más superficiales del asta posterior. Así pues, las neuronas de la zona marginal y la sustancia gelatinosa (láminas 1 y II) responden de forma casi exclusiva a estímulos dolorosos o térmicos. Las fibras sensitivas trigeminales aferentes que llevan sensaciones de dolor y temperatura procedentes de la cabeza y la cara forman el fa scículo trigeminoespinal descendente, que termina en el núcleo trigeminoespinal (del cual una parte recibe también el nombre de asta dorsal del bulbo). El núcleo trigeminoespinal contiene una zona marginal y otra conocida como sustancia gelatinosa que reciben información nociceptiva, y una división rnagnocelular que es inervada por mecanorreceptores y corresponde al núcleo propio. Al igual gue la información sobre el tacto y la propiocepción transportada por el sistema de la columna dorsal y el lemnisco interno, la información del dolor y ta temperatura también asciende al tálamo siguiendo una .vía

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anatómica localizada en el cuadrante anteroextemo de la médula espinal contralateral (Fig. 22-14). La vía anteroextema se origina a partir de neuronas de Ja zona marginal (lámina I), el núcleo propio (lámina IV), las capas profundas del asta posterior (láminas V y VI) y la zona intermedia (lámina VII). Estas neuronas medulares envían sus axones a través de la línea media de la médula espinal y ascienden por la columna anteroexterna del lado opuesto del cuerpo. Los axones de las neuronas trigeminales también experimentan la decusación en el tronco encefálico y se unen a las fibras ascendentes procedentes de los segmentos medulares más altos. Como Jos axones de las columnas dorsales, los del haz anteroexterno están también dispuestos de forma somatotópica. En cada segmento medular sucesivo, los axones que penetran se disponen al lado de los que proceden de partes más inferiores de la médula espinal. Por lo tanto, las fibras anteroextemas de los segmentos sacros son las que están localizadas más hacia fuera; a continuación vienen las fibras lumbares y, finalmente, los segmentos cervicales, que son los que ocupan las posiciones más internas. Esta disposición somatotópica de las fibras ascendentes es importante clínicamente para el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos dolorosos. Al contrario del lemnisco interno, que transmite la información sensitiva directamente al tálamo, el sistema anteroexterno tiene tanto vías directas como indirectas hacia el tálamo. El haz anteroextemo consta de tres vías ascendentes: la espinotalámica, la espinorreticular y la espinomesencefálica. El haz espinotalámico transporta información sobre estímulos dolorosos o térmicos directamente al núcleo posteroexterno ventral del tálamo. Los axones del haz espinorreticular establecen sinapsis con neuronas de la formación reticular del bulbo raquídeo y la protuberancia, que sirven de relevo y envían a continuación la información a los núcleos intralarninar y posterior del tálamo, y a otras estructuras del diencéfalo, como el hipotálamo.

Resumen El sistema somatosensitivo transmite información sobre cuatro modalidades principales: tacto, propiocepción, dolor y temperatura. Aunque estas cuatro modalidades comparten el mismo tipo de neurona sensitiva, es decir, la célula del ganglio de la raíz dorsal, los receptores de cada modalidad tienen especializaciones morfológicas y moleculares distintas que les permiten captar tipos espeáficos de estímulo. El contacto discriminatorio y la propiocepción de los miembros depende de mecanorreceptores sensibles a la deformación física producida por presión o por movimientos laterales a través de la piel, extensión o contracción muscular, o el ángulo de las articulaciones individuales. Los mecanorreceptores de la piel están además especializados para la transducción de la presión o el

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movimiento, lo que les permite captar la forma y la estructura superficial de los objetos. La resolución espacial depende de los campos receptivos de estos receptores y es máxima en las yemas de los dedos y en Jos labios, donde los receptores son más abundantes. La sensibilidad térmica está mediada por las terminaciones desnudas de nervios no mielinizados o ligeramente mielinizados, sensibles a intervalos específicos de energía térmica. Hay distintas clases de receptores térmicos para captar las temperaturas que son percibidas como frío, frío intenso, calor y calor muy intenso, ya que difieren en cuanto a sus márgenes de sensibilidad y temperatura máximas. La sensibilidad dolorosa está mediada por terminaciones nerviosas Libres, denominadas nociceptores, que captan los estímulos mecánicos destructores que aplastan, pellizcan o pinchan la piel, temperaturas extremadamente calientes o frías que pueden quemar o congelar la piel, o sustancias quimicas liberadas de las células como resultado de una lesión tisular. Las cuatro modalidades son transportadas por vías ascendentes separadas al tálamo y la corteza cerebral. El tacto y la propiocepción son transmitidas por axones de gran diámetro con velocidades de conducción rápidas hasta el asta dorsal de la médula espinal, y después al tronco encefálico y el tálamo a través del sistema columna dorsal-lemnisco interno. Las sensaciones del dolor y la temperatura son transmitidas por nervios mielínicos o ligeramente mielínicos que terminan en las capas más superficiales del asta posterior medular o trigeminal. Estas modalidades son transmitidas directamente y mediante redes multisinápticas al tálamo a través de la vía anterolateral contralateral. Los estímulos somatosensitivos que encontramos en la vida diaria son complejos, cubren grandes áreas de piel y tienen muchas características. Cada tipo de receptor es activado de forma selectiva por distintas propiedades espaciales y cualitativas de un estímulo. Diferentes tipos de información sobre un objeto son transmitidos por grupos de diferentes tipos de neuronas sensitivas, y enviados por vías paralelas a Ja corteza somatosensitiva primaria, donde toda la información es combinada para crear una percepción somática unificada. La forma en que esto sucede será el objeto del próximo capítulo.

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23 El sentido del tacto

La información táctil sobre un objeto es fragmentada por los sensores periféricos y tiene que ser integrada por el cerebro La corteza somatosenc;itiva primaria integra la información &obre el tacto Las neuronas corticales se definen por sus campos receptivos, así como por su modalidad Las propiedades de los campos receptivos se debe a conexiones convergentes y divergentes en los núcleos de relevo Los datos dirigidos a la corteza somatosensitiva están organizados en columnas según el campo receptivo y la modalidad La superficie del cuerpo está representada en el cerebro por la disposición somatotópica de la!> señales sensitivas La resolución espacial en la corteza está en correlación con la densidad de la inervación dérmica Los campos receptivos corticales cambian con el uso de la mano Las redes inhibidoras afinan la resolución espacial al limitar la extensión de la excitación La inhibición lateral puede ayudar a la discriminación de dos puntos El detalle espacial está representado con precisión en Ja corteza Las neuronas de las áreas corticales superiores son capaces de detectar rasgos complejos Las características de los estímulos son procesadas en paralelo por distintas áreas de la corteza La relevancia funcional de un estímulo táctil modifica las respuestas corticales Las lesiones de las áreas somatosensitivas d el encéfalo producen alteraciones sensitivas específicas Resumen

A INFORMAClÓN QUE RECIBE el cerebro procedente de los mecanorreceptores de los dedos nos permite reconocer la forma y la estructura de los objetos, con lo que podamos leer en braille, tocar instrumentos musicales, escribir en el teclado de un ordenador o realizar finas disecciones quirúrgicas. En este capítulo examinaremos cómo la actividad neuronal de los mecanorreceptores de la piel da como resultado la percepción del tacto discriminativo, y por qué las yemas de los dedos son las más adecuadas para esa tarea. Como este capítulo es el primero en el que trataremos de las proyecciones centrales de un sistema sensitivo a la corteza cerebral teniendo en cuenta en detalle la fisiología celular, también nos ocuparemos de dos cuestiones esenciales sobre dicha corteza cerebral. ¿Cómo trabaja a nivel celular?¿Cómo integra y transforma la información sensitiva procedente de la periferia? Así, pues, describiremos cómo la corteza elabora una imagen de los objetos que tocamos a partir de la información fragmentada que le proporcionan los receptores de la piel. Además, en este capítulo emplearemos el sentido del tacto como modelo para deducir los principios de la organización cortical que originan la percepción consciente. En concreto, examinaremos hasta qué grado están separadas funcionalmente las diversas modalidades somáticas en el sistema nervioso central y cómo se recombinan para poder obtener una percepción coherente de la información táctil. Hemos elegido la modalidad del tacto para presentar los principios de la función cortical porque fue en la corteza somatosensitiva donde se establecieron por primera vez, para extenderse después a otras áreas corticales sensitivas y motoras, como veremos en capítulos sucesivos.

L

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Parte V / Percepción

La información táctil sobre un objeto es fragmentada por los sensores periféricos y tiene que ser integrada por el cerebro La capacidad de reconocer los objetos colocados en la mano basándose exclusivamente en el tacto es una de las más importantes y complejas funciones del sistema somatosensitivo. Al tomar un objeto en la mano podemos percibir su tamaño, forma, estructura, masa y temperatura. Estas propiedades juntas originan la percepción de un objeto coherente. Los neurólogos llaman a esta capacidad para percibir la forma mediante el tacto estereognosia. La estereognosia no sólo pone a prueba la capacidad del sistema de columna dorsal-lemnisco interno para transmitir sensaciones de la mano, sino que también mide la capacidad de los procesos cognitivos del cerebro para integrar esa información. Muchos objetos familiares, como una manzana, un destornillador o un juego de llaves, son mucho más grandes que el campo receptivo de cualquier receptor de la mano. Esos objetos estimulan una gran población de fibras nerviosas sensitivas, de las que cada una no entra en contacto más que con una pequeña porción del mismo. El aparato sensitivo periférico desestructura el objeto en segmentos diminutos porque, como vimos en el Capítulo 22, una fibra nerviosa sensitiva no transmite información más que de una pequeña área de la capa receptiva. Cuando una fibra nerviosa particular lanza un potencial de acción, señala que su territorio ha sido contactado con una intensidad suficiente para activarse. Mediante el análisis de lo que ha excitado las fibras nerviosas, el cerebro reconstruye el patrón creado por el objeto. Además, los objetos excitan más de una clase de receptor. Por ejemplo, una superficie estructurada, como una serie de puntos de Braille, estimula receptores en disco de Merkel, corpúsculos de Meissner y corpúsculos de Pacini, pero provoca un patrón de activación diferente en cada tipo de receptor, ya que cada uno de ellos envía información sobre una característica especial del estímulo. Asimismo, la forma de un objeto es transmitida mediante el envío de patrones por los receptores en disco de Merkel, que reconocen la curvatura de la superficie del mismo, por los corpúsculos de Meissner, que señalan los bordes (donde la curvatura cambia de forma brusca) y por la información postura! proporcionada por receptores de los músculos y las articulaciones de la mano. Así, pues, no hay ningún axón sensitivo aislado, ni siquiera una clase de ellos, que señale toda la información importante. Las propiedades espaciales son procesadas por grupos de receptores que forman muchas vías paralelas al cerebro. Es tarea del sistema nervioso central la elaboración de una imagen coherente de un objeto a partir de Ja información fragmentada transmitida a través de múltiples vías. En este capítulo examinaremos cómo los circuitos nerviosos del sistema de columna dorsallemnisco interno y las áreas somatosensitivas de la corteza cerebral integran la información procedente de zonas

vecinas de la piel y de diferentes tipos de receptores a fin de formar una percepción o idea.

La corteza somatosensitiva primaria integra Ja información sobre el tacto El plan anatómico del sistema somatosensitivo refleja un principio organizativo común a todos los sistemas sensitivos: la información sensitiva es procesada en una serie de regiones de relevo dentro del cerebro. En el Capítulo 22 vimos que no hay más que tres sitios de relevo sináptico entre los receptores sensitivos de la piel y la corteza cerebral (véase la Fig. 22-14). Los mecanorreceptores de la piel envían sus axones a la parte caudal del bulbo raquídeo, donde terminan en los núcleos grácil o cuneiforme. Estas neuronas de segundo orden se proyectan directamente hacia el tálamo contralateral y terminan en el núcleo posteroextemo ventral del mismo. Una vía paralela procedente del núcleo trigern.inal principal, que representa la cara, asciende al núcleo posterointemo ventral. Las neuronas de tercer orden del tálamo envían sus axones a la corteza somatosensitiva primaria (5-1), localizada en la circunvolución poscentral del lóbulo parietal. Como ya vimos en el Capítulo 20, la corteza somática primaria S-I contiene cuatro áreas citoestructurales: las áreas de Brodmann 3a, 3b, 1y2 (Fig. 23-1). La mayoría de las fibras talámicas terminan en las áreas 3a y 3b, y las células de estas áreas envían sus axones a las áreas 1 y 2. Las neuronas talámicas también envían una pequeña prolongación directamente a las áreas de Brodmann 1 y 2. Estas cuatros regiones de la corteza difieren desde el punto de vista funcional. Las áreas 3b y 1 reciben información de los receptores de la piel, mientras que las 3a y 2 reciben información propioceptiva de receptores situados en los músculos y las articulaciones. Sin embargo, las cuatro áreas de la corteza están extensamente conectadas entre sí, de forma que en la elaboración de orden más elevado de la información sensitiva están implicados tanto un procedimiento en serie como otro paralelo. La corteza somatosensitiva secundaria (S-11), localizada en el borde superior del surco lateral, o cisura de Silvio, está inervada por neuronas procedentes de las cuatro áreas de 5-1(Fig.23-lC). Las prolongaciones de S-1 son necesarias para la función de 5-II. Por ejemplo, si se extirpan las conexiones nerviosas del área de la mano de 5-I, los estímulos aplicados a la piel de la mano no activan las neuronas de 5-11. En cambio, la eliminación de partes de 5-II no tiene ningún efecto sobre la respuest¡i de las neuronas de S-1. La corteza de 5-II envía prolongadones a la corteza de la ínsula, que a su vez inerva regiones del lóbulo temporal consideradas como importantes para la memoria táctil. Por último, como ya hemos mencionado en los Capítulos 19 y 20, otras importantes áreas corticales somatosensitivas se encuentran localizadas en la corteza parietal posterior (áreas de Brodmann 5 y 7). Estas zonas reciben información de 5-1, así como del pulvinar, y por lo tanto

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A Corteza somatosensorial

453

B Corte frontal

B

Surco centra1 (Cisura de Rola,.,.,,·' .--...·-

Surco

lateral (cisura

- 11._.,, .._..,_,._.

~ 00·~

e

Circunvolución poscentral {S-1)

Figura 23-1. La corteza somatosensitiva tiene tres divisiones principales: las cortezas somatosensitivas primaria y secundaria y la corteza parietal posteri or.

A. La localización anatómica de las tres divisiones de la corteza somatosensitiva se reconoce mejor en una vista lateral de la superficie de la corteza cerebral. La corteza somatosensitiva primaria (S-1) forma la parte más anterior del lóbulo pari etal. Cubre la circunvolución poscentral. comenzando en la parte inf erior del surco central. o cisura de Rolando. y extendiéndose hacia atrás hasta los surcos poscentral e 1ntraparietal. La circunvolución poscentral también se extiende a la pared interna del hemisfeno hasta la ctrcunvoluc1ón del cuerpo calloso. La corteza parietal posterior(áreas de Brodmann 5 y 7) se encuentra inmediatamente por detrás de S-1 La corteza somatosens1tiva secundaoa (S-11) está situada sobre el opérculo parietal del surco lateral (cisura de Silv10)

frontal a través del cerebro. La corteza S-11 se encuentra por fuera de la S-1 y se extiende lateralmente hasta la corteza de la ínsula, formando el borde superior del surco lateral. Los números indican las áreas somatosensitivas de Brodmann.

B. La relación entre la corteza S-1y la S-11 se muestra en un corte

C. S-1está subdividida en cuatro regiones citoestructurales diferentes (áreas de Brodmann). Este corte sagital muestra la relación espacial de estas cuatro regiones con el área 5 de la corteza parietal postenor. La información somatosensit1va enviada a la corteza se ong1na en el núcleo posterorexterno ventral del tálamo. Las neuronas de este núcleo envía prolongaciones a todas 1as zonas de S-1, principalmente a las áreas de Brodmann 3a y 3b, pero también a las 1 y 2. A su vez.las neuronas de las áreas 3a y 3b envían prolongaciones a las áreas 1 y 2. y todas ellas lo hacen a S-11 y a la corteza parietal postenor. Estas áreas somatosens1t1vas de orden superior también contienen diferentes subreg1ones c1toestructura1es y funcionales que aquí no se han dibujado. (Mod1f1cado a partir de Jones y Fnedman, 1982.)

tienen una función de asociación. También están conectadas de forma bilateral a través del cuerpo calloso. El área 5 integra la información táctil de mecanorreceptores de la piel con datos propioceptivos procedentes de los múscu-

los y las articulaciones subyacentes. Esta región también integra información de las dos manos. El área 7 recibe información visual además de táctil y propioceptiva, lo que permite la integración de la información estereognósica

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Parte V / Percepción

Recuadro 23-1. Para estudiar las neuronas del sistema nervioso central se utilizan registros extracelulares Una gran parte de los que sabemos acerca del procesamiento de la información somatosensitiva en el cerebro, en particular en la corteza cerebral, la hemos aprendido en estudios realizados con monos. El mono ha resultado tan útil porque los primates tienen receptores sensitivos idénticos a los de los seres humanos. Además, las mediciones psicofísicas de la capacidad discriminatoria somatosensitiva indican que los hombres y los monos experimentan las rnismas sensaciones táctiles en sus manos cuando sienten las vibraciones, palpan objetos o tocan una superficie estructurada. Las técnicas para el estudio de la fisiología de la corteza cerebral a nivel celular fueron desarrolladas por Vemon Mountcastle y colaboradores en los años cincuenta. Mediante el empleo de microelectrodos extracelulares (que acababan de crearse) registraron las respuestas eléctricas de neuronas individuales. Los registros extracelulares revelan sólo los potenciales de acción de

Figura 23-2. Se han creado mapas funcionales tridimensionales de la corteza cerebral para examinar los campos receptivos de neuronas corticales adyacentes de forma secuencial. En este ejemplo se ha introducido un par de microelectrodos en la corteza S-1. La neurona registrada en la localización a en el área 1 tiene una respuesta de adaptación lenta mantenida a la presión aplicada a la muñeca con una pequeña varilla roma y deja de enviar impulsos cuando se retira la varilla de la piel. No responde a la presión en el antebrazo. La neurona registrada en la localización b en el área 3b, responde de forma enérgica a la presión en el antebrazo, pero no en la muñeca. Obsérvese que las neuronas conicales. al contrario de las fibras sensitivas aferentes. envian potenciales de acción a ritmo lento en ausencia de estímulos.

la célula y por lo tanto no muestran ninguna actividad sináptica excepto en algunas circunstancias. (Sin embargo, el registro extracelular es mucho más sencillo que el intracelular en el cerebro intacto, porque éste tiene pulsaciones que hacen difícil mantener Jos electrodos dentro de las células). De todas formas, el registro extracelular ha sido un mecanismo útil para definir el modo en que los estímulos sensitivos regulan los patrones de reactivación de las células aisladas. Los registros con microelectrodos permiten examinar de forma secuencial los campos receptivos de varias neuronas en lugares adyacentes del cerebro (Fig. 23-2). Moviendo sistemáticamente el electrodo en intervalos de milésimas de milímetro, es posible reconstruir el mapa tridimensional de la corteza cerebral. Esta té01ica, denominada microcartografía, forma Ja base experimental de lo que sabemos sobre la organización columnar y somatotópica de la corteza.

2

Campo receptivo de la célula b Campa recepttv0 de la célula a

Registros de la célula a

~,'.:~:~º 1 1 1 1 1 1 1 Muñeca

estomulada

1111111111111 1

y visual. La corteza parietal posterior envía proyecciones a las áreas motoras del lóbulo frontal y desempeña una función importante en la iniciación sensitiva y la guía del movimiento. Las neuronas corticales se definen por sus campos receptivos, así como por su modalidad Para comprender Ja función de estas diferentes regiones de la corteza, empezaremos por examinar las propiedades de las neuronas corticales individuales. Las neuro-

Registros de la célula b

~ 1 1 1 1 1 1 1

nas d~ la corteza somatosensitiva primaria se encuentran por lo menos tres sinapsis por detrás de los receptores periféricos. Por ello, sus propiedades de respuesta reflejan el procesamiento de información en los núcleos de la columna dorsal, el tálamo y la misma corteza. Las neuronas corticales, como cualquier otra del cerebro, se estudian por lo general mediante la técnica del registro extracelular {véase el Recuadro 23-1). Se insertan microelectrodos en la corteza para registrar tanto los trenes de picos que se producen de forma espontánea como los provocados por estímulos apropiados.

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Figura 23-3. Los campos receptivos de las neuronas de la corteza somatosensítíva pri maria son más grandes q ue los de las fi bras sensitivas aferentes. Cada una de las manos dibujadas muestra el campo receptivo de una neurona individual de las áreas 3b, 1, 2 y 5 de la corteza somatosensitiva primaria, según los registros realizados con monos despiertos. Las regiones coloreadas indican la región de la mano en la que un contacto ligero desencadena potenciales de acción de la neurona. Las neuronas que participan en estadios posteriores del procesamiento cortical (áreas de Brodmann 1 y 2) tienen campos receptivos mayores y ejercicios más especializados que los del área 3b. La neurona del área 2 es sensible de forma direccional al movimiento hacia el extremo de los dedos. Las neuronas del área 5 a menudo tienen campos receptivos bilaterales simétricos en lugares especulares en la mano contralateral y la homolateral. (Adaptado de Gardner, 1988, lwamura y cols .. 1994.)

455

Sitios de registro cortical

Campos receptivos

Área 1

Área 3b

Como sucede con los mecanorreceptores, las neuronas corticales que reciben información sensitiva de la piel son de adaptación lenta o rápida, y envían señales de la amplitud o el ritmo de depresión periférica de la piel. Más aún, como cada neurona cortical recibe impulsos de los receptores de un área específica de la piel, las neuronas centrales también tienen campos receptivos. Por lo tanto, cada neurona cortical es definida por su campo receptivo tanto como por su modalidad sensitiva. Cualquier punto de la piel está representado en la corteza por un grupo de células corticales conectadas a las fibras aferentes que inervan ese punto. Cuando se toca un punto de la piel se excita el grupo de neuronas corticales conectadas con los receptores de esa localización. La estimulacion de otro punto de la piel activa otro grupo de neuronas corticales. Nosotros percibimos el contacto en un sitio particular de la piel debido a la activación de un grupo específico de neuronas en el cerebro. Y al contrario, como hemos visto en el Capítulo 19, cuando se estimula eléctricamente un punto de la corteza, experimentamos sensaciones táctiles en una parte específica de la piel. Ya veremos más adelante, en este mismo capítulo, que las neuronas corticales están agrupadas según su función y que sus campos receptivos están dispuestos en una secuencia topográfica ordenada que forma un mapa del cuerpo. Los campos receptivos de las neuronas corticales son mucho mayores que los de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Por ejemplo, los campos receptivos de las neuronas sensitivas que inervan un dedo cubren pwltos

Área 2

Área 5

diminutos de la piel, mientras que los de las células corticales que reciben esos impulsos son grandes áreas que cubren toda una yema del dedo o varios dedos adyacentes, o incluso la superficie palmar de la mano contralateral (Fig. 23-3). El campo receptivo de una neurona del área 3b representa un compuesto de impulsos de 300 a 400 fibras aferentes mecanorreceptivas. Los campos receptivos de las áreas corticales más altas son aún mayores. En la corteza parietal posterior, los campos receptivos son a menudo bilaterales y están localizados en posiciones simétricas en ambas manos, la contralateral y la homolateral. Los campos receptivos corticales abarcan regiones funcionales de la piel que se activan de forma simultánea durante la actividad motora. El tamaño y la posición de los campos receptivos corticales sobre la piel no están fijados de forma permanente, sino que pueden modificarse por Ja experiencia o por lesiones de los nervios sensitivos. Parece ser que los campos receptivos corticales se forman durante el desarrollo embriológico y se mantienen por la activación simultánea de las vías de entrada de la información. Aunque los campos receptivos de las neuronas corticales cubren una gran área de piel, una neurona cortical es, sin embargo, capaz de discriminar detalles finos debido a que responde mejor a la excitación de la parte medía de su campo receptivo. Según se mueve el lugar de la estimulación hacia la periferia del campo, las respuestas se vuelven progresivamente más débiles, hasta que finalmente no se registra ningún pico. Así, pues, un esti~ulo

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Parte V / Percepción

Trayecto del electrodo

A

111

~::o.~=== IV VI

e

B

a

b

e

Figura 23·4. Los campos recept iv os d e las células d e una columna en el área 1 d e Brodmann co mparten una localización centra l común en la piel. Las columnas que representan una local1zac16n dermica determinada tienen una anchura de unos 300600 11m (Adaptado de Favorov y Wh1tsel. 1988.)

A. Corte sagital a través de la corteza S-1, que muestra los s1t1os de registro de un grupo de neuronas localizadas en una sola columna La neurona más superficial (a) está localizada en la capa 11. y la mas profunda (d) lo está en la VI. La neurona b esta localizada en la capa 111 y la c en la IV. B. Los campos receptivos de las cuatro neuronas mostradas en

A. Las neuronas de esta columna comparten campos receptivos en la parte cubital del antebrazo. la muñeca y la mano. Las superficies dorsal y volar de la mano y el brazo se han yuxtapuesto para mostrar la continuidad de los campos receptivos a lo largo del borde cub1ta Los campos receptivos se han etiquetado se-

aplicado a la yema del dedo índice excita de forma intensa algunas neuronas, mientras que otras se activan sólo débilmente o nada. Si se toca un punto más proximal del dedo, muchas de esas mismas células son activadas, pero en diferentes proporciones. La información proporcionada por todo el grupo de células excitadas localiza el estímulo en la piel. Las propiedades de los campos receptivos se deben a conexiones convergentes y divergentes en los núcleos de relevo El aumento de la zona de los campos receptivos de las neuronas corticales refleja el sistema de circuitos anatómicos dentro de los núcleos de relevo. Estos núcleos, como los de la columna dorsal o los talámicos, están compuestos por neuronas de proyección (o de relevo) que envían sus axones al siguiente núcleo de la vía y a las intemeuronas inhibidoras que terminan en neuronas de

d

gún su profundidad en la corteza. La neurona e tiene el campo receptivo más pequeño, localizado cerca de la muñeca, y está localizado en la capa IV, donde t erminan las fi bras aferentes talámicas. Las neuronas piramidades de las capas 11y111 tienen campos receptivos mayores. debido a que sus grandes campos dendríticos basales se extienden a las columnas vecinas. C. Superposición de los campos receptivos ilustrados en B. La región más oscura del centro es compartida por todos los campos receptivos de las neuronas de la columna. esta región se utiliza para reconstruir el área representativa de la columna en el mapa somatotópico. Las áreas dérmicas que rodean el foco central son compartidas por la mayoría de las neuronas de la columna. pero no por todas. Las localizaciones dérmicas en los bordes externos del campo receptivo global de la columna sólo están representadas en los campos receptivos de unas pocas células.

relevo. Los impulsos sensitivos aJ núcleo de relevo se caracterizan por su extensa convergencia y divergencia. Cada rama aferente sensitiva tiene un terminal ramificado que inerva varias neuronas postsinápticas, de forma que cada neurona de proyección recibe impulsos sinápticos de muchos axones sensitivos. Esta pauta de conexiones presinápticas divergentes y postsinápticas convergentes se repite en cada relevo de la vía. Los impulsos dirigidos a la corteza somatosensitiva están organizados en columnas según el campo receptivo y la modalidad Aunque la convergencia de las fibras sensitivas aferentes aumenta los campos receptivos de las neuronas de proyección en los sucesivos núcleos de relevo, la disposición topográfica de aquéllos se conserva. En una serie de estud ios innovadores, Mountcastle descubrió que la corteza está organi7ada en forma de columnas o bandas verti-

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Surco central (cisura de Sd1110J

Área 1

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Surco intrapanetal

Area2

Figura 23-5. Las columnas de neuronas de la corteza somatosensit iva primaria comprenden los módulos funciona les elementales del procesamiento cortical de la información somatosensitiva. Esta autorradiografia muestra el patrón del marcado de las neuronas de un corte sagita, a través del área de la mano de la corteza S-1con 14C-2-deoxiglucosa (2-DG) a los 45 minutos de pasar un cepillo por la mano y la muñeca. La captación de 2-DG en el cerebro es proporcional a la act1v1dad neuronal. La est1mulación de la mano produce densos parches de neuronas marcadas tanto en el área 3b como en la 1. Las neuronas activas se encuentran en columnas verticales que se extienden desde la capa 11 hasta la V, siendo menores las respuestas en la capa IV (rojo pálido). Las columnas son continuas en el área 3b. pero forman módulos dist1nos en la 1. Se ve muy poca actividad en el área 2. que es la que recibe información de los receptores profundos (Fotografía cedida amablemente por S Juhano. P. Hand y B Wh1tsel.I

Area4

Area3b

Area 5

{corteza motora)

cales de 300 a 600 ¡cm de anchura, que abarcan las seis capas de la superficie cortical hasta la sustancia blanca. Todas las neuronas de una columna reciben impulsos de la misma zona local de piel y responden a una sola clase de receptores. Aunque los campos receptivos de las neuronas que forman una columna no son precisamente congruentes, comparten un centro común, que es más evidente en la capa IV (Fig. 23-4). Por lo tanto, una columna proporciona una estructura anatómica que conserva las propiedades de localización y modalidad. La:-. neuronas que se encuentran en una columna forman un nódulo funcional elemental de la corteza (Fig. 23-5). Ya veremos en capítul0s posteriores que la organización en columna es tm prindpio organizativo y estructural básico de la corteza cerebral. La organización en columna de la corteza es una consecuencia directa del sistema de circuitos corticales. El patrón de las conexiones intrínsecas dentro de la corteza está orientado de forma vertical, perpendicularmente a la superficie de la misma (Fig. 23-6). Las fibras talámicas aferentes a la corteza terminan principalmente en grupos de neuronas estrelladas de la capa IV. Los axones de estas células se proyectan verticalmente hacia la superficie de la corteza. Asimismo, tanto las dendritas apicales como los axones están orientados verticalmente, de forma paralela a los axones de las células estrelladas. Los

impulsos talamocorticales son, por lo tanto, transmitidos en una estrecha columna vertical de células piramidales cuyas dendritas apicales están en contacto con los axones de las células estrelladas. Esto significa que la misma información es enviada hacia arriba y hacia abajo a través del espesor de la corteza en forma de columnas. Además de compartir una localización focal común en la piel, todas las neuronas de una columna responden por lo general tan sólo a una modalidad: tacto, presión, temperatura o dolor. Esto no es sorprendente, pues ya hemos visto que las diferentes modalidades somatoscnsitivas son transmitidas por vías anatómicamente separadas. Las células que forman esas vías tienen propiedades de respuesta distintas en cuanto que cada vía traru;mite información de una diferente clase de receptores. Los receptores sensitivos y las neuronas sensitivas primarias que responden a una submodalidad, como Ja presión o las vibraciones, están en conexión con grupos de células de los núcleos de la columna dorsal y el tálamo qt1e sólo reciben impulsos de esa s ubmodalidad. Estas neuronas de relevo envían a su vez la información a células específicas de esa modalidad situadas en la corteza. Aunque cada una de las cuatro áreas de la corteza somatosensitiva primaria (3a, 3b, 1 y 2) recibe impulsos de todas las áreas de la superficie corporal, una modalidad tiende a dominar en cada área. En la 3a el impulso domi-

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Parte V / Percepción

A Corte sagital de la corteza S-1 del mono

Figura 23-6. La organización columnar de las neuronas corticales es una consecuencia del patrón de conexiones entre neuronas en las diferentes capas de la corteza. (Modificado de Jones. 1981.) A. Las dendritas y los axones de la mayoría de las neuronas corticales se extienden de forma vertical desde la superf1c1e hasta la sustancia blanca, formando la base anatómica de la estructura columnar de la corteza. B. Forma de las neuronas de relevo de las capas 111-V. Las neuronas estrelladas (pequenas células espinosas) están localizadas en la capa IV. Estas neuronas son la meta principal de los axones talamocorticales. Los axones de las neuronas estrelladas se proyectan verticalmente hacia la superf1c1e de la corteza, y terminan en las dendritas apicales de un estrecho haz de células piramidales cuyos cuerpos se encuentran en las capas 11, 111 y V, por encima o por debajo de ellos. Los axones de las células estrelladas también terminan en ramas basales de las células piramidales de las capas 11 y 11 1. Los axones de las neuronas piramidales se dirigen verticalmente a capas más profundas de la corteza y a otras regiones corticales o subcorticales; también envían ramas horizontales dentro de la misma región cortical para activar columnas de neuronas que comparten propiedades f1s1ológicas similares. C. Diagrama esquemático de los circuitos excitadores 1ntracorticales. Las principales conexiones se establecen verticalmente entre las neuronas de capas diferentes.

B Vista ampliada de la h1stologia cortical

C Circuitos corticales esquemáticos

='=====:-e=---------:;-----------------------111

IV

V

V

I ______ d __ _ VI

nante es el que procede de propioceptores que transmiten señales de extensión muscular. El área 3b recibe impulsos sobre todo de los mecanorreceptores cutáneos. Aquí, los impulsos procedentes de un lugar determinado de la piel se dividen en dos juegos de columnas, cada uno de ellos para los impulsos procedentes de receptores de adaptación rápida o lenta (Fig. 23-7). En el área 1 predominan los receptores cutáneos de adaptación rápida, y los campos receptivos de estas células son considerablemente mayores que los de las células del área 3b, y a menudo cubren varios dedos adyacentes. En el área 2 y en las áreas corticales más altas la separación de la modalidad es mucho más débil. Las columnas de las neuronas del área 2 reciben impulsos convergentes de receptores cutáneos de adaptación lenta y rápida o de receptores cutáneos y propioceptores de los músculos y articulaciones subyacentes. Por lo tanto, los campos receptivos y las propiedades de respuesta de las neuronas de las áreas 1 y 2 representan impulsos convergentes de regiones de la mano y los dedos que están representadas de forma separada en las áreas 3a y 3b. ¿De qué forma contribuye la estratificación de la corteza a su organización foncional? Como ya se ha descríto en el Capítulo 19, cada capa celular tiene conexiones con diferentes partes del encéfalo: la capa IV recibe impulsos del tálamo; la capa VI se proyecta de forma retrógrada al

tálamo; las capas II y III envían prolongaciones a otras regiones corticales; y la capa V lo hace a estructuras subcorticales. Como resultado de todo ello, la información sobre la localización y la modalidad del estímulo procesada en cada columna es transmitida a diferentes regiones del encéfalo.

La superficie del cuerpo está representada en el encéfalo por la disposición somatotópica de las señales sensitivas Las columnas de neuronas de la corteza somatosensítiva están dispuestas de forma que existe una representación topográfica completa del cuerpo en cada una de las cuatro áreas (3a, 3b, 1 y 2). El mapa cortical del cuerpo corresponde a los dermatomas medulares definidos por las fibras aferentes que penetran en la médula espinal a niveles sucesivamente más rostrales (véase el Recuadro 22-2). Los segmentos sacros están representados por dentro, los lumbares y dorsales en el centro, los cervicales más hacia fuera y la representación del trigémino en la parte más externa de la corteza S-I (Fig. 23-8). Los mapas de las áreas citoestructurales adyacentes son imágenes aproximadamente especulares de los ejes distal-proximal o dorsal-ventral de cada derrnatoma.

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A

459

Surco poscentral

Circunvolución poscentra~......:

Piel (receptores de adaptaeión ráp1dal

Surco central (cisura de S11vlo)

-~

Tei1dos profundos (presión y pos1c16n articular) Piel (tacto complejo) Tejido profundo (receptores del estiramiento muscular)

B

Figura 23-7 Cada región de la corteza somatosensitiva recibe en primer lugar impulsos de un solo tipo de receptor.

Pie (receptores de adaptación lenta y rápida)

A. En cada una de las cuatro regiones de la corteza somatosens1tiva -áreas de Brodmann 3a, 3b, 1 y 2-. los impulsos de un upo de receptor situado en partes especificas del cuerpo seorganizan en columnas de neuronas que discurren desde la superficie hasta la sustancia blanca (Adaptado de Kaas y cols.. 1981.) B. Detalle de la organización columnar de los impulsos de los dedos 2, 3, 4 y 5 en una parte del área 3b de Brodmann. Columnas alternativas de neuronas reciben impulsos de receptores de adaptación rápida (AR) y lenta !ALI situados en las capas superficiales de la piel. (Adaptado de Sur y cols .. 1984.) C. Los campos receptivos superpuestos de receptores AR y AL se proyectan a distintas columnas de neuronas del área 3b.

A las áreas 1 y 2 de la corteza S-11

Del tálamo A los ganglios basales, el tronco encefáhco y la médula espinal

AJ tálamo

e

I ))

l/~JJ

de-~ .;.._,;c. í)

Célula Merkel

\

•

Corpusculo de Me1ssner

Se han elaborado mapas topográficos de la corteza parietal del ser humano a partir de medicíones de los potenciales provocados por el sensorio o mediante la estimulación eléctrica de la corteza. Estas técnicas, junto con los métodos diagnósticos no invasores más modernos, como la magnetoencefalograña (MEG), la resonancia magnética funcional (RMf) y la tomografía de emisión de p ositrones (PET), permiten a los neurólogos obtener una imagen del funcionamiento somatotópico de la corteza en pacientes. Si bien estos métodos de imagen son menos precisos que los mapas elaborados en animales con microelectrodos, representan útiles sistemas diagnósticos en neurología clínica.

I

/

)) /

La resolución espacial en la corteza está en correlación con la densidad de la inervación dérmica La disposición somatotópica de los impulsos somatosensitivas de la corteza humana recibe el nombre de homúnculo y corresponde muy de cerca a los mapas somatotópicos

de columnas corticales obtenidos mediante el registro en el mono de neuronas aisladas. Sin embargo, la representación interna del cuerpo dentro del homúnculo no duplica exactamente la topograña espacial de la piel. Más bien, la imagen del cuerpo en el cerebro exagera ciertas regiones corporales, en particular, la mano, el pie y la boca, y comprime otras partes más proximales del cuerpo.

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Parte V / Percepción

B

A

Figura 23-8. Cada una de las cuatro

regiones de la corteza somatosensitiva primaria contiene un mapa completo de la superficie del cuerpo. (Adaptado de Nelson y cols., 1980.) A. Localización de la corteza somatosensit1va primaria en el cerebro del macaco. La supuerf1c1e del cuerpo está cartografiada en la superf1c1e de la corteza en forma de tiras rostrocaudales dispuestas en el orden de los dermatomas espinales. B. Vista ampliada de los mapas corporales de las áreas 3b y 1 de la corteza somatosensitiva pnmana del macaco. La corteza ha sido desplegada en este dia· grama a lo largo del surco central (cisura de Silv10) (línea de puntos, paralela al borde entre 3b y 1) y en la pared interna del hemisferio (línea de trazos) en el borde de la representación del pie). Los segmentos sacro y lumbar tnfenor están representados en la pared interna dei hemisferio. Los segmentos más antenores están dispuestos más hacia fuera, las partes más laterales de la corteza contienen la representación del cuello, la cara, la boca y la lengua La parte más amplia del mapa cort1ca1 está dedicada a la superficie glabra de la mano y el pie; cada dedo ttene su propia representacion por separado, a lo largo de los e1es 1nternoexterno de la corteza. Los mapas de las áreas 3b y 1 forman imágenes especulares de los ejes distal-proximal o dorsalventral de cada dermatoma. (M "' mandíbula o maxilar inferior. V "' maxila o maxilar superior.)

Area 1

Cada parte del cuerpo está representada en el cerebro en proporción a su importancia relativa para la percepción sensitiva. El mapa representa la densidad de inervación de la piel más que el área de su superficie total. En los seres humanos, un gran número de columnas corticales recibe información de las manos, en particular de los dedos. Hay unas 100 veces más tejido cortical dedicado a un centímetro cuadrado de la piel de los dedos que a otro de la del abdomen. Asimismo, hay un gran número de neuronas corticales que reciben señales del pie y la cara. Más que cualquier otra parte del cuerpo, las manos, la cara y los pies son importantes sensores de las propiedades de los objetos, y por ello tienen la mayor densidad de

receptores táctiles. Las partes proximales de las extremidades y el tronco están mucho menos inervadas y, en consecuencia, son menos las neuronas corticales que reciben impulsos de estas regiones. En las especies inferiores, la representación de la mano en el cerebro es menor que en los primates, ya que estos animales utilizan otras partes del cuerpo para tantear el medio. Por ejemplo, los roedores utilizan los pelos del hocico para la exploración táctil en vez de las manos. La representación de los campos de los pelos del hocico en la corteza es mayor que la de la pata, y forman unas estructuras morfológicamente bien diferenciadas denominadas barriles (Recuadro 23-2).

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Recuadro 23-2. La representación cortical de los pelos del hocico de los roedores es exactamente la misma de un animal a otro En los roedores, los pelos del hocico son sus principales receptores táctiles. Por ello, la región que rodea la boca está representada más ampliamente en la corteza que las patas. Cada pelo está dotado de un nervio propio de vibrisa, con unas 100 fibras mielínicas, que se activan por movimientos de los bigotes en direcciones específicas. La representación cortical de los pelos del hocico tiene una estructura singular. Las neuronas de la capa IV están dispuestas en unidades funcionales individuales denominadas barriles, debido a que si se corta tangencialmente la corteza, de forma paralela a su superficie, los cuerpos celulares de la capa TV tienen la forma de conjuntos de estructuras en forma de barriles alrededor de un neuropilo de axones y dendritas (Fig. 23-9). Cada barril procesa información táctil procedente sobre todo de un solo pelo del hocico. El número de barriles es el mismo que el de víbrisas en el lado contralateral de la cara, y los barriles están

dispuestos según una pauta que corresponde a la topografía de los bigotes. El hecho de que cada barril represente un grupo morfológicamente distinto de receptores táctiles lo hace útil para esh1diar la plasticidad de los mapas corticales. La eliminación selectiva de vibrisas o folículos pilosos causa alteraciones de los patrones de activación neuronal tanto en los campos de los barriles de la prueba como de los adyacentes. También hay una interacción dinámica entre pelos adyacentes en las capas supragranular e infragranular de la corteza. La morfología singular de los campos de barriles de los roedores permite a los experimentadores establecer correlaciones entre localizaciones corticales específicas con función sin tener que realizar registros electrofisiológicos directos. De esta forma pueden medirse los cambios citoquímicos, morfológicos y metabólicos relacionados con la alteración de los impulsos sensitivos.

A

\

L

\

Lateral

Tronco- Ante11or

e

Mandíbula 1nferíor

Pata anterior

"

Pataposte11or _~--~

D

A-oºººº B- 0000 c....9ººººººº

0 -%000000° 0

E..900000° 7 1 23456

Figura 23-9. Representación de los pelos del hocico en la corteza somatosensitiva de la rata. (Adaptado de Bennett-Clarke y cols., 1997 ) A. M icrofotografía de un corte horizontal a t ravés de la capa IV de la corteza som atosensitiva de una rata joven, teñida para la serotonina. Las manchas oscuras de inmunorreacción corresponden a la representación cortical de partes específ icas del cuerpo. La m ayor parte del mapa cortical está dedicada a la representación de la cara (pelos del hocico, nariz y maxilar inferior). B. Vista ampliada de la representación de los pelos del hocico.

Las neuronas que reciben prolongaciones de los campos de los pelos del hocico están dispuestas en unidades circulares individuales denominadas barriles. Cada barril es responsable sobre todo de un solo pelo del hocico. C. Corte frontal a través de la corteza som atosensitiva de la rata. Los barriles forman densas manchas localizadas en la capa IV de la corteza.

D. La disposición topográfica de los barriles de la corteza corresponde a la disposición espacial sobre la cara de los pelos del hocico en filas y columnas separadas.

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Parte V/ Percepción

Una consecuencia importante de Ja ampliación de la representación de la mano en Ja corteza es que el tamaño de los campos receptivos periféricos individuales de aquélla cubre un área mucho menor de piel que los campos receptivos del brazo, que son a su vez menores que los del tronco. Por ejemplo, los campos receptivos de la región de Ja mano pueden cubrir los extremos de uno o más dedos (Fig. 23-3), mientras que los campos receptivos del antebrazo pueden abarcar toda la superficie cubital (Fig. 23-4). Los grandes campos receptivos de las partes proximales del cuerpo (debido a su baja densidad de inervación) aumentan proporcionalmente de tamaño con cada relevo sucesivo. Los campos receptivos corticales cambian con el uso de la mano Una característica importante de los mapas somatotópicos es que no son fijos sino que pueden cambiar con la experiencia. Así como la disposición general entre interno o externo y superior o inferior de las columnas corticales es la misma en todos los individuos, los detalles del mapa varían entre ellos. Un campeón de tenis desarrollará una mayor proporción de neuronas corticales dedicadas a los impulsos sensitivos procedentes del brazo que un pianista, que necesita diferenciar impulsos procedentes de cada dedo por separado. Como vimos en el Capítulo 20, la configuración del mapa en animales individuales puede ser modificada de forma experimental mediante Ja fusión de dedos ad yacentes o la mayor estimulación de un dedo en particular.

Las redes inhibidoras afinan la resolución espacial al limitar la extensión de la excitación Para la cartografía somatotópica de Ja función cortical basta con saber qué neuronas responden a un estímulo en un lugar determinado del cuerpo. Con este propósito se identifican los campos receptivos de neuronas individuales mediante la exploración de la piel con una pequeña varilla. Una estructura más compleja del campo receptivo surge cuando se toca la piel en dos o más puntos de forma simultánea. La estimulación de las regiones de la piel que rodean la región excitadora del campo receptivo de una neurona cortical puede reducir la capacidad de respuesta de la neurona a un estímulo excitador debido a que los impulsos aferentes que rodean la región excitadora son inhibidores. Estas regiones del campo receptivo de una neurona cortical se llaman contornos inhibidores. Esta distribución espacial de la actividad excitadora e inhibidora sirve para afinar el pico de actividad dentro del cerebro. Las respuestas inhibid oras observadas en la corteza son generadas por intemeuronas de los núcleos de la columna dorsal, el núcleo posteroexterno ventral del tálamo y la misma corteza. Las intemeuronas inhibidoras de los nú-

deos de relevo forman circuitos que tienden a limitar la extensión espacial de la excitación a través de conexiones divergentes (véase la Fig. 21-12). Los receptores periféricos del sistema somatosensitivo no son inhlbidos ellos mismos (Fig. 23-lOA). En el primer punto de relevo del sistema somatosensitivo, las fibras aferentes inhlben la actividad de las células de los núcleos de Ja columna dorsal que rodean las células que excitan (Fig. 23-108). La inhibición generada por la actividad de los receptores más activados reduce el rendimiento de las neuronas de proyección, que son excitadas con menor intensidad. Esto permite una estrategia de «el ganador se lo lleva todo» que asegura la expresión de la más fuerte entre dos o más respuestas en competencia. Además, las neuronas con un rendimiento más activo utilizan fibras colaterales recurrentes para limitar la actividad de las neuronas adyacentes. Esta inhibición lateral aumenta aún más el contraste entre las células activas y sus vecinas (Fig. 23-lOC). La inhibición lateral puede ayudar a la discriminación de dos puntos Las interacciones inhibidoras son particularmente importantes para la discriminación táctil fina, como la lectura de Braille. Podemos comprender cómo se consigue esto si tenemos en cuenta el ejemplo más sencillo de discriminación espacial: la capacidad para distinguir entre dos estímulos puntiformes que están muy cerca uno del otro. Somos capaces de percibir dos puntos en vez de uno porque son dos poblaciones distintas de neuronas las que se activan. Los estímulos aplicados a dos posiciones de la piel muy separadas entre sí crean gradientes excitadores de actividad en dos grupos celulares en cada núcleo de relevo. Si los dos estímulos se aproximan mucho entre sí, la actividad de los dos grupos celulares tiende a superponerse, y la distinción entre los dos picos puede hacerse borrosa. Sin embargo, la inhibición producida por cada estímulo también se suma en la zona de superposición. Como consecuencia de esa inhibición más eficaz, los picos de actividad en los dos grupos de neuronas que responden se agudizan, de forma que separan espacialmente a ambos grupos activos (Fig. 23-118). Esta función modeladora de la inhibición preserva de esta forma la distinción espacial entre los dos estímulos. El detalle espacial está representado con precisión en la corteza ¿Hasta dónde se extiende esta fidelidad del estímulo sensitivo? Los estudios con patrones de puntos de Braille, o con letras en relieve tocadas por los dedos, indican que la señal transmitida a la corteza reproduce con toda fidelidad las características del estímulo codificadas por los receptores de la piel. Como hemos visto en el Capítulo 22, tanto los receptores en disco de Merkel como los corpúsculos de Meissner transmiten una imagen neviosa

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A Exc1tac16n convergente Campo receptivo de la neurona

Figura 23-10. El campo receptivo de una neurona de orden superior de los núcleos de la columna dorsal tiene un patrón característico de excitación e inhibición que aumenta la resolución espacial.

A. Muchos receptores penféncos convergen en una única neurona sens1t1va de segundo orden de los núcleos de la columna dorsal. Como consecuencia de ello. el campo receptivo de la neurona central está formado por los campos receptivos de todas las células presinápticas.

Neurona de segundo orden

Campo receptJVO de la neurona de segundo orden

B lnh1bic16n del contorno - - - - - - - , . . . . . . Campo receptivo 1nhi or

B. El campo receptivo de una neurona de los núcleos de la columna dorsal y de los núcleos posteriores ventrales del tálamo tiene normalmente un campo receptivo central excitador rodeado o flanqueado por una región inhibidora. La adición de interneuronas 1nh1bidoras (en gris) estrecha la zona de descarga. La 1nh1bición por alimentación anterógrada hace más nítida la representación de un estímulo punt1forme al limitar la expansión de la excitación a través de redes nerviosas convergentes. A cada lado de la región excitadora, !a inhibición reduce el ntmo de descargas por deba10 del nivel de reposo. C. La d1stnbución asimétrica de las interneuronas 1nh1b1doras produce una inh1b1c1ón 1ateral. En esta red esquemática, la est1mulac1ón de la parte superior del campo receptivo produce una fuerte exc1tac1ón de la neurona de relevo. La estrmulac1ón de 1a parte más baja del campo receptrvo 1nh1be la activación debido a que las rnterneuronas producen una inhibición por alimentación anterógrada. La est1mulaci6n de la zona de superposición de exc1tac1ón e 1nh1b1ci6n reduce la capacidad de respuesta de la neurona de relevo al estímulo. La inhibición lateral es particularmente importante para la detección de detalles.

fiel de esos patrones (véase la Fig. 22-8). Estas nítidas imágenes sensitivas se mantienen hasta el primer estadio del procesamiento cortical en el área 3b de la corteza somatosensitiva. Las neuronas del área 3b envían ráfagas cada vez que un segmento lineal de una letra pasa a través del campo receptivo, y todas juntas reproducen fielmente Ja señal de su forma (Fig. 23-12). La representación cortical de cada letra se hace aún más nítida por Ja pausa en la activación cuando los bordes en movimiento salen del campo receptivo excitador y entran en el contorno inhibidor. El contraste entre las ráfagas de impulsos y los intervalos silenciosos subsiguientes permite que destaquen las letras de la ruidosa actividad del fondo. Las neuronas del área 3b son capaces de enviar señales de la forma precisa que tienen las letras que pasan sobre el dedo debido a que sus campos receptivos son menores

Campo receptivo excitador

e

lnh1b1c16n lateral

que las letras. Los segmentos lineales individuales que caracterizan cada letra son apreciados por separado según cruzan el campo receptivo de la neurona. La disposición espacial de las regiones estimuladas y no estimuladas se representa en la corteza en columnas de neuronas activas y silenciosas. En estadios posteriores del procesamiento cortical, sin embargo, las respuestas son más abstractas. Por ejemplo, la actividad de las neuronas del área 1 no reproduce la forma de las letras, sino que envía en su lugar señales de las características específicas comunes a grupos de letras, como la presencia de segmentos lineales verticales u horizontales. Como algunas neuronas corticales representan los estímulos de las letras con toda fidelidad, mientras que las neuronas de un estadio posterior no lo hacen, debería ser posible determinar el paso intermedio por el cual se vuelve abstracta la representación inicial.

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Parte V / Percepción

A Estímulo de un punto

B Estímulo de dos puntos

lnh1b1c16n ~ latera

Ninguna 1 inh1b1c16n ' lateral

Figura 23· 11 . La discriminación de dos puntos depende de la separación de las señales procedentes de cada fuente. (Adaptado de Mountcastle y Danan-Sm1th, 1968.) A. La est1mulac1ón de un solo punto de 1a pie activa un grupo de células de 1a corteza. La actividad máxima está en e1 centro de ese grupo. Estas neuronas están rodeadas por una banda de neuronas cuyos ritmos de activación se deprimen por debajo de los niveles tónicos normales por la acción de las interneuronas que forman redes laterales inhibidoras.

B. La est1mulación de dos puntos adyacentes activa dos grupos de receptores.cada uno de ellos con un pico de actividad (líneas de puntos). Normalmente, la convergencia de los dos grupos activos en e! sistema nervioso central ongrna un gran grupo único de aferencias no diferenciadas (todas ellas excitadoras). Sin embargo, las redes laterales mh1b1doras suprimen la exc1tac16n de las neuronas situadas entre los puntos, afinando el foco central y conservando la claridad espacial del estímulo ong1nal (línea continua)

Las neuronas de las áreas corticales superiores son capaces de detectar rasgos complejos

de los miles de detalles de un estimulo y en cambio detectan regularidades en medio de la confusión. Sus patrones de activación envían señales de rasgos como la orientación de los bordel>, la dirección del movimiento a través de la piel, la curvatura de la superficie de los objetos o la disposición espacial de patrones repetidos gue forma estructuras. La detección de los rasgos es un principio básico del procesamiento cortical gue permite al cerebro encontrar patrones comunes a los estímulos de una clase particular. Los expcnmentos realizado!> con animales despiertos han revelado numerosas neuronas en la corteza gue deectan los rasgos de Jos objetos. Algunas neuronas del área 2 responden preferentemente a combinaciones específicas de receptores estimulados de forma simultánea. Estas neuronas sensibles a la orientación notan el ángulo de los bordes gue están en contacto con la piel (Fig. 23-13A). Esta información es extremadamente importante para la reconstrucción de la forma de los objetos. Otras células son sensibles a la dirección y responden con vigor cuando se roza la piel en una dirección preferente, mientras que no responden cuando se hace en la dirección opuesta (Fig. 23-138). Algunas neuronas del área 2 están incluso más especializadas, y notan el espaciado o el alineamiento de salientes de una rejilla cuando se pasa la mano sobre su superficie. La capacidad gue tiene una neurona cortical para detectar la orientación de un borde o Ja dirección de un movimiento se debe a la disposición espacial de las neuronas gue le envían sus impulsos (Fig. 23-14). Los campos receptivos excitadores de estas neuronas se alinean a lo largo del eje de preferencia y producen una intensa res-

Para producir una sensación coherente de un objeto, el sistema nervioso debe integrar la información procedente de un gran número de diferentes tipos de receptores, así como las modalidades de tacto, propiocepción y temperatura. ¿Cómo se consigue esta integración? Al menos son cuatro los factores implicados en ello: 1) el tamaño del campo receptivo se hace más grande cada nivel del procesamiento, de forma que finalmente todo el objeto, y no sólo un solo borde del mismo, es percibido por una neurona. 2) El perfil de actividad de la población activa de neuronas cambia por la acción de las redes inhibidoras. 3) A niveles sucesivos, el procesamiento sensitivo en las neuronas corticales individuales responde a señales más complejas. 4) Las submodalidades convergen en neuronas individuales de áreas corticales de asociación. Ya hemos visto gue las neuronas del área 3b proporcionan una representación detallada de las propiedades de un objeto individual, como una letra en relieve. Responden a una forma y a una cantidad de energía particulares en una localización específica del espacio, y todas juntas reproducen su forma. Según fluye la información desde los primeros estadios del procesamiento cortical hacia áreas de orden superior, se necesitan combinaciones específicas de estímul()':) o patrones de estímulos para excitar neuronas índividuales. Las neuronas de las áreas 1 y 2 se ocupan de propiedade. mili. abstractas de los estímuJos táctiles gue la del ,jtio donde ~ producen. Esas células ignoran muchos

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Campo recepwo

A Fibra aferente AL

Fibra aferente AR

B Area3bAL

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471

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"

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24 La percepción del dolor

Los estímulos nocivos activan los nociceptores Las fibras nociceptivas aferentes terminan en las neuronas del asta posterior de la médula espinal Las fibras nociccptivas aferentes utilizan el glutamato y Jos neuropéptidos como neurotransmisores El origen de la hiperalgesia es tanto central como periférico

Los cambios de la sensibilidad nociceptora forman la base de la hiperalgesia primaria La hiperexcitabilidad de las neuronas del asta posterior forma la base de la hiperalgesia mediada por vía central

La información nociceptiva es transmitida desde la médula espinal hasta el tálamo y la corteza cerebral a través de cinco vías ascendentes Los núcleos del tálamo transmiten la información aferente a la corteza cerebral La corteza cerebral contribuye al procesamiento del dolor El dolor puede ser controlado por mecanismos centrales

El equilibrio de la actividad de las fibras aferentes nociceptivas y no nociceptivas primarias puede regular el dolor: teoría del control regulado La estimulación eléctrica directa del encéfalo produce analgesia La analgesia inducida por opiáceos sigue las mismas vías que la producida por estimulación Los péptidos opioides contribuyen al sistema endógeno de control del dolor Los péptidos opioides endógenos y sus receptores están

Jocaliz.ados en puntos esenciales del sistema regulador del dolor La activación de los receptores opioides por la morfina controla el dolor La tolerancia y Ja adicción a los opioides son fenómenos distintos

El estrés induce analgesia mediante mecanismos opioides y no opioides

Resumen

L

AS SENSACl01'ES A LAS QUC DAMOS EL NOMBRE DE DO-

-pinchazos, quemazón, dolorimiento, picaduras y dolor sordo- son las modalidades sensitivas más características de todas. El dolor es, por supuesto, una submodalidad de sensaciones somáticas como las del tacto, la presión y la posición, y tiene una importante función protectora, ya que nos avisa de una lesión que debe ser evitada o tratada. Cuando un niño que padece una insensibilidad congénita al dolor sufre lesiones graves, puede no darse cuenta de ello y sufrir secuelas permanentes. Al contrario de otras submodalidades somáticas, y también al contrario de la vista, el oído y el olfato, el dolor tiene una cualidad urgente y primitiva, que es la responsable del aspecto afectivo y emocional de su percepción. Más aún, la intensidad con la que se siente el dolor se ve afectada por condiciones circunstanciales, y el mismo estímulo puede producir respuestas diferentes en distintos individuos en condiciones similares. El dolor es una percepción que consiste en una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada con una lesión tisular presente o posible. Aunque el dolor está mediado por el sistema nervioso, es importante, tanto desde el punto de vista clínico como experimental, establecer una distinción entre aquél y los mecanismos nerviosos de la nocicepción, es decir, de la respuesta a una lesión tisular percibida o real. Algunos tejidos tienen receptores sensitivos especializados, denominados 11ociceptores, que son activados por estímulos nocivos en los tejidos periféricos. Sin embargo, la nocicepción no conduce necesariamente a una experiencia dolorosa. Por eso, la relación entre la nocicepción y la percepción de dolor nos

...

LOR

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proporciona otro ejemplo del principio que ya hemos mencionado en capítulos anteriores: el de que la percepción es un producto de la abstracción y elaboración por parte del cerebro de una información sensitiva. La naturaleza sumamente individual y subjetiva del dolor es uno de los factores que dificultan su definición y su tratamiento clínico. No hay «estímulos dolorosos», es decir, estímulos que desencadenen invariablemente una percepción dolorosa en todas las personas. Por ejemplo, muchos soldados heridos no sienten ningún dolor hasta que son retirados del campo de batalla y se encuentran seguros. De forma similar, los deportistas a menudo no detectan sus lesiones hasta que han terminado Ja prueba deportiva. El dolor puede ser persistente o crónico. El primero caracteriza a muchas enfermedades y es la razón principal por la que un paciente acude al médico, mientras que el dolor crónico parece no tener ningún propósito útil y tan sólo sirve para hacer miserable la vida del paciente. Los dolores persistentes pueden dividirse en dos amplias clases, los nociceptivos y los neuropáticos. Los dolores nocíCl>ptivos son e l resultado de la activación directa de nociceptores en la piel o los tejidos blandos en respuesta a una lesión tisular, y por lo general aparecen como acompañantes de una inflamación. Los esguinces y las distensiones musculares producen formas leves de dolor nociceptivo, mientras que el dolor de la artritis o de un tumor que in\'ade los tejidos blandos es mucho más intenso. Los dolores 11e11ropáticos se deben a la lesión directa de los nervios del sistema nervioso periférico o central, y a menudo producen una sensación de quemadura o de descarga eléctrica. Los dolores neuropáticos comprenden los síndromes de distrofia simpática refleja y de neuralgia posherpética, que es un dolor agudo que se presenta en algunos pacientes tras un ataque de herpes zóster o «culebrilla». El dolor del miembro fantasma puede surgir tras una amputación traumática o quirúrgica de una extremidad (véase el Capítulo 20). La anestesia dolorosa, literalmente dolor en ausencia de sensación, sigue a veces a la sección transversal terapéutica de un nervio sensitivo (p. ej., los nervios de la raíz dorsal) realizada para intentar bloquear un dolor crónico. En este capítulo estudiaremos los fenómenos nervio~:. básicos que constituyen la base de la percepción del dolor, así como algunos estados dolorosos anormales que son clínicamente importantes.

lo!> estímulos nocivos activan los nociceptores U:b e:>tímulos dolorosos de la piel o el tejido subcutáneo, como las articulaciones o los músculos, activan varias clases de terminales de nociceptores, que son las terminaciones periféricas de neuronas sensitivas primarias cuyos cuerpos cclulares se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal y del trigémino. Aqui distinguiremos entre tres clases prin-

A

473

/la, f3

Tiempo

B F1braC

f

F1b del asta posterior de manera similar a la potenciación a lMgo plazo, proceso por el cual se producen cambios a largo plazo en Ja transmisión sináptica del hipocampo y otras regiones del cerebro (véase el Capítulo 63). Los receptores de glutamato de tipo N\1DA también intefficnen en la producción de la hiperexcitabilidad de las neuronas del asta po.,terior que sigue a la lesión tisular. Este fenómeno recibe el nombre de sensibilización central, para distinguirlo de la sensibilización que tiene lugar en la terminación periférica de las neuronas sensitivas por lJ vía de la activación de la cascada del ácido araquidónico. Estos cambios a largo pJa¿o de la excitabilidad de las neuronas del asta posterior constituyen una memoria de las señales de la fibra C. En respuesta a eshmulos nocivos periféricos, las neuronas del asta posterior muestran una inducción de genes precoces inmediatos que codifican factores de transcripción como el cfos. También hay una regulación al alza en la expresión de neuropéptidos y neurotransmisores y de sus receptores, que probablemente modifica las propiedades fisiológicas de estas neuronas. Las alteraciones de las propiedades bioquímicas y la excitabilídad de las neuronas del asta posterior pueden causar dolor espontáneo y disminuir el umbral para la producción de dolor. Esto es evidente en el fenómeno espectacular del dolor del miembro fantasma, es decir, de una sensación persistente de dolor que parece originarse en la región de un miembro amputado. ! lasta hace poco, la amputación de los miembros se reali7aba con

479

F-i

1 cm

B 4

D c::J

Ames de la quemadura Después d

8 6 4

'l

Figura 24-6. Las lesiones térmicas pueden sensibilizar nociceptores. Las quemaduras de 'ª zona g1abra de la mano producen h1peralges1a tanto primaria como secundana a est1mulos mecánicos, pero sólo primana a los térmicos (Reproducido con autorización de Raja y cols., 1984.)

A. Se registraron los umbrales mecánicos en los s1t1os A By C. antes y después de quemaduras en A y D. Las quemaduras consistlan en estimulos de 53 ºC durante 30 segundos en ambos sitios La figura muestra las zonas de enro¡ec1miento y de h1peralges1a mecánica debido a las quemaduras en uno de los md1v1duos del expenmento. En todos. el área de h1peralges1a era mayor que la de enrojec1m1ento La hiperalgesia estaba presente incluso después de desaparecer el enrojec1m1ento. B. Umbrales mecánicos medios para el dolor. antes y después de las quemaduras. en siete individuos. Como puede verse. disminuyen de forma significativa despues de la quemadura

anestesia general para eliminar la conciencia y el recuerdo de la intervención. Sin embargo, la médula espinal también «experimenta» la agresión de la operación quirúrgica, debido a que la sensibilización central sigue produciéndose con anestesia general. Por eso, ahora, para prevenir la sensibilización se completa la anestesia general con la administración raquídea directa de una sustan-

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Cuadro 24-1. Sustancias naturales que activan o sensibilizan los nociceptores1 ~usUnCÜ

fuente

Potasio

Células dañadas

Serotonina Bradicinina

Plaquetas Cininógeno del plasma Células cebadas Células lesionadas -ácido araquinódico Células lesionadas - ácido araquidónico

H~tamina

Prostagland inas Leucotricnos Sustancia P

Fibras aferentes primarias

Enzima implicada en la síntesis

Triptofanohidroxilasa Calicreína Ciclooxigcnasa 5-Lipooxigenasa

Efecto sobre las fibras aferentes primarias Activación Activación Actinción Activación Sensibilización Sensibilización Sensibilización

' M---a~_ ...

Activación intensa

Fibras AfJ

-

Activación reducida odeb1I

parte rostroventral del bulbo y el asta posterior de la médula espinal, en particular en las láminas I y II. La P-endorfina está confinada principalmente a las neuronas del hipotálamo que envían proyecciones a la región gris que rodea el acueducto y a los núcleos noradrenérgicos del tronco encefálico. Además de los tres receptores opioides clásicos (los receptores µ, b y K), se ha identificado un nuevo receptor huérfano pseudoopioide. El ligando endógeno del receptor huérfano es un péptido de 17 aminoácidos conocido como orfanina FQ o nociceptina (OFQ/ Nl-1 7), que se parece a la dinorfina. El receptor OFQ/ Nl-17 se expresa ampliamente en el sistema nervioso, y parece participar en la regulación de la nocicepción y en una amplia gama de otras funciones fisiológicas y del comportamiento.

Fibras A{J

Figura 24-10. La regulación localizada del dolor puede explicarse por la hipótesis del control regulado. Esta hipótesis se centra en la interacción de cuatro clases de neuronas en el asta posterior de la médula espinal: 1) fibras aferentes nocicept1vas no m1elinicas (fibras Cl: 2) fibras aferentes no nocicept1vas m1elínicas (fibras Ap); 31 neuronas de proyección; y 4) interneuronas inh1b1doras. La neurona de proyección es excitada tanto por neuronas noc1cept1vas como no noc1cept1vas, y el equilibrio de estos estimulas determina la intensidad del dolor. La neurona inh1bidora es espontáneamente activa. y normalmente inhibe la neurona de proyección, con lo que reduce la intensidad del dolor. Es excitada por fibras no nocicept1vas mielínicas, pero. sin embargo, no es inhibida directamente por el noc1ceptor no m1elín1co. Así pues, el nociceptor tiene efectos directos e indirectos sobre la neurona de proyección.

la proencefalina, el de la proopiomelanocortina y el de la prodinorfina (Fig. 24-12). Las dos encefalinas - la encefalina leucina y la metionina- son pequeños pcntapéptidos. La P-endorfina es un producto de la proopiomelanocortina (POMC), un polipéptido precursor que se expresa sobre todo en la hipófisis y que también d a origen a la corticotropina (ACTH). Tanto la P-endorfina como el ACTH son liberados en la corriente sanguínea como respuesta al estrés. Las dinorfinas derivan del producto poliproteico del gen dinorfina . Pese a las diferencias de longitud de estos péptidos opioides endógenos, cada uno de ellos contiene una secuencia tetrapeptídica común, Tir-Gli-Gli-Fe (Cuadro 24-2). Las encefalinas son activas tanto en los receptores tt como O central, pero hay miembros de cada familia localizados en sitios asociados con el procesamiento o la regulac10n de la nocicepción. Se encuentran cuerpos de células neuronales y terminales axónicos con encefalina y dinorfina en la sustancia gris que rodea el acueducto, la

Sustancia gris alrededor del acueducto

Mesencéfalo

Protuberancia

Médula espinal

Figura 24-11 . Una vía descendente regula las neuronas de relevo nociceptivas de la médula espinal. La vía surge en la región gris del mesencéfalo que rodea el acueducto, se proyecta al núcleo magrio del rafe y a otros núcleos serotonérg icos (no mostrados), y luego a través del funículo dorsolateral al asta posterior de la médula espinal. Proyecciones espinales adicionales surgen de los grupos celulares noradrenérgicos de la protuberancia y el bulbo y del núcleo paragigan tocelular, que también recibe señales de la región gris que rodea el acueducto. En la médula espinal estas vías descendentes inhiben las neuronas de proyección nociceptiva a través de conexiones directas, 8SI como de 1nterneuronas de las capas superf1c1ales de asta postenor (véase la F1g. 24-10).

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A POMC

r- ACTH---, .--- - -l aMSHI CU? I

1 MSfl ;t\ ;t\

SS

SS SS

s

sss

SS

s

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SS

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e Prod1norf1na

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I

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B

DI

M

487

p-ENb .

•

m

Ul l

,.\ : S1t10 de g1ucos1lac1on

Figura 24-12. Las tres familias conocidas de péptidos opioides endógenos surgen de tres grandes poliproteínas precursoras. Cada una de las moléculas precursoras ong1na diversos fragmentos peptíd1cos b1ológ1camente activos, de los que se muestra cerca de la mitad en este diagrama. (Según F1elds, 1987.) A. La proopiomelanocort1na (POMC) recibe ese nombre porque origina /J-endorfina, hormona estimuladora de los melanocitos (MSH), cort1cotrop1na (ACTH) y pépt1dodel lóbulo intermedio afín a la corticotrop1na (CLIP)

La acti v ación d e los r eceptores opioides por la morfina controla el d ol or

Los receptores opiodes están localizados en regiones del sistema nervioso distintas de las que intervienen en la mediación del dolor, y por eso muchos de los efectos secundarios cuando se utilizan opioides como narcóticos pueden comprenderse en relación con la distribución de esos receptores. Por ejemplo, hay receptores en los músculos del intestino y el esfínter anal, que son los responsables del estreñimiento, uno de los efectos secundarios habituales de la acción de los opioides. Los receptores de las células del núcleo del fascículo solitario del tronco encefálico son los responsables de la depresión respiratoria y las al teraciones cardio\'asculares. Para reduci r al mínimo los efectos secundarios de la inyección por vía general de la morfina, ésta se administra también actualmente de forma local en la médula es-

B. La proencefalina da origen a múltiples copias de metaencefalina (M), una leuc1na-encefalina (LJ y varias encefahnas ampliadas. como ME-Arg-Gll-Leu, ME-Arg-Fe, y los péptidos E. F y 8. El péptido E es descompuesto aún más hasta formar una familia de grandes encefalinas que parecen representar los fragmentos con mayor potencia analgésica de los derivados de la proencefallna. C. La prod1norfina ong1na d1norfina (D8), que contiene la secuencia LE, y neoendorfína (N)

pinal. El asta posterior tiene una gran concentración de receptores opioides, y la administración de morfina inhibe la activación de las neuronas del asta posterior que responden a los estímulos nociceptivos. En efecto, la inyección intratecal o epidural de morfina en el líquido cefalorraquídeo del espacio subaracnoideo de la médula espinal produce una analgesia profunda y prolongada. Estas vías de administración se utilizan actualmente de forma habitual en el tratamiento del dolor postoperatorio, como el que sigue a \'eces a una cesárea. Además de su prolongado efecto, la analgesia que se consigue con los opiáceos por vía intratecal se asocia con mínimos efectos secundarios, porque el fármaco no se difunde mucho a partir del sitio de inyección. También se ha utilizado la in fus ión continua de morfina en la médula espinal pa ra el tratamiento del dolor canceroso. ¿Cómo ejerce sus profundos efectos analgésicos la ad ministración espinal de morfina? La morfina ac-

Cuadro 24-2. Secuencias de aminoácidos de los péptidos opioídes endógenos 1 Nombre

Secu encia d e aminoácid os 2

Leucina-encefalina

Tir-Cli-C/1 ·fr. Lcu-OH

"'etionina-encefalina

Tir-Cli-Cli-fr \ifct-OH

/J-Endorfina

Tír-C/í-C/i-fr-Met-Thr-Scr-Glu-Lis-Ser-Gln-Thr-ProLeu- Val-Thr-Leu-fr-Lis-Asn-A la-íle-Va 1-Lis-Asn-AlaHis-Lis-Gli-G ln-OJ l

Dinorfina

Tir-C/1-C/i-fr-Lcu-Arg-Arg-lle-Arg-Pro-Lis-Leu-Lis-

T rp-Asp-Asn-G 1n·Ot T :x-Neoendorfina 1 1

Tir-Cli-Cli-fr Lcu-A rg·Lis·Tir-Pro-Lb

Según Fields, 1987. La ~ecuencia de am inoácid os en cursiva es esencial para In acción en los rec:eptores opioide!>.

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Parte V / Percepción

- - - - - - Noradrenalona Noc1ceptor Serotornna

A

•

'\

I /

I

I I

'

\

\ \

I

\

B, Aferenc1a sens1t1va

8 2 Aferencia sensitiva + ()pláceos/op101des

-

Ninguna aferencia +opiáceos

~

Aferenc1a sensitiva + opiáceos Control

Aferencia sensitiva /Control

~·na

~

Figura 24-13. Las interneuronas de circuito local de la parte superficial del asta posterior de la médula espinal integran las vías descendentes y aferentes.

A. Posibles interacciones entre fibras aferentes noc1ceptoras, nterneuronas locales y fibras descendentes en el asta posterior de la médula espinal. Las fibras noc1cept1vas terminan en neuronas de proyección esp1notalám1ca de segundo orden. Las interneuronas con encefalina (ENC) eiercen acciones inhibidoras tanto pre como postsinápticas en estas sinapsis. Las neuronas serotoninerg1cas y noradrenérgicas del tronco encefálico activan las 1nterneuronas opioides locales y también suprimen la actividad de las neuronas de proyección esp1notalámica.

túa imitando la accwn de los opioides endógenos en esa región. La parte superficial del asta posterior contie-

ne gran cantidad de intemeuronas con encefalina y dinorfina, y los terminales de esas células se encuentran muy cerca de las sinapsis entre las fibras aferentes

B. 1. La activación de los nociceptores induce la liberación de glutamato y de neuropépt1dos por los termina1es sensitivos de la parte superficial del asta posterior. y despolariza y activa de esta manera las neuronas de proyección. 2. Los opiáceos disminuyen la duración del potencial de acción del noc1ceptor. probablemente por disminución del fluio de Ca2 • hacia dentro, y de esa forma disminuyen la liberación del transmisor por los terminales aferentes primarios Además, los opiáceos h1perpolarizan la membrana de las neuronas del asta posterior mediante la activación de la conductanc1a del K• La est1mulación del nociceptor normalmente genera un pc>tenc1al excitador postsinápt1co rápido en la neurona del asta posterior; los opiáceos disminuyen la amplitud del potencial postsinápt1co.

nociceptivas y las neuronas de proyección (Fig. 24-13A). Hay receptores opioides de las tres clases en los temtina les de las fibras aferentes nociceptiYas \. en las dendritas de las neuronas postsinápticas del asta po... teríor .

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Los opiáceos como Ja morfina y los péptidos opioides regulan la transmisión nociceptiva con dos acciones inhibidoras: una inhibición postsináptica, producida en parte por el aumento de la conductancia del K+, y una inhibición presináptica de la liberación de glutamato, sustancia P y otros transmisores de los terminaJes de las neuronas sensitivas. La disminución de liberación de transmisores de las fibras aferentes primarias debida a los opioides es el resultado indirecto de una cUsminución de la entrada de ea2+ en los terminaJes sensitivos (como resultado del aumento de la conductancia del K» o el resultado directo de una disminución de la conductancia del Ca 2• (Fig. 2-1-l 3B). Los receptores opioides no están confinados a la terminal central de las fibras aferentes primarias, sino que están localizados también en los terminales periféricos de la piel, las articulaciones y los músculos. Por ejemplo, tras una operación artroscópica, se consigue un alivio prolongado del dolor mediante la inyección local de morfina en la articulación tratada con dosis que senan ineficaces administradas por vía general. La administración periférica puede reducir de forma significati\a los efectos secundarios. La fuente de los opioides endógenos que normalmente activan los receptores opioides de las terminaciones sensitivas periféricas no se conoce bien. Dos posibilidades son las células cromafines de la médula suprarrenal y varias células inmunitarias que se desplazan a sitios lesionados como parte del proceso inflamatorio y allí sintetizan opioides endógenos. La tolerancia y la adicción a los opioides son fenómenos dis tintos Como veremos en el Capítulo 51, hay dos problemas importantes asociados con el empleo crónico de la morfina: la tolerancia y la adicción. El empleo repetido de la morfina para aliviar el dolor puede provocar que los pacientes desarrollen una resistencia creciente a los efectos del fármaco, con lo que se precisan dosis progresivamente más altas para conseguir el mismo efecto analgésico. Esta tolerancia adquirida es diferente de la adicción, que es una necesidad fisiológica muy distinta. La adicción psicológica casi nunca se presenta cuando se emplea morfina para tratar un c!0lor crónico, siempre que el paciente no haya abusado previamente de los opiáceos. Los mecanismos que subyacen al desarrollo de la tolerancia no están claros. Se ha sugerido que se debe al desacoplamiento del receptor opioide de su proteína G asociada. Sin embargo, la naloxona, que se une al receptor opioide, puede desencadenar abstinencia en personas tolerantes, lo que sugiere que el receptor opioide sigue funcionando en el estado de tolerancia. De lo contrario, la naloxona, que es un fármaco sin actividad intrínseca, no tendría ningún efecto. Por lo tanto, la tolerancia puede ser el resultado de una respuesta compensadora a la activación de los receptores opioides, respuesta que contrarresta los efectos del opiáceo y lleva al sistema a la normalidad. Cuando se

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retira el opiáceo, o cuando se administra naloxona para bloquear la unión de los opiáceos, la respuesta compensadora queda desenmascarada y se produce la abstinencia.

El estrés induce analgesia por medio de mecanismos opioides y no opioides En condiciones de estrés o de adaptación a una exigencia ambiental extrema, la reacción normal de un animal al dolor -reflejo de huida, escape, quietud y recuperación- puede ser poco conveniente. Durante el estrés, estas reacciones al dolor pueden suprimirse a favor de un comportamiento más adaptativo. Por ejemplo, cuando un animal de laboratorio es e'\puesto a un estímulo adverso nue,·o e intenso, como un choque eléctrico en la pata al cual no puede escapar, Ja sensibilidad del animal a otros e5timulos dolorosos queda reducida. La duración de esa analgesia inducida por el estré::. puede durar minutos u horas, segun la naturaleza y la intensidad del estunulo. \ctua:mente ha\ mdicio:. de que el estrés estimula tanto los mecanism~ de analgesia op101des como los no opioides. Algunos casos de analgesia inducida por el estrL~ '-On selbible:" al bloqueo de los receptores opiáceos por la nalo'\ona, y otros, no. La naloxona administrada sola no causa dolor alguno, pero puede aumentar de forma c;ignificatl\·a la intensidad percibida del dolor clínico prolongado, por eicmplo en pacientes que se recuperan de una interwnoon odontológica. Existen pruebas casuales de aMlgesia inducida por el estrb en sere,, humanos. Soldados heridos en batalla y deportbtas les1ooados durante la práctica de un deporte aseguran no sentir ningún dolor. De hecho, hace un siglo, Da,·id Livingstone, el misionero escocés que exploró África, registro un ejemplo personal particularmente llamativo. En un primer viaje en busca de las fuentes del Nilo, Livingstone fue atacado por un león que le aplastó un hombro. 01 un rugido y al volverme vi al león justo en el momento en el que saltab;, ~obre mí. Yo estaba en un pequeño altozano; el león me agarró el hombro durante el salto y ambos caímos juntos a tierra. Gruñendo terriblemente junto a mi oído, me zarandeó como un foxterrier hace con una rata. El shock me produjo un estupor similar al que parece afectar a un ratón tras la primera sacudida del gato. Me causó una especie de ensoñación en la cual no había ninguna sensación de dolor ni de miedo, aunque era completamente consciente de todo lo que me estaba sucediendo. Era como lo que describen los pacientes sometidos a la i1úluencia parcial del cloroformo, que ven toda la operación, pero no sienten el cuchiJlo... El zarandeo aniquila el miedo y no permite que se tenga ninguna sensación de terror cuando se mira a la fiera. Este estado particular probablemente se produce en todos los animales que son matados por un carnívoro; y si es así, se trata de una piadosa providencia de nuestro misericordioso creador para disminuir el dolor de sentirse morir. (David Livingstone, Missícmary Trave/s, 1857)

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Parte V / Percepción

Resumen FI dolor es una percepción compleja. Más que cualquier otra modalidad sensitiva está influido por el estado emocional y las contingencias ambientales. Como el dolor depende mucho de la experiencia, y por ello varía de tina persona a otra, es difícil de tratar clínicamente. Aunque nuestro conocimiento actual de los circuitos específicos del dolor es aún fragmentario, los avances recientes en la comprensión de la fisiología básica de los mecanismos del dolor han permitido el desarrollo de algunos tratamientos analgésicos eficaces. En primer lugar, el hallazgo de que el equilibrio de Ja actividad en las fibras de pequeño y gran diámetro es importante para la transmisión del dolor ha impulsado el empleo de la estirnulación de la columna dorsal y la estimulación nerviosa eléctrica a través de la piel para controlar ciertos tipos de dolor periférico. En segundo lugar, el hallazgo experimental de que la estimulación de sitios específicos del tronco encefálico produce una profunda analgesia puede traducirse finalmente en conseguir mejores maneras de controlar el dolor mediante la activación de los sistemas reguladores endógenos del dolor. En tercer lugar, el descubrimiento de que los opiáceos aplicados directamente a la médula espinal ejercen potentes efectos analgésicos ha determinado la administración de esas sustancias en ciertos casos a través de las vías intratecal y epidural. Por último, el desciframiento de los sistemas neurotransmisores que subyacen a los circuitos de control endógeno del dolor nos proporcionarán una base más racional para el tratamiento farmacológico en diversos síndromes dolorosos.

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25 Formación de la imagen visual

la percepción visual es un proceso creativo La infom1ación visual es procesada en corticales

múltiple~

áreas

Las distintas áreas corticale'> contribuyen de forma düeren te al procesamiento de la movilidad, la profundidad, la forma y el color l a información de la retina a las área células bipolares llevan las señales desde los conos a las células ganglionares a través de vías directas o indirectas

Resumen

A l'l:.RCFPCIÓK VISUAL SE ll'.ICTA en la retina y consta de dos estadios. La luz que penetra a través de la córnea se proyecta sobre la parte posterior del ojo, donde un órgano especializado, la retina, la convierte en señales eléctricas que, a continuación, son enviadas a través del nervio óptico hacia los centros superiores del cerebro donde sufren un nuevo procesamiento, necesario para la percepción. En este capítulo se describe el procesamiento nervioso de las señales visuales en la retina y en los 3 capítulos siguientes se explica, en cuanto a fisiología celular, la forma en que el procesamiento de los centros superiores permite la percepción de la forma, el movimiento y el color. La retina merece un estudio cuidadoso por varias razones. En primer lugar, ayuda a conocer la conversión sensitiva en general, ya que probablemente sus fotorrcceptores sean las células receptoras más investigadas. En segundo lugar, a diferencia de otras estructuras sensitivas como el caracol o algunos receptores somáticos de la piel, la retina no es un órgano periférico sino que forma parte del sistema nervioso central y su organiLación sináptica es similar a la de las demás estructuras nerTiosas. A la vez, la retina es relativamente sencilla en comparación con otras regiones encefálicas. Sólo contiene cinco clases principales de neuronas, wúdas mediante un intrincado, pero ordenado, patrón de conexione-, y formando una organización anatómica en capas. Esta combinación de diversidad fisiológica y organización es-

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Parte V Perccpcfon

Córnea

Papila óptico Ep11e1to p1gmentano óptica

Figura 26-1. Los fot orreceptores se encuentran en la retina. A la izquierda se muestra la localización de la retina en el interior del ojo. A la derecha se representa un detalle de la retina en la fóvea (se ha simplificado el diagrama eliminando 1as conexiones laterales en las que 1nteNienen 1nterneuronas, véase la Fig 2fX>J. En casi toda la superficie de la retina, la luz ha de pasar a través

de vanas capas de celulas neN1osas y de sus prolongaciones antes de alcanzar los fotorreceptores. En la foveola o cen tro de la fóvea, estas neuronas proximales se desv1an hacia los lados para que la luz d1sp0nga de un camino directo hacia los fotorreceptores. Ello hace que la imagen visual recibida en la foveola sea la menos distorsionada.

truch.ual relativamente simple hace de la retina un órgano útil para comprender la forma en que los complejos circuitos nerviosos del encéfalo procesan la información. Por estas rcuones, se describe aquí el procesamiento nervioso con un detalle considerable. El capítulo se di\·idc en dos partes. En la primera se expone el proceso de conversión de la luz en señales eléctricas por los fotorreceptores. En la segunda se consideran los mecanismos por los que otras neuronas de la retina dan forma a las señales antes de que sean enviadas al encéfalo, así como la organización de las conexiones sinápticas entre las neuronas retinianas para llevar a cabo este procesamiento. Sin embargo, antes de estudiar la fotoconversión se revisarán la organización de la retina y las propiedades fisiológicas básicas de las cél ulas fotorreceptoras.

na se encuentra por delante del epitelio pigmentario que reviste la parte posterior del ojo. Las células del epitelio pigmentario contienen el pigmento negro melanina, que ab~rbe toda la luz que no es capturada por la retina. Se evita así que la luz se refleje en la parte posterior del ojo y vuelYa de nuevo a la retina (lo que degradaría la imagen visual). Como los receptores se encuentran en la parte posterior del ojo inmediatamente por delante del epitelio pigmentario, todas las demás células de la retina están por delante de ellos, es decir, más cerca del cristalino. En consecuencia, la luz ha de atravesar varias capas de neuronas retinianas antes de alcan7ar los fotorreceptore-Para permitir que la lu7 llegue a ellos sin ser absorbida ni sufrir dispersiones importantes (que distorsionarían la imagen visual), los axones de las neuronas de las capas proximales de la retina son amielínicos, lo que hace que estas capas sean relativamente transparentes Ademá-., en una región de la retina, la fóvea, los cuerpos celular~ de las neuronas retinianas proximales se encuentran desviados hacia la periferia, lo que permite a los fotorreceptores recibir la imagen visual con la menor distor..ión posible (Fig. 26-1). Esta desviación es más pronunaada en el centro de la fóvea, la Joveoln. Por tanto, el ser humano mueve constantemente sus ojos para que las e:.cenas de interés se proyecten en Ja fó\'ea. Fn la retina e'15te ~-

En la retina se encuentra la capa de receptores del ojo El ojo está diseñado para que la imagen visual se enfoque sobre la retina con la mínima distorsión óptica posible. La córnea y el cristalino enfocan la luz, que atraviesa después el humor vítreo ocupante de la cavidad ocular, antes de alcanzar los fotorreceptores retinianos (Fig. 26-1). La reti-

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Cuadro 26-1. Diferencias entre bastones y conos y entre sus sistemas nerviosos

Bastones

Conos

Gran sensibilidad a la luz, especializados en la visión nocturna

Menos sensibilidad; especi,tlizados en la visión diurna

Más fotopigmento; capturan más luz

Menos fotopigmento

Gran amplificación, detección de fotones únicos

Menor amplificación

Baja resolución temporal: respuesta lenta, tiempo de integración prolongado

Gran resolución temporal: respuesta rápida, tiempo dr integración breve

~ás

\llás sensibles a los rayos axiales directos

sensibles a la luz dispersa

Sistema de bastones

Sistema de conos

Escasa agudeza; ausencia en la fóvea central, vías retinianas muy convergentes

Gran agude.li1: concentrado en la fóvea, vías retinianas dispersas

Acromático: un tipo de pigmento

Cromático: tres tipos de conos, cada uno con w1 pigmento distinto que es más sensible a una región diferente del espectro dC' lu7 visible

bién otra región, llamada papila óptica, por donde las fibras del nervio óptico salen de ella. En esta región no hay fotorreceptores, siendo por tanto una mancha ciega en el campo visual (véase la Fig. 27-2). La proyección del campo visual en las dos retinas se describe en el Capítulo 27. Existen dos tipos de fotorreceptores: bastones y conos En la retina humana hay dos tipos de fotorreceptorcs: los bastones y Jos conos. Estos últimos son los responsables de la Yisión diurna: las personas que pierden la función de los conos son legalmente ciegas. Los bastones intervienen en la visión nocturna; la pérdida total de los bastones sólo produce ceguera nocturna. Los bastones son muy sensibles a la luz, por lo que funcionan bien con la escasa luz del crepúsculo o durante la noche, cuando la mayoría de los estímulos son demasiado débiles para producir la excitación de los conos. El rendimiento de los conos es mejor que el de los bastones en todos los aspectos de la \•isión, salvo en la detección de los estímulos débiles. La visión mediada por los conos tiene mayor agudeza que la mediada por los bastones y proporciona una mejor resolución de los cambios rápidos de la imagen visual (es decir, su resolución temporal es mejor). También inten-ienen en la visión del color. Aunque la sensibilidad a la luz del sistema de los bastones es mayor que la de los conos, aquél es acromático. Estas diferencias funcionales se deben en parte a las propiedades intrínsecas de los conos y los bastones y en parte a las conexiones que establecen con las demás neuronas de la retina (los sistemas de bastones y conos). Los factores más importantes que contribuyen a estas diferencias se resumen en el Cuadro 26-1 y se exponen a continuación.

Los bastones detectan la penumbra Los bastones poseen mayor cantidad de pigmento visual que los conos, lo que les permite capturar más luz. Más importante aún es el hecho de que los bastones amplifican las señales en mayor medida que los conos. Un solo fotón puede proYocar una respuesta eléctrica detectable en un bastón, pero para obtener una respuesta similar de un cono, éste debe absorber cientos o miles de fotones. Además, el sistema de los bastones es muy convergente: muchos bastones establecen sinapsis con la misma interneurona diana, conocida como célula bipolar (véase más adelante). Por tanto, las seliales procedentes de los bastones se reúnen en la célula bipolar reforzándose entre sí, potenciando las señales provocadas por la hu en cada receptor individual y aumentando las posibilidades de que el encéfalo detecte la lu7. débil. Por el contrario, sólo w1os cuantos conos convergen sobre cada célula bipolar. De hecho, los conos de la foveola tienen un diámetro pequeño, se hallan muy próximos entre sí en el espacio y no com·ergcn en absoluto; cada célula bipolar recibe los impulsos procedentes de un solo cono. Los conos intervienen en la visión del color Existen tres tipos de conos, cada uno de ellos con un pigmento visual sensible a una parte diferente del espectro luminoso (véase más adelante). Como se verá en el Capítulo 29, el encéfalo obtiene la información relativa al color comparando las respuestas de los tres tipos de conos. Por el contrario, todos los bastones tienen el mismo tipo de pigmento, por lo gue todos responden de la misma forma a longitudes de onda distintas. Aunque el número de bastones es w1as 200 \'CCes mayor que el de conos, la resolución espacial del sistema de conos es mucho mejor por dos razones. En primer lugar,

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Parte V / Percepción

B Segmentos externos de los fotorreceptores

A Moriolog1a de los fotorreceptores

Discos flotando 1bremente

Segmento

externo Segmento } ex1erno

Mtocondnas Segmento

Segmento interno

interno

Plegamiento de¡ la membrana celular externa

Cilio de

Terminal {

Baston

s1náptica Bastón

conexión

Cono

Cono

Figura 26-2. La estructura de los dos tipos de fotorreceptores, conos y bastones, es similar. (Adaptado de O'Brien 1982 y Young 1970.) A. Tanto los conos como los bastones disponen de segmentos nternos y externos conectados por un c 10. El segmento interno contiene el núcleo celular y a la mayor parte de la maquinaria b1osintética. En el segmento externo se encuentra el aparato de conversión de la luz.

B. El segmento externo consiste en una pila de discos membranosos que contienen los fotop1gmentos que absorben la luz. Estos discos se forman por invaginación de la membrana plasmat1· ca en los dos tipos de células. Sin embargo, en los bastones. los discos se separan de la membrana y flotan libremente en el segmento externo, mientras que en los conos los discos siguen formando parte de la membrana plasmática.

como muchos bastones vecinos convergen en una sola células bipolar, ésta promedia las diferencias de las respuestas de unos y otros. En segundo lugar, los conos se concentran en la fóvea, lugar donde la distorsión de la imagen visual es menor. Como algunos otros receptores sensoriales, los bastones y los conos no disparan potenciales de acción sino que responden a la luz con cambios graduales de los potenciales de membrana. La respuesta de los bastones es lenta, de forma que los efectos de todos los fotones absorbidos durante un intervalo de 100 ms se suman. Ello permite a los bastones detectar pequeñas cantidades de luz, pero les impide resolver la luz que parpadea a una velocidad superior a unos 12 Hz. La respuesta de los conos es mucho más rápida, lo que les permite detectar parpadeos de hasta 55 H z o más.

la célula y la mayor parte de su maquinaria de biosíntesis. 3. La ten11i11al si11ñptica, que establece contacto con las células objeto de la acción de los fotorreceptores.

Los pigmentos vis ual es de los fotorreceptores absorben la luz Tanto los conos como los bastones tienen tres regiones funcionales fundamenta les (Fig. 26-2):

1. El segmento externo, localizado en la superficie más externa o distal de la retina y especializado en la fotocom·ersión. 2. El ~:5mento interno, localizado en la zona más proximal de la retina y en el que se encuentra el núcleo de

Los segmentos externos de los bastones y los conos están totalmente ocupados por los pigmentos visuales que absorben Ja luz. Cada molécula de pigmento está formada por una pequeña molécula que absorbe la luz unida a una gran proteína que se extiende por la membrana. Los conos y los bastones poseen un número notablemente grande de estas proteínas de membrana (hasta 10s cada célula), ya que, en sus segmentos externos, disponen de un elaborado sistema de discos membranosos apilados que aumentan de manera considerable Ja superficie de sus membranas (Fig. 26-28). Estos discos se desarrollan como una serie de invaginaciones de la membrana plasmática de la célula, organizadas como una pila de monedas. En los conos, los discos se continúan con la membrana celular, mientras que en los bastones se separan de ella y se convierten en organelas intracelulares. Al igual que las demás neuronas, los fotorreceptores no tienen capacidad de división, pero sus segmentos externos están sometidos a una reno' ación constante Los nuevos discos se forman a gran 'elocidad; lo:-: bastones sintetizan alrededor de tres disco:. cada hora. Leb v1e¡os se desprenden del extremo de los fotorreceptore5 y son

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511

A Segmento externo

Pigmento visual (rodopsina)

Disco

B 11-cis ret1nal

(M = 2681

Luz

Holo-trans ret1nal

~

eliminados por la actividad fagocitaria de las células epiteliales pigmentarias.

la conversión de la luz es consecuencia de una cascada de fenómenos bioquímicos de tres fases que se producen en los fotorreceptores La absorción de Ja luz por los pigmentos visuales de los bastones y los conos activa una cascada de fenómenos, provocando un cambio de los flujos iónicos que tiene lugar a través de la membrana plasmática de estas células )',por tanto, un cambio del potencial de membrana. Una molécula esencial en la cascada es el nudeótido cíclico 3 -5' monofosfato de guanosina (GMPc). En los bastones,

Figura 26-3. La rodopsina, el pigmento visual en los bastones, es un complejo covalente formado por una proteína de gran tamaño, la opsina, y un pequeño compuesto que absorbe la luz, el retina l. La absorción de la luz por el retina! induce cambios de la estructura tndimensional de la rodops1na. A. La opsina consta de 348 aminoácidos y tiene un peso molecular de alrededor de 40 000. Forma siete asas hacia atrás y adelante a través de la membrana del disco de los bastones. El retina! (rectángulo verde) se une a ella mediante enlace covalente, formando una cadena lateral a la altura de la de lisma 296 en la séptima región de extensión por la membrana de la proteína. (Adaptado de Nathans y Hogness 1984.) B. Esta forma inact1vada de rodopsina contiene el isómero 11cis del retina .. La absorción de la luz por el 11-cts reunal provoca rotación alrededor del enlace doble 11-cis. Cuando el retina! recupera su conf1gurac1ón más estable holo-trans, se produce un cambio de configuración que afecta a la porción ops1na de la rodopsina y desencadena los demás acontecimientos de la conversión visual.

la molécula (GMPc) actúa como segundo mensajero y transporta la información a través del citoplasma situado entre los discos que flotan libremente en la zona donde se absorbe la luz, hasta la membrana plasmática de la célula, donde se produce la alteración de los flujos iónicos. En los conos, debido a la continuidad entre los discos y la membrana plasmática, no es necesario un mensajero citoplásmico; sin embargo, en estas células el GMPc se usa del mismo modo que en los bastones. El GMP cíclico controla los flujos de iones, abriendo unas clases especiales de canales iónicos, los canales iónicos regulados por el GMPc, y permitiendo que una corriente de entrada, que transporta sobre todo iones de Na+, penetre en la célula. En la oscuridad, la concentración de GMPc es relativamente elevada, lo que determina que los canales regulados por esta molécula se encuentren abiertos y permitan

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Parte V / Percepción

Membrana del segmento externo

Pigmento visual (rodops1na)

GMPc fosfodiesterasa

-----------~ ------_,___-''

''

''

\ \

''

''

''

'

'' \

5'-0MP

GMPc

3

Na

Luz Figura 26-4. La fotoconversión implica el ci erre de los canales catiónicos en el segmento externo de la membrana del fotorreceptor. En ausencia de luz, el GMPc intracelular mantie· ne abiertos estos canales de cationes. por los que penetra una corriente creada fundamentalmente por Na•. Cuando el fotorreceptor (representado aquí por un bastón) recibe luz. los canales regulados por el GMPc se cierran mediante un proceso de tres pasos· ( 1) Absorción de la luz con activación de las moléculas de pigmento (rodopsma en los bastones) de la

membrana del disco (el rectángulo verde de la molécula de rodops1na representa la porción que absorbe la luz, es decir, el ret1nal). (2) El pigmento activado estimula una proteín a G (la tra nsducina en los bastones) que. a su vez, act iva la GMPc fosfod1esterasa. Esta enzima cataliza la degradación de GMPc a 5'-GMP. (3) Cuando la concentración de GMPc disminuye. los canales regulados por él se cierran, lo que reduce la corriente de entrada y provoca 1a hiperpolanzación del fotorreceptor.

la corriente de entrada que mantiene a la célula en un estado relativamente despolarizado. Por tanto, la fotoconversión tiene lugar a través de tres fases: (1) la 1uz activa los pigmentos visuales, (2) estas moléculas activadas estimulan la GMPc fosfodiesterasa, una enzima que reduce Ja concentración de GMPc en el citoplasma, y (3) Ja reducción de la concentración de GMPc cierra los canales regulados por él, hipcrpolarizando al fotorreceptor. Examinemos ahora estos fenómenos paso a paso.

