Polypharmazie in der Behandlung Psychischer Erkrankungen 321125286X, 9783211252864

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Thomas Messer Max Schmauß

Polypharmazie in der Behandlung psychischer Erkrankungen

SpringerWienNewYork

Dr. Thomas Messer Prof. Dr. Max Schmauß Bezirkskrankenhaus Augsburg, Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatik, Augsburg, Deutschland

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ISBN-10 3-211-25286-X SpringerWienNewYork ISBN-13 978-3-211-25286-4 SpringerWienNewYork

Vorwort

Liebe Kolleginnen und Kollegen, der Begriff der Polypharmazie ist trotz häufiger Anwendung immer noch nicht eindeutig definiert. Zum einen wird hierunter die Kombination von Substanzen innerhalb einer pharmakologischen Wirkstoffklasse, z. B. verschiedene Antipsychotika, zum anderen die Kombination von Psychopharmaka unterschiedlicher Wirkstoffklassen, wie z. B. eines Antipsychotikums mit einem Antidepressivum subsumiert. Hierfür werden aber auch immer wieder Begriffe wie „Add-on-Strategie“ oder „Augmentationsstrategien“ verwendet. Eine weitere, umfassendere Sicht geht sogar davon aus, dass unter Polypharmazie sämtliche Kombinationsmöglichkeiten unterschiedlichster Pharmaka, z. B. Psychopharmaka mit Internistika verstanden werden können. Häufige Ursachen für die zunehmende Polypharmazie in der Behandlung psychischer Erkrankungen sind Therapieresistenz oder nicht tolerable unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter hoch dosierten Monotherapien. Angesichts der Häufigkeit der kaum evaluierten oder konsentierten polypharmazeutischen Behandlungsstrategien war es uns ein Anliegen, die Ergebnisse der zur Verfügung stehenden – eher spärlichen – kontrollierten Studien, der offenen Beobachtungen und der vielen Einzelfallberichte aus den verschiedenen Erkrankungsgruppen in diesem Buch zusammenzustellen. Während in der Behandlung der Schizophrenie generell an der Empfehlung einer antipsychotischen Monotherapie festzuhalten ist, gibt es deutlich mehr Belege für wirksame Kombinations- bzw. Augmentationsstrategien in der Behandlung depressiver Erkrankungen. Auch für die Therapie komplizierter Verläufe bei bipolaren Störungen werden zunehmend polypharmazeutische Strategien mit mehreren Stimmungsstabilisierern favorisiert. Für Patienten mit Angst- und Zwangsstörungen stehen durch die zunehmende Zahl evaluierter Kombinationstherapien neue Behandlungsalternativen zur Verfügung. Für die schwierige Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung, Persönlichkeits- und Verhal-

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Vorwort

tensstörungen oder forensisch-psychiatrischer Patienten gibt es hingegen kaum evidenzbasierte Untersuchungen, weshalb hier primär persönliche Erfahrungen und Beobachtungen von den jeweiligen Autoren berichtet werden. In der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie sowie in der Gerontopsychiatrie muss bei (psycho-)pharmakologischen Kombinationstherapien ein besonderes Augenmerk auf mögliche pharmakodynamische oder pharmakokinetische Interaktionen gelegt werden. Herzlichen Dank an unsere Co-Autoren für ihre spontane Bereitschaft, an diesem Buch mitzuarbeiten. Wir hoffen, dass dieses Buch nicht nur das Interesse der psychopharmakologischen Kollegen, sondern insbesondere auch das der klinisch tätigen Psychiater und Psychotherapeuten findet. Für Anregungen und Hinweise sind wir sehr dankbar. Wir danken Frau Dr. Cordula Tiltscher für ihr präzises Lektorat und Frau Elke Brehm für ihre engagierten Sekretariatsarbeiten. Herzlichen Dank auch an die Firma Janssen-Cilag, ohne deren finanzielle Unterstützung die Realisierung dieses Buches nicht möglich gewesen wäre. Augsburg, im September 2005

Thomas Messer Max Schmauß

Autorenverzeichnis

Christoph Born Psychiatrische Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität München Nußbaumstr. 7 80336 München Dr. med. Anna Forsthoff Psychiatrische Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität München Nußbaumstr. 7 80336 München Dr. med. Heinz Grunze Psychiatrische Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität München Nußbaumstr. 7 80336 München Dr. med. Elmar Habermeyer Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Rostock Gehlsheimer Str. 20 18147 Rostock Dr. med. Viola Habermeyer Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Rostock Gehlsheimer Str. 20 18147 Rostock Prof. Dr. med. Frank Häßler Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendneuropsychiatrie, Psychotherapie Universität Rostock Gehlsheimer Str. 20 18147 Rostock

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Autorenverzeichnis

Dr. med. Bernd Ibach Bezirksklinikum Regensburg Universitätsstrasse 84 93053 Regensburg Dr. med. Thomas Messer Bezirkskrankenhaus Augsburg Dr.-Mack-Str. 1 86156 Augsburg Univ.-Doz. Dr. med. Hans-Bernd Rothenhäusler Universitätsklinik für Psychiatrie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 31 A-8036 Graz Prof. Dr. med. Max Schmauß Bezirkskrankenhaus Augsburg Dr.-Mack-Str. 1 86156 Augsburg Dr. med. Cordula Tiltscher Bezirkskrankenhaus Augsburg Dr.-Mack-Str. 1 86156 Augsburg Prof. Dr. med. Hans-Peter Volz Krankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Schloß Werneck Balthasar-Neumann-Platz 1 97440 Werneck Dr. med. Joachim-G. Witzel Landeskrankenhaus für forensische Psychiatrie Uchtspringe Schnöggersburger Weg 1 39599 Uchtspringe

Inhaltsverzeichnis Autorenverzeichnis .............................................................................. VII Polypharmazie in der Behandlung depressiver Störungen (Max Schmauß, Thomas Messer) ......................................................

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Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie (Thomas Messer, Cordula Tiltscher und Max Schmauss) ..............

45

Polypharmazie in der Behandlung bipolarer Störungen (Heinz Grunze, Anna Forsthoff und Christoph Born) ....................

81

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung (Frank Hässler) .......................................... 103 Polypharmazie in der Behandlung von Persönlichkeitsund Verhaltensstörungen (Viola Habermeyer und Elmar Habermeyer) ................................ 121 Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie (Bernd Ibach) ................ 139 Polypharmazie in der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie (Hans-Bernd Rothenhäusler).. .......................................................... 173 Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen (Hans-Peter Volz) .............................................. 197 Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie (Joachim G. Witzel) .......................................................................... 215

MAX SCHMAUSS, THOMAS MESSER

Polypharmazie in der Behandlung depressiver Störungen

1. Einleitung Bis zu 30% aller depressiven Patienten sprechen auf eine konventionelle Pharmakotherapie entweder überhaupt nicht oder nur unzureichend an (Amsterdam u. Hornig-Rohan 1996, Fawcett 1994, Nierenberg u. Amsterdam 1990). Therapieresistenz auf Antidepressiva ist also ein relevantes klinisches Problem, selbst wenn bisher eine allgemein gültige Definition für Therapieresistenz auf Antidepressiva noch gar nicht existiert (Guscott u. Grof 1991). Der Begriff wird von einzelnen Autoren unterschiedlich gehandhabt (Übersichten: Laux 1986, Schmauß u. Meller 1989). Nach der gebräuchlichsten Definition (Kielholz et al. 1978, Pöldinger et al. 1982) spricht man dann von Therapieresistenz, wenn depressive Syndrome bei Behandlung mit zwei unterschiedlichen tri- oder tetrazyklischen Antidepressiva in ausreichender Dosierung über eine Dauer von jeweils mindestens drei Wochen unbeeinflusst bleiben. Je restriktiver die Definition der Therapieresistenz, desto weniger Patienten sind davon betroffen. Diese gehören dann aber sicherlich zum harten Kern der Antidepressiva-Nonresponder, bei denen mit medikamentösen Maßnahmen nur noch wenig zu erreichen ist. Als Nonresponder einer medikamentösen Therapie im engsten Sinne des Wortes wären die Patienten zu bezeichnen, die nach Durchführung eines sorgfältig geplanten und dokumentierten Behandlungsprogramms immer noch nicht angesprochen haben (Möller 1991). Grundsätzlich ist zu bedenken, dass bei vielen als therapieresistent eingestuften Patienten keine echte Therapieresistenz vorliegt, sondern nur eine Pseudotherapieresistenz, z.B. bei unzureichender medikamentöser Behandlung mit Antidepressiva (zu niedrige Dosis, zu kurze Therapiedauer), diagnostischen Besonderheiten, z.B. hirnorganische Krankheitsprozesse, neurologischen und internistischen Krankheiten, pharmakogener Depression u.ä. oder Compliancemängeln (Schmauß u. Meller 1989). Letztere sind wahrscheinlich im ambulanten Bereich die häufigste Ursache für Pseudotherapieresistenz.

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Zur Behandlung der Therapieresistenz auf Antidepressiva wurden eine Reihe unterschiedlicher Behandlungstechniken entwickelt (Übersicht: Stern u. Mendels 1981, Schmauß u. Meller 1989, Nolen et al. 1989, Helmchen 1990, Nierenberg u. White 1990, Möller 1991, Möller 1994, 2004 a, b). In den Kombinations- bzw. Augmentationstherapien wird der pharmakologische Effekt der Antidepressiva durch Kombination mit einem anderen Antidepressivum bzw. einem anderen Medikament gesteigert. Eine Kombinations-/Augmentationstherapie kann insbesondere bei den Patienten indiziert sein, die bereits eine teilweise Response auf die Initialtherapie zeigten und für die das Risiko besteht, die Response zu verlieren, wenn die Initialtherapie abgesetzt wird. Kombinations-/Augmentationstherapien können mit Risiken verbunden sein. So kann das Hinzufügen eines SSRI’s zu einem TCA zur Erhöhung des Serumspiegels führen und dadurch Nebenwirkungen hervorrufen. Die Kombination von irreversiblen MAO-Hemmern mit SSRIs und anderen Antidepressiva, die auf das serotonerge System wirken (z.B. Clomipramin, Venlafaxin) ist strikt zu vermeiden, um nicht das eventuell tödliche Serotonin-Syndrom hervorzurufen (Schmauß 2002). Das Hinzufügen eines zweiten Antidepressivums zu einer bereits bestehenden Antidepressivabehandlung im Sinne einer Kombinationsbehandlung kann eine bessere Response hervorrufen als eine Monotherapie. Sinnvolle Antidepressiva-Kombinationen basieren auf komplementären, synergistischen Wirkmechanismen. Augmentationstherapie bedeutet im Rahmen der Depressionsbehandlung einen zweiten Wirkstoff, bei dem es sich um kein Antidepressivum handelt, zum Antidepressivum hinzuzufügen, mit dem Ziel, den antidepressiven Effekt zu verbessern, wenn zuvor keine oder nur eine teilweise Response erreicht wurde. In der stationär psychiatrisch-psychotherapeutischen Depressionsbehandlung besteht z.T. bei 75% aller Patienten die medikamentöse Therapie aus einer Kombinations- bzw. Augmentationsbehandlung, darunter am häufigsten Kombinationen aus einem Antidepressivum und einem Neuroleptikum oder einem Benzodiazepin. Einen Überblick über die Häufigkeit entsprechender Kombinations- bzw. Augmentationsstrategien im Rahmen einer stationär psychiatrischen Depressionsbehandlung gibt Tabelle 1. Im Folgenden soll ein umfassender Überblick über die bislang publizierten Ergebnisse zahlreicher Kombinations- und Augmentationsstrategien gegeben und deren Bedeutung im Gesamtbehandlungskonzept therapieresistenter Depressionen diskutiert werden.

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Tabelle. 1. Psychopharmakologische Behandlung depressiver Patienten im stationären Setting [%] Mehrfachnennung (aus Härter et al 2004) % Antidepressiva – Keine – Tri-/tetrazyklische Antidepressiva (TCA), Maprotilin, Mianserin – Selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs) – Noradrenerg-spezifisch-serotonerge Antidepressiva (NAS(S)A) – Monoaminoxidasehemmer (MAOH)

58,5 44,6

Neuroleptika

52,7

Andere (Benzodiazepine u.a.) Kombinationsbehandlung – Keine – Antidepressiva + Neuroleptika – Antidepressiva + Benzodiazepine – Mindestens zwei Antidepressiva – Antidepressiva + Phasenprophylaxe – Antidepressiva + Neuroleptika + Phasenprophylaxe – Antidepressiva + andere

64,2

6,5

17,4 3,1

24,9 39,5 31,7 21,0 10,9 9,5 7,2

Probleme bei der Pharmakotherapie – – – –

Wechsel des Antidepressivums Therapieresistenz Erhebliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen Mangelnde Compliance

29,9 22,8 12,5 4,4

2. Kombinationstherapien 2.1 Tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TCA) und MAO-Hemmer Trizyklische Antidepressiva und Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) wurden bis 1962 unter der Annahme eines synergistischen Effekts bei der Behandlung von depressiven Syndromen häufig kombiniert (Murphy et al. 1984). In der Folgezeit wurden diese Kombinationen jedoch aufgrund von Berichten über die allgemeine Toxizität der Einzelsubstanzen und unerwünschter Wirkungen im Tierversuch wesentlich kritischer betrachtet (Pare 1964, Loveless u. Maxwell 1965). Hinzu kamen Fallberichte über schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei der Anwendung dieser Therapieform (Übersicht: Schuckit et al. 1971), so dass diese Art der medikamentösen Behandlung schließlich als kontraindiziert angesehen wurde (Cohen u. Armstrong 1974, Sjöquist 1965). Später wurden die Angaben über schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen von verschiedenen Autoren einer kritischen Prüfung

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unterzogen (Schuckit et al. 1971, Sethna 1974, Ananth u. Luchins 1977, Ponto et al. 1977, White u. Simpson 1981, 1984). Übereinstimmend stellten diese Autoren fest, dass ernsthafte oder sogar tödliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen praktisch nur bei Überdosierungen aufgetreten waren. Darüber hinaus waren Mehrfachkombinationen mit anderen Psychopharmaka oder größere Alkoholmengen beteiligt. In fast allen Fällen hatten die Behandlungen mit einem MAO-Hemmer begonnen und dann war ein trizyklisches Antidepressivum hinzugefügt worden, manchmal sogar bei parenteraler Verabreichung. 2.1.1 Klinische Wirksamkeit Es wird angenommen, dass Anfang der 60er Jahre Kombinationstherapien trizyklischer Antidepressiva mit MAO-Hemmern etwa 4 bis 5% aller Antidepressiva-Verordnungen ausmachten (Marks 1965), obwohl bis zu diesem Zeitpunkt lediglich kasuistische Berichte die Wirksamkeit dieser Therapieform dokumentierten. Bis heute sind 8 offene und 4 kontrollierte Studien über den klinischen Effekt einer Kombinationstherapie veröffentlicht. Während die Untersuchungen von Gander (1965), Winston (1971), Sethna (1974), Feighner et al. (1985) und Schmauß et al. (1988) mit einer 55–80% Erfolgsquote die Effektivität einer Kombinationstherapie bei therapieresistenten Depressionen sehr gut dokumentieren, liefern die Untersuchungen von Sargant et al. (1966), Schuckit et al. (1971) und Ray (1973) wenig verwertbare Informationen über den Effekt einer derartigen Behandlungsstrategie, da weder die Vorbehandlung noch der Therapieerfolg ausreichend dokumentiert sind. Die in einem Großteil der offenen Studien beschriebene gute Wirksamkeit einer Kombinationstherapie wird von kontrollierten klinischen Studien nicht gestützt. So behandelten Davidson et al. (1978) 17 therapieresistente depressive stationäre Patienten entweder mit einer Elektrokrampftherapie oder mit einer Kombination aus Amitriptylin (bis 100 mg/die) und Phenelzin (bis 45 mg/die) und fanden trotz der geringen Fallzahl die Elektrokrampftherapie der Kombinationstherapie mit Antidepressiva überlegen. Als Kritik an dieser Studie ist anzumerken, dass die durchschnittliche Dosis von Amitriptylin mit 71 mg/die und Phenelzin mit 34 mg/die als zu gering angesehen werden kann. Young et al. (1979) teilten 135 depressive ambulante Patienten unter Doppelblindbedingungen fünf Behandlungsverfahren zu (Isocarboxazid, Phenelzin oder Trimipramin als Monotherapie sowie Phenelzin + Trimipramin oder Isocarboxazid + Trimipramin als Kombinationstherapien) und stellten eine Überlegenheit von Trimipramin alleine im Vergleich zu den beiden Kombinationstherapien fest. White et al. (1980) und Razzani et al. (1983) berichten über Untersuchungen an 30 bzw. 60 hospitalisierten depressiven Patien-

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ten, die über vier Wochen entweder mit einer Monotherapie mit Amitriptylin (bis 300 mg/die) oder Tranylcypromin (bis 40 mg/die) bzw. einer Kombinationstherapie mit Amitriptylin (bis 150 mg/die) und Tranylcypromin (bis 20 mg/die) behandelt wurden. In beiden Untersuchungen führte die Kombinationsbehandlung im Vergleich zu der Monotherapie zu keinem gehäuften Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, der therapeutische Effekt war in allen drei Behandlungsgruppen gleich. Bei der Diskussion der Ergebnisse der kontrollierten Untersuchungen im Vergleich zu den offenen Studien ist festzuhalten, dass die Untersuchungen von Young et al. (1979), White et al. (1980) und Razzani et al. (1983) nicht bei therapieresistenten depressiven Patienten durchgeführt worden sind. Dies kann als Erklärung dafür angesehen werden, dass in diesen Studien die Kombinationstherapie sich einer Monotherapie als nicht überlegen gezeigt hat. Primäre Indikation für eine Kombinationstherapie ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt jedoch die therapieresistente Depression, bei der sich alternative Behandlungsmethoden als unwirksam gezeigt haben (White u. Simpson 1981). 2.1.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter einer Behandlung mit trizyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern können im Wesentlichen in zwei Kategorien aufgeteilt werden (Goldberg u. Thornton 1978): 2.1.2.1 Als weniger schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen werden Symptome angegeben, die sich aus einem möglichen Synergismus zwischen den unerwünschten Arzneimittelwirkungen der beiden Einzelsubstanzen ergeben wie orthostatische Hypotension, Kopfschmerzen, Blasenentleerungsstörungen und Schwindel. Diese Symptome verschwinden häufig spontan bei Fortsetzung der Therapie oder können durch eine Dosisänderung behoben werden (Gander 1965). Wiederholt wurde festgestellt, dass sich Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Arzneimittelwirkungen unter einer Kombinationstherapie mit trizyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmern nicht von denen einer Monotherapie unterscheiden (Winston 1971, Sethna 1974, Spiker u. Pugh 1976). Schmauß et al. (1988) berichten sogar über eine geringere Frequenz unerwünschter Arzneimittelwirkungen unter einer Kombinationstherapie im Vergleich zur vorausgegangenen Monotherapie mit tri(tetra-) zyklischen Antidepressiva. 2.1.2.2 Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter einer Kombinationsbehandlung sind gekennzeichnet durch eine delirante Symptomatik mit starker motorischer Unruhe, eine Erhöhung der Körpertemperatur, eine Tonuserhöhung der Muskulatur, Krampfanfälle, hypertensive Krisen, Koma und schließlich den Exitus. Nach Pare (1985)

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handelt es sich dabei um unspezifische Reaktionen, die auch durch eine Überdosierung von nur einer der beteiligten Substanzen herbeigeführt werden. Von Oefele et al. (1988) weisen jedoch darauf hin, dass die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen von der Art der Kombinationsbehandlung abhängt. So beobachteten die Autoren unter einer Kombination von Amitriptylin und Tranylcypromin eine nahezu identische Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen wie unter den Einzelsubstanzen, während im Gegensatz dazu eine Kombination aus Clomipramin und Tranylcypromin eine im Vergleich zu den Einzelsubstanzen deutlich erhöhte Nebenwirkungsrate und sogar einen Fall mit letalem Ausgang aufwies. Die besondere Problematik dieser Kombination war bereits seit Jahren auf der Grundlage von theoretischen Überlegungen, tierexperimentellen Untersuchungen und klinischen Beobachtungen vermutet worden. So stützten sich die Mitteilungen von Beaumont (1973), Caglieri-Cingolani u. Bencini (1982) und Pare (1985) auf kasuistische Beobachtungen. Die tierexperimentellen Untersuchungen von Marley und Wozniak (1983) weisen auf eine Rolle der SerotoninWiederaufnahmehemmung für die Entstehung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen hin. Bei den bisher vorliegenden Vergleichsstudien von Kombinations- und Monotherapie wurde in keinem Fall Clomipramin eingesetzt, in den Übersichtsarbeiten wurde aufgrund von Fallberichten zuweilen ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen unter der Kombination mit Imipramin angegeben (Schuckit 1971). In den von v. Oefele et al. (1988) mitgeteilten Fällen handelt es sich um unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach dem vorgeschriebenen Prozedere, also nach der Zugabe eines MAO-Hemmers zu einem trizyklischen Antidepressivum aufgetreten waren. Unter dem umgekehrten Prozedere – also der Clomipraminzugabe zu einem irreversiblen MAOHemmer – musste die Therapie noch wesentlich häufiger, nämlich bei 56% der so behandelten Patienten aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen – hauptsächlich eines Serotoninsyndroms – abgebrochen werden (Amsterdam et al. 1997). Das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen erscheint also unter der Kombination des Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Clomipramin mit einem MAO-Hemmer erheblich. Der Mechanismus der Syndromentstehung mit Fieber, Tremor und Unruhe ist weiterhin unklar, derartige Symptome wurden unter Überdosierungen bei Monotherapien in der Literatur jedoch bereits beschrieben (Pare 1985). Auch erscheint nach v. Oefele et al. (1988) die Höhe der Dosis der verordneten Substanzen für das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen nicht ohne Belang. So weisen die Autoren darauf hin, dass in etwa der Hälfte der Fälle die unerwünschten Nebenwirkungen nach Erhöhung der Tranylcypromin-Dosis auftraten. Vergleichbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie unter der Kombination von Clomipramin mit Tranylcypromin wurden erstmals von

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Sternbach (1988) und später von Feighner (1990) für die Kombination des SSRI Fluoxetin mit einem irreversiblen MAO-Hemmer berichtet. Beasly et al. fassten 1993 die bis zu diesem Zeitpunkt gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen dieser Kombinationsbehandlung zusammen und kamen zu dem Schluss, dass von der Kombination Fluoxetin – irreversibler MAO-Hemmer aufgrund der bedrohlichen Nebenwirkungen dringend abzuraten sei. Hodgman et al. (1997) beschreiben kasuistisch auch das Auftreten eines schweren Serotoninsyndroms mit Hyperthermie und Koma bei einer langfristig mit Tranylcypromin behandelten Patientin nach Einnahme einer einzigen Tablette des Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers Venlafaxin. 2.1.2.3 Behandlung schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Toxische Reaktionen mit starker Temperaturerhöhung, erhöhtem Muskeltonus, Tachykardien, schüttelfrostartigem Tremor und starker innerer Unruhe nach gleichzeitiger Einnahme eines trizyklischen Antidepressivums mit einem MAO-Hemmer sind bisher mit Vercuronium und aktiver Kühlung (Peebles-Brown 1985), Chlorpromazin (Graham et al. 1982) sowie Dikalium-Chlorazepat (v. Oefele et al. 1988) erfolgreich behandelt worden.

2.1.3 Zusammenfassende Bemerkungen Die Kombination trizyklischer Antidepressiva mit MAO-Hemmern kann unter bestimmten Kriterien (tyraminarme Diät, Beachtung der Interaktion mit anderen Medikamenten, RR-Kontrollen) sicher durchgeführt werden (Pande et al. 1991). Trotzdem sollte aber diese Behandlung nur im stationären Rahmen oder durch einen erfahrenen Facharzt erfolgen. Folgende Regeln sind zu beachten (Möller et al. 1989): 1. MAO-Hemmer nach vorheriger Gabe des Antidepressivums einschleichend dazugeben, die umgekehrte Reihenfolge ist kontraindiziert. 2. Dosierung bis zu 20 mg Tranylcypromin. 3. Keine Kombination von antriebssteigernden Antidepressiva im Sinne des Kielholz-Schemas mit MAO-Hemmern. 4. Keine Kombination von Clomipramin und anderen stark serotonergen Antidepressiva (Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin) mit MAO-Hemmern (Gefahr des Serotonin-Syndroms!). 5. Keine Kombination von parenteraler Antidepressiva-Gabe mit MAOHemmern. 6. Nach Anwendung einer solchen Kombination gelten für die weitere Therapie die gleichen Regeln wie nach einer Monotherapie mit einem MAO-Hemmer.

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Eine Kombination von trizyklischen Antidepressiva mit dem reversiblen und selektiven MAO-A-Hemmer Moclobemid ist nach ersten Einzelfallbeobachtungen (Carl u. Laux 1989, Korn et al. 1986, Zimmer et al. 1990) und retrospektiven Studien (Steinberg et al. 1994) gut möglich. Auch Koenig und Wolfersdorf (1997) berichten über eine offene Studie an 23 therapieresistenten depressiven Patienten, in denen eine Kombination von 300 mg Moclobemid mit tri- oder tetrazyklischen Antidepressiva bei nahezu 60% der behandelten Patienten zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik führte. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden von den Autoren im Rahmen dieser Kombinationstherapie nicht beschrieben. Koenig et al. (1997) berichten im Weiteren, dass die Kombination von Moclobemid mit Trimipramin bzw. Maprotilin zu einem signifikanten Anstieg der Trimipramin- und einem nicht-signifikanten Anstieg der Maprotilinplasmaspiegel führt, ohne dass jedoch eine Korrelation zwischen dem Serumspiegel dieser Antidepressiva und dem klinischen Behandlungsergebnis in dieser offenen Studie festzustellen gewesen wäre. Kasuistisch wird lediglich einmal über eine hypertensive Reaktion unter einer Kombinationstherapie von Moclobemid, Trimipramin und Omeprazol berichtet (Koenig et al. 1997). Von der Kombination von Moclobemid mit selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern ist hingegen dringend zu warnen. Neuvonen et al. (1993) berichten über fünf Todesfälle unter einer Kombination von Moclobemid mit Citalopram oder Clomipramin. Auch eine derartige Interaktion kann nämlich ein schweres serotonerges Syndrom mit Verwirrtheit, Agitation, Myoklonus, Hyperreflexie, Zittern, Tremor, Koordinationsstörungen und Fieber zur Folge haben (Lejoyeux et al. 1994). Derartige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind auch für Kombinationen von Moclobemid mit anderen SSRIs, DSA’s, SNRI’s und NaSSA’s nicht auszuschließen. Allerdings zeigen Tierversuche z.B. keine Interaktion mit Fluvoxamin bzw. legen nur eine geringe Interaktionswahrscheinlichkeit für die Interaktion mit Fluoxetin nahe. Beim Fluoxetin ist darüber hinaus angesichts seiner langen Eliminationshalbwertszeit nicht nur bei der Kombination, sondern auch beim Umsetzen auf reversible oder irreversible MAO-Hemmer besondere Vorsicht geboten (Volz et al. 1996). Abschließend sei darauf hingewiesen, dass eine Kombination TCAMAO-Hemmer bei bipolaren depressiven Patienten auch zum Umkippen (Switch) in die Manie führen kann (de la Fuente 1986).

2.2 Trizyklische Antidepressiva (TCA) und SSRIs Weilburg et al. (1989) berichteten erstmals retrospektiv über 30 Patienten, die nach einer ineffizienten Monotherapie mit einem trizyklischen Antidepressium zusätzlich Fluoxetin in einer Dosierung von 20–60 mg erhalten hatten. Da Fluoxetin die hepatische Metabolisierung anderer Anti-

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depressiva beeinflussen und damit die Plasmaspiegel dieser Substanzen erhöhen kann (Vaughan 1988), hatten die Autoren die TCA-Dosis vor der Fluoxetin-Gabe reduziert. Bei 86% der Patienten kam es zu einer deutlichen Besserung der Symptomatik, wobei der Zeitpunkt zwischen Tag 1 und Tag 28 nach Beginn der Kombinationstherapie lag. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nicht beobachtet. Über ähnliche Behandlungserfolge berichten Rosenthal et al. (1991) in einer retrospektiven Untersuchung an 10 Trizyklika-Nonrespondern. Auch in dieser Untersuchung wurden weder schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen noch ein Anstieg der Trizyklika-Plasmaspiegel beobachtet. Weitere positive Ergebnisse einer TCA-SSRI-Kombination bei therapieresistenten Depressionen werden u.a. von Seth et al. (1992) und Rothschild (1994) dargestellt. Schließlich berichten Zajecka et al. (1995) über eine retrospektive Untersuchung an 25 therapieresistenten Patienten, die nach einer ineffizienten Monotherapie mit Fluoxetin in hoher Dosierung (60–80 mg täglich) zusätzlich heterozyklische Antidepressiva (Doxepin, Amoxapin, Maprotilin und Trazodon) erhalten hatten. 35% der mit einer derartigen Kombination behandelten Patienten zeigten eine deutliche Besserung der Symptomatik, schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden unter kontinuierlicher Kontrolle der Plasmaspiegel der heterozyklischen Antidepressiva nicht registriert. Der Behandlungserfolg einer derartigen Antidepressivakombination (TCA+SSRI bzw. SSRI+TCA) wird auf einen möglichen synergistischen Effekt der Antidepressiva zurückgeführt. Dies wird durch tierexperimentelle Befunde gestützt, bei denen die gleichzeitige Verabreichung beider Substanzen zu einer schnelleren und ausgeprägteren „Beta-Down”-Regulation adrenerger Rezeptoren führt (Baron et al. 1988). Einen guten Überblick über die bisher durchgeführten TCA-SSRIbzw. SSRI-TCA-Kombinationen gibt Nelson (1998a). Ein wesentliches Problem dieser Kombinationstherapie besteht in der Tatsache, dass die TCA Substrate der Cytochrom P450 2D6 Isoenzyme (CYP2D6) darstellen, so dass es zu einer Erhöhung der TCA-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung bestimmter SSRIs (z.B. Fluoxetin) kommen kann. Massiv erhöhte Trizyklikaspiegel beinhalten das Risiko kardialer Toxizität.

2.3 SSRI und noradrenerges Trizyklikum Studien an Tiermodellen geben die theoretische Basis für die Kombination von noradrenergen und serotonergen Antidepressiva: die Kombination des vorwiegend noradrenergen Trizyklikums Desipramin mit dem SSRI Fluoxetin erzielt eine schnellere Down-Regulation von Beta-Adreno-

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rezeptoren als Desipramin allein (Baron et al. 1988). Resultate darauf basierender erster klinischer Studien ergaben, dass Patienten, die kombiniert behandelt wurden, eine schnellere Response zeigten (Nelson et al. 1991). Eine dreiarmige Studie ergab, dass die Remissionsraten bei der Kombinationstherapie (50%) höher waren als bei einer Therapie mit jedem Wirkstoff allein (Desipramin 0%, Fluoxetin 7%) (Nelson 1998). Fava et al. (1994) evaluierten in einer Doppelblindstudie die Wirksamkeit der Kombination mit Desipramin bei 41 Patienten, die auf eine achtwöchige Behandlung mit Fluoxetin (20 mg/Tag) unzureichend respondierten. Insgesamt 25% der mit Fluoxetin plus Desipramin behandelten Patienten und 29% der mit einer Lithium-Augmentation behandelten Patienten zeigten eine Response. Es war jedoch keine dieser beiden Strategien so wirksam wie die Dosissteigerung von Fluoxetin allein (53% Responserate). In einer kleinen Studie an Patienten, die auf ein Standardantidepressivum und/oder einen Behandlungszyklus mit Elektrokonvulsionstherapie (EKT) keine Response zeigten, war eine Kombinationstherapie von Nortriptylin und einem SSRI in allen Fällen erfolgreich (Seth et al. 1992).

2.4 Tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TCA) und Mianserin Blecourt u. Gudde (1992) berichteten retrospektiv über eine erfolgreiche Kombination von tri- und tetrazyklischen Antidepressiva mit Mianserin bei 7 depressiven Patienten. Vor allem die Kombination mit trizyklischen bzw. tetrazyklischen Antidepressiva, die überwiegend das noradrenerge System beeinflussen (Maprotilin, Amitriptylin), erwies sich in dieser Untersuchung als wirksam. Die Effektivität dieser Kombination wird durch tierexperimentelle Befunde gestützt, bei denen die gleichzeitige Verabreichung beider Substanzen zu einer schnelleren und wirksameren Beta-Down-Regulation zentraler adrenerger Rezeptoren führte (Klysner u. Geißler 1991).

2.5 Trizyklische Antidepressiva (TCA) oder Monoaminoxidasehemmer und Serotonin-Vorstufen L-Tryptophan soll in einer Dosierung von 3–15 g täglich die Wirkung der Monoaminoxidasehemmer bei therapieresistenten Depressionen verstärken (Coppen 1963, Glasman 1969). Van Praag (1974) und Walinder (1976) berichteten bei der Kombination von trizyklischen Antidepressiva mit den Serotonin-Präkursoren Tryptophan bzw. 5-Hydroxytryptophan über einen positiven Effekt. Diese Befunde konnten in einer offenen Studie von van

Polypharmazie in der Behandlung depressiver Störungen

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Hiele (1980) und in einer Doppelblinduntersuchung von Nardini et al. (1983) bestätigt werden, während andere Autoren (Pare 1963, Shaw 1972) dies nicht bestätigen konnten. Zusammenfassend lässt sich nach Bauer u. Linden (1993) aus den bisher vorliegenden Studien ableiten, dass die Kombination von Serotonin-Vorstufen primär das serotonerge System beeinflussenden Antidepressiva wie Clomipramin eine zusätzliche therapeutische Wirksamkeit bei bis dahin behandlungsresistenten depressiven Patienten erwarten lässt.

2.6 Fluoxetin und Trazodon Nierenberg et al. (1992) berichteten über den Erfolg einer zusätzlichen Gabe von Trazodon (25–250 mg) bei Fluoxetin (20–70 mg/Tag) Nonrespondern in Form einer prospektiv angelegten Studie von Einzelfalluntersuchungen. Diese Kombination wurde bei 8 Patienten unter der Vorstellung verabreicht, dass die schlafinduzierenden Eigenschaften von Trazodon die häufiger auftretende Insomnie unter Fluoxetintherapie beseitigen könnten. Da Trazodon ebenso wie Fluoxetin die SerotoninWiederaufnahme hemmt, erhoffte man sich durch eine synergistische Potenzierung der serotonergen Neurotransmission einen positiven Effekt. Lediglich 3 (37,5%) der 8 Patienten zeigten jedoch eine Besserung der Schlafstörungen und auch der depressiven Symptomatik. Die restlichen 5 Patienten zeigten keine Besserung des Beschwerdebildes oder litten an intolerablen Nebenwirkungen (Sedierung, Schwindel, Kopfschmerzen).

2.7 Fluoxetin und Mianserin Die Kombination von Fluoxetin und Mianserin erwies sich in 2 kontrollierten Studien als wirksam und sicher (Dam et al. 1998, Ferreri et al. 2001).

2.8 SSRI und selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) Untersuchungen haben ergeben, dass die adaptive Veränderung der HT1A-Rezeptoren und der zentralen Alpha2-Adrenorezeptorsensitivität (gemessen mit 8-OH-DPAT- oder Clonidin-induzierter Hypothermie) häufiger zu beobachten war, wenn der SNRI Reboxetin in Kombination mit einem SSRI verabreicht wird, als wenn jeder Wirkstoff allein gegeben wird (Harkin et al. 1999). Dies gab Anlass für entsprechende Kombinationstherapie-Untersuchungen. In einer sechswöchigen Studie (Hawley et al. 1998) wurde der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin (4 mg/Tag) zur bestehenden

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SSRI-Therapie hinzugegeben, wobei die Dosierung ab der zweiten Woche auf 8 mg/Tag erhöht werden konnte. Es zeigte sich eine signifikante Abnahme im MADRS-Score bei 20 Patienten, die die sechswöchige Behandlung vollendeten, wobei 8 Patienten (33%) eine Remission (MADRSScore < 10) erreichten. Eine von Fleishaker (2000) durchgeführte Interaktionsstudie belegt die Sicherheit einer Fluoxetin-Reboxetin-Kombinationstherapie.

2.9 Kombinationstherapien mit Mirtapazin Mirtazapin ist ein Antidepressivum mit komplexen pharmakologischen Wirkungsmechanismen, zu denen unter anderem ein Antagonismus auf Alpha2-Rezeptoren gehört. Es erhöht die Aktivität in noradrenergen und serotonergen Systemen über einen anderen pharmakologischen Wirkungsmechanismus als über die Wiederaufnahmehemmung. In einer offenen Studie behandelten Carpenter et al. (1999) 20 Patienten mit schwerer Depression oder dysthymer Störung, die auf Standardantidepressiva keine Response zeigten, zusätzlich mit Mirtazapin (15–30 mg/Tag) über einen Zeitraum von vier Wochen. Insgesamt respondierten 55% der Patienten auf diese Kombinationstherapie. Eine vor kurzem veröffentlichte Studie von Debonnel et al. (2000) zeigte bei therapieresistenten depressiven Patienten eine signifikant höhere Response-Rate für die Kombination von Paroxetin und Mirtazapin im Vergleich zu Monotherapien mit jeweils einer der beiden Substanzen. Die Kombinationstherapie SSRIs und Mirtazapin kann auch zur Besserung der SSRI induzierten sexuellen Dysfunktion beitragen (Farah 1999). Wesentliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen dieser Kombinationsstrategie sind Gewichtszunahme und Sedation (Carpenter et al. 1999).

2.10

Kombination von SSRIs mit Bupropion

Bupropion (Amfepramon), das strukturell mit Amphetaminen verwandt ist, wirkt selektiv auf das noradrenerge und dopaminerge System. In ihrer an Fluoxetin-Nonrespondern durchgeführten Studie berichten Boyer und Feighner (1993), dass 35% der Patienten, als sie mit Fluoxetin in Kombination mit Bupropion behandelt wurden, eine mäßig ausgeprägte Response erreichten. Weitere Fallserien und offene Studien ergaben ebenfalls positive Resultate (Marshall et al. 1995, Marshall u. Liebowitz 1996, Brodkin et al. 1997, Spier 1998). Der wesentliche Nachteil dieser Kombinationstherapie besteht jedoch im Auftreten von Tremor (Brodkin et al. 1997) und Panik (Young 1996) als unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Auch wurden Bedenken wegen des Risikos von Krampfanfällen während der Kom-

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binationstherapie geäußert (Gerner et al. 1998). Ein Vorteil dieser Kombinationstherapie könnte jedoch der positive Effekt von Bupropion auf die SSRI induzierten sexuellen Funktionsstörungen darstellen, der in einigen Studien berichtet wurde (Labatt et al. 1997, Ashton u. Rosen 1998).

3. Augmentationstherapien 3.1 Augmentation mit Schilddrüsenhormonen 3.1.1 Klinische Wirksamkeit Positive Effekte niedrig dosierter T3-Therapie als Zusatz zu einer Trizyklikabehandlung wurden in einer großen Anzahl von offenen Studien mit mehr als 200 Patienten beschrieben, wobei die meisten Studien 25 bis 37,5 mcg/Tag einsetzten, um die Response auf trizyklische Antidepressiva zu potenzieren (Bauer u. Whybrow 2001, Joffe u. Sokolov 1994). So berichteten Prange et al. erstmals 1969, dass 25 mcg T3 eine signifikante Besserung bei depressiven Patienten, die auf eine Standarddosierung mit 150 mg Imipramin nicht angesprochen hatten, bewirkt. Eine genaue Analyse der entsprechenden Daten ergibt allerdings, dass der antidepressive Effekt von T3 nur in der zweiten und dritten Behandlungswoche signifikant war, anschließend sich jedoch kein entsprechender Unterschied mehr zur Plazebogruppe feststellen ließ (Baumgartner 1993). Ein vergleichbares Ergebnis wird auch in der Studie von Wilson et al. (1970) berichtet. Coppen et al. (1972) berichteten ebenfalls, dass 25 mcg T3 die Wirkung von Imipramin verbessern, allerdings in dieser Studie nur bei weiblichen und nicht bei männlichen Patienten. Earle (1970) beschrieb einen „äußerst positiven“ Effekt von 25 mcg T3 bei 25 bis zu diesem Zeitpunkt therapieresistenten depressiven Patienten. In dieser Studie fehlen jedoch jegliche Angaben über die Definition der „Response“. Schwarcz et al. (1984) stellten fest, dass vier von acht Patienten, die auf eine Behandlung mit 200–300 mg Desipramin über sechs Wochen nicht angesprochen hatten, eine deutliche Besserung ihres Befindens nach zusätzlicher Gabe von 25–50 mcg T3 pro Tag zeigten. Targum et al. (1984) berichteten, dass sieben von 21 therapieresistenten Patienten entweder auf eine Zusatzbehandlung von 25 mcg T3 oder 100 mcg T4 pro Tag ansprachen. In beiden Studien wurde eine signifikante Besserung des Befindens innerhalb der ersten 1–2 Wochen der Augmentationstherapie beobachtet. In der Studie von Schwarcz et al. (1984) waren sowohl die T3-Responder als auch die Nonresponder euthyreot. Hingegen hatten Targum et al. (1984) darauf hingewiesen, dass fünf der sieben T3-Responder aber nur zwei der 15 T3-Nonresponder einen Hinweis auf einen subklinischen Hypothyreodismus zeigten. Die Autoren schließen daraus, dass eine zusätz-

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liche Behandlung mit Schilddrüsenhormonen besonders bei denjenigen depressiven Patienten effektiv sein könnte, die einen subklinischen Hypothyreodismus zeigen. Weitere offene Studien mit positiven Resultaten liegen von Ogura et al. (1974), Banki (1977), Tsutsui et al. (1979), Extein (1982) und Joffe (1988b) vor. Als Kritik an der Studie von Banki (1977) ist anzumerken, dass die 33 untersuchten Frauen nur über 14 Tage mit einem Antidepressivum vorbehandelt waren und T3 nur für einen Zeitraum von einer Woche erhielten. In der Studie von Ogura et al. (1974) wurde hingegen die T3Behandlung bis zum Erreichen des gewünschten Effekts – nämlich – zwischen 1 und 18 Wochen – durchgeführt. In ihrer Doppelblindstudie berichteten Goodwin et al. (1982), dass neun von 12 therapieresistenten depressiven Patienten, die mit Amitriptylin oder Imipramin in einer Dosierung von 150–300 mg täglich über mindestens vier Wochen vorbehandelt waren, auf 25 bzw. 50 mcg T3 eine deutliche Besserung ihres Befindens zeigten. Bei dieser Studie wurde jedoch keine Plazebogruppe untersucht, so dass ungeklärt ist, ob die berichteten Erfolge wirklich auf die T3-Augmentation zurückzuführen sind oder ob es sich um zeitbedingte Spontanremissionen handelte. Joffe und Singer (1990) berichteten über eine signifikant stärkere Abnahme der Depressionswerte in der Hamilton-Skala bei therapieresistenten depressiven Patienten nach T3-Applikation im Verhältnis zu einer T4-Substitution. Auffällig an diesem Untersuchungsergebnis ist jedoch, dass diese Unterschiede in der Beck-Depressions-Skala nicht immer sichtbar waren und die T3-Zusatzbehandlung nur über einen Zeitraum von drei Wochen durchgeführt wurde. Den dargestellten positiven Resultaten stehen inzwischen aber auch einige Untersuchungen gegenüber, die keinen antidepressiven Effekt von T3 nachweisen konnten. So weisen die offenen Studien bzw. Fallbeschreibungen von Garbutt et al. (1986) und Thase et al. (1989a) sowie die Doppelblindstudien von Feighner et al. (1972), Kirkegaard et al. (1978) und Gitlin et al. (1987) darauf hin, dass T3 keinen zusätzlichen antidepressiven Effekt bei mit trizyklischen Antidepressiva vorbehandelten depressiven Patienten besitzt. Stern et al. (1991) berichten jedoch, dass T3Zugabe bei depressiv Kranken die Anzahl der notwendigen EKT-Behandlungen sowie der daraus resultierenden Nebenwirkungen signifikant reduziert. Joffe et al. (1993) konnten zwischen T3-Respondern und Nonrespondern weder anhand klinischer noch anhand biologischer Variablen unterscheiden. Eine 3-armige, doppelblinde, kontrollierte Studie zeigte ähnliche Wirksamkeit der Augmentation mit T3 und Lithium im Vergleich zu Placebo (Joffe et al. 1993a, c). Insgesamt ließen sich in einer Metaanalyse (Aronson et al. 1996) keine eindeutigen Resultate zugunsten der T3-Augmentation feststellen. Eine geringe Anzahl von offenen Studien (Bauer et al. 1998) berichtete bei Verwendung von höheren, supra-

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physiologischen Dosierungen von T4 über Responseraten von über 50% bei therapieresistenten depressiven Patienten. Zusammenfassend ist zur Wirkung der Kombinationstherapie trizyklischer Antidepressiva mit T3 anzuführen, dass der antidepressive Effekt dieser Behandlung üblicherweise in den ersten 2–3 Wochen eintritt und die Behandlung bei unzureichendem Erfolg auch nach diesem Zeitraum wieder abgesetzt werden kann. Auch im Falle einer Remission der depressiven Symptomatik und Schilddrüsenhormongabe kann nach 4–5 Wochen ein Absetzversuch unternommen werden, ohne dass ein Rezidiv zu erwarten ist (Stein und Avni 1988). Insgesamt ist jedoch unklar, weshalb eine niedrige T3-Dosierung bei chronischer Applikation zu erhöhten Spiegeln der T3-Konzentration im Serum oder gar in einzelnen Organen führen sollte. Denn eine T3-Zusatzmedikation wird über den bekannten Feedback-Mechanismus zu einer Hemmung des TSH sowie im folgenden der T4-Sekretion führen, und somit werden vermutlich innerhalb relativ kurzer Zeit die physiologischen T3-Spiegel wieder hergestellt sein. Genau dieser Mechanismus könnte nach Baumgartner (1993) auch vielleicht die oben beschriebene Wirkung von T3 in der Zeitachse erklären: In den ersten vier Wochen ließ sich eine antidepressive Wirkung in einigen Studien nachweisen, nach Ablauf von vier Wochen aber in keiner einzigen mehr. Joffe et al. (1984) stellten demgegenüber die Hypothese auf, dass der antidepressive Effekt von T3 gerade auf Grund der über den Feedback-Mechanismus erzeugten Absenkung der Serum T4-Spiegel hervorgerufen werden könnte – sozusagen in Analogie der entsprechenden Wirkung von Antidepressiva (Baumgartner 1993).

3.1.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Nahezu alle Studien, in denen T3 in einer Dosierung von 25–50 mcg pro Tag zu Standarddosen von trizyklischen Antidepressiva verabreicht wurde, haben diese Kombinationsbehandlung als sicher bezeichnet. Sie erhöht weder die Zahl der üblichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen einer der beiden Substanzen, noch produziert sie signifikante additive Effekte (Prange et al. 1976, Tsutsui et al. 1979, Goodwin et al. 1982, Targum et al. 1984). Whybrow und Prange (1981) stellten bei zusätzlicher Gabe von T3 keine erhöhte Toxizität der trizyklischen Antidepressiva fest, Coppen et al. (1972) fanden sogar insgesamt eine Abnahme der Nebenwirkungen der Trizyklika nach T3 Augmentation. Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Kombinationsbehandlung sind Müdigkeit, Benommenheit und trockener Mund (Prange et al. 1969, Coppen et al. 1972). Mit Ausnahme des Tremors sind die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wohl eher auf die tri-

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zyklischen Antidepressiva zurückzuführen (Prange et al. 1969, Wheatley 1972). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die mit der Verabreichung der Schilddrüsenhormone in Verbindung stehen, sind in den meisten Studien zu vernachlässigen (Prange et al. 1969, Wheatley 1972, Coppen et al. 1972). In Bezug auf das kardiovaskuläre System ist bekannt, dass sowohl trizyklische Antidepressiva (Burckhart et al. 1978) als auch T3 (Hoffmann und Loveri 1960) kardiotoxische Effekte besitzen und insbesondere zu Reizüberleitungsstörungen führen können. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Kombination von trizyklischen Antidepressiva mit T3 in klinischen Dosen keine unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse hervorruft (Tsutsui et al. 1979, Garbutt et al. 1979, Goodwin et al. 1982). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die zusätzliche Verabreichung von T3 zu keiner Änderung der Plasmaspiegel der trizyklischen Antidepressiva sowie derer Metaboliten oder der Ratio zwischen diesen beiden Substanzen geführt hat (Breese et al. 1972, Garbutt et al. 1979, Goodwin et al. 1982).

