Praxisbuch Gynäkologische Onkologie (German Edition) 3540256679, 9783540256670

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Edgar Petru Walter Jonat Daniel Fink Ossi Köchli (Hrsg.) Praxisbuch Gynäkologische Onkologie

Edgar Petru Walter Jonat Daniel Fink Ossi Köchli (Hrsg.)

Praxisbuch Gynäkologische Onkologie Mit 40 Abbildungen, einer Farbtafel mit 18 Abbildungen und 86 Tabellen

123

Prof. Dr. med. Edgar Petru

Prof. Dr. med. Daniel Fink

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbrugger Platz 14 8036 Graz Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstraße 10 8091 Zürich Schweiz

Prof. Dr. med. Walter Jonat Universitätsfrauenklinik Schleswig-Holstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

ISBN-10 ISBN-13

Prof. Dr. med. Ossi Köchli Frauengesundheitszentrum Rämistraße 35 8001 Zürich Schweiz

3-540-25667-9 Springer Medizin Verlag Heidelberg 978-3-540-25667-0 Springer Medizin Verlag Heidelberg

Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag. Ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Elisabeth Narciß Projektmanagement: Ute Meyer-Krauß Design und Einbandgestaltung: deblik Berlin SPIN 10789355 Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg Druck: Stürtz GmbH, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier 2122 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Das vorliegende Buchprojekt entstand vor dem Hintergrund, ein knapp gefasstes und dennoch möglichst vollständiges, praxisrelevantes Handbuch der Gynäkologischen Onkologie zu erstellen, das vom Anwender für Fragestellungen des klinischen Alltags herangezogen werden kann. Es stellt das Ergebnis eines »Dreiländerprojekts« der Herausgeber in Graz, Kiel und Zürich dar. Die Herausgeber und Autoren der einzelnen Kapitel haben sich um eine einheitliche Darstellung bemüht, ebenso wurde besonderer Wert darauf gelegt, sich an Standards in Diagnostik und Therapie zu orientieren und diese auch hervorzuheben. Bei unklaren und kontroversen Themen der Gynäkologischen Onkologie haben die Autoren eine klinische Gewichtung bzw. Bewertung vorgenommen, um dem Leser eine kritische Bewusstseinsbildung zu ermöglichen. Das »Praxisbuch Gynäkologische Onkologie« richtet sich an alle Gynäkologinnen und Gynäkologen in der Klinik, v. a. in der fakultativen bzw. obligatorischen Weiterbildung Gynäkologische Onkologie, an niedergelassene Frauenärzte und Internisten sowie Allgemeinmediziner und interessierte Studierende bzw. Pflegepersonen. Bei der Erstellung des Buches wurde insbesondere auf Klarheit und Übersichtlichkeit des wesentlichen praktischen Wissens geachtet. Die Herausgeber haben zusätzlich die Ernährungsberatung bei Tumorkranken, die Schmerztherapie, psychologische Betreuung Krebskranker, Sexualität und komplementären Maßnahmen als praxisrelevante Themen in das aktuelle Buchprojekt integriert. Für die Überlassung einiger verwendeter Abbildungen danken die Herausgeber Herrn Univ. Prof. Dr. Hellmuth Pickel, Univ. Frauenklinik Graz. Ohne den hervorragenden und unermüdlichen kontinuierlichen persönlichen Einsatz des Teams vom Springer Medizin Verlag, insbesondere von Frau Elisabeth Narciß, Frau Ute Meyer-Krauß und Frau Lindrun Weber, hätte – trotz bester Vorsätze der Herausgeber – dieses Buchprojekt nie realisiert werden können. Dafür danken wir ihnen sehr. Ebenso soll die ausgezeichnete Arbeit vom Fotosatz-Service Köhler und Herrn Peter Grumbach Erwähnung finden. Wir wünschen allen Leserinnen und Lesern des »Praxisbuches Gynäkologische Onkologie«, dass es als unentbehrliches Standardwerk für die praktische Umsetzung im klinischen Alltag ein wertvoller Begleiter sein wird. Graz, Kiel und Zürich, im Juni 2005

Edgar Petru, Walter Jonat, Daniel Fink, Ossi Köchli

Unseren Frauen und Kindern gewidmet für deren Geduld, Verständnis und kontinuierliche Unterstützung unserer Arbeit. Für Claudia, Katharina und Christina, Barbara, Sibylle Jutta, Gian-Luca und Nicolas

IX

Inhaltsverzeichnis 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12

2 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 2.11

3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5

Maligne Tumoren der Mamma . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathomorphologie des Mammakarzinoms und Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . Präinvasive Karzinome . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . Mammakarzinom in der Schwangerschaft . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21 26 26 28

Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri . . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging Histopathologie und Prognosefaktoren . Stadieneinteilung und Prognose . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Therapie . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung und präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . .

1 3 3 3 5 5 6 10 12 18 20

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31 33 33 33 34 35 36 39 39 41 42 45 46 47

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49 50 50 50

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50 50

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3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11

Histopathologie und Prognosefaktoren Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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51 52 53 53 53 54 55 55

4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5

Maligne Tumoren der Cervix uteri . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapien . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, antihormonelle Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . Zervixkarzinom in der Schwangerschaft . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57 59 59 59 61

4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16

5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 5.9 5.10

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Maligne epitheliale Tumoren des Ovars . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

62 62 62 66 69 71 72 72 72 78 78 81 81 81 83 85 85 85 86 86 87 87 87 97 99

X

Inhaltsverzeichnis

5.11 5.12 5.13 5.14 5.15 5.16 5.17

6 6.1 6.2 6.3

7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 7.10 7.11 7.12 7.13

8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 8.9 8.10

Hormontherapie, antihormonelle Therapie Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . Familiäres Ovarialkarzinom/Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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101 102 102 103 103

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105 106 106 106

Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Keimstrang-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

109 110 110 113 115 116

Metastatische Tumoren im Ovar . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung. . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung, Überlebensraten . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, antihormonelle Therapie Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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117 118 118 118 118

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118 118 118 119 119 119 119 119 119 119 120

Maligne Tumoren der Vagina . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . Stadieneinteilung und 5-Jahres-Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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121 123 123 123 123 123

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124 124 125 128 128

8.11 8.12 8.13 8.14 8.15

Hormontherapie, antihormonelle Therapie Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6

Maligne Tumoren der Vulva . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie des Vulvakarzinoms . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, Hormonsubstitution . . . . Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Photodynamische Therapie . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . Morbus Paget der Vulva . . . . . . . . . . . . . Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein) . . . . . . . . Karzinom der Bartholin-Drüse . . . . . . . . . Malignes Melanom der Vulva . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9.7 9.8 9.9 9.10 9.11 9.12 9.13 9.14 9.15 9.16 9.17 9.18 9.19

10 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6

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Maligne Tumoren der Tube . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten 10.7 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.8 Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 10.9 Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.10 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.11 Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.12 Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

129 129 129 130 131 131 131 133 135 135 135 135 136

136 136 136 145 145 145 145 146 146 146 148 148 148 149 149 150 151 152 152 152 152 152 152 152 153 153 154 154 154

XI Inhaltsverzeichnis

10.13 Nachsorge . . . . . . . 10.14 Rezidive, Metastasen Zusammenfassung . Literatur. . . . . . . . . 11 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 11.7 11.8 11.9 11.10 11.11 11.12 11.13 11.14

12 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5 12.6 12.7 12.8 12.9 12.10 12.11 12.12 12.13 12.14

13 13.1 13.2 13.3

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154 154 154 155

Primäres Karzinom des Peritoneums . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung, präoperatives Staging . . Stadieneinteilung, Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, Hormonsubstitution . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

157 158 158 158 158 158

Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit, Altersverteilung . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening, Früherkennung . . . . . . . . . Tumorausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognosefaktoren Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormontherapie, Kontrazeption . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidive, Metastasen . . . . . . . . . . . . . Schwangerschaft nach Chemotherapie von Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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158 158 159 159 159 159 159 159 160 160 160 161 162 162 162 162 162 163 165 165 166 171 171 171 172

. . 172 . . 172 . . 173

Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Klassifizierung des Aktivitätszustands von Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . . . . 177 Klassifizierung von Nebenwirkungen . . . . . 177 Voraussetzungen für eine Chemotherapie 177

13.4 13.5 13.6

14 14.1 14.2 14.3

Toxizitäten und supportive Maßnahmen . . Wesentliche Toxizitäten der einzelnen Zytostatika und von Trastuzumb . . . . . . . . WHO-Klassifikation des Tumoransprechens Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

180 186 188 189 189

Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grundlagen der Strahlentherapie . . . . Strahlentherapeutische Überlegungen zu den wichtigsten gynäkologischen Karzinomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . 195 . . . 198 . . . 198

15 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6

Lymphödem . . . . . . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . Klinisches Bild und Diagnostik Prävention . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . .

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199 200 200 200 200 201 201 202 202

16

Allgemeine supportive Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie . . . . Subileus und Ileus . . . . . . . . . . . . . . . Maligner Aszites und Pleuraerguss . . . . Thrombembolien . . . . . . . . . . . . . . . Lebensbedrohliche vaginale Blutung . . . Bisphosphonate bei Knochenmetastasen Tumorinduzierte Hyperkalzämie . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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203 204 205 205 205 205 205 206 206

Medikamentöse Schmerztherapie . . . . Ätiologie und Pathogenese von Tumorschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . . . WHO-Stufenplan . . . . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen der Opioide . . . . . . Koanalgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6

17 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5

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. . . 191 . . . 192 . . . 192

. . . 207 . . . . . . .

. . . . . . .

208 208 209 212 213 213 213

XII

Inhaltsverzeichnis

18 18.1 18.2 18.3

19 19.1 19.2 19.3 19.4

20 20.1 20.2 20.3

20.4 20.5 20.6 20.7

21 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 21.8 21.9

Psychische Probleme und Interventionen bei Krebspatientinnen . . . . . . . . . . . . Häufigkeit von psychischen Problemen . Aufklärung und Informationsvermittlung Phasen der Krankheitsverarbeitung und Interventionen . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Burn-out-Syndrom in der Arbeit mit Krebsbetroffenen . . . . . . . . . . . . . Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ursachen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mögliche Maßnahmen zur Überwindung des Burn-out-Syndroms (Fengler 1991) . . Präventivmaßnahmen . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . 215 . . 216 . . 216 . . 217 . . 219 . . 219

. . 221 . . 222 . . 222 . . . .

. . . .

Sexualität nach der Therapie gynäkologischer Malignome . . . . . . . . . . Sprache der Sexualität . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Epidemiologie von Sexualstörungen . . . . . . . . . . . . . . . Sexualmedizinische Befunde bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rückkehr in den Alltag . . . . . . . . . . . . . . Störende Faktoren der Sexualität infolge Krebs. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sexuelles Erleben nach chirurgischen Eingriffen nach Krebs . . . . . . . . . . . . . . . Hilfsmittel zur Unterstützung der sexuellen Reaktionsfähigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährungsberatung während einer Chemotherapie/Hormontherapie . . . Appetitlosigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übelkeit, Erbrechen . . . . . . . . . . . . . . . . Gewichtszunahme . . . . . . . . . . . . . . . . . Gewichtsverlust, Kachexie . . . . . . . . . . . . Darmträgheit, Obstipation . . . . . . . . . . . Blähungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Durchfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neigung zu Infekten, Fatigue-Symptomatik Mundschleimhautentzündung . . . . . . . . .

223 224 224 224

225 226

21.10 Mundtrockenheit . . . . . . . . . . 21.11 Veränderungen des Geruchs- und Geschmackssinns . . . . . . . . . . 21.12 Klimakterische Beschwerden . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . 234 . . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

235 235 235 236

Komplementäre Maßnahmen in der gynäkologischen Onkologie 22.1 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2 Misteltherapie . . . . . . . . . . . . . 22.3 Enzymtherapie . . . . . . . . . . . . . 22.4 Antioxidanzien . . . . . . . . . . . . . 22.5 Vitamine . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.6 Mineralstoffe und Spurenelemente 22.7 Diäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.8 Fernöstliche Therapien . . . . . . . . 22.9 Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . 22.10 Entspannungstechniken . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

237 238 238 239 239 239 240 240 240 240 240 240 241

22

Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 226

226 227

Praktische Zubereitung und Anwendung von Zytostatika, Trastuzumab, Antiemetika und Supportiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251

227 Farbtafel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 228 228 228 228

231 232 232 232 233 233 233 233 234 234

XIII

Autorenverzeichnis Auerbach, Leo, Ass. Prof. Dr. med.

Fink, Daniel, Prof. Dr. med.

Klocker, Johann, Dr. med. Dr. phil.

Universitätsklinik für Frauenheilkunde Klinische Abteilung für Spezielle Gynäkologie Währinger Gürtel 18–21 1090 Wien Österreich

Universitätsspital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstraße 10 8091 Zürich Schweiz

Landeskrankenhaus Klagenfurt Hämatoonkologische Ambulanz I. Medizinische Klinik St. Veiter Straße 47 9020 Klagenfurt Österreich

Greimel, Elfriede, Univ.-Doz. Dr. phil. Bader, Arnim, Dr. med.

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Köchli, Ossi R., Prof. Dr. med.

Harder, Michael, Dr. med.

Kurschel, Senta, Dr. med.

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Klinikum der Universität München Klinik und Poliklinik für Physikalische Medizin und Rehabilitation – Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München

Medizinische Universität Graz Neurochirurgische Klinik Auenbruggerplatz 29 8036 Graz Österreich

Bergant, Anton, Univ.-Prof. Dr. med.

Hellan, Jutta, Dr. med.

Medizinische Universität Innsbruck Klinik für Frauenheilkunde Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

Ärztin für Allgemeinmedizin Schwerpunkt Onkologie Neubaugasse 29 1070 Wien Österreich

Landeskrankenhaus Klagenfurt Abt. für Anästhesiologie und Allgemeine Intensivmedizin St. Veiter Straße 47 9020 Klagenfurt Österreich

Crohns, Corinna, Dr. med.

Jonat, Walter, Prof. Dr. med.

Lütolf, Urs Martin, Prof. Dr. med.

Universitätsfrauenklinik SchleswigHolstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Universitätsfrauenklinik SchleswigHolstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Universitätsspital Zürich Klinik für Radioonkologie Rämistraße 100 8091 Zürich Schweiz

Fehr, Mathias K., Priv.-Doz. Dr. med.

Kapp, Karin, Prof. Dr. med.

Marth, Christian, Univ. Prof. Dr. med.

Universitätsspital Zürich Klinik für Gynäkologie Frauenklinikstraße 10 8091 Zürich Schweiz

Universitätsklinik für Strahlentherapie Auenbruggerplatz 32 8036 Graz Österreich

Medizinische Universität Innsbruck Klinik für Frauenheilkunde Anichstraße 35 6020 Innsbruck Österreich

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Benedicic, Christoph, Dr. med.

Frauengesundheitszentrum Rämistraße 35 8001 Zürich Schweiz

Likar, Rudolf, Univ.-Doz. Dr. med.

XIV

Autorenverzeichnis

Mautner, Eva, Mag. rer. nat.

Rupacher, Ernst, Dr. med.

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Landeskrankenhaus Klagenfurt Abt. für Anästhesiologie und Allgemeine Intensivmedizin St. Veiter Straße 47 9020 Klagenfurt Österreich

Maass, Nicolai, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsfrauenklinik SchleswigHolstein Campus Kiel Michaelisstraße 16 24105 Kiel

Sevin, Bernd-Uwe, Prof. M.D., Ph.D.

Moinfar, Farid, Prof. Dr. med.

Sittl, R., Dr. med.

Medizinische Universität Graz Institut für Pathologie Auenbrugger Platz 25 8036 Graz Österreich

Universität Erlangen Klinik für Anästhesiologie Krankenhausstraße 12 91054 Erlangen

4500 Pablo Road Jacksonville Florida 32224 USA

Tamussino, Karl, Prof. Dr. med. Petru, Claudia, Dipl.-Diätassistentin Österreichische Krebshilfe Steiermark Rudolf-Hans-Bartsch-Straße 15-17 8042 Graz Österreich

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Petru, Edgar, Prof. Dr. med.

Untch, Michael, Priv.-Doz. Dr. med.

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Klinikum der Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe – Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München

Reich, Olaf, Prof. Dr. med.

Winter, Raimund, Prof. Dr. med.

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Geburtshilflich-gynäkologische Universitätsklinik Graz Auenbruggerplatz 14 8036 Graz Österreich

Rückert, Sandra

Wirth, Dagmar, Dr. med.

Klinikum der Universität München Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe – Großhadern Marchioninistraße 15 81377 München

Universitätsspital Zürich Klinik für Radioonkologie Rämistraße 100 8091 Zürich Schweiz

1 1

Maligne Tumoren der Mamma Walter Jonat, Corinna Crohns und Nicolai Maass

1.1

Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation – 3

1.2

Risikofaktoren – 3

1.2.1

Hormonersatztherapie

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention – 3

1.3.1 1.3.2

Früherkennung bei durchschnittlichem Erkrankungsrisiko – 3 Früherkennung und primäre Prävention bei erhöhtem Erkrankungsrisiko – 4 Rolle von Phytoöstrogenen in der primären Prävention des Mammakarzinoms – 5

1.3.3

–3

1.4

Klinische Symptome – 5

1.5

Diagnostik – 5

1.6

Pathomorphologie des Mammakarzinoms und Prognosefaktoren – 6

1.7

Präinvasive Karzinome – 10

1.7.1 1.7.2

Duktales Carcinoma in situ (DCIS) – 10 Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) – 11

1.8

Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms – 12

1.8.1 1.8.2 1.8.3

Operative Therapie – 12 Strahlentherapie – 15 Systemische adjuvante oder neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms – 16

1.9

Nachsorge – 18

1.9.1

Früherkennung von lokoregionären oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen – 18 Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung – 19

1.9.2

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven – 20

1.10.1 1.10.2 1.10.3

Häufigkeit und Prognose – 20 Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv Therapie des Lokalrezidivs – 21

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen – 21

1.11.1 1.11.2

Diagnostik bei Verdacht auf Fernmetastasen – 21 Therapie bei Fernmetastasen – 22

1.12

Mammakarzinom in der Schwangerschaft – 26 Zusammenfassung Literatur

– 28

– 26

– 20

3 1.3 · Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention

1.1

Häufigkeit, Altersverteilung, Lokalisation

Das Mammakarzinom ist in den westlichen Ländern das häufigste Malignom der Frau. Das Erkrankungsrisiko beträgt in Deutschland 9–10%. Das entspricht etwa 43.000 Erstdiagnosen eines Mammakarzinoms pro Jahr. Bei Frauen im Alter zwischen 35 und 55 Jahren ist es die häufigste Todesursache. Das Risiko für ein Mammakarzinom steigt ab dem 45. Lebensjahr stetig an. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 63 Jahre. Der axillare Ausläufer des Brustdrüsengewebes hat das größte Drüsenvolumen. Deshalb findet sich das Mammakarzinom in rund 55% der Fälle im oberen äußeren Quadranten. Weitere Lokalisationen sind v. a. der innere obere und der äußere untere Quadrant sowie retromamillar mit je etwa 10–15%. Mammakarzinome finden sich aber auch in dystopem Gewebe, und zwar v. a. zwischen Lobus axillaris der Brustdrüse und Axilla (. Abb. 1.1).

1.2

. Abb. 1.1. Häufigkeit des Mammakarzinoms in den 4 Quadranten und im Warzenhof, aus Köchli et al. (1998)

Risikofaktoren jähriger Therapie. Es handelt sich zudem um einen grö-

Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen 4 Höheres Lebensalter 4 Kontralaterales Mammakarzinom 4 Familiäre Mamma- oder Ovarialkarzinombelastung 4 Duktales und lobuläres Carcinoma in situ (DCIS, LCIS) bzw. andere Vorläuferläsionen wie atypische duktale Hyperplasie 4 Adipositas in der Postmenopause 4 Frühe Menarche 4 Niedrige Geburtenzahl, erste Schwangerschaft nach dem 30. Lebensjahr, kurze Laktationsdauer 4 Späte Menopause

ßeren Anteil invasiv lobulärer Mammakarzinome. Bedeutsam ist auch, dass die Aussagekraft der Mammographie als Screeninguntersuchung zum Ausschluss eines Mammakarzinoms unter einer Hormonsubstitutionstherapie vermindert ist. Allerdings kann ein kurzfristiges Aussetzen der Hormonsubstitutionstherapie zu einer signifikanten Aufhellung des Mammographiebildes führen (Keck u. Tempfer 2003).

1.3

Früherkennungsmaßnahmen und primäre Prävention

1.3.1 Früherkennung bei durchschnittlichem 1.2.1 Hormonersatztherapie

Das physiologische Wachstumsstimulans für das natürliche Brustwachstum sind Östrogene. Hinweise für eine mögliche Rolle derselben bei der Entstehung des Mammakarzinoms liefern epidemiologische Daten, die auf eine Risikoerhöhung durch frühe Menarche und späte Menopause, durch eine späte erste Schwangerschaft und nicht zuletzt über die Risikominderung nach Ovarektomie hinweisen. Aktuelle Daten zum Nebenwirkungsprofil einer Hormonersatztherapie zeigen eine geringe Zunahme der Mammakarzinominzidenz v. a. unter lang-

Erkrankungsrisiko In diesen Fällen sind folgende Früherkennungsmaßnahmen vorgesehen 4 Jährliche klinische Kontrolle durch den Facharzt 4 Zwischen dem 40. und dem 70. Lebensjahr wird die Mammographie als Brustkrebsvorsorge alle 2 Jahre empfohlen.

1

4

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1.3.2 Früherkennung und primäre Prävention

bei erhöhtem Erkrankungsrisiko Etwa 5% aller Mammakarzinome entstehen aufgrund einer erblichen Disposition. Bei etwa 20% der Familien mit hohem Risiko für Brustkrebserkrankungen kann die kausale Mutation im Erbgut eruiert werden. Aktuell ist ein Mutationsnachweis nur im BRCA-1- und BRCA-2-Gen möglich. Für Trägerinnen einer Mutation auf dem BRCA-1- und/oder BRCA-2-Gen existiert ein bis zu 80%iges Lebenszeitrisiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken. Auch das Risiko für Zweitkarzinome ipsi- und kontralateral ist mit bis zu 60% deutlich erhöht. Bei einem nicht erkrankten Familienangehörigen ist die Mutationssuche nur dann entlastend, wenn die Mutation der Familie bereits bei einem erkrankten Familienmitglied nachgewiesen wurde. Sonst kann auch bei fehlendem Mutationsnachweis eine solche nicht ausgeschlossen werden. Daher gilt, dass allein eine stark belastete Familienanamnese für eine genetische Beratung mit nachfolgendem erweitertem Vorsorgeprogramm ausreichend ist (. Tab. 1.1). Als hohes Risiko gelten nach Leitlinie der AGO 1999 (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) mindestens eine an Brustkrebs erkrankte Person unter 40 Jahren oder insgesamt mehr als 3 Personen in einer Verwandtschaftslinie. Aktuelle Daten sprechen dafür, dass die Prognose und damit die Therapie des hereditären Mammakarzinoms mit denen eines sporadisch entstandenen Mammakarzinoms vergleichbar sind. Auch die Lokalrezidivrate nach Brust

erhaltender Therapie unterscheidet sich nicht signifikant. Bedeutsam ist dagegen das deutlich erhöhte Risiko für die Entwicklung eines Zweitkarzinoms der Mamma (25–65%), eines Ovarialkarzinoms (in Abhängigkeit von der Mutation bei 20–60%) und ein leicht erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms, eines Pankreaskarzinoms oder eines malignen Melanoms. Daraus folgt die Notwendigkeit einer Beratung bezüglich intensiver Nachsorge und präventiver Maßnahmen, inklusive möglicher prophylaktischer Operationen. Für die Kinder der betroffenen Patientin existiert ein Risiko von 50%, die Genmutation geerbt zu haben. Die primäre Prävention anhand von Medikamenten kann derzeit nur im Rahmen von Studien erfolgen, während prophylaktische Operationen allein durch die hohe Risikokonstellation gerechtfertigt werden können. Die bilaterale Mastektomie und Ovarektomie nach abgeschlossener Familienplanung bzw. ab dem 35–40. Lebensjahr sind nach aktueller Datenlage die empfohlene Option bei noch nicht erkrankten Ratsuchenden mit Mutationsnachweis. Dasselbe gilt auch für Ratsuchende mit auffälliger Familienanamnese ohne Mutationsnachweis (Schrag et al. 1997, Hartmann et al. 1999). Die bilaterale Mastektomie erreicht eine Risikoreduktion um 90–95%. Aufgrund des operativen und psychologischen Traumas wird dieses Vorgehen nicht generell direktiv empfohlen und im Zusammenhang mit einer simultanen Brustrekonstruktion angeboten. Probleme wie Restdrüsengewebe nach prophylaktischer Mastektomie mit verbleibendem Risiko müssen angesprochen werden.

. Tab. 1.1. Vorsorgeprogramm bei Hochrisikofamilien und Mutationsträgerinnen

18.–24. Lebensjahr Beratung bezüglich

25.–29. Lebensjahr

Ab dem 30. Lebensjahr

Prophylaktischer Operationen (Mastektomie, Adnexektomie) Erhöhtem Risiko assoziierter Krebserkrankungen (Ovarialkarzinom!, malignem Melanom, Kolonkarzinom, Pankreaskarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom) Gesunder Lebensweise (Ernährung, Sport, Nikotinabstinenz usw.)

Selbstuntersuchung der Brust

Alle 4 Wochen in der 1. Zyklushälfte

Klinische Untersuchung

Jährlich

Halbjährlich

Halbjährlich

Mammasonographie

–

Halbjährlich

Halbjährlich

Mammographie

–

–

Jährlicha

MRT der Mamma

–

(Jährlich)

(Jährlich)

a

Das Mammographiescreening in dieser Risikopopulation sollte mindestens 5 Jahre vor der ersten Erkrankung in der Familie beginnen.

5 1.5 · Diagnostik

Die subkutane Mastektomie mit Zurücklassen des Mamillen-Areola-Komplexes und bis zu 10% Brustdrüsengewebe ist aus diesem Grund für Risikopatientinnen nicht das Verfahren der ersten Wahl. Neben der deutlichen Reduktion des Ovarialkarzinomrisikos um etwa 90% muss bei prophylaktischer Ovarektomie ebenfalls auf das verbleibende Restrisiko eines extraovarialen Peritonealkarzinoms hingewiesen werden. Zusätzlich ist die Ovarektomie bei BRCA-1Mutationsträgerinnen mit einem um 50–70% niedrigeren Mammakarzinomrisiko verbunden (Rebbeck et al. 1999, 2002).

Klinische Symptome des Mammakarzinoms 5 Tastbefund in der Brust (meist derber, verschieblicher, unregelmäßig begrenzter Knoten) 5 Hauteinziehung über einem tastbaren Knoten 5 Orangenhautphänomen mit Verdickung der Haut, Ödem 5 Einseitige Einziehung der Mamille 5 Einseitige, spontane, blutige Sekretion aus der Mamille 5 Rötung der Brust ohne/mit umschriebenem Tumor 5 Ekzematös, schuppend-nässende »Entzündung« der Mamille bzw. der Areola mamillae (M. Paget) 5 Vergrößerte axilläre und/oder supraklavikuläre Lymphknoten 5 Lymphödem einer oberen Extremität 5 Husten, Knochenschmerzen, Oberbauchschmerzen: In ca. 8% sind bereits zum Diagnosezeitpunkt Fernmetastasen in Knochen, Lunge oder Leber vorhanden

1.3.3 Rolle von Phytoöstrogenen in der primären

Prävention des Mammakarzinoms Epidemiologische Studien unterstützen einen möglichen protektiven Effekt von Soja in erster Linie bei prämenopausalen Frauen. Allerdings beruhen die Daten zur Ermittlung des präventiven Effekts von Phytoöstrogenen auf 4 Epidemiologischen Beobachtungen in Asien und Europa 4 Untersuchungen zum Östrogenmetabolismus bei Phytoöstrogenexposition 4 Tierexperimentellen Befunden 4 In-vitro-Untersuchungen an Mammakarzinomzelllinien Damit sind die vorliegenden Erkenntnisse unzureichend, um Empfehlungen zur Prävention von Brustkrebs mit Phytoöstrogenen zu proklamieren. Kontrollierte Studien sind gefordert, um den möglichen Bezug zur Erkrankung und zum Rezidiv des Mammakarzinoms zu untersuchen. Darüber hinaus sollten die Inhaltstoffe in phytoöstrogenhaltigen Lebensmitteln, die für die mögliche antikanzerogene Wirkung verantwortlich sind, analysiert werden, um damit eine Rationale zur Brustkrebsprävention abzuleiten (Adzersen u. Gerhard 2001).

1.4

Klinische Symptome

In den Frühstadien wie dem Carcinoma in situ sind häufig keine Symptome vorhanden. Typisch für das Mammakarzinom ist ein Tastbefund in der Brust, der nach wie vor heute leider noch in ca. 60 % der Mammakarzinome von den Frauen als Knoten in der Brust selbst getastet wird.

1.5

Diagnostik

Zur Untersuchung der Mammae stehen uns folgende Möglichkeiten zu Verfügung 5 Inspektion 5 Palpation 5 Mammasonographie 5 Mammographie 5 Magnetresonanztomographie (MRT) 5 Stanzbiopsie, Feinnadelpunktion Nach der klinischen Untersuchung folgt die bildgebende Diagnostik. Die BI-RADS-Klassifikation dient der Einteilung von möglichen Befunden (. Tab. 1.2). Aus den Befunden BI-RADS-Kategorie I und II ergibt sich keine klinische Konsequenz. Die BI-RADS-Kategorie III steht für einen kontrollbedürftigen Befund, während die BI-RADS-Kategorie IV eine Indikation zur minimalinvasiven Mammadiagnostik darstellt. Ziel ist es dabei, die Rate falsch-positiver Befunde zu reduzieren und die Detektionsrate früher maligner Veränderungen zu erhöhen. Befunde der BI-RADS-Kategorie V erfordern eine operative Abklärung und können einer präoperativen minimalinvasiven Diagnostik zugeführt werden, wenn eine präoperative histologische Diagnosesicherung gewünscht wird (. Abb. 1.2).

1

6

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

. Tab. 1.2. BI-RADS-Klassifikation zur Einteilung von Mammographiebefunden BI-RADS I

Negativ Ohne pathologischen Befund. Das Drüsenparenchym ist symmetrisch. Es gibt keine Raumforderung, keine Unregelmäßigkeiten in der Architektur und keine suspekten Mikroverkalkungen

BI-RADS II

Benigner Befund Typische benigne Veränderung. Kein Anzeichen einer malignen Veränderung

BI-RADS III

Wahrscheinlich benigner Befund (unklar) Die mammographisch sichtbaren Veränderungen sind mit hoher Wahrscheinlichkeit benigne. Kontrolle im Verlauf geboten

BI-RADS IV

Suspekte Veränderung Die Veränderung hat nicht die typische Morphologie einer malignen Läsion, aber eine gewisse Wahrscheinlichkeit, maligne zu sein

BI-RADS V

Mit hoher Wahrscheinlichkeit maligner Befund

BI-RADS VI

Histologische Sicherung eines malignen Befunds liegt vor

1.6

. Abb. 1.2. Umschriebener, suspekter Mikrokalk – BI-RADS V; histologische Sicherung: Befund eines high grade DCIS

Pathomorphologie des Mammakarzinoms und Prognosefaktoren

Manifestationsort des Mammakarzinoms ist das periphere duktulo-lobuläre Parenchym. Hierbei unterscheidet man invasiv duktale (65–80%) und invasiv lobuläre Karzinome (~10%) sowie etwa 20 andere spezielle Typen wie u. a. papilläre, medulläre, adenoid-zystische, tubuläre oder muzinöse Karzinome. Eine besonders ungünstige Prognose hat das inflammatorische Mammakarzinom, das klinisch durch eine diffuse Hautrötung und histopathologisch durch eine disseminierte dermale Lymphangiosis carcinomatosa und ein diffus infiltrierendes Karzinom gekennzeichnet ist (. Abb. 1.3, 1.4, 1.5). Die TNM-Klassifikation (. Tab. 1.3) gibt Auskunft über das Tumorstadium, den Nodalstatus und das Vorhandensein von Fernmetastasen. Sie ist von entscheidender prognostischer Bedeutung. Das Ausmaß der invasiven Komponente ist für das T-Stadium entscheidend. Folgende Ausdehnungsmuster sind denkbar 4 Zirkumskript – das Karzinom ist umschrieben, oftmals medulläre Karzinome 4 Szirrhös – sternförmige Konfiguration 4 Multizentrisch – In bis zu 30% liegt Multizentrizität vor (Befall von mindestens 2 Quadranten). Dieses Karzinom ist mit einem hohem Rezidivrisiko verbunden. Damit liegt eine Indikation zur Ablatio vor.

7 1.6 · Pathomorphologie des Mammakarzinoms und Prognosefaktoren

4 Multifokal – invasive oder intraduktale Karzinomherde in der Umgebung eines Primärtumors ohne Beteiligung anderer Quadranten

. Abb. 1.3. Mammakarzinom: großer T3-Primärtumor rechts (5,5 cm) (7 Farbtafel)

. Abb. 1.4. Inflammatorisches Mammakarzinom (7 Farbtafel)

. Abb. 1.5. Morbus Paget der Mamille (7 Farbtafel)

Der axillare Lymphknotenstatus ist der wichtigste Prognosefaktor und direkt mit der Größe des Tumors sowie den Rezidiv- und Überlebensraten korreliert. Bisher galt als Standard, dass zur exakten Erfassung des Nodalstatus mindestens 10 Lymphknoten untersucht werden müssen. Zur Reduzierung der Mortalität nach axillarer Lymphonodektomie wird derzeit die Technik der Sentinel-node-Biopsie überprüft. Der Sentinel-Knoten soll eine Indikatorfunktion innehaben, sodass bei negativem Sentinel-Lymphknoten auf die ausgedehnte Axilladissektion verzichtet werden kann. International hat die Sentinel-node-Biopsie die axillare Lymphonodektomie bei spezieller Indikationsstellung als Standard abgelöst. Als Gradingverfahren hat sich für die invasiven Karzinome das System von Bloom u. Richardson unter Berücksichtigung der semiquantitativen Erfassung von Einzelkriterien wie Tubulusbildung, Kernpleomorphie und Mitoserate bewährt. Man unterscheidet Grad 1–3, gut, mäßig und schlecht differenziert. Ein weiterer Prognosefaktor ist der Hormonrezeptorstatus. Er wird immunhistochemisch am Paraffinschnitt bestimmt und semiquantitativ bewertet. Es gilt eine Skala von 1–12, wobei ein immunreaktiver Score >2 als hormonrezeptorpositiv zu werten ist. Darüber hinaus ist der Hormonrezeptorstatus ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine endokrine systemische Therapie. In etwa 25–30% aller Mammakarzinome kann die Überexpression des HER2/neu-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Überexpression ist mit einem rasch progredienten und häufig metastasierenden klinischen Verlauf des Mammakarzinoms korreliert und oft mit anderen prognostisch ungünstigen Faktoren assoziiert. Der Nachweis erfolgt immunhistochemisch mittels Antikörper am Paraffinschnitt. Die Ergebnisse werden mit 0 oder 1+ (negativ), 2+ (grenzwertig positiv) und 3+ (stark positiv) klassifiziert. Ergänzt wird diese Methode bei unklaren Befunden (2+) durch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Hierbei kann die genaue Kopienzahl des Onkogens bestimmt werden. Die HER2/neu-Überexpression ist ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf eine Therapie mit dem spezifischen Antikörper Trastuzumab (Herceptin). Durch die tumorassoziierten Proteolysefaktoren UPA und PAI1 sollen die Auswahl und Indikation adjuvanter

1

8

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

. Tab. 1.3. TNM-Klassifikation des Mammakarzinoms

Tumor/Lymphknoten/Metastasen

Bedeutung/Ausmaß

a

pT-Primärtumor pTX

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

pT0

Kein Anhalt für Primärtumor

pTis

Carcinoma in situ

pT1

Tumor 2 cm oder weniger in der Ausdehnung

pT1mic

Mikroinvasion, 0,5 cm, aber ≤1 cm in der Ausdehnung

pT1c

>1 cm, aber ≤2 cm in der Ausdehnung

pT2

Tumor >2 cm, aber ≤5 cm in der Ausdehnung

pT3

Tumor >5 cm

pT4

Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf Brustwand oder Haut

pT4a

Ausdehnung auf die Brustwand

pT4b

Mit Ödem, Ulzeration oder Satellitenmetastasen auf der Haut

pT4c

Kriterien 4a und 4b gemeinsam

pT4d

Inflammatorisches Karzinom a,b

pN-Regionale Lymphknoten

(. Abb. 1.6)

pNX

Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden

pN0

Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

pN1

Metastasen in 1–3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und/oder entlang der A. mammaria interna (SLN), klinisch unauffällig

pN1mic

Mikrometastase >0,2 mm, aber 0,2 cm

pN1b

Metastase im SLN, klinisch unauffällig

pN1c

Metastasen in 1–3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und entlang der A. mammaria interna (SLN), klinisch unauffällig

pN2

Lymphknotenmetastasen in 4–9 axillaren Lymphknoten oder Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) ohne axillare Lymphknotenmetastasen

pN2a

Lymphknotenmetastasen in 4–9 Lymphknoten, davon eine >0,2 cm

pN2b

Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) ohne axillare Lymphknotenmetastasen

9 1.6 · Pathomorphologie des Mammakarzinoms und Prognosefaktoren

. Tab. 1.3 (Fortsetzung)

Tumor/Lymphknoten/Metastasen

Bedeutung/Ausmaß

pN3

Lymphknotenmetastasen in mindestens 10 axillaren Lymphknoten oder Ipsilaterale infraklavikulare Lymphknotenmetastasierung oder Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) kombiniert mit axillaren Lymphknotenmetastasen oder Ipsilaterale supraklavikulare Lymphknotenmetastasierung

pN3a

Lymphknotenmetastasen in mindestens 10 axillaren Lymphknoten oder Ipsilaterale infraklavikulare Lymphknotenmetastasierung

pN3b

Klinisch auffällige Lymphknoten entlang der A. mammaria interna (SLN) kombiniert mit axillaren Lymphknotenmetastasen oder Metastasen in mehr als 3 ipsilateralen axillaren Lymphknoten und entlang der A. mammaria interna (SLN), klinisch unauffällig

pN3c

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen supraklavikular

pM-Fernmetastasen pMX

Vorliegen von Fernmetastasen nicht beurteilbar

pM0

Keine Fernmetastasen

pM1

Fernmetastasen

a b

Das Präfix »y« kennzeichnet Fälle, in denen die Klassifikation während oder nach einer initialen Chemotherapie erfolgt. Die Klassifikation der regionalen Lymphknoten erfordert mindestens die Entfernung und Untersuchung von 6 oder mehr Lymphknoten aus Level I (untere Axilla: lateral des lateralen Randes des M. pectoralis minor). Das Mindestmaß für 2 untersuchte Level sind 10 untersuchte Lymphknoten: Level II (mittlere Axilla: zwischen medialem und lateralem Rand des M. pectoralis minor und interpektorale Lymphknoten), Level III (apikale Axilla: medialer Rand des M. pectoralis minor und subklavikulare, infraklavikulare oder auch apikale Lymphknoten).

. Abb. 1.6. Hauptlymphabflusswege der weiblichen Brust mit Darstellung der regionalen Lymphknotengruppe, aus Beller (1985) 1 Ln. cervicales profundi, 2 Ln. infraclaviculares, 3 Ln. sternales, 4 Lymphweg zu den mediastinalen Lymphknoten, 5 Lymphweg zur kontralateralen Brust und Axilla, 6 Lymphweg zu den subdiaphragmatischen Lymphknoten und zur Leber, 7 Ln. pectorales anteriores, 8 Ln. axillares centrales, 9 Ln. axillares subscapulares, 10 Ln. interpectorales (Rotter), 11 Ln. venarum brachialium, 12 Ln. venae axillaris, 13 Ln. venae subclaviae

1

10

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

systemischer Therapien bei nodalnegativen Patientinnen spezifischer erfolgen. Aktuell sind diese Marker allerdings ohne klinische Relevanz. Darüber hinaus sind unterschiedliche Proliferationsindikatoren bekannt, wie S-PhaseFraktion, Ki-67 und der Mitoseindex. Auch diese dienen heute höchstens als prognostische Zusatzhinweise. ! Als Qualitätsbeobachtung eines histopathologischen Befunds sollten folgende Informationen immer vorliegen 5 Tumorgröße in metrischen Maßen 5 Histologischer Tumortyp, histologischer Grad, Tumorstadium (pT), Lymphknotenstatus (pN) 5 Angaben zum Sicherheitsabstand von DCIS und invasivem Karzinom vom Schnittrand 5 Immunhistochemischer Hormonrezeptorstatus beim DCIS und invasiven Mammakarzinom

1.7

Präinvasive Karzinome

1.7.1 Duktales Carcinoma in situ (DCIS)

Nach WHO ist das DCIS definiert als unmittelbare Vorläuferläsion des invasiven Karzinoms. Die Ausdehnung erfolgt innerhalb der Brustdrüsengänge bei intakter Basalmembran und folglich ohne Stromainvasion. Etwa 70–95% der intraduktalen Karzinome sind mit mammographisch detektierbaren Kalzifikationen assoziiert. In den letzten Jahren ist durch den Einsatz der Mammographie der Anteil des DCIS an den neu diagnostizierten Karzinomen auf 10–20% gestiegen. Das DCIS tritt üblicherweise unizentrisch auf (98%) und zeigt häufig ein multifokales bzw. diskontinuierliches Ausbreitungsmuster. Der Abstand zwischen den Herden übersteigt dabei selten 1 cm (Faverly et al. 1994). Diagnostik

4 Das DCIS ist häufig mit Mikrokalk assoziiert. Damit ist die Mammographie richtungsweisend. 4 Als erster Schritt der Diagnosesicherung besteht die Möglichkeit eines stereotaktischen Biopsieverfahrens. In dem Stanzpräparat muss der vordiagnostizierte Mikrokalk enthalten sein. 4 Nach histologischer Sicherung muss immer eine großzügige Exzision des suspekten Areals erfolgen. Bei nicht eindeutig palpablen Befunden ist die Lokalisation des Befunds mittels präoperativer Markierung erforderlich (Draht- oder Farbmarkierung).