La metarrodopsina TI es inestable y en cuestión de minutos se separa en opsina y retinal holo-trnns, que es transportado desde los bastones a las células epiteliales pigmentarias donde es reducido a retino! 11-cis (vitamina A), el precursor de la síntesis de retina! 11-cis, que vuelve de nuevo a los bastones. El retinal holo-trnns es, pues, un compuesto esencial para el sistema visual y, como el hombre no puede sintetizarlo, debe obtenerlo de la dieta. Los déficit de vitamina A pueden producir ceguera nocturna y, si no se tratan, un deterioro de los segmentos externos de los receptores que puede acabar en ceguera total. En la retina de los primates, cada uno de los tres tipos de conos contiene un pigmento distinto que es el óptimo para absorber la luz de las distintas regiones del espectro de la luz visible. Lo mismo que en los bastones, el pigmento visual de los conos consta de dos partes: una proteína llamada opsina de los conos y una porción que absorbe la luz, el 11-cis retinal. Cada tipo de pigmento de los conos contiene una isoforma distinta de opsina de los conos que interactúa de distinta manera con el 11-cis retinal, haciéndolo más sensible a una región concreta del espectro visible. La existencia de tres tipos de conos con distin tas características de absorción constituye la base de la visión trivariante del color del ser humano (véase el Capítulo 29).

Fase 1: Ja luz activa las moléculas de pigmen to d e los fotorreceptores

El pigmento visual de los bastones, la rodopsina, tiene dos partes. La porción proteica, u opsina, se encuentra en Ja membrana que forma el disco y, por sí misma no absorbe luz. La porción que absorbe la luz, el retina/, es un derivado de la vitamina A. Esta sustancia puede adoptar varias configuraciones isométricas distintas, dos de las cuales son importantes para las distintas fases del ciclo visual. En la forma inactiva, la rodopsina contiene el isómero 11-cis del retinal, que se adapta cómodamente a un lugar de unión de la molécula de opsina (Fig. 26-3A). La activación de Ja rodopsina se inicia con la absorción de luz, que induce un cambio de la configuración del retina!, que pasa de 11-cis a holo-trans (Fig. 26-38). Esta reacción es el único paso de la visión que depende de Ja luz. Debido a este cambio de configuración, el retina! pierde su adaptación al lugar de unión en la opsina. Por tanto, e:.ta, a su vez, cambia también su conformación y adopta una forma semjestable llamada metarrodopsina Il, que pone en marcha el segundo paso de la fotoconversión.

Fase 2: la activación de las moléculas de pigmento reduce la concentración citoplásmica d e GMP dclico

La activación de las moléculas de pigmento por la luz reduce la concentración citoplásmica del segundo men-

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Recuadro 26-1. La corriente de la oscuridad En la oscuridad, dos corrientes predominan en el fotorreceptor. Una corriente de entrada, que se limita al segmento externo del fotorreceptor, fluye por los canales regulados por el GMPc; al mismo tiempo, una corriente de salida de K+ fluye por canales no regulados y selectivos para este ion, similares a los de las demás neuronas y que sólo se encuentran en el segmento interno. La corriente de salida conducida a través de los canales de K* tiende a hiperpolarizar el fotorreceptor hacia el potencial de equilibrio del K• (alrededor de -70 mV). La corriente de entrada tiende a despolarizado. Pese a estos grandes flujos, el fotorreceptor puede mantener concentraciones intracelulares estables de Na· y de K· gracias a la elevada densidad de bombas de

Na•-K· que posee en su segmento interno y que bombean Na• hacia el exterior y K• hacia el interior de la célula (Fig. 26-SA). En la oscuridad, la concentración citoplásmica de GMPc es alta, lo que mantiene abiertos los canales regulados por él y permite una corriente de entrada estable, llamada corriente de la oscuridad (Fig. 26-SB). La consecuencia es que, en la oscuridad, el potencial de membrana del fotorreceptor es de alrededor de -40 mV, una despolarización significativamente mayor que la de la mayor parte de las neuronas. Cuando la luz reduce la concentración de GMPc y, por tanto, se cierran los canales regulados por él, Ja corriente de entrada que fluye por dichos canales disminuye y la célula se hiperpolariza (Fig. 26-5C). Oscuridad -

""""'----

Segmento externo

Luz

Segmento externo- . _ _ Na·

•

•• •• •• •••

•

• (GMPcl elevado. canales abiertos

IGMPcl ba¡o, canales cerrados

Figura 26-58. El descenso de las concentraciones citoplásm1cas de GMPc cierra los canales regulados por él.

n- - - - Segmento interno Luz Canales / selectivos para el K·

• Na• - - - - Transporte actlVO

Estímulo !intensidad de la luz)

Oscundad

OpA

Corriente a través de la membrana del segmento externo Potencial de membrana

1

n

-50pA_J

1Oscuridad

L-

-40mv--~

-70mV

Figura 26-SA. Una corriente de entrada penetra en el receptor a través de los canales regulados por el GMPc y otra de salida fluye por canales de K• no regulados. Las bombas de transporte activo (Na·-K•) mantienen estables las concentraciones de Na• y de K+.

Figura 26-SC. La luz intensa suprime la corriente de entrada de -50 pA, h1perpolanzando la célula a -70 mV, es decir. al potencial de equilibrio para el K•. Una luz de intensidad media podría h1perpolarizar la célula hasta potenciales de entre -40 y -70 mV.

~jero

ción de GMPc es relativamente alta. La activación de las moléculas de pigmento por la luz induce Ja activación de la fosfodiesterasa, que degrada al GMPc y reduce su concentración. La fotoactivación de una sola molécula de rodopsina puede inducir a la hidrólisis de más de lü5 moléculas de GMPc pür segundo. Una molécula de rodopsina activada se difunde en la membrana de los discos y activa cientos de moléculas de la proteína reguladora transducina, cada

GMPc. La concentración de este último está controlado por dos enzimas. Sintetizado a partir del GTP por Ja guanilil ciclasa, se degrada a 5'-GMP por acción de la GMPc fosfodiesterasa, una proteína asociada periféricamente a la membrana de los discos (véase la Fig. 26-4). La concentración de GMPc depende de la luz, porque la GMPc fosfodiesterasa está controlada a su vez por los pigmentos visuales. En la oscuridad, la actividad de la GMPc fosfodie,terasa es débil y, por tanto, la concentra-

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Parte V / Percepción

Recuadro 26-2.

Calcio y adaptación a la luz

El calcio regula la función de varias proteínas de la vía de la fotoconversión. La recuperación del potencial de membrana de los conos y la desensibilización subyacente a la adaptación a la luz están mediadas por la lenta disminución de la concentración del Ca 2• en el segmento externo del cono que tiene lugar duran· te la iluminación prolongada (durante la adaptación a la oscuridad, se producen los cambios opuestos). En la oscuridad se produce un flujo constante de Ca 2• hacia el segmento externo del cono, en el que penetra a través de los canales regulados por el GMPc. (El calcio representa alrededor de la séptima parte de la corriente que pasa por estos canales). El Ca2 • que penetra es expulsado mediante un transportador de Ca2• especializado existente en la membrana del segmento externo, lo que permite mantener constantes las concentraciones de este ion en esta región de la célula. Durante la iluminación prolongada, los canales regulados por el GMPc se cierran, con la consiguiente reducción de la entrada de Ca2• y disminución progresiva de la concentración intracelular del ion, puesto que su expulsión continúa. La lenta disminución de la concentración de Ca 2• permite que el potencial de membrana del cono se recupere de su respuesta de hiperpolarización inicial a la iluminación intensa, ya que el Ca 2• inhibe la guanilil ciclasa, en.zima que sintetiza GMPc a par-

tir de GMP. Por tanto, en la oscuridad, cuando la concentración de Ca 2• es relativamente alta, la guanilil cidasa se mantiene en un estado parcialmente inhibido. El lento descenso de la concentración de Ca2 • durante la iluminación elimina el efecto inhibitorio del Cal> sobre la guanilil cidasa y, como consecuencia, aumenta la cantidad de GMPc sintetizado y se elevan !entamen· te sus concentraciones. Todo ello induce a la reapertura de los canales guardados por el GMPc y, por tanto, la lenta despolarización del cono. La lenta disminución de la concentración de Ca2 • también produce la desensibilización del cono durante la adaptación a la luz a través, al menos parcialmente, de sus efectos en los pig· mentos visuales y los canales regulados por el GMPc. Parece que el descenso de la concentración de Ca2• acelera la inactivación de los pigmentos visuales, con lo que disminuye la eficacia de un destello de luz dado para activar la GMPc fosfodiesterasa. La menor concentración de Ca 2• reduce asimismo la sensibili· dad de los canales regulados por el GMPc a los cambios del nucleótido. Debido a estos efectos del Ca 2· , para cerrar el mismo número de canales guardados por el GMPc se necesita un estímulo luminico más intenso. No se sabe si estos efectos son los únicos responsabl~ de la desensibilizadón.

una de las cuales estimula una molécula de fosfodiesterasa. A su vez, cada molécula de fosfodiesterasa puede hidrolizar más de 13 moléculas de GMPc por segundo. La cascada bioquímica iniciada por la fotoactivación de la rodopsina es similar a las cascadas puestas en marcha por la unión de muchas hormonas y neurotransmisores a sus receptores. De hecho, existe una gran similitud estructural entre las opsinas de los bastones y los conos y la familia de receptores de hormonas y neurotransmisores que captan las proteínas G (véase el Capítulo 13). Además, la transducina es un miembro de la familia de proteínas G triméricas. Como en las demás proteínas G, la activación de la transducina implica una interacción característica con los nudeótidos de guanina (véase la Fig. 13-3). La transducina inactiva se une íntimamente a una molécula GDP; sin embargo, gradas a la interacción con la rodopsina activada en la membrana del disco, la transducina intercambia GDP por GTP y se activa. La inactivación de la transducina se produce porque también posee actividad GTPasa, que degrada a GDP la molécula de GTP que había captado (véase la Fíg. 13-4). Existen dos mecanismos que completan la respuesta a la luz. Como ya se señaló, la transducina se inactiva a sí misma hidrolizando el GTP que ha captado. Además, una vez activada, la rodopsina se convierte en objetivo para la fosforilización por la acción de una proteína cinasa específica, la opsina cinasa; una vez fosforilada, la rodopsina interactúa con una proteína reguladora específica llamada arrestina, lo que determina su rápida inactivación.

Fase 3: la reducción de la concentración de GMP cíclico cierra los canales iónicos regulados por el GMPc, lo que se traduce en hipe rpolarización del fotorreceptor

La disminución del GMPc inducida por la luz provoca el cierre de los canales iónicos regulados por el GMPc del fotorreceptor (Fig. 26-4). Para cerrar los canales, el GMP se une directamente a la superficie citoplásmica de los mismos. Éstos se activan gracias a la unión en cooperación de al menos tres moléculas de GMPc. El canal regulado por el GMPc de los fotorreceptores fue el primer ejemplo conocido de canal iónico regulado por un nudeótido ádico que actúa directamente sobre el canal, en lugar de hacerlo a través de una proteína cinasa. Algunas células bipolares retinianas (véase más adelante) y las neuronas olfatorias (véase el Capítulo 32) poseen canales similares. En ausencia de estímulo luminoso, los canales regula· dos por el GMPc conducen una corriente hacia dentro que tiende a despolarizar el fotorreceptor. El cierre de estos canales provocado por la luz reduce la corriente y causa, por tanto, una hiperpolarización (Recuadro 26-1).

Los fotorreceptores se adaptan lentamente a los cambios de la intensidad de la luz Siempre que pasamos de un ambiente oscuro a otro muy iluminado, se produce un deslumbramiento inicial, pero, tras un período de varios segundos, los ojos se adaptan.

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----

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---

----

Capa nuclear ) externa ,

Distal

Capa plexiforme } externa

\ 1 1 1 1 \ \ \ \ \ \

Vla latera Célula

Célula arnacnna

Capanudear interna

1

\ \ \

Proxunal

1 1

Capa plex1forme

1

interna

1 1 \

1 1 \ \ \

¡

Capa de células gangl+onares

~===-=~== ~~~~~~~~~~~~~-----=

' .

/_

Hacia el nervio opt1co

Figura 26-6.

En la retina hay tres clases principales de neuronas. Los fotorreceptores (bastones y conos) se encuentran en la capa nuclear externa, las interneuronas (células bipolares. horizontales y amacrinas) ocupan la capa nuclear interna y las células ganglionares se sitúan en la capa que lleva su nombre. Los fotorreceptores. las células bipolares y las células horizontales establecen conexiones sinápt1cas entre sí en la capa plexlforme ex-

terna, mientras que las células bipolares, amacnnas y ganglionares lo hacen en la capa plexiforme interna. La información fluye verticalmente desde los fotorreceptores a las células bipolares y desde éstas a las células ganglionares. y lateralmente a través de las células horizontales en la capa plexiform e externa y de las células amacrinas en la capa plexiforme interna. (Adaptado de Dowling 1979.)

Lo mismo sucede cuando entramos en un cinc oscuro en el que nuestros ojos deben adaptarse antes de que podamos ver lo que nos rodea. La adaptación a la luz o a la oscuridad implica muchos cambios en la retina y en el resto del ojo (como la contracción o dilatación de la pupila para reducir o aumentar la cantidad de luz que llega a la retina), pero los dos más importantes afectan a los fotorreceptores de tipo cono. (Se describí rán los fenómenos que tienen lugar durante la adaptación a la luz; en la adaptación a la oscuridad, se producen los acontecí mientos opuestos). Durante la adaptación a la luz, el primer cambio que tiene lugar en los conos consiste en una lenta recuperación del potencial de membrana. Una luz muy viva cierra todos los canales regulados por el GMPc e hiperpolariza a los conos a -70 mV, el potencial de equilibrio para el K . Es este estado, los conos son incapaces de responder a nuevos aumentos de la intensidad lumínka. Si se mantiene este grado de iluminación, los conos se despolarizarán lentamente a un potencial de membrana de -70 a -lt mV (potencial de reposo}, y recuperarán su capaci-

dad de hiperpolarización como respuesta a nuevos aumentos de la intensidad lumínica, y la luz intensa dejará de ser deslumbrante. El segundo cambio de los conos durante la adaptación a la luz es la desensibilización del receptor. Según la ley de Weber, durante una iluminación prolongada con una luz de fondo, los menores incrementos de intensidad de la luz que pueden inducir un cambio detectable del potencial de membrana aumentan de forma proporcional a Ja intensidad del fondo (Capítulo 21). Los dos cambios de las respuestas de los conos (recuperación lenta del potencial de membrana y desensibilización} se deben a una lenta disminución de la concentracíón de Ca2-, reducción que afecta a la función de varias proteínas de la vía de la fotoconversión (Recuadro 26-2).

Las eferencias de la retina son transportadas por las células ganglionares Pasemos ahora al segundo tema de este capítulo: ¿cómo modifica y procesa Ja retina las señales provocadas por la

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Parte V /Percepción

A Células ganglionares de centro conectado

B Células ganglionares de centro desconectado

@

@

-

Alea conectada (centro)

Alea desconectada !centro!

+

Asea desconectada (penferial

Alea conectada 1pes ,.ana nas de la retina. En la región fo,·eolar de primates, donde la agudeza ' 1!-ual es receptivos son pequeños. Cl•n centros nutos del arco (60 num. .... = l donde la agudeza vi'-ual es ~ADo"" res, con centro ... de 3 a - en 0.25 mm

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Parte V / Percepción

Recuadro 26-3.

El campo receptivo de centro y periferia de las células bipolares

Los conos del centro de los campos receptivos de una célula bipolar establecen conexiones sinápticas directas con ella. Cada cono establece sinapsis con células bipolares tanto de centro conectado como de centro desconectado. Los conos liberan un único neurotransmisor, el glutamato, que inhibe (hiperpolariza) las células bipolares de centro conectado y excita (despolariza) las de centro desconectado. En la oscuridad, los conos permanecen despolarizados (alrededor de -40 mV), por lo que sus canales de eai. sensibles al rnltaje de sus terminales sinápticas están abiertos y permiten la entrada del ion en las terminales, lo que, a su \"ez, desencadena la liberación de glutamato. Esta liberación constante de glutamato en la oscuridad mantiene a las células bipolares de centro conectado en estado de hiperpolari2ación. Sin embargo, al producirse Ja iluminación, los conos se hiperpolarizan, los canales de Ca 2• sensibles al voltaje se cierran, la entrada de Ca 2 • desciende y, por tanto, la cantidad de glutamato liberada por la célula disminuye; la consecuencia es que las células bipolares de centro conectado se despolarizan. Por el contrario, en la oscuridad, los conos mantienen despolarizadas a las células bipolares de centro desconectado. Cuando la luz reduce la liberación de glutamato, las células bipolares de centro desconectado se hiperpolari7,an (Fig. 26-9). El glutamato produce respuestas distintas en las dos clases de células bipolares porque actúa de forma diferente en sus canales catiónicO!.. En las células bipolares de centro desconectado, el glutamato abre un tipo de canal de cationes por el que discurre una corriente de entrada (despolarizante) de Na• en Ja célula. En las células bipolares de centro conectado, el mecanismo por el que el glutamato la hiperpolariza es poco habitual y podría ser distinto en los conos y en Jos bastones. Parece que, en algunas sinapsis, este transnúsor actúa abriendo los canales iónicos sclecti\•os de K . En otras, cerraría los canales regulados por el GMPc por los que discurre una corriente de entrada de '-:a·. En ausencia de glutamato, este tipo de canal permanece abierto debido a la elevada concentración intracelular de GMPc. Aparentemente, el transmisor cierra estos canales por el mismo mecanismo por el que la luz cierra Jos canales regulados por el GMPc en los fotorreceptores, es decir, activando un receptor específico del glutamato que activa una protema G que, a su \·e.z, hace lo mismo con la GMPc fosfodiesterasa, reduciendo así la concentración citoplásmica de GMPc. Los conos de J,1 periferia del campo receptivo de una célula bipolar cont~ctan con las células horizontales mediante sinapsis. Sin embargo, las células horizonta les no establecen contactos sinápticos directos con las células bipolares, sino que se unen mediante sinapsis con los conos del centro del campo receptivo de la célula bipolar. Cuando la periferia se ilumina, las células horizontales despolari7an los conos del centro, un efecto opuesto al que produce la absorción de la luz por estos conos (Fig. 26-10). No se sabe si este mecanismo es el único responsable del antagonismo existente entre las células bipolares del centro y la periferia.

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acción

Al nervio op11co

Luz

Figura 26-9. Las células bipolares de centro conectado y

desconectado establecen vías paralelas para la señal de un solo cono. Cada célula bipolar establece una conexión excitadora con una célula ganglionar del mismo tipo. Cuando la luz h1perpolariza el cono. la célula bipolar de centro conectado se excita y la de centro desconectado se inhibe. El transmisor glutamato es el que inicia estas acciones simultáneas y opuestas. En la oscuridad, el cono libera grandes cantidades de transmisor a causa de su despolarización. La luz, que lo h1perpolariza, reduce la liberación de transmisor. El mismo transmisor e¡erce acciones diferentes porque los receptores postsmápticos que regulan los distintos tipos de canales 1ónicos de los dos tipos de células bipolares son distintos. Las respuestas de las células ganglionares dependen en gran medida de los impulsos que reciben desde las células bipolares. La célula bipolar de centro conectado, que se despolariza al iluminarse el centro de su campo receptivo, despolariza la célula ganglionar de centro conectado, mientras que provoca una respuesta contraria en las células de centro desconectado.

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Las células ganglionares están especializadas en la detección de contrastes y d e cambios rápidos de la imagen visual

\ r [ "'"',_. V

Célula bipolar de centro conectado

1tU

Iluminación de la periferia

Figura 26·10. Las células horizontales intervienen en la transmisión de las señales de los conos de la periferia de los campos receptivos de las células bipo lares. Se muest ra aqui el antagonismo centro-periferia de una célula bipolar de centro conectado. La célula horizontal recibe las aferencias procedentes de un cono de la periferia de una célula bipolar de centro conectado y, al mismo tiempo, tiene conexión con un cono postsináptico del centro del campo receptivo de la célula bipolar. En la oscuridad, las células horizontales liberan un transmisor inhibidor que mantiene en estado de ligera hiperpolarización a los conos postsinápticos en el centro del campo receptivo. La iluminación de los conos de la periferia de la célula bipolar hiperpolariza estos conos que. a su vez, hiperpolarizan la célula horizontal postsináptica. {En la oscuridad, los conos de la periferia se mantienen en estado de despolarización y, en consecuencia, excitan estas células horizontales). La hiperpolarización de la célula horizontal reduce la cantidad de transmisor inhibitorio liberado por la célula horizontal hacia los conos postsinápticos del centro del campo receptivo. con el resultado de que estos conos se despolarizan {la absorción de luz por los conos tiene el ef ecto contrario). A su vez. esto permite que la célula bipolar de centro conectado se hiperpolarice, efecto opuesto al que produce la iluminación en el centro del campo receptivo.

¿Por qué las células ganglionares tienen un campo receptivo organizado con un centro y una periferia y por qué las vías de centros conectados y desconectados son paralelas? Como acabamos de exponer, debido a la estructura de centro y periferia de sus campos receptivos, la respuesta de las células ganglionares a la iluminación uniforme es débil. Esta respuesta es mucho mayor cuando la intensidad de la luz es muy distinta en el centro y en la periferia. Por tanto, más que sobre la intensidad absoluta de la luz, estas células informan sobre los contrastes lumínicos. Sin embargo, la mayor parte de la información útil en una escena visual está contenida en el patrón de contrastes. La cantidad absoluta de luz reflejada en los objetos es relativamente poco uniforme, ya que depende en gran medida de la intensidad de la fuente lumínica. Si se duplica la intensidad de la luz ambiental, se duplicará también la cantidad de luz reflejada por los objetos, pero no se alterarán los contrastes entre ellos. La organización en centro y periferia del campo receptivo de las células ganglionares constituye, pues, una adaptación para detectar información útil en la escena visual. Como veremos en los Capítulos 28 y 29, la percepción de la luminosidad y del color de los objetos depende sobre todo del contraste, más que de la cantidad absoluta de luz, por lo que los contrastes entre los objetos y sus entornos influyen en dicha información. Por ejemplo, el anillo gris parece mucho más claro sobre un fondo negro que sobre uno blanco (Fig. 26-8). ¿Por qué la detección del contraste comienza en la retina? En principio, la información obtenida por los fotorreceptores podría ser enviada directamente a los centros superiores para su procesamiento. Sin embargo, las señales transmitidas a la corteza a través de varios pasos intermedios terminan por sufrir inevitables distorsiones. Una forma de reducir al mínimo el efecto de los errores de transmisión es que sea la propia retina la que mida la diferencia y transmita esta información y así lo hacen, en efecto, las células ganglionares. El ritmo de activación de una célula ganglionar proporciona una medida de la diferencia en la intensidad de la luz que ilumina el centro y la periferia. De esta forma, la información sobre pequeñas diferencias de intensidad se transmite directamente a los centros superiores. Las vías paralelas de centros conectados y desconectados potencian también el rendimiento del sistema ,; porque cada tipo de célula ganglionar respt"l'Je un aumento o a una disminución rápidos de la i!::::=:'."'.> ción. El ritmo de activación de las c...lulas ·J:Z:~JtX:z:IS de centros conectados es baja con t : por tanto, un aumento rápido del.a _...,.,.....,._. aumento rápido de la intensidad de la

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Parte V / Percepción

su campo receptivo. Por el contrario, el ritmo de activación de las células ganglionares desconectadas en el centro e!> bajo con la luz; por tanto, un aumento rápido de la acfü ación de estas células indica una rápida disminución de la intensidad de la luz en el centro de su campo receptivo. Esta especialización pudo demostrarse en experimentos en los que la función de las células ganglionares de centro conectado de monos despiertos se bloqueó con un fármaco, el aminofosforobutirato (APB}, un antagonista selectivo de la transmisión desde los fotorreceptores a las células bipolares de centros conectados. Los animales sufrieron una grave alteración de la detección de los incrementos rápidos de la iluminación, pero no de las disminuciones de la misma.

Células ganglionares especializadas procesan distintos aspectos de la imagen visual Además del contraste y de los cambios rápidos de iluminación, el sistema visual analiza también otros aspectos de la imagen visual, como el color, la forma y el movimiento. Como se expuso brevemente en el capítulo precedente y se analizará de nuevo con mayor detalle en capítulos posteriores, el procesamiento de estas características tiene lugar en la corteza visual en vías paralelas. El procesamiento paralelo se inicia en la retina mediante las tramas paralelas de células ganglionares. Cada región de la retina posee varios grupos de células ganglionares funcionalmente distintas que transportan las señales procedentes de los mismos fotorreceptores a través de vías paralelas. La mayor parte de las células ganglionares de la retina de los primates pertenecena una de dos clases funcionales, M (de mngni o grandes) y P (de pnroi o pequeñas). En cada clase eAisten células de centro conectado y desconectado. Los campos receptivos de las células M son grandes (lo que se refleja en su gran arborización dendrítica) y responden a una iluminación relativamente transitoria o mantenida. Responden ante objetos grandes } pueden seguir los cambios rápidos del estímulo. Por tanto, como se verá en el capítulo 27, parecen intervenir en el análisis de las características generales de un estímulo y de su movimiento. Las células P, más pequeñas, son más numerosas, tienen campos receptivos menores, responden de manera selectiva a determinadas longitudes de onda y, por tanto, intervienen en la percepción de la forma y el color. Se cree que las células P son las responsables del análisis de los detalles finos de la imagen visual, aunque algunas células M también podrían participar en esta función. La retina de los primates contiene células ganglionares que no pertenecen ni a la clase P ni a la M. Sus funciones son, en gran medida, desconocidas aunque sí se sabe que uno de los tipos registra la intensidad global de la luminosidad ambiental.

Las señales procedentes de los fotorreceptores llegan a las células ganglionares a través de una red de intemeuronas ¿Cómo unas señales relativamente simples, como son las procedentes de los fotorreceptores, originan respuestas complejas de las células ganglionares? Aunque el circuito que conecta estas células parece complicado, cuando se examina con atención se comprueba que es relativamente simple. Cada tipo de interneurona retiniana (horizontal, bipolar y amacrina) desempeña una función específica en el envío de las señales de los fotorreceptores que se trasmiten por la retina. Las células bipolares son las que mejor ilustran las funciones de las intemeuronas retinianas, ya que constituyen la ' ía más directa entre los receptores y las células ganglionares. Para simplificar, centraremos nuestra atención en el circuito de los conos, que es el que interviene en la visión de la luz diurna normal. Las células bipolares transmiten las señales desde los conos a las células ganglionares a través de vías directas o indirectas

La información\ isual pasa de los conos a las células ganglionares mediante dos vías existentes en la retina. Los conos del centro del campo receptivo de la célula ganglionar establecen conexiones sinápticas directas con las células bipolares que, a su vez, entran en contacto directo con las células ganglionares; estas conexiones se conocen como Yías directas o verticales. Las señales procedentes de los conos de la periferia del campo receptivo de las células ganglionares también llegan a éstas a través de células bipolares, pero sólo de forma indirecta, pasando antes por las células horizontales y algunas células amacrinas; estas conexiones indirectas reciben el nombre de \'ÍaS laterales. Las células horizontales, con grandes ramificaciones dendríticas, transfieren la información desde los conos distales a las células bipolares. (Las células hori70ntales están unidas eléctricamente entre sí mediante uniones laxas, por lo que pueden responder a los impulsos aferentes que les llegan desde conos más distantes que los que contactan con las células horizontales vecinas). Curiosamente, no parece que las células horizontales transmitan la información de manera directa a las células bipolares, sino que más bien establecerían una retroalimentación hacia los conos del centro del campo receptivo de la célula bipolar (véase Fig. 26-10). Algunos tipos de células amacrinas transfieren información desde las células bipolares distales a las células ganglionares (véase la Fig. 26-6). La mayor parte de los contactos sinápticos de la retina se agrupan en dos capas plexifonnes (de tipo trama). En la capa plexiforme externa se encuentran las prolongaciones de las células receptoras, bipolares y horizontales, mientras que la capa plexiforme interna corresponde a las prolongaciones de células bipolares, amacrinas y ganglio-

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nares (véase la Fig. 26-6). De esta forma, las células bipolares establecen un puente entre ambas capas plexiforrnes, gracias a las prolongaciones que emiten hacia ambas. Hemos visto cómo los fotorreceptores responden a la luz con cambios graduales del potencial de membrana y no con descargas de potenciales de acción. Lo mismo sucede en las células horizontales y las bipolares, que no disponen de canales de Na- sensibles al voltaje capaces de generar potenciales de acción y transmiten las señales de forma pasiva (véase el Capítulo 8). Como estas células son pequeñas y sus prolongaciones cortas, las señales se propagan hasta las terminaciones sinápticas sin sufrir reducciones significativas. (En muchas zonas del encéfalo existe propagación pasiva de las señales por células con prolongaciones cortas). Por el contrario, los axones de las células ganglionares alcanzan distancias considerables hasta sus objetivos en el encéfalo y transfieren la información en forma de series de potenciales de acción. Muchos tipos de células amacrinas también funcionan mediante potenciales de acción. La organización de los campos receptivos de las células bipolares consta de un centro y una periferia Igual que las células ganglionares, las bipolares tienen campos receptivos con una organización centro-periferia antagónica y son de centro conectado o de centro desconectado. Cuando los conos del centro del campo receptivo se activan, las células bipolares de centro conectado se despolarizan, mientras que las células bipolares de centro desconectado se hiperpolarizan. La activación de los conos periféricos provoca la respuesta contraria (Recuadro 26-3). Diversas clases de células bipolares tienen conexiones excitadoras con clases correspondientes de células ganglionares Las propiedades del campo receptivo de una célula ganglionar reflejan en gran medida las de las células bipolares a las que están conectadas, ya que cada tipo de célula bipolar (de centro conectado o desconectado) establece conexiones excitad:>ras con la célula ganglionar del tipo correspondiente. Cuando la luz despolariza las células bipolares de centro conectado, éstas despolarizan, a su \'e7., las células ganglionares de centro conectado (véase la Fig. 26-9 en el Recuadro 26-3). Aunque las respuestas de las células ganglionares dependen en gran parte de las aferencias directas que provienen de las células bipolares, también intervienen en ellas las células amacrinas, un grupo de intemeuronas cuyas prolongaciones se encuentran en el capa plexiforme interna (véase la Fig. 26-6). Existen más de 20 tipos morfológicamente distintos de células amacrinas que utilizan al menos 8 neurotransmisores diferentes. Algunas de estas células amacrinas fu ncionan como células

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horizontales: intervienen en el procesamiento de aferencias antagonistas procedentes de las células bipolares que alcanzan la periferia de células ganglionares. Otras intervienen en la configuración de las propiedades de los complejos campos receptivos de determinadas clases de células ganglionares, como las de tipo M, que procesan la información relacionada con la orientación (véase el Capítulo 28).

Resumen Los fotorreceptores absorben la luz y la convierten en señales eléctricas. A continuación, la información visual pasa desde los receptores a las células ganglionares a través de las células bipolares. A su vez, las células ganglionares Ja proyectan hacia el encéfalo; sus axones forman el nervio óptico. Dos tipos de interneuronas (células horizontales y células amacrinas) proporcionan aferencias laterales tanto a las células bipolares como a las ganglionares. El nucleótido cíclico GMPc desempeña un papel esencial en la fotoconversión. La absorción de la luz por los pigmentos visuales fotosensibles de los fotorreceptores desencadena una cascada de segundos mensajeros. Las moléculas activadas de pigmento estimulan una proteína G, la transducina, que a su vez activa una fosfodiesterasa que cataliza la hidrólisis del GMPc. Por tanto, la absorción de la luz provoca una reducción de la concentración citoplásmica de GMPc. En la oscuridad, el GMPc abre unos canales iónicos especializados que transportan una corriente despolarizante hacia el interior de la célula, de forma que el descenso de la concentración de GMPc se traduce en la hiperpolarización del fotorreceptor. Las señales que viajan desde los fotorreceptores hasta las células ganglionares caminan por dos vías paralelas de centro conectado y de centro desconectado. Una célula ganglionar de centro conectado se excita cuando la luz estimula el centro de su campo receptivo y se inhibe cuando b luz estimula su periferia. Las células ganglionares de centro desconectado presentan las respuestas contrarias, es decir, se inhiben cuando la luz excita el centro y se excitan cuando la luz llega a Ja periferia. Estas transformaciones de la señal visual ayudan a los centros superiores a detectar los contrastes pequeños y los cambios rápidos de Ja intensidad de la luz. Además, las células ganglionares están especializadas en el procesamiento de distintos aspectos de la imagen visual tales como el movimiento, los detalles espaciales finos o el color. La estructura de las conexiones sinápticas de la retina explica las distintas respuestas de las células ganglionares. Entre los fotorreceptores y las células ganglionares existen intemeuronas, células bipolares que, al igual que las ganglionares, se dividen en dos clases, de centro conectado y de centro desconectado. El transmisor liberado

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Parte V / Percepción

por los conos excita las células bipolares de una clase e inhibe las de la otra. Cada cono establece contacto con los dos tipos de células bipolares. Los conos del centro del campo receptivo de una célula ganglionar establecen sinapsis con las células bipolares que tienen contacto directo con la célula ganglionar. Las aferencias procedentes de los conos de la periferia del campo receptivo siguen las vías laterales, constituidas por las células horizontales y amacrinas. Como veremos en los capítulos siguientes, la segregación de la información a las vías de procesamiento paralelo y la configuración de las propiedades de las respuestas por las conexiones laterales inhibitorias constituyen principios omnipresentes de la organización del sistema visual.

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27 Vías visuales centrales

La imagen retiniana es una inversión del campo visual La retina se proyecta en regiones subcorticales del encéfalo El tubérculo cuadrigémino superior controla las sacudidas oculares El pretecho del mesencéfalo controla los reflejos pupilares El núcleo geniculado lateral es el lugar principal de terminación de las aferencias dirigidas a la corteza visual Las vías magnocelulu y parvocelular conducen información distinta a la corteza visual La corteza visual primuia organiza las aferencias retinianas

aisladas paril fom1ar bloques de imágenes visuales Células simples y complejas descomponen los perfiles de la imagen visual en l:tegmentos lineales cortos de diferentes orientaciones La convergencia progresiva logra cierta abstracción de las características la corteza visual primaria está organizada en módulos funcional e.;

Las neuronas con campos receptivos similares están organizadas en columnas L"na h1percolumna representa las propiedades visuales de una región del campo visual Las unidades columnares están unidas por conexiones honzontales

Las le-.iones de la vía retino-geniculada-cortical se asocian a ucío .. específico,, en el campo visual

Resumen

L SISTEMA VISUAL DISPO:-..'E Dl L circuito nervioso más complejo de todos los sistemas sensitivos. EJ nervio auditivo consta de alrededor de 30 000 fibras, pero el óptico posee más de un millón. Casi todo lo que conocemos sobre la organización funcional del sistema visual procede de experimentos similares a los utilizados para investigar el sistema sensitivo somático. Las semejanzas entre estos sistemas permitió identificar los principios generales que gobiernan la transformación de Ja información sensitiva en el encéfalo y la organización y el funcionamiento de la corteza cerebral. En este capítulo se describe el flujo de la información visual en dos fases: primero, desde la retina al mesencéfalo } el tálamo; después, desde el L:ílamo a la corteza visual primaria. Se considerarán en primer lugar la forma en que el mundo se proyecta sobre la retina y la proyección de la retina en tres áreas encefálicas subcorticales: la región del pretecho, el tubérculo cuadrigémino superior Je) mesencéfalo y el núcleo geniculado lateral del tálamo. A continuación, se examinarán las vías que van desde el núcleo geniculado lateral a la corteza, prestando especial atención a la distinta información que transportan las divisiones magno y parvocelular de las vías visuales. Por último, se describirán la estructura y la función de relevo cortical inicial de la corteza visual primaria con el fin de dilucidar los primeros pasos del procesamiento cortical de la información visual necesarios para la percepción. En el Capítulo 28 se segufrá este procesamiento desde la corteza visual primaria hacia Jas cortezas temporal y parietal por dos vías. Al estudiar el flujo de la información visual se observará que la estructura de la corteza y, sobre todo su organización modular, se adaptan al análisis de la información visual.

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Parte V/ Percepción

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Cint1lia óptica derecha (l'eva la representaC1ón del campo visual 1zQu1erdo)

Hacia el núcleo geniculado latera , el tuberculo cuadngémono supenor y la región del pretecno

Figura 27-1 . El campo visual tiene zonas tanto binoculares como monoculares. La luz procedente de ta zona binocular alcanza la retina de ambos OJOS, mientras que la luz de la zona monocular sólo alcanza la retina del OJO del mismo lado. Por eJemplo, la luz procedente de una zona monocular (semiluna temporal) izquierda sólo incide en la hem1rretina nasal homolateral, sin proyectarse en la retina contralateral. Las hemirretinas temporal y nasal se definen por su relación con la fóvea, la región del centro de la retina donde la agudeza visual es mayor. Lapapila óptica, la region por donde los axones de las celulas ganglionares abandonan la retina, carece de fotorreceptores, por lo

que supone una solución de continuidad, o mancha ciega, en el campo visual de cada OJO (véase la Fig. 27-2) Así como cada nervio óptico lleva la información visual de un ojo, cada cmtilla óptica lleva la representación completa de una mitad de la zona binocular del campo visual. Las fibras de la hemirrettna nasal de cada OJO cruzan al lado opuesto en el quiasma, cosa que no hacen las fibras de la hemirret1na temporal. En la ilustración, la luz de la mitad derecha de la zona binocular incide en la hemirret1na temporal izquierda y la hem1rretina nasal derecha Por tanto, los axones de estas dos hem1rre11nas contienen una representación completa de hem1campo de visión derecho (véase F1g 27-6).

La imagen retiniana es una inversión del campo visual

cortadas por la línea media: la hemirretina nasal, situada por dentro de la fóvea, y la hemirretinn temporal, por fuera de la fóvea. Cada una de estas mitades de la retina se divide a su vez en cuadrantes, dorsal (o superior) y ventral (o inferior). El campo visual es la imagen vista por los dos ojos con la cabeza inmóvil. Cuando las fóveas de ambos ojos se

Con fines tanto clínicos como experimentales, es importante distinguir entre la imagen retiniana y el campo vi::.ual. La superficie de la retina se divide en dos mitades,

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Figura 27-2. Localice la mancha ciega de su ojo izquierdo cerrando el derecho y fijando la vista del izquierdo en la cruz superior. Mantenga el libro a unos 37. 5 cm del ojo y aproxímelo o aléjelo lentamente del ojo hasta que el circulo de la izquierda desaparezca. En ese momento, el círculo ocupa la mancha ciega del ojo izquierdo. Si fija la visión del OJO izquierdo en la cruz inferior, el hueco de la línea negra caerá en la mancha ciega y la línea parecerá continua. (Adaptado de Hurvich. 1981 .)

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fijan en un solo punto del espacio, pueden definirse las mitades izquierda y derecha del campo visual. El l1emicampo visual izquierdo se proyecta sobre la hemirrctina nasal del ojo izquierdo y sobre la hemirretina temporal del derecho. El liemicampo i1is11al derecllo se proyecta sobre la hemirretina nasal del ojo derecho y la hemirretina temporal del ojo izquierdo (Fig. 27-1). La luz procedente de la región central del campo \'isual, llamada zona bi11ocular, penetra en los dos ojos. En cada mitad del campo visual existe también una zona mo11oc11lar: la luz de la porción temporal del hemicampo visual sólo se proyecta en la hemirretina del ojo del mismo lado (hemirretina nasal homolateral). Esta porción monocular del campo visual se denomina también semiluna temporal, ya que constituye el extremo temporal, con forma de creciente lunar, de cada campo visual. Como en esta región no hay superposición binocular, las lesiones graves de la hemirretina nasal se asocian con pérdida de la visión de la totalidad de Ja semiluna temporal. La región de la retina de la que salen los axones de las células ganglionares, la papila óptica, no posee fotorreceptores, por lo que es insensible a la luz, formando la mancha ciega de la retina. Como la papila ocupa una posición nasal en relación con la fóvea de cada ojo (Fig. 27-J }, la luz procedente de un solo punto de la zona binocular nunca incide simultáneamente en las dos manchas ciegas. por lo que en la visión normal no somos conscientes de ellas. Sólo podemos experimentar la mancha ciega si usamo!> un solo ojo (Fig. 27-2). La mancha ciega demuestra que lo que experimentan las personas ciegas no es W1'l negrura total, sino simplemente la nada. También explica porqué las lesiones de grandes regiones de la retina periférica pasan inadvertidas. En estos casos no aparecen grandes 1onas oscuras en la periferia y sólo se comprueba la ausencia de visión cuando suceden accidentes, por ejemplo, al tropezar con un objeto, o mediante la e>..J>loración clínica del campo visual. Al seguir el flujo de información visual hasta el encéfalo debemo..-. tener presente la correspondencia entre las

+ regiones del campo visual y la imagen retiniana. E:\isten dos razones que dificultan especialmente el seguimiento de esta relación. En primer lugar, el cristalino del ojo invierte la imagen visual (Fig. 27-3). La mitad superior del campo visual se proyecta sobre la mitad inferior (ventral) de la retina, mientras que la mitad inferior del campo visual lo hace sobre la mitad superior (dorsal) de la retina. Por tanto, una lesión de la mitad inferior de la retina de un ojo producirá una deficiencia monocular en la mitad superior del campo visual. En segundo lugar, un solo punto de la porción binocular de un hemicampo visual se proyecta en distintas regiones de las dos retinas. Por ejemplo, w1 punto de luz en la mitad binocular del hemicampo visual derecho incide en la hemirretina temporal del ojo izquierdo y en la hemirretina nasal del ojo derecho (véase la Fig. 27-1). Los axones de las células ganglionares de la retina atra\ iesan la papila óptica y,}ª en el quiasma óptico, las fibras de Ja mitad nasal de cada retina se cruzan al lado opuesto del encéfalo. Los axones de las células ganglionares de las hemirretinas temporales no se cruL:an. De esta forma, las fibras del quiasma óptico de ambas retinas se reúnen en las cintillas ópticas izquierda y derecha. En esta organización, los axones procedentes de la mitad izquierda de cada retina (la hemirretina temporal del ojo izquierdo y la hemirretina nasal del ojo derecho) se proyectan en la cintilla óptica izquierda, que, por tanto, lleva una representación completa del fiemicampo derecho de la visión (Fig. 27-1). Las fibras de la mitad dereclla de cnda retina (la hemirretina nasal del ojo izquierdo y la hemirretina temporal del ojo derecho) se proyectan en la cintilla óptica derecha, que lleva una representación completa del hemicampo izquierdo de la visión. Esta separación del hemicampo vi~ual derecho en la cintilla óptica izquierda y del hemicampo visual izquierdo en la cintilla óptica derecha se mantiene en todas las proyecciones hasta alcanzar los núcleo:. Yisuales subcorticales que consideraremos a continuación.

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Parte V / Percepción

Epitelio pigmenta no

Figura 27-3. El cristalino del ojo proyecta una imagen invertida en la retina, igual que sucede en una cámara fotográfica. (Adaptado de Groves y Schlesinger, 1979.)

La retina se proyecta en regiones subcorticales del encéfalo Los axones de todas las células ganglionares se dirigen hacia la papila óptica, donde se mielinizan y se unen para formar el nervio óptico de cada lado. Los nen•ios ópticos de ambos ojos se reúnen en el quiasma, donde las fibras de cada ojo destinadas a uno u otro lado del encéfalo se ordenan y forman los haces de la cintilla óptica de cada lado que, por fin, se proyecta en tres localizaciones subcorticales principales: el pretecho, el tubérculo cuadrigémino superior y el núcleo geniculado lateral (Fig. 27-!). La exposición siguiente de los detalles de estas proyeccionc:., y en especial la descripción de la actividad celular que tiene lugar a lo largo de estas vías, se basa en las im-estigaciones llevadas a cabo en monos, cuyos sistemas \ isuale:, wn similares al humano. El tubérculo cuadrigémino superior controla los m ovimientos sacádicos del ojo El tubérculo cuadrigémino superior es una estructura formada por capas alternas de sustancia gris y blanca (axonal) y localizada en el techo del mesencéfalo. Las células ganglionares se proyectan directamente en su.s ca-

pas superficiales y forman un mapa del campo visual contralateral. A su vez, las células de las capas superficiales se proyectan en amplias áreas de la corteza cerebral a través del núcleo pulvinar del tálamo, en lo que constituye una via indirecta entre la retina y la corteza cerebral. El tubérculo cuadrigémino s uperior recibe también gran cantidad de aforencias corticales. Las que llegan a las capas superficiales proceden de la corteza visual, mientras que las de las capas profundas acceden desde otras muchas áreas de la corteza cerebral. Estas capas profundas tienen el mismo mapa del campo visual que las capas superficiales, pero las células responden también a estímulos auditivos y somatosensitivos. Las localizaciones espaciales representadas por estos impulsos multisensoriales se alinean unas junto a otras. Por ejemplo, las neuronas que responden al vuelo de un pájaro en el campo visual contralateral también lo hacen a su canto cuando se encuentran en la misma parte del campo. En consecuencia, los distintos tipos de información sensorial procedentes del mismo objeto convergen en una misma región del tubérculo cuadrigémino superior. Las aferencias aferentes auditivas y somatosensitivas se ajustan para adaptarse al mapa visual en situaciones en las que los mapas de estas otras modalidades podrían diverger. Un ejemplo de esta di\•ergencia ocurre cuando nuestros

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Radiaciones

Figura 27·4. Diagrama simplificado que demuest ra el recorrido de las proyecciones desde la retina hasta las áreas visuales del tálamo (núcleo geniculado lateral) y el mesencéfalo (pretecho y tubérculo cuadrigémino superio r). La proyección retiniana al área del pretecho es importante para los reflejos pupilares y la proyección al tubérculo cuadrigémino superior contribuye a los mov1m1entos oculares dtrígidos visualmente La proyección al núcleo gernculado lateral y desde éste a la corteza visual procesa la información visual para la percepción.

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ojo:> se dirigen a un lado pero la cabeza está dirigida directamente hacia delante (en relación con el resto del cuerpo): un p ájaro posado en el lugar al que estamos mirando se hallará en el centro del campo visual, pero su canto se localizará en uno de los lados del campo auditivo. Ocurre también que muchas células de las capas profundas del tubérculo cuadrigémino se activan enérgicamente ante:> de que se inicien las sacudidas ocu lares, es decir, le:> moYimicntos que desvían rápidamente la mirada desde un p unto de la escena visual a otro. Estas célula-. forman un mapa de movimiento en las capas intermedias del tubérculo cuadrigémino, mapa que está en el mi-.'1\o regi-.tro que el mapa visual: las células que responden a lo-. estímulos del campo visual izquierdo se actfran enérgicamente antes de que se produzca una sacu-

dida ocular hacia la izquierda. Aunque el tubérculo cuadrigémino superior recibe la información procedente directamente de la retina, el control de las sacudidas oculares parece depender en mayor medida de las aferencias procedentes de la corteza cerebral que llegan a las capas intermedias. La organización encefálica de este sistema de generación de sacudidas oculares se estudiará en el Capítulo 39. El pretecho del mesencéfalo controla los reflejos pupilares La incidencia de luz en un ojo provoca la con:,tricción tanto de su pupila (respuesta directa) como la del otro ojo (respuesta consensuada). En los reflejos puptlares a Ja

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Parte V / Percepción

luz intervienen las células ganglionares de la retina que se proyectan sobre el área del pretecho del mesencéfalo, inmediatamente rostral al tubérculo cuadrigémino superior donde el mesencéfalo se une con el tálamo. Las células del área del pretecho se proyectan a ambos lados sobre las neuronas parasimpáticas preganglionares del núcleo de Edinger-Westphal (u oculomotor accesorio), situado junto a las neuronas del núcleo motor ocular común (ID par craneal) (Fig. 27-5). A través del nervio motor ocular común, las neuronas preganglionares del núcleo de Edinger-Westphal envían al tronco encefálico axones que inervan el ganglio ciliar, donde se encuentran las neuronas postganglionares encargadas de inervar el músculo liso del esfínter pupilar que contrae la pupila. Una vía simpática inerva los músculos radiales del iris que dilatan la pupila. Los reflejos pupilares tienen gran importancia clínica, ya que indican el estado funcional de las vías aferentes y eferentes que intervienen en ellos. Por ejemplo, si la luz dirigida al ojo izquierdo de un paciente despierta una respuesta consensuada en el ojo derecho pero no una respuesta directa en el explorado, indicará que la rama aferente del reflejo, el nervio óptico, está intacto pero que existe una les ión de la rama eferente correspondiente al ojo izquierdo, posiblemente del nervio motor ocular común. Por el contrario, si existe una alteración unilateral del nervio óptico, la iluminación del ojo afectado no producirá cambio alguno en ninguna de las dos pupilas, pero la iluminación del ojo normal provocará una respuesta consensuada y directa, es decir, binocular. La ausencia de reflejos pupilares en un enfermo inconsciente es un síntoma de lesión del tronco encefálico, región en Ja que se originan los nervios motores oculares comunes. El núcleo geniculado lateral es el lugar principal de terminación de los impulsos dirigidos a la corteza visual El 90 % de los axones retinianos termina en el núcleo geniculado lateral, principal estructura subcortical encargada de transportar la información visual a la corteza cerebral. En ausencia de esta vía, la percepción visual desaparece, aunque puede persistir una detección muy limitada de estímulos y movimientos hacia objetos situados en el campo visual. Esta visión residual, posiblemente vehiculada por la \'Ía visual que pasa por el tubérculo cuadrigémino superior, ha recibido el nombre de visión ciega. Ll!:i células ganglionares de la retina se proyectan de forma ordenada en .wnas del núcleo geniculado lateral, por lo que cada núcleo geniculado lateral contiene una representación retinotópica de la mitad contralateral del campo vbual. Al igual que sucede en el sistema somatosensitivo, la representación en el núcleo no es idéntica para todas las regiones de la retina, de manera que la representación de la fóvea el arca retiniana con mayor densidad de células ganglionare::., es relati\'amente ma-

Pre techo

Figura 27-5. Vía del reflejo de constricción de la pupila. Las señales luminosas proceden del pretecho mesencefálico y alcanzan las neuronas parasimpáticas preganglionares del núcleo de Edinger-Westphal. desde el que viajan con el flu10 eferente parasimpático del neMo motor ocular común hasta el gangtto ciliar Las neuronas postganghonares inervan el músculo liso del esfínter de la pupila.

yor que la de la retina periférica. La representación de la fóvea y de la región inmediatamente adyacente a ella constituye alrededor de la mitad de la masa del núcleo geniculado lateral (y de la corteza visual primaria). Las regiones periféricas de la retina son mucho mayores pero poseen una densidad menor de células ganglionares y su representación es también mucho menor. Las células ganglionares de la fóvea y la región central de Ja retina que la rodea se encuentran densamente agrupadas para compensar el hecho de que el área central de la retina es menor que la periferia (debido a la concavidad del ojo). Como esta limitación fisica deja de existir fuera

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de la retina, las neuronas del núcleo geniculado lateral y de la corteza visual primaria se encuentran distribuidas de una forma bastante homogénea y las conexiones de las más numerosas neuronas de la fóvea se distribuyen sobre una zona más amplia. La relación entre el área del núcleo geniculado lateral (o de Ja corteza visual primaria) y el área de la retina correspondiente a un grado del campo visual recibe el nombre de factor de aumento. En los primates, incluido el hombre, el núcleo genículado lateral contiene seis capas de cuerpos celulares separados por capas intralaminares de axones y dendritas. Estas capas se numeran del 1al6 en dirección de ventral a dorsal (Fig. 27-6). En este núcleo, los axones de las células ganglionares retinianas M y P descritas en el Capítulo 26 permanecen separados. Las dos capas más ventrales del núcleo contienen células relativamente grandes, por lo que se denominan capas magnocelulnres; las principales a ferencias procedentes de la retina nacen en las células ganglionares M. Las cuatro capas dorsales se denominan capas pnrvoce/11/ares y reciben las aferencias procedentes de las células ganglionares P. Tanto las capas magnocelulares como las parvocelulares constan de células de centro conectado y de centro desconectado, similares a las células ganglionares de centro conectado y desconectado de la retina. Cada capa individual del núcleo recibe aferencias procedentes de un solo ojo: las fibras de la hemirretina nasal contralateral entran en contacto con las capas 1, 4 y 6, y las fibras de la hernirretina temporal homolateral, con las capas 2, 3 y 5 (Fig. 27-6). Por tanto, aunque cada uno de los núcleos geniculados laterales recibe la información completa del campo visual contralateral, las aferencias procedentes de cada ojo se mantienen separadas. Las afcrencias originadas en la hernirretina nasal del ojo contra lateral representan el hemicampo visual contra lateral completo, mientras que las originadas en la hemirretina temporal del ojo del mismo lado sólo representan el 90 % del hemícampo, ya que la semiluna temporal no envía afercncias (véase la Fig. 27-1). Los campos receptivos de las células ganglionares de la retina son concéntricos y poseen una organización caracterizada por el antagonismo centro-periferia que permite medir el contraste de la intensidad de la luz entre el centro y el borde del campo receptivo (véase el Capítulo 26) ¿Tienen los campos receptivos de las neuronas geniculadas laterales una organización similar? David Hubel y Torsten Wiesel, quienes fueron los primeros en plantearse esta cuestión a principios de los años 60, comprobaron que así era. Dirigieron luz a la retina de gatos y monos proyectando patrones luminosos en una pantalla situada frente al animal. Observaron que Jos campos recepti\·os de las neuronas del núcleo geniculado lateral eran similares a los de la retina: pequeños campos concéntricos con un diámetro de alrededor de un grado cada uno. Igual que sucede en la retina, las células son de centro conectado o de centro desconectado y las células del núcleo geniculado lateral responden asimismo mejor a

529

Zona bmocular de la retina

monocular Zona

< •

Ventral V1a magnocelular

lcana 1,MI

Corteza visual

pM1ana larea 171

Figura 27-6. El núcleo geniculado lateral es la principal localización subcortical del procesamiento de la información vi sual. Las aferenc1as que proceden de la hemirret1na derecha de cada OJO se proyectan en d1st1ntas capas del núcleo geniculado lateral derecho para crear una representación completa del hemicampo visual izquierdo. De la misma forma, las fibras de la hemirret1na izquierda de cada OJO se proyectan en el núcleo geniculado lateral izquierdo (no mostrado). La semiluna temporal no está representada en las aferencias contralaterales (véase la Figura 27-1) Las capas 1 y 2 forman las capas magnocelulares y las capas 3 a 6 son las parvocelulares. Todas ellas se proyectan hacia el área 17, la corteza visual pnmaria (C = aferencia contralateral; 1 aferenc1a homolateral).

las manchas pequeñas de luz en el centro de sus campos receptivos; la iluminación difusa de la totalidad del campo receptivo sólo produce respuestas débiles. Esta semejanza entre las propiedades receptivas de las células del núcleo geniculado lateral y las de las células ganglionares de la retina deriva en parte del hecho de que cada neurona geniculada recibe sus principales impulsos retinianos a través de un número muy pequeño de axones.

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Parte V / Percepción

\ .

\.

Lesión magnocelular

Lesión parvocelular

05mm

Figura 27-7. Ejemplos de lesiones (flechas) del núcleo geniculado lateral del mono que alteran selectivamente la función visual. En la fotografía de la izquierda se han numerado las

capas gernculadas. Las lesiones se produjeron con una excitotox1na (ácido 1boténico). Los cortes coronales se tiñeron con violeta de cresilo. (Tomado de Schiller y cols., 1990.)

Las vías magnocelular y parvocelular conducen información distinta a la corteza visual

núcleo geniculado lateral, la más importante de estas diferencias se refiere a su sensibilidad al contraste de color. Las células P responden a los cambios de color (rojo/verde y azul/amarillo) con independencia de su luminosidad relativa, mientras que la respuesta de las células M a los cambios de color es débil cuando la luminosidad es similar. El contraste de luminancia es una medida de la diferencia entre las partes más iluminada y más oscura de un estímulo. Las células M responden cuando el contraste es de tan sólo un 2 %, mientras que las células P rara vez responden a contrastes menores a un 10 %. Ambos tipos de células se diferencian también por su respuesta a la frecuencia espacial y temporal. La frecuencia espacial es el número de repeticiones de un patrón a una distancia dada. Por ejemplo, la frecuencia espacial de la alternancia de barras claras y oscuras 10 veces sobre un ángulo visual de un grado es de 10 ciclos por grado. La frecuencia temporal es la rapidez de los cambios de patrón en función del tiempo: la conexión y desconexión de las barras de un enrejado 10 veces por segundo produciría una frecuencia temporal de 10 Hz. La resolución espacial de las células M tiende a ser menor y su resolución temporal mayor que las resoluciones respectivas de las células P. Una forma de estudiar con mayor detenimiento la contribución de las vías M y P consiste en eliminar selectivamente una u otra en monos y después medir la capacidad del animal para llevar a cabo una tarea que se cree depende de la vía eliminada. Como las células M y P se encuentran en capas distintas del núcleo genicuJado late-

Ya hemos visto que las células ganglionares M de la retina se proyectan en las capas magnocelulares del núcleo geniculado lateral y que las células ganglionares P lo hacen en las capas parvocelulares. A su vez, cada uno de estos tipos de capas se proyecta por separado en la corteza visual primaria, como se expondrá más adelante en este capítulo. Esta llamativa segregación anatómica ha hecho pensar que estas secuencias separadas de células ganglionares retinianas, geniculadas laterales y de la corteza visual, podrían corresponder a dos vías paralelas, a las que se denomina vías M y P. Como refleja el Cuadro 27-1, las diferencias entre las células de las vías M y P son llamativas. En las células del Cuadro 27-1. Diferencias de sensibilidad de las células M y P según las características del estímulo

Sensibilidad Características del estímulo Células M Contraste de color

o

Células P

Sí

Contraste de luminancia

Mayor

Menor

Frecuencia espacial

Menor

Mayor

Frecuencia temporal

Mayor

Menor

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531

A Estimules de retícula Contraste

Frecuencia espacial Bajo

Alto

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10 Frecuencia espacial (cíclos/grado)

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10 Frecuencia temporal

Control

Sólo P

Só!oM

(Hz)

Sólo P

O SóloM - Control

Figura 27-8. Pérdidas visuales t ras la provocación de lesiones selectivas de las capas magnocelular y parvocelular del núcleo geniculado del mono. Se enseñó a los monos a mirar una mancha de fijación en un monitor de TV, presentando después estímulos en enrejado sobre una localización de campo visual. Se seleccionó la localización de forma que coincidiera con la parte del campo visual afectada por una lesión del núcleo geniculado lateral (como las mostradas en la Fig. 27-7). El centro de cada lesión correspondió a una capa que recibía información de un ojo y durante la prueba se cubrió el ojo no afectado. En cada presentación, los monos indicaron si las retículas eran verticales u horizontales, distinción que resultó más difícil cuando el contraste de luminancia de las retículas era muy bajo o la frecuencia espacial se hizo muy alta. A. El contraste de luminancia es la diferencia entre las partes más iluminadas y más oscuras de la retícula. La frecuencia espacial es el número de barras claras y oscuras (ciclos) de la retícula por grado del ángulo visual. La frecuencia temporal (no mostrada) es la rapidez con que una retícu la inmóvil se ilumina y se apaga por segundo (Hz).

ral, es posible eliminar una de las vías infligiendo lesiones químicas localizadas (Fig. 27-7). Los efectos de estas lesiones focales en la visión de los colores son llamativos. La eliminación de las células P (dejando sólo las células M) provoca la pérdida completa de la visión de los colores (Fig. 27-8D), lo que se explica por la sensibilidad de estas células al color. Las lesiones de las capas de células M (conservando sólo las células P) no producen este tipo de déficit, lo que concuerda con la

B. La sensibilidad al contraste es la inversa del menor contraste del estímulo que puede detectarse. La sensibilidad al contraste para todas las secuencias espaciales sólo disminuye cuando la vía magnocelular (M) se conserva tras una lesión de la vía parvocelular (P). La línea continua azul en B y C muestra la sensibilidad del mono normal; los círculos muestran la contribución de la vía P (después de las lesiones de M ) y los cuadrados corresponden a la contribución de la vía M (después de las lesiones de P). C. La sensibilidad al contraste frente a una retícula de baja frecuencia espacial disminuye a las frecuencias temporales más bajas cuando sólo persisten las células M y a frecuencias más altas cuando sólo quedan células P. D. El contraste de color se midió de la m isma forma que el contraste de luminancia. salvo que en lugar de usar barras claras y oscuras se emplearon barras de distintos colores. La sensibilidad al contraste de color se pierde cuando sólo existen células M. (Adaptado de Merigan y Maunsell, 1993.)

falta de sensibilidad al color de estas células. En el mono, las lesiones selectivas de las células M dificultan Ja percepción de un patrón de barras claras y oscuras tanto de frecuencia espacial baja (barras más separadas) como de frecuencia temporal alta (mayor velocidad de conexión y desconexión de las barras). Estos animales requieren un contraste de luminancia de las barras claras y oscuras superior al necesario en los monos normales para que la discriminación sea posible (Fig. 27-8B,C). Las lesiones de

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Parte V / Percepción

resolución temporal a lta. Esta especialización dentro del procesamiento es imprescindible para propiedades elementales de la visión tales como la resolución espacial y temporal y la visión del color. Aunque sabemos mucho sobre los tipos celulares, los circuitos del núcleo geniculado lateral y la mformación transportada por las células M y P, todavía no se ha aclarado por completo cuál es la función del núcleo. De hecho, sólo el 10 a 20% de las conexiones presinápticas de las células del núcleo se establecen con células retinianas. La mayor parte de las afercncias recibidas procede de otras regiones y muchos de ellos, especialmente los originados en la sustancia reticular del tronco encefálico y en la corteza, son afcrencias de retroalimentación. Las afercncias que llegan al núcleo geniculado lateral pueden controlar el flujo de información que se dirige hacia la corteza procedente de la retina.

Fovea

Campo visual

Corteza visual

Cisura calcan na

La corteza visual primaria organiza las aferencias retinianas aisladas formando bloques de imágenes visuales C•sura calcanna

Figura 27-9. La representación de cada mitad del campo visual corresponde a la corteza visual primaría contralateral. En el hombre, la corteza visual pnmana se encuentra en el polo posterior del hemisferio cerebral, casi exclusivamente en su superf1c1e medial. (En algunas personas. se e ncuentra desviada y se extiende hacia una parte de la superf1c1e lateral.) Las distintas a reas de la corteza visual primaria están dedicadas a partes específicas del campo visual, como reflejan los números correspondientes. Los campos superiores se localizan por deba10 de la cisura calcarina y los campos inferiores, por encima de ella. La característica más notable de este mapa es que casi la mitad de toda la masa de te11do nervioso esta dedicada a la representación de la fóvea y de la región inmediatamente adyacente a la misma, es decir. al área de mayor agudeza visual.

las capas de células P producen el efecto opuesto, dificultando la discriminación entre los estímulos tanto de frecuencia espacial alta (barras más juntas) como de frecuencia temporal baja (menor frecuencia de conexión y desconexión de las barras). Así pues, tanto las propiedades de respuesta de cada célula como las consecuencias biológicas de la eliminación de las diferentes poblaciones demuestran que las contribuciones que hacen las células M y P a la percepción son distintas. Las células P son esenciales para la visión del color y las más importantes para la visión que requiere una resolución espacial alta y una resolución temporal baja. Las células M contribuyen sobre todo a la v:bión que requiere una resolución espacial baja y una

La primera región de la vía visual que posee campos receptivos celulares claramente distintos de los de las células retinianas es la corteza visua l primaria, también conocida como área visual 1 (abreviado, V1). Esta región de la corteza, el área 17 de Brodmann, recibe también el nombre de corte=n estriada, porque contiene bandas claramente visibles de sustancia blanca e n la capa 4, la estría de Gennari, formadas por axones mielínicos. Al igual que el núcleo geniculado lateral y el tubérculo cuadrigémino superior, la corte7a visual primaria de cada hemisferio cerebral recibe la información procedente sólo de la mitad contralateral del campo visual (Fig. 27-9). En el hombre, la corteza visual primaria tiene unos 2 mm de espesor y está formada por 6 capas de células (capas 1-6) situadas entre la superficie pial y la sustancia blanca subyacente. La capa principal para la recepción de los impulsos procedentes del núcleo geniculado lateral es la capa 4, que se divide a su vez en cuatro subcapas (subláminas): 4A, 4B, 4C:x y 4CfJ. El seguimiento de las células residentes y de las aferencias axonales en el mono demuestra que las células M y P del núcleo geniculado lateral terminan en capas diferentes e incluso en subcapas distintas. Los axones de las células Macaban principalmente en Ja sublámina 4Ccx, mientras que los axones de la mayoría de las células P lo hacen en la sublámina 4Cf1 (Fig. 27-10A). Por tanto, la segregación de las vías parvocelular y magnocelular continúa manteniéndose en este nivel. Los axones de un tercer gnipo de células, localizada!> en la región intralaminar del núcleo geniculado lateral, acaban en las capas 2 y 3, donde incrvan parches de células denominados manchas, un agrupamiento funcional

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A Aferenc1as procedentes del núcleo geniculado lateral

B Células residentes

533

C Flujo de información

- • • - - • • • • . . Hacia otras áreas (extraest.nadDsl •• • corticales {p. e¡., Vl. 3. 4. 5. TMJ

Hacia las ~reas suboo a aceptar la idea de que el interior de una forma ... no excita po r sí solo a las células de nuestro encéfa lo... que nuestra conciencia del interior como blanco o negro ... sólo depende de la sensibilidad de las células para percibir los bordes. El aq,rumento into?kctual es que la percepció n de un interior uniformemente ilwmnado depende de la acti\'ación de las células cuyos campos -.e hallan en lo:. bordes y de la a usencia de activación de las célula-. cuyas campos se encuentran dentro de esos bordes, ya que esta activación indicaría que el interior no está uniformemente iluminado. Así pues, nuestra percepción del interior como blanco, negro, gris o verde no tiene nada que ver con las cBulas cuyo-- campos se encuentran en el interior, po r dificil que sea de tragar_ Lo único que te nemos que saber es lo que pasa en los bordes; el interior es aburrido.

537

La información procedente de los bordes es Ja que nos permite reconocer fácilmente los objetos representados en un cuadro, aunque sólo estén bosquejados con un trazo grueso (véase la Fig. 25-3). Puesto que las células simples y complejas de Vl reciben las aferendas que llegan tanto por la vía M como por la vía P, ambas vías podrían contribuir a lo que el biólogo teórico David Marr llamó el bosquejo primordial, la aproximación bidimensional inicial a la forma de un estímulo. En el Capítulo 28 volveremos a tratar del destino de las vías P y M.

La corteza visual primaria está organizada en módulos funcionales Hemos visto que la organización de los campos receptivos de las neuronas de la vía visual cambia de concéntrica a simple y de ésta a compleja ¿Refleja esta transformación local una organización mayor dentro de la corteza visual? Veremos que las neuronas de la corteza visual tienen una organización columnar similar a la de la corteza sensitiva somática y que puede admitirse que los conjuntos de columnas son módulos funcionales, pues cada uno de ellos procesa la información visual procedente de una región específica del campo visual. Las neuronas con campos receptivos similares están organizadas en columnas lgual que la corteza sensitiva somática, la corteza visual primaria se dispone en estrechas columnas de células situada!> entre la superficie pial y la sustancia blanca. Cada columna tiene una anchura de 30 a 100 Jlm y una profundidad de 2 mm. Estas columnas contienen células en la capa 4C con campos receptivos concéntricos. Por encima y por debajo de esta capa existen células simples cuyos campos receptivos controlan posiciones retinianas casi idénticas y con ejes de orientación iguales, lo que justifica el nombre de colu11111as de orientación que se da a estos agrupamientos. Cada columna de orientación contiene, además, células complejas. La forma más fácil de explicar las propiedades de estas células complejas es admitir que cada una de ellas recibe conexiones directas procedentes de las células simples de cada columna. De esta forma, las columnas del sistema visual parecen hallarse organizadas para permitir interconexiones locales entre las células y generar a partir de ellas nuevos niveles de abstracción de la información visual. Por ejemplo, lascolumnas permiten que las células corticales generen propiedades de campo receptivo lineal a partir de los impulsos procedentes de varias células del núcleo geniculado lateral, que son las que mejor responden a las pequeñas manchas de luz. El descubrimiento de la eAistencia de columnas en distintos sistemas sensitivos fue uno de los progrec;os más

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Parte V / Percepción

A

... ...

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... ...

...... ...

.........

......

......

......

...... ......

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...

Figura 27-14. Columnas de orientación en la corteza visual del m o no. (Cortesía de Gary Blasdel.)

A. Imagen de un rectángulo de 9 x 12 mm de

\

la superf1c1e cortical tomado mientras el mono veía contornos de distintas orientaciones (ind1· cadas a la derecha). La imagen se obtuvo me· d1ante un sistema de imagen óptica y comparando los cambios locales de reflectanc1a que 1nd1can la actividad. Las áreas más activas durante la presentación de una orientación concreta se 1nd1can por el color elegido para representar la orientación (barras de la derecha). Se eligieron los colores complementarios para representar las orientaciones ortogonales. Por tanto, el rojo y el verde indican actividades máximas en respuesta a las posiciones horizontal y vertical, m ientras que el azul y el amarillo indican la mayor áctivación provocada por las posiciones oblicuas izquierda y derecha. B. Aumento de un área «en molinillo» de A. Las orientaciones que producen mayor actividad permanecen constantes a lo largo de los radios. extendiéndose hacia fuera desde el centro, pero cambian continuamente (alrededor de ±180°). C. Organización tridimensional de las columnas de orientación de la cort eza visual primaria situadas bajo la región de la superficie mostrada en B.

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B

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A

539

B

Mancnas

Figura 27-15. Organización de las manchas en la corteza visual. A. En esta fotografía de una sola capa de corteza superior de 40 11m de espesor procesada h1stoquímicamente para mostrar la densidad de la c1tocromo oxidasa, una enzima m1tocondnal que interviene en la producción de energía. pueden verse las m anchas com o manchas oscuras. La potenciación de la act1v1dad en-

z1má t1ca de las manchas parece correspond er a una mayor actividad nerviosa. El corte de la corteza fue tangencial (Cortesía de D. Ts'o, C. Gilbert y T. W1 esel.) B. Organización de las manchas en relación con las columnas de orientación. Sólo se muestran las capas superiores de la corteza, con las m anchas extendiéndose por estas capas. Las manchas interru mpen el patrón de las columnas de orientación.

importantes logrados en la fisiología cortical durante los últimos decenios e inmediatamente planteó cuestiones que han impulsado nuevos descubrimientos. Por ejemplo, ya que las células que tienen un mismo eje de orientación tienden a agruparse en columnas, ¿cómo se organizan entre sí las columnas de células con ejes de orientación diferentes? La cartografía detallada de las columnas adyacentes efectuada por Hube! y Wiesel utilizando penetraciones tangenciales con microelectrodos reveló una organización precisa, con una desviación ordenada en el eje de orientación desde una columna a la siguiente. Alrededor de cada tres cuartas partes de un milímetro contienen un ciclo completo de cambios de orientación. La distribución anatómica de las columnas de orientación se definió primero mediante experimentos electrofisiológicos haciendo marcas en la corteza cerca de las cé1ulas que se activan por estímulos de una orientación determinada. Más tarde, esta disposición anatómica se definió inyectando 2-desoxiglucosa, un análogo de la glucosa que puede marcarse con un isótopo radiactivo e inyectarse en el encéfalo. Las células metabólicamente activas captan el isótopo marcado, lo que permite detectarlas cuando los cortes de la corteza se colocan sobre placas de rayos X. Así, cuando se emite un estímulo de líneas que siguen una orientación determinada, se recoge una disposición ordenada de bandas de células activas e inacti\as. Un notable adelanto permite en la actualidad vis ualizar directamente las columnas de orientación diferente en la corteza cerebral viva. Con un colorante sensible al voltaje o mediante diferencias inherentes de la

dispersión de la luz en las células activas e inactivas, una cámara de gran sensibilidad puede detectar el patrón de orientación de las columnas activas e inactivas cuando el estímulo presentado es una barra de luz con un eje de orientación específico (Fig. 27-14). Las desviaciones sistemáticas del eje de orientación entre una columna y la siguiente se ven interrumpidas a veces por manchas, las regiones celulares con forma de tachuela prominentes en las capas 2 y 3 de V (Fig. 27-15). Las células de las manchas s uelen responder a los distintos estímulos de color y sus campos receptivos, como los de las células del núcleo geniculado, no tienen orientación específica alguna. Además de las columnas de células que responden al eje de orientación y las manchas relacionadas con el procesamiento del color, existe un tercer sistema de columnas alternativas que procesan aferencias separadas procedentes de cada ojo. Estas columnas de predominio ocular, sobre las que volveremos en el Capítulo 56, constituyen un conjunto ordenado de células q ue reciben aferencias procedentes únicamente del ojo derecho o del izquierdo y son importantes en la interacción binocular. Las columnas de predominio ocular se han definido usando el transporte transináptico de aminoácidos radiactivos inyectados en un ojo. Las autorradiografías de secciones de la corteza cortadas perpendiculares a las capas muestran en la capa 4 parches muy marcados que reciben las aferencias procedentes del ojo inyectado, y que alternan con parches no marcados que intervienen en las aferencias procedentes del ojo no marcado (Fig. 27-16).

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A

Parte V / Percepción

B

Superlte1e p¡al

e

H

Superficie pial

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Columna del o¡o { contralateral

1 (M)

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2 (M)

Columna del

010 homolateral

Figura 27-16. Columnas de predominio ocular. A. Esta autorradiografía de la corteza visual primaria de un mono adulto muestra las columnas de predom1n10 ocular como parches blancos y negros alternativos (marcados y no marcados) en la capa 4 de la corteza. por deba10 de la superficie pial. Se inyectó un marcador celular e n uno de los ojos del mono; a lo largo de 2 semanas, este marcador fu e transportado hasta el núcleo geniculado lateral y después de atravesar las sinapsis, llegó a las células de relevo geniculocort1cales, cuyos axones terminan en la capa 4 de la corteza vis ual. Las áreas de la capa 4 que recibían los impulsos aferentes del ojo inyectado se tiñeron mucho y aparecen en color blanco; los parches alternativos no marcados rec1-

Una hipercolumna representa las propiedades visuales de una región del campo visual Hubel y Wiesel introdujeron el término hipercolt111111a para definir 1m conjunto de columnas que responde a líneas de todas las orientaciones situadas en una región concreta del espacio. En la Figura 27-17 se muestra Ja relación entre las columnas de orientació n, las columnas de predominio ocular independie ntes y las manchas dentro de un módulo. La secuencia completa de columnas de p redominio ocular y de columnas de orientación se repite de forma regular y precisa en la s uperficie de la corte.la vis ual primaria y cada una de ellas ocupa una región de alrededor de 1 mm2 • Esta organización repetitiva ilustra de forma llamativa la organización modular característica de la corteza cerebral. Cada módulo actúa como una ventana abierta al campo visual y cada ventana rep resenta sólo rma parte diminuta del campo, de forma que la to talidad de éste está cubierta por numerosísimas ventanas. Dentro de cada módulo se lleva a cabo el procesamiento de toda la información del mundo visual que ~e corresponde. Según lo que ahora se conoce, ello inclu-

{

3 5

--------~ (P) - - - - - - - - - -

bían los rnpulsos del 010 no inyectado. En conjunto pueden contarse unas 56 columnas en la capa 4C. La sustancia blanca subyacente aparece blanca porque en ella se encuentran los axones marcados de las células gen1culadas. (Tornado de Hubel y Wiesel, 1979 ) B. Esquema de las aferenc1as de las columnas de predominio ocular alternativas de la capa 4 de la corteza visual primaria Los impulsos de los ojos contralateral (C) y homolateral (H) se originan en capas d1st1ntas del núcleo geniculado lateral (NGL), identificadas en la Figura 27-5 y que se proyectan sobre distintas subdivisiones de la capa 4

ye la orientació n, la interacción binocular, el color y el movimiento. Cada módulo emite diversas cferencias originadas en diferentes capas de la corteza. La organización de lasconexiones eferentes que parten de la corteza visual primaria es similar a la del resto de la corteza sensitiva cromática en cuanto que las eferencias salen de todas las capas salYo la 4C y que, en cada capa, las principales células emisoras de eferencias son las piramidales (véase Fig. 27IOC). Los axones de las células situadas por encima de la capa 4C se dirigen a las demás capas de la corteza, mientras que los de las células de las capas situadas por debajo de 4C se proyectan en las áreas subcorticales. Las células de las capas 2 y 3 envían sus impulsos eferentes a otras regiones superiores de la corteza visual como, por ejemplo, al área 18 de Brodmann (Y2, V3 y V4). También establecen conexiones con áreas corticales simétricas del o tro lado del encéfalo a través del cuerpo calloso. Las células de la capa 48 se proyectan en el área temporal media (VS o TM) y las de la capa 5, en el tubérculo cuadrigémino superior, la protuberancia y el núcleo pul vinar. Las células de la capa 6 vuelven al núcleo genículado la-

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541

A

6(C) 5(1) 4(C) 30) 2(1) 1 (C)

B,

Figura 27-17. Organización de las columnas de orientación y de predominio ocular, así como de las manchas en la corteza visual primaria. A. Una selección de columnas funcionales de células de la corteza visual posee la maquinaria nerviosa necesaria para analizar una región separada del campo visual y puede considerarse como un modulo funcional. Cada módulo contiene un conjunto completo de columnas de orientación, un conjunto de columnas de predominio ocular (ojos derecho e izquierdo) y varias manchas (regiones de la corteza visual donde se lleva a cabo el procesamiento del colorl. La totalidad del campa visual puede representarse en la corteza visual por el agrupamiento regular de estos módulos. B. Imágenes que muestran las columnas de predominio ocular, las de onentacion y las manchas de la misma región de la corteza visual pnmaria (Cortesía de Gary Blasdel.J 1. Las imágenes de

las columnas de predominio ocular se obtuvieron usando imágenes ópticas y estimulando independientemente las columnas de predominio ocular izquierda y derecha de una región determinada. Como la actividad nerviosa reduce la reflectanc1a cortical. cuando se sustrae una imagen del ojo izquierdo de una imagen del ojo derecho se obtiene el patrón característico de bandas claras y oscuras que representan, respectiva mente, a los OJOS derecho e izquierdo. 2. En esta imagen, los bordes de las columnas de predominio ocular mostradas en 1 aparecen como líneas negras superpuestas sobre el patrón de las columnas de onentac1ón específica mostradas en la Figura 27-14 3. En e1 te¡1do que ha reaccionado con la c1tocromo oxidasa. los bordes de las columnas de predominio ocular mostrados en 1 se superponen a las manchas. Puede verse que estas últimas se localizan en los centros de las columnas de predominio ocular.

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Parte V I Percepción

B

Eje de

orientación

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1 / _ '-

1 /

e,

Figura 27-18. Las columnas d e célu las de la corteza visual que poseen fu nc io nes similares están un idas por conexiones horizontales.

A. Reconstrucción en cámara lúcida de una célula piramidal inyectada con perox1dasa de rábano picante en las capas 2 y 3 de un mono. Cerca del árbol dendrítico y en otros tres grupos se observan vanos axones colaterales que se originan en e1 axón descendente (flechas). Los axones colaterales agrupados se proyectan verticalmente hacia varias capas con intervalos regulares. de forma coordinada con la secuencia de columnas funcionales de las células. (Tomado de McGuire y cols. 1991.) 8. Las conexiones horizontales de una célula piramidal, como la mostrada en A, tienen una función especifica. El axón de la célula peram1dal establece sinapsis con otras células piramidales de la vecindad inmediata o situadas a cierta distancia. El registro de la

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/

e,

actividad celular demuestra que el axón sólo establece conexiones con células de ta misma espec1f1cidad funciona l (en este caso, respuesta a una línea vertical). (Adaptado de Ts'o y cols. 1986.) C. 1. Corte de corteza marcado con 2-desoxiglucosa que muestra un patrón de bandas correspondientes a columnas de células que responden a un estímulo de una orientación determinada. 2. Las m1croperlas inyectadas en el mismo lugar que en 1 son captadas por las terminaciones de las neuronas y transportadas a los cuerpos ce lulares. 3 . Superposición de las imágenes 1 y 2. Los grupos de células marcadas con las perlas se encuentran situadas directamente sobre las áreas marcadas con 2-desoxiglucosa, lo que demuestra que los grupos de células de d1st1ntas columnas con el mismo eje de orientación están conectados (Tornado de G lbert y Wiesel 1989.)

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A

543

B Ventriculo latera

,

Dotsal

/ / /

Superficie medial del cerebro

/ / /

Corteza

/

Aferenc1as procedentes , __.,,.,,.- do la parte superior ,,.,..,.de la ratina

/

primaria // / / /

•

/

... ...

Ou1asma

-

/

... ...

Núcleo genrculado lateral Asa de Meyer

Figura 27-19. Proyección de los impulsos que proceden de la retina en la corteza visual. A. Las fibras procedentes del núcleo geniculado lateral se extienden alrededor del ventrículo lateral en la rad1ac1ón ópvca. hasta alcanzar la corteza visual pr•maria. Las fibras que llevan las aferencias procedentes de la mitad inferior de la retina forman un asa rostra1alrededor del asta tempora del ventrículo lateral, la llamada asa de Meyer. (Adaptado de Brodal. 1981.l

teral y al antemuro. Como es probable que cada capa de la corteza visual lleve a cabo una tarea distinta, la posición laminar de una célula determina sus propiedades funcionales. Las unidades columnares están un idas por conexiones horizontales Como ya se señaló, se han descrito tres sistemas principales orientados verticalmente que cruzan las capas de la corteza visual: 1) columnas de orientación, formadas por las neuronas que responden de forma selectiva a barras de luz con ejes de orientación específicos, 2) manchas, parches en forma de tachuela en las capas superiores (pero no en la capa 4), compuestos por células que intervienen más en la percepción del color que en la orientación y 3) columnas de predominio ocular que reciben aferencias procedentes de uno u otro ojo. Estas unidades se organizan en hipercolumnas que controlan pequeñas zonas del campo visual. Estos sistemas orientados verticalmente se comunican unos con otros por medio de conexiones horizontales que relacionan entre sí las células dentro de cada capa. Los axones colaterales de cada célula piramidal de las capas 3 y 5 siguen largos trayectos paralelos a las capas y dan origen a grupos de terminaciones axonalcs con intervalos regulares de anchura similar a la de una hipercolumna (Fig. 27-18A). La peroxidasa de rábano picante inyectada en regiones focales dentro de las capas corticales

... ...

- Cisura calcanna

:;:--__ Aferencras procedentes ~ de la parte inferior de la retina

... ...

... ...

... ...

... ... Ventral

B. Corte transversal de la corteza visual pri maria del lóbulo occ1p1tal. Las fibras que t ransportan las aferencias procedentes de la mitad inferior de la retina acaban en el escalón infenor de la corteza visual, por deba10 de la cisura calcanna . Las que l1evan las aferenc1as procedentes de la mitad superior de la retina terminan en el escalón superior

superficiales (2, 3) revela una compleja retícula de células y axones marcados que rodean parches no marcados de unas 500 µm de diámetro. De igual forma, los marcadores inyectados en los lugares correspondientes a las manchas marcan otras manchas, dando lugar a una imagen en panal de abejas, patrón que también se obtiene cuando se marca la corteza no correspondiente a las mancha!>. Para examinar estas conexiones horizontales se hicieron registros de pares de células de las regiones de las manchas; las separaciones entre los distintos pares eran de alrededor de 1 mm, distancia típica de la sepa ración de la disposición en retícula antes descrita (Fig. 27-186). Se observó que muchos pares de células se acti\'an al mismo tiempo en respuesta a estímulos que po~n una orientación y una dirección del mo\'imiento ~..,pecíficas. De esta forma, las células de una mancha selccti\'as para el color están unidas a las células de las demá~ manchas que tienen respuestas similares. Otra prueba de la existencia de conexiones hori.lüntales que mantienen unidas a las célula~ de propiedades semejantes contenidas en las distintas columnas se obtuvo inyectando 2-d esoxiglucosa radiomarcada y microperlas marcadas con fl uorcscema en una columna que contenía células qu(' re--pund1an a una orientación específica. Los axon('!, t('nninaJe. captaron las microperlas en el lugar donde~ inyectaron)- las transportaron de vuelta a lo~ cuerpo-. celulares. En cortes tangenciales a la pía, el patrón global de la:-. células marcadas con microperlas obtenido fue muy :-imilar a la retícula antes descrita. De

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Parte V

Percepción

Déftc1t del campo visual del

Figura 27-20. Déficit del campo visual producidos por lesiones que afectan a distintas zonas de Ja vía visual. El déf1c1t específico de1 campo visual permite establecer 1ocahzac1ón de la lesión. En e1 diagrama de la corteza. los numeres situados a lo largo de la vía visual 1nd1can las locahzac1ones de las lesiones Los déficit resultantes de estas lesiones se muestran como áreas negras en los mapas del campo visual situados a la derecha. Los déficit del campo visual del OJO izquierdo representan lo que una persona no vería con el OJO derecho cerrado y no los déficit especlf1cos del hemicampo visual 1zqu1erdo.

'ª

1. Una lesión del nervio óptico derecho produce una pérdida total de la visión de ese OJO. 2. Una lesión del qu1asma óptico provoca una pérdida de v1s1ón en las mitades temporales de ambos campos visuales (hemianopsia b1temporal). Como el quiasma contiene las fibras cruzadas procedentes de ambos ojos. ésta es la única lesión del sistema visual que produce un déficit no homónimo de Ja visión, es decir, un déficit en dos partes disuntas del campo visual como consecuencia de una sola lesión 3. Una lesión de la cint111a óptica produce una pérdida completa de Ja v1s1ón de la mitad opuesta del campo visual (hemianops1a contralateral). En este caso. como Ja lesión se encuentra en el lado derecho. la pérdida de visión afecta al lado izquierdo.

hecho, el patrón marcado con 2-desoxiglucosa coincidió con el patrón dibujado por las microperlas (Fig. 27-18C). Así pues, según los estudios tanto anatómicos como metabólicos, las células corticales con campos receptivos que poseen la misma orientación están conectadas mediante una red horizontal. Por tanto, la organización funcional de la corteza vi!>Ual consta de dos grupos de conexiones cruzadas, una vertical, formada por columnas funcionales que se ex-

O¡o

Oio

tZqUJerdo

derecho

4. Tras abandonar el núcleo gen1culado lateral, las fibras procedentes de ambas retinas se mezclan en la radiación óptica (véase'ª Fig 27-19). Una lesión de las fibras de la radiación óptica que rodean el lóbulo tempora1 (asa de Meyer) produce una pérdida de v1s16n en e1 cuadrante superior de Ja mitad opuesta del campo visual de ambos OJOS (cuadrantanops1a contralateral superior) 5, 6. Las lesiones parciales de la corteza visual producen déficit parciales del campo del lado opuesto. Una lesión del escalón superior de la cisura calcarina (5) produce un déficit parcial del cuadrante inferior del campo visual del lado opuesto. Una lesión del escalón inferior de Ja cisura calcarina (6) causará un déf1c1t parcial del cuadrante superior del campo visual del lado opuesto. Una lesión mas extensa de la corteza visual. que afectara a parte de ambos escalones de la corteza calcarina. causaría una pérdida más extensa de la visión en el hemicampo contrala teral. El área central del campo visual no se afecta en las lesiones corticales (5 y 6), probablemente porque la representación de la reg ión de la fóvea retiniana es tan amplia que es poco probable que una sola lesión la destruya en su totalidad. La representación de la periferia del campo visual es menor. por lo que es más fácil que una sola lesión pueda destruirla.

tienden a través de las distintas capas de la corteza, y otra horizontal, que conecta las columnas funcionales cuyas respuestas tienen propiedades similares ¿Qué importancia funcional tienen las conexiones horizontales? Estudios recientes indican que estas conexiones integran la información a lo largo de muchos milímetros de corteza. La consecuencia es que un estímulo procedente de fuera del campo receptivo normal de una célula puede también estimularla. De hecho, el eje de orientación de la

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célula no es totalmente invariable, sino que depende del contexto en el que se encuentre incluida la característica. El principio psicofísico del efecto del contexto por el que valoramos los objetos en el contexto en que los vemos, parece estar mediado por las conexiones horizontales existentes entre las columnas funcionales de la corteza visual.

Las lesiones de la vía retino-geniculada-cortical se asocian a vacíos específicos en el campo visual Como se describió en el Capítulo 20, el hecho de que las conexiones entre las neuronas encefálicas sean precisas y se relacionen con el comportamiento de una forma ordenada permite inferir las localizaciones anatómicas de las lesiones mediante la exploración física de los pacientes. Las lesiones situadas a lo largo de la vía visual producen vacíos característicos del campo visual. Los axones de la cintilla óptica establecen sinapsis con las células principales del núcleo genjculado lateral. A su vez, los axones de las células principales se extienden alrededor del ventrículo lateral, formando la radiación óptica, hasta alcanzar la corte¿a visual, irradiándose sobre la superficie lateral de las astas temporal y occipital del ventrículo lateral (Fig. 27-19A). Las fibras que representan las porciones inferiores de la retina se inclinan en dirección rostral, formando un amplio arco sobre el asta temporal del ventrículo y haciendo un asa en el lóbulo temporal antes de dirigirse en sentido caudal para alcanzar el polo occipital. Este grupo de fibras, IJamadas asa de Meyer, por las que viajan las aferencias procedentes de la mitad inferior de la retina, terminan en el escalón inferior de la corteza que rodea la cisura calcarina. Las fibras que transportan las aferencias procedentes de la mitad superior de la retina terminan en el escalón superior (Fig. 27196). Por tanto, las lesiones unilaterales del lóbulo temporal afectan a la visión del cuadrante superior del hemicampo visual contra lateral, ya que interrumpen el asa de Meyer. La lesión del escalón inferior de la corteza calcarina producirá un vacío en la mitad superior del campo visual contra lateral. Esta organización ilustra un principio fundamental: en los estadios iniciales del procesamiento visual, cada mitad del encéfalo está dedicada al hemicampo visual contralateral. Este patrón de organización comienza con la lículas para mostrar el vuelo de las naves espaciales.

¿Dónde se representa el flujo óptico en el cerebro? Las neuronas de una región del área temporal superior medial de la corteza parietal de los monos responden de una forma que parece hacerlas candidatas ideales para analizar el flujo óptico. Estas Mu ronas responden de manera selectiva al movimiento, tienen campos receptivos que cubren grandes partes del campo visual y responden preferentemente a los movimientos de gran campo dentro del campo visual. Además, son sensibles a las desviaciones en el origen del movimiento de campo completo y a las diferencias de velocidad entTe el centro y la periferia del campo. Estas neuronas reciben también impulsos aferentes relacionado~ con los movimientos oculares, lo que resulta especialmente significativo, ya que es típico que los movimientos hacia delante vayan acompañados de movimientos de los ojos y la cabeza. Por último, la estimulación eléctrica de este área altera la capacidad de los monos para localizar el punto de origen del movimiento del campo, lo que proporciona nue\'o:, datos a favor de la import

Correlación del 50%

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Correlación del 100%

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557

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Desplazamiento (minutos del arco)

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10

100

Desplazamiento (minutos del arco)

Figura 28-9. Un mono con una lesión en e l área TM y un paciente con lesión de la corteza visual extraestriada muestran déficit similares de la percepción del movimiento. A. Pantalla usada para el estudio de la percepción del movimiento. En la de la izquierda no existe correlación entre las direcciones del movimiento de varías manchas. por lo que no hay un movimiento neto en la pantalla. En la de la derecha, todas las manchas se mueven en la misma dirección (correlación del 100 %). El caso intermedio es e l central, en el que el 50 % de las manchas se mueve en la misma dirección y el otro 50 % lo hace en direcciones aleatorias (esencialmente, ruido añadido a la señal). (Tomado de Newsome y Pare, 1988.)

B. Rendimiento de un mono antes y después de sufrir una lesión en el área TM (izquierda). Rendimiento de un paciente con una lesión cerebral bilateral. comparado con el de dos personas normales (derecha). La ordenada del gráfico muestra la correlación porcentual en las direcciones de todas las manchas móviles (como en la parte A). La abscisa indica la magnitud del desplazamiento de la mancha y, por tanto, el grado de movimiento apare nte Obsérvese la similitud general entre el rendimiento del ser humano y el del mono, y la desviación que se produce en este rendimiento tras una lesión cortical. (Tomado de Newsome y Pare, 1988, Baker y cols .. 1991.)

Las lesiones y la microestimulación del área TM alteran la p ercepción del movimiento

28-9A). Así como los monos normales pudieron efectuar la tarea con menos del 10 % de las manchas moviéndose en la misma dirección, los monos con lesiones en el área TM necesitaron una coherencia de casi el 100 % para obtener el mismo rendimiento (Fig. 28-9B). Un paciente con lesión encefálica bilateral también experimentó una pérdida de la percepción del movim ieto cuando hizo la misma tarea. La lesión encefálica no afectó a la agudeza visual para los estímulos estacionarios de los monos ni de los pacientes. Por tanto, la lesión del área TM reduce la capacidad de los monos para detectar el movimiento en el campo vi-

La cuestión de si las células del área TM contribuyen a la percepción del movimiento visual se estudió en un experimento en el que se entrenó a monos para que registraran la dirección del desplazamiento en una pantalla de manchas móviles. El investigador varió la proporción de manchas que se movían en la misma dirección . Con tma correlación cero, el movimiento de todas las manchas fue aleatorio y con una correlación del 100 %, el mov imiento de todas las manchas se hizo en una sola dirección (Fig.

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Parle V / Percepción

90•

270º

Figura 28-10. Alteración de la dirección del movimiento percibida cuando se estimulan las neuronas del área TM. Se mostró una pantalla de m anchas móviles. con una correlación relativamente ba1a del 25.6 % (véase F1g. 28-9A), a un mono y se le instruyó para que indicara en cua de las ocho direcciones parecían desplazarse las manchas. Los círculos claros muestran la proporción de decisiones tomadas para cada dirección del movimiento (alrededor del mismo número de elecciones para cada dirección). Se hizo pasar una corriente eléctrica a través de un microelectrodo colocado entre las células que mejor responden al estímulo del movimiento en una dirección, 225º, en la representación polar La microest1mulación se aplicó durante 1 segundo. comenzando y acabando con la conexión y desconexión de estímulo visual. Los círculos negros muestran la respuesta del m ono al estimular las células del área TM al mismo tiempo que se presentaba el estímulo visual. La estimulación aumentó las probabilidades de que el mono indicara ver el m ovimiento en la dirección preferida por las células del área TM estimuladas (225º). (Adaptado de Salzman y Newsom e 1994.)

sual, como reflejan las interrupciones del seguimiento de los objetos móviles y la percepción de la dirección del movimiento. Sin embargo, los monos con lesiones en el área TM recuperan rápidamente estas funciones. Aparentemente, las células selectivas para la dirección de otras áreas de la corteza cerebral, por ejemplo del área TSM, pueden asumir las funciones que antes lle\•aban a cabo las del área TM. La recuperación funcional se retrasa mucho cuando la lesión afecta no sólo al área TM sino también al TSM y a otras áreas extraestriadas. Si las células del área TM intervienen directamente en el análisis del movimiento, sus patrones de activación deberían afectar a los juicios de la percepción sobre el movimiento. ¿Hasta qué punto existe una buena correlación entre el patrón de activación de estas neuronas y la conducta? Para responder a esta pregunta, William Newsome y Movshon registraron la actividad de las neuronas selectivas para la dirección en el área TM al mismo tiempo que los monos comunicaban la dirección del movimiento en una pantalla con manchas de movimientos aleatorios. Se observó que la correlación entre la activación neuronal y

el rendimiento era extraordinariamente buena. Así pues, la información sobre la dirección codificada por las neuronas del área TM es suficiente para justificar el ju icio que hace el mono sobre el movimiento. Si esta conclusión es correcta, la modificación del ritmo de activación de las neuronas del área TM debería alterar la percepción del movimiento que tiene el mono. De hecho, Newsorne observó que cuando se estimulan grupos de neuronas de una sola columna de células sensibles a una dirección del movimiento, se produce un sesgo en la apreciación que el animal hace de la dirección del movimiento. La estimulación eléctrica actúa como si añadiera una señal de movimiento visual constante a la señal transportada por la totalidad de Ja población de las neuronas del área 1M (Fig. 28-10). Por tanto, la actividad de una población relativamente pequeña de neuronas sensibles al movimiento el área TM contribuye directamente a la percepción.

La profundidad de la visión depende de claves monoculares y de la disparidad binocular Una de las tareas más importantes del sistema visual consiste en convertir una imagen retiniana bidimensional en otra de tres dimens iones. ¿Cómo se efectúa esta transformación? ¿Cómo podemos establecer la distancia entre dos objetos? ¿Cómo calculamos la profundidad relativa de un objeto tridimensional en el campo visual? Los estudios psicofísicos indican que el paso de dos a tres dimensiones descansa e n dos tipos de claves: claves monoculares para la profundidad y claves estereoscópicas para la disparidad binocular. Las claves monoculares crean una percepción de profundidad del campo lejano A distancias mayores de alrededor de 33 metros, las imá-

genes retinianas captadas por cada ojo son casi idénticas, por lo que la visión a esta dis tancia es básicamente monocular. No obstante, podernos percibir profundidad con un ojo gracias a una variedad de trucos llamados claves de profundidad monocular. Algunas de estas claves monoculares fueron ya apreciadas por los artistas de la antigüedad, redescubiertas en el Renacimiento y codificadas a principios del siglo XVI por Leonardo da Vinci. l. Tnmai1o familiar. Si conocemos por experiencia el ta-

maño de una persona, podemos juzgar a qué distancia nos encontramos de ella (Fig. 28- llA). 2. Oclusión. Si una persona oculta parcialmente a otra, suponernos que la primera está más cerca (Fig. 28llA). 3. Perspectiva lineal. Las líneas paralelas, como las de una vía de tren, parecen converger a medida que se alejan. Cuanta mayor sea la convergencia de las líneas, mayor será la impresión de lejanía. El sistema visual in-

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 28 / La percepción del movimiento, la profundidad y la forma

559

A Claves estacionarias de la profundidad

3

8

9

B Claves de profundidad producidas por el movimiento 3 7

5

4

Trazado sobre el plano del dibu¡o

••• 60)

Baja (60 Hz)

Alta (>30 Hz)

Efectos de la periferia

Algunos

¿Ninguno?

• NGL

=núcleo geniculado lateral.

imagen de una superficie, la córnea y el cristalino del ojo no pueden enfocar la luz de todas las longitudes de onda en el mismo plano de la retina. Esta aberración cromática evita el enfoque de todas las longitudes de onda al mis· mo tiempo, por lo que el sistema visual opta por una imagen nítida para las longitudes de onda medias y largas a expensas de una imagen borrosa para las longitudes de onda cortas. El número de conos S es inferior al 10% del total (en realidad, faltan por completo en el centro de la fóvea) . Es probable que las células ganglionares que reciben sus aferencias constituyan una fracción similar de las células y que se encuentren escasamente representadas en la retina. Parece que son Las células P receptoras de las aferencias procedentes tan sólo de los conos M y L las que transmiten tanto la señal de colores oponentes como la de luminosidad. Estas señales viajan mediante descargas de potenciales de acción y, por lo que sabemos, se confunden con la descarga de una sola célula. Es decir, del mismo modo que cada cono confunde las variaciones de intensidad y de longitud de onda, también las células P confunden estas variaciones. Después, los mecanismos corticales deben resolver la ambigüedad de la descarga de cualquier célula P.