3.2 Augmentation mit Lithium 3.2.1 Klinische Wirksamkeit Lithium als Monotherapie scheint neben seinem antimanischen und rezidivprophylaktischen Effekt auch eine gewisse antidepressive Wirksamkeit bei depressiven Erkrankungen zu besitzen (Worall et al. 1979, Johnson 1987). Wesentlich größeres klinisches Interesse als die Monotherapie bei depressiven Erkrankungen hat jedoch in den letzten Jahren der Effekt von Lithium in Kombination mit trizyklischen und nicht-trizyklischen Antidepressiva bei therapieresistenten Depressionen erlangt. De Montigny beschrieb 1981, dass 8 depressive Patienten, die ohne Erfolg mit Trizyklika behandelt worden waren, nach einer zusätzlichen Gabe von 900 mg Lithium-Carbonat/Tag innerhalb von 2–3 Tagen eine deutliche Besserung ihres Befindens gezeigt hatten. In der Folgezeit wurden bis heute über 30 Fallberichte und offene Studien (Literaturübersichten: Price, 1988, Schöpf 1989, Schou 1990, Austin 1991, de Montigny 1994) veröffentlicht. In nahezu allen offenen Studien wurde die therapeutische Wirkung der Zugabe von Lithium bestätigt, allerdings unterschieden sich die Besserungsraten beträchtlich. So beschrieben de Montigny et al. (1983) bei 74% der behandelten Patienten gute Therapieerfolge, Price et al. (1986) unter Verwendung vergleichbarer Response-Kriterien nur bei 31%. Einen wesentlichen Einfluss auf den klinischen Effekt hat dabei nach Meinung einiger Autoren die Dauer der Lithiumaugmentationstherapie. Thase et al. (1989b) stellten bei Imipramin-Nonrespondern nach einwö-

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chiger Zugabe von Lithium nur bei 5%, nach sechswöchiger Zugabe von Lithium hingegen bei 65% eine deutliche Besserung des Befindens fest. Zwei in den letzten Jahren veröffentlichte offene Studien können die therapeutische Wirkung einer Lithiumaugmentationstherapie bei älteren Antidepressiva-Nonrespondern nicht bestätigen. So fanden Zimmer et al. (1991) bei 13 älteren Nortriptylin-Respondern nach Lithiumaugmentation nur 1 Responder, 7 partielle Responder und 5 Nonresponder, während Flint et al. (1994) in einer offenen Studie an 21 älteren Patienten, die erfolglos entweder mit Nortriptylin, Fluoxetin oder Phenelzin behandelt worden waren, nach mindestens zweiwöchiger Lithiumzugabe nur 5 Responder und 3 partielle Responder, hingegen 13 Nonresponder fanden. Von bisher 10 vorliegenden Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur Wirksamkeit einer Lithiumaugmentationstherapie zeigen 2 Studien ein negatives und 8 Studien ein positives Ergebnis mit einer Responserate von bis zu 50%. Eine Metaanalyse über 9 placebokontrollierte Studien bestätigte, dass Lithiumaugmentation einer Placeboaugmentation bei unipolarer schwerer Depression mit einer durchschnittlichen Responserate von 40–50% über alle Studien überlegen ist (Bauer u. Döpfner 1999). Bei etwa 20% der Patienten wurde eine Response während der ersten Woche berichtet. Bei der Analyse der einzelnen Studien kann eine Studie mit negativem Ergebnis (Kantor et al. 1986) wegen der extrem kleinen Fallzahl – insgesamt nur 7 Patienten – nicht als aussagekräftig gelten. In dieser Studie hatte sich bei 3 Placebo-behandelten Patienten die Depression in keinem Fall, bei 4 Lithium-behandelten Patienten nur in einem Fall gebessert. Zusky et al. (1988) fanden innerhalb einer zweiwöchigen Beobachtungszeit bei insgesamt 16 Patienten keinen Unterschied zwischen einer Lithium- oder Placeboaugmentation. Eine Besonderheit dieser Studie, die für das negative Ergebnis verantwortlich gemacht werden könnte, war die niedrige Lithium-Dosis mit entsprechend niedrigen Plasmaspiegeln. Die Wichtigkeit einer adäquaten Lithium-Dosis bei der Lithiumaugmentationstherapie wird u. a. von Stein u. Bernadt (1993) betont. Die Autoren hatten in ihrer Doppelblindstudie 16 Trizyklika-Nonresponder für drei Wochen mit 250 mg Lithiumcarbonat und dann für sechs Wochen mit 750 mg Lithiumcarbonat behandelt, während in einer Kontrollgruppe 18 Trizyklika-Nonresponder für drei Wochen mit Placebo, für drei Wochen mit 250 mg Lithiumcarbonat und für drei Wochen mit 750 mg Lithiumcarbonat behandelt worden waren. Aus dem Ergebnis dieser Untersuchung – 22% Placebo-Responder, 18% Responder auf 250 mg Lithium und 44% Responder auf 750 mg Lithium – schließen die Autoren, dass Lithium in normalen, aber nicht niedrigen Dosierungen einen signifikanten antidepressiven Effekt bei TCA-resistenten Depressionen besitzt. De Montigny et al. (1983) untersuchten den Effekt der Lithiumzugabe bei je 5 Patienten, die auf eine dreiwöchige Amitriptylin- bzw. Placebo-Behandlung nicht

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angesprochen hatten. Nach Lithiumzugabe besserten sich alle Patienten der ersten Gruppe innerhalb von 48 Stunden, jedoch nur ein Patient der zweiten Gruppe, was einen statistisch signifikanten Unterschied ergab. Heninger et al. (1983) verglichen 8 gegen 7 Patienten während einer 12-tägigen Doppelblindperiode mit Lithium- bzw. Placebo-Gabe. Nach 7-tägiger Behandlung bis zum Ende der Studie war eine statistisch signifikante Besserung unter Lithium-Zugabe festzustellen, in der ersten Behandlungswoche war nur ein inkonstanter signifikanter Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen feststellbar. Cournoyer et al. (1984) behandelten 12 Patienten in einem Doppelblind-Crossover-Design mit Lithium oder Placebo. Lithium- nicht aber Placebo-Zugabe führte nach zwei Tagen zu einer statistisch signifikanten Besserung der depressiven Symptomatik. Schöpf et al. (1989) stellten bei einer an insgesamt 27 Patienten durchgeführten Doppelblindstudie bereits nach zwei Tagen eine signifikante Besserung unter Lithium im Vergleich zu Placebo fest. Dieser Effekt war am Ende der einwöchigen Behandlungsperiode noch deutlicher. Die umfangreichste bisher vorliegende Studie wurde von Katona et al. (1995) durchgeführt. Die Autoren behandelten 62 depressive Patienten, die sich vorher unter kontrollierten Untersuchungsbedingungen weder auf Fluoxetin noch auf Lofepramin gebessert hatten, im Rahmen einer Doppelblindstudie zusätzlich mit Lithium versus Placebo über sechs Wochen. Am Ende der sechswöchigen Behandlungsperiode war eine signifikante Besserung unter Lithium im Vergleich zu Placebo festzustellen. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass nur selten eine schnelle Besserung auf die Lithiumaugmentationstherapie zu beobachten war. Fava et al. (1994) stellten in einer Doppelblinduntersuchung fest, dass eine Lithiumaugmentationstherapie bei Fluoxetin-Nonrespondern nicht wirksamer war als eine hochdosierte Fluoxetintherapie. Die Autoren hatten 41 Patienten, die erfolglos über acht Wochen mit 20 mg Fluoxetin behandelt worden waren, im Rahmen einer Doppelblindstudie über vier Wochen entweder mit 40–60 mg Fluoxetin, 20 mg Fluoxetin + 25–50 mg Desimipramin oder 20 mg Fluoxetin + 300–600 mg Lithium behandelt und sowohl für die Fluoxetinhochdosierung als auch für die Lithiumaugmentationstherapie, nicht jedoch für die Fluoxetin-Desipramin-Kombination eine signifikante Besserung im Vergleich zum Ausgangsbefund festgestellt. Baumann et al. (1996) augmentierten 24 Citalopram-Nonresponder (23 Pat. 60 mg/Tag, 1 Pat. 40 mg/Tag) in einer randomisierten Doppelblindstudie entweder mit Lithiumcarbonat 800 mg/Tag oder mit Placebo für eine Woche. 6 von 10 Patienten besserten sich gut auf die Lithiumaugmentation, hingegen nur 2 von 14 Patienten besserten sich auf die zusätzliche Placebobehandlung. Am Ende der Behandlung waren die HAMD-Scores in der Lihtiumgruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant niedriger (p < 0.05).

Polypharmazie in der Behandlung depressiver Störungen

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Dinan u. Barry (1989) fanden in einer Vergleichsstudie Lithiumaugmentation versus EKT-Behandlung bei therapieresistenten Depressionen beide Verfahren gleich wirksam, wobei die Besserung unter der Lithiumaugmentation früher als unter der EKT-Behandlung eintrat. Der rasche, häufig schon innerhalb der ersten 48 Stunden eindeutig feststellbare therapeutische Effekt nach Lithium-Zugabe wird als besonderes Charakteristikum dieser Behandlung kontrovers diskutiert. Während die Untersuchungen von de Montigny et al. (1983), Cournoyer et al. (1984) und Kantor et al. (1986) die Beobachtungszeit in ihrer Doppelblindstudie sogar auf 48 Stunden limitiert hatten, werden in neueren Untersuchungen (Stein u. Bernadt 1993 und Katona 1995) signifikante therapeutische Effekte dieser Behandlung teilweise erst nach sechs Wochen berichtet. Hinsichtlich klinischer und biologischer Prädiktoren konnte gezeigt werden, dass eine Lithiumaugmentationstherapie sowohl bei unipolaren als auch bei bipolaren Depressionen ähnlich wirksam ist (Price et al. 1986, Schöpf et al. 1989). Auch wahnhafte Depressionen können erfolgreich mit Lithium-Zugabe behandelt werden (Birkhimer et al. 1983, Joyce et al. 1983, Price et al. 1983, Weaver 1983, Pai et al. 1986). Nach de Montigny et al. (1983), Nelson u. Mazure (1986), Price et al. (1986) und Schöpf et al. (1989) gibt es weder demographische noch klinische Prädiktoren für den Erfolg einer Lithiumaugmentationstherapie. Nachdem zwei klinische Untersuchungen (Garbut et al. 1986 und Joffe 1988) die Vermutung nahelegten, dass dieselben Patienten auf eine Trijodothyroninaugmentation anders als auf eine Lithiumaugmentation ansprechen, untersuchten Joffe et al. (1993) biologische und klinische Prädiktoren beider Therapiestrategien, konnten jedoch lediglich wenige – und nicht sehr aussagekräftige – Prädiktionskriterien feststellen. So waren Lithium-Nonresponder schwerer depressiv und wiesen auch häufiger Schlafstörungen und Gewichtsverlust auf als Responder. Biologische Parameter, wie der Dexamethason-Test oder Plasma-MHPG-Spiegel, haben nach bisherigen Untersuchungen keinen prädiktiven Wert für eine Lithiumaugmentationstherapie gezeigt (Schöpf 1989). Lithiumaugmentation wurde nach Vorbehandlung mit Trizyklika, Tetrazyklika, SSRIs und MAO-Hemmern erfolgreich durchgeführt. Bisher gibt es keine antidepressive Substanz, die mit ausschließlich erfolgloser Lithiumaugmentation verbunden ist. Wahrscheinlich spielt es für den therapeutischen Effekt keine Rolle, mit welchem Antidepressivum die Vorbehandlung erfolgt (Schöpf 1989). Zu erwähnen ist hier jedoch eine Untersuchung von Ontiveros et al. (1991), die bei Fluoxetin- und Desipramin-Nonrespondern eine Lithiumaugmentationstherapie durchführten und in der Fluoxetin-Lithium-Gruppe eine rasche Besserung aber auch häufiger Rückfälle als in der Desipramin-Lithium-Gruppe feststellten.

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Ob die Reihenfolge der Verabreichung der beiden Psychopharmaka für den therapeutischen Effekt von Bedeutung ist, kann bisher nicht eindeutig beantwortet werden. Gegen die Bedeutung der Reihenfolge der Verabreichung sprechen Ergebnisse über die verbesserte antidepressive Wirksamkeit einer von Beginn an kombinierten TCA-Lithiumbehandlung im Vergleich zu TCA alleine (Lingjaerde et al. 1974) und kasuistische Mitteilungen über erfolgreiche Behandlungen therapieresistenter Depressionen nach Zugabe von MAO-Hemmern zu Lithium (Price et al. 1985). Die Lithium-Dosis, die von den meisten Autoren als notwendig für eine Lithiumaugmentationstherapie angesehen wird, beträgt 800–900 mg Lithiumcarbonat. Mit diesen Dosierungen sind üblicherweise Plasmaspiegel zu erzielen, die denen zur Prophylaxe entsprechen. Madakasira (1986) und Dinan et al. (1993) berichten jedoch schon über therapeutische Effekte der Augmentationstherapie bei Lithium-Konzentrationen zwischen 0,3 und 0,4 mmol/l. Eine Reihe von Autoren fand keine positive Korrelation zwischen therapeutischer Wirkung und Lithium-Plasmakonzentration (Cournoyer et al. 1984, de Montigny et al. 1981, 1983, 1985, Schöpf et al. 1989). Andererseits konnten Stein u. Bernadt (1993) in ihrer Doppelblindstudie eindeutig feststellen, dass normale, aber nicht niedrige Dosierungen einen signifikanten antidepressiven Effekt bewirken. Insgesamt sollten die für die Prophylaxe notwendigen Werte von 0,6–0,8 mmol/l auch für die Lithiumaugmentationstherapie angestrebt werden. Das praktische Vorgehen bei der Lithiumaugmentationstherapie wird von Schöpf (1989) und Zullino u. Baumann (2001) übersichtlich zusammengefasst. Als Wirkmechanismen für die Lithiumaugmentation werden vor allem die dem Lithium eigenen serotonergen Effekte (u. a. auf die Syntheserate für Serotonin) sowie ggf. zusätzlich modulatorische Eingriffe in die Regulation der Rezeptorsensibilität oder das Second-Messenger-System diskutiert (Schöpf 1989). Cowen et al. (1991) führen nach einer Untersuchung an 23 Patienten jedoch an, dass es wenig Hinweise für die z.B. von de Montigny (1981) geäußerte Hypothese gebe, dass Veränderungen im zerebralen Serotoninstoffwechsel an der antidepressiven Wirksamkeit der Augmentationstherapie beteiligt sind. 3.2.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Der Beginn der Therapie mit einer vollen Lithium-Erhaltungsdosis wird von den meisten Patienten problemlos vertragen und kann deshalb zur routinemäßigen Anwendung empfohlen werden. Dies ist ausdrücklich hervorzuheben, da es bei Lithiumbehandlungen im Allgemeinen üblich ist, die Dosis allmählich zu steigern. Nach Schöpf (1989), de Montigny (1994) und Zullino u. Baumann (2001) entsprechen die somatischen Ne-

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benwirkungen der Augmentationstherapie den unter Lithium im Allgemeinen auftretenden. Die bekannten Kontraindikationen für Lithium gelten selbstverständlich auch bei der Augmentationstherapie. Flint et al. berichteten 1994 über eine Studie an 21 älteren depressiven Patienten, in der 50% der behandelten Patienten neuromuskuläre und neurologische Nebenwirkungen unter der Augmentationstherapie gezeigt hatten. Am häufigsten waren in dieser Untersuchung Nebenwirkungen in der Kombination Fluoxetin-Lithium beobachtet worden, während die Kombinationen Nortriptylin-Lithium und Phenelzin-Lithium seltener mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen assoziiert waren. Kasuistiken über das Auftreten eines Serotoninsyndroms wurden für die Lithiumaugmentation von Fluvoxamin, Paroxetin und Fluoxetin beschrieben (Übersicht: Zullino u. Baumann 2001). Tabelle. 2. Vor- und Nachteile einer Lithiumaugmentationstherapie bei therapieresistenten Depressionen (nach Zullino u. Baumann 2001) Vorteile – – – –

Gute Wirksamkeit Kurze Wirklatenz in einer Subgruppe depressiver Patienten Gute Verträglichkeit Keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen

Nachteile – – – –

Höheres UAW-Risiko bei älteren Patienten Drug Monitoring erforderlich Risiko eines Serotoninsyndroms bei Clomipramin und SSRIs möglich Fehlen von Daten bezüglich der Absetzlatenz

3.3 Augmentation mit Neuroleptika Ein Großteil der wahnhaften Depressionen, die sich auf eine Monotherapie mit Neuroleptika oder Antidepressiva nicht bessern, zeigt auf eine Kombinationstherapie dieser beiden Substanzen eine deutliche Besserung (Glassman et al. 1975, Davidson et al. 1977, Nelson u. Bowers 1978, Minter u. Mandel 1979, Kaskey et al. 1980, Spiker et al. 1985, Kocsis et al. 1990, Wolfersdorf et al. 1991, Rothschild et al. 1993). Auch die Kombination von SSRIs und atypischen Antipsychotika erwies sich in offenen (Matthews et al. 2002) und placebokontrollierten Doppelblindstudien (Rothschild et al. 2004) als wirksame und sichere Behandlungsstrategie bei psychotischen Depressionen. Die neueren/atypischen Antipsychotika sollten dabei den klassischen Antipsychotika (z.B. Fluphenazin, Haloperidol) wegen ihrer besseren Verträglichkeit vorgezogen werden. Es liegen bisher aber keine kontrollierten Daten zum Vergleich der „neueren“ mit den „äl-

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teren“ Antipsychotika bei psychotischen Depressionen vor. Üblicherweise ist die verabreichte Dosis der Antipsychotika bei depressiven Patienten niedriger als bei schizophrenen Patienten. Während man vor ca. 20 Jahren noch davon ausging, dass die Augmentation von Antidepressiva mit Neuroleptika außer bei der wahnhaften Depression in der Behandlung der therapieresistenten Depression keine Vorteile zeigt (Möller et al. 1986), gibt es seit kurzem auch Ansätze, atypische Antipsychotika bei therapierefraktären Depressionen einzusetzen. Offene Studien mit Risperidon (Ostroff u. Nelson 1999), Olanzapin (Marangell 2002), Quetiapin (Adson et al. 2004) oder Ziprasidon (Papakostas et al. 2004) zeigen ebenso wie erste kontrollierte Untersuchungen mit Olanzapin (Shelton et al. 2001, 2003), Quetiapin (Dorée et al. 2003) und Ziprasidon (Dunner et al. 2003) positive Ergebnisse. Dieser interessante Behandlungsansatz sollte in Zukunft durch placebokontrollierte Doppelblindstudien weiter überprüft werden.

3.4 Augmentation mit Östrogenen Bei depressiven Frauen wurden vereinzelt Therapieerfolge durch Kombination von trizyklischen Antidepressiva und Östrogenen erzielt (Oppenheim 1983, Shapira et al. 1985, Sherwin 1991).

3.5 Augmentation mit Stimulantien Darüber hinaus gibt es Einzelfallberichte bzw. offene Studien, dass Methylphenidat (10–40 mg/Tag) die Wirksamkeit von trizyklischen Antidepressiva (Wharton et al. 1971, Flemenbaum 1971, Chiarello u. Cole 1987), MAO-Hemmern (Fawcett et al. 1991), SSRIs (Stoll et al. 1996) und sogar Venlafaxin (Bader et al. 1998) bzw. Dextroamphetamin (5–20 mg/ Tag) die Wirksamkeit von Fluoxetin (Linet et al. 1989, Gupta et al. 1992) bei therapieresistenten Depressionen verstärkt. Die wesentlichen Probleme in der Augmentation mit Psychostimulantien sind das Missbrauchspotenzial und die relativ kurze Halbwertszeit dieser Substanzen. Psychostimulantien führen zudem häufig zu Angst, Unruhe und Schlafstörungen und sollten deshalb primär in den Morgenstunden verordnet werden. Obwohl der Effekt teilweise nur vorübergehend ist (Fawcett et al. 1991), scheinen Psychostimulantien relativ schnell die Wirksamkeit der Antidepressiva zu augmentieren. Eine ausgezeichnete Übersicht über die Bedeutung der Psychostimulantien in der Therapie psychischer Erkrankungen gibt Warneke (1990).

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3.6 Augmentation mit Modafinil Modafinil ist eine vigilanzsteigernde Substanz, die mit den gängigen Stimulantien Amphetamin und Methylphenidat nicht verwandt ist. In therapeutischen Dosen besitzt Modafinil keinen Einfluss auf die bisher bekannten Neurotransmitterrezeptorsysteme im Gehirn. Soweit bisher bekannt, beruht die Verbesserung der Aufmerksamkeit bzw. des Wachseins auf noch nicht exakt bestimmten Mechanismen, die im vorderen Hypothalamus stattfinden (Mc Clellan u. Spencer 1998). Diese Mechanismen unterscheiden sich deutlich von denen der bisher bekannten Stimulantien wie Amphetamin und Methylphenidat. Menza et al. (2000) berichteten im Rahmen einer Fallsammlung als erste über positive Effekte von Modafinil (bis 200 mg/Tag) in der antidepressiven Augmentation bei therapieresistenten depressiven Patienten. Von 7 Patienten zeigten 2 eine partielle Response, 5 sogar eine vollständige Remission ihrer depressiven Symptomatik. Der antidepressive Effekt wurde bereits innerhalb der beiden ersten Behandlungswochen beobachtet. Seither wurden einige weitere offene Studien mit positiven Ergebnissen veröffentlicht. De Battista et al. (2003) konnten bei 8 (57%) von 14 SSRI- bzw. SNRI-Nonrespondern eine deutliche Besserung nach Augmentation mit Modafinil in Dosierungen bis 400 mg/Tag feststellen. Markovitz u. Wagner (2003) fanden bei 18 (66%) von 27 SSRI- bzw. SNRI-Nonrespondern nach einer mindestens 6-wöchigen Modafinil-Augmentation (in Dosierungen bis 400 mg/Tag) ebenfalls eine deutliche Besserung ihrer Symptomatik (gemessen anhand des GAFScores). Das Verträglichkeitsprofil von Modafinil in dieser Studie war ausgesprochen gut, lediglich bei 2 Patienten wurde aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Kopfschmerzen bzw. Nausea) die Studie abgebrochen. Bei keinem Patienten wurde eine Toleranzentwicklung bzw. ein Missbrauch nach der bis zu 38 Wochen andauernden ModafinilAugmentation beobachtet. Kaufman et al. (2002) veröffentlichten vor kurzem eine Kasuistik über die erfolgreiche Behandlung eines therapieresistenten depressiven Patienten mit einer Modafinil-Monotherapie in einer Dosierung von 200 mg/Tag. Ninan et al. (2004) stellten in einer offenen Studie an 29 unvorbehandelten depressiven Patienten durch die Augmentation von Fluoxetin bzw. Paroxetin mit Modafinil hohe Responsebzw. Remissionsraten fest. Bei 3 Fluoxetin-Modafinil-Patienten, jedoch bei keinem der Paroxetin-Modafinil-Patienten musste die Studie aufgrund unerwünschter Arzneimittelwirkungen abgebrochen werden. Gründe für den Abbruch waren Unruhe, Kopfschmerzen, Nervosität, Schlafstörungen und Nausea. Modafinil ist ein Induktor des Cytochrom P450 1A2 und 3A4 und ein Inhibitor des 2C9 und 2C19-Isoenzymsystems (Robertson u. Hellriegel 2003). Arzneimittelinteraktionen müssen also bei der Augmentation mit Modafinil in Betracht gezogen werden.

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Da die Wirksamkeit einer Modafinil-Augmentation bisher lediglich in offenen Studien mit relativ geringen Fallzahlen gezeigt wurde, bedarf es kontrollierter doppelblinder Untersuchungen, um die Evidenz dieser Behandlungsstrategie zu untermauern.

3.7 Augmentation mit Reserpin Nach positiven Einzelfallberichten (Pöldinger 1969) ist Reserpin in einer Dosierung bis 10 mg/Tag als kurzzeitige Zusatzmedikation bei Antidepressiva-Nonrespondern in bisher 9 offenen und 4 kontrollierten Studien an insgesamt ca. 100 depressiven Patienten untersucht worden. Bei ca. 2/3 der untersuchten Patienten wurde eine positive Response beobachtet, die meist innerhalb von 1–2 Tagen auftrat. Während zwei frühere kontrollierte Untersuchungen (Hopkinson u. Kenney 1975, Moscovich u. Mester 1984) noch positive Ergebnisse gezeigt hatten, fand sich in zwei neueren kontrollierten Studien (Amsterdam u. Berwish 1987, Price et al. 1987) hingegen kein therapeutischer Effekt einer zusätzlichen Reserpin-Gabe bei Trizyklika-Nonrespondern. Reserpin wurde meist über 2, gelegentlich über 7 Tage als intramuskuläre Injektion in einer Dosis von 5–10 mg verabreicht, schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nicht beobachtet.

3.8 Augmentation mit Yohimbin Eine aufgrund theoretischer Überlegungen sehr interessante Kombination – nämlich die eines trizyklischen Antidepressivums mit Yohimbin, einer primär Alpha-2-Rezeptor-blockierenden Substanz – zeigte bei der Behandlung therapieresistenter depressiver Patienten bisher keine therapeutische Wirksamkeit (Charney et al. 1986, Schmauß et al. 1988).

3.9 Augmentation mit Fenfluramin Ausgehend von der Annahme, dass die klinische Wirksamkeit der Lithiumaugmentation von der Beeinflussung des präsynaptischen Serotoninstoffwechsels durch Lithium abhängt, führten Price et al. (1990) eine Fenfluraminaugmentationsstudie bei Trizyklika-Nonrespondern durch. Ähnlich wie Lithium verstärkt Fenfluramin die Freisetzung und hemmt die Wiederaufnahme von präsynaptischem Serotonin. Die Autoren behandelten 15 Patienten mit der DSM-III-Diagnose major depression mit Desipramin (2,5 mg/kg/Tag) und Fenfluramin in einer Dosierung mit 40–120 mg/Tag über 4 Wochen. Insgesamt ergab sich in dieser Studie

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keinerlei Hinweis für die Wirksamkeit der Fenfluraminaugmentation, so dass die Autoren den Schluss zogen, dass die Wirksamkeit der Lithiumaugmentation von Substanzeigenschaften abhängt, die Fenfluramin nicht besitzt.

3.10 Augmentation mit Buspiron Buspiron ist ein Azaspirodecanedion, das als partieller Serotoninagonist am 5-HT1A-Rezeptor wirkt. Buspiron hat möglicherweise antidepressive Eigenschaften, wenn es in einer Monotherapie bei depressiven Patienten verordnet wird (Rickels et al. 1991). Nachdem zwei kasuistische Mitteilungen (Jacobsen 1991, Bakish 1991) eine Potenzierung des antidepressiven Effekts von SSRIs durch Buspiron beschrieben hatten, führten Joffe u. Schuller (1993b) und Dimitriou u. Dimitriou (1998) offene Studie über die Wirksamkeit einer Buspironaugmentation von SSRIs bei therapieresistenter Depression durch und kamen zu dem Schluss, dass die Buspironaugmentation (20–30 mg/Tag) von SSRIs eine nützliche Alternative bei therapieresistenten Depressionen darstellen könnte. Zusammenfassend haben die bisher veröffentlichten offenen Studien die Wirksamkeit einer Buspiron-Augmentationstherapie mit einer Responderrate von 43–100% gezeigt. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Buspironaugmentation an 119 Patienten mit Nonresponse auf eine 4-wöchige Monotherapie mit Fluoxetin bzw. Citalopram zeigte jedoch keinen Unterschied in der Responderrate im Vergleich zur Placebogruppe (51% bzw. 47%) (Landen et al. 1998).

3.11 Augmentation mit Antikonvulsiva Alle Antikonvulsiva (Valproinsäure, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin), die in der Phasenprophylaxe bipolar affektiver Störungen eingesetzt werden, werden gelegentlich auch in der Augmentationsbehandlung therapieresistenter unipolarer Depressionen verwendet. Valproat erwies sich in Kasuistiken bzw. einer nicht-kontrollierten Studie als antidepressiv wirksam (Kemp 1992, Davis et al. 1996). Bisher wurde eine placebokontrollierte, doppelblinde Untersuchung zu Valproat bei 43 bipolar depressiven Patienten über 8 Wochen durchgeführt. In der intent-totreat-Analyse zeigten dabei 43% der mit Valproat im Vergleich zu 27% der mit Placebo behandelten Patienten eine Remission. Für eine statistisch relevante Aussage war jedoch die Anzahl der Patienten in dieser explorativen Studie zu gering (Sachs et al. 2002). Carbamazepin ist ebenfalls auf seine antidepressive Wirksamkeit untersucht worden (Ballenger 1988), erscheint aber hierbei dem Lithium unterlegen. Die antidepressive

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Wirksamkeit von Lamotrigin bei bipolaren Depressionen ist gut dokumentiert (Calabrese et al. 1999). Eine Übersicht über den Einsatz von Antikonvulsiva in der Augmentation der antidepressiven Medikation geben Dietrich u. Emrich (1998).

3.12 Augmentation mit dopaminergen Substanzen Die Augmentation mit dopaminergen Substanzen stellt eine interessante Strategie in der Behandlung therapieresistenter depressiver Störungen dar. Bouckoms u. Mangini (1993) berichten in einer offenen Studie über einen positiven Effekt von Pergolid (0,25–2 mg/Tag) in der Augmentation einer antidepressiven Behandlung. Darüber hinaus gibt es Berichte über die Wirksamkeit einer antidepressiven Augmentation mit den dopaminergen Substanzen Amantadin (200–400 mg/Tag) (Michelson et al. 2000), Bromocriptin (Inoue et al. 1996) und Pramipexol (0,375–0,75 mg/Tag) (Sporn et al. 2000). Eine vor kurzem veröffentlichte prospektive Studie von Pramipexol (durchschnittliche Dosierung 0,84 mg/Tag) in der Augmentation von TCAs und SSRIs zeigt eine 55%ige Responserate bei 31 stationär behandelten Patienten mit uni- oder bipolarer Depression (Lattanzi et al. 2000). Bei einer Reihe anderer Augmentationsstrategien sind die bisher vorliegenden Studien unkontrolliert und beinhalten eine relativ geringe Fallzahl. Es bedarf kontrollierter Studien, um die Wirksamkeit der dopaminergen Augmentationstherapie zu belegen. Der Vorteil dopaminerger Substanzen in der Augmentation der Antidepressiva könnte in der Besserung der SSRI-induzierten sexuellen Dysfunktion liegen.

3.13 Augmentation mit Pindolol Pindolol ist ein Beta-Adrenorezeptorantagonist, der auch 5HT1A- und 5HT1B/1D-Autorezeptoren blockiert und deshalb ein negatives Feedback von gesteigertem somatodendritischem Serotonin (5HT) unterbinden kann (Dawson u. Nguyen 2000). Ein möglicher Vorteil der Pindolol-Augmentation bei der Behandlung von therapierefraktären Patienten wurde in zwei offenen Studien demonstriert (Artigas et al. 1994, Blier u. Bergeron 1995). Bei kontrollierten Studien konnte jedoch kein eindeutiger Vorteil gegenüber Placebo gezeigt werden (Moreno et al. 1997, Perez et al. 1999). Insgesamt erscheint die Effektivität der Pindolol-Augmentation auf der Basis Placebo-kontrollierter Studien nicht ausreichend belegt (Olver et al. 2000). Es ist unklar, ob die verabreichte Pindolol-Dosis tatsächlich zur ausreichenden Besetzung des 5HT1A-Rezeptors führen kann.

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3.14 Augmentation mit Folat und S-Adenosyl-Methionin (SAMe) Folat und S-Adenosyl-Methionin sind Substanzen, die in Methylationsprozesse im Gehirn stark involviert sind. Diese Substanzen sind extensiv in der Depressionsbehandlung untersucht worden und aus der Literatur lassen sich gewisse antidepressive Eigenschaften dieser Substanzen feststellen (Spillmann u. Fava 1996, Schmauß 1983). Eine offene Studie von Methylfolat (bis zu 30 mg/Tag) bei SSRI-Nonrespondern belegte die gute Wirkung dieser Augmentationstherapie, und eine vor kurzem veröffentlichte Studie von Coppen u. Bali (2002) zeigte, dass die Augmentation von Fluoxetin mit Folat (0,5 mg/Tag) zu signifikant höheren Responseraten bei depressiven Frauen (jedoch nicht bei depressiven Männern) führte als Fluoxetin mit Placebo. Es gibt bisher keine kontrollierten Studien über den Effekt einer SAMe-Augmentation von Antidepressiva bei therapieresistenter Depression.

3.15 Augmentation mit Benzodiazepinen In der klinischen Praxis spielt in der Depressionsbehandlung die zusätzliche Gabe von Benzodiazepinen eine große Rolle. Vor allem bei Patienten mit stuporösen, suizidalen oder ängstlichen Syndromen werden gerne Benzodiazepine wie Lorazepam hinzugegeben, um eine partielle Symptombesserung zu erreichen bis die Wirklatenz der zur Verfügung stehenden Antidepressiva überbrückt werden kann. Das Absetzen der Benzodiazepine nach Eintreten der Antidepressivaresponse gestaltet sich jedoch nicht immer völlig unproblematisch, da es doch gelegentlich zu einer teilweise deutlichen Verschlechterung der Symptomatik kommt. Eine relativ geringe Anzahl an Studien hat sich unter kontrollierten Bedingungen mit der Frage auseinandergesetzt, ob Benzodiazepine per se als Antidepressiva wirksam sind und unter welchen Umständen eine Kombinations- bzw. Augmentationstherapie sinnvoll erscheint. Vor allem Alprazolam hat sich als rasch antidepressiv wirksame Substanz erwiesen und könnte als sinnvolle Ergänzung im Rahmen einer Kombinationstherapie in Betracht gezogen werden (Warner et al. 1988, Petty et al. 1995). Unter theoretischen Aspekten ist eine additive Gabe von Benzodiazepinen nicht uninteressant, da Benzodiazepine keinen primären Effekt auf Wiederaufnahme oder Abbau der biogenen Amine besitzen, sondern die GABA-erge Aktivität verstärken und somit in die Kombination mit Antidepressiva ein zusätzliches Wirkprofil einbringen (Erfurth u. Möller 2000).

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4. Zusammenfassende Beurteilung Trotz aller Fortschritte in der Depressionsbehandlung bleiben – je nach Definition des Begriffs – 10 bis 30% aller behandelten Depressionen „therapieresistent“. Nach Abklärung möglicher Ursachen (falsche Diagnose, mangelnde Compliance, inadäquate Behandlung, Medikamentenwechselwirkungen, psychologische Faktoren) stehen eine Reihe unterschiedlicher polypharmazeutischer Behandlungsmöglichkeiten – u. a. verschiedene Kombinations- und Augmentationstherapien – zur Verfügung. Es ist schwer, aus der Vielzahl der vorgeschlagenen medikamentösen Behandlungsstrategien die im individuellen Fall geeignete auszuwählen. Neben allgemeinen Evidenzaspekten für die einzelnen Strategien sollten die klinischen Aspekte des Einzelfalls Berücksichtigung finden, wie z.B. die individuelle Behandlungsvorgeschichte mit ihren entsprechenden Risikofaktoren, das Vorliegen komorbider psychiatrischer Störungen, das Ausmaß der bisher erreichten Partialresponse u.ä. Unter den zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen ist die Wirksamkeit der Lithiumaugmentation anhand einer großen Zahl von Doppelblindstudien am besten dokumentiert und kann unter Evidenzaspekten (Level A) im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplanes bei allen Patienten empfohlen werden, die sich als resistent auf eine Pharmakotherapie mit zwei unterschiedlichen Antidepressiva in genügend hoher Dosierung und über einen genügend langen Zeitraum gezeigt haben. Die Augmentation von Antidepressiva mit Schilddrüsenhormonen ist in einer Reihe von kasuistischen und offenen Studien als effizient beschrieben, kontrollierte Studien, die die Wirksamkeit solcher Augmentationsstrategien überprüft haben, liegen jedoch nur wenige vor. Die bisher publizierten Untersuchungen legen jedoch den Schluss nahe, dass die Augmentation von Antidepressiva mit Schilddrüsenhormonen überlegenswerte Behandlungsalternativen bei Therapieresistenz auf Antidepressiva sind. Im Gegensatz zur Lithiumaugmentation stellen sie in einem Gesamtbehandlungsplan zur Zeit jedoch eine nachgeordnete Therapiealternative (Evidenzlevel B) dar. Weitere kontrollierte Studien zu dieser Augmentationsstrategie erscheinen dringend angezeigt. Augmentationsstrategien mit Neuroleptika sind in den letzten Jahren unter klinischen Bedingungen zunehmend häufiger durchgeführt worden, einige placebokontrollierte Studien unterstützen bereits die Wirksamkeit dieser Behandlungsstrategie (Evidenzlevel C). Augmentationsstrategien mit Buspiron, Modafinil sowie dopaminergen Substanzen sind in den letzten Jahren häufig im Rahmen von Fallserien und offenen Studien mit guten Ergebnissen untersucht worden, placebokontrollierte Studien zu diesen Strategien liegen bisher jedoch nicht vor. Weitere kontrollierte Studien zu diesen Augmentationsstrategien erscheinen hier dringend indiziert. Augmentation mit Stimulantien, Reserpin, SAME, Yohim-

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bin, Fenfluramin und Pindolol stellen interessante klinische Forschungsansätze in der Behandlung therapieresistenter Depressionen dar, spielen derzeit in der klinischen Praxis jedoch eher eine untergeordnete Rolle. Kombinationstherapien zweier Antidepressiva werden im klinischen Alltag sehr häufig durchgeführt. Sinnvolle Antidepressivakombinationen nutzen den Vorteil komplementärer Wirkmechanismen, um einen synergistischen Nutzen zu erzielen. Vorteile einer Kombinationstherapie bestehen in der Fortführung einer partiellen Response auf eine Monotherapie und dem gleichzeitig damit verbundenen Vermeiden der Gefahr einer Verschlechterung depressiver Symptome durch Absetzen des partiell wirksamen Antidepressivums. Nachteile dieser Strategie bestehen in dem Risiko von Antidepressivawechselwirkungen, einer möglichen Potenzierung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und höheren Behandlungskosten. Obwohl Kombinationsstrategien in der klinischen Praxis oft angewandt werden, gibt es nur sehr wenig kontrollierte Studien, um ihren Nutzen und ihre Wirksamkeit zu belegen (Evidenzlevel C, dies trifft auf alle Kombinationstherapien zu). Wichtig erscheint darauf hinzuweisen, dass die Zugabe eines SSRI zu einem trizyklischen Antidepressivum einen erhöhten Blutspiegel und eine verzögerte Metabolisierung des trizyklischen Antidepressivums herbeiführen kann, was eventuell ein erhöhtes Toxizitätsrisiko der trizyklischen Medikation nach sich zieht. Die Kombination eines irreversiblen MAO-Hemmers mit einem SSRI oder anderen Antidepressiva, die auf das serotonerge System wirken (z.B. Clomipramin, Venlafaxin und Duloxetin) sollte aufgrund des Serotoninsyndroms vermieden werden. Aus dem gleichen Grund sollte ein SSRI nicht mit L-Tryptophan kombiniert werden.

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T H O M A S M E S S E R , C O R D U L A T I LT S C H E R U N D M A X S C H M A U S S

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

1. Einleitung Die Frage, ob eine Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie Vorteile gegenüber einer Monotherapie hat, ist nach wie vor ungeklärt. Die klinische Praxis zeigt jedoch, dass entgegen plausibler Empfehlungen, Einzelsubstanzen optimal einzusetzen, überaus häufig Kombinationstherapien durchgeführt werden [1]. Als eine mögliche Ursache gilt die Therapieresistenz, die trotz der Einführung moderner, so genannter atypischer Antipsychotika in bis zu 30% der Fälle festzustellen ist [2]. Das Fehlen kontrollierter Studien zur Polypharmazie und die daraus resultierende geringe wissenschaftliche Evidenz wurde von Stephen Stahl als „a dirty little secret“ bezeichnet [3]. Dabei stellt Polypharmazie eher die Regel als die Ausnahme dar und wird umso häufiger angewandt, je schwerer und je länger der Patient erkrankt ist [4]. Stationär behandlungsbedürftige und schizophrene Patienten erhalten häufiger eine Kombinationsbehandlung als ambulant behandelbare Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen. Außerdem haben ältere Menschen, ethnische Minoritäten und Patienten mit komorbider Depression oder Substanzmissbrauch/abhängigkeit eine geringere Wahrscheinlichkeit, polypharmazeutisch behandelt zu werden.

2. Ambulante Patienten Die Ergebnisse aus verschiedenen Untersuchungen zeigen, dass 15–25% der ambulant behandelten schizophrenen Patienten eine antipsychotische Polypharmazie erhalten [3,5]. In einer australischen Untersuchung wurde festgestellt, dass 13% aller ambulanten Patienten mit mehr als einem Antipsychotikum behandelt werden [6].

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Clark et al. stellten im Rahmen ihrer Untersuchung an 836 schizophrenen (n = 599) oder schizoaffektiv (n = 237) erkrankten Patienten fest, dass die Kombinationsbehandlungen mit Antipsychotika von 5,7% im Jahr 1995 auf 24,3% im Jahr 1999 zugenommen hatten. Ebenso stiegen die Komedikationen mit Antidepressiva von 18,5% auf 35,6%, mit SSRIs von 13,5% auf 25,2% und mit Anxiolytika/Hypnotika von 19,9% auf 33,5%. Die Verordnung von Mood Stabilizern erhöhte sich von 17,7% auf 30% [7]. Eine Untersuchung an vier amerikanischen Mental Health Centers ergab, dass 4% der clozapinbehandelten, 12% der olanzapinbehandelten und 20% der risperidonbehandelten Patienten zusätzlich ein konventionelles Neuroleptikum verordnet worden war [8]. In einer Befragung von mehr als 200 französischen Psychiatern erhielten 46,8% aller schizophrenen Patienten wenigstens zwei Neuroleptika, wobei sich sowohl die Anzahl der Antipsychotika als auch die Dosierung bei stationären Patienten im Vergleich zu ambulanten Patienten deutlich unterschied [9]. Im Gegensatz zu diesen Befunden erhielten in einer amerikanischen Untersuchung an 1794 ambulanten atypikabehandelten Patienten nur 13% ein weiteres Antipsychotikum [5], in einer weiteren Studie wurde ebenfalls nur 6,8% der schizophrenen Patienten mehr als ein Antipsychotikum rezeptiert [10].

3. Stationäre Patienten Eine amerikanische Untersuchung zeigte, dass rund 50% der stationären Patienten eine antipsychotische Kombinationsbehandlung erhielten [11]. Schumacher et al. fanden in ihrer Analyse, dass 85 von 206 stationären Patienten (41%) wenigstens 2 Antipsychotika verordnet wurden. 24% der Patienten erhielten eine antipsychotische Dreier-Kombination. Am häufigsten wurde Olanzapin mit Risperidon kombiniert (73% der ZweierKombination mit Antipsychotika der zweiten Generation) [SGAs = Second Generation Antipsychotics], gefolgt von der Kombination Olanzapin plus Haloperidol (51% der Zweier-Kombination FGA+SGA) (FGAs = First Generation Antipsychotics) [12]. In einer asiatischen Prävalenzstudie war eine antipsychotische Polypharmazie (45,7% von 2399 Patienten), u. a. mit männlichem Geschlecht, höherem Alter, einer höheren Clorpromazin-Äquivalenzdosis und einer geringeren Verordnung von Atypika assoziiert [13]. In japanischen Studien wurde festgestellt, dass bis zu 90% der schizophrenen Patienten durchschnittlich 2,6 Antipsychotika erhalten und nur 10,4% der Patienten ein einziges Antipsychotikum bekommen [14]. Die hohe Prävalenz von Kombinationsbehandlungen in Japan wurde in einer neueren Studie einer kritischen Überprüfung unterzogen. 25 chronisch

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

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schizophrene Patienten, die zuvor mit einer Hochdosis-Polypharmazie (> 1000 mg Chlorpromazinäquivalent über 6 Wochen) erfolglos behandelt worden waren, wurden auf eine Monotherapie mit einem modernen Antipsychotikum umgestellt. Es konnte hier gezeigt werden, dass 23 von 25 Patienten nach weiteren 12 Behandlungswochen mit der Monotherapie sich sowohl in der Global Assessment of Functioning Scale (GAF) verbessert als auch eine signifikant geringere Dosierung des jeweiligen Antipsychotikums benötigt hatten [15]. Bereits aus früheren Untersuchungen gibt es Hinweise, dass die Häufigkeit einer Kombinationsbehandlung und die Anzahl der Substanzen in psychiatrischen Versorgungskrankenhäusern höher ist als in universitären Einrichtungen [16]. Ebenso gibt es eine Reihe kultureller Unterschiede [17], z.B. erhalten kaukasische Patienten an der Ostküste der USA eher ein atypisches Antipsychotikum als ein neuroleptisches Depotpräparat [18]. Rittmannsberger et al. kamen im Rahmen ihrer Untersuchung an drei verschiedenen psychiatrischen Kliniktypen in Österreich zu dem Ergebnis, dass lediglich 8–22% der behandelten Patienten in Abhängigkeit von der Diagnose eine psychopharmakologische Monotherapie erhalten. Während Patienten in einer psychiatrischen Universitätsklinik durchschnittlich 2,2 Psychopharmaka verordnet werden, sind es im psychiatrischen Landeskrankenhaus 2,5 Psychopharmaka und in der psychiatrischen Fachabteilung an einem Allgemeinkrankenhaus 3,3 Psychopharmaka. Mehr als 50% der schizophrenen Patienten erhalten mehr als ein Neuroleptikum, 8% der Patienten werden mindestens drei Medikamente verordnet [19]. In einer weiteren Analyse der Psychopharmakaverordnungen bei stationären Patienten, die ebenfalls an drei verschiedenen Kliniktypen durchgeführt wurde, hatten zwischen 45% bis 94% eine Kombinationsbehandlung bekommen. Die Assoziation zu einer universitären Abteilung für Psychopharmakologie ging mit der niedrigsten Prävalenz für Polypharmazie einher, was vermuten lässt, dass eine intensive psychopharmakologische Fort- und Weiterbildung als ein wesentlicher Faktor für die Pharmaka-Verordnungsgewohnheiten anzusehen ist. In einer amerikanischen Vergleichsuntersuchung, in der die Veränderungen der Verordnungspraxis von 1995 bis 2000 analysiert wurden, hatten schizophrene Patienten, die 2000 entlassen wurden, häufiger eine Komedikation (Antidepressivum, Mood Stabilizer, Anxiolytikum), dagegen wurden signifikant weniger Anticholinergika verordnet. Während in dem untersuchten Kollektiv 1995 kein Patient mit mehr als einem Antipsychotikum entlassen worden war, waren es 2000 15,9% der Patienten, wobei am häufigsten Olanzapin und Haloperidol kombiniert wurden. Mit der wachsenden Polypharmazie wurden hier interessanterweise deutlich weniger ernsthafte unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen im Vergleich zu einer Monotherapie registriert. Schließlich war die durchschnittliche stationäre Verweildauer bei den im Jahr 2000 entlassenen Patienten

48

% der Patienten

kürzer und die Entlassung in die ambulante Betreuung wahrscheinlicher als in eine stationäre Langzeiteinrichtung [20]. In einer Medline-Analyse über 18 Jahre (1985–2003) wurden 29 Kasuistiken und Fallserien mit insgesamt 172 Patienten sowie eine doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit 28 Patienten ausgewertet. Es wurden überwiegend Vorteile im Hinblick auf die schizophrene Positivsymptomatik und in Einzelfällen auch auf die Negativsymptomatik festgestellt [21]. Eine Auswertung von Kane (Abb. 1) ergab, dass moderne Antipsychotika unterschiedlich kombiniert werden. Während Risperidon und Olanzapin deutlich häufiger monotherapeutisch eingesetzt werden, wird die Behandlung mit Quetiapin öfter mit einem weiteren Antipsychotikum ergänzt [22]. Dies wird auch durch eine aktuelle randomisierte doppelblinde Studie bestätigt, in der akut exazerbierte Patienten mit der Diagnose einer Schizophrenie oder einer schizoaffektiven Störung zunächst 14 Tage lang monotherapeutisch entweder Risperidon (n = 133, 4,7 ± 0,9 mg/die), Quetiapine (n = 122, 579,5 ± 128,9 mg/die) oder Plazebo (n = 53) erhalten hatten. Danach konnten über weitere 4 Wochen zusätzlich Psychopharmaka verordnet werden. Als Resultat zeigte sich, dass 33% der risperidonbehandelten Patienten und 53% der quetiapinbehandelten Patienten zusätzlich Antipsychotika verordnet wurden [23]. Procyshyn et al. ermittelten in ihrer retrospektiven 2-Jahres-Analyse (1. 11. 1996–31. 10. 1998), dass 27,5% der schizophrenen Patienten bei Entlassung aus stationärer Behandlung eine Kombinationsbehandlung verordnet bekamen [24]. In einer einjährigen Folgeuntersuchung (1. 1.

Abb. 1. Kombination von SGAs (nach Kane [22]) Olanzapin

Risperidon

Quetiapin

49

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

2000–31. 12. 2000) stellte sich heraus, dass bereits 44,7% der schizophrenen Patienten und sogar 49,3% der schizoaffektiv erkrankten Patienten eine Kombinationsbehandlung erhielten [25]. Die Praxis der Polypharmazie zeigt, dass auch die Antipsychotika der 2. Generation trotz eines überzeugenden Wirksamkeitsnachweises in der Behandlung schizophrener Plussymptome Defizite in der Behandlung der Therapieresistenz, der Negativ-Symptomatik und der kognitiven Beeinträchtigungen bislang nicht befriedigend kompensieren konnten. Aktuell liegen nur drei kontrollierte Studien zu einer Kombinationsbehandlung mit Antipsychotika vor. Darüber hinaus existieren eine Vielzahl von unkontrollierten Studien und Kasuistiken, die unterschiedliche Befunde sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Verträglichkeit ergaben. Tabelle 1. Ursachen, Vor- und Nachteile einer Polypharmazie (modizifiert nach Kane [22]) Ursachen für Polypharmazie

Vorteile einer Polypharmazie

Nachteile einer Polypharmazie

– Non-Response unter neuroleptischer Monotherapie wegen mangelhafter Dopamin-D-2-Blockade => unterschiedliche pharmakologische Mechanismen

Verbesserung der Wirkung bei Therapieresistenz (Positiv/Negativsymptomatik) unter verschiedenen Monotherapien => synergistischer Effekt infolge differentem Rezeptorbindungsprofil – Steigerung eines Effektes („Enhance effect“) – Beschleunigung eines Effektes („Speed up effect“) – Verringerung von Nebenwirkungen unter einer Antipsychotika-HochdosisMonotherapie – Verstärkung erwünschter sedierender Effekte im Rahmen einer Akutsituation – Behandlung schwerer Verhaltensauffälligkeiten, Hostilität oder Aggression

– Zunahme und/oder Verstärkung von unerwünschten Kurzzeit- und Langzeitnebenwirkungen

– Klinische Praxis ohne Rationale Verordnungsgewohnheiten des Behandlers – „Cross Titration“ => Umstellung auf ein anderes Medikament – Unterschiedliche Zielsymptomatik – Unterschiedliche Verabreichung – Entscheidung des Patienten oder der Angehörigen/Betreuer – Marketing

– Behandlung anderer Begleitsymptome, z.B. Depression, Zwänge, Phobien etc.