Therapie

4 Das betroffene Areal muss operativ vollständig exzidiert werden. Als therapeutische Maxime wird ein tumorfreier Randsaum von mindestens 5–10 mm angestrebt. Wenn das nicht erreicht werden kann, ist die Mastektomie die lokale Therapie der Wahl. Das Exzidat muss an mindestens 3 Stellen markiert werden, sodass bei nicht tumorfreien Rändern die topographische Zuordnung durch den Pathologen für eine evtl. Nachresektion eindeutig ist. Grundsätzlich ist das Rezidivrisiko erhöht, 5 wenn der Tumor präoperativ palpabel ist 5 wenn der Resektionsrand nicht oder nur fraglich tumorfrei ist 5 wenn Komedonekrosen vorliegen 5 wenn eine alleinige Tumorektomie erfolgt ist 4 Vor histologischer Aufarbeitung empfiehlt sich eine Präparatradiographie. Im Vergleich mit der Ausgangsmammographie kann festgestellt werden, ob der mammographisch suspekte Befund komplett im Präparat enthalten ist. 4 Der weiteren Therapieentscheidung liegt der Van-NuysPrognoseindex (VNPI) zugrunde. Die Punktzahl ist abhängig von der Tumorausdehnung, dem Resektionsrand und dem Malignitätsgrad (pathologische Klassifikation). Die Gesamtpunktezahl ergibt sich aus der Addition der Scorewerte für die einzelnen Parameter (. Tab. 1.4) (Silverstein et al. 1996). Allerdings muss festgehalten werden, dass es sich nicht um einen allgemein akzeptierten Prognoseindex handelt, da bisher nur ein Evidenzniveau von III erreicht werden konnte. 4 Nach Brust erhaltender Operation senkt die Bestrahlung der Restbrust (50 Gy in konventioneller Fraktionierung) die Rate an invasiven und nichtinvasiven Rezidiven. Die Nachbestrahlung ist allgemein indiziert, hat aber bei günstigem Risiko nur einen minimalen Effekt. Damit kann bei kleinen Tumoren 1 cm darauf verzichtet werden (etwa VNPI 3–4). Vorteile einer nichtbestrahlten Brust sind die persistierende Bestrahlungsoption im Fall eines invasiven Rezidivs und eine bessere Wundheilung bei Nachresektion oder rekonstruktiven Operationen. Bei einer Ausdehnung von mehr als 5 cm muss in bis zu 59% der Fälle von einer okkulten Mikroinvasion ausgegangen werden (Lagios et al. 1982). Lymphknotenbefall wird dann in bis zu 2% bezogen auf das Gesamtkollektiv beobachtet. Ab einer Gesamtausdehnung von 4–5 cm

11 1.7 · Präinvasive Karzinome

. Tab. 1.4. Van-Nuys-Prognoseindex (VNPI)

Scorea

1

2

3

Größe [mm]

40

Resektionsrand [mm]

>10

1–9

> Standard des Vorgehens bei nachgewiesenem DCIS 5 Das betroffene Areal muss operativ vollständig exzidiert werden. Als therapeutische Maxime wird ein tumorfreier Randsaum von mindestens 5–10 mm angestrebt. 5 Nach Brust erhaltender Operation senkt die Bestrahlung der Restbrust mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung die Rate an invasiven und nichtinvasiven Rezidiven. 5 Derzeit gibt es keine prospektive Untersuchung, die einen gesicherten Nutzen einer adjuvanten endokrinen systemischen Therapie nach DCIS belegt.

1.7.2 Lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) . Tab. 1.5. Lokalrezidivrate in Abhängigkeit von Van-NuysPrognoseindex (VNPI) und lokaler Therapie (Silverstein et al. 1996)

VNPI

Therapie

Lokalrezidivrate [%]

3–4

Exzision und/oder Radiatio

3

5–7

Alleinige Exzision

35

Exzision und Radiatio

15

Exzision und Radiatio

80

Ablatio

4–5 cm) 4 Inflammatorisches Mammakarzinom 4 Ausgeprägte Lymphangiosis carcinomatosa 4 Ungünstiges Tumor-Brust-Verhältnis 4 Inkomplette Tumorentfernung trotz Nachresektion 4 Ablehnung der Nachbestrahlung oder aus technischen oder medizinischen Gründen nicht mögliche Nachbestrahlung 4 Wunsch der Patientin Axillare Lymphonodektomie. Die axillare Lymphonodektomie ist essenzieller Bestandteil des operativen Vorgehens beim invasiven Mammakarzinom. Bei Lymphknotenbefall ist die Entfernung nicht nur eine diagnostische, sondern auch eine therapeutische Maßnahme (Fischer et al. 1981). Auf die axillare Lymphonodektomie kann verzichtet werden bei

4 Mikroinvasiven Karzinomen (≤ 2 mm) 4 Tubulären Karzinomen 4 Sehr alten Patientinnen ohne klinischen oder sonomorphologischen Hinweis auf Lymphknotenbefall 4 Negativer Sentinel-Lymphknotenbiopsie Die axillare Lymphonodektomie ist teils mit einer sehr belastenden Morbidität wie Lymphödem und Bewegungseinschränkung verbunden. Die Sentinel-node-Biopsie ist eine selektive Entnahme und Untersuchung der Lymphknoten mit der höchsten Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung und kann nach der heutigen Datenlage die Prädiktion eines axillaren Lymphknotenbefalls ermöglichen. Es sind bisher Konkordanzraten von 97–100% und eine Rate falsch-negativer Befunde von 0–10% evaluiert worden. Die anerkannten Indikationen nach dem Konsensus der Deutschen Gesellschaft für Senologie (Kühn et al. 2003) sind 4 unifokales Mammakarzinom 4 Tumoren ≤2 cm Als relative Indikationen gelten 4 Ausgedehntes DCIS und vermutete Mikroinvasion 4 Bifokale Tumoren 4 Tumoren einer Größe von 2–3 cm Kontraindikationen sind

4 Klinischer oder sonographischer Verdacht auf Lymphknotenbeteiligung 4 Multizentrizität 4 Inflammatorisches Mammakarzinom

4 Zweitkarzinom 4 Ausgedehnte Voroperationen der Brust, Voroperationen der Axilla 4 Bekannte Unverträglichkeit der radioaktiven Marker 4 Schwangerschaft. > > Identifizierung des Sentinel-Lymphknotens 4 Eine lymphgängige Substanz [blauer Farbstoff (Patentblau V), nuklearmedizinische Markierung mit an Albumin gebundenem 99Tc] wird entweder peritumoral, intra- oder subdermal oder subareolär injiziert. 4 Die anschließende Lymphszintigraphie sorgt für eine Darstellung der abfließenden Lymphbahnen, des relativen Uptakes der Lymphknoten sowie der vermuteten Anzahl von Sentinel-Lymphknoten. 4 Mit einer mobilen Handsonde wird zunächst transkutan der Punkt der maximalen Aktivitätsintensität festgelegt und im Anschluss der darunter liegende vermutete Sentinel-Lymphknoten exzidiert. 4 Die Farbstoffmethode wird additiv eingesetzt und kann das Aufsuchen des Sentinel-Lymphknotens erleichtern.

Plastisch rekonstruktive Operationen. Sie sind im Rahmen

des Primäreingriffs oder im Intervall möglich. Sie dienen zum einen der Defektdeckung und dem Volumenersatz und zum anderen der Rekonstruktion der körperlichen Integrität. Bestimmend für die individuelle Empfehlung zur Verfahrenswahl sind der Allgemeinzustand, der Konstitutionstyp und der Wunsch der Patientin. Nach bereits bestrahlter Brust ist der Wiederaufbau mit körpereigenem Gewebe dem Einsatz von Expandern und Prothesen vorzuziehen, da vorbestrahltes Gewebe nicht uneingeschränkt dehnbar ist. Bei bereits implantierten Expandern soll die definitive Prothesenimplantation möglichst erst nach Abschluss der Strahlentherapie erfolgen, um die Gewebereaktion besser einschätzen zu können (Tran et al. 2001, Calabrese et al. 2001). Bei Patientinnen nach Brustrekonstruktion ist bisher kein Unterschied bezüglich Lokalrezidivraten und Überlebenszeit im Vergleich zu entsprechenden Kontrollgruppen nachgewiesen worden (Noguchi et al. 1992, Vandeweyer et al. 2000, 2001). Folgende Techniken sind die am häufigsten verwendeten Verfahren zur Rekonstruktion und Defektdeckung nach Mammakarzinom 4 Subpektorale Expander- und Silikonkissenimplantate (alternativ Hydrogel-, Kochsalz-, Sojaölimplantate)

15 1.8 · Adjuvante Therapie des histologisch gesicherten Mammakarzinoms

4 Rekonstruktion mit M.-latissimus-dorsi-Lappen (evtl. mit Silikonimplantat) 4 Rekonstruktion mit Eigengewebe vom Unterbauch (TRAM-Lappen: transversaler M.-rectus-abdominisLappen/DIEP-Lappen: »deep inferior epigastric perforator«) 4 Rekonstruktion des Nippel-Areola-Komplexes durch Eigengewebe (B-Lappen-Plastik/modifizierte RegnaultTechnik, Teil der Mamille der kontralateralen Mamma, Haut aus der Oberschenkelinnenseite) oder Tätowierung 4 Lokale Verschiebelappenplastik 4 Omentum-majus- und Spalthauttransplantation 4 Gestielte Haut-Muskellappen-Plastiken 4 Kontralaterale Reduktionsplastik > > Standard der operativen Therapie Komplette Exstirpation des Tumors über 5 Segmentektomie und axillare Lymphonodektomie, ggf. Sentinel-Lymphknotenbiopsie (Indikation im deutschsprachigen Raum unterschiedlich) oder 5 Modifizierte radikale Mastektomie und axillare Lymphonodektomie, ggf. Sentinel-Lymphknotenbiopsie (7 oben)

1.8.2 Strahlentherapie Bestrahlung nach Brusterhaltung. Im Fall von Brust erhaltendem Vorgehen ist die Bestrahlung der Restbrust obligat.

Durch die postoperative Bestrahlung wird das Risiko intramammärer Rezidive signifikant gesenkt. Während durch alleinige Operation in Kombination mit systemischer Therapie das Rezidivrisiko nach 10 Jahren bei 30–40% liegt, wird es durch die adjuvante Bestrahlung auf 5–10% gesenkt (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 2000, Whelan et al. 2000). Die Strahlentherapie sollte innerhalb von 4–8 Wochen postoperativ stattfinden. Es gibt keine Daten zur Überlegenheit einer Sequenz von Systemtherapie und Bestrahlung. Bei indizierter adjuvanter Chemotherapie sollte die Bestrahlung nach Abschluss der Chemotherapie erfolgen, während endokrine Therapien parallel zur Bestrahlung durchgeführt werden können. Die Bestrahlung der Restbrust erfolgt mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung und einem Tumorbettboost von 10 Gy.

Bestrahlung nach Mastektomie. Folgende Konstellationen ergeben eine Indikation zur postoperativen Bestrahlung der Thoraxwand nach Mastektomie unabhängig von der geplanten systemischen Therapie. Bei Risikopatientinnen wird die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit durch die adjuvante Bestrahlung um bis zu 10% verbessert (Whelan et al. 2000, Buchholz et al. 2002). 4 Fehlende radikale Tumorresektion (R1, R2) 4 Ausgedehnter axillarer Lymphknotenbefall (≥4 Lymphknoten) 4 Karzinome mit einer Ausdehnung >5 cm (pT3, pT4) 4 Eventuell Kombinationen ungünstiger Prognosefaktoren 5 pT2-Karzinome >3 cm mit Lymphknotenbefall 5 Multizentrische Tumoren 5 Peritumorale Gefäßinvasion 5 Befall der Pektoralisfaszie oder Sicherheitsabstand > Standard der Strahlentherapie 5 Bei Brust erhaltendem Vorgehen Bestrahlung der Restbrust mit 50 Gy in konventioneller Fraktionierung und einem Tumorbettboost von 10 Gy obligat 5 Postoperative Radiatio der Thoraxwand und der Lymphabflussgebiete erfolgt nach spezieller Indikation und mit 40–50 Gy in konventioneller Fraktionierung

1

16

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1.8.3 Systemische adjuvante oder neoadjuvante

Therapie des Mammakarzinoms Die »Early Breast Cancer Trialists’ Group« führt regelmäßig aktualisierte Metaanalysen randomisierter Studien zur adjuvanten systemischen Behandlung des Mammakarzinoms durch. Die letzten Ergebnisse zeigten eine relative Reduktion des Rezidivrisikos um 35% bei Patientinnen Standard endokrine systemische Therapie für die postmenopausale Patientin nach den Konsensusempfehlungen St. Gallen 2005 5 Tamoxifen 20 mg/Tag über 5 Jahre oder 5 Aromatasehemmer über 5 Jahre oder 5 Die Sequenz Tamoxifen (über 2–5 Jahre), gefolgt von einem Aromatasehemmer

Bei prämenopausalen Patientinnen wird durch Ausschaltung der Ovarialfunktion z. B. mittels GnRH-Analoga/ LHRH-Analoga ein ähnlich günstiger Effekt erzielt. Die

Kombination mit Tamoxifen kann diesen noch verstärken. Die Ovarsuppression sollte über mindestens 2 Jahre erfolgen (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1996). Studiendaten zur Kombination mit einem Aromatasehemmer liegen noch nicht vor (ABCSG 12). > > Standard endokrine systemische Therapie für die prämenopausale Patientin 5 Ovarsuppression (GnRH-Analoga) über 2–3 Jahre + Tamoxifen 20 mg/Tag über 5 Jahre

Adjuvante Chemotherapie. Die aktuelle Empfehlung nach St. Gallen 2003 sieht die Kombination eines Anthrazyklins mit Cyclophosphamid vor. In einzelnen Studien konnte die Überlegenheit anthrazyklinhaltiger Schemata allerdings nur in der Dreierkombination 5-Fluorouracil/Epirubicin (Adriamycin)/Cyclophosphamid (FEC/FAC) gegenüber Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil (CMF) gehalten werden. Die Dosierung der adjuvanten Chemotherapie muss adäquat erfolgen. Mit sinkender Dosisintensität ist ein überproportionaler Verlust der Effektivität der Behandlung zu erwarten. Epirubicin soll mindestens mit einer Dosierung von 30 mg/m2 KOF/Woche und Doxorubicin mit mindestens 20 mg/m2 KOF/Woche verabreicht werden.

Eine Dosissteigerung führt nach den bisherigen Erkenntnissen zu keiner Verbesserung der Effektivität. Demgegenüber gilt, dass, wenn bereits von vornherein zu erwarten ist, dass die Dosisintensität wegen Begleitmorbidität nicht erreicht werden wird, auf die Chemotherapie ganz verzichtet werden sollte (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1998a,b, Levine et al. 1998, Paradiso et al. 2001). Der Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie scheint zumindest in Subkollektiven vom Vorteil zu sein. Dies wurde z. B. für Patientinnen mit positivem Nodalstatus und negativem Hormonrezeptorstatus nachgewiesen (Henderson et al. 2001). > > Standard zytostatische systemische Therapie für die prä- und postmenopausale Patientin 5 6 Zyklen FEC (5-Fluorouracil/Epirubicin/Cyclophosphamid) 600/90/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen 5 6 Zyklen TAC (Docetaxel/Adriamycin/Cyclophosphamid) 75/50/500 mg/m2 KOF alle 3 Wochen 5 4 Zyklen1–4 AC (Adriamycin /Cyclophosphamid) 60/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen – 4 Zyklen5–8 T (Paclitaxel) 175 mg/m2 KOF alle 3 Wochen

1

18

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

Adjuvante Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab. Bei

Überexpression von HER2/neu im Tumor ist der Einsatz von Trastuzumab möglich, allerdings liegen Daten zur adjuvanten Trastuzumab(Herceptin)-Behandlung derzeit noch nicht vor. Patientinnen mit einer HER2/neu-Überexpression sollte nach Abschluss der primären Therapie die Teilnahme an entsprechenden Studien angeboten werden. Neoadjuvante oder primäre Chemotherapie. Standard

ist die primäre systemische Chemotherapie bei Patientinnen mit inoperablem oder inflammatorischem Mammakarzinom, da mit operativen Maßnahmen allein keine ausreichende lokale Tumorkontrolle erreicht wird. Andererseits stellt die primäre Chemotherapie eine Behandlungsalternative für Patientinnen dar, die bei großem Primärtumor dringend eine Brusterhaltung wünschen. Veronesi et al. (1995a,b) zeigten in einer nicht randomisierten Studie, die 1988 am Milan Cancer Institute initiiert wurde, an 227 Patientinnen mit Mammakarzinomen >3 cm (Median 4,5 cm), die mit neoadjuvanter Chemotherapie über jeweils 4 Zyklen behandelt wurden, dass in über 91% der Fälle im Anschluss eine Brust erhaltende Chirurgie ermöglicht wurde. Die Ansprechrate betrug 78%. In einer 2. Folgestudie aus dem Jahre 1990 wurden 210 Patientinnen mit einem Mammakarzinom >2,5 cm (median 4 cm) über 3 Zyklen neoadjuvant mit Doxorubicin als Monotherapie behandelt. Die Ansprechrate betrug 74% und die Brust erhaltende Chirurgie wurde in 83% ermöglicht. Die Mailänder Studien demonstrieren deutlich den Vorteil der neoadjuvanten Chemotherapie zugunsten einer Brust erhaltenden Chirurgie (Veronesi et al. 1995a, b). Die größte randomisierte Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie wurde 1988 mit dem NSABP-Protokoll-B-18 initiiert. 1523 Patientinnen mit operablem Mammakarzinom wurden nach histologischer Sicherung desselben durch Feinnadelaspiration nach Alter, klinischer Tumorgröße (T1–T3) und Nodalstatus stratifiziert und erhielten je nach Randomisierung zunächst die Operation und anschließend AC (Adriamycin/Cyclophosphamid 60/600 mg/m2 KOF alle 3 Wochen) oder umgekehrt. Mit den 2 inhaltlich gleichen Studienarmen konnten Fisher et al. (1997) die Auswirkung der Sequenz der Therapiebausteine Operation und Chemotherapie untersuchen. Es konnte bestätigt werden, dass eine Steigerung der Brusterhaltung durch die neoadjuvante Therapie in beschränktem Umfang möglich ist. Der größte Vorteil wurde für Tumoren >5 cm beobachtet, während kleinere Tumoren nur unwesentlich häufiger als im Kontrollarm Brust erhaltend operiert wurden. Eine weitere wichtige Kausalität konnte aufgezeigt wer-

den: Patientinnen mit guter Remission, insbesondere mit pathologischer Komplettremission, zeigten deutlich bessere Überlebensraten als Patientinnen mit schlechter Remission oder Progression unter der Therapie. Das wesentlichste Ergebnis war jedoch, dass die Überlebensraten, die Rezidivfreiheit, die Metastasenfreiheit und das Gesamtüberleben nach 5 Jahren in beiden Therapiearmen identisch waren (Fischer et al. 1997). Damit konnte bewiesen werden, dass die präoperative und die postoperative Therapie bezüglich der Prognose identisch sind und gegen die Durchführung einer präoperativen Chemotherapie keine ethischen Vorbehalte mehr bestehen. Zusammenfassend ergeben sich folgende Rationalen für eine neoadjuvante systemische Therapie 4 Direkte Kontrolle des Ansprechens auf die Therapie ist möglich. 4 Das Ansprechen der Therapie korreliert mit der Prognose. 4 Die Tumorexzision ist in den neuen Tumorgrenzen möglich, allerdings mit erhöhter Lokalrezidivrate. 4 Die Sequenz Chemotherapie-Operation zeigt keinen Nachteil bezüglich Rezidivrate und Überlebenswahrscheinlichkeit. 4 Die primär endokrine Therapie ist bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom möglich, wenn Operation und Chemotherapie kontraindiziert sind. > > Standard primär systemische Therapie 4 Große, nicht Brust erhaltend operable Tumoren 4 Inoperable Tumoren 4 Inflammatorisches Mammakarzinom

1.9

Nachsorge

1.9.1 Früherkennung von lokoregionären

oder intramammären Rezidiven und Fernmetastasen Die Nachsorge beginnt nach Abschluss der Primärbehandlung, d. h. spätestens 6 Monate nach der Operation. Im Gegensatz zur Situation beim Auftreten von Fernmetastasen besteht beim Nachweis eines Lokalrezidivs eine kurative Therapiechance. Es lässt sich am besten durch die klinische Untersuchung in Kombination mit Mammographie, Mammasonographie und in schwer zu beurteilenden Einzelfällen durch Magnetresonanztomographie dia-

19 1.9 · Nachsorge

. Tab. 1.7. Nachsorgerichtlinien entsprechend der Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Senologie 1995

Jahre nach Primärtherapie

1–3

4–5

≥6

Selbstuntersuchung der Brust

1-mal monatlich Halbjährlich

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Gynäkologische Untersuchung

Jährlich

Jährlich

Jährlich

Stagingc und Tumormarker

Nur bei klinischem Verdacht auf Rezidiv oder Fernmetastasen

a

Klinische Nachsorge Mammographie

a b c

Alle 3 Monate b

Anamnese, körperliche Untersuchung, Information. Bei Brust erhaltender Therapie in den ersten 3 Jahren nach Erstdiagnose halbjährlich mammographische Kontrolle der erkrankten Mamma. Thoraxröntgen, Oberbauchsonographie, Skelettszintigraphie.

gnostizieren. Die Nachsorgerichtlinien der Konsensusempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Senologie 1995 sehen ein engmaschiges Nachsorgekonzept in Abhängigkeit von der Zeit nach Primärbehandlung entsprechend . Tab. 1.7 vor. Nach bisherigen Erkenntnissen führen die Früherkennung von Fernmetastasen und deren frühzeitige Behandlung zu keinem Überlebensvorteil. Daraus folgt, dass bei Symptomfreiheit in Bezug auf apparative und laborchemische Diagnostik äußerste Zurückhaltung geboten ist (S3-Leitlinien 2004).

1.9.2 Diagnose und Therapie von Folgen und

Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung Klimakterisches Syndrom. Es ist eine von einer Vielzahl möglicher langfristiger Nebenwirkungen der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms. Ursache ist hierfür in vielen Fällen die adjuvante Therapie selbst. Probleme haben aber auch Patientinnen, die z. B. unter laufender Hormonersatztherapie ihre Erkrankung entwickelten. Darüber hinaus durchleben viele Patientinnen auch gemäß ihres biologischen Alters das Klimakterium nach Abschluss der Primärtherapie. Als zumindest symptomorientiert optimale Behandlung der Beschwerden (klimakterisches Syndrom, urogenitale Atrophie, erhöhtes Risiko für Osteoporose, kardiovaskuläre Erkrankungen, neurodegenerative Prozesse) wäre eine Hormonersatztherapie zu diskutieren. Es fehlen aktuell Studien, die belegen, dass eine solche beim Mammakarzinom das rezidivfreie Intervall und das Gesamtüberleben nicht verkürzt. Andererseits weiß man, dass Antiöstrogenbehandlung beim hormore-

zeptorpositiven Mammakarzinom eine hochwirksame Therapie ist. Die Deutsche Gesellschaft für Senologie 2002 hat eine Konsensusempfehlung herausgegeben, nach der folgende Punkte beachtet werden müssen 4 Die Patientin muss vor Einleitung einer Hormonersatztherapie umfassend über potenzielle Risiken aufgeklärt werden. Diese Aufklärung ist forensisch verwertbar zu dokumentieren. 4 Als potenzielle Risiken gelten unklarer Einfluss auf Rezidiv und auf Gesamtüberleben, erschwerte Diagnostik eines Rezidivs durch Dichteerhöhung des Drüsenkörpers, Gewichtszunahme und Thrombosen. 4 Die Dosis der Östrogene sollte möglichst niedrig gewählt werden. 4 In regelmäßigen Abständen sollten Auslassversuche unternommen werden, um die weitere Notwendigkeit der Einnahme zu überprüfen. Mögliche Alternativen zur hormonellen Behandlung des klimakterischen Syndroms sind 4 Symptomatische Maßnahmen wie der Einsatz von Homöopathika und Phytotherapeutika wie CimicifugaPräparate. 4 Medikamentöse, nicht hormonelle Maßnahmen beziehen sich auf α-adrenerge Agonisten (Clonidin, Methyldopa) oder Antidepressiva. 4 Begleitend zu den oben genannten Maßnahmen sind die Hydro- und Bewegungstherapie, Entspannungsverfahren wie autogenes Training, das Meiden von Alkohol, Koffein, scharfen Gewürzen, heißen Speisen und Getränken sowie eine Gewichtsreduktion bei Adipositas sinnvoll (Keck u. Tempfer 2002).

1

20

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

Lymphödem und Erysipel nach axillarer Lymphonodektomie. Im Zustand nach axillarer Lymphonodektomie kann

wegen des eingeschränkten Lymphabflusses auch durch kleinste Verletzungen eine lokale Weichteilentzündung entstehen, am häufigsten bedingt durch Streptokokken. Es handelt sich am ehesten um ein Erysipel. Die gängige Therapie umfasst 4 Antibiotische Therapie (Penizillin, Erythromycin) 4 Ruhigstellung des Arms 4 Beratung der Patientin Zur Prävention von Lymphödem und Erysipel sind folgende Maßnahmen sinnvoll 4 Aufklärung über Entstehungsmechanismus 4 Meiden von direkter Hitzeeinwirkung (heißes Bad, Sauna, heißes Spülwasser, Sonnenbad) 4 Meiden von Hautverletzungen (Risse, Schnitte, Brandwunden, Insektenstiche, i. v. Injektionen) 4 Häufiges Hochlagern des Arms, beim Schlafen nicht auf dem ödematösen Arm liegen 4 Zeitlich begrenzte Pumpübung der gesamten Armmuskulatur 4 Armstrumpfversorgung 4 Lymphdränage 4 Mikrochirurgische Lymphgefäßtransplantation Ziel der Nachsorge 5 Früherkennung von Lokalrezidiven 5 Diagnose und Therapie von Folgen und Nebenwirkungen der vorausgegangenen Behandlung 5 Diagnose von Fernmetastasen nach symptomorientiertem Staging

kurativen Therapieansatz zu ermöglichen. Unabhängig von der Lokalisation eines Lokalrezidivs ist der Verlauf der Erkrankung vom Tumorstadium bei der Erstdiagnose, der Resektabilität, dem am Rezidivgewebe bestimmten Grading, dem Hormonrezeptorstatus und der HER2/neuÜberexpression sowie der Dauer des rezidivfreien Intervalls abhängig. Frühe Rezidive, d. h. das Auftreten eines Lokalrezidiv innerhalb von 2 Jahren, sind mit einer höheren Rate an Zweitrezidiven und zeitgleich auftretenden Fernmetastasen korreliert und haben damit eine schlechtere Prognose.

1.10.1 Häufigkeit und Prognose

4 Ein Lokalrezidiv nach Brust erhaltender Operation und Bestrahlung tritt mit einer Häufigkeit von 5–10% nach 10 Jahren auf. Hiernach beträgt die mediane 5-JahresÜberlebenszeit 65%. 4 Ein Lokalrezidiv der Thoraxwand wird in etwa 4% nach 10 Jahren diagnostiziert. Die anschließende 5-JahresÜberlebenszeit beträgt im Median 50%. 4 Rezidive der Axilla liegen nach 10 Jahren in etwa 1% vor. Hierbei muss von einer medianen 5-Jahres-Überlebenszeit von 55% ausgegangen werden. 4 Zeitgleich an verschiedenen Stellen auftretende Lokalrezidive werden mit einer Häufigkeit von 16% beobachtet und sind mit einem 5-Jahres-Überleben von etwa 16% verbunden. 4 In 25–55% muss zeitgleich mit einer Fernmetastasierung gerechnet werden. (Koscielny u. Tubiana 1999, Van Teinhoven et al. 1999, Haffty et al. 1991)

1.10

Diagnostik und Therapie von Lokalrezidiven

Das Lokalrezidiv oder lokoregionäre Rezidiv bedeuten ein Wiederauftreten des Mammakarzinoms in der ipsilateralen Brust bzw. der ipsilateralen Thoraxwand inklusive der darüber liegenden Haut, der regionalen Lymphknoten der Axilla, der Supra- und Infraklavikularregion und entlang der Mammaria-interna-Gefäße. Die Früherkennung eines isolierten lokalen Rezidivs hat einen günstigen Einfluss auf das Gesamtüberleben. Damit ist die lokale Tumorkontrolle das wichtigste Ziel der Nachsorge, um einen erneuten

1.10.2 Diagnostik bei Verdacht auf Lokalrezidiv

Zur Festlegung der weiteren Therapie sollten bei Verdacht auf ein Lokalrezidiv folgende diagnostische Schritte durchgeführt werden 4 Mammasonographie/Sonographie der Thoraxwand 4 Mammographie 4 Mammasonographie und Mammographie der kontralateralen Mamma 4 Gegebenenfalls ergänzend MRT der Mammae 4 Probeentnahme zur histologischen Sicherung

21 1.11 · Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

4 CT/MRT der Thoraxwand beim Verdacht auf Thoraxwandrezidiv zum Ausschluss einer Infiltration des Interkostalraums, einer Pleurabeteiligung und Lymphknotenbefall 4 Restaging inklusive Thoraxröntgen, Lebersonographie, Skelettszintigraphie

1.10.3 Therapie des Lokalrezidivs

Sie besteht v. a. in der operativen Intervention in Kombination mit lokaler Bestrahlung (Haffty et al. 1991, Aberzk et al. 1986) 4 Bei intramammären Rezidiven wird die höchste Tumorkontrolle durch die sekundäre Mastektomie erreicht. Ein erneutes Brust erhaltendes Vorgehen kann bei günstigen Ausgangkriterien diskutiert werden, z. B. bei langem rezidivfreiem Intervall, fehlendem Hautbefall und großem Abstand zur primären Tumorlokalisation oder bei alleinigem Nachweis von DCIS. Ergänzend sollte das betroffene Gebiet lokal nachbestrahlt werden, sofern noch keine Radiatio im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt worden war. 4 Das Thoraxwandrezidiv ist ebenfalls nach Möglichkeit vollständig operativ zu entfernen. Bei größeren Thoraxwandexzisionen können plastisch-chirurgische Operationstechniken zur Defektdeckung notwendig sein. Ergänzend sollte das betroffene Gebiet lokal nachbestrahlt werden, sofern noch keine Radiatio im Rahmen der Primärtherapie durchgeführt worden war. Bei nicht operablen Befunden kann bei noch bestehender Bestrahlungsoption primär eine Radiatio durchgeführt werden. Auch hat sich Miltefosin (Miltex) als Lokaltherapie von Hautmetastasen bewährt. 4 Sind bei lokoregionären Lymphknotenrezidiven operative Behandlungsmöglichkeiten nicht kurativ durchführbar, stellt die lokale Strahlentherapie die aussichtsreichste kurative Therapiemodalität dar. 4 Eine zusätzliche systemische Therapie kann das krankheitsfreie Intervall verlängern, führt jedoch nicht zur Verbesserung der Überlebensrate (Borner et al. 1994).

Ziel der Behandlung des Lokalrezidivs 5 Möglichst lokal operative Sanierung anstreben 5 Zusätzlich lokale Bestrahlung, falls die befallene Region noch nicht vorbestrahlt ist

1.11

Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

Liegen Fernmetastasen vor, ist nach heutigen Erkenntnissen die Langzeitheilung nur in Einzelfällen möglich. Ein günstiger Verlauf ist bei solitär auftretenden oder Fernmetastasen, die ausschließlich Knochen oder die Haut betreffen, zu erwarten. Ziel der Behandlung ist die Erhaltung einer möglichst hohen Lebensqualität und Symptomfreiheit. Die Therapieentscheidung erfolgt deswegen krankheitsadaptiert und individualisiert nach 4 Den Erwartungen und Wünschen der Patientin 4 Dem Beschwerdebild 4 Der Aggressivität der Erkrankung 4 Der Lokalisation der Metastasen 1.11.1 Diagnostik bei Verdacht

auf Fernmetastasen Typische Lokalisationen von Fernmetastasen sind 4 Skelettsystem in 50–85% (Wirbelkörper, Femur, Becken, Rippen, Sternum, Schädelkalotte, Humerus) 4 Lunge und Pleura (60%) 4 Leber (40–50%) (intraabdominelle Metastasen) 4 ZNS/Meningeosis carcinomatosa (15–20%) 4 Haut- und Weichteilmetastasen Zu den Standard-Screening-Staging-Untersuchungen gehören 4 Thoraxröntgen 4 Oberbauchsonographie 4 Skelettszintigraphie Bei der Diagnose von Fernmetastasen können auch gezieltere Untersuchungen indiziert sein 4 Dünnschicht-Spiral-CT der Lunge, bei Nachweis von pulmonalen Metastasen 4 CT oder MRT des Abdomens bzw. der Leber beim Nachweis von hepatischen Metastasen 4 Röntgenzielaufnahmen metastasensuspekter Befunde im Skelettsystem ggf. ergänzt durch CT oder MRT zur Beurteilung einer möglichen Stabilitätsgefährdung 4 Mammographie 4 Eventuell Tumormarkerbestimmung (CEA, CA 15–3) 4 Gezielte Zytologie-/Histologiegewinnung durch Feinnadelpunktion, Aszites- oder Pleurapunktion und Ähnliches

1

22

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

4 (Weitere symptomorientierte Untersuchungen: Schädel-CT, MRT zum Nachweis von Tumorausbreitung im Spinalkanal, usw.)

1.11.2 Therapie bei Fernmetastasen Systemische endokrine Therapie. Bei hormonrezep-

torpositiven Tumoren zieht man in der palliativen Behandlung die endokrine und damit weniger belastende Therapieform vor. Die prämenopausale Patientin wird dabei, sofern Ovarfunktion vorhanden, immer in Kombination mit Ovarsuppression (LHRH/GnRH-Analoga) behandelt. Spricht eine Patientin auf die endokrine Therapie an, wird diese bis zur Progression der Grunderkrankung fortgeführt. Im Anschluss ist der Einsatz alternativer endokriner Substanzen indiziert. Erst nach Ausschöpfung aller endokrinen Behandlungsmaßnahmen oder bei Nichtansprechen auf die endokrine Therapie wird auf zytostatische Behandlung umgestellt. Die Darstellung des Stufenschemas der endokrinen systemischen Therapie ist . Tab. 1.8 zu entnehmen. Die kombinierte chemoendokrine Therapie kann die Remissionsraten erhöhen, führt aber zu gesteigerter Toxizität ohne Verlängerung des progressionsfreien Intervalls oder des Gesamtüberlebens (Ellis et al. 2000, Fossati et al. 1998, Robertson et al. 2003, Klijn et al. 2001). Ausschlusskriterien für eine endokrine Therapie sind (Fossati et al. 1998) 4 Ausgeprägte klinische Symptomatik durch die Metastasierung 4 Negativer Hormonrezeptorstatus 4 Hirnmetastasen

Systemische zytostatische Therapie. Aufgrund der Heterogenität der Metastasen und der individuellen Krankheitsverläufe kann keine einheitliche Therapiestrategie vorgegeben werden. Indikationen zur palliativen Chemotherapie sind 4 Hormonrezeptornegative Tumoren 4 Starke klinische Symptomatik (z.B. ausgeprägte Dyspnoe bei pulmonaler Lymphangiosis carcinomatosa, Leberkapselschmerz) 4 Rasche Progredienz 4 Viszerale Metastasierung 4 Nichtansprechen auf endokrine Therapie 4 Ausreizung sämtlicher endokriner Therapiemöglichkeiten

Folgendes Vorgehen sollte bei Durchführung einer palliativen Chemotherapie eingehalten werden (Fossati et al. 1998) 4 Bestimmung eines geeigneten Messparameters vor Therapiebeginn (Leitmetastase, Symptome, Tumormarker) 4 Evaluierung des Therapieeffekts alle 3 Monate 4 Eine intermittierende Chemotherapie bei Nachweis von Progress ist einer Dauertherapie, die allenfalls die Toxizität erhöht, vorzuziehen. 4 Eine Polychemotherapie hat gegenüber einer Monotherapie eine höhere Toxizitätsrate, führt aber möglicher weise zu einem geringem Überlebensvorteil und sollte bei hohem Remissionsdruck eingesetzt werden. 4 Sofern in der adjuvanten Therapie noch keine Anthrazykline eingesetzt worden sind, sollten diese primär

. Tab. 1.8. Stufenschema der endokrinen systemischen Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Adjuvant

Palliativ 1st-line

Palliativ 2nd-line

Palliativ 3rd-line

Prämenopausal Ovarsuppression

Postmenopausal Option 1

Postmenopausal Option 2

+Tamoxifen

Aromatasehemmer

Tamoxifen

↓

↓

↓

+Aromatasehemmer

Tamoxifen

Aromatasehemmer

↓

↓

↓

+Fulvestrant

Fulvestrant

Fulvestrant

↓

↓

↓

Gestagene

Gestagene

Gestagene

23 1.11· Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

. Tab. 1.9. Dosierungsempfehlungen palliativer Chemotherapien

Substanz Anthrazykline

Dosierung Adriamycin Adriamycin Epirubicin Epirubicin

Taxane

Docetaxel Docetaxel Paclitaxel Paclitaxel

Vinkaalkaloide, Antimetaboliten

Capecitabin Gemcitabin Vinorelbin

Liposomales Doxorubicin

Myocet Caelyx

Substanzkombinationen

Zyklus

2

1-mal/Woche

2

Alle 3 Wochen

2

1-mal/Woche

2

Alle 3 Wochen

20 mg/m 60 mg/m

30 mg/m 90 mg/m 35 mg/m

2

1-mal/Woche 2

Alle 3 Wochen

100 mg/m 2

1-mal/Woche

90 mg/m

2

175 mg/m

Alle 3 Wochen 2

1250 mg/m 2-mal/Tag Tag 1–14 2

1250 mg/m Tag 1+8 2

Alle 3 Wochen Alle 3 Wochen 1-mal/Woche

25–30 mg/m 2

75 mg/m

Alle 3 Wochen

2

Alle 4 Wochen

50 mg/m

2

Alle 3 Wochen

Adriamycin/ Cyclophosphamid

60/600 mg/m

Adriamycin/Paclitaxel

50(60)/220(175) mg/m2 2

Alle 3 Wochen

Adriamycin/Docetaxel

60/75 mg/m

Alle 3 Wochen

Capecitabin/Paclitaxel

1000–1250/Tag Tag 1–14 bzw. 175 mg/m2/Tag 1

Alle 3 Wochen

Capecitabin/Docetaxel

1250 mg/m2 2-mal/Tag Tag 1–14 bzw. 75 mg/m2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Cyclophosphamid

60–75/600 mg/m2

Alle 3 Wochen

2

60–75/175 mg/m

Alle 3 Wochen

2

Alle 3 Wochen

2

Alle 3 Wochen

Epirubicin/Paclitaxel Epirubicin/Docetaxel Gemcitabin/Paclitaxel

verwendet werden, da hierunter die höchsten Ansprechraten zu erwarten sind. 4 Die höchsten Remissionsraten werden mit einem Taxan in Kombination mit einem Anthrazyklin oder Trastuzumab (Herceptin) erreicht. 4 Als weitere Zytostatika der ersten Wahl gelten Anthrachinone und Vinkaalkaloide als Monosubstanzen oder in Kombination (. Tab. 1.9, . Abb. 1.8). 4 Dosisintensivierte Therapien und Hochdosistherapien zeigen keine Verbesserung des Überlebens (Stadtmauer et al. 2000)

60–75/75 mg/m

1000/175 mg/m Tag 1+8/Tag 1

Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab. Im Fall der HER2/neu-Überexpression sollte auch an eine Antikörpertherapie mit Trastuzumab (Herceptin) gedacht werden. Eine Zulassung in Deutschland gibt es derzeit in der palliativen Behandlung des Mammakarzinoms für die i. v. Monotherapie nach Vorbehandlung mit Taxanen und Anthrazyklinen sowie für die Kombinationsapplikation mit einem Taxan. Es wird derzeit in Studien überprüft, ob eine Kombinationsbehandlung mit endokrinen Therapieoptionen von Vorteil ist. Aufgrund möglicher Kardiotoxizität ist die Überwachung der Herzfunktion vor Beginn

1

24

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

1

. Abb. 1.8. Algorithmus zur systemischen Chemotherapie beim metastasierten Mammakarzinom

und während der Therapie alle 3 Monate unerlässlich (Slamon et al. 2001). Therapie mit Bisphosphonaten bei ossärer Metastasierung. Bei osteolytischen Metastasen sollten zusätzlich Bis-

phosphonate eingesetzt werden. Neben einem Schmerz lindernden Effekt führen sie zur Rekalzifizierung der betroffenen Knochen und weisen evtl. auch einen zytostatischen Effekt auf. Palliative Strahlentherapie. Bestrahlung bzw. nuklearmedizinische Therapien sind in folgenden Konstellationen sinnvoll 4 Schmerzhafte osteolytische oder gemischt osteolytischosteoplastische Knochenmetastasen sprechen in 70– 90% auf eine palliative Strahlentherapie an. Dosis und Fraktionierung müssen sich nach der Lokalisation und der zu erwartenden Prognose richten. Wenn bei kurzer Überlebenszeit rasche Schmerzlinderung im Vordergrund steht, bieten sich höhere Einzeldosen in wenigen Fraktionen an. Bei wahrscheinlich längerer Überlebenszeit sollten im Hinblick auf eine möglichst lange Analgesiedauer und Stabilisierung konventionelle Dosen und Fraktionen gewählt werden. Bei Osteolysen kommt es

in 2–3 Monaten in 75% der Fälle zur Rekalzifizierung. Die generalisierte Knochenmetastasierung kann durch eine Halbkörperbestrahlung schnell zur Schmerzlinderung führen. Alternativ sind nuklearmedizinische Therapien mit Rhenium-186-HEDP oder Samarium-153EDTMP möglich. Es hat sich eine hohe Ansprechrate mit einer Wirkdauer von 4–7 Wochen gezeigt. Darüber hinaus gibt es eine Indikation zur Strahlentherapie bei stabilitätsgefährdenden ossären Metastasen, insbesondere bei Mobilitäts- und Funktionseinschränkung ggf. in Kombination mit operativer Sanierung oder als alleinige Therapie bei Kontraindikation zur operativen Versorgung (Hoskin et al. 2001, Brown u. Colemann 2003). 4 Bei symptomatischen Hirnmetastasen kann durch Ganzhirnbestrahlung und gleichzeitige Applikation von Kortikoiden in den meisten Fällen eine Verbesserung der neurologischen Funktion erreicht werden (Kopfschmerzen, Paresen, generalisierte Krampfanfälle, zerebelläre Dysfunktionen). Es resultieren eine verminderte Ödembildung, reduzierte Liquorproduktion und eine Volumenreduktion der Tumormasse. 4 Bei isolierten Hirnmetastasen und Befunden, die operativ schwer zugänglich sind, ist auch eine stereo-

25 1.11 · Diagnostik und Therapie von Fernmetastasen

taktische Radiotherapie durch Linearbeschleunigungsbestrahlung oder Gammamesser als Einzeitbestrahlung möglich. 4 Die Meningeosis carcinomatosa kann durch intrathekale Zytostatikagabe oder Radiotherapie behandelt werden. 4 Umschriebene Rückenmarkmetastasen mit neurologischer Symptomatik können ebenfalls durch Bestrahlung in Kombination mit Kortikoiden behandelt werden. 4 Bei Haut- und Weichteilmetastasen ist die lokale Therapie durch Bestrahlung oder auch Brachytherapie möglich. Häufig kann dadurch eine funktionelle Verbesserung oder Schmerzlinderung erreicht werden. Palliative operative Therapie. Sie erfolgt zur Schmerzbehandlung und zur Wiederherstellung oder dem Erhalt von Funktion und Stabilität im Sinne der Lebensqualität. Als absolute Operationsindikation gelten 4 Pathologische Frakturen an den langen Röhrenknochen (Femur, Humerus, Tibia) und am Azetabulum, um die Mobilität der Patientin zu bewahren. Das Operationsprinzip besteht aus einer Metastasenresektion im metaphysärem Bereich und einer anschließenden osteosynthetischen Stabilisierung mittels Plattenosteosynthese oder Marknagelung und dem Knochenersatz durch Zement, Schaftprothesen oder Spacer. Bei gelenknaher Lokalisation muss ggf. das gesamte Gelenk ersetzt werden. 4 Neurologisch-symptomatische Wirbelsäulenmetastasen sollten operativ stabilisiert werden. Eine Stabilisierung ist von ventral über eine Tumorausräumung und Ersatz des Wirbelkörpers durch ein Titankörbchen möglich. Weniger belastend sind die Laminektomie und Stabilisierung über einen Fixateur interne von dorsal. Bei pathologischen Frakturen erfolgen ein stabile Verbundosteosynthese bzw. der endoprothetischer Gelenkersatz.