Las señales son transformadas de nuevo en la corteza visual primaria Las observaciones psicofísicas indican que la corteza codifica la información sobre el color de una forma más compleja que la retina y el núcleo geniculado lateral.

La corteza contiene más de tres canales cromáticos

Aunque, en la actualidad, la idea de que existen tres mecanismos «de segunda fase» para la visión del color goza de amplia aceptación, varias líneas de investigación indican que se trata de una simplificación y que, al menos en los nivtles superiores de la vía visual, son muchos los mecanismos existentes, cada uno de ellos selectivamente sensible a su propio pequeño dominio de color y lumjnosidad. Las pruebas más convincentes de una organización de este tipo proceden de los experimentos psicofísicos según los cuales la sensibilidad a tonos concretos disminuye después de contemplar durante largo tiempo tonos similares y complementarios, y esta pérdida de sensibilidad se limita a regiones espectrales tan estrechas como para que sea necesaria la participación de más de tres mecanismos espectralmente selectivos. Los experimentos no indican de forma precisa cuántos mecanismos superiores debe haber, pero sí reflejan que son más de tres. El color no es un atributo aislado separado de las demás propiedades de un objeto, como la forma y el movimiento. Está inextricablemente unido a los demás atributos, un aspecto que subrayan los exá menes de percepción, que dem uestran cómo el contexto espacial influye en la apariencia de las regiones coloreadas (véase Fig. 29-3). Cuando consideramos las complejidades espaciales de las escenas naturales, no podemos considerar al color como un simple problema con tres variables. Sabemos muy poco sobre la forma en que los atributos es· paciales de los objetos influyen en su color, pero parece probable, dado el comportamiento simple de las célula~

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Parte V / Percepción

A Células M Centro conectado

Cemro desconectado

+ +

+

()

+

+

+

+

+

B Células P Centro conectado

Centro desconectado

Figura 29·11. Los campos receptivos de las células ganglionares de la retina de los primates tienen dos regiones organizadas concéntricamente, un centro y una periferia antagonista. :sta organización fundamental se expresa de dos formas básicas: en una célula de centro conectado. la luz que incide en el centro excita la célula. mientras que la que incide en el borde la inhibe. En una célula de centro desconectado. la luz que incide en el centro produce inhib1c1ón, pero la que incide en la periferia causa excitación. Los distintos tipos de células ganglionares se diferencian por los tamaños de sus campos receptivos y por la forma en que sus centros y periferias integran las señales procedentes de las distintas clases de conos. A. Las células M constituyen alrededor del 8 % de todas las células ganglionares. Incluso el centro más pequeño recibe impulsos procedentes de varios conos. Las sensibilidades espectrales del centro y la periferia difieren poco o nada. B. Las células P constituyen alrededor del 80 % de todas las cé· lulas ganglionares. La organización de los impulsos procedentes de los conos permite dividirlas en dos subtipos. El tipo oponente

« roio-verdei> sólo recibe impulsos procedentes de los conos M y L, mientras que el tipo 11amarillo-azul >> recibe impulsos procedentes de las tres clases de conos. Dentro de la clase rojo-verde, las distintas conexiones con los conos originan múltiples subtipos de células: células de centro conectado o desconectado y centros con aferencias procedentes de conos Lo M. Las aferenc1as que llegan desde los conos a las periferias de los campos se conocen peor, pero en general se cree que surgen de la clase que no ahmenta el centro En las células de la fóvea o cercanas a ella, el centro de cada campo receptivo recibe las aferenc1as de un solo cono; en las regiones más periféricas de la retina, vanos conos proporcionan aferencias a cada centro. Menos conocida es la estructura de los campos receptivos de tipo azul-amarillo de las células P. Parece que los mecanismos antagonistas se superponen en mayor medida, posiblemente porque la aberración cromática desenfoca la luz de longitud de onda corta y el centro y el borde son más difíciles de distinguir. Las células en las que los conos S contribuyen a la señal de «desconexión» son raras.

P, que el mecanismo responsable de la influencia del contexto resida en la corteza.

visual primaria. Casi todas estas neuronas responden bien a los estímulos acromáticos y mal a los colores. Sin embargo, los campos receptivos de algunas de las células de la capa 4C/3 son similares a los de las células P: poseen una estructura oponente al color organizada de forma concéntrica, aunque en algunas los mecanismos antagonistas son coextensivos en el espacio. La consecuencia es que estas células de la capa 4C/3 son las más sensibles a

las neuronas de la corteza visual primaria no corresponden a las distintas clases de color Las células P se proyectan desde el núcleo genículado lateral a las neuronas de las capas 4C/3 y 4A de la corteza

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los cambios de color de una región lumínica uniforme que cubre la totalidad del campo receptivo. Son relativamente insensibles a los cambios de luminosidad de los estímulos de estructura tanto fina como no detallada. En la capa 4A existe también una pequeña proporción de células cuyos campos receptivos tienen una organización oponente al color similar. Por tanto, ya en las capas de la corteza que reciben las aferencias se produce una transformación sustancial de las señales que llegan desde el núcleo geniculado lateral y es probable que, a diferencia de lo que sucede en dicho núcleo, haya células cuyas propiedades cromáticas no dependan de la configuración espacial del estímulo visual. Las neuronas de las capas superiores de la corteza estriada, sobre las que se proyectan en gran medida las células de la capa 4 y que son la mayor fuente de impulsos eferentes hacia las áreas visuales superiores, suelen tener campos receptivos de una estructura más elaborada. Muchas de las células simples y complejas (véanse los Capítulos 27 y 28) responden mejor a los estímulos acromáticos. Pocas células responden bien a las variaciones de color, incluso aunque estas variaciones estén configuradas para acoplarse a las características espaciales del campo receptivo de la célula. Esto no debe resultar sorprendente, teniendo en cuenta la cantidad relativamente pequeña de información que aportan las variaciones de color de las imágenes. Algunas de las células que responden bien a los estímulos coloreados son simples, otras son complejas y aún hay otras raras, cuyos campos receptivos consisten en regiones organizadas concéntricamente. En la región central, algunos colores excitan la célula mientras que otros colores la inhiben. Rodeando la región central hay una zona mucho más grande en la que la luz de composición espectral amplia reduce la respuesta (tanto excitadora como inhibitoria) a la luz del centro. En ocasiones, las neuronas con campos de este tipo reciben el nombre de células doble-oponentes. A diferencia del intimo agrupamiento de las células P del núcleo geniculado lateral en nítidos grupos «rojoverde» y «azul-amarillo», las células de la corteza visual primaria que responden bien a los cambios de color no pertenecen a grupos definidos y se encuentran muy dispersas, de forma que cada célula es selectiva para una combinación concreta de luminosidad y contraste de color. El código utilizado por el cerebro para transmitir la información sobre el color se carga profundamente en la corteza visual primaria. El cuadro general surgido de los estudios de la corteza estriada es que el color es sólo una de las distintas dimensiones de variación de la imagen a la que responde de forma selectiva cada neurona; la información sobre el color se codifica junto con la información sobre otros atributos de la imagen. Sin embargo, este cuadro se complica por la posibilidad de que las células color-oponentes se agrupen en la corteza estría-

583

da. Algunos investigadores han encontrado concentraciones relativamente altas de células doble-oponentes en las «manchas» prominentes que salpican regularmente la región. Como las manchas envían proyecciones específicas a las áreas visuales superiores (Capítulo 27), cualquier agrupamiento de células color-oponentes en las manchas implicaría la existencia de vías corticales para el análisis del color.

Las señales referentes al color se transportan hasta el lóbulo temporal El área visual secundaria, V2, es la principal destinataria de los impulsos eferentes procedentes de la corteza visual primaria. Cuando el área V2 de los monos se tiñe con citocromo oxidasa, aparece un patrón de bandas, algunas de las cuales (las bandas «finas») reciben aferencias procedentes sobre todo de las manchas de la corteza estriada (véase el Capítulo 28). A su vez, las bandas finas envían proyecciones al área V4, una región que, como Semir Zeki fue el primero en demostrar, contiene muchas células selectivas para el color del estímulo visual. Como consecuencia de las observaciones de Zeki se considera que la función primordial del área V4 es el análisis y la representación de la información sobre el color de la imagen. Como se expuso en el Capítulo 28, los descubrimientos de Zeki, referentes tanto al área V4 como al área TM (temporal media), indican que hay zonas visuales corticales distintas especializadas en el análisis de atributos diferentes de la imagen: color, movimiento, profundidad, etc. El hecho de que las neuronas oponentes al color de Vl se asocien a las manchas indica la existencia de una vía especializada en el análisis del color. Por tanto, la información sobre los atributos cromáticos de los objetos se limita, fundamentalmente, a las vías que transmiten información desde la corteza estriada al lóbulo temporal a través de las áreas V2 y V4. Los estudios experimentales en animales con lesiones de estas vías y los realizados en pacientes que sufrieron lesiones cerebrales localizadas, en general secundarias a ictus, a veces revelan anomalías de la visión de los colores, a menudo asociadas con otras alteraciones de la visión de los objetos. Los registros de neuronas únicas de las distintas fases de la vía que conecta la corteza visual primaria con el lóbulo temporal demuestran que sus características cromáticas son generalmente similares a las de las neuronas de la corteza primaria. Algunos estudios sobre neuronas del área V4 revelan que la respuesta de una célula a un estímulo coloreado que cae en su campo receptivo depende del color de la luz que incide en una amplia región alrededor del campo receptivo. Ello supone la implicación de V4 en los fenómenos de contraste de color del tipo de los ilustrados en la Figura 29-3.

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Parte V / Percepción

Figura 29-12. Las personas con visión tricromática pueden distinguir los números incluidos en este patrón de colores, cosa que, por lo general, no pueden hacer las dicromáticas o aquellas que presentan una discriminación rojo-verde débil. (Tornado de lshihara 1993.l

La acromatopsia puede ser congénita o adquirida Pocas personas son verdaderamente ciegas para los colores, en el sentido de que son absolutamente incapaces de distinguir entre el cambio de color de una luz y el cambio en su intensidad, pero muchas sufren importantes alteraciones de la visión del color. Gran parte de estas anomalías son congénitas y bien conocidas; algunas otras se deben a lesiones o enfermedades de la vía visual. Las anomalías congénitas adoptan varias formas El estudio de las anomalías congénitas ha contribuido en gran medida a nuestro conocimiento sobre los mecanismos de la visión del color. La primera información importante, ya bien conocida en el siglo XIX, fue que algunas personas sólo poseen dos de las tres clases de receptores que caracterizan la visión tricromática normal. Para estas personas, llamadas dicromáticas, resulta dilicil o imposible distinguir algunas superficies cuyos colores aparecen distintos para los tricromáticos. El problema del dicromático es que todas las funciones de reflectancia de la superficie se representan mediante una descripción de dos valores en lugar de tres y que esta reducción de la descripción hace que confundan muchas más superficies que los tricromáticos. La Figura 29-12

muestra un ejemplo tomado de la prueba de Ishihara, en la que los tricromáticos ven números definidos por las manchas de color, cosa que no pueden hacer los dicromáticos. Si una persona con visión del color normal no puede distinguir entre dos funciones de reflectancia de la superficie ñsicamente d istintas, tampoco podrá hacerlo un dicromático. El fallo significa que cada clase de conos origina la misma señal cuando absorbe Ja luz reflejada por cualquier superficie, por lo que el hecho de que las mismas superficies confundan al dicromático y al tricromático demuestra que el pigmento de los conos de aquél es normal. En principio, podría haber tres formas de dicromasia (también llamada dicrornatopsia o dicroísmo), correspondientes a la pérdida de cada uno de los tres tipos de conos. Así sucede, en efecto, aunque dos de los tipos de dicromasia son más frecuentes que el tercero. Las formas más habituales son la pérdida de conos L y la de conos M, a las que se denomina protanopín y d11etera11opín, Casi siempre afectan a varones y sus frecuencias respectivas varían en tomo al 1 %. La tercera forma de dicromasia, la tritanopía, corresponde a la pérdida de conos S y es una alteración rara (alrededor de 1 por cada 10 000 personas) que afecta por igual a ambos sexos y cuya causa genética se encuentra en el cromosoma 7. Como el número de conos L y M es muy grande, podría pensarse que la pérdida de uno u otro tipo debería producir una alteración general de la visión y no limitarse a debilitar la percepción del color. Sin embargo, esto no sucede, lo que indica que más que una pérdida de un gran número de conos Lo M, el dicromático posee un número normal de conos, pero todos de tipo L o M. Además de las formas relativamente graves de ceguera para los colores del tipo de la dicromasia, existen formas más leves que también afectan en mayor medida a los varones y que producen una ligera incapacidad para distinguir funciones de reflectancia fáciles de distinguir para los tricromáticos normales. Estas personas con alteraciones leves son, en realidad, tricromáticas, ya que sus conos proporcionan descripciones de tres valores de las luces reflejadas por las superficies, pero, aparentemente, las sensibilidades espectrales de sus conos son distintas de las de los conos normales. Esta tricromasia anómala adopta distintas formas, dependiendo de cuál sea el pigmento normal de los conos que haya sido sustituido por un pigmento de sensibilidad espectral diferente. En dos de las formas más frecuentes, el pigmento normal de los conos Lo M es sustituido por otro de sensibilidad espectral intermedia. Estas formas, llamadas respectivamente protanomalía y deuteranomalía, afectan en conjunto al 7 u 8 % de los varones. La existencia de defectos hereditarios de los conos L y M ligados al cromosoma X indica que en este cromosoma radican los loci de los genes que codifican lo., pigmentos visuales de tales conos. Gracias en gran medida a los tra-

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bajos de Jeremy Nathans y sus colaboradores, han podido identificarse estos genes y las secuencias de aminoácidos de los pigmentos. Sus descubrimientos revelaron algunas complejidades interesantes de la organización genética de la visión del color. La clonación molecular de los genes de los pigmentos L y M demuestra que los genes son muy similares y que se disponen de cabeza a cola en el cromosoma X (Fig. 29-13) (También son muy semejantes las estructuras de los pigmentos, que sólo difieren en el 4 % de los aminoácidos). Las personas con visión del color normal sólo poseen una copia del gen para el pigmento L y de una a tres (a veces incluso cinco) copias casi idénticas del gen para el pigmento M. La proximidad y similitud de los genes parece predisponerlos a varias formas de recombinación, con la consiguiente pérdida de uno de ellos o la formación de genes hfbridos que justifican las formas frecuentes de defecto rojo-verde (véase el Capítulo 3). El esturuo de los genes en Jos varones con ceguera para los colores demuestra que la sustitución del gen del pigmento L por un gen híbrido puede causar tanto protanopía como protanomaJfa; la sustitución del gen del pigmento M por un lubrido se traduce bien en deuteranopía o bien en deuteranomalía (siempre esta última si existen otros genes adicionales nara el pigmento M).

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Figura 29-13. La disposición de Jos genes de los pigmentos L y M en el cromosoma X podría explicar las variaciones observadas de dichos genes, tanto en las personas normales como en las acromatópsicas. Debido a la p1 ox1m1dad de sus localizaciones en el cromosoma X normal, la recomb1nac1ón entre estos genes puede causar la apanc1ón de un gen hibndo (1) o la pérdida de un gen (2), los patrones observados en los varones con ceguera para los colores. También puede conducir a la duplicación de un gen (3), patrón observado en algunas personas con v1s1ón del color normal. (Adaptado de Stryer 1988.)

Los defectos adquiridos se deben a enfermedades o lesiones Las enfermedades de la retina pueden afectar a la visión del color, aunque rara vez es ésta la única capacidad perceptiva alterada. Los trastornos de la visión del color son frecuentes en las personas que sufren enfermedades oculares, como la retinitis pigmentosa y el glaucoma, lo que indica que los conos son más vulnerables que los bastones. Un aspecto interesante de estos trastornos es que afectan sobre todo, o en su inicio, a la dimensión azulamarilla del color. Parece que esta selectividad se debe a una vulnerabilidad especial de los conos S, que se alteran con mucha mayor facilidad que los L y M. Los métodos histológicos de marcado selectfro de los conos S explotan esta vulnerabilidad y permiten revelar su disposición bien definida y casi regular en la retina (Fig. 29-14). Uno de Jos trastornos más interesantes y enigmáticos de la visión del color se debe a la lesión de la corteza visual, generalmente tras un ictus. Los casos en los que la debilidad de la visión del color es una más dentro del conjun to de anomalías visuales no nos dicen mucho sobre la organización de los mecanismos nerviosos subyacentes. Sin embargo, hay casos en los que la debilidad o la pérdida de visión del color, la acromatopsia, es la consecuencia única o más importante de la lesión (Recuadro 29-2). El hecho de que pueda producirse una alteración selectiva de la visión del color indica que existen algunas regiones corticales especializadas en el análisis de la información relativa a dicho atributo. 1\o obstante,

Figura 29-14. Mosaico de conos en la retina del macaco te ñidos con el colorante amarillo proción para identificar a los conos S. Los conos S aparecen & una organización casi regular de manchas amarillas brillantes . Las manchas oscuras mas numerosas son los segmentos internos de los conos L y M. también dispuestos de forma casi regular. No existe ningún método anatómico que permita distinguir los conos L y M . Las manchas pequeñas y pálidas que ocupan los espacios entre los conos son bastones. (Fotografía cones1a de S Sche1n y F M de Monasterio.)

la idea de una especialización cortical para el procesamiento del color ha suscitado controversia. Aunque muchos pacientes con acromatopsia sufren un llamativo defecto de la visión del color, cuando se estudian con cuidado suelen encontrarse otras deficiencias adicionales de la percepción.

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Parte V I Percepción

Recuadro 29-2. Una vida sin visión del color: el caso del pintor con acromatopsia El Sr. 1 había disfrutado de una visión normal durante toda su \'ida, ya que hab1a naádo con una dotación completa de conos o receptores del color... Había quedado acromatópsico después de 65 años de verlos normal.mente. ~o sólo confundía algunos colores o los ve1a como grises, como suele ser el caso de la acromatopsia congénita, había quedado totalmente ciego a los colores, como si «viera una pantalla de televisión en blanco y negro». La brusquedad del acontecimiento era incompatible con un posible deterioro lento de las células conos de la retina y, por el contrario, indicaba un acádente en un nivel superior, en las partes del cerebro especializadas en la percepáón del color. [Algún tiempo después del accidente de automóvil] el paciente decidió reanudar su trabajo. Sentía como si estuviera conduciendo en la niebla, aunque sabía que era una mañana luminosa y soleada. Todo le parecía borroso, grisáceo, indistinto. Su desconcierto y miedo se convirtieron en un sentimiento de pavor... El Sr. I llegó a su estudio con alivio, esperando que la horrible niebla desapareciera y que todo volviera a ser de nue\·o claro. Pero tan pronto entró, observó que la totalidad del estudio, en el que colgaban cuadros de brillantes colores... era ahora absolutamente gris y carente de color. Sus lienzos, las pinturas abstractas llenas de color por las que era conocido, eran totalmente grises o blancas y negras, ininteHgibles. Al horror se sumó la desesperación: incluso su arte estaba desprovisto de sentido y ya no podía imaginar cómo continuar... El Sr. 1 apenas podía soportar los cambios del aspecto de las personas (..como estatuas grises animadas») más de lo quepodía soportar el cambio de su propio aspecto en el espejo; evitó las relaciones sociales y le resultó imposible entablar relaciones sexuales. Veía la carne de la gente, la carne de su esposa, su propia carne, de un gris aborrecible; el «color carne» le parecía ahora «color rata». Esto sucedía incluso aunque cerrara los ojos, porque su imaginería visual preternatural.mente vívida («eidética») se había conservado pero sin color, y al forzar sus imágenes le forzaba a «ver» pero a ver internamente con la aberración de su acromatopsia. Los alimentos le disgustaban por su aspecto grisáceo, muerto, y tenía que cerrar los ojos para comer. Pero esto no le ayudó durante mucho tiempo, ya que la imagen mental del tomate era tan negra como su aspecto físico ... Los rojos los veía (o los no veía) como negros. Los amarillos y azules, por el contrario, eran casi blancos. Además, percibía un contraste tonal excesivo, con pérdida de las gradaciones tonales delicadas... Los objetos se destacaban, cuando lo hacían, con un contraste y una claridad no coordinados, como siluetas. Pero cuando el contraste era normal o bajo, podían desaparecer juntos de la vista. Su desesperación por no poder transmitir lo que el mundo le parecía y la inutilidad de las habituales analogías blanco y negro, le llevó a crear, algunas semanas después, una «habitación totalmente gris•, un universo gris, en su estudio, en el que las mesas, las sillas y un elaborado comedor listo para servir fueron pintados totalmente con la gama de grises. El efecto, en tres diDteru>ione. y en una escala tonal diferente del «blanco y negro» al que e-:tam~ acostumbrados, era realmente macabro y totalmente di-.tmto de cualquier fotografía en blanco y negro. Como decía el Sr. l. -aceptamos dibujos, películas, televisión, imágenes

planas en blanco y negro que puede usted mirar o tirar cuando quiera. Sólo son imágenes, y no se supone que sean reales. Pero imagine que todo a su alrededor, en un círculo de 360 grados, es blanco o negro, todo sólido y tridimensional, y que es así todo el tiempo, todo un mundo en blanco y negro... No puede usted imaginarlo: la única forma en que puedo expresarlo es haciendo una habitacíón completamente gris, con todo Jo que contiene gris, y también usted mismo tiene que estar pintado de gris, así será usted parte del mundo, no sólo un observador». Era, según decía, como vivir en un mundo «moldeado en plomo». Curiosamente, también la música le dañaba, porque previamente había tenido (como el compositor ruso Scriabin y otros) una sinestesia extremadamente intensa, de forma que trasladaba inmediatamente a color los distintos tonos y experimentaba toda la música simultáneamente como un rico tumulto de colores interiores. Al perder la capacidad para generar colores, también perdió esta habilidad y su «órgano-color» interno dejó de funcionar, de manera que ahora oía la música sin acompañamiento \•isual; para él, que había perdido la esencial contrapartida cromática, la música se había empobrecido radicalmente. Cuando pedimos al Sr. l. que examinara y pintara una copia de un espectro coloreado... sólo pudo ver blanco y negro y tonos variables de gris, y así lo pintó. Sorprendentemente, su percepción del espectro no se parecía al de la retina ciega para los colores (que tiene un solo pico de luminosidad en el verde alrededor de los 500 nanómetros), sino que era similar al de las personas con visión normal («fotópica»), cuya percepción de Ja luminosidad alcanza el máximo en la 70na amarillo-verde (alrededor de los 560 nanómetros). Esto demostró que su mecanismo de los conos y la discriminación de las longitudes de onda permanecían intactos y que sufría una deficiencia aislada de la «percepción» (o «construcción») del color. Investigando este aspecto (las demás pruebas visuales y una exploración neurológica general fueron totalmente negativas), se constató una acromatopsia o ceguera para los colores, aislada pero total. Se intentó por todos los medios definir la lesión cerebral del Sr. l. (recurriendo a técnicas especiales: TC, RM) y a la medición de las reacciones fisiológicas de la corteza visual (con pruebas de potenciales evocados) que fueron todas negativas. Con estudios de imagen cerebral más complejos hubiéramos podido identificar las diminutas áreas cerebrales afectadas; pero el Sr. l. estaba cansándose de «todas esas pruebas» y, por el momento, pareció mejor volver a las pruebas de percepción, aunque de una forma más elaborada. Las formas «superiores» de la percepción del color han atraído el interés de Edwin Land en EE.UU. y de S. Zeki en Inglaterra, quienes han diseñado varias pruebas experimentales y clínicas. En ellas se usan bloques complejos, sutilmente yuxtapuestos, de distintos colores, con una vaga semejanza a los cuadros de \lfondrian (por lo que a veces se le llama «Mondrians»). Las formas coloreadas se proyectan sobre una pantalla a través de filtros que pueden cambiarse rápidamente. En enero de 1987, nos reunimos, junto con el paciente, con el Profesor Zeki para llevar a cabo pruebas más complejas. Como objeto de la prueba se utilizó un «Mondrian» de gran complejidad, que se proyectó con una luz

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blanca y con filtros de gel de intervalo extremadamente estrecho que sólo permitían el paso de la luz roja, la verde, la azul... Fue evidente que el Sr. l. podía distinguir Ja mayoría de las formas geométricas, aunque sólo consistieran en sombras de grises distintos, a las que clasificaba al instante en una escala de grises de uno a cuatro, aunque no podía distinguir algunos límites (por ejemplo, entre el rojo y el verde, los cuales se le aparecían como «negro» con la luz blanca). Con rápidas conexiones aleatorias de los filtros, el valor de la escala de grises de todas las formas sufrió un cambio espectacular, de manera que algunas previamente indistinguibles eran ahora claramente distintas y todas cambiaban (salvo el negro real), de forma sutil o aproximada, con las distintas longitudes de onda del haz de iluminación. [Podía ver un área verde como «blanco» en una luz verde (longitud de onda media) y como «negro» con una luz blanca o roja (longitud de onda larga).] Todas las respuestas del Sr. l. fueron constantes e inmediatas... Se consideró muy improbable que estas respuestas correspondieran a un paciente con acromatopsia de origen retiniano, es decir, debida a una carencia de receptores sensibles a las longitudes de onda en el ojo. Estaba claro que el Sr. l. podía discriminar las longitudes de onda, pero no podía «traducir» a colores esas longitudes de onda discriminodas, no podía generar la construcción cerebral o mental del color... Esto nos demostró con gran claridad que su capacidad para discriminar entre distintas longitudes de onda estaba conservada, mientras que su percepción del color se había perdido y que existía una clara disociación entre ambas. Una disociación de este tipo no podría producirse si los procesos de discriminación de las longitudes de onda y de construcción del color no estuvieran separados. Por tanto, el cuadro del Sr. l. sólo puede entenderse con una teoría de procesamiento en múltiples fases como las de Land o Zeki, y esta teoría sólo puede fundarse de manera definitiva y elegante en un paciente de este tipo.

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tando desesperadamente de percibirlo o imaginarlo como verde, desapareció y lo mismo sucedió con la aversión (ya no se veía a sí mismo o a su mujer como de «color de rata»). Pensamos que en su caso se produjo un «Olvido» real del color, olvido a la vez psicológico y fisiológico, a la vez estratégico y estructural. Quizá le suceda lo mismo a todo aquel que ya no pueda imaginar o recordar, o generar por cualquier otro mecanismo, un modo perdido de percepción... En los últimos meses, el Sr. l. había cambiado sus hábitos de conducta y se había convertido en noctámbulo; según sus propias palabras, conducía al a7.ar hada Boston, Baltimore o a pequeñas ciudades y pueblos, llegaba al anochecer y vagaba por las ca lles durante la medianoche, a veces hablando con otro caminante, a veces tomando cenas ligeras: «en los bares todo es distinto por la noche, por lo menos cuando hay \'entanas. Llega la oscuridad y ninguna cantidad de luz puede cambiar este hecho. Se transforman en lugares nocturnos. Me gusta la noche», dice el Sr. l ... Richard Gregory, hablando de los que nunca han tenido visión de los colores (por ausencia de conos o de la función normal de los conos en sus ojos) dijo: «Viven en un mundo escotópico, en un mundo de luz de luna», y éste parece ser ahora el único mundo que puede compartir el Sr. I. Un mundo, nuestro mundo «fotópico», deslumbrantemente luminoso y coloreado, debe parecer como discordante y doloroso a un acromatópsico (tanto si ha nacido ciego a los colores, como los pacientes de Gregory, o si ha quedado ciego para ellos, como el Sr. l.); dada esta circunstancia, junto con una sensibilidad reforzada y compensadora para lo nocturno y escotópico, no resulta sorprendente e incluso sea quizá inevitable que los acromatópsicos se sientan atraídos por el único mundo en el que se encuentran bien y a gusto y deben, como el Joris y el potto, los primates de grandes ojos que sólo salen y cazan durante la noche, convertirse por completo, o tanto como puedan, en criaturas nocturnas en un mundo nocturno.

Posdata (octubre de 1987) Hace casi dos años que el Sr. l. perdió la visión del color. La intensa pena, tan característica al principio, que le haóa permanecer sentado durante horas ante su (para él) negro césped, tra-

Resumido con permiso de O Sacks, R Wassennan, The case of the colorblind pamter, New York Rn•iew of Books, 19 de noviembre de 1987, 25-3-t

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Parte V / Percepción

Resumen La visión del color ayuda poderosamente a distinguir y a identificar Jos objetos. Los mecanismos que la sostienen, tres clases de fotorreceptores de tipo cono con distintas sensibilidades espectrales parcialmente superpuestas, permiten al sistema visual representar cada distribución espectral mediante tres valores. Aunque tres valores parecen suficientes para representar con escasa ambigüedad las funciones de reflectancia de las superficies de estructura típica simple y de los objetos naturales, queda aún una amplia gama de distribuciones espectrales de luz físicamente diferentes que el sistema visual es incapaz de distinguir. Esta debilidad es explotada por la televisión en color, que sintetiza una amplia variedad de colores mezclando, en distintas proporciones, tres luces de composición espectral fija. Existen mecanismos en la retina que transforman las señales generadas por los conos y originan señales oponentes al color. Puede pensarse que estas señales proporcionan un código más eficiente para representar las características espectrales de las superficies. Las señales de color se transmiten a la corteza a través de la clase de neuronas (células P) que también transportan información sobre la estructura espacial de la imagen. Un aspecto importante es si la corteza analiza o no las señales de color de forma aislada o junto con las señales relativas a otros atributos de la imagen. Si el color se analiza mediante una vía especial, sería posible que en el área cortical superior existiera una región con predominio de células que respondieran bien a las variaciones del color de la imagen, pero que fueran relativamente poco selectivas para los demás atributos del estímulo visual. Por otra parte, si cada neurona estuviera sintonizada a múltiples dimensiones, cuando las imágenes variaran (movimiento, color, superficie, profundidad, orientación, etc.), el análisis de la información sobre el color estaría inextricablemente unido al de la información sobre los demás atributos de la imagen. Las observaciones sobre la fisiología de la corteza estriada no han logrado resolver aún este problema. Se ha observado que, tras un ictus, el paciente puede sufrir una debilidad o una pérdida de la visión del color, sin una alteración proporcional de las demás capacidades visuales. Esta pérdida selectiva, junto con los resultados de estudios recientes en los que se utilizó la tomografía de emisión de positrones (PET) para estudiar las regiones de la corteza visual especialmente activas cuando el sujeto ve patrones coloreados en contraposición a patrones acromáticos, indica que la corteza humana contiene una región especializada en el análisis del color. Además, estudios experimentales efectuados en monos demuestran que las neuronas oponentes al color son especialmente numerosas en el área V4. A pesar de estos indicios sobre la existencia de una vía o región especialmente dedicada al color, otras pruebas

indican que una especialización de este tipo debe ser, en todo caso, modesta. Algunas de las pruebas más convincentes proceden de experimentos de percepción según los cuales la visión prolongada de un patrón de color, forma y orientación determinados hace que el observador pierda sensibilidad a ese patrón pero no a otros que difieren del primero por su color, forma u orientación (por experimentos fisiológicos sabemos que estos efectos perceptivos surgen en la corteza y no en niveles inferiores). Esto implica la existencia de mecanismos fatigables, cada uno de ellos sensible no sólo a una sino a varias dimensiones de variación de la imagen. Otros tipos de pruebas señalan también que V4 debe ejercer funciones visuales más amplias y complejas que el mero análisis del color. En primer lugar, las células sensibles al color sólo constituyen una pequeña fracción de las que se proyectan desde V2 a V4. En segundo lugar, los estudios sobre las capacidades visuales de los monos con lesiones en V4 demuestran que llevan a cabo de manera satisfactoria tareas visuales simples pero que presentan grandes alteraciones durante la discriminación de formas más complejas. Sin embargo, quizá el argumento con mayor fuerza en contra de la especialización del área V4 en el color sea su condición de puerta de entrada al lóbulo temporal y de conducto principal de la información hacia los centros visuales superiores importantes para muchos aspectos de la percepción visual (véase el Capítulo 28). En resumen, los datos fisiológicos respaldan la idea de que la información sobre el color no se analiza en una vía o módulo especializados, sino que siempre se encuentra inextricablemente unida al análisis de los demás atributos de los objetos, al menos en La vía principal que conecta Vl con el lóbulo temporal. Según esta hipótesis, el color es sólo uno de los diversos aspectos de una imagen a los que responde de forma selectiva una neurona cortical.

Peter Lennie

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Capítulo 29 / Visión del color

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Ventana redonda

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http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 30 / Audición

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Procesamiento nervioso de la información auditiva Células ganglionares inervan las células ciliadas del caracol

Figura 30-9. La am plificación coclear depende del movimiento de las célul as ciliadas. Cuando el electrodo situado en la base de esta célula ciliada externa aislada provoca su despolarización, el cuerpo celular se acorta (izquierda). Por el contrario, la h1perpolarización hace que la célula se alargue (derecha). Los mov1m1entos oscilatorios de las células ciliadas externas podrían proporcionar la energía mecánica que amplifica el movimiento de la membrana basilar y, por tanto, potencia la sensibilidad de la audición humana. (Tornado de Holley y Ashmore, 1988.)

otoacústica. Como la sintonización nítida, la gran sensibilidad y las emisiones otoacústicas se observan también en animales que no tienen células ciliadas externas, debe existir otro proceso activo que complemente el movimiento de dichas células. Es posible que los haces de cilios, además de recibir estímulos, posean también actividad mecánica. Se ha demostrado que estos haces efectúan movirnientos de ida y vuelta y que ejercen fuerzas pulsátiles contra los estímulos de sonda; contienen una forma de miosina que podría actuar como molécula motora del movimiento activo. Sin embargo, se desconoce si los haces de cilios pueden generar fuerzas a las muy altas frecuencias con las que se obser\'an selectividad de frecuencia y emisiones otoacústicas en el caracol de los mamíferos.

La información fluye desde las células ciliadas del caracol a las neuronas cuyos cuerpos celulares residen en el ganglio codear. Como este ganglio sigue un trayecto espiral en el interior del núcleo óseo (modio/o) de la espiral del caracol, también recibe el nombre de ganglio espiral. El número de células ganglionares que inervan las células ciliadas de cada oído interno es de 30 000. La especialización morfológica del contacto sináptico aferente de las células ciliadas indica que la transmisión entre las células ciliadas internas y las neuronas es de tipo químico (véase el Capítulo 31). En las especies estudiadas se ha observado una liberación de tipo cuántico del transmisor sináptico glutamato. El patrón de inervación aferente del caracol humano subraya la distinción funcional entre las células ciliadas internas y externas. Al menos el 90 % de las células ganglionares del caracol termina en las células ciliadas internas (Fig. 30-10). Cada axón inerva una sola célula ciliada, pero cada célula ciliada interna dirige sus eferencias a varias fibras nerviosas (un promedio de casi 10). Esta disposición tiene tres consecuencias importantes. La primera es que la información nerviosa que origina la audición procede casi por completo de las células ciliadas internas, que dominan las aferencias recibidas por las células gangliona res cocleares. La segunda es que las eferencias de cada célula ciliada interna son recogidas por muchas fibras nerviosas, que codifican de forma independiente la información sobre la frecuencia y la intensidad de los sonidos. Por tanto, cada célula ciliada lleva hacia el encéfalo una información de naturaleza algo distinta a través de axones diferentes. Por último, en cualquier punto de Ja espiral del caracol o en cualquier posición del ganglio espiral, las neuronas responden mejor a la estimulación por Ja frecuencia característica de las células ciliadas contiguas. La organización tonotópica de las vías nerviosas auditivas debe comenzar lo antes posible en una localización inmediatamente postsináptica a las células ciliadas internas. El número de células ganglionares cocleares que inervan las células ciliadas externas es relativamente escaso y cada una de estas células ganglionares extiende sus terminales ramificadas a numerosas células ciliadas externas. Aunque se sabe que los axones de las células ganglionares que inervan las células ciliadas externas llegan al sistema nervioso central, el número de estas neuronas es tan escaso que se ignora si sus proyecciones contribuyen de forma significativa al análisis de Jos sonidos. El patrón de inervación eferente de las células ciliadas codeares completa el de la inervación aferente. La inervación eferente que reciben las células ciliadas in-

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Parte V / Percepción

Células c1hadas externas

Figura 30-10. Inervación del órgano de Corti. La gran mayoria de los axones aferentes acaba sobre las células ciliadas internas. cada una de las cuales constituye la terminación única de una media de 1Oaxones. Algunos axones aferentes de pequeño calibre proporcionan una inervación difusa a las células ciliadas externas. Los axones eferentes inervan sobre todo las células ciliadas externas y lo hacen de forma directa. Por el contrario, la inervación eferente de las células ciliadas internas es escasa y predominantemente axoaxómca. en las terminaciones de las fibras nerviosas aferentes. (Adaptado de Spoendlin,

Células c1hadas internas

Células ganglionares espirales

1974.)

Desde e comple10 superior de la oliva (eferente)

temas es escasa; sin embargo, inmediatamente por encima de las células ciliadas existen amplios contactos sinápticos entre las terminales axonales eferentes y las terminaciones de las fibras nerviosas aferentes. Por el contrario, las células ciJiadas externas establecen amplias conexiones con los nervios eferentes sobre sus superficie~ basolaterales. Cada célula ciliada externa tiene sobre ella varias terminales eferentes que ocupan gran parte del espacio existente entre su base y la célula falángica. Las fibras del nervio coclear codifican la frecuencia y la intensidad de los estímulos La sensibilidad acústica de los axones del nervio coclear es una imagen en espejo del patrón de inervación de las células ganglionares espirales. Cada axón responde mejora la estimulación por un sonido de una frecuencia determinada, su frecuencia característica. Los estímulos de frecuencia superior o inferior también despiertan res· puestas, pero sólo cuando su intensidad es mayor. La respuesta de un axón puede caracterizarse por una curva de sintonización, que, como las curvas de movimiento de membrana basilar o de sensibilidad de las células ciliadas, tiene forma de V. Las curvas de sintonización de las fibras nerviosas de distintas frecuencias características son parecidas entre sí, pero se sitúan separadas a lo largo de la abscisa, de forma que las frecuencias características ocurren en un inten·alo de posiciones que corresponde a la variedad de frecuencias audibles.

La relación entre el nivel de presión del sonido y la velocidad de activación de cada fibra del nervio coclear es aproximadamente lineal. Debido a esta relación entre nivel y presión del sonido, se deduce que la presión del sonido es codificada logarítmicamente por la actividad neuronal. Los sonidos muy fuertes saturan la respuesta de la neurona; como un potencial de acción y el posterior período refractario duran alrededor de 1 ms, la mayor velocidad de activación sostenible es de cerca de 500 picos por segundo. Incluso entre las fibras nerviosas de frecuencia característica similar, el umbral de respuesta varía de unos axones a otros. Es característico que los índices de activación espontánea de las fibras nerviosas más sensibles, aquellas cuyo umbral de respuesta desciende hasta alcanzar casi O dB NPS, sean elevados y que produzcan respuestas de saturación ante estímulos de intensidad moderada, de alrededor de 40 dB NPS. En el extremo opuesto, algunas fibras aferentes tienen menos actividad espontánea y umbrales mucho más altos, pero proporcionan respuestas graduadas a las intensidades de estimulación que superan los 100 dB NPS. Los patrones de actividad de la mayoría de las fibras oscilan entre estos extremos. Las diferencias de capacidad de respuesta de las neu· ronas tienen su origen en las sinapsis entre la~ celu.as ciliadas internas y las fibras nerviosas aferentes. Las terminaciones nerviosas situadas sobre la superficie de una célula ciliada en la zona más cercana al eje de la t.~piral del caracol pertenecen a las neuronas aferentes de sensibilidad y actividad espontánea más bajas. Por el contra-

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rio, las terminaciones situadas sobre el lado opuesto de las células ciliadas son las de las neuronas aferentes de mayor sensibilidad. Por tanto, la inervación múltiple de cada célula ciliada interna no es totalmente redundante sino que, debido a las diferencias sistemáticas de la velocidad de liberación del transmisor, de la capacidad de respuesta postsináptica, o de ambas cosas, la efcrencia procedente de una célula ciliada determinada se dirige por varios canales paralelos de sensibilidad y orden dimímico diferentes. La pauta de activación de las fibras del VIII par craneal tiene componentes tanto fásicos como tónicos. Un tono presentado durante pocos segundos induce al principio una activación enérgica. Sin embargo, después se produce la adaptación y la frecuencia de activación disminuye hasta una meseta que se mantiene durante unas decenas de milisegundos. Cuando el estímulo desaparece, suele producirse un cese transitorio de la actividad de tma evolución temporal similar y que termina con la recuperación del ritmo de activación espontáneo (Fig. 30-11). Cuando se presenta un estímulo periódico del tipo de un tono puro, el patrón de activación de una fibra del Vl n par codifica la información relativa a la periodicidad del estúnulo. Por ejemplo, con un tono de frecuencia relativamente baja emitido a una intensidad moderada, una fibra nerviosa podría producir un pico durante cada ciclo de estimulación. La fase de la activación también es estereotipada: por ejemplo, cada potencial de acción podría tener lugar durante la fase comprensiva del estímulo. Cuando la frecuencia del estímulo aumenta, éste termina por IJcgar con demasiada rapidez a la fibra nerviosa, cuyos potenciales de acción no pueden ya seguir al estímulo ciclo a ciclo. Sin embargo, el bloqueo de fase persiste hasta que se alcanzan frecuencias superiores a 4 kHz; la fibra puede activarse sólo cada pocos ciclos del estímulo, pero seguirá haciéndolo en una fase determinada del ciclo de estimulación. La periodicidad de la activación neuronal potencia la transmisión de la información sobre la frecuencia del estímulo. Cualquier estímulo específico de tono puro e intensidad suficiente activará numerosas fibras del nervio auditivo. Las fibras cuya frecuencia característica coincida con la frecuencia del estímulo comenzarán a responder cuando la intensidad de éste sea menor y responderán de forma más enérgica cuando la intensidad sea moderada. También responderán otras fibras nerviosas de frecuencias características próximas, si bien de una forma menos enérgica. No obstante, sean cuales sean sus características de frecuencia, todas las fibras que respondan mostrarán bloqueo de fase; cada una tenderá a activarse durante una parte concreta del ciclo del estímulo. Por tanto, el sistema nervioso central puede obtener información sobre la frecuencia del estimulo a través de dos vías. La primera es un código de posición; las fibras se disponen en un mapa tonotópico, de forma que la posición depende de la frecuencia característica. La segunda es un código de frec11e11cia; las fibras se activan a una velo-

603

10dB

~ 20dB

30dB

40dB

o

250

liempo(ms)

__J Duración del tono a la frecuencia característica

Figura 30·11 . El patrón de activación de las fibras del nervio

auditivo tiene componentes fásicos y tónicos. Se estimuló una fibra nerviosa auditiva con grupos de tonos de unos 5000 kHz (la frecuencia característica de la célula) durante un intervalo de unos 250 ms. El estímulo fue seguido de un período de reposo y se repitió de nuevo, y así durante un intervalo de 2 minutos. Los histogramas muestran los patrones medios de respuesta de la fibra a los tonos, en función del nivel del estímulo. La totalidad del período de estudio se divide en vanas u111dades temporales menores o cubos. mostrándose e1 número de picos que se produ1eron en cada cubo. Existe un aumento fasico inicial de la activación relacionado con el comienzo del estimulo. Tras la adaptación, las descargas continúan durante e resto del estimulo y su actividad disminuye cuando aquél cesa Este patrón es evidente cuando el estímulo supera el umbral en 20 dB En los intervalos entre los estímulos se produce un retorno gradual a la act1v1dad basal. (Adaptado de Kíang. 1965.)

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Parte V/ Percepción

Corteia auctitNa prnnana

Núcleo geniculado medial Mesencéfalo

Mesencéfalo

Protuberancia

Protuberancia

Bulbo raquídeo

Cuerpo trapezoide

Figura 30-12. Las vías auditivas centrales se extienden desde el núcleo coclear a la corteza auditiva. Las neuronas posts1nápticas de1 núcleo coclear envían sus axones a otros centros encefálicos por tres vías principales: la estría acústica dorsal. la estría acústica ntermed1a y e1 cuerpo trapezoide. Las primeras interacciones biaurales se producen en el núcleo supenor de la oliva, que recibe los impulsos procedentes del cuerpo trapezoide. En concreto, las divisiones medial y lateral del núcleo superior de la ohva intervienen en la localización de los sonidos en el espacio. Los axones posts1nápt1cos procedentes del núcleo superior de la oliva, junto con los procedentes de los núcleos cocleares, se dirigen al tubérculo cuadrigémino inferior del mesencéfalo a través del lemnisco externo. Cada lemnisco externo contiene axones que transportan aferencias procedentes de ambos oídos. Las células del tubérculo cuadrigémino envían sus axones al núcleo geniculado medial del tálamo. Los axones geniculados term1· nan en la corteza auditiva primaria (áreas 41 y 42 de Brodmann) una parte de la circunvolución tempora superior. (Adaptado de Brodal, 1981.)

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Frecuencias alt~s -

- - -- - --

-

-

605

- - Frecuencias ba1as

Núcleo coclear anteroventral

Caracol

iL

Rostral

t---i 1mm Ne1V10 aud1fr;o

Figura 30-13. Representación de la frecuencia del estímulo en las tres divisiones del núcleo coclear. La estimulación con tres sonidos de tres frecuencias hace vibrar la membrana basilar en tres posiciones (arriba), excitando poblaciones distintas de

fibras nerviosas aferentes (derecha, se muestran tres fibras). Las fibras se proyectan sobre los componentes del núcleo coclear siguiendo un patrón ordenado (izquierda, se muestran tres fibras).

cidad proporcional a la frecuencia del estímulo. El código de frecuencia adquiere una importancia especial cuando el sonido es lo bastante fuerte como para saturar la velocidad de activación neuronal. Aunque fibras de muchas frecuencias características responden a estos estímulos, cada una de ellas proporciona información sobre la frecuencia del estímulo según su patrón de activación temporal.

tres núcleos cocleares es tonotópica, de forma que las células con frecuencias características cada vez mayores se disponen en una progresión ordenada a lo largo de un eje de la estructura (Fig. 30-13). Los núcleos cocleares contienen neuronas de diversos tipos que se identifican por sus configuraciones dendríticas. Inyectando un colorante a las células tras caracterizar sus propiedades eléctricas, los investigadores han podido establecer correlaciones entre determinados tipos de células y funciones específicas. Por ejemplo, en el núcleo coclear ventral existen dos tipos principales de neuronas, las célulns estrelladas, con varias dendritas relativamente simétricas, que responden a la inyección de una corriente despolarizante con una serie de potenciales de acción separados por intervalos regulares (Fig. 30-14). Este comportamiento identifica a las células estrelladas como el lugar de origen de las respuestas helicóptero a los impulsos auditivos. Las células «helicóptero» se activan con frecuencias muy regulares, a pesar del ruido y de las ligeras variaciones de la frecuencia de los estímulos. Como cada una de ellas responde a una frecuencia característica, el conjunto de céluJas estrelladas codifica las frecuencias existentes en un estímulo auctitivo determinado.

El procesamiento de los sonidos comienza en los núcleos cocleares Los axones del componente coclear del Vlll par craneal terminan en el complejo nuclear coclear, que reside en la unión bulbo-protuberancial, medial al pedúnculo cerebeloso inferior (Fig. 30-12). Esta estructura consta de tres componentes principales: el núcleo coclear dorsal y los núcleos cocleares antcrovcntral y posteroventral. Todas las fibras del nervio auditivo se dividen en dos ramas cuando penetran en el tronco encefálico. La rama ascendente termina en el núcleo coclear anteroventral, mientras que la rama descendente inerva los dos núcleos cocleares dorsal y posteroventral. La organización de los

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Parte V I Percepción

EPSP

Propiedades 1ntnnsecas

l . . .-. . . . ,_ . . ._I smv _ ,_ -e:=====---- J/\ I 10 mV

Pulpo

l

~

Rostral

Núcleo coclear pos1er011entral

o

04nA ~.4nA

'00.um

o Nervio aud111vo

20

40

60

5

10 ms

15

20

80 100

ms

Fig1.. 30-14 Tipos de células de los núcleos cocleares y sus respuestas a breves pulsaciones eléctricas. La célula estrelada tiene vanas dendritas que reciben numerosas terminales s1napt1cas pequeñas. Se muestran las respuestas de la célula estrellada a impulsos eléctricos breves despolanzantes o hiperpolanzantes. Los impulsos despolarizantes hacen que la célula se active repetidas veces con una frecuencia fija, la llamada respuesta en helicóptero. Una célula arbusto sólo tiene un tron-

co dendrítico que recibe unas pocas terminales sinápt1cas muy largas, denominadas bulbos terminales y que rodean la célula. Las células arbusto responden al impulso eléctrico despolarizante con un solo potencial de acción. por 10 que se cree señalan el comienzo o el momento en que se percibe un sonido La respuesta de estas células a las comentes hiperpolanzantes son similares a las de las células estrelladas. {Adaptado de Oertel y cols ., 1988.)

Las cé/11/as arbusto del núcleo ventral reciben este nombre porque cada una de ellas posee una dendrita principal única, robusta y p oco ramificada, adornada con numerosas ramificaciones finas (Fig. 30-14). Estas células reciben una o alg unas terminaciones axonales masivas, los bulbos terminales, cuyas ramas en forma de dedo rodean la totalidad del soma. Es típico que la estimulación eléctrica de las células en arbusto sólo despierte un potencial de acción. De acuerdo con este patrón de respuesta, las células en arbusto parecen responder a la estimulación auditiva, activándose sólo cuando comienza el sonido. Proporcionan una información exacta sobre el desarrollo cronológico de los estímulos acústicos, útil para localizar su procedencia a lo largo del eje del acimut (horizontal). El núcleo coclear dorsal está organizado en capas muy similares a las de la corteza cerebelosa, lo que no es una coincidencia, pues las células de este n úcleo proceden del mismo primord io qu e el cerebelo . Las células fus ifo rmes del núcleo dorsal muestran respuestas excitadoras o inhibitorias frente a una amplia var iedad de frecuencias de estímulos. Mediante su patrón de activación espacial, parecen participar en la localización de la fuente del so-

nido a lo largo del eje de elevación (vertical). Otro tipo de neurona, la célula tuberculoventral, proporciona eferencias inhibitorias tardías que inhiben las respuestas de las neuronas de los núcleos cocleares ventrales a los ecos.

Núcleos intermedios del tronco encefál ico intervienen en la localización del origen del sonido Los axones de , ·arios tipos de células de los núcleos codeares se proyectan hacia varios núcleos situados en niveles más rostrales del tronco encefálico. Sin embargo, debido a la complejidad de las conexion es auditivas del tronco encefálico, lim itaremos nuestra atención a algunas de las vías más importantes. De la consideración de estas conexiones surgen tres principios generales importantes. En primer lugar, la información acústica se procesa en vías paralelas, cada una de las cuales está dedicada al análisis de una característica concreta de la información audi tiva. En segundo lugar, los d iversos tipos de células de los núcleos cocleares se proyectan a núcleos intermedios específicos, de forma que la separación de los flujos de información comienza ya en los núcleos codeares. Por último, existen amplias interacciones entre

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las estructuras auditivas de ambos lados del tronco encefálico. Por tanto, para lograr una excitación óptima, muchas neuronas responden a la estimulación de cada oído y algunas requieren patrones concretos de estimulación en ambos oídos. La consecuencia es que las lesiones unilaterales de la vía auditiva rara vez producen déficit de audición limitados a un solo oído. El núcleo coclear anterovcntral contribuye con axones al cuerpo trapezoideo (o estría acústica ventral), que se extiende en la protuberancia a tres núcleos del complejo superior de la oliva: las olivas s uperiores lateral y medial y el núcleo del cuerpo trapezoideo (véase la Fig. 30-12). También el núcleo coclear posteroventral aporta axones al cuerpo trapezoideo y proporciona impulsos eferentes a la oliva superior lateral a través de la estría acústica intermedia. Las neuronas del núcleo coclear dorsal no emiten proyecciones hacia la protuberancia; más adelante se describirán las proyecciones de estas células. La oliva superior medial lleva a cabo una función específica de una forma fácilmente inteligible. La capacidad para localizar las fuentes del sonido a lo largo del eje horizontal procede en parte del procesamiento de la información sobre los retrasos audith•os. El sonido que procede de una fuente situada directamente a un lado de la cabeza llega antes al oído más cercano que al opuesto. La velocidad del sonido es algo más baja a través de una superficie, por ejemplo la cabeza humana, que a través del espacio libre; por tanto, la máxima diferencia en Ja llegada del sonido a ambos oídos es de alrededor de 700 µs. Cuanto más cercana esté la fuente del sonido al plano sagital medio, menor será el intervalo interaural; una fuente situada en el plano medio excita los dos oídos al mismo tiempo. Gracias a la actividad de la oli\'a superior medial, el ser humano puede dis tinguir retrasos interauralcs de tan sólo 10 ¡is, lo que le permite localizar la fuente del sonido con una exactitud de pocos grados. Esta discriminación temporal no depende de un cálculo complejo, sino que utiliza el retraso inherente de la señalización mediante potenciales de acción. Las células ciliadas transforman el sonido que llega a uno de los oídos, despiertan Ja actividad de las fibras del VIII par craneal y producen picos en los axones que se proyectan desde Jos núcleos cocleares a la oliva superior medial. El mismo sonido inicia una serie de acontecimientos similares cuando llega al oído opuesto. En la oliva superior medial, las terminaciones axonales de las neuronas del núcleo coclear anteroventral contralatera l se extienden a través de una superficie de la oliva. Cuando los potenciales de acción desencadenados por la estimulación acústica progresan a través de este núcleo diana, despiertan potenciales sinápticos excitadores en células sucesivas. La excitación provocada por cada uno de los oídos no basta para que la neurona de la oliva superior medial alcance su umbral. Para las neuronas de una posición determinada en el núcleo, un retraso dado de la cstimulación sonora de un oído se

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contrarresta por el retraso de conducción de un potencial de acción del lado opuesto. Por tanto, las células reciben aferencias excitadoras simultáneas procedentes de ambos oídos, lo que les permite alcanzar el umbral de excitación (Fig. 30-15). De esta forma, la disposición de las células en la oliva superior medial representa una gradación continua de diferencias temporales interaurales: el núcleo contiene una mapa de localización de la fuente del sonido a lo largo del acimut. La oliva superior lateral también interviene en la localización del origen del sonido, pero utiliza información sobre la intensidad para calcular el lugar de procedencia. Debido a las propiedades de absorción del sonido que posee Ja cabeza, un sonido que llega al oído más cercano a la fuente será algo más fuerte que el que ha de viajar hasta el oído opuesto. La oliva superior lateral recibe los impulsos procedentes de ambos núcleos codea-

Aferencias contralaterales

t

Código del lugar de tas aferenc1as

Figura 30-15. Modelo de los circuitos nerviosos para la medición y codificación de las diferentes temporales interaurales. Cualquiera de las neuronas b1aurales (ai}) se activa al máximo cuando recibe aferenc1as homolaterales y contrala terales al misMo tiempo. Así, cada neurona actúa como un detector de coincidencia. En el modelo, los retrasos de la transm1s1ón de la señal son proporcionales a las distintas longitudes de los axones procedentes del núcleo coclear contralateral. La longitud de la vía axonal desde el núcleo contralateral a las neuronas b1aurales aumenta de forma sistemática a lo largo del dispositivo. Sólo el lugar que ocupa una neurona en esta disposición determina la diferencia temporal interaural con que se produce la respuesta máxima de la neurona. Si el sonido llega a los dos oídos al mismo tiempo, la neurona excitada por los impulsos coincidentes será d Si el sonido del oído contralateral se retrasa, las neuronas excttadas serán e, f o g, dependiendo de la magnitud del retraso Los axones eferentes se proyectan hacia los centros superiores del cerebro. (Adaptado de Carry Konishi, 1988.l

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Parte V

Percepción

r-1gura 30-16 Áreas auditivas de la superficie superior de la corteza temporal del mono. Las neuronas del área aud1t1va pnmana (A1) se disponen en un mapa tonotópico según sus frecuencias características. que se expresan en kilohercios (kHz). El área está rodeada por otras áreas auditivas de orden superior. cuyas funciones especificas aún no han sido dilucidadas; muchas de ellas poseen también organización tonotóp1ca. (Tomado de Merzenich y Brugge, 1973.l

res; las proyecciones homolaterales llegan de forma directa, mientras que las contralaterales lo hacen tras detenerse en el núcleo del cuerpo trapezoideo. El efecto de estas dos aferencias suele ser antagónico. Una neurona dada de la oliva superior lateral responderá mejor cuando la intensidad del estímulo sonoro que llega a un lado del werpo supere al que llega al lado opuesto en una magnitud determinada. Además, el núcleo está organizado de forma tonotópica, por lo que el patrón de actividad neuronal representa las diferencias de intensidad entre los dos oídos para toda la gama de frecuen cias audibles. Por tanto, para localizar los sonidos en el espacio se utilizan dos tipos de información que, en cierto sentido, son complementarios. Las diferencias temporales interaurales adquieren su máxima importancia en los sonidos de frecuencia relativamente baja. La información de la intensidad interaural es más importante para los estímulos de alta frecuencia, ya que la cabeza absorbe los sonidos de longitud de onda corta mejor que los de longitud de onda larga. Las respuestas de frecuencia de los núclt>os superiores de la olh·a comprenden muchas neuronas que responden a afcrencías de baja frecuencia, mientras que las células de la oliva superior lateral son más -.en,ibles a los estímulos de alta frecuencia.

L-0s axones procedentes del complejo superior de la oliva constituyen el componente más importante del lemnisco externo, un haz destacado que alcanza el mcsencéfalo. El lemnisco externo contiene también axones de células del núcleo coclear dorsal contralateral, que sale del núcleo como la estría acústica dorsal. Algunos axones del lemnisco externo terminan en su núcleo, pero en su mayoría se extienden en sentido más rostral hacia el tubérculo cuadrigémino inferior del mesencéfalo (véase Ja Fig. 30-12). El tubérculo cuadrigémino inferior consta de dos componentes importantes. La parte dorsal tiene cuatro capas de neuronas que reciben aferencias tanto auditivas como somatosensitivas. Aún no se conoce con exactitud cuál es la importancia funcional de esta región. Por detrás de las capas dorsales se encuentra el núcleo central, rodeado por varios grupos adicionales de neuronas, los núcleos paracentrales. Los cuerpos celulares del núcleo central se disponen en numerosas capas y en cada una de ellas las células tienen frecuencias características similares, lo que hace que el mapa tonotópico del núcleo se extienda de forma ortogonal a las capas. Tanto las proyecciones al núcleo central como las propiedades fisiológicas de sus neuronas indican que se trata de una estructura de extraordinaria complejidad. Cada capa de neuronas recibe aferencias procedentes de cada uno de los diversos núcleos cuyas proyecciones constituyen el lemnisco externo. Las aferencias que llegan desde cada núcleo no se distribuyen de manera uniforme por las capas, sino que forman varias placas en cada capa. Como el tubérculo cuadrigémino inferior contiene muchas neuronas sensibles a las diferencias de ritmo e intensidad interaurales, es probable que intervenga en Ja localización de los sonidos. Esta función se ha demostrado en el búho de granero, en el que se ha estudiado ..mpliamente el homólogo del tubérculo cuadrigémino inferior (el núcleo mesencefálico dorsal lateral). Estos búhos son depredadores nocturnos y su capacidad para localizar los sonidos es tan grande que les permite cazar con éxito en la oscuridad más absoluta Las célula.,. del núcleo mesencefálico están organizadas en un mapa bidimensional de las fuentes del sonido en el C5pado. Lis diferencias interaurales de la intt:n:-idad del sonido y, sobre todo, de los retrasos tempora)e...., son interpretadas de tal forma que cada punto de la ~uperficie nuclear representa una localización especifica del sonido, tanto en el plano horizontal como en el \ertical. E1111Ícleo geniculndJ medial con:,tituye el paso intermedio talámico del sistema auditivo \·éase la Fig. 30-12). Este complejo nuclear consta al menos de tres subdivisiones, de la que la mejor conocida es el núcleo principal (ventral o lateral) Las neuronas del núcleo central del tubérculo cuadrigémino infenor se proyectan al núcleo principal del núcleo geniculado lateral a través del brazo del tubérculo cuadrigémino inferior. Los demás componentes del núcleo geniculado medial son multimodales

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Capítulo 30 / Audición

y, además de las proyecciones auditivas, reciben aferencias somatosensitivas y visuales. Como en las primeras fases del procesamiento auditivo, el núcleo principal del núcleo geniculado medial presenta una organización tonotópica, de forma que las neuronas de la misma frecuencia característica se disponen en una capa y el núcleo consta de láminas neuronales apiladas que representan frecuencias de estímulo sucesivas. Las propiedades fisiológicas de las neuronas del núcleo principal también son similares a las de las fases anteriores del procesamiento. Casi todas las células están nítidamente sintonizadas para un estímulo de frecuencia específica y la mayoría responde a la estimulación procedente de cualquiera de los dos oídos. Muchas neuronas del núcleo principal conservan la sensibilidad al a la diferencia interaural de tiempo o intensidad, propiedad desarrollada primero en el tub'erculo cuadrigémino inferior.

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La información auditiva se procesa en múltiples áreas de la corteza cerebral La vía auditiva ascendente tennina en la corteza cerebral, que posee varias áreas auditivas distintas situadas en la superficie dorsal del lóbulo temporal. La proyección más importante, procedente del núcleo principal del núcleo geniculado medial, se extiende por la corteza auditiva primaria (área Al, o áreas 41y42 de Brodmann), en la circunvolución transversal de Heschl (véase la Fig. 30-16). Esta región, con una citoestructura peculiar, contiene una representación tonotópica de las frecuencias características; las neuronas sintonizadas con las frecuencias bajas se encuentran en el extremo rostral del área, mientras que La región caudal corresponde a las células sensibles a las frecuencias altas. En su utili1.ación del procesamiento paralelo y de la cartograHa de configuración, la corteza auditiva es similar a la somatosensitiva o a la visual. Aunque la mayor parte de las neuronas de la corteza auditiva primaria responden a la estimulación procedente de ambos oídos, sus sensibilidades no son idénticas, sino que la corteza está dividida en zonas alternativas de dos tipos. En cada mitad de estas bandas, conocidas como columnas de s11mnci611, las neuronas se excitan cuando reciben los estímulos procedentes de cualquiera de los oídos (células EE), aunque la aferencia contralateral suele ser más potente que la contribución homolateral. Las bandas corticales alternativas, o columnas de supresión, contienen neuronas que se excitan con las aferencias unilaterales pero que se inhiben por la estimulación procedente del oído opuesto (células El). Como las columnas de sumadón y de supresión se extienden formando ángulos rectos con el eje de la representación tonotópica, la corteza auditiva primaria se divide en columnas que responden a cada frecuencia audible y a cada tipo de interacción interaural.

Área de desviaCJón Doppler

Figura 30·17. Procesamiento de la información auditiva en la corteza cerebral del murciélago. A. Sonograma esquematizado de los sonidos de orientación del murciélago bigotudo (línea continua) y de los ecos Doppler-Oesv1ados (línea discontinua). Cada sonido de orientación recibe también el nombre de pu1sac1ón. Los cuatro armónicos de los dos sonidos de orientación y del eco contienen cada uno un componente largo de frecuencia constante (CF) y uno corto de frecuencia modulada (FM). Las amplitudes de los cuatro armónicos del sonido de orientación son diferentes. El segundo armónico es el más intenso, como indican las líneas más oscuras. B. Esta proyección del hemisferio cerebral del murciélago bigotudo muestra las dos áreas funcionales de la corteza auditiva: el área correspondiente a las frecuencias moduladas donde se calcula la gama de la diana (marrón) y el área de las frecuencias constantes. donde se calcula la velocidad de la diana (amarillo) C. Representación de las modalidades auditivas en la corteza cerebral del murciélago. Aunque la corteza auditiva pnmana procesa la 1nformac1ón relativa a la gama completa de frecuencias a las que el murciélago puede responder. una gran proporción (área de desviación Doppler) representa la estrecha gama de 60-02 kHz que rodea las frecuencias de los sonidos Doppler-desviados reflejados por la presa. En el área FM-FM. la comparación de los retrasos entre las pulsaciones sonar emitidas y sus reflexiones permite calcular la gama de la diana. Esta área usa la información sobre el componente de frecuencia modulada de un chillido del murciélago. El área CF/CF analiza las desviaciones Doppler asociadas al componente de frecuencia constante de la emisión sonar lo que permite calcular la velocidad de la diana.

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Parte V / Percepción

El área auditiva primaria está rodeada de varias regiones separadas que intervienen en la elaboración de los tipos concretos de información auditiva. Algunos mamíferos tienen al menos 9 de estas regiones, la mayoría organizadas en mapas tonotópicos de frecuencia de los estímulos. Es muy probable que la corteza auditiva humana se encuentre también subdividida en numerosas áreas funcionales, aunque por el momento no se han podido establecer las posiciones y funciones de dichas áreas. En el ser humano, el aspecto más importante de la audición es su intervención en el procesamiento del lenguaje. Aunque sabemos mucho sobre el procesamiento nervioso del sonido en general, conocemos relativamente poco acerca del procesamiento de los sonidos hablados: no existen animales de experimentación en los que pueda investigarse el procesamiento nervioso del lenguaje. Ciertas técnicas desarrolladas recientemente para el estudio de imagen de la actividad nerviosa, sobre todo la tomografía de emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética funcional (RMf), están aportando conocimientos cada vez mayores sobre la localización de las áreas corticales que intervienen en el lenguaje (véase el Capítulo 59). Sin embargo, en su mayor parle, nuestra apreciación limitada del procesamiento del lenguaje depende de analogías con los mecanismos estudiados en los encéfalos de animales que utilizan señales auditivas complejas. Los murciélagos insectívoros proporcionan el mejor sistema experimental para el estudio del análisis cortical del sonido. Estos animales identifican casi por completo a sus presas mediante ecolocalización, emitiendo sonidos que son reflejados por los insectos en vuelo. Casi todos los murciélagos emiten dos tipos de sonidos y su corteza auditiva posee distintas áreas dedicadas al procesamiento de los ecos derivados de los dos componentes emitidos. Las emisiones de frecuencia constante son análogas a los sonidos vocales humanos, cuyas componentes de frecuencia son relativamente estables durante decenas a cientos de milisegundos. Por otra parte, las emisiones de frecuencia modulada son similares a los sonidos consonantes humanos en lo que se refiere a sus rápidos cambios de frecuencia (Fig. 30-17A). Las emisiones de frecuencia constante se usan para determinar la velocidad del animal en relación con su presa. Cuando un murciélago en vuelo se aproxima a un insecto, los sonidos reflejados por éste sufren una desviación Doppler a una frecuencia mayor que aquella con la que fueron emitidos. Por otra parte, un insecto que huye proporciona reflexiones de frecuencia decreciente. Para procesar estas señales, las neuronas de la región cortical de frecuencia constante están nítidamente sintonizadas dentro de una estrecha gama de frecuencias cercanas a la de emisión. La superficie cortical dispone de un mapa tonotópico de las frecuencias características de las células y, por tanto, de la velocidad de la diana; la intensidad del sonido está representada por la coordinación ortogonal (Fig. 30-17C).

Las emisiones de frecuencia modulada se utilizan para determinar la distancia a la diana. Un murciélago asegura el alcance de la diana midiendo el intervalo entre la emisión del sonido y la captación de su reflejo; a continuación, su sistema nervioso calcula la distancia a partir de la velocidad relativamente constante del sonido. El área cortical dedicada al establecimiento del alcance de la diana se divide en columnas, cada una de las cuales responde a una combinación determinada de frecuencias y retrasos de los estímulos. Cada neurona de esta área responde a una combinación concreta de sonidos de frecuencia modulada separados por un intervalo específico (Fig. 30-17C).

La hipoacusia neurosensitiva es frecuente pero a menudo puede superarse La mayoría de las sorderas, tanto leves como profundas, entran dentro de la categoría de hipoac11sia neurosensitiva, a menudo denominada erróneamente sordera nerviosa. Esta distinción tiene gran importancia; aunque la hipoacusia pudo ser consecuencia de la lesión del VIII par craneal a causa, por ejemplo, de un neurinoma del acústico (Capítulo 44), la sordera se debe fundamentalmente a la pérdida de las células ciliadas del caracol. Como las neuronas, las 16 000 células ciliadas de cada caracol humano han de durar toda la vida, ya que no son sustituidas por división celular. Experimentos recientes efectuados en anfibios y pájaros demuestran que es posible inducir la división de las células de sostén y que de su progenie pueden surgir nuevas células ciliadas; en la actualidad se está intentando reponer también las células ciliadas de los mamíferos. Sin embargo, hasta que sepamos cómo restituir las células ciliadas del órgano de Corti debemos enfrentarnos a las hipoacusias, cuya prevalencia está aumentando en una población cada vez más envejecida y en un ambiente cada vez más ruidoso. La sordera puede ser devastadora. Los niños que no oyen a consecuencia de cuadros genéticos o infecciones pre o perinatales suelen verse privados del camino normal para el desarrollo del lenguaje y también de la lectura y la escritura. Por esta razón, la exploración pediátrica debe incluir siempre un estudio de la audición; muchos niños con una alteración cognitiva aparente sufren, en realidad, una hipoacusia, y su desarrollo intelectual recupera la normalidad cuando se corrige su problema. En los ancianos, la hipoacusia puede originar un doloroso y prolongado alejamiento de la familia, los amigos y los compañeros. En las edades intermedias, la hipoacusia aguda supone un enorme coste por dos razones principales. En primer lugar, la audición desempeña un papel importante, aunque a menudo infravalorado, en el bienestar psicológico.

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Figura 30-18. Una prótesis coclear. A. Este corte transversal de la espiral del caracol muestra la posición del conjunto de electrodos de la prótesis. Una parte de la corriente extracelular que pasa entre un par de electrodos es interceptada por las fibras nerviosas aud1t1vas vecinas. que a su vez se excitan y envían potenciales de acción al encéfalo. (Tornado de Loeb y cols., 1983.l

B Transmisores

B. Las aferenc1as que llegan a los electrodos 1ntracocleares proceden de un fino cable que pasa por un con1unto de antenas receptoras implantadas ba10 la dermis detrás de la ore¡a. Antenas emisoras complementarias reciben las señales eléctricas procedentes de un procesador de sonidos colocado, por ejemplo, en el bolsillo de la camisa del paciente y las envían a través de la piel hacia las antenas receptoras y, de allí, a los electrodos. (Tomado de Loeb. 1983.)

Conductos

8UÓ1ll\IO

externo

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Parte V / Percepción

Los intercambios verbales cotidianos con la familia y los compañeros, incluidas incluso algunas interacciones menos placenteras, nos ayudan a situamos en el contexto social. La pérdida brusca de esta interacción deja a las personas en una soledad dolorosa que les puede llevar a la depresión e incluso al suicidio. La audición nos es útil también de otra forma sutil. El sistema auditivo es un sistema de alarma precoz de notable eficacia. Mediante él recibimos una información subconsciente y constante del medio que nos rodea y que nos dice, por ejemplo, cuándo se aproximan o dejan la habitación otras personas. Aún más evidente, la consciencia auditiva de las alarmas de fuego y las sirenas de los vehículos de urgencia puede salvar vidas. A menudo, la sordera deja en la persona una sensación ominosa de vulnerabilidad ante los cambios ambientales que no puede oír. Los últimos decenios han sido testigos de notables avances en el tratamiento de la sordera. En la mayoría de los pacientes que conservan una audición residual significativa, los audífonos pueden amplificar los sonidos hasta niveles suficientes para activar las células ciliadas supervivientes. Los audífonos modernos están adaptados para compensar la hipoacusia de cada paciente, de forma que el aparato amplifica sobre todo los sonidos de las frecuencias a las que el paciente es menos sensible, mientras que potencia poco o nada los sonidos que aún se perciben bien. Por fortuna, el estigma asociado antiguamente al hecho de llevar un audífono está desapareciendo gradualmente; pronto, llevar uno de estos aparatos no será más llamativo que de llevar gafas. Cuando una persona pierde la mayoría o todas las células ciliadas, no existe amplificación capaz de restablecer la audición. Sin embargo, mediante el uso de prótesis cocleares es posible recuperar la audición evitando el paso por el caracol dañado. Estas prótesis constan de un conjunto de finos electrodos que, cuando se implantan quirúrgicamente en la escala timpánica, pueden estimular eléctricamente a las fibras nerviosas de distintas posiciones a lo largo del trayecto espiral del caracol (Fig. 3018). El paciente lleva consigo una unidad de tamaño bolsillo que recoge los sonidos, los descompone en sus componentes de frecuencia y envía señales electrónicas representativas de los componentes a través de cables eléctricos distintos. Estas señales se propagan a pequeñas antenas, generalmente colocadas en las armaduras de gafas, que transmiten las señales por vía transdérmica a las antenas receptoras implantadas inmediatamente por detrás de la oreja. A continuación, finos cables llevan estas señales a los electrodos adecuados del dispositivo intracoclear, cuya activación despierta potenciales de acción en los axones vecinos. La prótesis coclear aprovecha la representación tonotópica de la frecuencia de los estímulos a lo largo de la espiral del caracol. Como los axones que inervan cada segmento del caracol están dedicados a una gama específica y estrecha de frecuencias, cada electrodo de la próte-

sis puede excitar un grupo de fibras nerviosas con una sensibilidad de frecuencia similar. A continuación, las neuronas estimuladas envían sus aferencias a lo largo del VIII par craneal hacia el sistema nervioso central, donde las señales son interpretadas como sonidos de las frecuencias representadas por la posición en la membrana basilar. Un grupo de electrodos, en número de hasta 20, puede simular un sonido complejo cuando estimulan de forma adecuada a varios grupos de neuronas. En la actualidad, son unos 15 000 los pacientes portadores de prótesis cocleares en todo el mundo. Su eficacia es muy variable de unas personas a otras. En los mejores casos, el paciente comprende el lenguaje casi tan bien como una persona de audición normal e incluso puede tener conversaciones telefónicas. En el otro extremo, algunos pacientes no logran beneficio alguno de la prótesis, probablemente por a la degeneración completa de las fibras nerviosas en las proximidades de los electrodos. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las prótesis tienen gran valor; incluso aunque no logren una recuperación completa de la audición, ayudan a la lectura de los labios y avisan a los pacientes de los ruidos ambientales. La otra forma de superar la sordera no reside en la alta tecnología, sino en los esfuerzos de generaciones de sordos y de sus maestros. Es probable que el lenguaje de los signos haya existido desde que el hombre habla y quizá incluso desde antes. La mayoría de estos lenguajes representan intentos de traducir el lenguaje hablado a un sistema de signos manuales. Por ejemplo, el Signed English constituye un medio eficaz de comunicación que sigue en gran medida las reglas del inglés hablado. Sin embargo, para sorpresa de muchos, los lenguajes de signos más eficaces son los que más difieren del lenguaje hablado. Liberado de los límites del inglés reflejado, el American Sign Language, o ASL se ha convertido por derecho propio en un lenguaje elegante y elocuente. En la actualidad, los lingüistas reconocen que el ASL es un lenguaje distinto cuya gama de expresividad es comparable, y a veces superior, a la del inglés hablado.

Resumen La audición, un sentido esencial para la comunicación humana, comienza con la captación de los sonidos por el oído. La energía mecánica fluye a través del oído medio hasta el caracol, donde causa Ja vibración de una membrana elástica. Un conjunto de 16 000 células ciliadas capta cada componente de la frecuencia del estímulo, la transforma en potenciales receptores y la codifica según un patrón de activación de las fibras del VIII par craneal. Las complejas vías auditivas del tronco encefálico intervienen en determinadas funciones, como la localización del origen del sonido, y envían la información auditiva a la corteza cerebral. Allí, varias áreas distintas analizan el sonido para detectar los complejos patrones característicos del lenguaje.

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A medida que la población envejezca y aumente la preocupación en la sociedad por la hipoacusia, los médicos tendrán que atender un número cada vez mayor de enfermos y familiares que experimentan las dificultades sociales derivadas de la sordera. Se trata de un tema de gran repercusión poütica. Por un lado, los rápidos adelantos técnicos en las prótesis cocleares hacen que sus creadores defiendan el uso de estos aparatos siempre que puedan servir de ayuda, incluso en los niños. Por otra parte, muchos miembros de la comunidad de sordos creen que la implantación generalizada de prótesis cocleares, sobre todo en los niños, creará una generación de personas cuya capacidad de comunicación dependerá de un apoyo tecnológico de duración desconocida. La aplicación generalizada de prótesis también podría conducir al abandono del ASL, con la consiguiente pérdida de los notables avances recientes conseguidos por la comunidad de sordos. Aunque es un debate que no acabará pronto, merece la pena señalar su aspecto más positivo: Hace sólo unos decenios no existían mecanismos suficientemente eficaces para afrontar la sordera profunda; ahora disponemos de dos que, además, no son mutuamente excluyentes; una persona sorda puede beneficiarse del bilingüismo en el inglés hablado con ayuda de una prótesis coclear y, al mismo tiempo, del conocimiento del ASL.

A. J. Hudspeth

Lecturas seleccionadas Loeb GE. 1985. The fW1ctional replacement of the ear. Sci Am 252(2):104-111. PidC1racc1Óf'l de /

Ca' · mediante la bomba IOtl1ca

Canal del ,.,.. sensible al vol1aje

/

Figura 31 ·6. Respuesta de resonancia eléctrica de una célula ciliada del oído interno de una tortuga. (Tomado de Crawford y Fettiplace, 1985.) A.1. Cuando e l haz de cilios se desvía, el potencial receptor de la célula ciliada muestra una oscilación sinusoidal o de aviso, con una frecuencia de alrededor de 180 Hz. 2. El paso de una comente eléctrica por la misma célula mediante un m1croelectrododespierta una oscilación del potencial de membrana de frecuencia similar, lo que indica que un resonador eléctrico sintoniza a la célula con una frecuencia de estímulo específica. B. Modelo de resonancia eléctrica en una célula ciliada. La desviación posiuva del haz de cilios o la inyección de una comente con un microelectrodo hace que la entrada de K• despolance la célula La despolarización abre los canales de Ca2• sensibles al volta¡e, lo que aumenta la despolarización por permitir la entrada de Ca2 • Sin embargo, cuando este ion se acumula en el citoplasma, activa los canales de K• sensibles al Ca 2 • que, junto con los canales de K· sensibles al voltaje, permiten la salida de K' y la repolanzac16n de la célula. Para mantener una concentración c1· toplásm1ca adecuada de Ca 2 '. éste debe ser secuestrado y, en último término. bombeado fuera de la célula.

allí donde el potencial de membrana sufre una oscilación sinusoidal exponencialmente amortiguada (Fig. 31-6A). Cuando la célula se estimula con estímulos mecánicos de amplitud constante, su aparato de transformación responde a lo largo de una amplia gama de frecuencias. Sin embargo, la estimulación con la frecuencia concreta a la que e l potencial de membrana de la célula resuena cuando se inyecta la corriente es la que prO\·oca el mayor potencial receptor. En estas especies, las células que responden a frecucn· cias específicas suelen distribuirse de forma tonotópica. Por ejemplo, en la papila basilar, el órgano receptor auditivo de los reptiles y los pájaros, las frecuencias con las que están sintonizadas las células ciliadas muestran una progresión continua a lo largo del órgano. Como la liberación de trans misores sinápticos en la superficie basolateral de la célula está controlada por el potencial de membrana, las fibras nerviosas postsinápticas que inervan cada célula son las que mejor responden a los estímulos de cada frecuencia específica. El origen de la resonancia eléctrica se ha demostrado mediante registros de células ciliadas aisladas usando la técnica de la pin7a de voltaje (véase el Recuadro 9-1). La fase dcspolari7ante de una oscilación es conducida por la corriente que e ntra en la célula ciliada a tra\'és de los canales de ea2• sensibles al voltaje, mientras que el componente repolarizante es el resultado de la corriente de salida a través de los canales de K. sensibles al Ca 2• (Fig. 31-68). La frecuencia y la amortiguación de la resonancia dependen de varios factores: la capacitancia de la membrana, el número y las propiedades cinéticas de los canales de ea2 • y K ' y Ja evolución temporal de la eliminación del Ca2+ mediante difus ión, secuestro y expulsión. Aún no se sabe cómo se sintonizan las células ciliadas con sus frecuencias correctas durante el desarrollo. Sin embargo, recientemente se ha observado que la unión alternativa del ARNm que codifica los canales de K+ en el caracol genera isoformas de canales q ue difieren en cuanto a su sensibilidad al voltaje y al Ca 2• . Estas variaciones podrían justificar las diferencias en la selectividad de frecuencias de las células ciliadas en las que se expresan estos canales.

Potenciales receptores de baja amplitud desencadenan la transmisión sináptica desde las células ciliadas Además de receptores sensitivos, las células ciliadas son también terminales prcsinápticas. La membrana basolateral de cada una de ellas contiene varias zonas presinápticas activas en las que se liberan neurotransmisores químicos. Cada zona activa posee cuatro importantes ca racterísticas morfológicas (Fig. 31-7). En el citoplasma adyacente al lugar de liberación se encuentra un cuerpo denso presináptico que es una estructura esférica u ovoi-

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I

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Cuerpo denso presináptioo ----=-:5:---'---:=;;~

Densidad presináptica

Densidad posts1nápt1ca ---.n~iiiii~~!!~li:~?.Z!~

Figura 31 ·7. Sinapsis aferente de una célula ciliada. El citoplasma de una célula ciliada ocupa la mayor parte de esta microfotografía elect rónica de transmisión que muestra una terminal aferente en la parte inferior de la imagen. La zona activa se carac· teriza por un cuerpo denso presináptico esférico rodeado de un halo de vesículas sinápticas de centro claro. Bajo el cuerpo denso se encuent ra la densidad presináptica, en el medio de la cual se observa la exocitosis de una vesícula. La parte interna del plasmalema de la terminal aferente posee una discreta densidad postsináptica. (Tomado de Jacobs y Hudspeth, 1990.)

de, fibrilar y osmiófila, de unos 400 nm de diámetro. Aunque se desconoce su composición bioquímica, el cuerpo denso se parece a la cinta sináptica de una célula fotorreceptora y podría ser un complejo de densidades presinápticas más pequeñas, como las encontradas en la unión neuromuscuJar y en la sinapsis del sistema nervioso central. El cuerpo denso presináptico se halla rodeado de vesículas sinápticas de núcleo claro de 35 nm de diámetro, unidas a veces al cuerpo denso mediante filamentos tenues. Entre el cuerpo denso y la membrana plasmática presináptica existe una llamativa densidad presináptica en la que suelen encontrarse varias filas de material filamen toso. Dentro del plasmalema, hileras de largas partículas intramembranosas se disponen en registro con las ban-

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das de densidad presináptica. Parece que estas partículas abarcan a los canales del Ca2+ que intervienen en la liberación del transmisor, así como a los canales de K" que participan en la resonancia eléctrica. Pocos son los estudios fisiológicos efectuados en relación con las sinapsis aferentes de las células ciliadas de los mamíferos. No obstante, las sinapsis de los mamíferos son estructuralmente similares a las de los demás vertebrados, por lo que es probable que las conclusiones obtenidas en sistemas modelo puedan aplicarse también a ellas. Los estudios llevados a cabo en vertebrados no mamíferos indican que, al igual que sucede en la mayoría de las sinapsis (CapítuJo 10), las de las células ciliadas liberan un transmisor que provoca la despolarización presináptica y que requiere de la presencia de Ca2+ en el medio extracelular. Los registros postsinápticos indican que la liberación del transmisor sináptico de las céluJas ciliadas es de naturaleza cuántica; el comportamiento estadístico de estas sínapsís es similar al de las uniones neuromusculares (Capítulo 11). La identidad del neurotransmisor aferente sigue siendo objeto de debate. Parece que en algunos casos es el glutamato, pero existen pruebas que sugieren también otras sustancias aún no identificadas. Las sinapsis aferentes de las células ciliadas tienen varias características poco frecuentes que justifican sus capacidades de señalización especializada. Muchas células ciliadas liberan transmisores en reposo. Durante la transmisión sináptica, la cantidad de transmisor liberado y la actividad consiguiente de las fibras nerviosas aferentes se regula al alza o a la baja, dependiendo de que la células ciliada esté despolarizada o hiperpolarizada en relación con su potencial de reposo. Según esta observación, los canales del Ca2+ de las células ciliadas se activan a su potencíal de reposo, permitiendo tma pérdida constante del ion que permite liberar el transmisor a las células no estimuladas. Otra característica poco frecuente de las sinapsis de las células ciliadas es que, al igual que los fotorreceptores, deben poder liberar neurotransmisor de forma fiable en respuesta a un potencial receptor umbral de aproximadamente sólo 100 µV. Esta característica podría derivar también del hecho de que los canales presinápticos del Ca 2+ se activen con el potencial de reposo. Por último, las células ciliadas que responden a los estímulos de alta frecuencia, sobre todo las del caracol de los mamíferos, han de ser capaces de reunir las vesículas sinápticas a una velocidad lo suficientemente elevada como para garantizar una señalización fiable. Atmque no se conoce la función del cuerpo denso presináptico, la importancia de su estructura en las células ciliadas y su estrecha asociación con el aparato de liberación de las vesículas indican que interviene en esta liberación insólitamente rápida del neurotransmisor como respuesta a tma estimulación mínima. La mayoría de las células ciliadas recibe impulsos sinápticos eferentes procedentes de las neuronas del tron-

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Parte V / Percepción

co encefálico. A diferencia de las terminaciones aferentes ~pecializadas antes aludidas, las terminales eferentes tienen la forma típica de las sinapsis periféricas. Los axones eferentes acaban en la superficie de las células ciliadas mediante botones relativamente grandes. El citoplasma presináptico contiene numerosas vesículas sinápticas claras de unos 50 nm de diámetro, así como un número menor de \'esículas de mayor tamaño y núcleo denso. El principal transmisor eferente es la acetilcolina (ACh). Sin embargo, el péptido del gen relacionado con la calcitonina (CGRP) también aparece en las terminaciones eferentes y puede liberarse junto con la ACh. lnmediatamente por debajo de cada terminación eferente, en el citoplasma postsinaptico de la célula ciliada, se encuentra una cisterna única de retículo endoplásmico, estructura que podría intervenir en la liberación y recaptación del Ca2+ en respuesta a los estímulos eferentes. La estimulación eferente produce efectos distintos en las diferentes células ciliadas. En el aparato vestibular, reduce o incrementa la actividad nerviosa de las fibras aferentes conectadas a las células ciliadas diana. La función mejor conocida de la inervación eferente es la ejercida en el caso de las células ciliadas que utilizan la resonancia eléctrica para sintonizar la frecuencia. Cuando la inervación nerviosa eferente recibe un estímulo, la transmisión eferente hiperpolariza las células ciliadas correspondientes y, lo que es más importante, el aumento de la conductancia de la membrana inducido por el transmisor perturba el circuito resonante críticamente sintonizado en la membrana de la célula ciliada, disminuyendo así tanto Ja nitidez como la selectividad de la frecuencia y la ganancia de amplificación eléctrica. La compleja y poco habitual función de la inervación eferente en el caracol humano se estudió en el Capítulo 30.

Resumen Como receptores de los s istemas auditivo y vestibular, las células ciliadas tienen tres funciones importantes. Mediante sus haces de cilios sensibles a la estimulación mecánica, transforman los sonidos en respuestas eléctricas. En muchos casos, las células ciliadas hacen su contribución mecánica o eléctrica a la selectividad de frecuencia del órgano receptor. Por último, cada célula ciliada es, de hecho, una terminal sináptica cuya liberación de un neurotransmisor químico provoca una respuesta en las fibras del VIII par craneal.

A. J. Hudspeth

Lecturas seleccionadas Hudspeth AJ. 1989. How the ear's works work. \Sature 341 :397-404. Hudspeth AJ, Gillespie PG. 1994. Pulling springs to tune transduction: adaptation by hair cells. Neuron 12:1-9. Referencias Art J), Crawford AC, fcttiplace R, Fuchs PA. 1985. Efferent modulation of ha ir cell tuning in the cochlea of the turtle. ) Physiol 360:397-m. Assad JA, Shepherd GM, Corey DP. 1991. Tip-link integrity and mechanical transduction in vertebratc hair cells. Neuron 7:985-994. CrawfordAC, Fettiplace R.1985. The mechani.cal propcrties of ciliary bundles of turtle cochlear hair cells. ) Physiol (Lond) 364:359-379. Fettiplace R. 1987. [)ectrical tuning of hair cells in the inner ear. Trends J\:eurosci 10:421-425. Freeman DYI, Weiss Tf. 1988. The role of fluid inertia in mechanical stimulation of ha ir cells. Hearing Res 35:201-207. Holton T, Hudspeth AJ. 1983. A micromechanical contribution to cochlear tuning and tonotopic organization. Science 222:508-510. Howard J, Hudspcth AJ. 1988. Compliance of thc hair bundle associated with gating of mechanoelectrical transduction channels in the bullfrog's saccular hair cell. Ncuron 1:189-199. lludspeth AJ. 1982. Extracellular current flow and thc si te of transduction by vertebrate hair cells. J :--Jeurosci 2:1-10. Hudspeth AJ, Le\·vis RS. 1988. A model for electrica 1 resonance and frequcncy tuning in saccular hair cells of the bull-frog, Rana catesbeiana. J Physiol (Lond) 400:275-297. Jacobs RA, Hudspeth AJ. 1990. Ultrastructural correlates of mechanoelectrical transduction in hair cells of the bullfrog's interna! ear. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 55:547-561. Lumpkin EA, Hudspcth AJ. 1998. Regulation of free Cai. concentration in hair-cell stereocilia. J Neurosci 18:6300-6318. Rosenblatt KP, Sun Z-P, Heller S, Hudspeth AJ. 1997. Distribution of Ca 2 • -activatcd K~ channel isoforms along the tonotopic gradient of the chicken's cochlea. Neuron 19:1061-1075. Tilney LG, Tilney MS, Saunders JS, DeRosier DJ. 1986. Actin filaments, stereocilia, and hair cells of the bird cochlea. lll. The developmcnt and differentiation of hair cells and stereocilia. Dev Biol 116:100-118. Wright A 1984. Dimensions of the cochlear stereocilia in man and the gt1inea pig. Hear Res 13:89-98.

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32 Olfato y gusto: los sentidos químicos

La neuronas sensi tivas olfatorias nasales detectan los olores Los distintos odorantes estimulan neuronas sensitivas olfatorias diferentes Una gran familia de receptores de odorantes permite discriminar una amplia variedad de olores La interacción entre Jos odorantes y Jos receptores activa un sistema de segundos mensajeros que provoca la despolarización de la neurona sensitiva Diferentes neuronas olfatorias expresan receptores distintos para los odorantes La información olfativa se codifica especialmente en el bulbo olfatorio La información olfativa se trasmite desde el bulbo olfatorio a la neocorteza de forma directa y a través del tálamo Las feromonas son mensajeros químicos específicos de especie El órgano vomeronasal transmite la información relativa a las feromonas

La transformación sensitiva en el órgano vomeronasal es distinta a la de la nariz La agudeza olfativa humana es variable Los invertebrados y los vertebrados utilizan estrategias distintas para procesar la información de los quimiorreceptores Las células gustativas de la boca detectan los estímulos gustativos

Las células gustativas se agrupan en las yemas gustativas Las cuatro calidades diferentes de sabores dependen de diversos mecanismos La información sobre el gusto llega a la corteza a través del tálamo Las distintas sensaciones gustativas derivan de las variaciones de los patrones de actividad de la población de fibras aferentes

La sensación de sabor es el resultado de una combinación de aferencias gustativas, olfatorias y somatosensitivas Resumen Ul·RIMOS UN BOMBARDEO CONTINUO por moléculas liberadas al medio que nos rodea. A través de los sentidos del olfato y el gusto, estas moléculas nos proporcionan una información importante que utilizamos de forma constante en la vida cotidiana. Nos informan sobre la disponibilidad de alimentos y del placer o del peligro potencial asociado a ellos. También inician los cambios fisiológicos necesarios para la digestión y la utilización de los alimentos ingeridos. En mucho& mamíferos, el sentido del olfato desempeña un papel adicional, despertando respuestas fisiológicas y de comportamiento en relación con los miembros de su misma especie. El hombre y otros mamíferos pueden discriminar una gran variedad de olores y sabores. Aunque la capacidad olfatoria del hombre es limitada en comparación con la de algunos otros manúferos, aún podemos percibir miles de moléculas olorosas distintas (odorantes). Los perfumistas, muy acostumbrados a discriminar entre olores, afirman poder distinguir hasta 5000 tipos distintos de olores y los catadores de vino admiten poder separar más de 00 componentes distintos del gusto basándose en combinaciones de aromas y sabores. Las células sensitivas especializadas de la nariz y la boca son sensibles a las moléculas que se huelen y se saborean y transmiten esa información al cerebro. En el sistema olfatorio, las células sensitivas son neuronas sensitivas olfatorias que residen en un neuroepitelio especializado situado en la parte posterior de la cavidad nasal. Las células sensitivas de la boca que captan los estímulos del gusto (sustancias gustativas) son células epiteliales especializadas llamadas células del gusto que se agrupan en las papilas gustativas. Estas células pueden percibir cuatro hpos básicos

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Parte V / Percepción

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Figura 32-1. Las neuronas sensitivas olfa-

torias se encuentran en una pequeña zona de epitelio especializado situada en el hueco dorsal posterior de la cavidad nasal. Los axones de estas neuronas se dirigen al bulbo olfatorio del encéfalo, una pequeña estructura ovoide que descansa sobre la lámina cnbosa del hueso etmoides.

de estímulos gustativos: amargo, duJce, salado y ácido. La gran variedad de sabores que asociamos al gusto son generalmente mezclas complejas de moléculas pertenecientes a una de estas cuatro categorías, junto con sustancias volátiles que alcanzan el sistema olfatorio de la parte posterior de las fosas nasales durante la masticación y la deglución. El sistema somatosensitivo también desempeña W1a función en el sentido del gusto. Percibe las texturas de los alimentos y localiza en la boca las sensaciones de los sabores aportadas por el sistema olfatorio. En este capítulo se expone la forma en que se detectan los estímulos olfatorios y gustativos y cómo se codifican en patrones de señales nerviosas que se transmiten al cerebro. En los últimos años se ha aprendido mucho sobre los mecanismos de la detección y de la transformación de las señales en las neuronas sensitivas olfatorias y en las células gustativas. Veremos que las estrategias utilizadas por estas células para captar y transmitir la información implican la existencia de receptores específicos, moléculas de transformación de las señales y canales iónicos similares a los de otros sistemas nerviosos o no nerviosos. Se considerarán también las vías nerviosas por las que se transmite la información olfatoria y gustativa, y las estrategias de organización utilizadas por los sistemas olfatorio y gustativo para discriminar entre la amplia variedad de estímulos químicos procedentes del entorno.

Las neuronas sensitivas olfatorias nasales detectan los olores Los primeros fenómenos de la percepción de los olores tienen lugar en las neuronas sensitivas olfatorias de la nariz. Estas neuronas están incluidas en el epitelio olfatorio, una pequeña zona de epitelio especializado que, en el hombre, cubre una región de la parte posterior de la caYidad nasal de W10S 5 cm 2 (Fig. 32-1). El epitelio olfato-

Bulbo olfatono

Lámma

cribosa

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rio humano está formado por varios millones de neuronas sensitivas olfatorias entremezcladas con células de sostén de tipo glial, situadas ambas sobre una capa basal de células precursoras (Fig. 32-2). Las neuronas olfatorias se distinguen entre las neuronas porque viven poco (promedio de vida de sólo 3~ días) y son constantemente reemplazadas en la población de células pluripotenciales basales. La neurona sensitiva olfatoria es una célula nerviosa bipolar (Fig. 32-2). Desde su polo apical, cada neurona emite una sola dendrita hacia una gran prominencia, desde la que salen 5-20 cilios dirigidos hacia la capa de moco que cubre el epitelio. Del polo basal de cada neurona nace W1 solo axón que atraviesa la lámina cribosa ósea situada sobre la cavidad nasal y llega al bulbo olfatorio, donde forma sinapsis con neuronas del bulbo olfatorio que reenvían las señales hacia la corteza olfatoria. Los cilios de la neurona olfatoria son detectores de olor especiali7ados. Poseen receptores específicos para los odorantes y también la maquinaria de transformación necesaria para amplificar las señales sensitivas y generar potenciales de acción en el axón de la neurona. El moco que baña los cilios procede de las células de sostén del epitelio olfatorio y de las glándulas de Bowman existentes bajo el epitelio y cuyos conductos se abren en la superficie epitelial. Parece que el moco proporciona el medio molecular e iónico adecuado para la detección del olor. Además, contiene proteínas solubles que captan los odorantes y que proceden de una glándula que se vacía en la cavidad nasal. Aunque por sí mismas no son receptores olfatorios, estas proteínas solubles captadoras de odorantes podrían contribuir a la concentración o a la eliminación de aquéllos. Los distintos odorantes estimulan neuronas sensitivas olfatorias diferentes Para ser discriminado, cada odorante debe producir una señal peculiar capaz de transmitirse desde la nan 7 al ce-

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A

Hacia e' bulbo olfatono

627

B

Células basales

~---1-

Neurona senSOfial olfatona

Dendrita

Figura 32-2. Estructura del epitelio olfatorio. A. El epitelio olfatorio contiene tres tipos princ1pa1es de células: neuronas sensitivas olfatorias, células de sostén y células pturipotenciales ba sales situadas en la base del epitelio. Cada neurona sensitiva olfatoria envfa una única dendrita a la superf1c1e del epitelio. Desde la terminación de la dendrita se proyectan nume· rosos cilios hacia la capa de moco que reviste la luz nasal Desde su polo basal. cada neurona proyecta un soto axón al bulbo olfato rio. Los odorantes se unen a los receptores específicos existentes en los cilios olfatorios. iniciándose asi tos acontec1m1entos de ta cascada de transformación de la señal que mducen a la producción de potenciales de acción en el axón sensitivo. B. Esta microfotografia electrónica de barrido ilustra la estructura del epitelio olfatorio y del denso colchon de cmos olfatorios existente en la supe rficie epitelial (parte inferior de la imagen). Las células de sostén (Sl son células cilíndricas con microvet1os1da-

des apicales y finas extensiones unidas a la base del epitelio. Entre las células de sostén (S) pueden verse una neurona sensitiva olfatoria (0 ) con su dendrita y sus cilios y una célula plunpotenciat basal (B). (Tomado de Mornson y Constanzo. 1990.)

rebro. Ello es posible gracias, sobre todo, a las distintas sensibilidades de cada una de las neuronas sensitivas olfatorias en relación con los distintos odorantes (Figura 32-3). La respuesta habitual de la neurona al odorante consiste en la despolarización, con la consiguiente producción de potenciales de acción. El número de neuronas que responden a una sustancia olorosa varía según la concentración de esta última; las concentraciones más altas estimulan un mayor número de neuronas, lo que p odría explicar por qué un ser tuunano enfrentado a w1a misma sustancia olorosa p resentada en concentraciones distintas puede percibirla como diferente.

res de olores existentes en los cilios de las neuronas sensitivas olfatorias. Al parecer, una gran familia de genes múltiples, identificada por primera vez en la rata, pued e codificar más de 1000 tipos distintos de receptores de odorantes. Esta familia de genes, que también existe en el hombre, es extraordinariamente diversa. Aunque la estructura general de todos los receptores de od orantes es similar y todos tienen en común algunas secuencias d e aminoácidos, cada uno de ellos es peculiar (Fig. 32-4). El tamaño y la diversidad sin precedentes de esta famili a de recep tores está destinada, sin dud a, a llevar a cabo Ja discriminación de una amplia va riedad de odorantes de tamaños, formas y grupos funcionales distintos. Los receptores de Jos odorantes pertenecen a una gran superfarnilia de proteínas receptoras estructuralmente emparentadas que transforman las señales mediante interacciones con proteínas heterotrirnéricas captadora:. de GTP (proteínas G). Del mismo modo que otra:. recepto-

Una gran familia de receptores de odorantes permite discriminar una amplia variedad de olores Los odorantes volátiles que penetran en la cavidad nasal y se disuelven en el moco son detectados por los recepto-

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Parte V / Percepción

A

Acetato de 1soamilo

A

Acetofenona

111

IV

V

Vl

VII

JV e

lí JVVV o

4

8

o

4 8 Tiempo (segundos)

o

4

B

COOH

8

Estimulo

Figura 32-3. Cada una de las neuronas sensitivas olfatorias responde a odorantes diferentes. Registros de las respuestas de tres neuronas (A. B, C) a tres odorantes, cada uno de ellos en la concentración de 5 x 10 4 M, obtenidos mediante pruebas de registro de zona. Una célula sólo respondió a una de las sustancias, otra lo hizo a dos y la tercera fue estimulada por los tres odorantes (Adaptado de Firestein y cols., 1993.)

res que se unen a las proteínas G (véanse los Capítulos 5 y 13), los receptores de olores poseen regiones hidrófobas que probablemente funcionan como dominios transmembranosos (Fig. 32-4). Los estudios detallados de otros receptores que se unen a las proteínas G (p. ej., el receptor ff-adrenérgico) indican que la interacción con el ligando ocurre en un bolsillo de unión con éste, formado por una combinación de regiones transmembranosas en muchos de estos receptores. Conviene observar que las secuencias de los aminoácidos de los receptores de olores son específicamente variables en distintos dominios transmembranosos, lo que constituye un posible mecanismo para el reconocimiento de diversos ligandos estructura 1mente diferentes. la interacción entre los odorantes y los receptores activa un sistema de segundos mensajeros que provoca

la despolarización de la neurona sensitiva Los odorantes incrementan la actividad adenilil ciclasa y AMPc en las preparaciones de cilios olfatorios. Esta efecto depende de GTP, lo que apunta a que la transformación olfatoria, al igual que la visual, tiene lugar a través Wl mecanismo acoplado a la proteína G. La existencia

e

COOH

COOH Figura 32-4. Las secuencias de aminoácidos de los receptores de los odorantes son muy diversas. A. Se muestra un receptor típico de odorante (115). con su configuración probable en la membrana y los siete dominios hidrófobos que se extienden sobre ésta Cada círculo representa un aminoácido. B. Las secuencias de aminoácidos de los receptores de los odorantes son muy diferentes. Los círculos negros indican aminoácidos distintos en dos receptores de odorantes (115 y F6). La extrema diversidad de las secuencias de aminoácidos de los distintos dominios transmembranosos concuerda con la posibilidad de que el plano de la membrana forme un bolsillo de unión con el ligando mediante una combinación de los dominios transmembranosos. C. Aunque los receptores de odorantes y los genes que los cod1f1can tienen secuencias muy variables, algunos están íntimamente relacionados. Se considera que los grupos de genes de receptores que comparten más del 80 % de las secuencias de nucleótidos idénticas pertenecen a la misma subfamilia Los receptores a los que codifican tienen secuencias de aminoácidos similares y, por tanto, podrían entablar 1nteracc1ones con odorantes similares. Los círculos negros indican los aminoácidos distintos en dos receptores (115 e 19) que pertenecen a la misma subfamilia.