– Interaktionen – Verringerung der Compliance – Differenzierung zwischen Ursache und Wirkung schwierig, da kontrollierte Studien fehlen => Kein evidenzbasiertes Handeln – Höhere Gesamtdosis – Zunahme von Kosten – Erhöhte Mortalität?

50

4.1 Kombination von Antipsychotika der 1. Generation (FGAs) untereinander Vor der Einführung moderner Antipsychotika wurden mindestens 4–28% der Patienten polypharmazeutisch behandelt, wobei insbesondere hochpotente Antipsychotika, z.B. Haloperidol und niederpotente Antipsychotika, z.B. Levomepromazin kombiniert wurden. Auch wurde die Kombination von Depot-Neuroleptika mit oralen Antipsychotika häufig praktiziert [26, 27]. Kontrollierte Studien zur Kombination von konventionellen Antipsychotika untereinander liegen nicht vor.

4.2 Kombination von Antipsychotika der 2. Generation (SGAs) mit FGAs und SGAs 4.2.1 Clozapin in Kombination mit FGAs Obgleich der Hersteller nachdrücklich eine Monotherapie empfiehlt, wurde z.B. in einer Erhebung in 32 dänischen Kliniken ermittelt, dass Clozapin in bis zu 35% der Fälle mit anderen Antipsychotika kombiniert wird [28]. Kombinationen von Clozapin mit Antipsychotika der ersten Generation (FGA), vor allem eine Kombination mit Haloperidol bis maximal 3–5 mg/die, erscheint unter dem Aspekt einer Verstärkung des DopaminD2-Antagonismus plausibel, wenn eine 6–12-wöchige Clozapinmonotherapie erfolglos bleibt. Vorteilhaft könnte sich der hohe 5-HT2A-Antagonismus von Clozapin auswirken, da vermutlich Haloperidol-spezifische Nebenwirkungen, z.B. EPMS, kupiert werden. Andererseits führt die geringe Affinität von Haloperidol zu muskarinen und histaminen Rezeptoren zu keiner weiteren Potenzierung clozapinspezifischer Nebenwirkungen, z.B. Sedierung oder Gewichtszunahme. Da Haloperidol Substrat des Cytochrom P 450 2D6 Isoenzyms ist, Clozapin aber vorrangig über die Isoenzyme 1A2 und 3A4 metabolisiert wird, sind kaum pharmakokinetische Auswirkungen zu erwarten [29]. Obwohl im Hinblick auf die Wirksamkeit eine Reihe positiver Resultate beschrieben wurden, führte die Kombinationsbehandlung von Clozapin mit einem konventionellen Antipsychotikum in Einzelfällen allerdings auch zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie z.B. Agranulozytose, kardiovaskulären Effekten und sogar zu zwei letalen Ereignissen [28, 30]. Ein Bericht über 20 Kombinationsbehandlungen mit Clozapin und Chlorpromazin beschreibt eine Überlegenheit der Kombinationsbehandlung im Vergleich zu einer Chlorpromazin-Monotherapie, nicht jedoch im Vergleich zu einer Clozapin-Monotherapie [31]. In der einzigen randomisierten, kontrollierten Studie, die zu einer Kombinationsbehandlung mit Clozapin vorliegt, wurde bei 16 Patienten mit der Kombination Clozapin

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

51

(400–450 mg/die) plus Sulpirid (600 mg/die) eine signifikante Verbesserung der Psychopathologie mittels der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), der Scale for the Assessment of Positive Symptoms (SAPS) und der Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS) festgestellt [32]. Gleichzeitig traten in einigen Fällen eine Prolaktinerhöhung und in einem Fall eine Spätdyskinesie als Nebenwirkung auf. In weiteren Kasuistiken zu einer Kombination von Clozapin mit Haloperidol wurde in einem Fall eine bessere Effektivität [33] bzw. ein Anstieg des Serumspiegels von Haloperidol durch Clozapin festgestellt [34]. Die Kombination von Clozapin mit Pimozid (n = 7) [35] und die Kombination mit Sulpirid (n = 1) [36] führten ebenfalls zu einer deutlichen Verbesserung der Psychopathologie. Zusammengefasst lässt sich feststellen, dass eine Kombinationsbehandlung von Clozapin mit einem konventionellen Antipsychotikum in einigen Fällen zu einer psychopathologischen Verbesserung beigetragen hat, in anderen Fällen allerdings mit erheblichen unerwünschten Nebenwirkungen einherging (s. Tabelle 2). 4.2.2 Clozapin in Kombination mit SGAs Zur Kombination von Clozapin mit einem Antipsychotikum der 2. Generation liegen einige offene prospektive Studien und Fallberichte vor. Vor allem scheint die Kombination von Clozapin mit Risperidon unter der Vorstellung einer Verstärkung des Dopaminantagonismus bei gleichzeitiger Blockade der 5HT2A-Rezeptoren als hilfreiche Therapieoption zu gelten. Für diese Kombination existieren 11 Berichte (s.Tabelle 3), in denen sich bei insgesamt 52 Patienten eine klinische Verbesserung, die zum Teil auch in der BPRS oder in der PANSS dokumentiert war, nachweisen ließ. Als Nebenwirkungen wurden ein Prolaktinanstieg, Akathisie (n = 4), Hypersalivation (n = 5) und jeweils in einem Fall eine Agranulocytose, eine Arrhythmie, eine orthostatische Hypotension sowie eine Zwangssymptomatik festgestellt. In einer aktuellen randomisierten, doppelblinden plazebokontrollierten Studie (n = 40) über 12 Wochen, in die ausschließlich Clozapinpartial – oder Nonresponder eingeschlossen waren, erhielt die Verumgruppe zusätzlich Risperidon. Es ergaben sich signifikante Verbesserungen des BPRS Gesamt- und Positivscores für beide Gruppen, allerdings waren die Vorteile für die Clozapin-Risperidongruppe ausgeprägter als für die Clozapin-Plazebogruppe und betrafen darüber hinaus auch die mit der SANS gemessenen Negativsymptomatik [38]. Eine ältere 4-wöchige Studie mit 12 clozapinresistenten Patienten zeigte hingegen unter Zugabe von Risperidon keine Verbesserung der BPRS [39]. Zur Kombination von Clozapin mit Risperidon liegt eine weitere doppelblinde, randomisierte und plazabokontrollierte Studie vor. 16 Clozapinpartialresponder erhielten 6 Wochen lang bis zu 6 mg Risperidon. Während keine Unter-

52 Tabelle 2. Clozapin in Kombination mit einem Antipsychotikum der ersten Generation (FGA) Report

N

Substanzen und Dosis mg/die

Potter et al. 1989 [31]

20 Clozapin + Chlorpromazin

Ergebnisse zur Wirksamkeit

Unerwünschte Nebenwirkungen

Überlegenheit der Kombinationbehandlung vs. Chlorpromazin-Monotherapie, jedoch nicht vs. Clozapin-Monotherapie

Kein Bericht

Grohmann 1 et al. 1989 [30]

Clozapin + Haloperidol

Kein Bericht

Tod

Peacock & Gerlach 1994 [28]

4

Clozapin + FGA

Kein Bericht

Agranulocytose (n = 1) Kardiovaskuläre Effekte (n = 3) Tod (n = 1)

Shiloh et al. 1997 [32]

16 Clozapin + Sulpirid

Signifikante Verbesserung Prolaktinerhöin BPRS, SANS, SAPS hung, Tardivdyskinesie (n = 1)

Friedman 7 et al. 1997 [35]

Clozapin + Pimozid

Durchschnittlicher Abfall der BPRS um 24 Punkte

Kein Bericht

Cooke & De Leon 1999 [33]

1

Clozapin + Haloperidol

Bessere Effektivität

Kein Bericht

Stubbs et al. 2000 [36]

1

Clozapine + Sulpiride

Klinische Verbesserung

Kein Bericht

Allen 2000 [34]

1

Clozapine + Haloperidol

Serumspiegelanstieg von Keine Haloperidol durch Clozapin

FGA First Generation Antipsychotics, SGA Second Generation Antipsychotics. Modifiziert nach Stahl [37]

schiede in den Gruppen hinsichtlich unerwünschter Nebenwirkungen (EPMS, Gewichtszunahme, QTc-Verlängerung, Clozapinserumspiegel) festgestellt wurden, zeigte sich überraschenderweise eine signifikante Verbesserung der PANSS-Positivskala in der Plazebogruppe [40]. Obwohl sich wegen des sehr ähnlichen Rezeptorbindungsprofils keine Rationale für eine Kombination von Clozapin mit Olanzapin ergibt, wurden drei Fälle beschrieben, bei denen eine klinische Verbesserung festzustellen war. Die Kombination von Clozapin mit Amisulprid (n = 15) [41] oder mit Ziprasidon (n = 1) [42] hingegen erscheint aus pharmakologischer Sicht unter dem Aspekt einer verstärkten Blockade des DopaminD2-Rezeptors sinnvoll. Beide Kombinationen zeigten klinische Verbesserungen, ohne dass unerwünschte Nebeneffekte beobachtet wurden. In

53

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

Tabelle 3. Clozapin in Kombination mit einem Antipsychotikum der zweiten Generation (SGA) Bericht

N

Design

Ergebnis

UAW

Tyson et al. 1995 [44]

1

Clozapin + Risperidon

Klinische Verbesserung

Kein Bericht

McCarthy & Terkelsen 1995 [45]

2

Clozapin + Risperidon

Klinische Verbesserung

„Minimale“ Nebenwirkungen

Henderson & Goff 1996 [46]

12 Clozapin + Risperidon

Bei 10 von 12 Patienten Verbesserung um > 20% in der BPRS

Akathisie (n = 4) Hypersalivation (n = 5)

Koreen et al. 1995 [47]

1

Clozapin + Risperidon

Kein Bericht

Leichte okulogyre Krise

Godleski & Sernyak 1996 [48]

1

Clozapin + Risperidon

Kein Bericht

Agranulocytose

Chong et al. 1997 [49]

1

Clozapin + Risperidon

Kein Bericht

Arrhythmie

Patel et al. 1997 [50]

1

Clozapin + Risperidon

Verbesserung der Psychose

Verschlechterung von checking/ touching

Gupta et al. 1998 [51]

2

Clozapin + Olanzapin

Klinische Verbesserung

Drooling (n = 1)

Morera et al. 1999 [52]

2

Clozapin + Risperidon

Klinische Verbesserung in der BPRS

Keine

Adesanya & Pantelis 2000 [53]

2

Clozapin + Risperidon

Klinische Verbesserung

Kein Bericht

Raju et al. 2001 [54]

2

Clozapin + Risperidon

Klinische Verbesserung in der PANSS

Keine

Raskin et al. 2000 [55]

3

Clozapin + Risperidon

25% Verbesserung in der PANSS

Keine

Rhoads et al. 2000 [56]

1

Clozapin + Olanzapin

Klinische Verbesserung

Kein Bericht

DeGroot et al. 12 Clozapin + 2001 [39] Risperidon

Keine Verbesserung

Orthostatische Hypotension (n = 1)

Taylor et al. 2001 [57]

7 von 13 Patienten zeigten ZwangssymptoVerbesserung um > 20% matik (n = 1) in der PANSS

13 Clozapin + Risperidon

Henderson 20 Clozapin + et al. 2001 [58] Risperidon

Kein Bericht

Prolaktinerhöhung

Kontaxakis et al. 2002 [59]

Kein Bericht

Neurotoxische Syndrome

1

Clozapin + Risperidon

54 Tabelle 3. (Fortsetzung von Seite 51) Bericht

N

Design

Ergebnis

UAW

Raaska et al. 2002 [60]

2

Clozapin + Risperidon

Keine signifikante Änderung des Clozapinspiegels

Kein Bericht

Procyshyn 8 et al. 2002 [61]

Clozapin + Risperidon

Einschränkung des Rauchens

Kein Bericht

Kaye 2003 [43]

11 Clozapin + Ziprasidon

Reduzierung der clozapin- Keine assoziierten Nebenwirkungen

Zink et al. 2004 [41]

15 Clozapin + Amisulprid

Klinische Verbesserung in 8 Fällen

Reduktion der Clozapindosis führte zu einer Verringerung der Nebenwirkungen

Zink et al. 2004 [42]

1

Clozapin + Ziprasidon

Klinische Verbesserung

Verringerung von Nebenwirkungen

Agelink et al. 2004 [62]

7

Clozapin + Amisulprid

Reduktion der BPRS von 50,1 auf 33,7 nach 9 Monaten

Keine Veränderungen im EKG

Munro et al. 2004 [63]

33 Clozapin + Amisulprid

71% Responder (> 20% Verbesserung in der BPRS

Kein Bericht

Josiassen et al. 20 Clozapin + 2005 [38] Risperidon

Signifikante Verringerung der BPRS Gesamt- und Positivscores sowie des SANS Scores

Kein Bericht

Anil Yagicioglu et al. [40]

Keine Verbesserung in der Verumgruppe

Kein Bericht

16 Clozapin + Risperidon

Modifiziert nach Stahl [37]

einer Arbeit, in der der Verlauf von 11 Patienten dokumentiert wurde, führte die infolge der Kombination mit Ziprasidon möglich gewordene Reduktion der Clozapindosis sogar zu einer Abnahme der clozapinassoziierten Nebenwirkungen [43].

4.2.3 Risperidon in Kombination mit einem anderen Antipsychotikum der ersten oder zweiten Generation (außer Clozapin) Mit Ausnahme von Clozapin wird Risperidon gelegentlich auch mit anderen Antipsychotika erfolgreich kombiniert (s. Tabelle 4). Unter der Kombination von Risperidon mit konventionellen Antipsychotika wurde bei 10

55

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

von 18 Patienten eine Verringerung von Angst und Halluzinationen bei fehlenden Nebenwirkungen berichtet [64]. Terao & Kojima beschrieben hingegen unter der Kombination von Risperidon mit Haloperidol einen Fall, in dem keine Wirkung, sondern die Exazerbation einer Psychose zu beobachten war [65]. Potkin et al. konnten am Beispiel von 12 Patienten zeigen, dass die Kombination von Risperidon (6 mg/Tag) mit Quetiapin (600 mg/Tag) keine signifikanten pharmakokinetischen Effekte zur Folge hat [66]. In einer Kasuistik mit derselben Kombination wurde eine klinische Verbesserung bei gleichzeitig aufgetretenen sexuellen Nebenwirkungen festgestellt [67]. Auch gibt es Berichte über eine Kombination von Risperidon mit Olanzapin, wobei in einer Arbeit eine Verbesserung von Angst und Halluzinationen bei fehlenden Nebenwirkungen festgestellt wurde [68]. In einem weiteren Fall trat bei dieser Kombinationstherapie ein Priapismus auf [69].

Tabelle 4. Risperidon in Kombination mit anderen Antipsychotika (außer Clozapin) Report

N

Design

Ergebnis zur Wirksamkeit

UAW

Bacher & Kaup 1996 [64]

18

Risperidon + FGAs

Wirksamkeit in 10 von 18 Patienten => Verringerung von Angst und Halluzinationen

Keine

Lerner et al. 2000 [68]

5

Risperidon + Olanzapin

Verbesserung von Angst und Halluzination Verbesserung der BPRS um 30%

Keine

Seger & Lamberti 2001 [69]

1

Risperidon + Olanzapin

Klinische Verbesserung

Priapismus

Chue et al. 2001 [67]

1

Risperidon + Quetiapin

Klinische Verbesserung

Sexuelle Nebenwirkungen unter 8 mg Risperidon

Beelen et al. 2001 [70]

1

Risperdion + Quetiapin

Kein Bericht

QTc-Verlängerung bei Überdosis von Quetiapin

Terao & Kojima 2001 [65]

1

Risperidon + Haloperidol

Keine Effektivität

Psychose

12

Risperidon + Quetiapin

Nicht signifikante pharmakokinetische Effekte

Kein Bericht

Potkin et al. 2002 [66]

Modifiziert nach Stahl [37]

56

4.2.4 Olanzapin in Kombination mit einem anderen Antipsychotikum (außer Clozapin) Für eine Kombinationsbehandlung von Olanzapin mit anderen Antipsychotika existieren ebenfalls nur wenige Einzelfallberichte, die für die Kombinationen ohne Clozapin und Risperidon in Tabelle 5 zusammenfasst sind. Raskin et al. untersuchten an 6 Patienten die Kombination aus Olanzapin und Sulpirid und berichteten über eine deutliche Verbesserung der Psychopathologie (37% Verbesserung in der BPRS, 32% Verbesserung in der PANSS) [71]. Die meisten Kasuistiken existieren für die Kombination von Olanzapin mit einem konventionellen Antipsychotikum. In einem Fall (Kombination mit Pimozid) wurde eine Reduktion von 56 auf 38 Punkte in der BPRS festgestellt, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden [72]. In zwei Fällen (Kombination mit Levomepromazin bzw. Haloperidol) trat ein malignes neuroleptisches Syndrom auf [73, 74]. Eine weitere Kombination aus zwei modernen Antipsychotika (Olanzapin und Quetiapin) führte ohne positives Ergebnis zu einem epileptischen Anfall [75].

Tabelle 5. Olanzapin in Kombination mit einem anderen Antipsychotikum (außer Clozapin und Risperidon) Report

N

Kombination

Ergebnis

UAW

Gomberg 1 et al. 1999 [77]

Olanzapin + Haloperidol

Kein Bericht

Parkinsonoid

Takhar et al. 1999 [72]

1

Olanzapin + Pimozid

Verringerung der BPRS von 56 auf 38 Punkte

Keine

Jarventausta & Leinonen 2000 [73]

1

Olanzapin + Levomepromazin

Kein Bericht

NMS

Raskin et al. 2000 [71]

6

Olanzapin + Sulpirid

37% Verbesserung der BPRS

Kein Bericht

Mujica et al. 2001 [74]

1

Olanzapin + Haloperidol

Kein Bericht

NMS

Hedges & Jeppson 2002 [75]

1

Olanzapin + Quetiapin

Kein Bericht

Epileptischer Anfall

Duggal 2004 [78]

1

Olanzapin + Aripiprazol

56% Verbesserung in der PANSS

Kein Bericht

Zink et al. [79]

7

Olanzapin + Amisulprid

GAF + 29,2 Punkte CGI – 2,3 Punkte

Keine Zunahme von UAW, keine Interaktionen

Kotler at al. 2004 [76]

9

Olanzapin + Sulpirid

Verbesserung depressiver Symptome

Kein Bericht

Modifiziert nach Stahl [37]

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

57

In einer aktuellen 8-wöchigen Studie wurden behandlungsresistente schizophrene Patienten 1:1 randomisiert, wobei die Studiengruppe zusätzlich Sulpirid (600 mg/Tag) und die Kontrollgruppe weiterhin Olanzapin erhielt. Es ließ sich eine signifikante Verbesserung der depressiven Symptome mittels der Hamilton Depressionsskala (HAM-D) feststellen, nicht jedoch Auswirkungen auf die schizophrene Positiv- oder Negativsymptomatik [76].

4.3 Kombination eines Antipsychotikums mit anderen Psychopharmaka Bei Therapieresistenz, z.B. nicht beeinflussbarer Psychose, persistierender Minussymptomatik oder speziellen Zielsymptomen (z.B. akute Erregung, Angst oder Depression) werden Antipsychotika häufig mit anderen Psychopharmaka kombiniert. 4.3.1 Kombination von Antipsychotika mit Phasenprophylaktika (Mood Stabilizern) In der Behandlung stationär behandlungsbedürftiger schizophrener Patienten ist in den USA die Verordnung von Stimmungsstabilisatoren von 26,2% im Jahre 1994 auf 43,4% im Jahr 1998 und auf 47,1% im Jahre 2001 angestiegen. Während über Jahrzehnte Lithium in Kombination mit konventionellen Neuroleptika eingesetzt wurde, hat vor allem die Anwendung von Valproinsäure deutlich zugenommen [80]. Citrome et al. stellten fest, dass 2001 in der Behandlung der Schizophrenie Valproat mit 34,9% an erster Stelle rangierte, gefolgt von Gabapentin mit 8,8%, Topiramat mit 2,9% und Oxcarbamazepin mit 2,5%. Carbamazepin wurde nur in 2,1%, Lamotrigin nur in 1% der Fälle eingesetzt [81]. Trotz dieses deutlichen Anstiegs in der Verordnung einiger Stimmungstabilisatoren sind die Befunde widersprüchlich. Während in einer retrospektiven Untersuchung an 100 clozapinbehandelten Patienten festgestellt wurde, dass 20 Patienten, die zusätzlich ein Antikonvulsivum erhielten, einen schlechteren Verlauf hatten als diejenigen, die eine Clozapinmonotherapie erhielten [82], zeigen andere Studien (siehe unten) eine beachtliche und nachhaltige Beeinflussung schizophrener Begleitsymptome. 4.3.1.1 Lithium In einigen älteren Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass unter einer Kombination von Antipsychotika mit Lithium in 30–50% der Non- bzw. Partialresponder sowohl im Hinblick auf die psychotischen Symptome als auch auf die Minussymptomatik profitieren [83–86].

58

Eine Untersuchung wies darauf hin, dass vor allem diejenigen schizophrenen Patienten von einer Lithium-Augmentation profitieren, die ausgeprägte affektive Begleitsymptome zeigen und darüber hinaus eine positive Eigen- oder Familienanamnese für affektive Erkrankungen aufweisen [87]. Andererseits gibt es Befunde, die verdeutlichen, dass psychotische Symptome unter einer Lithium-Augmentation unabhängig von der affektiven Symptomatik remittieren können [84, 88]. Während positive Kasuistiken für die Kombination Lithium plus Olanzapin und Lithium plus Risperidon vorliegen, konnte in einer neueren plazebokontrollierten Studie mit therapieresistenten Patienten kein signifikanter Effekt gefunden werden [89]. Auch eine aktuelle Meta-Analyse kommt zu dem Ergebnis, dass für die Behandlung der Schizophrenie Lithium alleine keine Alternative darstellt und für die Kombination mit Antipsychotika keine ausreichende Evidenz besteht [90]. Kasuistiken zeigen, dass bei einer Kombination von Antipsychotika mit Lithium darüber hinaus eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen beachtet werden müssen (s. Tabelle 6). 4.3.1.2 Carbamazepin Obwohl in einigen Untersuchungen gezeigt wurde, dass die Zugabe von Carbamazepin zu konventionellen Antipsychotika zu einer erheblichen Verminderung von Anspannung, maniformer Überaktivität, Hostilität und Aggression beiträgt, waren die Auswirkungen auf die Psychose-Symptome nur gering [99, 100]. Leucht et al. stellten fest, dass unter Berücksichtigung der wenigen kontrollierten Studien für die Behandlung der Schizophrenie weder eine Monotherapie noch eine Kombinationsbehandlung mit Carbamazepin empfohlen werden kann [101]. Außerdem muss da-

Tabelle 6. Unerwünschte Nebenwirkungen unter der Kombination von Antipsychotika mit Lithium Report

N

Kombination

Unerwünschte Nebenwirkung

Valevski et al. 1993 [91] Garcia et al. 1994 [92] Chen & Cardasis 1996 [93] Peterson et al. 1996 [94] Blier et al. 1998 [95] Durrenberger & Leon 1999 [96] Owley et al. 2001 [97] Berry et al. 2003 [98]

1 2 1

Lithium + Clozapin Lithium + Clozapin Lithium + Risperidon

Neutropenie/Agranulozytose Epileptischer Anfall Delir

1 1 1

Lithium + Clozapin Lithium + Clozapin Lithium + Risperidon

Diabetische Ketoazidose Neutropenie/Agranulozytose Akute Dystonie

1 1

Lithium + Risperidon Lithium + Olanzapin

Priapismus Malignes Neuroleptisches Syndrom Modifiziert nach Stahl [37]

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

59

rauf hingewiesen werden, dass Carbamazepin über eine Induktion des hepatischen Isoenzyms 3A4 den Plasmaspiegel vieler (Psycho)-pharmaka senkt und darüber hinaus Fälle von Agranulozytosen [100, 102], Asterixis [103, 104] und malignem neuroleptischem Syndrom [105] aufgetreten sind. Trotz einer detaillierten Analyse (n = 147), die keine erhöhte Inzidenz von Agranulozytosen bei Patienten mit einer Kombination von Carbamazepin mit Clozapin fand [106], sollte diese Strategie wegen o.g. Risiken nicht favorisiert werden. 4.3.1.3 Valproat Eine Kombinationstherapie mit Valproat kann angesichts der Recherche von Basan et al. (s. Tabelle 7) generell nicht empfohlen werden, da vermutlich nur einige Begleitsymptome wie Unruhe, Hostilität oder Aggressivität positiv beeinflusst werden, nicht jedoch Wahnsymptome oder Halluzinationen [107]. In der bislang größten doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studie mit 249 Patienten wurden über 4 Wochen in der einen Gruppe 125 Patienten monotherapeutisch mit Olanzapin (15 mg/Tag) oder Risperidon (6 mg/Tag) behandelt, während in der Vergleichsgruppe bei 124 Patienten jeweils Valproinsäure (15–30 mg/kg/ KG/Tag) komediziert wurde. Patienten, die eine Antipsychotika-Valproinsäure-Kombination erhalten hatten, zeigten eine signifikante Verbesserung psychotischer Symptome gemessen an der PANSS-Skala, sie waren deutlich weniger feindselig und sie hatten eine geringere DropOut-Quote. Bis auf eine Gewichtszunahme wurden keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet [108]. Die Kombination von Clozapin und Valproat wird gelegentlich eingesetzt, um das clozapinassoziierte Anfallsrisiko zu minimieren [109, 110]. Dabei müssen jedoch mögliche Nebenwirkungen in Form von Leber- und Neurotoxizität, Sedierung, Übelkeit, Gewichtszunahme und verstärktem Speichelfluss beachtet werden [110–112]. 4.3.1.4 Lamotrigin und Topiramat Neuerdings werden auch Lamotrigin und Topiramat in Kombination mit einem Antipsychotikum zur Behandlung von schizophrenen Patienten eingesetzt. In einer Untersuchung, in der Lamotrigin (n = 17) oder Topiramat (n = 9) über 24 Wochen augmentiert wurden, ergab sich bei den Patienten, die Clozapin in Kombination mit Lamotrigin erhalten hatten, im Vergleich zur Topiramatgruppe bereits nach zwei Wochen eine signifikante klinische Verbesserung. Dieser einzigartige positive Effekt einer Clozapin-Lamotrigin-Kombination wurde in einer 14-wöchigen, doppelblinden, plazebokontrollierten Cross-over-Studie bestätigt, in der 34 therapieresistente schizophrene Patienten bis 200 mg/Tag Lamotrigin ein-

60 Tabelle 7. Valproat in Kombination mit Antipsychotika Bericht

Patienten

Fisk und York 1987 [113]

Design

Intervention

Ergebnis

Chronische 12 Wochen funktionelle Psychose; n = 62; < 70 Jahre

Antipsychotische Medikation + Valproat vs. Plazebo

Keine signifikanten Unterschiede, weniger Tardivdyskinesien in der Plazebogruppe

Dose et al. 1998 [114]

F 20.xx; F 25.xx; 28 Tage n = 42

Haloperidol + Val vs. Haloperidol + Plazebo

Keine signifikanten Unterschiede, außer Vorteile bei „Feindseligkeit“

Hesslinger et al.1999 [115]

F 20.xx; F 25.xx; 4 Wochen n = 18

Haloperidol Keine signifikanMono vs. Haloten Unterschiede peridol + Valproat vs. Haloperidol + CBZ

Wassef et al. 2000 [116]

F 20.xx; n = 12 29 Jahre

21 Tage

Haloperidol + Verbesserungen Valproat vs. Halo- in der CGI und peridol + Plazebo SANS in der Valproat-Gruppe

Casey et al. 2003 [108]

F 20.xx; n = 249; 39 Jahre

28 Tage

Ola/Ris Monotherapie vs. Ola/ Ris-Kombination mit Valproat

Anfangs schnellere Response in Kombi-Gruppe, keine signifikanten Unterschiede zum Ende der Studie

nach Basan und Leucht [107]

schleichend als Add-on-Medikation zu einer fortlaufenden Clozapintherapie erhalten hatten. Eine Intent-to-treat Analyse ergab signifikante positive Effekte im Hinblick auf den PANSS Gesamt- und Positivscore, nicht jedoch hinsichtlich der schizophrenen Negativsymptomatik [117]. In einer weiteren plazebokontrollierten Studie (n = 38) erhielten 25 therapieresistente schizophrene Patienten einschleichend Lamotrigin bis 400 mg/Tag. Im Vergleich zur Plazebogruppe ließen sich in der Verumgruppe eine signifikante Verringerung der allgemeinen Psychopathologie und der Positivsymptomatik nachweisen (36,4% vs. 17,9%; p < 0,01), unabhängig davon, ob mit einem konventionellen oder einem atypischen Antipsychotikum kombiniert wurde [118]. Der Vorteil von Topiramat hingegen wird in den dazu veröffentlichten Kasuistiken vor allem in einer gewichts- und anfallsneutralisierenden Wirkung in Kombination mit Olanzapin oder Clozapin gesehen [119–121].

Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie

61

4.3.2 Kombination von SGAs mit Antidepressiva Je nach Studie lassen sich bei bis zu 65% der schizophrenen Patienten depressive Symptome nachweisen [122–128]. Vor allem im Prodromalstadium und in der postakuten Remissionsphase werden in einer Vielzahl der Fälle depressive Syndrome beobachtet [129]. Obwohl einige moderne Antipsychotika in Studien durchaus eine intrinsische antidepressive Wirkung nachweisen konnten [130–132], findet sich hinsichtlich der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Antidepressiva keine klare Evidenz [133]. Während in einigen Studien eine signifikante Wirksamkeit auf postpsychotische Depressionen für trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) gezeigt wurde [134–136], fand sich in der bislang einzigen kontrollierten Studie ein hoher Plazebo-Effekt, so dass die Wirksamkeit nicht auf die antidepressive Medikation zurückgeführt werden konnte [137]. Die Evidenz für die vorwiegend aus theoretischen Überlegungen abgeleiteten Versuche, mit Antidepressiva die schizophrene Minussymptomatik zu beeinflussen, ist ebenfalls gering. Während in der Studie von Buchanan et al. [138] clozapinbehandelten schizophrenen Patienten und in der Studie von Arango et al. [139] antipsychotisch vorbehandelten Patienten Fluoxetin erfolglos komediziert wurde, fanden Goff et al. [140] eine Verbesserung der schizophrenen Negativsymptomatik unter einer Komedikation von konventionellen Neuroleptika mit Fluoxetin. Die Kombinationsbehandlungen aus Sertralin mit Haloperidol [141, 142], Risperidon mit Fluvoxamin [143] oder konventionellen Neuroleptika mit Citalopram [144] blieben ebenfalls ohne positives Ergebnis. In einer plazebokontrollierten, sechswöchigen Studie (n = 30) zeigten diejenigen schizophrenen Patienten, die zusätzlich zur antipsychotischen Basisbehandlung mit Haloperidol 5 mg/die Mirtazapin erhalten hatten, im Vergleich zu Plazebo eine Verringerung der Negativsymptomatik auf der PANSS-Skala um 42% [145]. In einer weiteren Untersuchung (n = 24) wurde festgestellt, dass Mirtazapin (30 mg/Tag) in Kombination mit Clozapin (200–650 mg/Tag), Risperidon (3–8 mg/Tag) oder Olanzapin (10–20 mg/Tag) keine relevanten pharmakokinetischen Effekte induziert und sogar zu einer geringfügigen Verbesserung der Negativsymptomatik beiträgt [146]. In einer sechswöchigen offenen Studie mit 14 schizophrenen Patienten mit dominanter Minussymptomatik ergab sich unter einer Kombinationsbehandlung mit Clozapin und Paroxetin eine psychopathologische Verbesserung bei guter Verträglichkeit [147]. In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Studie (n = 29) über 12 Wochen, in der chronisch schizophrene Patienten mit einem Wert von mindestens 20 auf der PANSS-Negativskala zusätzlich zu einem Antipsychotikum Paroxetin 30 mg/Tag erhalten hatten, ergab sich ein signifikanter Vorteil für die Verumgruppe [148]. Bei dieser Strategie ist allerdings besonders zu beachten, dass einige Antidepressiva über ihr jeweiliges In-

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teraktionspotenzial zu einer gravierenden Erhöhung des Plasmaspiegels (Inhibition des Metabolismus) der komedizierten Substanz führen können. Dies trifft insbesondere für die Kombination von Clozapin mit Fluvoxamin, einem starken Inhibitor des Cytochrom P 450 Enzyms 1A2, zu, bei der es aus pharmakokinetischen Gründen fast regelhaft zu einem drastischen Anstieg des Clozapinserumspiegels kommt [149–153]. Während unter dieser Kombination markante Verbesserungen bei Therapieresistenz und hinsichtlich der Negativsymptomatik schizophrener Patienten dokumentiert sind [154–159], gibt es auch Berichte über unerwünschte Nebenwirkungen [160, 161]. Besonders in der Kombination mit dem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin wird daher ein konsequentes Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Dies wird durch eine weitere Arbeit unterstützt, in der Patienten mit einer Olanzapin-Fluvoxamin-Kombination (n = 10) im Vergleich zu denjenigen, die eine Olanzapinmonotherapie oder eine Olanzapin-Sertralin-Kombination (n = 21) erhalten hatten, ein 2,3-fach erhöhtes Verhältnis von Konzentration und täglicher Dosis aufwiesen [162]. In einer offenen Studie (Dauer 26 ± 17 Tage) an schizophren oder schizoaffektiv erkrankten Patienten wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit des Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmers Reboxetin (4–8 mg/Tag) in Kombination mit konventionellen (n = 4) oder atypischen (n = 12) Antipsychotika untersucht. Sämtliche klinischen Parameter (PANSS, CGI, HAMD und CDSS) verbesserten sich signifikant [163].

4.4 Andere Add-on/Augmentations-Strategien Für die meisten anderen Add-on bzw. Augmentationsstrategien gibt es bislang keine ausreichende Evidenz. Dennoch werden Antipsychotika häufig mit anderen (Psycho)pharmaka unter der Vorstellung komediziert, unzureichend beinflussbare Symptome, z.B. eine anhaltende Schizophrenie/Negativsymptomatik, kognitive Defizite, Angst, Agitiertheit, Aggression oder Schlafstörungen besser behandeln zu können. 4.4.1 Benzodiazepine Benzodiazepine wurden früher häufig mit konventionellen Antipsychotika kombiniert und werden trotz der teilweise deutlich sedierenden Eigenschaften einiger moderner Antipsychotika auch heute noch fast regelhaft komediziert. Diesem Regime liegt meist die Absicht zugrunde, Angstsymptome zu reduzieren oder hostiles Verhalten, Agitation und aggressive Impulse zu minimieren. In einer Übersichtsarbeit von Wolkowitz et al. [164] wurden 16 doppelblinde Studien ausgewertet, von denen 7 Vorteile für eine Kombination mit Benzodiazepinen und 4 unterschiedliche Resultate ergaben. Es wird geschätzt, dass die Responsequote bei

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30–50% liegt [164, 165]. Besonders hervorzuheben ist die Tatsache, dass Benzodiazepine als sichere Substanzen mit einem vergleichsweise geringen Nebenwirkungsprofil gelten. Allerdings muss auf das Missbrauchsund Abhängigkeitspotenzial bei längerem Gebrauch hingewiesen werden. 4.4.2 Glutamaterge Substanzen (Glycin, D-Cycloserin und D-Serin) In der Pathophysiologie der Schizophrenie hat auch weiterhin die Dopaminhypothese den größten Stellenwert [166]. Dennoch werden andere Monoamine, z.B. Glutamat und Gamma-Aminobuttersäure (GABA) wegen ihrer Einflussnahme auf die dopaminerge Transmission zunehmend fokussiert. Sowohl eine Downregulation mesokortikaler dopaminerger Aktivität [167] als auch eine Disinhibition exzitatorischer glutamaterger Neurone [168] werden mit den unterschiedlichen schizophrenietypischen Symptomen assoziiert. Glycin und D-Serin sind potente Vollagonisten am Glycin-Rezeptor, D-Cycloserin ist ein Partialagonist mit einer ca. 60%igen Aktivität an der Glycinbindungsstelle des NMDA-Rezeptors [169]. Goff et al. konnten nachweisen, dass unter einer Behandlung mit konventionellen Neuroleptika, nicht jedoch unter Clozapin, die Zugabe von D-Cycloserin in einer Dosierung von 50 mg/Tag zwar zu keiner Verbesserung der Positivsymptome, sehr wohl jedoch zu einer Verbesserung der Negativsymptome und der kognitiven Beeinträchtigungen der Schizophrenie führte [170–172]. Während eine Augmentierung von Glycin zu Clozapin in zwei anderen Studien keine weiteren positiven Ergebnisse erbrachte [173, 174], konnte in einer sechswöchigen, doppelblinden, plazebokontrollierten Cross-over-Studie (n = 17, Vorbehandlung mit Olanzapin oder Risperidon) mittels hochdosierter Glycinkomedikation (0,8 g/kg/KG/ Tag) bei guter Verträglichkeit eine signifikante Verbesserung (p < 0,0001, 23% ± 8%) der Minussymptomatik festgestellt werden [175]. In einer aktuellen Meta-Analyse, die 18 Kurzzeitstudien (n = 343) mit Glycin, D-Serin, D-Cycloserin und Ampakine CX 516 als Komedikation zu verschiedenen Antipsychotika umfasst, konnten moderate Effekte von Glycin und D-Serin in der Verbesserung der schizophrenen Negativsymptomatik dokumentiert werden. Ein nachhaltiger Einfluss auf die schizophrenen Positivsymptome oder die kognitiven Defizite war jedoch bislang mit glutamatergen Substanzen nicht überzeugend nachzuweisen [176]. 4.4.3 Reserpin Es liegen Berichte vor, dass Reserpin bei bis zu 50% der therapieresistenten schizophrenen Patienten zu einer Befundverbesserung führt. Sowohl Hyperaktivität und Agitiertheit als auch Halluzinationen und Wahnerleben lassen sich in einigen Fällen deutlich verbessern. Die Do-

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sierungen in den Studien betrugen 1,5–3,5 mg/die, wobei die Dosis in wöchentlichen 0,5 mg-Schritten langsam gesteigert wurde. Allerdings wird diese Therapieoption wegen verschiedener Nebenwirkungen (Depression, Hypotonie, extrapyramidalmotorische Störungen) kaum angewandt [164, 177, 178]. 4.4.4 Antiinflammatoria In einer fünfwöchigen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden 50 schizophrene Patienten entweder monotherapeutisch mit Risperidon (2–6 mg/die) oder in Kombination mit Celecoxib (400 mg/die) behandelt. Während sich beide Gruppen im Vergleich zur Baseline sowohl in der Positivskala als auch der Negativskala der PANSS signifikant verbesserten, zeigte sich eine darüber hinaus größere Verbesserung im PANSS Gesamtscore der Celecoxib-Gruppe [179]. 4.4.5 Cholinesterasehemmer Kognitive Störungen können als zentrales Symptom der Schizophrenie angesehen werden, die häufig die Langzeitprognose limitieren. Obwohl in vielen kontrollierten Studien atypische Antipsychotika im Vergleich zu konventionellen Substanzen weitaus größere positive Effekte auf die Kognition zeigen konnten, sind die längerfristigen klinisch relevanten Verbesserungen oftmals nur gering ausgeprägt [180]. Hinweise aus experimentellen Studien, dass sowohl eine Reduktion der zerebralen Muskarinrezeptoren [181] als auch ein Verlust hippokampaler Nikotinrezeptoren [182] mögliche Ursachen für die kognitiven Störungen schizophrener Patienten sind, führten zu dem Bemühen, die cholinerge Aktivität an diesen Rezeptoren zu optimieren. Eine hierzu durchgeführte 12-wöchige, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie (n = 36) mit Donepezil (5 mg/ Tag oder 10 mg/Tag) in Kombination mit Risperidon (durchschnittlich 6,15 mg/Tag) ergab allerdings bis auf eine geringfügige Steigerung der Vigilanz keine verumbezogenen Vorteile [183]. 4.4.6 Omega-III-Fettsäuren Es gibt Hinweise, dass der zerebrale Metabolismus der Phospholipide und der ungesättigten Fettsäuren (PUFA = Polyunsaturated Fatty Acids) bei unbehandelten schizophrenen Menschen gestört ist [184–188]. Die mit PUFA, vor allem Omega-III-Fettsäuren bislang durchgeführten Studien sind uneinheitlich und lassen daher eine generelle Empfehlung noch nicht zu. In zwei plazebokontrollierten Studien wurden bis zu 40 Patienten mit 1–4 mg Ethyleicosapenatenoicsäure (EPA) als Add-on zu SGAs erfolgreich im Sinne einer signifikanten Symptomreduktion z.B. auf der PANSS be-

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handelt [189, 190]. Dazu im Gegensatz ergab eine andere Untersuchung keine positiven Effekte [191]. 4.4.7 Dehydroepiandrosteron (DHEA) Eine 6-wöchige, doppelblinde, randomisierte Augmentations-Studie mit 30 schizophrenen Patienten mit Dehydroepiandrosteron (bis 100 mg/die) zeigte in der Verumgruppe eine Verbesserung der Angstsymptome und der Negativsymptomatik (p < 0,001), allerdings ohne Effekt auf den PANSS Gesamtscore oder die Positiv-Skala [192].

5. Diskussion und praktische Empfehlungen Trotz der Fortschritte in der Behandlung der Schizophrenie respondieren bis zu 30% der Patienten nur unzureichend auf eine psychopharmakologische Monotherapie [193]. Eine Polypharmazie stellt daher das Resultat aus dem vergeblichen Versuch dar, mittels einer hochdosierten und langfristigen Monotherapie mit Antipsychotika eine persistierende Symptomatik zu supprimieren. Obwohl sich die modernen Antipsychotika in der Monotherapie durch eine im Vergleich zu den konventionellen Antipsychotika gute Verträglichkeit im Hinblick auf die extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen auszeichnen, werden die hohen Erwartungen an eine qualitative und dauerhafte Verbesserung von Effektivitätsparametern (Negativsymptomatik, Kognition, Lebensqualität) in vielen Fällen nicht erfüllt. In einer Reihe von kontrollierten Vergleichsstudien moderner Antipsychotika gegen Haloperidol lag der Prozentsatz der Patienten, die keine Verbesserung ihrer Psychopathologie von mindestens 20% zeigten, je nach Design zwischen 27% und 49%. Zwischen 5% und 31% der Patienten mussten die Studien wegen Wirkungslosigkeit der Prüfsubstanzen abbrechen [194–197]. Eine Analyse von 8 randomisierten kontrollierten Studien kam zu dem Resultat, dass es keinem der modernen Antipsychotika gelungen ist, bei schizophrener Therapieresistenz ebenso effektiv zu sein wie Clozapin [198]. Andererseits zeigten weitere Studien vergleichbar positive Resultate auch für Olanzapin [199–201], Risperidon [202, 203] und Quetiapin [204]. Kognitive Störungen sind für den Verlauf und die Prognose einer schizophrenen Erkrankung von besonderer Bedeutung. Störungen der Aufmerksamkeit, der Auffassung und des Gedächtnisses werden als wichtige Prädiktoren für die individuelle Funktionalität angesehen [205]. Nachgewiesenermaßen beeinträchtigen konventionelle Antipsychotika die neurokognitiven Leistungen, während moderne Antipsychotika vergleichsweise die Wortflüssigkeit, das logische Denken und das sekundäre Wortgedächtnis verbessern [206]. Allerdings hat sich die mit diesen

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positiven Auswirkungen verbundene Hoffnung auf eine Verbesserung der medikamentösen Compliance bzw. Adherance bislang nicht erfüllt [207, 208]. Auch liegen einige Studien vor [209, 210], die die propagierten Vorteile der modernen Antipsychotika für die Lebensqualität der Patienten [211–214] eher relativieren. Eine Kombinationsbehandlung soll idealerweise neben einer verbesserten Wirkung bei therapieresistenter Positiv- bzw. Negativsymptomatik auch zu einer Verringerung von Nebenwirkungen unter einer hochdosierten Antipsychotika-Monotherapie beitragen. Außerdem ist häufig eine Sedierung akuter Patienten erwünscht, die früher mit der Kombination eines hochpotenten mit einem niederpotenten Antipsychotikum erzielt wurde. Heute sollte diesem Bedürfnis wegen der inital besseren Verträglichkeit vorzugsweise mit der Applikation eines modernen Antipsychotikums, bei Bedarf in Kombination mit einem Benzodiazepin, z.B. Lorazepam, Rechnung getragen werden [215, 216]. Darüber hinaus zeigt die Verordnungspraxis, dass Begleitsymptome der Schizophrenie wie Depressionen, Zwänge oder Phobien eine Kombinationsbehandlung mit einem Antidepressivum oder einem Stimmungsstabilisator zur Folge haben [217]. Die angeblichen Vorteile einer Kombinationsbehandlung sind bislang wissenschaftlich völlig unzureichend belegt und stehen im Widerspruch zu den beobachteten Nachteilen wie z.B. der Auslösung oder Verstärkung von unerwünschten Kurzzeit- oder Langzeitnebenwirkungen, dem erhöhten Risiko für Interaktionen, einer höheren Gesamtdosis an Psychopharmaka und den damit verbundenen höheren Kosten. Centorrino et. al wiesen nach, dass bei Patienten mit einer Polypharmazie die zuletzt verordnete antipsychotische Dosis 78% höher lag als bei der monotherapierten Vergleichsgruppe, dafür aber die stationäre Verweildauer um 55% (9,5 Tage) länger und das Risiko für unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen um 56% höher war [218]. Janssen et al. stellen in ihrer Untersuchung fest, dass Patienten, die bei Entlassung mehr als drei psychotrop wirksame Medikamente erhalten hatten, einen höheren PANSS-Gesamtscore aufwiesen als Patienten ohne Polypharmazie [219]. Besonders kritikwürdig erscheint die Tatsache, dass vielfach ungeprüfte Gewohnheiten die Verordnungsrealität der Behandler bestimmen. Dieser Umstand wird noch insofern verschärft, als für diese weit verbreitete Behandlungspraxis international kaum konzertierte Empfehlungen oder Leitlinien existieren. Im Texas Medication Algorithm Project (TMAP) wird eine Kombinationsbehandlung von Antipsychotika als letzte Alternative in der Behandlung der Schizophrenie diskutiert [220]. Trotz dieser Mängel scheint in vielen Einzelfällen eine Polypharmazie mit Antipsychotika oder anderen psychotropen Substanzen für die behandelten Patienten sinnvoll zu sein. Dabei sollten zumindest aus theoretischen Überlegungen (Rezeptorbindungsprofil, Pharmakokinetik, Phar-

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makodynamik, Interaktionspotenzial) zweckmäßige Kombinationstherapien von problematischen oder irrationalen Kombinationstherapien unterschieden werden (s. Tabelle 8). Tabelle 8. Übersicht zu empfehlenswerten und problematischen Kombinationsbehandlungen von Antipsychotika Möglicherweise zweckmäßige Kombinationstherapien

Problematische Kombinationstherapie

Irrationale Kombinationstherapien

Clozapin + Amisulprid Clozapin + Risperidon Clozapin + Aripiprazol Clozapin + Lamotrigin Clozapin + Ziprasidon Olanzapin + Risperidon Olanzapin + Aripiprazol Olanzapin + Amisulprid

Clozapin + Fluvoxamin Clozapin + Carbamazin

Clozapin + Olanzapin Clozapin + Quetiapin Olanzapin + Quetiapin Amisulprid + Ziprasidon Amisulprid + Risperidon Aripiprazol + Ziprasidon

Begründung: Begründung: – Verstärkung der anti– Erhebliches Interakpsychotischen Wirkung tionsrisiko bei persistierender Posi- – Risiko hämatologischer tiv-/NegativsymptomaUAW tik (Therapieresistenz) – Verringerung von Nebenwirkungen bei hochdosierter Monotherapie – Tolerable pharmakokinetische oder pharmakodynamische Effekte

Begründung: – Ähnliche Rezeptorbindungsprofile – Bislang kein Hinweis auf Wirksamkeitsvorteile – Mögliche Verstärkung von unerwünschten Nebenwirkungen

Einige Beobachtungen deuten darauf hin, dass sich insbesondere Clozapin mit einer vergleichsweise geringeren Affinität zum Dopamin-D2Rezeptor für eine Kombination mit Amisulprid, einem selektiven Dopamin-D2/D3-Antagonisten eignet, um die antipsychotische Wirkung zu verstärken. Eine ähnliche Überlegung gilt für Risperidon oder Ziprasidon. Auch das strukturchemisch verwandte Olanzapin wird möglicherweise durch Risperidon, Amisulprid oder Aripiprazol in seiner antipsychotischen Effizienz sinnvoll ergänzt. Die Kombination von Clozapin mit Fluvoxamin kann wegen der potenten Inhibition des Cytochrom-P-450 Enzyms 1A2 durch Fluvoxamin zu extrem hohen Clozapinplasmaspiegeln führen und sollte daher allenfalls im Rahmen eines stationären Settings mit der Verfügbarkeit eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) angewendet werden [221–223]. Clo-

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zapin und Carbamazepin sollte trotz der vorliegenden Arbeit von Junghan et al. wegen der möglichen Potenzierung hämatologischer Risiken nur in Ausnahmefällen und bei regelmäßigen Blutbildkontrollen kombiniert werden. Andere Kombinationen, z.B. Clozapin plus Olanzapin oder Quetiapin, oder Amisulprid plus Ziprasidon oder Risperidon erscheinen wegen der ähnlichen Rezeptorbindungsprofile zumindest aus theoretischer Sicht ohne Rationale. Allerdings ist nicht auszuschließen, dass zukünftig auch zu solchen Kombinationen positive Einzelfallberichte publiziert werden. Für das praktische Vorgehen empfehlen wir, die Möglichkeiten einer antipsychotischen Monotherapie zu optimieren. Dazu gehört insbesondere eine adäquate Dosierung, die sich an der maximal vertretbaren Obergrenze orientiert. Darüber hinaus sollte lange genug und unter Einbeziehung complianceprüfender Maßnahmen, z.B. eines TDM, behandelt werden. Jeder Substanzmissbrauch, der einen nachteiligen Einfluss auf die medikamentöse Therapie haben könnte, sollte ebenfalls ausgeschlossen werden. Schließlich sollte die Dauer einer Kombinationsbehandlung mit Psychopharmaka oder anderen transmissionsmodulierenden Substanzen limitiert und der Erfolg bzw. der Misserfolg der Behandlung sorgfältig dokumentiert werden. Abschließend ist hervorzuheben, dass es angesichts der extremen Häufigkeit dringend der Analyse weiterer Fälle und insbesondere kontrollierter Studien bedarf, um für diese Behandlungspraxis eine valide Nutzen-Risiko-Beurteilung formulieren zu können.