4 Kleine, gut erreichbare Haut- und Weichteilmetastasen 4 Intraabdominelle Metastasen und isolierte, therapieresistente Lebermetastasen können in Einzelfällen reseziert werden. Weitere palliative Maßnahmen

4 Die systemische antiproliferative Therapie kann bei kleinen Exsudatmengen eines Pleuraergusses hilfreich sein. Große Exsudatmengen mit klinischer Symptomatik (Dyspnoe, Druckgefühl) sollten mittels Punktion/Dränage entlastet werden. Nach maximaler Volumenentlastung kann bei rezidivierenden Pleuraergüssen eine Pleurodese erfolgen. Hierbei soll eine Verklebung der Pleurablätter erreicht werden (Mitoxantron, Bleomycin, Tetrazyklin-HCl, Talkum, Fibrinkleber) 4 Hautmetastasen können durch Exzision entfernt werden, bei oberflächlichen Befunden ist eine Behandlung mit Miltefosin (Miltex) möglich. 4 Aszites kann durch regelmäßige Punktion symptomatisch gelindert werden. Intraperitoneale Applikation von erwärmten Substanzen (5-FU, Bleomycin, Mitoxantron) ist zur Verzögerung oder Verhinderung von Rezidiven möglich. 4 Der Perikarderguss kann ebenfalls über eine Dränage entlastet werden. Auch hier in die Instillation von Mitoxantron und Bleomycin zur Prophylaxe von Rezidiven möglich. 4 Hyperkalzämie ist die Folge von ausgedehnten Osteolysen. Therapie der Wahl ist eine Dauertherapie mit Bisphosphonaten und bei akuter Symptomatik forcierte Diurese. 4 Meningeosis carcinomatosa kann durch intrathekale Gaben von Methotrexat und/oder Thiotepa behandelt werden. Darüber hinaus ist eine Bestrahlung sinnvoll. 4 Lokale Chemotherapie von Hirnmetastasen (Kortison, systemische Chemotherapie) 4 Gabe von Gestagenen zur Roborierung bei Tumorkachexie

Weitere Operationsindikationen sind

4 Intraabdominelle Metastasen bedürfen nur bei metastasenbedingtem Obstruktionsileus der sofortigen Laparotomie. 4 Drohende Frakturen oder nicht beherrschbare Schmerzzustände (Radiotherapie, Bisphosphonate, Analgetika) bedingt durch ossäre Metastasen 4 Isolierte Hirnmetastase mit sonst günstigen Kriterien in Kombination mit Nachbestrahlung

> > Standard in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms 5 Bei hormonrezeptorpositivem Tumor ohne Ausschlusskriterien immer primär systemische endokrine Therapie 5 Bei ossären Metastasen immer supplementäre Behandlung mit Bisphosphonaten

6

1

26

1

Kapitel 1 · Maligne Tumoren der Mamma

5 Anthrazykline und Taxane sind Mittel der ersten Wahl in der palliativen Chemotherapie, die immer unter Kontrolle des Tumoransprechens und unter Abwägung der Toxizität durchgeführt werden muss. 5 Strahlentherapie und operative Maßnahmen nach Indikationsstellung 5 Adäquate begleitende symptomatische Therapie

1.12

Mammakarzinom in der Schwangerschaft

Nach dem Zervixkarzinom ist das Mammakarzinom das häufigste Malignom in der Schwangerschaft. Die Inzidenz liegt bei etwa 4 von 10.000 Schwangerschaften. In der Schwangerschaft und in der Stillzeit führen physiologische Umbauvorgänge zu einer Volumenzunahme und Konsistenzveränderung der Mammae. Diese physiologischen, z. T. nodulären Veränderungen, sind of schwer von pathologischen Palpationsbefunden zu unterscheiden. Die Bild gebende Diagnostik ist durch die mögliche Strahlenbelastung limitiert, und Indikationen zur operativen Diagnostik werden sehr zurückhaltend gestellt, sodass Mammakarzinome in der Schwangerschaft und Laktationsperiode oftmals sehr spät erkannt werden. Die Prognose des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft ist bestimmt durch 4 Verzögerte Diagnosestellung (p5 mm und/oder eine Hyperechogenität des Endometriums und »submuköse« Zystenbildung beobachtet werden, wird die transvaginal-sonographische Kontrolle des Endometriums bei Patientinnen unter Tamoxifen von den meisten Fachgesellschaften nicht empfohlen (. Abb. 2.1). Histologisch findet sich meist ein zystisch atrophes Endometrium mit subepithelialer Stromahypertrophie. Bei etwa 1/4 der tamoxifenbehandelten Frauen finden sich Endometriumpolypen. Bis zu einer Endometriumdicke von 9 mm ist bei Symptomfreiheit mit einem minimalen Risiko eines Endometriumkarzinoms zu rechnen. Beträgt die Endometriumdicke bei einer asymptomatischen Frau ≥10 mm, liegen immer noch in weniger als 5% ein Karzinom oder eine atypische Hyperplasie vor. Kommt es jedoch unter Tamoxifen zu einer postmenopausalen Blutung, muss immer, ungeachtet der gemessenen Endometriumdicke, eine

histologische Abklärung des Endometriums erfolgen. Ob unter Tamoxifen bei einem verdicktes Endometrium >10 mm ohne klinische Symptomatik eine histologische Abklärung des Endometriums erfolgen sollte, ist umstritten. Das Risiko für das Vorliegen eines asymptomatischen Endometriumkarzinoms ist mit Standard der Diagnostik des Endometriumkarzinoms Die Hysteroskopie und Kürettage sind der goldene Standard in der Diagnostik des Endometriumkarzinoms.

das getrennt zur histologischen Untersuchung eingeschickt wird. Sie soll Hinweise auf einen endozervikalen Befall geben. Ist die Zervikalkanalkürettage negativ, ist ein Zervikalkanalbefall beinahe ausgeschlossen. Eine positive Zervikalkanalkürettage ist jedoch für ein Stadium II nicht diagnostisch, da nur die am Uterusresektat histologisch nachgewiesene Zervikalkanalinfiltration beweisend gilt und das Material der Zervikalkanalkürettage häufig durch Korpusmukosa kontaminiert ist. Nur bei 50% der Patientinnen mit Karzinom in der endozervikalen Fraktion wird dies auch histologisch-pathologisch bestätigt. Durch ein Thoraxröntgenbild werden Lungenmetastasen und ein Pleuraerguss ausgeschlossen. Durch eine Bild gebende Untersuchung des Abdomens (Sonographie oder Computertomographie) können Metastasen der Leber, des Peritoneums, der retroperitonealen Lymphknoten, der Adnexe sowie eine Ureterstauung nachgewiesen werden. Letztere weist auf eine Infiltration der Parametrien hin. Bei adipösen Patientinnen führen wir meist primär eine Computertomographie des Abdomens durch, da das Retroperitoneum und das Leberparenchym sonographisch oft schlecht einsehbar sind. Eine Magnetresonanztomographieuntersuchung des Beckens ist nur speziellen Fragestellungen vorbehalten. Bezüglich Beurteilung der Adnexe und des Endometriums ist ihr die transvaginale Sonographie jedoch mindestens ebenbürtig. Beim (seltenen) klinischen, palpatorischen und/oder sonographischen Verdacht auf eine Blasenwand- oder Rektuminfiltration sind entsprechende Endoskopien indiziert. Der erhöhte Tumormarker CA-125 kann auf das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder anderen extrauterinen Metastasen hinweisen, seine Sensitivität ist jedoch niedrig.

2.6

Histopathologie und Prognosefaktoren

2.6.1 Endometriumhyperplasie

Die Hysteroskopie garantiert, dass der intrakavitär festgestellte Befund auch biopsiert bzw. entfernt wird. Die zusätzliche Hysteroskopie erhöht die Sensitivität gegenüber der alleinigen Kürettage, die Polypen häufig nicht zuverlässig entfernen kann. Ein weiterer Vorteil der Hysteroskopie ist, dass auch der Zervikalkanal beurteilt werden kann. Die falsch-negative Rate einer hysteroskopischen Diagnose eines Zervixbefalls beträgt jedoch 8%. Die fraktionierte Kürettage führt zur Gewinnung eines Abradats vom Zervikalkanal und vom Uteruscavum,

Die einfache oder komplexe Endometriumhyperplasie ohne Atypien gilt nicht als Krebsvorstufe, sondern ist meist Ausdruck einer übermäßigen Östrogenstimulation und bei deren Wegfall reversibel. ! Die atypische Hyperplasie gilt als Präkanzerose. Die einfache, atypische Hyperplasie ist sehr selten, häufiger ist eine komplexe atypische Hyperplasie.

37 2.6 · Histopathologie und Prognosefaktoren

. Tab. 2.3. Charakteristika der Subtypen 1 und 2 beim Endometriumkarzinom

Endometriumkarzinomtyp

1

2

Histologie

Endometrioid

Serös-papillär, klarzellig

Krebsvorstufe

Atypische Hyperplasie

Scharf begrenztes intraepitheliales Karzinom

FIGO-Stadium

79% Stadium I

26% Stadium I (serös-papillär) 58% Stadium I (klarzellig)

Molekularbiologie

PTEN, kRAS-Mutation, Mikrosatelliteninstabilität

p53-Mutation, Verlust der Heterozygotie (LOH), p16-Inaktivierung, HER2/neu-Überexpression

Hormonrezeptoren

Exprimiert

Nicht exprimiert

Risikofaktoren

Hyperöstrogenismus

Vorgängige Radiotherapie?

Tamoxifen

2.6.2 Endometriumkarzinom

Die Prognose wird v. a. vom histologischen Typ bestimmt. Die nichtendometrioiden Subtypen (Typ 2) wie das seröse- und klarzellige Endometriumkarzinom haben eine deutlich schlechtere Prognose als das klassische, endometrioide Adenokarzinom (Typ 1) (7 Abschn. 2.2, . Tab. 2.1). Adenokarzinome mit plattenepithelialer Differenzierung weisen eine ähnliche Prognose wie endometrioide Adenokarzinome auf. Alle Stadien zusammengenommen, weist das endometrioide Endometriumkarzinom ein 5-Jahres-Überleben von etwa 74% auf, während es für das seröse Karzinom 27% und für das klarzellige Karzinom 42% beträgt. Differente Genexpressionsmuster der beiden Karzinomtypen sind für die unterschiedliche Prognose verantwortlich (. Tab. 2.3). Für das klassische endometrioide Korpuskarzinom ist das chirurgische FIGO-Stadium in multivariaten Analysen der stärkste Prognosefaktor (. Tab. 2.4). Klassische Endometriumkarzinome im Stadium I weisen eine Heilungsrate von 85–95% auf. Die histologische Differenzierung ist der zweitwichtigste Prognosefaktor. Als G1 werden Karzinome bezeichnet, deren endometrioide Drüsenschläuche weniger als 5% solide Anteile besitzen. Wenn der solide Anteil 6–50% beträgt, spricht man von G2, wenn mehr als 50% des Tumors aus soliden Zellverbänden besteht, von G3.

Histologische Einteilung der Endometriumkarzinome (WHO, Silverberg et al. 2003) 5 Endometrioides Adenokarzinom (etwa 85%) – Variante mit plattenepithelialer Differenzierung – Villoglanduläre Variante – Sekretorische Variante – Variante mit Zilien tragenden Zellen 5 Muzinöses Adenokarzinom (etwa 9%) 5 Seröses Adenokarzinom (5–10%) 5 Klarzelliges Adenokarzinom (1–5%) 5 Gemischtes Adenokarzinom – Endometrioides oder muzinöses Adenokarzinom gemischt mit mindestens 10% eines hellzelligen oder serösen Karzinoms 5 Plattenepithelkarzinom: extrem selten 5 Übergangsepithelkarzinom: extrem selten 5 Kleinzelliges Karzinom: 8 cm

T2

N0

M0

II

Übergang des Tumors auf die Cervix uteri

T1–2

N1

M0 III

Ausdehnung des Tumors über den Uterus hinaus (Adnexe, Vagina), aber auf das kleine Becken beschränkt

T1

T3

N0–1

M0

T4

N0–1

M0

IVA

Tumoreinbruch in Blase und/oder Rektum und/oder Ausdehnung des Tumors über das kleine Becken hinaus

T1–4

N0–1

M1

IVB

Fernmetastasen

NX Regionale Lymphknoten können nicht beurteilt werden, N0 keine regionalen Lymphknoten, N1 regionaler Lymphknotenbefall.

mikroskopischer Befall des Zervikalkanals vorliegt, ist eine radikale Hysterektomie mit Entfernung der Parametrien nicht indiziert.

2.8.2 Lymphonodektomie

Sie erbringt nicht nur eine genauere Stadieneinteilung und Prognoseabschätzung, sondern verhindert auch retroperitoneale Rezidive. Somit beruht die Stadieneinteilung auf der Vollständigkeit der operativen Therapie. Der intraoperative Entscheid zur pelvinen und/oder paraaortalen Lymphonodektomie richtet sich nach der Wahrscheinlichkeit von Lymphknotenmetastasen und der Komorbidität der Patientin. Ob die chirurgische Entfernung von kleinen Mikrometastasen zu einer Prognoseverbesserung führt, ist nicht belegt und schwierig nachzuweisen, da auch Patientinnen im Stadium I, welche nicht lymphonodektomiert, jedoch aufgrund der vorliegenden Risikofaktoren nachbestrahlt wurden, eine gute Prognose aufweisen. Andererseits sind die Adenokarzinome des Corpus uteri weniger strahlensensibel als z. B. Plattenepithelkarzinome der Cervix uteri, was für die chirurgische Entfernung von Lymphknotenmetastasen spricht. Schlussendlich ist ein wesentlicher Nutzen der Lymphonodektomie jener, dass Patientinnen identifiziert werden können, die aufgrund der Risikofaktoren des Primärtumors einer pelvinen

Radiotherapie zugeführt werden müssten, bei negativem

Nodalstatus aber nicht pelvin bestrahlt werden müssen. Ob die Lymphonodektomie die Prognose verbessert, ist bisher nicht bewiesen. Retrospektive Studien zeigten einen Überlebensvorteil für Patientinnen, welche lymphonodektomiert wurden. Diese waren jedoch jünger als die Kontrollgruppe, was per se eine günstigere Prognose bedingt. Der Entscheid, ob eine Lymphonodektomie durchgeführt werden soll, richtet sich nach den vorliegenden Informationen (Tumorgrading) und der intraoperativen Beurteilung der Invasionstiefe und Tumorausdehnung nach Aufschneiden der Gebärmutter bzw. Schnellschnittuntersuchung. Beim klassischen Endometriumkarzinom muss in den Stadien IA, G1 und G2, bei welchen die Lymphknotenbeteiligung extrem selten ist, die Lymphonodektomie nicht durchgeführt werden. Beim Stadium IB, G1 ist in weniger als 2% mit pelvinen und paraaortalen Lymphknotenmetastasen zu rechnen, sodass ebenfalls auf eine Lymphonodektomie verzichtet werden kann (. Tab. 2.2). Andererseits muss bei Patientinnen mit tiefer Infiltration des Myometriums bis ins äußere Drittel, sowie bei Patientinnen im Stadium IB G3, welche sich in gutem Allgemeinzustand befinden, die paraaortale zusätzlich zur pelvinen Lymphonodektomie empfohlen werden, da in diesen Situationen das Risiko für paraaortale Lymph-

41 2.9 · Radiotherapie

knotenmetastasen etwa 2–10% und das von pelvinen Lymphknotenmetastasen 6–24% beträgt. Im Stadium IA G3 sowie IB G2 beträgt das Risiko von paraaortalen Lymphknotenmetastasen 0,8–2% und das für pelvine Lymphknotenmetastasen 3%, sodass meist auf eine paraaortale Lymphonodektomie verzichtet wird und nur die pelvine Lymphonodektomie erfolgt. Ein erhöhtes Risiko für eine extrauterine Ausbreitung der Erkrankung besteht bei Patientinnen mit Typ-2Endometriumkarzinom, bei welchen in jedem Fall ein ausgedehntes intraabdominales Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie erfolgen sollte.

schen Therapie denjenigen der Laparotomie entsprechen. Fraglich ist auch, ob durch das CO2-Pneumoperitoneum und in den Trokarstichkanälen nicht auch eine peritoneale Dissemination der Tumorzellen gefördert wird. Eine laufende, randomisierte Studie der Gynecologic Oncology Group wird diesbezüglich Klärung bringen. Bis dahin muss die laparoskopische Therapie innerhalb von Studien erfolgen oder auf Patientinnen beschränkt werden, die eine besonders gute Prognose aufweisen.

2.9

Radiotherapie

2.9.1 Alleinige Radiotherapie 2.8.3 Vaginalbefall

Dessen Ausmaß ist wesentlich. Breitet sich der Tumor in den oberen zwei Dritteln der Vagina aus, ist ein primär operatives Vorgehen mit Kolpektomie gerechtfertigt, ansonsten sollte der Strahlentherapie der Vorzug gegeben werden. Die Radikalität der Hysterektomie muss dem Einzelfall angepasst werden. Bei isolierten Metastasen ist eine Exzision im Gesunden und eine Radiotherapie indiziert.

2.8.4 Operationen bei Blasen- bzw.

Rektumeinbruch, Fernmetastasen Bei diesen Situationen ist individuell vorzugehen. Bei Blasen- und/oder Darmeinbruch ist eine primäre Operation von der einfachen Hysterektomie bis zur Exenteration bei selektierten Patientinnen gerechtfertigt. Dies gilt auch bei isolierten Fernmetastasen z. B. des Skeletts oder der Lunge. Die primäre Strahlentherapie sollte in solchen Fällen jedoch zuerst in Betracht gezogen werden.

2.8.5 Laparoskopische Operation

Mehrere Studien haben deren Durchführbarkeit inklusive Lymphonodektomie bei frühen Endometriumkarzinomen nachgewiesen. Die verlängerte Operationszeit wird mit einer niedrigeren Komplikationsrate wie Wunddehiszenzen und einer kürzeren Hospitalisationszeit teilweise kompensiert. Auch eine paraaortale Lymphonodektomie mit adäquaten Lymphknotenzahlen kann in spezialisierten Zentren erreicht werden. Bisher konnte jedoch noch nicht bewiesen werden, dass die Heilungsraten der laparoskopi-

Selten gilt eine Patientin aufgrund ihres anästhesiologischen Status oder ihrer Tumorausbreitung als inoperabel. Dann können mittels intrakavitärer Brachytherapie eine Tumorkontrolle und/oder auch eine effektive Blutstillung erreicht werden. Komplikationen der Brachytherapie sind Perforation des Uterus, sekundäre Entwicklung einer Serobzw. Pyometra durch Verödung des Zervixkanals und eine mögliche Tumorzellverschleppung durch Manipulation am Uterus. Ist bei Patientinnen lokal-technisch keine intrakavitäre Einlage möglich, kann eine alleinige Perkutanbestrahlung durchgeführt werden. Die nötige Dosis von >60 Gy verursacht jedoch vermehrt Dünndarmkomplikationen, weshalb diese Therapiemodalität nur in Ausnahmesituationen verwendet werden sollte.

2.9.2 Adjuvante, postoperative Radiotherapie

Die Indikation entweder als perkutane Radiotherapie zur Senkung der Beckenwandrezidive oder der intravaginalen Brachytherapie zur Vermeidung von Scheidenstumpfrezidiven richtet sich nach dem geschätzten Risiko für ein solches Ereignis, was wiederum von der Vollständigkeit der chirurgischen Exploration abhängt. Das 5-Jahres-Überleben betrug bei 396 Patientinnen mit nichtserösem oder nichthellzelligem Endometriumkarzinom nach extensivem chirurgischem Staging inklusive pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie im Stadium IA G1 nach alleiniger Chirurgie 100%. Somit erübrigt sich in dieser Situation eine adjuvante Therapie. Die Mehrzahl der Patientinnen mit frühen Endometriumkarzinomstadien kann durch Chirurgie allein geheilt

2

42

2

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

werden. Zur zusätzlichen Radiotherapie gibt es 2 randomisierte Studien. Bei der ersten an 540 Patientinnen im klinischen Stadium I ohne Lymphknotenstaging erfolgte nach vaginaler Brachytherapie in einem Arm eine zusätzliche perkutane pelvine Radiotherapie (Aalders et al. 1980). Die zusätzliche pelvine Radiotherapie reduzierte zwar die Vaginal- und Beckenwandrezidivrate von 6,9% auf 1,9%, das 5-Jahres-Überleben wurde aber nicht verbessert (89% vs. 91%). Nur die Subgruppe mit Grad-3-Tumoren und Myometriuminvasion >50% zeigte mit pelviner Radiotherapie sowohl eine verbesserte lokale Kontrolle als auch ein verbessertes Überleben. Hieraus lässt sich ableiten, dass Patientinnen mit diesen Risikofaktoren, bei welchen keine Lymphonodektomie durchgeführt wurde, von der kombinierten, adjuvanten Radiotherapie profitieren. Die zweite randomisierte Studie verglich bei 714 Patientinnen mit mittlerem Risiko, d. h. G1 mit Invasion von mehr als der Hälfte der Myometriumdicke, G2 mit jeglicher Myometriuminvasion und G3 Tumoren mit Myometriuminvasion 35% und nach zytostatischer Vortherapie von etwa 20% bewirken. Dennoch liegen die medianen Überlebenszeiten für die aktivsten Zytostatika nur zwischen 7 und 9,5 Monaten mit Überlebensvorteilen für Patientinnen mit Remission. Eine Monotherapie mit einer Kombinationstherapie verglichen 3 große randomisierte Studien. In der ersten GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 plus Cyclophosphamid 500 mg/m2 alle 3 Wochen bezüglich Ansprechen und Dauer des Ansprechens nicht signifikant besser als Doxorubicin als Monotherapie (Thigpen et al. 1994). Das mediane Überleben war bei der Kombination gering, aber signifikant besser (7,3 Monate vs. 6,7 Monate). In der zweiten Phase-III-GOG-Studie war Doxorubicin 60 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 alle 3 Wochen signifikant wirksamer als Doxorubicin als Monotherapie (Ansprechen von 42% vs. 25%; progressionsfreies Überleben von 5,7 vs. 3,8 Monaten) (Thigpen et al. 2004). Das Gesamtüberleben lag vergleichbar um 9 Monate. Ein ähnliches Resultat erbrachte die EORTC-Studie (Aapro et al. 2003), bei der Cisplatin und Doxorubicin gegenüber Doxorubicin allein jedoch auch keinen Überlebensvorteil bewirkten. Als nächster Schritt wurden die beiden Kombinationen Doxorubicin plus Cisplatin und Doxorubicin plus Paclitaxel randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004a). Es zeigte sich jedoch kein Vorteil für die Taxankombination. Die Dreierkombination Doxorubicin (45 mg/m2), Cisplatin (50 mg/m2) und Paclitaxel (160 mg/m2) + G-CSF wurde mit der Zweierkombination Doxorubicin (60 mg/m2) plus Cisplatin (50 mg/m2) an 263 Patientinnen randomisiert verglichen (Fleming et al. 2004b). Die Dreierkombination bewirkte eine signifikant höhere Ansprechrate (57% vs. 34%), ein längeres progressionsfreies Überleben (8,3 vs. 5,3 Monate) und ein signifikant längeres Gesamtüberleben (15,3 vs. 12,3 Monate). Allerdings wurde unter der Dreierkombination signifikant mehr Grad-2- bzw. -3-Neurotoxizität beobachtet (40% vs. 5% bei der Zweierkombination). Die Hämatotoxizität war (aufgrund der G-CSF-Gabe im Dreierkombinationsarm) in beiden Armen gleich. Dies ist die erste Studie, die einen Überlebensvorteil einer Kombinationschemotherapie aufzeigen konnte. Sowohl Doxorubicin/Cisplatin als auch Doxorubicin/ Cisplatin/Paclitaxel sind relativ aggressive Chemotherapieschemata, die häufig von den meist älteren Patientinnen mäßig bis schlecht vertragen werden. In Phase-II-Studien hat die Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin Ansprechraten von 60–70% bewirkt, wobei

45 2.11 · Nachsorge

die Verträglichkeit hier höher zu sein schien als bei den oben genannten anthrazyklinhaltigen Schemata. Dieser Umstand hat dazu geführt, dass viele Zentren letztere Kombination bevorzugt anwenden.

2.10.4 Adjuvante Chemotherapie

Dass sie beim Endometriumkarzinom mit hohem Rezidivrisiko eine Verlängerung des Überlebens herbeiführen kann, wurde erstmals mit der Kombinationschemotherapie Cisplatin plus Doxorubicin gezeigt. In der randomisierten, 10 Jahre dauernden GOG-Studie, die 422 Patientinnen im Stadium III und IV mit Resttumor > Standard Nachsorge Engmaschige gynäkologische Kontrolluntersuchungen inklusive Spekulumeinstellung, Kolposkopie sowie bimanueller rektovaginaler Untersuchung erscheinen in den ersten 2–3 Jahren vierteljährlich gerechtfertigt, da ein frühzeitig diagnostiziertes vaginales Rezidiv erfolgreich behandelt werden kann.

Bei niedrigem Risiko im Stadium IA G1 und G2 bzw. Stadium IB G1 ist mit einer Rezidivrate von höchstens 3% zu rechnen. Der zytologische Abstrich des Scheidenstumpfs in der Nachkontrolle ist umstritten, da die Rezidivdiagnose nur selten mittels Zytologie gestellt wird. Die Früherkennung von Metastasen durch Blutuntersuchungen oder Bild gebende Verfahren ergibt keinen therapeutischen Vorteil hinsichtlich des Überlebens. Die Prognose pelviner Rezidive und Fernmetastasen ist ungünstig. Das 3-Jahres-Überleben nach pelvinem Rezidiv beträgt 8% und das nach Fernmetastasen 14% (Creutzberg et al. 2003). Die systemische kombinierte Östrogen-GestagenSubstitution bei niedrigem Rezidivrisiko ist vertretbar. Die Nachkontrollen nach Endometriumkarzinom müssen auch Zweitkarzinome wie v. a. Mamma- und Kolonkarzinome im Auge behalten. Unter über 1500 Patientinnen mit Endometriumkarzinom wiesen 10,8% multiple Karzinome auf (Schuenemann u. Jourdain 1994).

2

46

Kapitel 2 · Maligne epitheliale Tumoren des Corpus uteri

dive, verbessert aber nicht das Überleben. Nach Scheidenstumpfrezidiv beträgt das 3-Jahres-Überleben 69% und nach pelvinem Rezidiv oder Fernmetastasen 13%, wobei die Überlebensrate bei Patientinnen, welche noch keine Radiotherapie erhalten hatten, besser ist als bei vorbestrahlten Patientinnen.

2

Literatur

. Abb. 2.4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms (7 Farbtafel)

+ + Zusammenfassung Das Malignom des Corpus uteri ist in Mitteleuropa das häufigste Genitalmalignom. Es existiert kein effektives Screening. Die uterine Blutungsstörung stellt meist ein Frühsymptom dar, das unmittelbar zur Diagnose eines Endometriumkarzinoms führt. Bei palpatorisch unauffälliger Cervix uteri und unauffälligen Parametrien erfolgt die extrafasziale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie. Eine Lymphadenektomie wird in jedem Fall von serösem und klarzelligem Karzinom empfohlen, des Weiteren beim endometrioiden Typ in Abhängigkeit vom Grading und der myometranen Invasionstiefe. Beim Stadium I des Endometriumkarzinoms beträgt die Heilungsrate mit alleiniger Operation 85–95%. Eine adjuvante Radiotherapie reduziert die Anzahl lokoregionaler Rezi6

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2

3 3

Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri Mathias K. Fehr und Daniel Fink

3.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 50

3.2

Risikofaktoren

3.3

Tumorausbreitung

3.4

Diagnosestellung und präoperatives Staging

3.5

Stadieneinteilung

3.6

Histopathologie und Prognosefaktoren

3.7

Operative Therapie

3.7.1 3.7.2 3.7.3 3.7.4

Karzinosarkom – 52 Adenosarkome – 52 Leiomyosarkom – 52 Endometriales Stromasarkom

3.8

Radiotherapie

3.9

Hormontherapie – 53

3.10

Chemotherapie – 53

3.10.1 3.10.2 3.10.3

Karzinosarkom – 54 Leiomyosarkom – 54 Endometriales Stromasarkom

3.11

Nachsorge – 54

– 50 – 50

– 50

– 52

– 53

Zusammenfassung – 55 Literatur – 55

– 53

– 54

– 51

– 50

50

Kapitel 3 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri

3.1

3

Häufigkeit, Altersverteilung

Uterine Sarkome stellen eine heterogene Gruppe von Neoplasien dar, welche etwa 8% der Malignome des Uterus ausmachen (Brooks et al. 2004). Am häufigsten sind die Karzinosarkome (früher maligne, gemischte mesenchymale Tumoren: MMMT des Uterus), die etwa 40–50% aller Sarkome stellen. Die Inzidenz der Sarkome liegt bei etwa 3/100.000 Frauen pro Jahr. Karzinosarkome treten üblicherweise in der Postmenopause mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren auf (Major et al. 1993). Leiomyosarkome sind die zweithäufigsten Sarkome des Uterus (Brooks et al. 2004). Sie treten typischerweise in der Perimenopause in einem Durchschnittsalter von 51 Jahren auf (Giuntoli et al. 2003). Endometriale Stromasarkome machen etwa 10% der uterinen Sarkome aus. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 42–58 Jahre. 10–25% dieser Frauen sind prämenopausal.

3.2

Risikofaktoren

Karzinosarkome und auch Leiomyosarkome treten gehäuft bei afrikanischstämmigen Frauen auf. Für das Karzinosarkom und das Adenosarkom wird eine geringe Assoziation mit langjähriger Tamoxifeneinnahme postuliert (Evans et al.1995; McCluggage et al. 2003). Extrauterine endometriale Stromatumoren können sehr selten innerhalb von extrauterinen Endometrioseherden entstehen.

Klinische Symptome 5 Sie bestehen meist in Form unregelmäßiger uteriner Blutungen, der Vergrößerung des Uterus und/oder in Unterbauchschmerzen.

knotenmetastasen, 30% wiesen eine positive Abdomenspülzytologie und 20% Omentummetastasen auf (Yamada et al. 2000). Leiomyosarkome metastasieren seltener lymphogen (3,5–8%), in die Adnexe (etwa 3,5%) oder intraperitoneal (etwa 5%) (Major et al. 1993, Leitao et al. 2003). Bei makroskopisch auf den Uterus beschränktem Tumor finden sich in nur etwa 2% Lymphknotenmetastasen und in 3% mikroskopische Ovarialmetastasen. Der häufigste hämatogene Metastasierungsort der Leiomyosarkome ist die Lunge. Low-grade ESS können insbesondere entlang den Gefäßen des Lig. latum und der Adnexe vorwachsen. Lymphknotenmetastasen sind jedoch selten (Goff et al. 1993).

3.4

Durch die abnorme vaginale Blutung werden Karzinosarkome, die als polypöse Tumoren in die Vagina prolabieren können, meist durch die Hysteroskopie und Kürettage diagnostiziert. Dies ist bei Leiomyosarkomen deutlich seltener der Fall, sodass diese oft erst nach der Hysterektomie diagnostiziert werden. Eine gegenüber dem Vorbefund deutlich größere, unilokuläre, intramurale Raumforderung des Uterus bei der Palpation bzw. im Ultraschall sollte an ein Leimomyosarkom denken lassen. Sie kann in der Bildgebung nicht von Myomen unterschieden werden. Ein singulärer, rasch wachsender Myomknoten ist verdächtig auf ein Leiomyosarkom, obwohl weniger als 0,5% der »rasch wachsenden« Leiomyome tatsächlich Sarkome sind (Parker et al. 1994). Eine diagnostische Kürettage ergibt selten den Verdacht auf ein Stromasarkom.

3.5 3.3

Diagnosestellung und präoperatives Staging

Stadieneinteilung

Tumorausbreitung

Karzinosarkome neigen zu frühzeitiger lymphogener und

intraabdomineller Metastasierung. Bei den Metastasen handelt es sich vorwiegend um die epitheliale Komponente (Silverberg et al. 1990, Sreenan u. Hart 1995). Von 62 Patientinnen mit ausschließlich klinischem Uterusbefall fanden sich bei 31% pelvine und bei 15% paraaortale Lymph-

Uterine Sarkome sind von der FIGO- und TNMStadieneinteilung ausgeschlossen. In der Literatur werden sie meist dennoch entsprechend der Stadieneinteilung der FIGO für das Endometriumkarzinom klassifiziert (7 Kap. 2).

51 3.6 · Histopathologie und Prognosefaktoren

3.6

Histopathologie und Prognosefaktoren

Nach WHO unterscheidet man zwischen mesenchymalen und gemischten mesenchymal-epithelialen Tumoren (. Tab. 3.1). Beide Komponenten des Karzinosarkoms sind monoklonaler epithelialer Herkunft (McCluggage et al. 2003). Die glanduläre maligne Komponente kann v. a. endometrioid, serös oder klarzellig sein. Die mesenchymale Komponente kann aus homologen oder heterologen Elementen bestehen. Beim homologen Karzinosarkom handelt es sich meist um ein undifferenziertes Sarkom oder ein Leiomyosarkom. Die heterologe Komponente besteht in den überwiegenden Fällen aus malignen Knorpel- oder Skelettmuskelzellen. Bei der sarkomatösen Komponente ist meist ein epitheliales Merkmal nachweisbar, womit es sich um ein metaplastisches Karzinom handeln dürfte. Neuere Studien zeigen, dass der Typ der mesenchymalen Komponente keine prognostische Bedeutung hat (Silverberg et al. 1990). Charakteristika der epithelialen Komponente (v. a. seröser

oder klarzelliger Typ) scheinen die Prognose in erster Linie ungünstig zu beeinflussen (Silverberg et al. 1990). Karzinosarkome sind aggressive Tumoren mit häufiger lymphogener und hämatogener Metastasierung. Trotz multimodaler Therapie liegt das 5-Jahres-Überleben bei nur 20–35% und ist damit schlechter als dasjenige wenig differenzierter Endometriumkarzinome (Dinh et al.1989). Bei Patientinnen mit auf das Corpus uteri beschränktem Tumor liegt nach ausgedehntem chirurgischem Staging das 5-Jahres-Überleben bei 74% (Yamada et al. 2000). Als Risikofaktoren für eine extrauterine Ausbreitung gelten tiefe myometrane Invasion, Lymphangiosis carcinomatosa, Adnexbefall, positive Abdomenspülzytologie und Zervixbefall (Silverberg et al. 1990, Major et al. 1993). Der multivariat stärkste Prognosefaktor ist das Vorhandensein abdominaler Metastasen (Yamada et al. 2000). Adenosarkome sind ebenfalls gemischte epithelialmesenchymale Tumoren mit günstigerer Prognose als Karzinosarkome, imponieren klinisch meist als Polypen und kommen etwas vermehrt unter Tamoxifentherapie vor. In

. Tab. 3.1. Histologische Einteilung der mesenchymalen Tumoren des Corpus uteri nach WHO (Hendrickson et al. 2003, McCluggage et al. 2003) Mesenchymale Tumoren

Endometriale Stromatumoren

Endometrialer Stromaknoten (benigne) Endometriales Stromasarkom (ESS, 21%)

Low-grade ESS Undifferenziertes ESS

Tumoren der glatten Muskulatur

Leiomyosarkom (38%)

Epitheloide Variante Myxoide Variante

Tumor mit unsicherem malignem Potenzial Leiomyom Übrige mesenchymale Tumoren

Gemischter Tumor des endometrialen Stromas und der glatten Muskulatur

Perivaskulärer epitheloidzelliger Tumor (PEComa) Adenomatoider Tumor

Gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren

Karzinosarkom (MMMT, maligner Müller-Mischtumor) (49%) Adenosarkom Karzinofibrom Adenofibrom (benigne) Adenomyom (benigne)

3

52

3

Kapitel 3 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri

einer GOG-Studie zeigten 6 von 31 Patientinnen (31%) einen extrauterinen Befall (Vagina, Lymphknoten, positive Spülzytologie, Parametrium, Ovar). Myometriuminvasion und extrauteriner Befall waren prädiktiv für eine Rezidivierung (Kaku et al. 1992). Etwa 24–30% der Adenosarkome rezidivieren nach der Operation, bei 2–5% der Patientinnen bestehen Fernmetastasen. Rezidive treten in 1/3 der Fälle erst nach 5 Jahren auf (Zaloudek u. Norris 1981). Leiomyosarkome sind typischerweise solitäre intramurale Tumoren mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 8 cm. Nekrotische Areale und Gefäßeinbrüche sind häufig. Der Mitoseindex kann aufgrund der unterschiedlichen Zelldichte stark variieren. ! Zur Diagnosestellung werden jedoch 5 oder mehr Mitosen pro 10 Gesichtsfeldern mit hoher Vergrößerung (HPF) gefordert.