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de una cond uctancia iónica en los cilios olfatorios controlada por nucleótidos cíclicos respalda también la existencia de un mecanismo por el que las elevaciones del AMPc inducidas por la sustancia olorosa pueden transformarse en cambios del potencial de membrana. En la Figura 32-5 se representa el estado actual de los conocimientos sobre los fenómenos moleculares que sustentan Ja transformación de la señal olfatoria. En este modelo, Ja interacción de un odorante con su receptor induce un efecto del receptor sobre la proteína G heterotrimérica que, a su vez, provoca la liberación de la subunidad a. de Ja proteína G unida al GTP, la G~ 1, que estimula a la adenilil ciclasa para que produzca AMPc. El ascenso de la concentración de AMPc induce la apertura de los canales de los cationes controlados por nucleótidos cíclicos en la membrana de los cilios, con las consiguientes despolarización y generación de potenciales de acción en el axón sensitivo y transmisión de la señal al bulbo olfatorio. Otras cascadas de transformación adicionales en las que intervienen el inositol, el 1,4,5-trifosfato {IP3), el GMP cíclico y el monóxido de carbono se activan asimismo tras la captación del odorante, aunque por el momento no se conocen con exactitud las funciones que desempeñan en la transformación. Cuando nos encontramos expuestos continuamente a un olor desagradable, dejamos de notarlo tras un corto intervalo. Sin embargo, una breve exposición al aire fresco nos permite percibir de nuevo ese olor. Esta adaptaci6n a los odorantes parece depender de al menos dos mecanismos fisiológicos distintos. En primer lugar, la interacción de un receptor de odorantes con su ligando podría producir la inactivación o desensibilización del receptor mediante su fosforilación par una proteína cinasa. En segundo lugar, la neurona olfatoria podría adaptarse a distintas concentraciones de una sustancia olorosa ajustando la sensibilidad al cAMP de sus canales iónicos controlados por nucleótidos cíclicos, un efecto conceptualmente análogoal de la adaptación a la luz en el sistema visual, en el que la sensibilidad se ajusta para acoplarse a la intensidad de la luz ambiental (véase el Recuadro 26-2). Diferentes neuronas olfatorias expresan receptores distintos para los odorantes ¿Cómo proporcionan información los 1000 tipos distintos de receptores de olores organizados en el sistema olfatorio? Los estudios de hidribación in sítu indican que cada gen de receptor de odorante se expresa tan sólo en alrededor del 0.1 % de las neuronas sensitivas olfatorias, lo que probablemente significa que cada neurona sólo expresa un tipo de receptor de olores. El análisis de la expresión de receptores en una sola neurona efectuado mediante la reacción en cadena de la polimerasa también respalda esta conclusión. Por tanto, es probable que cada neurona transmita al cerebro la información procedente de un solo tipo de receptor.

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629

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Lado extracelular

p p

Lado extracelular

Lado Cltoplásmco

p p p

Figura 32-5. Transformación de la señal olfatoria. En este modelo, la unión de un odorante con su receptor hace que éste interactúe con una proteína G cuya subunidad 7-acoplada a GTP (G"°"l estimula entonces la adenilil ciclasa tipo 111. El aumento resultante de la concentración de AMPc abre los canales de los cationes regulados por nucleót1cos cíclicos. facilitando la entrada de cationes y produciendo un cambio del potencial de membrana en la membrana del cilio.

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Parte V / Percepción

K21

K20

L45

En los roedores, distintos grupos de genes de receptores de olores se expresan en cuatro zonas del epitelio olfatorio (Fig. 32-6). Las neuronas que poseen los mismos receptores se encuentran situadas en la misma zona, pero salpicadas por toda ella y mezcladas con neuronas que expresan otros receptores. Esta disposición indica que la información sensitiva se organiza aproximadamente en cuatro grandes conjuntos antes de ser remitida aJ cerebro. "\Jo se conoce el objeto final de esta segregación. Sin embargo, las distintas zonas del epitelio proyectan sus axones a diferentes dominios del bulbo olfatorio, lo que indica que la organización de las aferencias epiteliales persiste en el escalón siguiente de la vía olfatoria. Esta extensa distribución de la codificación de Ja información parece implicar que, probablemente, la disposición descrita potencia al máximo la función de recogida de la información por el epitelio olfatorio. Como cualquier sustancia olorosa puede ser reconocida por los receptores en muchas regiones de la cavidad nasal, queda garantizada la respuesta a un olor, incluso aunque parte del epitelio sufra daños, como puede suceder durante una infección respiratoria o con el envejecimiento.

La información olfativa se codifica espacialmente en el bulbo olfatorio A16

OMP

Figura 32-6. En el epitelio olfatorio del ratón, cada tipo de receptor de odorante se encuentra en una de cuatro zonas. Los cortes del epitelio olfatorio del mono se hibridaron con sondas marcadas con 35S preparadas a partir de genes que codifican cuatro receptores de odorantes distintos (K21 . K20, L45 y A16) o la proteina marcadora olfatoria (OMPl. expresada por todas las neuronas sens1t1vas olfatorias. En el centro de cada corte se encuentra el tabique nasal, con las cavidades nasales a los lados El patrón de expresión del ARNm de la OMP indica que la mayor pane de esta región de la cavidad nasal está revestida de epitelio olfatono. Cada sonda receptora marca un pequeño porcentaje de una de las cuatro zonas, pero todas se encuentran salpicadas aleatoriamente por esa zona Cada una de las sondas de receptores usadas se h1bndaron con neuronas de zonas distintas. Obsérvese la s1metrfa bilateral de las zonas en ambas cavidades nasales. Escala de la barra= 400 11m. (Tomado de Sullivan y cols., 1996.)

La información sensitiva recogida en la nariz se transmite a los bulbos olfatorios del cerebro, estructuras pares situadas inmediatamente por encima y por detrás de las cavidades nasales. En el bulbo olfatorio, los axones sensitivos aferentes establecen sinapsis con las dendritas de las neuronas del bulbo en unas unidades sinápticas separadas anatómicamente llamadas glomérulos, de los que existen unos 2000 en el bulbo del ratón (Fig. 32-7). En el glomérulo, el axón sensitivo establece conexiones sinápticas con tres tipos distintos de neuronas: mitrales y en ovillo, neuronas repetidoras que proyectan sus axones a la corteza olfatoria, e interneuronas periglomerulares que rodean el glomérulo. El axón de cada neurona sensitiva olfatoria sólo establece sinapsis en un glomérulo. De la misma forma, la dendrita primaria de cada neurona repetidora mitral y en ovillo se limita a un solo glomérulo. En cada glomérulo, los axones de varios miles de neuronas sensitivas convergen sobre las dendritas de unas 20 a 50 neuronas repetidoras, por lo que el número de neuronas que transmiten las señales sensitivas olfatorias desciende en unas 100 veces. ¿Cómo se organiza la información sensitiva olfatoria en el bulbo olfatorio? Los conocimientos sobre esta cuestión proceden de experimentos en los que se aprovechó el hecho de que la supervivencia de las neuronas sensitivas olfatorias en la nariz depende de la integridad del bulbo olfatorio. Las lesiones relativamente pequeñas de éste provocan la degeneración de neuronas individuales

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-

A

B

Hacia e haz Oifatono lateral

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Capa de células granulosas

, _Célula granulosa Célula mtra1~ Cétuia

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] Glomérulos JNeMos olfatorios Lámina cribosa

Epoteloo Olfatono

Figura 32-7. El bulbo olfatorio recibe señales procedentes de las neuronas sensitivas olfatorias. (Adaptado de Shepherd y Greer, 1990.)

A. Cada axón sensitivo termina en un solo glomérulo, formando sinapsis con las dendritas de las 1nterneuronas periglomerulares y con las neuronas repetidoras mitrales y en ovillo. La dendrita primaria de cada célula mitral y en ovillo penetra en un solo glomérulo, donde se ramifica ampliamente. Estos dos tipos de células también envían dendritas secundarias a la capa plex1forme externa, donde las interneuronas granulosas establecen sinapsis recíprocas con estas dendritas secundarias. Los impulsos eferentes del bulbo son transportados por las células mitrales y en ovillo, cuyos axones alcanzan el haz olfatorio lateral.

B. En cada glomérulo, las células periglomerulares forman sinapsis dendrodendrlt1cas inhibitorias con las dendritas de las células mitrales. Las células periglomerulares también establecen contactos inhibitorios ocasionales con las células mitrales que reciben aferencias procedentes de los glomérulos vecinos. Las dendritas secundarias de las células mitrales y en ovillo forman sinapsis excitadoras sobre las dendritas de las interneuronas granulosas, que, a su vez. establecen sinapsis inhibitorias con numerosas dendritas secundarias. Estas conexiones inh1b1tonas podrían proporcionar una cortina de inh1b1ción que debe ser penetrada por los picos de excitación generados por los estímulos olorosos. También podría servir para afinar o perfeccionar la información sensitiva antes de su transmisión a la corteza olfatoria.

ampliamente distribuidas por el epitelio olfatorio, lo que indica que los axones de neuronas sensitivas de muchas áreas del epitelio convergen en los glomérulos de una región del bulbo. También respalda esta convergencia Ja observación de que es posible estimular una sola neurona repetidora mitral aplicando odorantes a muchas áreas distintas del epitelio olfatorio. La presencia de unidades sinápticas anatómicamente distintas (glomérulos) en el bulbo olfatorio hizo pensar a los primeros investigadores que los glomérulos podrían actuar como unidades funcionales y que la información sobre odorantes diferentes podría localizarse en glomérulos distintos. La exposición de un animal a olores diferentes al mismo tiempo que se registra la actividad de una sola célula mitral apoya esta hipótesis. Cada célula mitral responde a múltiples odorantes, pero las células mitrales conectadas a distintos glomérulos suelen responder a distintos grupos de odorantes. Las técnicas de

marcado que controlan la actividad nerviosa de la totalidad del bulbo olfatorio demuestran que cada odorante estimula muchos glomérulos distintos (Figura 32-8). ¿Qué característica de Las conexiones aferentes explica estas observaciones? Del análisis de los patrones de las sinapsis formadas en el bulbo por las neuronas sensitivas que expresan distintos receptores de odorantes se deduce que los axones de todas las neuronas que expresan el mismo receptor convergen en pocos glomérulos (Figura 32-8). Parece que cada glomérulo puede recibir impulsos procedentes de un solo tipo de receptor. Es curioso que los glomérulos que reciben impulsos procedentes de un tipo específico de receptor ocupen las mismas localizaciones en los bulbos olfatorios de distintos animales. Por tanto, en el nivel aferente del bulbo olfatorio, los distintos receptores de odorantes proyectados en los diferentes glomérulos crean un mapa espacial estereotipado de información sensitiva.

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Parte V / Percepción

A

Figura 32· 8. Localización espacial de la información sensiti· va en el bulbo olfatorio de los roedores.

B

A. Patrón producido por la sonda c-fos marcada con 3~S en un

de que una sola sustancia olorosa estimula múltiples glomérulos. La gran act1v1dad nerviosa se refle¡a aquí por el aumento del ARN de c-fos. (Tomado de Guthrie y cols 1993.)

corte del bulbo olfatorio de una rata expuesta al olor de menta. En varios focos de la capa glomerular se observa una intensa hibridación a la sonda (GL; flecha) y lo mismo sucede en las re· giones de la capa de células granulosas (GCL; punta de flecha) de la zona profunda con respecto a estos focos. La intensa señal de uno o varios glomérulos de distintas localizaciones de este corte ilustra el hecho típico observado en numerosos estudios

B. Corte a través del bulbo olfatorio de un ratón que muestra una intensa hibridación de la sonda de un gen receptor de odorantes marcado con 355 (M5(J¡ a los axones sensitivos de un solo glomé· rulo (flecha). Los axones de las neuronas sensitivas o lfatorias que expresan el gen del receptor de odorantes M50 se concentran tan sólo en unos pocos glomérulos (Tomado de Ressler y cols., 1994.)

Esta organización indica que muchos receptores dis· tintos son capaces de reconocer a un odorante que estimula muchos glomérulos. También implica que un mismo receptor reconoce a los distintos odorantes que activan el mismo glomérulo. Por tanto, la identidad de cada sustancia olorosa podría ser codificada por combinaciones de receptores capaces de reconocer sus distintas características estructurales. Así pues, cada receptor sería uno de los componentes del código de muchos odorantes, lo que permitiría discriminar un gran número de ellos. En ese modelo, el mapa informativo del bulbo olfatorio podría no depender de los distintos olores, sino más bien de las diferentes características moleculares, cada una de las cuales podría ser compartida por distintos odorantes, algunos de ellos con cualidades percibidas quizá muy distintas. Es probable que la información sensitiva sea sometida a un amplio procesamiento, e incluso perfeccionada, en el bulbo olfatorio antes de ser remitida a la corteza olfatoria. Parece que las interneuronas periglomerulares que rodean el glomérulo establecen sinapsis dendrodendríticas inhibitorias con las dendritas de las células mitrales del glomérulo correspondiente y, a veces, de glomérulos adyacentes (véase la Fig. 32-7). Además, las interneuronales granulosas que se encuentran en la profundidad del bulbo proporcionan circuitos de retroalimentación

negativa. La excitación de estas intemeuronas procede de las dendritas basales (dendritas secundarias) de las células mitrales y también inhiben las propias células mitrales y de otros tipos a las que están conectadas (véase la Figura 32-7). Otra fuente potencial de perfeccionamiento o ajuste de la señal radica en las múltiples aferencias que llegan al bulbo olfatorio procedentes de las áreas olfatorias de la corteza, del encéfalo anterior (rama horizontal de la banda diagonal) y del mesencéfalo (sustancia roja y rafe). Estas conexiones podrían proporcionar una forma regular la función del bulbo olfatorio, de manera que los olores podrían tener distintos significados relacionados con la conducta en función del estado fisiológico del animal. Por ejemplo, algunas proyecciones centrífugas podrían potenciar la percepción del aroma de los alimentos cuando el animal está hambriento.

La información olfativa se trasmite desde el bulbo olfatorio a la recorteza de forma directa y a través del tálamo Los axones de las neuronas intermedias mitrales y en ovillo del bulbo olfatorio se proyectan por el haz olfato-

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633

Haz olfatono lateral

Bulbo otfatono

órgano YOmeronasal

Tubérculo olfatorio

Núcleo olfatorio antenor

Corteza entomnal

Corteza piriforme

Epiteho oUatono Bulbo olfatono contralateral

Co1teza olbitofrontal

Corteza frontal

Figura 32-9. La información olfatoria se procesa en varias regiones de la corteza cerebral. La información se transmite desde el bulbo olfatorio a los axones de las neuronas repetidoras mitrales y en ovillo que viajan en el haz olfatorio lateral. Las células mitrales se proyectan sobre cinco regiones distintas de la corteza olfatoria: el núcleo olfatorio anterior. que inerva el bulbo olfatorio contralateral, el tubérculo olfatorio. la corteza piriforme y partes del núcleo amigdalina y la corteza entorrinal. Parece que las células en ovillo se proyectan sobre todo al núcleo olfatorio anterior y el tubérculo olfatorio, mientras que las células mitrales del bulbo

olfatorio accesorio sólo se proyectan en e1 núcleo amigdalina. La discriminación consciente de los olores parece depender de la neocorteza (corteza orb1tofrontal y corteza frontal), que podría recibir la información olfatoria por dos vías distintas: una a través del tálamo y otra directa a la neocorteza. Los aspectos emotivos de la sensación olfatoria parecen derivar de las proyecciones límbicas en las que 1nterv1enen el núcleo amigdalina y el hipotálamo. También parece que los efectos de las feromonas se producen mediante las señales procedentes de los bulbos olfatonos principales y accesorios que llegan al núcleo amigdalina y al hipotálamo.

rio lateral hasta la corteza olfatoria (Figura 32-9). Esta última, definida aproximadamente como la porción de la corteza que recibe una proyección directa del bulbo olfatorio, se divide en cuatro áreas principales: (1) el núcleo olfatorio anterior, que conecta los dos bulbos olfatorios a través de una porción de la comisura anterior, (2) la corteza piriforme, (3) partes de la amígdala, (4) el tubérculo olfatorio, y (5) parte de la corteza entorrinal. Desde estas cuatro áreas, la información pasa a la corteza orbitofrontal a través del tálamo; sin embargo, la corte7..a olfatoria también establece contactos directos con la corteza frontal (Fig. 32-9). Además, la información olfatoria se transmite desde el núcleo amigdalina y el área entorrinal al hipocampo. Parece que las vías aferentes que van desde el tálamo a la corteza orbitofrontal son las responsables de la percepción y de la discriminación de los olores, ya que las per~nas con lesiones de la corteza orbitofrontal no pueden distinguir los olores. Por el contrario, las vías olfatorias que conducen al núcleo amigdalina y al hipocampo parecen intervenir en los aspectos emocionales y de motivación relacionados con el olfato, así como en muchos de

los efectos psicológicos y del comportamiento ligados a los olores.

Las feromonas son mensajeros químicos específicos de especie Algunas especies liberan sustancias químicas al medio que las rodea a fin de influir en el comportamiento y la psicología de los demás miembros de su especie. Las feromonas desempeñan Uil papel importante en las conductas sexuales y sociales y en la fisiología de la reproducción de muchos animales. Pueden influir en los ciclos del estro, regular la edad de comienzo de la pubertad, evitar Ja implantación de embriones fecundados y señalar la receptividad de las hembras para el apareamiento en muchas especies, entre las que se encuentran los ratones, las ratas, los gatos y los cerdos. Las fuentes más típicas de feromonas son la orina y las secreciones glandulares. Sin embargo, se conoce la estructura química de muy pocas feromonas.

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Parte V / Percepción

El órgano vomeronasal transmite la información relativa a las fe romonas En la percepción de las feromonas parecen intervenir dos sistemas olfatorios distintos: el sistema principal, antes expuesto, y el sistema olfatorio accesorio o sistema vomeronasal, formado por dos órganos vomeronasales pares localizados en la base del tabique nasal, los nervios vomeronasales y los bulbos olfatorios accesorios. El órgano vomeronasal es una estructura tubular llena de líquido que se abre a la cavidad nasal a través de su extremo anterior. Está revestido en parte de un epitelio sensitivo similar al epitelio olfatorio de la cavidad nasal. Las moléculas que se disuelven en el moco de la cavidad nasal son bombeadas hacia el interior del órgano vomeronasal mediante cambios en el volumen sanguíneo local que inducen variaciones del tamaño de su luz. Los axones de las neuronas del órgano vomeronasal se reúnen formando un haz en el nervio vomeronasal y se proyectan a un bulbo olfatorio accesorio localizado en una región anatómica distinta de la del bulbo olfatorio. El bulbo olfatorio accesorio difiere del bulbo principal en su patrón de proyecciones (Fig. 32-9). Las células mitrales del bulbo accesorio se dirigen de forma casi exclusiva a la región del núcleo amigdalino, desde donde se proyectan al hipotálamo. La distribución anatómica de esta vía indica que las moléculas captadas por el sistema olfatorio accesorio estimulan las regiones del hipotálamo que intervienen en la fisiología y en el comportamiento reproductor pero que su percepción no es consciente. De acuerdo con esta idea, cuando se secciona el nervio vomeromasal del hárnster macho, la función de acoplamiento sexual del animal se altera. Estudios similares demuestran que el sistema vomeronasal interviene en varias respuestas fisiológicas y de comportamiento a las feromonas. Se ha especulado mucho sobre si el ser humano secomunica a través de los olores corporales. También se ha discutido si dispone de un sistema olfatorio accesorio, aunque cada vez existen más pruebas de que no es así. La transformación sensitiva en el órgano vomeronasal es distinta a la de la nariz Aunque las neuronas sensitivas del órgano vomeronasal son parecidas a las del epitelio olfatorio nasal, utilizan otras moléculas para transformar los estímulos sensiti,·os. Estas neuronas carecen de varios de los componentes principales de la cascada de la transformación sensiti\'a olfatoria (G,,~ 1, adenilil ciclasa de tipo m y una subunidad del canal de cationes regulado por nucleótidos cíclicos). Además, sólo algunas raras neuronas vomeronasales expresan receptores de odorantes «clásicos». Parece que estas neuronas utilizan dos familias totalmente distintas de receptores, cada una de ellas con 100 receptores distintos, para detectar los Ligandos sensitivos.

Aunque los miembros de las dos familias candidatas a receptores de f1;:romonas carecen de secuencias emparentadas con las de los receptores de odorantes, sí se parecen a estos últimos en que poseen siete dominios transmembranosos, una característica común a los receptores que se unen a la proteína G. También existen otros parecidos entre las familias de receptores vomeronasales y de receptores de odorantes. En primer lugar, los miembros de ambas familias son diversos, lo que indica que reconocen ligandos distintos. En segundo lugar, parece que cada neurona vomeronasal sólo puede expresar un tipo de receptor vomeronasal. En tercer lugar, las neuronas que expresan distintos tipos de receptores se encuentran entremezcladas en el neuroepitelio vomeronasal (Fig. 32-10). Ambas familias de receptores vomeronasales se expresan en dos zonas espaciales diferentes. Al contrario de lo que sucede con las zonas espaciales de expresión de los receptores de odorantes, las zonas vomeronasales constan de dos capas paralelas de neuronas que se extienden por todo el neuroepitelio. Conviene observar que las neuronas de la capa superior expresan niveles más altos de G 2 de la proteína G, mientras que las de la capa inferior expresan niveles más altos de G"°' lo que indica que las dos familias de receptores podrían unirse a proteínas G diferentes. Un aspecto importante aún sin resolver se refiere al hpo de ligandos que pueden ser reconocidos por los receptores vomeronasales. Otro es si la información que proporcionan las dos familias de receptores se transmite a las distintas áreas del núcleo amigdalino o del hipotálamo que intervienen en los distintos efectos psicológicos o conductuales provocados por las feromonas. La agudeza olfativa humana es variable La agudeza olfativa humana muestra considerables diferencias de unas personas a otras. La sensibilidad puede variar miles de veces, incluso en personas que no tienen anomalías evidentes. La aberración olfatoria más frecuente es la anosmia especifica, consistente en una menor sensibilidad a una sustancia olorosa específica mientras que la sensibilidad a las demás sustancias parece normal. Son frecuentes las anosmias específicas frente a algunas sustancias olfativas y algunas afectan incluso al l-20% de la población. Por ejemplo, en un estudio se observó que el 12 % de las personas que participaron tenía anosmia específica para el almizcle. Las anosmias específicas pueden explicarse por la ausencia del receptor de la sustancia olorosa específica. Otras anomalías mucho más raras del sentido del olfato, como la anosmia general (falta completa de sensación olfativa) o la fliposmia (disminución del sentido del olfato), pueden deberse a infecciones respiratorias y, a menudo, son transitorias. La anosmia o la hiposmia crónicas pueden ser consecuencia de lesiones del epitelio olfatorio causadas por infecciones y lesiones craneales que

http://futuromatasano.blogspot.com C.ipítulo 32 / Olfato) gusto: los sentido-. qwmico-;

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Figura 32-10. Patrón de expresión de posibles receptores de feromonas en el órgano vomeronasal. Estudio de la expresión de una familia de genes de receptores vomeronasales en la rata mediante hibndac1ón de sondas marcadas con digox1gernna en cortes efectuados a través de órgano vomeronasal. Se prepararon sondas a partir de distintos genes de receptores (A-0), asl como una mezcla de seis de estas sondas (E y Fl Cada sonda de receptor se hibndó con un pequeño porcentaje de neuronas vomeronasales dispersas por la región más alta del neuroepitelto del órgano. Con ta mezcla de sondas. el porcentaje de neuronas h1bridadas fue mucho mayor, lo que indica que células diferentes expresan vanos genes de receptores. Aunque es probable que los receptores vomeronasales reconozcan feromonas. no se observaron diferencias de h1bndac1ón entre las ratas macho y hembra (A frente a 8). Escala de la barra= 120 ¡1m. (Tomado de Dulac y Axel. 1995.J

afectan a los lugares por donde pasan los nervios olfatorios en la lámina cribosa, que pueden quedar bloqueados por el tejido cicatricial, o a enfermedades concretas como la de Parkinson. Las convulsiones epilépticas pueden provocar alucinaciones olfativas de hedores repugnantes

(cacosmia).

Los invertebrados y los vertebrados utilizan estrategias distintas para procesar la información de los quimiorreceptores Se han estudiado los mecanismos quimiorreceptores tan-

to en los vertebrados como en los invertebrados. Algunas características han permanecido muy conservadas durante la evolución, como el uso de células quimioscnsibles con cilios o microvellosidades especializados que permanecen expuestos al medio ambiente. Las investigaciones de los mecanismos moleculares subyacentes a la quimiorrccepción en diversas especies de invertebrados revelan que, al igual que los vertebrados, la detección de los estímulos quimiosensitivos se hace mediante receptores que se unen a la proteína G. Sin embargo, estudios

recientes indican que las estrategias utilizadas por el nematodo Caenorhabditis elegans para ordenar la complejidad de la información química que lo rodea difieren de las de los vertebrados. El sistema nervioso de C. elegans sólo tiene 302 neuronas, cada una de las cuales se encuentra en una locali7ación característica dentro del animal. Treinta y dos de estas células son neuronas quimiosensibles y poseen cilios en contacto con el medio externo. C. elegans puede discriminar entre diversas sustancias qu[micas volátiles y no volátiles. Eliminando cada una de las células indi,;duales con un rayo láser, los investigadores pudieron detenninar cuáles de ellas respondían a un producto químico concreto. Estos estudios indican que en las respuestas a los productos químicos volátiles y no volátiles suelen intervenir neuronas quimiosensitivas distintas. . eurona~ diferentes responden a sustancias químicas diferente..;, pero cada neurona puede reconocer varias sustancia:. químicas. El gusano se mueve hacia algunas sustancia:. químicas y se aleja de otras, y las neuronas quinuo't:n,itivas que intervienen en estas respuestas de atracción o repulsión son diferentes. Los estudios de genética molecular comienzan a proporcionar información sobre el mecanísmo por el q ue e

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Parte V / Percepción

elegans discrimina entre distintas sustancias químicas. El receptor para el diacetilo pudo identificarse mediante donación de genes mutados procedentes de gusanos insensibles a esta sustancia volátil (Fig. 32-11). Aunque el receptor de diacetilo no está relacionado con los receptores de odorantes de los vertebrados, su estructura indica que también puede transformar señales mediante interacciones con las proteínas G. El receptor de diacetilo pertenece a una familia de receptores, algunos de cuyos miembros se expresan en distintas neuronas quimiosensitivas que detectan sustancias químicas tanto volátiles como no volátiles. En llamativo contraste con los sistemas olfatorios de los vertebrados, una sola neurona quimiosensitiva de C. elegnns expresa varios receptores distintos, pertenecientes a la familia del receptor del diacetilo. Parece que cada neurona expresa también varios receptores pertenecientes a otras familias de receptores que se unen a la proteína G, lo que parece confirmar que cada neurona utiliza diversos tipos de receptores para detectar sustancias químicas en el medio externo. Diversos estudios funcionales indican que un gusano con una única neurona quimiosensitiva funcional puede distinguir algunas sustancias químicas. La expresión de las distintas clases de receptores en una sola célula apunta hacia la interesante posibilidad de que esta discriminación derive de la existencia de múltiples cascadas de seña lización, cada w1a de ellas activada por un tipo distinto de receptor.

Las células gustativas de la boca detectan los estímulos gustativos Las células gustativas se agrupan en las yemas gustativas

Las moléculas que pueden degustarse son detectadas por las células gustativas que se agrupan en las yemas gustativas de la lengua, el paladar, la faringe, la epiglotis y el tercio superior del esófago. En la lengua, las yemas se encuentran sobre todo en las papilas, que son estructuras rodeadas de epitelio. En el hombre, las distintas regiones de la lengua poseen tres tipos morfológicos distintos de papilas (Figura 32-12). Varios cientos de papilas fungiformes, con forma de tachuela, se distribuyen por los dos tercios anteriores del órgano. En el tercio posterior se encuentran las grandes papilas caliciformes, cada una de ellas rodeada de un surco. Las papilas foliáceas, situadas en el borde posterior de la lengua, son estructuras con forma de hoja, que también están rodeadas por un surco. Cada papila fungiforme contiene de 1 a 5 yemas gustativas, mientras que las caliciformes y las foliáceas contienen cientos de yemas. Cada yema gustativa está formada por cuatro tipos de células morfológicamente distintas: células basales, célu-

A

Cuerpo celular

de la neurona AWA

Cilios

Dendnta

Axón

B

Figura 32-11. El receptor para el diacetilo se expresa en una neurona quimiosensitiva especifica del nematodo Caenorhabditis elegans. A. Diagrama de la v1s1ón lateral del extremo anterior del nematodo C. elegans mostrando el cuerpo celular y las prolongaciones de la neurona quim1orreceptora AWA. Las prolongaciones dendríticas de la neurona AWA terminan en cilios que se encuentran expuestos a las sustancia químicas ambientales. La neurona AWA detecta el diacetilo volátil; los animales con mutaciones del gen odr-1 Oson incapaces de detectar el diacetilo. B. Se estudió el patrón de expresión del gen odr-10 preparando animales transgérncos con una fusión de genes consistente en parte del gen odr-1 Ounido a un gen codifica una proteína fluorescente (proteína fluorescente verde) En esta visión lateral del animal transgénico. la fluorescencia sólo aparece en la neurona AWA. lo que concuerda con la conclusión de que el gen odr-10 codifica el receptor de diacet1lo Las flechas indican la dendrita y el cuerpo celular de la neurona AWA. (Tomado de Sengupta y cols., 1996.)

las oscuras, células claras y células intermedias (Figura 32-13). Las células basales son pequeñas y redondeadas y se encuentran en la base de las yemas; parecen ser las células precursoras de las que derivan los demás tipos. La vida de las células gustativas es muy breve y su regeneración es continua. Los tres tipos celulares no basales podrían corresponder a diversos estadios de diferenciación de la célula gustativa en desarrollo, en cuyo caso las más maduras serían las células claras. Otra posibilidad es que las células claras, intermedias y oscuras pertenezcan a estirpes celulares distintas. A las tres se les denomina células gustativas y todas tienen una forma alargada bipolar, extendiéndose desde la apertura epitelial de la yema gustativa hasta su base. Cada yema gustativa tiene una pequeña apertura en la superficie del epitelio llamada poro gustativo. Las cien

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A Figura 32-12. Las yemas gustativas se localizan en tres tipos de papilas, situadas en regiones distintas de la lengua humana.

A. Superficie del dorso y la raíz de la lengua humana. (Tomado de Bloom y Fawcett, 1975.)

B

~~

='·~ Foliácea

C. Representación esquemática en corte transversal de los principales tipos de papilas gustativas. Cada tipo predomina en unas zonas específicas de la lengua indicadas por las flechas de B.

Las cuatro calidades d üerentes de s abores de penden de diversos mecanjsmos

El sistema gustativo distingue cuatro estímulos básicos: amargo, salado, ácido y dulce. El monoglutamato sódico representa una quinta categoría de estúnulo denominado umami. Los mecanismos moleculares de transformación de los estímulos gustativos se han estudiado con ayuda de ruversas técnicas experimentales de tipo electrofisiológico, bioquímico y de biología molecular y se ha podido comprobar que cada tipo de estímulo gustativo se transforma mediante un mecanismo distinto (Figura 32-14). Además, dos estímulos pueden provocar la misma sensación gustativa por meruo de mecanismos diferentes. Los mecanismos moleculares utilizados por las

C

2~7;- ~

B. Las yemas gustativas de los dos tercios anteriores de la lengua están inervadas por fibras gustativas que viajan con una rama del nervio facial (VII par) llamada cuerda del tímpano. Las del tercio posterior están inervadas por fibras que v1a¡an con la rama lingual del nervio glosofaríngeo (IX par). (Adaptado de Shepherd. 1983.)

células, aproximadamente, contenidas en cada yema gustativa extienden sus microvellosidades hacia este poro (Fig. 32-13). Las microvellosidades, donde se produce la transformación sensitiva, son las únicas partes de La célula gustativa expuestas a la cavidad bucal. Las células gustativas están inervadas en su polo basal por neuronas sensitivas (fundamentalmente por fibras aferentes gustativas). Aunque las células gustativas son células epiteliales no neuronales, sus contactos con las fibras sensitivas tienen las características morfológicas de sinapsis químicas. Además, las células gustativas se excitan con corrientes eléctricas y poseen canales de Na"', K• y Ca2 + sensibles al voltaje capaces de generar potenciales de acción.

NeMO de la cuerda

637

distintas especies de vertebrados para percibir el mismo sabor podrían ser distintos. En general, las sustancias gustativas actúan sobre los canales iórucos o sobre receptores específicos situados en la membrana apical de la célula gustativa. La consecuencia típica de esta acción es la despolarización de la célula, bien de forma directa o bien a través de un segundo mensajero. El potencial receptor resultante genera potenciales de acción en la célula gustativa que, a su vez, provocan la entrada de Ca2• a través de los canales de Ca2• sensibles al voltaje y la liberación de neurotransmisores en las sinapsis con las fibras sensitivas. La liberación de Ca2 + a partir de los depósitos intracelulares puede hacerse por otro mecanismo alternativo. Como ya se señaló, los sabores salado y ácido implican la penetración o el bloqueo de los canales iórucos por los iones de Na• (sabor salado) o de H • (sabor ácido), mientras que, al parecer, en la percepción de los sabores dulce y amargo pueden interverur, en algunos casos, receptores acoplados a la proteína G, en tanto que en otros se debe a efectos rurectos sobre los canales iórucos. Dulce El sabor dulce parece depender de la captación de las sustancias dulces por receptores específicos existentes en la membrana apical de las células gustativas (Fig. 32-14). La transformación de los estímulos ejercidos por las sustancias dulces podría hacerse por mecanismos distintos. En los roedores, uno de ellos parece consistir en el cierre

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Partl' \' / Percepción

A

8

e

/ / / /

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 \

g

Ácido

-50

Cll .§ '

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-500

Ácido cltnco 1 mM -100

o

2.5

5

Tiempo (s) Celula completa

82 50

4000

2000

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e

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Parte VI

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VI

Movimiento

N

L .., 1ROS SISTE\IAS SE\:..,ITI\ os FOR\L\'\ representaciones inter-

nas de nuestros cuerpos y del mundo exterior. Una de las principales funciones de estas representaciones es guiar el movimiento. Incluso una actividad simple como coger un vaso de agua requiere cierta información visual para establecer una representación intema de la localización del vaso en el espacio. También precisa información propioceptiva para formar una representación interna del cuerpo, de forma que se puedan enviar órdenes motoras adecuadas al brazo. La acción dotada de propósito sólo es posible porque las partes del cerebro que controlan el movimiento tienen acceso al flujo ininterrumpido de información sensitiva que existe en el cerebro. Las acciones integradoras del sistema nervioso -la decisión de ejecutar un movimiento y no otro- dependen por lo tanto de la interacción entre los sistemas motor y sensitivo. Los sistemas motores están organizados en una jerarquía funcional y cada uno de estos niveles se ocupa de decisiones diferentes. El nivel superior, más abstracto, se encarga de la cuestión: ¿cuál es la finalidad del movimiento? Este nivel está representado por la corteza frontal dorsolateral. El siguiente nivel se ocupa de la formación de un plan motor. Esto se lleva a cabo a través de interacciones entre las áreas parietales posteriores y premotoras. En esta interacción, la corteza premotora especifica las características espaciales de un movimiento basándose en la información sensitiva de la corteza parietal posterior respecto el entorno y a la posición del cuerpo en el espacio. El nivel jerárquico inferior coordina los detalles espaciotemporales de las contracciones musculares necesarias para ejecutar el movimiento planeado. Esta coordinación es ejecutada por los circuitos motores de la médula espinal. Varias vías anatómicamente diferenciadas se proyectan en paralelo hacia la médula espinal procedentes de centros motores superiores. Por encima de la médula espinal está el tronco encefálico, y por encima de éste el cerebelo y los ganglios basales, estructuras que regulan las acciones de los sistemas del tronco encefálico. Supervisando estas estructuras supramedulares están los centros motores de la corteza cerebral. Como ocurre con los sistemas sensitivos, la mayoría de las áreas motoras del tronco encefálico y la corteza cerebral están organizadas somatotópicamente: los movimientos de las partes vecinas del cuerpo son controlados por áreas contiguas del cerebro en cada uno de los niveles de la jerarquía motora.

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Algunas funciones de los sistemas motores y su alteración por enfermedades han sido ya descritas según la bioquímica de los sistemas transmisores específicos. De hecho, el descubrimiento de que las neuronas de los ganglios basales de los pacientes parkinsonianos carecen de cantidades funcionales de dopamina fue el primer indicio de que se pueden producir trastornos neurológicos y psiquiátricos por alteraciones de los sistemas de los transmisores químicos. A medida que se vayan identificando más genes y proteínas importantes para las funciones motoras, puede ser que entendamos los fenómenos moleculares esenciales para la acción integradora del sistema nervioso. De forma similar, las técnicas de imagen pueden revelar las áreas del cerebro que se ocupan de los aspectos cognitivos del control motor, y nos pueden ayudar a entender cómo se integran la atención, la intención y el aprendizaje motor para producir un acto motor dotado de sentido.

Parte VI

Capítulo 33. Capítulo 34. Capítulo 35. Capítulo 36. Capítulo 37. Capítulo 38. Capítulo 39. Capítulo 40. Capítulo 41. Capítulo 42. Capítulo 43.

Organización del movimiento Unidad motora y acción muscular Enfermedades de la unidad motora Reflejos medulares Locomoción Movimiento voluntario Control de la mirada Sistema vestibular Postura Cerebelo Ganglios basales

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33 Organización del movimiento

Los sistemas motores generan movimientos reflejos, rítmicos y voluntarios Los movimientos reflejos y rítmicos son producidos por patrones estereotipados de contracción muscular Los movimientos voluntarios están dirigidos a una finalidad y mejoran con la práctica como resultado de mecanismos de retroacción y acción anticipadora Los movimientos voluntarios obedecen a principios psicofísicos Los movimientos voluntarios poseen ciertas características invariables gobernadas por programas motores El tiempo de reacción varia con la cantidad de información procesada Los movimientos voluntarios renuncian a la velocidad en beneficio de la precisión Los sistema!> motores están organizados jerárquicamente La médula espinal, el tronco encefálico y el prosencéfalo contienen circuitos motores sucesivamente más complejos El cerebelo y los ganglios basales influyen en los sistemas motores cortical y del tronco encefálico Las lesiones de las vías motoras producen signos positivos y negativos Lac; neuronas medulares ejecutan el movimiento El tronco encefálico regula la acción de los circuitos motores medulares La corteza cerebral regula la acción de las neuronas motoras en el tronco encefálico y la médula espinal La corteza cerebral actúa sobre las neuronas motoras medulares tanto de forma directa como indirecta La corteza cerebral actúa sobre las neuronas motoras del tronco encefálico a través del haz corticonuclear La corteza motora es influida por aferencias corticales y subcorticales Resumen

N LA PARTE PRECEDENTE de este libro consideramos cómo el cerebro construye representaciones internas del mundo integrando información de diferentes sistemas sensitivos. Las representaciones sensitivas son el marco en el que los sistemas motores planifican, coordinan y ejecutan los programas motores responsables del movimiento dotado de finalidad. En esta parte del libro aprenderemos cómo los sistemas motores del encéfalo y la médula espinal nos permiten mantener el equilibrio y la postura, mover nuestro cuerpo, las extremidades y los ojos, y comunicamos a través del habla y los gestos. A diferencia de los sistemas sensitivos, que transforman la energía física en señales nerviosas, los sistemas motores producen movimiento traduciendo señales nerviosas en fuerza contráctil en los músculos. De la misma manera que nuestras habilidades perceptivas reflejan la capacidad de los sistemas sensitivos para detectar, analizar y estimar la importancia de los estímulos físicos, nuestra agilidad y destreza motoras reflejan las capacidades de los sistemas motores para planificar, coordinar y ejecutar movimientos. La pirueta consumada de una bailarina de ballet, el poderoso revés de un jugador de tenis, la técnica de digitación de un pianista y los movimientos oculares coordinados de un lector requieren un notable grado de destreza motora al que no se aproxima ningún robot. Sin embargo, una vez entrenados, los sistemas motores ejecutan los programas motores de cada una de estas habilidades con facilidad, en gran parte de forma automática. La capacidad de los seres humanos para realizar movimientos diestros a la vez que efectúan tareas cognitivas --como pensar mientras usan herramientas o hablar a la vez que caminan- requiere flexibilidad y habilidades que no posee ningún otro animal. Un aspecto llamativo de la función motora es la falta de esfuerzo con la que realizamos las tareas motoras más complicadas sin pensar en el movimiento articular o la contracción muscular necesaria. Aunque somos conscientes de la intención de realizar una tarea, como conducir un automóvil, de la

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planificación de ciertas secuencias de acciones, y de decidir mm·emos en un determinado momento, los detalles de nuestros movimientos parecen producirse de forma automática. El jugador de tenis no necesita decidir de forma consciente qué músculos debe contraer para restar un :;ervicio o que movimientos de la cabeza o partes de su cuerpo tiene que mover para interceptar Ja pelota. De hecho, pensar sobre cada movimiento del cuerpo antes de realizarlo estropearía el rendimiento del jugador. Así, los procesos conscientes no son necesarios para el control del mo\·imiento en cada momento. La gracia y la falta de esfuer7o del mo\·imiento normal realizado de forma automática depende de un flujo continuo de información visual, somatosensorial y postura! a los sistemas motores. La calidad de «ausencia de esfuerzo» del control motor normal se pierde con frecuencia si se priva a los sistemas motores del flujo continuo de información sensitiva, de la vista, la sensación somática y las aferencias vestibulares. La visión tiene una importancia especial para guiar el movimiento y proporciona una información cogniti\·a crucial sobre la localización y la forma de los objetos. Los ciegos han de explorar el espacio empleando cla\·es táctiles y cinestésicas, un proceso más largo, y les es más necesario apoyarse en representaciones memorizadas de Ja localización de los objetos que las personas videntes. De forma similar, los movimientos se vuelven imprecisos y la postura se hace inestable cuando se pierde la sensación somática de las extremidades y los cambios de postura. La pérdida de la entrada de información vestibular también altera la capacidad de mantener el equilibrio y la orientación. Los niveles sucesivamente ascendentes de la jerarquía motora especifican aspecto::. de complejidad creciente de la tarea motora. Esta jerarquía de las representaciones motoras depende de una jerarquía paralela de afcrencias sensitivas; en cada nivel se extrae una información sensitiva más compleja, desde la médula espinal a la corteza motora. La idea fundamental de que los componentes de los sistemas motores están organizados jerárquicamente se obtuvo por primera vez en el siglo XVIII, en estudios que mostraron que la médula espinal, separada del tronco encefálico y del prosencéfalo, es capaz de lle\'ar a cabo conductas organiLadas. Estas conductas relati\·amente automáticas comprenden conductas rítmicas, como la respiración o el correr, así como reflejos, como el reflejo rotuliano o la tos. Estas respuestas a estímulos sensitivos de acuerdo con un patrón difieren según en nivel al gue se realiza la sección del ncuroeje. Por ello, estas diferencias brindan indicadores útiles sobre el nivel de una le'>ión y la integridad de las vías aferentes y eferentes. Como estos movimientos son tan estereotipados, originanamente se pensaba que los movimientos reflejos y \'Oluntarios eran controlados por mecanismos neuronales cualitativamente diferentes. Sin embargo, en los albol'C:" del siglo XX, Charles Sherrington propuso en Jnglate-

rra que los movimientos voluntarios representan cadenas de respuestas reflejas ligadas entre sí por el encéfalo. Aunque esto no es correcto, sí es cierto que la médula espinal contiene circuitos locales que coordinan los reflejos, y que estos mismos circuitos participan en movimientos voluntarios más complejos gobernados por centros encefálicos superiores. En este capítulo revisaremos primero los principios que gobiernan diferentes clases de movimientos y acciones. Después, aprenderemos cómo los estudios psicofísicos motores del movimiento describen la relación entre las acciones pretendidas y su realización, de la misma manera que los estudios psicofisiológicos sensitivos relacionan los estímulos físicos con la experiencia sensitiva de forma cuantitativa (Capítulo 2). Las relaciones sujetas a leyes que emergen de estos estudios ofrecen una información esencial sobre cómo operan los sistemas motores. Finalmente, revisaremos la organización anatómica global de Jos sistemas motores, desde los circuitos reflejos medulares locales hasta los sistemas del tronco encefálico y la corteza cerebral, que coordinan las contracciones musculares simples en acciones elaboradas dotadas de propósito.

Los sistemas motores generan movimientos reflejos, rítmicos y voluntarios De la misma manera que existen modalidades diferenciadas de sensación, existen tres categorías diferenciadas de movimiento: reflejo, rítmico y voluntario. Los movimientos reflejos y rítmicos son producidos por patrones estereotipados de contracción muscular Los reflejos son patrones coordinados e involuntarios de contracción y relajación muscular desencadenados por estímulos periféricos. Normalmente están aislados en animales en los que se han seccionado las vías motoras desde los centros encefálicos superiores hasta la médula espinal (estos animales se denominan descerebrados o 111ed11lnres, según la altura del corte). Los patrones espaciales y temporales de la contracción muscular varían en los distintos reflejos, dependiendo del tipo de receptores sensitivos estimulados. Los receptores de los músculos producen reflejos miotáticos, mientras que los receptores cutáneos producen reflejos de retirada. En los reflejos, los músculos concretos que se contraen en respuesta a los estímulos varían según el lugar de estimulación, un fenómeno denominado signo local. Si las condiciones externas se mantienen, un estímulo desencadenará la misma respuesta en sucesivas ocasiones. Sin embargo, tanto la intensidad de la respuesta como los signos locales de los reflejos pueden ser regulados por mecanismos que modifican el patrón de conexión de las fibras aferentes a

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A Control por retroacción: la orden especifica el estado deseado Estado deseado

1

Cotr-paraoor (es decir, suslfacción)

Seña1 de rerroacción

Alteración

B Control anticipador: la orden espec1f1ca la respuesta

Controlador

anticipador (con l'!'emona)

l'rocesamento de la

(p e1 ,

-Se-nsor -'--de - tect _ O< _

pelota)

J_ ----

1---~er.·raoa lesoeór 1- ---1 de sucesos dis- 71 f11trado. arnpl1fiCaCIÓl'I) tantes ej., OJO) (p

Orden anticipadora

t

ControlaOOf

@---- - - - i (es decir, filtrado, r----~1 amphficación)

Accoonador (p. e¡.. músculo)

Procesammnto

Seflaloe

de la entrada

retroacción

Figura 33-1. Circuitos de control anticipador y por retroacción. A. En un sistema de retroacción un comparador compara la señal procedente de un sensor con una señal de referencia. La diferencia. la señal de error, es enviada a un controlador y causa una variación proporcional en la salida del accionador Por e¡emplo, si la tarea es mantener el codo en un ángulo determinado, los músculos son los accionadores y el sistema controlador es el codo. La señal de referencia especifica la contracción muscular requerida para mantener la art1culac16n en el ángulo deseado. La información propioceptiva o visual sobre el ángulo real del codo proporciona la retroacción. La d1ferenc1a entre el ángulo actual y el ángulo de referencia determina el grado en que se actua sobre los extensores y los flexores

B. El control anticipador se basa en la información adquirida antes de activar el sensor de retroacción; este mecanismo es esencial para los movimientos rápidos. Por e¡emplo, una persona que coge una pelota emplea 1nformac1ón visual sobre la dirección inicial de la pelota para anticipar la trayectoria del balón. con el fin de iniciar la respuesta correcta para interceptarla. La precisión requiere el conoc1m1ento 1rnc1al de la trayectoria de las pelotas arrojadas y de los factores que la modifican, como el efecto transmitido por quien la lanza. En el diagrama una respuesta de retroacción influye directamente en la propia alteración captada por el sensor Esto no siempre ocurre en el control anterógrado.

las intcrneuronas y las neuronas motoras medulares dependiendo del contexto de la conducta. Consideraremos los reflejos con mayor detalle en el Capítulo 35. Es importante comprender cómo en los reflejos medulares la entrada conecta con la salida, porque los sistemas

motores emplean estos circuitos para coordinar los músculos en movLmientos complejos dotados de finalidad. También se examinart en la clínica diferentes reflejos medulares para diagnosticar la integridad de las vías aferentes y eferentes y para localizar el nivel de una lc~ión.

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A

Parte VI / \fovimiento

Control por retroacción

Control anllC1pador

de estos patrones motores rítmicos repetitivos radican en la médula espinal y el tronco encefálico. Aunque estos patrones pueden da rse espontáneamente, es más frecuente que se desencadenen por estímulos periféricos que activan los circuitos subyacentes.

Los movimientos voluntarios están dirigidos a una fin alidad y mejoran con la práctica como resultado d e mecanismos de retroacción y acción anticipadora 8

Control por retroacción

Coo:1ol an11c1paclor

Cada de la pelota

Impacto Angulo del

codoM

,,...---- - -l

Ángulo de la muneca f/I)

o ms

Figura 33·2. Coger una pelota requiere controles anticipa· dor y por retroacción. A Preparación de un experimento para coger la pelota La pelota se puede tirar desde cualquier altura establecida por el 1nvesugador. B. Respuestas promediadas de un sujeto que coge una pelota que cae de una altura de 0.8 m. Los trazados de arriba aba¡o corresponden al ángulo del codo (:x), ángulo de la muñeca (p) y la actividad de EMG rectificada de los músculos bíceps, tríceps. músculo palmar mayor (MPM) y músculos radiales externos (MREJ. Las respuestas anticipadoras, antes del impacto de la pelota, consisten en la activación coniunta del bíceps y el tríceps (puntas de flecha) Después del impacto existe una mod1f1cación transitoria del refle¡o miotát1co con más activación con1unta de los flexores y extensores (en lugar de inhib1c16n recíproca).

Los patrones motores rítmicos repetitivos comprenden masticar, tragar y rascarse, así como las contracciones alternantes de flexores y extensores de cada lado del cuerpo durante la locomoción cuadrúpeda. Los circuitos

A diferencia de los reflejos, los movimientos voluntarios se inician para lograr un objetivo específico. Por supuesto que los movimientos voluntarios pueden ser desencadenados por sucesos externos, frenamos cuando el semáforo se pone rojo y corremos a atrapar un balón en vuelo. Los movimientos volw1tarios mejoran con la práctica cuando aprendemos a anticipar y hacer correcciones ante los obstáculos ambientales que perturban al cuerpo. El sistema nervioso aprende a corregir estas perturbaciones externas de dos man eras. En p rimer lugar, controla las señales sensitivas y emplea esta información para actuar sobre la propia extremidad. Este control de cada momento recibe el nombre de retroacción. En segundo lugar, el sistema nervioso emplea los mismos sentidos u otros diferentes -por ejemplo, la visión, el oído y el tacto- para detectar perturbaciones inminentes e iniciar estrategias proactívas basadas en la experiencia. Esta modalidad anticipatoria se conoce como con trol anticipador. Para entender la forma en que los sistemas motores controlan la postura y el mO\ imiento es esencial comprender las computaciones necesarias para estas dos formas de control. En el control po.- retracción (llamado también servocontrol), las señales de los sensores son comparadas con un estado deseado, represen tado por una señal de referencia. Se emplea la diferencia, o señal de error, para ajustar la salida (Fig. 33-lA). En un sistema de retroacción negativo o proporcional el error computado produce de forma inmediata una variación compensadora en la salida. Como el sistema forma un bucle cerrado, la salida del sistema de retroacción puede modificarse variando la señal de referencia. Por ejemplo, en la regulación automática de la temperatura de una habitación, un indicador vigila la temperatura ambiente y la compara con el valor deseado establecido en un termostato. Si la temperatura está por debajo del valor deseado, se activa un calentador; si es excesiva, el calentador se desconecta. Los sistemas de retroacción se caracterizan por su ga· nancia. Un sistema de ganan cia elevada actúa enérgicamente para reducir al mínimo las desviaciones del estado objetivo óptimo. Sin embargo, los sistemas de ganancia elevada pueden ser inestables si existen grandes demoras a lo largo del bucle, por ejemplo, desde las neuronas

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sensitivas hasta la(s) interneurona(s), las neuronas motoras y el músculo, para producir una variación de la contractilidad. Este retraso entre la entrada y la salida de un sistema se conoce como demora deJase. Si las demoras son largas y las condiciones externas varían rápidamente, las correcciones específicas de retroacción pueden resultar inadecuadas en el momento en que son puestas en práctica. En muchos sistemas de retroacción la ganancia se mantiene relativamente baja, de forma que las correcciones no produzcan grandes errores si las condiciones se han modificado. En sistemas de ganancia baja, las alteraciones se corrigen lentamente, debido a que las pequeñas correcciones tienen que repetirse. La retroacción es especialmente importante para mantener la posición de nuestras extremidades o las fuerzas que aplicamos cuando estamos sujetando objetos. Las señales de retroacción cruciales para estas tareas las proporcionan mecanorreceptores muy sensibles situados en los músculos (los husos musculares que trataremos en el Capítulo 36) y las aferencias cutáneas de las puntas de los dedos. En los pacientes con carencias de esta información se producen notables trastornos del movimiento y de la postura. Esta información se altera cuando están dañadas las fibras de grueso calibre que transportan estas señales de los mecanorreceptores. Los pacientes afectados no pueden sentir los movimientos de sus articulaciones ni detectar los objetos que tocan sus dedos. No pueden mantener la mano en una posición o agarrar un objeto de forma estable; después de unos segundos, la fuerza y la posición de la extremidad empiezan a desviarse a medida que se pasa por alto la fatiga de los grupos locales de fibras musculares. A diferencia de los sistemas de retroacción, el control anticipador se adelanta a ciertas perturbaciones. Cuando entramos en una casa de inmediato encendemos el fuego o cerramos las ventanas para evitar el frío. Esta forma de control a menudo recibe el nombre de bucle abierto para resaltar que las señales sensitivas no afectan directamente al ritmo de la respuesta. Sin embargo, el término es hasta cierto punto engañoso, porque sugiere que las acciones controladas de esta manera son independientes de las señales sensitivas. De hecho, el control anticipador se apoya en una gran cantidad de información, procedente de sensores y de la experiencia, para operar correctamente (Fig. 33-lB). Control anticipador es por tanto el término más correcto. El control anticipador se emplea extensamente en sistemas motores para controlar la postura y el movimiento. Cuando levantamos un brazo estando de pie, contraemos los músculos de nuestras piernas antes que los de el brazo con el fin de evitar que el desplazamiento del centro de gravedad nos haga caernos. Incluso sin ningún movimiento de las extremidades, la contracción de los músculos de nuestras piernas se está ajustando continuamente para compensar las variaciones del centro de gravedad que se producen con la respiración.

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A

Figura 33-3. Se puede escribir empleando diferentes partes del cuerpo. Los e¡emplos que se presentan aquí fueron escritos con la mano derecha (dominante) (A). con el brazo derecho pero con la muñeca inmovilizada (8). con la mano izquierda (C). con el lápiz mordido entre los dientes (0). y con el lápiz atado al pie (E) La capacidad de los diferentes coniuntos motores para lograr la misma conducta se denomina equivalencia motora (Tomada de Raibert. 1977.l

La experiencia es importante en el control anticipador. Coger una pelota es una respuesta anticipadora desencadenada por la visión. Empleamos la información visual sobre la parte inicial de la trayectoria del balón para predecir el camino que seguirá. Sólo después de que el balón golpea la mano y la desplaza interviene la retroacción para empezar a ajustar la posición de la mano. Los mecanismos de acción anticipadora nos permiten calcular el tiempo del impacto de la pelota y contraer los músculos de oposición del brazo junto antes de que la pelota alcance la mano (Fig. 33-2). Es interesante que la contracción anticipadora siempre precede al impacto en el mismo tiempo, con independencia de la altura de la que se ve caer la pelota. Esto demuestra que el receptor emplea la experiencia (el conocimiento de que la pelota se acelera de forma continua por la gravedad) para sincronizar con precisión la contracción de sus músculos. ¿Qué sucede después del impacto? Normalmente, el estiramiento rápido de un músculo provoca un reflejo controlado por circuitos medulares: el músculo estirado se contrae y sus antagonistas se relajan; pero cuando una persona espera coger una pelota que cae, el estiramiento brusco del músculo producido por el impacto de la pelota provoca la contracción tanto de los agonistas como de los antagonistas. Estas contracciones fijan la articulación del codo y amortiguan de forma transitoria los movimientos de la articulación. Sólo los circuitos medulares pueden mediar estos ajustes rápidos por retroacción. Capturar una pelota ilustra tres principios básicos del control anticipador del movimiento. Primero, el control

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Parte VI / Mo\'imiento

B

T4

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Cadenas laterales de hidrato de carbono lunoonalmeme 1mpor¡antes

01stroí1na

Acuna F

Sintrofmas

Figura 35-7. Proteínas del citoesqueleto de la membrana superficial del músculo. La d1strofina está anclada a la act1na del lado citoplásm1co de la membrana plasmática de la célula muscular. La smtrofina liga la distrofma a los distroglucanos extracelulares. que a su vez conectan con la merosina. Los cuatro sarcoglucanos son proteínas transmembranosas. Se piensa que el

comple¡o de sarcoglucano funciona como una unidad. Se han atribuido miopatías hereditarias progresivas a mutaciones de cada uno de los sarcoglucanos, y la merosina falta en una distrofia muscular congénita. No se han identificado todavía pacientes con una alteración del d1stroglucano o de sintrofina. El diagrama está adaptado de los de Justin Fallon y Kevin Campbell.

la función de la distrofina en el músculo normal y, en el transcurso de este proceso, esclarecieron la estructura molecular del músculo. En gran medida se obtuvo la información localizando en el mapa genético los genes responsables de las distrofias musculares con distrofina normal y después identificando los productos génicos alterados. Estas enfermedades son cünicamente similares a la forma de Duchenne, pero difieren en que la distrofina es normal y en que s·J herencia es autosómica dominante o recesiva en lugar de ligada al cromosoma X. El esfuerzo internacional de localización se inició en Túnez y se extendió a otros muchos países. La nueva información proporcionó la prueba de la capacidad de la genética molecular para esclarecer enfermedades y, a su vez, obtener nuevos conocimientos sobre la biología de las células normales. Algunas glucoproteínas asociadas a la distrofina son extracelulares (merosina, antes denominada larninina, y distroglucanos), otras están situadas en el lado citoplásmico de la membrana plasmática muscular (distrofina, sintrofina y utrofina) y algunas abarcan el espesor de la membrana superficial (sarcoglucanos) (Fig. 35-7).

La importancia de las glucoproteínas (sarcoglucanos y distroglucanos) se resalta en las distrofias musculares con distrofina normal. En estos trastornos falta uno de los sarcoglucanos (Cuadro 35-4). Todas estas proteínas asociadas a enfermedad, excepto una, forman parte del citoesquelcto del músculo; la excepción es la calpaína, una proteasa específica del músculo activada por el calcio. Sin embargo, algunas familias no presentan ligamiento con ninguno de estos loci; las mutaciones identificadas explican aproximadamente el 10 % de todas las miopatías con distrofina normal. Como grupo, estas distrofias de las cinturas son un ejemplo de la heterogeneidad de locus, por la que productos génicos mutantes diferentes son codificados en diferentes cromosomas pero dan lugar a síndromes clínicos similares. Las «sarcoglucanopatías» nos enseñan que la distrofina es necesaria para anclar los sarcoglucanos, pero las propias glucoproteínas son importantes por sí mismas y parecen funcionar como un complejo. Si falta un sarcogl ucano esencial, la distrofina no funciona correctamente. Además, la mutación de un sarcoglucano produce la pérdida secundaria de otros componentes del complejo.

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Cuadro 35-4. Clasificación de las distrofias musculares de las cinturas Tipo

Herencia

Posición en el mapa

Producto génico

Nombre corriente"'

DMClA

Autosómica dominante Autosómica dominante

Sq NoSq

Desconocido Desconocido

DMC2A

Autosómica recesiva

No ligada

Calpaína 3

DMC2B

Autosómica recesiva

2p

Desconocido

DMC2C

Autosómica recesiva

13q12

Sarcoglucano y

DMARGI

DMC2D

Autosómica recesiva

17q12

Sarcoglucano a (adhalina)

Análoga a DMD

DMC2E

Autosómica recesiva

4ql2

Sarcoglucano P

Análoga a DMD

• DMARGI, distrofia muscular autosómica recesiva grave de la infancia (SCARMD en la bibliografía anglosajona); DMD = distrofia muscular de Duchen ne.

En algunas neuropatías periféricas hereditarias están afectadas las proteínas de la mielina La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es una neuropa-

tía sensitivomotora hereditaria. Como otras neuropatías periféricas, el trastorno se caracteriza por debilidad muscular y amiotrofia, pérdida de reflejos y pérdida de sensibilidad distal en las extremidades. Estos síntomas aparecen en la niñez o en la adolescencia y progresan lentamente. La introducción de métodos para medir la velocidad de conducción llevo a descubrir que una de sus formas (tipo 1) presenta las características de una neuropatía desmielinizante. La conducción en los nervios periféricos es lenta, con datos histológicos de desmielinización y remiclinización. A veces la rcrnielinización induce una hipertrofia macroscópica de los nervios. Los trastornos de tipo 1 son inexorablemente progresivos, sin remisiones ni exacerbaciones. En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth la velocidad de conducción es normal. Esta forma se considera una neuropatía axónica sin desmielliúzación. Ambos tipos, 1 y 2, son de herencia autosómica dominante. La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 3, o enfermedad de Dejerine Sottas, se presenta como una enfermedad muy grave en los niños, e inicialmente se consideró autosómica recesiva. En la década de los años 90 se comenzaron a localizar los defectos génicos de estas enfermedades. El tipo 1 se atribuyó a mutaciones en dos cromosomas diferentes (heterogeneidad de locus). Una forma más común (tipo 1A) se relacionó con el cromosoma 17, mientras que una forma menos frecuente (1 B) se localizó en el 1. Los genes codificaban dos proteínas de mielina: el tipo lA implicaba un defecto en la proteína de mielina periférica 22, y el tipo 1B, en la proteína de mielina P0 . Estudios posteriores sobre el síndrome han revelado que mutaciones en diferentes alelos del mismo gen (heterogeneidad alélica) originan síndromes clínicos diferentes. Por ejemplo, un trastorno con síntomas intermitentes

y reversibles (denominado ahora neuropntín ltereditari.a con predisposición a las parálisis por compresión) tiene características intermitentes y focales y puede afectar a un solo brazo; estos rasgos son totalmente diferentes de los síntomas de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, que es permanente y progresiva y suele afectar a las dos piernas. Sin embargo, tanto la neuropatía hereditaria con predisposición a las parálisis por presión como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo lA se localizan en el mismo locus del cromosoma 17 y afectan a la misma proteína, la proteína de mielina periférica 22 (PMP22) (véase Capítulo 4). La forma grave de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de la niñez (tipo 3) también se ha atribuido a mutaciones del núsmo gen y producto génico. Se ignora a qué se debe la diferencia entre estas tres variantes de una enfermedad. El responsable podría ser un gen modificador. El análisis de las mutaciones de PMP22 ha llevado a un nuevo principio de la genética humana, porque la dosis de gen parece explicar las diferencias clínicas. Los individuos normales poseen dos alelos, una «doble dosis». En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1 el gen situado en un cromosoma está duplicado. Esta duplicación y el gen único no alterado del otro cromosoma suman una triple dosis del gen. Sin embargo, el gen está alterado por una mutación en un cromosoma y ese alelo está ausente, sólo existen una dosis (el alelo normal del otro cromosoma), y el síndrome resultante es la ncuropatía hereditaria con predisposición a las parálisis por compresión. Si existen mutaciones en los dos alelos (dosis cero), el síndrome resultante es Ja enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 3, la forma grave de la infancia.

Resumen En ningún otro campo la interacción creativa entre la observación clínica y la neurociencia molecular ha sido más

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fructífera que en el análisis de las enfermedades de la unidad motora. El análisis de la genética molecular de la distrofia muscular de Duchenne ha proporcionado información de importancia sobre la organización del genoma humano, la naturaleza de las deleciones heredadas y la funáón fisiológica del músculo normal. La forma grave de distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular, más leve, de Becker se deben en la mayoría de los casos a delecíones del mismo gen. En la forma gra\'e el producto génico, la distrofina, está prácticamente ausente, y en la más leve, la proteína está presente pero en cantidad menor y con una estructura anormal. La identificación de la distrofina condujo al descubrimiento de proteínas relacionadas que son esenciales para mantener la integridad de la membrana superficial muscular normal. Cuando los genes para las proteínas asociadas a la distrofina presentan mutaciones, el resultado son diferentes trastornos clínicos. Otras enfermedades del nervio y el músculo se han relacionado con clases de mutaciones diferentes. En la distrofia muscular miotónica existe una amplificación de trinucleótidos, y en las formas de Charcot-Marie-Tooth de neuropatía periférica hereditaria se ven efectos de la dosis génica. Se pueden producir diferentes síndromes clúúcos por alteraciones de un solo producto génico; probablemente, las diferencias clínicas se deben a las consecuencias, de alivio o empeoramiento, de un segundo gen modificador o a efectos ambientales. Si hemos de desarrollar tratamientos racionales, será necesario descubrir Ja patogenia completa de estas enfermedades. Necesitaremos entender cómo la mutación produce los síntomas y signos de la enfermedad.

Lewis P. Rowland

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notype with genetic and protein abnormalities. J Neurol 240:105-112. Campbell I de acción. Como cada clase de receptor origina fibras aferente. con diámetros de una gama restringida, este método de da-.ificaáón diferencia hasta cierto punto las fibras que proceden de diferentes grupos de receptores sensitivos. Los principa~ grupo:> de fibras sensitivas del músculo figuran en el Cuadro 36-1 (\·éase en el Capítulo 24, la clasificación de las fibras sen-.itivas de la piel y las articulaciones). La organización de las vías reflejas en la médula espinal se ha determinado fundamentalmente estimulando eléctricamente las fibra:> sensitivas y registrando las respuestas provocadas en las dtstintas clases de neuronas de la médula espinal. Este método de activación posee tres ventajas sobre la cstimulación natural. Permite establecer con precisión la cronología de la entrada aferente;

las respuestas centrales provocadas por diferentes clases de fibras sensitivas se pueden eva luar graduando la fuerz.a del estimulo eléctrico; y ciertas clases de receptores se pueden activar de forma aislada (lo que resulta imposible en condiciones naturales). La fuerza de los estímulos eléctricos necesaria para activar una fibra sensitiva se mide en relación con la fuerza necesaria para activar las fibras aferentes mayores, porque las fibras aferentes de mayor tamaño tienen el umbral de activación eléctrica más bajo. Estas fibras del grupo 1 se suelen activar en un nivel de una o dos veces el umbral de las aferentes de mayor tamaño (teniendo las fibras la en promedio un umbral algo más bajo que las fibras lb). La mayoría de las fibras del grupo U se activan en un nivel de 2-5 veces el umbral, mientras que las fibras pequeñas del grupo 11 1 y rv requieren potencias de estimulación del orden de 10 a 50 veces el umbra l de activación.

Cuadro 36-1 . Clasificación de las fibras sensitivas del músculo Tipo

Receptor

Axón

Sensible a

la

Terminaciones primarias de los husos

12-20 ¡tm mielinicas

Longitud del músculo y velocidad de cambio de la longitud

lb

Órganos tendinosos de Golgi

12-20 ¡1m rnielínicas

Tensión muscular

11

Terminaciones secundarias de los husos

6-12 ¡1m rnielinicas

Longitud del músculo (sensibilidad a baja velocidad)

11

Terminaciones no fusales

6-12 ¡1m mielínicas

Presión profunda

IIl

Terminaciones nerviosas libres

2-6 ¡im mielinicas

Dolor, estímulos químicos y temperatura (importantes para la respuesta fisiológica al ejercicio)

IV

Terminaciones nerviosas libres

0.5-2 11m no mielínicas

Dolor, estímulos químicos y temperatura

músculos que realizan el movimiento primario no trabajan contra la contracción de los músculos que se oponen a ellos. Las intemeuronas inhibidoras Ta que participan en el reflejo miotático se emplean también para coordinar la contracción muscular durante los movimientos voluntarios. Las intemeuronas reciben aferencias de fibras colaterales de los axones que descienden procedentes de las neuronas de la corteza motora, estableciendo conexiones excitadoras directas con las neuronas motoras medulares (Fig. 36-SA). Esta organización característica simplifica el control de los movimientos voluntarios, porque los centros superiores no tienen que enviar órdenes independientes a los músculos antagonistas. La inervación recíproca de los músculos de acciones opuestas no sólo es la única forma útil de coordinación. A veces resulta ventajoso contraer al mismo tiempo el músculo que realiza el movimiento primario y el antagonista. Esta amtracción simultánea posee el efecto de fijar la articulación,

y es más útil cuando resultan cruciales la precisión y la es-

tabilización articular. Un ejemplo de este fenómeno es la contracción simultánea de los músculos flexores y extensores del codo inmediatamente antes de coger una pelota {véase el Capítulo 33). Las intemeuronas inhibidoras la reciben tanto señales excitadoras como inhibidoras de todas las vías descendentes importantes (Fig. 36-SA). Al variar el equilibrio de las entradas excitadoras e inhibidoras sobre estas interneuronas, los centros supra medulares pueden reducir la inhibición reciproca y permitir la contracción simultánea, controlando de este modo la relativa fijación articular necesaria para cumplir los requisitos del acto motor. La actividad de las neuronas motoras medulares también está regulada por otra clase importante de interneuronas inhibidoras, las células de Renshaw (Fig. 36-58). Las células de Renshaw son excitadas por colaterales de los axones de las neuronas motoras y establecen conexiones sinápticas inhibidoras con varias poblaciones de neuro-

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nas motoras, como las mismas neuronas motoras que las excitan, y con las intemeuronas inhfüidoras la. Las conexiones de las células de Renshaw con las neuronas motoras forman un sistema de retroacción negativa que puede ayudar a estabilizar el ritmo de activación de las neuronas motoras, mientras que las conexiones con las interneuronas inhibidoras pueden regular la fuerza de la inhibición recíproca a las neuronas motoras antagonistas. Además, las células de Renshaw reciben aferencias sinápticas importantes de las vías descendentes y distribuyen la inhibición a grupos de neuronas motoras e intemeuronas la relacionadas con la tarea. Por tanto, es probable que contribuyan a establecer el patrón de transmisión en vías la de grupos divergentes de acuerdo con la tarea m o tora. La divergencia en las vías reflejas amplifica las aferencias sens itivas y coordina las contracciones musculares

721

A Monta¡e experimental Registro de la salva aferente

Estimular las aferenetas la

extensor

B Inferencia del número de sinapsis de una vía 1 Monos1nápt1ca

2 Disinápt1ca

0.7 ms

En todas las vías reflejas de la médula espinal las neuronas aferentes establecen conexiones divergen tes con un elevado número de neuronas diana a través de la ramificación del componente central del axón. El reflejo de flexión-retirada, por ejemplo, implica una amplia divergencia en el interior de la médula espinal. La estimulación de un pequeño número de aferencias sensitivas de una zona localizada de la piel basta para provocar la contracción de músculos ampliamente distribuidos y generar así un patrón motor coordinado. Lome Mendell y Elwood Henneman emplearon técnicas de amplificación con ordenador para determinar la extensión por la que se distribuyen los potenciales de acción de las fibras Ta únicas entre las neuronas motoras medulares. Examinando las neuronas motoras del gemelo interno de gato, observaron que axones individuales la establecían sinapsis excitadoras con todas las neuronas motoras homónimas. Esta a mp lia divergencia amplifica eficazmente el efecto de las sefíales de las fibras la individuales, produciendo un potente impulso excitador en e l músculo en el que se originan (excitación autógena). Los axones del grupo Ja proporcionan también aferencias excitadoras a muchas de las neuronas motoras que inervan los músculos sinérgicos (hasta el 60 % de Las neuronas de algunos músculos sinérgicos). Estas conexiones, aunque amplias, no son tan poderosas como las conexiones con las neuronas motoras homónimas. La potencia de estas conexiones varía de un músculo a otro de forma compleja, de acuerdo con la similitud de las acciones mecánicas de los músculos sinérgicos. Ya hemos señalado que, en el control de los movimientos voluntarios, las vías descendentes emplean la inhibición recíproca de los antagonistas del reflejo rniotático. Un principio similar es válido para los músculos sinérgicos. Así, las vías del reflejo de estiramiento proporcionan un mecanismo principal merced al cual las contracciones de diferentes músculos pueden vincularse entre sí tanto en acciones voluntarias como reflejas.

1.6ms

Intracelular ~

-/iw-- -----

Salvaaferente- . J \ . . - - - .

.___ __.J 1 mv 5ms

Figura 36-4. El registro intracelular se puede emplear para inferir el número de sinapsis en una vía refleja. A. Se inserta un electrodo de registro intracelular en el cuerpo celular de una neurona motora de la médula espinal que inerva un músculo extensor. Los axones aferentes (fibras la) de los nervios de los músculos flexor y extensor se estimulan y la salva de potenciales de acción resultante se reg istra en la raíz dorsal B.1. Cuando son estimuladas las fibras la del nervio que va al músculo extensor, la latencia entre el registro de la salva aferente y el potencial posts1náptico excitador de la neurona motora es de 0.7 ms. Como esto es aproximadamente igual a la duración de la transmisión de la señal a través de una única sinapsis, puede inferirse que la acción excitadora de la vía refleja de estiramiento es monosináptica. 2. Cuando se estimulan las fibras la del nervio de un músculo flexor antagonista, la latencia entre el registro de la salva aferente y el potencial postsináptico 1nh1b1torio en la neurona motora es de 1.6 ms. Como esto es aproximadamente el doble de la duración de la transmisión a través de una sola sinapsis, se puede inferir que la vía de acción inhibitoria del refle¡o miotát1co es d1sináptica.

La convergencia de las aferencias sobre las intemeuronas aumenta la flexibilidad d e las respuestas reflejas Hasta este momento hemos considerado las vías refle¡a~ como si cada una de ellas estuviera especializada en la transmisión de información de un tipo de fibra sensiti,·a. Sin embargo, sobre las intemeuronas de la médula espinal converge una enorme cantidad de informacion sen_..,¡_

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Parte VI / Movimiento

A lntemeurona 1nhibtdora

B Célula de Renshaw

Aferente la _

Músculo flexor -...

Músculo /extensor

Figura

36-5. Las interneuronas ínhibidoras desempeñan funciones especiales en la coordinación de las acciones reflejas. A. La interneurona inhibidora la permite que los centros superiores coordinen los músculos antagonistas en una articulación con una sola orden. Esta interneurona inh1b1dora media la neNac1ón recíproca en tos circuitos del reflejo m1otático. Además, recibe aferenc1as de axones cort1cosp1nales descendentes, de forma que una señal descendente que activa un conjunto de músculos produce automáticamente la relajación de los antagonistas Otras vías descendentes establecen conexiones excitadoras e inhibitorias con esta interneurona. Cuando el equilibrio de las aferencias se desplaza a una mayor inhibición de la neurona inh1bi·

dora la. la inhibición recíproca disminuirá y se producirá una contracción simultánea de los músculos antagónicos. B. Las células de Renshaw producen una inhibición recurrente de las neuronas motoras. Estas 1nterneuronas medulares son excitadas por colaterales de las neuronas motoras y después inhiben esas mismas motoneuronas. Este sistema de retroacción negativa regu1a 1a excnabilidad de las neuronas motoras y estabiliza los ntmos de activación. Las células de Renshaw también envían colaterales a las neuronas motoras sinérg1cas !no mostradas) y a las 1nterneuronas inhib1doras la. Así, las aferencias descendentes que regulan la excitabilidad de la célula de Renshaw ajustan la excitabilidad de todas las neuronas motoras en torno a una articulación.

tiva de muchas fuentes diferentes. Las interneuronas inhibidoras lb constituyen uno de los grupos de intemeuronas que reciben una amplia aferencia convergente que se

cías excitadoras e ínhibidoras de diversas vías descendentes (Fig. 36-7A). Además, las fibras Ib establecen conexiones amplias con las neuronas motoras que inervan los músculos que actúan en diferentes articulaciones. Por lo tanto, se piensa que las conexiones medulares de las fibras aferentes de los órganos tendinosos forman parte de las redes de los reflejos medulares que regulan los movimientos de toda la extremidad. Inicialmente se pensaba que los órganos tendinosos de Golgi tenían una función de protección, evitar la lesión muscular, puesto que se asumía que sólo se activaban cuando se alcanzaban tensiones elevadas. Pero en la actualidad sabemos que también emiten señales ante variaciones ínfimas de la tensión muscular, proporcionando al sistema nervioso información precisa respecto al esta-

ha estudiado de forma más intensiva. Estas intemeuronas reciben su principal aferencia de los órganos tendinosos de Golgi, receptores sensitivos que indican la tensión de un músculo (Recuadro 36-3). La estimulación de las fibras aferentes del órgano tendinoso produce una inhibición disináptica y trisináptica de las neuronas motoras homónimas (inhibición autógena). La acción de las fibras Ib es compleja porque las intemeuronas que median estos efectos también reciben aferenczas de las fibras la de los husos musculares, de fibras aferentes de bajo umbral de receptores cutáneos, y de fibras aferentes de las articulaciones, así como a/eren-

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723

Recuadro 36-3. Órganos tendinosos de Golgi Los órganos tendinosos de Golgi son receptores sensitivos localizados en las uniones entre las fibras musculares y los tendones; por lo tanto, están conectados en serie con un grupo de fibras musculares esqueléticas. Estos receptores son estructuras A

- Fibras musculares

Aferente lb

Axón

Fibra de colágeno

1--t 250µm

delgadas, encapsuladas, de aproximadamente 1 mm de longitud y 0.1 mm de diámetro. Cada órgano tendinoso está inervado por un único axón (del grupo lb), que pierde su mielinización después de penetrar en la cápsula, y que se ramifica en muchas terminaciones finas, cada una de las cuales se entrela7a entre los fascículos de colágeno trenzados. El estiramiento del órgano tendinoso endereza las fibras de colágeno, comprimiendo las terminaciones nerviosas y provocando su activación (Fig. 36-6A). Como las terminaciones libres están entrelazadas entre los haces de fibras de colágeno, incluso distensiones muy ligeras de los órganos tendinosos pueden deformar las terminaciones nerviosas. Aunque los husos musculares son más sensibles a las variaciones de la longitud de un músculo, los órganos tendinosos son más sensibles a las variaciones en la tensión muscular. Un estímulo especialmente potente para activar un órgano tendinoso es la contracción de las fibras musculares conectadas al haz de fibras de colágeno que contiene el receptor. Por tanto, los órganos tendinosos se activan con facilidad en el transcurso de los movimientos normales. Esto se ha demostrado con registros de axones únicos Ib en seres humanos que realizan movimientos voluntarios de los dedos y en gatos que caminan normalmente. Los estudios en situaciones más restringidas han mostrado que la actividad media de la población de órganos tendinosos de un músculo es una medida bastante buena de la fuerza total del músculo que se contrae (Fig. 36-68). Esta estrecha concordancia entre el ritmo de activación y la fuerza es congruente con el punto de vista de que los órganos tendinosos miden de forma continua la fuerza de un músculo en contracción.

Figura 36·6A. Cuando se estira el órgano tendinoso de Golgi (habitualmente por la contracción del músculo). el axón aferente es compnm1do por las fibras de colágeno (véase recuadro) y su ritmo de activación se eleva (Adaptado de Schm1dt. 1983; el recuadro está adaptado de Swett y Schoultz. 1975.)

5

10

15

20

25

Fuerza INI

do de contracción del músculo. La convergencia de la aferencia de los órganos tendinosos, los receptores cutáneos y los receptores articulares sobre las intemeuronas que inhiben las motoneuronas puede permitir el control medular preciso de la tensión muscular en actividades tales como agarrar un objeto delicado. La aferencia combinada de estos receptores excita las intemeuronas inhibidoras lb cuando la extremidad entra en contacto con el objeto, y así reduce el nivel de contracción muscular para permitir una prensión suave.

Figura 36-68. El ri tmo de activación de una población de órganos tendinosos de Golg1 transmite señales de la fuerza en un músculo. Las líneas de regresión lineal m uestran la relación entre el ritmo de activación y la fuerza en órganos tendinosos de Golgi del músculo sóleo de gato. (Adaptado de Crago y cols., 1982.)

Las órdenes motoras generadas centralmente pueden alterar la transmisión en las vías reflejas medulares Durante los actos de conducta se pueden alterar tanto la potencia como el signo de la transmisión sináptica en las vías reflejas medulares. Un ejemplo interesante es la variación de signo en las respuestas provocadas por la estimulación de los axones lb durante la marcha. Como he-

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Parte V1 / Mo\'imiento

A Convergenoa sobre un

B Acción de las aferentes lb

grupo de 1n1emeuronas lb Registro intracelular de la motoneurona extensora del tobillo

i .:--.-;:-:T

Locomoción

. ~ J4mv

~---------~'

t---l

100ms Est1mu4a aferentes del grupo lb a 200 Hz

Músculo extensor

Organo tendinoso deGolg1

Figura 36-7. La acción refleja de las fibras aferentes lb de los órganos tendinosos de Golgi está regulada por múltiples aferencias a las interneuronas inhibidoras lb y depende del estado de conducta del animal. A. Las interneuronas inhibidoras lb reciben aferencias convergentes de los órganos tendinosos. de los husos musculares (no mostrados), de los receptores articulares y cutáneos. y de las vías descenden tes. B. Cuando el animal está en reposo (inactivo). la estimulación de las fibras aferentes lb del músculo extensor del tobillo (plantar) mh1be las m otoneuronas extensoras del tobillo a través de interneuronas inh1b1doras lb, como se muestra en el registro intracelular de una motoneurona (trazado superior). Durante la locomoción ese m ismo estímulo excita las neuronas motoras a través de vías excitadoras polisinápticas (trazado inferior).

mo:. \'isto, las fibras aferentes lb de los músculos extensores ejercen un efecto inhibidor sobre las neuronas motoras extensoras en ausencia de actividad locomotora. Sin embargo, durante la locomoción, las mismas fibras lb producen un efecto excitador sobre las neuronas motoras extensoras, } se deprime la transmisión en la vía inhibid ora lb disinaptica. (Fig. 36-78). Este fenómeno recibe el no mbre de rl'versión refleja dependiente del estado. Otro l'jemplo es el progresivo declive de la fuerza del reflejo

monosináptico en los músculos extensores de la pierna en los humanos al pasar de la bipedestación a la marcha a la carrera. En estos ejemplos las señales descendentes asociadas con la orden motora central de caminar modifican las propiedades de la transmisión en las vías reflejas medulares. Los mecanismos tónicos y dinámicos regulan la intensidad de los reflejos medulares Hemos señalado anteriormente que la fuerza de un reflejo puede variar incluso aunque el estímulo sensitivo permanece constante. Esta variabilidad en la fuerza del reflejo depende de la flexibilidad de la transmisión sináptica en las vías reflejas. Existen tres posibles sitios en la médula espinal para modular la intensidad de un reflejo medular: las motoneuronas alfa, las intemeuronas de todos los circuitos reflejos excepto los de la vía monosináptica con fibras aferentes del grupo la, y las terminales presínápticas de las fibras aferentes (Fig. 36-8A). Las neuronas descendentes de los centros superiores del sistema nervioso, así como de otras regiones de la médula espinal, hacen conexiones sinápticas en estos sitios. Por tanto, estas neuronas pueden regular la intensidad de los reflejos modificando la actividad de fondo (tónica) en cualquiera de esos sitios. Por ejemplo, un incremento del input tónico excitatorio de las motoneuronas alfa desplaza el potencial de membrana de estas células a un nivel más próximo al umbral, de forma que incluso Ja entrada refleja más pequeña activará con mayor facilidad las neuronas motoras (Fig. 36-86). Además del efecto modulador de las variaciones en el nivel de actividad tónica, hemos visto que la intensidad de los reflejos se puede modular de forma dinámica dependiendo de la tarea y del estado de conducta. Se piensa que los mecanismos de esta modulación dinámica son similares a los de la modulación tónica. Sin embargo, los experimentos con registros intracelulares han sugerido que la inhibición presináptica de las fibras aferentes primarias (la) tiene una importancia especial. Durante la actividad locomotora, el nivel de inhibición presináptica se modu la rítmicamente; esta acción probablemente modula la intensidad de los reflejos durante la marcha. Las n euronas motoras y proporcionan un mecanismo de ajuste de la sensibilidad de los husos musculares Los reflejos iniciados por estimulación de los husos musculares también pueden ser regulados cambiando el nivel de actividad de las neuronas motoras y, que inervan las fibras musculares intrafusales (véase Recuadro 36-1). Durante las grandes contracciones musculares el huso se afloja y por lo tanto es incapaz de enviar señales de más cambios de longitud al músculo. Una de las funciones de

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las neuronas motoras y es mantener la tensión en el huso muscular durante la contracción activa, asegurando así la respuesta a diferentes longitudes. Cuando las neuronas motoras a son estimuladas selectivamente en condiciones experimentales, la activación de la fibra sensitiva del huso muestra una pausa característica durante la contracción, porque el músculo se está acortando y por lo tanto está descargando (aflojando) el huso. Sin embargo, si se activan al mismo tiempo las neuronas motoras y, la pausa se rellena porque la contracción de las fibras intrafusales mantiene cargada, o en tensión, la región central (Fig. 36-9). Por lo tanto, una función esencial de la inervación de las fibras intrafusales por las neuronas motoras y es evitar que la fibra sensitiva del huso se inactive cuando el músculo se acorta como resultado de la contracción activa, permitiéndole así transmitir señales sobre los cambios de longitud a lo largo de todo el espectro de longitudes musculares. Este mecanismo mantiene el ritmo de activación del huso en un nivel óptimo para transmitir cambios de longitud, sea cual sea la longitud real del músculo. En muchos movimientos voluntarios las neuronas motoras a se activan normalmente más o menos en paralelo con las neuronas y, un patrón denominado coactivación ex-y. Esto conlleva el mantenimiento automático de la sensibilidad. Además de los axones de las neuronas motoras y, las neuronas motoras a también inervan las fibras intrafusales. Éstas se denominan eferentes esqueletofusimotoras, o f3. Se ha detectado una cantidad importante, aunque todavía no cuantificada, de la inervación esqueletofusimotora en los husos musculares de los gatos y los seres humanos. Estas eferencias proporcionan el equivalente a la coactivación a-y; cuando se activan las neuronas esqueletofusimotoras, se compensa, por lo menos en parte, la descarga del uso por la contracción de las fibras extrafusales, al cargarse a causa de la contracción intrafusal. Sin embargo, la existencia de un sistema esqueletofusimotor, con su vinculación forzada entre la contracción extrafusal y la intrafusal, sirve para resaltar la importancia del sistema fusimotor independiente constituido por las neuronas motoras y. Aparentemente, en los mamíferos se ha desarrollado un mecanismo que permite desacoplar el control de los husos musculares del de los músculos en los que están situados. En principio, este desacoplamiento debería permitir una mayor flexibilidad para controlar la eferencia del huso en diferentes tipos de tareas motoras. En apoyo de esta conclusión se encuentran los registros en aferentes fusales primarias durante diversos movimientos naturales en los gatos. La cantidad y el tipo de actividad de las neuronas motoras y (estática o dinámica), se preprograma a un nivel bastante estable, pero varía de acuerdo con la tarea o el contexto específico. En general, tanto las neuronas y estáticas como dinámicas

Reflejos medulares

725

A Aferente

B

v...------------------ ---v..

t t t t

t t t t

Aferencia refle1a

Aferencia refleia Aferencia excitadora tónica

Figura 36-8. La fuerza de un reflejo medular puede ser modulada por variaciones en la transmisión en la vía refleja.

A. Una vía refleja se puede mod1f1car en tres sitios: 1) en las neuronas motoras a. 2) en las interneuronas en vías polisinápticas. y 3) en los terminales de los axones aferentes. La liberación de transmisor de las fibras aferentes primarias está regulada por la inhibición presináptica (véase Capítulo 13). B. Un aumento de la aferencia excitadora tónica mantiene la despolarización en la neurona (sombreado) y permite que una aferencia por lo demás ineficaz inicie potenciales de acción en la neurona (Vu = volta1e umbral; Vm = potencial de membrana).

están preprogramadas a niveles más elevados a medida que aumenta la velocidad y dificultad del movimiento. Las situaciones impredecibles, como cuando un gato es agarrado o manipulado, inducen un aumento llamativo de la actividad y dinámica, que se refleja en un aumento de la respuesta del huso cuando los músculos se estiran. Cuando un animal está realizando una tarea difícil, como caminar sobre una barra fina, existen niveles elevados de actividad y tanto estática como dinámica (Fig. 36-10). Así, el sistema nervioso emplea el sistema fusimotor -ajustando el nivel de activación y el equilibrio entre la activación de las neuronas motoras y estáticas y dinámicas- para conseguir una sintonización fina de los husos, de forma que el conjunto de la aferencia de los husos musculares proporcione la información más adaptada a la tarea. En los seres humanos todavía no se han determinado las condiciones de las tareas en las cuales tiene lugar una activación independiente de las neuronas motoras a y y.

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Parte VI / Movimiento

A Huso

muscular Esuramoento sostenido del músculo

Descarga la

111111111111

_____ Tensión

_,/

t

Tracción

Peso

B

Estimula la motoneurona a

1111111111

111

Contracción

e Estimula la motoneurona a

Se rellena la respuesta la

+

11 111 111 111 11 111 1111 Estimula la motoneurona r

Contracción

Figura 36-9. La activación de las motoneuronas y durante la contracción muscular activa permite que los husos musculares continúen detectando las variaciones de la longitud del músculo. (Adaptado de Hunt y Kuffler. 1951.)

A. La tensión sostenida desencadena una activación mantenida de la f ibra sensitiva la.

Los reflejos propioceptivos desempeñan un papel importante en la regulación de los movimientos voluntarios y automáticos Todos los movimientos activan receptores en los músculos, las articulaciones y la piel. Estas señales sensitivas generadas por los propios movimientos del cuerpo fue-

B. Cuando se estimula sólo la neurona motora !% se produce una pausa caracterfst1ca de ta descarga de la fibra la. La fibra la deja de activarse porque la contracción resultante descarga el huso. C. Si también se estimula una neurona y del huso, éste no se descarga durante la contracción y se rellena la pausa de la descarga de la fibra la.

ron d enominadas propioceptivas por Sherrington, quien propuso que controlaban aspectos importantes del movimiento normal. Una buen ejemplo es el reflejo de Hering-Breuer, que regula la amplitud de la inspiración. Los receptores de estiramiento situados en los pulmones se activan durante la inspiración, y el reflejo de HeringBreuer desencadena esencialmente la transición de la inspiración a la espiración cuando los pulmones están

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727

Estado de conducta Reposo

oe.>

Sentado

En pie

Marcha lenta

Marcha rápida

Movimientos Impuestos

Sacudiendo

Camnando por una

la pata

barra de equ;l1bno

D1nám1ca

g

o

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o

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+

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Estática

o

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++

Figura 36-10. La actividad en el sistema fusiforme (motoneuronas y dinámicas y estáticas) se fija a distintos niveles en diferentes tipos de conducta. Durante las actividades en las cuales la longitud del músculo varía de forma lenta y predecible

sólo están activas las motoneuronas y estáticas. Las motoneuronas y dinámicas se activan durante conductas en las cuales la longitud del músculo puede variar de forma rápida e impredecible (Adaptado de Prochazka y cols .. 1988.)

expandidos. En los sistemas de locomoción de muchos animales existe una situación similar; se generan señales sensitivas cerca del final de la fase de postura para iniciar la fase de balanceo (véanse más detalles en el Capítulo 37). Las señales propioceptivas también contribuyen a la generación de actividad motora durante los movimientos en curso. Esto se ha demostrado en estudios recientes con individuos con neuropatía sensitiva de los brazos. Estos pacientes tienen alteraciones en los movimientos de alcance y encuentran dificultades para colocar adecuadamente la extremidad (véase Capítulo 33), porque la falta de sensibilidad propioceptiva conlleva un trastorno de la compensación de las complejas propiedades de inercia del brazo humano. La función primaria de los reflejos propioceptivos en la regulación de los movimientos voluntarios es ajustar la salida motora de acuerdo con el estado biornecánico del cuerpo y las extremidades. Esto asegura un patrón coordinado de actividad motora durante el movimiento en curso, y proporciona un mecanismo compensador de la variabilidad intrínseca de la salida motora.

deremos la respuesta provocada por un estiramiento repentino de un músculo flexor del pulgar. La primera, la respuesta MI, se genera a través de la conexión monosináptica de las aferentes del huso muscular con las neuronas motoras medulares. La segunda respuesta, M2, es también una respuesta refleja, porque su latencia es inferior al tiempo de reacción voluntario. La respuesta M2 se ha observado en casi todos los músculos de las extremidades. En los músculos distales las respuestas M2 se provocan a través de vías que comprenden la corteza motora, como se ha mostrado en estudios de pacientes con síndrome de Klippel-Feil (Fig. 36-llB). En este trastorno raro las neuronas que descienden de la corteza motora se bifurcan y establecen conexiones con neuronas motoras homólogas de los dos lados del cuerpo. Una consecuencia es que cuando el individuo mueve voluntariamente los dedos de una mano estos movimientos se reflejan en espejo en movimientos de los dedos de la otra. De forma similar, cuando se provoca el componente M2 estirando los músculos de una mano, se provoca una respuesta con la misma latencia en el músculo correspondiente de la otra mano, incluso si no existe respuesta Ml en la otra mano. Por tanto la vía refleja responsable de la respuesta M2 tiene que haber atravesado la corteza motora. Las respuestas reflejas mediadas por la corteza motora y otras estructuras supramedulares se denominan reflejos de arco largo. Se han investigado los reflejos de arco largo en muchos músculos de seres humanos y en algunos nni males. La conclusión general es que la vía cortical de los reflejos de arco largo puede ser de importancia funda-

Los reflejos q ue afectan a los músculos de las extremidades están mediados por vías medulares y supramedulares Los reflejos que afectan a las extremidades están mediados por múltiples vías que actúan en paralelo a través de vías medulares y supramedulares (Fig. 36-llA). Consi-

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Parte VI / Movimiento

A Normal

Vla refte¡a de arco largo

Figura 36-11. Las señales sensitivas producen respuestas reflejas a través de vías reflejas medulares y de arco largo que afectan a las regiones supramedulares. (Adaptado de Matthews 1991 .) A. En los individuos normales un breve estiramiento de un músculo del pulgar produce una respuesta Ml de latencia corta en el músculo estirado, seguida de una respuesta M2 de latencia larga. La respuesta M2 es el resultado de la transmisión de la señal sens1t1va a través de la corteza motora. B. En los individuos con síndrome de Klippel-Feil la respuesta M2 se provoca también en el pulgar correspondiente de la mano contraria, porque las neuronas de la corteza motora activan las neuronas motoras bilateralmente. EMG = Electromiograma.