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HEINZ GRUNZE, ANNA FORSTHOFF UND CHRISTOPH BORN

Polypharmazie in der Behandlung bipolarer Störungen

1. Einleitung Bipolare Störungen stellen eine schwere, komplexe und bei jedem Patienten individuell zu behandelnde psychische Erkrankung dar. Verläufe lassen sich grob kategorisierend als sogenannte Bipolar-I-Störung, d.h. das mindestens einmalige Auftreten einer typischen Manie, oder als Bipolar-II-Störung kennzeichnen. Bei letzterer dominieren schwere depressive Episoden mit einer oder mehreren Hypomanien. Aber auch weitere, mildere Verlaufsformen wie beispielsweise die Zyklothymia können durchaus behandlungsrelevant sein. Die Lebenszeitprävalenz der Bipolar-IStörung schätzt man heute zwischen 1,3 und 1,6% und für das traditionelle Spektrum bipolarer Störungen, Bipolar I und II, bis zu 5% (Angst 1995, Müller-Oerlinghausen et al. 2002). Von klinischer Relevanz sind jedoch auch Verläufe, die diese Kriterien nicht restlos erfüllen, z.B. durch eine Dauer der Hypomanien von weniger als vier Tagen oder die Entwicklung von Hypomanien nur in unmittelbarem Zusammenhang mit Antidepressiva-Gabe (einen sogenannten medikamenten-induzierten Switch). Auch diese Patienten sollten nicht wie rezidivierende Depressionen, sondern wie bipolare Patienten behandelt werden (Angst 1995). Selbstverständlich wäre es wünschenswert, wenn der Komplexität des Krankheitsbildes durch ein einziges Medikament Rechnung getragen werden könnte. De facto ist es jedoch so, dass in allen kontrollierten und veröffentlichten Studien – sowohl zur Akuttherapie der Manie, zur bipolaren Depression als auch zu der Langzeittherapie – die Responseraten nie wesentlich über 60% lagen. Dies bedeutet, dass mindestens ein Drittel der Patienten von der ersten gewählten Therapie nicht profitiert hat. Zusätzlich wird der Verlauf bipolarer Störungen durch das hohe Maß an Komorbiditäten kompliziert. Bei über 40% der bipolaren Patienten ist eine Lebenszeitkomorbidität mit Sucht- und Angsterkrankungen beschrieben, bei etwa 9% mit Essstörungen (McElroy et al. 2001) sowie bei etwa 10% mit Impulskontrollstörungen (McElroy et al. 1996). Selbst-

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verständlich müssen auch diese Störungsbilder bei der Pharmakotherapie mit berücksichtigt werden, um einen zufriedenstellenden Therapieerfolg zu gewährleisten. Aus diesem Grund ist in der klinischen Praxis das Vorgehen in der Therapie bipolarer Störungen eher symptom- und syndromorientiert und berücksichtigt neben eventuellen Komorbiditäten zusätzlich Charakteristika des Langzeitverlaufes wie beispielsweise das Vorliegen oder Nichtvorliegen eines sogenannten rapid cycling Verlaufes (vier oder mehr Episoden pro Jahr). Letzteres hat sich als ein negativer Prädiktor für das Ansprechen einiger Medikamente – wie z.B. Lithium – in der Vergangenheit gezeigt (Dunner u. Fieve 1974). Somit ähnelt in der klinischen Praxis die medikamentöse Therapie bipolarer Störungen viel eher dem Vorgehen zum Beispiel bei einer Krebserkrankung, wo Art des Tumors, das Stadium, der Organbefall und nicht zuletzt auch der Allgemeinzustand des Patienten zu einer individuellen Therapieauswahl führen. Dies bedeutet im Regelfall eine Kombinationstherapie, die diese unterschiedlichen Aspekte der Erkrankung besser berücksichtigen kann als eine Monotherapie. Ebenfalls nicht unähnlich der Pharmakotherapie in der Somatik gibt es auch für die Kombinationstherapien bei bipolaren Störungen einige Prinzipien, an denen man sich orientieren sollte. Dazu gehört, dass man bevorzugt Medikamente mit verschiedenen Wirkmechanismen kombinieren sollte, um somit die Wahrscheinlichkeit additiver pharmakologischer Effekte zu erhöhen. Weiter gilt es sicherzustellen, dass Nebenwirkungen auch in der Kombination von Medikamenten gering bleiben und sich hier keine potenzierende Effekte zeigen.

2. Häufigkeit von Polypharmazie in der klinischen Praxis Polypharmazie bei affektiven Störungen zeigt generell einen stark steigenden Trend seit den 70er Jahren. Frye et al. (Frye et al. 2000) berichten, dass in den 70ern nur 3,3% der Patienten des NIMH mit affektiven Störungen mit 3 oder mehr verschiedenen Medikamenten entlassen wurden, in den 90ern jedoch bereits 43,8% (Abb. 1). Eine Analyse der ersten 258 Patienten des Stanley Foundation Bipolar Networks zeigte, dass während des prospektiven Follow-Ups über ein Jahr die Patienten durchschnittlich 4,1 verschiedene Psychopharmaka erhielten (Post et al. 2003). In der Gruppe der rapid cycling Patienten waren dies sogar durchschnittlich 4 verschiedene Klassen von Medikamenten, beispielsweise also Antikonvulsiva, Lithium, Antipsychotika und Antidepressiva (Kupka et al. 2005a). Diese Polypharmazie findet sich aber nicht nur in der Gruppe der Stanley-Patienten, sondern auch in anderen US-amerikanischen Fallregistern (Kupfer et al. 2002a). Dabei ist Poly-

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Abbildung 1. Prozentualer Anteil der Patienten mit affektiven Störungen in 5-JahresIntervallen, die mit drei oder mehr Psychopharmaka aus der stationären Behandlung am National Institute of Mental Health in Bethesda, USA, entlassen wurden (Frye et al. 2000)

pharmazie nicht allein auf Erwachsene beschränkt, sondern findet sich in vergleichbarem Ausmaß bei Kindern und Jugendlichen mit bipolaren Störungen (Biederman et al. 1998, Kowatch et al. 2003, Kowatch et al. 2005, Duffy et al. 2005). Polypharmazie bei bipolaren Störungen ist allerdings bei weitem nicht ein reines amerikanisches Phänomen. Eigene Daten der Stanley Foundation Ambulanz in München zeigen, dass in der Langzeittherapie Polypharmazie in diesem ambulanten Patientenkollektiv mindestens gleich häufig ist. Der Vergleich von 23 gematchten Paaren von Bipolar-I- und Bipolar-II-Patienten zeigt dabei, dass BipolarI-Patienten signifikant häufiger gleichzeitig zwei oder mehr Stimmungsstabilisierer (mood stabilizer) nehmen (34,8% vs. 8,2%). Einschränkend ist jedoch zu erwähnen, dass die Patientenkollektive der Stanley Ambulanzen sicher nicht repräsentativ für bipolare Patienten im allgemeinen sind, da in Spezialambulanzen überdurchschnittlich häufig besonders schwer behandelbare Patienten vorstellig werden. So beträgt auch beispielsweise der Anteil der rapid cyling Patienten im Stanley-Patientenkollektiv fast 50% (Kupka et al. 2005a). Bezüglich der Akuttherapie bipolarer Störungen gibt es pharmakoepidemiologische Zahlen, die die Häufigkeit der Kombinationstherapie in der akuten Maniebehandlung belegen. Letmaier et al. (Letmaier et al. 2005) untersuchte konsekutiv aufgenommene Patienten zwischen den

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Jahren 1997 und 2001 am Allgemeinen Krankenhaus Wien. Dabei zeigte sich, dass von 119 dokumentierten Behandlungen nur 3 eine wie in den Richtlinien empfohlene Monotherapie mit einem Stimmungsstabilisierer erhielten, 66 hingegen eine Kombinationstherapie aus Neuroleptika und Stimmungsstabilisierer. Bei der Analyse der klinischen Behandlung von über 3000 Patienten der Stanley Foundation Bipolar Clinic in Pittsburgh fanden Kupfer und Mitarbeiter, dass über ein Drittel der Patienten zeitgleich drei oder mehr Psychopharmaka einnahmen (Kupfer et al. 2002b). Hinsichtlich der Therapie bipolarer Depressionen fehlen solche epidemiologischen Zahlen. Anders aber als bei den Therapieempfehlungen zur Maniebehandlung ist jedoch hier der in den europäischen BehandlungsRichtlinien empfohlene Therapiestandard die primäre Kombination eines Stimmungsstabilisierers mit einem Antidepressivum. In den USA hingegen ist aufgrund einer unbalancierten Diskussion über das sogenannte Switch-Risiko unter Antidepressiva (siehe hierzu auch Angst und Gamma 2002) die gängige Empfehlung, zunächst mit einer Stimmungsstabilisierer-Monotherapie zu beginnen. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass – analog zur Diskrepanz zwischen Therapieempfehlung und klinischer Realität bei der Manie – selbst in den USA die überwiegende Anzahl bipolar depressiver Patienten in Kombination mit einem Antidepressivum und einem Stimmungsstabilisierer behandelt wird, wie u.a. auch die Daten des Texas Medication Algorithms Project (Suppes et al. 2005) zeigen.

3. Studienlage zu Kombinationstherapien 3.1 Therapie der akuten Manie Zwei kleine, naturalistische Untersuchungen unterstreichen, dass die Kombination zweier Stimmungs-Stabilisierer in der Maniebehandlung günstiger als eine Monotherapie ist. Frye et al. (Frye et al. 1996) konnten zeigen, dass die Kombination von Lithium und Carbamazepin die Dauer der Hospitalisierung im Vergleich zu Lithium-Monotherapie deutlich verringert. Ähnlich zeigten Reischies et al. (Reischies et al. 2002), dass durch die Kombination von Lithium und Valproat im Vergleich zur Lithium-Monotherapie die Episodendauer verkürzt und der Beigebrauch von Neuroleptika eingeschränkt werden kann. Nicht zuletzt aufgrund der geänderten Zulassungsbestimmungen für die Indikation „akute Manie“ verfügen wir seit etwa fünf Jahren aber auch über eine zunehmende Anzahl großer kontrollierter Studien, die die Kombinationstherapie für die akute Manie untersucht haben. Dabei wurde in kontrollierten Studien ausschließlich die Kombination von

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Stimmungsstabilisierern mit Neuroleptika untersucht. Nur eine Studie (Müller-Oerlinghausen et al. 2000) untersuchte dabei die placebo-kontrollierte additive Zugabe von Valproat als Stimmungsstabilisierer zu einer Basistherapie mit Neuroleptika, in diesem Falle Haloperidol oder, zu einem geringen Prozentsatz, Perazin. Dabei zeigte sich in dieser dreiwöchigen Studie, dass Patienten, die in den Valproat-Arm randomisiert wurden, in der zweiten und dritten Woche signifikant weniger Haloperidol-Äquivalente benötigten. Gleichzeitig wiesen diese Patienten auch gegenüber der Neuroleptika-Monotherapie eine signifikant größere Abnahme des Young-Mania-Rating-Scores (YMRS) zum Studienendpunkt in Woche 3 auf. Bezüglich Interaktion der Medikamente wurde eine geringgradige Erhöhung des Haloperidol-Plasmaspiegels unter Valproat-Therapie beobachtet, allerdings kein signifikant vermehrtes Auftreten extrapyramidal-motorischer Störungen. Die nachfolgenden Studien wählten den umgekehrten Weg: sie untersuchten den Effekt der Beigabe eines atypischen Antipsychotikums vs. Placebo zu einem Stimmungsstabilisierer, in den meisten Studien Lithium oder Valproat. In einer großen kontrollierten Studie (n = 344 Patienten) erhielten Studienteilnehmer zunächst für 2 Wochen Lithium oder Valproat zur Behandlung der akuten Manie (Tohen et al. 2002). Diejenigen, die eine unzureichende Response zeigten, erhielten dann in einem doppelblinden Design entweder Olanzapin oder Placebo hinzu. Nach sechs Wochen zeigte sich eine unter Olanzapin-Zugabe gegenüber der Placebo-Zugabe signifikant größere Besserung der manischen Symptomatik. Bezüglich der Verträglichkeit wird von den Autoren keine höhere Inzidenz an Nebenwirkungen, insbesondere nicht an extrapyramidal-motorischen Störungen unter Kombinationstherapie berichtet. Während die Patienten in dieser Untersuchung als zumindest teilrefraktär anzusehen waren, wurde in den Studien zu anderen atypischen Neuroleptika die Kombinationstherapie mit einem Stimmungsstabilisierer vs. der Placebo-Zugabe zu einem Stimmungsstabilisierer von Beginn an verglichen. Quetiapin zeigte dabei in einer dreiwöchigen Studie (Sachs et al. 2004) in der Kombination mit Lithium oder Valproat eine signifikant bessere Wirksamkeit als die Placebo-Zugabe. In einer zweiten Studie (Yatham et al. 2004) ließ sich aufgrund einer ungewöhnlich hohen Placebo-Responserate dieses Ergebnis nur richtungsweisend, aber nicht mit Signifikanz reproduzieren. Zu Risperidon gibt es zwei Kombinationstherapiestudien. Während die erste – in den USA durchgeführte – die Kombination von Risperidon vs. Haloperidol vs. Placebo als Zugabe zu Lithium oder Valproat untersuchte (Sachs et al. 2002b), war in einer zweiten internationalen Studie auch Carbamazepin als Stimmungsstabilisierer zusätzlich zugelassen (Yatham et al. 2003). In der amerikanischen Studie zeigten Haloperidol und Ris-

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peridon-Zugabe hinsichtlich der Besserung der manischen Symptomatik gegenüber Plazebo einen signifikanten Vorteil. Dies schaffte Risperidon jedoch in der internationalen Studie nicht. Die retrospektive Analyse zeigte, dass diese Signifikanz bei alleiniger Berücksichtigung der Lithium- und Valproatpatienten auch erreicht worden wäre, nicht jedoch bei den Carbamazepin-Patienten. Eine Analyse der Blutspiegel ergab dann, dass unter der Kombinationstherapie mit Carbamazepin kaum wirksame Spiegel von Risperidon aufgebaut wurden. Dies ist ein eindrucksvolles Beispiel, dass nicht jede Kombination sinnvoll ist, und eine mögliche Induktion des Metabolismus einer Substanz immer mit bedacht werden muss. Analog konnten z.B. Hesslinger und Kollegen auch an einem Kollektiv schizophrener Patienten nachweisen, dass unter der Kombinationstherapie von Haldol und Carbamazepin die Patienten signifikant geringere Haloperidol-Spiegel und auch einen schlechteren klinischen Verlauf zeigten (Hesslinger et al. 1999). Ziprasidon schließlich konnte in einer Kombinationstherapiestudie mit einem Stimmungsstabilisierer für einige, aber nicht alle Messinstrumente Überlegenheit gegenüber der Monotherapie mit einem Stimmungsstabilisierer in der akuten Manie zeigen (Weisler et al. 2004). Ursächlich ist hier wahrscheinlich eine sehr hohe Placebo-Response in dieser Studie. Bezüglich der Wirksamkeit lässt sich zusammenfassend sagen, dass in der Mehrheit der Studien die Kombinationstherapie von Neuroleptika, sowohl typischen als auch atypischen, mit einem Stimmungsstabilisierer sich gegenüber der jeweiligen Monotherapie (Neuroleptika oder Stimmungsstabilisierer) als überlegen herausstellte. Hinsichtlich der Verträglichkeit wird in allen Kombinationsstudien von atypischen Neuroleptika mit einem Stimmungsstabilisierer keine signifikant höhere Inzidenz schwerer Nebenwirkungen beobachtet. Da all diese Studien jedoch relativ neuen Datums sind, hat dies bisher noch kaum Niederschlag in den gegenwärtig gängigen Therapieleitlinien finden können; allein die APAGuidelines von 2002 empfehlen bereits bei schweren Manien die primäre Kombination von Stimmungsstabilisierer und atypischen Neuroleptika (Zarin et al. 2002).

3.2 Akuttherapie der bipolaren Depression Obwohl – wie bereits erwähnt – klinisch häufig praktiziert, existieren für die Kombinationstherapie eines Antidepressivums mit einem Stimmungsstabilisierer vs. einer Stimmungstabilisierer-Monotherapie keine kontrollierten Studien. Je nach Standpunkt wird es als unethisch angesehen, die jeweiligen Monotherapien (Antidepressiva oder Stimmungsstabilisierer) unter placebo-kontrollierten Bedingungen zu untersuchen. Gegen eine Antidepressiva-Monotherapie wird vor allem von US-amerikanischer Seite ein vermeintlich hohes Switch-Risiko ins Feld geführt, gegen eine

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Stimmungsstabilisierer-Monotherapie von eher europäischer Seite der bisher fehlende eindeutige Wirksamkeitsnachweis. Zwar existiert eine große, kontrollierte Monotherapiestudie zu Lamotrigin bei bipolarer Depression; diese war jedoch nur in sekundären Messparametern, der Montgomery-Asberg-Depressions-Skala und der CGI-Skala, signifikant der Placebo-Bedingung überlegen. Für Valproat gibt es zwei kleine placebokontrollierte Studien, von denen jedoch eine keine Signifikanz zeigen konnte (Sachs et al. 2002a), die andere methodologisch bei der äußerst geringen Fallzahl (n = 25) von der Aussagekraft zumindest sehr fragwürdig erscheint (Davis et al. 2005). Ebenfalls keinen überzeugenden Wirknachweis hat es für Carbamazepin oder Lithium in der Monotherapie der bipolaren Depression (Grunze et al. 2002). Akzeptieren wir jedoch zunächst den Standpunkt, dass die Kombination von Stimmungsstabilisierer und Antidepressiva als vernünftig anzusehen ist, da einerseits durch das Antidepressivum eine wirkungsvolle antidepressive Therapie erfolgt, andererseits durch den Stimmungsstabilisierer das Switch-Risiko minimiert wird, so gibt es zumindest Vergleichsstudien von Antidepressiva untereinander, jeweils in Kombination mit einem Stimmungsstabilisierer. In einer großen, doppelblinden randomisierten Studie mit 180 Patienten wurde im Rahmen der Stanley Foundation Bipolar Network die Kombinationstherapie eines Stimmungsstabilisierers mit entweder Buproprion, Sertralin oder Venlafaxin, jeweils im höheren Dosisbereich, verglichen (Leverich et al. 2005). Global zeigte sich dabei, gemessen mit IDS-Skala (Inventory of Depressive Symptoms) sowie dem CGI, eine gleiche Wirksamkeit der Medikamente hinsichtlich der Reduktion der depressiven Symptomatik. Allerdings wurde unter der Venlafaxin-Therapie ein gegenüber den anderen Antidepressiva signifikant erhöhtes Risiko eines Switches in die Manie oder Hypomanie beobachtet. Ähnliches konnte eine vorausgegangene kleinere Studie von Vieta et al. zeigen, die Paroxetin und Venlafaxin bei bipolarer Depression verglich (Vieta et al. 2002); auch hier war bei vergleichbar guter Wirksamkeit Venlafaxin mit einem höheren Switch-Risiko assoziiert. Daher mag eine vorläufige Therapieempfehlung sein, in der Kombinationstherapie bei bipolarer Depression primär serotonerg, und weniger noradrenerg wirksame Medikamente zu verwenden. Interessanterweise gibt es aber eine doppelblinde, kontrollierte Studie, die in der Akutbehandlung der bipolaren Depression Placebo-Monotherapie mit dem atypischen Antipsychotikum Olanzapin und der Kombination von Olanzapin und Fluoxetin vergleicht (Tohen et al. 2003). In dieser großen Studie mit insgesamt 833 Patienten zeigte sich, dass sowohl die Kombinationstherapie von Fluoxetin und Olanzapin als auch die Olanzapin-Monotherapie der Placebo-Bedingung hinsichtlich der Reduktion der depressiven Symptomatik signifikant überlegen waren. Dabei war die Effektstärke der Kombination Fluoxetin/Olanzapin fast doppelt

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so groß wie unter der Olanzapin-Monotherapie; auch zeigte die Kombinationstherapie bereits nach der ersten Woche eine signifikante Besserung, die Olanzapin-Monotherapie erst nach der vierten der insgesamt acht Studienwochen. Ein Vergleich der Switch-Raten zeigte keinen Unterschied zwischen den drei Studienbedingungen (Keck Jr. et al. 2005). Dies erscheint nicht verwunderlich: Zum einen ist die Switchrate unter SSRIs gering und nicht mit derjenigen älterer Trizyklia vergleichbar (Peet 1994), zum anderen erscheint es durchaus möglich, dass die Olanzapin-Zugabe auch einen gewissen antimanischen Schutz ausgeübt hat. Aufgrund dieser Studie wurden Olanzapin und Fluoxetin in einer fixen Kombinationstablette (Symbyax) in den USA auch zur Behandlung der bipolaren Depression zugelassen; ein solcher Antrag wurde in Europa allerdings nicht gestellt. Für den Kliniker kann dies bedeuten, dass bei Patienten mit bipolaren Depressionen, die in der Vorgeschichte ein hohes Rückfallrisiko in die Manie unter antidepressiver Therapie aufwiesen, eine solche Kombination hilfreich sein kann, wenn aus verschiedensten Gründen die Kombination mit einem klassischen Stimmungsstabilisierer nicht in Frage kommt. Neben der primären Kombinationstherapie eines Stimmungsstabilisierers mit einem Antidepressivum wird häufig von der Möglichkeit einer sogenannten Augmentationstherapie Gebrauch gemacht. Zahlreiche Erfahrungen existieren zu therapieresistenten, überwiegend unipolaren Depressionen unter augmentativen Behandlung mit Lithium (Bauer et al. 2003). Hierzu existieren keine großen randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudien, ihre Nützlichkeit hat sie aber nicht zuletzt im Berliner Algorithmus-Therapie-Programm (Adli et al. 2003) bewiesen. Analog existieren zu bipolar depressiven Patienten größere Kasuistiken, die die Wirksamkeit einer Lithium-Augmentation (Fawcett 2003), aber auch einer Augmentation mit anderen Antikonvulsiva, wie Gabapentin (Wang et al. 2002), zu einem Antidepressivum nahe legen. In einer kontrollierten Studie mit 40 unipolar und bipolar depressiven Patienten konnten Normann et al. (Normann et al. 2002) zeigen, dass die kombinierte Behandlung mit Paroxetin und Lamotrigin zu einer schnelleren Besserung einiger psychischer Symptome der Depression sowie des CGI-scores führt als die Paroxetin-Monotherapie (Abb. 2). Bei Studienende nach neun Wochen zeigte sich jedoch in keinem Messparameter mehr ein signifikanter Unterschied zwischen ParoxetinMonotherapie und der Kombinationstherapie mit Lamotrigin. Allerdings muss auch hier einschränkend gesagt werden, dass das Kollektiv überwiegend aus unipolar depressiven Patienten bestand, nur bei n = 7 wurde die Diagnose einer bipolaren Depression gestellt. In zwei doppelblind randomisierten Studien wurde zudem die augmentative Therapie von Omega-3-Fettsäuren bei bipolarer Depression zu Stimmungsstabilisierern untersucht. Während sich in der einen Studie

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CGI-S score

Paroxetin plus Lamotrigin Paroxetin plus Plazebo p = .0205

Abb. 2. Veränderung des CGI-S (Clinical Global Impression-Severity of illness) Punktwertes unter Paroxetin Monotherapie vs. Kombination von Paroxetin und Lamotrigin (Normann et al. 2002)

(Frangou u. Lewis 2002) unter einer Dosis von 1 bzw. 2 g Ethyl-Eicosapentaenoic acid (Ethyl-EPA) eine signifikante Besserung der depressiven Symptomatik im Placebo-Vergleich zeigte, konnte dies bei höher dosierten Omega-3-Fettsäuren (6 g pro Tag Ethyl-EPA) in einer Studie der Stanley Foundation (Keck et al. 2005) nicht repliziert werden. Die Gabe supraphysiologischer Dosen von Schilddrüsenhormonen, die ebenfalls bei therapie-refraktären unipolar depressiven Patienten zum Einsatz kommt, wird nach ermutigenden Fallberichten (Bauer et al. 1998) gegenwärtig in einer doppelblind randomisierten Studie weiter untersucht.

3.3 Kombinationstherapie bei rapid cycling Patienten Zur akuten Wirksamkeit von Kombinationstherapien gibt es Subgruppenanalysen von rapid cycling Patienten, die in den bereits genannten großen Zulassungsstudien zur Kombination von atypischen Antipsychotika und Stimmungsstabilisierern mit eingeschlossen wurden. Dabei zeigte sich durchgängig, dass sie in vergleichbarem Maße von der Kombinationstherapie profitiert haben, also eine signifikante Reduktion manischer Symptome aufwiesen (z.B. für Olanzapin [Vieta et al. 2004]). Diese Akut-

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Studien haben jedoch nur eine sehr beschränkte Beobachtungsdauer von wenigen Wochen und sagen wenig über den weiteren Verlauf bei diesem Patientenkollektiv aus. Vor diesem Hintergrund erscheint eine große doppelblind randomisierte Studie von Calabrese (Calabrese et al. 2005b) wesentlich relevanter, in der über die Dauer von 20 Monaten die rückfallprophylaktische Wirksamkeit von Valproat vs. Lithium bei Bipolar-I rapid cycling Patienten verglichen wurde. Bedingung für die Randomisation war eine mindestens sechsmonatige, beschwerdefreie Zeit unter der kombinierten Therapie mit Valproat und Lithium. Dieses Kriterium wurde überhaupt nur von 24% der ursprünglich eingeschlossenen 254 Patienten erreicht. Dies bedeutet umgekehrt, dass bei 3/4 aller rapid cycling Patienten selbst die Kombination zweier sonst sehr wirksamer Medikamente, nämlich Lithium und Valproat, nicht zu der erhofften Stabilisierung geführt hat. Diese relative therapeutische Hilflosigkeit spiegelt sich auch – wie bereits erwähnt – in den naturalistischen Befunden der Stanley Foundation wider, in denen rapid cycling Patienten im Durchschnitt vier verschiedene Klassen von Medikamenten pro Jahr erhalten (Kupka et al. 2005b). Gerade bei rapid cycling Patienten besteht so die Gefahr, dass sich verschiedene Pharmakotherapien aufaddieren und oft nicht zu mehr Wirksamkeit, aber zu einem Mehr an Nebenwirkungen, oder sogar zu Destabilisierung der Stimmung führen können. Daher ist es gerade bei rapid cycling Patienten wichtig, eine rationale Polypharmazie zu versuchen und vor allem auch nicht wirksame Medikamente wieder ausschleichend zu beenden.

4. Langzeit-Kombinationstherapie bei bipolaren Patienten Lange Zeit war man davon überzeugt, dass den meisten bipolaren Patienten durch eine Lithium-Monotherapie langfristig geholfen werden könne. Daten jüngerer kontrollierter Studien zeigen jedoch, dass auch bei Lithium-Phasenprophylaxe nur etwa 40% der Patienten in kontrollierten Studien mit einer Dauer von 12 (Bowden et al. 2000) bzw. 18 Monaten (Goodwin et al. 2004) bei Survial-Analyse verbleiben und damit als stabil anzusehen sind. Für die Vergleichssubstanzen in den jeweiligen Studien, nämlich Valproat und Lamotrigin, sieht das Ergebnis auch nicht günstiger aus. Längerfristige naturalistische Beobachtungen wie beispielsweise von Gitlin (Gitlin et al. 1995) zeigen noch deutlich schlechtere Ansprechraten. In seiner Untersuchung konnte er zeigen, dass – über fast fünf Jahre betrachtet – allein 15% der Lithium-Patienten rückfall- und symptomfrei geblieben sind, 17% zwar keine neuen Episoden, aber doch noch deutliche subsyndromale Symptome aufwiesen. Über 2/3 der Patienten jedoch erlitten mindestens einen Rückfall. Andere Substanzen, wie z.B. Carbamazepin, schneiden tendenziell sogar noch schlechter ab als Lithium, wie

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in einer randomisierten Zweieinhalb-Jahresstudie von Greil (Greil et al. 1997), der sogenannten MAP-Studie, gezeigt werden konnte. Somit ist es offensichtlich, dass für eine langfristige, erfolgreiche Behandlung Kombinationstherapien in der Mehrzahl der Patienten erforderlich sein werden. Dabei ist zu unterscheiden zwischen Erhaltungstherapien, in denen die initial erfolgreiche Kombination fortgeführt wird und einer phasenprophylaktischen Neueinstellung während einer euthymen Phase. Zu beiden Bedingungen gibt es bisher nur wenige Studien, die im Folgenden beschrieben werden sollen.

4.1 Erhaltungstherapie Der bereits erwähnten doppelblind-kontrollierten Studie, welche Olanzapin vs. Placebo in Kombination mit einem Stimmungsstabilisierer verglich (Tohen et al. 2002), schloss sich eine doppelblinde, 18-monatige Erhaltungstherapiephase an. Dabei wurden die Responder der Akutstudie am Studienende re-randomisiert und über 18 Monate weiter unter doppelblinden Bedingungen beobachtet. Es ergab sich dabei, dass signifikant weniger Patienten unter der Kombinationstherapie einen symptomatischen Rückfall erlitten als unter der Placebo plus Stimmungsstabilisierer-Bedingung (Tohen et al. 2004). Allerdings verblieben von 51 Patienten, die auf die Kombination von Olanzapin und Stimmungsstabilisierer randomisiert wurden, am Ende nur 16 in der Studie (im Vergleich: Placebo plus Stimmungsstabilisierer 5 von ursprünglich 48), so dass die Aussagekraft dieses Ergebnisses sehr beschränkt ist. Zudem fand sich ein signifikantes Ergebnis auch nur bei weiblichen, aber nicht bei männlichen Patienten. Bezüglich der Nebenwirkungen zeigten Patienten unter der Kombinationstherapie signifikant häufiger Benommenheit (25% vs. 4%) sowie Gewichtszunahme (20% vs. 6%). Gegenwärtig ist dies noch die einzige publizierte Erhaltungstherapiestudie für die Kombination eines atypischen Neuroleptikums mit einem Stimmungstabilisierer. Allerdings wird es nur eine Frage der Zeit sein, bis auch zu anderen Atypika entsprechende Studien durchgeführt und publiziert werden. Gegenwärtig kann aufgrund der rudimentären Studienlage die langfristige Kombination von Olanzapin mit einem Stimmungsstabilisierer nur eingeschränkt empfohlen werden. Erschwerend kommt noch hinzu, dass bisher zu wenig bekannt ist, inwieweit sich die Gefahr eines metabolischen Syndroms, wie unter Olanzapin-Monotherapie beschrieben, durch eine Kombinationstherapie verändert. Eine häufige Kombination in der klinischen Praxis bei bipolaren Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko ist die Kombination von Clozapin mit einem Stimmungsstabilisierer (Calabrese et al. 1991, Suppes et al.

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1999, Hummel et al. 2002). Allerdings gibt es auch hierzu keine großen kontrollierten Studien. Bezüglich hiermit verbundener möglicher Sicherheitsbedenken sei auf das Kapitel „Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie“ in diesem Buch verwiesen.

4.2 Rückfallprophylaxe In einer kürzlich publizierten post-hoc Analyse verglichen Baethge et al. (Baethge et al. 2005) bei 46 Bipolar I Patienten die Hospitalisierungsdauer vor prophylaktischer Behandlung, unter Monotherapie-Prophylaxe mit Lithium oder Carbamazepin und unter kombinierter Therapie mit beiden Medikamenten. Unter der Kombinationstherapie ergab sich dabei im Vergleich zur Monotherapie eine hochsignifikante Verminderung der Krankenhaustage pro Jahr (Verminderung um 55,9%, p = .004) und eine Abnahme der Hospitalisierungen um über 1/3. Allerdings nahmen auch die Nebenwirkungen zu; es wurden etwa 2,5-mal mehr Nebenwirkungen als unter Monotherapie erfasst. Für kontrollierte Studien gilt jedoch, dass, ähnlich wie für die Erhaltungstherapie, auch für die Rezidivprophylaxe die Studienlage bisher sehr beschränkt ist. Eine kleine, placebo-kontrollierte Studie von Solomon et al. (Solomon et al. 1997) untersuchte die Kombination von Lithium und Valproat vs. Lithium und Placebo in der Erhaltungstherapie und der Rezidivprophylaxe bipolarer Patienten. Eine statistisch signifikante, geringere Rückfallrate konnte für die Kombinationstherapie gezeigt werden, aber auch eine größere Wahrscheinlichkeit von mindestens einer schweren Nebenwirkung. Eine deutlich größere Studie von Denicoff et al. (Denicoff et al. 1997) verglich die Erhaltungstherapie mit Lithium, Carbamazepin und der Kombination der beiden Medikamente in einer randomisierten Abfolge, wobei jede Behandlungsbedingung für jeweils ein Jahr verabreicht wurde. Es ergab sich, dass für nicht rapid cycling Patienten LithiumMonotherapie geringfügig, aber nicht signifikant besser war als Carbamazepin-Monotherapie (gemessen als Verbesserung des CGI BP, 33,3% vs. 31,4% der Patienten). Die Kombination beider Medikamente war deutlich numerisch, aber ebenfalls nicht statistisch signifikant besser mit einer Besserungsrate von 55% im CGI BP. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte eines rapid cycling hingegen wurde der Vorteil der Kombinationstherapie auch statistisch signifikant deutlich; während 28% als Lithium-Monotherapie-Responder und 19% als Carbamazepin-Monotherapie-Responder klassifiziert wurden, zeigten 56,3% (p < 0,05) eine signifikante Besserung unter der Kombination. Trotz der bereits zitierten, eher entmutigenden Daten von Calabrese (Calabrese et al. 2005b) zur Kombination von Lithium und Valproat haben wir hier zumindest einen Hinweis, dass die Kombination zweier Stimmungsstabilisierer bei rapid cycling Patienten eine sinnvolle Behandlungsform darstellt.

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Eine weitere Studie derselben Forschungsgruppe untersuchte die Wirksamkeit des Kalziumkanalblockers Nimodipin bei therapierefraktären bipolaren Patienten, zunächst in einer Monotherapiestudie vs. Placebo. Dabei zeigte sich eine signifikant bessere Wirksamkeit der NimodipinTherapie. Diejenigen Patienten, die auf Nimodipin-Monotherapie nicht hinreichend angesprochen hatten, erhielten in einer zweiten Studienphase eine augmentative Therapie mit Carbamazepin. Darunter zeigten sie gegenüber der vorausgegangenen Monotherapie eine weitere, signifikante Besserung. Zwei dieser Patienten waren rapid cycler, was wiederum Hinweis darauf ist, dass eine Kombinationstherapie bei diesen Patienten sinnvoll ist.

5. Verträglichkeit der Kombinationstherapien Wie eingangs erwähnt, ist bei Kombinationstherapien nicht nur eine Maximierung der Effektivität anzustreben, sondern gleichzeitig eine höchst mögliche Sicherheit, Nebenwirkungsfreiheit und damit auch Gewährleistung einer zuverlässigen Einnahme. Die Compliance nimmt in Abhängigkeit von der Anzahl der einzunehmenden Medikamente deutlich ab (Colom et al. 2000), weswegen es sinnvoll ist, Kombinationstherapien möglichst mit zeitgleichen Gaben der Einzelmedikamente durchzuführen. Generell beschreiben die zitierten Studien, mit Ausnahme der kleinen Studie von Solomon (Solomon et al. 1997), keine Zunahme schwerer Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu den Einzeltherapien. Hinsichtlich der Verträglichkeit zeigen sich Unterschiede, die in erster Linie durch das spezifische Nebenwirkungsprofil des hinzugegebenen Medikamentes bedingt sind. So tritt beispielsweise bei Olanzapin-Zugabe zu einem Stimmungsstabilisierer eine vermehrte Sedierung oder in der langfristigen Therapie eine vermehrte Gewichtszunahme auf. Extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen werden in allen Kombinationsstudien mit Neuroleptika nicht häufiger als unter der jeweiligen Monotherapiebedingung beschrieben. Bei der Kombination eines atypischen Neuroleptikums mit Valproat muss bei einer Bewusstseinstrübung auch an die Möglichkeit eines Valproat-Komas gedacht werden (Rottach et al. 2000), welches in der Epileptologie unter Kombinationstherapien von Valproat vor allem mit Barbituraten gelegentlich beschrieben wird. Hinsichtlich der kardialen Sicherheit der Kombinationstherapie von Neuroleptika und einem weiteren Psychopharmakon verglichen Sala et al. (Sala et al. 2005) jeweils 19 Patientinnen verschiedener Diagnosen (Schizophrenie, bipolare oder schizoaffektive Störung) mit NeuroleptikaMonotherapie und Kombinationstherapien (Neuroleptikum + Antidepres-

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sivum oder Lithium). Sie beschreiben eine signifikante mittlere QTc-Verlängerung von 24 ± 21 msec im Vergleich zum Ausgangs-EKG in der Kombinationstherapie-Gruppe, aber nicht in der Monotherapie-Gruppe (– 1 ± 30 msec). Dabei verlängerte sich bei 7 Patientinnen unter Kombinationstherapie die QTc-Zeit über 450 msec hinaus, hingegen nur bei einer unter Monotherapie. QTc-Zeiten über 450 msec werden allgemein als kritisch angesehen. Daher ist eine Empfehlung der Studie eine noch sorgfältigere und regelmäßigere EKG-Kontrolle bei Kombinationstherapien durchzuführen. Kombinationen von Stimmungsstabilisierern untereinander, in den hier beschriebenen Studien also Carbamazepin, Lithium und Valproat, könnten theoretisch zur Verstärkung einiger gemeinsamer Nebenwirkungen, wie z.B. einer Kleinhirnsymptomatik führen. Dies setzt jedoch im Regelfall meist toxische Plasmaspiegel voraus, wobei der Trend in der Kombinationstherapie zumeist eher zu geringeren Dosierungen als in der jeweiligen Monotherapie ist. In diesem Zusammenhang ist es natürlich wichtig, Interaktionen der Medikamente zu beachten. Insbesondere die Antikonvulsiva Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin können sich gegenseitig durch Verdrängung aus der Eiweißbindung in ihren Wirkspiegeln beeinflussen. Bei Carbamazepin ist vor allen Dingen die Induktion des Cytochroms P 450 3A4 von klinischer Bedeutung, da hierdurch die Plasmaspiegel vieler Psychopharmaka gesenkt werden, u.a. wie bereits erwähnt Risperidon und Haloperidol. Umgekehrt können einige Antidepressiva, beispielsweise Fluvoxamin, Nefazodon, Fluoxetin und Sertralin, den Carbamazepinspiegel erhöhen. Wird Lamotrigin mit einer vorbestehenden Carbamazepin-Therapie kombiniert, so muss aufgrund der Induktion des Abbaus hier eine etwa doppelt so hohe Dosis Lamotrigin gewählt werden, um suffiziente Plasmaspiegel zu erzielen. Durch Valproat hingegen wird der Metabolismus von Lamotrigin gehemmt. Hier soll daher zunächst nur mit der halben Dosis Lamotrigin begonnen werden, um das Allergierisiko zu senken. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Lithium sind für die besprochenen Medikamente bisher nicht beschrieben. Hohe Dosen von Lithium und Carbamazepin zusammen oder in Kombination mit typischen Neuroleptika können jedoch laut einiger Fallberichte zu neurotoxischen Schäden führen (Shukla et al. 1984, Normann et al. 1998).

6. Praktische Vorgehensweise in der Kombinationstherapie bipolarer Störungen Wie soll nun der behandelnde Arzt bei bipolaren Patienten Kombinationstherapie gezielt einsetzen? In den meisten Fällen führt der Weg zur Kombinationstherapie über eine nicht hinreichend oder gar nicht wirk-

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same Monotherapie. Hat die Monotherapie überhaupt keinen Erfolg gezeigt, so wird vor den Kombinationen zunächst ein Medikamentenwechsel und ein zweiter Therapieversuch mit einer Monotherapie stehen. Hat sich jedoch ein begrenzter Erfolg gezeigt bzw. sollte das Medikament aus grundsätzlichen Überlegungen in der Langzeittherapie (z.B. Lithium für die Suizidprophylaxe) beibehalten werden, so wird der nächste Schritt die Kombination sein. Kombinationen in der Akuttherapie sind primär auf eine größtmögliche und schnellstmögliche Effektivität ausgerichtet. Um ein möglichst breites Wirkspektrum zu erreichen, wird man daher in diesem Falle beispielsweise Lithium nicht mit einem dem eigenen Wirkmechanismus ähnlichem Medikament wie z.B. Valproat oder – mit Einschränkungen – Carbamazepin kombinieren, sondern am ehesten mit einem Neuroleptikum. Dabei können von der Wirkstärke her die modernen Atypika den klassischen Neuroleptika durchaus als vergleichbar angesehen werden, wie kontrollierte Monotherapiestudien mit Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Aripiprazol gezeigt haben. Vor dem Hintergrund der besseren Verträglichkeit ist aber zunächst die Zugabe eines Atypikums zu empfehlen. Handelt es sich umgekehrt um eine Durchbruchsdepression unter laufender Stimmungsstabilisierer-Therapie, so erweist sich nach gegenwärtigem Wissensstand zunächst die zusätzliche Gabe eines Antidepressivums als vorteilhaft (Grunze et al. 2002). Nicht zuletzt aufgrund der wohl geringeren Switchrate bietet sich dabei ein Serotonin-Wiederaufnahmehemmer als erste Wahl an. Bei schwersten Depressionen sollte allerdings auch vor der Gabe eines Antidepressivums mit kombiniertem, auch noradrenergem Wirkmechanismus nicht zurückgeschreckt werden, da insbesondere die latente Gefahr der Suizidalität eine schnelle Therapie erforderlich macht. Erste Monotherapie-Studien konnten die Wirksamkeit der Atypika Olanzapin (Tohen et al. 2003) sowie Quetiapin (Calabrese et al. 2005a) in der Akutbehandlung bipolarer Depressionen zeigen. Erfahrungen zur Kombinationstherapie mit einem Stimmungsstabilisierer liegen allerdings noch nicht vor, und so sollte ein solches Vorgehen gegenüber der Antidepressiva-Therapie zunächst einmal als nachgeschaltet betrachtet werden. Zeigen Zweier-Kombinationen sowohl in der akuten Manie als auch in der bipolaren Depression keinen Erfolg, so wäre vor einer zusätzlichen augmentativen Therapie nochmals ein Wechsel des Antipsychotikums bzw. des Antidepressivums zu erwägen, um eine Akkumulation von Medikamenten mit nur eingeschränkter oder gar keiner Wirksamkeit zu vermeiden. Im klinischen Alltag wird man nicht zuletzt unter dem Eindruck schwerster Manien oder suizidaler Depressionen sich scheuen, dem Patienten ein Medikament erst auszusetzen, sondern wird zunächst kombinieren. Spätestens ab diesem Punkt ist es unerlässlich, sich über mögliche Wechselwirkungen Gedanken zu machen, an Sicherheitsaspekte wie z.B.

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QTc-Verlängerung zu denken und, bei Therapiemisserfolg, auch eine Kontrolle der Plasmaspiegel durchzuführen. Gerade wenn in der Akuttherapie die Mehrfachkombination von Medikamenten erforderlich war, wird die Erhaltungstherapie zur Minimierung von Medikamentennebenwirkung eher bestrebt sein, die Anzahl und Dosierungen der verschiedenen Psychopharmaka wieder auf ein geringeres Maß zu reduzieren. Gute Verträglichkeit der Kombinationen vorausgesetzt, sollte dies jedoch sehr langsam und über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten bis einem Jahr geschehen, da das unmittelbare Rückfallrisiko bipolarer Störungen sehr hoch ist. Zusätzlich spielen jetzt Überlegungen zum bisherigen Langzeitverlauf der Erkrankung eine wichtige Rolle. Litt der Patient beispielsweise unter häufigen Manien, so wird ein Baustein einer Kombinationstherapie sicherlich Lithium oder Valproat darstellen, aufgrund der neueren Erkenntnisse möglicherweise auch ein Atypikum. Standen Depressionen im Vordergrund, wird man Lamotrigin als Kombinationspartner erwägen. Bei Patienten mit rezidivierenden, sehr schweren Depressionen, aber nur abortiven Hypomanien wird man unter Umständen auch das begrenzte Switch-Risiko einer Antidepressiva-Dauertherapie zusätzlich zu einem Stimmungsstabilisierer in Kauf nehmen. Andere Überlegungen, wie beispielsweise die suizidprophylaktische Wirksamkeit von Lithium – aber im Rahmen neuerer Untersuchungen möglicherweise auch von Lamotrigin (Born et al. 2005) – oder die in offenen Studien beschriebene bessere Wirksamkeit von Valproat bei komorbiden Suchterkrankungen oder neurologischen Störungen wird man mit in den Entscheidungsprozess einbeziehen. Die Rolle von Carbamazepin in der Langzeittherapie scheint gerade aufgrund der neueren Alternativen zunehmend zu schwinden, nicht zuletzt, weil die Kombinierbarkeit aufgrund der Enzyminduktion schwierig sein kann. Dennoch sollte man – zumindest bei rapid cycling Patienten – auch Carbamazepin als ein Kombinationsmedikament nicht vergessen; häufigere Spiegelkontrollen sowohl bei Carbamazepin als auch den Kombinationspartnern werden dann jedoch unter Umständen notwendig. Oxcarbazepin kann eine mögliche Alternative sein, kontrollierte Studiennachweise zur Wirksamkeit in der Langzeittherapie liegen jedoch noch nicht vor. Auch andere Antiepileptika können ggf. auf syndromaler Ebene zusätzlich eingesetzt werden, so beispielsweise Topiramat in geringen Dosierungen zur Vermeidung einer Gewichtszunahme (McElroy et al. 2000) oder Gabapentin bei gleichzeitig bestehendem neuropathischen Schmerzen oder einer Angstsymptomatik. Weitere Kombinationen zur Behandlung eines bestimmten Symptoms – z.B. von Schlafstörungen mit Benzodiazepinen, niederpotenten Neuroleptika oder gering dosierten Atypika wie Olanzapin und Quetiapin – sind im klinischen Alltag häufig, werden hier aber nicht weiter vertieft, da sie im Regelfall nur punktuell und akut eingesetzt werden sollten.

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Abschließend ist zu sagen, dass Kombinationstherapien bei bipolaren Störungen in Zukunft sicher zunehmen werden. Bei der Komplexität des Krankheitsbildes und seiner Begleiterkrankungen ist es nicht zu erwarten, dass wir eines Tages den idealen Stimmungsstabilisierer finden, der alle Stimmungsauslenkungen erfolgreich kuriert bzw. verhindert. Wichtig ist, was oft unter dem Schlagwort „skillful polypharmacy“ beschrieben wird: die Kombination von Medikamenten soll langfristig in minimal wirksamen Dosierungen erfolgen, um Nebenwirkungen und Risiken für den Patienten zu minimieren, gleichzeitig sollten Medikamente eingesetzt werden, die sich sowohl hinsichtlich des Wirkmechanismus als auch des Wirkspektrums sinnvoll ergänzen. Letztendlich sollte auch in der Polypharmazie gelten, die Einnahme für den Patienten so übersichtlich wie möglich zu gestalten. Einmal-Dosierungen pro Tag werden sicher eher die Ausnahme sein, aber es sollte versucht werden, mit so wenig Einnahmezeitpunkten wie möglich auszukommen, um dem Patienten die Compliance zu erleichtern.