Bei der Sonderform des Leiomyosarkoms mit epitheloider oder myxoider Differenzierung genügen für die Diagnose mehr als 4 Mitosen pro 10 HPF, wenn Koagulationsnekrosen fehlen, aber mäßige bis schwere zelluläre Atypien vorliegen. Das 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 15 und 25%. Bei einer auf den Uterus beschränkten Erkrankung (Stadium I und II) beträgt das 5-Jahres-Überleben 40–70%. Die meisten Rezidive treten in den ersten 2 Jahren auf (Berchuck et al. 1988, Burns et al. 1979). Der wichtigste Prognosefaktor ist die extrauterine Ausbreitung. Ist das Sarkom auf den Uterus beschränkt, stellt der Tumordurchmesser >5 cm einen wichtigen Prognosefaktor dar (Evans et al. 1988, Jones u. Norris 1995). Der mitotische Index ist als Prognosefaktor umstritten (Gaducci et al. 1996, Larson et al. 1990, Major et al. 1993, Evans et al. 1988). Tumoren mit milder bis mäßiger zellulärer Atypie und 5–10 Mitosen pro 10 HPF werden als Tumoren der glatten Muskulatur mit unsicherem malignem Potenzial klassifiziert. Patientinnen mit solchen Tumoren weisen ein 5-Jahres-Überleben von 92% und ein rezidivfreies Überleben von 66% auf (Peters et al. 1994). Endometriale Stromatumoren leiten sich von den Stromazellen des Endometriums ab. Stromaknoten wachsen nicht infiltrierend, während die malignen low-grade endometrialen Stromasarkome (ESS) und undifferenzierten ESS infiltrierende Tumorränder aufweisen. Beide Subtypen werden durch das Ausmaß der zytologischen Atypien und nicht durch den Mitoseindex unterschieden. So gibt es auch low-grade ESS mit einem hohen mitotischen Index, die eine ähnlich gute Prognose wie low-grade ESS mit wenigen

Mitosen aufweisen. Low-grade ESS exprimieren fast immer Östrogen- und Progesteronrezeptoren und sind indolente Tumoren mit der Neigung zu Rezidiven selbst nach Jahrzehnten. Etwa die Hälfte der Frauen mit low-grade ESS rezidivieren pelvin oder abdominell und etwa 10% entwickeln trotz eines Stadium I u. U. erst nach Jahren bis Jahrzehnten Lungenmetastasen. Trotz häufiger Rezidive liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 67 und 100%. Das chirurgische Stadium stellt den wichtigsten Prognosefaktor dar (Bodner et al. 2001, Chang et al. 1990). Undifferenzierte ESS sind hoch aggressive Tumoren mit häufiger extrauteriner Ausbreitung. Sie exprimieren weder Östrogen- noch Progesteronrezeptoren. Die Rezidivrate ist selbst bei auf das Corpus uteri beschränktem Tumor mit 55% hoch (Gadducci et al. 1996).

3.7

Operative Therapie

3.7.1 Karzinosarkom

Ein ausgedehntes operatives Staging inklusive Lymphadenektomie via Längslaparotomie ist unerlässlich. Bis 61% der Patientinnen, bei welchen präoperativ nur ein Uterusbefall angenommen wird, zeigen extrauterine Ableger in den Lymphknoten oder intraperitoneal (Yamada et al. 2000).

3.7.2 Adenosarkome

Die Standardtherapie besteht in Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie. Eine Lymphonodektomie ist nicht etabliert, da 1. ein Lymphknotenbefall nur in 6,5% der Fälle auftritt und 2. keine effektive adjuvante Therapie bei Lymphknotenbefall existiert.

3.7.3 Leiomyosarkom

Eine abdominelle Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie ohne pelvine Lymphonodektomie stellt die Standardbehandlung dar. Der Lymphknotenbefall ist extrem selten (3,5%). Auch bei jungen Patientinnen ist es zulässig, makroskopisch unauffällige Ovarien zu erhalten. Adnexbefall ist in 3% zu erwarten, und die Rezidivhäufig-

53 3.10 · Chemotherapie

keit scheint bei belassenen Adnexen nicht erhöht zu sein (Giuntoli et al. 2003, Berchuck et al.1988, Gadducci et al. 1996). Sogar ein fertilitätserhaltendes Vorgehen scheint bei jungen Patientinnen mit Kinderwunsch in ausgewählten Fällen vertretbar zu sein. Von 8 Organ erhaltend operierten Patientinnen konnten 2 spontan eine Schwangerschaft austragen, während 1 rezidivierte und verstarb (Lissoni et al. 1998).

3.7.4 Endometriales Stromasarkom

Die Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie ist die Therapie der Wahl. Die systematische Lymphonodektomie ist bei endometrialen Stromatumoren nicht indiziert, da ein retroperitonealer Befall selten ist (Goff et al. 1993). Berchuck et al. (1990) berichteten von einer 100%igen Rezidivrate bei 6 Patientinnen ohne bilaterale Ovarektomie. Hingegen betrug die Rezidivrate bei 13 Patientinnen mit bilateraler Adnexektomie nur 43%. Andererseits wurde von fertilitätserhaltender Chirurgie bei 5 jungen Patientinnen mit low-grade ESS berichtet. Nach einer medianen Nachkontrollzeit von 51 Monaten zeigte sich nur bei 1 Patientin ein Rezidiv in der Uteruswand. Eine Schwangerschaft austragen konnten 2 von 5 Patientinnen (Lissoni et al.1997). Die Autoren argumentierten, dass sich eine Schwangerschaft wegen der Gestageneinwirkung günstig auf den Krankheitsverlauf auswirken könnte.

3.8

Radiotherapie

Bisher existieren keine Daten aus randomisierten Studien. Eine EORTC-Studie prüft seit 2000 den Stellenwert der adjuvanten Radiotherapie bei uterinen Sarkomen (EORTC55874). Obwohl die adjuvante Radiotherapie das Risiko des Lokalrezidivs senken kann (Giuntoli et al. 2003), ist diese Therapie bei den frühen Leiomyosarkomen nicht von Vorteil, da Beckenrezidive in der Mehrzahl der Fälle zusammen mit Lungenmetastasen auftreten (Major et al. 1993). Somit ist beim Leiomyosarkom eine adjuvante pelvine Radiotherapie nur bei positiven Resektionsrändern indiziert. Endometriale Stromasarkome scheinen trotz der geringen Datenlage immerhin strahlenempfindlich zu sein, da nach alleiniger Radiotherapie komplette pathologische Remissionen beschrieben wurden (Weitmann et al. 2001).

Auch nach Hysterektomie scheint sich die Rezidivrate durch eine adjuvante Radiotherapie verringern zu lassen, sodass sie bei undifferenzierten ESS empfohlen werden kann, insbesondere, da deren Rezidivrate im Stadium I 55% beträgt (Gadduci et al. 1996). Beim low-grade ESS im Stadium I kann eine adjuvante Radiotherapie nicht empfohlen werden, da die Rezidivrate geringer (25%) und das 5-JahresÜberleben ausgezeichnet sind. Beim Karzinosarkom kann durch eine adjuvante Radiotherapie das Lokalrezidiv verhindert werden (Gerszten et al. 1998). Bezüglich des Überlebens liegen kontroverse Daten vor (Chi et al. 1997). In einer Studie mit vollständigem chirurgischem Staging wiesen Patientinnen mit auf den Uterus beschränkten Karzinosarkomen ein krankheitsfreies Überleben von 73% ohne adjuvante Therapie auf (Yamada et al. 2000). Die adjuvante Radiotherapie verbesserte in dieser Arbeit weder die Lokalrezidivrate noch das Überleben. Somit ist im Stadium I der Nutzen einer adjuvanten Radiotherapie beim Karzinosarkom unsicher, bei höheren Stadien kann eine Reduktion der Lokalrezidivrate erreicht werden. Beim Adenosarkom scheint die adjuvante Radiotherapie keinen Vorteil zu bringen (Clement u. Scully 1990).

3.9

Hormontherapie

Hohe Rezidivraten und häufiges Auftreten von Fernmetastasen machen diese Tumoren zu Kandidaten für eine systemische Therapie. Low-grade endometriale Stromasarkome (ESS) zeigen ein Ansprechen auf eine Hormontherapie, nicht jedoch Leiomyosarkome, undifferenzierte endometriale Stromasarkome und Karzinosarkome. Im Gegensatz zum Endometriumkarzinom scheint ein positiver Hormonrezeptorstatus bei diesen Sarkomen nicht mit dem Ansprechen auf eine Hormontherapie zu korrelieren (Wade et al. 1990). Da bei low-grade ESS Fernmetastasen oder lokale Rezidive meist erst nach Jahren bis Jahrzehnten auftreten, ist eine adjuvante Hormontherapie bei vollständig exzidiertem Tumor nicht indiziert. Bei nicht resezierbaren Fernmetastasen wird bei low-grade ESS die Gestagentherapie empfohlen, z. B. mit Megestrolazetat 160 mg/Tag.

3.10

Chemotherapie

Die häufige Fernmetastasierung der uterinen Sarkome auch in frühen Stadien legt eine zytostatische adjuvante Therapie nahe. In der einzigen randomisierten Studie bei

3

54

3

Kapitel 3 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri

156 Patientinnen mit uterinen Sarkomen im Stadium I oder II erhielt eine Gruppe 8 adjuvante Zyklen Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen nach Operation mit oder ohne Radiotherapie. Es konnte weder für das progressionsfreie noch für das Gesamtüberleben ein Vorteil gefunden werden. Das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag um 60% (Omura et al. 1985). In einer einarmigen GOG-Studie mit Ifosfamid 1,5 g/m2/Tag+Cisplatin 20 mg/m2/Tag für 4 Tage alle 3 Wochen mit 3 Zyklen an 76 Patientinnen ohne Radiotherapie konnte ein 2-Jahres-Überleben von 74% erzielt werden (Sutton et al. 1997), weshalb diese Kombination von einigen Zentren als Standard der Chemotherapie angesehen wird. Insgesamt konnte sich keine adjuvante Form der zytostatischen Therapie breit etablieren, da leider selbst in der metastasierten Situation das Ansprechen auf Chemotherapie nur mäßig ist.

3.10.1 Karzinosarkom

Ansprechraten um 20% auf Cisplatin, etwa 30% auf Ifosfamid (1,5 mg/m2/Tag Tag 1–5 alle 3 Wochen; Sutton et al. 2000), um 18% auf Paclitaxel und etwa 10% auf Doxorubicin sind zu erwarten (Omura et al. 1983, Muss et al. 1985). Die Kombination von Cisplatin 20 mg/m2/Tag und Ifosfamid 1,5 mg/m2/Tag über jeweils 4 Tage alle 3 Wochen wies in einer randomisierten Phase-III-Studie gegenüber Ifosfamid allein über 5 Tage signifikant höhere Ansprechraten auf (54 vs. 36%). Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant verlängert, nicht aber das Gesamtüberleben. Die Toxizität war im Kombinationsarm jedoch wesentlich höher (Sutton et al. 2000). Aufgrund der mäßigen Chemo- und Radiosensitivität der Karzinosarkome sowie der hohen Rezidivrate von 53% im Stadium I und II (Major et al. 1993) empfehlen manche Zentren eine aggressive, multimodale adjuvante Therapie bestehend aus Radio- und Chemotherapie und begründen diese mit damit erzielten 5-Jahres-Überlebensraten von über 90% im Stadium I (Manolitsas et al. 2001).

3.10.2 Leiomyosarkom

Es existiert kein etabliertes adjuvantes Chemotherapieschema. Leiomyosarkome sprechen nur minimal auf Cisplatin an.

Epirubicin/Doxorubicin (Sutton et al. 1996a, Omura et al. 1983), Ifosfamid (Sutton et al. 1992), Gemcitabine und Taxane zeigen moderate Aktivitäten mit Ansprechraten zwischen 10 und 20%. Die Kombination von Doxorubicin 50 mg/m2 und Ifosfamid 5 g/m2 alle 3 Wochen weist beim Leiomyosarkom eine Ansprechrate um 30% auf (Sutton et al. 1996a). Die Kombination von Gemcitabin 900 mg/m2/Tag an Tag 1 und 8 und Docetaxel 100 mg/m2 am Tag 1 alle 3 Wochen konnte bei 34 Patientinnen eine höhere Ansprechrate von 53% bei geringer Nebenwirkungsrate erreichen (Hensley et al. 2002).

3.10.3 Endometriales Stromasarkom

Nach einer Monotherapie mit Ifosfamid wurden komplette und partielle Remissionsraten von 14% bzw. 19% beschrieben (Sutton et al. 1996b). Beim seltenen fortgeschrittenen undifferenzierten ESS könnte die Kombination von Doxorubicin und Ifosfamid die viel versprechendste Chemotherapieform darstellen, da nur diese 2 Chemotherapeutika relevante Ansprechraten zeigen.

3.11

Nachsorge

Karzinosarkome, Leiomyosarkome und undifferenzierte Stromasarkome sind aggressive Tumoren, und die mediane Zeit bis zum Rezidiv liegt im Mittel unter 2 Jahren. Deshalb werden in den ersten 2–3 Jahren nach der Diagnose 3-monatliche Nachkontrollen empfohlen. Methode der Wahl ist neben einer genauen Anamnese die Inspektion der Vagina und rektovaginale Palpation des kleinen Beckens. Allerdings ist beim Leiomyosarkom nur jedes 6. Rezidiv isoliert im Becken lokalisiert, und etwa die Hälfte der Patientinnen mit Rezidiv weisen zuerst Lungenmetastasen auf (Gadducci et al. 1996). Beim Karzinosarkom findet sich jedes 4. Rezidiv isoliert im Becken (Major et al. 1993). Ob eine regelmäßige Bildgebung und/oder Blutuntersuchung zur Fernmetastasensuche die Prognose beeinflussen, muss aufgrund der (negativen) Erfahrungen in der Mammakarzinomnachsorge bezweifelt werden. Nur bei Low-grade endometrialen Stromasarkomen könnten sich jährliche bildgebende Untersuchungen lohnen, da die Rezidivrate auch nach Jahren hoch ist und neu entdeckte Fernmetastasen ohne Beeinträchtigung der Prognose wiederholt operativ entfernt werden können.

55 Literatur

+ + Zusammenfassung Uterine Sarkome stellen eine heterogene Gruppe von Neoplasien dar, welche etwa 8% der Malignome des Uterus ausmachen. Am häufigsten sind die Karzinosarkome [früher maligne, gemischte mesenchymale Tumoren (MMMT) des Uterus], die etwa 40–50% aller Sarkome stellen. Leiomyosarkome sind am zweithäufigsten und endometriale Stromasarkome am seltensten. Ein ausgedehntes operatives Staging inklusive Lymphadenektomie ist beim Karzinosarkom indiziert. Beim Leiomyosarkom wird eine abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie ohne pelvine Lymphonodektomie empfohlen, da ein Lymphknotenbefall extrem selten ist. Bei jungen Patientinnen ist es zulässig, makroskopisch unauffällige Ovarien zu erhalten. Beim endometranen Stromasarkom ist die Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie die Therapie der Wahl. Eine adjuvante Therapie ist beim Uterussarkom nicht etabliert. Low-grade endometriale Stromasarkome zeigen ein Ansprechen auf eine Hormontherapie.

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3

56

3

Kapitel 3 · Maligne, nichtepitheliale Tumoren des Corpus uteri

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4 4

Maligne Tumoren der Cervix uteri Edgar Petru, Karin Kapp, Olaf Reich und Raimund Winter

4.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 59

4.2

Risikofaktoren – 59

4.2.1 4.2.2

HPV-Infektion – 59 Weitere Risikofaktoren

4.3

Screening, Früherkennung

4.3.1 4.3.2

Zytologie – 59 Kolposkopie – 60

4.4

Tumorausbreitung

4.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging

4.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 62

4.7

Prognosefaktoren

4.8

Operative Therapien

4.8.1 4.8.2

Konisation, Schlingenexzision, Elektrokonisation oder Laserkonisation – 66 Lokal ablativ-destruierende Verfahren: Portioabschabung, Portioringbiopsie, Kryotherapie, Laservaporisation, Elektrokoagulation – 67 Radikale abdominelle Hysterektomie – 67 Parametriumresektion – 67 Pelvine Lymphadenektomie – 67 Paraaortale Lymphadenektomie – 68 Adnexexstirpation – 68 Nachoperation bei klinisch okkultem Zervixkarzinom und Zustand nach einfacher Hysterektomie – 69 Laparoskopische Lymphadenektomie und radikale Trachelektomie nach Dargent – 69 Laparoskopische Lymphadenektomie mit radikaler vaginaler Hysterektomie nach Schauta – 69 Sekundäre radikale Hysterektomie nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie – 69 Exenteration – 69

4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6 4.8.7 4.8.8 4.8.9 4.8.10 4.8.11 4.8.12

– 59

– 59

– 61 – 62

– 62 – 66

4.9

Histopathologie

– 69

4.10

Chemotherapie – 71

4.10.1 4.10.2 4.10.3 4.10.4 4.10.5 4.10.6

Primäre Chemo-Radio-Therapie – 71 Adjuvante Chemo-Radio-Therapie – 71 Neoadjuvante Chemotherapie – 71 Adjuvante Chemotherapie – 71 Palliative Chemotherapie – 71 Chemotherapie des Adenokarzinoms – 72

4.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

4.11.1

Hormonsubstitution nach Zervixkarzinom

4.12

Immuntherapie

4.12.1 4.12.2 4.12.3

Imiquimod – 72 Therapie der HPV-Infektion – 72 HPV-Impfstoff als prophylaktische Immunisierung

– 72

– 72

– 72

– 72

4.13

Radiotherapie

4.13.1 4.13.2 4.13.3 4.13.4 4.13.5 4.13.6 4.13.7 4.13.8

Prätherapeutisches Staging – 73 Radiotherapieplanung und Durchführung – 73 Brachytherapie – 74 Prognosefaktoren des Zervixkarzinoms unter Radiotherapie – 75 Komplikationen der Radiotherapie – 75 Palliative Radiotherapie – 76 Primäre, definitive Radio-Chemo-Therapie – 76 Adjuvante Radio-Chemo-Therapie – 76

4.14

Nachsorge – 78

4.14.1 4.14.2

CIN III – 78 Invasives Karzinom

4.15

Rezidive, Metastasen

4.15.1 4.15.2

Rezidiv-/Metastasendiagnostik – 78 Lokalisation und Diagnostik von Rezidiven oder Metastasen des Zervixkarzinoms – 78 Palliative Therapieoptionen beim Rezidiv oder bei Metastasen des Zervixkarzinoms – 80

4.15.3

4.16

– 72

– 78

– 78

Zervixkarzinom in der Schwangerschaft Zusammenfassung Literatur

– 81

– 81

– 81

59 4.3 · Screening, Früherkennung

4.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Invasive Karzinome der Cervix uteri treten bei etwa 8/100.000 Frauen/Jahr (zervikale Präkanzerosen 100fach häufiger) auf. Das lebenslanges Risiko für Präkanzerosen beträgt etwa 1%. Betroffene sind in einem mittleren Lebensalter von 54 Jahren, der 1. Altersgipfel liegt um das 30.–40. Lebensjahr (v. a. präinvasiv), der 2. zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Nur weniger als 5% aller invasiven Karzinome treten vor dem 30. Lebensjahr auf.

4.2

Risikofaktoren

4.2.2 Weitere Risikofaktoren

Hier sind Immundefekte wie HIV-Infektion, Zustand nach Nierentransplantation, Nikotinabusus, hohe Parität, orale Kontrazeption, andere sexuell übertragbare Krankheiten wie Chlamydieninfektion, multiple Sexualpartner, unterbliebene Zirkumzision des Mannes und mangelhafte Genitalhygiene zu nennen.

4.3

Screening, Früherkennung

Durch die Entwicklung des Zervixkarzinoms über Jahre aus der Dysplasie und die gute diagnostische Zugänglichkeit stellt es ein ideales Modell für ein Screening dar.

4.2.1 HPV-Infektion

HPV (»human papilloma virus«) sind DNA-Viren, deren Übertragung via Geschlechtsverkehr erfolgt. Es werden auch perinatale, digitale und orale Übertragung sowie die Autoinokulation von HPV beschrieben. Kleinste epitheliale Läsionen begünstigen die Transmission. Eine chronische Infektion mit HPV-Hochrisiko(HR)-Viren (u. a. 16, 18, 31, 33, 45) ist eine notwendige Voraussetzung für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms und seiner obligaten Vorstufen. Der Häufigkeitsgipfel der HPV-Infektion liegt zwischen dem 20. und 25. Lebensjahr. Etwa 80% aller Frauen weisen im Lauf ihres Lebens eine HPV-Infektion auf, die in der Regel latent verläuft. Bei über 80% aller HPV-Infizierten ist diese Infektion nach 12 Monaten molekularbiologisch nicht mehr nachweisbar (hohe »Clearance«). Eine persistierende (!) HR-HPV-Infektion stellt bei Frauen ab dem 30. Lebensjahr einen bedeutenden Risikofaktor für die Entstehung des Zervixkarzinoms dar (HPV-16 v. a. beim Plattenepithelkarzinom, HPV-18 v. a. beim Adenokarzinom). Nur 2–3% der Frauen mit HPV-Infektion entwickeln eine produktive Infektion mit morphologischen Veränderungen wie zytologische Auffälligkeiten. Von der Primärinfektion bis zur Entwicklung eines invasiven Karzinoms vergehen im Mittel mindestens 10 Jahre. Lediglich etwa 1 von 600 HPV-Infektionen führt schließlich zur Entwicklung eines präinvasiven oder invasiven Zervixkarzinoms. Niedrigrisiko-HPV-Subtypen 6, 11 u. a. kommen v. a. bei Kondylomen und leichten Dysplasien der Zervix vor.

4.3.1 Zytologie

Sie ist der Eckpfeiler des Screenings. Nach dem Abtupfen von Schleim wird der Zellabstrich gezielt unter kolposkopischer Sicht nach Lokalisation der Transformationszone (Übergang vom Plattenepithel der Ektozervix auf Zylinderepithel des Zervikalkanals) mit einem Holz- bzw. Kunststoffspatel und/oder Bürstchen gewonnen. Dabei soll sowohl von der Ektozervix als auch von der Endozervix Zellmaterial gewonnen werden. Die Transformationszone ist bei der prämenopausalen Frau typischerweise an der Ektozervix und bei der postmenopausalen Patientin endozervikal lokalisiert. Nach der Abstrichentnahme wird das Zellmaterial gleichmäßig und dünn auf einen vorher beschrifteten Objektträger abgestrichen. Unmittelbar danach erfolgt die Fixierung mittels Spray oder Äthylalkohol. Bei Durchführung einer Dünnschichtzytologie kann das Zellmaterial für ergänzende Untersuchungen wie HPV weiterverwendet werden. > Cave Der zytologische Befund (. Tab. 4.1) ist eine diagnostische Maßnahme und darf allein nicht zu therapeutischen Konsequenzen führen. Vor jedem chirurgischen Eingriff ist eine histologische Abklärung notwendig.

Unter Berücksichtigung der HPV-Infektion werden in der Bethesda-Klassifikation zervikaler Zytologiebefunde alle HPV-assoziierte Veränderungen (Kondylome, Papillome usw.) und CIN I zusammen als »low grade squamous intraepithelial lesions« (LG-SIL) klassifiziert und den »high grade squamous intraepithelial lesions« (HG-SIL), die

4

60

Kapitel 4 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 4.1. Klassifikation der PAP-Zytologie adaptiert nach der Münchener Nomenklatur

4

Zytologie

Histologisches Korrelat

Klinische Konsequenz

PAP0

Nicht bewertbar (z. B. durch Blutbeimengung infolge Status menstrualis oder Fehlen endozervikaler Zellen)

?

Wiederholung

PAPI

Normales Zellbild

o. B.

Kontrolle in 1 Jahr

PAPII

Entzündliche, regenerative, metaplastische und degenerative Zellveränderungen, Hyperkeratose-, Parakeratosezellen

o. B.

Kontrolle in 1 Jahr

PAPIII

Schwere entzündliche oder degenerative Veränderungen oder schlecht erhaltenes Zellmaterial mit nicht sicher beurteilbarer Dignität: ASCUS: »atypical squamous cells of undetermined significance«

?

sofortige Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage und HPV-Diagnostik empfohlen

PAPIIID

Zellen mit einer leichten bis mäßigen Dysplasie

CIN I–II

Zytologische und histologische Kontrolle in 3–6 Monaten

PAPIIIG

Atypische glanduläre Zellen

Atypische Endometriumhyperplasie? Endometriumkarzinom?

Hysteroskopie und getrennte Kürettage empfohlen

PAPIVa

Mäßige bis schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ

CIN III, Carcinoma in situ

Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage

PAPIVb

Mäßige bis schwere Dysplasie oder Carcinoma in situ, invasives Karzinom nicht ausschließbar

CIN III, Carcinoma in situ, invasives Karzinom

Biopsie bzw. Zervikalkanalkürettage

PAPV

Maligne Tumorzellen

Invasives Karzinom

Zervixkarzinom oder andere Malignome: selten Korpusoder Adnexmalignom

CIN-II- und CIN-III-Veränderungen umfassen, gegenübergestellt.

4.3.2 Kolposkopie

Mit diesem Begriff wird die Auflichtmikroskopie bzw. Betrachtung der Portiooberfläche und des einsehbaren Anteils des Zervikalkanals mit 6- bis 12facher Vergrößerung bezeichnet. Sie garantiert u. a. eine gezielte Zytologieentnahme. Nach Abnahme derselben wird die Portio mit 3– 5%iger Essigsäure zur Schleimfällung betupft, danach erfolgt eine genaue Kolposkopie. Verdächtig sind v. a. essigweiße Bezirke. Anschließend werden eine Schiller-Jodprobe mit Kaliumjodidlösung und eine 2. Kolposkopie vorgenommen. Kolposkopisch auffällige und damit biopsiepflichtige Befunde sind v. a.: Tumorexophyt, Erosion, Ulkus, Keratose/

. Abb. 4.1. Leukoplakie/essigweißes Epithel bei der Kolposkopie der Zervix (histologisch CIN III) (7 Farbtafel)

61 4.4 · Tumorausbreitung

. Tab. 4.2. Screeningmethoden beim Zervixkarzinom im Vergleich

Zytologie

Kolposkopie

Test auf HPV-Hochrisiko-Viren

Sensitivität

Nur 50–90%, falsch-negative Zytologie durch falsche Zytologieentnahme (75%) und Befundungsfehler (25%) bedingt

Als alleinige Untersuchung gering (etwa 10%); in Kombination mit der Zytologie jedoch >90% Sensitivität

Etwa 96%, Hybrid-capture-2-Test wird weltweit am häufigsten verwendet, alternativ PCR

Vorteil

Spezifität etwa 95%

Gut mit Zytologie kombinierbar

Hohe Sensitivität, negativer Prädiktionswert nahe 100% bei HPV-Negativität

Nachteil

Relativ geringe Sensitivität

Schlechte Reproduzierbarkeit; hohe Rate falsch-positiver Befunde

Geringer positiver Prädiktionswert bei HPV-Positivität (etwa 13%). Etwa 5-mal teurer als die Zytologie; als Primärscreening Gefahr vieler unnötiger invasiver Eingriffe und auch psychische Belastung!

Mögliches Screening der Zukunft

Flüssigkeitsdünnschichtzytologie, da höhere Sensitivität; allerdings auch teurer; Vorteil u. a. durch Wiederverwendbarkeit der Restlösung für Zusatzuntersuchungen; z. B. DNA-zytometrische Ploidiebestimmung bei unklaren Befunden; HPV; P16Immunozytochemie

Vor allem die Essigsäureprobe als Einmalscreening in Niedrigeinkommenländern mit anschließender definitiver Exzisionstherapie

Nach dem 30. Lebensjahr Screening auf HPV-HR; wenn negativ, Zytologiekontrolle alle 3–5 Jahre, da minimales Risiko eines Zervixkarzinoms; wenn positiv: jährliche zytologische Kontrollen (Sawaya et al. 2003)

Klinische Symptome des invasiven Zervixkarzinoms 5 Im Frühstadium bzw. auch bei (älteren) Patientinnen mit fehlender sexueller Aktivität oft keine Symptome! 5 Kontaktblutungen typischerweise postkoital bzw. Metrorrhagien oder Blutung in der Postmenopause 5 Fluor oft bräunlich oder blutig tingiert 5 Dysurie und Pollakisurie durch Harnwegsinfekt, Ureterkompression bzw. -infiltration oder Harnblaseninfiltration. Typisch wäre ein Klopfschmerz der Nierenlager. 5 Schmerzen im Beckenbereich, Lumbalgien (Infiltration des Plexus sacralis, rezidivierende Pyelonephritis durch Harnstau). 5 Obstipation (durch Rektumkompression bzw. -infiltration) 5 Schwellung einer/beider unteren Extremität/en (Lymphstau, Thrombose) 5 Hustenreiz, Knochen- bzw. Oberbauchschmerzen bei Lungen-, Skelett- und Lebermetastasen

Leukoplakie, atypische Umwandlungszone mit essigweißem Epithel, Mosaik (Felderung), Punktierung, atypische Gefäße (Kaliberschwankungen, abrupte Richtungsänderungen), scharfrandiger jodnegativer oder jodgelber Bezirk (. Abb. 4.1) (Burghardt 1984). Die Kolposkopie ist v. a. zur Therapieplanung einer Exzisionstherapie essenziell (. Tab. 4.2).

4.4

Tumorausbreitung

Per contingentatem und continuitatem. Diese Form betrifft Parametrien, Vagina, seltener Harnblase und Rektum.

Das Zervixkarzinom bleibt üblicherweise lange auf das Becken beschränkt. Lymphogen. Hiervon sind pelvine und paraaortale Lymph-

knoten betroffen. Eine direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten via Ligg. infundibulo-pelvica ohne vorherigen Befall der pelvinen Lymphknoten ist sehr selten. Extrem selten ist ein primärer Befall inguinaler, mediastinaler oder supraklavikularer Lymphknoten (. Abb. 4.2).

4

62

Kapitel 4 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

4.5 Nodi lymphatici

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging

cervicales (Virchow-Drüse)

4

Das FIGO-Staging erfolgt klinisch und nicht (!) chirurgisch (. Tab. 4.3). Zwischen dem klinischen Staging und der tatsächlichen intraoperativen Tumorausbreitung bestehen Unterschiede zwischen 24% (Stadium Ib) und 67% (Stadium IVa). Für das klinische FIGO-Staging stellen der gynäkologische vaginale und rektale Tastbefund – vorzugsweise in Narkose – sowie die Spekulumuntersuchung und Biopsie/Zervikalkanalkürettage die Grundlage dar. Die Qualität des Befunds hängt sehr von der Erfahrung des Untersuchers ab. Bei der Beurteilung müssen die Ausdehnung des Tumors in der Vagina durch die Kolposkopie genau festgelegt und die vaginale Tumorgrenzen ggf. durch Biopsien bestätigt werden. Ein MRT-Befund mit parametranem Befall oder ein CT/MRT mit vergrößerten pelvinen/paraaortalen Lymphknoten verändern die FIGO-Stadieneinteilung genauso wenig wie das Vorliegen paraaortaler Lymphknotenmetastasen in der definitiven Histologie!

4.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Das FIGO-Staging erfolgt klinisch und nicht operativ, da die Mehrzahl der Zervixkarzinome bestrahlt wird (. Tab. 4.4).

4.7

. Abb. 4.2. Lymphabflusswege beim Zervixkarzinom, aus Kaufmann et al. (2003)

Hämatogen. Die Entwicklung von Fernmetastasen in die Lunge und seltener in das Skelettsystem oder die Leber erfolgt spät. Intraperitoneal. Sie erfolgt durch Zellabschilferung; im

FIGO-Stadium Ib–IVa wird bei immerhin 5% intraperitoneales Tumorwachstum dokumentiert (Podczaski et al. 1989).

Prognosefaktoren

Ungünstige Prognosefaktoren sind in der Reihenfolge ihrer Relevanz 4 Tumorgröße (Tumorvolumen, größter horizontaler Tumordurchmesser) (Burghardt et al. 1992, Kapp et al. 2002) 4 Retroperitoneale Lymphknotenmetastasen (erhöhte Rate bei Lymphgefäßeinbruch) 4 Parametrane Infiltration 4 Infiltrationstiefe des Tumors 4 Nachweis eines Harnstaus durch Ureterobstruktion beim fortgeschrittenem Karzinom 4 Prätherapeutischer Hb-Wert bzw. therapierefraktäre Anämie bei Patientinnen unter primärer Radiotherapie/Radio-Chemo-Therapie (Kapp et al. 2002)

63 4.7 · Prognosefaktoren

. Tab. 4.3. Präoperative Diagnostik beim klinischen Zervixkarzinom

Untersuchung

Typischer Befund, klinische Fragestellung

Spekulumeinstellunga (. Abb. 4.3)

Vulnerabilität mit Blutungsneigung der Portio Kolposkopisch unregelmäßige Kontur des äußeren Muttermunds, typischerweise wie ausgestanzter Bezirk Ulkus Polypös-exophytischer Tumor Stufenbildung der Portio Karzinomkrater bei endophytischem Karzinom Tonnenkarzinom der Endozervix bei intakter Zervixoberfläche Evtl. Portio verzogen und nicht einstellbar Vaginale Infiltration?

Biopsie/Exkochleation±Zervikalkanalkürettage

Histologiegewinnung Konisation ist bei einem klinischen Karzinom kontraindiziert

Chrobak-Sondenversuch Vaginale Palpation

a

Rektale Palpationa

Typischerweise Eindringen der Sonde ohne Widerstand bei invasivem Karzinom Typischerweise derbe, unregelmäßige bzw. tonnenförmig aufgetriebene, schlecht bewegliche Portio Auf diese Weise Zervixtumorgröße klinisch am besten abschätzbar Typischerweise knotige Strukturen im Parametrium Feststellung, ob noch eine Operationsebene zwischen Tumor und Beckenwand vorhanden ist Evtl. Zeichen einer Infiltration des Rektums

Hysteroskopie, Vaginalsonographie

Bei tumorösem Zervixbefall, wenn unklar ist, ob der Primärtumor von der Zervix oder vom Endometrium (Stadium II) ausgeht

Nierensonographie (bzw. i. v. Pyelographie)a

Nachweis eines Harnstaus durch Ureterstenose bzw. Ureterinfiltration Einseitig? Beidseitig? Erkennung von Ureteranomalien (Ureter fissus usw.) als präoperative Information

a

Infiltration der Harnblasenschleimhaut

a

Rektoskopie

Infiltration der Rektumschleimhaut

Thoraxröntgen a.-p. und seitlicha

Ausschluss von Lungenmetastasen

MRT des Beckens

Tumorausdehnung: Tumorvolumen, Organgrenzen?

Zystoskopie

Infiltration von Parametrium, Blase und Rektum? Befall der Beckenlymphknoten meist weniger gut erkennbar Obligat für die Radiotherapieplanung

4

64

Kapitel 4 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 4.3 (Fortsetzung)

Untersuchung

Typischer Befund, klinische Fragestellung

CT von Abdomen und Becken

Pelvine oder paraaortale Lymphknoten ≥1 cm? Lebermetastasen (selten)? Obligat für die Radiotherapieplanung

PET (Positronenemissionstomographie)

4

Zur Detektion okkulter Lymphknotenmetastasen pelvin und paraaortal (!) bzw. supraklavikular und Absiedelungen in Lunge, Skelett und Leber Noch kein Standardverfahren, jedoch zunehmend verwendet

Feinnadelpunktion von Lymphknoten inguinal/ Skalenusregion bzw. Tru-cut-Biopsie von Beckeninfiltraten

Wenn der positive Metastasennachweis für die weiteren Behandlungsmaßnahmen relevant ist

SSC(serum squamous cell cancer antigen)Tumormarker

Primär erhöht bei etwa 45% der Plattenepithelkarzinome

Serum-CEA bzw. CA125

Evtl. erhöht beim Adenokarzinom

a

Teil des klinischen FIGO-Stagings.

. Tab. 4.4. TNM- und FIGO-Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

TNM

FIGO

Ausbreitung

Häufigkeit (ungefähr) [%]

5-JahresÜberlebensrate (ungefähr) [%]

pTis

0

Carcinoma in situ (CIN III)

–

100

pT1

I

Befall der Zervix

–

pT1a1

Ia1

Mikroskopische Diagnose, horizontaler Durchmesser ≤7 mm bzw. Stromainvasion ≤3 mm

95

pT1a2

Ia2

Mikroskopische Diagnose: horizontaler Durchmesser ≤7 mm bzw. Stromainvasion >3–5 mm

93

pT1b1

Ib1

Klinisch sichtbares Karzinom ≤4 cm, größer als Ia2

90

pT1b2

Ib2

Klinisch sichtbares Karzinom >4 cm

80

pT2

II

Ausdehnung jenseits des Uterus, aber nicht bis Beckenwand und nicht unteres Drittel der Vagina

–

pT2a

IIa

Befall des oberen bzw. mittleren Drittels der Vagina

76

pT2b

IIb

Befall des Parametriums, jedoch nicht bis zur Beckenwand

73

pT3

III

Befall des Parametriums bis Beckenwand und/oder des distalen Drittels der Vagina

–

T3a

IIIa

Befall des distalen Vaginaldrittels

51

T3b

IIIb

Befall des Parametriums bis zur Beckenwand bzw. Hydronephrose/ stumme Niere

46

65 4.7 · Prognosefaktoren

. Tab. 4.4 (Fortsetzung)

TNM

FIGO

Ausbreitung

T4 und oder M1

IV

Infiltration der Schleimhaut von Harnblase bzw. Rektum oder Ausbreitung jenseits des kleinen Beckens (inklusive paraaortalen Lymphknotenmetastasen)

-

T4a

IVa

Infiltration der Schleimhaut von Harnblase und/oder Rektum (ein bullöses Schleimhautödem ist nicht ausreichend)

29

T4b bzw. M1

IVb

Fernmetastasen jenseits des kleinen Beckens

22

Regionale (pelvine) Lymphknotenmetastasen

67

N1

Häufigkeit (ungefähr) [%]

Die Gesamtüberlebensrate beträgt beim Zervixkarzinom nach 5 Jahren etwa 70%.

a c

b . Abb. 4.3. Invasives Zervixkarzinom (7 Farbtafel)

d

5-JahresÜberlebensrate (ungefähr) [%]

4

66

Kapitel 4 · Maligne Tumoren der Cervix uteri

. Tab. 4.5. Operative Therapie des Zervixkarzinoms in Abhängigkeit vom FIGO-Tumorstadium

4

FIGO-Stadium

Operative Therapie

Anmerkungen

0 : CIN III

Messerkonisation (Ausschneiden eines konischen Kegels im jodpositiven Bereich)

Bei kombinierten ekto- und endozervikalen Läsionen bzw. bei isolierten endozervikalen Läsionen

0 : CIN III

Schlingenexzision (LLETZ: large loop excision of the transformation zone) oder Laserkonisation

Bei ektozervikalen Läsionen, wenn die Übergangszone Plattenepithel/Zylinderepithel einsehbar ist; geringerer Gewebedefekt im Vergleich zur Messerkonisation

Ia1 ohne Lymphgefäßeinbruch

Konisation, bei abgeschlossenem Kinderwunsch einfache Hysterektomie

Risiko von Lymphknotenmetastasen 10 Jahre

Relatives Risiko etwa 1,8

Perineale Applikation von kosmetischem Talkum

Mehrere Berichte über ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko in der Literatur

Lynch-II-Syndrom (hereditäres »nonpolyposis colorectal cancer syndrome«: HNPCCSyndrom)

Mäßig erhöhtes Risiko für ein Ovarialkarzinom und Endometriumkarzinom

Bestehende Dermatomyositis

Seltener Risikofaktor

4 Einnahme von Ovulationshemmern: Relatives Risiko (RR)=0,5! d. h. 50%ige Risikoreduktion bereits nach 5 Jahren Pilleneinnahme 4 Zustand nach Tubenligatur: RR etwa 0,7; offenbar durch Verminderung der Durchblutung des Ovars 4 Zustand nach Hysterektomie: RR etwa 0,6; offenbar durch Verminderung der Durchblutung des Ovars 4 (Vermehrte körperliche Aktivität)

Screening, Früherkennung

5.3

Es existiert kein bewiesenes effektives Screening beim Ovarialkarzinom. Der Wert einer gynäkologischen Tastuntersuchung, des Ultraschalls und auch des Tumormarkers CA-125 steht nicht sicher fest. Die Sensitivität und v. a. auch die Spezifität dieser Untersuchungen ist zu niedrig. Außerdem ist die Inzidenz des Ovarialkarzinoms insgesamt zu gering. So sind z. B. bei einem suspekten vaginalsonographischen Befund 10–15 Operationen notwendig, um ein einziges Ovarialkarzinom aufzudecken. Trotz eines unauffälligen gynäkologischen Untersuchungsbefunds kann sich innerhalb nur weniger Monate ein fortgeschrittenes Ovarialkarzinom entwickeln.