Regiones supramedulares

EMG homolateral

EMG contralateral

8

EMG homolateral

EMG contralateral

Estiramiento

_/\_ O

mental en la regulación de las contracciones en los músculos distales, mientras que las vías reflejas subcorticales pueden ser en gran medida responsables de la regulación aferente de los músculos proximales. Este tipo de organización está relacionado con las demandas funcionales. Muchas tareas en las que participan músculos distales requieren una regulación precisa por órdenes voluntarias. Probablemente, la transmisión de las señales aferentes a regiones de la corteza que se ocupan más del control de los movimientos voluntarios permite que las órdenes se adapten rápidamente a las necesidades cambiantes de la tarea. Por otra parte, las funciones motoras más automáticas, como el mantenimiento del equilibrio y la producción de grandes movimientos del cuerpo, se puede reafuar de forma eficiente en gnm medida a través de las vías subcorticales y medulares. Los reflejos miotáticos refuerzan las órdenes centrales de movimiento Los reflejos propioceptivos pueden regular la produc-

ción motora durante los movimientos voluntarios por-

30

60

90

120 ms

que no sólo funcionan como reflejos independientes, sino también como bucles cerrados de retroacción (Fig. 36-12A). Por ejemplo, el estiramiento de un músculo produce un aumento de la descarga del huso, que induce una contracción muscular y el consiguiente acortamiento del músculo. Pero este acortamiento muscular causa una disminución de la descarga del huso, una reducción de la contracción muscular y un alargamiento del músculo. Por tanto, el bucle reflejo de estiramiento actúa de forma constante, tendiendo a mantener la longitud del músculo próxima a un valor deseado o de referencia. Esto se conoce como retroacción, porque la salida del sistema (una variación de la longitud del músculo) es «retroalimentada» y se convierte en la entrada. El reflejo miotático es un sistema de retroacción negativa porque tiende a contrarrestar o reducir las desviaciones del valor de referencia de la variable regulada. En 1963, Ragnar Granit propuso que, en los movimientos voluntarios, el valor de referencia lo establecen las señales descendentes que actúan tanto sobre las neuronas motoras a. como y. El ritmo de activación de las neuronas a. se establece para producir el acortamiento desea-

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do del músculo, mientras que el ritmo de activación de las neuronas ;• se establece para producir un acortamiento equivalente de las fibras intrafusales del huso muscular. Si el acortamiento de todo el músculo es menor que el necesario para la tarea, como cuando la carga es mayor que la prevista, las fibras aferentes aumentan su ritmo de activación porque las fibras intrafusales contraídas son estiradas (cargadas) por la longitud relativamente mayor del conjunto del músculo. Si el acortamiento es mayor del necesario, las fibras del huso disminuyen su ritmo de activación porque las fibras intrafusales están relativamente flojas (descargadas). Así, una función de la vía excitadora monosináptica puede ser la de proporcionar un mecanismo de compensación de las alteraciones inesperadas de la carga que afrontan los músculos. Aunque no se dispone de pruebas directas de esta función de los reflejos propioceptivos, existen datos convincentes de que las neuronas a y y son coactivadas en los movimientos voluntarios de los seres humanos. A finales de la década de los años 60, Áke Vallbo y Karl-Erik Hagbarth desarrollaron una técnica conocida como microneurograffa para obtener registros de las fibras aferentes más grandes de los nervios periféricos. Va libo demostró posteriormente que durante los movimientos lentos de los dedos las aferentes primarias del huso (fibras del grupo la) de los músculos que se contraen aumentan su ritmo de activación incluso cuando el músculo se acorta a medida que se contrae (Fig. 36-12B). La única explicación de este hallazgo es que las neuronas motoras y actúan en sincronía activa con las motoneuronas :x. Además, cuando los sujetos trataban de hacer movimientos lentos a una velocidad constante, la trayectoria de los movimientos mostraba pequeñas desviaciones de una velocidad constante, en algunos momentos el músculo se acortaba rápidamente y en otros de forma más lenta. La activación de la fibra sensitiva la reflejaba las irregularidades de la trayectoria. Cuando la velocidad de flexión se incrementaba transitoriamente, el ritmo de activación de las fibras la disminuía, porque el músculo se estaba acortando más rápidamente y por tanto ejercía menos tensión sobre las fibras intrafusales. Cuando la velocidad decrecía, la activación de la fibra la aumentaba porque el músculo se estaba acortando más lentamente y, por lo tanto, se elevaba la tensión relativa de las fibras intrafusales. Esta información la puede emplear el sistema nervioso para compensar las irregularidades en la trayectoria del movimiento excitando las motoneuronas a. Por ello, el reflejo miotático puede funcionar como un servomecanismo, es decir, un bucle de retroacción en el que la variable de salida (longitud real del músculo) sigue automáticamente a una variación del valor de referencia (longitud deseada del músculo). En teoría este mecanismo podría permitir al sistema nervioso producir un movimiento de una distancia determinada sin tener que conocer a priori la carga o el peso reales que hay que mo\•er. Sin embargo en la práctica las vías del reflejo de

A Coactivacion a-y

~ ~

729

Orden motora

Motoneurona a

Motoneurona y

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Carga

Longitud

B Aumento de la act1v1dad del huso durante el acortamiento muscular

I:·2 mV

EMG Angulo del dedo Aferente pnmana

140°

I 135° 1

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Ritmo de descarga

Ss

Figura 36-12. Las motoneuronas a y / se activan simultánea-

mente durante los movimientos voluntarios. A. La coact1vación de las motoneuronas a y 1 por una orden mo-

tora permite que la retroacción procedente de los husos musculares refuerce la activación de las motoneuronas cr. Como cualquier trastorno en el transcurso del movimiento altera la longitud del músculo y varía la actividad en los husos musculares, la modificac ión de la aferencia a la motoneurona a procedente del huso compensa la alteración. B. Registros de la fibra sensitiva del huso durante la flexión lenta de un dedo que muestran el incremento de la descarga del huso Este incremento del ritmo de descarga depende de la coactivac1ón :e1 Si las motoneuronas y no estuvieran activas, el huso se aflojaría y el ritmo de desca1yél disminuiría a medida que se produ¡era el acortamiento !Adaptado de Vallbo, 1981.l

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Parte VI / Movimiento

estiramiento no ejercen una influencia suficiente en las neuronas motoras como para vencer grandes cargas inesperadas. Esto resulta inmediatamente evidente si consideramos lo que ocurre cuando tratamos de levantar una maleta pesada que creíamos que estaba vacía. Tenemos que parar un momento y realizar un nuevo movimiento con una activación muscular mucho mayor. Por lo tanto, las vías del reflejo miotático proporcionan un mecanismo de compensación de pequeñas variaciones en la carga e irregularidades intrínsecas de la contracción muscular. Esta acción está mediada tanto por las vías monosinápticas como por las vías de arco largo, y la contribución relativa de cada vía depende del músculo y de la tarea. La lesión del sistema nervioso central produce alteraciones características en los reflejos y en el tono muscular Se pueden provocar reflejos miotátjcos en muchos músculos de todo el cuerpo, y se emplean de forma sistemática en la exploración clínica de pacientes con trastornos neurológicos. La forma típica de obtenerlos es golpeando bruscamente el tendón de un músculo con un martillo de reflejos. Por ello reciben el nombre de reflejos osteotendinosos, aunque el receptor que se estimula, el huso muscular, está situado en el vientre muscular y no en el tendón. Sólo participan en el reflejo osteotendinoso las fibras sensitivas primarias, porque se estimulan de forma selectiva por el estiramiento rápido producido al golpear el tendón. Un análogo eléctrico al reflejo osteotendinoso es el reflejo de Hoffmann (Recuadro 36-4). La medición de las alteraciones de la fuerza del reflejo miotático puede ayudar a establecer el diagnóstico de ciertos trastornos y a localizar la lesión o la enfermedad en el sistema nervioso central. La ausencia o debilidad de algunos reflejos miotáticos a menudo indica un trastorno de uno o más componentes del arco reflejo: los axones sensitivos o motores, los cuerpos celulares de las neuronas, o el propio músculo. Sin embargo, como la excitabilidad de las neuronas motoras depende de las influencias descendentes excitadoras e inhibidoras, las lesiones del sistema nervioso central pueden tener como consecuencia reflejos hiperactivos o hipoactivos. La interrupción de las vías descendentes a la médula espinal a menudo produce espasticidad El tono muscular, la fuerza con la que un músculo se resiste a ser alargado, depende de la elasticidad intrinseca, o rigidez, de los músculos. Como el músculo posee elementos elásticos en serie y en paralelo que se oponen al alargamiento, se comporta como un resorte. ·sin embargo, además de la rigidez intrínseca, existe una contribución nerviosa al tono muscular; el bucle de retroacción del reflejo miotático también se opone al alargamiento

del músculo. Los circuitos nerviosos responsables de los reflejos miotáticos proporcionan a los centros superiores del sistema nervioso un mecanismo para ajustar el tono muscular en diferentes circunstancias. Los trastornos del tono muscular a menudo se asocian a lesiones del sistema motor, especialmente las que interfieren en las vías descendentes, porque la fuerza de los reflejos miotático~ t:~tá controlada por los centros cerebrales superiores. Pueden implicar tanto aumentos anormales del tono (hipertonía) como disminuciones (hipotonía). La forma más frecuente de hipertonía es la espasticidad, que se caracteriza por reflejos osteotendinosos hiperactivos y un aumento de la resistencia al estiramiento muscular rápido. El estiramiento lento de un músculo puede encontrar poca resistencia en un paciente con espasticidad. A medida que se incrementa la velocidad de estiramiento, la resistencia aumenta progresivamente. La espasticidad es, por tanto, un fenómeno fásico. Sólo se produce una contracción refleja activa durante un estiramiento rápido; cuando el músculo se mantiene en una posición alargada, la contracción refleja cede. Sin embargo, en algunos pacientes la hipertonía tiene también un componente tónico, es decir, la contracción refleja continúa incluso después de que haya cesado el estiramiento del músculo. Todavía no está clara la fisiopatología de la espasticidad. Se creía desde hace mucho tiempo que el aumento de la ganancia de los reflejos miotáticos en la espasticidad obedeáa a una hiperactividad de las neuronas motoras ¡ . Sin embargo, experimentos recientes han puesto en duda esta explicación. Aunque puede haber hiperactividad y en algunos casos, probablemente un factor más importante son las alteraciones en la actividad de fondo de las neuronas motoras ex y las intemeuronas. Sea cual sea el mecanismo preciso que produce la espasticidad, el efecto es una potente facilitación de la transmisión de la vía refleja monosináptica desde las fibras sensitivas la a las neuronas motoras ex. De hecho, ésta es la base del tratamiento. Un procedimiento frecuente hoy día es imitar la inhibición presináptica en las terminales de las fibras la. Esto se realiza mediante la administración intratecal del fármaco badofeno a la médula espinal. Este fármaco es un agonista de los receptores del ácido y-aminobutírico (GABA)8 ; la unión del GABA a estos receptores disminuye la entrada de calcio en las terminales presinápticas y por tanto reduce la cantidad de tranc:;misor liberado. La sección completa de la médula espinal en los seres humanos provoca un período d e shock medular seguido de hiperreflexia La lesión de la médula espinal puede provocar grandes variaciones en la intensidad de los reflejos medulares. Cada año, unas 10 000 personas sufren lesiones medulares en las que se produce una sección medular completa. Más de la mitad de estas lesiones producen incapacidad permanente, que incluye trastornos de las funciones mo-

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731

Recuadro 36-4. EJ refl ejo de Hoffmann En la década de los años 50 se introdujo una técnica importante, basada en los trabajos anteriores de P. Hoffmann, para examinar en los seres humanos las características de las conexiones monosinápticas de las fibras sensitivas la con las motoneuronas medulares. Esta técnica consiste en estimular eléctricamente las fibras la en un nervio periférico y registrar la respuesta refleja en el músculo homónimo. Esto se conoce como reflejo de Hoffmann o reflejo H (Fig. 36-13A). El reflejo H se mide fácilmente en el músculo sóleo (un extensor del tobillo). Las fibras la del sóleo y sus sinergistas son excitadas por un electrodo situado sobre el nervio tibia! detrás de la rodilla. La respuesta registrada del músculo sóleo depende de la intensidad del estímulo. Con un estimulo débil se provoca un reflejo l l puro, porque el umbral de activación de las fibras la es menor que el de los axones motores. A medida que aumenta la intensidad del estímulo, se excitan los axones motores que inervan el sóleo y se registran dos respuestas diferenciadas. La primera es el resultado de la activación directa de los axones motores y la segunda es el reflejo l I provocado por la estimulación de las fibras la (Fig. 36-138). Estos dos componentes del electromiograma provocado se denominan onda M y onda H, respectivamente. La onda H es más tardía porque es el resultado de señales que viajan a la médula espinal, a través de una sinapsis, y de vuelta al músculo. Por el contrario, la onda M es el resultado de la estimulación directa del músculo. Cuando ld inlt!usidad del estímulo se incrementa todavía más, la onda M sigue agrandándose y la onda H declina progresivamente (Fig. 36-13C). El declive de la amplitud de la onda H se debe a que se propagan potenciales de acción en el axón motor hacia el cuerpo celular (conducción antidrómica) y se cancelan los potenciales de acción provocados por un mecanismo reflejo en los mismos axones motores. Con intensidades de estímulo muy altas sólo se provoca la onda M.

Figura 36-13

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la médula espinal termina a nivel de la base de la segunda vértebra lumbar. Por debajo de este nivel el conducto medular está

Cuadro 36-3. Indicadores del nivel sensitivo de las lesiones

Raíz

Principales áreas sensitivas afectadas

C4

Clavícula Quinto dedo Pezones

es 04 DIO L1

L3 L5 Sl S3-5

Ombligo Ligamento inguinal Superficie anterior del muslo Dedo gordo Cara lateral del pie Periné

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ocupado por las raíces nerviosas bajas. Por ello, las lesiones del conducto medular por debajo del nivel vertebral L2 causan pérdida sensitiva de las regiones del cuerpo inervadas por las raíces lumbares bajas y las raíces sacras, así como debilidad e hiporreflexia en ciertos músculos de las piernas (Fig. 36-14C).

733

A

Sección pardal en la sección medular parcial pueden estar indemnes algunas vías ascendentes o descendentes. Se conserva la función parcial pero son evidentes algunos signos motores y sensitivos específicos. La hemisección medular, llamada también síndrome de Brown-Séquard, causa un patrón característico y fácil de reconocer (Fig. 36-140). Si está seccionado un lado de Ja médula, hay debi lidad homolateral y espasticidad en ciertos grupos musculares (haz corticospinal), pérdida homolateral de la sensibilidad táctil discriminatoria, vibratoria y postural (cordón posterior), y pérdida contra lateral de Ja sensibilidad dolorosa y térmica (sistema anterolateral). Aunque es rara una hemisecdón exacta, este síndrome es bastante frecuente porque muchas lesiones traumáticas afectan más a un lado de la médula que al otro. Otro ejemplo de lesión que causa una sección incompleta es la s1ringomielia, un trastorno en el que se forman quistes en la parte central de Ja médula, que empeora progresivamente. Como las lt>m1ement, pp. 263-275. London: Macmillan. Vallbo ÁB, Hagbarth KE, Torebj6rk HE, Wallin BG. 1979. Somatosensory, proprioceptive, and sympathetic activity in human peripheral nerves. Physiol Rev 59:919-957.

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37 Locomoción

Para la marcha refleja es necesaria una secuencia compleja de contracciones musculares El patrón motor de la marcha refleja en los mamíferos se produce a nivel medular Las redes neuronales de la médula espinal generan una actividad rítmica alternativa en los músculos flexores y extensores

El sistema de generación del ritmo en la médula espinal puede producir patrones motores complejos

Las aferencias sensitivas procedentes de los miembros en movimiento regulan los patrones de marcha refleja La propiocepdón regula el desarrollo temporal y la amplitud de los patrones de marcha refleja Las aferencias sensitivas procedentes de la piel permiten

que la marcha refleja se adapte a obstáculos inesperados Las vías descendentes son necesarias para el inicio y el control adaptativo de la ambulación Las vias descendentes procedentes del tronco encefálico inician la ambulación y controlan su velocidad Las señales descendentes que inician la locomoción se transmiten a través de Ja vía reticuloespinal La corteza motora está implicada en el control de los movimientos precisos de la marcha refleja en la ambulación guiada visualmente El cerebelo ajusta de manera fina el patrón locomotor mediante la regulación de la evolución temporal y la intensidad de las señales descendentes La ambulación del ser humano puede implicar la existencia de generadores medulares de patrón

Resumen

NA CARACTERÍSTICA ESENCIAL de la vida animal es la capacidad para el desplazamiento de un sitio a otro. Aunque se han desarrollado muchas formas diferentes de locomoción, como la natación, el desplazamiento a gatas, el vuelo y la ambulación, una característica común a todas ellas es la generación de movimientos rítmicos y alternativos en el cuerpo y los miembros. Su carácter rítmico hace que la locomoción parezca una acción estereotipada constituida por repeticiones de los mismos movimientos. En efecto, veremos que esta característica repetitiva permite que la locomoción sea controlada de manera automática desde niveles relativamente bajos del sistema nervioso sin intervención de centros superiores. No obstante, la locomoción suele tener lugar en ambientes impredecibles. Por tanto, el movimiento de locomoción debe ser modificado de manera continua, habitualmente de forma sutil, para adaptar el patrón de movimiento estereotipado al ambiente inmediato. Por todo ello, para el estudio del control nervioso de la locomoción los neurobiólogos deben considerar dos cuestiones fundamentales. En primer lugar, ¿de qué manera los sistemas de neuronas generan los patrones motores rítmicos asociados a los movimientos de locomoción? En segundo lugar, ¿de qué manera modifican la información sensitiva estos patrones para adaptar los movimientos de locomoción a los acontecimientos anticipados e inesperados en el ambiente? En este capítulo examinaremos ambas cuestiones mediante el estudio de los mecanismos neuronales que controlan la ambulación en el mamífero. La mayor parte de la información que poseemos acerca de la ambulación procede del estudio del control de los movimientos de la marcha refleja en el gato. No obstante, se ha obtenido información importante también en otros animales, así como en estudios sobre conductas de tipo rítmico diferentes de la locomoción. Por tanto, también consideraremos el aspecto más general de la generación y el mantenimiento de la actividad motora rítmica por las redes de neuronas. Hace casi un siglo hubo avances decisivos en el conocimiento de los mecanismos neuronales del mamífero que

U

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Parte VI / Movimiento

Recuadro 37-1. Preparaciones utilizadas para el estudio del control nervioso de la marcha refleja La bibliografía relativa al control nervioso de la marcha refleja puede ser confusa porque en los distintos estudios se han utilizado diferentes preparaciones experimentales. Además de animales intactos, en los estudios sobre los mecanismos neuronales de la ritrnicidad locomotriz se utilizan con frecuencia dos preparaciones limitadas, los gatos medulotornizados y los gatos descerebrados. En cada una de estas preparaciones se pueden aplicar dos estrategias experimentales adicionales, la desaferenciación y la inmovilización, según aquello que vaya a ser investigado. Finalmente, se ha introducido recientemente una preparación de ratas recién nacidas que puede ser útil para el análisis de las propiedades celulares de las neuronas que generan el ritmo locomotor. Preparaciones medulares En las preparaciones medulares, la médula espinal se secciona por completo a nivel dorsal bajo (Fig. 37-lA) de manera que se aíslan del resto del sistema nervioso central los segmentos medulares que controlan la musculatura de los miembros posteriores. Esta preparación permite la investigación de la función que desempeñan los circuitos medulares en la generación de los patrones locomotores rítmicos. En las preparaciones medulares agudas, justo después de la sección completa se administran fármacos adrenérgicos como L-OOPA y nialamida. Estas sustancias elevan el nivel de noraadrenalina en Ja médula espina] e inducen a la generación espontánea de actividad locomotriz aproximadamente 30 minutos después de su administración. La clonidina, otro fármaco adrenérgico, facilita la generación de actividad locomotriz en las preparaciones medulares agudas pero sólo cuando también es estimulada la piel de la región perineal. En las preparaciones medulares crónicas, los animales son estudiados durante semanas o meses después de la sección completa. La actividad locomotriz puede retomar sin tratamiento farmacológico al cabo de varias semanas de la sección medular completa. La función locomotriz retoma espontáneamente en gatos pequeños, pero en los gatos adultos suele ser necesaria la aplicación de sesiones diarias de entrenamiento. Preparaciones de descerebración

En las preparaciones de descerebración, el tronco encefálico es seccionado por completo a nivel mesencefálico, lo que impide que los centros cerebrales más rostrales -especialmente, la corteza cerebral- puedan influir en el patrón locomotor. Estas preparaciones permiten la investigación de la función que desempeñan el cerebelo y diversas estructuras del tronco encefálico en el control de la locomoción. Habitualmente, se utilizan dos preparaciones de descerebración. En una de ellas el ritmo locomotor se genera espontáneamente, mientras que en la otra es provocado por estimulación eléctrica de la lesión región locomotriz mesencefálica. Esta diferencia depende del nivel de descerebración. En las preparaciones premamilares se produce marcha espontánea; en estas preparaciones, se realiza la sección completa del tronco encefálico desde el borde anterior de los tubérculos cuadrigéminos superiores hasta un punto inmediatamente rostral a los cuerpos mamila res. Cuando la sección completa es caudal a los cuerpos mamilares, no se produce la marcha refleja espontánea; en estos casos, es necesaria la estimuJación eléctrica de la región locomotriz mesencefálica para provocar la marcha (Fig. 37-lB). Cuando secolocan en una cinta continua motorizada, ambas preparaciones

presentan marcha con un patrón de marcha refleja coordinada en los cuatro miembros, y la velocidad de la marcha refleja se iguala a la de la cinta continua. Se puede registrar la actividad motora durante la marcha refleja, y los nervios sensitivos pueden ser estimulados mediante electrodos implantados para examinar los mecanismos reflejos que regulan la marcha refleja. Preparaciones de desaferenciación Un concepto inicial del control regulador de la locomoción era que implicaba una «cadena» de reflejos propioceptivos; se consideraba que una serie sucesiva de reflejos de distensión en los músculos flexores y extensores originaba el ritmo básico de la marcha. Este concepto fue descartado por Graham Brown, quien demostró que se podían generar patrones locomotores rítmicos incluso tras la eliminación completa de todas las aferencias sensitivas procedentes de los miembros en movimiento. La desaferenciación se consigue mediante la sección completa de todas las raíces dorsales que inervan los miembros. Debido a que las raíces dorsales sólo contienen axones sensitivos, la inervación motora de los músculos permanece intacta. Las preparaciones de desaferenciación eran anteriormente útiles para demostrar las capacidades de la médula espinal aislada, pero no se suelen utilizar hoy día debido principalmente a que la pérdida de todas las aferencias sensitivas crónicas reduce de manera drástica la excitabilidad de las intemeuronas y de las neuronas motoras en la médula espinal. Por tanto, las modificaciones en el patrón locomotor tras la desaferenciación podrían deberse a la reducción artificial en la excitabilidad de las neuronas más que a la pérdida de aferencias sensitivas específicas. Preparaciones de inmovilización El papel que desempeñan las aferencias sensitivas específicas procedentes de los miembros se puede investigar de manera más sistemática impidiendo que las neuronas motoras generen realmente cualquier tipo de movimiento. Esto se consigue habitualmente induciendo la parálisis de los músculos con d-tubocurare, un inhibidor competitivo de la acetilcolina que bloquea la transmisión sináptica en la unión neuromuscular. Cuando se inicia la locomoción en una preparación de in:novilización, lo que se suele denominar IOaJmoci6n ficticia, los nervios motores de los músculos flexores y extensores se excitan de manera alterna pero no tiene lugar realmente ningún tipo de movimiento. Por tanto, se elimina el efecto de los reflejos propioceptivos, mientras que se mantiene la aferencia sensitiva tónica. Como las preparaciones de inmovilización permiten el registro intra y extracelular en las neuronas de la médula espinal, se utilizan para estudiar los fenómenos sinápticos asociados a la actividad locomotriz, así como la organización de las vías centrales y reflejas que controlan la locomoción. Preparación de la rata recién nacida Cuando se extirpa la médula espinal en ratas recién nacidas (0-5 días tras e l nacimiento) y se coloca en solución salina, genera brotes coordinados de actividad en las neuronas motoras de los miembros posteriores al ser expuesta a NMDA y a serotonina (Fig. 37-lC). Esta prometedora nueva preparación permite un análisis más detallado de las localizaciones y funciones que desempeñan las neuronas específicas implicadas en la generación del ritmo, así como la realización de estudios farmacológicos en las r.edes de generación del ritmo.

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739

A Sección completa de la médula espinal Hemisferio cerebral

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Figura 38-12. Existe una relación directa entre el ritmo de activación de las célu las corticales motoras y la generación de fuerza. (Tomado de Fetz EE y Cheney, 1980.) A. En la corteza motora primaria predominan dos tipos de neuronas corticales motoras, fás1co-tónicas y tónicas. Cada una presenta un patrón característico de respuesta durante la torsión 1sométrica de la muñeca, en el sentido de que se alcanza y se mantiene el nivel de torsión. (Se observan patrones similares en las torsiones que se acompañan de desplazamiento de la muñeca.)

1. La act1v1dad fás1ca-tórnca se 1nic1a con una descarga dinámica durante el incremento 1nic1al en la torsión, y después disminuye hasta un nivel estable cuando se mantiene la torsión. 2. La act1v1dad celular tónica se produce tras el aumento en la torsión y permanece en un nivel elevado. B. En ambos tipos celulares la actividad aumenta con la torsión El gráfico muestra la relación entre el ritmo de activación tónica (impulsos por segundos) y la torsión estática durante la extensión de la muñeca.

tí mulos sensitivos. Las neuronas motoras corticales reciben intensas aferencias sensoriales procedentes del miembro cuyos músculos controlan. Cuando una persona que permanece de pie tira de una palanca, la alteración postura! súbita inicia una rápida contrarrespuesta en el músculo distendido con una latencia menor que un tiempo de reacción simple pero mayor que un reflejo medular. No obstante, esta contrarrcspuesta se produce solamente cuando se le dice a la persona que resista. Esto~ ajustes motores rápidos están mediados principalmente por vías transcortica les relativamente simples

a través de las cuales las aferencias somatoscnsitivos alcanzan la corteza motora primaria directamente en forma de proyecciones procedentes del tálamo o de la corteza sensitiva primaria. Esta vía transcortical confiere un grado de flexibilidad a las respuestas rápidas que no tiene parangón en los reflejos medulares. Estas respuestas transcorticales o d e asa larga están incrementadas selectivamente en algunos trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson y las mioclonías, mientras que los reflejos medulares son normales.

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Figura 38-13. La dirección del movimiento está codificada en la corteza motora por el patrón de actividad de toda una población de células. (Tornado de Georgopoulos y col s.• 1982.)

A. Las neuronas corticales motoras están ampliamente sintonizadas hacia la dirección del movimiento. pero las células individuales se activan esencialmente en asociación con los movimientos que se realizan en ciertas direcciones. Los gráficos de trama del patrón de activación de una neurona durante el mov1m1ento en 8 direcciones muestran la activación celular con ritmos relativamente elevados durante los movimientos en el intervalo entre 90 y 225 grados. Cada célula presenta una dirección de movimiento preferida. Para obtener estos registros. se entrenó a un mono para mover una palanca de mando hacia 8 localizacio-

El movimiento individual de los dedos está controlado por patrones de actividad en una población de neuronas corticales

Como ya hemos señalado previamente, los estudios anatómicos y las lesiones experimentales han sugerido que la corteza motora primaria desempeña una función especial en la producción del movimjento individualizado de los dedos en los primates. Aunque las neuronas individuales se activan en grado máximo cuando se mueve un dedo concreto, estas neuronas están dispersas en toda el área de Ja corteza motora primaria que controla la mano (Fig. 35-15). La forma con que esta actividad está coordinada para producir el movimiento de un dedo es análoga a la codificación de la población que subyace a los movimientos de alcance. Esta observación no es sorprendente ya que los dedos están acoplados biomecánicamcnte por tendones compartidos y, por tanto, no son anatómicamente indepen-

nes dispuestas radialmente en un plano alrededor de una pos1c1ón central de inicio. Cada fila de datos de cada gráfico de trama representa la actividad en un único movimiento Las filas están dispuestas en el momento cero (el inicio del movimiento). B. Todas las neuronas corticales con diferentes direcciones referidas están activas durante el movimiento en una dirección concreta. La totalidad de esta actividad da origen a un vector de población que es prácticamente igual que la dirección del movimiento. Los ocho grupos mostrados en el esquema presentan la actividad de la misma población de neuronas durante los movimientos de alcance en 8 direcciones diferentes. Las flechas continuas son los vectores de población; las flechas de guiones corresponden a la dirección del movimiento del miembro estudiado.

dientes. El movimiento de un solo dedo reqwere la activación e inhibición de músculos que actúan sobre todos los dedos. Los datos que poseemos en la actualidad indican que cada célula corticomotoneuronal (CM) influye en la actividad de un pequeño grupo de músculos. Se ha observado que el número de estas células que controlan sólo un músculo es muy escaso. Incluso las células CM implicadas en movimientos de dedos individualizados presentan axones que divergen hacia más de un núcleo motor en la médula espinal. Además, como ya hemos señalado, el mismo músculo puede estar inflwdo por células CM dispersas por toda la zona de representación de la mano. Las células activadas son dependientes de la tarea para la que se va a utilizar el músculo. Roger Lemon y R B. Mwr demostraron la importancia de la tarea que se debe realizar para determinar qué neuronas de la corteza motora primaria van a utilizarse para controlar un músculo particular. Estos investigadores estudiaron la actividad de células CM individuales en mon~

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Parte V1 / Movimiento

A Sin carga

B Con carga

Otrecci6n prefenda

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w Figura 38-14. Las células corticales motoras pueden codificar la fuerza necesaria para mantener una trayectoria. Un mono fue entrenado para realizar el movimiento de alcance en 8 direcciones al tiempo que una serie de cargas externas tiraban del brazo en una de esas direcciones. Los gráficos polares representan la actividad de una célula individual de la corteza motora primaria mientras que el brazo se mueve con cargas externas. La magnitud de la descarga de la célula aparece representada como la longitud de un vector que se extiende en la dirección del movimiento ejecutado (línea de puntos). Las puntas de todos los vectores están unidas por una línea continua. El radio del círculo indica la magnitud de la actividad celular mientras se mantiene el brazo en la pos1c1ón central de inicio. antes del movimiento. A. Gráfica que muestra la preferencia de la célula por el movi-

miento hacia la parte superior izquierda durante los movimientos en 8 direcciones, sin aplicación de carga externa en el brazo. B. Gráficos polares de la misma célula cuando se aplican cargas en 8 direcciones. La posición de cada gráfico polar se corresponde con la dirección en la que la carga tira del brazo. El ritmo de act1vac1ón de la célula aumenta en todas las direcciones cuando el brazo es estirado hacia la derecha. Esta dirección hacia la derecha es el eje de carga de la célula, que es aproximadamente opuesto a su dirección preferida de movimiento. Por tanto, el ritmo de activación de la célula está relacionado con la cantidad de fuerza necesaria para mantener la trayectoria del brazo en una dirección concreta, y no con la dirección en sí misma. (Tornado de Kalaska y cols .. 1989.l

durante dos tareas diferentes realizadas con los dedos, un agarre de fuerza y un agarre de precisión, dado que en ambos es necesaria la contracción de los músculos intrínsecos de la mano controlados por las células CM identificadas. Las células que se activan durante el agarre de precisión permanecen silentes durante el agarre de fuerza, aunque la contracción del músculo efector es más intensa para el agarre de fuerza que para el de precisión

importante en la médula espinal y que, por tanto, pueden reclutar W1 gran número de músculos en una sinergia menos diferenciada. Ciertas células corticales motoras se activan cada vez menos a medida que aumenta la fuerza del músculo. Es decir, su actividad guarda w1a correlación negativa con la fuerza. No obstante, de la misma forma que las neuronas con correlación positiva (véase la Fig. 38-12), estas células también pueden facilitar sus músculos efectores. Producen descarga sólo durante las tareas que requieren un control preciso de la fuerza, así como suaves modificaciones de la propia fuerza. Por tanto, su función puede ser la de proporcionar un desreclutamiento más preciso de las unidades motoras que el que se obtendría simplemente por la inhibición de las denominadas neuronas corticales positivas. Este mecanismo seria útil, por ejemplo, para colocar con cuidado los objetos delicados. En conclusión, la corteza primaria presenta dos niveles de organización funcional. En primer lugar, un sistema de control de bajo nivel, las células CM, controla grupos de músculos que pueden ser activados en conjunto para combinaciones con especificidad de tarea. En segundo

(Fig. 38-16). La observación de que la actividad en una célula CM no está invariablemente acoplada con la activación de su

músculo efector es Wla característica fundamental que distingue a las células CM de las neuronas motoras medulares. El hallazgo de que una población distintiva de células de la corteza motora primaria se activa sólo durante el agarre de precisión constituye una nueva prueba de la función especial que desempeña la corteza motora primaria en el control de los movimientos individualizados de los dedos. El agarre de fuerza, que no requiere movimientos individuales de dedos, puede ser controlado por vías descendentes que se originan dentro o fuera de la corteza motora primaria, que divergen de manera

•

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lugar, un sistema de control de alto nivel codifica las características más globales del movimiento. La práctica y el aprendizaje ajustan la relación entre ambos niveles de organización.

771

A

Cada área premotora contribuye a aspectos diferentes de la planificación motora Aunque las eferencias de las áreas premotoras y de la corteza motora primaria se superponen en Ja médula espinal, las aferencias a las áreas premotoras son muy diferentes de las que llegan a la corteza motora primaria (véase Ja Fig. 38-4). Además, la lesión de las áreas premotoras causa alteraciones motoras más complejas que la lesión de la corteza motora primaria. Cuando a un mono con una gran lesión del área premotora se le presentan alimentos por detrás de una pantalla transparente, realiza directamente el movimiento de alcance hacia la comida y tropieza con la pantalla. A diferencia de un animal normal, es incapaz de incorporar la información visualespacia I relativa a la pantalla en el plan cinemático para el movimiento de su mano. La idea de que las áreas premotoras están implicadas en la planificación del movimiento ha recibido un apoyo decisivo durante los últimos 20 años a partir de estudios fisiológicos y de imagen efectuados en seres humanos y monos durante la realización de diversas tareas especiales. En el mono, existen poblaciones distintivas de células que se activan durante la realización de movimientos homolateralcs, movimientos bilaterales o combinaciones específicas de movimientos. Predomina la actividad relacionada con la preparación, y Ja actividad celular se suele asociar principalmente con tareas específicas, como veremos más adelante. Los estudios de las áreas premotoras han identificado varias características básicas de la organización nerviosa de la preparación motora. En primer lugar, los movimientos que son iniciados internamente por el sujeto, como las secuencias de movimientos de los dedos almanipular un objeto, implican sobre todo al área motora suplementaria. En segundo lugar, los movimientos desencadenados por acontecimientos sensoriales externos implican principalmente a las áreas premotoras laterales. De manera más específica, la relación entre el estímulo y la respuesta -que a menudo es arbitraria- implica a poblaciones diferentes de neuronas premotoras laterales. El área premotora dorsal lateral también está implicada en la acción retardada (ejecutada posteriormente, tras una señal previa), mientras que el área premotora ventral lateral está implicada en la adaptación de la mano a la forma de los objetos. En tercer lugar, el ensayo mental de un movimiento -es decir, la utilización de la imaginación visual para planificar un movimiento-- sigue los mismos patrones de actividad en las áreas premotora y cortical parietal

B

Figura 38-15. Las neuronas corticales que controlan los movimientos de los dedos están distribuidas por todo el área de control de la mano de la corteza motora primaria. (Tomado de Sch1eber y Hibbard. 1993 l A. Imagen del polo frontal de la corteza del mono en la que se obseNan la cisura interhem1sfénca y la convexidad lateral. Los puntos y las esferas de color representan localizaciones de neuronas 1nd1v1duales en la región de control de la mano de la corteza motora primaria, a partir de las cuales se obtuvieron los registros B. Un gráfico de la act1v1dad máxima de cada neurona muestra que las neuronas que presentan actividad máxima para un dedo concreto o para la muñeca no están agrupadas iuntas sino que. en vez de ello, se distribuyen por todo el área de control de la mano de la corteza motora primaria. Cada dedo y la muñeca están representados por un color diferente. El diámetro de la esfera es proporcional a la actividad de la neurona (los radios de las esferas blancas representan mochftcaciones en la frecuencia de act1vac16n de O, 40, 80, 120. 160 y 200 picos por segundo.)

posterior que los que se producen durante la realización del movimiento. En estudios psicofísicos se ha demostrado que el ensayo mental del movimiento tiene una evolución temporal similar a la de la realización de la tarea, y muestra una gran similitud con la misma. Esta obser-

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Parte VI / Movimiento

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Neurona CM

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Fuerza 50 ligera

EMG del músculo Mantenimiento de 1 segundo

¡

o :ueria 50 intensa

o Agarre de fuerza

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Tiempo (segundos)

Figura 38-16. El hecho de que una célula corticomotoneuronal (CM) individual esté act iva depende de la tarea mot ora. La actividad de una célula CM y la actividad en su músculo efector no están relacionadas directamente. Los histogramas acumulativos muestran la actividad de una neurona individual durante un agarre de precisión y durante un agarre de fuerza. Durante el agarre de precisión, la actividad de la neurona es la misma tanto si la fuerza global es ligera o intensa, y también el nivel de actividad electromiográfica (EMG) en el músculo efector es similar

para ambas fuerzas. Durante el agarre de precisión casi no existe actividad en la neurona a pesar de una mayor actividad EMG en el músculo. Por tanto, incluso si una neurona motora dada está conectada monosinápticamente a una célula CM concreta, sus patrones de activación no tienen paralelismo entre sí debido a que la multiplicidad de conexiones a las neuronas m otoras permite fl exibilidad en la tarea. (imp/s =impulsos por segundo.) (De Muir RB. Lemon RN. 1983. Corticospinal neurons with a special role in precision grip. Brain Res 261 :312-316.)

vación es útil para explicar la importancia del ensayo mental en los deportistas y en las personas experimentadas respecto a una tarea concreta. En cuarto lugar, las neuronas motoras y premotoras activadas durante una tarea particular no son las mismas a lo largo del tiempo sino que cambian progresivamente a medida que la realización de la tarea se automatiza.

simples. Los movimientos complejos imaginados podrían necesitar la misma cantidad de planificación que los movimientos reales. Como era de esperar, durante las flexiones forzadas y repetitivas de los dedos sobre un cilindro con un muelle los incrementos del flujo sanguíneo cerebral regional se observaron casi exclusivamente en la región sensitivomotora primaria contralateral de control de la mano. Los movimientos con secuencia compleja de los dedos se acompañaron de incrementos del flujo sanguíneo cerebral regional en el área motora suplementaria. Un hecho muy notable es que, cuando la secuencia compleja de movimientos de los dedos era sólo imaginada, el flujo sanguíneo cerebral regional aumentaba en una zona anterior al área motora suplementaria, en ambos lados (Fig. 38-17). Esta zona, el área motora presuplementaria, proporciona la principal aferencia al área motora suplementaria y se expone con detalle más adelante. La función específica que desempeña el área motora suplementaria en la representación interna de las secuencias de movimientos se estudió en otro experimento en el que se obtuvieron registros de las neuronas de la corteza motora primaria, del área motora suplementaria y de las áreas premotoras laterales de monos mientras que los animales realizaban dos variaciones de una tarea con intervalo tras instrucciones. En este tipo de tarea, se enseña qué movimientos se deben hacer y posteriormente se muestra una señal que indica cuándo se deben hacer los movimientos. Los monos incluidos en el experimento recibieron instrucciones para tocar tres paneles en una secuencia específica. En una de las variaciones, Ja

Las áreas motoras suplementaria y presuplementaria desempeñan un papel importante en las secuencias de aprendizaje de los movimientos Las acciones motoras suelen au toiniciarse, sin que exista un estímulo ambien tal para su provocación. Casi 1 segundo antes de que se autoinicie un movimiento voluntario, en el electroencefalograma (EEG) de las regiones premotoras mediales, donde se sitúa el área motora st•plementaria, se observa un desplazamiento negativo característico en los potenciales corticales. Este potencial negativo, denominado potencial preparatorio o potencial Bereitschaft, señala la planificación que se produce antes de que el movimiento sea ejecutado. La región responsable de este potencial negativo ha sido localizada con mayor precisión en un estudio en el que se compararon los incrementos del flujo sanguíneo cerebral regional (una medición del aumento en la actividad neuronal) durante la realización de secuencias simples, complejas e imaginad as del movimientos de los dedos. Las secuencias de movimientos complejos requieren una planificación mayor que los movimientos repetitivos

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B Movimientos secuenciales de los dedos

A Flexión simple del dedo Corteza motora

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Corteza sens1t1va somática

Figura 38-17. Durante las secuencias simples, complejas e imaginadas de movimientos de los dedos se activan áreas diferentes de la corteza. Los incrementos locales del flu¡o sanguíneo cerebral durante un tipo de conducta indican qué áreas de la corteza motora están implicadas en esa conducta. En el experimento que se muestra, el flujo sanguíneo se midió mediante la inyección intravenosa de xenón radiactivo disuelto en una solu· ción salina, con medición de la radiactividad en diferentes partes de la corteza utilizando dispositivos de detección colocados sobre el cuero cabelludo. Como la perfusión tisular local varia con la actividad nerviosa. la rad1act1vidad medida constituye un buen índice de la actividad regional en la superf1c1e del cerebro. (Adaptado de Roland y cols .• 1980 )

Área premotora medial '-..

C Ensayo mental de mov1m1entos de los dedos

A. Cuando un dedo se presiona repetidas veces contra un muelle, se detecta un incremento del flujo sanguíneo en las áreas de control de la mano de las cortezas motora primaria y sensitiva. El incremento en el área motora está relacionado con la ejecución de Ja respuesta, mientras que el incremento en el área sens1t1va refleja la activación de receptores penférícos B. Durante una secuencia comple1a de mov1mrentos de los dedos, el incremento del flu10 sanguíneo se extiende hasta el

área premotora medial, que comprende el área motora suplementaria (SMA) y el área motora presuplementana (preSMA). C. Durante el ensayo mental de la misma secuencia ilustrada en la parte B. el flu¡o sanguíneo aumenta únicamente en el área motora medial.

instrucción fue visual: se colocaron los tres paneles en una secuencia que los monos debían seguir. En la otra variación, se entrenó a los monos para realizar una secuencia previamente memorizada. Como era de esperar, las neuronas de la corteza motora primaria generalmente descargaron antes y durante los movimientos respecto al mismo grado de secuencias visualmente guiadas y memorizadas. Por el contrario, muchas neuronas del área motora suplementaria sólo se activaron antes y durante la realización de una secuencia memorizada. Con respecto a las neuronas del área premotora lateral se observó lo contrario (Fig. 38-18). Además, la descarga relacionada con el movimiento en algunas neuronas del área motora suplementaria es específica para una secuencia particular de movimientos, como el empuje tras la bajada de una palanca. Las células no se activan por otras combinaciones de los mismos movimientos. Por tanto, el área motora suplementaria parece estar implicada en las secuen-

cías de movimientos de preparación memorizadas en ausencia de datos visuales. La principal aferencia cortical al área motora suplementaria procede del área motora presuplementaria (véase la Fig. 38-4). Esta región se proyecta únicamente en el área motora suplementaria y no presenta una somatotopia clara. Así como el área motora suplementaria está implicada en el establecimiento de programas motores para las secuencias aprendidas, se considera que el área motora presuplementaria lo está en el aprendizaje de estas secuencias. Por ejemplo, en uno de los estudios realizados el área motora presuplementaria se activó preferentemente mientras que los sujetos participantes en el estudio aprendían una nueva secuencia de movimientos de presión sobre botones; el área motora suplementaria sólo se activó durante la realización de los movimientos, una vez que habían sido aprendidos. Este aprendizaje motor implica probablemente un intercambio continuo

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Parte V1 / Movimiento

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39 El control de la mirada

Seis sistemas de control neuronal mantienen la fóvea sobre el objeti vo Un sistema de fijación activa mantiene los ojos sobre un objetivo estacionario El sistema de sacudidas oculares (movimientos sacádicos) dirige la fóvea hacia los objetivos de interés El sistema de persecución suave mantiene en la fóvea los objetivos en movimiento El sistema de movimiento de convergencia alinea los ojos para la visión de objetivos que están en diferentes planos El ojo lo mueven seis músculos Los movimientos oculares permiten la rotación del ojo en la órbita Los seis músculos extraoculares forman tres pares complementarios Los músculos extraoculares están controlados por tres pares craneales Las neuronas motoras extraoculares indican la posición y la velocidad del ojo Los circuitos motores para las sacudidas oculares están situados en el tronco encefálico Los movimientos de sacudida horizontales se generan en la formación reticular protuberancia! Los movimientos de sacudida verticales se generan en la formación reticular mesencefálica Los pacientes con lesiones del tronco encefálico presentan déficit característicos en los movimientos oculares Las sacudidas oculares están controladas por la corteza cerebral El tubérculo cuadrigémino superior integra la información visual y motora en señales oculomotoras que van aJ tronco encefálico La parte rostral del tubérculo cuadrigémino superior facili ta la fijación visual Los ganglios basales inhiben el tubérculo cuadrigémino s uperior La corteza parietal controla la atención visual El campo ocular frontal envía tma señal del movimiento especifica al tubérculo cuadrigémino superior

El control de los movimien tos de sacudida oculares puede ser modificado por la experiencia La persecución s uave, la convergencia y la mirada son controladas por sistemas diferentes La persecución suave implica a la corteza cerebral, al cerebelo y a la protuberancia La convergencia está organizada en el mesencéfalo La mirada implica movimientos combinados de la cabeza y del ojo Resumen

n los ú. ltimos capítulos hemos estudiado los sistemas motores que controlan los movimientos del cuerpo en el espacio. En éste y en los dos siguientes capítulos consideraremos los sistemas motores implicados en la mirada, el equilibrio y la postura. A medida que exploramos el mundo que nos rodea, estos sistemas actúan para estabilizar nuestro cuerpo, especialmente nuestros ojos, en el espacio. Al examinar estos sistemas motores nos haremos las siguientes preguntas: ¿cómo sabemos dónde estamos en el espacio? ¿Cómo compensamos los movimientos planificados y no planificados de la cabeza? ¿Cómo podemos permanecer de pie? En este capítulo describiremos la organización del sistema motor ocular y la manera con que la información visual guía los movimientos oculares. En el próximo capítulo estudiaremos el sistema vestibular y cómo los reflejos vestibulares ajustan los ojos cuando se mueve la cabeza. En el tercer capítulo de esta secuencia (Capítulo 41) examinaremos cómo la información vestibular y la propioceptiva son utilizadas por el sistema motor esquelético para mantener la postura erecta, incluida la estabilización de la cabeza. La importancia del sistema de la mirada radica en la anatomía ocular. Aunque el ojo puede detectar objetos en cualquier punto que esté enfrente de nosotros, vemos mejor con la fóvea, la zona especializada situada en el centro de la retina que tiene menos de 1 mm de d iámetro y que detecta una pequeña fracción del campo visual, menor

E

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gue el diámetro de w1a luna llena. Cuando queremos examinar un objeto del mundo que nos rodea, debemos mover la fóvea hacia él. El sistema de la mirada realiza esta función a través de dos componentes: el sistema oculomotor, que mueve los ojos en la órbita, y el sistema de movimiento de la cabeza, que mueve las órbitas en el espacio. El sistema de la mirada también impide que la imagen de un objeto se mueva en la retina. Mantiene el ojo cuando la imagen está quieta y estabiliza Ja imagen cuando el objeto se mueve o se mueve la propia cabeza. La estabilización de la fóvea cuando se mueve la cabeza requiere información acerca del movimiento de ésta. Esta información puede ser aportada por el sistema visual -debido a que Ja imagen se mueve en la retina cuando los ojos se mueven con la cabeza- pero este procesamiento visual es relativamente lento. En vez de ello, el sistema nervioso utiliza sensores del oído interno que detectan directamente el movimiento de la cabeza. La información relativa a los movimientos de la cabeza y a la posición de la cabeza en relación con la gravedad es procesada por el sistema vestibular. Esta información es utilizada por el reflejo vestibuloocular para mover directamente los ojos sin tener en cuenta Ja información visual del movimiento.

Seis sistemas de control neuronal mantienen la fóvea sobre el objetivo Hermann Helmholtz y otros psicofísicos del siglo XIX que estudiaron la visión también tuvieron interés por el movimiento de los ojos. Estos investigadores se dieron cuenta de que el análisis de estos movimientos era esencial para el conocimiento de la percepción visual, pero no consideraron que existe más de un tipo de movimiento ocular. Sin embargo, en 1890 Edwin Landott descubrió que al leer los ojos no se mueven suavemente a lo largo de la línea de texto sino que realizan pequeños movimientos de sacudida, cada uno de los cuales se sigue de una pequeña pausa. Hacia 1902, Raymond Dodge pudo definir cinco sistemas distintos de movimientos que colocan a la fóvea sobre un objetivo y la mantienen en esa posición. Cada uno de estos sistemas de movimiento comparte la misma vía efectora, es decir, los tres grupos bilaterales de neuronas oculomotoras en el tronco encefálico. Estos cinco sistemas corresponden a tres que mantienen la fóvea sobre un objetivo visual del ambiente, y dos que estabilizan el ojo durante el movimiento de Ja cabeza. Los movimientos oculares de sacudida (movimientos sacádicos) desplazan rápidamente la fóvea hasta un objetivo visual situado en la periferia. Los movimientos suaves de persecución mantienen sobre la fóvea la imagen de un objetivo en movimiento. Los movimientos de convergencia desplazan los ojos en direcciones opuestas de manera que la imagen queda ubicada en ambas fóveas. Los movimíe11tos vestibulooculares mantienen fijas las imágenes en la retina durante los movimientos breves de la cabeza, y son iniciados por señales procedentes del sistema ves-

Figura 39-1 . Los movimientos ocu lares de sacudida se utili· zan para explorar el campo visual externo. Alfred Yarbus descubrió que el patrón de los movimientos oculares de un obseNador puede describir los ob¡etos de su atención en el ambiente. En el experimento de Yarbus, un obseNador mira durante 1 minuto la imagen de una mujer. Las posiciones oculares resultantes aparecen superpuestas sobre la imagen de la mujer en forma de líneas negras. Se puede observar que los movimientos oculares se concentran sobre ciertas características de la cara. El OJO repite mov1m1entos sobre los o¡os y la boca de la mujer (fijaciones) y pasa menos tiempo sobre las posiciones intermedias. Los movimientos rápidos entre los puntos de f1¡ación se denominan sacudidas. (Tomado de Yarbus, 1967.) tibular. Los movimientos optocinéticos mantienen las imágenes durante la rotación sostenida de la cabeza y son iniciados por estímulos visuales. Excepto los movimientos de convergencia, todos los movimientos oculares son conjugados: cada ojo se mueve exactamente lo mismo y en la ntisma dirección. Los movintientos de convergencia son disconjugados: los ojos se mueven en direcciones diferentes y, en ocasiones, en w1 grado también diferente. Finalmente, hay ocasiones en las que el ojo debe permanecer sin movimiento en la órbita para poder examinar un objeto estacionario. Por

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Parte VI / Movimiento

tanto, un sexto sistema, el sistema de fijación, mantiene quieto el ojo durante la mirada absorta. Esto requíere la supresión activa del movimiento del ojo. Los sistemas \·estibular y optocinético se exponen en los Capítulos 40 y -1 t. Lo::. cuatro sistemas restantes serán estudiados a continuación. Un sistema d e fij ación activa mantiene los ojos sobre un objetivo estacionario La visión es más precisa cuando los ojos están quietos. Cuando miramos un objeto de interés, un sistema nervioso de fijación impide de manera activa el movimiento de los ojos. Este sistema de fijación no está activo cuando estamos haciendo algo que no requíere visión, por ejemplo, cálculos aritméticos mentales. Algunos pacientes con trastornos del sistema de fijación - por ejemplo, los que presentan nistagmo congénito- tienen una visión mala no porque sus ojos sean patológicos sino porque no pueden mantener quíetos los ojos lo suficiente para que el sistema visual trabaje de manera adecuada.

El sistema de sacudidas oculares (movimientos sacádicos) dirige la fóvea hacia los objetivos de interés Nuestros ojos exploran el mundo que nos rodea mediante una serie de fijaciones activas conectadas por movimientos de sacudida (Fig. 39-1). El objetivo de la sacudida es mover los ojos lo más rápidamente posible. Los movimientos de sacudida son muy estereotipados; presentan una forma de onda típica con un incremento y Derecha

l

Pos1c16n

Obietivo

'!

--

-¡--

El sistema de persecución suave mantiene la imagen de un objetivo en movimiento al calcular la rapidez de este movimiento y generar el consiguíente movimiento de los ojos. Este sistema requíere un estímulo en movimiento para calcular la velocidad adecuada del ojo. Por tanto, ¡----1

1 1 __;1 . - -....

200ms

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20°

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Velocidad _ _ _ _ _ _ } delo10

El sistema de persecución suave mantiene en la fóvea los objetivos en movimiento

Pos1c16n _ del OJO

del 010 - - - - - - ' - 1 ·-

Izquierda

una disminución suaves de la velocidad ocular. Las sacudidas son extremadamente rápidas y se producen en una fracción de segundo alcanzando velocidades de hasta 900° / s (Fig. 39-2). La velocidad de un movimiento ocular de sacudida está determinada únicamente por la distancia que existe entre el objetivo y la fóvea. Podemos modificar de manera voluntaria la amplitud y la dirección de nuestros movimientos oculares de sacudida, pero no podemos modificar su velocidad. Habitualmente, no hay tiempo para que la retroalimentación visual cambie el curso del movimiento de sacudida; las correcciones de la dirección de estos movimientos se realizan en sacudidas sucesivas. Solo la fatiga, diversos fármacos y diversos procesos patológicos pueden disminuir la velocidad de los movimien tos oculares de sacudida. Las sacudidas precisas se realizan no solamente sobre objetivos visuales sino también con respecto a sonidos, estímulos táctiles, recuerdos de localizaciones en el espacio e incluso órdenes verbales («ya visto»).

L

I~·· ---200ms

Figura 39-2. El movimiento de sacudida ocular en el ser humano. La figura representa la posición del ojo, la posición del objetivo y la velocidad del OJO en relación con el tiempo. Al inicio del gráfico, el OJO está sobre el objetivo. de manera que las gráficas que representan el OJO y el ob1etivo aparecen superpuestas. Súbitamente, el ob1et1vo salta hacia la derecha (línea de guiones) Casi inmediatamente, 200 ms más tarde, el ojo se mueve para volver a colocar al ob1et1vo sobre la fóvea. Se puede observar el suave perfil simétrico de velocidad. Como los movimientos oculares son rotaciones del ojo en la órbita, se describen en términos del ángulo de rotación. Asimismo, los obJetos del campo V1sual se describen por el ángulo del arco que mantienen con el o¡o. Un dedo pulgar. contemplado a una distancia similar a la longitud del brazo. mantiene un ángulo de aproximadamente 1º. Un lllOVlmiento de sacudida desde un lado del pulgar hasta el otro atraviesa 1º de arco.

Velocidad del 010

I

~

I

20º/s

1__________________ _ __ ___ _

Figura 39-3. El movimiento de persecución suave ocular en el ser humano. La figura representa la posición del ojo respecto al tiempo y con superposición de la posición del objetivo (línea de guiones) La velocidad del OJO y del objetivo aparece representada deba10 En este eJemplo, se pidió al sujeto que ejecutara un movimiento de sacudida respecto a un objetivo que saltaba desde el centro de la mirada y después volvía a su posición inicial Se puede observar que el primer movimiento que aparece en las gráficas de posición y velocidad es un movimiento de persecución suave con la misma velocidad que la del ob1etivo Como se puede observar en la gráfica de posición del OJO, el OJO se mueve brevemente con alejamiento respecto al objetivo. El movimiento de sacudida permite al ojo ajustar su posición con objeto de captar el obietivo y, a partir de este momento. el movimiento de persecución suave mantiene el ojo sobre el obJetivo. La gráfica de velocidad del movimiento de sacudida está acortada de manera que se pueda observar el movimiento sobre la escala del mov1m1ento de persecución, un orden de magnitud más lento que el de sacudida.

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una orden verbal o un estímulo imaginado no pueden generar un movimiento de persecución suave. Los movimientos de persecución suave tienen una velocidad máxima de aproximadamente 100º / s, mucho menor que la de los movimientos oculares de sacudida. Algunos fármacos, la fatiga, el alcohol e incluso la distracción degradan la calidad de estos movimientos. Los sistemas de sacudida ocular y de persecución suave tienen sistemas de control central muy diferentes. Esto se demuestra mejor cuando un objetivo se aleja rápidamente desde el centro de la mirada y después se desplaza lentamente otra vez hacia el centro. El ojo inicia en primer lugar un movimiento de persecución lenta y después, paradójicamente, se aleja del objetivo con una velocidad similar a la de éste (Fig. 39-3). El sistem a de m ovimiento de convergencia alinea los ojos para la visión de ob jetivos q ue est.á n en dife rentes planos Los sistemas oculares de persecución lenta y de sacudida producen movimientos conjugados de ambos ojos. Por el contrario, el sistema de convergencia produce movimientos disconjugados de los ojos. Cuando miramos un objeto que está cerca de nosotros, nuestros ojos rotan el uno hacia el otro, o convergen; cuando miramos un objeto que está lejos de nosotros, los ojos rotan alejándose entre sí, o divergen (Fig. 39-4). Estos movimientos disconjugados permiten que el objeto de interés se localice en el mismo lugar en ambas retinas, puesto que habitualmente los objetos ocupan planos ligeramente diferentes en las dos retinas. El sistema visual utiliza pequeñas diferencias de la posición retiniana, o disparidad retiniana, para crear una sensación de profundidad. El siste ma de convergencia usa la disparidad retiniana para inducir movimientos disconjugados. En un momento dado, no todo lo que vemos está enfocado en la retina. Cuando miramos algo que está cerca, los objetos lejanos aparecen borrosos. Cuando los ojos desplazan la mirada en profundidad, el nuevo objeto de interés debe ser enfocado. El músculo ciliar ajusta la curvatura del cristalino que enfoca sobre la retina la imagen exterior. Para enfocar el objeto, el sistema oculomotor controla el músculo ciliar, modificando de esta manera el radio de curvatura del cristalino para enfocar la imagen exterior sobre la retina. Este proceso se denomina acomodación. La acomodación y la convergencia están relacionadas. La visión borrosa es el estímulo que induce la acomodación; siempre que se produce la acomodación, los ojos también presentan convergencia. De la misma forma, la disparidad retiniana inducen convergencia; siempre que los ojos presentan convergencia, también tiene lugar la acomodación. Al mismo tiempo, las pupilas experimentan una constricción transitoria para incrementar la profundidad de campo del foco. Los sistemas relacionados de acomodación, convergencia y constricción pupilar constituyen la respuesta próxima.

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Enfoque sobre la montaña

Montana

Enfoque sobre el árbol

Figura 39-4. Movimientos de convergencia. Cuando el ojo enfoca sobre una montaña alejada, el árbol que está más cerca ocupa posiciones retinianas relativamente diferentes en ambos 01os y se ve como una imagen doble. Cuando el observador quiere mirar al árbol, el sistema de convergencia debe rotar cada ojo hacia dentro. Ahora. la imagen del árbol ocupa la misma posición en ambas retinas y se observa como un solo ob¡eto, pero la montaña ocupa diferentes localizaciones en ambas retinas y aparece doble. {Tomado del Dr. F. A. M iles)

El ojo lo mueven seis músculos Los movimientos oculares rotan el ojo en la órbita Para comprender cómo se mueven los ojos es necesario conocer la geometría del ojo y de los músculos extraoculares. Para una buena aproximación, los movimientos oculares representan la rotación del globo ocular en el hueco constituido por la órbita. La orientación de los ojos se puede definir por tres ejes de rotació n - horizo ntal, vertical y torsional- que presentan intersección en el centro del globo ocular; los movimientos oculares se describen como rotaciones alrededor de estos ejes.

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Parte VI / Movimiento

B Visión superior

A V1s1ón lateral

Tróclea \'::.:, procedentes del verrnis cerebeloso. Las neuronas del vcrmis y del flóculo transmiten una señal de velocidad ocular que se correlaciona con el movimiento de persecuaón sua\ e. Estas áreas reciben señales procedentes de la corteza cerebral que establecen una estación intermedia en el nudeo protuberancia! dorsolateral. Las lesiones de la parte dorsolateral de la protuberancia alteran el mo\'imiento de persecución suave homolateral. En el mono ha) dos aferencias corticales importantes al sistema de persecucion l>Ua\'e. Una de ellas se origina en las regiones sensibles al movimiento localizadas en el surco temporal superior y en las áreas temporal media (MT) y temporal superior medial (MST) (Capítulo 28). El otro tipo de aferencia se origina en el campo ocular frontal. Las neuronas de las áreas MT y MST calculan la velocidad del objetivo. Cuando el ojo aumenta su velocidad para igualar la velocidad del objetivo, disminuye la velocidad relativa del mo\;miento del objetivo sobre la retina. Las neuronas del área MT, que describen el movimiento de la imagen en la retina, interrumpen su activación cuando disminuye la velocidad de la imagen en la retina, incluso aunque el objetivo siga moviéndose en el espacio. Las neuronas del área MST siguen activadas incluso aunque el objetivo desaparezca temporalmente. Estas neuronas tienen acceso a un proceso que junta las velocidades del ojo en movimiento y del objetivo en movimiento sobre la retina, con objeto de calcular la velocidad del objetivo en el espacio. Las lesiones en las áreas MT o MST alteran la capacidad del sujeto para responder a los objetivos que se mueven en las regiones del campo visual representadas en el área cortical lesionada. Las lesiones del área MST

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A Desplazamiento pequeño de la mirada 1

20

O¡o 0'

t

~

o 1

Cabeza 200 00

/""'---

V t

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20º D 1

Mirada

:IOºo· t ~ 20° D

e

Objetivo

D

B Desplazamiento grande de la mirada

163°

o

0.5

liempo (s)

Figura 39-13. La orientación de la fóvea hacia un objeto

mientras que la cabeza está en movimiento requiere movimientos coordinados de la cabeza y el ojo. A. Para un desplazamiento pequeño de la mirada, el ojo y la cabeza se mueven secuencialmente. El OJO empieza a moverse 300 milisegundos después de que aparece el ob1etivo. Hacia el final del movimiento ocular, empieza a moverse la cabeza Entonces, el OJO rota de nuevo hacia el centro de la órbita para compensar el movimiento de la cabeza. La grafica de la mirada es la suma de los mov1m1entos del OJO y la cabeza; solamente parece como una sacudida. (Tomado de Zee. 1977.l B. Para un desplazamiento grande de 1a mirada. el OJO y la cabeza se mueven simultáneamente en la misma dirección Al final del desplazamiento de la mirada, el OJO permanece quieto, mientras que la cabeza sigue en mov1m1ento. CTornado de Laurutis y Rob1nson. 1986)

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también dü.minuyen los movimientos de persecuc1on suave hacia el lado de la lesión, con independencia de si el objetivo está o no en la retina. La corte7a temporal proporciona información sensiti''ª para guiar los movimientos de persecución, pero no es capa¿ de iniciarlos. La estimulación eléctrica de las áreas i'vIT y MST no inicia el movimiento de persecución sua\e pero puede influir en el movimiento de persecución que se está realizando, aumentando su velocidad cuando el movimiento es homolateral y disminuyéndola cuando es contralateral. El campo ocular frontal puede ser más importante para iniciar el movimiento de persecución suave. Esta zona contiene neuronas que se activan en asociación con el movimiento de persecución suave homolatcral. La estimulación eléctrica del campo ocular frontal inicia la persecución homolateral, y las lesiones del campo ocular frontal disminuyen, pero no eliminan, el mO\ imiento de persecución suave. En el ser humano, Ja interrupción en cualquier punto de la \'Ía de los movimientos de persecución --como las zonas corticales, cerebelosas y del tronco encefálico-impide que lo~ pacientes puedan realizar movimientos oculare~ de persecuc10n suave adecuados. En vez de ello, caguen lo~ objetn-os en movimiento utilizando una combinación de monm1entos de persecución suave defectuosos cuya velocidad es menor que la del objetivo, así como pequeños mO\imientos de sacudida. Los pacientes con le~1ones del tronco encefálico y del cerebelo no pueden perseguir los objeti,·os que se mueven hacia el lado de la les1on Los pacientes con déficit parietales presentan dos hpos diferentes de alteración. El primero es un deficit de dirección que se parece al de los monos con lesiones en el área MST: no pueden efectuar movimientos de persecución sobre objetivos que se mueven hacia el lado de la lesión. El segundo es un déficit retinotópico que se parece al déficit de los monos con lesiones en el área MT. Como se puede observar en la Figura 39-3, las personas normales pueden alcanzar una velocidad ocular en e l movimiento de persecución igual a la velocidad de un estímulo en la periferia. La mayoría de los pacientes no puede generar movimientos de persecución suave frente a un estímulo limitado al hemicampo visual opuesto a la lesión, con independencia de la dirección del movimiento de éste. La convergencia está organizada en el m esencéfalo La convergencia está en función únicamente de los músculos rectos horuontales. La visión muy próxima se consigue aumentando el tono de ambos rectos internos y simultáneamente disminuyendo el tono de los rectos e.xternos. La visión a distancia se lleva a cabo mediante la relajación del tono de los rectos mediales y el aumento en el tono de los rectos laterales. La acomodación y la convergencia están controladas por neuronas mesencefálicas en la región del núcleo motor ocular común. Las ncu-

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Parte VI / Movimiento

ronas de esta región se descargan con la convergencia, la acomodación, o ambas.

La mirada implica movimientos combinados de la cabeza y del ojo Hasta el momento hemos descrito cómo se mueven los ojos mientras la cabeza permanece quieta. Sin embargo, cuando miramos alrededor, nuestra cabeza suele moverse. La coordinación de los movimientos de la cabeza y de los ojos para dirigir la fóvea se denomina mirada. Como la cabeza tiene una inercia mucho mayor, durante los pequeños movimientos de mirada la fóvea alcanza su objetivo antes de que la cabeza se empiece a mover. Por tanto, un movimiento de mirada pequeño consiste en una sacudida seguida por un movimiento de la cabeza y, más tarde, por un reflejo vestibuloocular compensador (Capítulo 40) que mueve los ojos de nuevo al centro de Ja órbita en la nueva posición (Fig. 39-13A). Con respecto a los movimientos de mirada de mayor amplitud, los ojos y la cabeza se mueven simultáneamente en la misma dirección (Fig. 39-13B). Como el reflejo vestibuloocular mueve habitualmente los ojos en la dirección opuesta a la de la cabeza, el reflejo debe quedar suprimido temporalmente para que los ojos y la cabeza se muevan simultáneamente. Muchos de los mismos centros que controlan los movimientos de sacudida simples también controlan los movimientos de mirada. Por ejemplo, la estimulación eléctrica del tubérculo cuadrigémino superior provoca movimientos oculares de sacudida en un mono cuya cabeza permanezca fija. La misma estimulación en un animal cuya cabeza se puede mover libremente genera una sacudida combinada con el movimiento de la cabeza. Las neuronas del tubérculo cuadrigémino superior que transportan las señales de los movimientos oculares también se proyectan en las neuronas de la formación reticular que inervan los músculos del cuello, permitiendo posiblemente un movimiento combinado de la cabeza y el ojo para llevar la fóvea hasta un objeto de interés.

Resumen El sistema oculomotor constituye una ventana espectacular del sistema nervioso, tanto para los médicos como para los científicos. Los pacientes con déficit oculomotores padecen diplopía, y este síntoma alarmante determina que acudan rápidamente al médico. Un médico que posea un conocimiento profundo del sistema oculomotor puede describir y diagnosticar Ja mayor parte de los déficit oculomotores a la cabecera del paciente, así como localizar el punto de la lesión en el cerebro teniendo en cuenta la neuroanatomía y la neurofisiología de los movimientos oculares. La mayor parte de nuestros conocimientos de los procesos neurales se han obtenido a partir del sistema oculomotor, como un microcosmos de la conducta humana.

El sistema oculomotor es el sistema de control motor más simple porque requiere la coordinación de sólo 12 músculos que mueven ambos ojos. En el ser humano y en el mono, el trabajo principal del sistema oculomotor consiste en controlar la posición de la fóvea, que es la parte más sensible de la retina. Existen seis sistemas de control diferentes para el ojo. La fijación mantiene quieta la fóvea sobre un objetivo; los movimientos de sacudida desplazan la fóvea desde un objeto de interés hasta otro; los movimientos de persecución suave mantienen la fóvea sobre un objetivo en movimiento; los movimientos vestibulares y optocinéticos mantienen el ojo quieto en el espacio cuando se mueve la cabeza, y la convergencia ajusta los ángulos individuales de cada ojo para mantener enfocados sobre posiciones retinianas equivalentes los objetos que están a cierta profundidad. Además, los movimientos de la cabeza ayudan a volcar la fóvea sobre un objetivo del campo visual. Los movimientos coordinados de los ojos y la cabeza se denominan movimientos de mirada. La corteza cerebral elige como objetivos para los movimientos oculares los objetos más significativos del medio externo. Las señales corticales establecen conexiones con los circuitos motores del tronco encefálico a través del tubérculo cuadrigémino superior. Las señales corticales y cuadrigéminas no especifican la contribución de cada músculo al movimiento. En vez de ello, la programación motora de los movimientos oculares se lleva a cabo en el tronco encefálico, que traduce las señales procedentes de los centros superiores en señales apropiadas para cada músculo. La señal nerviosa enviada a cada músculo tiene dos componentes, uno relacionado con la posición del ojo y otro con su velocidad. Las señales de velocidad y posición son generadas por sistemas neuronales diferentes, que convergen en la neurona motora. Los movimientos oculares horizontales y verticales son especificados de manera independiente; los movimientos verticales son generados en la formación reticular mesencefálica, mientras que los movimientos horizontales lo son en la formación reticular protuberancia!. Las neuronas inhibitorias impiden los movimientos oculares no deseados. Las neurona omnipausa localizadas en la formación reticular protuberancia! impiden que las neuronas excitadoras del tronco cefálico estimulen las neuronas motoras. Las neuronas de fijación localizadas en la parte rostral del tubérculo cuadrigérnino superior inhiben las neuronas relacionadas con el movimiento situadas en el tubérculo cuadrigémino al tiempo que excitan las neuronas omnipausa de la protuberancia. Las neuronas inhibitorias de la sustancia negra inhiben estas mismas neuronas relacionadas con el movimiento, excepto durante los movimientos de sacudida.

Michael E. Goldberg

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Parte VI / Movimiento

neurons: relationship to synd ro me of intemuclcar ophthalmoplegia. J r\europhysiol 41:16-17-1661. Hiko:>aka O, Sakamoto tura y equilibrio Postura y movimiento El reajuste postura! tiene que ir precedido de una acción motora anticipadora El control postura! puede adaptarse para acomodarse a comportamientos específicos El control postura! adaptativo precisa un cerebelo intacto El control postura) adaptativo se aprende durante la locomoción Contribuciones vestibulares ' cervicales Los reflejos vestibulares y cervicales están sometidos al control de la voluntad

Los reflejos vestibuloespinales y cervicoespinales colaboran en el mantenimiento de la estabilidad postura! Aprendizaje motor del control vestibuloocular El cerebelo interviene de ma nera muy importante en la adaptación del control vestibuloocular La memoria del aprendizaje adaptativo en el refl ejo vestibuloocular probablemente se produce en el tronco encefálico bajo control cerebeloso Visión Correlaciones perceptivas Resumen

e

UANOO !\'.OS MOVE~OS. por lo general no somos conscientes de los complejos procesos neuromusculares que controlan nuestra postura. Pero este control postura( resulta obvio cuando nos caemos accidentalmente o cuando una enfermedad lesiona alguna parte del sistema postura!. El problema mecánico de mantener la postura es particularmente complicado en los bípedos erectos. Incluso en los animales de cuatro patas, más estables, un control postura( eficaz no es ninguna bagatela. Imagínese un predador lanzándose hacia su presa a toda velocidad que de repente tiene que cambiar

de dirección. Antes de hacerlo tiene que llevar su centro de gravedad a la curva, prediciendo de forma correcta el nuevo vector de fuerza gravitatoria y de inercia introducido por la fuerza centrífuga. Los seres humanos también hacemos este tipo de ajuste postura!, por lo general sin damos cuenta. De hecho, el control consciente puede ser desastroso. Podría pensarse que para que un ciclista haga un giro a la derecha lo único que tiene que hacer es rotar el manillar a la derecha. ¡Nada más erróneo! La rotación a la derecha desplazaría el centro de gravedad hacia la izquierda, y el ciclista se estrellaría rápidamente contra el suelo. En vez de hacer eso, el ciclista, sin ser consciente de ello, gira primero el manillar levemente hacia la izquierda para generar una fuerza centrífuga que lleve el cuerpo hacia la derecha al llegar a la curva. Sólo entonces dirige la bicicleta a la derecha, hasta que el nuevo vector de fuerza se alinea de manera adecuada con el contacto de las ruedas sobre el suelo. Los niños tienen que aprender a hacer este ajuste postura! cuando pasan de un triciclo (en el que el manillar tiene que ser girado el primero en la dirección que desea tomar el que lo conduce) a una bicicleta. El sistema postura!, por lo tanto, tiene que enfrentarse a tres retos principales. Tiene que mantener una posición consta11te (equilibrio) en presencia de la gravedad, tiene que generar respuestas que anticipen los movimientos voluntarios en la dirección deseada y tiene que ser adaptativo. La investigación sistemática de la postura comenzó con experimentos en cuadrúpedos, sobre todo en el gato descerebrado, en el que se ha desconectado el control cerebral del tronco encefálico mediante la sección completa a nivel del mesencéfalo (véase el Recuadro 37-1). Este experimento fue imaginado por Charles Sherrington a principios del siglo xx para estudiar los reflejos medulares aislados de los niveles superiores del control motor. En una serie de experimentos clásicos con gatos y perros descerebrados, realizados a principios del siglo XX, Sherrington, Rudolf MagnLIS y otros fisiólogos descubrieron numero-

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http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 41 / Postura

sos reflejos miotáticos, debido a que estos reflejos quedan exagerados en el animal descerebrado (Capítulo 36). Cuando se corta entre los tubérculos cuadrigéminos superior e inferior, se intensifica la contracción de los músculos extensores y de otros músculos antigravitatorios, y se produce la llamada rigidez de descerebrnció11. Esta rigidez puede ser lo suficientemente intensa como para que el animal quede de pie sin ayuda alguna. Cuando se cortan los nervios sensitivos de los miembros del animal descerebrado, el aumento del tono de los músculos antigravitatorios se colapsa de forma brusca, lo que revela que las señales aferentes procedentes del músculo son cruciales para el control motor eferente. Sherrington llegó incluso a sugerir que la rigidez de los músculos extensores frente a la gravedad representa la base del control postura! expresado de «forma grotesca», aunque sabía que había algo más que esto en dicho control. Cuando Magnus y sus colaboradores seccionaron el cerebro a niveles más altos observaron toda una jerarquía de respuestas automáticas a los trastornos postura les, desde reflejos cefálicos y cervicales hasta los llamados reflejos correctores, que no son posibles con el modelo de descerebración mesencefálica. Magnus llegó a la conclusión de que el control postura! podría explicarse por la simple adición de estos reflejos. Sin embargo, los reflejos posturales no explican por completo el control postura! durante los movimientos intencionados que exigen habilidad. Por ejemplo, el simple hecho de mover una mano para coger un objeto puede desestabilizar el equilibrio a menos que se inicie una acción compensadora ajustada temporalmente con toda precisión antes de extender el brazo. Por lo tanto, se necesita un sistema que genere respuestas anticipadoras. Además, es preciso disponer de una amplia serie de patrones de respuesta automática para afrontar cualquier trastorno inesperado. Por último, como el control postura! debe estar integrado en el movimiento voluntario, los sistemas de control postura! deben ser capaces de un aprendizaje adaptativo. Por eso, el punto de vista actual es el de que el control postura! implica la integración funcionalmente significativa de muchos sistemas nerviosos diferentes, incluidos los que están asociados con la cognición.

Postura y equilibrio ¿Cómo podría definirse la postura? ¿CuáJes son sus fines funcionales? En esencia, la postura es la posición relativa de las diferentes partes del cuerpo con respecto a sí mismas (el sistema coordinado egocéntrico) y al ambiente (el sistema coordinado exocéntrico). Un tercer marco de referencia es el del campo gravitatorio (el sistema coordinado geocéntrico). La orientación de una parte del cuerpo puede describirse en relación con cada uno de estos marcos de referencia, según cual sea el contexto funcional. Por ejemplo, el conocimiento de Ja posición de la cabeza con relación al medio ambiente es importante para estabili-

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zar la visión, mientras que el de su posición con respecto al resto del cuerpo lo es para mantener la postura erecta. La regulación de la postura con respt-cto a la gravedad es evidentemente importante para mantener el equilibrio postura/, que puede definirse como el estado en el que todas las fuer7.as que actúan sobre el cuerpo están equilibradas de tal forma que el cuerpo se mantiene en la posición deseada (equilibrio estático) o es capaz de avamar según un movimiento deseado sin perder el equilibrio (equilibrio dinámico). El control postura! puede tener distintas finalidades en diferentes circunstancias, como el alineamiento longitudinal de todo el cuerpo para mantener una posición erguida constante; el remodelado de Ja posición como preparación para un movimiento voluntario; la disposición del cuerpo con fines de exhibición, como en la danza; el mantenimiento del equilibrio, como en la barra de gimnasia; o la conservación de energía al realizar un ejercicio que exige un gran esfuerzo. Animales diferentes pueden utilizar estrategias posturale~ completamente distintas para conseguir una posición estable frente a la gravedad. Así, como resultado de una mecánica que depende del tamaño (a/ometría), el elefante bloquea mecánicamente sus patas en línea con el vector de la gravedad para reducir las fuerzas musculares que soportan su pesado cuerpo. En cambio, los pequeños cuadrúpedos tensan los músculos alrededor de las articulaciones flexionadas de sus patas, lo que les permite respuestas rápidas en caso de peligro. (La tensión de los músculos alrededor de las articulaciones flexionadas aumenta la rigidez muscular; como los pares musculares rígidos resisten mecánicamente a los cambios de una forma prácticamente instantánea, y por ello mucho antes de cualquier respuesta activa refleja, la oposición a perturbaciones inesperadas es óptima).

Postura y movimiento Ambas estrategias son utilizadas por los seres humanos. Nosotros nos mantenemos erectos como los elefantes. En vez de flexionar las rodillas como si fuéramos a saltar hacia delante, bloqueamos las articulaciones de la rodilla de forma que las piernas se vuelvan estáticas y estructurales, para que los músculos antigravitatorios estén descargados hasta que se necesiten para ejecutar movimientos. Por otra parte, al igual que los animales más pequeños, nosotros flexionamos las extremidades que soportan el peso como preparación para un movimiento intencionado, como cuando se inicia una carrera. El reajuste postura! tiene que ir precedido de una acción motora anticipadora Ahora estudiaremos lo que sucede cuando se levanta una pierna de manera activa hacia un lado mientras se conserva el equilibrio sobre la otra pierna. Como el vector de fuerza del centro de gravedad se proyecta inicialmente

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Parte VI / Movimiento

B

3

Figura 41-1. Los ajustes posturales requieren acciones motoras anticipadoras. (Adaptado de Lee y cols.. 1995.)

A. Vista por detrás de una persona colocada sobre una plataforma que transmite la fuerza y que está levantando la pierna derecha lateralmente hacia la derecha. Los puntos numerados identifican los puntos sobre el cuerpo a partir de los cuales se ha elaborado la imagen de la parte B. B. Registro de los movimientos del tronco y la extremidad durante esta maniobra. Las líneas negras representan al ind1v1duo con los dos pies apoyados simétricamente sobre el suelo. Las líneas de colores, separadas por inteNalos de 50 ms y moviéndose en la dirección de las flechas, muestran el patrón momento a momento del ajuste postura1 empleado para restablecer el equilibrio estático sobre la pierna 1zqu1erda sin caerse.

e

C. Los registros cinemáticos muestran que la cadera y los hombros comienzan a moverse mucho antes de que el tobillo empiece a levantarse. El centro de presión, registrado por la plataforma que transmite la fuerza. se desplaza en primer lugar hacia fuera. hacia la pierna que va a levantarse. a fin de desplazar el centro de gravedad a la pierna de apoyo. A continuación, según comienzan a moverse los hombros y la cadera. retrocede bajo la pierna de apoyo para mantener la nueva postura.

Tobillo -

- - - - - -- -- -!"' Lado en movimiento

!

Lado de apoyo

Lado en mov1m1ento

Centro de prestón - -

l

Lado de apoyo

al punto medio entre ambos pies, el cuerpo se caería hacia el lado de la pierna levantada si no se emprendiera una acción anticipadora. Esto se demuestra fácilmente cuando uno se coloca de pie apoyado en una pared firme y se levanta la pierna del lado externo. Entonces veremos que esto no puede hacerse sin separarse de la pared. Para mantener el equilibrio, el movimiento voluntario debe ir precedido de un movimiento contrario que desplace el centro de gravedad a la pierna sobre la que se pretende seguir apoyado. Este procedimiento, aparentemente sencillo, requiere, sin embargo, un complejo con-

junto de respuestas interactivas. Unos 600 m antes de que el tobillo que va a levantarse comience a moverse, el individuo llevará brevemente el centro de presión (registrado en una plataforma) hacia el pie exterior, a fin de proporcionar la fuerza necesaria para transferir el centro de masa corporal al pie de dentro. Como el cambio del centro de presión provoca movimientos del hombro y la cadera, también tendrán que iniciarse éstos antes de que el tobillo comience a moverse. En cuanto los hombros y las caderas comienzan a moverse, el centro de presión vuelve a la pierna de apoyo (Fig. 41-1).

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A

B Apoyo torácico

e

Y

La acción del bíceps tira del cuerpo hacia delante

La barra y el bíceps tiran del cuerpo hacia delante

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D El bíceps tira hacia delante

Barra y bíceps tiran hacia delante

Barra f1¡a gastrocnem10 opuesta at bíceps

La platafOfma se deslrza hacia delante

--

~

Gastrocnem10

Biceps

__/\___ 1 1 1 1 1 1

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500

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1 1 1 1 1 1

1 1 1 1 1 1 500

1 1 1 1

500ms

t

Orden central Acción anuc1padoédula spmal

Hem1bahsmo

Corea

Putamen

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motora suplementaria, la corteza motora, el pu tamen y el globo pálido. Todas estas neuronas están dispuestas somatotópicamente. En la corteza motora, pero no en los ganglios basales, se han visto muchas células relacionadas con el movimiento cuya activación depende del patrón de actividad muscular. En los primates adiestrados, la actividad en las neuronas relacionadas con el brazo del segmento interno del globo pálido están también claramente en relación con la amplitud y la velocidad. Estudios combinados del entrenamiento funcional y el registro de células aisladas indican que el circuito esqueletomotor no sólo está implicado en la ejecución del movimiento, sino también en la preparación de éste. En los campos motores precentrales, como la corteza premotora, el área motora suplementaria y la corteza motora, se producen cambios llamativos del ritmo de descarga en algunas neuronas tras la presentación de una señal que especifica la dirección del movimiento del miembro que va a ser realizado posteriormente. Estos cambios de la actividad persisten hasta que se presenta el estímulo que desencadena el movimiento. Por lo tanto, representan un correlato nervioso de uno de los aspectos preparatorios del control motor conocido como «conjunto motor» (Capítulo 38). La actividad direccionalmente selectiva antes del movimiento también se produce dentro del putamen y del segmento interno del globo pálido. Neuronas individuales de estas estructuras tienden a mostrar bien respuestas preparatorias (relacionadas con el conjunto) o bien relacionadas con el movimiento, lo que sugiere que la preparación y la ejecución de la acción motora están mediadas por subcanales separados del circuito esqueletomotor. En el segmento interno del globo pálido, subpoblaciones de neuronas que reciben aferencias del área motora suplementaria tienden a presentar respuestas preparatorias como las del conjunto. Sin embargo, las neuronas que reciben aferencias de la corteza motora tienden a presentar respuestas fásicas relacionadas con el movimiento. Estos diferentes patrones de respuesta apoyan aún más la idea de que el circuito esqueletomotor está compuesto por subcircuitos diferentes que entran en coFigura 43-6 (Página opuesta). Circuitos entre ganglios basales, tálamo y corteza en condiciones normales y en la enfermedad de Parkinson, el hemibalismo y e l corea. Las conexiones inhibidoras se muestran en forma de flechas grises y negras, y las conexiones excitadoras en forma de flechas rosa y rojas. La degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriada e n la enfermedad de Parkinson ocasiona cambios diferenciales de actividad en las dos proyecciones cuerpo estriado-globo pálido, indicadas por variaciones de tono de las flechas de conexión (las flechas más oscuras indican aumento de la actividad neuronal, y las flechas más claras, reducción de la misma). Las señales de salida de los ganglios basales al tálamo están aumentadas en la enfermedad de Parkinson y disminuidas en el bálismo y el corea. GPe =segmento externo del globo pálido; GPi =segmento interno del globo pálido; SNc = parte compacta de la sustancia negra; NST = núcleo subtalámico.

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nexíón con campos motores precentrales también diferentes (corteza motora, área motora suplementaria y área premotora arqueada). Estos subcircuitos podrían desempeñar funciones bien diferenciadas en el control motor y en la patogenia de los signos y síntomas motores específicos que se presentan en la enfermedad de Parkinson y en otras enfermedades de los ganglios basales. Los estudios del circuito oculomotor proporcionan importantes conocimientos sobre el modus operandi del circuito esqueletomotor El circuito oculomotor está implicado en el control de los movimientos intermitentes del ojo. Se origina en los campos oculares motores frontal y suplementario, y se proyecta al cuerpo del núcleo caudado. Éste a su vez envía prolongaciones por las vías directa e indirecta a las zonas laterales de la parte reticulada de la sustancia negra, que se proyecta de nuevo a los campos oculares frontales, así como al tubérculo cuadrigémino superior. La inhibición de la actividad tónica en la parte reticulada de la sustancia negra desinhibe las neuronas de eferencia de las capas profundas del tubérculo cuadrigémino superior, cuya actividad está asociada con las sacudidas oculares. La inactivación de las neuronas de la parte reticulada produce movimientos involuntarios en el lado contralateral. Estas observaciones proporcionan la clave esencial de que el circuito esqueletomotor podría inhibir también neuronas talamocorticales de forma fásica durante el movimiento, lo que facilitaría el movimiento pretendido.

Algunos trastornos del movimiento se producen como consecuencia de desequilibrios en las vías directa e indirecta de los ganglios basales Se han hecho considerables progresos en el conocimiento de los mecanismos que subyacen a los principales trastornos motores de los ganglios basales. Los trastornos hipocinéticos (de los que el ejemplo mejor conocido es la enfermedad de Parkinson) se caracterizan por el deterioro del inicio del movimiento (acinesia) y por una menor amplitud y velocidad del movimiento voluntario (bradicinesia). Por lo general, estos signos van acompañados de rigidez muscular (aumento de la resistencia al desplazamiento pasivo) y temblor. Los trastornos hipercinéticos (ejemplos de los cuales son la enfermedad de Huntington y el hemibalismo) se caracterizan por una actividad motora excesiva, cuyos síntomas son movimientos involuntarios (discinesias) y reducción del tono muscular (hipotonía). Los movimientos involuntarios pueden ser de diversas formas, como los movimientos lentos y serpenteantes de la atetosis, los movimientos aleatorios y espasmódicos de las extremidades y la región orofacial del corea, los movimientos violentos y de gran amplitud de la parte proximal de lai,

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Parte VI / Movimiento

extremidades del balismo, y las posturas anormales mantenidas y los movimientos más lentos, con contracción simultánea subyacente de los músculos agonistas y antagonistas, de la distonía. A menudo se presentan varios tipos de movimientos involuntarios combinados, y algunos parecen tener una causa subyacente común. El mejor ejemplo es la semejanza entre el corea y el balismo, que pueden no ser más que las formas distal (corea) o proximal (balismo) de tm mismo trastorno básico. En los últimos años, la creación de modelos de trastornos tanto hipocinéticos como hipercinéticos en primates, inducidos por la administración general o local de neurotoxinas selectivas, ha hecho posible el estudio de algunos de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a estos síntomas diversos. Ambos extremos del espectro de los trastornos del movimiento pueden explicarse ahora como trastornos específicos dentro del circuito motor entre los ganglios basales, el tálamo } la corteza. El comportamiento motor normal depende de un equilibrio crítico entre las vías directa e indirecta que van del cuerpo estriado al globo pálido. Dicho de la manera más sencilla, la hiperactividad en la vía indirecta con relación a la directa produce trastornos hipocinéticos, como la enfermedad de Parkinson, y la hipoactividad en la vía indirecta ocasiona el corca y el balismo (Fig. -13-6) La hiperactividad de Ja vía indirecta es un factor

esencial en los signos parkinsonianos La enfermedad de Parkinson, descrita por James Parkinson en 1817, es uno de los trastornos motores más frecuentes y afecta hasta a un millón de personas sólo en los Estados Unidos. También es uno de los más estudiados y mejor conocidos. La descripción de Parkinson aún cautiva por su exposición de la postura y los movimientos característicos de los pacientes que sufren esta enfermedad: ...movimientos trémulos involuntarios, con reducción de la energía muscular, en partes del cuerpo inactivas, incluso si están apoyadas, con una propensión a inclinar el tronco hacia delante y a pasar de un ritmo de marcha a otro de carrera, mientras que los sentidos y el intelecto se mantienen intactos.

Los síntomas cardinales de la enfermedad son escasez de movimientos espontáneos, acinesia, bradicinesia, aumento del tono muscular (rigidez) y un temblor característico (4 ó 5 por segundo) en reposo. También destaca la marcha arrastrando los pies, así como una postura flexionada y un equilibrio inestable. El as¡xx:to del paciente típico de enfermedad de Parkinson se reconoce al instante y es inol\·idable: temblor, expresión facial en forma de máscara, postura flexionada, y escasez y lentitud de movimientos. La enfermedad de Parkinson es el primer ejemplo de trastorno cerebral debido a la falta de un único neurotransmisor. A mediados de los años cincuenta, Arvid Carlson demostró que el 80 % de la dopa.mina del cere-

bro se encuentra en los ganglios basales. A continuación, Oleh Horynekiewicz descubrió que el cerebro de los pacientes con enfermedad de Parkinson tiene un déficit de dopamina en el cuerpo estriado, y sobre todo en el putamen. A principios de los años 60 se demostró que la enfermedad de Parkinson se debe en gran parte a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la parte compacta de la sustancia negra. Walter Brikmayer y Horynekiewicz advirtieron que la administración intravenosa de L-dihidroxifenilalanina (L-OOPA), la precursora de la dopamina, lograba una corrección llamativa, si bien breve, de los síntomas. La demostración posterior por George Cotzias de que la administración de cantidades gradualmente mayores de L-OOPA por vía oral podría conseguir una mejora significativa y continua de la erúermedad inició la era moderna del tratamiento farmacológico. Incluso con el desarrollo de fármacos antiparkinsonianos nuevos y más eficaces, los beneficios de la quimioterapia por lo general comienzan a desaparecer al cabo de cinco años, al tiempo que se prod uccn molestos efectos secundarios en forma de fluctuaciones de la respuesta motora y discinesias relacionadas con el fármaco. La investigación de la enfermedad de Parkinson ha sido revitalizada recientemente por el descubrimiento por parte de William Langston de que los drogadictos expuestos a un derivado de la petidina, la 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) padecen un estado parkinsoniano profundo. Esta observación impulsó una intensa in\eshgación sobre la función de las toxinas exógenas en la patogenia de la enfermedad de Parkinson y el desarrollo de un modelo animal (en primates) para su estudio experimental. Bal>ándosc sobre todo en los estudio~ con primates tratados con MPTP, se ha desarrollado un modelo de trabajo de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Según este modelo, la pérdida de aferencias doparninérgicas desde la parte compacta de la sustancia negra hasta el cuerpo estriado induce una mayor actividad de la vía indirecta y w1a menor actividad de la vía directa (véase la Fig. 43-6), debido a los diferentes efectos de la doparnina sobre ambas vías (a través de los receptores 01 y 02, respectivamente). Ambos cambios provocan un aumento de actividad en el segmento interno del globo pálido, lo que causa una mayor inhibición de las neuronas talamocorticales y tegmentales del mcsencéfalo, y de esta forma la aparición de los síntomas hipocinéticos de la enfermedad. Experimentos con monos tratados con MPTP han mostrado cambios significativos de la actividad neuronal a lo largo de la vía indirecta. Por ejemplo, los estudios de registros con microelectrodos han revelado que la acth idad tónica está disminuida en el segmento externo del globo pálido, pero aumentada en el núcleo subtalámico y en el segmento interno del globo pálido. Los cambios de la descarga tónica en el globo pálido (y los signos motores anormales) se invierten tras la administración general de apomorfina, un agonista de los receptores de la dopa-

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Enfermedad de Parkinson + terapias quirúrgicas Lesión del Gpi

Lesión del NST

Figura 43·7. Lugares de intervención quirúrgica en la enfer·

y excesivas procedentes del segmento interno del globo pálido.

medad de Parkinson. Las lesiones del núcleo subtalámico (izquierda) o del segmento interno del globo pálido (derecha) reducen con eficacia los signos y las discinesias parkinsonianos al normalizar o eliminar, respectivamente, las eferencias anormales

GPe =segme nto externo del globo pálido; GPi = segmento inte rno del globo pálido; NST "' núcleo subtalámico; SNc = parte compacta de la sustancia negra.

mina. La excesiva actividad de la vía indirecta en el núcleo subtalámico parece ser un factor importante en la producción de signos parkinsonianos, ya que la lesión del núcleo subtalárnico, que reduce el exceso de impulsos excitadores sobre el segmento interno del globo pálido, mejora notablemente los signos parkinsonianos en los monos tratados con MPTP. La inactivación selectiva de la parte sensitivomotora del núcleo subtalá m ico o del segmento interno del globo pálido es suficiente para mejorar los signos motores cardinales de la enfermedad de Parkinson (acinesia, temblor y rigidez) en animales tratados con MPTP (Fig. 43-7). Las lesiones quirúrgicas de la parte posterior (sensitivomotora) del segmento interno del globo pálido (palidotomía) en los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y que no responden al tratamiento médico es también muy eficaz para corregir los signos parkinsonianos. La palidotomía ha vuelto a utilizarse en los últimos años como tratamiento eficaz en los pacientes con enf~rmedad avanzada, cuyos síntomas son difíciles de controlar sólo con medicamentos y que experimentan complicaciones motoras inducidas por los fárm acos (como se verá m ás adelante).

Por lo tanto, los sfotomas hipocinéticos de la enfermedad de Parkinson parecen ser el resultado de un aumento de señales (inhibidoras) del segmento interno del globo pálido debido a w1 incremento de impulsos (excitadores) del núcleo subtalárnico. Por tanto, la acinesia y la bradicinesia ya no se consideran como signos negativos que reflejan la pérdida de función de los ganglios basales, sino más bien como signos positivos que, como la rigidez y el temblor, se deben a una actividad excesiva y anormal en estructu ras intactas. Esta actividad motora anormal puede corregirse mediante la reducción o la abolición de las eferencias patológicas. Además de aumentar las eferencias tónicas del segmento interno del globo pálido en los monos tratados con MPTP, la actividad fásica también cambia. Estos cambios del patrón de descargas en los ganglios basales puede que sean tan importantes como los cambios en el ritmo de descarga. De hed1o, datos recientes indican que el temblor podría obedecer a un aumento de la sincronización de la descarga osciladora dentro de los núcleos de los ganglios basales. Las diferencias en los patrones temporoespaciales y en las desea rgas podrían explicar la diversidad de los síntomas c!Ú1icos en los distintos trastornos hipercinétiros.