7. Zusammenfassung Gegenwärtige Therapieempfehlungen und Richtlinien, vor allem wenn sie den Anspruch der Evidenzbasierung haben, schlagen bei bipolaren Störungen, ähnlich wie bei unipolaren Depressionen oder Schizophrenien, die Monotherapie als Therapie der Wahl vor. Dies ist in erster Linie darin begründet, dass bis vor kurzem fast ausschließlich Monotherapiestudien in kontrollierter und aussagekräftiger Form durchgeführt wurden, da sie primär der arzneimittelrechtlichen Zulassung eines Medikamentes in der Indikation bipolarer Störungen dienen sollten. Erst durch die kürzliche Änderung der einschlägigen Vorschriften der Zulassungsbehörden verfügen wir nun auch über eine wachsende Anzahl von Kombinationstherapiestudien. Dabei hinkt die wissenschaftliche Evidenz aber deutlich dem klinischen Alltag hinterher; weniger als 10% akut manischer Patienten werden in Monotherapie behandelt, und auch in der Langzeitbehandlung steigt beständig die Anzahl der Patienten mit Polypharmazie. Dieses Kapitel soll klinische Praxis und wissenschaftliche Evidenz hinsichtlich der Wirksamkeit von Kombinationstherapien in Akut- und Langzeitbehandlung bipolarer Störungen zusammenführen und, nicht zuletzt auch unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsspektrums von Kombinationstherapien, praxisrelevante Empfehlungen aussprechen.

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Polypharmazie in der Behandlung bipolarer Störungen

101

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FRANK HÄSSLER

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung

1. Einleitung – geistige Behinderung und psychische Störungen 1.1 Definition und Häufigkeit Nach den beiden Klassifikationssystemen ICD-10 und DSM-IV ist geistige Behinderung/Intelligenzminderung wie folgt definiert: DSM-IV-TR (2003) Hauptmerkmal ist eine unterdurchschnittliche allgemeine intellektuelle Leistungsfähigkeit. Diese ist begleitet von starken Einschränkungen der Anpassungsfähigkeit in mindestens zwei der folgenden Bereiche: Kommunikation, eigenständige Versorgung, häusliches Leben, soziale/ zwischenmenschliche Fertigkeiten, Nutzung öffentlicher Einrichtungen, Selbstbestimmtheit, funktionale Schulleistungen, Arbeit, Freizeit, Gesundheit und Sicherheit. Der Beginn der Störung muss vor dem 18. Lebensjahr liegen. ICD – 10 der WHO (2000) Eine sich in der Entwicklung manifestierende, stehen gebliebene oder unvollständige Entwicklung der geistigen Fähigkeiten, mit besonderer Beeinträchtigung von Fertigkeiten, die zum Intelligenzniveau beitragen, wie z.B. Kognition, Sprache, motorische und soziale Fähigkeiten. Sowohl im Sozialgesetzbuch (SGB) IX (2001) als auch in der Internationalen Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit der WHO (ICF) (2001) erfolgt eine Abkehr von primär Defektorientierten Denkmodellen (disability, impairment, handicap) zu prozessorientierten Modellen, die auf individuelle Ressourcen/Kompetenzen (empowerment), Normalisierung und Selbstbestimmung abzielen und Funktionen und Teilhabe in den Vordergrund stellen.

104 Tabelle 1. Funktionsfähigkeit und Behinderung nach ICF Komponenten Domänen Konstrukte

Positiver Aspekt Negativer Aspekt

Körperfunktionen und -strukturen Körperfunktionen und -strukturen Veränderung in Körperfunktion (physiologisch) und in Körperstruktur (anatomisch) Funktionale und strukturelle Integrität Schädigung – Behinderung

Aktivitäten und Partizipation Lebensbereiche (Aufgabe, Handlungen) Leistungsfähigkeit (Durchführung von Aufgaben in standardisierter Umwelt), Leistung (in üblicher Umwelt) Aktivitäten und Partizipation Beeinträchtigungen der Aktivität und der Partizipation – Behinderung

Bevor sich die neue Klassifikation ICF international durchgesetzt hat, gilt nach wie vor die ebenfalls von der WHO vorgenommene Klassifikation der geistigen Behinderung in vier Schweregradstufen, die sich am Intelligenzquotienten orientiert. Problematisch dabei ist, dass die gängigen und zur Verfügung stehenden psychometrischen Verfahren zur Bestimmung der Intelligenz unterhalb eines zu erwartenden Intelligenzquotienten von 50–45 nicht mehr praktikabel sind und keine validen Ergebnisse liefern.

1.2 Komorbide psychische Störungen Geistige Behinderung ist keine Krankheit, aber Menschen mit geistiger Behinderung weisen ein erhöhtes Risiko auf, sowohl somatisch als auch psychisch zu erkranken. Ein großes Problem in der Vergleichbarkeit bezüglicher Studien ist die unscharfe Abgrenzung von VerhaltensmerkmaTabelle 2. Überblick zur alten und neuen Klassifikation sowie den entsprechenden Prävalenzen (Prävalenzangaben nach Roeleveld et al. 1997) Kategorie

Ausprägung

IQ

Prävalenz

Alt

sehr leicht

70–84 50–69

0,4–3,7%

leichte Debilität/ Lernbehinderung Debilität

F 70 (80% aller Intelligenzminderungen)

leicht

F 71 (12%) F 72 (7%) F 73 (1%)

mittelschwer schwer schwerst

35–49 20–34 < 20

0,28–0,73%

leichte Imbezillität schwere Imbezillität Idiotie

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung 105

len, Symptomen, Verhaltensauffälligkeiten und Diagnosen. Auch der Begriff geistige Behinderung wird nicht einheitlich verwendet und variiert von „intellectual disability“ über „subaverage intelligence“ bis hin zu „mental retardation“. Der Schweregrad einer Intelligenzminderung sowie begleitende somatische Störungen haben aber unzweifelhaft Auswirkungen auf die Ausprägung einer Psychopathologie und damit auf die Prävalenz psychischer Störungen. Komorbide psychische Störungen sind am häufigsten bei leichten bis mittelgradigen Intelligenzminderungen (ICD-10; IQ von 70 bis 35) anzutreffen. In epidemiologischen Studien an geistig behinderten Kindern und Jugendlichen lagen die Prävalenzraten für psychische Störungen bei leicht geistig Behinderten zwischen 33 und 57% und bei mittelschwer bis schwer geistig Behinderten zwischen 42 und 64% (Steinhausen 2003). Die Ergebnisse sind auf den Erwachsenenbereich durchaus übertragbar. Während z.B. die Prävalenz von Epilepsien in der Allgemeinbevölkerung bei 0,5 bis 1% liegt, schwankt sie bei Menschen mit Intelligenzminderung zwischen 14,1 und 32% (Huber 2004). Da Menschen mit einer geistigen Behinderung häufig eine zusätzliche körperliche Behinderung aufweisen, steigt bei diesen Menschen mit Mehrfachbehinderung die Epilepsie-Prävalenz auf bis zu 62,5% (Airaksinen et al. 2000). Anders betrachtet können bei einem komorbiden Auftreten von Epilepsie und Intelligenzminderung in bis zu 70% zusätzliche Behinderungen auftreten. Darunter ist die infantile Zerebralparese die häufigste. Psychische Störungen sind nicht nur bei Menschen mit geistiger Behinderung, sondern auch bei Epilepsiepatienten häufiger zu finden. Während Lewis (2000) keine Unterschiede in der Psychopathologie zwischen den Gruppen geistiger Behinderung mit und ohne Epilepsie fand, wiesen Espie et al. (2003) in der komorbiden Gruppe doppelt so häufig psychiatrische Störungen nach. Unabhängig von einer komorbiden Epilepsie treten bei Menschen mit geistiger Behinderung Verhaltensstörungen, insbesondere auto- und fremdaggressives Verhalten, wie auch immer verursacht, häufiger auf als bei nicht geistig Behinderten. Ballinger et al.(1991) beschrieben aggressives Verhalten bei 62% und speziell selbstverletzendes Verhalten (SVV) bei 25% aller geistig Behinderten. Andere Autoren sahen aggressives Verhalten bei 30–55%, davon SVV bei 10–20% aller institutionalisierten Betroffenen (Baumeister et al. 1993). Diese Zahlen sind mit denen einer neueren Prävalenzstudie vergleichbar. Deb et al. (2001) untersuchten 101 Menschen mit geistiger Behinderung im Alter von 16 bis 64 Jahren. Davon zeigten neben anderen Verhaltensauffälligkeiten 23% fremdaggressives und 24% selbstverletzendes Verhalten. Menschen mit geistiger Behinderung weisen des Weiteren auch ein erhöhtes Risiko auf, ernsthaft psychiatrisch zu erkranken, wobei nosologisch schizophrene Erkrankungen mit 25% überwiegen.

106 Tabelle 3. Prävalenz von ICD-10 Diagnosen bei Intelligenz geminderten (IM) und normal intelligenten (keine IM) Kindern Psychische Störung

Prävalenz in % IM

Emotionale Störungen Angststörungen Depression Störung des Sozialverhaltens Hyperaktivität Tiefgreifende Entwicklungsstörung Tic-Störung Essstörungen

9,5 8,7 1,5 25,0 8,7 7,6 0,8 0,4

keine IM 4,1 3,6 0,9 4,2 0,9 0,1 0,0 0,1

Odds ratio 2.4 2.5 1.7 7.6 10.0 74.7 15.3 3.5

In einer großen Untersuchung an 474 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6–18 Jahren in den Niederlanden überschritten die Prävalenzraten bezüglich spezifischer Phobien, Aufmerksamkeits/Hyperaktivitätsstörungen und oppositionell abweichendem Verhalten deutlich die der normal intelligenten Vergleichspersonen (Dekker MC, Koot HM 2003). Basierend auf den Daten der 1999 erfolgten ONS – (Office for National Statistics) Umfrage bezüglich der geistigen Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in England, Schottland und Wales veröffentlichte Emerson 2003 Prävalenzraten psychiatrischer Störungen bei 264 Kindern mit „Lernschwierigkeiten“ im Alter von 5 bis 15 Jahren. Die Validität der Ergebnisse ist durch eine fehlende psychometrische Bestimmung der Intelligenz limitiert.

2. Psychopharmakoprävalenz Da ein Großteil der Menschen mit geistiger Behinderung aufgrund der beschriebenen psychischen Auffälligkeiten Psychopharmaka erhält, gehört die diesbezügliche Prävalenz von Substanzklassen und Einzelpräparaten zu den gut untersuchten Problemen im Zusammenhang mit seelischer Gesundheit bei Menschen mit Intelligenzminderung. Dagegen existieren kaum Studien zur allgegenwärtigen Polypharmazie. Die frühe Literatur wird ausführlich in den Übersichten von Aman (1983), Gadow (1986) und Aman und Singh (1988) dargestellt. In den 80er Jahren lagen die Prävalenzraten von Psychopharmaka, die in Großeinrichtungen betreute bzw. untergebrachte Menschen mit geistiger Behinderung erhielten, zwischen 30% und 50%. Dagegen nahmen nur 25% bis 35% aller gemeindenah in unterschiedlichen Wohnformen lebenden geistig Behinderten Psychopharmaka. Nicht eingerechnet wurden in diese Angaben Antiepileptika, die neben der Indikation bei zerebralen Krampfanfällen oder einer Epilepsie auch bei psychischen Problemen bzw. Verhaltensauffälligkeiten eingesetzt wurden. Singh et al. (1997) werteten die Lite-

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung 107

ratur der Jahre 1986 bis 1995 aus und kamen zu der Beurteilung, dass die typischen Prävalenzraten für Psychopharmaka und/oder Antikonvulsiva in Großeinrichtungen zwischen 44% und 60% liegen. Unter Berücksichtigung der bereits erwähnten Prävalenzraten psychischer Störungen bei leicht bis mittelschwer geistig Behinderten ist der Einsatz von Psychopharmaka in dieser Größenordnung sachlich nachvollziehbar. Zu erwarten wäre, dass in den letzten 10 Jahren mit der Ära der atypischen Neuroleptika und der Serotonin – Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sowie der Fokussierung auf bipolare Störungen sowohl eine Änderung in der Psychopharmakaprävalenz als auch im Verordnungsverhalten bezüglich einzelner Substanzklassen eingetreten ist. Eine Antwort auf diese Fragen findet sich in der Untersuchung von Spreat et al. (2004). Die Autoren verglichen an 2248 geistig behinderten Personen in Oklahoma die Psychopharmakamedikation 1994 mit der von 2000. Bei einer nahezu gleich bleibenden Antipsychotikaprävalenz von 21% nahm der Anteil der Atypika von 0,1% auf 7,7% und der der SSRIs von 1,2% auf 11,1% zu. Die Psychopharmakaprävalenz in Pflegeheimen lag mit 31,7% um 12,2% über der in betreuten Wohneinrichtungen. Die Tabelle 4 gibt einen Überblick über Studien in den 90er Jahren bezüglich der Psychopharmakaprävalenz. Bezüglich einzelner Substanzen liegen bis auf wenige Arbeiten keine detaillierten Angaben vor. Levomepromazin, Haloperidol, Thioridazin, Chlorpromazin und Zuclopenthixol standen in den 90er Jahren immer noch hinsichtlich der Verordnungshäufigkeit ganz vorne. Tabelle 4. Psychopharmakaprävalenz bei Menschen mit geistiger Behinderung (Angaben in %) Autoren

Neuroleptika Antidavon depressiva Atypika davon SSRIs

Anxiolytika

Sedativa

Antiepileptika

Meins et al. 1993 Baumeister et al. 1993 Branford 1994 Spreat et al. 1997

27,8

2,9

3,2

3,6

k.A.

31,8

2,9

8,5

6,0

31,6

23,0

4,0

2,0

k.A.

29,0

21,6 0,1

5,5 1,2

9,1

3,4

33,8 25,0 41,2

2,4

k.A.

8,4

4,8 (nur psychiatrische Indikation) 27,2

15,3

21,5

k.A.

21,5

20,8 7,7

15,0 11,1

11,7

2,2

7,6 (nur psychiatrische Indikation)

Häßler 1998 Stolker et al. 2002 Spreat et al. 2004

108

1995 untersuchten Gaedt et al. die Psychopharmakaprävalenz in der evangelischen Stiftung Neuerkerode. Die einzelnen Psychopharmaka wurden auf die unterschiedlichen Indikationen geprüft, für die sie gegeben wurden und darauf, ob die Behandlung erfolgreich war. Von 840 Bewohnern erhielten 158 (19%) Neuroleptika. Die am häufigsten verwendeten Medikamente waren Perazin, Levomepromazin, Haloperidol und Thioridazin.

2.1 Eigene Untersuchung Im März 2000 wurde eine Untersuchung in drei Betreuungseinrichtungen (Erlenhof in Aukrug, Schleswig Holstein; Diakonische Werke Himmelsthür, Haus Oberlin, Niedersachsen und Evangelische Förder- und Pflegeeinrichtung Michaelshof, Mecklenburg-Vorpommern) bezüglich des Auftretens von Verhaltensstörungen und der daraus resultierenden Psychopharmakatherapie abgeschlossen. Insgesamt gingen die Daten von 279 geistig behinderten Bewohnern (18–79 Jahre, Ø 41,9 Jahre, weiblich 175, männlich 104) dieser drei Einrichtungen in die Auswertung ein. Der Grad der Behinderung reichte von leicht (54%) über mittelgradig (39,7%) bis schwer (6,3%). Die Psychopharmakaprävalenz betrug im Erlenhof 27% (davon Neuroleptika 58,4%), im Haus Oberlin 44,8% (ausschließlich Neuroleptika) und im Michaelshof 38,9% (davon Neuroleptika 96,1%). Unter den hochpotenten konventionellen Neuroleptika wurde in allen drei Einrichtungen Haloperidol am häufigsten verordnet, unter den niedrigpotenten kam Levomepromazin am häufigsten zum Einsatz, unter den mittelpotenten rangierte Zuclopenthixol und unter den Atypika Risperidon an erster Stelle. Doxepin war das am häufigsten angewandte Antidepressivum. Insgesamt erhielten 32,9% der leicht, 29,1% der mittelgradig und 50,9% der schwer geistig Behinderten Psychopharmaka. Dies korrelierte mit der Häufigkeit von Verhaltensauffälligkeiten in Abhängigkeit vom Grad der Behinderung. 65,8% aller autoaggressiven, 64% aller fremdaggressiven, 58,3% aller aggressiv destruktiven, 70,8% aller unruhigen, 100% aller schizophrenen und depressiven und 61% aller geistig Behinderten mit Stereotypien waren auf Psychopharmaka eingestellt. Rund ein Drittel aller Bewohner mit Verhaltensauffälligkeiten wurde nicht mit Psychopharmaka behandelt, da verhaltenstherapeutische und sozialtherapeutische Maßnahmen ausreichten bzw. die Störung kein extremes Ausmaß angenommen hatte. Leider musste aber auch konstatiert werden, dass 67 Bewohner, die keine dokumentierten psychischen Störungen oder Verhaltensauffälligkeiten aufwiesen, Psychopharmaka erhielten. Im Vergleich zu den Ergebnissen von 1998 (Häßler 1998) stieg die Neuroleptikaprävalenz im Michaelshof leicht an, wobei der Anteil der Atypika deutlich zunahm. Erfreulich ist der Rückgang von Sedativa als Dauer-

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung 109 Tabelle 5. Psychopharmakaprävalenz in Großeinrichtungen (Angaben in %, alle Psychopharmaka gleich 100%)

Neuroleptika Niedrigpotent Mittelpotent Hochpotent Atypika Antidepressiva Andere Kombinationen

Erlenhof n=126

Haus Oberlin n=58

Michaelshof 2000 2005 n=128 n=188

32,0 3,8 13,2 9,4 30,3 11,3 47,1

65,8 0 31,2 3,0 0 0 23,1

56,4 6,3 18,8 14,6 2,7 1,2 27,0

54,3 6,9 2,6 31,9 1,7 2,6 29,6

medikation. Antidepressiva stagnierten auf einem niedrigen Niveau. Im Vergleich zu der Untersuchung von Spreat et al. 2004, die sich auch auf das Jahr 2000 bezieht, wurden in den selbst analysierten Einrichtungen mehr Neuroleptika und wesentlich seltener Antidepressiva, außer im Erlenhof, sowie Anxiolytika verordnet. Kombinationen beinhalten in erster Linie niedrig- mit mittel- bzw. hochpotenten Neuroleptika sowie Antidepressiva mit Neuroleptika oder Lithium mit Neuroleptika. Eine im Januar 2005 durchgeführte Bestandsaufnahme der Medikation bei allen derzeitigen Bewohnern (n=188) der evangelischen Pflege- und Fördereinrichtung Michaelshof ergab, dass 88 (46,8%) von diesen Psychopharmaka erhielten, davon 26,1% zwei und 3,4% drei Präparate. Monotherapeutisch dominierten Levomepromazin (37%), Risperidon (19%), Pipamperon (19%) und Zuclopenthixol (13%). Nur zwei Patienten erhielten Antidepressiva. Antiepileptika gingen nicht in die Auswertung mit ein.

3. Rechtliche Aspekte Auf der Basis einer fundierten Diagnose, in die auch entwicklungspsychologische, sozialpsychologische und psychodynamische, insbesondere situative Faktoren einfließen sollten, geht es um die störungsspezifische Indikation für den Einsatz von Psychopharmaka, unabhängig davon, ob es sich um „krankheitsbedingte“ oder „nicht krankheitsbedingte Störungen“ handelt. Neben den außerhalb jeder Kritik stehenden psychotischen Störungen geht es dabei in erster Linie um „organisch bedingte psychische Störungen“ (Richtlinien für den Einsatz von Neuroleptika in Pflegeeinrichtungen – Omnibus Budget Reconciliation Act – OBRA, 1991 und erläuternde Richtlinien der Gesundheitsbehörde Health Care Financing Administration – HCFA, 1997).

110

Dabei müssen folgende Voraussetzungen erfüllt sein: 1. Vorliegen einer quantitativen und qualitativen Dokumentation der Verhaltensauffälligkeiten 2. Bestehen einer Selbst- und/oder Fremdgefährdung 3. Verhaltensweisen wie anhaltendes Weinen, Schreien, Stampfen und Schimpfen müssen eine dokumentierte funktionelle Beeinträchtigung hervorrufen. 4. Die in Frage kommenden Verhaltensauffälligkeiten dürfen nicht durch institutionelle Gründe verursacht sein, die anderweitig abwendbar wären. Ähnlich argumentierte Gaedt 1995, der neben psychotischen und präpsychotischen Symptomen vor allem Anpassungsstörungen infolge mangelnder Impulskontrolle, Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit Schlafstörungen und auto- bzw. fremdaggressives Verhalten als Indikationen für den Einsatz von Neuroleptika ansah, wenn pädagogische und andere therapeutische Versuche keinen Erfolg haben. Besteht unter Einbeziehung und Abwägung aller o.g. Aspekte eine Indikation zur psychopharmakologischen Behandlung, so ist nach angemessener und dokumentierter Aufklärung bei Einwilligungsfähigkeit des Betroffenen eine rechtsverbindliche Zustimmung einzuholen oder bei Einwilligungsunfähigkeit die des gesetzlichen Vertreters bzw. Betreuers. Juristisch einwandfrei ist dabei eine nachvollziehbare und dementsprechend dokumentierte Aufklärung, aus der zweifelsfrei hervorgeht, dass über Risiken, Alternativen, Dauer und Dosierungen der indizierten Medikamente ein Gespräch erfolgte, dem der Aufzuklärende durch adäquate Fragen folgen konnte bzw. folgte. In Hinblick auf die §§ 1904 und 1906 BGB kommt der Entscheidung, ob es sich um eine Heilbehandlung oder eine „freiheitsentziehende Maßnahme“ durch den Einsatz von Medikamenten handelt, eine juristische Bedeutung zu. Bei einer Heilbehandlung, soweit sie nicht mit einer extremen Gefährdung des Betroffenen einhergeht, wovon bei zugelassenen Medikamenten, insbesondere Neuroleptika, a priori nicht ausgegangen werden muss, reicht die Zustimmung des Personensorgeberechtigten bzw. Betreuers. Im Falle „freiheitsentziehender Maßnahmen“ bedarf es der Zustimmung des Vormundschaftsgerichtes bzw. Familiengerichtes. Auch nach der restriktiveren Handhabung der „Anwendungsgebiete“ besteht im Rahmen der „Therapiefreiheit“ die Möglichkeit, zur Behandlung bestimmter Störungen bzw. Diagnosen zugelassene Medikamente nach entsprechender Aufklärung und dokumentierter Indikationsstellung auf andere Anwendungen auszudehnen.

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung 111

4. Kombinationen In der Durchsicht der entsprechenden Literatur fällt auf, dass es kaum Erfahrungsberichte, offene Untersuchungen und schon gar keine kontrollierten Studien zur Polypsychopharmazie gibt, obwohl ein Fünftel bis zwei Drittel aller Menschen mit geistiger Behinderung, die in Pflegeeinrichtungen leben, mehr als ein Psychopharmakon erhalten. Lott et al. (2004) untersuchten die Arzneimittelverschreibungen von 2344 Personen, die aufgrund von tiefgreifenden Entwicklungsstörungen mit und ohne Intelligenzminderung in gemeindenahen Institutionen untergebracht waren. 62% dieser Population hatten mehr als ein Psychopharmakon und 36% nahmen sogar drei und mehr Psychopharmaka ein. Da die betroffenen Patienten selten in spezialisierten Krankenhäusern diagnostiziert und therapiert werden, gibt es kaum verwertbare Angaben zur üblichen Polypharmazie. Die medizinische Betreuung von Menschen mit geistiger Behinderung, einschließlich der neurologischen und psychiatrischen, liegt

Tabelle 6. Medikamentennebenwirkungen, die bei Menschen mit geistiger Behinderung häufiger und stärker ausgeprägt vorkommen können (modifiziert nach AACAP) Medikament

Nebenwirkungen

Aminophyllin Anticholinergika

Aggression Höhere Wahrscheinlichkeit kognitiver Störungen, Delirium bei Patienten mit Trisomie 21 Höhere Serumspiegel bei antiepileptischer Polytherapie, Intoxikationsgefahr, Hyponatriämie, Hypovitaminose D, Folsäuremangel, Erregbarkeit Aggressivität, Agitiertheit, selbstverletzendes Verhalten, Insomnie, Hyperaktivität Aggessivität, Choreoathetose Kognitive Schwerfälligkeit Hyperaktivität, paradoxe Phänomene, entzugsbedingte manische Symptome Sozialer Rückzug, motorische Tics, Verschlechterung der Primärsymptomatik (Pearson et al. 2004) Höheres Risiko für EPMS (speziell tardive Dyskinesie), selbstverletzendes Verhalten, Insomnien Erregbarkeit, Depression, Aggressivität, selbstverletzendes Verhalten Hohes Intoxikationsrisiko, Kleinhirn- und Hirnstammatrophie, Osteomalazie Pankreatitis, Hepatotoxizität

Carbamazepin

Clobazam („speziell“)

Gabapentin Lithium Benzodiazepine („allgemein“) Methylphenidat

Neuroleptika

Phenobarbital Phenytoin Valproat

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vorrangig in den Händen von Allgemeinmedizinern. Nebenwirkungen, die bei Menschen mit geistiger Behinderung unter bestimmten Medikamenten schneller und ausgeprägter auftreten können, können so kaum adäquat eingeordnet und minimiert werden. Die Amerikanische Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie (AACAP) gab in ihren 1999 publizierten Diagnostik- und Therapierichtlinien für Menschen mit geistiger Behinderung Warnhinweise heraus (siehe Tabelle 6). Die folgenden Kombinationstherapien stützen sich in erster Linie auf praktische Erfahrungen (experience-based) und weniger auf statistisch abgesicherte methodisch anspruchsvolle Studien (evidence-based).

4.1 Konventionelles Antipsychotikum mit konventionellem Antipsychotikum In der Studienauswertung von Baumeister et al. 1993, in die annähernd 200 Studien bezüglich der Psychopharmakatherapie von Verhaltensstörungen bei Menschen mit geistiger Behinderung einflossen, findet sich nur eine Untersuchung, in der der Effekt von Thioridazin in Kombination mit Chlorprothixen auf hyperaktives Verhalten beschrieben wurde. Ohne nähere Angaben wird allgemein nur von einem positiven Effekt berichtet. In der eigenen Recherche bezüglich der Psychopharmakoprävalenz in der Förder- und Pflegeeinrichtung Michaelshof fanden sich sechs Patienten, die eine Kombination zweier niedrig potenter Neuroleptika erhielten. Es dominierten die Kombinationen Levomepromazin mit Melperon und Levomepromazin mit Promethazin. Trotz der nach wie vor gängigen Praxis ist diese nicht zu verallgemeinern. Vom Standpunkt einer modernen Psychopharmakologie aus sind solche Kombinationen nur passager bei akuten Schizophrenien sinnvoll, wenn die Notwendigkeit besteht, Haloperidol oral oder intravenös gemeinsam mit einem sedierend wirkenden niedrig potenten Neuroleptikum zu applizieren.

4.2 Atypisches Antipsychotikum mit konventionellem Antipsychotikum In der Übersichtsarbeit von King (2002) findet sich nur ein Hinweis auf eine psychopharmakologische Kombinationstherapie. In den erwähnten 7 Fällen erhielten Menschen mit geistiger Behinderung und selbstverletzendem Verhalten Olanzapin in Kombination mit anderen nicht genannten Neuroleptika. Kombinationstherapie Risperidon und Zuclopenthixol: Sowohl Risperidon als auch Zuclopenthixol alleine haben sich in vielen Studien als potente Substanzen bei aggressivem Verhalten von Men-

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung 113

schen mit geistiger Behinderung erwiesen (Übersicht bei Häßler et al. 2004). Fremdaggressives Verhalten wird aber oft nicht ausreichend durch Risperidon beeinflusst, welches am effektivsten auf autoaggressives Verhalten wirkt. Hier scheint das konventionelle Neuroleptikum Zuclopenthixol überlegen zu sein. Für diese empirisch gestützte Annahme spricht auch die Feststellung „Zuclopenthixol is the only conventional antipsychotic that has any positive effect on chronic behavioural disturbances“ (Santosh und Baird 1999). Daraus ergibt sich die sinnvolle Überlegung, beide potenten Medikamente miteinander zu kombinieren, wobei Zuclopenthixol auch als Depot appliziert werden kann. In der Förder- und Pflegeeinrichtung Michaelshof waren 11 Patienten auf diese Kombination eingestellt. Die Tagesdosis von Zuclopenthixol lag zwischen 6 und 30mg, die von Risperidon zwischen 1 und 3mg. Diese Kombination hat sich in Einzelfällen auch bei der Behandlung von impulsiven intelligenzgeminderten Sexualstraftätern im Jugendmaßregelvollzug bewährt (Häßler und Schläfke 2004). Kombinationsterapie Risperidon und niedrig potente konventionelle Neuroleptika: Auf diese Kombination waren im Michaelshof 7 Patienten eingestellt, wobei diese Kombination insbesondere dann sinnvoll ist, wenn eine gewisse motorische Unruhe nicht alleine durch Risperidon beeinflussbar ist bzw. unter Risperidon Einschlafstörungen auftreten.

4.3 Atypisches Neuroleptikum (Risperidon) mit Methylphenidat Liegen sowohl Symptome einer hyperkinetischen Störung als auch einer Störung des Sozialverhaltens vor, bietet sich aufgrund erster Erfahrungen die Kombination von Methylphenidat und Risperidon an (Cosgrove 1996). Wir untersuchten 10 Kinder im Alter von 8–15 Jahren (IQ 58–88 im HAWIK – R), die aufgrund einer expansiven Verhaltensstörung stationär aufgenommen worden waren (Tiedtke et al. 2002). Zu der bereits ambulant vorgenommenen Einstellung auf Methylphenidat, die zu keiner befriedigenden Verhaltenskorrektur geführt hatte, titrierten wir Risperidon bis zu einer maximalen Dosis von 2 mg/d auf. Die Einzeldosierung wurde in der Kombinationstherapie sowohl für Methylphenidat (Ø 0,39 mg/kg/KG) als auch für Risperidon (Ø 0,04 mg/kg/KG) niedrig gehalten. Im durchschnittlich 4-wöchigen Beobachtungsintervall konnte eine positive Verhaltensmodifikation erreicht werden. Im Konzentrationstest d2 war im Prä-Post-Vergleich bei 5 Kindern eine signifikante Verbesserung der Aufmerksamkeitsleistung zu verzeichnen. Die durchschnittliche Gewichtszunahme im BMI lag bei 0,9. Nur ein Kind zeigte eine Gewichtszunahme

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von 2,6. Andere Nebenwirkungen, insbesondere EPMS wurden unter der Kombinationstherapie nicht beobachtet.

4.4 Neuroleptika (Atypika) mit Antidementiva In mehreren Studien zeigte Rivastigmin signifikante Effekte auf depressive, ängstliche und halluzinatorische Symptome (Rösler et al. 1999, McKeith et al. 2000). Insbesondere in den ADENA Studien 1–8 (n = 5381) wurden günstige Effekte von Rivastigmin auf kognitive Leistungen, Aktivitäten des täglichen Lebens und die klinische Gesamtbeurteilung nachgewiesen (Rösler et al. 1998). In nahezu allen internationalen DemenzLeitlinien wird Rivastigmin als Mittel der ersten Wahl empfohlen (Müller et al. 2003). Diese vorliegenden Studienergebnisse waren letztendlich für den Einsatz von Rivastigmin bei Menschen mit geistiger Behinderung, die die Kriterien für einen demenziellen Prozess erfüllten, ausschlaggebend. Insbesondere bei Patienten mit einer Trisomie 21 beginnt ein demenzieller Prozess wesentlich früher, d.h. im 4. bis 5. Lebensjahrzehnt, obwohl die allgemeine Lebenserwartung nahezu den nicht behinderten Menschen entspricht. Insgesamt wurden von 4 auf Rivastigmin eingestellten Patienten 2 in der Kombination mit Risperidon behandelt, da sie im Rahmen des demenziellen Abbaus impulsiv aggressiv, insbesondere autoaggressiv agierten. Sowohl die primäre als auch die Verlaufseinschätzung der Demenz erfolgte mittels Global Deterioration Scale (GDS) und modifizierter Epworth Sleepiness Scale (ESS). Die evaluierte Behandlungsdauer lag zwischen 6 und 12 Monaten, die Dosierung zwischen 1,5 und 4,5 mg/d. Die Ergebnisse untermauern die bereits in größeren Studien nachgewiesene kognitive Wirksamkeit und Sicherheit dieses relativ hirnselektiven AChE-Hemmers vom Carbamat-Typ. Nebenwirkungen traten im gewählten Dosierungsbereich nicht auf. Hinsichtlich einer prolongierten Aufrechterhaltung einer an sich schon bei Menschen mit geistiger Behinderung eingeschränkten Lebensqualität und Teilhabe am gesellschaftlichen Leben kommt einer Früherkennung eines beginnenden demenziellen Prozesses zwecks psychopharmakologischer Frühintervention eine immense Bedeutung zu, um ein Abrutschen in einen nur noch „Pflegefall“ über einen längeren Zeitraum zu verhindern (Häßler und Buchmann 2004). Erfahrungen mit anderen Antidementiva wie Galantamin bedürfen einer Absicherung über einen längeren Zeitraum, um gültige Aussagen hinsichtlich der Wirksamkeit und der Risiko-Nutzen-Relation in Kombination mit Atypika treffen zu können. Erste Fallvignetten bezüglich einer add-on Therapie mit Galantamin bei Erwachsenen mit Autismus gehen von einem positiven Effekt auf Redefluss und soziale Adaptation aus. Donezepil führte dagegen wieder zu einer Verschlechterung dieser Ziel-

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung 115

kriterien. Bei einem Patienten wurde Galantamin zusätzlich zu Quetiapin, Risperidon und Lorazepam eingesetzt (Hertzman 2003).

4.5 Neuroleptika mit Antidepressiva (SSRIs) In einer Studie mit 20 depressiven geistig behinderten Patienten verabreichten Verhoeven et al. (2001) Citalopram sechs Wochen in einer Tagesdosis von 20mg, 12 Wochen bis zu einer Dosis von 60mg und behielten dann ein Jahr die individuell optimale Dosis bei. Die nicht beschriebene psychotrope und antiepileptische Begleitmedikation wurde beibehalten. Die Responserate lag bei 60%. Sedierende Antiepileptika reduzierten die Effizienz von Citalopram. Die Kombination von Antipsychotika und Citalopram erhöhte die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von selbstverletzendem und stereotypem Verhalten. Davanzo et al. (1998) untersuchten in einer offenen Studie an 15 geistig behinderten Patienten mit selbstverletzendem Verhalten den Effekt von Paroxetin. 6 dieser Patienten erhielten gleichzeitig Antipsychotika. Paroxetin hatte nur einen Effekt auf die allgemeine Aggressivität (Schwere und Frequenz), aber nicht auf autoaggressives Verhalten. Nach 4 Wochen ließ der positive Anfangseffekt sogar nach, was auf eine Veränderung der Rezeptordichte, der Rezeptorsensibilität und der Wiederaufnahmekapazität von 5-HT zurückgeführt wurde. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Untersuchungen mit SSRIs bei Patienten mit einem Lesch-Nyhan bzw. einem Prader-Willi Syndrom. In der Gruppe, die sowohl Paroxetin als auch ein Neuroleptikum erhalten hatte, wurde entgegen den Annahmen keine Zunahme an EPMS beobachtet. Bei einem Patienten kam es wegen einer erheblichen Agitiertheit zum vorzeitigen Studienabbruch. Betrachtet man die neuen Antidepressiva, insbesondere die SSRIs unter dem Aspekt der pharmakokinetischen Sicherheit, so muss man konstatieren, dass keine der Substanzen ein klinisch relevantes Interaktionspotenzial aufweist.

4.6 Neuroleptika mit Antiepileptika Da Menschen mit geistiger Behinderung nicht nur vulnerabler für das Auftreten von psychischen Störungen sind, sondern gleichzeitig eine erhöhte Prävalenz für Epilepsie aufweisen, die wiederum psychische Symptome zur Folge haben kann, kommt es in der Realität gehäuft zu einer Kombination beider Medikamentengruppen. In diesen Fällen ist schon bei der Wahl des indizierten Neuroleptikums auf dessen epileptogene Potenz zu achten. Clozapin, Promethazin, Promazin und Chlorpromazin (letzteres in einer Dosis über 1000 mg/d) besitzen eine beträchtliche bis sehr hohe epileptogene Potenz (Meyer 2004). Unter den Atypika hat

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nur Zotepin ein höheres prokonvulsives Risiko. Aus einer anderen Perspektive untersuchten Advocat et al. (2000) den Einfluss zusätzlicher psychotroper Medikamente, darunter Antiepileptika, auf Antipsychotika. Antiepileptika verstärkten bei ihren 12 Patienten weder die bekannten Nebenwirkungen der konventionellen (Thioridazin, Chlorpromazin, Haloperidol) noch der atypischen (Risperidon und Olanzapin) Neuroleptika. Unabhängig davon traten unter Atypika weniger stereotype Bewegungsmuster (EPMS) als unter konventionellen Neuroleptika auf.

5. Zusammenfassung und Empfehlungen Bereits in einer Monotherapie können viele Nebenwirkungen auftreten, die sich aufgrund zu wenig beachteter und teils auch nicht bekannter und zu wenig untersuchter Interaktionen bei Polypharmazie zu einem kaum beherrschbaren Problem ausweiten. Mit immer mehr Medikamenten, die verordnet werden, steigen die möglichen Wechselwirkungen und unvorhersehbaren unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen an, wobei sich die Nutzen-Risiko-Relation zugunsten des Risikos verschieben kann. Auch nicht primär psychotrop wirkende Medikamente können aufgrund von Interaktionen auf pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Ebene psychische Veränderungen bis hin zu Psychosen auslösen. Insbesondere Antibiotika in Kombination mit Lithium, Benzodiazepinen, Neuroleptika, Antidepressiva, Methadon und Disulfiram sind dafür bekannt. Da Menschen mit einer geistigen Behinderung nicht nur vulnerabler hinsichtlich des Auftretens psychischer Störungen, sondern auch belasteter mit somatischen Störungen und Erkrankungen sind, müssen die Vor- und Nachteile einer Polypharmazie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Generell bis auf wenige Ausnahmen gilt, dass Menschen mit einer geistigen Behinderung ähnlich zu behandeln sind wie Menschen mit der gleichen psychischen Störung ohne geistige Behinderung. Zu beachten bei einer Psychopharmakatherapie ist der Leitspruch: Start low, go slow. Die Möglichkeiten einer Monotherapie sollten primär ausgeschöpft werden, ehe eine Kombinationstherapie in Erwägung gezogen wird. Ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) sollte bei einer Polypharmazie gewährleistet sein. Auch die epileptogene Potenz eines jeden Psychopharmakons muss berücksichtigt werden. Unter den zahlreichen möglichen Kombinationen haben sich hinsichtlich der einzelnen psychischen Störungen bzw. Verhaltensauffälligkeiten die Folgenden als effektiv und nebenwirkungsarm erwiesen – siehe Tabelle 7.

Polypharmazie in der Behandlung von Menschen mit geistiger Behinderung 117 Tabelle 7. Zu empfehlende experienced-/evidence-based Polypharmazie Schizophrenie

Schizoaffektive Störung

Akutphase (Dominanz von Plussymptomen mit Erregung, Aggressivität) – Einstellung auf Haloperidol i.v 5–15 (30) mg/d, meistens in Kombination mit einem niedrigpotenten Neuroleptikum (z.B. Levomepromazin 50–150 (300) mg/d) – nicht länger als maximal 14 Tage (Kreislauf überwachen, EKG- Ableitung vor und nach Neuroleptikaeinstellung, Laborparameter, Prolaktinspiegel und Blutzucker regelmäßig, zu Therapiebeginn wöchentlich, bestimmen), bei EPMS zusätzlich ein Anticholinergikum (Biperiden), überlappende Umstellung auf ein atypisches Neuroleptikum ab dem 3. Tag, zur Vermeidung von Spätdyskinesien Bei weniger Akuität – primäre Einstellung auf ein Atypikum oder konventionelles Neuroleptikum Kombination eines Neuroleptikums (z.B. Quetiapin bis 800(1200)mg/d) mit einem Antiepileptikum als Phasenprohylaktikum (bei vorwiegend depressiver Gestimmtheit Lamotrigin 50–200 mg/d, bei vorwiegend manisch, submanischer Stimmung Valproat 300–600 mg/d) Risperidon 0,5 bis 4(6) mg/d + Zuclopenthixol 6 bis 20 mg/d

Auto- und fremdaggressives Verhalten Impulsives Verhalten (aggressiv und hypermotorisch) Risperidon 0,5 bis 4(6) mg/d + Methylbei einem IQ nicht unter 60 phenidat bis max. 1mg/kg/KG Demenzieller Prozess Atypisches Neuroleptikum + Cholinesterasehemmer (Rivastigmin 1,5 bis 4,5(6) mg/d)

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VIOLA HABERMEYER UND ELMAR HABERMEYER

Polypharmazie in der Behandlung von Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen

1. Einleitung Die modernen Klassifikationssysteme DSM-IV (APA, 1994) und ICD-10 (WHO, 1994) sprechen von einer Persönlichkeitsstörung, wenn zeitlich überdauernde und unflexible Verhaltens-, Gefühls- und Denkmuster vorhanden sind, die merklich von den Erwartungen der soziokulturellen Umgebung abweichen und sich in einem breiten Spektrum sozialer und persönlicher Situationen bemerkbar machen. Diese Persönlichkeitszüge sollen in klinisch bedeutsamer Weise zu Leiden oder Beeinträchtigung in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen führen. Die Diagnose einer Persönlichkeitsstörung hat für sich genommen keine hohe Aussagekraft. Sie muss anhand weiterer Kriterien spezifiziert werden. Gelingt dies, ist z.B. von einer Dependenten oder einer Paranoiden Persönlichkeitsstörung die Rede. Das amerikanische Klassifikationssystem DSM-IV (APA, 1994), an dem sich die vorliegende Arbeit orientiert, ordnet Persönlichkeitsstörungen auf Achse II ein und grenzt sie dadurch von den eher episodisch verlaufenden bzw. den erworbenen Störungen der Achse I ab. Es werden drei verschiedene Cluster unterschieden von denen das erste, Cluster A, die Paranoide, die Schizoide und die Schizotypische Persönlichkeitsstörung umfasst. Personen mit diesen Störungen erscheinen sonderbar und exzentrisch. Das Cluster B subsumiert neben der Borderline Persönlichkeitsstörung auch die Histrionische, die Narzisstische und die Antisoziale Persönlichkeitsstörung. Betroffene erscheinen dramatisch-emotional-launisch. Im Cluster C werden die Vermeidend-Selbstunsichere, die Dependente und die Zwanghafte Persönlichkeitsstörung zusammengefasst. Patienten mit diesen Störungen gelten als ängstlich-furchtsam. In den letzten Jahren wurden umfangreiche Studien zur Ätiologie und den morphologischen Korrelaten von Persönlichkeitsstörungen durchgeführt. Eine erste Zwillingsstudie (Torgersen et al. 2000) erbrachte Hinweise auf eine erhöhte Erblichkeit von Persönlichkeitsstörungen. Bei der

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Borderline Persönlichkeitsstörung fanden sich Hinweise auf einen Hypometabolismus im präfrontalen Kortex (Soloff et al. 2000) und auf eine erhöhte Aktivität der Amygdala, nicht nur beim Betrachten negativer Bildmotive (Herpertz et al. 2001), sondern auch beim Betrachten neutraler Gesichter (Donegan et al. 2003). Darüber hinaus konnte das Symptom aggressive Impulsivität, als ein weiteres häufiges Symptom bei Persönlichkeitsstörungen in mehreren Studien mit einem serotonergen Defizit in Verbindung gebracht werden (Leyton et al. 2001, Soloff et al. 2003, Norra et al. 2003). Es gibt also durchaus relevante Ansatzpunkte für biologische Therapieverfahren, auf die im dritten Abschnitt der Arbeit noch weiter einzugehen sein wird. Allerdings ist die Studienlage zur Psychopharmakotherapie von Persönlichkeitsstörungen spärlich. Dies dürfte zunächst in der Heterogenität dieser Störungen begründet sein. Darüber hinaus handelt es sich bei jeder der Persönlichkeitsstörungen um komplexe Entitäten, da die Symptomatik vielfältige Aspekte der Persönlichkeit, nämlich Kognition, Affektivität, Impulskontrolle und Interaktionsstile betrifft. Die komplexe Interaktion dieser Faktoren führt letztendlich zu einem charakteristischen Symptombild, erschwert andererseits aber gezielt auf das Gesamtbild einwirkende pharmakologische Behandlungsstrategien. Im Rahmen von klinisch-pharmakologischer Forschung ist daher die Wirksamkeit von Medikamenten bei Persönlichkeitsstörungen schwieriger zu messen, als z.B. bei Therapiestudien zur Depression, die sich am Hamilton Score der Betroffenen orientieren können. Außerdem ergeben sich durch die komplexe Symptomatik auch Schwierigkeiten in der Balance zwischen Wirkung und Nebenwirkung einzelner Präparate, die am Beispiel der Behandlung mit niedrig potenten Neuroleptika verdeutlicht werden können. Diese Substanzen werden nicht selten bei Unruhezuständen von Patienten mit einer Borderline Störung eingesetzt. Sie bekämpfen die Unruhe, können aber über die Sedierung das Interaktionsverhalten beeinträchtigen. So führt ein Teilerfolg auf einem Gebiet zur Verschlechterung eines anderen wichtigen Bereichs, was vom Patienten und auch von dem Behandler als wenig hilfreich erlebt wird. Als weiteres Problem ist zu erwähnen, dass Betroffene ihre Symptomatik oft gar nicht als krankheitswertig ansehen, da sie in der Regel ichsynton ist und ihren ganzen Lebensweg begleitet hat. Medikamentöse Therapien werden somit oftmals im Zusammenhang mit psychosozialen Schwierigkeiten und den damit verbundenen Epiphänomenen wie z.B. Angst, Anspannung oder Depressivität eingefordert (Herpertz u. Saß, 2002). Letztendlich geht es dann weniger um die Behandlung einer Persönlichkeitsstörung als vielmehr um die Therapie der komorbid bestehenden Achse-I-Störung. Trotz fehlender Zulassungsstudien zur medikamentösen Behandlung von Persönlichkeitsstörungen hat sich die Kombination von Psycho-

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therapie mit adjuvanter medikamentöser Behandlung in der Praxis durchgesetzt. Vor diesem Hintergrund wäre es wünschenswert, wenn auch für die Behandlung von Persönlichkeitsstörungen wissenschaftlich fundierte Behandlungsrichtlinien aufgestellt würden. Diese Arbeit wurde bislang jedoch nur bei der Borderline Persönlichkeitsstörung in Ansätzen geleistet (APA, 2001). In Ermangelung ausreichender Daten erfolgt die medikamentöse Behandlung von Persönlichkeitsstörungen bisher noch im Rahmen des „Off-label-Use“, was zur Verunsicherung von Patienten und verschreibenden Ärzten führen kann. Die folgenden Bemerkungen sollen einen Orientierungsrahmen schaffen, der zunächst Aspekte der Komorbidität von Persönlichkeitsstörungen mit Achse-I-Störungen berücksichtigt. Danach werden biologische Grundlagen der Symptomatik von Persönlichkeitsstörungen dargestellt, die medikamentöse Behandlungsansätze ermöglichen. Die Pharmakotherapie wird dann anhand der Clustereinteilung des DSM-IV vorgestellt und unter besonderer Berücksichtigung polypharmazeutischer Behandlungsansätze diskutiert. Schon jetzt soll darauf hingewiesen werden, dass eine Polypharmazie bei Persönlichkeitsstörungen nicht zuletzt bei denjenigen Konstellationen, die mit autobzw. fremdagressiven Handlungen verbunden sind, häufig aus einer therapeutischen Hilflosigkeit resultiert. Generell ist ein polypharmazeutischer Ansatz in der Behandlung von Patienten mit Persönlichkeitsstörungen kritisch zu hinterfragen, obwohl er in Ausnahmefällen bzw. über kurze Zeiträume auch gerechtfertigt sein kann. Bei der medikamentösen Behandlung muss berücksichtigt werden, dass Nebenwirkungen wie Sedierung und mangelnde affektive Reagibilität nicht selten eine erfolgreiche psychotherapeutische Behandlung verhindern. Außerdem muss bei Einleitung polypharmazeutischer Strategien bedacht werden, dass es sich per definitionem bei Persönlichkeitsstörungen um zeitlich überdauernde Problemstellungen handelt, was die besondere Beachtung von Verträglichkeitsaspekten erfordert. Andererseits ist der Ausprägungsgrad von Verhaltensauffälligkeiten eng mit situativen Lebensumständen verbunden. Neueste Ergebnisse aus einer amerikanischen Langzeitstudie weisen auf eine geringe Zeitstabilität von Persönlichkeitsstörungen hin; so wurde bei der zwanghaften Persönlichkeitsstörung nur eine 2-JahresStabilität von 20% genannt (Shea et al. 2002). Auch der Verlauf der Borderline Persönlichkeitsstörung muss nach einer Verlaufsstudie von Zanarini et al. (2004) modulierbarer als zunächst erwartet eingeschätzt werden, da nach 4 Jahren die Hälfte der untersuchten Patienten nicht mehr die Kriterien für die Diagnose einer Borderline Persönlichkeitsstörung erfüllten. Die frühere Annahme einer stabilen Ausprägung von Persönlichkeitsstörungen über die Zeit hat lange pharmakologische Studien entmutigt.