Klinische Symptome des invasiven Ovarialkarzinoms

Polymyositis

Sie sind meist uncharakteristisch. Nicht selten vergehen deshalb mehrere Wochen, bis die Diagnose gestellt wird 5 Zunahme des Bauchumfangs durch die Tumorbildung und/oder Aszites infolge Peritonealkarzinose

6

6

5

86

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

5.4 5 5 5 5 5

5

5 5 5 5

Meteorismus Obstipation Oberbauchbeschwerden Atemnot (durch Zwerchfellhochstand infolge Aszites oder durch Pleuraerguss) Selten Lymphödem oder Thrombose durch Tumor im Unterbauch Selten Dysurie, Harnwegsinfekt (durch Harnstau) Selten Metrorrhagien Selten tastbarer Tumor im Unterbauch Selten tastbare vergrößerte supraklavikulare oder inguinale Lymphknoten

Tumorausbreitung

Sie ist in . Abb. 5.1 und . Tab. 5.1 dargestellt.

5.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

> Cave Die Verdachtsdiagnose eines Ovarialkarzinoms macht eine operative Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung durch Laparotomie oder Laparoskopie notwendig! Die Wahrscheinlichkeit, dass ein epithelialer Adnextumor bei einer Patientin in der Prämenopause maligne ist, beträgt 7%, während sie bei einer Patientin in der Postmenopause um 30% liegt.

b

c . Abb. 5.1. a Lymphabflusswege beim Ovarialkarzinom, b peritoneale und lymphatische Ausbreitung des Ovarialkarzinoms: intraperitoneale Ausbreitung entlang der Zirkulationsströme der Peritonealflüssigkeit nach Ablösung der malignen Zellen aus dem Zölomepithel der Ovaroberfläche; lymphatische Ausbreitung direkt über Lymphbahnen

zur Beckenwand oder über die Ovarialgefäße begleitende Lymphbahnen in die Paraaortal- und Parakavalregion, a, b aus Kaufmann et al. (2003), c Supraklavikularmetastase links bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (7 Abb. 5.1c Farbtafel)

87 5.8 · Operative Therapie

. Tab. 5.1. Prinzipielle Ausbreitungswege beim Ovarialkarzinom

Art der Ausbreitung

Ort der Ausbreitung

Anmerkungen

Exfoliation von Tumorzellen

Peritonealhöhle, bevorzugt rechte Zwerchfellkuppe

Aszites: Befall aller intraperitonealen Organe wie Darm, Leberoberfläche möglich

Lymphwege retroperitoneal (und viel seltener v. a. bei ausgedehntem Darmbefall auch über die mesokolischen Lymphknoten)

Pelvine und paraaortale Lymphknoten, selten primäre Ausbreitung in die inguinalen oder präskalenischen Lymphknoten

Direkte Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten via Ligg. infundibulo-pelvica ohne vorherigen Befall der pelvinen Lymphknoten möglich

Daraus ergibt sich, dass bei einer prämenopausalen Patientin ein zystischer Adnextumor ohne Malignitätsverdacht (mobile, einseitige, einkammrige gut abgrenzbare Zyste, keine freie Flüssigkeit im Abdomen) über 2–3 Monate beobachtet werden kann. Bestehen eine Persistenz der Zyste oder Progression, ist in jedem Fall eine operative Abklärung indiziert (. Tab. 5.2).

5.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Die FIGO-Stadien basieren auf chirurgischem Staging, die TNM-Stadien auf klinischer und/oder pathologischer Klassifikation (. Tab. 5.3). Bei der Mehrzahl der Patientinnen wird das Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium III oder IV diagnostiziert (. Abb. 5.3). Die Gesamtüberlebensrate beim Ovarialkarzinom beträgt nach 5 Jahren 40–45%.

5.7

Die Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (FIGO-Stadium III–IV) besteht aus einem operativen Staging per Abdominallängsschnitt, einer Radikaloperation mit dem Ziel der Feststellung des Ausmaßes der Erkrankung, einer primären maximalen Tumorreduktion im Becken und Abdomen sowie Lymphadenektomie. Im klinischen Stadium I oder II (auf das Becken beschränkte Ausbreitung) liegt bei genauem operativem Staging in Wirklichkeit in 31% ein höheres Stadium als primär angenommen vor, da sich Metastasen im Omentum majus, Peritoneum oder in den Lymphknoten finden (Young et al. 1983). Bei 23% der Patientinnen, die intraoperativ im (intraabdominellen) Stadium I vermutet werden, sind bereits Lymphknotenmetastasen vorhanden (Petru et al. 1994). Unter optimaler zytoreduktiver Operation versteht man postoperative Tumorfreiheit oder das Zurücklassen von Einzelherden im Bauchraum von 1 cm Durchmesser in einer Ebene, z. B.

Prognosefaktoren

Sie sind . Tab. 5.4, . Tab. 5.5 und . Tab. 5.6 zu entnehmen.

5.8

Operative Therapie

> Cave Die Verdachtsdiagnose eines Ovarialkarzinoms macht eine operative Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung notwendig! Es existiert keine präoperative Untersuchungsmethode, die eine Operation ersetzen könnte.

. Abb. 5.2. Vaginalsonographie eines solid-zystischen malignen Ovarialtumors

5

88

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 5.2. Präoperative Diagnostik bei klinischem Verdacht auf malignen Adnextumor

Untersuchung

Untersuchungsbefund, klinische Fragestellung

Klinische Bewertung

Vaginale Palpation

Typisch: Derbe, unregelmäßige, schlecht bewegliche Tumoren im kleinen Becken

–

Rektale Palpation

Knotige, mäßig derbe Strukturen im Douglas-Raum

Besonders wesentlich bei postmenopausalen Patientinnen mit enger Vagina und/oder adipösen Patientinnen

Vaginalsonographie (. Abb. 5.2)

Typischerweise solid-zystische, schlecht abgrenzbare, oft beidseitige Tumoren mit papillärer Innenstruktur und/oder »Zysten« mit unregelmäßiger verdickter Septierung, Aszites

Insbesondere auch bei adipösen postmenopausalen Patientinnen von Nutzen

5

Tritt die zystische Expansion der Adnexe beidseitig auf, erhöht sich das Malignitätsrisiko Bei postmenopausalen Patientinnen u. U. auch glattwandige, einkammerige, sonographisch insuspekte Zysten, die sich als Karzinome erweisen können Abdominalsonographie

Darstellung von Ovarialtumoren, die durch Aszitesbildung nach kranial verdrängt werden

Bei im kleinen Becken nicht nachweisbaren Adnextumoren besonders wichtig

Aszitesdiagnostik typisch Evtl. Nachweis einer Harnstauung Evtl. Unregelmäßigkeiten der Leberoberfläche Evtl. Milzmetastase (initial selten) Dopplersonographie

Bei Malignomen typischerweise: Zentrale Vaskularisationa Geringer Flusswiderstand (Resistance-Index) 2 cm, und/oder regionale (pelvine, paraaortale oder inguinale) Lymphknotenmetastasen

45–50

20

M1

IV

Fernmetastasen (ausgeschlossen Peritonealmetastasen) wie maligner Pleuraerguss (zytologisch verifiziert) oder parenchymatöse (!) Lebermetastasen

10

5–10

NX

Regionale Lymphknoten nicht beurteilbar

-

-

N0

Keine regionalen Lymphknotenmetastasen

-

-

N1

IIIc

Regionale Lymphknotenmetastasen

-

-

M0

I–III

Keine Fernmetastasen

-

-

91 5.8 · Operative Therapie

a

b

. Abb. 5.3. Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium: Diaphragma (a) bzw. Darmoberfläche (b) (7 Farbtafel)

. Tab. 5.4. Prognosefaktoren bei Borderlinetumoren (BOT) des Ovars

Ungünstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Histologischer Nachweis invasiver Implantate im Peritoneum

Selten; mehr als 50% dieser Patientinnen erleiden ein Rezidiv, und die 10-JahresÜberlebensrate beträgt nur etwa 35%

Ausbreitung im Bauchraum

Selten

FIGO-Stadium III oder IV

Selten

Postoperativer Resttumor

Sehr selten

Aneuploidie

Diploidie günstig

Endometrioide oder klarzellige Histologie

Selten

Vorliegen eines Pseudomyxoma peritonei

Kommt v. a. bei primären gastrointestinalen Tumoren vor (Appendix!). Extrem selten auch bei muzinösen BOT des Ovars Auftreten von massenhaft gallertig-muzinösem Aszites sowie Implantaten im Peritoneum und Omentum. Hohe Rezidivneigung! (7 Kap. 6)

. Tab. 5.5. Prognosefaktoren beim Stadium I des Ovarialkarzinomsa

Ungünstiger Prognosefaktor

Günstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Grading G3

G1/G2

G3-Differenzierung prognostisch besonders ungünstig

Keine adjuvante Chemotherapie

Platinhaltige Chemotherapie

–

Seröses Karzinom

Muzinöses oder endometrioides Karzinom

–

Klarzelliges Karzinom

Muzinöses oder endometrioides Karzinom

–

Intraoperative Kapselruptur

Fehlende intraoperative Kapselruptur

–

Aneuploider Tumor

Euploider Tumor

–

a

Vergote et al. (2001).

5

92

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 5.6. Prognosefaktoren beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Günstiger Prognosefaktor

Anmerkungen

Kein postoperativer Resttumor bzw. Resttumor Therapiestandard: Primäres Debulking, primäre Zytoreduktion 5 Maximale chirurgische Reduktion des Tumorvolumens bei der ersten operativen Sitzung

Intervalloperation (Intervalldebulking)

4 Nach primärer neoadjuvanter Chemotherapie über 3(–4) Zyklen maximale chirurgische Reduktion des Tumorvolumens 4 Ziel: Bei primär großem Tumorvolumen initiale Chemotherapie als medikamentöse Zytoreduktion (Van der Burg et al. 1995) Durch die primäre (medikamentöse) Tumorschrumpfung z. B. im Bereich der Porta hepatis oder an der Mesenterialwurzel muss der anschließende operative Eingriff meist weniger radikal erfolgen. Damit sind auch weniger operative Komplikationen zu erwarten, als wenn primär ein radikaler Eingriff erfolgt. Dies ist durch randomisierte Studien belegt. Nach der Intervall-Operation werden in der Regel noch etwa 3 Zyklen einer Chemotherapie verabreicht. Meist ist diese identisch mit jener Therapie, die initial zum Tumoransprechen geführt hat. Ob durch das Intervalldebulking eine Überlebensverlängerung erzielt werden kann, ist unklar. Second-look-Operation (SLO)

4 Primär diagnostische Operation (laparoskopisch oder per laparotomiam) mit Entnahme einer Peritonealzytologie sowie Durchführung multipler Peritonealbiopsien 4 Kein Behandlungsstandard! 4 Typischerweise nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie (6 Zyklen) im Rahmen klinischer Studien

4 Bei der SLO können trotz klinischer Tumorfreiheit (negatives CT, negatives CA-125, negativer gynäkologischer Tastbefund) im Stadium III–IV bei etwa 50% aller Patientinnen intraabdominell maligne Tumorzellen nachgewiesen werden. 4 Die SLO selbst besitzt keinen günstigen Einfluss auf die Prognose einer Patientin! 4 Das Ergebnis der SLO (positiv oder negativ) weist jedoch eine wesentliche prognostische Bedeutung auf. Rezidivoperation (sekundäres »Debulking«)

4 Laparotomie 4 Indikation: Auftreten eines (im CT oder evtl. Ultraschall) möglichst isolierten Rezidivs mindestens 1 Jahr (!) nach Abschluss der Chemotherapie, wobei die Patientin für eine Radikaloperation anästhesietauglich sein muss sowie eine R0-Resektion (postoperative makroskopische Tumorfreiheit) angestrebt wird (Meier et al. 1993). 4 Bei Tumorprogression innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose und/oder disseminiertem Befall intra- und/ oder retroperitoneal nicht indiziert! Interventionsoperation

4 Laparotomie 4 Bei mechanischem Ileus durch Adhäsionen oder infolge Tumorprogression mit Peritonealkarzinose zur Darmresektion oder zum Anlegen eines palliativen Stomas

5.8.4 Lymphadenektomie

4 Die Erhebung des retroperitonealen Lymphknotenstatus ist für die korrekte Zuordnung zu einem FIGOStadium notwendig (. Tab. 5.9). 4 Vorhandensein positiver pelviner und/oder paraaortaler Lymphknoten: Eine Patientin wird automatisch dem Stadium IIIc zugerechnet, auch wenn der Tumor u. U. nur auf ein Ovar beschränkt ist. 4 Wertigkeit der intraoperativen Palpation der retroperitonealen Lymphknoten: In mehr als 1/3 aller Fälle werden positive Lymphknoten bei dieser Methode übersehen. 4 In etwa 1/4 aller Fälle findet sich retroperitonealer Lymphknotenbefall trotz intraabdominellem Stadium I. Prädiktive Faktoren für einen Lymphknotenbefall sind (Petru et al. 1994)

5

96

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

. Tab. 5.9. Befall der retroperitonealen Lymphknoten in Abhängigkeit vom intraabdominellen Stadium

Intraabdominelles Stadium

Positive pelvine Lymphknoten [%]

Positive paraaortale Lymphknoten [%]

I

15

5

II

57

57

III

64

64

IV

82

73

Nach Burghardt et al. (1991), trotz negativer pelviner Lymphknoten können in etwa 9% auch isolierte paraaortale Lymphknotenmetastasen auftreten.

5

a

b

5 Serös-papilläres Adenokarzinom 5 G3-Differenzierung 4 Definition einer systematischen Lymphadenektomie: 5 Entfernung von mindestens 25 pelvinen Lymphknoten 5 Entfernung von mindestens 15 paraaortalen Lymphknoten (. Abb. 5.4) 4 Indikation zur systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie: Im Rahmen der abdominellen Radikaloperation, wenn postoperative Resttumoren unter 2 cm (100 E/ml über mehr als 2 Monate ohne einen 50%igen Abfall Es ist dennoch bis heute unklar, ob bei isoliertem Tumormarkeranstieg trotz negativer gynäkologischer Palpation und negativen bildgebenden Verfahren eine frühe Einleitung z. B. einer Chemotherapie zu einem verbesserten Überleben führt. In . Tab. 5.16 werden einzelne Rezidivlokalisationen, wie sie quantitativ gesehen in absteigender Reihenfolge auftreten, besprochen. Kombinationen aus mehreren Rezidiven sind häufig.

5.16

Familiäres Ovarialkarzinom/ Mammakarzinom

Es macht etwa 2–5% aller Ovarialkarzinomfälle aus. Insgesamt treten die meisten Ovarialkarzinome jedoch sporadisch auf! Der Nachweis des – autosomal vererbten – Brustkrebsgens 1 und 2 (BRCA 1 und 2) erfolgt anhand einer molekulargenetischen Untersuchung von Lymphozyten des peripheren Bluts z. B. mittels PCR (Polymerasekettenreaktion). Mögliche Indikationen zur Testung

4 Mindestens ein Familienmitglied vor dem 35. Lebensjahr an Mammakarzinom erkrankt bzw. 4 Mindestens 2 Familienmitglieder einer Verwandtschaftslinie mit Mammakarzinom vor dem 50. Lebensjahr erkrankt bzw.

4 2 Ovarialkarzinomfälle unabhängig vom Erkrankungsalter bzw. 4 1 Ovarialkarzinomfall unabhängig vom Erkrankungsalter und 1 Mammakarzinomfall vor dem 50. Lebensjahr bzw. 4 1 Mammakarzinom bei einem Mann in der Familie Selbst bei der oben aufgeführten möglichen Indikationsliste für eine genetische BRCA-Gen-Testung ist schlussendlich nur bei etwa 20% dieser untersuchten Personen auch tatsächlich eine genetische Mutation in Form des Brustkrebsgens 1 oder 2 nachweisbar!! Es besteht ein etwa 40%iges Risiko bei BRCA-1- und ein etwa 25%iges Risiko bei BRCA-2-Positivität, im Lauf des Lebens an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Das Erkrankungsalter für ein familiäres Ovarialkarzinom liegt typischerweise zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr, also deutlich früher als bei den sporadischen Krebsformen! In einigen Studien war das Überleben von Patientinnen mit BRCA-Mutation besser als bei jenen ohne eine Mutation. Bei familiärer Disposition (BRCA-Positivität) ohne Tumorerkrankung werden hinsichtlich des Ovarialkarzinomrisikos ab dem 25. Lebensjahr in 1/2-jährlichen Abständen gynäkologische Kontrollen mit vaginaler Ultraschalluntersuchung und CA-125-Bestimmungen empfohlen. Prophylaktische Ovarektomie bzw. Adnexexstirpation Sie kann alternativ zu den oben angeführten häufigen Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden 4 Nach Abschluss der Familienplanung bei Frauen mit positivem BRCA-1- oder -2-Befund indiziert 4 Meist laparoskopische Adnexektomie 4 Zusätzlich zu den Ovarien sollten auch beide Tuben entfernt werden, da bei BRCA-Positivität vermehrt auch Tubenkarzinome beobachtet werden. 4 Dadurch Reduktion des Risikos eines Ovarialkarzinoms um 99% 4 Dadurch auch Reduktion des Risikos eines Mammakarzinoms um 50%! 4 Nicht selten finden sich trotz des Fehlens eines Malignitätsverdachts bei der prophylaktischen Ovarektomie in der definitiven Histologie okkulte maligne Ovarialtumoren. 4 Selten kann sich trotz beidseitiger prophylaktischer Adnexexstirpation ein primäres Peritonealkarzinom entwickeln.

5

106

Kapitel 5 · Maligne epitheliale Tumoren des Ovars

4 Eine prophylaktische Adnexexstirpation kann im Einzelfall trotz Hormonsubstitution zu großen psychischen und physischen Veränderungen der Patientin führen, ein Umstand, der neben dem zweifellos gegebenen potenziellen Nutzen einer prophylaktischen Adnexektomie ± prophylaktischen Mastektomie mit der Patientin und deren Partner ausführlich besprochen werden muss.

5.17

5

Ovarialkarzinom in der Schwangerschaft

Die Prävalenz von Adnextumoren in der Schwangerschaft beträgt etwa 1:1000. Meist handelt es sich um funktionelle (Lutein-)Zysten 15 cm 4 Postoperativer Resttumor 4 Hohe Mitosefrequenz 4 Positiver Lymphknotenstatus 4 Hohes Grading Therapie. Sie besteht in der Operation, welche je nach Stadium mit einer zusätzlichen Chemotherapie ergänzt wird. Nicht selten ist aufgrund einer primär nicht eindeutigen Histologie in der Schnellschnittuntersuchung ein zweizeitiges operatives Vorgehen notwendig. Operative Therapie

Primär ist ein operatives Staging über einen unteren Längsschnitt mit Entnahme einer Spülzytologie und Peritonealbiopsien angezeigt. Bei alleinigem unilateralem Ovarbefall wird eine Adnexektomie mit Schnellschnittuntersuchung durchgeführt. Bei einer postmenopausalen Patientin ist eine abdominelle Hysterektomie mit bilateraler Adnexektomie und infrakolischer Omentektomie auch im Stadium FIGO Ia indiziert. Da beim Granulosazelltumor nicht selten Lymphknotenmetastasen auftreten, wird eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie empfohlen. Bei höherem Stadium ist ein möglichst komplettes Tumordebulking anzustreben. Bei einer Anamnese mit Blutungsstörungen sollte zunächst eine diagnostische Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage durchgeführt werden, um nicht ein mögliches Endometriumkarzinom zu übersehen. Dies ist insbesondere bei einem fertilitätserhaltenden Vorgehen notwendig.

115 6.3 · Keimstrang-Stroma-Tumoren

Auch beim intraabdominellen oder retroperitonealen Rezidiv ist ein operatives Vorgehen meist die Therapie der Wahl. Chemotherapie

Ein positiver Effekt einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium FIGO I ist beim Granulosazelltumor bisher nicht bewiesen, sodass deren Einsatz in der Regel nicht gerechtfertigt ist. Ebenso ist der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei komplett resezierten höheren Stadien unklar. Bei inkomplett resezierten und/oder metastasierten Granulosazelltumoren kann mit der Kombinationschemotherapie Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP; . Tab. 6.1) ein Ansprechen in 58–83% der Fälle erreicht werden. Ein alternatives Chemotherapieregime ist die Kombination Cyclophosphamid/Adriamycin/Cisplatin (CAP). Der Stellenwert der Taxane in der Chemotherapie wird derzeit untersucht. Radiotherapie

Granulosazelltumoren gelten als strahlensensibel. Allerdings ist der Nutzen einer adjuvanten Radiotherapie bei kompletter Operation nicht belegt. Bei fortgeschrittenen Stadien kann sie hingegen gezielt eingesetzt werden.

6.3.3 Sertoli-Zell-Tumoren

Sie sind sehr selten und fast immer benigne. Die Mehrzahl produziert Östrogene. Selten ist die Produktion von Renin mit konsekutiver Hypertonie und Hypokaliämie. Therapie der Wahl ist eine unilaterale Ovarektomie.

6.3.4 Leydig-Zell-Tumoren

Sie kommen selten vor und sind fast immer benigne. Ein Teil produziert Androgene. Therapie der Wahl ist die unilaterale Ovarektomie.

6.3.5 Sertoli-Leydig-Zell-Tumor

(Androblastom) Er ist selten. Typisch sind Zyklusstörungen und eine Androgenisierung. In etwa 1/3 der Patientinnen besteht eine Virilisierung. Die meisten Fälle werden im Stadium FIGO Ia diagnostiziert und zeigen ein Überleben von 90%.

Bei den gut differenzierten Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren ist die alleinige Adnexektomie ausreichend. Bei mäßig und schlecht differenzierten Sertoli-Leydig-Zell-Tumoren wird ein umfangreiches operatives Staging mit Entnahme von Peritonealbiopsien, infrakolischer Omentektomie sowie pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie empfohlen. Bei Patientinnen mit metastasierendem Sertoli-Leydig-Zell-Tumor wird eine platinhaltige Kombinationschemotherapie eingesetzt.

6.3.6 Gynandroblastom

Sie sind Tumoren mit Sertoli-Leydig- und Granulosazellanteilen. Sie sind äußerst selten, werden meistens im Stadium FIGO I diagnostiziert und haben eine gute Prognose.

+ + Zusammenfassung Die malignen nichtepithelialen Tumoren des Ovars machen etwa 10% der Ovarialmalignome aus. Die beiden wichtigsten Vertreter sind die Keimzelltumoren und die Keimstrang-Stroma-Tumoren. Bei Ersteren kann zwischen Dysgerminom und den »nichtdysgerminalen Keimzelltumoren« unterschieden werden. Bei den »nichtdysgerminalen Keimzelltumoren« spielen das unreife Teratom und der endodermale Sinustumor die wichtigste Rolle. Ein Teil der Keimzelltumoren weist eine endokrine Aktivität auf. Das Dysgerminom stellt den häufigsten malignen Ovarialtumor im Kindes-, Jugend- und frühen Erwachsenenalter dar. Bei Keimzelltumoren ist unter der Voraussetzung des sorgfältigen chirurgischen Stagings die einseitige Adnexektomie mit Erhaltung der Fertilität im Stadium FIGO Ia möglich. Mit Ausnahme von reinen Dysgerminomen im Stadium FIGO Ia sowie malignen Teratomen Grad 1 im Stadium FIGO Ia ist eine postoperative Chemotherapie indiziert, wobei die Kombination Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) derzeit als Chemotherapie der Wahl angesehen wird. Keimstrang-Stroma-Tumoren haben als wichtigsten Vertreter den Granulosazelltumor, der den häufigsten nichtepithelialen Ovarialtumor darstellt. Man unterscheidet adulte Granulosazelltumoren (95%) von 6

6

116

Kapitel 6 · Maligne nichtepitheliale Tumoren des Ovars

den viel selteneren, prognostisch günstigen juvenilen Formen (5%), welche in den ersten 2 Lebensdekaden auftreten. Bei Tumoren mit hohem malignem Potenzial (Granulosazelltumor, Sertoli-Leydig-Zell-Tumor G2/G3) wird ein sorgfältiges operatives Staging inklusive Lymphadenektomie empfohlen. Bei einem fertilitätserhaltenden Vorgehen sollte eine diagnostische Hysteroskopie mit fraktionierter Kürettage durchgeführt werden, um nicht ein mögliches Endometriumkarzinom zu übersehen.

6

Literatur Brewer M, Gershenson DM, Herzog CE et al. (1999) Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma. J Clin Oncol 17: 2670–2675 Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA (1997) Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Human Pathol 28: 1387–1395 Low JJ, Perrin LC, Crandon AJ et al. (2000) Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 cases. Cancer 89: 391–398 Miller BE, Barron BA, Wan JY et al. (1997) Prognostic factors in adult granulosa cell tumor of the ovary. Cancer 79: 1951–1955 Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL (1976) Immature (malignant) teratoma of the ovary. A clinical and pathologic study of 58 cases. Cancer 37: 2359–2372 Powell JL, Otis CN (1997) Management of advanced juvenile granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 64: 282–284 Schumer ST, Cannistra SA (2003) Granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol 21: 1180–1189 Tangir J, Zelterman D, Ma W et al. (2003) Reproductive function after conservative surgery and chemotherapy for malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 101: 251–257 Uygun K, Aydiner A, Saip P et al. (2003) Clinical parameters and treatment results in recurrent granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 88: 400–403 Williams SD (1998) Ovarian germ cell tumors: an update. Semin Oncol 25: 407–413

7 7

Metastatische Tumoren im Ovar Edgar Petru, Senta Kurschel, Christoph Benedicic und Raimund Winter

7.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 118

7.2

Risikofaktoren – 118

7.3

Screening, Früherkennung – 118

7.4

Tumorausbreitung

7.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging – 118

7.6

Stadieneinteilung, Überlebensraten – 118

7.7

Prognosefaktoren

7.8

Operative Therapie

7.9

Histopathologie

7.10

Chemotherapie – 119

– 118

– 118 – 119

– 119

7.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 119

7.11.1 7.11.2

Antihormonelle Therapie – 119 Hormonsubstitution – 119

7.12

Radiotherapie – 119

7.13

Nachsorge – 119 Zusammenfassung – 119 Literatur

– 120

118

Kapitel 7 · Metastatische Tumoren im Ovar

7.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Metastatische Tumoren im Ovar werden bei etwa 1,3/100.000 Frauen/Jahr gefunden, sie machen damit etwa 1/10 aller Malignome des Ovars aus. Das mittlere Erkrankungsalter liegt um das 58. Lebensjahr.

7.2

Risikofaktoren

Vorerkrankung eines Karzinoms der Mamma, des Magens, des Kolon, des Rektum, des Pankreas, der Appendix oder der Gallenblase.

7.3

7

Screening, Früherkennung

Hierzu wird auf 7 Kap. 5 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars« verwiesen.

Klinische Symptome 4 Anamnese eines Malignoms der Mamma oder des Gastrointestinaltrakts 4 Die meisten Krukenberg-Tumoren treten metachron auf. 4 Stuhlunregelmäßigkeiten (Wechsel Diarrhö und Obstipation) und/oder Darmblutungen bei primärem Kolonkarzinom 4 Meläna (schwarzer Stuhl) bei Magenblutung infolge Magenkarzinom 4 Tastbarer Mammatumor? Unspezifische Symptome s. 7 Kap. 5 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars«

7.4

7.5

Diagnosestellung, präoperatives/prätherapeutisches Staging

Hierzu wird auf 7 Kap. 5 »Maligne epitheliale Tumoren des Ovars« verwiesen.

Typischerweise bestehen sonographisch ein solider oder solid-zystischer Tumor der Adnexe und häufig auch Aszites. Bei einer Mammakarzinompatientin und Vorliegen eines soliden oder solid-zystischen Adnextumors ist die Wahrscheinlichkeit eines Ovarialkarzinoms etwa 3-mal höher als jene einer Metastase des Mammakarzinoms im Ovar. Bei bekanntem Kolonkarzinom ist beim Vorliegen eines Adnextumors die Wahrscheinlichkeit einer Metastase etwa 3-mal höher als jene eines Sekundärmalignoms des Ovars. Nicht selten findet sich bei der Primärabklärung kein Primärtumor. Die Patientin wird unter dem Verdacht eines Ovarialkarzinoms operiert. Selbst bei exaktem operativem Staging bleibt in etwa 1/3 der Fälle v. a. aufgrund der Kleinheit des Primärtumors dessen Herkunft unbekannt. Beim Verdacht auf einen primären Tumor des MagenDarm-Trakts empfiehlt sich präoperativ (bzw. perioperativ) eine gezielte Diagnostik (Gastroskopie, Kolonoskopie, CT des Oberbauchs zum Ausschluss von Lebermetastasen). Bei primären Kolon- und Appendixkarzinomen ist meist der Tumormarker CEA erhöht. Dies gilt aber auch für das CA125 (Herzog et al. 2003, Wright et al. 2004).

7.6

Stadieneinteilung, Überlebensraten

Krukenberg-Tumoren sind definitionsgemäß metastatische Tumoren anderer Lokalisationen. Deshalb ist hier kein FIGO-Staging anzuwenden. Die Gesamtüberlebensrate beträgt bei KrukenbergTumoren etwa 10% nach 5 Jahren. Ein Langzeitüberleben über 5 Jahre wird nur sehr selten nach primärem Kolonoder Appendixkarzinom beobachtet (Petru et al. 1992, Herzog et al. 2003).

Tumorausbreitung 7.7

Krukenberg-Tumoren entstehen möglicherweise durch hämatogene Aussaat. Die weitere Ausbreitung erfolgt über die Peritonealhöhle und ist meist mit einer Peritonealkarzinose assoziiert. In mehr als der Hälfte der Fälle treten KrukenbergTumoren beidseitig auf (Fujiwara et al. 1995). Lebermetastasen kommen gehäuft bei primären Karzinomen des Kolons vor.

Prognosefaktoren

Günstige Prognosefaktoren sind in der Reihenfolge ihrer Relevanz 4 Metastasen von Primärtumoren des Kolons und der Appendix 4 Intraperitonealer Resttumor unter 2 cm im Einzeldurchmesser

119 7.13 · Nachsorge

4 4 4 4

Ausschließlicher Beckenbefall Einseitiger Befall der Ovarien Fehlen von Aszites Hoher Differenzierungsgrad

7.8

Operative Therapie

7.10

Sie kann mit palliativem Ansatz unter Berücksichtigung der Lokalisation des Primärtumors (Mamma?, Kolon?) und der bereits verabreichten Vortherapie erfolgen.

7.11

Für sie ist eine exakte intraoperative Exploration des Abdomens unabdingbar. Meist erfolgt neben der Resektion des Primärtumors, wenn dieser entdeckt wird – mit Ausnahme bereits massiv im Abdomen metastasierter Fälle – eine beidseitige Adnexexstirpation, Omentektomie (und Hysterektomie). Die Lymphadenektomie hat keinen Stellenwert.

Chemotherapie

Hormontherapie, antihormonelle Therapie

7.11.1 Antihormonelle Therapie

Sie ist bei hormonrezeptorpositiven Metastasen des Mammakarzinoms indiziert.

7.11.2 Hormonsubstitution 7.9

Histopathologie

Definitionsgemäß wird unter Krukenberg-Tumor eine Ovarialmetastase eines Schleim produzierenden Siegelringzellkarzinoms des Gastrointestinaltrakts verstanden. Über Jahrzehnte und auch heute wird nach wie vor die Bezeichnung »Krukenberg-Tumor« vielfach für alle Metastasen nichtgenitaler Tumoren im Ovar verwendet. In folgender Häufigkeit sind die Ovarien von nichtgenitalen Tumoren metastastisch befallen: 4 Mamma 4 Magen 4 Kolon 4 Appendix 4 Gallenblase, Pankreas

Die Kooperation und fachliche Kommunikation zwischen dem operativ tätigen Gynäkologen und dem Pathologen sind gerade bei dieser Tumorentität unabdingbar. Der Pathologe sollte unbedingt über die Anamnese (präexistentes Mammakarzinom usw.), die Verdachtsdiagnose, den intraoperativen Situs und die Ergebnisse vorliegender präoperativer Untersuchungen informiert sein. Bei Ovarialmetastasen des Mammakarzinoms ist eine Bestimmung der Hormonrezeptoren bzw. des Her-2-neuStatus für die Abstimmung und Wahl der folgenden medikamentösen Antitumortherapie sinnvoll.

Bei Metastasen anderer Primärtumoren und nichthormonabhängigen metastatischen Tumoren der Mamma existiert keine Kontraindikation gegen Östrogene (und Gestagene).

7.12

Radiotherapie

Mit palliativer Zielsetzung kann sie indiziert sein. Beispiele sind blutende Vaginalrezidive oder schmerzhafte Beckenrezidive.

7.13

Nachsorge

Patientinnen mit Krukenberg-Tumoren benötigen aufgrund ihrer fortgeschrittenen Erkrankung eine kontinuierliche Betreuung mit palliativ-symptomatischen und/oder antineoplastischen Maßnahmen.

+ + Zusammenfassung 5 Metastatische Tumoren im Ovar treten bevorzugt nach Mamma-, Kolorektal- oder Magenkarzinom auf. 5 Die operative Therapie ist palliativ mit beidseitiger Adnexektomie, Omentektomie (und Hysterektomie). 6

7

120

Kapitel 7 · Metastatische Tumoren im Ovar

5 Günstige Prognosefaktoren stellen v. a. Primärtumoren der Mamma, des Kolons und der Appendix, postoperative Resttumoren unter 2 cm und die ausschließliche Tumorausbreitung im Becken dar.

Literatur

7

Fujiwara K, Ohishi Y, Koike H et al. (1995) Clinical implications of metastases to the ovary. Gynecol Oncol 59: 124–128 Herzog T, Wright D, Powell M et al. (2003) Appendiceal tumors mimicking ovarian cancer. Proc ASCO 22: 491 Morrow M, Enker W (1984) Late ovarian metastases in carcinoma of the colon and rectum. Arch Surg 119: 1135–1388 Petru E, Pickel H, Heydarfadai M et al. (1992) Nongenital cancer metastatic to the ovary. Gynecol Oncol 44: 83–86 Wright J, Powell M, Mutch D et al. (2004) Synchronous ovarian metastases at the time of laparotomy for colon cancer. Gynecol Oncol 92: 851–855

8 8

Maligne Tumoren der Vagina Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

8.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 123

8.2

Risikofaktoren – 123

8.3

Screening, Früherkennung – 123

8.4

Tumorausbreitung

8.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

8.6

Stadieneinteilung und 5-Jahres-Überleben in Abhängigkeit vom Tumorstadium – 124

8.7

Prognosefaktoren

8.8

Operative Therapie

8.8.1 8.8.2 8.8.3 8.8.4 8.8.5 8.8.6

Operative Therapie der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) – 125 Operative Therapie invasiver Karzinome der Vagina – 126 Operative Therapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina – 127 Operative Therapie von Sarkomen der Vagina – 127 Operative Therapie beim primären Melanom der Vagina – 127 Exenteration – 127

8.9

Histologie – 128

8.10

Chemotherapie

8.10.1

Lokale Chemotherapie bei der vaginalen intraepithelialen Neoplasie (VAIN) – 128 Chemotherapie invasiver Karzinome der Vagina – 128 Chemotherapie beim endodermalen Sinustumor der Vagina – 128 Chemotherapie bei Sarkomen der Vagina – 129 Chemotherapie von Melanomen der Vagina – 129

8.10.2 8.10.3 8.10.4 8.10.5

– 123 – 123

– 124 – 125

– 128

122

8.11

Hormontherapie, antihormonelle Therapie – 129

8.12

Immuntherapie

8.13

Radiotherapie

8.13.1 8.13.2 8.13.3 8.13.4 8.13.5 8.13.6 8.13.7

Teletherapie (externe Radiotherapie)des Beckens – 129 Brachytherapie (Kontaktstrahlentherapie) – 130 Kombination von Teletherapie und Brachytherapie – 130 Radio-Chemo-Therapie – 130 Strahlentherapie von Sarkomen der Vagina – 130 Strahlentherapie von Melanomen der Vagina – 130 Nebenwirkungen der Strahlentherapie – 130

– 129 – 129

8.14

Nachsorge – 130

8.14.1 8.14.2

VAIN – 131 Invasives Vaginalkarzinom

8.15

Rezidive, Metastasen Zusammenfassung Literatur – 131

– 131

– 131 –131

123 8.5 · Diagnosestellung, präoperatives Staging

8.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Die Inzidenz des Vaginalkarzinoms liegt bei 0,4/100.000 Frauen/Jahr und macht etwa 2% aller gynäkologischen Malignome aus. Es tritt vorwiegend im höheren Lebensalter mit einem Altersgipfel zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf.

8.2

Risikofaktoren

4 Infektion mit dem HPV (»human papilloma virus«). Dafür spricht auch das häufige Auftreten multifokaler Läsionen. 4 Vorausgegangene zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) oder invasives Zervixkarzinom in etwa 1/3 der Fälle, in etwa 20% auch vorausgegangene Strahlentherapie, viel seltener Anamnese maligner Vulvatumoren 4 Höheres Lebensalter 4 Chronische Reizzustände der Vagina, wie z. B. durch Langzeitanwendung von Pessaren

. Abb. 8.1. Klinischer Hinweis auf Vaginalkarzinom (7 Farbtafel)

8.4

Tumorausbreitung

Direktes Übergreifen auf die Nachbarorgane. Parakol-

pium, Blase, Rektum und Skelett können betroffen sein. Lymphogene Ausbreitung

8.3

Screening, Früherkennung

Ein Screening bei Frauen nach Hysterektomie wegen benigner Erkrankungen ist aufgrund der Seltenheit des Vaginalkarzinoms nicht indiziert (Pearce et al. 1996). Eine Früherkennung ist möglich durch 4 Zytologie der Vagina 4 Kolposkopie mit Schiller-Jodprobe insbesondere bei der Risikogruppe von Patientinnen mit der Anamnese eines Zervixkarzinoms

Klinische Symptome des Vaginalkarzinoms 5 Vaginale Blutungen, typischerweise postkoital (. Abb. 8.1) 5 Abnormer vaginaler Fluor, oft blutig tingiert und/ oder übel riechend 5 Miktionsbeschwerden 5 Beschwerden bei der Defäkation 5 Schmerzen im Beckenbereich (Infiltration des Plexus sacralis) oder lumbal (Harnstau?) 5 Tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombose durch Expansion im Becken 5 In 5–10% der Fälle tritt keine Symptomatik auf.

4 Tumoren des oberen Drittels der Vagina metastasieren bevorzugt in die pelvinen Lymphknoten: v. a. Nodi lymphatici praesacrales, Nodi lymphatici obturatorii, Nodi lymphatici iliaci communes und interni. 4 Tumoren des mittleren Scheidendrittels metastasieren bevorzugt in die Nodi lymphatici iliaci interni und obturatorii. 4 Tumoren des unteren Scheidendrittels weisen üblicherweise zuerst Metastasen in den inguinofemoralen Lymphknoten und pelvinen Lymphknoten (v. a. Nodi lymphatici iliaci externi) auf. . Tabelle 8.1. zeigt den pelvinen und inguinalen Lymph-

knotenbefall anhand von 35 Patientinnen (Al-Kurdi u. Monghan 1981). Hämatogene Ausbreitung. Die Ausbreitung des Vaginalkarzinoms bleibt, wie beim Zervixkarzinom, lange auf das Becken beschränkt. Hämatogene Fernmetastasen in Lunge, Leber und Skelettsystem sind selten.