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Parte VI / Movimiento

El nivel de dopamina en los ganglios basales está reducido en la enfermedad de Parkinson

Las mediciones de la dopamina en el cuerpo estriado y la actividad metabólica de los núcleos individuales de los ganglios basales en los pacientes con enfermedad de Parkinson son compatibles con el modelo fisiopatológico propuesto. La captación de dopamina por el putamen está muy reducida en estos pacientes, como se demostraba antes por los análisis bioquímicos directos y más recientemente por Ja captación del precursor 18F-OOPA medida mediante tomografía de emisión de positrones (PET) (\'éase el Capítulo 19). El estudio con imagen de pacientes con enfermedad de Parkinso.n ha mostrado una actividad sináptica menor (medida por el flujo de sangre activada en el putamen contralatcral, la región cingulada anterior, el área motora suplementaria y la corteza prefrontal dorsolateral) tanto cuando los pacientes estaban moviendo una palanca de mando como en reposo. La administración de agonistas de la dopamina aumentaba el flujo sanguíneo al área motora suplementaria y a la cingulada anterior durante las pruebas de movimiento. Se ha visto que la destrucción quirúrgica del globo pálido, en los pacientes con enfermedad de Parkinson, durante esta misma prueba de movimiento restablece la actividad en el área motora suplementaria y en la premotora. Estos estudios de neuroimagen subrayan la importancia de la parte palidotalamocortical del circuito motor en el movimiento normal y en la producción de acinesia y bradicinesia. la hipoactividad de la vía indirecta es un factor esencial en los trastornos hipercinéticos Los movimientos involuntarios en los pacientes con trastornos de los ganglios basales pueden deberse a lesiones bien definidas de esos núcleos o a desequilibrios del sistema neurotransmisor. Aparte de la enfermedad de Parkinson, el trastorno de los ganglios basales sobre el cual la neuropatología tiene menos dudas es el hemibalismo. En los seres humanos, las lesiones (por lo general debidas a pequeños ictus) restringidas al núcleo subtalámico pueden generar movimientos involuntarios, y a menudo \'iolentos, de las extremidades contralaterales (el nombre de «balismo» procede de la semejanza superficial con los mo,·irnientos de lanzamiento). Además de los movimiento~ im·oJuntarios de la parte proximal de Jos miembros pueden manifestarse movimientos involuntarios de partes más distales en forma de un serpenteado irregular (coreico) o má.!. continuo. Las lesiones experimentales del núcleo subtalámico en monos mue~tran que las discinesias sólo se producen cuando las )~iones se provocan de forma selectiva en el núcleo, dejando intactas las proyecciones adyacentes del segmento interno del pálido al tálamo. Estudios más recientes, en los que se han combinado lesiones selectivas,

registros con rrúcroelectrodos e imágenes funcionales, han aportado nuevos conocimientos sobre la fisiopatología del balismo y de los trastornos hipercinéticos en general. Las eferencias del segmento interno del globo pálido están reducidas en el hemfüalismo, como es lógico si la proyección del núcleo subtalámico es excitadora. Las lesiones experimentales del núcleo subtalámico en monos reducen de forma significativa la descarga tónica de las neuronas del segmento interno del globo pálido y las respuestas fásicas de esas neuronas al desplazamiento del miembro. Por lo tanto, el hemibalismo puede ser el resultado de la desinhibición del tálamo debido a la reducción de las señales tónicas (y qui1á fásicas) procedentes del segmento interno del globo pálido. La reducción de las señales inhibidoras de ese segmento podría permitir a las neuronas talamocorticales responder de una forma excesiva a las señales corticales, y a otras, o podría aumentar la tendencia de estas neuronas a descargar de forma espontánea, lo que generaría movimientos involuntarios. Por otra parte, un patrón de descarga modificado (en ve¿ de un ritmo más bajo per se) podría tener gran importancia. En concordancia con esta idea, la palidotomía alivia el hemibalismo y otras formas de discinesia, y los signos de Ja enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Huntington es un trastorno hi percinético hereditario El otro trastorno hipercinético asociado con más frecuencia con una disfunción de los ganglios basales es la enfermedad de Huntington. Esta enfermedad afecta a hombres y mujeres con la misma frecuencia, de 5 a 10 por 100 000. Se distingue por cinco caractensticas: herencia, corea, trastornos del comportamiento o psiquiátricos, deterioro cognitivo (demencia) y muerte a los 15 a 20 años de su inicio. En la mayoría de los pacientes la enfermedad se inicia en la tercera a quinta década de la vida. Muchas personas ya han tenido hijos cuando se les diagnostica la enfermedad. El gen de la enfermedad de Huntington ya ha sido identificado La enfermedad de Huntington es uno de los primeros trastornos humanos complejos que ha sido rastreado hasta un único gen, que pudo identificarse mediante cartografía de polimorfismos genéticos (véase el Recuadro 3-3). Esta enfermedad representa un trastorno autosómico dominante muy penetrante con un defecto genético en el cromosoma 4. El gen codifica una gran protema, la huntingtina, cuya función aún no ha sido determinada (Capítulo 3). Esta proteína normalmente está localizada en el citoplasma. Como ya hemos visto en el Capítulo 3, el primer exón del gen conte1úa repeticiones de la secuencia de trinucleótidos CAC, que codifica el aminoácido glutamina. Las personas normales tienen menos de 40 duplicados de CAG en el primer exón, pero los pacientes

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con enfermedad de Huntington tienen más de 40. Los que poseen entre 70y100 padecen la enfermedad siendo jóvenes. Una vez superados los 40 ejemplares, los duplicados se vuelven inestables y tienden a aumentar de generación en generación, fenómeno que explica la «anticipación» genética, o inicio de Ja enfermedad en los hijos antes que en su progenitor. En la investigación dirigida a determinar por qué los duplicados de CAG en el primer exón causaban la enfermedad, se expresó el primer exón procedente de la proteína huntingtina humana mutante en ratones, y se vio que era suficiente para causar un fenotipo neurológico progresivo. La expresión de este exón producía la acumulación de múltiples inclusiones intranucleares compuestas de una proteína, la huntingtina. Una acumulación similar de esa proteína se ha descubierto ahora en Jos núcleos de las células cerebrales procedentes de pacientes con enfermedad de Huntington. Se ha desarrollado un modelo de esa enfermedad en Drosophila mediante la expresión de un fragmento amino terminal de la huntingtina humana con 2, 75 y 120 residuos de glutamina duplicados. Al expresar este fragmento en las neuronas fotorreceptoras del ojo compuesto de la mosca, la huntingtina expandida por poliglutamina inducía una degeneración neuronal de una manera muy parecida a como lo hace en las neuronas humanas. La edad de inicio y la intensidad de la degeneración neuronal también estaban en relación con la longitud de la duplicación, y la localización nuclear de la huntingtina presagiaba igualmente la degeneración neuronal. Se ha creado, por último, un modelo celular de la enfermedad de Huntington mediante el traspaso del gen mutante de Huntington a las neuronas cultivadas del cuerpo estriado. Aquí el gen indujo neurodegeneración por un mecanismo apoptótico, que es compatible con la idea de que la proteína de Huntington actúa sobre el núcleo para inducir apoptosis. El bloqueo de la localización nuclear de la huntingtina mutante anula su capacidad para formar inclusiones intranucleares e inducir la apoptosis. Sin embargo, la muerte apoptótica no está en relación con la formación de inclusiones intranucleares. La huntingtina de longitud completa forma inclusiones muy raras veces, lo que hace posible que las inclusiones intranucleares no intervengan de fomla causal en la muerte inducida por la huntingtina mutante. De hecho, la exposición de las neuronas estriadas traspasadas en condiciones que suprimían la formación de inclusiones indujo un aumento de muertes inducidas por la huntingtina. Estos hallazgos sugieren que la huntingtina mutante puede actuar dentro del núcleo para inducir neurodegeneración, pero que las propias inclusiones intranucleares pueden reflejar un mecanismo de defensa destinado a proteger de la muerte inducida por la huntingtina en vez de reflejar un mecanismo de muerte celular. Aunque la enfermedad de Huntington se caracteriza por una gran pérdida de neuronas en el cerebro, las le-

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siones patológicas se observan en primer lugar en el cuerpo estriado. Parece existir un mecanismo común para los movimientos coreiformes de la enfermedad de Huntington y los discinéticos del hemibalismo. Las neuronas del cuerpo estriado que originan la vía indirecta se pierden de forma preferente. Como resultado se reduce la inhibición de las neuronas en la parte externa del globo pálido, lo que causa una descarga excesiva de esas neuronas y la inhibición de las neuronas del núcleo subtalámico. La inactivación funcional del núcleo subtalámico que resuJta de ello podría explicar los síntomas coreiformes que, en los primeros estadios de la enfermedad, recuerdan a los que se producen en el hernibalismo. La rigidez y la acinesia de la enfermedad de Huntington avanzada se asocian con la pérdida de las neuronas del cuerpo estriado que se proyectan al segmento interno del globo pálido. Esta pérdida reduciría la inhibición en ese segmento y de esa forma aumentaría la activación en esas neuronas. Las discinesias inducidas por fármacos, que recuerdan mucho a las del corea, son un efecto secundario del tratamiento de reposición de dopamina en la enfermedad de Parkinson. La fisiopatología de estas discinesias inducidas farmacológicamente puede ser en parte similar a la del corea en la enfermedad de Huntington: una excesiva inhibición dopaminérgica de las neuronas del cuerpo estriado que se proyectan al segmento externo del globo pálido, lo que induce una menor inhibición de las neuronas de ese segmento y una inhibición excesiva del núcleo subtalámico por las neuronas hiperactivas del segmento externo del globo pálido. La disminución de la actividad en el núcleo subtalárnico reduciría las eferencias procedentes del segmento interno del globo pálido, de manera similar a la que sucede tras la inactivación directa del núcleo subtalámico por lesiones quirúrgicas. Esta disminución de señales excitadoras sobre el segmento interno del globo pálido se complicaría por la estimulación dopaminérgica excesiva de las neuronas del cuerpo estriado de la vía directa y el aumento de las señales inhibidoras al segmento interno del globo pálido que reSúltaría de ello. Como al principio del tratamiento la administración de L-OOPA no produce discinesias en personas normales o en los pacientes con enfermedad de Parkinson, los síntomas probablemente se deben a una regulación al alza del receptor, a supersensibilidad, y a alteraciones de la expresión génica causadas por la administración prolongada del fármaco. Las dosis intermitentes de L-OOPA parecen representar un factor importante en la aparición de las discinesias inducidas por fármacos. La muerte de las células neuronales inducida por el glutamato contribuye a la aparición de la enfermedad de Huntington El glutamato es el principal transmisor excitador del sistema nervioso central. Excita prácticamente a todas Las neuronas centrales y está presente en lo:-. terminales ner-

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Parte VI / Movimiento

viosos en una gran concentración (10-3 M). En la transmisión sináptica normal, el glutamato extracelular aumenta de forma transitoria y esta elevación está restringida a la hendidura sináptica. En contraste con ello, los aumentos difusos mantenidos del glutamato extracelular destruyen las neuronas. Este mecanismo de muerte celular se produce sobre todo por la acción persistente del glutamato sobre el tipo N-metil-0-aspartato (NMDA) de los receptores de glutamato y el flujo excesivo hacia dentro de ea2+ que resulta de ello (Capítulo 12). El exceso de Ca2+ tiene varias consecuencias lesivas que llevan a la citotoxicidad y la muerte celular. En primer lugar, puede activar proteasas dependientes del calcio (calpaínas). En segundo lugar, el Ca 2+ activa la fosfolipasa A21 que libera ácido araquidónico, lo que induce la producción de eicosanoides, sustancias que producen inflamación y radicales libres que causan lesión tisular. Se cree que los cambios tóxicos producidos por el glutamato, conocidos como excitotoxicidad glutanuítica, son los que causan lesión y muerte celular tras una lesión cerebral aguda, como un ictus o una crisis convulsiva excesiva. Además, la excitotoxicidad puede contribuir a la aparición de enfermedades degenerativas crónicas del cerebro, como la enfermedad de Huntington. Se ha demostrado que la inyección de agonistas de NMDA en el cuerpo estriado de la rata reproduce el patrón de pérdida neuronal característico de esa enfermedad. Por lo tanto, es posible que el gen alterado del cromosoma 4 produzca una anomalía que lleve a la activación excesiva de los receptores de NMDA o a la liberación de glutamato.

Los ganglios basales también intervienen en las funciones de cognición, estado de ánimo y comportamiento no motor Algunos circuitos de los ganglios basales están implicados en aspectos no motores del comportamiento. Estos circuitos se originan en las regiones prefrontal y límbica de la corteza e implican áreas específicas del cuerpo estriado, el globo pálido y la sustancia negra. El circuito prefrontal dorsolateral se origina en las áreas de Brodmann 9 y 10, y se proyecta a la cabeza del núcleo caudado, que a su vez lo hace por las vías directa e indirecta a la parte dorsomedial del segmento interno del globo pálido y a la parte reticulada anterior de Ja sustancia negra. Prolongaciones de estas regiones terminan en los núcleos talámicos ventral anterior y medial dorsal, que a s u vez lo hacen en el área prefrontal dorsolateral. El circuito prefrontal dorsolateral se ha visto implicado en términos generales en las llamadas «funciones ejecutivas» (Capítulo 19). Éstas incluyen tareas como la organización de las respuestas funcionales y la utilización de las capacidades verbales para la resolución de problemas. La lesión de la corteza prefrontal dorsolateraJ o de partes subcorticales del circuito se asocia con diversas anomalías funcionales relacionadas con esas funciones cognitivas.

El circuito orbítofrontal lateral se origina en la corteza prefrontal lateral y se proyecta hacia la parte ventromedial del núcleo caudado. La vía procedente del núcleo caudado sigue la del circuito dorsolateral (a través del segmento interno del globo pálido y la parte reticulada de la sustancia negra, y desde allí al tálamo) y vuelve a la corteza orbitofrontal. La corteza orbitofrontal lateral parece desempeñar un papel fundamental en la mediación de las respuestas empáticas y socialmente apropiadas. La lesión de esta zona se asocia con irritabilidad, labilidad emocional, incapacidad para actuar de una manera socialmente correcta y falta de empatía. Un trastorno neuropsiquiátrico que se cree asociado con las alteraciones de la corteza y el circuito orbitofrontal lateral es el síndrome obsesivo-compulsivo (Capítulo 61). El circuito cingulado anterior nace en la circunvolución anterior del cuerpo calloso y se proyecta hacia la parte ventral del cuerpo estriado. Ésta también recibe señales «límbicas» procedentes del hipocampo, el núcleo amigdalina y las cortezas entorrinales. Las proyecciones de la parte ventral del cuerpo estriado van dirigidas a la parte ventral y rostromedial del globo pálido y a la parte reticulada de la zona rostrodorsal de la sustancia negra. A partir de aquí, la vía continúa a las neuronas de la parte paramediana del núcleo dorsomedial del tálamo, que a su vez se proyecta hacia la corteza anterior del cuerpo calloso. El circuito cingulado anterior parece intervenir de forma importante en la conducta motivada, y puede transportar estímulos de refuerzo a áreas difusas de los ganglios basales y la corteza mediante aferencias quepasan a través de las áreas ventrales del tegmento y la parte compacta de la sustancia negra. Estas aferencias pueden tener una función importante en el aprendizaje de procedimientos (véase el Capítulo 62). La lesión bilateral de la región anterior del cuerpo calloso puede causar mutismo acinético, una enfermedad caracterizada por un deterioro profundo del inicio de los movimientos. En general, los trastornos asociados con disfunción de la corteza prefrontal y los circuitos entre los ganglios basales, el tálamo y la corteza implican acción, más que percepción o sensación. Estos trastornos se asocian tanto con una intensificación de la acción (impulsividad) como con una acción aplanada (apatía). El comportamiento obsesivo-compulsivo puede considararse como una forma de hiperactividad. Se piensa que los trastornos del estado de ánimo asociados con una disfunción del circuito abarcan ambos extremos, desde la manía a la depresión. Tanto la dopamina como la serotonina, dos aminas biógenas que regulan la actividad neuronal dentro de los circuitos, son importantes para la depresión (Capítulo 61). Estas observaciones sugieren que los mecanismos nerviosos que subyacen a los trastornos complejos del comportamiento podrían ser análogos a las disfunciones de los circuitos motores descritos en este capítulo. Así pues, la esquizofrenia podría ser considerada como una «enfermedad de Parkinson de la mente». Según esta analo-

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gía, los síntomas esquizofrénicos surgirían por una regulación desordenada de los circuitos prefrontales. De forma similar, otros síntomas cognitivos y emocionales podrían ser equivalentes a trastornos motores como temblor, disci nesia y rigidez. 4

Resumen En 1949, Linus Pauling revolucionó el pensamiento médico al acuñar el término de «enfermedad molecular». Él y sus colaboradores observaron la alteración de la movilidad electroforética de la hemoglobina S y dedujeron que la anemia drepanocítica, una enfermedad que se sabe que es genética, podría explicarse por una mutación de un gen para una proteína específica. Un decenio más tarde, Vernon Ingram demostró que esta alteración de la carga se produce en la secuencia aminoácido de la hemoglobina S, donde un residuo de ácido glutámico es sustituido por valina. Este cambio de un único residuo cargado negativamente en la hemoglobina normal por otro neutro explica las propiedades moleculares alteradas de la hemoglobina S, y éstas a su vez explican las diferencias intermoleculares y el amontonamiento celular alterado de los hematíes falciformes. Por lo tanto, un solo cambio molecular es fundamental para comprender la anatomía patológica, los síntomas y el pronóstico del paciente. Así como la explicación de otras enfermedades puede no ser tan sencilla, es un principio fundamental de la medicina moderna que todas las enfermedades tienen una base molecular. La investigación de la enfermedad de Parkinson y la miastenia grave concienció por primera vez a la comunidad médica que componentes particulares de las sinapsis químicas podrían ser objetivos específicos de enfermedad. En la miastenia grave, el objetivo molecular es el receptor de acetilcolina. En las enfermedades de los ganglios basales están alterados algunos componentes de la síntesis, el empaquetado o el recambio de la dopamina y la serotonina. Las causas de las alteraciones de esos Lugares, ya sean genéticas, infecciosas, tóxicas o degenerativas, son aún desconocidas. Aw1que hemos identificado el gen mutante de la enfermedad de Huntington, aún no sabemos nada sobre la función de la proteína que codifica ese gen de tipo natural. Es evidente que el tratamiento racional de las enfermedades del metabolismo de los transmisores precisa un conocimiento amplio de la transmisión sináptica en las vías afectadas.

Mahlon R. DeLong

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Parte VII

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VII

Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

emocional y el homeostático, son inconscientes y están mediados de forma casi refleja por sistemas del cerebro implicados en la alimentación, la ingestión de bebidas, la regulación de la temperatura y el sexo. Por ello, experimentamos estados emocionales no sólo de manera consciente, sino también inconsciente. Los elementos cognitivos de las emociones están mediados por vías que ponen en contacto el núcleo amigdalino con la corteza cerebral. Las respuestas autónomas, endocrinas y motoras esqueléticas inconscientes dependen de zonas subcorticales del sistema nervioso, en especial de conexiones entre los núcleos de la amígdala, el hipotálamo y el tronco encefálico. Estas respuestas inconscientes preparan el cuerpo para la acción y comunican estados emocionales a otras personas. Una cuestión esencial de la neurobiología de la emoción es si las respuestas somáticas preceden a nuestra conciencia cognitiva de un estado emocional o siguen a una «idea emocional» que es en gran parte cognitiva. Empezaremos el estudio de estos sistemas por el tronco encefálico. La importancia clínica de esta pequeña región del sistema nervioso central, localizada entre la médula espinal y el diencéfalo, es desproporcionada para su tamaño. La lesión del tronco encefálico puede afectar profundamente a procesos motores y sensitivos, porque contiene todos los fascículos ascendentes que llevan información sensitiva desde la superficie del cuerpo a la corteza cerebral, y todos los fascículos descendentes que proceden de la corteza cerebral y envían órdenes motoras a la médula espinal. La lesión del tronco encefálico también puede afectar a la consciencia, porque contiene el locus coeruleus, un centro considerado como fundamental para la atención y, por lo tanto, para las funciones cognitivas. De hecho, por lo menos, la mitad de todas las neuronas no adrenérgicas del encéfalo están agrupadas en este pequeño núcleo. Finalmente, el tronco encefálico contiene neuronas que controlan la respiración y el latido cardíaco, así como grupos nucleares que dan origen a la mayoría de los pares craneales que inervan la cabeza y el cuello. Una de las funciones del sistema nervioso es mantener la estabilidad del medio interno. Los procesos homeostáticos del sistema nervioso han intrigado a algunos de los fundadores de la fisiología moderna, entre ellos, Claude Bernard, Walter B. Cannon y Walter Hess.

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Las neuronas que controlan el medio interno están concentradas en el hipotálamo, una pequeña zona del diencéfalo que representa menos del 1 % del volumen total del encéfalo. El hipotálamo, con estructuras íntimamente enlazadas con el tronco encefálico y el sistema límbico, actúa directamente sobre el medio interno gracias a su control del sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo, e indirectamente a través de su control de los estados emocionales y de motivación. Además de regular comportamientos motivados específicos, el hipotálamo, junto con el tronco encefálico por debajo y la corteza cerebral por encima, mantiene un estado general de estímulación que va de la agitación y la vigilia a la somnolencia y el estupor. Seis son los sistemas nerviosos del tronco encefálico que regulan los sistemas sensitivo, motor y de estimulación. Las vías doparninérgicas que ponen en contacto al mesencéfalo con el sistema límbico y la corteza son particularmente importantes porque están implicadas en el refuerzo del comportamiento y contribuyen con ello al estado de motivación. Se piensa que los fármacos adictivos, como la nicotina, el alcohol, los opiáceos y la cocaína, ejercen sus acciones al apropiarse de las vías nerviosas que refuerzan de manera positiva comportamientos esenciales para la supervivencia.

Parte VII

Capítulo 44.

Tronco encefálico, comportamiento reflejo y pares craneales

Capítulo 45.

Regulación de la sensibilidad, el movimiento y la consciencia por el tronco encefálico

Capítulo 46.

Convulsiones y epilepsia

Capítulo 47.

Dormir y soñar

Capítulo 48. Trastornos del sueño y la vigilia Capítulo 49.

El sistema nervioso autónomo y el hipotálamo

Capítulo 50.

Estados y sensaciones emocionales

Capítulo 51. Estados de motivación y adictivos

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44 Tronco encefálico, comportamiento reflejo y pares craneales

Los pares craneales son funcionalmente homólogos a los nervios medulares Los pares craneaJe:, salen del cráneo en grupos y por ello pueden lesionarse juntos Los pares craneales sustentan las funcione. sensitivas

y motoras de la cara y la calx.>7..-i y las funciones autónomas del cuerpo los núcleos de los pares craneales siguen el plan básico de las estructuras sensitivas y motoras de la médula espinal Los núcleos sensitivos Los núcleos motores El tronco encefálico se des\ ía de la organizac1on de la médu la espinal en dos a!>pectos importantes Los conjuntos neuronales de la formación reticular del tronco encefálico coordinan reflejos y comportamientos sencillos mediados por los pares craneales Resumen

N LOS VERTEBRADOS PRNTTIVOS (reptiles, anfibios ) peces), el encéfalo anterior (prosencéfalo) representa tan sólo una pequeña parte, y está dedicado principalmente al procesamiento olfatorio y a la integración de las funciones autónomas y endocrinas con los comportamientos básicos necesarios para Ja supen'ivencia: alimentación, bebida, reproducción sexual, sueño y respuestas de emergencia. Estas funciones básicas son organizadas por el tronco encefálico y constan de respuestas motoras estereotipadas relativamente sencillas. La alimentación, por ejemplo, implica la coordinación de las funciones de masticar, chupar y tragar, respuestas motoras que son controladas por conjuntos de neuronas locales del tronco encefálico.

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Aunque estamos acostumbrados a pensar que el comportamiento humano se origina principalmente en el prosencéfalo, muchas respuestas humanas complejas, como la alimentación, están compuestas de respuestas motoras estereotipadas relativamente sencillas que están dirigidas por el tronco encefálico. Un indicador llamativo de este patrón de organización en los seres humanos es el caso infrecuente de los niños que nacen sin prosencéfalo (hidrocéfalo). ResuJta sorprendentemente difícil distingufr a un recién nacido hidrocefálico de un niño normal. Aquéllos también lloran, sonríen, chupan y mueven ojos, cara, brazos y piernas. Como nos lo muestran estos tristes casos, el tronco encefálico puede organizar prácticamente casi el repertorio del comportamiento del recién nacido. En este capítulo y en el siguiente examinaremos la función que desempeña el tronco encefálico en el comportamiento. Revisaremos los pares craneales y su origen en el tronco encefálico, así como los grupos de neuronas de circuito local del tronco encefálico que organizan las funciones sencillas que afectan a la cara y la cabeza. En el capítulo siguiente exploraremos la forma en que el tronco encefálico actúa por medio de largas vías ascendentes y descendentes hacia el prosencéfalo y la médula espinal, para regular el comportamiento que se organiza a otros niveles del sistema nervioso. El tronco encefálico y los componentes motor y sensitivo de la médula espinal tienen una estructura similar. Sin embargo, las partes del tronco encefálico relacionadas con los pares craneales son mucho más complejas que las correspondientes de la médula espinal relacionadas con los nervios medulares, porque los pares craneales sirven para mediar sistemas reguladores más complejos. La parte esencial del tronco encefálico, es decir la formación retic11/nr, es homóloga a la sustancia gris intermedia de la médula espinal, y es igualmente má!> compleja. Sin embargo, al igual que en la médula espinal, la formación reticular del tronco encefálico también contle-

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Cuadro 44--1. Funciones de los pares craneales

Par craneal

Tipo de nervio

Funciones

(I) Olfatorio

Sensitivo

Olfato.

(II) Óptico

Sensitivo

Visión.

(lll) Motor ocular común

Motor

Motor extraocular: inerva todos los músculos externos del ojo, excepto el oblicuo mayor y el recto externo (véanse los pares IV y VI), más el músculo esh·iado del párpado. Autónomo: media en la contracción pupilar y en la acomodación del cristalino para la visión de cerca.

(IV) Patético

Motor

Motor extraocular: inerva el músculo oblicuo mayor.

(V) Trigémino

Mixto

Sensitivo: sensaciones cutáneas y propioceptivas de piel, músculos y articulaciones de la cara y la boca, e inervación sensitiva de dientes y maxilares. Motor: inerva Jos músculos de Ja masticación, más el del martillo, el periestafilino externo, el músculo milohioideo y el vientre anterior del músculo digástrico.

(VI) Motor ocular externo

Motor

Motor extraocular: inerva el músculo recto externo.

(VII) Facial

Mixto

Sensitivo: media en Ja sensación de la piel del conducto auditivo externo y en el gusto de los dos tercios anteriores de Ja lengua. Motor: inerva los músculos de la expresión facial, más el estilohioideo, el del estribo y el vientre posterior del músculo digás trico. Autónomo: inerva todas las glándulas salivales, excepto la parótida, así como las glándulas lagrimales y los vasos del cerebro.

(VTTI) Auditivo

Sensitivo

Oído y sentido del movimiento (aceleración angular y lineal).

(IX) Glosofaríngeo

Mixto

Sensitivo: media en el gusto del tercio posterior de la lengua y en las sensaciones del paladar posterior y las fosas amigdalínas y del seno carotídeo. Motor: inerva el músculo estilofaríngeo. Autónomo: inerva la glándula parótida.

(X) Vago (neumogástrico)

Mixto

Sensitivo: media en las sensaciones de la parte posterior de la faringe, en las sensaciones viscerales de faringe, laringe, órganos torácicos y abdominales; y en las gustativas de Ja parte posterior de la lengua y Ja cavidad bucal. Motor: inerva los músculos estriados de laringe y faringe. Autónomo: inerva músculos lisos y glándulas de los aparatos digestivo, pulmonar y cardiovascular en cuello, tórax y abdomen.

(XI) Accesorio (espinal)

Motor

Inerva los músculos trapecio y es ternocleidomastoideo.

(XII) Hipogloso

Motor

Tnerva los músculos intrínsecos de la lengua.

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1

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Exploración clínica

Sínto mas típicos de dis fu nción

Diversos olores aplicados a cada orificio nasal.

Pérdida del sentido del olfato (anosmia)

Agudeza visua l, campo de visión.

Pérdida de la visión (anopsia)

II

Reacción a la luz, movimiento hacia dentro y vertical de los ojos, movimientos de los párpados.

Visión doble (diplopía); pupila dilatada (midriasis); dilatacilón dcsif,rual de las pupilas; párpados caídos (ptosis); desviílción del ojo hacia fuera.

LII

Movimientos hacia abajo y hacia dentro de los ojos.

Visión doble

rv

Roce ligero con una torunda de algodón; dolor con un alfiler; aplicación térmica caliente y fría; reflejo comeal mediante contacto con Ja córnea; reflejo ma ndibular con un golpecito en la barbilla; movimientos de Jos maxilares.

Sensibilidad reducida o adormecimiento de la cara; períodos breves de dolor intenso (neuralgia dd trigémino); debilidad y atrofia de los músculos de la masticaci6n; masticación asimétrica.

V

.\ltovimiento;, hacia fuera de los ojos.

Visión doble; desviación del ojo hacia dentro.

VI

Movimientos} expresión faciales: prueba del gusto.

Parálisis facial; pérdida del sentido del gusto en los dos te rcios anteriores de la lengua.

VII

Pruebas de audición con aud1ogi-ama; se estimula haciendo girar al paciente o irrigando el oído con agua caliente o fría (prueba calórica).

Sordera; sensación de ruidos en el 01do (acúfenos); desequilibrio, sensación de desorientación en el espacio.

Vlll

Espasmos de dolor en la parte posterior de la faringe, a

LX

Par craneal

Pruebas para gustos dulce, amargo y agrio en la lengua; reflejo faríngeo o nauseo"º tocando las paredes de la faringe.

,·eces con hipotensión.

Se observa el paladar durante la fonación; reflejo palatino tocando el paladar.

Ronquera, dificultad para tragar y pérdida del reflejo nauseoso.

X

Movimiento, fuerza y volumen de los múscu los del cuel lo y el hombro.

Atrofia del cuello con dificultad para girarlo; incapacidad para levantar los hombros.

XI

.\ltodmientos y temblor de la lengua, atrofia o arrugamiento de la lengua.

Atrofia de la lengua con dC's\iación al lado de la lesión al sacarla.

Xll

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Figura 44-1. Orígenes de los pa res craneales a am bos lados vistos por la superficie ventral del tronco encefálico. No se muestra el nervio olfatorio porque termina en el bulbo olfatorio de los hemisferios cerebrales.

Nervio motor ocular externo (VI) Nervios facial e intermediario (VII) - - Nervio auditivo (vestibulococlear) (VIII) ~ Nervios glosofaríngeo (IX)

y neumogástrico (vago) (X) t;...l-.~.., ---- Nervio

hipogloso (XII)

Plll.>- - - - - - Nervio accesorio (espinal) (XI) ,...,_.,~Sf------

ne grupos de interneuronas de circuito local que generan patrones motores y coordinan reflejos y comportamientos estereotipados sencillos.

Los pares craneales son funcionalmente homólogos a los nervios medulares Como los nervios medulares terminan en la segunda vértebra cervical, los pares craneales proporcionan la inervación visceral sensitiva y motora de la cabeza. Los nervios IX y X también aportan inervación visceral sensitiva y motora al cuello, el tórax y la mayor parte de los órganos abdominales, con excepción de la pelvis. Al contrario de los nervios medulares, que aportan todas las funcione$ sensitivas y motoras de un segmento corporal específico, cada par craneal está asociado con una función o un conjunto de funciones específico, y puede extenderse a un territorio más amplio (Cuadro 44-1). La valoración de los pares craneales representa una parte importante de la exploración neurológica porque las anomalías de su función pueden descubrir con exactitud el lugar del sistema nervioso que ha sido dañado o lesionado. Por ello, es importante conocer el origen de los pares craneales, su trayecto intracraneal y el lugar por donde salen del cráneo. Los pares craneales se numeran tradicionalmente en una secuencia rostrocaudal de I a XII. Cada par craneal sale del tronco encefálico en un sitio característico (Figuras 44-1y44-2). La mayoría de ellos sale en orden numérico por la cara anterior del tronco encefálico. Una excepción es la representada por el nervio patético (IV), que abandona el tronco encefálico por su cara dorsal, inmediatamente por detrás del tubérculo cuadrigémino infe-

Decusación de las pirámides

rior, y rodea la cara lateral de aquél para unirse a los demás pares craneales implicados en los movimientos del ojo. El nervio motor ocular externo (VI) tiene el trayecto intracraneal más largo de todos. Por ello, cuando aumenta la presión intracraneal, a menudo es el primer par afectado, causando una incapacidad del ojo de ese lado para moverse en abducción. Los pares craneales con funciones sensitivas (V, VII, IX y X) tienen ganglios sensitivos asociados que operan de forma semejante a como lo hacen los ganglios de las raíces dorsales con respecto a los nervios medulares. Estos ganglios están localizados a lo largo del trayecto de cada nervio, o bien justo después de su entrada en el cráneo. El nervio olfatorio (I), que se asocia con el prosencéfalo, y el nervio óptico (ll), que lo hace con el diencéfalo, han sido descritos con detalle en los Capítulos 32 (olfación) y 26 (visión). El nervio accesorio (espinal) (XI) puede ser considerado un nervio craneal desde el pwlto de vista anatómico, pero en realidad se trata de un nervio medular que se origina en las raíces motoras cervicales más altas e inerva los músculos trapecio y esternocleidomastoideo del cuello.

Los pares craneales salen del cráneo en grupos y por ello pueden les ionarse juntos

Al evaluar la disfunción de los pares craneales es importante determinar si la lesión se ha producido en el interior del cerebro o a lo largo del trayecto del nervio. Esta tarea queda facilitada porque los pares craneales salen del cráneo en grupos a través de agujeros específicos, y por ello a menudo resultan afectados en combinaciones características por lesiones en estos lugares.

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Cuerpo geniculado lateral Tubérculo cuadngém1no

Figura 44-2. Vista lateral del tron co cerebral para mostrar la localización de los pares craneales. En esta vista se aprecia claramente la emergencia del nervio patético (IV) en la superficie dorsal del mesencéfalo y la de los nervios facia l (VII) y auditivo (vest1bulococlear) (VIII) en el ángulo cerebelopontino

-:-~r--=~~;:._;.~-Base de los pedúnculos cerebrales Pedúnculos cerebelosos·

Super'°' - - + - - Medio lnfenor

--~,~~t.,\~~\-- Nervio acústico (vestibulococlear) (VIII) Nervios glosofaringeo (IX)

y neumogástrico (vago) (X) Nervio accesorio (espinal) (XI)

Los pares craneales implicados en la sensación orbitaria y el movimiento de los ojos (III, IV, VI y la rama oftálmica del nervio trigérnino, V1) se reúnen en el seno cavernoso, a lo largo de los bordes laterales de la silla turca, y a continuación salen del cráneo a través de la hendidura esfenoida/ superior, adyacente al agujero óptico, por el que pasa el nervio óptico (Fig. 44-3). Los tumores que surgen en esa región, como pueden ser los de la hipófisis, a menudo delatan su presencia en primer lugar por la presión que ejercen sobre estos nervios o sobre el quiasma óptico adyacente. Los pares craneales que abandonan el tronco encefálico en el ángulo cerebelopontino son los nervios Vll y VIII (Fig. 44-4). Un tumor frecuente del ángulo cerebelopontino es el «neurinoma del acústico», cuyo nombre es en realidad erróneo, ya que deriva de las células de Schwann del componente vestibular del VIII par. Si el tumor es grande, no sólo puede alterar la función de los pares VD y VUI, sino que también puede presionar el V par cerca del Jugar por donde sale en el pedúnculo cere' beloso medio, así como el cerebelo o sus pedúnculos del mismo lado, lo que es causa de torpeza en los miembros del mismo lado. Los pares craneales inferiores (IX, X y XI) son vulnerables a la compresión por tumores a su salida a través del agujero yugular (Fig. 44-4B). El XII par, que abandona el cráneo a través de su propio orificio (hipogloso), por lo general no se ve afectado por el tumor, a menos que éste sea muy grande. Si el XI par está respetado, la lesión se encuentra habitualmente en el interior del tronco encefálico y no cerca del orificio.

Los pares craneales proporcionan las funciones sensitivas y motoras d e la cara y la cabeza, y las funciones autónomas del cuerpo Los nervios motores del ojo, es decir, el motor ocular común (III), el patético (IV) y el motor ocular externo (VI), controlan los movimientos de los ojos. El motor ocular externo ejerce la acción más sencilla, que consiste en contraer el músculo recto externo para que el globo ocular se mueva hada fuera. El patético también inerva un único músculo, el oblicuo mayor, pero su acción hace descender el ojo y girarlo hacia arriba, según cual sea la posición de éste. El motor ocular común inerva todos los restantes músculos de la órbita, incluido el elevador del párpado s uperior. También proporciona la inervación parasimpática responsable de la contracción pupilar en respuesta a la luz y la acomodación del cristalino para la visión cercana. El sistema motor del ojo se estudia con detalle en el Capítulo 41. El nervio trigémino (V par) es un nervio mixto (es decir, contiene componentes tanto sensitivos como motores) que abandona el tronco encefálico por dos raíces. La raíz motora inerva los músculos de la masticación (el masetero, el temporal y los pterigoideos) y unos pocos músculos del paladar (periestafilino externo), el oído interno (del martillo) y la parte anterior del cuello (vientre anterior del músculo digástrico). La raíz sensitiva penetra en el ganglio del trigémino, localizado en el suelo del cráneo, en la fosa craneal media, junto a la silla turca. Del ganglio trigémino surgen tres ramas. La rama oftálmica (V1) pasa, junto con los nervios motores del 010, a tra\·és

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Figura 44-3. Los pares craneales relacionados con el ojo salen del cráneo por la hendidura esfenoida!. Cualquier masa expansiva situada en el seno cavernoso, como un tumor hipof1sano o un aneunsma de la arteria carótida interna, puede dañar estos nervios.

11 .,................._ _ _ _...¡......¡~

}~:r:~1no

Ganglio

del tr19ém1no

de la hendidura esfenoida! e inerva las estructuras de la órbita, la nariz y la frente, así como el cráneo hasta el vértice (Fig. 44-5). Algunas fibras de la rama oftálmica también incrvan las meninges y los vasos sanguíneos de las fosas intracraneales anterior y media. La rama maxilar (V 2) atraviesa el agujero redondo del esfenoides para transmitir las sensaciones de la piel por encima de la mejilla y la parte superior de la cavidad bucal. La rama 111andib11lar (V3) abandona el cráneo junto con la rama motora del trigémino a través del agujero oval del esfenoides. Aporta sensibilidad a la piel por encima del maxilar inferior, el área situada por encima de la oreja y la parte inferior de la cavidad bucal, incluida la lengua. Un paciente con una lesión completa del nervio trigémino tendrá entumecida no sólo toda la cara, sino también la parte interna de la boca. Los pacientes con trastornos psicosomáticos rara vez conocen la distribución del nervio, y por ello es muy importante realizar una exploración de la sensación bucal para establecer Ja existencia de una lesión del trigém.ino. La debilidad motora del trigémino, de ser unilateral, no debilita demasiado el cierre de la boca, porque los músculos de la masticación de un solo lado son suficientes para hacerlo. Sin embargo, la mandíbula tiende a desviarse hacia el lado de la lesión cuando la boca está abierta. Este síntoma sorprendente se debe a que el músculo pterigoideo interno del lado opuesto a la lesión es tan fuerte que, cuando no tiene oposición, empuja la mandíbula hacia el lado débil. El neroio facial (Vil par) es también un nervio mixto. Su rama motora inerva los músculos de la expresión facial, así como el músculo del estribo del oído interno, el estilo-

hioideo y el vientre posterior del músculo digástrico, situado en la parte superior del cuello. Su componente sensitivo a menudo se presenta en forma de un fascículo separado, el nervio intermedio. Su ganglio sensitivo, el geniculado, está situado cerca del oído medio. Después del ganglio geniculado, las fibras sensitivas divergen de la rama motora. Algunas inervan la piel del conducto auditivo externo, mientras que otras forman el nervio llamado cuerda del tímpano, que se une aJ nervio lingual y recoge las sensaáones gustativas de los dos tercios anteriores de la lengua. El compo11ente autónomo del nervio facial incluye fibras parasimpáticas que inervan las glándulas lagrimales y salivales (excepto la parótida), y los vasos del cerebro. El nervio facial puede ser el único lesionado en la parálisis de Be/l, que es una complicación frecuente de algunas infecciones víricas. Si se presenta una infección de herpes zóster en el ganglio geniculado, pueden aparecer pequeñas vesículas en el conducto auditivo externo, que es el campo sensitivo cutáneo de ese ganglio; la sensación gustativa también puede perderse en Jos dos tercios anteriores de ese lado de la lengua. El paciente puede quejarse pronto sobre todo de que la cara le tira hacia el lado no afectado, debido a la debilidad homolateral. Más tarde, todo ese lado de la cara queda debilitado, y la córnea puede secarse porque el ojo no se cierra durante el parpadeo. El paciente puede quejarse de un zumbido en el oído afectado, donde el músculo del estribo deja de tensar los huesecillos del oído. El nervio vestibulococlear (Vlll par) contiene dos haces principales de axones sensitivos. Las fibras que surgen

..

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Fosa craneal antenor

A Angulo cerebelopont1no normal

Dorso de la silla turca

Agu¡ero óptico

--- --------

Peñasco del hueso temporal

Fosa

---

craneal media

Áng;.110 cerebelopontmo

,, Fosa craneal posterior Hemisferios cerebelosos

Hendidura esfeoodal

---

Los pares VII y VIII penetran en el conducto auditivo interno

Conducto auditivo interno

Cuarto ventrículo

879

,,

,,

',,

',

El XII paren el ', agu¡ero condileo anteriOí

B Tumor del neMo acústico

Figura 44-4. Nervios que salen del tronco encefálico en el ángulo cerebelopontino. Las estructuras del ángulo cerebelopontino son vulnerables a cualquier masa expansiva, como un tumor glial del nervio acústico (VII I) (un neurmoma del acústico).

A. En esta vista de la superficie interna del cráneo, en la que se han supnmido el tronco encefálico y el cerebelo, pueden verse las relaciones de los pares craneales en el ángulo cerebeloponttno y el agujero yugular (rasgado posterior).

E' \, par evantado -Re'le¡o cornea! ausente -Aóooneomtento de la cara -Debilidad de los músculos de la mas:IC3CIOl'I

Ensanchamiento del conducto aud1t1vo interno

Protuberancia desplazada hacia dentro -Refle¡os vivos -Signos de Babinski

B. Efectos de un neur·noma expansivo del acústico sobre las estructuras adyacentes de1 ángulo cerebelopontino. (Adaptado de Patten, 1977 .)

Compres1on del lóbulo derecho del cerebeto

- Ataxia de las extremidades del mismo lado - Marcha inestable, con caída hacia el lado derecho

del ganglio vestibular transmiten la sensación de la aceleración lineal y angular de los conductos semicirculares, el utrículo y el sáculo del oído interno. Las fibras auditivas del ganglio coclear transmiten información de la cóclea relativa al sonido. Un schwannoma vestibular, que es uno de los tumores intracraneales más frecuentes, puede formarse a lo largo del componen te vestibular del VIII par durante el trayecto de éste por el conducto auditivo interno. Los pacientes se quejan sobre todo de hipoacusia, ya que el cerebro es capaz de adaptarse a la pérdida gradual de información vestibular. Los nervios glosofaríngeo (IX par) y neumogástrico o vago (X par), son mixtos, pero sobre todo autónomos. Estos nervios íntimamente relacionados entre sí transmiten sensaciones táctiles de la faringe y las vías respiratorias

superiores, así como sensaciones gustativas de la parte posterior de la lengua y la cavidad bucal. El nervio glosofaríngeo transmite información visceral del cuello (por ejemplo, sobre el oxigeno de la sangre y la presión del cuerpo carotídeo), mientras que el nervio vago transmite sensibilidad visceral del resto de los órganos respira torios, cardiovasculares y digestivos (hasta el colon transverso). Ambos nervios incluyen fibras motoras parasimpáticas; el nervio glosofaríngeo proporciona el control parasimpático de la glándula parótida, mientras que el vago inerva el resto de los órganos internos de cuello, tórax y abdomen. El nervio glosofaríngeo no inerva más que a un músculo del paladar, el estilofaríngco, que levanta y dilata la faringe. Los demás músculos voluntarios de la laringe y la faringe están bajo el control del nervio vago.

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Vertice

Los núcleos de los pares craneales siguen el plan básico de las estructuras sensitivas y motoras de la médula espinal

/

Hay algunas ramas cuianeas situadas profundamente por detras de la ore¡a que derivan de los neMOS IX y X

- -- - Rama maxilar

Figura 44-5. Áreas de inervación de las tres ramas sensitivas del nervio trigémino (V).

Como muchas de las funciones de los pares IX y X son bilaterales, las lesiones unilaterales a veces sólo causan problemas de importancia relativamente escasa. Los pacientes con lesión unilateral del X par tienen la voz ronca, porque una cuerda vocal está paralizada, y pueden tener cierta dificultad para tragar. La exploración de la orofaringe muestra debilídad y entumecimiento del paladar en un solo lado. El nervio accesorio (espinal) (Xl par) es un nervio puramente motor que se origina en las neuronas motoras de la parte cervical superior de la médula espinal. lnf'..rva los músculos trapecio y esternocleidomastoideo. Este último es el único músculo del cuerpo cuya acción va dirigida hacia el lado opuesto del espacio (hace girar la cabeza hacia el lado opuesto). Por ello, una lesión del nervio XI derecho debilita el giro de la cabeza a la izquierda. En cambio, una lesión cortical que provoque debilidad de todo el lado derecho del cuerpo incluirá al esternocleidomastoideo izquierdo (ya que la corteza cerebral izquierda se ocupa de los movimientos hacia la parte derecha). El esternocleidomastoideo es el único músculo con este control cortical predominantemente homolateral. El nervio hipogloso (XIl par) es también puramente motor~ cuanto a su función, e inerva los músculos de la lengua. Cuando se lesiona, por ejemplo, durante la operación de un cáncer de cabeza y cuello, la lengua se atrofia en ese lado. Las fibras musculares provocan contracciones espasmódicas de los fascículos musculares (f:zsdculacionl!S), que pueden verse claramente a través de la fina mucosa de la lengua.

De la misma forma que los nervios craneales son homólogos de los medulares, también los núcleos sensitivos y motores del tronco encefálico son similares a los de la médula espinal. Al igual que las láminas sensitiva y motora de la médula, las neuronas de los núcleos de los pares craneales están organizadas en columnas longitudinales (Fig. 44-6). Aunque está columnas no se continúan siempre a lo largo del eje longitudinal del tronco encefálico, los núcleos con funciones similares (sensitiva o motora, somática o visceral) tienden a estar localizados en posiciones características a cada nivel del tronco e.ncefálico. Dentro de cada núcleo individual de un nervio craneal, las neuronas están organizadas en columnas longitudinales ordenadas de forma topográfica. Por ejemplo, los núcleos motores constan de grupos alargados de neuronas motoras que inervan músculos individuales. Asimismo, los grupos longitudinales de neuronas de los núcleos sensitivos tienden a estar dispuestos en forma de un mapa topográfico de la superficie del cuerpo que inervan. Este patrón de organiL.ación es más fácil de comprender a la luz del plan básico de la médula espinal. Durante el desarrollo, el tubo neural está dividido por el surco /imitador, un surco longitudinal a lo largo de las paredes del conducto central, en una placa alar (d?rsal) y otra basal (ventral) (Fig. 44-7). La placa alar se convierte en las estructuras sensitivas del asta dorsal de la médula espinal, y la placa basal lo hace en las estructuras motoras del asta anterior. La sustancia gris intermedia de la médula espinal contiene sobre todo intemeuronas que condicionan los reflejos medulares y las respuestas motoras. Este plan organizativo se extiende al tronco encefálico. En su prolongación rostral a lo largo de la pared del cuarto ventrículo, a través del acueducto cerebral y hasta el diencéfalo, el surco !imitador marca el borde entre los núcleos sensitivos (dorsales) y motores (ventrales). Los núcleos somáticos y viscerales, sensitivos y motores se dividen a su vez en núcleos generales, que proporcionan funciones similares a las de los nervios medulares, y núcleos especiales, que proporcionan funciones exclusivas de la cabeza (como la audición, el equilibrio y el gusto) (Cuadro 44-2). Los núcleos sensitivos

Columna aferente somática general La columna aferente somática general ocupa la parte

más externa de la placa alar e incluye los núcleos sensitivos del trigémino. El núcleo trigémino espinal es en esencia una continuación de las láminas superficiales del asta posterior de la médula espinal en el bulbo raquídeo (Fig.

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881

B

A

Motor

Aferente

Visceral general Visceral especial Somatioo Y especia Núcleo del motor ocular común {N. lllJ

general l\ general l¡ 1

V1scera

Somático general

1

Núcleo del patético (N. IV) Mesencéfalo Núcleo motor del tngémmo {N. V)

/Mv1

' 1 nl l 1 v ¡ VI

Núcleo motor del facial (N. VII) 1---~r-

Núcleos vestibulares (N. VIII)

j_U)'

Vl l~,v

VIII

1 V, Vll, : IX.X

VIII

1

Núcleo { Supenor (N. VII) sahvatorio Inferior (N IXl ---~t.lliti~r-4:111 Núdeo ambiguo (N IX. )()

1-++-+- - - Núcleo sof11.ano IN VII, IX.)() Espona dorsal

++--- -- Nucleo espinal del trigémmo fl/, VII, IX, )()

¡

¡. ¡

e Aferente somático

Figura 44-6. Los núcleos de los pares craneales están organizados en columnas funcionales.

A. Esta vista dorsal del tronco encefálico muestra la organización de las columnas sensitivas (derecha) y motoras (izquierda) de los pares craneales. B. Esta vista es~uemática de las mismas estructuras que en A muestra con más claridad la organización de las columnas motora y sensitiva. C. Localizaciones de los núcleos craneales respecto a sí mismos y al surco !imitador (véase la F1g. 44-7), según se ve en un corte transversal a nivel del bulbo raquídeo.

44-8). Su superficie externa está recubierta por un haz de fibras superficiales, el fascículo trigémino medular, que es una continuación directa del fascículo de Lissauer de la médula espinal (Capítulo 23). Esta disposición permite el ascenso o el descenso a lo largo de varios segmentos de los axones sensitivos del trigémino y cervicales superiores. También permite unir la información sensitiva procedente de la cabeza y el cuello y transportada por los nervios medulares y el trígémino para que formen un mapa ininterrumpido de toda la superficie del cuerpo. El núcleo trigémino medular también recibe axones sensitivos de todos los pares craneales implicados en las

~--- espeaa MllJ

Aferente somáttCO genera fll. VII, IX. )() 1

Surco hmitador

Aferente visceral .,_~- general y especial MI, IX, XJ Motor visceral general {111, VII, IX, X) Motor visceral especial fll. VII, IX, X. XI) Motor somático general (111, IV, VI. XIII

sensaciones de la cabeza, incluidos los axones del nervio facial que aportan información del conducto auditivo externo, fibras del nervio glosofaríngeo que transmiten información de la parte posterior del paladar y la fosa amigdalina, y fibras del nervio vago que transmiten información sensitiva procedente de la pared posterior de la faringe. El núcleo trigémino medular contiene, por lo tanto, un mapa de toda la cavidad bucal, así como de la superficie de la cara. El núcleo está organizado de forma topográfica, con la frente representada en la parte anterior y la región bucal en la posterior. La representación de la lengua se proyecta hacia la parte medial desde la

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Parte Vil / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Cuadro 44-2 Funciones de los pares craneales

Funciones

Estructuras inervadas

Nervios craneales

Somática general

Tacto, dolor y temperatura Propiocepción

Piel, músculos esqueléticos de cabeza y cuello, mucosa de la boca y los dientes

V, Vil, IX, X

Somática especial'

Audición, equilibrio

Cóclea, órgano vestibular

VID

Visceral general

Mecánicas Quimiosensitivas

Faringe, laringe, cuello, intestino

V, VIl, IX, X

Visceral especial

Olfato, gusto

Papilas gustativas, epitelio olfatorio

l, VJI, IX, X

Somática general

Control de los músculos esqueléticos (somitas)

MúsC1.1los extraoculares y linguales

TTI, IV, VI, XII

Visceral general

Control autónomo

Glándulas lagrimales, glándulas sudoríparas, intestino

ID, VII, IX, X

Visceral especial

Control de los músculos esqueléticos

Músculos de la expresión facial, mandíbula, cuello, laringe y faringe

V, VII, IX, X, XI

Clasificación Sensi ti\·as

Motoras

1

El nervio óptico (11 par) está considerado como parte de la clase aferente !>Omática, pero no se ha incluido aquí porque no contiene los axones de las neuronas sensitivas primarias, sino los de las neuronas de tercer orden de la vía visual.

boca, en dirección de la representación gustativa situada en el núcleo del fascículo solitario. El núcleo trigémino sensitivo prindpal, que se encuentra en la parte media de la protuberancia, inmediatamente por fuera del núcleo motor del trigémino, recibe el mismo tipo de información sensitiva procedente de la cara que es transportada por las columnas dorsales procedente del cuerpo. Los axones del núcleo trigémino sensitivo principal se juntan con los de los núcleos de la columna dorsal en el lemnisco interno, a través del cual ascienden a la parte ventroposterior medial del tálamo. Un componente adicional del sistema sensitivo del trigémino, localizado a nivel del mesencéfalo en la superficie lateral de la sustancia gris que rodea el acueducto, es el núcleo trigémino mesenceftílico, que recibe información propioceptiva de los músculos de la masticación. Las grandes células de este núcleo no son neuronas centrales, sino más bien células del ganglio del trigémino que han migrado al sistema nervioso central. Las ramas centrales de los axones de estas células unipolares contactan con neuronas motoras del núcleo motor del trigémino, y proporcionan un arco de retroacción monosináptico para el control del mo\·imiento de la mandíbula, que es fundamental para el mantenimiento de un control preciso de las funciones de morder y masticar.

Columna aferente somática especial La columna aferente somática especial se ocupa de la información procedente de los nervios acústico y vestibu-

lar; se desarrolla a partir de la parte intermedia de la placa alar. Los míc/eos cocleares, que penden del borde externo del tronco encefálico en la unión pontobulbar como las orejas colgantes de un perro, reciben las fibras aferentes auditivas del ganglio espinal de la cóclea. Los núcleos de la cóclea envían su información a través de la protuberancia a los núcleos de la oliva superior y trapezoides, y después a los tubérculos cuadrigéminos inferiores de ambos lados (véase el Capítulo 30). Los núcleos vestibulares son más complejos. Están formados por cuatro grupos celulares distintos que transmiten la información del ganglio vestibular a varias zonas motoras y oculomotoras del tronco encefálico, el cerebelo y la médula espinal implicadas en el mantenimiento del equilibrio y en la coordinación de los movimientos del ojo y Ja cabeza (véase el Capítulo 41).

Columna aferente visceral La columna aferente visceral interviene en la sensación aferente visceral especial (gusto) y la sensación visceral general procedente de los nervios facial, glosofaríngeo y vago; deriva de la capa más interna de neuronas de la placa alar. Todas las fibras de esta columna terminan en un único grupo celular, el núcleo del fascículo solitario. El fascículo solitario es análogo al fascículo trigémino medular de Lissauer; enlaza las fibras aferentes de los diferentes pares craneales y les permite dirigirse hacia arriba o hacia abajo a lo largo de todo el núcleo. Como resultado de ello, las informaciones sensitivas viscerales de di-

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ferentes nervios aferentes interactúan en el núcleo del fasáulo solitario para crear un mapa sensitivo visceral único de todo el cuerpo. Las fibras aferentes viscerales especiales (gusto) procedentes de los dos tercios anteriores de la lengua alcanzan el núcleo del fascículo solitario con el nervio facial, mientras que las de la parte posterior de la cavidad bucal llegan con los nervios glosofaríngeo y vago. Estas fibras aferentes terminan de una forma aproximadamente topográfica en el tercio anterior del núcleo. Las fibras aferentes viscerales generales se transmiten por medio de los nervios glosofaríngeo y vago. Las del resto del aparato digestivo (hasta el colon transverso) terminan en la porción media del núcleo en orden topográfico, mientras que las de los aparatos cardiovascular y respiratorio lo hacen en la parte posterior del mismo. El núcleo del fascículo solitario envía prolongaciones directamente a las neuronas parasimpáticas y simpáticas preganglionares del bulbo raquídeo y la médula espinal, que median en varios reflejos autónomos, así como a partes de la formación reticular que coordinan las respuestas autónomas. La mayoría de las eferencias viscerales ascendentes al prosencéfalo son transmitidas a través del núcleo parabraquial de la protuberancia, aunque algunas llegan directamente al prosencéfalo desde el núcleo del fascículo solitario. Juntos, ambos grupos celulares aportan información sensitiva visceral al hipotálamo, la parte basal del prosencéfalo, el núcleo amigdalina, el tálamo y la corteza cerebral.

883

A

B

e

Aferente somático especial

.:..--1--- Aferente visceral Motor visceral--~-­ general Motor visceral especial

general y especial Aferente somático general

Motor somatico genera,

D

Núcleo

del vestibular IVlllJ

Núcleo motor dorsal del vago()()

Núcleo tngémino medular N. VII. IX. XI

Núcleo

ambtguo (X)

Los núcleos motores La placa basal del tronco encefálico da origen a tres columnas motoras.

Columna motora somática general La columna motora somática general consta de núcleos que se desarrollan en la base del conducto central y permanecen cerca de la línea media en el suelo del sistema ventricular. Los núcleos del motor ocular común (llf par) y del patético (IV par) se encuentran en el mesencéfalo, justo por debajo del acueducto cerebral (Fig. 44-8). El núcleo del motor ocular externo (VT par) se encuentra por debajo del suelo del cuarto ventrículo, a nivel de la parte media de la protuberancia. El núcleo del hipogloso (Xll par) está situado cerca de la línea media, por debajo del suelo del cuarto ventrículo y el conducto central del bulbo raquídeo.

Colurrma motora visceral especial La columna motora visceral especial está formada por

los núcleos que inervan músculos derivados de los arcos branquiales. Durante el desarrollo embriológico, estos

Figura 44-7. El tronco encefálico se desarrolla según el mismo plan general de la médula espinal. A. El tubo neural está dividido en una parte sens1t1va dorsal (la placa alar) y una parte motora ventral (la placa basal) por una depresión longitudinal a lo largo de la pared del tubo neural, el surco !imitador (línea discontinua). B-D. Durante el desarrollo embriológico. estas estructuras emigran ligeramente hasta su posición en el adulto. En la madurez (D), el surco lim1tador sigue siendo reconocible en las paredes de los ventrículos tercero y cuarto, y del acueducto cerebral, y aún seña1a el límite entre las estructuras sensitivas dorsales (naranja) y las estructuras motoras ventrales (verde).

grupos celulares se originan inmediatamente por encima de los núcleos motores somáticos y emigran en dirección ventrolateral al tcgmento. El núcleo motor del trigémi110 (V par), que inerva los músculos utilizados en la masticación, se encuentra en posición ventrolateral, a nivel de la parte media de la protuberancia. Asociados a él están los núcleos accesorios del trigémino, que inervan los músculos del martillo, periestafilino externo y milohioidco,} el vientre anterior del músculo digástrico.

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción

y el comportamiento

Corte a traves del tubérculo cuadngém1no superior Núcleo mesencefáhco del trigémino M

Núcleo de Ed1ngerWestphal (111) Núcleo del motor ocular común (111)

Corte a través del tubérculo cuadngém1no inferior Núcleo mesencefálico _ _,¡.;....--, del trigémino (V)

Figura 44-8. Los núcleos de los pares craneales a diferentes niveles del tronco encefálico.

Corte a través del pedúnculo cerebeloso medio Núcleo mesencefál1co del trtgém1no M r : - - t - - --1--Núcleos vestibulares (VI 11) Núcleo sensitivo principal del trigém1noM Núcieo motor del tngemno M

Corte a través de los núcleos cocleares y el cuerpo trapezoide Núcleo del motor ocular externo (VI) Núcleos Núcleos cocleares (VIII) vestibulares -t-=--IM~-.J.. (VIII)

Núcleo

NUcleo motor del facial Mil

El núcleo motor del facial (VII) se encuentra por debajo del núcleo motor del trigémino, al nivel de la parte caudal de la protuberancia, y contiene las neuronas motoras que inervan los músculos de la expresión facial. El núcleo facial accesorio adyacente inerva los músculos estilohioideo y del estribo, y el vientre posterior del digástrico. Las neuronas motoras que contribuyen a la formación de los nervios glosofaringeo y vago se encuentran en un grupo longitudinal, el núcleo ambiguo, que discurre a lo largo de la parte ventrolateral del bulbo raquídeo. El núcleo ambiguo es un grupo celular mixto que contiene neuronas motoras branquiales que inervan los músculos estriados de la laringe y la faringe, así como neuronas parasimpáticas preganglionares que inervan los órganos del tórax (véase más adelante).

Columna motora visceral general

Corte a traves del bulbo raquídeo Núcleo motor dorsal del vago (X)

Núcleo del fascículo solitario (IX, X)

,...__,,_ _ Núcleo trigemino medular (V) Núcleo del hipog1oso (XII)

La columna motora visceral general comienza durante el desarrollo en la parte más dorsal de la placa basal, justo por debajo del surco limitador. Las neuronas del núcleo de Edinger-Westphal y los núcleos vaga! motor dorsal y salival inferior mantienen esta posición, pero durante el desarrollo las neuronas parasimpáticas preganglionares del núcleo ambiguo y el núcleo salival superior siguen a los núcleos motores branquiales y emigran al tegmento ven trola teral. El núcleo de Edinger-Westphal está situado al nivel del mesencéfalo a lo largo del borde dorsomedial del complejo oculomotor, inmediatamente por debajo del suelo del acueducto cerebral. Contiene las neuronas pregan-

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glionares que controlan la contracción pupilar y la acomodación del cristalino; los axones de estas células discurren por el nervio motor ocular común. El núcleo salival superior se encuentra al nivel de la protuberancia, cerca del nervio facial. Estas células, cuyos axones salen con el nervio facial, inervan las glándulas salivales (excepto la parótida), la glándula lagrimal y los vasos sanguíneos del cerebro. Neuronas preganglionares asociadas con el aparato digestivo forman una columna a nivel del bulbo, inmediatamente por detrás del núcleo del hipogloso y por delante del núcleo del fascículo solitario. En la parte más anterior de esta columna se encuentra el núcleo salival inferior, que incluye las neuronas preganglionares que discurren por el nervio glosofaríngeo para inervar la glándula parótida. El resto de esta columna es el núcleo vaga/ motor dorsal. La mayoría de las neuronas preganglionares de este núcleo inervan el tubo digestivo; unas pocas son neuronas cardiomotoras. Los axones de estas células entran a formar parte del nervio vago. El núcleo ambiguo, situado en la parte ventrolateral del bulbo raquídeo, contiene neuronas preganglionares que inervan órganos torácicos, como el esófago, el corazón y el aparato respiratorio. Estas neuronas están organizadas de forma topográfica, con el esófago en la parte más alta, y están íntimamente asociadas con las neuronas motoras viscerales especiales que inervan la laringe y Ja faringe.

El tronco encefálico se d esvía d e la organización de la médula espinal en dos aspectos importantes La primera diferencia entre la organización del tronco encefálico y la médula espinal consiste en que los largos haces sensitivos ascendentes y descendentes, que discurren en la médula por el lado externo, están incorporados a la sustancia gris del tronco encefálico. Por ello, los haces sensitivos ascendentes del lemnisco (el haz del lemnisco interno y el haz espinotalárnico) discurren a través de la formación reticular del .tronco encefálico, al igual que lo hacen las vías sensitivas auditiva, vestibular y visceral. Una segunda diferencia importante es que, en el tronco encefálico, el cerebelo y sus vías asociadas se superponen al plan básico. Fibras de los núcleos y los haces cerebelosos se juntan con los de los sistemas motores piramidal y extrapiramidal para formar gran parte de la zona ventral del tronco encefálico. Por lo tanto, desde el mesencéfalo hasta el bulbo raquídeo, el tronco encefálico se divide en una porción dorsal, el tegmento, que sigue el plan segmentario básico de la médula espinal, y una porción ventral, que contiene las estructuras asociadas con Jos sistemas motores descendentes. A nivel del mesencéfalo, la parte ventral (motora) incluye los pedúnculos cerebrales, la sustancia negra y los núcleos rojos. A nivel de la protuberancia, las estructuras motoras que ocupan la

885

parte ventral o base de la protuberancia son los núcleos pontinos, el fascículo corticoespinal y el pedúnculo cerebeloso medio; en el bulbo incluyen los fascículos piramidales y los núcleos de la oliva inferior.

Los conjuntos neuronales de la formación reticular del tronco encefálico coordinan reflejos y comportamientos sencillos mediados por los pares craneales El centro del techo del tronco encefálico recibe el nombre de formación reticular. Esta región éS homóloga a la sustancia gris intermedia de la médula espinal y contiene las intemeuronas responsables de la generación de reflejos medulares y de patrones motores sencillos. En los primeros estudios la formación reticular estaba descrita como una zona mal organizada, debido a que los grupos celulares carecen de límites bien diferenciados y están penetrados por haces de fibras largas ascendentes y descendentes que dan a toda la región un aspecto reticulado. Actualmente ya está claro, sin embargo, que la formación reticular está sumamente organizada y diferenciada, y que ~tá compuesta por grupos de neuronas diferentes con funciones específicas. La formación reticular puede dividirse funcionalmente en las regiones externa e interna (Fig. 44-10). Grupos de intemeuronas cercanas a los núcleos motores de los pares craneales coordinan reflejos y funciones estereotipadas sencillas mediadas por los pares craneales. Por regla general, estas neuronas de circuitos locales están situadas en la fo~ación reticular externa y son relativamente pequeñas. En contraste con ellas, las neuronas de la formación reticular interna suelen ser grandes y tienen largos axones ascendentes y descendentes que regulan Jas acciones de las neuronas implicadas en el movimiento y la postura, el dolor, las funciones autónomas y la estimulación. A continuación describiremos brevemente las acciones de las interneuronas relacionadas con la función de los pares craneales. Los sistemas reguladores del tronco encefálico se describen en el próximo capítulo. Las neuronas de lafonnación reticular bulbar ventrolateral son importantes para la coordinación de diversos patrones y comportamientos motores estereotipados en relación con las funciones viscerales del nervio vago. Éstos comprenden respuestas digestivas (como la deglución y el vómito), actividades respiratorias (como el inicio y la regulación del ritmo respiratorio, Ja tos, el hipo y el estornudo) y respuestas cardiovasculares (como los reflejos barorreceptores y las respuestas a la isquemia y la hipoxia cerebrales). Muchos componentes de estas respuestas precisan la coordinación de varios sistemas orgánicos e implican complejos patrones de respuesta motora autónoma y somática que son organizados por conjuntos de neuronas de Ja formación reticular. Los mecanismos re-

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Parte Vll / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Recuadro 44-1. Identificación topográfica de las lesiones del tronco encefálico El nivel del tronco encefálico afectado por una lesión se determina por lo general evaluando los pares craneales que están alterados, mientras que la localización de la lesión dentro de ese nivel se infiere por la identificación de los haces largos que están dañados. Por ejemplo, un síndrome clínico frecuente comprende 1) mareos, que sugieren afectación del componente vestibular del Vlil par. 2) ronquera y dificultad para tragar, lo que indica afectación de los pares IX y X, y 3) disminución de la sensibilidad dolorosa y térmica en la cara, lo que implica disfunción del núcleo trigémino medular. Los núcleos de todos los pares craneales afectados por estos síntomas están localizados en el del bulbo raquídeo. Los pacientes que presentan este síndrome por lo general han perdido la sensibilidad dolorosa y térmica en el lado opues-

to del cuerpo, debido a una lesión del haz espinotalámico. Además, es típica una torpeza funcional del brazo y la pierna del lado de la lesión, ya que está afectado el pedúnculo cerebeloso inferior. Además, la pupila del lado lesionado puede estar miótica, y a veces disminuye la sudación por la lesión del fascículo hipo talamoespinal descenden te. Todas estas estructuras están localizadas en la parte externa del tronco encefálico. Esta combinación de síntomas, conocida como síndrome de Wallettberg, permite localizar Ja lesión en la parte externa del bulbo raquídeo. Adolph Wallenberg, que fue quien describió este síndrome por primera vez, demostró que puede presentarse cuando se obstruye la arteria cerebelosa posteroinferior (Fig. 44-9).

A Dibujo de Wallenberg

Figura 44-9 El síndrome de Wallenberg es una combinación de síntomas debidos a la lesión de algunos núcleos de los pa res craneales y de algunos haces de la parte lateral del bulbo raquídeo. La parte A muestra el dibujo de Wallenberg del área afectada. La parte B muestra los núcleos y haces de fibras incluida en esa region. La parte C muestra el patrón de irrigación sanguínea por la arteria cerebelosa inferior.

B Aleas afectadas por el síndrome bulbar externo

C Irrigación sanguínea del bulbo raquídeo

Núcleo ~ cerebeloso

vestibular

ir¡ienor

,.....o::::>.,-~

Fascículo simpático

descendente

Ohva inferior

Pirámide

XII par

cerebelosa

posterotnfenor

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Magnocelular

Figura 44-10. Formación reticular del tronco encefálico a nivel del bulbo raquídeo. Las neuronas magnocelulares de la región interna dan origen a vfas descendentes largas, mientras que las neuronas parvocelulares de la región externa están implica-

das sobre todo en la regulación de reflejos mediados por los nervios craneales locales IX, X y XII. PCI = pedúnculo cerebeloso inferior; U = lemnisco interno; FU = fascículo longitudinal interno; PIR = pirámide

flejos autónomos y respiratorios se estudian con mayor detalle en el Capítulo 49. La formación reticular bulbar y protuberancia[ lateral se extiende desde la región externa a los núcleos del hipogloso y ambiguo a través del área que rodea el núcleo del facial hasta el núcleo motor del trigémino y la zona adyacente. Las neuronas de esta región están implicadas en la coordinación de las respuestas motoras orofaciales. Las más importantes de éstas son las actividades motoras que constituyen el acto de comer: la masticación está coordinada por neuronas adyacentes al núcleo motor del trigémino, los movimientos de los labios lo están por neuronas situadas cerca del núcleo motor del facial y los movimientos de la lengua, por neuronas cercanas al núcleo del hipogloso. Todos estos movimientos no sólo están coordinados entre sí (y con los movimientos respiratorios), sino que también responden vivamente a la retroacción sensitiva procedente del núcleo del fascículo solitario (gusto) y los núcleos sensitivos del trigémino (textura y temperatura de los alimentos, y posición de las mandíbulas). Las neuronas de la formación reticular que rodean el núcleo motor del facial son también importantes para la organización de las expresiones emocionales de la cara, como la sonrisa o el llanto. Es extraordinariamente difícil generar estas expresiones de forma voluntaria (por ello, la sonrisa forzada para una fotografía resulta artificial). Los actores aprenden a representar emociones en la cara imaginándose situaciones que desencadenan los patrones motores controlados por la formación reticular. El control autónomo de la expresión facial se aprecia con claridad por los pacientes con una parálisis del movimiento voluntario en un lado de Ja cara por culpa de un

ictus. Pese a la parálisis son capaces de sonreír de forma simétrica cuando se les cuenta un chiste. Esta respuesta aparentemente paradójica se produce porque la aferencia descendente que va a la formación reticular y desencadena la expresión emocional en la cara es bilateral y las expresiones faciales pueden ser desencadenadas por cualquiera de los hemisferios. La formacifm reticular paramediana de la protuberancia, situada junto al núcleo del motor ocular externo y de la parte del mesencéfaJo adyacente al núcleo del motor ocular común, coordina los movimientos del ojo. La formación reticular paramediana de la protuberancia de cada lado del tronco encefálico controla los movimientos horizontales del ojo del mismo lado. Las neuronas situadas por fuera del núcleo del motor ocular común en el mesencéfalo coordinan los movimientos verticales de los ojos, así como la convergencia de éstos necesaria para enfocar de cerca. Para poder diagnosticar a un paciente con una lesión del tronco encefálico es preciso conocer los pares craneales y la anatomía de los fascículos largos. Esto se explica en el Recuadro 44-1.

Resumen Al igual que los nervios medulares ayudan a la realización de funciones sensitivas y motoras específicas relacionadas con su nivel segmentario, los pares craneales ayudan a las funciones específicas de la cabeza, el cuello y las vísceras internas. La organización de los núcleos de los pares craneales también sigue el patrón básico de la médula espinal, con las funciones sensitivas localizadas

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Parte VIl / Horneostasias de la estirnulación, la emoción y el comportamiento

en posición dorsal y las motoras en la ventral. Por último, al igual que la sustancia gris intermedia d e la médula espinal, la formación reticular del tronco encefálico contiene conjuntos de neuronas que coordinan reflejos y patrones motores estereotipados sencillos mediados por los pares craneales. Estas sencillas resp uestas motoras, que van desde Ja expresión emocional d e la cara a los mecanismos de Ja respiración y la deglución, pueden agruparse en comportamientos más complejos bajo con trol voluntario por el prosencéfalo. Pero los patrones precisos de la respuesta motora están organizados localmente en la formación reticular del tronco encefálico.

Clifford B. Saper

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45 Regulación de la sensibilidad, el movimiento y la consciencia por el tronco encefálica

Los grupos celulares del tron co encefálico con largas proyecciones pueden definirse por sus neurotransmisores Las vías sensitiva y motora están reguladas por proyecciones descendentes del tronco encefálico El dolor está regulado p or p royecciones descendentes monoaminérgicas La postura, la marcha y el tono muscular están regulados p or dos fasáculos reticuloespinale:. La acthacíón y la consciencia están reguladas por proyecciones ascendentes del tronco cerebral La conciencia representa la actividad de toda la corteza cerebral El EEG refleja dos modos de activación de las neuronas talámicas La lesión d e cualquier rama del sistema ascendente d e activación puede alterar la consciencia El daño prosencefálico bilateral puede causar coma o un estado vegetativo persistente, o equivaler a la muerte cerebral Resumen Nota adicional: exploración del paciente en coma Los estados de consciencia se evalúan clínicamente según la reactividad al ambiente La pérdida de consciencia puede tener un origen estructural o metabólico La exploración de cuatro sistemas funcionales permite obtener indicios importantes sobre la causa del coma estructural La asistencia urgente del paciente en coma puede salvarle la vida

~EL ULTI\10 CAPiTULO

hemos examinad o los grupos de intem euronas que rodean los n úcleos de los pares craneales en la formación reticular del tronco encefá lico. Estas intemeuronas reticulares tienen prolongaciones locales que intervienen en reflejos y en fu nciones estereotipadas sencillas, como la masticación y la deglución. En este capítulo examinaremos los sistemas de proyección larga de la formación reticular: las neuronas cuyos axones ascienden al prosencéfalo o descienden a la médula espinal. Estas neuronas regulan funciones complejas del sistema nervioso central, como la percepción del dolor y el control de la postura y la consciencia. A través de estos sistemas de proyección larga, el tronco encefálico mantiene el nivel de actividad necesario para la consciencia sensitiva, las respuestas motoras y la activación con relación a estados del comportamiento.

L

Los grupos celulares del tronco encefálico con largas proyecciones pueden definirse por sus neurotransmisores Aunque los primeros neuroanatomistas describieron la formación reticular como una zona mal organizada, los métodos modernos han demostrado que está compuesta d e sistemas de neuronas con neurotransmisores y conexiones específicos. Esos sistemas se extienden a menudo más allá de los núcleos definidos por las tinciones tradicionales de las células y las fibras nerviosas. Con el fin de superar esta discrepancia, los primeros investigadores utilizaban una combinación de letras y números para identificar grupos de neuronas específicas de un neurotransmisor: las letras para el neurotransmisor y los números para el orden rostrocaudal del grupo celular. Aunque esta nomenclatura es conveniente y aún se utili-

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Parte Vll / Homeostasias de la eshmulación, la emoción y el comportamiento

Recuadro 45-1. Principales sistemas reguladores del encéfalo Grupos celulares noradrenérgicos Las neurona~ noradrenérgicas están situadas en dos columnas, una dorsal y otra ventral (Fig. 45-1 ). A nivel del bulbo, la columna ventral contiene neuronas asociadas con el núcleo ambiguo (grupo Al); las de la columna dorsal forman parte del núcleo

del fascículo solitario y el núcleo motor dorsal del vago (grupo A2). Ambos grupos se proyectan al hipotálamo y controlan las funciones cardiovasculares y endocrinas. En la protuberancia, Ja columna ventral comprende los grupos celulares AS y A7, que se encuentran en la formación reticular ventrolateral de ese órgano. Estos grupos AS y A7 proporcionan sobre todos proyeca dones

A Neuronas noradrenérg1cas Neuronas adrenérg cas

8 Proyecciones noradrenérg1cas Proyecciones adrenérg1cas

A7

A2JC2

A5

Figura 45-1. Neuronas noradrenérgicas y adrenérgicas del bulbo y la protuberancia. A. Las neuronas catecolaminérg1cas de la parte dorsal del bulbo (los grupos A2 noradrenérgico y C2 adrenérgico) forman parte del núcleo del fascícu lo solitario. Los de la parte ventrolateral del bulbo (los grupos A 1 noradrenérgico y C1 adrenérgico) están locahzados cerca del núcleo ambiguo.

A1/C1

B. La proyección adrenérg1ca a la médula espinal procede de las neuronas de C1. mientras que la noradrenérgica lo hace de los grupos AS y A7, así como del locus ceruleus (LC) (grupo A6). Las aferenc1as noradrenérgicas ascendentes al hipotálamo proceden de los grupos celulares A 1 y A2, mientras que las adrenérgicas provienen del grupo C1.

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la médula espinal que regulan reflejos autónomos y la sensibilidad dolorosa. El grupo de células A6, o lows ceruleus, asienta en la parte posterior y externa de la sustancia gris que rodea el acueducto y el cuarto ventrículo (Fig. 45-2). El locus ceruleus, que mantiene el estado de vigilia y la capacidad de respuesta a estímulos ambientales inesperados, envía amplias prolongaciones a la corteza cerebral y el cerebelo, así como otras descendentes al tronco encefálico y la médula espinal. A

891

Grupos de células adrenérgicas Algunas neuronas de las dos columnas de células del bulbo identificadas como catecolaminérgicas fueron reconocidas más tarde como sintetizadoras de adrenalina. El grupo de células adrenérgicas C1 forma una extensión rostral de la columna A1 en la parte rostral ventrolateral del bulbo (Fig. 45-1). Muchas neuronas Cl envían prolongaciones a la médula espinal, en par-

A611ocvs ceruleus

B

Medula . - - - espinal

TE Figura 45-2. Neuronas noradrenérgicas de la protuberancia. A. Las neuronas noradrenérgicas están diseminadas por la protuberancia. donde forman tres o más grupos definidos: el locus ceruleus (grupo A6) en la sustancia gns que rodea el acueducto, el grupo A7, en posición más ventrolateral, y el grupo AS, a lo largo del borde ventrolateral del techo de la protuberancia.

B. Las neuronas AS y A7 inervan sobre todo el tronco encefálico y la médula espinal, mientras que el locus ceruleus proporciona eferenc1as ascendentes importantes al tálamo y la corteza cere-

bral, así como proyecciones descendentes al tronco encefálico, el cerebelo y la médula espinal. A núcleo amigdalino; OA núcleo olfatorio antenor; TE = tronco encefálico; C = fascículo c1ngulado; CC = cuerpo calloso; FC = fasciculo tegmentario central; CZC = corteza cerebral; TD = fascículo tegmentario dorsal; CE =cápsula externa, Tr =trígono cerebral; H = hipotálamo; FH = formación del hipocampo; LC = locus ceruleus; BO = bulbo olfatorio; PT =núcleos pretectales; FR = formación reticular; Ta = tabique, T = techo; TM = tálamo.

=

=

(continúa)

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Parte VII / Homcostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Recuadro 45-1.

Principales sistemas reg uladores del encéfalo (continuación)

ticular a la columna preganglionar simpática, donde se piensa que proporcionan aferencias excitadoras tónicas a las neuronas vasomotoras. Otras neuronas Cl terminan en el hipotálamo, donde regulan respuestas cardiovasculares y endocrinas. Las neuron~ adrenérgicas C2, que son un componente del nrícleo drl fascíc11lo solitario, contribuyen a la vía ascendente que va al nüclto parabraquial (Fig. 45-1), que, según se cree, transmite información digestiva. El grupo adrenérgico C3 está situado cerca de la linea media, en el extremo rostral del bulbo. Neuronas mezcladas con los grupos C3 y Cl proporcionan aferencias importantes al locus ceruleus, pero la mayoría de las células que contribuyen a esta \ ía no son adrenérgicas.

Grupos celulares dopaminérgicos Los grupos celulares dopaminérgicos del mesencéfalo y el prosencéfalo se numeraron inicialmente como si fueran la continuación rostral del sistema noradrenérgico, ya que su identificación estaba basada en la histofluorescencia, que no distingue muy bien entre dopamina y noradrenalina. Los grupos celulares A8-Al0 forman la parte compacta de la sustancia negra y las áreas adyacentes del techo del mesencéfalo (Fig. 45-3). Envían sus principales aferencias dopaminérgicas ascendentes al telencéfalo, incluida la vía negroestriada que inen·a el cuerpo estriado y, según parece, está implicada en el

Cuerpo calloso

Núcleo caudado

A

Cerebelo

Corteza

ongutada

Figura 45-3. Neuronas dopaminérgicas del tronco encefálico y el hipotálamo. A. Las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (grupo A9), e campo retrorrubral adyacente (grupo A8) y el a rea tegmental ventral (grupo A 10) proporcionan una importante vía ascendente que termina en el cuerpo estriado. la corteza frontotempora l y el sistema límbico, incluidos la porc1ón centra del núcleo amigdalino y el tabique lateral. B. Las neuronas dopam1nérgicas del hipotálamo de los grupos celulares A 11 y A13, s ituados en la zona incierta, proporcionan vías descendentes largas a las áreas autónomas de la parte más inferior del tronco encefálico y la médula espinal. Neuronas de los grupos A 12 y A 14, situados a lo largo de la pared del tercer ventrículo, están implicadas en el control endocnno. Algunas de ellas liberan dopam1n9 como factor inh1b1dor de la libe· ración de prolactina en la circulación portal de la hipófisis.

anterior Corteza prefrontal

Cooeza pin forme

Nuefeo Nucfeo Corteza centra entornnal accumbens (Núcleo am1gdahno)

B

Médula

~~ti~

espinal A14

A17

Hipófisis

A12

Eminencia

media

..

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inicio de las respuestas motoras. Las vías dopaminérgicas mesocorticales y mesolímbicas que proceden del grupo AlO inervan la corteza frontal y temporal y las estructuras límbicas de la base d el prosencéfalo. Se ha implicado a estas vías en la emoción, el pensamiento y el almacenamiento de la memoria. Los grupos celulares All y A13, situados en la parte dorsal del hipotálamo, envían importantes vías dopaminérg icas descendentes a la médula espinal. Se piensa que es tas vías regulan las neuronas simpaticas preganglionares. Los grupo~ celulares A12 y A14, situados a lo largo de la pared del tercer ventrículo, forman parte del sistema neuroendocrino hipotalámico tuberoinfundibular. También hay neuronas dopaminérgicas en el sistema olfatorio (células A15 en el tubérculo olfatorio y A16 en el bulbo olfatorio) y en la retina (células Al7).

893

Grupos celulares serotoninérgicos La mayoría de las neuronas scrotonérgicas están locali7adas a lo largo de la línea media del tronco encefálico, en los núcleos del rafe (de la palabra francesa rapM, que significa intersticio). Las neuronas del rafe de los grupos celulares Bl-B3 situados a lo largo de la parte caudal del bulbo (Fig. 45-4) envían proyecáones descendentes a los sistemas motor y autónomo de la médula espinal. El núcleo magno del rafe (M), situado a nivel de la parte rostral del bulbo, se proyecta al asta posterior de la médula, y se piensa que regula la percepción del dolor. Los grupos serotoninérgicos de la protuberancia y el tronco encefálico (BS-69) comprenden los núcleos de los rafes pontino, dorsal y mediano, y se proyectan prácticamente a todo el prosencéfalo. Las vías desempeñan importantes funciones reguladoras en el control cardiovascular y termorregulador del hipotálamo, y regulan la capacidad de respuesta de las neuronas cortica les.

Cerebelo

Capsula externa

Fascículo prosencefálico interno -

Figura 45-4. Neuronas serotoninérgicas a lo largo de la línea

media del tronco encefálico. Las neuronas de los grupos 81 ·3. que corresponden a 1os núcleos del rafe magno. el rafe pal1do y el rafe oscuro. se proyectan a 1a parte inferior del tronco encefalico y la médula espinal. Las neuronas de 1os grupos 84-9. que

Inervación seroton1nérg1ca

incluye los núcleos de los rafes pont1no. mediano y dorsal, se proyectan a Ja parte superior de tronco encefálico. el hipotálamo. el talamo y la corteza cerebral. CD = núcleo caudado. FH = formación del hipocampo. H = hipotálamo; T =tálamo

(co11tii11ín)

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Parte VII / Homeostasias de la estimuJación, la emoción y el comportamiento

Recuadro 45-1.

Principales sistemas reguladores del encéfalo (continuación)

Grupos celulares colinérgicos

Grupos celulares histaminérgicos

La acetilcolina es eJ transmisor utilizado tanto por neuronas motoras somáticas como autónomas. Se han encontrado algunos grupos de intemeuronas colinérgicas en el tronco encefálico y el prosencéfalo, y grandes neuronas colinérgicas del techo mesopontino y la parte basal del prosencéfalo dan origen a largas proyecciones ascendentes (Fig. 45-5). Las neuronas colinérgicas me:.opontinas se dividen en una columna ventrolateral (grupo celular Ch6, o n!Ícleo pedunculopontino), muy cerca del borde externo deJ pedúnculo cerebeloso superior, y una columna dorsomedial (grupo celular ChS, o núcleo laterodorsal del lecho), que es un componente de la sustancia gris que rodea el acueducto justo por delante del locus ceruleus. Estos dos grupos celulares envian una importante proyección descendente a la formación reticular de la protuberancia y el bulbo, y proporcionan una amplia inervación colinérgica ascendente al tálamo. Se cree que estas proyecciones son muy importantes para la regulación de los ciclos de sueño y vigilia (Capítulo 47).

Las neuronas histaminérgicas del encéfalo de los mamíferos es-

tán localizadas en un grupo importante de la parte posterior y externa del hipotálamo, el núcleo tuberomamí/ar, y en varios grupos menores asociados a aquél (grupos celulares El-ES) (Fig. 45-6). Hay aproximadamente tantas neuronas histarninérgicas en el núcleo tuberomarnilar como neuronas noradrenérgicas en el locus ceruJeus, y sus proyecciones son igualmente diversas, yendo desde la méduJa espinal a todo el manto de la corteza cerebral. Es posible que las neuronas histarninérgicas del núcleo tuberomamilar ayuden a mantener la activación del prosencéfalo. Otras neuronas del área hipotalámica externa, que contienen neurotransmisores peptídicos (orexina o melanina}, también envían proyecciones difusas a la corteza, el tronco encefálico y la méduJa espinal (véase la Fig. 45-10), y contribuyen a las respuestas de activación.

Fóm1x

T BDv BM HE MaPo

AVT NIP

PPT

FR

Am

Sistema colinérg1co

Figura 45-5. Las neuronas colinérgicas de la parte superior del techo de la protuberancia y la parte basal del prosencéfalo inervan una gran parte del tronco encefálico y el prosencéfalo. Los grupos colinérgicos de la parte basal del prosencéfalo comprenden el tabique interno (SI) (grupo Ch1). los núcleos de los brazos vertical y honzonta de la banda diagonal (BOv y BDh) (grupos Ch2 y Ch3) y el núcleo basal de Meynert (BM) (grupo Ch4). que inervan topográficamente toda la corteza

cerebral, incluidos el hipocampo (Hi) y el núcleo amigdalino (Am). Las neuronas colinérg1cas protuberanctales de los núcleos tegmentales laterodorsales (LOT) (grupo Ch5) y pedunculopontinos (PPT) (grupo Ch6) inervan la formación reticular del tronco encefálico (FA). así cómo el tálamo (T). Ha = núcleo de la habénula; NIP = núcleo interpeduncutar; HE = hipotálamo externo; MaPo = núcleo preóptico magnocelular; BO = bulbo olfatorio; AVT = área ventral del techo.

za habitualmente, tiende a enmascar las relaciones funcionales entre estos grupos celulares y los núcleos teñidos con la coloración de Nissl. Los primeros grupos celulares del tronco encefálico definidos mediante un neurotransmisor se identificaron por histofluorescencia, un método que visualiza las células nerviosas que contienen noradrenalina, dopamina y c;erotoruna. La organización de estos sistemas monoaminérgicos se definió de nuevo más tarde mediante inrunu-

nocitoquímica, utilizando antisueros frente a transmisores específicos o a las enzimas que los sintetizan. Estudios posteriores han demostrado que algunas de las neuronas catecolaminérgicas del bulbo raquídeo utilizan adrenalina como neurotransmisor, en vez de noradrenalina o dopamina, y que un quinto sistema monoaminérgico de neuronas del tronco encefálico utiliza la lústamina. Por último, se ha descubierto un sistema de neuronas colinérgicas. Cada uno de estos sistemas neuronales he-

...

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 45 / Regulación de la sensibilidad, el movimiento y la consciencia por el tronco encefálico

895

A

Núcleo tuberculomamilar

B Corteza cerebral

Núcleo

1nervac16n h•stamtnérg ca

1uberculomam1lar

Figura 45-6. Todas las neuronas histaminérgicas del encéfalo están localizadas en el hipotálamo.

A. Las células histaminérgicas están amontonadas en la parte

tercer ventrículo. La fotografía de la derecha muestra que algunas células histaminérgicas tienden un puente entre estos dos grupos principales.

posteroexterna del hipotálamo. Hay dos grupos pnnc1pales. uno situado en posición ventrolateral, a lo largo del borde del cerebro, y otro dorsomedial, a fo largo de~ borde de la fos1ta mamilar del

B. Las neuronas histaminérgicas inervan todo el neuroeje, desde la corteza cerebral hasta la médula espinal.

ne amplias conexiones con la mayoría de las áreas del cerebro, y cada uno de ellos desempeñan una función importante en la regulación del tono sensitivo, motor y de activación. Los principales componentes de estos sistemas se resumen en el Recuadro 45-1. La mayor colección de neuronas noradrenérgicas está en la protuberancia, en el locus ceruleus (Figs. 45-1 y 45-2). Es importante observar que, aunque este centro se proyecta a todas las regiones importantes del encéfalo y la

médula espinal, en los seres humanos no contiene más que unas 10 000 neuronas a cada lado del encéfalo. El locus ceruleus mantiene la vigilancia y la capacidad de respuesta a nuevos estímulos, y de esa forma influye tanto en la activación a nivel del prosencéfalo como en la percepción sensitiva y el tono motor en el tronco encefálico y la médula espinal. El grupo más amplio de neuronas dopaminér'>ticas del encéfalo está en el mesencéfalo, incluidas la sustancia ne-

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

gray el área tegmental ventral adyacente (Fig. 45-3). Estas neuronas envían un gran número de señales ascendentes a la corteza del cerebro y los ganglios basales, que son importantes para el inicio de las respuestas funcionales. Las neuronas dopaminérgicas del hipotálamo participan en la regulación autónoma y endocrina. Las neuronas de propagarse a travc'.-s de diversas vías de fibras para afectar a otras zonas del mismo hemisferio, o a través del cuerpo calloso al hemisferio contralateral (Fig. 46-'13). Una vez que participan los dos hemisferios, la crisis se ha convertido en «secundariamente}> generalizada. En este momento, el paciente suele perder Ja consciencia. La propagación de la crisis suele ocurrir en unos pocos segundos, pero también puede desarrollarse a lo largo de muchos minutos. Cuando la crisis empieza a propagarse, el paciente puede experimentar un aura. Si la crisis se propaga lentamente por la corteza, esto se puede manifestar como una progresión de síntomas clínicos, que recibe el nombre de marcha ¡acksoniana en el caso de una crisis parcial simple que afecta a la corteza motora. Otra posibilidad es que las crisb parciales se generalicen rápidamente con pocas manifestaciones de advertencia o sin ellas. La generalización rápida secundaria es más característica de las crisis con un foco en la neocorteza que en las que se originan en el sistema límbico (en especial el hipocampo y el núcleo amigdalina). Una cuestión interesante que no se ha resuelto se refiere a lo que pone término a la crisis.

Actualmente, la única conclusión definitiva es que las crisis no se detienen por agotamiento metabólico (véase más adelante). Durante los 30 segundos iniciales de una crisis tonicoclónica típica generalizada, las neuronas de las áreas afectadas experimentan una despolarización prolongada y descargan de forma continua potenciales de acción. Esto se acompaña de la pérdida de la poshiperpolarización que acompaña al DDP. Este período se correlaciona con Ja fase tónica de la contracción muscular, en la que las vías descendentes excitan las neuronas motoras del tronco encefálico y de la médula espinal. A medida que evoluciona la crisis, las neuronas empiezan a repolarizarse y reaparece la poshiperpolarización. Los ciclos de despolarización y repolarización corresponden a la fase clónica de la crisis (véase la Fig. 46-12). Esta fase de la crisis a menudo va seguida de un período de actividad eléctrica disminuida (el período postictal), que puede acompafiarse de los síntomas clínicos de confusión, somnolencia e incluso déficit neurológicos focales como una hemiparesia (parálisis de Todd). La exploración neurológica en el período postictal puede revelar indicios del lugar del foco epi leptógeno.

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 46 / Crisis epilépticas y epilepsia

La inhibición en la corteza cerebral está mediada fundamentalmente por CABA. El GABA o la enzima que lo sintetiza, descarboxilasa de ácido glutámico, se puede detectar empleando técnicas inmunológicas de tinción en diversas células no piramidales. E.stas células no piramidales están desprovistas en gran medida de espinas dendríticas y por tanto se denominan neurom1s no espinosas (Fig. 46-10). Las neuronas que contienen GABA (o descarboxilasa de ácido glutánúco) se proyectan localmente. (Una excepción interesante es la célula de Purkinje de la corteza cerebelosa, que es una neurona GABAérgica de proyección.) Un gran porcentaje de las neuronas corticales que son inmunorreactivas para GABA lo son también para muchos de los neuropéptidos conocidos (véase el Capítulo 14). La inhibición en la corteza, así como en otras estructuras supramedulares, es potente, y , puede que su función vaya más allá de la simple cancelación del efecto de la excitación. En la corteza las sinapsis inhibidoras se localizan fundamentalmente cerca del cuerpo celular, mientras que las sinapsis excitadoras se sitúan fundamentalmente sobre las dendritas. Por ejemplo, las células en cesta (Fig. 46-10) son intemeuronas inhibidoras que establecen sinapsis sobre los cuerpos celulares de las células piramidales. Por lo tanto, pueden ejercer tma influencia inhibidora directa sobre la génesis de los potencia les de acción en el segmento inicial del axón de la célula piramidal. Las sinapsis inhibidoras de las neuronas corticales no sólo están colocadas estratégicamente para influir en la transmisión de señales, sino que su acción también es duradera. Los potenciales presinápticos inhibidores corticales son mucho

Las crisis generalizadas evolucionan a partir de circuitos talamocorticales Una crisis generalizada trastorna simultáneamente la actividad cerebral normal en ambos hemisferios cerebrales desde el comienzo. Las crisis epilépticas generalizadas y las epilepsias asociadas con ellas son heterogéneas en cuanto a sus manifestaciones y las causas subyacentes. Además, una crisis parcial que se generaliza rápidamente puede ser difícil de diferenciar de una crisis generalizada primaria. Sin embargo, los mecanismos celulares de una crisis generalizada primaria difieren de los de las crisis parciales o secundariamente generalizadas en varios aspectos interesantes. El tipo mejor conocido de crisis generalizada primaria es Ja crisís de ausencia infantil, cuyo patrón electroencefalográfico típico (el patrón de punta-onda a 3 Hz, Fig. 46-14A) fue identificado por primera vez por Hans Berger en 1933. F. A. Gibbs observó la relación entre este patrón EEG característico y la crisis de ausencia (describió adecuadamente el patrón como «dardo y cúpula», y atribuyó el mecanismo a una alteración cortical difusa

923

mayores y duran 10-20 veces más que las acciones inhibidoras que se ejercen sobre las motoneuronas medulares (Fig. 46-11). Los grandes potenciales postsinápticos inhibitorios ejercen una poderosa influencia en la actividad de una población de células. Por ejemplo, en el tejido normal la inhibición recurrente puede limitar el tamaño de una población neuronal que responde a un estímulo y de este modo servir para facilitar el contraste entre células activas e inactivas en la población (véase el Capítulo 26). T1empofms)

o

I

s

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

'-Neurona motora

"'e: "'

~ .,

10

E

~ 15

"

Célula piramidal

25

Figura 46-11 . El potencial postsináptico inhibitorio registra-

do de una célula piramidal del hipocampo es mucho mayor que el que se recoge de una motoneurona medular. (Tomado de Spencer y Kandel, 1968 )

desconocida. Las características clínicas peculiares de las crisis de ausencia guardan una con-elación evidente con la actividad del EEG. La ausencia típica comienza repentinamente, dura de 10 a 30 segundos, produce desconexión del medio y manifestaciones motoras menores como parpadeo o chasquidos con los labios. A diferencia de las crisis secundariamente generalizadas, las crisis generalizadas no van precedidas de aura ni se siguen de síntomas postictales. El patrón EEG de punta-onda afecta simultáneamente a todas las zonas cerebrales, y va precedido y seguido de forma inmediata por una actividad de fondo normal. En pacientes con crisis de ausencia de la infancia es frecuente la actividad a 3 Hz muy breve sin síntomas clínicos. A diferencia de la hipótesis de Gibbs de una hiperexcitabilidad cortical difusa, Wilder Penfield y Herbert Jasper llamaron la atención sobre la similitud entre el EEG de las crisis de ausencia y la actividad rítmica del EEG durante el sueño (los llamados husos del sueño). Propusieron la hipótesis «centroencefálica», que sugiere que la generalización rápida se debía a la actividad rítmica (de marcapasos) de agregados neuronales de la parte superior del tronco encefálico o el tálamo que se proyectan de forma difusa hacia la corteza.

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Fase clornca

Fase tontea

A

-~ w11111111111u11...ill1..11llllillll11i,..1111 ....11h..dl "

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B Foco ep1lep16geno

Distante

Jlllll 111

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J~,1:11

:=-__Jll Figura 46-12. El inicio de una crisis parcial se acompaña de la pérdida de la poshiperpolarización y la inhibición circundante.

nerahzada . A medida que retorna gradualmente la 1nhib1c1ón mediada por el GABA. las neuronas de foco entran en un período de osc11ac16n. como se muestra a 1a derecha. Esta act1v1dad tiene lugar durante la fase clónica de una crisis tonicoclón1ca.