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2. Behandlung der Komorbidität Betroffene suchen oft gerade wegen einer komorbid aufgetretenen Achse-I-Störung die Klinik auf. Häufiger Auslöser für einen Zusammenbruch der Bewältigungsstrategien und nachfolgende krisenhafte Zuspitzungen sind Veränderungen der psychosozialen Situation. Solche Ausgangsbedingungen sind bei verschiedenen Persönlichkeitsstörungen jedoch unterschiedlich: So kann z.B. ein Mensch mit einer Narzisstischen Persönlichkeitsstörung, der sein brüchiges Selbstwertgefühl bisher über Erfolg im Beruf stabilisiert hat, bei Verlust der Arbeitsstelle in eine massive depressive Verstimmung mit Selbstzweifeln bis hin zur Suizidalität geraten. Ein Patient mit Dependenter Persönlichkeitsstörung kann über Jahrzehnte in einer funktionierenden familiären und beruflichen Struktur unauffällig sein, aber bei Wegfall dieser haltgebenden Sicherheit einen Alkoholmissbrauch oder eine Angststörung entwickeln. Bei Komorbidität sind die jeweiligen evidenzbasierten Behandlungsrichtlinien hinsichtlich möglicher Kombinationen von Psychopharmaka bzw. von medikamentöser Behandlung und Psychotherapie der vorliegenden Achse-I-Störung zu beachten. Eine Persönlichkeitsstörung stellt keinesfalls einen Ausschlussgrund für eine pharmakologische Behandlung dar. Allerdings sollten die Patienten frühzeitig darauf aufmerksam gemacht werden, dass die Behandlung der Komorbidität nicht dazu geeignet ist, die persönlichen Schwierigkeiten in Gänze zu beheben, sondern dass es auch begleitender bzw. anschließender psychotherapeutischer Interventionen bedarf. Auch bei der Therapie komorbider Achse-I-Störungen sollten die psychotherapeutischen Interventionsmöglichkeiten nicht vernachlässigt werden: So erwiesen sich bei Leicht- bis Mittelgradigen Depressionen spezifische Psychotherapieverfahren (z.B. kognitive Verhaltenstherapie oder interpersonelle Therapie) gegenüber der Pharmakotherapie als gleichwertig (Gloagen et al. 1998). Nach Keller (2000) ist bei der Dysthymie, die häufig bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen diagnostiziert werden kann, die Kombination aus SSRI und einer multimodalen Verhaltenstherapie den einzelnen Verfahren überlegen. Darüber hinaus konnte Reynolds (1999) zeigen, dass sich Rückfälle bei ambulanten Patienten mit einer Depression durch Verhaltenstherapie wirksamer verhindern lassen als durch Antidepressiva. Eine neuere Studie von Geddes (2000) liefert auch Argumente für eine Kombination von Verhaltenstherapie und Antidepressiva, denn er konnte bei Patienten mit Psychotherapie eine erhöhte Ansprechrate auf Antidepressiva feststellen. Abgesehen von depressiven Verstimmungen ist auch die Rate an Angststörungen erhöht. Dies betrifft insbesondere das Cluster C der Persönlichkeitsstörungen. Jedoch treten Angststörungen auch bei histrionischen oder emotional instabilen Menschen auf. Nach einer neueren

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Studie an Angstpatienten erschwert die komorbide Diagnose einer Persönlichkeitsstörung oder einer Sozialen Phobie die Remission der Angstsymptome, sowohl unter kognitiver Verhaltenstherapie als auch unter Paroxetin (Berger et al. 2004). Die medikamentöse Behandlung von Patienten mit Angststörungen ist evidenzbasiert, allerdings gibt es nach Absetzen der Medikation häufig Rückfälle. Psychotherapeutische Verfahren, insbesondere die kognitive Verhaltenstherapie, erwiesen sich in zahlreichen Studien als wirksam in der Behandlung von Angststörungen. In Bezug auf die medikamentöse Therapie der Angststörungen werden in der Literatur neben den SSRIs und den Trizyklika auch Benzodiazepine, v.a. in den USA immer wieder als Optionen, auch in der Kombination, genannt. Hierbei ist allerdings, gerade aufgrund der durch die Benzodiazepine bedingten raschen Anxiolyse, das hohe Abhängigkeitspotenzial zu beachten. Darüber hinaus können fortgesetzte Gaben von Benzodiazepinen eine wirksame Expositionsbehandlung verhindern.

3. Gründe für eine Psychopharmakotherapie der Persönlichkeitsstörung Auch wenn keine Achse-I-Störung vorliegt, kann eine medikamentöse Behandlung von Symptomen einer Persönlichkeitsstörung sinnvoll sein. Schließlich können bestimmte Merkmale von Persönlichkeitsstörungen, wie z.B. Impulsivität, erhöhte affektive Auslenkbarkeit, Dissoziationen oder Vermeidungsverhalten einen Angriffspunkt für Psychopharmaka darstellen. Außerdem gibt es, wie im Weiteren darzustellen sein wird, gut begründete Überlegungen betreffs eines kontinuierlichen Überganges von Persönlichkeitsstörungen zu bestimmten Achse-I-Störungen. Die Spektrumhypothese (Siever u. Davis, 1991) geht von einem Kontinuum zwischen einzelnen Persönlichkeitsstörungen und bestimmten Achse-I-Störungen aus. So sollen die Cluster A-Persönlichkeitsstörungen über Zustände kognitiver Desorganisation bei extremer Ausprägung in Schizophrene Störungen übergehen können. Bei den Cluster B-Persönlichkeitsstörungen wird eine Verbindung zwischen Impulsivität und Impulskontrollstörungen bzw. zwischen affektiver Instabilität und affektiven Störungen gesehen. Schließlich zeigen die Cluster C-Persönlichkeitsstörungen, mit im Vordergrund stehenden ängstlich-vermeidenden Verhaltensweisen, Gemeinsamkeiten mit den Angststörungen. Vor diesem Hintergrund wurde aus den empirisch gestützten Erfahrungen über die Wirksamkeit der Psychopharmaka bei den jeweiligen Achse-I-Störungen eine Indikation bei der jeweiligen Persönlichkeitsstörung abgeleitet. Hierbei ist allerdings kritisch zu hinterfragen, ob die affektive Instabilität bei Borderline-Patienten sich nicht grundsätzlich von anderen affektiven Symptomen wie Depressivität unterscheidet. So konnte in einer

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Untersuchung an impulsiv aggressiven Menschen unter Sertralin zwar eine Verbesserung der affektiven Instabilität, nicht aber ein Rückgang der Depressivität gefunden werden (Kavoussi et al. 1994). Ein zweiter Zugangsweg, der die Persönlichkeitsstörungen in Zusammenhang mit biologischen Aspekten bringt, ist das Modell von Cloninger (1993) über die Neurobiologie des Temperaments. Hier werden drei unterschiedliche Temperamentsfaktoren beschrieben, die jeweils mit verschiedenen Transmittersystemen in Verbindung stehen sollen. Erstens „novelty seeking“, d.h. Reizsuche, also eine Suche nach neuen Erfahrungen und Belohnung, die mit dem dopaminergen Transmittersystem in Verbindung gebracht wird. Die Dimension „harm avoidance“ im Sinne einer starken Reaktion auf aversive Reize und einer Tendenz zur Vermeidung von Strafe und Situationen des Scheiterns wird mit dem serotonergen System in Zusammenhang gebracht. Schließlich wird die Temperamentsdimension „reward dependence“, also Abhängigkeit von Belohnung und die Orientierung an sozialer Zustimmung mit dem noradrenergen System in Zusammenhang gebracht. Zwar konnten Hamer et al. (1999) keine Assoziation zwischen dem S-Allel der 5-HTTLPR (serotonin transporter linked polymorphic region) und der von Cloninger als genetisch determiniert angenommenen Dimension Schadensvermeidung finden. In Tierversuchen stellte sich aber heraus, dass extraversive Faktoren wie exploratives Verhalten und Verhaltensaktivierung auf Belohnungsreize hin in Verbindung mit einem Regelkreis stehen, der die Amygdala und das ventrale Striatum einschließt und über dopaminerge Bahnen gesteuert wird (Robbins et al. 1996). Darüber hinaus ist bekannt, dass Dopaminagonisten Verhaltensaktivierung erleichtern, während Dopaminantagonisten exploratives Verhalten vermindern, wie z.B. an den Nebenwirkungen der klassischen Neuroleptika zu sehen ist. Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster B zeigen wiederum ein ausgeprägtes Maß an „novelty seeking“, was die Überlegungen von Cloninger untermauert. Bedrohliche Reize führen nach Davis et al. (1997) über einen monoaminergen Regelkreis zur Aktivierung von autonomen und somatischen Angstreaktionen. Darüber hinaus gibt es Hinweise für einen Zusammenhang des noradrenergen Systems mit der Reagibilität eines Menschen auf die Umwelt. So zeigen hochreagible Menschen eine hohe noradrenerge Aktivität, starker Rückzug geht einher mit geringer Aktivität dieses Transmitters (Steinberg et al. 1995). Insgesamt bleibt festzuhalten, dass das zunehmende Wissen über die biologischen Grundlagen von psychopathologischen Phänomenen, die wie z.B. Impulsivität im Gefolge von Persönlichkeitsstörungen auftreten, medikamentöse Behandlungsansätze begründet. An dieser Stelle muss allerdings erneut betont werden, dass es sich um Ansätze handelt, die jeweils auf ein Symptom eines komplexen Symptombildes fokussieren. Vor diesem Hintergrund kann eine effektive Behandlung der zugrunde

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liegenden Störung nicht erwartet werden. Dieser wichtige Gesichtspunkt soll bei den folgenden allgemeinen und speziellen Erörterungen zur psychopharmakologischen Behandlung stets vorausgesetzt werden.

4. Allgemeines zur Psychopharmakotherapie bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen Eine sachgerechte Behandlung von Persönlichkeitsstörungen erfordert in jedem Fall eine Psychotherapie, die – nach Notwendigkeit – durch eine Medikation ergänzt und unterstützt werden kann: Medikamentöse Behandlungsstrategien bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen müssen in einen Gesamtbehandlungsplan integriert sein. Die störungsspezifische Psychotherapie wird durch eine pharmakologische Intervention nicht überflüssig gemacht. Um negative Effekte auf die therapeutische Beziehung zu verhindern, sollte eine mögliche medikamentöse Behandlung zu Beginn der Psychotherapie angesetzt werden und nicht erst bei Stagnation der erwünschten Veränderungen, da dies zu einer Erschütterung der therapeutischen Beziehung führen könnte. Wirkmechanismus und Nebenwirkungen müssen mit dem Patienten ausführlich besprochen werden (Kapfhammer, 2003). Um die Compliance der Patienten zu fördern und den Einsatz der Medikamente zu begründen, müssen klare Zielsymptome definiert werden, wie z.B. Stimmungsschwankungen und Impulsivität bei den Cluster B-Persönlichkeitsstörungen (Herpertz SC, in Druck). Dies sollte explizit mit den Patienten besprochen werden. Wichtig ist dabei, dass von Beginn an klar ist, dass es bei der medikamentösen Therapie nicht um die Heilung der Persönlichkeitsstörung gehen kann, sondern darum, umschriebene Symptome abzuschwächen bzw. Hilfestellungen zur Bewältigung aktueller Schwierigkeiten zu geben. Demzufolge kann eine adjuvante Pharmakotherapie eine „Krücke“ zur besseren Nutzung der psychotherapeutischen Interventionen darstellen. Bei Auswahl des Präparates sollte der suchterzeugende Charakter und auch die potenzielle Toxizität eines Präparates im Hinblick auf das suizidale Risiko eines Patienten abgeschätzt werden. So besteht z.B. bei der Borderline, der Antisozialen und Narzisstischen Persönlichkeitsstörung, die mit einem hohen suizidalen Risiko von ca. 10% einhergehen, die Gefahr, dass Medikamente im Rahmen krisenhafter Zuspitzungen autodestruktiv eingesetzt werden können. Bei Persönlichkeitsstörungen aus dem Cluster C, wie auch bei den anderen Persönlichkeitsstörungen kann die Gabe von Benzodiazepinen Suchtentwicklungen begünstigen.

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5. Pharmakotherapie der einzelnen Persönlichkeitsstörungen Wie bereits erwähnt existieren bislang erst wenige kontrollierte Studien zur Wirksamkeit medikamentöser Behandlung bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen. Zur Borderline Persönlichkeitsstörung des Cluster B, die in den letzten Jahren intensiv untersucht wurde, wurden dennoch schon Behandlungsempfehlungen erstellt (APA, 2001), auf die noch einzugehen sein wird. Evidenzbasierte Befunde gibt es auch zur Ängstlichvermeidenden bzw. Selbstunsicheren Persönlichkeitsstörung des Cluster C. Sie resultieren aus Medikamentenstudien bei Sozialer Phobie. Schließlich kann sich auch die medikamentöse Behandlung der Schizotypen Persönlichkeitsstörung (Cluster A) auf Daten stützen. Anhand der vorgenannten Störungen lässt sich somit eine Cluster-orientierte Pharmakotherapie skizzieren:

5.1. Cluster A: Prototyp Schizotype Persönlichkeitsstörung Das Cluster A der Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV subsumiert neben der Schizotypen Persönlichkeitsstörung auch die Paranoide und Schizoide Persönlichkeitsstörung. Hierzu zählen Menschen, die sich durch sonderbares exzentrisches Verhalten auszeichnen. Sie sind emotional wenig reagibel und misstrauisch. Bei vermeintlichen Kränkungen und Bedrohung kann die Stimmung rasch in Wut umschlagen. Sie leben isoliert und haben kaum zwischenmenschliche Kontakte. Darüber hinaus weisen Patienten mit Schizotyper Persönlichkeitsstörung Wahrnehmungs- und Denkstörungen auf, die unter psychosozialer Belastung psychotische Formen annehmen können. Aufgrund der Nähe zur Schizophrenie (in der ICD-10 ist die Schizotype Persönlichkeitsstörung in der Kategorie F 20 als Schizophrene Spektrumserkrankung subsumiert) gelten hier Neuroleptika als Mittel der ersten Wahl. Kopp et al. (2002) konnten in einer Arbeitsgedächtnisaufgabe unter Haloperidol bei Menschen mit Schizotyper Persönlichkeitsstörung eine signifikante Verbesserung des selektiven assoziativen Lernens finden. Die Datenlage zur Wirksamkeit von atypischen Neuroleptika bei der Schizotypen Persönlichkeitsstörung muss als spärlich bezeichnet werden. In einer randomisierten, plazebo-kontrollierten klinischen Studie konnte an 25 Patienten mit Schizotyper Persönlichkeitsstörung die Wirksamkeit von niedrigen Risperidon-Dosierungen auf die Positiv- und Negativ-Symptomatik nachgewiesen werden (Koenigsberg et al. 2003). Eine offene Studie von Keshavan et al. (2004) zeigte für Olanzapin in der Therapie der Schizotypen Persönlichkeitsstörung signifikante Verbesserungen im Hinblick auf psychotische Symptomatik, depressive Symptome und allgemeine Funktionsfähigkeit. Dies entspricht klinischen Beobachtungen bei diesen Patienten dahingehend, dass durch

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Atypika eine erhöhte Stresstoleranz sowie ein Abbau des Misstrauens und eine verbesserte Kontaktfähigkeit resultieren. Eine offene Studie von Markovitz et al. (1991) fand unter hochdosierter Gabe von Fluoxetin eine Besserung von zahlreichen Symptomen ohne Exazerbation einer produktiv-psychotischen Symptomatik. Ein polypharmazeutischer Behandlungsansatz, der bisher nicht in klinischen Studien überprüft wurde, könnte somit darin bestehen, ein Neuroleptikum mit einem Antidepressivum zu kombinieren.

5.2. Cluster B: Prototyp Borderline Persönlichkeitsstörung Unter die Cluster B-Persönlichkeitsstörungen nach DSM-IV fallen die Antisoziale, die Borderline, die Histrionische und die Narzisstische Persönlichkeitsstörung. Betroffene zeigen dramatisches oder launisches Verhalten und eine ausgeprägte emotionale Labilität. Weitere charakteristische Merkmale sind Impulsivität, starke Wut und Unfähigkeit, diese zu kontrollieren. Das Verhalten in Beziehungen ist geprägt von einer Tendenz zur Idealisierung und Entwertung sowie Schwierigkeiten im Umgang mit Nähe und Distanz. Selbstschädigende und suizidale Verhaltensweisen sind typisch, bei der Narzisstischen und der Antisozialen Persönlichkeitsstörung auch Fremdaggressivität. Gemeinsam liegt allen Persönlichkeitsstörungen dieses Clusters ein wenig ausgeprägtes Selbstwertgefühl zugrunde, so dass bei berechtigter und unberechtigter Kritik Gefühle wie Wut, Scham oder Demütigung aufkommen. In den letzten Jahren sind einige klinische Studien bei Patienten mit Borderline Persönlichkeitsstörung durchgeführt worden, die eine adjuvante Pharmakotherapie in Kombination mit einer störungsspezifischen Psychotherapie erfolgversprechend erscheinen lassen. Hier bieten sich unterschiedliche Symptome als Angriffspunkte für eine medikamentöse Therapie an: Stimmungsschwankungen und erhöhte Angstbereitschaft, Impulsivität und selbstschädigendes Verhalten sowie dissoziative Phänomene. Durch die grundlegende Emotionsregulationsstörung mit intensiven Affekten, einer niedrigen Reizschwelle und einem verzögerten Rückgang der Emotionen zum Ausgangsniveau geraten BorderlinePatienten leicht in Anspannungszustände. Selbstverletzungen, parasuizidale Handlungen und bulimische Ess-/Brechattacken sowie andere impulsive Verhaltensweisen wie episodischer Drogen- und Alkoholmissbrauch werden eingesetzt, um Anspannung zu reduzieren und aversive Emotionen zu vermeiden. Somit besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Affektregulationsstörung und der Impulsivität im Sinne einer gegenseitigen Verstärkung (Herpertz, 2003). Im Rahmen der Selbstschädigung kommt es häufig zu dissoziativen Phänomenen mit verminderter Schmerzwahrnehmung und Amnesien. Gelegentlich berichten Patienten über Wahrnehmungsstörungen, die aber gewöhnlich aufgrund der erhal-

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tenen Realitätskontrolle als Pseudohalluzinationen zu werten sind (Dammann, 2003). Schon die Beschreibung dieses bunten Symptombildes bei Patienten mit Borderline Persönlichkeitsstörung lässt vermuten, dass Medikamente aus unterschiedlichen Stoffgruppen hilfreich sein könnten. Bei der Kombination von Psychotherapie und Pharmakotherapie in der Behandlung von Borderline-Patienten müssen verschiedene Aspekte beachtet werden: Die Gabe von Medikamenten kann bei diesen Patienten das ausgeprägte negative Selbstbild verstärken oder, je nachdem in welcher Phase der Therapie es eingesetzt wird, auch als Bestrafung erlebt werden. So können Gefühle von Ohnmacht und Hilflosigkeit verstärkt werden, obwohl in der Psychotherapie versucht wird, die Eigenverantwortung des Patienten zu fördern. Darüber hinaus kann die Pharmakotherapie zu Regressions- und Externalisierungstendenzen mit dem Bedürfnis nach Umsorgtwerden und Verstärkung der passiven Mechanismen führen. Außerdem besteht bei den oft chronisch suizidalen und impulsiven Patienten die Gefahr autodestruktiver Medikamenteneinnahmen in psychotherapeutischen Krisen, weshalb wenig toxischen Substanzen der Vorzug zu geben ist. Eine tragfähige therapeutische Beziehung ist Voraussetzung für eine medikamentöse Begleittherapie. Diese sollte zu Beginn der Behandlung mit Aufklärung über Wirkung und Nebenwirkungen besprochen werden. Vom Patienten positiv erlebte Effekte der Medikation können zur Festigung der therapeutischen Allianz beitragen. Vermieden werden sollte die Gabe eines Medikamentes in Situationen therapeutischer Stagnation oder bei einer gescheiterten Psychotherapie. Im Hinblick auf die Pharmakotherapie von Persönlichkeitsstörungen gibt es überzeugende Hinweise für eine positive Wirkung von SSRIs. So konnten Rinne et al. (2002) in einer doppelblinden plazebokontrollierten Studie an Borderline-Patienten eine signifikante Abnahme der Stimmungsschwankungen unter Fluvoxamin zeigen und hiermit die Vorbefunde von Salzman et al. (1995) bestätigen. Auch die Untersuchung von Coccaro et al. (1997) zeigte über eine signifikante Verbesserung der affektiven Instabilität hinaus auch eine Abnahme der impulsiven Aggressivität bei männlichen Probanden. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf die Wirksamkeit atypischer Neuroleptika bei Patienten mit Borderline Persönlichkeitsstörung. So konnten Zanarini et al. (2001) in einer doppelblinden plazebokontrollierten Studie unter Olanzapin eine signifikante Reduktion von Angst, paranoider Wut und interpersoneller Sensitivität finden. In einigen offenen Studien konnten positive Effekte anderer atypischer Neuroleptika wie Risperidon und Clozapin auf Aggression, Depressivität, Suizidalität und affektive Instabilität nachgewiesen werden (Rocca et al. 2002, Benedetti et al. 1998), wobei bei dieser Patientengruppe jedoch eine nicht unerhebliche Placebo-Ansprechbarkeit zu vermuten ist.

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Studien zur Wirksamkeit von Moodstabilizern bei der Borderline Persönlichkeitsstörung erbrachten inkonsistente Ergebnisse. So gibt es Hinweise für positive Effekte von Lamotrigin (Pinto et al. 1998). Bei komorbid zur Borderline Störung vorliegender Bipolarer Störung fanden Frankenburg et al. (2002) eine signifikante Überlegenheit von Valproat gegenüber Placebo, insbesondere im Hinblick auf die Verbesserung von Wut, impulsiver Aggressivität und zwischenmenschlichen Fertigkeiten. Die einzige doppelblinde placebokontrollierte Studie mit Valproat an BorderlinePatienten ohne Komorbidität erbrachte allerdings keine überzeugenden Befunde (Hollander et al. 2001). In der klinischen Praxis erhalten Borderline-Patienten häufig Carbamazepin, wozu jedoch widersprüchliche Befunde existieren. Eine kontrollierte Studie von de la Fuente (1994) an 20 Borderline-Patienten erbrachte keine positiven Effekte der Medikation, während Cowdry (1988) eine Reduktion dysfunktionaler Verhaltensweisen feststellen konnte. Eine weitere Alternative zur Stimmungsstabilisierung bei Borderline-Patienten könnten nach ersten vielversprechenden Daten Omega-3-Fettsäuren darstellen (Zanarini et al. 2003). Insgesamt existiert eine ausreichend empirisch abgesicherte Rationale für die Anwendung von SSRIs und atypischen Neuroleptika, auch Kombinationen können in manchen Fällen sinnvoll sein. Allerdings kommt es aufgrund der krisenhaften Zuspitzungen bei Patienten mit Borderline Störungen häufig zu einem dreigleisigen oder oftmals noch unübersichtlicheren medikamentösen Behandlungsschema. So sehen wir nicht selten Patienten, die gleichzeitig mit einem Phasenprophylaktikum, einem atypischen Neuroleptikum sowie einem Antidepressivum behandelt werden und zusätzlich einen manifesten Benzodiazepinabusus betreiben. Die damit verbundenen Probleme sollen anhand eines Fallbeispiels erörtert werden: Eine junge Borderline-Patientin stellte sich zur stationären Psychotherapie in unserer Klinik vor. Sie war behandelt mit Olanzapin 20 mg, Carbamazepin 1200 mg und Citalopram 20 mg. Zusätzlich nahm sie bei Bedarf, z.B. Unruhe oder Schlafstörungen, Lorazepam 0,5–1 mg ein. Sie wirkte unter diesem Behandlungsregime sediert und kaum emotional reagibel. Außerdem hatte sie 15 kg an Gewicht zugenommen. Trotz der Medikation bestanden weiterhin Anspannungszustände, mindestens zweimal pro Woche kam es zu einer Selbstverletzung. Infolge der Medikation und der massiven Gewichtszunahme fühlte sich die Patientin schlapp, ihr negatives Selbstwertgefühl hatte sich bis hin zu ausgeprägtem Selbsthass verstärkt. Darüber hinaus war die Patientin in diesem Zustand für psychotherapeutische Interventionen nicht zugänglich, da sie in den Gruppentherapien müde und unkonzentriert war.

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Derartige polypharmazeutische Behandlungsversuche sind wenig sinnvoll. Sie entspringen einem Gefühl der Hilflosigkeit und Überforderung mit Patienten, die im therapeutischen Kontakt fordernd und aggressiv sein können und deren autodestruktives Verhalten in Kombination mit hoher Impulsivität und chronischer Suizidalität auch ein hohes Risiko birgt. Wenn eine polypharmazeutische Behandlung unvermeidlich scheint, sollten folgende Gesichtspunkte bedacht werden: Bei Patienten, die komorbid eine Essstörung und damit verbunden eine ausgeprägte Körperschemastörung aufweisen, ist die medikamentös bedingte Gewichtszunahme zu beachten. Bei Kombination von atypischen Neuroleptika mit Phasenprophylaktika, insbesondere Valproat oder Lithium, ist diese Nebenwirkung häufig, wenn nicht sogar die Regel. Vor diesem Hintergrund können die Medikamente trotz hoher Dosierungen sogar zu einer Befundverschlechterung führen. Es empfiehlt sich, die Medikation im Hinblick auf bestimmte Zielsymptome auszuwählen und dies den Patienten zu erklären. Je nachdem, ob Stimmungsschwankungen und Impulsivität oder aber dissoziatives Erleben, Beziehungsideen und andere psychoseähnliche Symptome vorliegen, ist ein SSRI oder ein Atypikum in 1. Wahl auszuwählen (APA, 2001). SSRIs gelten bei Impulsivität und Selbstverletzungen als Medikamente der ersten Wahl, allerdings können hier auch atypische Neuroleptika hilfreich sein. Bei Beziehungsideen, Derealisation und Depersonalisation und anderen psychoseähnlichen Symptomen kann ein medikamentöser Behandlungsversuch mit atypischen Neuroleptika gemacht werden. Die Orientierung an der individuellen im Vordergrund stehenden Symptomatik ist demnach sinnvoll, um zwischen Atypikum und Antidepressivum zu unterscheiden. Behandlungsalgorithmen, wie sie die APA vorgelegt hat (2001), können für den behandelnden Arzt eine attraktive Vorgabe darstellen, um bei behandlungsresistenten Fällen pragmatische Entscheidungen zu treffen. Angesichts der vielfältigen Symptomatik von Borderline-Patienten leisten sie allerdings auch einer Polypharmazie Vorschub (Kapfhammer, 2003).

5.3. Cluster C: Prototyp Vermeidend-Selbstunsichere Persönlichkeitsstörung Zum Cluster C zählen die Selbstunsichere, die Dependente und die Zwanghafte Persönlichkeitsstörung. Die erstere, auch Ängstlich-vermeidende Persönlichkeitsstörung genannt, ist eine der häufigsten Persönlichkeitsstörungen. Gesicherte pharmakologische Befunde existieren nur für die Selbstunsichere Persönlichkeitsstörung, die sich durch ein ausgeprägtes Vermeidungsverhalten in sozialen Situationen, innere Anspannung und massive Ängste vor Kritik und Missbilligung durch andere aus-

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zeichnet. Betroffene sind der Überzeugung, unattraktiv und sozial unbeholfen zu sein. Die Befundlage stützt sich auf Studien zur sozialen Phobie, die aber nach Wälte (2003) zumindest, was den generalisierten Subtyp der Sozialen Phobie betrifft, mit der Selbstunsicheren Persönlichkeitsstörung gleichgesetzt werden kann. In einer Untersuchung an Patienten mit Sozialer Phobie konnten Stein et al. (2002) unter Paroxetin signifikant weniger Rückfälle im Vergleich zu Placebo feststellen. In einer Langzeitstudie (Liebowitz et al. 1999) wurde die Wirksamkeit einer kognitiv-verhaltenstherapeutischen Psychotherapie im Vergleich zu medikamentöser Behandlung mit dem irreversiblen MAO-Hemmer Phenelzin untersucht. Während in der Akutphase die Pharmakotherapie signifikant überlegen war, zeigten die Patienten mit Psychotherapie eine geringere Rückfallrate 6 Monate nach der Behandlung. Bezüglich des reversiblen MAO-Hemmers Moclobemid gibt es widersprüchliche Daten: Versiani et al. (1992) konnten in einer doppelblinden-placebokontrollierten Studie bei 80% der Patienten eine deutliche Reduktion der Symptomatik finden, während Schneier et al. (1998) kaum Unterschiede gegenüber der Placebogruppe feststellen konnten. Insgesamt können SSRIs in Kombination mit kognitiver Verhaltenstherapie zur Behandlung der selbstunsicheren Persönlichkeitsstörung sinnvoll sein. Laut den vorgenannten Autoren haben sich auch bezüglich irreversibler MAO-Hemmer Hinweise auf eine Wirksamkeit ergeben. Aufgrund des problematischen Nebenwirkungsprofils können sie allerdings nur als Mittel der 2. Wahl gelten. Studien zur Pharmakotherapie der dependenten und zwanghaften Persönlichkeitsstörung stehen aus. Dennoch lässt die bisherige Datenlage keine abschließenden Aussagen zur Kombinationstherapie zu. In Anbetracht der Rückfallprophylaxe ist die Verhaltenstherapie sicher erfolgversprechender. Falls andere Komorbiditäten vorliegen, scheint die Kombination von Psychotherapie und Medikation sinnvoll zu sein. Bei der Kombination von Psychotherapie und Pharmakotherapie muss jedoch beachtet werden, dass sedierende bzw. angstlösende Medikamente in der Behandlung von selbstunsicheren Patienten die wichtige Erfahrung einer verbesserten Selbstwirksamkeit abschwächen können. Eine einseitige medikamentöse Therapie, z.B. mit Tranquilizern, behindert konfliktzentrierte Therapien und erschwert positive Erfahrungen bei den Expositionsübungen.

6. Fazit Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei der Behandlung von Persönlichkeitsstörungen begleitend zu einer störungsspezifischen Psychotherapie eine adjuvante Pharmakotherapie sinnvoll sein kann. Die Wahl des Medikamentes sollte sich an Zielsymptomen orientieren und insbe-

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sondere bei suizidalen Patienten das Gefährdungspotenzial berücksichtigen. Aufgrund der Komplexität der Persönlichkeitsstörungen und der oft bunten Symptomatik können manchmal auch mehrgleisige Behandlungen erforderlich werden. Gerade die Vielfältigkeit der Symptome und Problemstellungen verführt aber auch zu einer unkritischen Polypharmazie. Medikamentöse Behandlungsansätze sollten daher im Behandlungsverlauf regelmäßig kritisch hinterfragt werden. Therapie der ersten Wahl zur wirkungsvollen und dauerhaften Verbesserung bestimmter Verhaltens-, Gefühls- und Denkmuster bleibt die störungsspezifische Psychotherapie. Die vorab angestellten Überlegungen führen zu folgenden konkreten Handlungsanweisungen: 1. Die medikamentöse Behandlung sollte, abseits von Krisensituationen, nur unter begleitender Psychotherapie durchgeführt werden. 2. Die Möglichkeit der pharmakologischen Behandlung und deren Rationale sollte zu Beginn der Therapie besprochen werden. 3. Mögliche Nebenwirkungen der Behandlung sollten umfassend und frühzeitig transparent gemacht werden. 4. Die medikamentöse Therapie sollte keine Reaktion auf eine gescheiterte Psychotherapie sein. 5. Vor Beginn der Behandlung gilt es, zusammen mit dem Patienten klare Zielsymptome zu definieren. 6. Auswirkungen der medikamentösen Behandlung auf die therapeutische Beziehung sind zu beachten und zu besprechen. 7. Bei Auswahl des Medikamentes ist die Toxizität zu berücksichtigen. 8. Die Gabe von suchterzeugenden Substanzen sollte vermieden werden.

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BERND IBACH

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

1. Einführung Polypharmazie ist der gleichzeitige Gebrauch von mehreren Medikamenten und ergibt sich bei älteren Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen aus verschiedenen Umständen. Die mit zunehmendem Alter ansteigende somatische und psychiatrische Morbiditätsinzidenz und -prävalenz führt häufig zur gleichzeitigen Verordnung von mehreren Medikamenten. Polypharmazeutische Strategien mit Psychopharmaka werden speziell bei psychiatrischer Komorbidität, bei Vorliegen unterschiedlicher Zielsymptome derselben psychiatrischen Erkrankung, bei ausbleibender oder unzureichender Wirksamkeit einer Monotherapie und zur Phasenprophylaxe von affektiven Störungen eingesetzt. Einfluss haben ferner die Wünsche der Patienten und Angehörigen, persönliche Verordnungsgewohnheiten oder Marketingstrategien. Was können die Vorteile der Polypharmazie mit Psychopharmaka in der Gerontopsychiatrie sein? Aus ärztlicher Sicht ist das primäre Ziel der Polypharmazie eine effektivere Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen. Bei unzureichendem Ansprechen können zum Vorteil der Patienten und Angehörigen die Wirksamkeit oder Wirklatenz einer Behandlung verbessert werden. Demgegenüber sind auf der anderen Seite die damit verbundenen Risiken sorgfältig abzuwägen. Sie führen zu einem erhöhten Potenzial für unerwünschte Wirkungen und zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit für die ordnungsgemäße Einnahme der Medikamente. Beim älter werdenden Menschen führt außerdem der physiologische Alterungsprozess zu erheblichen Veränderungen von Pharmakodynamik und -kinetik. Im Gegensatz zur klinischen Realität ist die Studienlage zur polypharmazeutischen Anwendung von Psychopharmaka ausgesprochen schlecht, weil Senioren in klinischen Studien unterrepräsentiert sind. Ein großer Teil der Behandlung mit Medikamenten in der Gerontopsychiatrie beruht daher auf persönlicher Erfahrung der behandelnden Ärzte. Das heißt, dass die Frage nach der Wirksamkeit und Sicherheit einer polypharmazeu-

140

tischen Strategie mit Psychopharmaka bei älteren Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen weitgehend unklar ist.

2. Epidemiologie Das Fazit einer großen Anzahl von Kommentaren und Untersuchungen lautet: Polypharmazie birgt ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen und -wechselwirkungen (Nolan 1988, Bates 1999). Trotzdem stieg der Gebrauch von Psychopharmaka bei hochbetagten Heimbewohnern (> 85 Jahre) in Finnland zwischen 1991 und 1999 von 7% auf 10% an (Linjakumpu 2002). Bei 984 untersuchten stationär-psychiatrischen Patienten wurde die praktizierte Polypharmazie (hier definiert als > 6 verordnete Medikamente) im Wesentlichen auf eine Multimorbidität zurückgeführt, die positiv mit dem Faktor Alter korrelierte (Viola 2004). Ein solcher Zusammenhang konnte bereits 1976 an 1276 älteren, US-amerikanischen hospitalisierten psychisch Kranken beobachtet werden (Prein 1976). Auf ein erhöhtes UAW-Risiko unter Polypharmazie mit Psychopharmaka weist eine neuere US-amerikanische Studie hin (Gurwitz 2005). Psychiatrische Symptome (zu starke Sedierung, Verwirrtheit, Halluzinationen, Delir) gehören danach zu den häufigsten und vermeidbaren UAW, wie sie in 24% einer Population von 1247 älteren Heimbewohnern (Ø 87 Jahre) beobachtet und in 97% als vermeidbar eingestuft worden waren. Unabhängiger Risikofaktor war die Anzahl der eingenommenen Medikamente (odds ratio = OR = relatives Risiko 1.4–2.1). Noch höher lag die OR für Patienten, die Antipsychotika (3.4) oder Antiepileptika (3.7) einnahmen.

Tabelle 1 Polypharmazie ... nimmt mit steigendem Alter zu ... nimmt mit somatischer und cerebraler Multimorbidität zu ... trägt richtig eingesetzt zur Verbesserung der Lebensqualität im höheren Alter bei ... erhöht das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen

141

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

Patienten mit Demenz (n = 2376) > 65 Jahre

Abb. 1. Polypharmazie (AMÜP Bayern) bei stationären psychiatrischen Patienten mit Demenz (Ibach und Wagmann, AMÜP-Bayern)

v

In einer eigenen Untersuchung, die auf Daten aus dem Arzneimittelsicherheitsprogramm der bayerischen psychiatrischen Bezirkskrankenhäuser basieren (AMÜP – Arzneimittelüberwachung in der Psychiatrie) lag der Anteil der Demenzkranken (n = 2376), die mit 1 Psychopharmakon behandelt wurden bei 93,1%. Der Anteil von Patienten mit 5 oder mehr Psychopharmaka betrug 5,9%. Die Wahrscheinlichkeit für eine UAW-Meldung bei Mehrfachtherapie mit Psychopharmaka war im Vergleich zur Monotherapie um den Faktor OR = 2.5 erhöht (Abb. 1) (Ibach und Hajak 2005). Grundsätzlich muss von einer höheren UAW Rate bei der allgemeinen Arzneimitteltherapie im Senium ausgegangen werden (2–10% vs. 20–25% in einer älteren Population) (Chutka 1995). Der eindeutig belegte Zusammenhang zwischen Alter und einer erhöhten Gesamtzahl von Medikamentenverordnungen hängt mit der ansteigenden Prävalenz von chronischen Erkrankungen im fortgeschrittenen Alter zusammen.

3. Pharmakologie Im Rahmen des physiologischen Alterungsprozesses kommt es zu Veränderungen von Organfunktionen, die von klinisch-pharmakologischer Relevanz sind. Aus pharmakokinetischer Sicht finden Veränderungen der gastrointestinalen Resorption, der Medikamentenverteilung, der leberassoziierten Biotransformation [Phase I (CYP 450)], Metabolisierung sowie der renalen Exkretion statt (Turnheim 2001, Siegmund 2001). So flutet z.B.

142

Clomethiazol bei älteren Menschen aufgrund des reduzierten First-passMetabolismus in der Leber erheblich schneller und stärker an als bei jüngeren Patienten (die systemische Bioverfügbarkeit ist im Alter um den Faktor 2–7 erhöht). Durch die parallele Verordnung von Acetylcholinesteraseinhibitoren kann es zu einer Wirkungsverstärkung von Digoxin und β-Blockern kommen (Bradycardie). Die im höheren Alter leicht reduzierte Albuminkonzentration spielt klinisch keine Rolle. Bei Patienten mit Albuminverlust jedoch muss mit einer reduzierten Verfügbarkeit hoch eiweißgebundener Arzneimittel gerechnet werden. Die kontinuierliche Abnahme der renalen Clearence führt zu einer verminderten Ausscheidung von Pharmaka im Alter und ist klinisch hoch relevant. So kann das renale Interaktionspotenzial von Memantin z.B. die Wirkung von Hydrochlorothiazid, L-DOPA, Neuroleptika oder MAO-Hemmern verstärken (tubuläre Sekretion). Pharmakodynamisch ist aufgrund einer Abnahme der D2-Rezeptorendichte im Striatum von einem höheren Risiko für extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen auszugehen. Dieses Risiko wird durch die häufige Kombination von hoch- und niederpotenten Neuroleptika noch einmal erhöht. Die im fortgeschrittenen Alter verstärkte Sensibilität der Benzodiazepinrezeptoren führt zu einer erhöhten Effektivität für erwünschte wie auch unerwünschte UAW von Benzodiazepinen (BZD), die durch eine Kombination mit weiteren sedierenden Psychopharmaka erheblich verstärkt werden können. Sicherer wird deren Anwendung durch den Einsatz von Substanzen mit kurzer Halbwertszeit und möglichst geringem Abhängigkeitspotenzial.

Physiologie des Alterungsprozesses (ausgewählte Beispiele) Pharmakokinetik:

Nierenfunktion

Pharmakodynamik: Neurotransmittersysteme dopaminerg: D2-Rez. im Striatum cholinerg:

Neurone/CAT

adrenerg:

β-Rec. Empfindlichkeit α-Rec.

GABA-erg:

BZD-Rez.-Sensibilität

Rez. = Rezeptoren, CAT = Cholin-Acetyl-Transferase, GABA = Gamma-Amino-Butyr-Säure, BZD = Benzodiazepine

Abb. 2. Altersassoziierte Modulation der Organfunktionen

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

143

4. Schwarze Listen? Es existieren Listen, die Empfehlungen zu Arzneimitteln geben, die bei älteren Patienten nicht oder nur mit großer Vorsicht eingesetzt werden sollten (Carlson 1996, Fick et al. 2003). Ihr Nachteil ist, dass sie die individuellen Besonderheiten des jeweiligen Patienten mit seinen Co-Morbiditäten und seiner polypharmazeutischen Situation oder eine seltene Indikationsstellung in der erforderlichen Komplexität nicht berücksichtigen können. Außerdem differieren sie in der Zusammensetzung der quasi indizierten Medikamente. Solche Tabellen können prinzipiell eine Entscheidungshilfe für den behandelnden Arzt darstellen, eine individualisierte Entscheidungsfindung jedoch keinesfalls ersetzen.

5. Evidenz und Polypharmazie mit Psychopharmaka in der Alterspsychiatrie Einerseits wird postuliert, dass ältere Patienten zu viele Medikamente in falscher Indikation und zu niedriger Dosierung verordnet bekommen, um diese dann gar nicht oder nur unregelmäßig einzunehmen (Rochon 1999). Diese Einschätzung wird durch das vielzitierte Prinzip „je weniger Medikamente desto besser“ gestützt. Sofern jedoch Medikamente mit nachgewiesener Wirksamkeit und damit klarer Indikationsstellung eingesetzt werden können, stellt sich die Situation anders dar. Auf der Basis einer individuellen Nutzen-Risikoabwägung muss in jedem Behandlungsfall erneut entschieden werden, welche Therapieoption für den betreffenden Patienten sinnvoll ist. Entscheidungsgrundlage hierfür stellt evidenzbasiertes medizinisches Wissen dar, das ausgehend von kontrollierten klinischen Studien bis hin zu fundierter Expertenerfahrung reichen kann. Ältere Menschen sind in klinischen Studien erheblich unterrepräsentiert (Schmucker 1999). So waren ältere Patienten von Studien zur Prophylaxe der Hyperlipidämie ausgeschlossen worden, obwohl etwa 80% der Lipidsenker an Patienten > 65 Jahre verordnet werden. Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit der Polypharmazie mit Psychopharmaka bei älteren Patienten sind rar, kontrollierte Studien sind die völlige Ausnahme. Die derzeit über das National Center for Biotechnology Information zugänglichen Studien wurden systematisch analysiert. Studien zur Polypharmazie mit Psychopharmaka im höheren Alter (> 65 Jahre) werden im folgenden Kapitel dargestellt und, sofern möglich, in konkrete Handlungsempfehlungen für die klinische Praxis umgesetzt.

Evidenz

Autor

Design

T (Wo)

Grad

Stärke

III

C

Weiser et al. 2002

r, os

20

III

C

Bergman et al. 2003

r, os

III

C

Klatte et al. 2003

Ib

D

Ib

Diagnose

n

Mittleres Alter [SD] Gruppen

Fragestellung/Medikamente

Medikament (Dosis in mg/d)

Ergebnisse Wirksamkeit

Verträglichkeit Gastrointestinale UAWs häufiger in RivGruppen. UPDRS schlechter in Ris-Gruppen (ss) AIMS: Verschlechterung unter Perphenazin

Alzheimer-, vaskuläre und MischDemenzen

90

73.5 [6.3] 76.7[8.4]

Kommt es unter der Kombination Risperidon und Rivastigmin zu Interaktionen?

Ris (0.5-2) Riv (3-12)

–

4

AD

12

72.8 [5.6] 75.3 [7.4]

Ist die Kombination Donepezil + Perphenazin besser wirksam als Monotherapie und kommt es zu pharmakologischen Interaktionen?

Don (5) Per (8-16)

Retrospektiv

52

AD

40

73.6 [8.5]

Verbessert die gleichzeitige Einnahme von Vitamin E die Wirksamkeit von Donepezil bei der Alzheimerkrankheit?

Vit E (1000 U) Don (5)

Finkel et al. 2004

db,pc,r

8-20

AD

244 76 [8]

Ser (25-200) Don (5-10)

C

Okereke et al. 2004

db,pc,r

2

AD Parkinsonkrankheit

51

Ib

D

Tariot et al. 2004

db,pc,r

24

AD

404 75.5 [8.5]

Ist die Kombination von Sertralin und Donepezil wirksamer und sicherer als Donepezil und Placebo? Ist die Kombination Donepezil + L-Dopa/Carbidopa sicher und kommt es zu pharmakokinetischen Interaktionen? Ist die Kombination Memantin und Donepezil wirksamer als Don Monotherapie und sicher?

Kombinationstherapie signifikant besser (MMSE, PANSS) Kombination signifikant besser als Don Monotherapie (MMSE im Vergleich mit CERADDatenbank) Keine signifikanten Unterschiede

III

C

Moretti et al. 2004

os

72

Subcorticale 62 vaskuläre Demenz

72.6 [1.3]

77.6 [1.2] 76.5 [5.2]

Ist Rivastigmin besser wirksam als Aspirin plus Nimodipin?

144

Tabelle 2. Studien zur Polypharmazie bei Demenz

Don (5-10) L-Dopa [m] Carbidopa [m] Don (5-10) Mem (5-20)

3-6mg/d 100 + 60mg

[m]

Ser/Don: Diarrhö, Angst,Halluzinationen Ser: Nervosität häufiger

–

UAWs entsprechen denen der DonMonotherapie

Klinisch signifikante Überlegenheit von Don + Mem vs. Don + PL Hinsichtlich Kognition (z.B. MMSE) und Alltagskompetenzen Riv besser als Kombination (ss)

Signifikant häufiger Verwirrtheit unter Mem + Don keine Hinweise für Med.-Interaktionen

Skalen:

Ham-D Hamilton rating scale for depression, MMSE MiniMentalScore, MADRS Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, AIMS Abnormal Involuntary Movement Scale, NL Neuroleptika, IPT Interpersonelle Psychotherapie, UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

Medikamente: Cit Citalopram, Don Donepezil, Fluo Fluoxetin, Lor Lorazepam, Li Lithium, Mem Memantin, Met Methylphenidat, Nor Nortriptylin, Ö Östrogen, Per Pergolid, Phe Phenelzin, Pram Pramipexol, Ris Risperidon, Riv Rivastigmin, Ser Sertralin, Vit E Vitamin E.

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

Studiendesign: eb Einfachblind, db doppelblind, r randomisiert, pc Placebo kontrolliert, os offene Studie, [m] fehlende Angabe, SD Standardabweichung, UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen.

145

Evidenz

Autor

Design

T (Wo)

Diagnose

n

Mittleres Alter [SD] Gruppen

Grad

Stärke

III

B

Flint et al. 1996

Ib

C

Schneider eb,pc,r et al. 1997

IV

C

Buysse et al. 1997

os

Ib

D

Mulsant et al. 2001

db,pc,r

4

Ib

B

Wilkinson db,pc,r et al. 2002

26

IV

C

10

Major Depression

9 78.1 [m]

IV

D

Lavretsky os et al. 2003 Stryjer os et al. 2003

4

Major Depression

9 56.4 [m]

os

6

Major Depression

101 73.9 [7]

6

Major Depression (Frauen)

367 67.9 [m]

16

Major Depression

119 68 [m]

Major Depression mit psychotischen Symptomen Major Depression

146

Tabelle 3. Studien zur Polypharmazie bei Depression im Alter Fragestellung/Medikamente

Sequenzieller Vergleich der Wirksamkeit von Nortriptylinfirst Line, Phenelzinsecond line, bei ausbleibender Response jeweils mit Lithium als add on oder Fluoxetinthird line Monotherapie Sind Fluoxetin + Östrogenersatztherapie wirksamer als Placebo + Östrogen, Fluoxetin Monotherapie oder Placebo? Beeinträchtigt Lorazepam die antidepressive Wirksamkeit von Nortriptylin und Psychotherapie?

30 74 [8]

Ist die Kombination von Nortriptylin + Perphenazin wirksamer als Nortriptylin Monotherapie?

49 75.8 [5.8]

Ist Lithium als add-on Therapie zu Antidepressiva wirksamer als Placebo zur Rezidivprophylaxe? Beschleunigt Methylphenidat den antidepressiven Wirkungseintritt von Citalopram? Bringt Amantadin als add-on zur antidepressiven Therapie einen Wirksamkeitsvorteil?

Medikament (Dosis in mg/d)

Ergebnisse Wirksamkeit

Responserate unter first und second Line Behandlung 60%, Li Augmentation verbessert Response Fluo (20) Fluoxetin ist PL s.S. ÖS (0.6-1.2) überlegen; Fluoxetin mit Östrogentherapie erreichte bessere Werte im Ham-D Score als ohne ÖS Lor (0.5-2) Zusätzliche Gabe von Nor 87 mg/ml Lorazepam verzögert (Serumnicht den Wirkungsspiegel) eintritt von AD, ist assoziiert mit erhöhter therapeutischer Ansprechrate Nor (63,2) + Keine signifikanten Per (18,9) Unterschiede Nor (67,2) + Placebo

Nor (75-100) Phe(15-60) Fluo (40)

Li (200-600)

Met (5) Cit (50-100) Amantadin (100-300)

Verträglichkeit Unter Phenelzin häufig orthostatische Dysregulationen

[m]

Signifikant höherer REM-Schlaf-Anteil bei Lorazepam-Patienten

Keine signifikanten Unterschiede in der Verträglichkeit; häufig EPMS unter Kombination Keine signifikanten Unterschiede

Signifikant weniger Rezidive bei zusätzlicher Lithium-Therapie als unter PL Met hat positiven [m] Einfluss auf die Wirksamkeit von Cit Klinisch nicht [m] signifikante Verbesserung im Ham-D

Evidenz Autor Grad Stärke

Design

III

os

C

Whyte et al. 2004

T (Wo)

Diagnose

5.6 -17

Major Depression

n

53

Mittleres Alter [SD] Gruppen

Fragestellung/Medikamente

76.2 [5.7] 78.8 [7.2]

Sind Bupropion, Lithium und Nortriptylin bei Therapieresistenz als Augmentation zu Paroxetin + IPT besser geeignet als Venlafaxin XR Monotherapie?