8.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

Ein Scheidentumor, der auf das Orificium externum canalis cervicis übergegriffen hat, ist laut FIGO als Zervixkarzi-

8

124

Kapitel 8 · Maligne Tumoren der Vagina

. Tab. 8.1. Lymphknotenbefall beim primären Vaginalkarzinom

8

Positive pelvine Lymphknoten [%]

Positive inguinale Lymphknoten [%]

Alle Patientinnen

29

17

Stadium I

14

-

Stadium II

32

11

Stadium IV

33

22

Isolierter Befall kranialen Drittels

23

0

Isolierter Befall des mittleren Drittels

–

0

Isolierter Befall des distalen Drittels

23

38

Befall der gesamten Vagina

67

17

nom zu klassifizieren. Ein Tumor, der die Vagina und Vulva befallen hat, wird zu den Vulvakarzinomen gezählt.

Liegt bei einer Patientin mit einem Scheidenkarzinom die Diagnose eines Zervixkarzinoms 10 Jahre oder länger zurück, ist ein primäres Scheidenkarzinom anzunehmen. Bei einer Latenzzeit von Cave Die Verdachtsdiagnose eines Vulvakarzinoms macht eine Abklärung mit histologischer Diagnosesicherung durch eine Stanzbiopsie in Lokalanästhesie notwendig! Generell sollten unklare Veränderungen der Vulva großzügig biopsiert werden (. Tab. 9.2).

9

9.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten beim Vulvakarzinom

Das FIGO-Stadium basiert auf einem klinischen Staging, die TNM-Stadien auf pathologischer Klassifikation (. Tab. 9.3). Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Vulvakarzinom beträgt bei negativen Lymphknoten 91% und bei positiven inguinalen Lymphknoten 57% (Homesley et al. 1991).

9.7

Prognosefaktoren

Für VIN III sind Multifokalität bzw. Multizentrizität ein ungünstiger Prognosefaktor. Ungünstige Prognosefaktoren beim invasiven Vulvakarzinom sind 4 Inguinale Lymphknotenmetastasen 4 FIGO-Stadium II–IV

4 4 4 4 4

Höheres Lebensalter ≥2 inguinale Lymphknotenmetastasen Reduzierter Karnofsky-Status Pelvine Lymphknotenmetastasen Positiver Resektionsrand bzw. Resektionsrand 1 mm

–

–

T2N0M0

II

Tumor auf die Vulva und das Perineum begrenzt, Tumorgröße >2 cm, keine inguinalen Lymphknotenmetastasen

35

68

T3N0–1M0

III

Tumor jeglicher Größe mit:

28

40

10% (alle Stadium IV)

22% (alle Stadium IV)

–

–

Übergang auf die distale Urethra und/oder Vagina und/oder Anus und/oder T1–2N1M0 T4N0–2M0

Einseitigem metastastischem Befall der inguinalen Lymphknoten IVa

9

Tumor jeglicher Größe mit Tumorinfiltration in folgende Gewebe/ Organe: Proximale Urethraschleimhaut und/oder Harnblasenschleimhaut und/oder Rektumschleimhaut und/oder Beckenknochen und/oder

T1–3N2M0 T1–4N0–2M1

Beidseitigem metastatischem Befall der inguinalen Lymphknoten IVb

Tumor jeglicher Größe mit Fernmetastasen inklusive Beckenlymphknotenmetastasen

9.8.2 Mikroinvasives Vulvakarzinom

(FIGO-Stadium Ia; pT1a) Sie werden mit 1 cm Sicherheitsabstand exzidiert. Bei diesen frühinvasiven Läsionen ist eine Lymphadenektomie nicht indiziert.

9.8.3 T1/T2-Vulvakarzinome ohne klinisch

suspekte inguinale Lymphknoten Ziel ist die Entfernung des Primärtumors mit einem Abstand von 1–2 cm im Gesunden. Viele Serien belegen, dass kleine Vulvakarzinome mit einer weiten Exzision ohne Beeinträchtigung der Heilungsraten behandelt werden können (Ansink et al. 2003, Hacker 2000). Das Ausmaß der

Resektion wird auch durch den Zustand der übrigen Vulva (etwaige VIN oder Lichen sclerosus et atrophicus) sowie das Alter der Patientin bestimmt. Eine weite (radikale) lokale Exzision impliziert Exzision des Primärtumors mit in sano Abstand von 1–2 cm, auch in der Tiefe. Dort reicht die Exzision bis zur Faszie des Diaphragma urogenitale bzw. zur Fascia lata. Der Defekt wird zweischichtig mit resorbierbarem Nahtmaterial verschlossen. Der Resektionsabstand ist der wichtigste prognostische Faktor für ein Lokalrezidiv. Ein histologischer Abstand von 8 mm in sano scheint wichtig zu sein (Heaps et al. 1990, DeHullu et al. 2002). Intraoperativ sollte immer ein Abstand von 1–2 cm vom Tumor angestrebt werden. Im individuellen Fall hängt die Resektion von der Lokalisation der Läsion, ihrer Größe, dem Zustand der Restvulva

139 9.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

a

b

d

c

. Abb. 9.2. a Frühinvasives Vulvakarzinom, b Leukoplakie mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie Grad III (VIN III) mit begleitendem Vulvakarzinom, c Morbus Bowen der Vulva (VIN III), d Vulvakarzinom (invasiv), (7 Farbtafel)

9

140

Kapitel 9 · Maligne Tumoren der Vulva

sowie dem Alter und der allgemeinen Leistungsfähigkeit (Karnofsky-Status) der Patientin ab. Nach lateral gelingt der Resektionsabstand meist ohne Probleme; nach medial zur Urethra, Klitoris, Vagina und zum Anus kann es schwerer sein, operativ ausreichend in sano zu kommen. Die Resektion des Meatus urethrae externus kann notwendig sein, um eine adäquate Resektion zu erreichen. Beim Verschluss von Defekten im Bereich der Urethra muss darauf geachtet werden, diese nicht durch Nähte zu verziehen. Nach einer anterioren Resektion im Klitorisbereich kann es besser sein, einen dreieckigen Defekt über der Urethra der Granulation zu überlassen, als ihn unter Spannung asymmetrisch zu verschließen. Die intraoperative Schnellschnitthistologie der Resektionsränder ist häufig hilfreich. Klitorisnahe Karzinome v. a. bei jungen Frauen können große Gewebedefekte hinterlassen. Hier ist die RadioChemo-Therapie eine Alternative zur primären Operation. Eine inguinale Lymphadenektomie ist indiziert (7 Abschn. 9.8.4)

9.8.4 Bedeutung der inguinalen Lymphknoten

. Tab. 9.5. Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom in Abhängigkeit von der Tumorgröße (GOG-Studie, n=579, Homesley et al. 1993)

Tumorgröße [cm]

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

≤1

18

1,1–2,0

19

2,1–3,0

31

>3,1–4,0

54

4,1–5,0

40

>5,0

52

. Tab. 9.6. Inguinale Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit von der Invasionstiefe des Vulvakarzinoms (GOG-Studie, n=564, Homesley et al. 1993)

Invasionstiefe [mm]

beim Vulvakarzinom

9

Etwa 1/4 aller klinisch als insuspekt beurteilte inguinalen Lymphknoten erweisen sich histologisch als positiv. Umgekehrt sind etwa 1/4 aller klinisch als suspekt beurteilten inguinalen Lymphknoten histologisch negativ (Homesley et al. 1993). Grundsätzlich neigt der Kliniker in den frühen Stadien I und II eher zu einer Unterschätzung und in den fortgeschrittenen Fällen eher zu einer Überschätzung des Lymphknotenstatus bzw. der Krankheitsausbreitung.

. Tab. 9.4. Histopathologisch verifizierte Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten beim Vulvakarzinom in Abhängigkeit vom (klinischen) FIGO-Stadium (GOG 36, Sevin u. Homesley 1986)

Tumorstadium

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

FIGO I

10

FIGO II

Inguinale Lymphknotenmetastasen [%]

≤1,0

3

1,1–2,0

9

2,1–3,0

19

3,1–4,0

32

4,1–5,0

33

5,1–10,0

46

>10

50

Gesamt

34

. Tab. 9.7. Inguinale Lymphknotenmetastasen in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad des Vulvakarzinoms (GOG-Studie, n=588, Homesley et al. 1993)

Differenzierungsgrad

Lymphknotenmetastasen [%]

30

G1 (hochgradig differenziert)

27

FIGO III

49

G2 (mittelgradig differenziert)

36

FIGO IV

90

G3 (schlecht differenziert)

55

141 9.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

. Tab. 9.8. Lateralität der inguinalen Lymphknotenmetastasen bei unilateral lokalisierten Vulvakarzinomen in Abhängigkeit von deren Tumordicke (GOG-Studie, n=277, Homesley et al. 1993)

Tumordicke [mm]

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Kontralaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Bilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

≤2

7

0

0

3–5

20

2

3

6–10

29

4

11

≥11

37

7

7

. Tab. 9.9. Lateralität der inguinalen Lymphknotenmetastasen bei unilateral lokalisierten Vulvakarzinomen in Abhängigkeit von deren Größe (GOG 36, n=278, Sevin u. Homesley 1986)

Tumorgröße [cm]

Ipsilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Kontralaterale Lymphknotenmetastasen [%]

Bilaterale Lymphknotenmetastasen [%]

≤2

14

3

0

>2

26

3

9

Prädiktive Faktoren für inguinale Lymphknotenmetastasen (. Tab. 9.4, . Tab. 9.5, . Tab. 9.6, . Tab. 9.7, . Tab. 9.8, . Tab. 9.9) sind in folgender Reihenfolge (Homesley et al. 1991) 4 Tumorgröße 4 Klinischer Lymphknotenstatus 4 Tumordifferenzierungsgrad 4 Blut- bzw. Lymphgefäßinvasion 4 Höheres Lebensalter 9.8.5 Behandlung der (klinisch negativen)

Leistenlymphknoten bei T1- und T2Karzinomen Die Entfernung der Leistenlymphknoten hat zentrale Bedeutung für das Staging, aber auch für die Therapie des Vulvakarzinoms. Im Gegensatz zum Mammakarzinom sind Rezidive in der Leiste nicht selten und beim Vulvakarzinom mit einer sehr schlechten Prognose behaftet. Traditionell ist beim Vulvakarzinom die systematische Ausräumung des femoralen Dreiecks ober- und unterhalb der Fascia cribiformis mit Resektion der V. saphena magna

durchgeführt worden (DGGG 2004). Weniger systematische, so genannte oberflächliche inguinofemorale Lymphadenektomien sind mit einer höheren Rate an Leistenrezidiven assoziiert. Die systematische inguinofemorale Lymphadenektomie weist jedoch beträchtliche Raten von Wundheilungsstörungen und Langzeitkomplikationen wie Lymphödeme der unteren Extremitäten, Lymphzysten oder Thrombosen auf (Podratz et al. 1983). Dies hat zu Bestrebungen geführt, Patientinnen zu identifizieren, bei denen auf die Dissektion einer Leiste verzichtet werden kann. Eine diesbezügliche Möglichkeit stellt der Verzicht auf die Dissektion der kontralateralen Leiste bei Patientinnen mit lateral gelegenen Tumoren >1 cm von der Mittellinie und negativen ipsilateralen Leistenlymphknoten dar. Dieses Vorgehen ist durch mehrere Serien belegt. Eine andere Möglichkeit der Individualisierung stellt die Wächterlymphknotenbiopsie (Sentinel-LymphknotenBiopsie) dar. Wächterlymphknotenbiopsie. Das Sentinel-Lymphknoten-

Konzept impliziert die Identifizierung des ersten Lymphknotens, zu dem der regionale Lymphabfluss aus der Region

9

142

9

Kapitel 9 · Maligne Tumoren der Vulva

eines Karzinoms führt. Der Terminus »Biopsie« hat sich durchgesetzt, ist aber missverständlich, da Wächterlymphknoten zur Gänze entfernt und nicht biopsiert werden. Die zugrunde liegende Vorstellung ist, dass bei Tumorfreiheit des ersten Lymphknotens auch die restlichen Lymphknoten tumorfrei sind und dass dann auf deren Entfernung verzichtet werden kann. Somit ist das Verfahren der Entfernung der Wächterlymphknoten ein diagnostischer Test und keine therapeutische Intervention. Das Wächterlymphknotenkonzept ist gerade beim Vulvakarzinom sehr attraktiv. Die traditionelle Leistendissektion weist eine beträchtliche Morbidität auf (Podratz et al. 1983), und 70–80% der Patientinnen zeigen keinen Lymphknotenbefall und bräuchten deshalb keine Lymphknotenentfernung. Außerdem sind die Primärtumoren der Vulva oberflächlich und daher relativ einfach mit einem radioaktiven Marker (Radionuklid) markierbar. Ein funktionierendes Wächterlymphknotenkonzept würde somit die Operation vereinfachen und die postoperative Morbidität bei den oft älteren Patientinnen beträchtlich reduzieren. Die Seltenheit des Vulvakarzinoms macht es schwer, adäquate klinische Studien mit Wächterlymphknoten anzulegen. Des Weiteren ist eine beträchtlichen Anzahl von gynäkologischen Onkologen aufgrund der ungünstigen Prognose von inguinalen Rezidiven vom Konzept der Wächterlymphknotenbiopsie nicht überzeugt. Die Ergebnisse, die bisher vorliegen, stammen von Patientinnen, bei denen nach der Entfernung des SentinelLymphknotens auch die restlichen Leistenlymphknoten entfernt wurden. Diese Serien weisen auf eine hohe Treffsicherheit (positiver prädiktiver Wert) für die SentinelLymphknoten-Technik hin. Ob aus dieser diagnostischen Treffsicherheit eine therapeutische Sicherheit abgeleitet werden kann, ist Ziel einer derzeit laufenden internationalen prospektiven Beobachtungsstudie, die von Van der Zee geleitet wird. Voraussetzungen und technische Aspekte für die Anwendung des Wächterlymphknotenkonzepts beim Vulvakarzinom sind 4 Bei klinisch suspekten Lymphknoten ist eine Wächterlymphknotenbiopsie kontraindiziert! 4 Wahrscheinlich stellen die Primärtumorgröße ≥4 cm und der zentrale Tumorsitz ebenso eine Kontraindikation für diesen Eingriff dar. 4 Aufklärung der Patientin über den Status des Konzepts und die möglichen Risiken eines falsch-negativen Ergebnisses

4 Präzise intradermale und nicht (!) subkutane Injektion des radioaktiven Markers an 4 Stellen peritumoral (jeweils 0,05 ml) (Nuklearmediziner mit Gynäkologen) am Vorabend oder Morgen des Operationstags, nachdem 0,5 h zuvor lokal eine 5%ige Lidocain-PrilocainCreme zur Schmerzlinderung aufgetragen worden war 4 Genaue Beurteilung des Szintigramms: Wie viele Wächterlymphknoten sind darstellbar? 4 Evtl. zusätzliche Umspritzung des Tumors mit Isosulfanblau oder Patentblau zu Beginn der Operation 4 Intraoperative Identifizierung des bzw. der SentinelLymphknoten mit der γ-Sonde/Farbstoff 4 Nach Entfernung des Wächterlymphknotens vorsichtiges Abtasten der restlichen Leiste mit der Sonde auf evtl. weitere speichernde Lymphknoten, bei einseitigem Tumor Bestätigung der fehlenden Aktivität in der kontralateralen Leiste

4 Intraoperativer Schnellschnitt (nicht obligat) 4 Immunhistochemische Aufarbeitung des Wächterlymphknotens mit Zytokeratin, wenn die HE-Färbung negativ ist 4 Bei positivem Sentinel-Lymphknoten weitere Behandlung der Leiste Die Umsetzung dieser Punkte erfordert eine gute Kooperation zwischen Gynäkologen, Nuklearmediziner und Pathologen. Eine ausreichende Darstellung von Leistenlymphknoten macht die Anwendung von Technetium 99 als Markersubstanz notwendig. Isosulfanblau oder Patentblau können additiv verwendet werden. Es sind aber lediglich etwa 60% der Lymphknoten, die mit Technetium identifiziert werden, auch blau gefärbt (. Tab. 9.10). Wenn der intraoperative Schnellschnitt oder die Aufarbeitung des Wächterlymphknotens mit der HämatoxilinEosin(HE)-Färbung oder Immunhistochemie eine Metastase ergibt, muss die betroffene Leiste mit der kompletten Dissektion bzw. adjuvanter Radiatio weiterbehandelt werden. Bei Patientinnen mit Mikrometastasen wurden ohne weitere Behandlung Leistenrezidive beobachtet (Tamussino et al. 2002). Bei mehr als einer Lymphknotenmetastase oder bei extrakapsulärer Metastase ist eine adjuvante Bestrahlung der Leiste(n) indiziert.

143 9.8 · Operative Therapie des Vulvakarzinoms

. Tab. 9.10. Wächterlymphknotenbiopsie bei Vulvakarzinom: Pro und Kontra

Pro

Kontra

Gute Detektionsraten in Serien bei Patientinnen mit anschließender vollständiger Dissektion der Leiste (z. B. DeHullu et al. 2000), bisher nur bei etwa 2% negativer Wächterlymphknoten bei der systematischen Dissektion positive inguinale Lymphknoten

Wenig klinische Evidenz, bisheriges Fehlen publizierter klinischer Ergebnisse der Entfernung von Wächterlymphknoten ohne weitere Dissektion, Fehlen von randomisierten Studien

Reduktion der Kurzzeit- und Langzeitmorbidität der systematischen inguinofemoralen Lymphadenektomie

Schlechte Prognose bei Leistenrezidiv

Verkürzung der Operationszeit durch den Verzicht auf die systematische inguinofemorale Lymphadenektomie

Technischer Aufwand, Vorhandensein einer nuklearmedizinischen Einheit ist erforderlich, da Markierung mit Farbstoff alleine unzureichend ist

9.8.6 T3- oder T4-Vulvakarzinome

bzw. Karzinome mit suspekten/positiven inguinalen Lymphknoten Die Behandlung von großen, lokal fortgeschrittenen Karzinomen bzw. Karzinomen mit suspekten Leistenlymphknoten muss individualisiert werden. Bei lateralen Tumoren ist die primäre Operation sinnvoll. Hingegen können große Karzinome, die den Anus, den Introitus oder tiefere Anteile der Vagina infiltrieren, lokal chirurgisch nur mit exenterativen Eingriffen saniert werden. Patientinnen mit großen, fixierten oder ulzerierten Lymphknoten in der Leiste können nicht chirurgisch geheilt werden. Sie sind in aller Regel älter und weisen Komorbiditäten auf. Somit sind exenterative Eingriffe keine wirkliche Option. Die primäre Radiotherapie oder RadioChemo-Therapie hat sich für solche Patientinnen mit lokal sehr fortgeschrittenem Karzinom als brauchbar erwiesen. Hacker (2000) empfahl, nach einem CT des Beckens nur vergrößerte inguinale und pelvine Lymphknoten zu entfernen, um die Morbidität zu begrenzen und den Beginn der Radiotherapie nicht zu verzögern.

Hemivulvektomie bei kleinen Läsionen bzw. streng einseitig lokalisiertem Karzinom durchgeführt. Diese Methode ist insbesondere bei sexuell aktiven Patientinnen indiziert. Skinning Vulvektomie. Die Vulvahaut wird ohne Subkutis

entfernt, und der Hautdefekt wird durch einen Spalthautlappen gedeckt. Radikale Vulvektomie. Labia majora und minora beidseits,

Klitoris und hintere Kommissur bis lateral über die labiokrurale Falte hinaus werden entfernt. Radikale Vulvektomie und inguinale Lymphadenektomie en bloc. Es handelt sich um die schmetterlingsförmige Inzi-

sionsfigur nach Way: En-bloc-Umschneidung der Vulva und der inguinalen/femoralen Lymphknoten. Inzisionstechnik mit 3 separaten Inzisionen. Es werden

eine isolierte Vulvektomie und jeweils separate Inzisionen für die beidseitige inguinale Lymphadenektomie vorgenommen. Bei der separaten Inzisionstechnik sind zwar vereinzelt Rezidive in der verbliebenen Hautbrücke beschrieben worden, ein erhöhtes Risiko für sie hat sich in größeren Kollektiven jedoch nicht bestätigt.

9.8.7 Definition verschiedener Operationsarten

beim Vulvakarzinom Einfache Vulvektomie. Labia majora und minora beidseits,

Klitoris und hintere Kommissur werden entfernt. Hemivulvektomie bzw. partielle Vulvektomie. Es werden eine vordere oder hintere Hemivulvektomie bzw. einseitige

Elektroresektion/Elektrokoagulation der Vulva. Nach der Wiener Methode erfolgt primär eine Elektroresektion des

Primärtumors mit anschließender Elektrokoagulation des Wundbetts. In Ausnahmefällen werden bei Patientinnen mit derben und vergrößerten Lymphknoten auch diese reseziert. Anschließend erfolgt in jedem Fall eine Radiotherapie der Leisten (60 Gy; Beginn etwa 10–12 Tage postopera-

9

144

Kapitel 9 · Maligne Tumoren der Vulva

tiv). Mit diesem Verfahren wurden 5-Jahres-Überlebensraten von 77% in den Stadien I–II und von 40% in den Stadien III–IV beschrieben. Nach der Münchener Methode erfolgt primär auch eine Elektroresektion/-koagulation des Tumors mit anschließender Elektronentherapie der Vulva (40 Gy) und auch Gammatronbehandlung der inguinalen Lymphknoten (40 Gy). Belastend sind bei diesen beschriebenen Behandlungsmethoden v. a. die häufig lang dauernden Wundheilungsstörungen. Exenteration. Sie ist Ausnahmefällen bei lokal fortgeschrit-

tenem Karzinom oder Lokalrezidiv in kurativer Intention indiziert. Fernmetastasen müssen ausgeschlossen sein, und es sollten histologisch negative Resektionsränder erzielt werden können. Eine Exenteration ist auch bei Fistelbildung in palliativer Intention indiziert. Plastisch-rekonstruktive Operationsmethoden. Es werden

9

kutane und myokutane Lappenplastiken verwendet: Schwenklappenplastik v. a. bei hinteren Vulvadefekten, Tensor-fasciae-latae-Lappenplastik v. a. bei vorderen Vulvadefekten und M.-gracilis-Hautlappenplastik. Ziel aller plastischer Maßnahmen sind der spannungsfreie Wundverschluss und eine ungestörte Primärheilung der großen Wundflächen. Komplikationen der plastischen Deckung von Vulvadefekten stellen Lappenspitzennekrosen, Hämatome und Phlegmonen sowie Wunddehiszenzen dar.

9.8.8 Behandlung der pelvinen Lymphknoten

Bei positiven inguinalen Lymphknoten sind die Beckenlymphknoten in 20–25% der Fälle ebenfalls befallen. Bei negativen inguinalen Lymphknoten ist eine Metastasierung in die pelvinen Lymphknoten sehr unwahrscheinlich (0– 4%). Eine randomisierte GOG-Studie hat bestätigt, dass bei positiven inguinalen Lymphknoten eine Radiotherapie des Beckens bezüglich des 2-Jahres-Überlebens signifikant wirksamer ist als eine pelvine Lymphadenektomie (Homesley et al. 1986). Dies gilt insbesondere für Patientinnen, die mehr als einen positiven inguinalen Lymphknoten aufweisen. Deshalb erfolgt heute eine pelvine Radiotherapie nur noch bei selektierten Patientinnen mit im CT nachgewiesenen vergrößerten pelvinen Lymphknoten.

9.8.9 Histopathologie

99% der Vulvamalignome sind von epithelialem Ursprung und somit Karzinome (. Tab. 9.11). Da beim Vulvakarzinom weit reichende therapeutische Entscheidungen von der Invasionstiefe des Primärtumors, dem Status der Resektionsränder und der Lymphknoten sowie dem Resektionsrand abhängen, ist die Zusammenarbeit mit einem kompetenten Pathologen wichtig.

9.8.10 Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN)

Präinvasive Veränderungen im Sinne einer vulvären intraepithelialen Neoplasie sind VIN I (leichte Dysplasie),

. Tab. 9.11. Histologische Einteilung des Vulvakarzinoms und Häufigkeit

Histologischer Typ

Häufigkeit [%]

Bemerkungen

Plattenepithelkarzinom

90

Weitaus am häufigsten

Melanom

3–5

7 Abschn. 9.15

Adenokarzinom

3–5

Insbesondere von der Bartholin-Drüse (7 Abschn. 9.16) ausgehend

Basaliom

1–2

Lokal destruierendes Wachstum; keine Metastasierung, Therapie: Exzision im Gesunden

Sarkom

1

Vor allem Leiomyosarkome, Angiomyxome, Grading entscheidet über die Prognose

Seltene, andere Histologien

1

–

145 9.12 · Radiotherapie

VIN II (mittelgradige Dysplasie) und VIN III (hochgradige Dysplasie). Die bowenoide Papulose, der Morbus Bowen, die Erythroplasie Queyrat und das Carcinoma in situ werden laut WHO der VIN III zugerechnet. Beim Morbus Bowen handelt es sich um ein Carcinoma in situ der Epidermis mit zahlreichen Kern- und Zellatypien.

9.9

9.12

Radiotherapie

Das Vulvakarzinom ist generell empfindlich gegenüber Strahlentherapie. Die Radiotherapie allein kommt bei primär inoperablen Patientinnen, als adjuvante Therapiemaßnahme z. B. bei großen Primärtumoren oder positiven Resektionsrändern oder auch beim Rezidiv zum Einsatz.

Chemotherapie 9.12.1 Radiotherapie und Radio-Chemo-Therapie

9.9.1 Lokale Chemotherapie

Sie ist v. a. bei VIN möglich. Erfahrungen existieren mit 5%iger 5-Fluoruracil-Creme. Limitationen sind in erster Linie schmerzhafte Hautirritationen. Auch lokale peritumorale Bleomycininjektionen wurden fallweise mit Erfolg eingesetzt.

der Vulva Sie erfolgt mit 50 Gy einer externen Perkutanbestrahlung (Teletherapie). Frühkomplikationen umfassen eine Strahlendermatitis, Spätkomplikationen eine Fibrosierung der Kutis und Subkutis, eine Introitusstenose mit Dyspareunie, Urethrastenose sowie Teleangiektasien und Hyperpigmentierungen der Vulvahaut. Ulzerationen sind sehr selten.

9.9.2 Systemische Chemotherapie Primäre Radiotherapie/Radio-Chemo-Therapie. Bei lokal

Während die Chemotherapie z. B. mit 5-Fluoruracil, Cisplatin, Mitomycin C und Bleomycin allein nur gering effektiv ist, besitzt die Radio-Chemo-Therapie beim (fortgeschrittenen oder rezidivierenden) Vulvakarzinom eine zunehmend bedeutende Rolle (7 Abschn. 9.12).

9.10

Hormontherapie, Hormonsubstitution

Eine systemische Hormontherapie bei klimakterischen Beschwerden ist beim Vulvakarzinom möglich. Lokale Östrogene z. B. als Östriolsuppositorium oder Östriolcreme können bei Störungen der sexuellen Funktion infolge partieller oder kompletter Vulvektomie, Vulva- und Vaginalatrophie, Introitusstenose oder Harninkontinenz häufig eine Linderung bewirken.

9.11

fortgeschrittenen Vulvakarzinomen ist sie eine wesentliche Therapieoption (. Tab. 9.12), um exenterative operative Eingriffe umgehen zu können. Eine Reihe von Autoren hat mit einer primären Radio-Chemo-Therapie meist mit Mitomycin C und 5-Fluoruracil ermutigende Ergebnisse mit Remissionsraten zwischen 25% und 92% erzielt (Übersicht bei Winter et al. 2004).

Immuntherapie

Die lokale Applikation von 5%iger Imiquimodcreme (Aldara) 3-mal/Woche durch 4 Wochen kann bei VIN oftmals Rezidive hinauszögern bzw. auch zur Regression bringen. Lokale Hautirritationen sind häufig. Bezüglich der Impfstoffentwicklung sei auf 7 Kap. 4 verwiesen.

. Tab. 9.12. Mögliche Radio-Chemo-Therapie-Schemata beim fortgeschrittenen und rezidivierenden Vulvakarzinom

Therapieschema

Beschreibung

Externe Radiotherapie

45–(55) Gy über Anterior-posteriorposterior-anterior(AP-PA)-Felder auf Vulva, Becken und inguinale Lymphknoten; tägliche Fraktionen von 1,5–1,8 Gy über 4–6 Wochen

Chemotherapieschema I

Mitomycin C 15 mg/m2/Tag Tag 1 (1 Zyklus)+ 5-Fluoruracil 750 mg/m2/Tag Tag 1–5 alle 4 Wochen (2 Zyklen)

Chemotherapieschema II

Mitomycin C 10 mg/m2/Tag Tag 1 (1 Zyklus)+ 5-Fluoruracil 1000 mg/m2/Tag Tag 1–4 alle 4 Wochen (2 Zyklen)

9

146

Kapitel 9 · Maligne Tumoren der Vulva

Zu beachten ist jedoch, dass in den meisten Serien Patientinnen mit signifikanter Komorbidität exkludiert wurden und dass auch die Radio-Chemo-Therapie mit einer Morbidität wie z. B. Vulvitis oder Leukopenie behaftet ist. Nach dem Erzielen einer Remission kann häufig eine weniger radikale operative Resektion erfolgen. Von einigen Autoren wird nach einem CT des Beckens mit vergrößerten inguinalen bzw. pelvinen Lymphknoten geraten, nur diese zu entfernen und so den Beginn der Radiotherapie der Vulva nicht zu verzögern (Hacker 2000).

oder malignen Gewebe anreichern soll, erfolgt die Bestrahlung mit Licht einer bestimmten Wellenlänge. Damit entsteht eine photoxische Reaktion, die zu einer selektiven Zerstörung maligner Gewebe führen soll/kann. Generell sind diese Verfahren aufwändig. Es müssen die Ergebnisse größerer klinischer Studien mit topischen Photosensibilisatoren wie 5-Aminolävulinsäure abgewartet werden, ehe der Stellenwert dieser Therapieform beurteilt werden kann.

9.14 9.12.2 Inguinale Radiotherapie

9

Nachsorge

Die meisten Rezidive treten in den ersten beiden Jahren nach Diagnosestellung auf. Die Nachsorge konzentriert sich auf eine gezielte Anamnese sowie die gynäkologische Untersuchung mit Inspektion und Palpation (. Tab. 9.13).

Sie erfolgt meist mit 50 Gy. Eine primäre Radiotherapie der Inguinalregion ist einer inguinofemoralen Lymphadenektomie hinsichtlich der Tumorkontrolle unterlegen (GOG 88, Stehman et al. 1992a,b). Die primäre Bestrahlung wies eine geringere Morbidität als die Operation auf. Obwohl die betreffende Bestrahlungstechnik später kritisiert wurde, haben diese Ergebnisse dazu geführt, dass die operative Entfernung der Leistenlymphknoten den Therapiestandard darstellt. Bei selektierten Patientinnen kann auf die Strahlentherapie zurückgegriffen werden. In der adjuvanten Situation ist eine inguinale Radiotherapie bei mindestens 2 positiven Lymphknoten indiziert. Die Hauptkomplikationen umfassen neben einer akuten Strahlendermatitis der Inguinalregion chronische Lymphödeme.

Insgesamt treten bei etwa 1/4 aller Patientinnen mit Vulvakarzinom eine Tumorprogression bzw. ein Tumorrezidiv auf. Die Rezidivwahrscheinlichkeit beträgt im Stadium I 14% und im Stadium III 71%. Wie bei jedem Rezidiv sollte nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses möglichst dessen histologische Sicherung erfolgen. Die Art der Rezidivtherapie ist stark von der Vortherapie (z. B. Strahlentherapie) abhängig. Neben den in . Tab. 9.14 beschriebenen Therapieoptionen ist v. a. frühzeitig eine effektive Schmerztherapie einzuleiten (7 Kap. 17).

9.12.3 Radiotherapie des Beckens

9.15.1 Palliative Radiotherapie des Rezidivs

Sie erfolgt entweder primär oder adjuvant bei positiven inguinalen Lymphknoten mit 50 Gy. Die Beckenbestrahlung ist bei positiven inguinalen Knoten einer pelvinen Lymphadenektomie im Hinblick auf das 2-Jahres-Überleben

Die Radiotherapie kann bei Patientinnen mit schmerzhaften inguinalen Rezidiven mit hochgradigem Lymphödem oder inoperablem bzw. blutendem Lokalrezidiv oder lokalisierten Hautmetastasen häufig eine effektive Palliation bewirken. Die (lokal wirksame) Radiotherapie ist natürlich effektiver und teilweise sogar kurativ, wenn sie in einem nicht vorbestrahlten Gebiet zum Einsatz kommt. Bei einem guten Karnofsky-Status >80 kann die Radiotherapie mit der Chemotherapie kombiniert werden.

überlegen und daher bevorzugt anzuwenden (Homesley et al. 1986). Bezüglich Komplikationen sei auf 7 Abschn. 4.13 verwiesen.

9.13

Photodynamische Therapie

Nach topischer oder systemischer Applikation eines Photosensibilisators, der sich vorzugsweise im prämalignen

9.15

Rezidive, Metastasen

147 9.15 · Rezidive, Metastasen

. Tab. 9.13. Mögliches Nachsorgeschema beim Vulvakarzinom

Untersuchung

1.–3. Jahr

4.–5. Jahr

>5. Jahr

Gezielte Anamnese (Symptome?)

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Äußere klinische und gynäkologische Untersuchung

Alle 3 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Zytologie der Zervix/Vagina

Alle 6 Monate

Alle 6 Monate

Jährlich

Bild gebende Verfahren (Thoraxröntgen, CT usw.)

Bei klinischem Rezidivverdacht

Bei klinischem Rezidivverdacht

Bei klinischem Rezidivverdacht

Laborwerte, Tumormarker SCC, CEA

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Evtl. bei klinischem Rezidivverdacht

Gerade beim Vulvakarzinom ist die Prävalenz von Lymphödemen, sexuellen Dysfunktionen und psychischen Problemen besonders hoch. Es sei auf 7 Kap. 15,7 Kap. 18 und 7 Kap. 20 verwiesen

. Tab. 9.14. Lokalisation, Diagnostik und Therapieoptionen beim Rezidiv oder Metastasen eines Vulvakarzinoms

Lokalisation

Symptome

Diagnosestellung durch

Therapieoptionen

Bemerkungen

Lokalrezidiv an der Vulva

Tumor der Vulva, Schmerzen, Dysurie, Defäkationsbeschwerden

Inspektion, Palpation

Möglichst Rezidivoperation bei Karnofsky-Status ≥70; alternativ oder additiv Radio-(Chemo-)Therapie

Mit 50–70% häufigste Rezidivlokalisation, relativ günstigste Prognose unter allen Rezidivlokalisationen

Inguinale Lymphknoten

Schmerzen in Leiste, Lymphödem, Becken-/Tiefe Beinvenenthrombose

Palpation, (evtl. Ultraschall, CT)

Evtl. Rezidivoperation, Radiotherapie

Etwa 4-mal seltener als Lokalrezidive der Vulva, besonders ungünstige Prognose! (Stehman et al. 1992a,b)

Becken

Makrohämaturie, Harnsperre, absolute Harninkontinenz durch Fistel, Obstipation, Ileus

Klinische Palpation, Zystoskopie, Rektoskopie, CT

Beidseitige Nephrostomie; palliative Kolostomie; extrem selten Exenteration indiziert

Dritthäufigste Rezidivlokalisation, ungünstige Prognose

Hautmetastasen

Tumorknötchen typischerweise an den Oberschenkeln, der Glutäalregion bzw. an der Bauchhaut

Äußere klinische Untersuchung; Hautbiopsie

Evtl. Versuch mit Miltefosin 10 ml Lösung lokal; evtl. palliative Radiotherapie

Im fortgeschrittenen Stadium häufig

Skelettsystem

Schmerzen in den betroffenen Skelettanteilen

Röntgen, CT, MRT

Palliative Radiotherapie, Bisphosphonate

Selten

Lunge

Schmerzen im Thoraxbereich, Atemnot, Reizhusten

Thoraxröntgen, (CT)

Opioide

Selten und noch seltener isoliert

Leber

Schmerzen im Oberbauch, Inappetenz, Übelkeit

Oberbauchsonographie, (CT)

Symptomatisch

Sehr selten und noch seltener isoliert

9

148

Kapitel 9 · Maligne Tumoren der Vulva

9.16

Morbus Paget der Vulva

Es sind vorwiegend postmenopausale Patientinnen betroffen. Typischerweise besteht eine »ekzematöse Läsion« im Bereich der behaarten Vulva. Beim extramammären Morbus Paget der Vulva handelt es sich meist um eine intraepitheliale Erkrankung (Adenocarcinoma in situ), nur in etwa 10–12% um einen invasiven Morbus Paget, und in etwa 4–8% der Fälle ist mit diesem ein Adenokarzinom assoziiert (Hacker 2000). Therapie. Beim intraepithelialen Morbus Paget wird weit im Gesunden exzidiert, beim invasiven Morbus Paget eine einfache Vulvektomie mit zumindest einseitiger inguinaler Lymphadenektomie vorgenommen. In Einzelfällen wurden Paget-Zellen in kontralateralen, klinisch insuspekten Vulvahautanteilen nachgewiesen. Prognose. Sie ist vom Vorhandensein freier Resektions-

9

ränder abhängig. Intraepitheliale Läsionen weisen generell eine günstige Prognose auf, während der invasive Morbus Paget bzw. der Morbus Paget mit begleitendem invasivem Adenokarzinom sich durch eine hohe (Lokal-)Rezidivneigung auszeichnen.

9.17

Klinische Symptomatik des Karzinoms der Bartholin-Drüse Es besteht eine einseitige Schwellung der Vulva im Bereich der Bartholin-Drüse. Die Tumoren haben einen Durchmesser von im Durchschnitt 3–4 cm. Nicht selten wird der Tumor initial als Bartholin-Abszess oder Zyste fehlinterpretiert. Besonders bei postmenopausalen Patientinnen sollte frühzeitig an ein Malignom gedacht werden und eine histologische Abklärung durch Biopsie erfolgen. Oft liegen palpable inguinale Lymphknoten vor.

9.18.1 Ausbreitung

Es besteht eine Tendenz zur Metastasierung in die inguinalen Lymphknoten und in die Fossa ischiorectalis. Inguinale Metastasen treten in 30–50% der Fälle auf. Kontralaterale Lymphknotenmetastasen werden bei 5–10% aller Patientinnen beobachtet. Positive Beckenlymphknoten werden bei 18% der Patientinnen mit positiven inguinalen Lymphknoten und nur bei maximal 4% aller Patientinnen mit negativen inguinalen Lymphknoten gesehen (Leuchter et al. 1982).

Verruköses Karzinom (früher Riesenkondylom Buschke-Löwenstein) 9.18.2 Prognosefaktoren

Diese oft blumenkohlartigen Tumoren werden als Variante von Plattenepithelkarzinomen interpretiert. Daneben existieren häufig auch präinvasive Anteile (VIN III). Das verruköse Karzinom wächst lokal infiltrativ und destruierend, metastasiert aber selten in die inguinalen Lymphknoten oder anderswo. Die Therapie besteht aus der weiten, radikalen Exzision. Durch Radiotherapie ist eine Entdifferenzierung des Tumors mit rascher Progression möglich.

9.18

Karzinom der Bartholin-Drüse

Es macht etwa 1–3% aller Vulvakarzinome aus. Das Prädilektionsalter liegt bei 55 Jahren und damit deutlich niedriger als bei den meisten anderen Vulvakarzinomen.

Der inguinale Lymphknotenstatus ist die wichtigste prognostische Determinante.

9.18.3 Operative Therapie

Sie besteht in einer radikalen Hemivulvektomie weit im Gesunden samt beidseitiger inguinaler Lymphadenektomie. Weil die Tumoren tief in der Vulva lokalisiert sind, muss die Resektion die Tiefe der Fossa ischiorectalis mit erfassen. Häufig wird eine adjuvante Radiotherapie angewendet, die die Lokalrezidivrate offenbar reduzieren kann (Copeland et al. 1986). Einige Autoren empfehlen bei positiven inguinalen Lymphknoten auch eine pelvine Lymphadenektomie. Sind die inguinalen Lymphknoten positiv, besteht die Indikation zur adjuvanten Radiotherapie (7 Abschn. 9.12).

149 9.18 · Karzinom der Bartholin-Drüse

Bei besonders ausgedehnten Tumoren kann eine Teilresektion der Vagina, des Rektums sowie des R. inferior ossis pubis notwendig sein. Diesem Eingriff kann auch eine präoperative Radiotherapie vorangehen.

9.18.4 Histologie

Für ein Karzinom der Bartholin-Drüse sind die Lokalisation an der Grenze zwischen mittlerem und hinterem Drittel der Vulva tief im Labium majus und der Übergang von normalem Drüsenepithel in ein Karzinom beweisend. Bei etwa 40% handelt es sich um Plattenepithelkarzinome, in 1/3 um Adenokarzinome, in 17% um adenoidzystische Karzinome und beim Rest um seltenere Formen wie z. B. gemischte Formen. Adenoidzystisches Karzinom. Es handelt sich um eine Son-

derform mit besonders langsamem Wachstum, die selten Metastasen in die Leistenlymphknoten aufweist und zu lokalen Rezidiven neigt. Nach vielen Jahren Latenz sind auch Fernmetastasen möglich. Die Gesamtüberlebensrate ist mit jener der übrigen Karzinome der Bartholin-Drüse vergleichbar.