A. Con el comienzo de una convulsión. las neuronas del foco epileptógeno se despolarizan como en la primera fase de un desplazamiento despolarizante paroxís ti co. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede en el período intenctal. la despolarización persiste durante segundos o minutos. Obsérvese que la 1nh1bic1ón mediada por GABA falla, mientras que la actividad de los receptores AMPA y NMDA mediada por glutamato está facilitada ~uncionalmente. Esta actividad se produce durante la fase tónica de una crisis epiléptica ton1coclón1ca secundariamente ge-

B. Cuando falla la inhib1c1ón circundante mediada por interne uronas GABAérg1cas, las neuronas del foco se excitan de forma sincronizada y envían salvas de potenciales de acción a neuronas distantes. comenzando la propagación de la act1v1dad epiléptica desde el foco a lugares distantes (izquierda). Compárese la actividad de las células a-d (derecha) con su actividad intenctal, que se muestra en la figura 46-98 (Adaptado de Lothman. 1993a.J

La investigación de modelos animales de crisis epilépticas generali1adas sugiere que son correctos elementos de las dos hipótesis. En los gatos, las inyecciones parenterales de penicilina, un agonista GABAA débil, producen ausencía de respuesta conductual asociada a un patrón EEG de ondas lentas bilaterales y sincrónicas (epilepsia generalizada por penicilina). Durante esta crisis, las células talámicas y corticales se sincronizan a través de las mismas conexiones recíprocas talarnocortica les que contribuyen a los husos de sueño normales del sueño de ondas lentas (Capítulo 47). Las células corticales se sincronizan varios ciclos antes de «reclutar» la sincronización de las células talámicas, aunque en las crisis epilépticas generalizadas primarias no está claro si la actividad de la corteza precede a la del tálamo. Sin embargo, estas crisis podrían representar una forma de hiperexcitabilidad cortical difusa. Los registros de neuronas corticales indinduales muestran un incremento del número

de potenciales de acción durante una salva dcspolarizante, que a su vez produce una potente estimulación de Ja inhibición GABAérgica por retroacción que hiperpolariza la célula durante unos 200 ms después de cada explosión. (Fig. 46-14C). Esta actividad celular difiere fundamentalmente del DDP de las crisis parciales, en tanto en cuanto está conservada la inhibición GABAérgica. La actividad sumada de las salvas genera la punta, mientras que la inhibición sumada origina la onda del patrón EEG típico de punta-onda de una crisis de ausencia. ¿Cuáles son las propiedades de las células individuales que facilitan esta actividad generalizada y sincrónica? Como hemos visto en el Capítulo 45, uno de los indicios p rocede de estudios de las salvas intrínsecas de Jas neuronas talámicas de relevo. Henrik Jahnsen y Rodolfo Llinas observaron que estas neuronas poseen un canal del Ca2 • especial, que se inactiva con el potencial de membrana de reposo, pero que queda disponible para su acti-

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vación cuando la célula está hiperpolarizada. La despolarización abre después transitoriamente el canal (de ahí el nombre de canal T). El bloqueo de las crisis de ausencia por anticonvulsivos como la etosuximida (Zarontin) y el ácido valproico (Depakote), que también bloquean los canales de tipo T, es congruente con que los canales de tipo T contribuyan a las crisis de ausencia. Los circuitos del tálamo parecen perfectamente adecuados a la producción de crisis generalizadas primarías. Como hemos visto en el Capítulo 45, los patrones de actividad en las neuronas talámicas de relevo durante los husos del sueño sugieren una interacción recíproca entre las neuronas de relevo y las neuronas GABAérgicas en los núcleos talámicos -las neuronas del núcleo reticular y el núcleo perigenículado (Fig. 46-148)-. Estudios recientes de cortes encefálicos de tálamo realizados por David McCormick y sus colaboradores sugieren que la inhibición de las células de relevo talámicas por interneuronas GABAérgicas hiperpolariza la neurona de relevo, eliminando así la inactivación de los canales del Ca 2 • de tipo T. Esta secuencia de fenómenos provoca una salva de rebote de potenciales de acción después de cada PPSI. El potencial de acción estimula las neuronas GABAérgicas por una conexión excitatoria recíproca. Los potenciales de acción en las neuronas de relevo también excitan las neuronas corticales y por lo tanto se pueden manifestar en el EEG como un «huso». El bloqueo de los canales GABA" facilita los PPSI GABA8 en las neuronas de relevo, lo que tiene como consecuencia un aumento de las salvas de rebote de potenciales de acción. Así, el canal de Ca 2• de tipo T y los receptores de GABA¡¡ parecen desempeñar un papel importante en la génesis de una acfü·idad similar a las de las crisis de ausencia humanas. Otras influencias reguladoras pueden modificar la actividad talamocortical y podrían contribuir a Ja transición desde la actividad de husos normales al patrón sincronizado de las crisis generalizadas primarias. Las conductancias de K' dependientes del calcio también podrían servir para hiperpolarizar las neuronas y eliminar así la inactivación de los canales de tipo T. La activación resultante de la corriente catiónica (InJ activada por la hiperpolarización en las neuronas talámicas de relevo puede controlar las descargas rítmicas en este circuito. Las proyecciones difusas de monoaminas del locus ceruleus (noradrenalina), del rafe magno (serotonina) y del techo ventral (dopamina) pueden asimismo desempeñar una función. La posibilidad de que la noradrenalina sea un factor que contribuye viene apoyada por los estudios realizados por Jeff Noebels y sus colaboradores sobre el ratón mutante tambaleante. Estos animales experimentan una descarga paroxística punta-onda y crisis conductuales de detención en la adolescencia similares las crisis de ausencia de la infancia. A este fenotipo de crisis parece contribuir una hiperinervación difusa de la corteza por axones noradrenérgicos y terminales del locus ceruleus. Además, una neurotoxina que destruye neuronas nora-

925

A Cr1s1s parcial 1 Propagación

2 Gonerahzac16n secundona

B Crisis generalizada primaria

Figura 46-13. Vlas de propagación de las crisis epilépticas en las crisis parciales y generalizadas primarias. (Tomado de Lothman, 1993b ) A. Cns1s parciales. 1. La act1v1dad ep1lépt1ca puede propagarse a partir de un foco (que se muestra como una zona roja de la neocorteza) y extenderse a través de las vías intrahemisféricas (1). a la coi teza homotóp1ca contralateral (2), y a los centros subcorticales (3). 2. La general zac1ón secundaria de la actividad epiléptica parcial se propaga a centros subcorticales a través de proyecciones hacia el tálamo (4). Las extensas interconexiones talamocort1cales inducen después la rápida activación de los dos hemisferios. B. En una cns1s generalizada primaria, como en una ausencia típica. las interconexiones difusas entre el tálamo y la corteza (flechas) son la vía pnmana de propagación de las crisis

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Parte VIl / Homeostasias de la estimulación, la emoción ) el comportamiento

A Act1v1dad de punta onda en una ausencia típica

...___.fil> I' V 1s

B Proyecciones talamocort1ca1es

C Sincronía de la act1v1dad neuronal en la crisis generalizada primaria (punta-onda)

C011eza

Neurona cori1cal

Capa4

Capa5

1s

V

o -20

Neurona talámica

--40 -60

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Corriente T!Ca)

CJ

g,

t=c:=:=~E::l::::::l

GABA

---..--..Núcleo reticular talám1co

---

Núcleo de relevo talám1co

Figura 46-14. Génesis de las crisis generalizadas primarias. A. Este EEG, de un paciente de 12 años con crisis de ausencia t1p1cas (petít mal), muestra el comienzo repentino de act1v1dad

sincrónica de punta-onda (3/segundo, aproximadamente 14 segundos). La cnsis se manifestó clfnicamente como mirada fija con parpadeos ocasionales. Obsérvese que, a diferencia de las cns1s parciales. no existe una actividad creciente precediendo a la cns1s, y que la actividad eléctrica se normaliza repentinamente, pasando a la actividad de fondo normal después de la crisis. La interrupción del trazado se debe a que se ha eliminado un período de 3 segundos (lomado de Lothman y Collins, 1990.)

AMPA e:;:::¡

-

c::::J

-

c::;:;i

B. Se piensa que las conexiones talamocorticales que participan en la generación de los husos de sueño (Capítulo 47) son esenciales para la génesis de las crisis generalizadas primarias. Las células piramidales de la corteza están conectadas recíprocamente a través de sinapsis excitadoras con neuronas de relevo talám1cas Las neuronas GABAérg1cas del núcleo reticular ta1amico son excitadas tanto por células piramidales de la corteza como por neuronas talámicas de relevo. A su vez, las neuronas reticulares talámicas inhiben las neuronas talámicas de relevo. C. La actividad neuronal de las neuronas corticales y de las neuronas talámicas de relevo está sincronizada durante una cns1s generalizada primana. La despolarización depende de receptores de AMPA y de canales de Ca2 • de tipo T. La repolanzac1ón se debe a inhib1c1on mediada por GABA, así como a las conductanc1as de K- (gd sensibles al voltaje y al calcio. (lomado de Lothman, 1993a.)

..

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drenérgicas impide la expresión de las convulsiones. Por tanto, es posible que la estimulación del receptor /J-adrenérgico de las neuronas corticales sea el disparador gue produce la excitabilidad y las convulsiones en el mutante

tambaleante.

La localización del foco epileptógeno es esencial para el tratamiento quirúrgico de la epilepsia Los primeros estudios realizados por Penficld en Montreal sirvieron para advertir que la extirpación del lóbulo temporal en algunos pacientes con crisis parciales originadas en el hipocampo podía reducir o curar la epilepsia. A medida que se extendió el tratamiento quirúrgico de las epilepsias, quedó claro que el beneficio de la cirugía es proporcional a lo adecuada que sea la resección. Por lo tanto, resulta vital la localización precisa del foco epileptógeno. fnicialm ente, la confección del mapa eléctrico de los focos epileptógenos se basaba en el EEG de superficie, que, como hemos ústo, está sesgado hacia determinados conjuntos de neuronas situados en la corteza inmediatamente contigua a la corteza. Sin embargo, las crisis resistentes al tratamiento a menudo se inician en estructuras profundas que presentan pocas o ninguna anomalía en el EEG de superficie en el inicio de la crisis. Los recientes adelantos en resonancia magnética (RM) han mejorado considerablemente la elaboración de mapas anatómicos no invasores de los focos epileptógenos. Esta témíca se emplea en la actualidad para evaluar epilepsias parciales del lóbulo temporal y también resulta muy prometedora para las epilepsias extratemporales. La base científica de la elaboración de mapas anatómicos con RM fue la observación de que la mayoría de los pacientes con crisis parciales complejas resistentes tenían atrofia y disminución de células en las porciones mesiales de la formación del hipocampo. Existe una disminución considerable de neuronas en el hipocampo (esclerosis temporal mesial), alteraciones de la forma de las dendritas de las células supervivientes y brotes colaterales de algunos axones. La resolución anatómica de la imagen moderna de R.M. ha permitido una valoración cuantitativa, no invasora, del tamaño del hipocampo en pacientes con epilepsia. Se ha demostrado que la redL1cción de volumen del hipocampo concuerda con la localización de focos epilépticos por criterios eléctricos. El paciente típico con epilepsia temporal mesial presenta una disminución unilateral del volumen del hipocampo que se puede relacionar con una dilatación evidente del cuerno temporal del ventrículo lateral. En el Recuadro 46-4 se muestra un caso típico. Sin embargo, en muchos pacientes no se pueden detectar anomalías con las técnicas actuales de RM, por que serían útiles técnicas no anatómicas de confección de mapas.

927

La c0nfección de mapas metabólicos ofrece una alternativa

e/)

a;

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2

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Q) c/)

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3 4

2

3

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Ancianidad

Despierto

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2

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Horas de la noche

Figura 47-2. Ciclo de las fases del sueño humano en diferentes momentos de la vida. La niñez se define en sentido amplio, comprendiendo la primera fase de la adolescencia, y la «anc1an1dad » comprende el penodo entre la mitad del sexto decenio de vida y el principio del octavo (Tomado de Zepelin, 1983, con autorización.)

por la estimulación del mesencéfalo. Este despertar hipotalámico está mediado en parte por neuronas histaminérgicas que conectan con células del tronco encefálico situadas más abajo y con céluJas prosencefálicas localizadas por encima. La destrucción de las neuronas histaminérgicas en el hipotáJamo posterior aumenta el sueño. De forma similar, el bloqueo de la producción histaminérgica con antihistamínicos favorece el sueño. Aunque el hipotálamo posterior induce el despertar, la estimulación eléctrica del hipotálamo anterior y la región prosencefálica basal vecina induce rápidamente el sueño, y las lesiones provocan una reducción duradera del sueño. Se cree que la acción inductora del sueño de estas regiones está mediada por neuronas inhibidoras GABAérgicas denominadas células activas no en REM (Fig. 47-3). Se piensa que estas células producen sueño inhibiendo

940

Parte VIl / Homcostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Sueño de ondas lentas

Vig ia

EEG EOG NGL

SueñoREM

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----~~-~

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EMG

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~~""'"''""''"~ 10 s

Cortical

vtatamco Células no llCtivado, o un problema persistente. Los vuelos hacia el este crean retrasos en la fase del sueño que requieren un ajuste de un día y medio por cada hora de retraso de fase (Fig. 48-4). Cuando el retraso en la fase es un problema crónico en el propio ambiente doméstico (con un ciclo de luz-oscuridad estable), los intentos de adelantar el momento de acostarse y el comienzo del sueño fracasan, y el paciente experimenta dificultades crónicas para conciliar el sueño s in problemas para mantenerlo. Cuando por razones sociales o laborales se le fuer.la a despertarse a las 6 ó 7 de la mañana, puede tener dificultades para levantarse. El hecho de levantarse temprano acorta el tiempo total de sueño; cuando se fuerza de forma crónica aparece somnolencia diurna. El síndrome del adelanto en la Jase del sueiío es el inverso al síndrome de retraso en la fase del sueño: la persona se

..

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 48 / Trastornos del sueño y de la vigilia

duerme al atardecer (8 a 9 de la tarde) y se despierta a primera hora de la mañana (3 a 5 de Ja madrugada). En el cambio rápido de zona horaria este desfase se produce en los vuelos hacia el oeste (Fig. 48-4). Como el desfase es congruente con el ritmo biológico libre de los ritmos circadianos (una hora de retraso de fase cada 24 horas), la adaptación en los vuelos hacia el oeste es más rápida que en los dirigidos hacia Oriente. Si el síndrome de adelanto de la fase del sueño se cronifica, suelen fracasar los intentos de retrasar el inicio del sueño y evitar los despertares tempranos. Si se tiene éxito al retrasar el inicio del sueño, la persona sigue despertándose a primera hora de la mañana. No existe trastorno del sueño en el síndrome de adelanto de la fase del sueño. Se piensa que el patrón de sueño de los ancianos normales tiene las características del síndrome de adelanto de la fase del sueño en los jóvenes. Los ancianos se duermen pronto por la tarde y se despiertan a primera hora de Ja mañana. Además, los ritmos circadianos de la temperatura corporal y del cortisol de los ancianos tienen también un adelanto de fase. Los arumales que están envejeciendo pierden células del núcleo supraquiasmático, lo que sugiere una posible fisiopatología del adelanto de la fase relacionado con la edad que se observa en los seres humanos. Los ancianos tienden también a dormir menos tiempo y a tener más alteraciones del sueño que las personas más jóvenes. Estas alteraciones se pueden deber a un debilitamiento del ritmo circadiano (ritmos de la temperatura y del cortisol). Es interesante observar que las lesiones parciales del núcleo supraquiasmático pueden adelantar la fase del sueño y reducir la fuerza de los ritmos circadianos. Se conocen bien los efectos de la luz brillante sobre Ja fase círcadiana. En las pelbOnas normales sanas el horario de la exposición a la llU brillante ejerce un efecto directo en la dirección y la magnitud de Jos cambios de fase. Se ha utilizado con éxito la luz brillante para reajustar la fase círcadiana en los trabajadores que cambian de turno. Sin embargo, el empleo terapéutico de la luz brillante exige un control total de la exposición a la luz y la oscuridad durante todo el día. No se ha evaluado de forma sistemática la eficacia de la luz brillante en el tratamiento del síndrome del retraso de la fase del sueño.

El trastorno del movimiento periódico de las extremidades es una enfermedad primaria del sueño Los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño deben diferenciarse de los trastornos del movimiento presentes en la vigilia, que también pueden repercutir en el sueño. Éstos comprenden el temblor parkínsoniano y los tic o los movimientos normales de la vigilia que se manifiestan de forma inapropiada durante el sueño (sonambulismo, hablar en sueños). Los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño

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Noches

Figura 48-4. Los síntomas que uno experimenta tras un viaje rápido a través de varias zonas horarias (síndrome del cambio rápido de zona horaria) son más intensos tras los viajes hacia el este, y la adaptación del ritmo sueño-vigilia tarda más. Los datos que se muestran son de individuos que volaron de Londres a Detroit y regresaron (cambio de cinco husos horarios). Después de un via¡e hacia el este, a Londres, los 1nd1v1duos tardaban más en dormirse una vez acostados. La noche B1 representa un sueño nocturno 1nic1al antes del vuelo. Los su¡etos experimentaron un aumento de la somnolencia y una d1sm1nuc16n de1rendimiento en la vigilia tanto en los vuelos hacia el este como hacia el oeste. (Adaptado de N1cholson y cols, 1986.1

se pueden describir como extensiones rítmicas estereotipadas del dedo gordo y dorsiflexión del tobillo y la rodilla. Con menor frecuencia afectan también a las extremidades superiores. Los movimientos son más lentos (0.5-5 segundos) que la actividad mioclónica y se repiten con una periodicidad de 20 a 40 segundos. La mayoría de los pacientes no son conscientes de los movimientos de las extremidades, aunque un compañero de cama puede relatar un sueño inquieto o incluso describir con precisión los movimientos. Es frecuente que los pacientes se quejen de insomnio y de un sueño intranquilo o no reparador, y pueden referir somnolencia excesiva cuando los movimientos son frecuentes y a lo largo de todo el sueño. La prevalencia de movimientos periódicos de las extremidades se incrementa en los ancianos. Los movimientos periódicos de las extremidades se reflejan en salvas de actividad electromiográfica, normalmente en el transcurso de las primeras horas de sueño no REM. Habitualmente, las salvas del E\llG cesan durante el sueño RE\1, probablemente a causa de la atonía muscular esquelética del sueño REM. Las salvas del EMG a menudo se acompañan de breves signos de despertar en el EEG, y éstos se repiten en ciclos que a menudo terminan con el paciente despierto. La duración de la fase 1 del sueño no REM, o de la vigilia, puede aumentar, y Ja duración de las fases 3 y 4 no REM disminuir con respecto a testigos normales de la misma edad. El grado de somnolencia diurna depende del nivel de fragmentación del sueño por los movimientos periódicos y los despertares parciales. El tratamiento más eficaz de los mO\'imientos periódicos de las extremidades son las benzodiazepi-

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Parte VIl / Homcostasias de la esti.mulación, ll.' emoción y el comportamiento

nas, ya que suprimen los despertares asociados a los movimientos periódicos de las extremidades.

las parasomnias son trastornos del despertar del sueño no REM y REM

...

Los trastornos del despertar del sueño, o parasonmias, constituyen un grupo heterogéneo de trastornos que se pueden clasificar en función de cuándo ocurren, ya sea en Ja transición de la vigilia al sueño, durante el sueño no REM o durante el sueño REM. El despertar disfuncionaJ o el despertar parcial del sueño se suele manifestar por c;onambulismo, hablar dormido y enuresis. La prevalencia estimada de estos trastornos es de 2.5, 5.3 y 2.1 %. Otra parasomnia, el trastorno de comportamiento del sueño REM, tiene gran repercusión en el paciente y su cónyuge, pero no ha sido evaluado desde el punto de vista epidemiológico. El trastorno de comportamiento del sueño REM provoca sueños violentos Los estudios sobre la neuroanatomía del sueño REM realizados con gatos a principios de ia década de los años 60 predijeron lo que posteriormente se identificó y describió, en 1988, como trastorno de comportamiento del sueño REM en seres humanos. Las lesiones de la protuberancia que destruyen el locus ceruleus ventral en los gatos producen sueño REM sin atonía, lo que se denomina representación de los suei'ios (Capítulo 47). La representación de los sueños en los seres humanos puede implicar movimientos complejos, enérgicos, e incluso violentos, con un recuerdo vívido del sueño. EJ paciente o el cónyuge pueden describir lesiones físicas como consecuencia de la representación de los sueños. Los episodios pueden ser tan frecuentes como uno o dos por noche, o tan raros como uno cada una o dos semanas. El trastorno del comportamiento del sueño REM es más frecuente en los varones, en los ancianos, y en las personas con trastornos neurológicos. La cantidad y los ciclos de las fases del sueño no REM al REM, son normales. El hallazgo característico es la presencia, o incluso el aumento, del tono muscular perc;istente durante el sueño REM (Fig. 48-5). Los episodios de trastorno de comportamiento del sueño REM empiezan por una salva de movimientos excesivos de las extremidades y el cuerpo, y progresan a movimientos más complejos, que se pueden convertir en enérgicos y violentos. Los fenómenos fásicos del sueño REM, como los movimientos oculares rápidos, se acompañan de sacudidas musculares y movimientos corporales llamativos. \;o se conoce la fisiopatología del trastorno del comportamiento del sueño REM. Primero se pensaba que la anatomia patológica debería ser similar a la de las lesion~ experimentales de los gatos que producían el sueño

REM sin atonía. Sin embargo, en los pacientes con trastorno de comportamiento del sueño REM se ha identificado un grupo heterogéneo de trastornos neurológicos y tóxico-metabólicos. Además, aproximadamente Ja mitad de los casos no tienen trastornos neuropatológicos (éstos se han clasificado como idiopáticos). Por ello, en la actualidad se piensa que puede estar produciéndose una disfunción sutil del equilibrio entre los mecanismos atónicos y fásicos del sueño REM en la médula espinal, el tronco encefálico, e incluso en regiones corticales superiores. Los estudios con animales han mostrado que la atonía del sueño REM se puede interrumpir en muchas zonas cerebrales y que las vías locomotoras discurren paralelas a las vías nerviosas que producen atonía. En otras palabras, puede haber cierto grado de disfunción en el sistema generador de movimientos, además de la atonía. Las características demográficas de los casos descritos proporcionan algunos indicios sobre la fisiopatología. La más notable, el predominio masculino, suscita interrogantes respecto a posibles influencias hormonales. Otras características, como la aparición a edades avanzadas y la asociación con el alcoholismo, apuntan a factores orgánicos. El despertar repentino del sueño no REM provoca diversos comportamientos disfuncionales Los despertares confusos - llamados también borrachera del sueño, sonambulismo y terrores nocturnos- son parasomnias que se producen en forma de despertares repentinos del sueño de ondas lentas no REM en las primeras horas del período de sueño. Estas parasomnias son más frecuentes en los niños pero pueden darse a cualquier edad. Difieren entre sí en la medida en que están implicados los sistemas motores, cognitivos o emotivos, pero pueden considerarse como parte de un espectro continuo. La borrachera del sue1io es un episodio de confusión y desorientación acusadas en un despertar repentino del sueño profundo, sin que se asocien sonambulismo o terror al estado de confusión. El sonambulismo comprende conductas automáticas complejas, como caminar cierta distancia. El sonámbulo durante el episodio no está despierto ni consciente y la comunicación es difícil. El terror nocturno consiste en un despertar repentino en el que el paciente llora y se sienta en la cama en un estado de terror agudo. Existe un aumento de activación del sistema nervioso autónomo con taquipnea, taquicardia y aumento del tono muscular. Al terror nocturno no se asocia un contenido cognitivo u onírico ni existen respuestas motoras complejas aparte de la de incorporarse. Los pacientes no recuerdan los despertares confusos. Las tres parasomnias empiezan en los casos típícos durante el sueño de ondas lentas; es característica la actividad ,5 de gran amplitud. Se piensa que los episodios c;on inducidos por el despertar repentino del sueño de ondas lentas. Estas parasomnias no se producen durante el sueño REM y, por lo tanto, deben diferenciarse de los trae;-

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957

A

O¡oderedlo

B

EEG central

EMG ext. brazo 1zqu1erdo

EMG ext. brazo derecho

EMG ext. pierna izquierda

EMG ext pterna derecha

ECG

Figura 48 5. Registros polisomnográficos en pacientes con trastorno de comportamiento del sueño REM.

A. Este registro polisomnográfico muestra una llamativa actividad del EMG. tónica y fásica. durante el sueño REM A lo largo de todo el estudio de este paciente. el sueño REM era casi indistinguible de la vigilia por la pers1stenc1a casi continua del tono EMG y notables movimientos fásicos llamativos de las extremidades. Ext = extensor.

B. Este registro polisomnográfico muestra la actividad fásica en las extremidades durante el sueño REM. El sujeto, un varón de

36 años. tenía desde hacía 5 años una historia de movimientos progresivos durante el sueño que habían evolucionado a gritar y saltar de la cama. Durante estos episodios sufrió numerosas fracturas. incluida una de ambas muñecas y el brazo izquierdo. En una ocasión se cayó de la cama y sufrió un traumatismo craneoencefáhco grave que requirió una hospitalización prolongada por amnesia postraumática, fractura malar derecha, fractura de clavícula, laceración grave del oído con hemorragia profusa. y rotura de un diente. No recordaba ningún sueño relacionado con estos comportamientos.

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Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

tomos asociados al sueño REM, corno el trastorno de comportamiento del sueño REM y las pesadillas. Durante la borrachera del sueño el EEG puede indicar cierta actividad de ondas foto de adenosina; NA= norad renalina.

972

Parte VII / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Cobaya

Gato Noradrenérgico

GCS

Neuropéptido Y Sornatostatina Encefahnas

GCM

Cohnérg1co

Polipéptido intestinal

Neuropéptido Y

vasoactll/O

NeuroPéPt•do Y + d1norf1na Dinorf1na Somatostat1na Encefafinas

P8ptido relaoooado CQll e! gen óe la calcltonma

SustanaaP NeurotenStOa

GE

Neuropéptido Y

Neuropéptido Y Neuropéptido Y + galanina Galantna Neurotensina

Noradrenérg1co

Pollpépt1do rntest1nal vasoact1vo

Neuropéptldo Y

Pohpépttdo 1ntest1nal vasoact1vo Pohpéptldo intestinal vasoactlvo + péptido relacionado con el gen do la calotonina + sustancia P Neorotens1na

Neuropépltdo Y Neuropépt•do Y + d1norf1na 01norf1na

Co11nérg1co

Polipéptido 111tes11naf VilSOilCtlllO

Polipéptido intestinal vasoactlYO + neuropéptido Y

Pollpeptido intestinal vasoactlllO

PohpéptJdo 1niestrnal vasoactrvo Polipéptldo rntest1nal VasoactNO + neuropéptido Y

Figura 49-7. Diversos neuropéptidos coexisten con la norepinefrina y la acetilcolina en las neuronas de los ganglios simpáticos, como se muestra aquí en el caso del gato y el cobaya. Los núcleos preganghonares s impáticos se extienden

desde 0 1 hasta L3 GCM = ganglio cervical medio; GCS = ganglio cervical supenor. GE =ganglio estrellado. (Adaptado de Elfvin y cols, 1993.l

en el 90% de las células, y regula la transmisión simpática. En los tejidos en los que las terminaciones nerviosas están distantes de sus objetivos (más de 60 nm, como en la arteria del oído del conejo), el neuropéptido Y potencia tanto los componentes purinérgicos como adrenérgicos de la respuesta tisular, probablemente por acción postsináptica. Por el contrario, en los tejidos con una inervación simpática densa y donde el objetivo está más próximo (20 nm, como en el conducto deferente), el neuropéptido Y actúa presinápticamente inhibiendo la liberación de ATP y noradrenalina, amortiguando así la respuesta tisular. Los péptidos galanina y dinorfina a menudo se encuentran con el neuropéptido Y en las neuronas simpáticas, que pueden contener varios neuropéptidos. Las neuronas simpáticas posganglionares colinérgicas contienen CGRP y polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) (Fig. 49-7). En las neuronas posganglionares parasimpáticas que expresan VIP junto con la ACh, el péptido puede contribuir a la respuesta del tejido diana por sus poderosos efectos vasodilatadores. Por ejemplo, la ACh desencadena la secreción de la glándula salival, mientras que el VIP es responsable del aumento local de flujo sanguíneo, que es importante para la respuesta secretora. En la Figura

49-8 se muestran algunas de las complejas funciones reguladoras que realizan los neuropéptidos.

Una red autónoma central coordina la función autónoma En definitiva, las funciones autónomas han de coordinarse entre sí y con las necesidades conductuales del individuo en cada momento. Esta coordinación depende de un conjunto finamente interconectado de estructuras del tronco encefálico y el prosencéfalo que forman una red autónoma central. Un componente clave de la red es el núcleo solitario. Este núcleo recibe aferencias viscerales de los pares craneales VII, IX y X y después usa esta información para regular la función autónoma de dos maneras (Fig. 49-9). Primero, el núcleo solitario se proyecta hacia las neuronas que forman circuitos que coordinan respuestas autónomru. simples en el tronco encefálico y Ja médula espinal. Por ejemplo, las aferentes viscerales que hacen relevo en el núcleo solitario regulan directamente el control motor vagal del estómago y la frecuencia cardíaca. Otras eferencias del núcleo solitario inervan neuronas en

Capítulo 49 / Sistema nervioso autónomo e hipotálamo

la formación reticular ventrolateral bulbar y controlan la presión arterial regulando el flujo sanguíneo a diferentes lechos vasculares (Fig. 49-10). Segundo, el núcleo solitario actúa integrando la función autónoma con respuestas endocrinas y conductuales más complejas, un proceso en el que desempeña un papel importante el hipotálamo, como veremos más adelante. El flujo de salida sensitivo visceral del núcleo solitario es transmitido al prosencéfalo por el núcleo parabraquial, que es importante para las respuestas conductuales al sabor y otras sensaciones viscerales. Las lesiones del núcleo parabraquial impiden las respuestas conductuales condicionadas como consecuencia de estímulos gustativos. El núcleo parabraquial rodea el pedúnculo cerebeloso superior en la parte más elevada de la protuberancia, y envía aferencias al hipotálamo, la sustancia gris periacueductal, el complejo del núcleo amigdalino, el tálamo sensitivo visceral y la corteza. A su vez, el núcleo parabraquial recibe conexiones descendentes de esas regiones. La sustancia gris periacueductal rodea el acueducto de Silvio en el mesencéfalo. Recibe aferencias del núcleo solitario, del núcleo parabraquial y del hipotálamo, y se proyecta hacia la formación reticular bulbar, donde genera patrones de respuesta autónoma coordinados desde el punto de vista conductual. Por ejemplo, durante una reacción de «lucha o huida», la sustancia gris periacueductal dirige el flujo sanguíneo de los órganos internos hacia las extremidades inferiores para favorecer la carrera. El complejo amigd.aloide desempeña una función esencial en la regulación de los componentes autónomos de las respuestas conductuales condicionadas. Las aferencias al núcleo amigdalino procedentes de áreas de la corteza y el tálamo que se ocupan de Ja conducta entran en los núcleos lateral y basal, mientras que el núcleo central recibe aferencias del sistema autónomo central. Circuitos internos complejos permiten al núcleo amigdalino asociar respuestas autónomas a conductas especificas. Por ejemplo, como veremos en el capítulo referente a las emociones (Capítulo 50), cuando una rata aprende que un estímulo auditivo va seguido de un choque eléctrico, el propio estímulo auditivo termina por producir por sí mismo una elevación de la frecuencia cardíaca y la congelación conductual que antes se relacionaba con el choque. Las lesiones del núcleo central del núcleo amigdalino que se proyecta al hipotálamo y el bulbo impiden estas respuestas. Las zon.as viscerales del tálamo y la corteza sensitiva visceral reciben aferentes sensitivas viscerales directamente del núcleo parabraquial. En los primates, el componente del gusto del núcleo solitario también se proyecta hacia el tálamo, lo que proporciona una transmisión aún más directa de la información del gusto a la consciencia. Las áreas talámicas sensitivas viscerales están localizadas en un núcleo de células pequeñas adyacente al complejo

973

Célula ganglionar medular

Médula

Colon

Figura 49-8. Las complejas funciones reguladoras de los neuropéptidos. Las neuronas sensitivas de la pared del colon que excitan las células ganglionares linfáticas del ganglio mesentérico inferior (GMIJ em plean varios neuropéptidos como transmisores. junto con la acetilcolina (ACh). Las neuronas que con tienen pancreocimina (colecistocinina) y el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) son mecanosensitivas. Otras f ibras m ecanosensitivas se originan en las células ganglionares medulares y contienen sustancia P (SPJ. Proporcionan sinapsis excitadoras a las células ganglionares simpáticas. Las fibras colinérgicas que se originan en los núcleos preganglionares de la médula espinal contienen encefalinas (ENCJ o neurotensina (NT). Las neuronas colinérgicas form an una aferencia, excitadora a las células ganglionares. La vía de la encefalina inhibe la liberación de ACh y SP, mientras que la vía de la NT facilita la liberación de SP y genera un potencial excitador en algunas neuronas del GMI. Los neurotransmisores y los péptidos excitadores se indican en marrón; los inhibidores en gris. NA= noradrenalina: NPY = neuropéptido Y; SOM = somatostatina. (Adaptado de Elfvin y cols, 1993.)

ventral posterior (sensitivo somático), el núcleo ventral posterior parvocelular. Este núcleo talámico transmite el gusto y otras sensaciones somáticas (punzadas de hambre, plenitud abdominal, sensaciones de contener la respiración), a la corteza insular anterior, donde existe un mapa topográfico del sistema de los órganos internos. El gusto está localizado en la parte más anterior de la ~orte-

974

Parte VIl / Homeostasias de la estimulación, la emoción y el comportamiento

Figura 49-9. Vías q ue distribuyen por el encéfalo la información sensitiva visceral. La información aferente visceral (línea continua) entra en el encéfalo a través del núcleo solitario. Se distribuye a las neuronas pregangllonares, a un área del bulbo ventrolateral que coordina los reflejos autónomos y respiratorios, y a través de una vía ascendente, al prosencéfalo. Las entradas menos directas (línea de puntos) que hacen relevo en el núcleo parabraquial llevan la información sensitiva visceral al hipotálamo, el núcleo amigdalina. el tabique (no mostrado), la corteza y la sustancia gns penacueductal.

Sustancia gris penacueductal Núcleo parabraqUlal

Corteza Núcleo dorsal motor del vago

rf\.=::;:;:::o-'C~-- Núcleo sol1tano

de la ínsula, mientras que Las sensaciones gastrointestinales, y después las cardiorrespiratorias, se sitúan más hacia atrás. La corteza sensitiva visceral interacciona con una porción del extremo anterior de la corteza del cuerpo calloso, denominada área infralímbica, que es una región motora visceral. Su estimulación eléctrica o química puede provocar contracciones gástricas o variaciones de la presión arterial. Tanto la corteza insular anterior como las áreas infralímbicas se proyectan hacia el núcleo amigdalino, el hipotálamo, la sustancia gris periacueductal, el núcleo parabraqtúal, el núcleo solitario y la formación reticular del bulbo. Las lesiones de la corteza sensitiva visceral provocan la pérdida de la apreciación consciente de sensaciones viscerales como el gusto. La corteza motora visceral es parte de una región de la corteza del cuerpo calloso cuya lesión provoca abulia, una situación en la que el paciente no muestra reacciones emocionales a los estímulos externos. ¿a

El hipotálamo integra las fun ciones autónomas y endocrinas con la conducta

El hipotálamo desempeña un papel muy importante en la regulación del sistema nervioso autónomo y en el pasado fue denominado el «ganglio de la cabeza» del siste-

ma nervioso autónomo; pero estudios recientes de la función hipotalámica han dado como resultado un punto de vista algo diferente. Aunque en los estudios iniciales se observó que la estimulación eléctrica o las lesiones del hipotálamo pueden afectar profundamente a la función autónoma, investigaciones más recientes han demostrado que muchos de estos efectos se deben a la afectación de las vías descendentes o ascendentes de la corteza cerebral o del prosencéfalo basal que atraviesan el hipotálamo. Los estudios más modernos indican que el hipotálamo funciona integrando la respuesta autónoma y la función endocrina con el comportamiento, en particular con las necesidades homeostáticas básicas de la vida diaria. El hipotálamo cumple esta función integradora regulando cinco necesidades fisiológicas básicas: l. Controla la presión arterial y la composición elec-

trolítica mediante un conjunto de mecanismos reguladores que van desde el control de la bebida y el apetito por la sal hasta el manterúmiento de la osmolalidad sanguínea y el tono vasomotor. 2. Regula la temperatura corporal por medio de actividades que abarcan el control de la termogénesis metabólica hasta comportamientos como buscar un ambiente más cálido o más frío.

Capítulo 49 / Sistema nervioso autónomo e hipotálamo

Figura 49-10. Vías que controlan las respuestas autónomas. Las eferenc1as directas a las neuronas preganghonares de1 sistema nervioso autónomo (línea continua) salen del hipotálamo paraventriculary lateral, el núcleo parabraquial, el núcleo solitario. ciertos grupos de monoamina. como las neuronas noradrenérgicas A5 (no mostradas), las neuronas serotoninérg1cas del rafe (no mostradas). y las neuronas adrenérgicas del bulbo ventrolateral Las eferencias menos directas de la corteza cerebral. el núcleo amigdalino y la sustancia gris penacueductal (líneas discontinuas son transmitidas a los grupos celulares con aferencias directas a las aferenc1as pregangllonares. Casi todos los grupos celulares que aparecen en estos dibujos están conectados ente si, constituyendo una red autónoma central.

975

Sustancia gris periacueductal Núcleo

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Figura 50-7. El condicionamiento clásico se puede demostrar emparejando un sonido con una descarga eléctrica suave en la pata de una rata. En una serie de ensayos'ª rata O'f• un sonido (imagen izquierda) que ti ene un efecto relativamente escaso sobre la presión arterial o los patrones de movimiento del animal A continuación. el mismo sonido se empareja con una descarga en la pata (centro). Después de vanos empare¡am1en-

tos. la presión anenal de la rata se eleva y el animal se queda inmóvil; no se mueve durante un periodo prolongado cuando oye el sonido. La rata ha sido condicionada por el miedo. Ahora. al estimular sólo con el sonido. provoca los cambios f1s1ológ1cos de la presión anerial y de anmov1hzación similares a los producidos por el sonido y la descarga 1untos (derecha). (Tomado de LeOoux. 19941

Además, la respuesta en el núcleo amigdalino izquierdo aumenta con el incremento del miedo y disminuye a medida que aumenta la alegría (Fig. 50-6). ¿Cómo participa el núcleo amigdalino en la formación de una respuesta emocional a estímulos visuales? Las respuestas adecuadas a la visión de señales de gran carga emocional son codificadas por la corteza temporal inferior. Las neuronas de la corteza temporaJ inferior responden a características faciales, como la dirección de la mirada. Las lesiones de esta área alteran la capacidad para discriminar la dirección de la mirada en otras caras. Como el núcleo amigdalino recibe afcrencias de la cortez-0 temporal inferior y establece potentes conexiones con el sistema nervioso autónomo, puede ser la mediadora de las respuestas emocionales a estímulos visuales complejos. Como señaló por primera vez Charles Darwin en 1872, las expresiones de temor, furia y alegría son práctica-

mente universales, y no sólo tienen importancia individual sino también social. De hecho, el reconocimiento de las expresiones faciales es esencial para el éxito en la conducta social en un medio social complejo. Por lo tanto, las limitaciones conductualcs que se producen como consecuencia de lesiones en el núcleo amigdalino sugieren que éste puede ser importante para la cognición social. Las respuestas emocionales aprendidas se procesan en el núcleo amigdalino El núcleo amigdalino es una estructura compleja, que consta de unos 10 núcleos diferenciados. El flujo sensitivo hacia dentro de diversos estados emocionales aprendidos, en particular el miedo y la ansiedad, penetra en el núcleo amigdaJino por medio de un conjunto concreto de núcleos: el complejo basolateral.

http://futuromatasano.blogspot.com Capitnlo 50 / Estados emocionales y sentimientos

Figura 50·8. Algunas de las vías que participan en el procesamiento de la información emocional. La información sensitiva se transmite al tálamo a través de las v1as lemniscales. Por e1emplo. la aferenc1a aud1t1va accede a la d1v1s16n ventral del cuerpo geniculado medial. Otras vías extralemniscales transmiten información auditiva a otras partes del tálamo: la división medial del cuerpo geniculado medial y el núcleo intralaminar posterior. La vía del lemnisco de la dív1s1ón ventral del núcleo geniculado media se proyecta sóto a la corteza aud1t1va primaria. pero las vías extralemniscales del cuerpo geniculado medial y del núcleo intralam1nar posterior se proyectan tanto hacia la corteza auditiva primaria como a la corteza auditiva de asoc1ac16n. así como a los núcleos basolaterales del núcleo amigdalina. Se ha relacionado el aprend1za¡e emocional con estas vias desde el tálamo det nucleo amigdalina. El núcleo anterior (no mostrado) se proyecta extensamente a áreas de la corte· za y al núcleo central del núcleo amigdalina. El núcleo de salida de la amígdala. el núcleo central, establece amplias conexiones con zonas del tronco encefálico relac10nadas con el control de las respuestas emocionales. También se proyecta hacia el núcleo basal, que se proyecta extensamente hacia áreas de la corteza. Las proyecciones colinérgicas hacia la corteza procedentes del núcleo basal se han relacionado con la exc1tac16n de la corteza. (Adaptado de LeDoux. 1992.l

991

Exc1tac1on y plasticidad

Talarno

ventraO

Vía auditiva del lemnisco

El núcleo amigdalino es el mediador de respuestas emocionales tanto innatas como aprendidas. El ejemplo de estado emocional aprendido mejor estudiado es el condicionamiento clásico del miedo (Capítulo 62). Las lesiones del complejo basolatcral del núcleo amigdalino en animales de experimentación suprimen esta respuesta aprendida al temor. En esta forma de aprendiza1c un estímulo, inicialmente neutro, como un sonido que no provoca una respuesta autónoma, se empareja con una descarga eléctrica en los pies, que produce dolor, temor y respuestas autónomas. Después de varias parejas de estímulos, el sonido por sí solo desencadena una reacción de temor, como quedarse inmóvil en el sitio o variaciones de la frecuencia cardíaca o la presión arterial (Fig. 50-7). La información sensitiva sobre el sonido se transmite al complejo basolateral a partir de dos fuentes: de forma directa y rápida desde el núcleo sensitivo auditivo del tálamo, y de forma indirecta, y más lenta, desde las áreas sensitivas primarias de la corteza. En muchos tipos de emociones, en especial en el miedo, la información transmitida desde el tálamo al núcleo amigdalino es especial-

mtra mecanismos que median el procesamiento de la memoria guardan tanta relación con el ansia de cocaína como los sustratos nervio~ que gobiernan el efecto directo de la cocaína. La identificación de un patrón específico de activación cerebral que se relacione con el ansia de cocaína puede orientar las futuras investigaoones sobre los mecanismos e intervenciones terapéuticas referentes al ansia de droga y la drogadicción, y posiblemente de otros trastornos repetitivos en los que participan drogas potentes.

A Ansia descrita por el propio su¡eto C MuyanstOSO

10

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O

Señales

Señales neutras

de cocaína

B Vanac16n del metabolismo 1 Corteza prefronta dorsotateral

del ansia 6

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5 !!!

~ ,uidancc molecules? Eur J Neurosci 8:1317-1321. Raper JA, Kapfhammer JI? 1990. The enrichment of a neuronal growth cone collapsing activity from embryonic chick brain. Neuron 4:21-29. Rehder V, Kater SB. 1996. Filopodia on neuronal growth eones: multi-functional structurcs with sensory and motor capabilities. Thc Neuroscienccs 8:81-88.

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56 Experiencia sensitiva y ajuste de las conexiones sinápticas

El desarrollo de la percepción visual requiere sensitiva

e~periencia

El desarrollo de los circuitoc; binoculares en la corteza depende de la actividad nerviosa posnatal Después del nacimiento se organizan columnas de predominio ocular La actividad sincroni7ada en las vías procedentes de cada ojo organiza las columnas de predominio ocu lar La segregación de fibras aferentes retinianas al talamo ec;tá dirigida in utero por la actividad nerviosa espontánea } sincronizada La actividad presináptica sincronizada puede aumentar la liberación de factores neurotróficos por las neuronas diana El desarrollo de las columnas de orientación puede e-.tar dirigido por conexiones intracorticales precoces El ajuste fino de las conexiones dependiente de la actividad es una característica general de los circuitos del sistema nervioso central

de sus conexiones sináp ticas. El ajuste p reciso de las neuronas presinápticas a sus objetivos postsinápticos depende, al menos en parte, del modelo de acti,·idad neuronal creado por las aferencias sensitivas. El ajuste fino de los circuitos nerviosos dependiente de la acth'idad no C!>tá limitado a la primera parte del desarrollo. Como veremos en el Cap ítulo 63, los ci rcuitos nerviosos son adaptables incluso en el individuo completamente maduro. Oc hecho, se piensa que la modificación de las conexiones sinápticas constituye la base fisiológica del aprendizaje. Comenzaremos este capítulo examinando el papel que desempeña la actividad nerviosa en la formación del circuito visual durante el desarrollo p re y postnatal, y analizaremos la importancia de esta actividad nen iosa p recoz para la percepción visual posterior. Nos centraremos en el sistema visual porque los estudios realizados sobre los efectos de la experiencia sobre la percepción visual han sido particularmente útiles como información para comprender cómo la experiencia modela los circuitos nerviosos en todo el encéfalo.

En el desarrollo del comportamiento social existe un período crítico Resumen

A PERCEPCIÓ~,

es decir, la síntesis que realiza el cerebro de una imagen mental coheren te a partir de señales sensitivas individuales, está med iada por las interconexiones d e decenas de miles de células nerviosas. ¿Cómo se consigue esta precisión en las conexiones nerviosas? Como ya hemos mencionado en los Capítulos 54 y 55, los axones encuentran su camino hasta sus células de destin o dentro del sistema nervioso y establecen conexiones específicas con ellas gracias en gran parte al control ejercido por programas moleculares determinados genéticamente, con independencia de la actividad o la experiencia. Sin embargo, esas señales molecu lares no son siempre suficientes para establecer el patrón final

L

El desarrollo de la percepción visual requiere experiencia sensitiva La formación inicial de las vías aferentes del sistema visual está guiada por señales moleculares: los axones de las neuronas del ganglio retiniano de los mamíferos son dirigidos por el nervio óptico hasta sus células de destino en el núcleo gcniculado externo, y los axones de estas células son guiados a capas específicas d e la corteza vis ual. Sin embargo, una vez formados, estos ci rcuitos visuales son afinad os por interacciones entre el organismo y su entorno. La influencia de este último es, por lo general, mayor en los estadios iniciales del desarrollo po!>tnatal que en la ed ad adulta. El efecto de la experiencia sensitin sobre el encéfalo, y la capacidad de esta experiencia para modelar la ~

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Parte VTII / DesarroUo del sistema nervioso

Oto derecho

NelVIO

Oto 1zqu1erdo

Cint1l la óptica

óptico

Figura ~1 . Las vías aferentes procedentes de los dos ojos permanecen separadas durante su trayecto hacia la corteza visual. Las neuronas del ganglio retiniano de cada ojo envían axones a capas separadas del núcleo geniculado externo. Los axones de las neuronas de ese núcleo envían prolongaciones y establecen conexiones sinápticas con las neuronas de la capa 4C de la corteza visual primaria, también conocida como área 17. Las neuronas de la capa 4C están organizadas según conJuntos

alternativos de columnas de predominio ocular; cada columna recibe señales de un solo OJO Los axones de las neuronas de la capa 4C envían sus prolongaciones a las neuronas de las columnas adyacentes (no mostrado), así como a las de las capas superiores e inferiores de la misma columna Como resultado de ello, la mayoría de las neuronas de las capas superiores e 1nfenores de la corteza reciben 1nformac16n de ambos OJOS.

resultó evidente primero en personas nacidas con cataratas. Las cataratas son opacidades del cristalino que interfieren en la óptica del ojo, pero no de manera directa con el sistema nervioso. Las cataratas son fáciles de eliminar quirúrgicarnente. En la década de los años 30 se comprobó que la práctica habitual de extirpar las cataratas binoculares congénitas entre los 10 y los 20 años de edad iba acompañada de la pérdida permanente de la capacidad para percibir formas y estructuras. fncluso mucho después de haber sido extirpadas, los pacientes tenían dificultades para reconocer formas y estructuras. Se obtuvieron resultados similares en estudios más controlados con monos recién nacidos que habían sido criados en la oscuridad durante los 3 a 6 primeros meses de su vida. Cuando se introducía posteriormente a estos monos en un mundo visuaJ normal no podían discriminar ni siquiera las formas más sencillas, y costaba semanas o meses de entrenamiento el poder enseñarles a distinguir un círculo de un cuadrado, mientras que los monos normales aprenden a distinguirlas en unos días. Hoy día, y en parte como resultado de esos estudios, las cataratas congénitas suelen extirparse a los niños cuando aún son lactantes. En una serie de estudios realizados en los años sesenta, David Hubel y Tors ten Wiesel examinaron el mecanismo celular por el cual una estimulación visual modelada afecta al desarrollo de la percepción visual. Estos autores registraron las características de la respuesta de las neuronas de la corteza visual cuando se presentaban estímulos visuales a uno o a ambos ojos de gatos y monos recién nacidos. Como vimos en el Capítulo 26, las células de la capa 4C de la corteza visuaJ del mono responden exclusi-

vamente a aferencias procedentes de un solo ojo. Las células activadas por cada ojo envían a continuación aferencias a las células diana comunes por encima y por debajo de la capa 4C de la corteza visual (Fig. 56-1). De esta forma, la mayoría de las células situadas por encima y por debajo de esa capa responden a un estímulo apropiado que haya sido presentado a cualquiera de los dos ojos. Esta convergencia es el sustrato anatómico de la interacción binocular. En un experimento fundamental, Hubel y Wiesel criaron a un mono desde su nacimiento hasta los seis meses de edad con un párpado cerrado y suturado, lo que impedía al animaJ la visión por ese ojo. Cuando se retiraba la sutura y el ojo quedaba expuesto a la luz, se demostraba que el animal había quedado ciego de ese ojo. Esta ceguera era en gran parte cortical. Las células del ganglio retiniano del ojo cerrado y las células del núcleo gcniculado externo que recibían las señales de ese ojo respondían bien a los estímulos visuales y tenían campos receptores relativamente normales, pero la mayor parte de las células de la corteza visual ya no respondían a las señales visuales dirigidas al ojo cerrado (Fig. 56-2). Las pocas células corticales que aún respondían no eran suficientes para la percepción visual. No sólo ese ojo había perdido su capacidad para actuar sobre la mayoría de las neuronas corticales, sino que esa pérdida era irreversible. Por lo tanto, una visión adecuada sería necesaria para la maduración o el mantenimiento de las conexiones del núcleo geniculado externo con la corteza visuaJ. Análisis posteriores revelaron dos resultados sorprendentes. En primer lugar, mientras que la mayoría de las células corticales no son activadas más que por el ojo que se mantiene abierto en el caso de prh~ación monocular,

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 56 / Experiencia sensitiva y ajuste de las conexiones sinápticas

Figura 56-2. Respuestas de las neuronas del área 17 de la corteza visual del mono a los estímulos visuales. (Adaptado de Hubel y Wiesel, 1977.)

A Mowniento a través de la retina Ojo contralatera1 (derecho)

-()

A. Se mueve un haz diagonal de luz hacia la izquierda a través de los dos ojos en la vía de los campos receptores (rectángulos coloreados) de dos células, de las que cada una transmite señales de un solo ojo. La orientación, la posición, la forma y el tamaño de los campos receptores de las dos células son similares y responden a la misma forma de estímulo. El centro del campo visual recae en la fóvea (F), la región de la retina con la mayor acuidad. Se han dibu1ado por separado las imágenes retinianas de los ojos derecho e izquierdo para mayor claridad. Las señales procedentes de estas células convergen en una sola neurona en el área 17 de la corteza. Los registros de la neurona cortical (abajo) muestran que la neurona responde más eficazmente a las señales del ojo homolateral que a las del ojo contralateral.

F

Corteza izquierda ;

1 11

B Categorías de respuestas dadas por distintas células

e

B. Las respuestas de las neuronas corticales del área 17 pueden clasificarse en 7 grupos. Las neuronas que reciben aferenc1as sólo del ojo contralateral (C) entran en el grupo 1, mientras que las que las reciben sólo del OJO homolateral (1) entran en el grupo 7. Otras neuronas reciben aferencias de ambos OJOS, pero las de un ojo pueden influir en ellas mucho más que las del otro (grupos 2 y 6), o bien las diferencias pueden ser leves (grupos 3 y 5). Algunas neuronas responden de igual forma a las aferencias de ambos ojos (grupo 4). Según esos criterios, la neurona de la parte A pertenece al grupo 6.

Ojo homolateral (izquierdo)

-()

F

CICIC

e

e

CI

,z oios Células

corticales 3

2

4

6

5

C, Area 17 normal

C. Capacidad de respuesta de las neuronas del área 17 a la estl· mulación de un ojo o del otro. 1. Respuestas de más de 1000 neuronas del área 17 de la corteza cerebral izquierda del mono adulto y juvenil normal. Se ha excluido a las neuronas de la capa 4C que normalmente no reciben más que señales monoculares. La mayoría de las neuronas responde a señales de ambos ojos. 2. Respuestas de las neuronas de la corteza cerebral izquierda en un mono en el que se mantuvo el ojo contralateral (derecho) cerrado desde las 2 semanas de edad hasta los 18 meses, y reabierto a continuación. La mayoría de las neuronas no responde más que a la estimulación del ojo homolatera1.

hay otras muchas que mantienen su capacidad de respuesta a ambos ojos tras Ja privación binocular. Este resultado sugiere que las conexiones apropiadas no dependen sólo de la actividad en las vfas aferentes, sino también de un equilibrio adecuado entre ellas. En segundo lugar, mientras que la privación durante una semana de la vista en un ojo en los seis primeros meses de vida causa la pérdida casi completa de la visión en ese ojo, la privación de la vista en un adulto durante un período mucho mayor apenas tiene efecto sobre la capacidad de respuesta cortical o la percepción visual. Estos resultados se tradujeron en el concepto de un período crítico en la maduración de las conexiones corticales que controlan la percepción visual.

El desarrollo de los circuitos binoculares en la corteza depende de la actividad nerviosa postnatal ¿Por qué dejan de responder las células de la corteza visual a la información sensitiva procedente de un ojo en el que se ha suprimido temporalmente la visión al principio

1117

o

2

3

4

5

6

7

C2 Área 17 tras la oclusión monocular del ojo contralateral

80

U)

JH

60

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:a; o

"' e

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40

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20

2

3

4

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Igual~-~--

Contrala1era1

Homolateral

Grupos de células

7

Grupo

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Parte Vlll / Desarrollo del sistema nervioso

Figura 56-3. La privación de la v isión de un ojo durante un periodo crítico del desarrollo reduce la anchura de las columnas de predominio ocular para ese ojo. (A-C. adaptado de Hube y cols. 1977 D. de Levay, 1980.) A. Sección tangencial a través del área 17 de la corteza cerebral derecha. 1O días después de haber inyectado el ojo derecho de un mono adulto normal con un aminoácido rad1omarcado. La aucorrad1ograf1a muestra la radiactividad en forma de bandas loca izadas (áreas blancas) en la capa 4C de la corteza visua1, que corresponden a las áreas 1nervadas por fibras aferentes procedentes del núcleo gen1culado externo que trasmiten las señales del OJO inyectado. Las bandas oscuras no marcadas situadas entre ellas corresponden a regiones inervadas por fibras aferentes procedentes del o¡o no inyectado. Las regiones marcadas y no marcadas forman bandas de la misma anchura. (La barra escalar de las m1cofotografías A, B y C equivale a 1 mm.)

A Normal

B Con pnvac16n visual

OJO

abierto marcado (blanco)

B. Corte comparable a través de la corteza visual de un mono de

18 meses de edad cuyo OJO derecho había sido ocluido quirúrgicamente a las 2 semanas de nacer. El marcador fue inyectado en el OJO 1zqu1erdo. Las bandas blancas. más anchas. corresponden a

los terminales de los axones aferentes que transmiten señales del abierto (izquierdo). las bandas oscuras. más estrechas, corresponden a los terminales procedentes del OJO cerrado (derecho). C. Sección comparable a la mostrada en B, procedente de un mono de 18 meses de edad cuyo ojo derecho había sido ocluido a las 2 semanas. En este caso, el marcador fue inyectado en el OJO derecho cerrado. lo que originó bandas blancas estrechas y bandas oscuras anchas en la imagen de la corteza visual D. Reconstrucción de las columnas de predominto ocular en el area 17 del hemisferio cerebral derecho en un mono norma1, que muestra la intrincada organización del mapa coluMnar. 010

de la vida posnatal? ¿Se deben estos defectos funcionales a cambios estructurales? Como se ha descrito en el Capítulo 27, las afcrencias enviadas a la corteza por los dos ojos terminan en columnas de predominio ocular en la corteza visua I primaria. Para examinar si la estructura de esas columnas quedaba afectada por la privación visu al al principio de la vida posna tal, H u be! y W i esel su primieron las aferencias de un ojo en monos recién nacid os, y a continuación in yectaron un aminoácido marcad o en el ojo normal. El marcador inyectado quedaba incorporado a las proteínas del cuerpo celular en los ga nglios retinianos y era transportado a lo largo de los axones retinianos al núcleo gcniculado externo, de donde pasaba a las neuronas del núcleo y luego a los terminales sinápticos de la capa 4C de la corteza visual primaria. Tras Ja oclusión de un ojo, las columnas de predominio ocular que recibían aferencias de ese ojo ocupaban un área reducida, mientras que las columnas que lo hacían del ojo normal estaban expandidas (Fig. 56-3). Aquí también hay pruebas directas de que la privación sensitiva al principio de la vida puede alterar la estructura de la corteza cerebral. D espués del nacimiento se organ izan columnas d e predominio ocular ¿Cómo se llevan a cabo todos estos cambios anatómicos? ¿Interfiere la supresión de la sensibilidad en la formación

C Area 17 tras la oclusión monocular del ojo comralateral

O Reconstrucción: columnas de predominio ocular normales

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 56 / Experiencia s:msitiva y ajuste de la!> conexiones sinápticas

1119

Figura 56-4. Autorradiografías de cuatro esta dios del desarrollo de la corteza visual del gato, que muestran el desarrollo posnatal de las columnas de predominio ocular. Las imágenes muestran secciones horizontales a través de las columnas correspondientes a un ojo que había sido inyectado con un aminoácido rad1omarcado. Las fibras aferentes del nucleo geniculado externo que recibían aferenc1as del o¡o nyectado Quedaron marcadas por transporte transneuronal Hacia las 2 semanas (15 días) del nac1m1ento, las fibras aferentes marcadas se habían extendido de manera relativamente uniforme a lo largo de la capa 4 y se habían entremezclado con fibras aferentes no marcadas que recibían las señales del ojo contralateral. A las semanas 3 y 5.5 ya era visible una cierta separación de las fibras. pero sólo en forma de discretas fluctuaciones de la densidad del marcador. A las 13 semanas. los bordes de las bandas marcadas quedaban definidos de forma mfis precisa al separarse las fibras aferentes de ambos ojos. (Adaptado de LeVay y cols . 1978.)

de las columnas de predominio ocular o altera las columnas ya establecidas? Actualmente está claro que el patrón de las columnas de predominio ocular no alcanza su madurez en los monos hasta seis semanas después del nacimiento. Sólo en ese momento quedan completamente segregadas las fibras aferentes del núcleo geniculado externo (Fig. 56-4). Por lo tanto, no hay aún ninguna columna bien segregada en el momento en el que la privación de la vista ejerce sus efectos. En cambio, la privación visual perturba la separación de las prolongaciones aferentes en columnas. Para comprender los efectos de la privación visual tendremos por lo tanto que saber cómo se forman las columnas de predominio ocular. Cuando los axones en desarrollo procedentes del núcleo geniculado externo alcanzan la capa 4C, los extremos de sus terminales se superponen considerablemente. Según avanza su desarrollo, Jos axones de cada ojo se dirigen por separado a grupos columnares de células corticales. El desarrollo de fibras aferentes a partir del núcleo geniculado externo puede observarse marcando los axones en diferentes estadios del mismo. Al principio cada fibra envía unas pocas ramas sobre un área de la corteza visual que abarca varias columnas futuras de predominio

ocular. Conforme madura cada neurona talámica, su axón en la corteza visual retrae algunas ramas, expande otras e incluso forma otras nuevas. Con el tiempo, la neurona queda conectada casi de fo rma exclusiva a un subconjunto de neuronas corticales (Figs. 56-5 y 56-6). Estos dos procesos, el de retracción axonal y el de crecimiento local, se repiten numerosas veces en todo el sistema nervioso durante el desarrollo de éste. La actividad sincronizada en las vías procedentes de cada ojo organiza las columnas de predominio ocular ¿Por qué, durante la formación de las columnas de predominio ocular, algunas fibras aferen tes se retraen mientras que otras establecen contactos sinápticos más amplios? Pese a los numerosos estudios realizados, aún no conocemos esos mecanismos con seguridad . Una hipótesis verosírrúl es la basada en la idea de que existen pequeñas diferencias en la proporción de los terminales axónicos de cada ojo que entran en contacto con una celula diana común en el momento del nacimiento Si las fibras aferentes de un ojo son más numerosas al prinop10 por

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Parte VIII / Desarrollo del sistema nervioso

Figura 56-5. Efectos de la oclu· sión del ojo sobre la formación de las columnas de predominio ocular en la capa 4C. Los dibujos en rojo representan los terminales de las fibras aferentes del geniculado en la capa 4C procedentes de un ojo; los dibujos en azul representan los terminales del otro OJO. La longitud de los d1bu¡os representa la densidad de los terminales en cada punto a lo largo de la capa 4C. Para mayor claridad, se muestran las columnas una encima de otra, mientras que en realidad están una al lado de la otra en la corteza. Durante el desarrollo normal (izquierda), la capa 4C se divide gradualmente en grupos alternativos de fibras de cada ojo Las consecuencias de suprimir la visión de un ojo (derecha) dependen del momento de la oclusión. S1 ésta se realiza al nacer, se consigue un predominio completo del OJO abierto (rojo). debido a que en ese momento es escasa la segregación que ya se ha producido. La oclusión a las 2, 3 y 6 semanas tiene un efecto progresivamente más débil sobre la formación de las columnas de predominio ocular, debido a que éstas ya han ido quedando separadas con el tiempo. Los diagramas inferiores muestras que tras la pnvación de señales del OJO derecho se produce una arborización más extensa de los axones geniculados del OJO izquierdo. (Adaptado de Hu bel y cols., 1977 .)

Desarrollo normal de las columnas de predom1n10 ocular

Nacimiento - - - --

Formación de las columnas de predominio ocular tras la privación en diferentes momentos del desarrollo

º'°

- - - --

- • ocluido -

~ ----

3 Semanas

=-=:_..;::===:::....;:::--= º'° -

6Semanas

c:::::!:J -

_

-

ocluido

-

c::=::::l\3 -

pura casualidad, en una región local de la corteza, esos axones tendrán ventajas para apoderarse del territorio. La ventaja del ojo ganador sobre el perdedor parece a su vez reflejar un desequilibrio de sus actividades eléctricas. En los gatitos, las columnas de predominio ocular no se forman si se bloquea la actividad retiniana antes del periodo crítico de su desarrollo mediante la inyección en cada ojo de tetrodotoxina, una toxina que bloquea de forma selectiva los canales de Na+ sensibles al voltaje. Esta situación también permite la estimulación controlada de las fibras aferentes procedentes de los dos ojos. Cuando se estimulan a la vez ambos nervios ópticos no se forman las columnas de predominio ocular. Sólo cuando se estimulan los nervios ópticos de forma nsincrónica se forman las columnas. Por lo tanto, la formación y la conservación de las columnas de predominio ocular separadas, y la visión binocular normal, requieren, en general, más que la simple actividad de las vías aferentes; también necesitan una actividad asincrónica o modelada en las vías de ambos ojos. ¿Cómo mantienen los múltiples axones de un ojo las

-

º'º -

2 Semanas

c::=:J -

ocluido

c=:J -

OJO ocluido -

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-

•

-i::==:::::i

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c::::::::J -

-

conexiones con un objetivo cortical mientras que fibras aparentemente similares del otro ojo son eliminadas? Una posibilidad es que los axones vecinos del mismo ojo cooperen en la excitación de una célula diana mediante la sincronización de su activación. Según esta hipótesis, la acción en cooperación podría fortalecer los contactos sínápticos establecidos por cada axón que coopera a expensas de los establecidos por los axones que no lo hacen. La actividad cooperativa promueve nuevas ramificaciones de los axones participantes y ofrece de esta manera la oportunidad para la formación de conexiones sinápticas adicionales con células de la región diana. Al mismo tiempo, el fortalecimiento de los terminales sinápticos producido por los axones de un ojo impide el crecimiento de las aferencias sinápticas del ojo opuesto. En este sentido, las fibras de los dos ojos compiten por una célula diana. Juntas, la cooperación y la competición entre axones podrían asegurar que dos poblaciones de fibras aferentes inervaran finalmente regiones diferentes de la corteza visual primaria con muy escasa superposición local.

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A

Joven

Maduro

Figura 56-6. Patrón de ramificación de las fibras geniculocorticales en el desarrollo normal y tras la privación visual. A. Durante el desarrollo posnatal, los axones de las fibras gen1culocort1cales se ramifican ampliamente en varios puntos. En momentos posteriores del desarrollo, los terminales axónicos están concentrados en una sola región.

¿Pueden la cooperación y la competición entre axones explicar la reorganización de las columnas de predominio ocular tras la privación de la visión? La privación monocular interfiere en el desarrollo normal de las columnas de predominio ocular mediante una menor actividad de las fibras aferentes del ojo ocluido. Como consecuencia de este desequilibrio de la actividad, una proporción anormalmente elevada de fibras procedentes del ojo ocluido se retraerá, mientras que las fibras del ojo normal establecerán contactos sinápticos adicionales en las zonas que habrían sido ocupadas por las fibras aferentes del otro ojo (Fig. 56-6). Las consecuencias específicas de este desequilibrio dependen del momento en que se priva de la visión. Si se priva a un animal del uso de un ojo al principio, en el período crítico de la segregación axonal, los terminales de las neuronas del núcleo genículado externo que reciben señales del ojo ocluido perderán actividad, y muchas de ellas se retraerán. Al mismo tiempo, las fibras aferentes del ojo normal, que normalmente deberían desaparecer, ahora se mantienen. Sin embargo, si un animal es privado del empleo de un ojo en una fase más tardía de este período crítico, cuando las columnas de predominio ocular ya están segregadas casi por completo, entonces entra en funcionamiento un segundo mecanismo. Los axones aferentes de la vía procedente del ojo abierto comienzan a ramificarse y a enviar ramas colaterales a regiones de la corteza que han quedado vacantes en un período anterior, durante la separación de las fibras aferentes en columnas (Fig. 56-6). Si el desarrollo de las columnas de predominio ocular depende de la competición entre fibras aferentes, podría ser posible inducir la formación de columnas separadas

B

Oioabterto

1121

Ojo ocluido

B. Tras la oclusión de un ojo en un gato, la arborización terminal de las neuronas procedentes de ese ojo experimenta una notable reducción de su complejidad en comparación con la del ojo no ocluido. (Modificado de Antonin1 y Stryker, 1993.)

donde normalmente no existen mediante el establecimiento de una competición entre dos conjuntos de axones. Esta posibilidad se ha probado en ranas. En estos animales, las neuronas del ganglio retiniano de cada ojo no envían prolongaciones más que al lado contralateral del cerebro, de forma que las fibras aferentes de ambos ojos no compiten por las mismas células en el cerebro. Para generar una situación en la que pudiera presentarse esa competición, Martha Constantine-Paton y Thomas Reh transplantaron un tercer ojo a una región de la cabeza de la rana cerca de uno de los ojos normales al principio del desarrollo larvario. Las células del ganglio retiniano del ojo extra enviaron axones al techo óptico contralateral. De forma llamativa, los terminales de los ojos transplantado y normal se separaron, generando un patrón de columnas con una alternancia reguJar (Fig. 56-7). Este resultado sugiere que la competición entre dos conjuntos de neuronas aferentes por el mismo grupo de neuronas diana es suficiente para separar los terminales de las células presinápticas en territorios diferentes. Los estudios con la rana de tres ojos también nos han proporcionado una clave sobre la forma en que las células presinápticas cooperadoras pueden obtener ventaja sobre las fibras no cooperadoras en el mismo objetivo. Como en el sistema visual de los mamíferos, la separación de fibras aferentes en columnas de predominio ocular en la rana de tres ojos parece necesitar una actividad sincrónica entre fibras vecinas. Las neuronas del ganglio retiniano liberan un neurotransmisor, el glutamato, en las sinapsis que establecen con las neuronas tectales, lo que activa tanto los receptores de glutamato de las clases N-metil-D-aspartato (NMDA) y no-NMDA en la neurona postsináptica (véase el Capítulo 26). En concliciones de

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Parte VIII / Desarrollo del sistema nervioso

A Normal

B El ojo trasplantado induce columnas de predominio ocular

Figura 56-7. Las columnas de predominio ocular pueden ser inducidas experimentalmente en una rana mediante el trasplante de un tercer ojo. Las radiografías muestran un corte coronal a través del mesencéfalo de la rana. (Adaptado de Constantine-Paton y Law, 1978.) A. El diagrama muestra la inyección de un radiomarcador en un ojo y el correspondiente transporte de aquél al techo óptico contralateral. La autorradiografía se obtuvo después de la inyección del ojo derecho de una rana norma l con un aminoácido radiomarcado antes del trasplante. La región llena de gránulos de plata, que corresponde a todo el neurópilo superficial del lóbulo óptico izquierdo (izquierda). es la que contiene los terminales sinápticos del ojo marcado (contralateral).

B. El diagrama muestra la inyección del radiomarcador en un ojo en una rana con tres ojos, y el aspecto en forma de bandas del m arcador en el techo óptico contralateral. La autorradiografía (derecha) se obtuvo tras el trasplante de un tercer ojo cerca del ojo derecho normal, que fue inyectado con un aminoácido radiomarcado. El lóbulo óptico izquierdo recibe aferencias tanto del ojo marcado como del supernumerario. La zona sináptica normalmente continua del ojo contralateral ha quedado dividida en zonas alternativas ocupadas por los terminales de cada ojo.

reposo, el canal iónico del receptor de tipo NMDA es bloqueado por Mg2+. Este ion es eliminado del canal iónico mediante una despolarización intensa, y la actividad sincrónica en las fibras retinianas aferentes induce un nivel de despolarización suficiente para abrir los canales del receptor de NMDA. Una vez abiertos los canales, el Ca 2+ fluye al interior de la célula y activa sistemas de segw1do mensajero dependientes del calcio. Se piensa que los cambios intracelulares provocados por la activación de los receptores de tipo NMDA estabilizan las sinapsis. En apoyo de esta idea, la separación de las columnas de fibras aferentes retinianas en el cerebro de la rana puede ser bloqueada por la exposición de las neuronas tectales a antagonistas de los receptores de glutamato del tipo NMDA. Por el contrario, la exposición de neuro-

nas tectales a NMDA, que es un agonista de este receptor de glutamato, hace 1nás intensa la organización colwnnar (Fig. 56-8). El factor crítico que subyace a la competición y la cooperación entre fibras retinianas aferentes en el cerebro de la rana parece ser la actividad nerviosa modelada. Así pues, la actividad nerviosa parece desempeñar un papel similar en el ajuste de los circuitos visuales, tanto en los mamíferos como en los vertebrados inferiores. Estos hallazgos pueden ser interpretados como ejemplo de una idea propuesta en primer lugar por Donald Hebb en los años cuarenta. Las sinapsis se fortalecen cuando los elementos pre y postsináptico son activos de forma sincrónica. La idea de Hebb se ha incorporado a muchos modelos de competición y cooperación neuronal. De hecho, la volveremos a mencionar en el Capítulo 63 en conexión

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A Desarrollo normal Imagen a poco aumento

Imagen a gran aumento

B Bloqueo del receptor de NMDA

e

1123

Figura 56-8. La actividad de los receptores de glutamato de tipo NMDA controla la separación de las fibras aferentes en el techo óptico de la rana. (Según Constantine-Paton y cols.. 1990.l

A. Patrón de proyecciones retinianas separadas en el techo óptico de una rana con generación experimental de tres ojos. B. El bloqueo de la actividad del receptor de NMDA mediante la coadministrac1ón de MK801, un bloqueante del canal de NMDA. y de NMDA impide la separación de los axones del ganglio retiniano C. Si se potencia la act1v1dad del receptor de NMDA mediante la aplicación de NMDA solo, me1ora la separación de las fibras aferentes procedentes del 1nJerto y del OJO del huesped (compárese con el patrón normal en A). En estos experimentos. la separación queda revelada por el etiquetado de los axones de un OJO con un marcador de peroxidasa de rábano picante.

con los mecanismos celulares del aprendizaje y la memoria. También está en la base de varios modelos matemáticos de competición dependiente de la actividad entre las fibras aferentes de ambos ojos. Estos modelos simulan con notable precisión la separación de las columnas de predominio ocular durante el desarrollo.

La segregación de fibras aferentes retinianas al tálamo está dirigida in utero por la actividad nerviosa espontánea y sincronizada Como sucede en la corteza, la organización de las fibras retinianas dirigidas al núcleo geniculado externo del tálamo también depende de la actividad nerviosa. En este núcleo, las fibras procedentes de ambos ojos se separan en capas alternativas, al igual que lo hacen sus axones en columnas de predominio ocular alternativo en la corteza cerebral (Fig. 56-9). Sólo que aquí la separación de las fibras a las capas geniculadas es ya completa antes del nacimiento. ¿Cómo se produce esto? Como en la corteza, se puede impedir la separación de las fibras aferentes de cada ojo mediante la aplicación de tetrodotoxina al quiasma óptico, lo que indica que la actividad es esencial para la separación. Sin embargo, como ésta se produce antes del nacimiento, la fuente de actividad nerviosa esencial para ella no pueden ser los estímulos visuales sobre la retina. Más bien, como demostraron en primer lugar Lucia Galli y Lamberto Maffei, los axones de las neuronas retinianas son activos de for-

Activación del receptor de NMDA

~

J

ma espontánea in utero, mucho antes de que se abran los ojos. En el embrión, las células ganglionares vecinas entre sí tienden a activarse de manera conjunta, descargando ráfagas sincrónicas que duran unos pocos segundos y van seguidas de períodos silentes de varios minutos de duración (Fig. 56-10). La activación espontánea pero sincrónica de un selecto grupo de fibras aferentes excita un grupo local de neuronas diana en el núcleo geniculado externo, y esta actividad sincronizada parece fortalecer esas sinapsis. Las sinapsis cercanas con fibras inactivas o asincrónicas se encuentran en desventaja. El descubrimiento de que grupos locales de neuronas del ganglio retiniano son espontáneamente activas in utero puede tener importantes consecuencias para el desarrollo del sistema visual y de otras vías funcionales en el cerebro.

La actividad presináptica sincronizada puede aumentar la liberación de factores neurotróficos por parte de las neuronas diana ¿De qué forma refuerzan la actividad sincrónica de las fibras presinápticas las sinapsis formadas por dichas fibras? Como ya se ha señalado, la activación de receptores de NMDA en las células postsinápticas puede generar en esas células señales tanto químicas como eléctricas. ¿De qué forma, pues, afectan esas señales al destino de las fibras? Una curiosa posibilidad e:, la de que las mismas neurotrofinas que controlan la supervivencia

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Parte VIlI / Desarrollo del sistema nervioso

Prolongaoones difusas

Sublám1nas de apertura y cierre

Lamtnas específicas de cada ojo

010 derecho Ojo derecho

Ojo izquierdo

O¡o 1zqu1erdo

Figura 56-9. Separación de los terminales de los axones retinianos en el núcleo geniculado externo. En los primeros estadios, los axones de ambos ojos se mezclan entre sí. En estadios más tardíos. los axones de cada ojo se separan unos de otros.

Más tarde aún, en algunos mamíferos como el hurón, los axones de las células de apertura y cierre de cada ojo se separan en subláminas diferentes. (Adaptado de Sanes y Yamagata, 1999.)

neuronal al principio del desarrollo (véase el Capítulo 53) afecten también a la supervivencia de las conexiones sinápticas en un estadio posterior. Las neuronas del sistema nervioso central pueden liberar factores neurotróficos al despolarizarse, como ocurre cuando múltiples aferencias presinápticas procedentes de un ojo activan de forma sincrónica una neurona corti-

cal. Las aferencias sincrónicas dirigidas a la misma célula diana podrían, por lo tanto, inducir un nivel de despolarización suficiente para aumentar la cantidad de factor trófico liberado por la célula postsináptica. Como los axones competidores procedentes de diferentes ojos, o incluso los axones de neuronas no vecinas del mismo ojo, se activan de forma asincrónica, no despolarizarían la célula postsináptica lo suficiente para aumentar la secreción del factor neurotrófico. En apoyo de esta idea, una generosa administración del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y de TN-4, que se unen al receptor trkB, bloquea la formación de columnas de predominio ocular (Fig. 56-11). De forma semejante, si se interfiere en Ja acción de los receptores de trkB también se bloquea la formación de esas columnas. Un problema de esta hlpótesis es que los terminales nerviosos no cooperadores cercanos a los terminales que se activan de forma sincrónica podrían ser también capaces de captar las neurotrofinas liberadas por la célula postsináptica. Esta posibilidad podría disminuir si se produce un aumento transitorio de la endocitosis y la recuperación de la membrana en los terminales activos inmediatamente después de la liberación del transmisor. Estos procesos facilitarían la captación de los factores liberados por la neurona diana (véase el Capítulo 14), lo que daría ventajas a las neuronas activas (cooperadoras) sobre las inactivas (no cooperadoras). Por lo tanto, los terminales nerviosos que no se activan en fase con las fibras predominantes serían eliminados con mayor probabilidad (Fig. 56-12). Esta hipótesis no se ha demostrado en este punto, pero constituye un ejemplo de cómo los elementos bien examinados de los programas embrionarios precoces podrían, actuando de forma combinada, explicar la plasticidad detectada en los estadios de desarrollo más tardíos.

Figura 56-10. La actividad nerviosa espontánea se extiende sobre la retina en forma de ondas. Con un método de imagen fluorescente de los niveles de Ca 2 • en la retina de un hurón marcada con un indicador sensible a Ca 2• se detectan ondas de act1v1dad espontánea. Se muestran las propiedades espaciales y temporales de muchas ondas consecutivas, observadas a fo largo de varios minutos. Los diferentes colores corresponden a dominios individuales de la retina. (Según Meister y cols .. 1991.)

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 56 / Experiencia sensitiva

El desarrollo de las columnas de orientación puede estar dirigido por conexiones intracorticales p recoces Además de las columnas de predominio ocular, la corteza visual primaria tiene un conjunto particular de columnas relacionadas con la orientación de los estímulos visuales (véase el Capítulo 27). Las columnas específicas de la orientación son ya evidentes antes de que se abran los ojos, lo que sugiere que la actividad visual regulada no es necesaria para el establecimiento inicial del eje de orientación preferido de las células corticales. Hay dos estudios que apoyan esta idea. En uno de ellos, las columnas específicas de orientación se desarrollaron de forma idéntica en gatos normales y en otros privados de la visión de ambos ojos durante las tres primeras semanas de vida postnatal. Sin embargo, después de este período inicial las columnas de orientación degeneraron en los gatos privados de la visión. En otro estudio, se suturaron los párpados de gatos pequeños con una alternancia semanal, de forma que no recibieron nunca aferencias simultáneas durante el período crítico. Pese a ello, los mapas de orientación para los dos ojos fueron prácticamente idénticos. Estos estudios sugieren que la actividad visual regulada no es necesaria para la formación de los mapas de orientación, pero sí para su mantenimiento. ¿Cómo se forma el mapa precoz de las columnas de orientación? Las neuronas con una selectividad de orientación similar en diferentes regiones de la corteza son interconectadas por sinapsis tanto excitadoras como inhibidoras, con relativamente pocas fibras aferentes procedentes de células con diferente selectividad de orientación. Esas conexiones intracorticales existen antes de la formación de los mapas funcionales, por lo que pueden establecer la organización básica de las columnas específicas de orientación. Estas conexiones intracorticales podrían suministrar la información inicial requerida para la alineación de los mapas de orientación procedentes de los dos ojos. El desarrollo de estas conexiones intracorticales selectivas puede depender de la actividad espontánea de los axones que se dirigen a la corteza desde el núcleo geniculado externo.

El ajuste fino de las conexiones dependiente de la actividad es una característica general de los circuitos d el sistema nervioso centra] Ya hemos mencionado que la actividad nerviosa es fundamental para la adscripción de los axones de las dos retinas a láminas diferentes del núcleo genículado externo y también a columnas diferentes de la corteza visual. La actividad también fortalece la colocación topográfica de los axones retinianos en sus objetivos centrales, cuestión a la que ya se hizo referencia en el Capítulo 54.

y ajuste de las conexiones sinápticas

1125

A Normal

Capa 4C

B Administración de NGF o de TN3

li.\1lt

-

..

C Administración de TN4,5 o de FNOC

Capa 4C

Figura 56-11 . Las neurotrofinas regulan la formación de las columnas de predominio ocular. Se administraron neurotrof1nas a unos gatos mediante infusión intracortical. Las fibras gen1culocorticales quedaron marcadas tras la inyección de prol1na en el o¡o del mismo lado que el hemisferio infundido con neurotrof1na. La infusión de NGF o de TN3 no afecta a la formación de la columna de predominio ocular. En cambio. la infusión de TN-4. 5 o de FNDC provoca la pérdida de esas columnas. (Modificado de Cabelli y cols .. 1995.)

Estudios histológicos y fisiológicos en vertebrados inferiores han mostrado que el mapa que se forma inicialmente en el techo óptico es poco preciso, y que cada axón retiniano tiene amplias ramas que se superponen en el techo. Posteriormente, estas arborizaciones axonales disminuyen de tamaño y el mapa se hace más preciso. En el Capítulo 54 describimos de qué forma indicadores moleculares como las eph-cinasas y las efrinas guían a los axones a sus lugares apropiados en el techo. Esos indicadores no son, sin embargo, suficientes para la formación de un mapa preciso. Si se inhibe la actividad retiniana con la inyección intraocular de tetrodotoxina, sólo se forma el mapa inicial, poco preciso. Así pues, en ausencia de actividad, los indicadores moleculares pueden generar un ajuste topográfico impreciso de axones retinianos

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Parte Vlll / Desarrollo del sistema nervioso

Los axones de OjO 1zqu erdo se activan solos. lo que provoca una P

Sólo lo:. deri\·ados del conducto de Wolff

Sólo los derivados del conducto de Wolff

Sólo lo:. derh~ado:. del conducto de Müller

Identidad psicosexual

Femenina

Femenina o masculina

Femenina con algunos signos de masculini?ación

Aspecto de los genitales

A continuación, Geoffrey Harris, Roger Gorski \. Jackson Wagnor demostraron que la capacidad para o\·ular está en relación con la falta de testículo::. en los estadios neonatales. En ratas macho castradas cuando ya e

·a.

*

~

o

.,8. ·¡¡; .,c.e

Estro

5

~

z

o

0.00 Proestro

rata, el núcleo periventricular anteroventral puede que participe en la regulación de la secreción óclica de HLHL, ya que las lesiones de este área impiden la ovulación. También se han señalado varias diferencias sexuales estructurales en el ser humano (Cuadro 57-4), pero estas diferencias, y su importancia funcional, están peor establecidas que en los roedores. Se ha observado que el núcleo sexualmente dimorfo del área preóptica de los seres humanos es significativamente mayor en los hombres que en las mujeres, y que en aquéllos incluye un mayor número de neuronas. Sin embargo, esta diferencia no se desarrolla hasta llegar a los cinco años de edad. Otro núcleo hipotalámico, el núcleo intersticial del hipotálamo anterior 3 (NIHA-3), es también mayor en los hombres que en las mujeres (Fig. 57-9). Algunas diferencias sexuales de la función cognitiva han quedado demostradas. Los hombres realizan mejor que las mujeres tareas visoespaciales, y las mujeres llevan a cabo las tareas verbales mejor que los hombres. Aunque estas diferencias son estadísticamente significativas, a menudo se basan en un gran número de personas, y existe una superposición significativa de esas funciones entre los sexos. Una diferencia sexual realmente importante es que los niños superan a las niñas en una relación de 13 a 1 en la capacidad para el razonamiento

Estro

Proestro

Estro

matemático avanzado. Además, la función cerebral parece estar más lateralizada en los hombres que en las mujeres. Esto se observó por vez primera en clínica; las mujeres tienen más probabilidades de recuperar el habla tras un ictus que haya lesionado las áreas corticales del lenguaje. Los estudios de individuos con enfermedades que trastornan la relación normal entre el sexo genético y la identidad psicosexual han resultado útiles para aportar información. Los hombres genéticos con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (Cuadro 57-1) son psicosexualmente femeninos. Estas «mujeres» desarrollan fenotipos femeninos en la pubertad, debido a su actividad testicular y a la aromatización de la testosterona. Su psicosexualidad femenina está aparentemente de acuerdo con la idea de que el desarrollo sexual «por defecto» es femenino. Sin embargo, esta interpretación choca con la idea general de que los estrógenos son en realidad la hormona masculinizante en la diferenciación sexual del cerebro. Quizás los seres humanos tienen un cierto mecanismo protector, semejante a la cx-fetoproteína, que protege el cerebro en desarrollo de la exposición a los estrógenos, o quizá éstos no son la hormona masculinizante en los seres humanos. Carecemos de estudios sobre la capacidad cognitiva de esas personas o sobre su estructura cerebral.

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 57 / Diferenciación sexual del sistema nervioso

Cuadro 57-4. Probables diferencias estructurales del sistema nervioso central del ser humano según el sexo

Más grande en el lwmbre que en la mujer Componente central del núcleo basal de la estría terminal Componente del núcleo basal de 1a estría terminal que se tiñe de oscuro Segundo núcleo intersticial del hipotálamo anterior Tercer núcleo intersticial del hipotálamo anterior Núcleo sexualmente dimorfo del área preóptica Núcleo de Onuf de la médula espinal Más grande en la mujer q11e en el hombre Comisura anterior (área sagital media) Cuerpo calloso (área sagital media) Istmo del cuerpo calloso (sólo comparable con el de hombres totalmente diestros) Masa intermedia (incidencia y área de superficie sagital media) Mayor nsimetrfa en el hombre Plano temporal Diferencias de forma Esplenio del cuerpo calloso (más bulboso en las mujeres) Núcleo supraquiasmático (alargado en las mujeres, más esférico en los hombres)

Los hombres cromosómicos (XY) con déficit de 5-:i-reductasa (Cuadro 57-1) constituyen un grupo interesante. Sin esta enzima, la testosterona no se convierte en dihidrotestosterona y los genitales externos no se masculinizan, sino que Ja uretra se abre para formar un seno urogenital semejante a una vagina. La exploración superficial del aspecto de los genitales externos determina que se les asigne el sexo femenino, pero una observación cuidadosa de los mismos revela que no se trata de una niña normal. El tratamiento habitual de este trastorno consiste en Ja castración y en continuar considerando a esa persona como mujer (estéril). Cuando personas con este defecto enzimático alcanzan la pubertad, los testículos descienden, el clítoris aumenta de tamaño y se desarrolla un hábito masculino. En un grupo de 18 individuos considerados sin ambigüedad como niñas en la República Dominicana, 17 «cambiaron» su identidad psicosexual de mujer a hombre, lo que sugiere que, incluso en los seres humanos, la acción hormonal al principio del desarrollo, y quizás en la pubertad, puede superar los efectos psicológicos de haber sido educado como del sexo femenino. Esta interpretación concuerda con el concepto de que la diferenciación sexual del cerebro depende de las hormonas. La historia clínica de ese tipo de personas ha sido motivo de controversia. Esos individuos han sido ridiculizados durante muchos años, y algunos investigadores dudan seriamente que fueran criados sin ambigüedad alguna como niñas, conclusión a la que se llegó en realidad tras el análisis restrospectivo de estudios realizados

1143

a lo largo de decenas de años. Además, en la República Dominicana es socialmente ventajoso ser hombre, y adoptar una identidad psicosexual masculina es una forma de adaptarse a la masculinización del propio cuerpo. En otras partes del mundo, los pacientes aceptan más fácilmente Ja castración y siguen siendo psicosexualmente mujeres. Quizá lo que nos enseña este síndrome es que los seres humanos reaccionan como individuos, y que hormonas, experiencias personales, aspecto corporal y, quizá, la actitud de los médicos, tienen importancia en esa reacción. Tampoco aquí hay estudios sobre las capacidades cognitivas o la estructura cerebral de los individuos con déficit de 5-a-reductasa que hayan adoptado o no una identidad psicosexual masculina. En la hiperplasia suprarrenal congénita, la falta de una o de varias enzimas interfiere en la producción de hormonas corticosuprarrenales (p. ej., cortisol), y por ello esas personas están expuestas a un exceso de andrógenos. La elevación compensadora de la secreción suprarrenal induce la liberación de esteroides suprarrenales con una actividad androgénica suficiente para causar Ja masculinización de los genitales. Cuando se identifica, incluso en el hospital en el momento del nacimiento, este síndrome puede aliviarse mediante la administración de las hormonas que faltan. Estas personas expuestas a un exceso de andrógenos antes del tratamiento tienen que ser tratadas con cortisol durante toda la vida, lo cual podría afectar psicológicamente a su comportamiento. Estas muchachas son a menudo «marimachos» y juegan con mayor frecuencia con los juguetes preferidos por los muchachos. En la edad adulta, entre estas mujeres existe una mayor incidencia de comportamiento lesbiano. Hasta el momento, el estudio de estos trastornos clínicos no ha apoyado con claridad la posible importancia de las hormonas en la diferenciación sexual del comportamiento en el cerebro humano.

Puede que la homosexualidad tenga una base genética y anatómica Una de las características sexualmente más dimorfas del comportamiento humano es la propia sexualidad. ¿Es responsable la diferenciación sexual del cerebro de esta diferencia fundamental del comportamiento humano? Aquí de nuevo, el estudio de la cuestión resulta difícil, pero quizá puedan conseguirse progresos estudiando individuos que presentan un comportamiento atípico. Uno de esos comportamientos es el del transexualismo. Un transexual es una persona de un sexo genético y fenotípico que se cree psicológicamente del otro sexo y que decide someterse a un cambio quirúrgico de sus genitales. Dick Swaab y sus colaboradores han estudiado el núcleo central del núcleo basal de la estría terminal, que en los estudios de necropsia aparece con un volumen

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Parte VIII / Desarrollo del sistema nervioso

B NIHA-4

-

NIHA·3 '-.. .

l

------------

Figura 57-9. Los cuatro núcleos intersticiales de la parteanterior del hipotálamo (NIHA 1 a 4) en el cerebro humano. La sección de la parte A está situada unas 800 µm por delante de la B. En las microfotografías de A y B se compara el hombre (iz-

quierda) con la mujer (derecha). Abreviaturas: SIF =seno ínfundibular; CO = cintilla óptica; QO = quiasma óptico; NPV =núcleo paraventricular; SO = supraóptico; 111 = tercer ventrículo. (Según Gorski, 1988.)

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 57 / Diferenciación sexual del sistema nervioso

40 3.5

~

.s tii al .,

3.0 2.5 2.0

'O

.,e

E 1.5 :>

~

1.0 0.5 00 Hombres heterosexuales

Hombres homo-

sexuales

Muieres Transexuates heterode hombre sexuales a mu1er

Figura 57-10. Volumen de la parte central del núcleo basal de la estría terminal (BETc) en cuatro grupos sexualmente diferentes: hombres presuntamente heterosexuales y homosexuales, mujeres presuntamente heterosexuales y seis transexuales operados para pasar de hombre a mujer. El volumen del núcleo se calculó por la densidad de la inervación del polipépt1do intestinal vasoactivo, que a su vez estaba cuantificada por mmunoh1stoqu1mica. * S19n1ficativamente mayor que en mu¡eres o transexuales. (Basado en Zhou y cols .. 1995.)

mayor en los hombres que en las mujeres. El volumen del núcleo no varía con la orientación sexual en los hombres, pero en los transexualcs operados para pasar de hombre a mujer se reduce hasta tener el propio de la mujer (Fig. 57-10). Aunque estos hallazgos plantean las mismas dificultades que los basados en la exploración necroscópica del cerebro humano, sugieren la posibilidad de que trastornos de la diferenciación del cerebro podrían provocar el transexualismo. Una gran parte de la investigación reciente se ha centrado en la correlación nerviosa de la homosexualidad. Los hombres y las mujeres homosexuales se suelen considerar a sí mismos como hombres o mujeres, respectivamente. Por lo tanto, al contrario del transexuaHsmo, en ellos no hay discordancia entre el «sexo cerebral» y el sexo fenotípico. Sin embargo, el proceso de diferenciación sexual del cerebro no tiene por qué ser del tipo de todo o nada. De hecho, parece ser que implica a varios procesos independientes, como el de masculinización en oposición a desfeminización, cada uno con sus diferentes características temporales, dependencias hormonales y sitios neuroanatómicos. Es concebible que un cambio en la producción o la respuesta hormonal puedan alterar la diferenciación sexual de una parte del cerebro pero no de otra, y contribuir de esta manera a una orientación homosexual. Se han reconocido tres diferencias estructurales entre el cerebro de los hombres homosexuales y el de los apa-

1145

rentemente heterosexua les. Se ha observado que el núcleo supraquiasmático tiene un mayor volumen y contiene más neuronas en los hombres homosexuales que en un grupo de referencia de heterosexuales. El núcleo hipotalámico NIHA-3, que tiene un mayor volumen en los hombres que en las mujeres, es mayor en los hombres heterosexuales que en los homosexuales. Por último, el área de la sección transversal sagital media de la comisura anterior, que es mayor en las mujeres que en los hombres, es aún mayor en un grupo de hombres homosexuales. Sin embargo, en todas esas diferencias existe una considerable superposición entre los grupos que se comparan, y será preciso aguardar a su confirmación. Aunque sigue siendo verosímil que las alteraciones de la diferenciación sexual del cerebro dependiente de las hormonas contribuya a la homosexualidad, también hay pruebas de que puedan estar implicados en ello factores genéticos. El índice de concordancia de homosexualidad es relativamente elevado para hombres y para mujeres. El índice de concordancia en gemelos, es decir la aparición de homosexualidad en los dos gemelos, es mucho mayor cuando se trata de gemelos idénticos que entre los no idénticos, y es aún menor entre los hermanos adoptados de individuos homosexuales (Cuadro 57-5). Utilizando el análisis del árbol genealógico, Dean Hamer y sus colaboradores sólo observaron una incidencia insólitamente elevada de homosexuales entre tfos y primos maternos de hombres homosexuales. Esto impulsó a Hamer a realizar un análisis de ligamiento génico del cromosoma X en 40 pares de hermanos homosexuales. De esos 40 pares, 33 habían heredado los mismos marcadores cromosómicos de una región en un extremo del cromosoma X conocida como Xq28. Por lo tanto, puede que uno o más genes de Xq28 sean los que predisponen a un individuo a la homosexualidad masculina.

Cuadro 57-5. Concordancia de homosexualidad en gemelos Hombres•

Mujeresb

Gemelos monocigotos

(29/56)52 %

(34/71)48%

Gemelos dicigotos

(12/54) 22 %

(6/37) 16%

Hermanos adoptados del mismo sexo

(6/57) 11 %

(2/35)6%

Hombres
electi\·a las áreas corticale. izquierdas extraestriadas anteriores a la corte7a visual. Esto sugiere que el procesamiento de las formas de las palabras, al igual que otras cualidades \'isuales complejas, necesita esta región general.

La dislexia del desarrollo es una dificultad en el aprendizaje de la lectura Una forma de mayor prevalencia de trastorno de la lectura se observa en niños con dificultades para aprender a leer y escribir, aun cuando su visión y función auditiva, su educación, así como su CJ, son normales. Este síndrome, conocido como dislexia del desarrollo, afecta al 10 a 30% de la población. Como se mencionó pre\ iamente la lectura es una capacidad compleja históricamente reciente, y poco probable que exista un sistema bien definido en el cerebro dedicado a ella. Muchos de los trastorno~ del procesamiento visual y del lenguaje pueden alterar la capacidad de leer, siendo probablemente la dislexía un trastorno con diversas causas posibles, más que un síndrome único.

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 59 / Lenguaje y afasias

La mayoría de los niños con dislexia no han desarrollado una conciencia fonológica: la capacidad de estar atentos a los sonidos individuales, en particular a los fonemas, en la onda continua del habla, y de asociarlos con las letras. Sin embargo, comprenden otros símbolos de comunicación -como las señales de tráfico o las palabras- que tienen una aspecto visual peculiar, como la marca de Coca-Cola. De hecho, estudios realizados en los Estados Unidos muestran que algunos niños disléxicos pueden aprender a leer inglés cuando las palabras completas están representadas por caracteres únicos en lugar de una secuencia de caracteres. Los defectos en el procesamiento de la información visual pueden también ocasionar dislexia del desarrollo. Las similitudes entre la dislexia y la alexia causadas por un accidente cerebrovascular sugieren qt1e la dislexia del desa: rrollo puede ser en ocasiones el resultado de alteraciones en las conexiones entre las áreas visuales y del lenguaje. Algunos niños disléxicos también manifiestan una tendencia a leer las palabras hacia atrás (p. ej., confunden nata con atan) y tienen dificultades para diferenciar las letras que son la imagen en espejo de la otra -como b y d- tanto al escribir como al leer. Estos errores, junto al número desproporcionadamente elevado de zurdos entre los disléxicos, indican que la dislexia puede suponer un déficit en el desarrollo de la especialización de los hemisferios. De hecho, en los varones disléxicos, en oposición a los varones normales, el plano temporal izquierdo no es mayor que el derecho, } presenta alteracionec; citoestructurales, entre ellas una segregación incompleta de las capas de células, así como agrupaciones de neuronas conectadas entre sí de manera inapropiada. Por ello, en algunos pacientes disléxicos, la migración de neuronas a la corteza temporal izquierda durante el desarrollo puede haberse retrasado. Otro posible problema en la dislexia e:. una incapacidad para procesar con rapidez las aferencias sensitivas transitorias. La conducción normalmente rápida en la vía magnocelular del sistema visual (Capítulo 27) está por debajo de la media en las personas con dislexia, mientras que la conducción en la vía parvocelular es normal. En particular, los pacientes disléxkos tienen dificultades para procesar los estímulos visuales rápidos, de gran contraste. En las autopsias de algunos pacientes disléxicos se observa un correlato anatómico verosúnil de este trastorno: las células en las capas magnocelulares del núcleo gcnículado lateral son anormalmente pequeñas. comparadas con las capas parvocelulares y las magnocclulares de los sujetos de control. En ocasiones se observa un defecto similar en el componente de conducción rápida de las vfas auditivas (Capítulo 30). Además de estas alteraciones en el procesamiento, los pacientes que tienen dificultades con la lectura durante el de-.arrollo pueden presentar otros déficit neuropsicológicos (Fig. 59-6). No obstante, estas conexiones deben considerarse provisionales hasta que se delinúten con

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más precisión los trastornos que en la actualidad se agrupan bajo el nombre de dislexia.

Resumen El estudio del procesamiento del lenguaje en el cerebro ha recorrido un largo camino en un siglo, pero los desafíos que supone su comprensión son formidables. Se ha avanzado mucho desde los descubrimientos fundamentales de Broca y de Wemicke, y estos avances han servido para comprender mejor los procesos lingüísticos y las complejas vías a través de las cuales se interconectan con los sistemas de percepción, control motor, conocimiento conceptual y atención. Varios progresos ofrecen la esperanza de un progreso aún mayor en el futuro cercano. La me¡ora de las técnicas de imagen anatómicas permitirá delimitar con más precisión y certeza las lesiones que afectan a manifestaciones específicas de la capacidad del lenguaje; asimismo, la mayor implicación de lingüistas y psicólogos experimentales permitirá definir de forma más precisa y consistente los déficit funcionales. La medición de la acti\idad cerebral en los sujetos normales, utilizando Ja PET, Ja RM funcional y la magnetoencefalografía (MEG), será más importante en los próximos años, a medida que mejore la resolución espacial y temporal de estas técnicas y se apliquen sistemáticamente los modelos experimentales y análisis lingüísticos más sofisticados. Los candidatos a neurocirugía, cuyas funciones cerebrales deben locali7arse por estimulación durante la cirugía o a través del registro a partir de redes de electrodos implantados que permanecen en el cráneo durante las actividades cotidianas, serán una fuente muy importante de información de alta resolución espacial, en especial si las tareas del lenguaje que se les plantean se elaboran con cuidado para aislar las funciones. Es importante comprender mejor el lenguaje para el avance de la neurociencia fundamental, y resulta indispensable para el tratamiento de los pacientes con afasia, con diferencia la alteración más frecuente de las funciones superiores causada por un accidente cerebrovascular y por traumatismos craneoencefálicos. La sorprendente hazaña del lenguaje es demasiado compleja como para ser comprendida con los instrumentos de cualquier esrecialidad académica o médica aislada, pero a medida que diversas disciplinas se unan para el estudio de los procesos neuronales subyacentes, podemos esperar avances decisivos.

Nina F. Dronkers Steven Pinker Antonio Damasio

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Parte IX / Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

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60 Trastornos del pensamiento y de la voluntad: esquizofrenia

Las enfermedades mentales pueden diagnosticarse según criterios médicos clásicos Es probable que la esquizofrenia esté constituida por varios trastornos relacionados

Los episodios psicóticos están precedidos de signos prodrómicos y se siguen de síntomas residuales La predisposición genética es un factor importante En algunos casos de esquizofrenia hay alteraciones

anatómicas destacadas en el cerebro Un modelo de dos etapas parece más concordante con la patogenia de la esquizofrenia

los estados de ansiedad. Estos trastornos comprenden alteraciones del pensamiento, la conciencia de sí mismo, la percepción, el afecto, la voluntad y la interacción social. Además de ser un reto desde el punto de vista científico, la enfermedad mental tiene gran trascendencia social. El 10 % de los pacientes con esquizofrenia se suicidan. Muchos más carecen de hogar. Antes de la introducción de los psicofármacos, la esquizofrenia y los trastornos afectivos eran responsables de más de la mitad de los ingresos hospitalarios en los Estados Unidos. Aún ahora, la esquizofrenia es la causa de aproximadamente el 30 % de todas las hospitalizaciones.