Medikament (Dosis in mg/d) Par (10-40) Ven (37.5-300)

Ergebnisse Wirksamkeit Augmentationstherapie zu Par und IPT sowie Ven Monotherapie erreichten vergleichbare Therapieresponse

Verträglichkeit Venlafaxin XR Monotherapie wurde besser vertragen als Augmentationsbehandlung

Studiendesign: eb Einfachblind, db doppelblind, r randomisiert, pc Placebo kontrolliert, os offene Studie, [m] fehlende Angabe, SD Standardabweichung, UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Skalen:

Ham-D Hamilton rating scale for depression, MMSE MiniMentalScore, MADRS Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, AIMS Abnormal Involuntary Movement Scale, NL Neuroleptika, IPT Interpersonelle Psychotherapie, UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

Tabelle 3. (Fortsetzung)

Medikamente: Cit Citalopram, Don Donepezil, Fluo Fluoxetin, Lor Lorazepam, Li Lithium, Mem Memantin, Met Methylphenidat, Nor Nortriptylin, Ö Östrogen, Per Pergolid, Phe Phenelzin, Pram Pramipexol, Ris Risperidon, Riv Rivastigmin,

147

Evidenz Autor Grad Stärke

Design

IV

C

Stryjer et al. 2003

eb

Ib

C

IV

C

n

Mittleres Alter [SD] Gruppen

Fragestellung/Medikamente

148

Tabelle 4. Studien zur Polypharmazie bei Schizophrenie im höheren Alter Medikament (Dosis in mg/d)

T (Wo)

Diagnose

4

Schizophrenie und Demenz

6

65 [m]

Friedman db, pc, r 12 et al. 2002

Chronische Schizophrenie

36

48.8 [11.1] Wirksamkeit von Risperidon 50.3 [10.1] plus PL Risperidon plus Donepezil auf Kognition und Motorik

Don (5/10)

Allen et al. 2002

Chronische Schizo phrenie

2

28 53

Gal 16 Gal 24

Kasuistik [m]

Wirkt Donepezil als add-on Therapie zur antipsychotischen Medikation?

Wirksamkeit von Galantamin als add-on Therapie zu Risperidon

Don (5)

Ergebnisse Wirksamkeit

Verträglichkeit

Don eignet sich zur effektiven Behandlung von Demenz bei Schizophrenie in Komb. mit NL Keine signifikanten Unterschiede

[m]

Deutliche Verbesserung der Psychopathologie

[m]

[m]

Studiendesign: eb Einfachblind, db doppelblind, r randomisiert, pc Placebo kontrolliert, os offene Studie, [m] fehlende Angabe, SD Standardabweichung, UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Skalen:

Ham-D Hamilton rating scale for depression, MMSE MiniMentalScore, MADRS Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, AIMS Abnormal Involuntary Movement Scale, NL Neuroleptika, IPT Interpersonelle Psychotherapie, UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale.

Medikamente: Cit Citalopram, Don Donepezil, Fluo Fluoxetin, Lor Lorazepam, Li Lithium, Mem Memantin, Met Methylphenidat, Nor Nortriptylin, Ö Östrogen, Per Pergolid, Phe Phenelzin, Pram Pramipexol, Ris Risperidon, Riv Rivastigmin, Ser Sertralin, Vit E Vitamin E.

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

149

Tabelle 5. Einschätzung der Evidenz und deren Stärkegrad als Grundlage für therapeutische Empfehlungen (modifiziert nach Woolf SH. Arch Intern Med 1993; 153; 2646–2655) Evidenzgrade Ia Ib IIa IIb III

IV

Evidenz basiert auf Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien. Evidenz durch mindestens eine geeignete geplante randomisierte und kontrollierte Studie. Evidenz durch gut geplante Studien ohne Randomisierung. Evidenz durch gut geplante Kohorten- oder Fallkontrollstudien, vorzugsweise von mehr als einem Studienzentrum oder einer Forschungsgruppe. Evidenz durch Vergleiche von Zeitabschnitten oder Zentren mit oder ohne Intervention. Dramatische Veränderungen in Experimenten ohne Kontrollgruppe können auch in diese Kategorie eingestuft werden. Evidenz durch Meinungsbildner, basierend auf klinischen Erfahrungen. Beobachtungsstudien oder Berichte von Expertenkommissionen.

Stärke der Evidenz A B C D E

Starke Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlung zu unterstützen Ausreichende Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlung zu unterstützen. Schwache Evidenz, die Empfehlung zu unterstützen und periodisch zu überprüfen; andere Gründe können jedoch für die Empfehlung sprechen. Ausreichende Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlung abzulehnen. Starke Evidenz, die periodisch zu überprüfende Empfehlung abzulehnen.

6. Studien zur psychopharmakologischen Polypharmazie bei älteren Patienten 6.1. Demenzstudien In einer kontrollierten Studie an 404 Patienten mit mäßiggradig bis schwerer Alzheimerkrankheit (AD), die unter stabiler Medikation mit Donepezil standen, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Memantin als addon Therapie versus Plazebo untersucht. Nach 24 Wochen Behandlungsdauer zeigte sich unter Memantin add-on für alle primären und sekundären Outcome-Variablen ein signifikant besseres Ergebnis als für die Plazebo-Gruppe (Tariot et al. 2004). Hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit wurde unter Memantin/Donepezil signifikant häufiger über Verwirrtheit berichtet (7,9%/2,0%). Die Inzidenz von Kopfschmerzen lag mit 6,4% vs. 2,5% ebenfalls höher. Die Drop out-Rate der Plazebo/ Donepezil-Gruppe lag höher als die der Memantin/Donepezil-Gruppe (12,4%/4%). Trotz einer hohen Rate von Co-Morbiditäten wurden weder kardiovaskulär noch antidiabetogen wirksame Substanzen verabreicht. Daraus kann geschlossen werden, dass die Studienpatienten somatisch überdurchschnittlich gesund waren.

150

Die Wirksamkeit der Kombination Donepezil/Sertralin (n = 124) versus Donepezil/Plazebo (n = 120) auf Verhaltensstörungen wurde bei leichter bis mäßiggradiger AD untersucht. Nach Vorbehandlung mit Donepezil wurden die Patienten randomisiert 12 Wochen doppelblind zusätzlich mit Sertralin oder Plazebo behandelt. Hinsichtlich der primären und sekundären Outcome-Variablen (NPI, BEHAVE – AD, CGI-I, CGI-S) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen. Eine post hoc Subgruppenanalyse wies auf eine signifikante Wirksamkeit hinsichtlich der Symptome Reizbarkeit, Angst, Unruhe, affektive Symptome und aggressivem Verhalten hin. Diese Symptome werden generell mit einer serotonergen Dysfunktion in Verbindung gebracht. Hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit der untersuchten Kombination von Donepezil und Sertralin zeigte sich eine signifikant höhere Inzidenz von Diarrhö (27,4%/ 11,7%) sowie höhere Raten von Angst (14,4%/7,5%) und Halluzinationen (13,7%/6,7%). Nervosität wurde in der Plazebo-Gruppe mehr als doppelt so häufig wie in der Sertralin-Gruppe beobachtet. Die relativ hohe Diarrhö-Rate ist am wahrscheinlichsten auf einen additiven Effekt der für beide Substanzen typischen Nebenwirkung zurückzuführen. Der Anteil von Patienten mit einer Co-Medikation zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen lag bei 60%. Polypharmazie mit der gleichzeitigen Verabreichung von 6 oder mehr Medikamenten sei nicht mit einer erhöhten Nebenwirkungsrate assoziiert gewesen. Die Drop out-Rate unter der Kombination Donepezil/Sertralin war identisch zur Kombination Donepezil/Plazebo (12%) (Finkel et al. 2004). In einer retrospektiven Studie wurden die Krankenakten von 40 Patienten mit der Diagnose leicht- bis mäßiggradige Alzheimerkrankheit untersucht, die eine Kombination von mindestens 5mg Donepezil und mindestens 1000 U Vitamin E täglich erhielten. Der Verlauf des kognitiven Status anhand des MMSE dieser Patientengruppe wurde mit Patienten aus der CERAD-Datenbank (Morris et al. 1989) verglichen, die keine vergleichbare Behandlung erhielten. Nach 1–3 Jahren Behandlungsdauer waren die MMSE-Scores in der Interventionsgruppe zwar signifikant besser. Bei Studienende waren jedoch nur noch 22 Patienten nachuntersucht worden, wodurch wahrscheinlich ein erheblicher Bias zugunsten der Interventionsgruppe entstand. Außerdem wird aufgrund des Studiendesigns nicht klar, welcher Substanz der fragliche Therapieeffekt zugeordnet werden soll (Klatte et al. 2003). Unter offenen Studienbedingungen wurde Donepezil als add-on Behandlung zu Perphenazin bei 12 Patienten mit Alzheimerkrankheit (DSM IV) über einen Zeitraum von 4 Wochen untersucht. Eine Perphenazin Monotherapie (8mg/d) hatte zuvor zu keiner ausreichenden Remission der psychotischen Symptomatik geführt. Während die eine Hälfte weiterhin Perphenazin 8mg/d plus 5mg Donepezil erhielt, wurde bei der 2. Gruppe eine Dosiserhöhung von 8 auf 16 mg Perphenazin vorgenom-

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

151

men. Unter der Kombinationsbehandlung zeigte sich sowohl in der PANSS-Skala als auch im MMSE eine signifikante klinische Verbesserung. In der AIMS-Skala (erfasst extrapyramidal motorische Symptome) manifestierte sich eine Verschlechterung für die Perphenazin Hochdosisgruppe (Bergmann et al. 2003). Die Autoren schlossen aus ihren Ergebnissen, dass Donepezil als add-on Behandlung zu konventionellen Neuroleptika (in diesem Fall Perphenazin) effektiv bei der Behandlung von Alzheimerpatienten mit psychotischen Symptomen sein kann, wenn unter neuroleptischer Monotherapie keine ausreichende Response zu erzielen war. Anbetrachts der speziellen Probleme, die mit dem Auftreten von Verhaltensstörungen assoziiert sind und dem erneut bestätigten hohen und dosisabhängigen Risiko für EPMS sowie der erhöhten Incidenz von cardio-vaskulären Ereignissen (CVE) unter Neuroleptikabehandlung sind solche Studien mit adäquatem Design von hoher versorgungsmedizinischer Relevanz. Eine abschließende Bewertung der Risiken für CVE unter der Therapie mit Neuroleptika steht derzeit noch aus (vgl. U. S. Food and Drug Administration; http://www.fda.gov). Die Sicherheit einer Kombinationsbehandlung von Donepezil und Levo-Dopa/Carbi-Dopa wurde in einer kontrollierten Studie an 25 Patienten mit Parkinsonkrankheit und Alzheimerdemenz und 26 gesunden Probanden, die ausschließlich Donepezil erhielten, über 15 Tage hinweg untersucht. Die Levo-Dopa AUC Kurven (nach 4 h) waren bei den Parkinsonpatienten, die zusätzlich Donepezil 5 mg/d erhielten signifikant größer, als in der Plazebo(PL)-Gruppe. 8 h nach Donepezileinnahme waren C-max und T-max bei Parkinsonpatienten mit Donepezil signifikant höher als unter PL. UAW wurden unter der Kombination Carbi-LevoDopa/Donepezil bei 13/25 Patienten beobachtet, unter PL lag die Rate bei 5/25 Patienten. Sie entsprachen den typischen cholinomimetischen Effekten. Signifikante Veränderungen in der motorischen UPDRS (United Parkinson’s Disease Rating Scale) waren nicht zu beobachten. Die Autoren kamen zum Schluss, dass von der Kombinationsbehandlung Donepezil und Levo-Dopa/Carbi-Dopa im steady state keine klinisch relevanten Medikamenteninteraktionen zu erwarten sind (Okereke et al. 2004). In einer offenen randomisierten Studie wurde die Verträglichkeit der Kombination einer Risperidon-add-on Therapie nach Vorbehandlung mit Rivastigmin (Riv-Ris) und vice-versa (Ris-Riv) bei Patienten mit Alzheimerkrankheit, vaskuläre Demenz und sogenannter Mischdemenz (n = 90) über einen Zeitraum von 20 Wochen mit der jeweiligen Monotherapie (Riv oder Ris) verglichen. In der ITT-Analyse zeigte sich eine signifikante Verschlechterung der Parkinsonscores für alle Gruppen, in denen Risperidon verwendet wurde. Aufgrund von methodischen Unklarheiten (Patienten wechselten die Studienarme, wurden dann jedoch in der ITT-Analyse in die ursprüngliche Gruppe mit eingeschlossen) sind die Ergebnisse nur bedingt aussagekräftig signifikant. Im Riv-Ris (0,5–1 mg/d) Studienarm

152

lag die UAW-Rate für Somnolenz/Benommenheit bei 26% und war damit mit der Ris Monotherapie sowie Ris-Riv add-on Therapie vergleichbar. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden erwartungsgemäß in den RivGruppen deutlich häufiger beobachtet (je 21% für Riv-Ris und Riv-Mono, Ris-Riv 6%, Ris-Mono 0%). Die Abbruchraten aufgrund von UAW lagen zwischen 12 und 15%, im Ris-Riv add-on Arm jedoch bei 50%. Dieses Phänomen wurde von den Autoren nicht kommentiert und könnte zu einem erheblichen Bias zugunsten der Riv-Verträglichkeit geführt haben (Weiser et al. 2002). In einer offenen Studie über 16 Monate wurden 64 Patienten mit vaskulärer subkortikaler Demenz (Ø 77 Jahre) hinsichtlich der Wirksamkeit einer Kombination von Nimodipin (10 mg/d) + Aspirin (60 mg/d) versus Rivastigmin (3–6 mg/d) Monotherapie untersucht. Als primäre OutcomeVariablen wurden kognitive und exekutive Funktionen sowie Alltagskompetenzen und Verhaltensauffälligkeiten mit Standardskalen untersucht. Co-Morbiditäten umfassten typische Alterserkrankungen wie arterielle Hypertension, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus Typ II, chronische Bronchitis und chronische Niereninsuffizienz. Verglichen mit der Baseline-Evaluation hatte sich der MMSE-Score in beiden Gruppen bei Studienende verschlechtert. Der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant. Bei einer hohen Anzahl von 13 verschiedenen Testverfahren, die angewendet wurden, zeigten sich in 8 Tests signifikante Vorteile für Rivastigmin im Vergleich zur Kombinationsbehandlung von Aspirin und Nimodipin. Hierunter zählen z.B. die BADL-, BEHAVE-ADund die GDS-Skala. Die Verwendung einer großen Zahl von Skalen erhöht die Wahrscheinlichkeit für signifikante Gruppenunterschiede und birgt somit einen beachtlichen Bias für die Aussagekraft dieser Studie. Es wurden keine Dropouts beobachtet. Keine der beobachteten Nebenwirkungen wurde potenziellen Medikamenteninteraktionen zugeschrieben. Übelkeit wurde erwartungsgemäß häufiger in der RivastigminGruppe beobachtet (34,4%/9,4%). Muskelkrämpfe traten in 15,6% auf und wurden in der Kombinationsgruppe nicht beobachtet. Über eine Standunsicherheit berichteten 15,6% in der Rivastigmin-Gruppe und 40,6% in der Kombinationsgruppe. 18,8% der Patienten berichteten unter der Kombinationsbehandlung über Obstipation, was in der RivastigminGruppe nicht zu erwarten war. Eine genauere Analyse der Nebenwirkungsprofile lag nicht vor. (Moretti et al. 2004).

Zusammenfassung 1. Der Einsatz von Memantin zur Augmentation zur Behandlung von Demenzen mit AChEI erscheint nicht nur aufgrund der unterschiedlichen biochemischen Wirkmechanismen sinnvoll. Auf Basis aktueller

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

2.

3.

4.

5.

6.

7.

153

Studienergebnisse ist die polypharmazeutische Behandlung der Demenz mit Donepezil und Memantin als gut verträglich und effektiv einzuschätzen (Tariot 2004). Während also der kognitive Kernkomplex bei Demenz eindeutig den Einsatz von Antidementiva als Basisbehandlung erfordert, kann die Begleitsymptomatik sehr heterogen ausfallen und zu einem kombinierten Einsatz von weiteren psychopharmakologisch aktiven Substanzen führen. Die Kombination von AChEI mit Neuroleptika oder Antidepressiva bei über die kognitive Basissymptomatik hinausgehenden Symptomen kann sinnvoll und wirksam sein. In der klinischen Versorgung Demenzkranker sind der kombinierte Einsatz dieser Substanzen Routine. Die Evidenz hierzu leitet sich jedoch in Ermangelung kontrollierter Studien weitgehend aus der klinischen Erfahrung ab. Substanzen mit serotonergem Wirkprinzip und möglichst kurzer Halbwertszeit bieten sich als Mittel der ersten Wahl an und können mit AChEI kombiniert werden (Citalopram, Sertralin, Mirtazapin). Insbesondere die Kombination von Arzneimitteln mit anticholinergen und cardialen Nebenwirkungen ist in der Regel entbehrlich und sollte vermieden werden (Amitriptylin, Doxepin). Bei der Gabe von Paroxetin oder Fluoxetin (Halbwertszeit der aktiven Metaboliten 4–15 Tage) muss das CYP 450 2D6 Interaktionspotenzial berücksichtigt werden. Die Kombination von niedrig dosierten Neuroleptika mit AChEI kann zu einer Verbesserung von Verhaltsstörungen führen. Grundsätzlich ist bei dieser Kombination ein erhöhtes Potenzial für das Auftreten von EPMS möglich, dessen Relevanz für die klinische Routine jedoch offen ist. Von der Kombination eines AChEI mit serontonerg wirksamen Antidepressiva scheint ebenfalls eine verbesserte Wirksamkeit bei Verhaltensstörungen auszugehen, besonders wenn sie mit einer Dysfunktion des serotonergen Systems in Verbindung gebracht werden können. Gleichzeitig muss ein additiver Effekt für bestimmte UAW berücksichtigt werden (Diarrhoe, Angst, Halluzinationen). Für die kombinierte Anwendung niedrig potenter Neuroleptika (z.B. Melperon, Pimpamperon) mit anderen psychotropen Substanzen besteht eine große klinische Erfahrung. Sie werden trotz negativer Auswirkungen auf Kognition, Motorik und Orthostase bei Demenzkranken ausschließlich zur Sedierung eingesetzt und erhöhen in Kombination mit anderen Neuroleptika das Risiko für EPMS. Melperon ist außerdem ein starker Inhibitor von CYP 450 2 D6.

154 Tabelle 6. Kombinationstherapien bei Demenz Möglicherweise sinnvolle Kombinationen Indikation

Zielsymptome

Arzneimittelkombination

Beurteilung

Alzheimerdemenz

Kognition, Alltagskompetenzen, klinischer Gesamteindruck

Klinische Wirksamkeit der add-on Therapie für Donepezil gezeigt

Alzheimerdemenz

Verhaltensstörungen Depressives Syndrom Verhaltensstörungen

Acetylcholinesteraseinhibitoren (AChEI) und Memantin AChEI und serotonerg wirksame Antidepressiva Neuroleptika plus AChEI

Alzheimerdemenz Vaskuläre Demenz Mischdemenz Alzheimerdemenz Parkinsonkrankheit Alzheimerdemenz

Bei Symptomen in Zusammenhang mit serotonerger Dysfunktion wirksam; additive Effekte für UAW möglich Niedrigere NeuroleptikaDosis notwendig, cave: niedrige EPMS Schwelle, cardiovaskuläre Ereignisse (CVE)

Kognition

AChEI und Carbidopa/ L-Dopa

Kombination gut verträglich, wahrscheinlich niedriges Interaktionspotenzial

Kognition

AChEI und Vit. E

Einsatz von Vit. E in Kombination mit AChEI zur Krankheitsverzögerung fraglich sinnvoll, cave: erhöhte Mortalitätsrate bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung unter Vit. E Substitution.

Ungeeignete Arzneimittelkombinationen Arzneimittel(-kombinationen) die vermieden werden sollten

Risiken

Amitriptylin, Doxepin insbesondere in Kombination mit anticholinerg wirksamen Substanzen Benzodiazepine (BZD) mit langer Halbwertszeit und Neuroleptika

Anticholinerges Potenzial, SSRIs, außer Paroxetin, cardiale UAW, Verschlech- Mirtazapin, Nortrilen, terung der Kognition geringeres anticholinerges Potenzial

Kombinationen von Neuroleptika (NL)

Anhaltende, starke Sedierung, Stürze, Verschlechterung der Kognition, paradoxe Reaktionen

Hohes EPMS Risiko, erhöhte Incidenz von CVE, starke Sedierung, Verschlechterung der Kognition

Alternative

kurz wirksame BDZ (z.B. Lorazepam, Oxazepam) und BZD-Derivate (Zopiclon, Zolpidem), ausschließlich niedrig dosiert, kombiniert mit Antidepressiva oder AChEI NL niedrig dosiert kombiniert mit AChEI oder SSRIs

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

155

6.2. Studien zur Therapie der Depression im höheren Alter An älteren Patienten mit Major Depression und psychotischen Symptomen (DSM-III-R Kriterien) (n = 36) wurde unter kontrollierten randomisierten Bedingungen die Wirksamkeit der Kombination Nortriptylin/Perphenazin versus Nortriptylin/Plazebo verglichen. Hinsichtlich der primären Outcome-Variablen Hamilton Depression Scale (HAM-DS) sowie der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) zeigten sich bei Studienende nach 9 Wochen keine statistisch signifikanten Gruppenunterschiede. Die Drop out-Rate lag bei 3 Patienten je Gruppe. Motorische Nebenwirkungen waren in der Perphenazin behandelten Gruppe häufiger als in der PlazeboGruppe zu beobachten, ohne statistische Signifikanz zu erreichen (7% tardive Dyskinesien unter Nortriptylin/Perphenazin versus 3% unter Nortriptylin/Plazebo) (mittlere Perphenazindosis 19 mg/d). Die geringe Response-Rate von 50% versus 44% wurde von den Autoren der relativ niedrigen Dosierung mit Perphenazin attribuiert und war mit dem in der Studie bestätigten relativ hohen Risiko für extrapyromidal motorische Nebenwirkungen bei älteren Patienten begründet worden (Mulsant et al. 2001). Unter kontrollierten Studienbedingungen wurden 50 remittierte ältere Patienten mit der Diagnose einer Major Depression über einen Zeitraum von 2 Jahren hinweg zusätzlich mit Lithium oder Plazebo behandelt. Studienziel war es, die Rezidivrate unter low-dose Lithium add-on Therapie (mittlerer Serumspiegel 0.43 mval/l) mit Plazebo zu vergleichen. Nach 2 Jahren lag die Rezidiv-Rate der Lithium behandelten Patienten bei 4% (n = 1), bei Patienten, die ausschließlich mit Antidepressiva behandelt wurden bei 33% (n = 8). Aus diesen Ergebnissen schlossen die Autoren, dass eine niedrig dosierte langzeitige Lithiumbehandlung älterer Patienten vor depressiven Rezidiven schützt. Das Nebenwirkungsprofil beider Gruppen unterschied sich statistisch nicht signifikant. Als Ursache für einen Studienabbruch wurden ursprünglich in 7 Fällen potenziell Lithium toxische Effekte angenommen, 3 dieser Patienten waren allerdings Plazebo behandelt. Durch den Einsatz verschiedener Rater konnte eine relativ gute Verbindung für die Studiendauer aufrecht erhalten werden (Wilkinson et al. 2002). In einer 10-wöchigen offenen klinischen Studie wurden 9 Patienten mit chronischer Major Depression, die mit Citalopram vorbehandelt waren, auf die Wirksamkeit einer Kombinationsbehandlung von Methylphenidat hinsichtlich einer beschleunigten Therapieresponse untersucht. Dopaminerge Substanzen wie Psychostimulanzien, die Einfluss auf mesolimbische dopaminerge Projektionen haben, gelten als potenzielle Substanzen, um eine beschleunigte Therapieresponse zu induzieren. Nach 2 Wochen Behandlungsdauer war bei 6 Patienten eine Therapieresponse zu beobachten, bei 2 weiteren wurde dieser Effekt eine Woche später beobachtet (HAMDS). Das im Studienzeitraum beobachtete Nebenwirkungsprofil

156

schloss folgende Symptome mit ein: Sedierung, gestörte Konzentrationsfähigkeit, Albträume, Übelkeit, Angst, Muskelzucken, Polyurie, Diarrhö, Mundtrockenheit und Hypersalivation. Die Autoren gehen davon aus, dass via der bekannten (Anmerkung: geringen) Inhibition des Cytochrom P450 2D6 durch Methylphenidat von der Kombination mit Citalopram kein wesentlich erhöhtes Nebenwirkungsrisiko zu erwarten ist (Lavretsky et al. 2003). Amantadin hat dopaminerge, noradenerge, serotonerge Eigenschaften und hemmt die Monoaminooxidase A sowie den N-methyl-D-Aspartat Rezeptor. Die Substanz wurde daher in Form einer Augmentationsbehandlung bei therapieresistenter Major Depression unter offenen Bedingungen an 9 weiteren Patienten untersucht. Die antidepressive Vorbehandlung beinhaltete Venlafaxin, Fluvoxamin, Paroxetin und Trazodon, Reboxetin oder Mirtazapin. Unter der add-on Gabe von 100–300 mg Amantadin/die beobachteten die Autoren in 7 Patienten eine Verbesserung des HAMDS von 73%, am Ende der Studie nach 4 Wochen lag die durchschnittliche Verbesserung des Scores bei 49%. In einer Follow up Untersuchung nach 4 Monaten waren sämtliche Patienten noch in Remission (Stryjer et al. 2003). In einer offenen Analyse wurde die Frage überprüft, in wieweit die additive Gabe von Lorazepam die Responderrate oder den Zeitpunkt der Response bei Patienten mit rezidivierender Major Depression beeinflusst, die mit einer Kombination von Nortriptylin und interpersoneller Psychotherapie behandelt wurden. Die von den Autoren vorgestellten Daten stammen aus einer vorhergehenden Behandlungsstudie bei Depression mit spätem Krankheitsbeginn. Während der akuten Krankheitsphase war die Verordnung von Lorazepam (0,5–2 mg/die) als Bedarf möglich. 35 Patienten erhielten eine Lorazepambehandlung und wurden mit einer gematchten Gruppe von Patienten ohne Lorazepambehandlung verglichen. Patienten, die Lorazepam einnahmen, hatten ein signifikant höheren REM-Schlaf-Anteil. Hinsichtlich der Zeitdauer bis zum therapeutischen Ansprechen waren keine signifikanten Gruppenunterschiede zu beobachten. Die Zahl der Responder lag unter Lorazepam mit 94,4% höher als ohne add-on Therapie (74,4%). Da es sich bei den hier vorgestellten Ergebnissen um eine post hoc Subgruppenanalyse handelt, sind die Schlussfolgerungen der Autoren entweder unsinnig (add-on Lorazepam verzögere den antidepressiven Wirkungseintritt unter kombinierter Nortriptylin und IPT-Behandlung bei älteren Patienten nicht...) oder ausgesprochen optimistisch (...und sei mit einer höheren Ansprechrate assoziiert). Die Tatsache, dass die zeitlich begrenzte Behandlung mit Lorazepam als add on Behandlung bei Angstsymptomen im Rahmen einer Depression sinnvoll ist, erscheint banal (Buysse et al. 1997). Anhand einer Subgruppenanalyse einer kontrollierten Studie zur Wirksamkeit von Fluoxetin bei älteren Patienten mit Depression (Tollefson

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

157

et al. 1995) wurde der Einsatz von Östrogensubstitution auf die TherapieResponse von Fluoxetin untersucht. 72 weibliche Patienten wurden mit gematchten Patientinnen ohne Östrogensubstitution verglichen. Wenngleich sich einerseits ein signifikanter Zusammenhang zwischen Östrogensubstitution und Behandlungseffekt zeigte, ließen sich zwischen der Kombination Östrogen (CYP 450 Substrat) /Fluoxetin und Fluoxetin (CYP 450 2D6 Inhibitor) Monotherapie keine statistisch signifikanten Gruppenunterschiede nachweisen. Auffällig war die in der Plazebo-Gruppe hohen Response-Rate für die Patientinnen, die nicht unter Östrogensubstitution standen. Eine genauere Analyse dieses Phänomens wurde von den Autoren nicht durchgeführt. Die Daten zeigen jedoch, dass Patientinnen ohne Östrogensubstitution im Vergleich zu Placebo nicht signifikant auf Fluoxetin ansprachen. Zu eventuellen Verträglichkeitsunterschieden mit und ohne Östrogensubstitution nahmen die Autoren nicht Stellung (Schneider et al. 1997). In einer offenen randomisierten Studie über 8 Monate hinweg wurde der Effekt der Dopaminrezeptoragonisten Pramipexol und Pergolid als add-on zur L-Dopa Therapie bei leicht bis moderater Depression und Parkinsonkrankheit untersucht. Der Untersucher blieb für das Studienassessment verblindet. Die Diagnose einer leichten bis mäßiggradigen Depression wurde anhand der ICD10 Kriterien gestellt. Über die Studiendauer hinweg waren die Patienten weder mit Antidepressiva noch Anxiolytika behandelt worden. 34 der 41 Patienten beendeten die Studie. In beiden Studienarmen zeigte sich eine signifikante Besserung der subjektiven Schweregradeinschätzung der depressiven Symptomatik (Zung Score). Der MADRS-Score unterschied sich in der Gesamtgruppe nicht signifikant von der Baseline Evaluation, zeigte allerdings eine signifikante Verbesserung für die Pramipexolgruppe. Zusätzlich war der MADRS-Score bei Studienende in der Pramipexolgruppe signifikant besser als in der Pergolidgruppe. Die Responder-Rate für Pramipexol lag bei 44%, für Pergolid bei 8,7%. Unter add-on Therapie mit beiden Substanzen kam es zu einer signifikanten Reduktion der Gesamt-L-Dopa Dosis, die allerdings in der Pergolidgruppe signifikant deutlicher als in der Pramipexolgruppe ausfiel. Typische Nebenwirkungen waren Träume, nächtliche Schlaflosigkeit, Übelkeit, exzessive Tagesschläfrigkeit, Aggravation von Dyskinesien, orthostatische Hypotension und Halluzinationen. Die zuletzt genannten 4 Symptome führten in 5 Fällen zu Drop-outs. Schlafstörungen wurden in der Pergolidgruppe signifikant häufiger beobachtet als unter Pramipexolbehandlung. Die Autoren schließen aus ihren Daten auf einen antidepressiven Effekt von Pramipexol bei der Behandlung von leichten bis mittelgradigen Depressionen, wie sie bei Parkinsonkrankheit sehr oft zu beobachten sind (Rektorová et al. 2003). Zur Frage einer Spontanremission der depressiven Syndrome wurde nicht Stellung genommen.

158

In einer post hoc Analyse von 53 Patienten mit Major Depression nach DSM IV die nicht auf die kombinierte Behandlung von Paroxetin (bis 40 mg/d) und interpersoneller Psychotherapie (IPT) respondierten, wurden verschiedene Augmentationsstrategien (Bupropion, Nortriptylin, Lithium) oder eine „Switch-Therapie“ auf Venlafaxin XR untersucht. Unter offenen Studienbedingungen und mit einem komplizierten Studiendesign erhielten die Patienten in der Augmentationsstudie zunächst entweder Bupropion (n = 39), Nortriptylin (n = 9) oder Lithium (n = 5) als add-on Therapie und konnten dann bei ausbleibender Response (HAMDS > 11) der Augmentation durch die verbleibenden genannten Substanzen bzw. einem Wechsel zu Venlafaxin Monotherapie unterzogen werden. Die Auswahl der Augmentationstherapie inklusive deren Reihenfolge wurde von den allgemeinen Indikations- bzw. Kontraindikationskriterien geleitet. In ihrer deskriptiven Analyse zeigten die Autoren, dass insgesamt 60% aller Patienten auf eine Form der Augmentationsbehandlung ansprachen (HAMDS < 10). Eine Rückkehr zur Paroxetin (2D6 Inhibitor) Monotherapie nach verschiedenen Augmentationsversuchen war nicht erfolgreich. Mit zunehmender Zahl der Augmentationstherapien sank die Responderrate kontinuierlich ab. Innerhalb der Augmentationsbehandlungen und damit psychopharmakologischen Kombinationen wurde unter Bupropion (2D6 Inhibitor) die höchste Rate von Studienabbrüchen aufgrund von UAW beobachtet (50%). Diese Rate lag für Nortriptylin (2D6 Substrat) bei 24%, für Lithium bei 41%. Benommenheit, Tremor und „Instabilität“ waren die Hauptursachen für Studienabbrüche. Bei 38% aller Patienten, die an Augmentationsbehandlungen teilnahmen, wurden mindestens ein oder mehrere Stürze beobachtet (Bupropion 36%, Nortiptylin 18%, Lithium 29%). Von 12 Patienten, die sowohl unter kombinierter Behandlung von Paroxetin mit IPT wie auch unter Augmentation keine Remission erzielten, respondierten unter Venlafaxin XR 5 der behandelten Patienten. Ein Drop out war auf orthostatische Hypotension zurückzuführen. Stürze wurden mit der gleichen Häufigkeit wie unter Augmentationsbehandlung beobachtet. Aufgrund der kleinen N-Zahl in dieser Studie können keine eindeutigen Schlüsse zu den Responderraten unter den eingesetzten Substanzen gezogen werden. Letztendlich ähnelt das von den Autoren beschriebene methodische Vorgehen dem in der gängigen Praxis und macht die Schwierigkeiten einer relativ hohen Non-Responderrate bei Depression im höheren Alter deutlich. Die Ergebnisse zeigten allerdings gleichzeitig, dass eine Kombinationsbehandlung mit einer erheblich höheren Nebenwirkungsrate (pharmakokinetische Effekte) verbunden war als eine Monotherapie (Whyte et al. 2004). Die Wirksamkeit eines sequenziellen antidepressiven Behandlungsmodus bei älteren Patienten mit Depression (Durchschnittsalter 73,9

159

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

v

Jahre, Major-Depression nach DSM-III-R, HAMDS 16) wurde über einen Zeitraum von 6 Wochen pro eingesetzter Substanz unter offenen Studienbedingungen untersucht (n = 101). Die Responderrate für die FirstLine Behandlung mit Nortriptylin lag bei 60,4%. 3,9 bzw. 12% der Patienten brachen die Studie wegen Non-Compliance bzw. UAW’s ab. Unter Lithiumaugmentation erhöhte sich die Zahl der Responder auf 67,3%. Von den verbleibenden Non-Respondern sprachen wiederum 50% auf die anschließende Behandlung mit Phenelzin an, 53,6% respondierten auf die Add-on Therapie mit Lithium. Von den dann verbleibenden NonRespondern wurden 4 Patienten zunächst mit Fluoxetin und anschließend mit einer Lithiumaugmentation behandelt. In keinem dieser letzten Fälle wurde ein therapeutisches Ansprechen beobachtet. Weitere 4 Patienten erhielten eine Elektrokrampftherapie, die in einem Fall erfolgreich verlief. Bei ca. 80% der Patienten kam es jeweils nach 3–5 Wochen Behandlung zur Remission der depressiven Symptomatik. Ca. 10% reagierten bereits in der 2. Behandlungswoche bzw. erst in der 6. Behandlungswoche mit einer Remission. 12,9% beendeten die Studie nicht (Non-Compliance, Non-Responder, UAW unter Lithiumaugmentation in 1 Fall). Eine detailliertere Analyse des UAW Musters wurde nicht geliefert. Positive Outcome-Prädiktoren waren eine kurze Krankheitsdauer bei Studienbeginn und ein relativ niedriges Angstniveau. Die Studie zeigt die Bedeutung einer systematischen antidepressiven Therapie bei älteren Patienten, bei denen mit dem ersten Behandlungsversuch kein Therapieerfolg zu erzielen ist. Die Augmentation mit Lithium verbesserte die Responder-Rate (Flint et al. 1996).

Zusammenfassung 1. Klinische Studien zur Polypharmazie der Depression im fortgeschritteneren Alter fokussieren auf sequenzielle Therapieansätze mit SSRIs und Nortriptylin sowie Augmentationsstrategien mit Lithium-Salzen, für die eine klinische Wirksamkeit gezeigt werden konnte. 2. Das Behandlungsschema – Antidepressivum plus Augmentation mit Lithium, bei unzureichender Response – Wechsel auf eine andere Monosubstanz mit erneuter Lithium-Augmentation, bei persistierender Therapieresistenz – Elektrokrampftherapie (EKT) scheint sich als eine effektive Strategie bei gerontopsychiatrischen Patienten zu bewähren. Auf die phasenprophylaktischen Eigenschaften von Lithiumsalzen ist auch im höheren Alter Verlass. 3. Augmentationsversuche bei älteren Patienten mit Amantadin oder Methylphenidat könnten im Einzellfall hilfreich sein.

160 Tabelle 7. Kombinationstherapien bei Depression Möglicherweise sinnvolle Kombinationen Diagnose

Zielsymptome

Major Depression

Phasenprophylaxe

Major Depression mit psychotischen Symptomen Major Depression Therapieresistente Major Depression

Klinische Remission

Major Depression

Therapieresistente Major Depression Therapieresistente Major Depression

Arzneimittelkombination

Beurteilung

Antidepressive Basisbehandlung plus Lithium-Salze Nortriptylin und Perphanazin

Additive Langzeitbehandlung mit Lithium schützt vor Rezidiven. Kein Wirksamkeitsvorteil für die Kombination mit Perphenazin

Beschleunigte Citalopram Therapieresponse Methylphenidat HAMDS Serotonerge antidepressive Basisbehandlung kombiniert mit Amantadin Klinische Fluoxetin bei Remission Patientinnen unter Hormonersatztherapie Remission Basistherapie: durch AugmenParoxetin tationstherapie plus IPT

Klinische Remission

Keine valide Aussage möglich Amantadin als add-on kann möglicherweise Ansprechrate verbessern

Möglicherweise verbessert eine Östrogensubstitution die Ansprechrate

Die Augmentation mit verschiedenen Antidepressiva inkl. Lithium und als ultimo ratio die EKT ist sinnvoll (vgl. Tabelle 3). Sequenzielle Systematisches therapeuMonotherapie mit tisches Vorgehen bei TheraAntidepressiva pieresistenz ist erfolgverund anschließende sprechend, Lithium erhöht Lithiumdie Responderrate Augmentation

4. Die Therapieresponse bei älteren Frauen unter Fluoxetin kann durch Östrogensubstitution begünstigt werden. 5. Unter Augmentationstherapie liegt die UAW Rate höher als unter Monotherapie. Werden zusätzlich Neuroleptika (auch niedrig dosiert) eingesetzt, erhöht sich das EPMS Risiko.

6.3. Studien zur Therapie der Schizophrenie im höheren Alter In einer offenen Studie an 6 Patienten mit chronischer Schizophrenie und einem Demenzsyndrom als Co-Morbidität (DSM IV) wurde die Wirksamkeit von Donepezil 5 mg/die als Add-on Behandlung zur antipsychotischen

Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie

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Basismedikation untersucht. Über einen Zeitraum von 4 Wochen hinweg zeigte sich für den MMSE- und CGI-score eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur Baseline. Aus den Studienergebnissen wurde geschlossen, dass Donepezil zur Behandlung von Symptomen einer Demenz bei chronischer Schizophrenie geeignet sein könnte. Die Annahme einer potenziellen Wirksamkeit von AChEI basierte auf verschiedenen Erkenntnissen. Eine reduzierte cholinerge Aktivität könnte zu kognitiven Störungen bei Patienten mit Schizophrenie beitragen. In einer neuropathologischen Studie konnte eine Korrelation zwischen erniedrigter Acetylcholintransferase-Konzentration und der ante mortem vorhandenen kognitiven Beeinträchtigung festgestellt werden. Rezeptorbindungsstudien weisen ferner auf eine Reduktion von muskarinergen und nikotinergen Rezeptoren in Gehirnen von Patienten mit Schizophrenie hin und sind in hippokampal gesteuerte kognitive Funktionen involviert. Die Autoren heben einen Patienten hervor, bei dem unter der Add-on Behandlung mit Donepezil eine erhebliche Besserung der Aktivitäten des täglichen Lebens sowie eine ausgezeichnete medikamentöse Compliance (die zuvor fehlte) zu beobachten waren. In Anbetracht der bekannten Probleme bei der Behandlung von älteren Patienten mit chronischer Schizophrenie kommt einer Verbesserung der Alltagskompetenzen bzw. verbesserten Compliance eine erhebliche Bedeutung zu (Stryjer et al. 2003). Bedeutsam für die Aussagekraft weiterer Studien ist eine Differenzierung zwischen chronischer Schizophrenie und Alzheimerdemenz als CoMorbidität oder einem intrinsischen Demenzsyndrom im Rahmen der Schizophrenie. 36 Patienten mit der Diagnose einer Schizophrenie (DSM-IV) wurden unter kontrollierten Bedingungen hinsichtlich der Wirksamkeit von Donepezil als Add-on Therapie zu Risperidon auf die Kognition untersucht. Bei Studienende nach 12 Wochen zeigte sich kein Unterschied zwischen der Donepezil augmentierten und der Plazebo-Gruppe in den insgesamt 14 kognitiven Testverfahren, die eingesetzt wurden. Als mögliche Ursache diskutierten die Autoren eine Desensibilisierung der Nikotinrezeptoren durch den chronischen Nikotinabusus dieser Patienten. Möglicherweise könnten alternativ allosterisch potenzierende Liganden des Nikotinrezeptors (also z.B. Galantamin) eine bessere Wirksamkeit entwickeln. Die Verträglichkeit der Kombination Donepezil/Risperidon war offenbar gut. Bei 2 Patienten wurde unter Therapie mit 10mg Donepezil eine verstärkte Unruhe und unkooperatives Verhalten beobachtet. Andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen seien nicht aufgetreten, die Daten hierzu fehlen allerdings in der Publikation. Das mittlere Alter der Patientengruppe lag bei ca. 50 Jahren, was wiederum fraglich macht, in wieweit diese Ergebnisse überhaupt auf eine deutlich ältere Population übertragbar sind (Friedmann et al. 2002).

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Ergänzend zu den beschriebenen Befunden wurde kasuistisch an 2 therapieresistenten Patienten mit chronischer Schizophrenie durch die zusätzliche Verabreichung von Galantamin zur Basisbehandlung mit Risperidon eine erhebliche Verbesserung der klinischen Symptomatik beobachtet, die sich positiv auf das Sozialverhalten auswirkte (Allen und Mc Evoy 2002). Beide Patienten waren ursprünglich erfolgreich mit Clozapin behandelt worden, das jedoch wegen einer Agranulozytose abgesetzt werden musste. Positive Effekte auf die Negativsymptomatik unter Add-on Therapie mit Galantamin wurden in einer weiteren Kasuistik eines Patienten mit Schizophrenie dargestellt (Rosse et al. 2002). Die Verträglichkeit der Kombination Risperidon/Galantamin scheint günstig zu sein. Eine pharmakokinetische Studie zur Co-Medikation von Galantamin und Risperidon an 16 älteren freiwilligen gesunden Probanden (Ø 63,7 Jahre) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Bioverfügbarkeit von Galantamin im Steady State. Die Bioverfügbarkeit von Risperidon stieg um ca. 10% an, für den wichtigsten Metaboliten 9-Hydroxyrisperidon fiel sie um 10% ab. Die Inzidenz von UAW stieg unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monobehandlung nicht an. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit beider Substanzen war der Untersuchungszeitraum von ca. 7 Tagen ausreichend. Die verabreichte Medikamentendosis war für Galantamin angemessen (2 ✕ 12 mg/d), für Risperidon bewegte sich die Dosis mit 0,5 mg 2 ✕ /Tag ebenfalls in dem für gerontopsychiatrische Patienten empfohlenem Bereich (Huang et al. 2002).

Zusammenfassung Klinische Studien zur Polypharmazie der Schizophrenie im fortgeschritteneren Alter fokussieren einerseits auf die Behandlung der Demenz als Co-Morbidität und andererseits auf eine Verbesserung der schizophrenen Symptomatik. Zu diesen Fragestellungen gibt es erste ermutigende Studienergebnisse. In beiden Fällen kann eine Kombinationsbehandlung von Neuroleptikum und AChEI erfolgversprechend sein. Möglicherweise verfügt Galantamin durch die Fähigkeit zur allosterischen Modulation der Nicotinrezeptoren über einen Wirksamkeitsvorteil gegenüber anderen AChEI.

7. Praxis der Polypharmazie Unter dem realistischen Blickwinkel einer bei älteren Patienten bereits oft bestehenden oder anstehenden Polypharmazie kommt der Verordnung neuer zusätzlicher Medikamente ganz erhebliche Bedeutung zu. Zunächst ist der physiologische und pathophysiologische Alterungsprozess des Menschen zu berücksichtigen, der mit

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1. pharmakodynamischen und 2. pharmakokinetischen Anpassungsprozessen, 3. einem hohen Risiko für eine zerebrale Multimorbidität (z.B. Kombination von vaskulärer und Alzheimer-Pathologie) und 4. somatischer Multimorbidität (z.B. Diabetes mellitus, Gefäßerkrankungen) assoziiert ist. Diese grundsätzlich zu berücksichtigenden Umstände werden häufig durch akute Ereignisse kompliziert (z.B. Stürze, Infektionen). Der vielfach daraus resultierende rational begründete kombinierte Einsatz von Medikamenten birgt ein erhebliches Potenzial für UAW, die ihrerseits wieder zu schwerwiegenden Komplikationen führen können (z.B. Delir, erneute Stürze).

7.1 Medikamentenliste

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Potenzielle Arzneimittelinteraktionen von Psychopharmaka sind im klinischen Alltag, eine gute Arzneimittelvigilanz vorausgesetzt, zwar zunächst überschaubar. Je höher die Zahl der verordneten Medikamente jedoch ansteigt, desto unübersichtlicher wird das Interaktionspotenzial. Ein Großteil der stationär gerontopsychiatrisch aufgenommenen Patienten ist multimorbide und gebrechlich und wird deshalb polypharmazeutisch behandelt. Die Berücksichtigung der in Tabelle 3 aufgeführten Grundsätze kann dazu beitragen, die dann eingesetzte Medikamentenzahl auf ein notwendiges, effektives und sicheres Maß zu beschränken. Häufig ist dem behandelnden Arzt, der in akuten Fällen dringend handeln muss, nur ein Teil der tatsächlich eingenommenen Medikamente bekannt. Insbesondere im ambulanten Sektor ist es gut realisierbar, ältere Menschen darum zu bitten, „Alles, inklusive Säfte, Pulver, Tabletten, Dragees, Salben und pflanzliche Mittel etc., was sie zur Gesundheitsförderung einnehmen“ in einer Handtasche mitzubringen. Damit werden auch die gerne unterschätzten und rezeptfrei erhältlichen sogenannten „over-thecounter“ (OTC) Medikamente erfasst (Brazeau 2001, Bruno et al. 2002). Derzeit wird vor der Einnahme von Vitamin E ( 400IE/d) gewarnt, da in einer Metaanalyse in 9 von 11 Studien eine erhöhte, allerdings nicht statistisch signifikante, Mortalität (39 vs. 10/10.000) unter Vitamin E Behandlung beobachtet wurde (Miller et al. 2005). Aufgrund der fraglichen Wirksamkeitsevidenz, kann die Vitamin E Gabe zur Behandlung der AD daher nicht generell empfohlen werden. Des Weiteren zeigte sich in einer prospektiven Studie über 15 Jahre unter regelmäßiger Einnahme von Vitamin C ein erhöhtes Risiko (OR 1.35-1.98) für die cardiovaskuläre Mortalität postmenopausaler Frauen mit Diabetes (Lee et al. 2004). Für die regelmäßige Vitamin C Zufuhr durch Nahrungsmittel hingegen konnte dieser Effekt nicht beobachtet werden. Diese Ergebnisse weisen klar auf die Notwendigkeit eines vorsichtigen Umgangs mit OTC-Medi-

164 Tabelle 8. Grundsätze der Polypharmazie mit Psychopharmaka bei älteren Patienten 1. Auf vollständige Medikamentenliste achten Nach anderen behandelnden Ärzten fragen „Over-the-counter“ Medikamente? – „Pflanzliche“ Substanzen? 2. Individuelles Risiko für UAW abschätzen Zerebrale und somatische Co-Morbidität? Zerebrale Multimorbidität? Atypische Demenz? 3. Arzneimitteldosierung beachten Behandlung niedrig dosiert beginnen und langsam bis zur Zieldosis steigern 4. Korrekte Medikamenteneinnahme gewährleisten 5. Indikation überprüfen – Evidenzfrage stellen Absetzen von Substanzen ohne Indikation oder Wirksamkeit Vorsicht: Absetz-UAW beachten 6. Generikum – Substanzklasse und Nebenwirkungsprofil kennen Nicht mehrere identische Substanzklassen parallel verordnen Potenzial für relevante pharmakodynamische (z.B. additive sedierende Effekte) oder pharmakokinetische Interaktionen? .... Möglichkeiten des Therapeutischen Drug Monitoring nutzen

kamenten hin und betonen die Sinnhaftigkeit einer gesunden und vitaminreichen Ernährung auch im fortgeschrittenen Alter.

7.2 Dosierung von Medikamenten Die Behandlung älterer Menschen mit Arzneimitteln sollte mit einer niedrigen Medikamentendosis initiiert und langsam aufdosiert werden. Das gilt für alle Psychopharmaka. Die Zieldosis muss allerdings nicht grundsätzlich niedriger angesetzt werden als bei jüngeren Erwachsenen. Das gilt besonders für Antidepressiva (hier können Spiegelbestimmungen hilfreich sein) und Acetylcholinesterase-Inhibitoren, die oft zu niedrig dosiert werden und damit unwirksam bleiben. Eine niedrige Erhaltungsdosis ist allerdings meistens bei der Behandlung mit Antikonvulsiva, Benzodiazepinen und Lithiumsalzen sowie Neuroleptika völlig ausreichend.