9.18.5 Radiotherapie

Hierzu wird auf 7 Abschn. 9.12 verwiesen.

9.18.6 Chemotherapie

Tumoransprechen auf Doxorubicin wurde vereinzelt beschrieben.

9.18.7 Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 70%. Das Karzinom neigt insbesondere zu (oft späten) Lokalrezidiven.

9.19

Malignes Melanom der Vulva

Diese Läsionen stellen die zweithäufigsten malignen Neoplasien der Vulva. Sie sind meist an der Klitoris oder den

Labia minora lokalisiert und betreffen hauptsächlich postmenopausale Patientinnen. Ihr Staging erfolgt entsprechend den Melanomkriterien (Breslow-Tumordicke, Chung-Invasionstiefe, Clark-Invasionstiefe) und nicht dem FIGO-System. Die Therapie besteht bei einer Invasionstiefe 1,5 mm, Mitosen >5/mm2 und ein Tumordurchmesser >2 cm dar. Das 5-Jahres-Überleben aller Patientinnen mit malignem Melanom liegt zwischen 21 und 37%. Sie sollten gemeinsam mit einem Dermatoonkologen behandelt und betreut werden.

+ + Zusammenfassung Das Vulvakarzinom ist selten und tritt bevorzugt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf. Im Vordergrund der Therapie stehen die radikale Exzision des Primärtumors im Gesunden und die histologische Beurteilung der inguinalen Lymphknoten. Die systematische inguinale Lymphadenektomie gilt bei T1- und T2-Tumoren nach wie vor als Standard. Derzeit wird die ausschließliche Entfernung von negativen Wächterlymphknoten, die eine Treffsicherheit von >95% aufweist, in klinischen Studien untersucht. Sollte sich dieses Vorgehen auch therapeutisch als sicher erweisen, könnte etwa 70% der Patientinnen mit Vulvakarzinom eine systematische inguinale Lymphadenektomie, die mit einer signifikanten Morbidität wie Lymphödemen behaftet ist, erspart werden. Eine primäre Radio-(Chemo-)Therapie kann bei großen Primärtumoren und/oder inguinalen Lymphknotenmetastasen häufig den Tumor in Remission bringen und damit exenterative Therapien umgehen.

9

150

Kapitel 9 · Maligne Tumoren der Vulva

Literatur

9

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10 10

Maligne Tumoren der Tube Ossi R. Köchli, Edgar Petru und Bernd-Uwe Sevin

10.1

Häufigkeit, Altersverteilung – 152

10.2

Risikofaktoren – 152

10.3

Screening, Früherkennung – 152

10.4

Tumorausbreitung – 152

10.5

Diagnosestellung, präoperatives Staging

10.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten – 152

10.7

Prognosefaktoren

10.8

Operative Therapie

10.8.1

Prophylaktische Adnexexstirpation bei BRCA-1/2-Positivität

10.9

Histopathologie

10.10

Chemotherapie – 154

10.11

Hormontherapie

10.12

Radiotherapie

10.13

Nachsorge – 154

10.14

Rezidive, Metastasen

– 152 – 153

– 153

– 154

– 154

Zusammenfassung Literatur – 155

– 152

– 154 – 154

– 153

152

Kapitel 10 · Maligne Tumoren der Tube

10.1

Häufigkeit, Altersverteilung

Das Tubenkarzinom macht etwa 0,3% aller gynäkologischen Malignome aus. Seine Inzidenz liegt bei 0,3/100.000 Frauen. Der Altersgipfel liegt zwischen 60 und 65 Jahren.

10.2

Risikofaktoren

4 Höheres Lebensalter 4 Infertilität, Nulliparität bzw. niedrige Parität 4 Brustkrebsgen-1/2(BRCA-1/2)-Mutation: selten

10.4

Sie erfolgt ähnlich jener beim Ovarialkarzinom 4 Peritonealoberflächen und 4 Lymphogen Die lymphatische Dränage der Tube erfolgt in erster Linie via Ligg. infundibulopelvica. Dieser Umstand ist primär für das häufige (frühe) Auftreten von paraaortalen Metastasen verantwortlich. Bei bis zu 40% der Frauen treten diese ohne den gleichzeitigen Befall der pelvinen Lymphknoten auf (Cormio et al. 1996).

10.5

Obwohl das Tubenkarzinom in etwa 1/3 mit einer Tubeninfektion assoziiert ist, gilt die Adnexitis nicht als Risikofaktor.

10.3

10

Screening, Früherkennung

Ein Screening ist wegen der relativen Seltenheit nicht sinnvoll. Es wird im Frühstadium meist nur im Rahmen einer gynäkologischen Routineuntersuchung durch Palpation eines Adnextumors und/oder Vaginalsonographie und/ oder Erhöhung des Tumormarkers CA-125 erkannt (7 Kap. 5).

Tumorausbreitung

Diagnosestellung, präoperatives Staging

Eine präoperative Unterscheidung zwischen primärem Tubenkarzinom und Ovarialkarzinom ist nicht möglich. 4 Palpabler Adnextumor analog dem Ovarialkarzinom (7 Kap. 5) 4 Sonographie (7 Kap. 5), evtl. Saktosalpinx, häufig Aszites 4 Häufig Erhöhung des Tumormarkers CA-125 4 Beim Tubenkarzinom in 5–10% pathologischer Zervixabstrich mit Adenokarzinomzellen ohne Pathologie des Uterus 4 Bei Blutungsstörungen diagnostische Hysteroskopie und getrennte Kürettage zum Ausschluss eines Uteruskarzinoms

Klinische Symptome des Tumors der Tube Im Gegensatz zum Ovarialkarzinom bewirken Tubenkarzinome häufig eine frühere klinische Symptomatik, weshalb sie öfter in früheren Stadien entdeckt werden. Typisch sind: 5 Unterbauchschmerzen: 60–70% aller Tubenkarzinome werden bereits im Stadium I oder II entdeckt, da die Expansion der Tube Schmerzen verursacht, die die Patientin zum Aufsuchen eines Arztes veranlasst. 5 Abnorme vaginale Blutung 5 Abnormer vaginaler Fluor, oft wässrig-weißlich; pathognomonisch ist der seltene »Hydrops tubae profluens«, der eine plötzliche massive Entleerung einer Hydrosalpinx in die Vagina beschreibt. 5 Zunahme des Bauchumfangs (v. a. durch Aszites), Meteorismus, Obstipation, Dyspnoe und Oberbauchbeschwerden bei fortgeschrittenen Fällen

10.6

Stadieneinteilung, stadienabhängige Häufigkeitsverteilung und Überlebensraten

Im Vergleich zum Ovarialkarzinom liegen die Überlebensraten beim Tubenkarzinom in den Stadien I und II niedriger (Rosen et al. 1994), während sie in den Stadien III und IV ähnlich (schlecht) sind (. Tab. 10.1).

10.7

Prognosefaktoren

Die wesentlichen günstigen Prognosefaktoren sind 4 Niedriges Tumorstadium 4 Fehlende oder geringe Resttumorgröße 4 Anwendung einer platinhaltigen Chemotherapie bei fortgeschrittenen Stadien (Peters et al. 1988)

153 10.9 · Histopathologie

. Tab. 10.1. FIGO- und TNM-Stadien beim primären Tubenmalignom, Häufigkeitsverteilung und 5-Jahres-Überlebensraten im Abhängigkeit vom Tumorstadium entsprechend dem aktuellen FIGO Annual Report

FIGO

TNM

Tumorausbreitung

Häufigkeit [%]

5-Jahresüberleben [%]

0

Tis

Carcinoma in situ

–

–

I

T1

Tumor ist auf die Tube(n) beschränkt

–

–

Ia

T1a

Tumor auf eine Tube beschränkt, kein Serosadurchbruch, kein Aszites

16

72

Ib

T1b

Tumor auf beide Tuben beschränkt, kein Serosadurchbruch, kein Aszites

4

75

Ic

T1c

Tumor auf eine oder beide Tuben beschränkt, Ausdehnung bis zur Tubenserosa oder darüber hinaus bzw. maligne Zellen im Aszites oder in der Peritonealzytologie

10

64

II

T2

Tumor auf eine oder beide Tuben beschränkt, Ausbreitung im Becken

–

–

IIa

T2a

Ausbreitung und/oder Metastasen im Uterus und/oder den Ovarien

9

42

IIb

T2b

Ausbreitung auf andere Beckenstrukturen

8

88

IIc

T2c

Ausbreitung im Becken mit malignen Zellen im Aszites oder der Peritonealzytologie

8

48

III

T3 und/oder N1

Tumor befällt eine oder beide Tube(n), Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens und/oder positive regionale Lymphknoten

IIIa

T3a

Mikroskopische Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens

5

40

IIIb

T3b

Makroskopische Peritonealmetastasen außerhalb des Beckens mit einem maximalen Durchmesser ≤2 cm

9

22

IIIc

T3c und/oder jedes T+N1

Peritonealmetastasen >2 cm im größten Durchmesser und/oder positive regionale Lymphknoten

25

14

IV

M1

Fernmetastasen (exklusive Peritonealmetastasen)

8

22

4 Lebensalter 7,5 betragen. Ist der Harn nicht alkalisch, neuerliche Gabe von 2 Amp. Natriumbikarbonat per infusionem (z.B. ad 200 ml NaCl über 15 min. = 800 ml/h) 4 Verhinderung einer Urotoxizität: Zu Beginn der Ifosfamid-Injektion (= Stunde 0) Mesna (Uromitexan) als Bolus i.v. (20% der Ifosfamiddosis in mg), zusätzlich über die nächsten 24 h. als kontinuierliche Infusion (Perfusor) 100% der Ifosfamiddosis (gelöst in 200 ml NaCl 0,9% = 9 ml/h)

4 Handelsübliche Mengen: 2, 10 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: 10 mg ad 20 ml aqua ad injectionem 4 Prämedikation: 125 mg Aprednisolon (= ½ Ampulle Solu-Dacortin) i.v. 4 Injektionsdauer: Bolus ad 50 ml 0,9%igem NaCl in 5 min. > Cave Paravasation

Mitoxantron (Novantron) 4 Handelsübliche Menge: 20 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend. Somit beträgt die Konzentration der Lösung 2 mg/ml 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl oder 250 ml 5%iger Glukose 4 Infusionsdauer: 30 min.

248

Anhang

Oxaliplatin (Eloxantin)

Trastuzumab (Herceptin)

4 Handelsübliche Mengen: 50, 100 mg (Pulver) 4 Auflösen: mit je 20 ml aqua ad injectionem bzw. 5%iger Glukoselösung pro 100 mg Oxaliplatin (Konzentration 5 mg/ml) 4 Gesamtdosis: ad 500 ml 5%ige Glukose 4 Infusionsdauer: 240 (bis 360) min. [4 (bis 6) h] 4 Prämedikation: über 20 min. 4 Kalziumglukonat 10% (1 Amp = 10 ml) (Kalzium »Fresenius«) plus 4 Magnesiumchlorid 10 ml 0,5 molar ad 125 ml 5%ige Glukose 4 Postmedikation: neuerlich über 20 min. 4 Kalziumglukonat plus Magnesiumchlorid (s.o.)

4 Handelsübliche Menge: 150 mg (Durchstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle = 150 mg ad 7,2 ml sterilem aqua ad injectionem. Endkonzentration = 21 mg/ml 4 Gesamtdosis: ad 250 ml 0,9%igem NaCl 4 Infusionsdauer: 90 min. (erste Gabe: 4 mg/kg), ab der 2. Applikation 30 min. (2 mg/kg), wenn die erste Applikation gut vertragen wurde

Paclitaxel (Taxol, Ebetaxel) 4 Handelsübliche Mengen: 30, 100 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig 4 Gesamtdosis: ad 1000 ml 0,9%igem NaCl bzw. 1000 ml 5%iger Glukose (Perfusor: 333 ml/h) 4 Infusionsdauer: 3 h (evtl. 24 h) > Cave Paravasation

4 Prämedikation: 30 min. vor Applikation 4 (1) 20 mg Dexamethason (Fortecortin) (= 5 Amp. à 4 mg) ad 200 ml 0,9%igem NaCl über 15 min. als Kurzinfusion (= 800 ml/h) 4 (2) 50 mg Ranitidin (Zantic, Zantac, Ulsal) oder 300 mg Cimetidin (Cimetag) plus 4 mg Dimetinden (Fenistil) bzw. 50 mg Diphenhydramin (Dibondrin) bzw. 2 mg Clemastin (Tavegil, Tavegyl) ad 100 ml NaCl als Kurzinfusion parallel schalten. ! Nur PVC-freies Infusionsbesteck verwenden. Filter für die Infusionslösung notwendig

Topotecan (Hycamtin) 4 Handelsübliche Menge: 4 mg (Durchstechampulle) 4 Auflösen: 1 Durchstechampulle = 4 mg ad 2 ml aqua ad injectionem 4 Gesamtdosis: ad 100 ml 0,9%igem NaCl bzw. 100 ml 5%iger Glukose. 4 Infusionsdauer: 30 min.

Treosulfan (Ovastat) 4 Handelsübliche Mengen: 1000, 5000 mg 4 Auflösen: je 5000 mg (= 5 g) ad 100 ml aqua ad injectionem (Infusionsflasche), das zuvor auf 30 oC erwärmt wurde 4 Infusionsdauer: 30 min.

Vinblastin (Velbe) 4 Handelsübliche Menge: 10 mg (Trockensubstanz) 4 Auflösen: in 10 ml 0,9%igem NaCl (1 mg/1 ml) 4 Gesamtdosis: als Bolus in 1 min. unverdünnt in eine laufende 0,9%ige NaCl-Infusion injizieren 4 Injektionsdauer: 1 min. > Cave Paravasation

Vincristin (Onkovin) 4 Handelsübliche Mengen: 1, 2 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: als Bolus in 2–3 min. unverdünnt in eine laufende 0,9%ige NaCl-Infusion injizieren 4 Injektionsdauer: 2–3 min > Cave Paravasation

249 Praktische Zubereitung und Anwendung von Zytostatika, Trastuzumab, Antiemetika und Supportiva

Vinorelbine (Navelbine)

Ibandronat (Bondronat)

4 Handelsübliche Mengen: 10, 50 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig, da als Konzentrat vorliegend 4 Gesamtdosis: ad 100 ml 0,9%igem NaCl (bzw. 100 ml 5%iger Glukose). Dieser Lösung werden unmittelbar vor der Infusion 25 ml 20%iges Humanalbumin zugesetzt 4 Infusionsdauer: nur 6-10 min.

4 4 4 4

! Bei Kombinations-Chemotherapie stets Vinorelbine als erstes Zytostatikum verabreichen. Immer nach VinorelbineInfusion 500 ml NaCl nachhängen, um eine Venenirritation zu verhindern (Ausnahme: liegendes Port-a-cath-System)

Antiemetische Therapie

Variante 1 (30 min. vor der Chemotherapie) 4 Ondansetron 8 mg (= 1Amp. Zofran) bzw. 4 Granisetron 3 mg (Keratril, Kytril) bzw. 4 Tropisetron 5 mg (= 1Amp. Navoban) plus 20 mg Dexamethason (= 5 Amp. à 4 mg) ad 200 ml 0,9%igem NaCl über 15 min. als Kurzinfusion (800 ml/h)

Variante 2 (30 min. vor der Chemotherapie) 4 Metoclopramid (Paspertin, Primperan) Amp. zu 10, 50 mg Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht ad 200 ml 0,9%igem NaCl (max. 5 Einzeldosen/Tag) über 15 min. als Kurzinfusion (= 800 ml/h)

Supportiva Folinsäure = Kalziumfolinat = KalziumLeukovorin (Kalziumfolinat Ebewe) 4 Handelsübliche Mengen: 30, 100, 200 mg (Konzentrat) 4 Auflösen: nicht notwendig; 30 mg/3 ml bzw. 100 mg/ 10 ml bzw. 200 mg/20 ml 4 Gesamtdosis: intramuskulär bis max. 3 ml, ansonsten i.v.

Handelsübliche Menge: 6 mg (Konzentrat) Auflösen: Konzentrat ad 100 ml 0,9%igem NaCl Infusionsdauer: 10 min. Bei Niereninsuffizienz: Dosisreduktion auf 2 mg.

Mesna (Uromitexan) 4 Handelsübliche Menge: 200 mg/2 ml (Ampulle) 4 Auflösen: nicht notwendig: 200 mg/2 ml 4 Injektionsdauer: Bolus in 30 s bzw. als kontinuierliche Infusion (in 250 ml NaCl). 4 i.v. Gabe (Bolus) zur Stunde 0, 4, 8 in Bezug zur Chemotherapie: je 20% der Cyclophosphamid-Dosis bzw. Ifosfamid-Dosis 4 i.v. Gabe (kontinuierliche Infusion): über 24 h mittels Perfusor 100% der Ifosfamiddosis (gelöst in 250 ml NaCl) 4 p.o.-Gabe statt der i.v.-Gabe Stunde 4 und 8: zu Stunde 2 und Stunde 6 je 40% der Cyclophosphamid-Dosis oder Ifosfamid-Dosis

Zoledronat (Zometa) 4 Handelsübliche Menge: 4 mg (Trockenstechampulle) 4 Auflösen: mit beiliegendem Aqua ad injectionem (5 ml). Die Gesamtdosis ad 50 ml 0,9%igem NaCl (bzw. 50 ml 5%iger Glukose) 4 Infusionsdauer: 15 min.

Hinweis zu den nationalen Krebshilfe-Organisationen 4 Deutsche Krebshilfe: www.krebshilfe.de 4 Österreichische Krebshilfe: www.krebshilfe.net 4 Krebsliga Schweiz: www.swisscancer.ch

Sachverzeichnis

252

Sachverzeichnis

A Actinomycin D 186 Adenose, vaginale 128 Adipositas 19, 34 Adnexektomie 4 – prophylaktische Hormonsubstitution 106 – Schwangerschaft 106 – – Aszites 106 – – Borderlinetumor 106 – – Carboplatin 106 – – Chemotherapie 106 – – Cisplatin 106 – – funktionelle Zysten 106 – – Lungenreifeinduktion 106 – – Pyclitaxel 106 – – Teratom 106 – – Zystadenom 106 Adriamycin 17, 23 Akupressur 240 Akupunktur 240 Alkohol 19 Anämie 181 – Erythropoetin 181 – Erythrozytenkonzentrat 181 – Ferritin 181 – Tumoranämie 181 Anastrozol 17 Androblastom 115 Androstendion 33 Anthrazyklin 17, 23 Antibiotika – Erythromycin 20 – Penizillin 20 Antidepressiva 19 Antioxidanzien 239 APGAR-Wert 26 Appetitlosigkeit 232 – Antidepressiva 232 Aromatasehemmer 16, 22 Arteria mammaria interna 9 Arthralgie 184 – Docetaxel 184 – Paclitaxel 184 ATAC-Studie 17 Atrophie, urogenitale 19

Axilla – apikale 9 – supraklavikulare 5

B Beschwerden, klimakterische 232, 235 BI-RADS-Klassifikation 5, 6 Bisphosphonate 205 Blähungen 232, 233 Blasenmole 162, 166 – β-HCG 172 – invasive 162, 166 – komplette 162, 166 – Metrorrhagie 172 – Nachsorge 172 – partielle 162, 166 – persistierende 162, 172 – prophylaktische Chemotherapie 166 Bleomycin 186 – Grenzdosis 186 Blutung, vaginale 205 – Beckenarterienembolisation 205 – Ligatur der Aa. iliacae internae 205 Borderlinetumor des Ovars – Appendektomie 93 – Appendix 93 – Chemotherapie 99 – endometrioider 98 – Hysterektomie 93 – klarzelliger 98 – Laparoskopie 93 – Lymphknoten 93 – – Biopsie 93 – – paraaortale 98 – – pelvine 98 – Mikroinvasion 98 – Müller-Drüseneinschluss 98 – muzinöser 98 – Omentektomie 93 – Omentum 97 – – Biopsie 93 – Ovarialtumorzystenexstirpation 93 – Peritonealkarzinom 99 – proliferierendes Zystadenom 87

– Rezidiv 99 – Sampling 97 – seröser 98 – Stromainvasion 97 Brachytherapie 130 – Afterloadingtechnik 193 – Carcinoma in situ 130 – intravaginale 41 – vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) 130 BRCA-1/2 4, 5, 105 – Mutation 4 Brusterhaltung 15, 18 Brustkrebs – Mutation 85 – Prävention 5 – Tamoxifen 33 Brustrekonstruktion 14 Burn-out-Syndrom – Arbeitsüberlastung 222 – Belastungsreaktion 223 – Entpersonalisierung 222 – Präventivmaßnahmen 224 – soziale Unterstützung 223 – Symptome 222

C CA-125 – Chemotherapie 125 – Tumormarkeranstieg 105 Caelyx 23 Capecitabine 23, 186 – palmoplantare Erythrodysästhesie 186 Carboplatin 185 – Calvert-Formel 186 Carcinoma in situ – der Vulva 138 – duktales 3, 10 – lobuläres 3 Chemotherapie – Alopezie 100, 101, 178 – Anämie 101 – Arthralgie 179 – Bleomycin 71

253 Sachverzeichnis

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

Carboplatin 72, 100 Cemcitabin 101 Cisplatin 71, 72, 77 CMF 17, 177 Diarrhö 178 Docetaxel 100, 101 Dosisintensität 177 Dosisreduktion 177 Ductus nasolacrimalis 101 Dyspnoe 179 Epiphora 101 Erbrechen 101, 178 febrile Neutropenie 178 Fernmetastasen 71 Fieber 178 5-Fluorouracil 77, 79 G-CSF 44, 100 Gemcitabin 100 Hämoglobin 178 Hand-Fuß-Syndrom 101 Hypersensitivitätsreaktion 179 Ifosfamid 72 Infektion 179 kardiale Arrhythmie 179 Kontraindikationen 180 Kreatinin 178 Leukopenie 76, 77 Leukozyten 178 Leukozytose 180 liposomales Doxorubicin 101 Mukositis 178 Myalgie 179 Myelosuppression 100, 101 neoadjuvante 16 Neurotoxizität 72, 77, 100, 101, 179 Neutropenie 76, 101, 180 Neutrophile 178 Nierenfunktion 77, 79 Obstipation 178 Ödem 179 Ototoxizität 77, 179 Paclitaxel 71, 72, 100, 101 platinhaltige 100 platinrefraktäres/-resistentes Ovarialkarzinom 101 Rezidiv – platinrefraktäres 154

– – platinresistentes 154 – – platinsensitives 154 – Stomatitis 178 – Thrombopenie 77, 101 – Thrombozyten 178 – Topotecan 101 – Treosulfan 101 – Übelkeit 178 – Vincristin 71 – Zweitlinientherapie 100 Chorionepitheliom 166 Choriongonadotropin, humanes 162 – Serum-β-HCG 162 Chorionkarzinom 162, 166 – hämatogene Metastasierung 162 Cimicifuga 19 CIN-III-HPV-Diagnostik 78 Cisplatin 186 – Nephrotoxizität 186 – Neurotoxizität 186 Clonidin 19 Cyclophosphamid 17, 23, 186 – hämorrhagische Zystitis 186

D Dacarbazin 186 Diagnostik, minimalinvasive 5 Diarrhö 182 – Neutropenie 182 Diät 240 Dissektion, axillare 15 Docetaxel 17, 23, 186 – Neurotoxizität 186 – Ödem 186 – Onycholysis 186 Doxorubicin 17, 18 – liposomales 187 – pegyliertes liposomales 187 – – palmoplantare Erythrodysästhesie 187 Durchfall, 7 auch Diarrhö 232, 233 Dysgerminom 110 – AFP 111 – BEP-Schema 112 – Bleomycin 112

– – – – – – – – – – – – – – – – –

Chemotherapie 111, 112 Cisplatin 112 Erhaltung der Fertilität 112 Etoposid 112 Gravidität 111 hCG 111 kontralaterales Ovar 112 Laktatdehydrogenase (LDH) 111 Lymphonodektomie 112 maligner Keimzelltumor 111 paraaortaler Lymphknoten 112 pulmonale Toxizität 112 Radiotherapie 111 Reproduktionsfähigkeit 111 Resttumor 112 Staging 112 Vincristin/Actinomycin/Cyclophosphamid (VAC) 112

E ECOG-Index 177 Endometriose 50 Endometrium – atypische Hyperplasie 34 – Biopsie 33 – Carcinoma in situ 40 – endometrioides Adenokarzinom 37 – Hyperplasie 36 – – atypische 36, 37 – – komplexe atypische 36 – Plattenepithelkarzinom 37 – Präkanzerose 36 – Sonographie – – submuköse Myome 36 – – transvaginale 35 – – Zervikalstenose 36 – Übergangsepithelkarzinom 37 Endometriumkarzinom – Abdomensonographie 36 – Abdomenspülzytologie 39, 43 – Adenokarzinom – – klarzelliges 37 – – muzinöses 37 – – seröses 37 – Adipositas 33, 34

A–E

254

Sachverzeichnis

Endometriumkarzinom – Adnexe 34 – Adnexektomie 39 – Adnexmetastasen 35, 39, 45 – Aneuploidie 38 – Anovulation 33 – Anthrazyklin 44, 45 – Aspirationskürettage 35, 36 – Beckenwandrezidiv 42 – Brachytherapie 41 – – adjuvante 42 – – vaginale 42, 43 – Carboplatin 44, 45 – Chemotherapie 44 – – adjuvante 45 – Cisplatin 44, 45 – Computertomographie 36 – Cyclophosphamid 44 – Diabetes 33, 44 – Doxorubicin 44, 45 – Endometriumdicke 34, 35 – Epirubicin 44 – Exenteration 41 – extrauteriner Tumorbefall 39 – Fernmetastasen 35, 38, 40, 41, 45 – fraktionierte Kürettage 36 – Ganzabdomenbestrahlung 45 – Gefäßinvasion 39 – Gestagentherapie 44 – Gonadotropin-Releasing-HormonAnaloga 44 – HER2/neu-Überexpression 37 – Hormonrezeptor 38, 44 – hormonsensitives 42 – Hormontherapie 42, 44 – Hyperöstrogenismus 33, 37 – Hypertonie 33 – Hysterektomie 41 – – extrafasziale 39 – – radikale 39 – Hysteroskopie 36 – Ifosfamid 44 – intraabdomineller Befall 39 – Invasionstiefe 38 – klarzelliges 37, 51 – kleinzelliges 37 – Kolonkarzinom 45 – Kolpektomie 41

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

kRAS-Mutation 37 Laparoskopie 41 Laparotomie 41 Lokalrezidiv 42 Lungenmetastasen 36 Lymphangiosis carcinomatosa 38 Lymphknoten 45 – paraaortale 34, 35, 38, 39, 42, 43 – pelvine 35, 38, 39, 42, 43 – retroperitoneale 36 Lymphknotenmetastasen 35, 36, 40, 43, 45 – paraaortale 40, 41, 45 – pelvine 40, 41 lymphogene Metastasierung 34 Lymphonodektomie 40–43 – pelvine 40, 41 – paraaortale 40, 41 Magnetresonanztomographieuntersuchung des Beckens 36 Mammakarzinom 45 Medroxyprogesteronazetat 44 Menometrorrhagie 34 Metrorrhagie 34 Mikrosatelliteninstabilität 37 Myometrium 38–40 – Infiltration 38, 39, 45 – Invasion 42 Nulliparität/Infertilität 33 Omentum 35 Östrogen-Gestagen-Substitution 45 Östrogensubstitution 33, 34 Paclitaxel 44, 45 Parametrie 36 Pleuraerguss 36 postmenopausale Blutung 34, 35 Progesteronrezeptor 44 PTEN 37 Pyrometra 41 Radiotherapie – adjuvante 42, 45 – pelvine 42 – perkutane 42 – postoperative 42 Retroperitoneum 36 Rezidiv – lokoregionales 42 – pelvines 45

– – vaginales 45 – Scheidenstumpfrezidiv 42, 45 – Screening 33 – Serometra 41 – seröses 38, 39, 45, 51 – serös-papilläres 33, 37 – Sonographie 36 – Tamoxifen 33, 34, 37, 44 – Tumormarker 36 – Typ 2 41 – uterine Blutungsstörung 34 – Vaginalbefall 41 – Vaginalwandrezidiv 42 – Zervikalkanal 36 – – Infiltration 36 – – Kürettage 36 – – Stenose 34 – Zervixbefall 45 – Zervixzytologie 33 – Zweitkarzinome 45 – zytologischer Abstrich 45 Entspannungstechnik 240 Enzymtherapie 239 – proteolytische Enzyme 239 Epidoxorubicin 187 Epiphora 182 – Docetaxel 182 Epirubicin 17, 23, 187 Erbrechen 181, 232 – Aprepitant 181 – Dexamethason 181 Erkrankung, kardiovaskuläre 19 Erysipel 20 Etoposid 187 – myeloische Leukämie 172 Exenteration 127 – explorative Laparotomie 127 – Fistelbildung 144 – Lymphknoten – – paraaortale 127 – – supraklavikulare 127 – Resektionsrand 144 – Staging 127

255 Sachverzeichnis

F Fatigue-Symptomatik 232, 234 – Eisenmangel 234 Feinnadelpunktion 21 Fernmetastasen 5 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) 7 5-Fluorouracil 17, 187 – Diarrhö 187 – Stomatitis 187 Flüssigkeitsretention 185 – Docetaxel 185 Früherkennung 3 Fulvestrant 22

G Gemcitabin 23, 187 Genmutation 4 Geruchs-/Geschmackssinn 232, 235 Gestagene 22, 33 – Thromboembolie 44 Gewichtsabnahme 232, 233 Gewichtsreduktion 19 Gewichtszunahme 232 GnRH-Analoga 11, 17, 22 Granulosazelltumor des Ovars 33, 114 – adjuvante Chemotherapie 115 – Amenorrhö 114 – Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) 115 – Chemotherapie 114 – Cyclophosphamid/Adriamycin/ Cisplatin (CAP) 115 – Endometriumkarzinom 114 – fertilitätserhaltendes Vorgehen 114 – FIGO-Stadium 114 – Grading 114 – Hyperplasie des Endometriums 114 – Hysteroskopie 114 – Inhibin 114 – Kürettage 114 – Lymphknoten 114 – Lymphknotenmetastasen 114

– Omentektomie 114 – Östrogen 114 – Prognosefaktoren 114 – Radiotherapie 115 – Resttumor 114 – retroperitoneales Rezidiv 115 – Staging 114 Gynandroblastom 115

H Haemangiosis carcinomatosa 16 Harnstau – Nephrostomie 104 – Ureterschienung 104 β-HCG 166 Hepatotoxizität 184 – 5-Fluorouracil 184 – Taxan 184 HER2/neu-Überexpression 7, 16, 18, 20, 23 Hirnmetastasen 171 – Carboplatin 104 – Chemotherapie 104 – Ganzbestrahlung des Gehirnschädels 171 – intrakraniale Blutung 171 – Kortikoide 24, 25 – Krampfanfall 24 – Radiotherapie 104 – Topotecan 104 Homöopathie 240 Homöopathika 19 Hormonersatztherapie 3, 19 Hormonrezeptor 7, 15 Hormonrezeptorstatus 10, 20 Hormonsubstitutionstherapie 3 Hormontherapie – Megestrolazetat 44 HPV-Screening 61 Hyperkalzämie, tumorindizierte 205 Hyperplasie, atypische duktale 3 Hypersensitivitätsreaktion 185 Hyperthermie 192

I Ifosfamid 187 – Enzephalopathie 184, 187 – Urotoxizität 187 Ileus 204 – Dünndarm 204 – Midazolam 204 – Morphin 204 – Triflupromazin 204 Immuntherapie 129, 145 Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) 192 γ-Interferon – Parazetamol 102 Irinotecan 182 – akutes cholinerges Syndrom 182, 187 – Diarrhö 187

K Kachexie 232, 233 Kardiotoxizität 23, 182 – Dexrazoxane 183 – Doxorubicin 182 – Epirubicin 182 – Kardiomyopathie 183 – kumulative Höchstdosen 182 – Paclitaxel 182, 183 – Trastuzumab 182 Karnofsky-Index 177 Karzinom – der Bartholin-Drüse 148 – – adenoidzystisches 149 – – Adenokarzinom 149 – – adjuvante Radiotherapie 148 – – Bartholin-Abszess 148 – – Beckenlymphknoten 148 – – Doxorubicin 149 – – Fossa ischiorectalis 148 – – Hemivulvektomie 148 – – inguinale Lymphadenektomie 148 – – inguinale Lymphknoten 148 – – inguinale Metastasen 148

E–K

256

Sachverzeichnis

Karzinom – – inguinaler Lymphknotenstatus 148 – – kontralaterale Lymphknotenmetastasen 148 – – Lokalrezidiv 149 – – pelvine Lymphadenektomie 149 – – Plattenepithelkarzinom 149 – – präoperative Radiotherapie 149 – extraovariales papilläres seröses 158 – multifokales extraovariales seröses 158 – papilläres seröses der Peritonealoberfläche 158 – primär serös-papilläres des Peritoneums 158 – verruköses der Vulva – – Exzision 148 – – Lymphknoten 148 – – Plattenepithelkarzinom 148 – – Radiotherapie 148 Karzinosarkom – der Tube 154 – des Ovars 99 – – Anthrazykline 99 – – Cyclophosphamid 99 – – Ifosfamid 99 – – platinhaltige Chemotherapie 99 – – Prognose 99 – des Uterus – – Tamoxifen 50 Keimstrang-Stroma-Tumor des Ovars 110 – Fibrom 114 – Fibrosarkom 113, 114 – Granulosa-Stroma-Zelltumor 113 – Granulosazelltumor 114 – Gynandroblastom 114 – Leydig-Zell-Tumor 114 – Pleuraerguss 114 – Sertoli-Leydig-Zell-Tumor 114 – Sertoli-Stroma-Zelltumor 114 – Sertoli-Zell-Tumor 114 – Steroidzelltumor 114 – Thekom 114 – Virilisierung 114 Keimzelltumor des Ovars 110 – AFP 113 – Bleomycin 113

– – – – – –

Chemotherapie 113 Chorionkarzinom 110, 111, 113 Cisplatin 113 Dysgerminom 111 embryonales Karzinom 110, 111, 113 endodermaler Sinustumor (Dottersacktumor) 110, 111, 113 – Etoposid 113 – α-Fetoprotein 113 – Gonadoblastom 110 – hCG 113 – Keimzell-Keimstrang-Stroma-Tumor 110 – Leber 113 – Lunge 113 – Östrogen 113 – Polyembryom 110, 113 – Pseudopubertas praecox 113 – reifes Teratom 111 – retroperitoneale Lymphknoten 113 – Staging 113 – Struma ovarii 110 – unilaterale Adnexektomie 113 – unreifes Teratom 110, 111, 113 Keratoconjunctivitis sicca 182 Klimakterium 19 Knochenmetastasen 205 – Bisphosphonate 25 – Hyperkalzämie 25 – Ibandronat 205 – Plattenosteosynthese 25 – Zoledronat 205 Koffein 19 Kolonkarzinom 4 Kolposkopie – Essigsäureprobe 61 – jodgelber Bezirk 61 – Keratose 60 – Leukoplakie 61 – Schiller-Jodprobe 60 – Ulkus 60 Komplementärmaßnahmen 239 – freie Radikale 239 Konisation – Cerclage 81 – CIN III 67 – Frühgeburtlichkeit 81 – Kinderwunsch 67

– Zervikalkanalkürettage 67 – Zervixinsuffizienz 67 – Zervixriss 67 Korpuskarzinom – Brachytherapie 197 – endometrioides 37 – Lokalrezidiv 196 – lokoregionäre Tumorkontrolle 196 – Lymphonodektomie 196 – Rezidivtherapie 197 Kreatininclearance 183 Krebserkrankung – Aufklärung 217 – Betakarotin 239 – Dyspareunie 226, 227 – Erregungsstörung 226 – Gesprächsführung 217 – Hungerdiät 240 – Hypervitaminosen 239 – Kommunikation 217 – Libido 227 – Libidomangel 226 – metallischer Nachgeschmack 235 – Mineralstoffe 240 – Multivitaminpräparat 234 – Neovagina 228 – Omega-3-Fettsäuren 240 – Orgasmus 226–228 – psychische Begleitsymptome 216 – Sexualstörungen 226, 227 – sexuelle Probleme 226 – Spurenelemente 240 – Vitamin – – A 239 – – B 239 – – E 239 Krebspatient, Kommunikation 218 Krukenberg-Tumor 118

L Laparoskopie – CO2-Pneumoperitoneum 41 – Implantationsmetastasen 95 Lebermetastasen 177 Lebersonographie 21

257 Sachverzeichnis

Leiomyosarkom – Hysterektomie 52 – Lungenmetastasen 54 – Myome 50 – pelvine Lymphonodektomie 52 Leydig-Zell-Tumor des Ovars – Androgene 115 – Ovarektomie 115 LHRH-Analoga 22 Lunge, Lymphangiosis carcinomatosa 22 Lymphadenektomie – inguinale – – inguinofemorale Lymphadenektomie 143 – – Morbidität 142, 143 – intraoperative Palpation 95 – Komplikationen 68 – Lymphödem 68 – Lymphzyste 68 – pelvine 144 – Thrombose 68 – Wundheilungsstörung 68 Lymphknoten – apikale 9 – axillare 7, 8 – infraklavikulare 15 – inguinale 143 – – Isosulfanblau 142 – – klinisch suspekter 142 – – Patentblau 142 – – primäre Radiotherapie 143 – – Radio-Chemo-Therapie 143 – – Radiotherapie 144 – interpektorale 9 – Lymphadenektomie 104 – – axillare 104 – – inguinale 104 – Lymphödem 104 – pelvine 144 – supraklavikulare 15 – – Metastasen 104 Lymphknotenbefall, axillarer 15 Lymphknotenmetastasen, inguinale pelvine 143 Lymphödem 5, 14, 20, 200 – Angiosarkom 201 – Antibiotika 202

– apparative intermittierende Kompressionstherapie 202 – autologe Lymphgefäßtransplantation 202 – Definition 200 – Elefantiasis 200 – Erysipel 200 – komplexe physikalische Entstauungstherapie (KPE) 201 – Kontraindikationen 202 – Liposuktion 202 – Lymphdränage 20 – Lymphknotenmetastasen 200 – Lymphographie 201 – Lymphonodektomie 200 – lymphovenöse Anastomosierung 202 – Lymphszintigraphie 201 – Lymphzysten 201 – malignes 200, 202 – manuelle Lymphdränage 201 – operative Therapie 202 – postoperative Serombildung 200 – Prävention 201 – primäres 200 – sekundäres 200 – Sentinel-Lymphknoten-Biopsie 201 – Stadieneinteilung 201 – Strahlentherapie 200 – Thermotherapie 202 Lymphonodektomie 7 – axillare 12–15, 20 Lymphszintigraphie 14

M Magnetresonanztomographie (MRT) 5 Mamille – Sekretion 5 – Tätowierung 15 Mamma – Ablatio 6, 13 – atypische lobuläre Hyperplasie 12 – Bestrahlung 10 – Carcinoma in situ 5 – DCIS 10, 11, 14, 21

– – – –

K–M

duktulo-lobuläres Parenchym 6 Haut-Muskellappen-Plastik 15 intraduktales Karzinom 14 intramammärer Schwenklappen 12 – Kalzifikation 10, 11, 13 – lobuläres Carcinoma in situ 11 – Lokalrezidiv 20 – Lymphangiosis carcinomatosa 6, 14, 15 – Mikrokalk 10 – Morbus Paget 5 – MRT 4, 20 – Nachresektion 10, 14 – Nippel-Areola-Komplex 15 – onkoplastische Techniken 12 – plastisch rekonstruktive Operationen 14 – postoperative Bestrahlung 15 – Präparatradiographie 10 – Prothesenimplantation 14 – Quadrant 6, 7 – Reduktionsplastik 15 – regionale Lymphknoten 8 – rekonstruktive Operationen 10, 15 – Resektionsrand 10–12 – Rezeptorstatus 11 – Segmentektomie 15 – Sentinel-Lymphknotenbiopsie 14, 15 – Silikonimplantate 14, 15 – simultane Brustrekonstruktion 4 – Sonographie 5, 18, 20 – stereotaktische Biopsie 10 – TNM-Klassifikation 6 – Tumorbettboost 15 – Tumorexstirpation 12 – Wundheilungsstörung 12 Mammakarzinom 105, 119 – adenoid-zystisches 6 – Anthrazyklin 24, 26 – Antiöstrogen 19 – Aszites 25 – Axillarezidiv 20 – Bleomycin 25 – Brachytherapie 25 – Capecitabin 24 – Carcinoma in situ 8