Los antipsicóticos eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia actúan sobre el sistema dopaminérgico

Se piensa que las alteraciones de la transmisión sináptica dopaminérgica se asocian a los síntomas esquizofrénicos El exceso de transmisión sináptica de dopamina puede contribuir a la expresión de la esquizofrenia Distintos componentes anatómicos del sistema dopaminérgico están implicados en la esquizofrenia

Las alteraciones de la transmisión dopaminérgica no explican todos los aspectos de la esquizofrenia Resumen

L ÉXITO DE LA NEUROBIOLOG1A a la hora de proporcionar conocimientos acerca de la percepción y el lenguaje ha estimulado la investigación biológica sobre el pensamiento y el estado de ánimo, así como de sus trastornos. En este capítulo y el siguiente examinamos los cuatro trastornos más graves del pensamiento y del estado de ánimo: esquizofrenia, depresión, manía y

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Las enfermedades mentales pueden diagnosticarse según criterios médicos clásicos En medicina, el término enfermedad se refiere a un grupo de síntomas y signos que son el resultado de una causa específica que conduce, con una evolución definida, a un desenlace clínico específico. Como ocurre con otras enfermedades del .:-erebro, el análisis de una enfermedad mental requiere delimitar bien los síntomas y los signos. Idealmente, un diagnóstico se basa en dos factores adicionales: 1) un agente causal claro y evidente (ya sea que la enfermedad es el resultado de una alteración genética, una infección bacteriana o vírica, toxinas, tumores o estrés), y 2) una patogenia verosímil (una idea clara de los mecanismos por los que el agente causal produce la enfermedad). Desgraciadamente, al contrario de otras muchas enfermedades médicas, las causas y la patogenia de la mayoría de las enfermedades mentales, hasta el momento actual, no se han determinado con certeza. Como resultado de ello, los trastornos psiquiátricos se siguen agrupando

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hoy día en gran medida como lo eran en otros campos de la medicina al inicio del siglo xx. En estos campos, las enfermedades se agruparon entonces de acuerdo con los sistemas orgánicos afectados: pulmón, corazón, aparato digestivo, etc. Asimismo, las enfermedades psiquiátricas se clasificaron según cual de los cuatro sistemas mentales principales resultaba afectado: cognición, afecto, inteligencia o conducta social. Por ello las enfermedades se clasifican de Ja siguiente manera: 1) trastornos de la cognición (esquizofrenia y delirium); 2) trastorno del estado de ánimo (trastornos afectivos y estados de ansiedad); 3) trastornos del aprendizaje, la memoria y la inteligencia (retraso mental y demencia); y 4) trastornos del comportamiento social (trastornos de la personalidad). Esta clasificación se debe en gran medida al trabajo realizado en la transición entre el siglo XIX y el xx por Emil Kraepelin, el director de la Clínica Psiquiátrica de la Universidad de Heidelberg en Alemania. Antes de la iniciativa de Kraepelin los psiquiatras no pensaban en los trastornos mentales como enfermedades con un comienzo espeófico, una evolución y un pronóstico. Clasificaban los síntomas de una manera arbitraria y sin significación médica. Influido por Rudolf Virchow, el pionero alemán en patología celular, y Thomas Sydenham, el médico inglés que centró su atención en la evolución de Ja enfermedad, Kraepelin inició el estudio de los trastornos mentales como procesos patológicos específicos. Kraepelin sostenía que incluso en ausencia de un conocimiento empírico sobre la etiología y la patogenia, las enfermedades de la mente podían diferenciarse descriptivamente sirviéndose de dos enfoques clásicos que se habían seguido en otras áreas de la medicina. Primero, los trastornos mentales pueden clasificarse atendiendo a los signos (lo que el explorador ve) y los síntomas (10 que el paciente refiere). Desde luego, la presentación de un único signo o síntoma no es en sí misma prueba de una enfermedad, puesto que pueden manifestarse en una persona sana. Pero cuando ciertos signos y síntomas aparecen juntos en varios pacientes, se dice que constituyen un síndrome, un trastorno que puede diferenciarse de la conducta normal o de otras agrupaciones de signos y síntomas. En segundo lugar, un trastorno mental se puede caracterizar según su evolución natural, determinando la aparioón de los signos y síntomas en momentos específicos en la vida del paciente y la evolución de los mismos a lo largo del tiempo. Por tanto, un síndrome puede presentarse a una edad característica o asociarse a determinado acontecimiento, o puede seguir un curso clínico propio. Por ejemplo, al menos el 33 % de los pacientes con esqui.zofrenia se deterioran progresivamente, mientras que la mayor parte de los pacientes con trastornos afectivos presentan ciclos de recaídas y recuperación. Desde el trabajo inicial de Kraepelin se han utilizado ambos enfoques para definir una enfermedad mental. En

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principio, esta definición se puede perfeccionar considerando una de las tres medidas siguientes: l. Respuesta a un tratamiento específico. Una enfermedad puede responder específicamente a un grupo de fármacos que no es eficaz contra otras enfermedades. Por ejemplo, la enfermedad maníaco-depresiva responde al tratamiento con litio, no así otras enfermedades mentales. 2. Anatomía patológica. El diagnóstico clínico de las enfermedades del corazón, pulmón, riñón e intestino, incluso de muchas enfermedades neurológicas, puede confirmarse examinando los cambios estructurales y funcionales del tejido afectado, a la vez que este examen aporta información sobre la patogenia de la enfermedad. La ausencia de un trastorno anatomopatológico demostrable diferencia las enfermedades de la mente de las otras especiaLdades médicas, entre ellas la neurología. La enfermedad de Huntington, por ejemplo, se asocia a una lesión en Ja cabeza del núcleo caudado. 3. Causalidad. Para llegar a la conclusión de que un síndrome es Ja manifestación de una enfermedad específica, se deben identificar los agentes causales. Un síndrome no necesita tener una única causa y por tanto no ha de ser una entidad unitaria. Por ejemplo, el síndrome de neumonía puede estar causado por diferentes bacterias o virus, lo que origina enfermedades específicas diferentes. El descubrimiento de alteraciones moleculares específicas puede aportar pruebas convincentes de Ja causa de la enfermedad. Por ejemplo, en la distrofia muscular de Duchenne la proteína asociada a la membrana distrofina está siempre ausente o es anómala debido a alteraciones en la descodificación genética de la proteína. Desgraciadamente, aún no se ha demostrado la patogenia de la mayoría de los trastornos psiquiátricos. Se piensa que entre los defectos subyacentes a la mayoría de los trastornos psiquiátricos se encuentran cambios genéticos, moleculares y anatómicos sutiles, pero siguen siendo esquivos. Los diagnósticos psiquiátricos, por tanto, deben apoyarse de manera fundamental en la historia del paciente, así como en su respuesta al tratamiento. Pero estas manifestaciones clínicas pueden ser difíciles de determinar e incluso más arduas de cuantificar. En el pasado estas limitaciones hicieron difícil alcanzar un consenso en la evaluación de los síntomas psiquiátricos e investigar de manera sistemática las enfermedades psiquiátricas. Hoy en día, no obstante, se ha avanzado mucho en el diagnóstico de las enfermedades mentales y, como veremos más adelante, hay razones para esperar que pronto emerja una verdadera neuropatología de las enfermedades mentales.

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Parte IX /Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

Recuadro 60-1.

Neuroanatomía funcional de las alucinaciones en la esquizofrenia

Los estudios de imagen están empezando a arrojar luz sobre la anatomía funcional de las alucinaciones en la esquizofrenia. Frank Middleton y Peter Strick advirtieron que los ganglios ba:,ales, que, como se sabe, reciben aferencia de amplias zonas de la corteza cerebral, entre ellos los lóbulos frontal, parietal y temporal, se proyectan tanto a la corteza frontal como a la inferotemporal. La corteza inferotemporal participa de forma crucial en el reconocimiento y la discriminación de objetos visuales y es la zona alterada en la prosopagnosia, un trastorno que tiene que ver con el reconoci miento de las caras (Capítulos 25 y 28). Los núcleos de efcrencia de los ganglios basales - la parte reticular de la sustancia negra- se proyectan a través del tálamo a la corteza inferotemporal. Por tanto, la corteza inferotemporal no es sólo una fuente de aferencias a Jos ganglios baso les sino también un objetivo las eferl?ndas de los ganglios basale!> (Fig. 60-1). Fste resultado implica que los ganglios basales pueden influir en el procesamiento visual superior, y que el bucle de los gan-

glios basales puede ocasionar alteraciones en la percepción visual, entre otras las alucinaciones características de la esquizofrenia. De hecho, las alucinaciones visuales son un efecto secundario importante de la L-DOPA y de otros fármacos dopaminérgicos utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Aproximadamente el 30 % de los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con este fármaco presentan este peculiar efecto secundario. Las alucinaciones de estos pacientes pueden deberse a una excesh·a estimulación de los receptores de dopamina en el estriado visual, lo que induce a un aumento neto de la actividad en el núcleo de la parte reticular y, por tanto, aumentos anómalos de las aferencias talámicas a la corteza inferotemporal. Las imágenes del cerebro de los pacientes esquizofrénicos que presentan alucinaciones apoyan esta hipótesis; los sujetos presentan alteraciones importantes en el flujo sanguú1eo en varias .lonas del encéfalo que forman parte del sistema inferotemporal (Fig. 60-2).

Figura 60-1 . Bucle propuesto entre los ganglios basales y la corteza inferotemporal. En una serie de estudios con PET cinco pacientes con alucinaciones acústico-verbales clásicas recibieron fármacos, pero persistieron las alucinaciones. Las imágenes con PET tomadas cua ndo los pacientes presentaban alucinaciones demostraron la activación de los núcleos talám1co y estriado, así como del hipocampo. región paralímbica, corteza del cíngulo y corteza orb1tofrontal. Un paciente que nunca había recibido fármacos tenía aluc1nac1ones visuales y aud1t1vas Este paciente presentaba activación de las cortezas asociativas visual y auditiva del leng uaje próximas al área de Wernicke, parte de una red cortical distribuida implicada en las alucinaciones. La interacción de estos sistemas nerviosos distribuidos puede proporcionar la base neuroanatómica de la conducta extrana de los pacientes con esquizofre nia. La característica destacada en este grupo de pacientes es la implicación del tálamo y la falta de activación del área de Broca. El sombreado indica la parte de cada una de las estructuras que forma parte del c1rcu1to (Basado en S1lbersweig y cols.. 1995.) Corteza 1nfero1emporal

Es probable que la esquizofrenia esté constituida por varios trastornos relacionados La esquizofrenia es quizá el trastorno más devastador de

la especie humana. Bastante común, ataca aproximadamente al 1 °0 de la población mundial, y parece afectar algo más frecuentemente y de forma más grave a los hombres 1

que a las mujeres. Además del 1 % con esquizofrenia, otro 2-3 % de la población general presenta un trastorno esq11izotípico de la personalidad, a menudo considerado como una forma más leve de enfermedad, dado que los pacientes no manifiestan un comportamiento abiertamente psicótico. En 1990, el coste anual de Ja atención de los pacientes con esquizofrenia en los Estados Unidos se estableció en

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Figura 60-2.

A. Aumento de la actividad en el cerebro durante las alucinaciones acústico-verbales. Se han superpuesto los resultados de la PET funcional (amarillo y naranja) sobre una imagen de resonancia magnética que sirve de referencia anatómica. Los números de los cortes se refieren a la distancia desde la línea de la comisura anterior a la comisura posterior; los números positivos están situados por encima de la línea. La act1vac1ón (amarillo) se extiende hasta el núcleo amigdalino bilateralmente y a la corteza orb1tofrontal derecha. Estas regiones son congruentes con la act1vac1ón del sistema límb1co, parallmb1co e mferotemporal durante las alucinaciones. B. 1. Dos proyecciones de superficie {lateral izquierda y ventral) muestran las áreas del cerebro con aumento s1gn1f1cat1vo de la actividad durante las alucinaciones visuales y acústico-verbales. 2. Los resultados en ta PET funcional (amarillo y naranja) están superpuestos sobre una imagen de RM estructural ponderada en T,, ilustrando varias áreas de activación.

82 Derecha

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33 000 millones de dólares. Este coste supone aproximadamente el 2.5 % de los gastos totales anuales de la atención sanitaria en los Estados Unidos. Aún es más preocupante el cálculo de que aproximadamente el 30 % de las personas sin hogar en los Estados Unidos padecen esquizofrenia, y que no es probable que los sin hogar sean beneficiarios del sistema sanitario. Por ello, los sustancio-

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sos fondos invertidos en el tratamiento de la esquizofrenia alcanzan sólo a una fracción de las personas afectadas por la enfermedad. El aumento de la incidencia de la esquizofrenia entre los «Sin hogar» en los Estados Unido::. se remonta a 1960, con el movimiento de desinstitucionalización en el tratamiento de la esquizofrenia. (Ante. de 1960 los pacientes con esquizofrenia eran internados ca....i

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Parte IX / Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendinje y memoria

de manera sistemática en un centro de atención crónica). Al mismo tiempo, no se desarrollaron recursos ambulatorios adecuados en la comwudad para afrontar los problemas sociales de los pacientes con esquizofrenia crónica. Debido a la prevalencia y a los elevados costes sociales de la esquizofrenia, se ha hecho un gran esfuerzo para establecer mejores criterios de diagnóstico de la enfermedad. Sólo recientemente han surgido criterios más precisos. En los albores del siglo xx estaban bien delimitados dos tipos principales de enfermedades mentales: de111e11cia senil, la pérdida de las capacidades cognitivas en ciertas personas ancianas (una enfermedad que ahora conocemos como enfermedad de Alzheimer) y trastornos de la personnlidnd, trastornos del comportamiento social. Basándose en una revisión de los signos y síntomas, así como en la evolución a largo plazo de cientos de pacientes con diversos trastornos mentales, Kraepelin definió dos nuevos c;índromes. Llamó demencia precoz (deterioro intelectual precoz) a un nuevo síndrome con una edad de inicio temprana (característicamente en la adolescencia, a diferencia de la demencia senil). Kraepelín observó que este síndrome a menudo sigue una evolución progresiva sin remisiones, provocando a la larga un deterioro muy acusado del intelecto. Kraepelin llamó al otro nuevo síndrome psicosis maníaco-depresim. Este trastorno se acompaña en general de síntomas diferentes - alteración del estado de ánimo en lugar del intelecto- pero, lo que es más importante, tiene también una evolución mt1y diferente. De manera característica, el comienzo es más tardío y presenta remisiones y recaídas sin deterioro progresivo. Eugen Bleuler se opuso al término demencia precoz porque tuvo pacientes que enfermaban de adultos en lugar de en la adolescencia, así como enfermos que ocasionalmente experimentaban una remisión. Concluyó que los síntomas descritos por Kraepelin no representaban una enfermedad única, sino un grupo de enfermedades relacionadas íntimamente, caracterizadas por un trastorno específico de la cognición más que por un deterioro general del intelecto (demencia). Propuso que el trastorno era una fragmentación de la mente, con el resultado de que los procesos cognitivos estaban separados de la voluntad, el comportamiento y la emoción. Por ello, Bleuler denominó a este grupo de enfermedades esquizofrenia, una escisión de la mente. (Este trastorno no debe confundirse con las personalidades dobles o múltiples, una rara enfermedad en la que la persona alternativamente asume dos o más identidades.) Las personas con esquizofrenia pueden poner de manifiesto esta escisión de la mente a través de un afecto inapropiado (emoción). Pueden reír al tiempo que relatan un acontecimiento trágico o no mostrar ninguna emoción (afecto aplanado) cuando cuentan algo alegre. La esquizofrenia se caracteriza por episodios psicóticos: estados mentales diferenciados, a menudo reversibles,

en los que alguno de los procesos de pensamiento del paciente no es capaz de examinar la realidad correctamente. Durante un episodio psicótico los pacientes son incapaces de examinar sus creencias y percepciones de manera realista y de compararlos con lo que sucede realmente en el mundo. Esta pérdida del análisis de la realidad se acompaña de otras alteraciones de las funciones mentales superiores, especialmente delirios (creencias extrañas que se mantienen y no se modifican ante las pruebas de que dichas creencias son irracionales), alucinaciones (Recuadro 60-1), pensamiento incoherente, alteración de la memoria y, en ocasiones, confusión. Por ejemplo, las personas con esquizofrenia a menudo oyen voces internas (alucinaciones auditivas) que les dicen cosas que no son ciertas, por ejemplo que sus padres están tratando de envenenarlos. Los episodios psicóticos no son exclusivos de la esquizofrenia, pues también ocurren a menudo en los trastornos afectivos, las psicosis reactivas breves y los estados de delirium tóxico (por ejemplo, psicosis secundarias al uso de fenciclidina, también conocida como PCP o polvo de ángel, que estudiaremos más tarde). Utilizando los modernos enfoques descriptivos, como se plantean en la cuarta edición revisada del Ma1111al Diagnóstico y 'Cstndístico de In Asociación Norteamericana de Psiquiatría (DSM IV), los psiquiatras son ahora capaces de diferenciar más claramente la esquizofrenia de otros trastornos psicóticos con manifestaciones similares, incluidas inicialmente dentro de las esql1Uofrenias como una categoría diagnóstica comím. Entre los modernos criterios diagnósticos se encuentran no sólo las manifestaciones que se requieren para establecer el diagnóstico (criterios de i11cl11si611) sino también los que llevan a rechazarlo (criterios de exclusión). Además, en las situaciones clínicas reales los observadores independientes están de acuerdo en la utilidad de los criterios del DSM-IV para establecer diagnósticos precisos. Los episodios psicóticos están precedidos de signos prodrómicos y se s iguen de síntomas residuales El primer episodio psicótico de esquizofrenia a menudo precedido de signos prodr6111icos. Entre ellos están el aislamiento social y el retraimiento, el deterioro del funcionamiento habitual, las conductas e ideas extrañas, el abandono de la higiene personal y el afecto aplanado. AJ pródromo le sigue uno o más episodios psicóticos que pueden consistir en pérdida del sentido de la realidad, alteraciones de la memoria, delirios y alucinaciones. Estos episodios a veces están separados por largos períodos en los que el paciente no está abiertamente psicótico, pero sin embargo actúa de manera excéntrica, está socialmente aislado, y tiene poca capacidad de excitación emocional (un afecto aplanado), empobrecimiento del impulso social, pobreza del habla, incapacidad para mantener Ja atención durante períodos prolongados y falta de motivación.

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Estos síntomas del período no psicótico se denominan síntomas negativos porque reflejan la ausencia de determinadas conductas sociales e interpersonales normales. Por el contrario, las sorprendentes alteraciones de los episodios psicóticos reciben el nombre de síntomas positivos ya que indican la presencia de comportamientos anómalos muy particulares. Los síntomas negativos son manifestaciones crónicas de la enfermedad y son los más difíciles de tratar. Los criterios modernos de diagnóstico de esquizofrenia requieren que el paciente esté continuamente enfermo al menos durante seis meses y que exista al menos una fase psicótica seguida de una fase residual. Durante el episodio psicótico deben estar presentes uno o más de los tres grupos de síntomas posith·os que se enumeran a continuación: l. Delirios (por ejemplo, la creencia de que uno es víc-

tima de una persecución o que los propios sentimientos, pensamientos y actos están controlados por una fuerza exterior). 2. Alucinaciones importantes, generalmente auditivas (por ejemplo, oír voces que comentan los propios actos). 3. Pensamiento alterado, incoherencia, pérdida de la asociación normal entre las ideas o notable pobreza del lenguaje junto con pérdida de la expresión emocional (aplanamiento afectivo). Durante los episodios psicóticos los pacientes con esquizofrenia pueden manifestar también posturas inadecuadas, manierismos o rigide7.. Basándose en estos criterios y en otras diferencias, la esquizofrenia se dhide a menudo en subtipos, de los cuales se diferencian tres con más facilidad: esquizofrenia paranoide, un tipo de esquizofrenia más frecuente en los varones, en quienes predomina el delirio sistemático de persecución; esqui::.ofrenia desorganizada (hebefrenia), una forma caracterizada por una temprana edad de comienzo, amplia variedad de síntomas y profundo deterioro de la personalidad; y esquizofrenia catatónica, una forma rara en la que predominan el mutismo y las posturas anómalas. Al establecer el diagnóstico de esquizofrenia es importante excluir un trastorno del estado de ánimo, especialmente la enfermedad maiúaco-depresiva o una psicosis inducida por sustancias secundaria al uso de anfetaminas, PCP u otros psicoestimulantes. El pronóstico de la esquizofrenia es en general, pero no siempre, desfavorable. Hay frecuentes recaídas en el comportamiento psicótico, y en cada recaída se acentúa el deterioro. Algunos investigadores de la esquizofrenia consideran los episodios psicóticos (síntomas positi,·os) y los no psicóticos (síntomas negati\ os) como fases diferentes de la misma enfermedad, donde los síntomas negativos representan la evolución a largo plazo de los síntomas positivos. Sin embargo, otros valoran los dos tipos de síntomas como independientes, argumentando que los síntomas po-

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sitivos y negativos son el reflejo de dos evoluciones y psicopatologías subyacentes diferenciadas. Desde esta segunda perspectiva, los pacientes en los que predominan los síntomas negativos tienen una enfermedad más grave, con un peor pronóstico, en la que, como veremos después, hay más alteraciones en la anatomía del cerebro, especialmente agrandamiento de los ventrículos y más pérdida de tejido cortical. Los síntomas negativos se asocian a menudo a una historia de pobre desarrollo social previo al inicio de la enfermedad, siendo esta historia de aislamiento social, quizá, el factor de predicción más potente de mal pronóstico.

La predisposición genética es un factor importan te La identificación de las causas de la esquizofrenia es uno de los desafíos mayores que se le plantean en la actualidad a la investigación psiquiátrica. La única pista fiable acerca de la etiología la da el hallazgo de que la esquizofrenia, en parte, se debe a una alteración genética. La primera prueba d irecta de que los genes son importantes en el desarrollo de la esquizofrenia Ja proporcionó en 1930 FranL Kallmann. Kallmarm se sorprendió al descubrir que la incidencia de esquizofrenia en el mundo era constantemente del 1 %, incluso cuando los factores sociales y ambientales variaban de manera considerable. Observó, sin embargo, que la incidencia de esquizofrenia entre los padres, hijos y hermanos de los pacientes con la enfermedad es de un 15 º10, lo que apoya que la enfermedad tiene un fuerte carácter familiar. Sin embargo, no se puede inferir una base genética de la esquizofrenia solamente por el aumento de su incidencia dentro de las familias. No todos los trastornos que tienen un carácter familiar son necesariamente genéticos; también la riqueza y la pobreza, los hábitos y los valores, presentan este carácter familiar. Hace años, incluso la deficiencia nutricional de la pelagra se producía en determinadas familias. Para diferenciar los factores genéticos de los ambientales, Kallmann y otros investigadores desarrollaron varias estrategias de investigación. Una de ellas fue comparar la tasa de enfermedad en gemelos monocigóticos (idénticos) y dicigóticos (hermanos). Los gemelos monocigóticos o univitelinos tienen esencialmente genomas idénticos; comparten casi el 100 °10 de los genes del otro. Por el contrario, los dicigóticos comparten sólo el 50% de sus genes y son genéticamente equivalentes a los hermanos. Si la esquizofrenia estuviera determinada únicamente por factores genéticos, los gemelos monocigóticos tendrían una tendencia idéntica a padecer la enfermedad. Incluso si los factores genéticos fueran necesarios pero no suficientes para el desarrollo de la esqui7ofrenia, en el caso de que los factores ambientales estuviesen también implicados, el gemelo monocigótico de un paciente co, esquizofrenia aún tendría un riesgo significati\'amente

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Parte IX / Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

Cuadro 60-1. Pruebas de la importancia de los factores genéticos en la esquizofrenia

Familiares biológicos Con esquizofrenia Esquizofrenia crónica

Familiares de adopción

Control

Con esquizofrenia

Control

0%

1.4 %

1.1 %

1.7

o

1.1

Esquizofrenia latente

3.5

Esquizofrenia de subtipo incierto

75•

1.7

1.4

3.3

14.0•

3.4

2.7

5.5

Total • Adaptado de Kety v cob. 1975. b Estadísticamente significativo.

mayor que el gemelo dicigótico. La tendencia de los gemelos a presentar la misma enfermedad se llama concordancia. Los estudios de gemelos han establecido que la concordancia para la esquizofrenia en los gemelos monocigóticos es aproximadamente del 45 %, mientras que en los dicigóticos es sólo del 15 %, casi igual que para otros hermanos. Sin embargo, la gran concordancia en gemelos idénticos es aún una prueba insuficiente de una base genética de la esquizofrenia, que puede explicarse como que ha s ido adquirida por aprendizaje de la conducta alterada de los padres. Para abordar este tema, y esclarecer mejor los efectos de la naturaleza y los de la crianza, Leonard Heston estudió la tasa de esquizofrenia en los niños adoptados en los Estados Unidos, y Seymour Kety, David Rosenthal y Paul Wender en Dinamarca. En ambos grupos de estudio la incidencia de esquizofrenia fue mayor entre los familiares biológicos de adoptados esquizofrénicos que entre los familiares de adoptados normales. La diferencia en la proporción, del 10-15 %, era la misma observada previamente por Kallmann (Cuadro 60-1). Además de probar documentalmente la importancia de los factores genéticos en la esquizofrenia, estos estudios con adoptados que padecieron esquizofrenia demostraron que las prácticas de crianza no desempeñan un papel primordial en la enfermedad. Los estudios con adoptados revelaron además que algunos de los familiares consanguíneos de los adoptados con esquizofrenia mostraban un comportamiento extraño incluso si no manifestaban otros signos de esquizofrenia estaban socialmente aislados, tenían poco contacto interpersonal, divagaban al hablar, tendían a ser suspicaces, tenía creencias excéntricas y les asaltaban pensamientos mágicos. Se cree que este grupo de síntomas, conocido como trastorno esquizotfpico de la personalidad, es una forma leve de la enfermedad, un trastorno no psicótico relacionado con la esquizofrenia. El patrón familiar de esquizofrenia se demuestra de manera más elocuente en un análisis realizado por lrving Gottesman, quien hizo una ordenación de los familiares

de los esquizofrénicos daneses según el porcentaje de genes compartidos con el paciente. Observó una mayor incidencia de esquizofrenia entre los familiares de primer grado (los que compartían el 50 °o de los genes del paciente, como hermanos, padres e hijos) que entre los de segundo grado (los que compartían el 25 % de los genes del paciente, entre ellos tíos, tías, sobrinos, sobrinas, y nietos). Incluso los familiares de tercer grado, que compartían sólo el 12.5 % de los genes del paciente, tenían mayor incidencia de esqui7ofrenia que el 1 % registrado en la población general (Fig. 60-3). Estos datos apoyan con firmeza la contribución genética a la esquizofrenia. Si la esquizofrenia estuviera sólo causada por alteraciones genéticas, entonces la concordancia para gemelos monocigóticos, que comparten casi el 100 % de los genes, sería casi del 100 %. El hallazgo de que la tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es sólo de un 45 °10 indica que la transmisión genética es poco frecuente y que los factores genéticos no son la única causa. Los estudios relativamente habituales de árboles genealógicos son a menudo suficientes para decidir si el modo de transmisión de una enfermedad sigue el modelo clásico mendeliano de dominante o recesivo de un único gen que controla el rasgo crítico alterado. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington se expresa en casi el 100% de los que portan las mutaciones del gen asociado a la enfermedad en un único alelo del gen, y hay sólo influencias no genéticas de carácter secundario en la expresión de la enfermedad. Por tanto, el estudio genealógico de la enfermedad de Huntington permitió aseverar, incluso antes de que descubrir el gen mutante, que la enfermedad es rara y de gran penetrancia y que todos los síntomas se deben a la transmisión de un único gen dominante. Está claro que la esquizofrenia no tiene esta forma de transmisión. Tampoco tiene el patrón recesivo simple de enfermedades como la fenilcetonuria, en las que ambos alelos de un único gen tienen que ser defectuosos para que el fenotipo clínico resulte evidente. En la enfermedad recesiva simple puede ser que ninguno de los proge-

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 60 / Trastornos del pensamiento y de la voluntad: esquizofrenia

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Parentesco con el 1nd1v1duo esqu1zofrérnco;

Genes compartidos

Ninguno (población generan. 12.5% 1Fam111ares de tercer gradol

Prnno carnal; TiMaa.

25% (familiares de segundo gradol

Figura 60-3. El riesgo de esquizofrenia a lo largo de la vida se correlaciona con la proximidad genética a una persona esquizofrénica. (De Gottesman, 1991 50% 1tam1hares de primer gradol

Sobrino/sobrina. Nieto; Hermanastro;

6%

Progenitor,

6%

Hijo. • • • • •

13%

Gemelo· · · · · · · 17% d1cigó11co; 100%

Gemelomonocigóuco;· · · · · · · · · · · · · · · · · · 48%

o

10

20

30

50

Riesgo a lo !argo de la Vicia ele padecef esquizotrerna (%l

nitores tenga la enfermedad, pero uno de cada cuatro hijos la padecerá. La explicación más probable de la insólita transmisión genética de la esquizofrenia ~u gran frecuencia, del 1 ~º' y su penetrancia parcial- es que la enfermedad es poligénica, implicando en cada caso quuá de 3 a 10 gent>s. Como en el caso de otras enfermedades poligénicas, como la diabetes y la hipertensión, es posible que uno o todo:-. lo:, genes críticos sean simplemente variaciones alélicas -polimorfismos- de genes, y que cada uno de ellos por s1 :.olo no cause la enfermedad. Más bien es la co111bi1wczó11 de polimorfismos alélicos en el contexto de un sustrato genético específico lo que resulta determinante para la enfermedad. Como se desprende de estos razonamientos, en el caso de enfermedades poligénicas Ja diferenciación entre variaciones alélicas y mutaciones no es taxati\a. Esto quizá no resulte sorprendente. Con la excepción de los genes que determinan la identidad de género, las personas en la población no difieren entre sí porque tengan genes diferentes. Tenemos básicamente los mismos genes. Lo que nos diferencia a unos de otros es cierto número de alelos distintos de los mismos genes. La idea de que la esquizofrenia es una enfermedad poligénica concuerda con datos procedentes de otros campos de la genética conductual, que sugieren que el nivel normal de variación de una conducta determinada o tipo de carácter generalmente refleja la acción combinada de muchos genes, cada Lmo de ellos sólo con un pequeño efecto. Actuando solos, la mayoría de los alelos alteran el comportamiento sólo de manera sutiJ, si hay alguna alteración. De hecho, como hemos aprendido, un alelo que contribuye a la esquizofrenia no es necesariamente una mutación.

En la actualidad se están buscando variaciones particulares de alelos con análisis de ligamiento genético que utili¿an tanto polimorfismos de la longitud de los fragmentos de restricción como polimorfismos de repeticiones cortas en tándem que podrían contribuir a la esqui7ofrcnia. Estudios recientes sobre la esquizofrenia han puesto de manifiesto dos loci posibles que se correlacionan con la esquizofrenia. Un locus está en el brazo largo del cromosoma 22 (22q) y el otro está en el cromosoma 6 (6p). En cada caso el locus se ha reducido a una región que contiene entre 50 y 100 genes. En algunos casos de esquizofrenia hay alteraciones anatómicas destacadas en el cerebro La tomografía computariLada, la resonancia magnética y los estudios de flujo sanguíneo cerebral han puesto de manifiesto que algunos pacientes con esquizofrenia tienen una o más de cuatro posibles alteraciones anatómicas importantes. En primer lugar, en fases tempranas de la enfermedad hay una reducción del flujo sanguíneo cerebral en la parte izquierda del globo pálido (Fig. 60-4), lo que indica una alteración en el sistema que conecta los ganglios basales con los lóbulos frontales. En segundo lugar, parece existir una a Iteración en los propios lóbulos frontales, puesto que el flujo sanguíneo no aumenta durante las pruebas de función del lóbulo frontal que afectan a la memoria activa, como sucede en los individuos normales. En tercer lugar, Ja corteza del lóbulo temporal medio es más delgada y la parte anterior del hipocampo es más pequeña que en las personas normale:., l-'-pt.>cial-

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Parte IX/ Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

teza prefrontal izquierda. Además, cuanto menor era el volumen del hipocampo del gemelo afectado, menos se activaba la corteza prefrontal izquierda durante una tarea cognitiva. Estos hallazgos anatómicos variados sugieren que el hipocampo, la corteza prefrontal y el globo pálido forman parte de un sistema cognitivo que está alterado en la esquizofrenia. Desde luego, los síntomas negativos de la esquizofrenia, que comprenden la pérdida de las funciones ejecutivas como la planificación y la memoria activa, afectan a actividades que requieren normalmente las áreas de asociación prefrontal (Capítulo 19). En los monos, por ejemplo, Ja activación de estas funciones ejecutivas se correlaciona con un aumento del metabolismo en una red distribuida que comprende el hipocampo anterior, la corteza parietal y la corteza dorsolateral prefrontal. Una alteración en esta red podría contribuir a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Figura 60-4. La reducción del flujo sanguíneo en el globo pálido izquierdo es una de las primeras alteraciones anatómicas que aparecen en las tomografías cerebrales de los pacientes con esquizofrenia. Se piensa que este defecto refleja una alteración en el sistema de atención que afecta tanto a los ganglios basales como a los lóbulos frontales.

mente en la parte izquierda, lo que concuerda con un defecto de la memoria. Por último, los ventrículos laterales y el tercer ventrículo están agrandados y hay un ensanchamiento de las cisuras, especialmente en el lóbulo temporal, más delgado, y en el lóbulo frontal, reflejando asimismo una reducción del volumen de este lóbulo. La reducción del flujo sanguíneo en el núcleo caudado y en el lóbulo frontal, la disminución del tamaño del hipocampo, los ventrículos ligeramente agrandados y el resto de los cambios estructurales del cerebro se observan con más frecuencia en los pacientes que tienen síntomas negativos destacados. Estos pacientes tienen antecedentes de un pródromo prolongado con mal funcionamiento social antes del comienzo de los síntomas psicóticos, lo que sugiere que la enfermedad comienza en edades tempranas de la vida. ¿Cuál es la relación entre estas alteraciones anatómicas y la predisposición genética a la esquizofrenia? Se ha analizado esta pregunta en un estudio de pares de gemelos monocigóticos de los cuales sólo uno de los gemelos tenía esquizofrenia. En 12 de los 15 casos examinados, el gemelo con la esquizofrenia tenía ventrículos mayores que el gemelo normal (Fig. 60-5). El gemelo con esquizofrenia casi invariablemente tenía también un hipocampo anterior más pequeño en el lado izquierdo, y esta reducción en la masa del hipocampo guardaba una estrecha relación con la disminución del flujo sanguíneo en la cor-

Un modelo de dos etapas parece más concordante con la patogenia de la esquizofrenia El hecho de que los gemelos que comparten genes idénticos tengan diferencias anatómicas en sus cerebros sugiere que los genes por sí solos no explican estos cambios estructurales. Más bien, éstos son, probablemente, el resultado de la acción combinada de los genes y de algunos factores diferentes del defecto genético, quizá una infección vírica, una anomalía del desarrollo o una lesión perinatal. Por tanto, el desarrollo de la esquizofrenia puede ser un proceso en dos etapas en el que la predisposición genética es necesaria pero insuficiente para producir la enfermedad. En la actualidad se está prestando mucha atención a la posibilidad de que una lesión del desarrollo pueda ser un agente causal en un proceso de dos etapas que conduce a la esquizofrenia. De hecho, entre los diversos defectos anatómicos que se han asociado con la esquizofrenia, parece de particular interés la anomalía del desarrollo observada en un pequeño grupo de pacientes por Edward Janes y sus colegas. Esta anomalía se produce en una población de neuronas caracterizadas histoquímicamente por teñirse para la enzima nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato diaforasa 1 • En las personas normales estas neuronas se encuentran en la sustancia blanca justo por debajo de la capa VI de la corteza. Estas neuronas forman parte de la subplaca cortical, una estructura de transición que desempeña un papel esencial en la formación de las conexiones en la corteza cerebral (Capítulo 53). 1 Esta enzima se colocoliza y se cree que es idéntica a la sintetasa de óxido nítrico, que genera el óxido nítrico, un mensajero transcelular gaseoso (:lOSque compensan la enfermedad sin afectar direcblni>!rttP aJ propio mecanismo alterado. Por ejemplo, el de~~ principal en la enfermedad de Parkinson es una cfümtm.llCX"in de los niveles de dopam.ina; pero, como heen cl Capítulo 43, algunos síntomas pueden c~

aliviarse con fármacos que bloquean la transmisión coli-

nérgica. Esto se comprueba con mayor claridad planteando la situación hipotética de tres neuronas presinápticas convergiendo sobre una neurona postsináptica, donde cada una de las neuronas presinápticas libera un transmisor diferente. El transmisor A y la dopam.ina disminuyen la excitabilidad de la célula postsináptica, mientras que el transmisor B la excita directamente (Fig. 60-14). Si la esquizofrenia resultara de una alteración en la neurona i\ o su transmisor, haciendo que un exceso de su transmisor

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Parte IX I Lenguaje, pensamiento, estado de árumo, aprendizaje y memoria

regulador actuara sobre la célula postsináptica, se podrían aliviar los síntomas simplemente bloqueando la acción de la dopamina, el otro regulador de la transmisión, porque esta intervención reduciría la aferencia inhibitoria neta sobre la célula postsináptica. No obstante, podría demostrarse fácilmente que este modelo es inadecuado para la determinación del mejor tratamiento. Por ejemplo, la neurona dopaminérgica y la neurona A podrían tener aferencias muy diferentes convergiendo sobre ellas. Si fuera así, la inhibición de la transmisión dopaminérgica podría causar un desequilibrio de las aferencias y, por tanto, señales inapropiadas en la neurona postsináptica. Incluso este simple ejemplo muestra que una relación entre un exceso de actividad de la dopamina y la esquizofrenia, por estrecha que fuera, no es suficiente para extraer una conclusión sobre la causa subyacente a esta enfermedad. Además, hay razones para preguntarse si la afinidad de los antipsicóticos por los receptores D2 (así como 0 3 y 0 4 ) es la única base de la eficacia dínka de éstos fármacos. Aunque los antipsicóticos ocupan los receptores dopaminérgicos muy rápidamente después de su administración, los máximos efectos terapéuticos (antipsicóticos) a menudo se retrasan varias semanas. Por tanto, el bloqueo agudo de la transmisión dopaminérgica no es probablemente suficiente para lograr el efecto terapéutico. La acción anti psicótica puede ser secundaria a otros efectos sobre el cerebro que necesitan varias semanas para producirse. Por ejemplo, la actividad en ciertos circuitos neuronales puede necesitar ajustarse a un nuevo nivel de regulación. Además, los fármacos o las alteraciones resultantes de la actividad neuronal podrían ocasionar cambios en la expresión de los genes, cuyas consecuencias pueden no ponerse de manifiesto durante una o varias semanas. Una consecuencia tardía del bloqueo dopaminérgico a largo plazo, que puede además afectar a la regulación de los genes, es el aumento del número de los receptores dopaminérgicos por célula y, por tanto, el incremento de la sensibilidad a la dopamina en cada célula. Una segunda consecuencia tardía, apoyada por los datos electrofisiológicos, es la disminución de la actividad de las neuronas dopaminérgicas. En tercer lugar, las acciones retardadas podrían también reflejar ajustes de otros sistemas neurona les que interaccionan con los sistemas dopaminérgicos (véase la Fig. 60-10). Por ejemplo, la mayoría de los antipsicóticos típicos actúan también sobre una clase de receptores de serotonina, los receptores 5-HT2, sobre los que también actúan la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) así como otros alucinógenos psicodélicos (Véase el Capítulo 61). La administración a largo plazo de antipsicóticos induce una regulación por disminución de los receptores S-HT2 que discurre paralela en el tiempo a la acción terapéutica de los antipsicóticos. Por último, muchos antipsicóticos también se unen al receptor Dv aunque con poca afinidad, y esto

puede potenciar la acción de la dopamina en los receptores del grupo 0 2• Al menos el 20 % de los pacientes con esquizofrenia no mejoran después de un tratamiento con bloqueadores dopaminérgicos que actúan sobre el grupo de los receptores 0 2• Pero estos pacientes a menudo responden a antipsicóticos atípicos como la clozapina (una dibenzodiazepina), que es sólo un débil bloqueador de los receptores 0 2• La clozapina posee además la interesante propiedad de que produce pocos, o nulos, efectos secundarios parkinsonianos (extrapiramidales), que sobrevienen de forma característica como consecuencia del bloqueo de los receptores 0 2 • La clozapina y la risperidona se unen a los receptores 0 3 y aún de manera más eficaz a los receptores 0 4 • Como hemos visto, los receptores dopaminérgicos 0 3 y 0 4 tienen una distribución limitada al sistema límbico. Además, La clozapina no restringe su acción al sistema dopaminérgico. También bloquea el receptor serotoninérgico 5-HTª' así como los receptores adrenérgicos a 1 e histaminérgicos H1• Al igual que la esquizofrenia es una enfermedad multifactorial que quizá afecte a más de un conjunto de vías dopaminérgicas en el cerebro (mesolúnbico y mcsocortical), asimismo es probable que los antipsicóticos actúen sobre más de un objetivo molecular. Una prueba más de que puede haber trastornos en otras vías diferentes del sistema dopaminérgico en la esquizofrenia, la constituye el hecho de que drogas adictivas como la fenciclidina (PCP) producen una psicosis que es similar a la psicosis esquizofrénica, además agravar la psicosis en pacientes esquizofrénicos. Las personas normales a las que se administra PCP por vía intravenosa experimentan vivencias de despersonalización y se sienten desconectadas del medio. También tienen el delirio de ser controladas por agentes externos, así como alucinaciones visuales y auditivas. La PCP se une a dos objetivos moleculares identificados en el encéfalo: 1) las terminaciones nerviosas dopaminérgicas en el núcleo accumbens, y 2) la clase de receptores de glutamato N-metil-o-aspartato (NMDA). Los receptores NMDA se encuentran en las terminaciones de los axones dopaminérgicos de la corteza prefrontal y potencian la liberación de dopamina de las terminaciones nerviosas. La PCP, cuando se une a los receptores NMDA, inhibe la liberación de dopamina. Por el contrario, en las terminaciones dopaminérgicas del núcleo accumbens la PCP aumenta la liberación de dopamina e inhibe su recaptación, igual que las anfetaminas. Por tanto, los efectos de la PCP sobre el comportamiento pueden deberse, en parte, a su capacidad para potenciar la liberación en la vía mesolímbica al tiempo que bloquea la liberación de dopamina en la vía mesocortical. De hecho, los fármacos específicos desarrollados para bloquear selectivamente los receptores NMDA (y utilizados en el tratamiento de la neuroto.xicidad inducida por NMDA después de un accidente cerebro-

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vascular o una crisis convulsiva prolongada) tienen como efecto adverso la pr oducción de psicosis, quizá mediante la disminución de la liberación de dopamina en la vía mesocortical al lóbulo frontal. La existencia de fármacos que producen un trastorno psicótico por su unión al receptor NMDA indica que estos trastornos pueden producirse, probablemente, por interferencia con varios sistemas transmisores que actúan en paralelo o en combinación con la dopamina.

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milares a los que presentan los pacientes con déficit de la función de la corteza prefrontal. No está claro cómo se relacionan estos defectos prefrontales con el defecto en la proyección mesolimbica dopaminérgica. Los primeros indicios para encontrar las respuestas a estas preguntas pueden proceder de la clonación de una o más de las variantes alélicas de los genes implicados en la esquizofrenia.

Eric R. Kandel

Resumen Al considerar las alteraciones biológicas en Ja esquizofrenia nos hemos centrado en Jos conocimientos actuales sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad, no en los factores sociales y psicológicos que actúan en cada individuo antes, durante e incluso después de presentar Ja enfermedad. En este contexto es útil tener en cuenta dos errores frecuentes. En primer lugar, se piensa a veces que al clasificar los trastornos mentales estamos clasificando a las personas; en realidad, lo que clasificamos son los trastornos quepadecen las personas. Un individuo no es un esquizofrénico -uno tiene esquizofrenia-. En segundo lugar, aun cuando todas las personas con una enfermedad mental determinada son similares en aspectos importantes y todos ellos, por definición, comparten las manifestaciones que definen la enfermedad, las personas que padecen la enfermedad van a diferenciarse, muy probablemente, en bastantes aspectos fundamentales que pueden influir tanto en la evolución como en la evolución de la enfermedad. Además de los factores sociales, la investigación futura sobre la esquizofrenia necesita examinar otros factores que contribuyen a ella. Una cuestión particularmente importante es el componente genético, si bien Jos factores genéticos parecen sólo predisponer a las personas a la esquizofrenia. Otro factor que hay que considerar son las alteraciones del desarrollo del cerebro. De hecho, en ocasiones se asocia Ja esquizofrenia con lo que parece ser una migración celular aberrante tanto en los lóbulos frontal como temporal, así como con agrandamiento de los ventrículos laterales, ensanchamiento de los surcos corticales y disminución del flujo sanguíneo en los lóbu1~ fro ntales. Los agonistas dopaminérgicos son capaces de p roducir psicosis, mientras que Ja afinidad de los fármacos antiesquizofrénicos por los receptores dopaminérgicos D 2 y en particular 0 4 se correlaciona directamente con supotencia clínica en el alivio de los síntomas psicóticos. Los e:.tudiO'.'> necroscópicos han revelado un aumento en el número de receptores dopaminérgícos en estas zonas límbicas. En efecto, casi todos los pacientes con esquizofrenia muestran déficit de atención y de motivación que son si-

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61 Trastornos del estado de ánimo: depresión, manía y trastornos de ansiedad

Los principales trastornos del estado de ánimo pueden ser unipolareiones unipolar y bipolar con carácter familiar pueden reflejar una anomalía en el funcionamiento de la región de la corteza frontal ventral a la rodilla del cuerpo calloso los trac;tomos depresivos unipolares y maniacodepresivos pueden tratarse de manera eficaz Los fármacos eficaces en la depresión actúan en las vías scrotoninérgicas y noradrenérgicas La alteración de la transmisión de las aminas biógenas puede contribuir a los trastornos del estado de ánimo La depresión u ni polar puede implicar alteraciones de la función neuroendocrina Existen al menos cuatro tipos principales de trastornos de anc;iedad Las crisis de angustia son breves episodios terroríficos El trastorno por estrés postraumático manifiesta las secuelas persistentes de ansiedad que se producen después de un episodio traumático El trastorno de ansiedad generalizada se caracteriza por pn."'Oeupacioncs duraderas

N PASO IMPORTANTE en la elaboración inícial de la clasificación moderna de las enfermedades mentales fue establecer la diferencia entre la alteración de las facultades cognitivas (un trastorno del pensamiento) y la alteración de la emoción (un trastorno del estado de ánimo). En las descripciones clínicas de los estados emocionales el término estado de ánimo se refiere a un estado emocional mantenido durante semanas o más tiempo, mientras que el término afecto (o respuesta afectiva) indica un estado emocional inmediato o transitorio de una persona. El afecto responde más directamente a los estímulos externos, aunque con los trastornos del estado de ánimo importantes la .gama de respuestas afectivas está limitada. Por tanto, el afecto es al estado de ánimo lo que el tiempo (lluvioso o soleado) es al clima (tropical, templado o frío). Las respuestas afectivas normales cumplen importantes funciones biológicas y van desde la euforia a la alegría, placer, sorpresa, ira, ansiedad, desilusión, tristeza, pena, e incluso depresión. Tres de estas respuestas -euforia, depresión y ansiedad- pueden estar tan alteradas, ser tan constantes y domínantes que se conviertan en una enfermedad. Consideraremos todas ellas y analizaremos los conocimientos biológicos acerca de estos tres trastornos del estado de ánimo. Aunque la depresión y la euforia (manía) han recibido el nombre de trastornos afectivos, utilizaremos el término más preciso de estado de ánimo. Después examínarcmos los estados de ansiedad. Haremos hincapié en las importantes relaciones de los tres trastornos del estado de ánimo entre sí.

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En el trastorno obsesivo-compulsivo los pensamientos son una fuente de ansiedad y compulsión R~en

Los principales trastornos del estado de ánimo pueden ser unipolares o bipolares El principal trastorno del estado de ánimo, la depresión unipolar, fue descrito en el siglo V a.C. por Hipócrate,. Desde la perspectiva hipocrática, se pensaba que lo~ e::.tados de ánimo dependían del equilibrio entre cuatro humores: sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra. Se pen-

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Parte lX /Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

saba que la depresión estaba causada por un exceso de bilis negra. De hecho, el antiguo término griego para la depresión, melancolía, significa bilis negra. Aunque hoy en día esta explicación acerca de la depresión parece descabellada, el planteamiento subyacente de que los trastornos psicológicos reflejan procesos físicos es correcto. Los modernos esfuerzos para actualizar la formulación hipocrática se vieron entorpecidos hasta hace muy poco por la falta de precisión en ld clasificación de los trastornos afectivos. En su artículo de 1917 Duelo y melancolía, Sigmund Freud escribió: «incluso en una psiquiatría descriptiva la dehnición de melancolía es confusa; considera varias formas clínicas (algunas de las cuales sugieren afecciones somáticas más que psicógenas) que no parecen justificar claramente su agrupación en una unidad». Sólo en los dos últimos decenios se han desarrollado criterios relativamente precisos para los trastornos del estado de ánimo en paralelo con los aplicados a los trastornos cognitivos (véase el Capítulo 60). La depresión unipolar engloba probablemente varios trastornos del estado de ánimo Las manifestaciones clínicas de la depresión unipolar se resumen con facilidad. En palabras de Harnlet, «¡Qué cansada, rancia, monótona e inútil me parece la vida!» Sin tratamiento, la duración típica de un episodio de depresión es de 4 a 12 meses. Se caracteriza por un estado de ánimo desagradable (disfórico) que está presente durante la mayor parte del día, casi todos los días, así como una intensa angustia mental, incapacidad para experimentar placer (anhedonia) y una pérdida generalizada de interés por las cosas. El diagnóstico requiere también que estén presentes al menos tres de los siguientes síntomas: alteración del sueño (en general insomnio con despertar temprano, pero a veces somnolencia excesiva o hipcrsonmia), disminución del apetito y adelgazamiento (a veces hiperfagia), pérdida de energía, disminución del impulso sexual, inquietud (agitación psicomotriz), lentitud de pensamiento y de acción (retardo psicomotor), dificultad para concentrarse, indecisión, sentimientos de inutilidad, culpa, pensamientos pesimistas y pensamientos sobre la muerte y el suicidio. Otros síntomas frecuentes, que no se necesitan para el diagnóstico, son el estreñimiento, Ja disminución de salivación y las variaciones diurnas en la intensidad de los síntomas, que en general empeoran por la mañana. Además de los criterios de inclusión hay criterios de exclusión; necesitan ser excluidos, por ejemplo, la esquj¿ofrenia u otras enfermedades neurológicas. Asimismo, no se debe de haber producido una muerte reciente en la familia u otro acontecimiento traumático, puesto que algunos de los síntomas de la depresión unipolar son también la expresión normal de la pena que sigue a un trauma, a una pérdida personal o la del duelo.

Cuando el síndrome se define de esta forma, aproximadamente el 5 °10 de la población mundial presenta una depresión mayor unipolar. En los Estados Unidos afecta en cualquier momento a 8 millones de personas. La depresión grave puede ser muy debilitante. En casos extremos los pacientes dejan de comer o de mantener los hábitos básicos de aseo personal. Aunque algunas personas experimenten sólo un episodio, en general la enfermedad es recurrente. Aproximadamente, el 70 % de los pacientes que tienen un episodio depresivo mayor sufrirán al menos otro episodio. La edad media de comienzo es a los 28 años, pero el primer episodio puede sobrevenir casi a cualqtúer edad. La depresión puede, desde luego, afectar a niños pequeños, pero a menudo no se reconoce. La depresión afecta también a los ancianos; de hecho, las personas mayores que se deprimen a menudo no presentan un episodio previo. La frecuencia es tres veces mayor en las mujeres que en los hombres. La depresión unipolar probablemente no es una enfermedad única sino un grupo de trastornos. No obstante, el intento de diferenciar tre:. subtipos ha tenido un éxito relativo. Los subtipos habitualmente reconocidos son la depresión melancólica, la depresión atípica y Ja distimia. La depresión melancólica representa el subtipo mejor delimitado entre las depre:.iones mayores y supone el 4060% de las personas tratadas por depresión unipolar. Dado que a menudo no hay una causa externa obvia desencadenante -no hay una pérdida personal o rechazo, ni un cambio evidente en los acontecimientos vitalesen el pasado se denomino depresión endógena. El trastorno se caracteriza por seas smtomas: 1) depresión con variación diurna en el ~tado de ánimo (peor durante la mañana), 2) insomnio con despertar matutino precoz, 3) anorexia con azelgazanuento importante, 4) agitación psicomotriz y dolor moral, 5) falta de interés por casi todas las actividades y falta de respuesta a estímulos agradables, y 6) cuando es grave, pérdida de la capacidad de disfrutar (anhedonia). Los pacientes con depresión melancólica a menudo tienen antecedentes de uno o más episodios previos de depresión mayor con recuperación. Muchos pacientes muestran alteraciones características en el patrón del sueño, medido por electroencefalografía. Estas alteraciones ocurren principalmente en la primera mitad de la noche, en la que se acorta el período de latencia de la fase de movimientos oculares rápidos (REM) del sueño. Más de la mitad de los pacientes con depresión mayor tienen despertares frecuentes. La depresión melancólica a veces cursa con lentitud psicomotriz e hipoactividad emocional o intelectual (retardo). En otras ocasiones hay un estado doloroso de agitación, así como una preocupación activa y persistente por percibir carencias e incompetencias en el propio carácter. Los pacientes con depresión melancólica responden preferentemente al tratamiento electroconvulsivo (TEC), a los antidepresivos tricíclicos y a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

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La depresión atípica es algo menos frecuente que la depresión melancólica; representa aproximadamente el 15 % de los pacientes hospitalizados por trastorno afectivo mayor. La enfermedad se denomina atípica porque los síntomas son los opuestos a los de la depresión melancólica: en primer lugar aparece antes en el transcurso de la vida y tiende a ser crónica en lugar de cursar en fases. Además, al contrario que en los pacientes con depresión melancólica, los pacientes con depresión atípica disfrutan de manera transitoria cuando acontece algo agradable. Por último, los pacientes con depresión atípica no experimentan pérdida de apetito ni de peso, sino que, al contrario, presentan hipcrfagia y engordan; no refieren insomnio, sino que duermen en exceso; y su depresión empeora, no mejora, al atardecer. Quienes sufren depresión atípica asimismo presentan intensos síntomas de ansiedad. Estos pacientes tienden a responder preferentemente a los inhibidores de la monoaminoxidasa . Finalmente, la distimia es una depresión más leve y persistente que dura al menos dos años, con síntomas que no llegan a cumplir los criterios de depresión mayor. Es importante darse cuenta de que nosotros normalmente experimentamos tristeza o abatimiento tras la pérdida de un miembro de la familia, y que este duelo normal puede manifestarse con cualquiera de los síntomas individuales de depresión atípica o melancólica. Quizá la diferenciación más importante entre duelo y depresión sea que el duelo rara vez se asocia a alteración funcional persistente. Además, las personas en situación de duelo tienen menos ideas de suicidio y, lo que es más importante, menores tasas de suicidio que los pacientes con depresión atípica o melancólica. A la hora de establecer el diagnóstico de depresión es muy importante y de gran ayuda, no obstante, el hallazgo de un estado de ánimo reactivo. Al contrario que en la depresión mayor, la depresión que normalmente se experimenta después de una pérdida personal no es constante ni invade todo: 110 se mantiene todos los días, durante todo el dÚI. Dos o tres meses después de la pérdida, la mayoría de las personas son capaces de experimentar y reaccionar a momentos de placer y de satisfacción que alivian su tristeza, algo que la persona con depresión mayor no puede experimentar. Por último, el duelo normal tiende a remitir al cabo de varios meses. No persiste. Cuando el duelo se mantiene, generalmente traduce la transición a un episodio de depresión mayor, transición que sucede en individuos con predisposición genética.

Los trastornos depresivos mayores (maniacodepresivos) causan alternancia entre la euforia y la depresión Cerca de un 25 °'o de los pacientes con depresión mayor (o dos millones de personas en los Estados Unidos) experimentan también un episodio maníaco, a veces sólo le\·e. Los pacientes que sufren tanto episodios maníacos

1211

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Trastorno bipolar Depresión un1polar

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Figura 61-1. La incidencia de depresión bipolar y unipolar es mayor entre los familiares de primer grado de pacientes que presenten cualquiera de estas enfermedades que en la población general. !De Barondes 1993.J

como depresivos padecen un trastorno diferente denominado trastorno bipolar. La enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres, y la edad media de inicio del primer episodio es diez años menor que en el caso de la depresión unipolar (el comienzo generalmente se produce hacia los 20 años en lugar de a los 30). Los episodios de depresión en los trastornos bipolares son similares clínicamente a los del tipo unipolar. Los episodios maníacos se caracterizan por un estado de ánimo exaltado, expansivo o irritable que dura al menos una semana, junto con varios de los siguientes síntomas: hiperactividad, locuacidad (presión del habla), indiscreción social, aumento de la energía y de la libido, fuga de ideas, grandiosidad, tendencia a distraerse, disminución de la necesidad de dormir y despilfarro. En los casos más graves se producen delirios y alucinaciones. La mayoría de los episodios no tienen desencadenante psicosocial conocido. El trastorno bipolar normalmente es recurrente. Después de un episodio inicial de euforia, hay una probabilidad aproximadamente dos veces superior que en el trastorno unipolar de que se produzcan episodios posteriores de euforia o de depresión. Una de las manifestaciones más sorprendentes de la enfermedad bipolar es que un subconjunto de pacientes (cicladores rápidos) puede virar de la depresión a la euforia o viceversa con bastante rapidez, a veces en cuestión de minutos. La depresión tiende a acentuarse con la edad, con recidivas más frecuentes.

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Parte IX / Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

Figura 61·2. Algunos pacientes con enfermedad unipolar y bipolar muestran una alteración funcional en la corteza prefrontal ventral a la rodilla del cuerpo calloso. Durante 1a fase depresiva de la enfermedad bipolar la act1v1dad está disminuida, mientras que durante la fase maníaca está aumentada Las dos imágenes muestran una disminución del metabolismo en pacientes con depresión en compa· ración con los controles. Ambas fases de la enfermedad se localizan en la región agranular de la circunvolución anterior del cíngulo ventral a la rodilla del cuerpo calloso. Anterior, o izquierda. está a la izquierda (De Drevets y cols .. 1997)

Valor t

o

-28

-5.5

Los trastornos del estado de ánimo tienen una fuerte predisposición genética Al igual que en la esquizofrenia, los factores genéticos son importantes tanto en el trastorno unipolar como en el bipolar. La tasa de morbilidad de la depresión es moderadamente más alta en familiares de primer grado (padres, hermanos e hijos) de los pacientes con enfermedad depresiva que en la población general (Fig. 61-1). La tasa global de concordancia en las parejas de gemelos monocigóticos con depresión bipolar puede alcanzar el 80%; la tasa en los gemelos dicigóticos es aproximadamente del 10 % (la misma que en el caso de los hermanos). Seymour Kety, Paul Wcnder y David Rosenthal extendieron sus estudios acerca de los patrones de la esquizofrenia en las familias de adoptados (Capítulo 60) a los trastornos maniacodepresivos. Observaron gue la tasa de trastornos del estado de ánimo entre los progenitores biológicos de los adoptados con enfermedad depresiva o maniacodepresiva era superior a la que presentaban los padres adoptivos (y mayor que la tasa en los progenitorel> biológicos o adoptivos de adoptados mentalmente sanos). Particularmente sorprendente fue el hallazgo de que la incidencia de suicidio entre los familiares biológicos de los adoptados con enfermedad depresiva era seis

veces mayor que entre los familiares biológicos de adoptados normales. Además, la tasa de concordancia de enfermedad afectiva en gemelos monocigóticos criados separadamente es del 40 al 60 %, similar a la concordancia que presentan los que se crían juntos. Esta tasa de concordancia para la depresión unipolar y bipolar en las parejas de gemelos monocigóticos indica que, como en el caso de la esquizofrenia, la depresión mayor es poligénica. Probablemente están implicados varios genes, y cada uno de ellos hace una pequeña contribución. Es probable que los factores no genéticos sean también importantes a la hora de determinar si un trastorno afectivo se manifiesta. Su importancia se refleja en dos importantes tendencias seculares en la depresión en los últimos 50 años. Desde 1940 la edad de comienzo ha ido disminuyendo (28 años en lugar de 35), y la incidencia de depresión en las familias de los pacientes ha aumentado. Pudiera ser que las personas vulnerables a padecer una depresión tengan en la actualidad más probabilidades de caer en ella que hace medio siglo, debido al aumento de las situaciones de estrés de la vida cotidiana de nuestros días. Además puede haber una anticipación genética. Los análisis de ligamiento genéticos (Véase el Capítulo 3) han identificado varios loci que podrían contribuir a la enfermedad afectiva. Aunque no se han identificado aún genes

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A lnh1b1dores de la mon1iam1nox1dasa OCH2-CH2-NH-NH2 Fenelzona

Figura 61 ·3 Tres tipos de antidepresivos. A. Los inh1b1dores de la monoaminoxidasa de utilidad clínica son diversos desde el punto de vista químico. Se cree que estos fármacos actúan disminuyendo la degradación de las aminas biógenas en el cerebro, perm1t1endo por tanto que haya más neurotransmisor disponible para su liberación en la sinapsis aminérg1ca y prolongando la acción de los transmisores am1nérgicos. Los efectos antidepresivos de los fármacos tardan varias semanas en desarrollarse plenamente. B. Los antidepresivos tricíclicos (véase la Fig. 61-6) tienen efectos inmediatos y a largo plazo. El bloqueo de la recaptación de aminas biógenas de la sinapsis se hace pronto patente después de la administración. La acción terapéutica de los antidepresivos generalmente comienza 4 días a 3 semanas después del inicio del tratamiento farmacológico. C. Los inh1b1dores selectivos de la recaptación de serotonina son los antidepresivos me¡or tolerados.

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B Bloqueantes de la recaptación de aminas b16genas (antidepresivos tricíchcos\

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C Bloqueantes selectivos de la recaptac16n de serotonina

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específicos, existe un locus en el cromosoma 18 {18q22-23) respecto a cuyo papel se dispone de pruebas de peso.

Las depresiones unipolar y bipolar con carácter familiar pueden reflejar una anomalía en el funcionamiento de la región de la corteza frontal ventral a la rodilla del cuerpo calloso Los estudios de tomografía de em1s10n de positrones {PET) y de resonancia magnética funcional (RMf) han definido recientemente una posible alteración anatómica en la corteza prefrontal ventral a la rodilla del cuerpo calloso, que está alterada en los casos de depresión unipolar y bipolar familiares. Durante la fase depresiva de la enfermedad, la actividad en esta región está disminuida en pacientes que tienen una depresión unipolar o bipolar. Esta disminución parece explicarse en gran parte por la reducción del volumen (aproximadamente en un 45 ~o) de la sustancia gris de esta parte de la corteza fron· tal. Por el contrario, en pacientes con enfermedad bipolar esta región muestra un aumento en la actividad durante la fase maníaca de la enfermedad. ~te hallazgo es interesante porque otros estudios clínicos, así como estudios con animales de experimentación

han demostrado que la región de la corteza prefrontal ventral a la rodilla es importante para los estados de ánimo {Fig. 61-2). Esta región de la corteza prefrontal tiene extensas conexiones con otras regiones que participan en la conducta emocional, como el núcleo amigdalino, el hipotálamo lateral, el núcleo accumbens y los sistemas noradrenérgico, serotoninérgico y dopaminérgico del tronco encefálico (Capftulo 50). Las personas que presentan una lesión en esta área tienen dificultades para experimentar emociones y muestran respuestas autónomas anómalas a los estímulos que despiertan emociones. Además, las lesiones en esta región afectan gravemente a la capacidad para razonar y tomar decisiones inteligentes y racionales. Por el contrario, Antonio Damasio y colaboradores han observado que pequeñas lesiones irritativas en esta región pueden causar reacciones de ira y conductas agresivas.

Los trastornos depresivos unipolares y maniacodepresivos pueden ser tratados de manera eficaz Se dispone de cuatro tratamientos eficaces para las enfermedades unipolar y bipolar: tratamiento electroconvulsivo {TEC), antidepresivos, litio y antiepilépticos. De ellos, el TEC es el que se ha utilizado durante un período de tiempo más prolongado, unos SO años. Aunque l~

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Parte lX / Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

B Destinos

A Vías Tálamo

Cíngulo

Al hipocampo

Neocorteza Nucleo caudado

Nücieo

y entornnal

Nucleos cerebelosos profundos cerebelosa

espinal Núcleos del rafe

Figura 61-4. Las principales vías serotoninérgicas se originan en los núcleos del rafe. (Adaptado de Heimer, 1995 l A. Visión lateral del encéfalo que muestra que los núcleos del rafe forman un conjunto bastante continuo de grupos de células cercanas a la línea media por todo el tronco encefálico. Para mayor claridad, se muestran aquí en grupos rostrales y caudales diferenciados. Los núcleos rostrales del rafe se proyectan a un

antidepresivos son generalmente el tratamiento de primera opción en la depresión mayor, el TEC resulta muy eficaz. Produce una remisión completa o una mejoría significativa en aproximadamente el 85 % de los pacientes con depresión mayor bien definida. El factor terapéutico crítico en el TEC es la inducción de una crisis epiléptica generalizada. Puesto que el componente motor de la crisis convulsiva no es necesario para los resultados terapéuticos, el TEC moderno se administra siempre con anestesia, con relajación muscular completa. Por ténnino medio, son suficientes entre seis a ocho tratamientos con un intervalo de dos días entre cada uno durante un período de 2 a 4 semanas para conseguir la remisión completa de los síntomas. Como podría predecirse a partir de lo que sabemos de la actividad epiléptica (Capítulo 46), el TEC causa muchas alteraciones transitorias en las funciones cerebrales. Aunque se desconoce el mecanismo terapéutico del TEC, puede estar relacionado con cambios en la sensibilidad de los receptores aminérgicos, como veremos más adelante. Los grupos antidepresivos más utilizados pertenecen a cuatro grupos principales:

gran número de estructuras del prosencéfalo (las fibras que se proyectan lateralmente a traves de las cápsulas interna y externa a la neocorteza no se muestran aquO. B. Esta visión coronal del encéfalo muestra algunos de los principales destinos de las neuronas de los núcleos serotoninérgicos del rafe.

l. Inhibidore!' de la 111011oa111111oxidnsa, como la fcneuina

(Fig. 61-3A). Fueron los primeros antidepresivos eficaces utilizados en clínica, aunque en la actualidad se usan poco. 2. Compuestos tricíclicos, o inhibidores generales de la recaptación de aminas biógenas, como la imiprarnina. Se denominan así por su estructura molecular de tres anillos (Fig. 61-36). Estos compuestos inhiben la recaptación tanto de la serotonina como de la noradrenalina y son probablemente los fármacos más eficaces para los pacientes que están gravemente deprimidos. 3. lnliibidores selectivos de In recnptnción de serolo11i11n, como la fluoxetina (Prozac) (Fig. 61-3C), la paroxetina (Paxil) y la sertralina (Zoloft). Son los antidepresivos más utilizados, y actúan inhibiendo selectivamente la captación de serotonina. Se utilizan sobre todo en pacientes que están sólo moderadamente deprimidos. Después de los antidepresivos tricíclicos, son los compuestos más utilizados en pacientes muy enfermos.

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Cuadro 61-1. Receptores de serotonina Receptores

Familia del gen

Receptores ligados a s is temas de segundos mensajeros 5-HT1A ligados a inhibición de la adenilciclasa 5-HT18 ligados a inhibición de la adenilciclasa 5-HTm ligados a inhibición de la adenilciclasa 5-HT1f ligados a inhibición de la adenilciclasa 5-HT1F ligados a inhibición de la adenilciclasa

Su perfarnilia de receptores con siete regiones tra nsmembranosas acopladas a proteínas

e

5-HT:!." ligados a la fosfohpasa y al recambio de PI 5-HT~8 ligados a la fosfolipasa y al recambio de PI 5-HTx ligados a la fosfolipasa y al recambio de PI

5-HT4 ligados a la estimulación de la adenilciclasa

5-HT, de unión desconocida 5-HTb ligados a la estimu lación de la adenilciclasa

5-HT- ligados a la estimulación de la adenilciclasa Receptores ligados a un canal iónico

Superfamilia de canales iónicos regulados por ligando

5-HT3 5HT= 5-hidroxitriptamina (serotonma); PI= fosfatidilinO!.ítido.

A Vías

B Desunos Neocorteza

Tálamo

Cíngulo

Al

h1pocamPO C1rcunvoluc16n del cuerPO calloso

Neocortez

Protuberanaa

Núcleos dellocus ceruleus

Locus ceruleus

Ala médula

espinal

Figu··a 61-5. Las vías noradrené rg icas nacen en el locus ceruleus. !Adaptado de He1mer. 1995.) A. Una vista lateral sagital y media muestra el trayecto de las pr-ncipales vías noradrenérg1cas desde e l locus ceruleus y el techo del ~ronco encefálico lateral E, locus ceruleus pigmentado, localizado inmediatamente por deba10 del suelo del cuarto ventriculo en la protuberancia rostrolateral, es e l núcleo noradrenér-

gico mejor conocido del encéfalo. Sus proyecciones alcanzan a muchas zonas en el prosencéfalo. el cerebelo y la médula espinal. Las neuronas noradrenérg1cas en e l techo del tronco del encéfalo lateral meNan vanas estructuras en e l prosencéfalo basal, entre e llos el hipotálamo y el cuerpo amigdaloide. B. Una sección coronal muestra los principales destinos de las neuronas del locus ceruleus (Adaptado de He1mer, 1995.)

q

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Parte IX / Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

Cuadro 61 -2 Receptores noradrenérgicos ligados a sistemas de segundos mensajeros

Tipo

Sistema de seguJldo mensajero

Localización

Ligado a la estimulación de la adcnilciclasa

Corteza cerebral, cerebelo

Ligado a la estimulación de la adcnilciclasa

Corte.la cerebral, cerebelo

Ligado a la fosfolipasa C, Pl, PKC, DAG, Ca'• en los tejidos periféricos

Encéfalo, vasos sanguíneos, bazo

Ligado a la inhibición de la adenilciclasa

Terminociones nerviosas prcsinápticas por todo el encéfalo

PI =fosfatidilinosítido; PKC =proteincinasa C; DAG

=diacilgliceroL

Los inhibidores de la monoaminoxidasa y los antidepresi\-os tricíclicos producen una remisión o mejona significativa en un 70 % de los pacientes con depresión mayor. Cuando se administran las dosis óptimas, el porcentaje de éxitos con los tricíclicos y con los inhibidores selectivos de La recaptación de serotonina puede llegar al 85 ~º' casi tan eficaz como el TEC. Los pacientes con depresión bipolar ocasionalmente presentan un episodio maníaco durante el tratamiento con cualquiera de los tipos de antidepresivos. Aunque algunos pacientes con enfermedad bipolar comienzan a mejorar de manera inmediata, en general hay un intervalo de 1-3 semanas antes de que los síntomas de depresión empiecen a remitir, siendo habitualmente necesario que transcurran de -1 a 6 semanas para una respuesta completa. Las sales de litio, cuyo empleo en el tratamiento psiquiátrico de la enfermedad rnaniacodepresiva fue publicado por primera vez por John Cade en 1949, son eficaces para la finalización de los episodios maníacos y se utilizan corno reguladores del estado de ánimo. Además, el tratamiento de mantenimiento con litio es significativamente eficaz en la prevención o atenuación de la manía recurrente y, en menor medida, de Los episodios depresivos. El Litio se utiliza rara vez como único tratamiento de la depresión unipolar. Sin embargo, a menudo, se combina con inhibidores de la rnonoam inoxidasa, tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para potenciar la respuestas a estos antidepresivos convencionales (véase la Fig. 61-9). Los fármacos que son eficaces como anticonvulsivos (como el ácido valproico y La carbamazepina) también se utilizan como reguladores del ánimo y son bastante eficaces en la disminución de Los síntomas psicóticos en la manía aguda o en La depresión grave. Los antipsicóticos (Capítulo 60) se utilizan también a menudo en combinación con los tricídicos, e incluso con TEC cuando la depresión se acompaña de delirios y alucinaciones.

particularmente importantes en el caso de la serotonina; todos los inhibidores selecti\"OS de la recaptación de serotonina han resultado eficaces en el tratamiento de la depresión. La acción de estos fármacos, pues, da las primeras pLc;tas acerca de la base neuroquímica de los trastornos depresivos. Las principales ,·ías serotoninérgicas tienen su origen en los núck>os del rafe en el tronco encefálico (Fig. 61-4). Las células de Las partes rostrales de estos núcleos se proyectan al proscncéfalo; neuronas serotoninérgicas individuales se proyectan a cientos de células diana a través de una distribución amplia y difusa. (Las células de la parte caudal de núcleo del rafe se proyectan a la médula espinal.) Los receptores serotoninérgicos se clasifican tradicionalmente al menos en siete tipos principales. Algunos de ellos disminuyen la adenilcidasa, otros la aumentan, otros están 'inculados al recambio del fosfatidilinosítido, mientras que otros son canales iónicos regulados por lingado (Cuadro 61-1). Las vías noradrenérgicas se originan en el locus ceruleus (Fig. 61-5). Los axones de algunas neuronas del locus ceruleus ascienden para inenar el hipotálamo y todas las regiones de la corteza cerebral, entre ellas el hipocampo. Otras neuronas poseen axones descendentes que alcanzan el asta anterior y posterior de la médula espinal. Al igual que con Las células serotoni nérgicas, las neuronas noradrenérgicas inervan amplias zonas y actúan sobre varios tipos de receptores (Cuadro 61-2). Ciertos componentes del sistema noradrenérgico parecen participar en la excitación y el miedo (Capítulo 50), mientras que se cree que otros están implicados, junto con los componentes mesolímbicos del sistema dopaminérgico, en la motivación positiva y el placer (Capítulo 51). La ansiedad generalizada y la pérdida de la capacidad para experimentar placer características de la melancolía y de la depresión atípica podrían, por tanto, relacionarse con la regulación anómala de estos dos componentes del sistema noradrenérgico.

Los fármacos eficaces en la depresión actúan en las vías serotoninérgicas y noradrenérgicas

Una alteración de la transmisión de las aminas biógenas puede contribuir a los trastornos del estado de ánimo

Los fármacos eficaces en el tratamiento de la depresión actúan principalmente sobre los sistemas serotoninérgicos y

noradrenérgicos del cerebro (Capítulo 45). Las pruebas son

La noradrenalina se sintetiza a partir de la tirosina, y la serotonina a partir del triptófano (Capítulo 15). Los

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1217

Cuadro 61 ·3. Efectos de la administración a largo plazo de antidepresivos sobre el sistema serotoninérgico Respuesta de los autorreceptores S·HT1A somatodendríticos

Función de los autorreceptores 5-HT terminales

Función de los receptores a2 adrenérgicos

Respuesta de los receptores postsinápticos

Transmisión neta de serotonina a los receptores 5-HT

Inhibidores selectivos de la rccaptación de serotonina

Disminuida

Disminuida

NC

NC

Aumentada

Inhibidores de la monoaminoxidasa

Disminuida

e

?

NC o disminuida

Aumentada

Agonistas de los receptores 5-HT1A

Disminuida

NC

NO

NC

Aumentada

Antidepresivos Tricíclicos

NC

NC

NO

Aumentada

Aumentada

Choques electroconvulsivos

NC

NC

NC

Aummtada

Aumentada

Tratamiento antidepresivo

Tomada de Blicr) deMontigny 1994; NC

=!>Ín cambios; ND =!>m datos; 5-HT =5-hidroxitriptamina (serotonina).

transmisores se almacenan en las vesículas sinápticas y se liberan a la hendidura sináptica por medio de la cxocitosis cuando la neurona descarga un potencial de acción. Tanto la noradrenalina como la serotonina interaccionan con los receptores postsinápticos, y esta actividad está limitada por la recaptación activa por las terminales presinápticas, y también por las células de la glía, del transmisor liberado. Dentro de las terminaciones presinápticas los transmisores se almacenan de nuevo en las vesículas o se catabolizan principalmente por la enzima mitocondrial monoaminoxidasa. Hasta hace poco existía un punto de vista de consenso -expresado inicialmente por la llipótesis de las catecolaminas y después por la hipótesis de las aminas biógenas- de que la depresión representaba una disponibilidad menor de noradrenalina, serotonina, o ambas. La manía se atribuía a la hiperactividad de los sistemas noradrenérgicos. Esta hipótesis derivaba de los estudios sobre los efectos de diversos fármacos sobre los sistemas serotoninérgico y noradrenérgicos cerebrales. La idea procedía originalmente de la observación, realizada en 1950, de que la reserpina, un alcaloide de la Rauwolfia utilizado ampliamente en el tratamiento de la hipertensión en aquella época, desencadenaba síndromes depresivos en un 15 % de lo!> pacientes tratados. La reserpina también producía un síndrome semejante al depresivo, con retardo psicomotor y sedación, en los animales. Bemard Brodie y sus colaboradores observaron que la reserpina provocaba una diObre trastornos psiquiátricos

La sensibilización implica la facilitación presináptica de la transmisión sináptica

Resumen

El condicionamiento clásico supone la facilitación de la transmisión sináptica que depende tanto de la actividad de la célula presináptica como de la postsináptica En el almacenamiento a largo pluo de la memoria implícita para la sensibilización y el condicionamiento clásico participa la vía de A.MPc-PKA-MAPK-CREB

El análisis de biología molecular de la sensibilización a largo plazo revela el papel de las señales de AMPc en la memoria a largo plazo Los análisis genéticos del almacenamiento de la memoria implícita del condicionamiento clásico implican también a la vía de AMPc-PKA-CREB En mam1feros la memoria explicita implica la potenciación a largo plazo en el hipocampo La potenciación a largo plazo en la vía de las fibras

musgosas no es asociativa La potenciación a largo plazo en la colateral de Schaffer y en las vías perforantes es asociativa La potenciación a largo pla7o tiene un efecto transitorio temprano y una fase tardía de consolidación. La interferencia genética en la potenciación a largo plazo se refleja en las propiedades de las células de lugar en el hipocampo La potenciación asociativa a largo plazo es importante para la memoria espacial

¿Existe un altabeto molecular del aprendizaje?

hecho hincapié en que el comportamiento es una función del cerebro y que el mal funcionamiento de éste genera alteraciones características del comportamiento. ¿Cómo afecta el aprenctizaje al cerebro para modificar el comportamiento? ¿De qué forma se adquiere la nueva información y, una vez adquirida, cómo se retiene? En el capítulo precedente vimos que la memoria -el resultado del aprenctizaje- no es un proceso simple sino que tiene por lo menos dos formas. La memoria implícita (no declarativa) es una memoria inconsciente de destrezas perceptivas y motoras, mientras que la memoria explícita (declarativa) es la memoria de personas, lugares y objetos que requiere una recuperación consciente. En este capítulo examinamos los mecanismos celulares y moleculares que contribuyen a estas dos formas de memoria explorando los mecanismos que subyacen a formas implícitas simples de almacenamiento de memoria en invertebrados y las formas explícitas más complejas de los vertebrados. Señalaremos que los mecanismos moleculares de almacenamiento de la memoria están muy conservados a lo largo de toda la evolución, y que las formas más complejas de aprendizaje y memoria dependen de muchos de los mecanismos moleculares que se emplean en las formas más simples. Finalmente consideraremos la idea de que esos mecanismos contribuyen a la individualidad modificando las conexiones de las neuronas en nuestro cerebro.

A

LO LARGO DE TODO ESTE LIBRO hemos

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Parte IX / Lenguaje, pen!'amiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

A Preparación experimental Sifón

El almacenamiento a corto plazo de la memoria implícita en formas simples de aprendizaje es el resultado de variaciones en la eficacia de la transmisión sináptica

Manto

Gran parte de los progresos en el estudio celular del almacenamiento de la memoria procede del examen de formas elementales de aprendi.taje: habituación, sensibilización y condicionamiento clásico. Estas modificaciones celulares se han analizado en la conducta de invertebrados simples y en diversos reflejos de vertebrados, como los reflejos de flexión, las respuestas de miedo y el parpadeo. Las formas más simples de aprendizaje implícito varían la eficacia de las conexiones sinápticas que constituyen la vía mediadora del comportamiento.

Órgano respiratono

(branquial

B Circuito del reflejo de retracción branquial

La habituación implica una depresión presináptica de la transmisión sináptica dependiente d e la actividad Srtón

Neurona sens1t1va

lnterneurona{ / •••• j t•"••. Excnadora

lnh1b1dora

• ' •

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... ......,,

Neurona motora

..

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11

Figura 63-1. Los mecanismos celulares de la habit uación se han estudiado en el reflejo de retracción branquial del caracol marino Aplysia.

A La visión dorsal de Ap/ysia muestra el organo respiratorio (branquia), cubierto normalmente por el manto. El manto termina en el sifón, un caño carnoso empleado para expeler agua de mar y desechos. Un estímulo táctil en el sifón desencadena el refle¡o de retracción branquial. Los estímulos repetidos provocan habituación. 8. Este circuito simplificado muestra los elementos esenciales que participan en el reflejo de retracción branquial. así como los lugares implicados en la hab1tuac1ón. En este circuito unos 24 mecanorreceptores del ganglio abdominal mervan la piel de! sifón. Estas células sensitivas glutaminérg1cas forman sinapsis con un cúmulo de seis neuronas motoras que inervan la branquia y con vanos grupos de interneuronas excitadoras e inhib1doras que establecen sinapsis sobre las neuronas motoras. (Por motivos de sencillez, aquí sólo se muestra una neurona de cada tipo.) La estimulac1ón repetida del sifón provoca una depresión de la transm1s1ón smápt1ca entre las neuronas sensitivas y motoras. así como entre ciertas lflterneuronas y las células motoras

En la liabituación, la forma más simple de aprendizaje implícito, un animal aprende las propiedades de un estímulo nuevo que resulta inocuo. Un animal responde primero a un estímulo nuevo prestándole atención con una serie de respuestas de orientación. Si el estímulo no es ni beneficioso ni perjudicial, el animal aprende, después de la exposición repetida, a ignorarlo. La habituación fue investigada por primera vez por Ivan Pavlov y Charles Sherrington. Al estudiar la postura y la locomoción, Sherrington observó una disminución de la intensidad de ciertos reflejos, como la retirada de una extremidad, en respuesta a la estimulación repetida. La respuesta refleja sólo retomaba después de muchos segundos de descanso. Sugirió que esta disminución, que denominó habituación, es el resultado de la disminución de la eficacia sináptica en las vías de las neuronas motoras que han sido activadas repetidas veces. Este problema fue investigado más tarde a nivel celular por Alden Spencer y Richard Thompson. Advirtieron paralelismos celulares y conductuales estrechos entre la habituación del reflejo medular de flexión del gato y la habituación de respuestas conductuales más complejas en seres humanos. Demostraron, a través de registros intracelulares de neuronas motoras medulares en gatos, que la habituación disminuye la fuerza de las conexiones sinápticas entre las intemeuronas excitadoras y las neuronas motoras. No estaban afectadas las conexiones entre las neuronas sensitivas que inervan piel y las interneuronas. Como la organización de las intemeuronas de la médula espinal de Jos vertebrados es bastante compleja, resultó difícil continuar el análisis de los mecanismos celulares de la habituación en el reflejo de flexión. Para progresar en este empeño era necesario un sistema más simple. El caracol marino Aplysia californica, que posee un sistema nervioso simple que sólo contiene unas 20 000 neuronas centrales, constituye un sistema sencillo exce-

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lente para estudiar las formas implícitas de memoria.

A

Habttuada (1 semanal

Control

Aplysia posee un repertorio de reflejos defensivos de retirar su branquia y su sifón, un pequeño caño carnoso situado por encima de la branquia que se emplea para expeler agua de mar y desechos (Figura 63-lA). Estos reflejos son similares a los que se emplean en el reflejo de retirada de la pata estudiado por Spencer y Thompson. Por ejemplo, un ligero estímulo táctil en el sifón desencadena la retracción del sifón y la branquia. Con la estimulación repetida, estos reflejos se habitúan. También se pueden sensibilizar y someter a condicionamiento clásico, como veremos más adelante. La retracción branquial en Aplysia se ha estudiado con detalle. En respuesta a un estímulo táctil novedoso para el sifón, la activación de las neuronas sensitivas que inervan el sifón genera potenciales sinápticos excitadores en intemeuronas y células motoras (Fig. 63-lB). Los potenciales sinápticos de las neuronas sensitivas y la intemeuronas se suman tanto temporal como espacialmente para provocar la descarga repetida de las células motoras, lo que provoca la enérgica retracción refleja de la branquia. Si el estímulo se repite, los potenciales monosinápticos excitadores directos producidos por las neuronas sensitivas tanto en las intemeuronas como en las células motoras se toman progresivamente más pequeños. Por lo tanto, con la estimulación repetida varias de las intemeuronas excitadoras generan también potenciales sinápticos más débiles en las neuronas motoras, con el resultado neto de que la neurona motora se activa mucho menos enérgicamente y, por lo tanto, la respuesta refleja disminuye. ¿Qué es lo que reduce la eficacia de la transmisión sináptica por las neuronas sensitivas? El análisis cuántico reveló que la disminución de la fuerza sináptica es el resultado de un descenso en el número de vesículas de transmisor liberadas de las terminales presinápticas de las neuronas sensitivas. Estas neuronas sensitivas emplean el glutamato como transmisor. El glutamato interacciona con dos tipos de receptores en las células motoras: uno similar al tipo de receptores de glutamato Nmetil-o-aspartato {NMDA) de los vertebrados y otro del tipo no NMDA (Capítulo 12). No existe variación de la sensibilidad de estos receptores con la habituación. Aún no se sabe cómo se produce esta disminución de la liberación del transmisor; se cree que en parte se debe a una disminución de Ja movilización de vesículas de transmisor hacia la zona activa (véase el Capítulo 14). Esta reducción puede prolongarse durante muchos minutos. Estas variaciones plásticas duraderas de la fuerza funcional de las conexiones sinápticas constituyen, por tanto, los mecanismos celulares que median la memoria a corto plazo para la habituación. Como estas alteraciones se producen en varios lugares del circuito reflejo, en este caso la memoria está distribuida y almacenada por todo el circuito, no en un lugar especializado. La depresión sináptica de las conexiones realizadas por las neuronas sensitivas, las intemeuronas, o ambas, constituye un me-

1249

--

Neurona

motora

Neurona sensiuva

;::::_J1O mV 50ms

B lnact1vación de las conexiones smápticas por la habituación a largo plazo 100 - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Pnmerdía Control

-

1 semana

3 semanas

Habituada

Figura 63-2. La habituación a largo plazo del reflejo de retracción branquial de Aplysia está representada a nivel celular por una llamativa depresión de la eficacia sináptica entre las neuronas sensitivas y motoras. (Adaptado de Castellucci y cols., 1978.)

A. Comparación entre los potenciales sinápticos en una neurona sensitiva y motora en un animal de control (no entrenado) y un animal que ha sido sometido a habituación a largo plazo. En el animal habituado. no se observa potencial sináptíco en la neurcr na motora una semana después del entrenamiento. B. El porcentaje medio de conexiones detectables fisiológicamente en animales habituados en tres momentos diferentes después del entrenamiento de habituación a largo plazo.

canismo frecuente de Ja habituación y explica la habituación en varias respuestas de escape de cangrejos y cucarachas, así como de reflejos de sobresalto en vertebrados. Los mecanismos sinápticos que subyacen a la habituación pueden variar de dos maneras. Primero, el lugar de Ja depresión puede situarse en cualquiera de entre varios lugares de sinapsis. Por ejemplo, en el reflejo de flexión de la médula espinal no existe depresión de la transmisión sináptica en las conexiones directas que establecen

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Parte IX / Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

las neuronas sensitivas con las intemeuronas. Por el contrario, se cree que la depresión se produce en un lugar posterior: en las sinapsis realizadas por ciertas clases de interneuronas sobre las neuronas motoras del reflejo. Segundo, a la habituación pueden contribuir mecanismos diferentes de la depresión homosináptica, como la facilitación de la inhibición sináptica. Estos estuctios demuestran que el aprendizaje puede provocar variaciones de la fuerza de las sinapsis y que Ja duración del almacenamiento de la memoria a corto plazo está determinada por la duración del cambio sináptico. A s u vez estos estudios suscitan la cuestión: ¿cuánto puede variar la efectividad de una sinapsis y cuánto tiempo puede durar el cambio? Así como una única sesión de 10 estímulos táctiles al sifón lleva a memoria a corto plazo de la habituación del reflejo de retracción branquial de Aplysia que dura unos minutos, cuatro sesiones de este tipo, separadas por períodos que oscilan entre varias horas y un día, generan una memoria a largo plazo que puede durar ¡hasta tres semanas! En Aplysia sin experiencia previa, el 90 % de las neuronas sensitivas establecen conexiones fisiológicamente detectables con neuronas motoras de la branquia identificadas. Por el contrario, en animales entrenados para la habituación a largo plazo el número de estas conexiones se reduce al 30 %; esta baja incidencia persiste durante una semana y no se recupera por completo durante tres semanas después del entrenamiento (Fig. 63-2). Como veremos más adelante, durante esta inactivación prolongada de la transmisión sináptica se modifica la estructura real de las neuronas sensitivas. No todas las sinapsis son igual de adaptables. La fuerza de algunas sinapsis en Aplysia rara vez varía, incluso con la activación repetida. Sin embargo, en sinapsis que participan de forma específica en el aprendizaje y el almacenami.e nto de memoria, como las conexiones entre neuronas sensitivas y motoras y algunas intemeuronas en el circuito del reflejo de retracción, con un entrenamiento relativamente limitado, especialmente si está espaciado de forma adecuada a lo largo de muchos minutos u horas, se pueden producir alteraciones importantes y duraderas en la fuerza de las sinapsis. El entrenamiento concentrado, en el que se administran los estímulos de habituación sucesivamente sin reposo entre las sesiones de entrenamiento, genera una sólida memoria a corto plazo, pero afecta gravemente la memoria a Largo plazo. Esto demuestra un principio general de la psicología del aprendizaje: el entrenamiento espaciado suele ser mucho más eficaz que el entrenamjento concentrado para generar memoria a largo plazo.

La sensibilización implica la facilitación p res ináptica de la transmisión sináptica Cuando un animal recibe repetidas veces un estímulo inocuo, aprende a habituarse a él. Por el contrario, con

un estímulo nocivo el animal suele aprender a responder más enérgicamente no sólo a ese estímulo, sino también a otros, incluso los inocuos. Los reflejos de defensa de retracción y escape se exaltan. Esta facilitación de las respuestas reflejas, denominada sensibilización, es más compleja que la habituación: un estímulo aplicado en una vía produce una variación en la intensidad del reflejo de otra vía. Como la habituación, la sensibilización tiene una forma a corto plazo y otra a largo plazo. Por ello, aunque una descarga única en la cola de un animal produce una sensibilización a corto plazo que dura minutos, la sensibilización producida por cinco descargas o más en la cola dura días o semanas. Un estímulo nocivo en la cola facilita la transmisión sináptica en varias conexiones en el circuito nervioso del reflejo de retracción branquial, incluidas las conexiones que establecen las neuronas sensitivas con las neuronas motoras y las intemeuronas: las mismas sinapsis que se deprimen en la habituación. Así, una sinapsis puede participar en más de un tipo de aprendizaje y almacenar más de un tipo de memoria. Sin embargo la habituación y la sensibilización emplean mecanismos celulares dife-

Fígura 63-3. (Enfrente) La sensibilización a corto plazo del reflejo de retracción branquial en Aplysia implica una facili-

tación presináptica. A. La sensibilización branquial se produce aplicando un estfmulo

nocivo a otra parte del cuerpo, como la cola. La estimulac1ón de la cola activa neuronas sensitivas de la cola que excitan interneuronas facilitadoras. que forman sinapsis sobre las terminales de las neuronas sensitivas que 1nervan el sifón. En estas sinapsis axoaxónicas las intemeuronas fac1htadoras facilitan la liberación de transmisor por las neuronas sens1t1vas (facilitación presmáptica).

B. Se cree que la facilitación pres1nápt1ca en la neurona sensitiva se produce a través de tres vías bioquímicas. El transmisor liberado por la interneurona pres1nápt1ca, en este caso serotonina (5-HT. 5-hidroxitriptamina). se une a dos receptores. Uno engrana con una proteína G (G 0 ). que aumenta la actividad de la adenilciclasa. La adenilc1clasa convierte el trifosfato de adenosina CATP) en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). aumentando así el nivel de AMPc en la terminal de la neurona sensitiva. El AMPc activa la prote1"lcinasa A dependiente de AMPc (PKA) uniéndose a su subun1dad reguladora inhibidora, liberando de este modo su suburndad catalítica activa. La subunidad catalítica de PKA actúa siguie'1do tres vías. En la vía 1 la subunidad catalítica fosforila los canales de K·. disminuyendo de este modo la corriente de K•. Esto prolonga el potencial de acción y aumenta la entrada de Ca 2•. aumentando así la liberación de transmisor. En la vía 2. las vesículas que contienen el transmisor se movilizan al depósito de transmisor liberable de la zona activa, con lo que se incrementa la eficacia de la maquinaria de liberación por exocitosis. En la vía 3. se abren los canales de Ca 2• de tipo L. La serotonina, actuando a través de un segundo receptor activa la proteína G (Gol que activa la fosfolipasa C CPLCJ, que a su vez estimula la activación de la proteincinasa C (PKC) por el diacilglicerol. Las vías 2-2a y 3-3a implican la acción conjunta de PKA y PKC.

http://futuromatasano.blogspot.com Capítulo 63 / Mecanismos celulares del aprendizaje y sustrato biológico de la individualidad A Sensibilización branquial

Estímulo táctil

B Tres objetivos moleculares que participan en la fac1htac16n pres1nápt1ca

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Parte IX/ Lenguaje, pensamiento, estado de ánimo, aprendizaje y memoria

rentes para causar la alteración sináptica. La habituación a corto plazo en Aplysin es un proceso homosináptico; el proceso que disminuye la fuerza de la sinapsis es un resultado directo de la actividad de las neuronas sensitivas y sus conexiones centrales en la vía refleja. Por el contrario la sensibilización es un proceso heterosináptico; la facilitación de la fuerza de la sinapsis es inducida por interneuronas reguladoras activadas por estirnulación de la cola. Existen por lo menos tres grupos de intemeuronas reguladoras, de los cuales el mejor estudiado libera serotonina. Las intemeuronas serotoninérgicas y otras interneuronas reguladoras forman sinapsis con neuronas sensitivas, como sinapsis axo-axónicas con sus terminales presinápticas (Fig. 63-3A). La serotonina y otros transmisores reguladores liberados de las intemeuronas después de Wla única descarga en la cola se unen a receptores específicos, que abarcan el espesor de la membrana, que activan la proteína G.s.- un heterotrímero que fija GTP. La proteína G25 activa Wla adenilciclasa para producir el segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico {AMPc), que activa la proteincinasa dependiente de AMPc (PKA} (véase en el Capítulo 13 el análisis de PKA). La PKA, junto con la proteincinasa C, faciLita la liberación de transmisor de las terminales de la neurona sensitiva durante WlOS minutos, a través de la fosforilación de varias proteínas de sustrato (Fig. 63-3B). Como veremos más adelante, los estímulos sensibilizadores fortalecen las conexiones durante WlOS días. El condicionamiento clásico supone la facilitación de la transmisión sináptica que depende tanto de la actividad de la célula presináptica como de la postsináptica El condicionamiento clásico es una forma de aprendizaje más compleja que la sensibilización. En lugar de aprender sólo sobre un estímulo, el organismo aprende a asociar un tipo de estímulo con otro. Como hemos visto en el Capítulo 62, un estímulo condicionado inicialmente débil se puede convertir en un productor de respuesta muy eficaz cuando se combina con un estímulo no condicionado fuerte. En reflejos que se pueden facilitar tanto por condicionamiento clásico como por sensibilización, el condicionamiento genera Wla facilitación mayor y más duradera. Los reflejos de retracción del sifón y la branquia de Aplysia se pueden facilitar tanto por condicionamiento clásico como por sensibilización. El reflejo de retracción branquial puede desencadenarse de una de las dos maneras siguientes: estimulando el sifón o una estructura vecina denominada manto. El sífón y el manto son inervados independientemente por dos poblaciones diferenciadas de neuronas. Por tanto, cada vía refleja se puede condicionar de forma independiente emparejando un es-

tímulo condicionado al área adecuada (el sifón o el manto) con un estímulo no condicionado (Wla descarga potente en Ja cola). Después de este entrenamiento emparejado o asociativo, la respuesta de la vía condicionada (o emparejada) a la estirnulaci6n está considerablemente facilitada en comparación con la vía no emparejada (Fig. 63-4). En el condicionamiento clásico es crucial el momento del estímulo condicionado y no condicionado. El estímulo condicionado debe preceder al estímulo no condicionado, a menudo dentro de un intervalo de 0.5 s. ¿Cuáles son los mecanismos celulares responsables de esta necesidad de emparejamiento temporal de los estímulos? En el condicionamiento clásico del reflejo de retracción branquial de Aplysin una característica importante es el momento de la convergencia en neuronas sensitivas individuales del estímulo condicionado (contacto con el sifón) y el estímulo no condicionado (descarga en la cola). Como hemos visto, un estímulo no condicionado en la cola activa intemeuronas facilitadoras que establecen conexiones axo-axónicas con las terminales presinápticas de las neuronas sensitivas portadoras de la información procedente del sifón y del manto (Fig. 63-4.A). La facilitación presináptica resultante genera habitualmente la sensibilización conductual. Sin embargo, si el estímulo no condicionado (a la cola) y el estímulo condicionado (al sífón o al manto) se aplican cronológicamente de forma que el estímulo condicionado precede inmediatamente al estímulo no condicionado, entonces las interneuronas reguladoras puestas en marcha por el estímulo no condicionado activarán las neuronas sensitivas justo después de que el estímulo condicionado haya activado las neuronas sensitivas. Esta activación secuencial de las neuronas sensitivas durante un intervalo crítico por el EC y el ENC induce a una mayor facilitación presináptica que cuando los dos estímulos no están emparejados apropiadamente (Fig. 63-4B). Esta característica novedosa, privativa del condicionamiento clásico, se denomina dependencia de actividad. Existen componentes pre y postsinápticos en la facilitación dependiente de actividad. La actividad en la vía del estímulo condicionado provoca a la entrada de Ca2+ en la neurona sensitiva presináptica con cada potencial de acción, y esta entrada activa la calmodulina, una proteína fijadora de Ca2• . El complejo Ca2• /calmodulina activado se une a la adenilciclasa, potenciando su respuesta a la serotonina y facilitando su producción de AMPc. Por tanto, el mecanismo celular presináptico del condicionamiento clásico en la vía monosináptica del reflejo de retracción de Aplysia es, en parte, una elaboración del mecanismo de sensibilización de esa misma vía. Esto se debe porque la adenilciclasa actúa como un detector de coincidencia. Es decir, reconoce la representación molecular tanto del estímulo condicionado (actividad de puntas en la neurona sensitiva y la consiguiente entrada de calcio) y el estímulo no condicionado (liberación de serotonina por los estímulos de la cola) y responde tanto al estí-

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Figura 63-4. Condicionamiento clásico en el reflejo de retracción branquial en Aplysia. Un estímulo cond1c1onado (EC) aplicado al manto se acopla a un estímulo no condicionado (ENC) aplicado a la cola. Como control, un EC aplicado al sifón no se empareja con el ENC. (Adaptado de Hawl