258

Sachverzeichnis

Mammakarzinom – Chemotherapie 9 – – adjuvante 15, 17 – – neoadjuvante 18 – – präoperative 18 – Cyclophosphamid 24 – Familienanamnese 4 – Fernmetastasen 6, 9, 19–22 – Gefäßinvasion 15 – Gemcitabin 24 – Haut- und Weichteilmetastasen 25 – Hautmetastasen 21 – hereditäres 4 – Hirnmetastasen 22, 24, 25 – Hochdosistherapie 23 – Hormonrezeptoren 26 – hormonrezeptorpositives 16, 18, 19 – Hormonrezeptorstatus 17, 22 – inflammatorisches 6, 8, 12, 14, 18 – intraabdominelle Metastasen 25 – invasives 11 – – duktales 6 – – lobuläres 3, 6 – Ki-67 10 – Knochenmetastasierung 24 – Komedonekrosen 10 – kontralaterales 3 – liposomales Doxorubicin 24 – lokale Tumorkontrolle 20 – Lokalrezidiv 4, 11, 14, 17, 18, 21 – lokoregionäres Rezidiv 20 – Lymphangiosis carcinomatosa 22 – Lymphknotenbefall 26 – Lymphknotenmetastasen 9, 15 – medulläres 6 – Mikroinvasion 8, 10, 14 – Mikrometastasierung 12 – Mitoseindex 10 – Mitoxantron 25 – multifokales 7, 10 – multizentrisches 6, 13–15 – muzinöses 6 – neoadjuvante Chemotherapie 12 – Neoangiogenese 26 – Nodalstatus 7 – ossäre Metastasierung 24 – osteoplastische Knochenmetastasen 24

– – – – – – –

papilläres 6 Perikarderguss 25 Pleuraerguss 25 Polychemotherapie 22 primär systemische Therapie 18 primäre Prävention 5 prophylaktische Adnexexstirpation 105 – prophylaktische Operationen 4 – prophylaktische Ovarektomie 105 – Rekonstruktion 14 – Rezidivrisiko 16 – Risiko 5, 12 – Rückenmarkmetastasen 25 – Satellitenmetastasen 8 – Schwangerschaft 26 – S-Phase-Fraktion 10 – sporadisches 4 – Strahlentherapie 12, 17 – Stromainvasion 10 – szirrhöses 6 – Taxan 24, 26 – Thoraxwandrezidiv 21 – Trastuzumab 24 – tubuläres 6, 14 – Tumormarker 19, 21 – unifokales 14 – Vinorelbin 24 – Wirbelsäulenmetastasen 25 – Zweitkarzinome 4, 14 – zytostatische Therapie 17, 22 Mammaria-interna-Gefäß 20 Mammographie 3–6, 10, 12, 18–21 Mastektomie 4, 10–13, 21 – modifizierte radikale 13, 15 – subkutane 5 Meigs-Syndrom 114 Melanom – der Vagina 127, 128, 130 – – Bacillus Calmette Guerin 129 – – Chemotherapie 129 – – Dacarbazin 129 – – Immuntherapie 129 – – inguinale Lymphknoten 127 – – Kolpektomie 127 – – pelvine Lymphknoten 127 – – Radikaloperation 127 – – Radiotherapie 130

– – – – – – – – – – –

– Resektionsrand 127 – Vulvektomie 127 malignes der Vulva – Breslow-Tumordicke 149 – Chung-Invasionstiefe 149 – Clark-Invasionstiefe 149 – Exzision 149 – Invasionstiefe 149 – Sentinel-Lymphknoten-Biopsie 149 – Tumordurchmesser 149 – Wächterlymphknotenentfernung 149 Menarche 3 Meningeosis carcinomatosa 21, 25 Menopause 3, 16 Methotrexat 17, 187 – Nierentoxizität 187 – Stomatitis 187 Methyldopa 19 Milchgangfistel 26 Miltefosin 21, 187 – Hautmetastasen 187 Misteltherapie 238 Mitomycin B 187 – Lungentoxizität 187 Mitoxantron 188 – Kardiotoxizität 188 Morbus Paget der Vulva – Adenocarcinoma in situ 148 – einfache Vulvektomie 148 – inguinale Lymphadenektomie 148 – Lokalrezidiv 148 – Resektionsrand 148 Mukositis 182 Müller-Mischtumoren, maligne mesodermale 99 Mundschleimhautentzündung 232, 234 Mundtrockenheit 232, 234 Musculus – latissimus dorsi 12 – – Lappen 15 – pectoralis major 12 – pectoralis minor 9, 12 – subscapularis 12 Myalgie 184 – Docetaxel 184 – Paclitaxel 184 Myocet 23

259 Sachverzeichnis

N Nachsorge 131 – vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) 128 Neoplasie – vaginale intraepitheliale (VAIN) 125, 128 – – CO2-Lasertherapie 125 – – Imiquimod 129 – – Kolposkopie 126 – – Laserdestruktion 126 – – Radiotherapie 130 – vulväre intraepitheliale (VIN) 135, 138, 145 – – bowenoide Papulose 145 – – Carcinoma in situ 136 – – Erythroplasie Queyrat 145 – – Imiquimod 145 – – Morbus Bowen 136, 145 – – Multifokalität 136 – – Multizentrizität 136 – – Photosensibilisator 146 – zervikale intraepitheliale – – Dysplasie 70 – – Elektrokoagulation 67 – – Konisation 67 – – Kryotherapie 67 – – large loop excision of the transformation zone (LLETZ) 66, 70 – – Laserkonisation 66 – – Laservaporisation 67 – – Messerkonisation 66 – – Portioabschabung 67 – – Portioringbiospie 67 – – Schlingenexzision 66 Nephrotoxizität 183 – Carboplatin 183 – Cisplatin 183 – Ifosfamid 183 Nervus – thoracicus longus 12 – throracodorsalis 12 Neurotoxizität 184 – Carbamazepin 184 – Cisplatin 184 – Gabapentin 184

– Oxaliplatin 184 – Paclitaxel 184 – Vincristin 184 – Vitamin E 184 Neutropenie – Antibiotika 180 – Breitbandantibiotika 180 – febrile 180 – Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren 180 – Herpesinfektion 180 – Infektionen 180 – pegyliertes Filgrastim 180 – Prophylaxe 180 Niereninsuffizienz 183 Nippel-Areola-Komplex 13 Non-Polyposis-Kolonkarzinom 34

O Oberbauchsonographie 19, 21 Obstipation 232, 233 – ballaststoffreiche Lebensmittel 233 Orangenhautphänomen 5 Osteoporose 19 Östrogene 3, 19, 33 Östron 33 Ototoxizität 184 – Audiometrie 184 – Cisplatin 184 Ovarektomie 4 – prophylaktische 5 Ovarialfibrom, Meigs-Syndrom 114 Ovarialkarzinom 4 – γ-Interferon 102 – Abdominalsonographie 88 – Adnexexstirpation 94 – Aneuploidie 91 – Appendektomie 94 – Aszites 88, 94, 205 – Aszitespunktion 94, 103 – Beckenrezidiv 103 – Bein-/Beckenvenenthrombose 97 – Blasenteilresektion 94 – Blutstillung 103 – Borderlinetumoren 92

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

BRCA-Mutation 105 Brustkrebsgen 1/2 (BRCA 1/2) 105 CA-125 102, 103, 105 Carboplatin 92, 99, 102 Chemosensitivität 97 Chemotherapie 99, 101 – adjuvante 99 – intraperitoneale 101 – neoadjuvante 94, 99 – platinhaltige 91, 92 Cisplatin 99 CT – des Abdomens 89, 102, 105 – des Beckens 89, 102, 105 Cyclophosphamid 99 Darmkomplikationen 103 Darmresektion 94, 95 Deperitonealisierung 94 Dermatomyositis 85 Dopplersonographie 88 Doxorubicin 99 Dünn-/Dickdarmteilresektion 94 Dünndarmkomplikationen 103 endometrioides 91, 98 familiäre Disposition 105 Fernmetastasen 90 fertilitätserhaltende Operation 94 Fistelbildung 97 Gastroskopie 89 Gesamtüberlebensrate 87 Gonadotropin-Releasing-HormonAnaloga 101 Goserelin 101 Harnstau 88 Hirnmetastasen 103 histologischer Typ 98 Hochdosischemotherapie 101 Hormonsubstitution 85, 102 Hormontherapie 101 Hysterektomie 85, 94, 102 Ileus 95, 97, 103 Immuntherapie 102 Infertilität 85 Intervalloperation 95 Interventionsoperation 95 intraoperative Schnellschnittuntersuchung 92, 94 In-vitro-Fertilisierung 85

M–O

260

Sachverzeichnis

Ovarialkarzinom 4 – Karnofsky-Index 92 – klarzelliges 91, 98 – klimakterische Beschwerden 102 – Kolonosigmoidoskopie 89 – Kolostoma 103 – Komplikationen 97 – Konsolidierungsradiochemotherapie 103 – Laparoskopie 86, 92, 94, 99 – laparoskopische Adnexektomie 105 – Lebermetastasen 94, 99 – Leuprorelinazetat 102 – Ligamenta infundibulo-pelvica 87 – Lymphadenektomie 87, 95, 104 – – Komplikationen 96 – – paraaortale 92, 94, 96 – – pelvine 92, 94, 96 – – systematische 96 – Lymphknoten – – inguinale 86 – – paraaortale 87, 104 – – pelvine 87 – – präskalenische 87 – – retroperitoneale 92, 94, 96 – – supraklavikuläre 86 – Lymphknotenmetastasen 87, 90 – Lymphödem 86 – Magenkarzinom 89 – Mammakarzinom 85, 105 – Mammographie 89, 102 – Menarche 85 – Menopause 85 – Milzmetastasen 88 – Mortalität 85 – MRT – – des Abdomens 89 – – des Beckens 89, 102 – muzinöses 91, 98 – Nachblutung 97 – Nulliparität 85 – Omentektomie 94 – optimale Zytoreduktion 99 – Östrogene 102 – Östrogensubstitution 85 – Ovarialzystenfunktion 89 – Ovulationshemmer 85 – Paclitaxel 92, 99, 102

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

paraaortale Metastasen 104 Peritonealbiopsie 94 Peritonealkarzinose 95 Peritonealmetastasen 90 Peritonealzytologie 92 Platin 99 platinrefraktäres Rezidiv 100 platinsensitives Rezidiv 100 Pleuraerguss 90, 94, 99, 104, 205 Pleurapunktion 94, 104 Pleurodese 104 Polymyositis 85 postoperative Resttumoren 92, 96, 103 prophylaktische Adnexexstirpation 105 prophylaktische Ovarektomie 105 Pulmonalembolie 97 Pyelographie 89 Radikaloperation 87, 94, 96, Radiotherapie 102, 103 – adjuvante 102 – externe 102 Rezidivoperation 95, 103 Risiko 5 Screening 85 Second-look-Operation 95, 103 seröses 98 serös-papilläres Adenokarzinom 96 Stadieneinteilung – FIGO 90 – TNM 90 Staging 86, 87, 94 Stoma 95 supraklavikulares Rezidiv 103 TAG-72-Tumormarker 88 Talkum 85 Thorakotomie 104 Thoraxröntgen 102, 104, 105 Thrombembolie 97 Thrombose 86 Tubenligatur 85 tumorassoziiertes Antigen 72-4 88 Tumormarker 102, 103 – CA-125 88, 105 – TAG-72 88 Tumorprogression 105 Tumorreduktion 87

– Ultraschall 85 – – des Abdomens 102 – undifferenziertes 98 – Vaginalmetastase 103 – Vaginalsonographie 88 – Zölomepithel 97 – Zystenexstirpation 92 – Zytoreduktion 92 Ovarialmalignom 110 – Metastasen bei nichtgenitalen Tumoren 119 Ovarialmetastasen – Adnexektomie 119 – Appendix 118 – Appendixkarzinom 118 – beidseitige Adnexexstirpation 119 – CEA 118 – CT des Oberbauchs 118 – Gallenblase 118 – Gastroskopie 118 – Hysterektomie 119 – Kolon 118 – Kolonkarzinom 118 – Kolonoskopie 118 – Lebermetastasen 118 – Lymphadenektomie 119 – Magen 118 – Mamma 118 – Mammakarzinom 118, 119 – metastatische Tumoren im Ovar 118 – Omentektomie 119 – Pankreas 118 – Rektum 118 – Resttumor 118 Ovarialtumor – Borderlinetumoren 91 – nichtepithelialer 110 Ovarsuppression 16, 17, 22

P Paclitaxel 17, 23, 188 – Hypersensitivitätsreaktion 188 – Neurotoxizität 188 Pankreaskarzinom 4 Paraffinschnitt 7

261 Sachverzeichnis

Paravasation 185 – Actinomycin D 185 – Dimethylsulfoxid 185 – Doxorubicin 185 – Epidoxorubicin 185 – Mitomycin C 185 – Paclitaxel 185 – Port-a-cath-System 185 – Vincaalkaloide 185 – Vincristin 185 – Vinorelbin 185 Parazetamol 180 Pektoralisfaszie 13, 15 Peritonealkarzinom, primäres 5 – abdominale Hysterektomie 159 – adjuvante Chemotherapie 159 – Adnexexstirpation 159 – Adnextumor 158 – Appendektomie 159 – Aszites 158 – BRCA-1/2-Positivität 158 – BRCA-Mutation 160 – Cisplatin 159 – Cyclophosphamid 159 – HER2/neu 159 – Hormonsubstitution 159 – Hormontherapie 159 – Kombinationschemotherapie 158 – Lymphknoten – – paraaortale 159 – – pelvine 159 – – retroperitoneale 158 – Müller-Gänge 158 – Omentektomie 159 – Paclitaxel 159 – platinhaltige Chemotherapie 158 – Radiotherapie 159 – Resttumorgröße 158 – retroperitoneale Lymphadenektomie 159 – Second-look-Operation 159 – Tumormarker CA-25 159 – Zölomepithel 158 – Zytoreduktion 159 Phytoöstrogene 5 Phytotherapeutika 19 Plazentabetttumor 166 – HPL (human placenta lactogen) 166

Pleuraerguss – Pleurodese 25, 205 Pleurapunktion 21 Polychemotherapie 16 – anthrazyklinhaltige 16 Prämenopause 17 Prävention 3 – primäre 4 Problem, psychisches 216 Prostatakarzinom 4 Proteolysefaktor, tumorassoziierter 7 Pseudomyxoma peritonei 91, 159 – Appendektomie 159 – Appendix 159 – Borderlinetumoren 159 – platinhaltige Chemotherapie 159 – zytoreduktive Operation 159 Psychotherapie – Krisenintervention 217 – Krisenmanagement 218 – psychologische Einzelberatung 217 – psychologisch-psychotherapeutische Intervention 217

R Radio-Chemo-Therapie 146, 192, 195 – Cisplatin 195 – der Vulva 145 Radiotherapie – Afterloading 75 – Brachytherapie 192, 193, 195 – Brust erhaltende Behandlung 197 – Brustaufbau 198 – Computertomographie 194 – der Vulva 145 – – 5-Fluorouracil 145 – – Komplikationen 145 – – Mitomycin C 145 – – Teletherapie 145 – des Beckens 146 – des Gehirnschädels – – Glioblastome 171 – – Hirnödem 171 – – Kortikosteroidgabe 171 – – Radionekrose des Gehirns 171

– – Zweittumoren 171 – Dünndarmkomplikationen 41 – Einzel- und Doppelstrangbrüche 192 – Elektronen 192, 193 – Fistelbildung 76, 196 – Fraktionierung 11, 15 – Gesamtbehandlungszeit 75 – hämorrhagische Zystitis 76 – HDR-Therapie 196 – Hydronephrose 76 – inguinale 146 – inguinale Lymphknoten 144, 146 – intensitätsmodulierte 192 – intensity modulated radiation therapy 195 – intrakavitäre Therapie 193 – intraoperative Bestrahlung 198 – intravaginale Brachytherapie 197 – kardiale Morbidität 197 – Knochenmetastasen 76 – Komplikationen 75 – LDR-Therapie 196 – Linearbeschleuniger 193 – lokale Tumorkontrolle 76 – Lymphstau 76 – Nebenwirkungen 196–198 – Paraaortalbestrahlung 76 – Parametrieaufsättigung 195 – pelvine 144 – perkutane 41 – Photonen 192, 193 – Radiosensitizer 76 – Röntgenstrahlen 192 – Schrumpfblase 76 – Strahlenpneumonitis 197 – Strahlentoleranz 75, 76 – supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen 76 – Thoraxwand 197 – – Rezidiv 197 – Tiefendosis 194 – Tumorbettboost 15 – Tumorvolumen 194 – ultraharte Röntgenstrahlung 193 – Ureterfibrosen 76 – Vaginaldilatator 197 – vaginale Stenosierung 197

O–R

262

Sachverzeichnis

Radiotherapie – Vaginalrezidiv 76 – Vaginalstenose 196 – Zervixkarzinom 195 – Zielvolumen 194 Rezidiv, intramammäres 11, 21 Rhadomyosarkom, embryonales der Vagina 128–130 Risiko, thrombembolisches 17

S Sarcoma botryoides der Vagina 128 Sarkom – der Vagina, 7 auch Vaginalsarkom 127 – – Chemoresistenz 127 – – Chemotherapie 129 – – embryonales Rhabdomyosarkom 127 – – Radikaloperation 127 – – Radioresistenz 127 – uterines 50 Scapula alata 13 Schmerz, visuelle Analogskala 208 Schmerztherapie – Agranulozytose 210 – Antikonvulsiva 212 – Bisphosphonate 213 – Buprenorphin 210, 211 – Cannabinoide 213 – Ceilingeffekt 209 – Celecoxib 210 – Chordotomie 209 – Diclofenac 210 – Dihydrokodein 210, 211 – Erbrechen 212 – Fentanyl 210–212 – Hydromorphon 210, 211 – Ibuprofen 210 – kausalgiformer Schmerz 208 – Kodein 210 – Kortikosteroide 213 – Metamizol 209, 210 – Morphin 208, 210, 211 – Naproxen 210

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

Nebenwirkungen 212 neuralgiformer Schmerz 208 Neurolyse 209 neuropathischer Schmerz 208 nichtsteroidale Antirheumatika 209 Niereninsuffizienz 211 Nozizeptorschmerz 208 Obstipation 212 opioidnaiver Patient 212 Opioidrotation 211 Oxycodon 210, 211 Parazetamol 209–211 Parecoxib 210 Pyrazolderivat 209 retardierte Opioide 211 Retardpräparat 209 Rofecoxib 210 Schmerzanamnese 208 somatischer Schmerz 208 Tramadol 210, 211 transkutane elektrische Nervenstimulation 209 – trizyklische Antidepressiva 212 – Übelkeit 212 – Überdosierung 212 – viszeraler Schmerz 208 Schwangerschaft, Zervixkarzinom 26 Schwenklappenplastik, muskulokutane 12 Sentinel-Lymphknoten – Biopsie, 7 auch Sentinel-nodeBiopsie 12, 15 – – der Inguinalregion 142 – Radionuklid 142 Sentinel-node-Biopsie 7, 14 Sertoli-Leydig-Zell-Tumor des Ovars, 7 auch Androblastom – Adnexektomie 115 – Androgenisierung 115 – Lymphonodektomie 115 – Omentektomie 115 – platinhaltige Chemotherapie 115 – Staging 115 Sertoli-Zell-Tumor des Ovars – Östrogene 115 – Ovarektomie 115 Sexualität 227 – Hysterektomie 228

– Strahlentherapie 228 Sinustumor, endodermaler – Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) 113 – der Vagina – – α-Fetoprotein 131 Skelettszintigraphie 19, 21 Sterbebegleitung 218 Stomatitis 182 – Folinsäure 182 – Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren 182 – Methotrexat 182 – Neutropenie 182 Strahlentherapie – perkutane 193 – Vitamine 240 Stromasarkom, endometriales 50 Subileus 204 Syndrom, klimakterisches 19

T Tamoxifen 11, 16, 17, 22 Taxane 16, 17, 23 Teletherapie 130 Therapie – Brust erhaltende 12 – endokrine 7 – photodynamische 146 Thoraxröntgen 19, 21 Thrombopenie 181 – Thrombozytenkonzentrat 181 Thrombose 19 Topotecan 188 Toxizität, pulmonale – Bleomycin 183 – Lungenfibrose 183 Traditionelle Chinesische Medizin (TCM) 240 Trastuzumab 7, 18, 23, 188 – HER2/neu-Rezeptor 188 – Kardiotoxizität 188 Treosulfan 188 Trophoblasterkrankung, gestationsbedingte 162, 164

263 Sachverzeichnis

Trophoblasttumor 162 – Abdominalsonographie 163 – Actinomycin B 166–170 – akutes Abdomen 163 – angiographische Beckenembolisation 172 – BEP-Schema 170 – Bleomycin 170 – Chemoresistenz 171 – Chemotherapie 164–167 – Chorionkarzinom 164 – Cisplatin 170, 171 – Cisplatin/Bleomycin/Etoposid (BEP) 168, 169 – Cyclophosphamid 169, 170 – der Plazentainsertionsstelle 165, 166 – diagnostische Kürettage 163 – Doxorubicin 168–170 – EMA-CO-Schema 168–170 – Etoposid 170, 171 – Farbdoppler 163 – Fernmetastasen 171 – FIGO-Score 164 – FIGO-Staging 163 – Folinsäure 170 – Ganzhirnbestrahlung 165 – Gehirnmetastasen 163, 165, 171, 172 – Gestose 162 – HCG 163, 167 – – β-HCG 165, 168, 169, 171, 172 – Hochdosischemotherapie 171 – hormonelle Kontrazeption 169, 171 – Hormontherapie 171 – Hyperthyreoidismus 162 – Hysterektomie 165, 172 – Hysteroskopie 163 – Ifosfamid 168, 169, 171 – intrakraniale Blutung 165 – intrauteriner Fruchttod 172 – Intrauterinpessar 171 – kindlicher Herzfehler 172 – Kontrazeption 171 – Kraniotomie 165 – Kürettage 167 – Lebermetastasen 165, 171, 172 – Liquorpunktion 163 – Lobektomie der Lunge 165

– Lungenmetastasen 164, 169, 172 – MAC-Schema 168–170 – Metastasen 164 – Methotrexat 166–170 – MRT 163 – Oxytozininfusion 165 – Paclitaxel 168, 169, 171 – Perforationsgefahr 163, 165 – Präeklampsie 162 – Prostaglandin 165 – Radiotherapie 168, 169 – Reproduktionsfähigkeit 172 – Saugkürettage 163, 165 – Schwangerschaft 162, 164 – Schwangerschaftsrisiko 172 – Screening 162 – Serum-β-HCG 164, 166, 167 – Spontanperforation 165 – Staging 164, 168, 169 – Strahlentherapie 171 – Thorakotomie 165 – Thoraxröntgen 163, 167, 171 – Tumordurchmesser 164 – Ultraschall 163 – – vaginaler 163 – Vakuumaspiration 163, 165 – Vincristin 170 – virale Blutung ex utero 165 – vitale vaginale Blutung 172 – WHO-Score-System 163 – Zysten der Ovarien 163 – Zytostatikaresistenz 165 Tubenkarzinom – adjuvante Radiotherapie 154 – Aszites 152, 153 – Bauchumfang 152 – Beckenrezidiv 154 – BRCA-1/2-Positivität 153 – Brustkrebsgen 1/2 (BRCA 1/2) – – Mutation 152 – CA-125 152 – Carboplatin 154 – Fernmetastasen 153, 154 – FIGO Annual Report 153 – Hormontherapie 154 – Hysteroskopie 152 – Infertilität 152 – intraoperative Tumorruptur 153

R–U

– – – – – – – – – – –

Kürettage 152 Lymphknoten – pelvine 152 – periphere 154 Lymphknotenmetastasen – supraklavikulare 154 Nulliparität 152 paraaortale Metastasen 152 Peritonealmetastasen 153 platinhaltige Chemotherapie 152 platinhaltige Kombinationschemotherapie 154 – prophylaktische Adnexexstirpation 153 – Resttumorgröße 152 – Rezidiv – – extraperitoneales 154 – – peritoneales 154 – Screening 152 – Sonographie 152 – Taxan 154 – Tumormarker CA-125 154 – vaginale Blutung 152 – vaginaler Fluor 152 – Vaginalsonographie 152 – Zervixabstrich 152 – zytoreduktive Operation 153 Tumor-Brust-Verhältnis 14 Tumorkachexie 25 Typ-2-Endometriumkarzinom 41

U Übelkeit 181, 232 – Actinomycin 181 – Cisplatin 181 – Dacarbazin 181 – Doxorubicin 181 – Epirubicin 181 – HT3-Serotonin-Rezeptorantagonisten 181 – Lorazepam 181 – Metoclopramid 181 – Ondansetron 181 – Risikofaktoren 181 – Tropisetron 181

264

Sachverzeichnis

Urotoxizität 184 – Cyclophosphamid 184 – Ifosfamid 184 Uterussarkom, 7 auch Sarkom, uterines – Abdomenspülzytologie 50, 51 – Adenosarkom 51–53 – Cisplatin 54 – Docetaxel 54 – Doxorubicin 54 – endometriale Stromatumoren 51, 52 – endometriales Stromasarkom 50, 53 – Endometriumkarzinom 50 – Epirubicin 54 – extrauterine Ausbreitung 52 – extrauteriner Befall 52 – Fernmetastasen 52, 54 – Gemcitabin 54 – Gestagen 53 – Hormonrezeptor 53 – Hormontherapie 53 – Hysterektomie 52, 53 – Hysteroskopie 50 – Ifosfamid 54 – Karzinosarkom 50, 51, 53, 54 – – homologes 41 – Kürettage 50 – Leiomyom 51 – Leiomyosarkom 50–52, 54 – Lokalrezidiv 53 – low-grade endometriale Stromasarkome 52–54 – Lungenmetastasen 50, 52, 53 – Lymphadenektomie 52 – Lymphangiosis carcinomatosa 51 – Lymphkotenbefall 52 – lymphogene Metastasierung 50 – Lymphonodektomie 53 – maligne, gemischte mesenchymale Tumoren 50 – maligner Müller-Mischtumor 51 – Megestrolazetat 53 – Metastasierung – – hämatogene 51 – – lymphogene 51 – Mitoseindex 52 – myometrane Invasion 51 – Myometriuminvasion 52 – Omentummetastasen 50

– – – – – – – – – – – – – –

Östrogenrezeptor 52 Ovarektomie 53 Ovarialmetastasen 50 Paclitaxel 54 paraaortale Lymphknotenmetastasen 50 Parametrium 52 Progesteronrezeptor 52 Radiotherapie 53, 54 – adjuvante 53 – pelvine 53 Spülzytologie 52 Tamoxifen 51 Taxane 54 Zervixbefall 51

V Vaginalkarzinom – 5-Fluorouracil 128 – Adenokarzinom 128 – Beckenlymphknoten 130 – Beckenwandrezidiv 129 – Bein-/Beckenvenenthrombose 123 – Blasenentleerungsstörung 125 – Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) 128 – Brachytherapie 129 – Ca-125 131 – Carcinoma in situ 125 – Chemotherapie 126 – – neoadjuvante 127 – Cisplatin 128 – Diethylstilbestrol 128 – endodermaler Sinustumor 127 – Endometriumkarzinom 124 – Exenteration 131 – Fernmetastasen 123, 125 – Histologie 128 – HPV (human papilloma virus) 123 – i.v.-Pyelographie 124 – Ifosfamid 128 – invasives 131 – invasives Zervixkarzinom 123 – Kolpektomie 126 – – radikale 126, 127

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

Kolposkopie 123, 124, 131 Lokalrezidiv 131 Lymphadenektomie – inguinale 126, 127 – pelvine 126, 127 Lymphknoten – inguinale 127, 130 – inguinofemorale 123 – pelvine 123 Lymphknotenmetastasen 125 – inguinale 130 lymphogene Ausbreitung 123 Melanom 128 MRT des Beckens 124 Neovagina 126 Östriol 129 Östrogene 131 Östrogensubstitution 129 palliative Strahlentherapie 131 PAP-Abstrich 124 Plattenepithelkarzinom 128 primäre Radiotherapie 124 primäre Strahlentherapie 124 Prognosefaktoren 124 Proktoskopie 124 radikale Hysterektomie 126 Radikaloperation 127 Radio-Chemo-Therapie 128, 130 Radiotherapie 125, 126, 129 – primäre 127, 128 Rektoskopie 124 Rektovaginalfistel 125 Sarkom 128 Scheidenmetastasen 124 Schiller-Abschabung 124 Schiller-Jodprobe 124 Screening 123 squamous cell carcinoma antigen 131 Strahlenatypien 131 Strahlentherapie 127 Strahlentoleranz 129 Teletherapie 129 vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) 128 Vaginalfibrose 131 Vaginalstenose 131 Vesikovaginalfistel 125

265 Sachverzeichnis

– Vincristin/Actinomycin/ Cyclophosphamid (VAC) 128 – Vulvektomie 127 – zentrales Beckenrezidiv 131 – zentrales Rezidiv 138 – zentrales Scheidenrezidiv 129 – zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) 123, 128 – Zervixkarzinom 124 – Zystoskopie 124 – Zytologie 123 – zytostatische Therapie 128 Vaginalrezidiv, lokales 131 Vaginalsarkom – Chemotherapie 127 – Exenteration 129 – Karzinosarkom 128 – Radikalchirurgie 129 – Radiotherapie 129 – VAC-Schema 129 Vaginalsonographie 33 Van-Nuys-Prognoseindex 10, 11 Vena axillaris 12 Vincristin 188 – Neurotoxizität 188 Vinkaalkaloide 23 Vinorelbin 23, 188 – Neurotoxizität 188 – Venentoxizität 188 Virusstatus – Hybrid-capture-2-Test 61 Vitamine Vulva – Genitalwarzen 135 – HPV-Infektion 135 – malignes Melanom 149 – Radio-Chemo-Therapie 145 – Radiotherapie 145 – verruköses Karzinom 148 Vulvakarzinom – 5-Fluorouracil 145, 146 – Adenokarzinom 144 – Altersverteilung 135 – Ausbreitung 136 – Basaliom 144 – Becken 147 – Bein-/Beckenvenenthrombose 135 – Bisphosphonate 147

– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –

Bleomycin 145 Blutgefäßinvasion 141 Chemotherapie 146, 148 Cisplatin 145 Elektrokoagulation der Vulva 144 Elektroresektion 144 Exenteration 147 Fernmetastasen 138 FIGO-Stadium 136 Hautmetastasen 146, 147 Hormonsubstitution 145 Hormontherapie 145 Immunsuppression 135 Impfstoff 145 intraoperative Schnellschnitthistologie 140 Invasionstiefe 140 Kolostomie 147 Kolposkopie 137 Leber 147 Leistenrezidiv 141 Lichen sclerosus et atrophicus 135 lokale Exzision 138 Lokalrezidiv 136, 138, 146, 147 Lunge 147 Lymphadenektomie 138 – inguinale 140 – inguinofemorale 136, 141, 142, 146 – pelvine 146 Lymphgefäßinvasion 141 Lymphknoten 145 – inguinale 135–138, 145–147 – pelvine 145 Lymphknotenmetastasen 141 – inguinale 136, 138, 140, 141 – pelvine 136 Lymphknotenstatus 141 Lymphödem 135, 142 lymphogenes 136 Lymphzysten 142 M.-gracilis-Hautlappenplastik 144 Melanom 144 mikroinvasives 138 Mitomycin C 145, 146 Nachsorgeschema 147 Nephrostomie 147 Nikotinabusus 135 Östrogene 145

U–W

– plastisch-rekonstruktive Operation 144 – Plattenepithelkarzinom 144 – radikale Vulvektomie 136 – Radio-Chemo-Therapie 145 – Radiotherapie 145, 146 – – palliative 146 – Rektoskopie 137 – Resektionsabstand 138 – Resektionsrand 145 – – positiver 136 – Rezidivoperation 147 – Risikofaktoren 135 – Sarkom 144 – Schwenklappenplastik 144 – Skelettsystem 147 – Staging 136, 141 – Stanzbiopsie 136 – Stromainvasion 138 – Tensor-fasciae-latae-Lappenplastik 144 – Thrombose 142 – Toluidinblauprobe 137 – Tumordifferenzierungsgrad 141 – Tumorgröße 140, 141 – Tumormarker 147 – Tumorrezidiv 146 – Tumorstadium 140 – Urethra 140 – Urethrozystoskopie 137 – Vulvektomie 143 – – radikale 143 – – skinning 143 – Vulvoskopie 137 – Wundheilungsstörung 142 – Zytologie 137, 147

W Wächterlymphknoten – Biopsie der Inguinalregion 142, 143 – intraoperativer Schnellschnitt 143 – Lymphknotenmetastasen 143 WHO-Klassifikation 188

266

Sachverzeichnis

Z Zervix – Adenokarzinom 72 – Plattenepithelkarzinom 40, 71 – Zytologie 60 Zervixkarzinom – Adenokarzinom 59, 64, 66, 70, 196 – Adenoma malignum 70 – adenosquamöses 70 – adjuvante Radiatio 73 – Adnexexstirpation 68 – Adnexmetastasen 68 – Anämie 62, 73, 75 – angiographische Tumorembolisation 81 – Beckenlymphknoten 63 – Beckenrezidiv 78 – Beckenwand 63 – – Rezidiv 80 – Bestrahlungsplanung 73 – Bethesda-Klassifikation 59 – Biospie 79 – Blasenentleerungsstörung 67 – Brachytherapie 73, 74, 79, 196 – – interstitielle 75 – bullöses Schleimhautödem 656 – Chemo-Radio-Therapie 66 – Chemotherapie 72 – – adjuvante 68, 71 – – neoadjuvante 69, 71 – – palliative 71 – Chlamydieninfektion 59 – Cisplatin 79 – CT – – des Abdomens 64, 73, 77 – – des Beckens 64, 77, 79 – Dargent 69 – Dünnschichtzytologie 59 – Dysplasie 59 – endometrioides 70 – Exenteration 66, 69, 71 – – hintere 79 – Exkochleation 79 – Feinnadelbiospie 79 – Fernmetastasen 62, 65, 69, 78, 80 – Fertilität 69

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Fistelbildung 67, 78 Harninkontinenz 67 Harnstau 63, 78, 79 Hormonsubstitution 72 human papilloma virus (HPV) 59 – Hochrisiko-Viren 59 – Impfstoff 72 – Infektion 59, 72 Hydronephrose 69 Hysterektomie 79 Imiquimod 72 Immuntherapie 72 Infiltrationstiefe 62 Isthmuskarzinom 68 klarzelliges 70 kleinzelliges 66 Knochenmetastasen 78, 80 Knochenszintigraphie 78 Kolostoma 69 Kolpektomie 69 Kolposkopie 35, 60, 62 Kondylom 59 Konisation 66, 81 Kontrazeption 59 Laparoskopie 69, 75 Latzko 66 Lebermetastasen 64, 65, 80 – paraaortale 65 Lungenmetastasen 66, 79, 80 Lymphadenektomie – laparoskopische 69 – paraaortale 66, 68, 79 – pelvine 66–69 Lymphangiosis carcinomatosa 195 Lymphgefäßeinbruch 62, 66 Lymphknoten 195 – mediastinale 61 – paraaortale 61, 62, 64, 68, 74, 75, 79 – pelvine 61, 62, 64, 68 – retroperitoneale 68 – supraklavikuläre 61 Lymphknotenmetastasen 64, 66, 68, 80 – paraaortale 62 – retroperitoneale 62 Lymphknotensampling 196 Lymphödem 69, 78 mikroinvasives 70

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Mikrokarzinom 66 MRT 81 – des Beckens 63, 73, 79 Nachsorge 77 Nephrostoma 78 neuroendokrines, kleinzelliges 70 Nierenfunktion 78 Niereninsuffizienz 75 Nierensonographie 63 Nierentransplantation 59 Nikotinabusus 59 Ovarialfunktion 67 Ovarialinsuffizienz 69 PAP – Abstrich 79 – Zytologie 78 paraaortales Rezidiv 80 parametraner Befall 62, 67 Parametrien 74, 75 – Exzision 69 Parametrium 63, 67 Parität 59 Peritonealkarzinose 69 Plattenepithelkarzinom 66, 70, 74 Positronenemissionstomographie (PET) 64, 73 postoperative Therapie 68 Präkanzerose 59 Pyelographie 63 radikale Hysterektomie – abdominelle 66, 67 – vaginale 69 radikale Parametriumresektion 67 radikale Trachelektomie 69 Radikaloperation 73 Radio-Chemo-Therapie 62, 67, 71, 72, 75, 76, 79 – adjuvante 68, 71, 76 Radionuklid 74 Radiotherapie 62, 64, 72 – adjuvante 68 – externe 73 – postoperative 67 – primäre 69 Rektosigmoideoskopie 73 Rektoskopie 63 Resektionsrand 196 Schauta 69

267 Sachverzeichnis

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Scheidenmanschette 67 Schwangerschaft 81 – Lungenreifeinduktion 81 – neoadjuvante Chemotherapie 81 – Radio-Chemo-Therapie 81 Screening 59 Selbstkatheterismus 67, 69 Sentinel-Lymphknoten 68 seröses 70 Skalenusmetastasen 69 Spekulumeinstellung 63 Spekulumuntersuchung 62 squamous intra-epithelial lesion – high-grade 59 – low-grade 59 SSC 64 Staging 69, 73, 78 Stromainvasion 196 supraklavikulare Metastasen 69 Teletherapie 74, 79 Thoraxröntgen 63, 77 Thrombembolie 69 Tonnenkarzinom 63 Trachelektomie 66 Transformationszone 59 Transposition der Ovarien 69 Tumordurchmesser 62, 195 Tumorgröße 62, 195 Tumormarker 77 Tumorvolumen 62 Ulkus 63 Ureterinfiltration 63 Ureterobstruktion 62, 73 Ureterovaginalfistel 67 Ureterstenose 63 Vaginalrezidiv 78, 80 verruköses 70 Vesikovaginalfistel 67 villoglandulär-muzinöses 70 Vita sexualis 67 Wertheim-Meigs/Piver 66 Wundinfektion 69 zentrales Beckenrezidiv 80 zentrales Rezidiv 79 Zervikalkanalkürettage 62, 66, 78 Zirkumzision 59 Zystoskopie 63, 73 Zytologie 60, 61

Zink, Geschmackssinn 240 ZNS-Toxizität 184 Zytologie – der Zervix – – ASCUS 60 – – Carcinoma in situ 60 – – CIN III 60 – – Dysplasie 60 – – Münchener Nomenklatur 60 – Dünnschichtzytologie 61

Z

Farbtafel

270

Farbtafel

. Abb. 1.3. Mammakarzinom: großer T3-Primärtumor rechts (5,5 cm)

. Abb. 2.4. Vaginalmetastase eines Endometriumkarzinoms

. Abb. 1.4. Inflammatorisches Mammakarzinom

. Abb. 1.5. Morbus Paget der Mamille

. Abb. 4.1. Leukoplakie/essigweißes Epithel bei der Kolposkopie der Zervix (histologisch CIN III)

271 Farbtafel

a c

b . Abb. 4.3. Invasives Zervixkarzinom

d

272

Farbtafel

a

b . Abb. 4.5. Zervixkarzinom FIGO IIIa. Abgrenzung von Primärtumor und Uterus (rot), der regionalen Lymphabflusswege (türkis), Blase (orange) und Rektum (braun), Ausblockung gesunder Strukturen durch computergesteuerte Metallblenden im Bestrahlerkopf (horizontale weiße Linien)

. Abb. 4.6. CT-Rekonstruktion mit Darstellung des Tumors (rot), der Lymphabflussbahnen (türkis) und benachbarter gesunder Strukturen (Blase, orange) im »beams eye view«

273 Farbtafel

c . Abb. 5.1. c Supraklavikularmetastase links bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

a

b . Abb. 4.7. Iridium-192-HDR-Brachytherapie, Isodosenplan nach Insertion der Radionuklidträger in das Cavum uteri (türkis) und in die Vaginalfornizes (grün) in der x- und z-Ebene, Bestrahlungsziel wird von Isodose (Punkte gleicher Dosis) (rot) homogen umschlossen, grüne und orange Isodose: verdeutlichen den steilen Dosisabfall

274

Farbtafel

a

b

. Abb. 5.3. Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium: Diaphragma (a) bzw. Darmoberfläche (b)

. Abb. 8.1. Klinischer Hinweis auf Vaginalkarzinom

a . Abb. 5.4. a Zustand nach systematischer paraaortaler Lymphadenektomie (nach Ovarialkarzinom)

b

. Abb. 9.1. b zerfallene Lymphknotenmetastasen bei fortgeschrittenem Vulvakarzinom

275 Farbtafel

a

b

d

c

. Abb. 9.2. a Frühinvasives Vulvakarzinom, b Leukoplakie mit vulvärer intraepithelialer Neoplasie Grad III (VIN III) mit begleitendem Vulvakarzinom, c Morbus Bowen der Vulva (VIN III), d Vulvakarzinom (invasiv)

276

Farbtafel

. Abb. 14.3. High-dose-rate(HDR)-Gerät

. Abb. 14.4. Definitionen des Bestrahlungsvolumens

. Abb. 14.5. Dosisverteilung einer 3D-computergeplanten Radiotherapie des Beckens