7.3 Medikamenteneinnahme Zur Optimierung der Mitarbeit der Patienten ist es sinnvoll, die Medikamenteneinnahme zu synchronisieren und einfach zu handhabende Zubereitungsformen einzusetzen. Säfte, möglichst kleine Kapseln oder Tabletten und Tablettendosen statt Blister sind für den älteren Menschen einfacher anzuwenden. Unter stationären Bedingungen kann die gezielte Absprache mit dem Pflegepersonal für die poststationäre Weiterbehandlung helfen, spätere, dann unerkannt bleibende Einnahmeprobleme

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zu verhindern. Sogar der Einsatz eines Weckers kann die regelmäßige Medikamenteneinnahme unterstützen. Die bei älteren nicht-dementen psychiatrischen Patienten häufig beobachteten kognitiven Beeinträchtigungen (z.B. bei chronischer Schizophrenie, Depression, leichter kognitiver Störung anderer Genese) müssen erkannt und berücksichtigt werden. Eine intensive Aufklärung über Nutzen und Risiken einer in der Regel polypharmazeutischen Behandlung ist auch für den älteren kognitiv wenig beeinträchtigten Patienten, dessen Angehörige und das Pflegepersonal in Heimen oder im ambulanten Sektor unabdingbar.

7.4 Indikation prüfen Epidemiologische Daten aus Deutschland (Anteil der > 65 Jährigen insgesamt 45%) weisen auf eine hohe Rate psychopharmakologischer Polypharmazie hin. Von denjenigen Patienten, die unter Psychopharmakabehandlung standen und die mehr als ein typisches oder atypisches Neuroleptikum verordnet bekamen (Monotherapie mit niederpotenten Neuroleptika (NL) waren aus der Analyse ausgeschlossen worden), erhielten ca. 56% entweder eine Kombination bestehend aus NL der ersten und/oder zweiten Generation oder einer Kombination mit einem niederpotenten Neuroleptikum (Hamann et al. 2003). Trotz einiger methodischer Einschränkungen der Studie halten die Autoren diese hohe Rate von Kombinationsbehandlungen mit NL ausschließlich im ambulanten Sektor für realistisch. Sie sehen darin einen Widerspruch zu den Richtlinien der DGPPN, die grundsätzlich eine neuroleptische Monotherapie empfiehlt. Diese Verordnungsgewohnheiten gewinnen erhebliche Bedeutung, wenn man sich klar macht, dass die Kombination von NL das Risiko für eine Reihe von UAW, darunter EPMS, QT-Verlängerungen und die Mortalität erhöhen kann. Potenzielle Vorteile neuerer NL werden damit verwischt.

7.5 Absetzen von Medikamenten Grundsätzlich muss bei polypharmazeutischen Therapiestrategien eine regelmäßige Überprüfung der Indikationen stattfinden und damit auch ein Absetzen von Medikamenten erwogen werden. Das kann sich allerdings bei älteren Menschen als problematisch erweisen. Symptome, die beim abrupten Absetzen von Neuroleptika oder Antidepressiva beobachtet werden können, dürfen weder mit einer morbogenen Verschlechterung noch mit einem Benzodiazepinentzugssyndrom verwechselt werden. Ein ausschleichendes Absetzen über mehrere Wochen gestaltet sich eher problemlos. BZD-Entzüge bedürfen oft einer Co-Medikation zur Linderung der Entzugssymptomatik und können sich bei älteren Men-

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schen über Monate hinziehen. Wird bei älteren ambulanten Patienten mindestens ein Medikament abgesetzt, kommt es in bis zu 26% der Fälle zu UAW. 1/3 der Patienten muss deshalb sogar einen Arzt aufsuchen (Graves et al. 1997). Unter kontrollierten Studienbedingungen wurde bei Heimpatienten mit mittlerer bis schwerer AD (Durchschnittsalter 83 Jahre) eine bestehende Monotherapie mit Neuroleptika (NL) abgesetzt. Die mittlere Behandlungsdauer hatte zuvor > 1 Jahr betragen (Ballard et al. 2004). Sowohl einen wie drei Monate nach Studienbeginn zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede im Neuropsychiatric Inventory (NPI) zwischen den Patienten mit kontinuierlicher Weiterbehandlung und der Placebogruppe. Patienten mit initial niedrigeren (= günstigeren) NPI Scores zeigten unter Placebo jedoch signifikant weniger ausgeprägte Unruhezustände als unter NL-Therapie. Bei Patienten mit überdurchschnittlich hohem NPI Scores (= ungünstig) war diese Wahrscheinlichkeit geringer, deren motorische Unruhe war unter NL-Therapie signifikant weniger ausgeprägt. Die Autoren schließen aus ihren Ergebnissen, dass bei Demenzpatienten unter NL-Therapie mit guter Remission von Verhaltensauffälligkeiten ein Absetzversuch indiziert ist. In Anbetracht der etwas niedrigen Fallzahl von 100 könnten die beobachteten teils nicht-signifikanten Effekte sogar noch erheblich deutlicher ausfallen und sich erst recht auf polypharmazeutische Behandlungen mit Neuroleptika extrapolieren lassen. In einer offenen Absetzstudie an Patienten mit chronischer Schizophrenie (n = 44) wurde die initial vorhandene Polypharmazie mit im Durchschnitt 3 Neuroleptika/Patient auf eine Monotherapie umgestellt (unter weitgehender Berücksichtigung der Chlorpromazin-CPZ-Äquivalente). 50% der Patienten blieben stabil unter dieser Maßnahme. Die Hinzunahme derjenigen Patienten, die zusätzlich noch geringe Dosen niederpotente NL erhielten (etwa 25 mg CPZ-Äquivalente) erhöhte diese Zahl auf 77%. 25% der Patienten hatten sich unter der Umstellung klinisch verschlechtert. Während sich bei ambulanten Patienten der globale klinische Eindruck (GAF-Score) signifikant verbesserte, konnten die Polypharmazie und die Gesamtmedikamentendosis bei den stationären wie den ambulanten Patienten signifikant reduziert werden (Suzuki et al. 2004). Diese Studie unterstützt die Annahme, dass zumindest ein beträchtlicher Teil der Polypharmazie bei Patienten mit chronischer Schizophrenie entbehrlich ist. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 51 Jahren (22–72). In einer großen Kohortenstudie an ambulanten Patienten mit einem relativ niedrigen Durchschnittsalter von knapp 50 Jahren (SD ~16 Jahre) ließ sich zeigen, dass Antidepressiva 50% aller Verordnungen von Medikamenten mit Potenzial für QT-Verlängerungen ausmachten (Curtis et al. 2003). Beteiligt waren in absteigender Häufigkeit Fluoxetin, Amitriptylin,

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Sertralin, Venlafaxin, Doxepin, Imipramin und als einziges NL Risperidon. Allerdings wurde dieser Effekt für Risperidon in der empfohlenen Dosierung bisher nicht beobachtet. In ca. 10% dieser Fälle waren parallel zwei oder mehr Substanzen verordnet worden mit Potenzial für entweder eine QT-Zeitverlängerung oder Interaktionen, die einen solchen Effekt verstärken könnten.

7.6 Nebenwirkungsprofil kennen Im Rahmen der Sekundäranalyse einer Mailing-Studie mit pflegenden Angehörigen (n = 2638) von Patienten mit Alzheimerdemenz wurde der Zusammenhang zwischen cholinerger Medikation (Donepezil) und dem Gebrauch von Schlafmitteln (Hypnotics) untersucht (Stahl et al. 2003). Obwohl einige limitierende Faktoren zu berücksichtigen sind, konnten die Autoren einen robusten signifikanten Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von Donepezil und Schlafmitteln nachweisen. 88% der Schlafmittel waren im gleichen Monat oder nach der Erstverordnung angesetzt worden. Aufgrund dieser Ergebnisse und von plausiblen pathophysiologischen Zusammenhängen mit dem cholinergen System, sollte daher generell bei der Verordnung von Acetylcholinesteraseinhibitoren bei Demenz gezielt auf neu aufgetretene Schlafstörungen geachtet werden. In einer Querschnittsuntersuchung (Durchschnittsalter der Patienten 81 Jahre) zeigte sich, dass die Therapie mit Acetylcholinesteraseinhibitoren (AChEI) in 35,4% mit anticholinerg wirksamen Medikamenten kombiniert war. 74,5% dieser Substanzen wurden als Fehlverordnung speziell bei älteren Menschen eingestuft. Nach Therapiebeginn mit AChEI nahm die Verordnung von anticholinergen Substanzen sogar noch zu (Carnahan et al. 2004). Am häufigsten waren dies Psychopharmaka, die laut der Beers List (Fick et al. 2002) bei älteren Menschen grundsätzlich vermieden werden sollten: Amitriptylin, Diphenhydramin und Doxepin sowie Imipramin, Nortriptylin, Promethazin und Desipramin. Diese Ergebnisse zeigen, dass ein verstärktes Bewusstsein für anticholinerge Wirkungen von Medikamenten und deren negative Effekte auf die Kognition bei älteren Patienten notwendig ist. Biperiden wird aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften häufig (teilweise sogar in routinemäßiger Kombination) zur Behandlung der UAW von D2-Rezeptoren blockierenden NL eingesetzt. Besonders bei älteren Menschen vermutet man, dass diese Behandlung sich negativ auf kognitive Fähigkeiten auswirkt. In einer offenen Studie an 60 Patienten mit chronischer Schizophrenie, die mit einer Kombination aus Neuroleptikum und Biperiden (> 1 Jahr, 2–6 mg/bid) vorbehandelt waren, wurde Biperiden abgesetzt. Nach 10 Tagen zeigten die untersuchen Patienten eine signifikante Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten (ADAS-Cog), die mit der zuvor verabreichten Biperidendosis korrelierte. UAW wurden

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keine beobachtet, neue extrapyramidal motorische Symptome traten nicht auf (Drimer et al. 2004). Die hohe drop-out Rate von 2/3 aller Patienten ließen die Autoren allerdings unkommentiert.

8. Epilog Die psychopharmakologische Polypharmazie bei älteren Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen ist häufig praktizierter Bestandteil der klinischen Routine in der ambulanten und stationären Versorgung. Ärzte können bei ihren Entscheidungen nur in sehr geringem Ausmaß auf kontrollierte Studien zurückgreifen. Daher beruhen die meisten psychopharmakologischen Kombinationstherapien auf Evidenzen, an deren erster Stelle die eigenen klinischen Erfahrungen stehen. Diese werden ergänzt durch Meinungsbildner, Beobachtungsstudien oder Empfehlungen von Expertenkommissionen. Eine angemessene Polypharmazie des alten psychisch kranken Menschen berücksichtigt somatische und zerebrale Komorbiditäten sowie die Begrenztheit der Lebensspanne. Grundsätzlich gilt die Regel, dass auch der kombinierte Einsatz von wirksamen Arzneimitteln die Lebensqualität dieser Patientengruppe ganz erheblich fördern kann. Deren gezielter und unter Umständen auch begrenzter Einsatz macht die Notwendigkeit einer Zusammenarbeit zwischen verschiedenen Fachdisziplinen (Psychiatrie, Neurologie, Innere Medizin, etc.) und dem Patienten sowie dessen Angehörigen (Hughes 2004) deutlich. Nur so kann im Einzelfall entschieden werden, welche Arzneimittel bei einer möglichst guten Compliance sinnvollerweise eingesetzt werden und welche nicht. Vor diesem Hintergrund wird ein ausgesprochen hohes Maß an Umsicht und selbstkritischem Umgang mit dem ärztlichen Handlungsspielraum gefordert, das sich an den individuellen Bedürfnissen, auch der häufig einwilligungsunfähigen dementen Patienten (Giron et al. 2001), orientiert. Bei allen Hoffnungen auf eine Wirkungsverbesserung oder Minderung von UAW sollte man sich darüber bewusst sein, dass für vielfach angewendete Therapiestrategien nur wenig evidenzbasiertes Wissen existiert. Unter diesen Voraussetzungen bietet sich, idealerweise in Zusammenarbeit mit einem klinischen Pharmakologen (Hanlon 1996, Lim 2004), ein Therapeutisches Drug Monitoring an, um UAW, die durch pharmakinetische Arzneimittelinteraktionen entstehen, zu vermeiden oder korrekt einschätzen zu können. Trotz der skizzierten hilfreichen Möglichkeiten bleibt die Forderung nach der gezielten Integration älterer Menschen in Zulassungsstudien für neue Arzneimittel und deren Kombinationen bestehen. In Anbetracht der bisherigen und erwarteten demografischen Entwicklung ist klar, dass diese Bevölkerungsgruppe in pharmakologischen Studien nicht weiter

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ignoriert werden kann wie bisher. Die in diesem Kapitel dargestellte begrenzte Evidenz zur psychopharmakologischen Polypharmazie in der Gerontopsychiatrie kann immerhin als Ermutigung zur kritischen Reflexion der therapeutischen Gepflogenheiten einer Klinik oder Praxis dienen.

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HANS-BERND ROTHENHÄUSLER

Polypharmazie in der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

1. Einleitung In neueren epidemiologischen Untersuchungen zur Punktprävalenz psychischer Störungen bei stationär behandelten körperlich Kranken im Allgemeinkrankenhaus wurden psychiatrische Erkrankungsraten von 41,3% in der Oxford-Studie (Silverstone 1996) und von 46,5% in der Lübeck-Studie (Arolt et al. 1995) gefunden. Dieser relativ hohen somatisch psychiatrischen Morbidität stehen durchschnittliche Überweisungsquoten von maximal nur 2 bis 3% in den konsiliarpsychiatrischen Diensten im deutschsprachigen Raum gegenüber (Rothenhäusler et al. 2001). Andererseits ist psychiatrische Komorbidität bei körperlichen Erkrankungen keineswegs trivialer Natur. Beispielsweise ergaben Untersuchungen an 222 Patienten mit Status nach Herzinfarkt, dass sechs Monate nach Myokardinfarkt 3% der als nicht-depressiv, indes 17% der als depressiv diagnostizierten Infarktpatienten verstarben (Frasure-Smith et al. 1993). Exemplarisch konnte anhand von Verlaufsuntersuchungen bei Patienten nach akutem Lungenversagen (Rothenhäusler et al. 2001, Kapfhammer et al. 2004), nach orthotoper Lebertransplantation (Rothenhäusler et al. 2002) und nach herzchirurgischem Eingriff (Rothenhäusler et al. 2005) gezeigt werden, dass psychiatrische Komorbidität ein intensiveres subjektives Leiden, ein verringertes Coping in der Auseinandersetzung mit der Erkrankung, eine stark beeinträchtigte gesundheitsbezogene Lebensqualität und meist auch eine verzögerte psychosoziale Reintegration in das Berufsleben bedeutet. Die in der Regel verlängerte stationäre Verweildauer, zahlreiche diagnostische Maßnahmen sowie eine intensivere Inanspruchnahme von medizinischen und sozialen Einrichtungen sind nicht zuletzt auch sozioökonomisch relevante Konsequenzen (Kapfhammer et al. 1998). Bei jedem konsiliarpsychiatrisch vorgestellten Patienten mit einer ernsthaften somatischen Erkrankung kommt dem ärztlichen Gespräch und der auf die Bedürfnisse des kranken Menschen abgestimmten Infor-

174

mationsvermittlung in einer supportiv stützenden Arzt-Patienten-Beziehung eine entscheidende Rolle zu. Spezifische konsiliarpsychiatrische Therapieempfehlungen bei Allgemeinkrankenhauspatienten mit psychiatrischer Komorbidität umfassen psychologische und biologische Ansätze. Die Psychopharmakotherapie ist hierbei nicht im Widerspruch zu einer psychotherapeutischen Führung des Patienten im konsiliarpsychiatrischen Setting zu sehen, sondern stützt sich vielmehr auf diese (Rothenhäusler und Kapfhammer 1999). Bei körperlich gesunden psychiatrischen Patienten reichen in der Regel die sorgfältigen Beachtungen von Kriterien wie Alter (z.B. „start low, go slow“ – Prinzip wegen Verminderung der Eliminationsleistung der Nieren, Abnahme der Biotransformation in der Leber, veränderte Rezeptorempfindlichkeit), früheres Ansprechen auf ein Psychopharmakon, aktuelles klinisches Bild (z.B. agitiert-depressiv versus gehemmt-depressiv) und Nebenwirkungsprofil der verschiedenen Psychopharmaka (z.B. Beziehung zwischen dem pharmakodynamischen Wirkungsprofil und den nicht erwünschten Wirkungen) aus, um ein geeignetes Psychopharmakon auszuwählen. Dagegen müssen bei Patienten im Allgemeinkrankenhaus mit psychiatrischer Komorbidität zusätzliche Einflussfaktoren wie Art und Schweregrad der somatischen Erkrankung sowie internistische/neurologische Komedikation in Erwägung gezogen werden. Denn unerwünschte wechselseitige Interaktionen zwischen definierter körperlicher Krankheit und Psychopharmakon (z.B. stark erniedrigte Clearance für eine Reihe von Antidepressiva bei Niereninsuffizienz, unterschiedliches prokonvulsives Risiko von Neuroleptika) und unerwünschte, klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen zwischen Psychopharmakon und Internistika/Neurologika können den günstigen Einfluss einer wirksamen psycho- und pharmakotherapeutischen Behandlung der psychiatrischen Begleiterkrankung auf Verlauf und Ausgang der körperlichen Erkrankung zunichte machen.

2.Allgemeine Behandlungsrationale für eine moderne Psychopharmakotherapie im psychiatrischen Konsiliardienst Standen dem Konsiliarpsychiater bis zum Ende der 70er Jahre neben amphetaminergen Stimulanzien, Lithium-Salzen und Benzodiazepinen vorwiegend nur Monoaminooxidase-Hemmer, trizyklische Antidepressiva (TZA), konventionelle Neuroleptika und Clozapin zur Verfügung, so kann er heute aus zahlreichen modernen Antidepressiva und atypischen Antipsychotika mit günstigeren Nebenwirkungsprofilen und geringer Toxizität auswählen. Auch konnte das Wissen in Bezug auf klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen deutlich erweitert werden. Den meisten Wechselwirkungen liegt ein pharmakokinetischer Mechanismus

Polypharmazie in der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

175

zugrunde. Dabei wird die Konzentration eines Arzneimittels durch Absorption, Verteilung (z.B. Verdrängung eines Antidepressivums aus der Eiweißbindung), Metabolismus (Phase-I- und Phase-II-Enzyme) und Exkretion beeinflusst. Da sich die wichtigsten Enzyme für den Arzneistoffmetabolismus als substratspezifische Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) identifizieren lassen, sind für die Prävention von unerwünschten und klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen Kenntnisse über wichtige CYP-Substrate, -Inhibitoren und -Induktoren wesentlich (Martin-Facklam und Haefeli 2000). So können starke CYP3A4-Inhibitoren wie Nefazodon, Ciprofloxacin, Ketoconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Grapefruit, Indinavir und Ritonavir einen Anstieg der Konzentrationen von Amiodaron, Halofantrin und Terfenadin bedingen, was sich im vermehrten Auftreten von fatalen Erregungsleitungsstörungen am Herzen äußern kann. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (außer von Fluvastatin und Pravastatin) muss beachtet werden, dass bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren potenziell lebensbedrohliche Rhabdomyolysen ausgelöst werden können (Martin-Facklam et al. 2000). CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut können die Konzentration von Tacrolimus (FK506) senken, was Wirkungsverlust zur Folgen haben kann und das Risiko einer Transplantatabstossung massiv erhöht. In Tabelle 1 sind einige Cytochrom-P450-Substrate aufgelistet, die für eine moderne Psychopharmakotherapie im psychiatrischen Konsiliardienst bedeutsam sind. Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass für die beiden CYP-Isoenzyme CYP2D6 und CYP2C19 genetische Polymorphismen vorliegen können, die einen vollständigen Aktivitätsverlust (poor metaboliser), eine verminderte (intermediate metaboliser), eine gesteigerte (extensive metaboliser) oder eine übersteigerte (ultrarapid metaboliser) Aktivität dieser Isoenzyme zur Folge haben (Normann et al. 1998). Etwa 8 bis 10% der kaukasischen Bevölkerung besitzen nur eine geringe bis keine Aktivität von CYP2D6, während von/bei der schwarzen Bevölkerung nur etwa 4% von einem CYP2D6-Defekt betroffen sind. Etwa 3% der Weißen und immerhin ca. 20% der Orientalen weisen einen CYP2C19-Poor-Metaboliser-Status auf (Eckert et al. 1998). Die pharmakogenetische Diagnostik von CYP2D6- und CYP2C19-Polymorphismen kann im Einzelfall im Sinne der Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses zur Therapieoptimierung beitragen (Lohmann et al. 2003). Tabelle 2 gibt einen Überblick über das Inhibitionspotenzial der neueren Antidepressiva auf das Cytochrom-P450-Enzymsystem der Leber. Die atypischen Neuroleptika Amisulprid, Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon und Zotepin besitzen keine nennenswerten aktiven inhibitorischen oder induktiven Effekte auf die Pharmakokinetik anderer Pharmaka (Härtter und Hiemke, 2002). Auch bei dem in Europa neu eingeführten atypischen Antipsychotikum Aripiprazol scheint das

176 Tabelle 1. Einige Cytochrom-P-450 (CYP) Substrate, die für eine moderne Psychopharmakotherapie im psychiatrischen Konsiliardienst relevant sind (Adaptiert nach Cozza und Armstrong [2001], Rothenhäusler und Kapfhammer [2003] und Kirchheiner et al. [2004]) Betroffene CYP

Substrat

CYP1A2

R-Warfarin (Antikoagulanzien); Theophyllin (Bronchodilatator); Pentoxifyllin (Durchblutungsförderndes Mittel); Flutamid (Antiandrogen); Grepafloxacin (Gyrasehemmer); Ondansetron* (Antiemetikum); Propranolol* (Betarezeptorenblocker); Carbamazepin* (Antikonvulsivum)

CYP2C9

S-Warfarin, R-/S-Acenocoumarol, R-/S-Phenprocoumon (Antikoagulanzien); Tolbutamid, Glipizid (orale Antidiabetika); Losartan, Valsartan (Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten); Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, Piroxicam (Non-Steroidale Antirheumatika); Phenytoin*, Carbamazepin* (Antikonvulsiva); Fluvastatin (Lipidsenker)

CYP2C19 polymorph

Barbiturate; Lansoprazol*, Omeprazol*, Pantoprazol*, Rabeprazol* (Protonenpumpenblocker); Proguanil (Antimalariamittel); Propranolol* (Betarezeptorenblocker); Phenytoin* (Antikonvulsivum)

CYP2D6 polymorph

Opioidanalgetika; Flecainid, Mexiletin, Propafenon (Antiarrhythmika); Ondansetron* (Antiemetikum); Propranolol* und andere Betarezeptorenblocker

CYP3A4

Ciclosporin A, Tacrolimus (Immunsuppressiva); Steroide; HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (außer Pravastatin**, Fluvastatin); Makrolide; HIV-Protease-Hemmer; Calciumantagonisten; Azol-Antimykotika; Alprazolam, Midazolam, Triazolam (Benzodiazepine); Astemizol, Loratadin; Terfenadin (Antihistaminika); Carbamazepin* (Antikonvulsivum); Ondansetron* (Antiemetikum); Lansoprazol*, Omeprazol*, Pantoprazol*, Rabeprazol* (Protonenpumpeninhibitor); Amiodaron, Lidocain, Chinidin (Antiarrhythmika); Ciprofloxacin (Gyrasehemmer); Chloroquin, Halofantrin, Primaquin (Antimalariamittel)

* Substrate von mehreren CYP-Isoenzymen; ** nicht-CYP450-abhängige Metabolisierung.

Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gering zu sein (Fischer et al. 2004). Hingegen können Substanzen, die CytochromP450-Isoenzyme hemmen, einen erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von atypischen Neuroleptika bewirken, was je nach Nebenwirkungspotenzial des eingesetzten Atypikums zu erheblichen unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen kann. Beispielsweise kann Fluvoxamin über eine ausgeprägte Hemmung von CYP1A2 einen zum Teil mehr als zehnfachen Anstieg der Clozapin-Serumkonzentrationen begründen. Bei Clozapin-Blutspiegeln von mehr als 600 ng/mL besteht

177

Polypharmazie in der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

Tabelle 2. Inhibitionspotenzial der neueren Antidepressiva auf die verschiedenen Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP) (adaptiert nach Greenblatt et al. [1999], Wienkers et al. [1999], Störmer et al. [2000], Cozza und Armstrong [2001], Aichhorn und Stuppäck [2003]) Antidepressivum

1A2

2C9

2C19

2D6

3A4

1Fluoxetin

0 0 0 0 0 0 0 +++ 0 0 0 0 0 0 0 0

++ ++ 0 0 + + + +++ 0 0 0 0 0 0 0 0

++ ++ 0 0 0 0 + +++ 0 0 0 0 0 0 0 0

+++ +++ 0 + + + +++ + 0 0 0 + 0 + + 0

+ ++ 0 0 + + + ++ +++ + +++ + 0 + + 0

Norfluoxetin 1Citalopram/Escitalopram Monodesmethylcitalopram 1Sertralin Desmethylsertralin 1Paroxetin 1Fluvoxamin 2Nefazodon Triazoledion Hydroxynefazodon 3Venlafaxin O–Desmethylvenlafaxin 4Mirtazapin 5Reboxetin 3Milnacipran

+++ Starke, ++ mäßige, + schwache Inhibition; 0 minimale oder keine Inhibition. 1 Selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SSRIs), 2 Duales Serotonerges Anti-

depressivum (DSA) (Nefazodon wurde 2003 von der Herstellerfirma in allen europäischen Ländern zurückgezogen, in den USA ist es weiterhin auf dem Markt), 3 Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren (SNRI), 4 Noradrenalinund Serotonin-spezifisches Antidepressivum (NaSSA), 5 selektiver Noradrenalinrückaufnahmehemmer (NARI).

ein erhöhtes Risiko für Krampfanfälle. Tabelle 3 fasst die für eine moderne Psychopharmakotherapie im psychiatrischen Konsiliardienst zu berücksichtigenden Nebenwirkungen von Antipsychotika der zweiten und dritten Generation zusammen. So ist aus der Tabelle ersichtlich, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere atypische Neuroleptika. Daher wird der Konsiliarpsychiater bei Patienten mit Begleitmedikationen, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Erythromycin, Gatifloxacin, Terfenadin, Amiodaron, Sotalol), zur Behandlung der Schizophrenie auf keinen Fall Sertindol empfehlen. Denn die Verlängerung des QTc-Intervalls birgt das Risiko, lebensbedrohliche polymorphe Kammertachykardien sowie plötzlichen Tod hervorzurufen. Noch unklar ist die genaue Bewertung von Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels unter atypischen Neuroleptika. In diesem Kontext beziehen sich Wyszynski und Wyszynski (2005) in ihrem Manual auf das Konsensus-Statement der „American Diabetes Association, American Psychiatric Association und American Association of

178 Tabelle 3. Nebenwirkungsprofile von atypischen Neuroleptika geordnet nach Relevanz für eine moderne Psychopharmakotherapie im psychiatrischen Konsiliardienst (unter Berücksichtigung von Müller und Riedel (2002) und Fischer et al. (2004)) Atypika

QTc-ZeitGewichtsVerlängerung* zunahme

Pharmakogenes Delir

Prolaktinerhöhung

Amisulprid Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Sertindol1 Ziprasidon Zotepin Aripiprazol2

2 0 0 0 0 3 3 2 0

0 2 1 0 0 0 0 1 ?

3 0 0 0 3 0 0 1 0

2 4 4 2 2 2 0 2 0 bis 1

1 Vor

und während einer Sertindol-Behandlung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt werden. Sertindol ist kontraindiziert, wenn bei männlichen Patienten ein QTc-Intervall > 450 ms und bei Frauen > 470 ms beobachtet wird; 2 noch wenig Daten aus dem klinischen Alltag; * eine QTc-Zeit-Verlängerung auf über 500 ms gilt als Risikofaktor für ventrikuläre Arrhythmien (z.B. Torsades de pointes). 0 nicht vorhanden oder kein signifikanter Unterschied zu Plazebo, 1 vereinzelt, 2 selten/gering, 3 mäßig, 4 ausgeprägt.

Clinical Endocrinologists“ und stufen das Risiko für Diabetes und erhöhte Blutfette unter Clozapin und Olanzapin höher ein als unter anderen atypischen Neuroleptika (Risikobewertung für Störungen des Glukose- und Fettstoffwechsels: Clozapin, Olanzapin > Risperidon, Quetiapin > Aripiprazol, Ziprasidon). Viele Benzodiazepine sind CYP3A4-Substrate. Starke CYP3A4-Inhibitoren verursachen klinisch relevante Plasmaspiegelerhöhungen der meisten Benzodiazepine. Demgegenüber werden Oxazepam und Lorazepam nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert (Cozza und Armstrong 2001), was ihren Einsatz bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen prinzipiell möglich macht. In den letzten Jahren sind eine Reihe von klinisch-empirischen Untersuchungen zu Wirksamkeit und Verträglichkeit von Psychopharmaka bei definierten somatischen Krankheiten durchgeführt worden, die zu einem wesentlichen Erkenntnisgewinn im Hinblick auf eine moderne Psychopharmakotherapie psychischer Störungen bei Allgemeinkrankenhauspatienten beigetragen haben (z.B. SADHART [Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial] – Studie [Glassman et al. 2002]). Die Ergebnisse dieser Studien sollten in die Entscheidungsfindung des Konsiliarpsychiaters zur Wahl eines geeigneten Psychopharmakons bei körperlich Kranken mit psychiatrischer Komorbidität miteinfließen.

Polypharmazie in der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

179

3. Kombinationen mit Psychopharmaka in der Behandlung ausgewählter definierter neurologischer und internistischer Erkrankungen im konsiliarpsychiatrischen Setting 3.1 Morbus Parkinson Nahezu 40% der parkinsonerkrankten Patienten leiden unter depressiven Störungen, wobei über die Hälfte davon die Kriterien für eine schwere Depression mit suizidaler Ideation erfüllen. Morphologische Alterationen des serotonergen Raphe-Kerns im Hirnstamm werden als Ursache für das erhöhte Auftreten von psychischen Störungen mit vorrangig depressiven Merkmalen beim Morbus Parkinson diskutiert (Cummings 1992). In mehreren doppelblinden plazebokontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass depressive Parkinson-Patienten erfolgreich mit den TZA Imipramin, Desipramin und Nortriptylin behandelt werden können. Das tertiäre Amin Imipramin reduziert zwar zusätzlich motorische Kardinalsymptome der Erkrankung (z.B. Rigor), verursacht aber im Vergleich mit den sekundären Aminen Nortriptylin und Desipramin häufiger die über die α-adrenerge Blockade vermittelte orthostatische Hypotension (Tom und Cummings 1998). Seit den letzten Jahren liegen eine Reihe von Veröffentlichungen zu offenen, prospektiv durchgeführten Untersuchungen mit modernen Antidepressiva bei depressiven Parkinson-Patienten vor. Sertralin, Reboxetin und Paroxetin, die im Gegensatz zu den TZA keine oder kaum anticholinerge Effekte, keine Kardiotoxizität und keine orthostatische Hypotension verursachen, wirkten bei den in die Studien eingeschlossenen Parkinson-Patienten gut antidepressiv, ohne die ParkinsonSymptomatik zu verschlimmern, während Fluoxetin die motorischen Symptome der Erkrankung verschlechterte. Andererseits gibt es retrospektive Auswertungen, aus denen nachteilige Wirkungen von Fluoxetin auf die motorischen Zeichen der Parkinson-Erkrankung nicht hervorgingen (Lemke und Ceballos-Baumann 2002). Antiparkinsonmittel und TZA sind mit großer Wahrscheinlichkeit nicht in der Lage, Cytochrom-P450-Isoenzyme zu induzieren oder zu inhibieren. TZA und einige Antiparkinsonmittel wie z.B. die Dopaminagonisten Bromocriptin, Pergolid, Ropinirol und der Monoaminooxidase (MAO)B-Hemmer Selegilin sind jedoch Substrate dieser Enzyme und folglich potenziellen pharmakokinetischen Wechselwirkungen durch Inhibitoren oder Induktoren unterworfen. TZA sind Substrate von mehreren CYPIsoenzymen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), wobei die tertiären Amine in erster Linie Substrate von CYP3A4 sind, die sekundären Amine im Wesentlichen über CYP2D6 abgebaut werden (Cozza und Armstrong 2001). Die bei Therapieresistenz empfohlene Kombination von TZA und SSRI (Bauer und Linden 1993) kann sich trotz engmaschiger Kontrolle der TZA-Plasmaspiegel, die wegen der geringen therapeutischen Breite von

180

TZA zur Vermeidung ernstzunehmender vegetativer Begleiterscheinungen und kardiotoxischer Wirkungen durchgeführt werden sollte, bei depressiven Parkinson-Patienten als problematisch erweisen. Denn Patienten mit einem Morbus Parkinson vom tremor-dominanten Typ erhalten oftmals bereits anticholinerge Mittel (z.B. Trihexyphenidyl, Metixen, Benzatropin, Biperiden). Infolge des identischen pharmakodynamischen Wirkmechanismus von TZA und anticholinerg wirksamer Antiparkinsonmittel kommt es zu einer Potenzierung der Blockade von Acetylcholinrezeptoren, was ein anticholinerges Delir auslösen kann. Das zentrale anticholinerge Syndrom in seiner agitierten Verlaufsform mit deliranter Symtpomatik geht einher mit Desorientiertheit, Halluzinationen und psychomotorischer Unruhe. Als therapeutische Maßnahmen kommen das Absetzen der anticholinerg wirksamen Pharmaka bzw. bei Persistenz die parenterale Applikation von Physostigmin unter intensivmedizinischen Bedingungen mit kontinuierlichem EKG-Monitoring in Frage. Das vorteilhaft bei durch dopaminerg wirksame Antiparkinsonmittel induzierten psychotischen Zustandsbildern verabreichte Clozapin sollte nicht gegeben werden, da es aufgrund seiner anticholinergen Nebenwirkungen das anticholinerge Delir verstärkt. Bei Quetiapin, einem Derivat des prototypischen Clozapins, werden keine anticholinergen Nebenwirkungen beobachtet, und es eignet sich aufgrund seiner sehr geringen striatalen D2Rezeptorbesetzung sehr gut für die Behandlung L-Dopa induzierter Psychosen beim Morbus Parkinson (Romrell et al. 2003). Amantadin weist anticholinerge Nebenwirkungen auf, weshalb bei zusätzlicher Gabe von TZA auf Symptome eines anticholinergen Syndroms geachtet werden muss (Strain et al. 2002). Bei Parkinson-Patienten, die auf Levodopa eingestellt sind, kann es durch eine additive Gabe von TZA zu einer unzureichenden Konzentration von Levodopa kommen, weil die anticholinerg wirksamen TZA Motilitätsänderungen der Magen-Darm-Passage bedingen und folglich die Resorption von Levodopa verzögern (McCoy 1996). Theoretisch können CYP3A4-Induktoren die metabolische Clearance von Bromocriptin, Pergolid und Ropinirol erhöhen, so dass höhere Erhaltungsdosen notwendig sein können, um dieselben Wirkstoffkonzentrationen im Körper aufrecht zu erhalten. Von großer klinischer Bedeutung ist, dass während einer Kombinationsbehandlung aus SSRI und dem Antiparkinson-Medikament Selegilin, einem selektiven Hemmstoff der MAO-B, potenziell lebensbedrohliche pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen auf der Ebene der serotonergen Neurotransmission im Sinne einer serotonergen Überaktivität auftreten können. Das zentrale Serotoninsyndrom, das überwiegend innerhalb der ersten 24 Stunden nach gleichzeitiger Applikation von Selegilin und SSRI beobachtet wird, ist charakterisiert durch Symptome wie Erregung, Ruhelosigkeit, Schwitzen, Fieber, fluktuierende Vitalfunktionen, Myoklonus und Verwirrtheit. Die Therapie des Serotoninsyndroms erfolgt durch

Polypharmazie in der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

181

sofortiges Absetzen aller serotoninergen Substanzen, was in der Regel zu raschem Abklingen der Symptomatik innerhalb von 6 bis 12 Stunden führt. Die Behandlung sollte bei Myoklonien mit Benzodiazepinen, bei Hyperthermie mit Paracetamol erfolgen. Bei schweren Komplikationen, wie dem Auftreten von Temperaturen über 40,5°C, sind zur Verhinderung einer Rhabdomyolyse oder disseminierten intravaskulären Koagulopathie aggressive Maßnahmen zur Kühlung sowie eine muskuläre Paralyse und eine endotracheale Intubation notwendig (Schlienger und Shear 1997). Das Risiko für ein serotonerges Syndrom soll bei der gleichzeitigen Gabe von Selegilin und Fluoxetin besonders hoch sein, da Fluoxetin zusammen mit seinem aktiven Metaboliten eine sehr lange Halbwertszeit (HWZ) aufweist (HWZ von Fluoxetin: 2 bis 3 Tage; HWZ von Norfluoxetin: 7 bis 15 Tage) und stark hemmend auf CYP2D6 wirkt, über das Selegilin größtenteils metabolisiert wird (Edwards und Anderson 1999). Wegen ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften sollte nach Tom und Cummings (1998) die Gabe der neueren Antidepressiva Venlafaxin, Nefazodon und Mirtazapin zur Behandlung von Depressionen vorzugsweise bei älteren Parkinson-Patienten erwogen werden. Indes muss auch hier berücksichtigt werden, dass Kombinationen aus Selegilin und Nefazodon bzw. Venlafaxin ein hohes Risiko für das zentrale Serotoninsyndrom implizieren. Dasselbe gilt übrigens auch für die bei depressiven Parkinson-Patienten häufig verabreichten TZA Imipramin und Nortriptylin in Kombination mit Selegilin (Strain et al. 2002). Milnacipran, das jüngst erfolgreich bei depressiven Parkinson-Patienten, die nicht oder nur partiell auf SSRIs respondierten, eingesetzt worden ist, sollte wegen der Gefahr hypertoner Krisen nicht mit Selegilin kombiniert werden (Takahashi et al. 2005).

3.2 Epilepsie Bei Epilepsiepatienten gehören die affektiven Erkrankungen mit einer Prävalenzrate von 24 bis 74%, insbesonders die depressiven Störungen mit 30%, zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen. Es folgen Angststörungen mit einer Häufigkeit von 10 bis 25% und Psychosen mit 2 bis 7%. Die Suizidrate von Epilepsiepatienten ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung um das 4- bis 5-fache erhöht (Gaitatzis et al. 2004). Als Entstehungsbedingungen für sekundäre Depressionen bei Epilepsie werden negative psychotrope Effekte diverser Antiepileptika (z.B. Barbiturate), psychosoziale Reaktionsbildungen vor dem Hintergrund berufsspezifischer Limitationen und sozialer Ausgrenzungen sowie neurobiologische Gründe (z.B. Lateralisation und frontale Dysfunktion) diskutiert (Scheepers und Kerr 2003). In der Behandlung depressiver Störungen bei Epilepsiepatienten sind zum einen die unterschiedlichen prokonvulsiven Eigenschaften der Anti-

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depressiva, zum anderen deren pharmakodynamische und pharmakokinetische Charakteristika zu bedenken. Da es an doppelblinden plazebokontrollierten Studien zur Effektivität und Verträglichkeit von Antidepressiva in der Behandlung depressiver Störungen bei Epilepsiepatienten mangelt, basiert das gegenwärtige klinisch-empirische Wissen darüber hauptsächlich auf kasuistischen Berichten und Anwendungsbeobachtungen für unterschiedliche Antidepressiva (Harden 2002). Während in der Allgemeinbevölkerung die Inzidenzrate für nicht provozierte zerebrale Krampfanfälle zwischen 0,07 und 0,09% liegt, beträgt deren Spannbreite bei Patienten mit Antidepressiva in therapeutischen Dosen immerhin zwischen 0,1 und 1,0%. Das prokonvulsive Risiko ist für das trizyklische Clomipramin und das tetrazyklische Maprotilin am höchsten, weshalb sie bei der Behandlung depressiver Störungen bei Epilepsiepatienten zu vermeiden sind. Für das Mianserin und die TZA (mit Ausnahme von Clomipramin) wird ein mittleres Anfallsrisiko beschrieben. Bei den MAO-Hemmern und den modernen Antidepressiva ist das Risiko für epileptische Anfälle in therapeutischen Dosen relativ gering (Rosenstein et al. 1993, Barnard und Venter 1999, Pisani et al. 2002). Vom Einsatz irreversibler, nichtselektiver MAO-Hemmer wird dennoch abgeraten, weil neben der erforderlichen Einhaltung einer tyraminarmen Diät unkalkulierbare Interaktionen mit Carbamazepin, das nach wie vor als „Goldstandard“ für herdförmige und sekundär generalisierte Anfälle gilt, nicht ausgeschlossen werden können. Denn bei Kombinationsbehandlungen aus MAO-Hemmern und Carbamazepin sind potenziell gefährliche Symptome wie hypertensive Reaktionen, Krampfanfälle und Hyperpyrexie beobachtet worden (Marsh und Rao 2002). Unter Berücksichtigung der unterschiedlichen epileptogenen Potenz und der verschiedenen pharmakokinetischen Profile von Antidepressiva gilt Paroxetin als Mittel der ersten Wahl (Strain et al. 2002, Rothenhäusler und Kapfhammer 2003). Gegenüber Sertralin (CYP3A4-Substrat) haben Paroxetin (CYP2D6-Substrat), Fluoxetin (CYP2C9-Substrat), Fluvoxamin (CYP1A2-Substrat), Venlafaxin (CYP2D6-Substrat) und Mirtazapin (in erster Linie CYP2D6-Substrat, in geringerem Maße CYP1A2- und CYP3A4-Substrat) den Vorteil, dass deren Metabolismus durch die Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon, die als klinisch relevante CYP3A4-Induktoren gelten, nicht beschleunigt wird. Bei gleichzeitiger Gabe von Sertralin und den genannten Antiepileptika kann es hingegen zu Interaktionen in Gestalt von Wirkverlust des Sertralinpräparats kommen, so dass zur Vermeidung einer Pseudo-Therapieresistenz die Dosis angepasst werden muss (Pihlsgard und Eliasson 2002). Entgegen der früheren Ansicht von Sindrup et al. (1993), dass Citalopram nur von CYP2C19 zu Desmethylcitalopram metabolisiert wird, ist nach dem heutigen Wissensstand von einer Beteiligung von insgesamt drei CYP-Isoenzymen beim Abbau von Citalopram bzw. Escitalopram zu Desmethylcitalopram bzw. Desme-

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thylescitalopram auszugehen: CYP3A4 (zu etwa 35%), CYP2C19 (zu etwa 37%) und CYP2D6 (zu etwa 28%). Desmethylcitalopram selbst wird ausschließlich von CYP2D6 metabolisiert (Olesen und Linnet 1999, von Moltke et al. 2001). Diese neuen pharmakologischen Daten zu Citalopram bzw. Escitalopram erklären, warum Strain et al. (2002) zu Recht auf das Risiko von Therapieversagen bei einer Kombinationsbehandlung aus Carbamazepin und Citalopram hinweisen, da Carbamazepin als potenter CYP3A4-Induktor signifikante Citalopramplasmaspiegelerniedrigungen bewirken kann. Andererseits zeigten jüngst Steinbacher et al. (2002), dass sich zuvor citalopramresistente, depressive Patienten nach Augmentation mit Carbamazepin trotz Absinken der Plasmaspiegel von S- und R-Citalopram klinisch bereits nach einer Woche signifikant besserten. In diesem Zusammenhang werden unterschiedliche pharmakodynamische Wirkmechanismen von Carbamazepin und Citalopram auf die serotonerge Neurotransmission vermutet, die sich additiv synergistisch verstärken sollen. Paroxetin als potenter CYP2D6-Inhibitor, Citalopram, Sertralin, Venlafaxin, Mirtazapin und Milnacipran als klinisch nicht relevante Inhibitoren von CYP450-Enzymen beeinflussen nicht die Verstoffwechslung von Carbamazepin (CYP3A4-, CYP2C9- und CYP1A2-Substrat), Ethosuximid (CYP3A4-Substrat), Felbamat (CYP3A4-Substrat), Phenytoin (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) und Tiagabin (CYP3A4-Substrat). Fluvoxamin als starker Inhibitor von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 sowie Fluoxetin als mäßiger Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 hemmen den Abbau von Phenytoin und Carbamazepin. Folglich sollte bei der zusätzlichen Applikation von Fluvoxamin bzw. Fluoxetin zur Behandlung depressiver Zustandsbilder bei bereits auf Phenytoin oder Carbamazepin eingestellten Epilepsiepatienten auf im Verlauf möglicherweise auftretende erhöhte Phenytoin- oder Carbamazepinspiegel mit Intoxikationsgefahr (Ataxie, Tremor, Nystagmus, Übelkeit, Krampfanfall) geachtet werden. Es empfiehlt sich daher, zusätzliche Plasmakonzentrationsmessungen von Phenytoin bzw. Carbamazepin durchzuführen, um gegebenenfalls eine Dosisanpassung frühzeitig vornehmen zu können. Bei einer Kombinationsbehandlung aus Nefazodon und Carbamazepin kann es aufgrund von komplexen metabolischen Interaktionen sowohl zu Wirkverlust von Nefazodon als auch zu Anstieg der Carbamazepinspiegel kommen (Strain et al. 2002). Die Antiepileptika Lamotrigin und Valproat werden im Wesentlichen während der Phase-II-Reaktion mit Glucuronsäure gekoppelt, wobei für Valproat neben der Glucuronidierung auch Biotransformationsreaktionen durch CYP2C9 und CYP2C19 bekannt sind (Normann et al. 1998, French et al. 2004). Bei einer Kombinationsbehandlung aus Lamotrigin und Valproat werden erhöhte Lamotriginkonzentrationen gemessen, weil Valproat die Glucuronidierung kompetitiv hemmt. Schwere, potenziell lebensgefährliche Hautausschläge wie StevensJohnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrose sowie Multiorganver-

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sagen sind als Folge der durch Valproat reduzierten Clearance von Lamotrigin beobachtet worden (Chattergoon et al. 1997, Page et al. 1998). Ein ähnliches Interaktionsmuster ist bei der gleichzeitigen Gabe von Lamotrigin und Milnacipran denkbar, dessen Metabolismus sich im Wesentlichen auf die Glucuronsäurekonjugation beschränkt. Bei gleichzeitiger Gabe von Milnacipran und Carbamazepin sind signifikant erniedrigte Milnaciprankonzentrationen berichtet worden. Carbamazepin induziert nicht nur Phase-I-, sondern auch Phase-II-Reaktionen (Puozzo und Leonard 1996).

3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen Etwa 16 bis 23% aller Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen leiden gleichzeitig an einer Major-Depression, wobei sich die Punktprävalenz für depressive Störungen auf über 40% erhöht, wenn die Diagnose einer leichten depressiven Störung (Minor-depression) mitberücksichtigt wird (Musselman et al. 1998). In den letzten Jahren sind eindrucksvolle Studien zur Pathophysiologie der Interaktion zwischen depressiven und kardiovaskulären Erkrankungen vorgelegt worden, die neben Verhaltensfaktoren (z.B. unzureichende Compliance bei Therapie- und Rehabilitationsmaßnahmen, Nikotinmissbrauch, Bewegungsmangel), genetische (z.B. Polymorphismen der Serotonin-Transporter-Gene), endokrine (z.B. Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden Achse mit konsekutiver Insulinresistenz, viszeraler Adipositas und Hyperlipidämie), neurophysiologische (z.B. gesteigerte sympathische und reduzierte kardiovagale Modulation mit der Folge einer erhöhten Herzfrequenz und reduzierten Herzratenvariabilität), hämostaseologische (z.B. erhöhte Spiegel des Chemokins PF-4 (Plättchenfaktor 4) und gesteigerte Thrombozytenaggregabilität), metabolische (z.B. verminderte Konzentrationen von HDL-Cholesterin und/oder Omega-3-Fettsäuren) und neuroimmunologische (z.B. vermehrter Nachweis des Adhäsionsmoleküls ICAM-1 und erhöhte proinflammatorische Zytokinfreisetzung, was arteriosklerotische Veränderungen fördert) Faktoren als mögliche Erklärung für einen kausalen Zusammenhang zwischen Depression und Herz- und Kreislauferkrankungen nahelegen (Carney et al. 2003, Agelink et al. 2004, Lett et al. 2004). Da in den neueren epidemiologischen Studien überzeugend nachgewiesen werden konnte, dass sowohl die depressive Episode als auch das depressive Syndrom unter der Schwelle einer klinischen Diagnose bei Patienten mit bereits komorbiden kardiovaskulären Erkrankungen unabhängige, prognostisch negative Faktoren darstellen, die das kardiovaskuläre Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko signifikant erhöhen, besteht in einer konsiliarpsychiatrischen Perspektive die Notwendigkeit einer aus-

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reichenden und sicheren Behandlung der depressiven Symptomatologie bei dieser Patientenpopulation (Carney und Freedland 2003). Unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollten aus heutiger Sicht TZA bei kardiovaskulär erkrankten Patienten mit Begleitdepression nicht mehr verwendet werden. (Whooley and Simon 2000, Zellweger et al. 2004). Gerade bei Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen können TZA zur orthostatischen Hypotension (innerhalb der TZA bei Nortriptylin am geringsten ausgeprägt) führen, die Herzfrequenzvariabilität reduzieren und mittels Blockade der Natrium-Kanäle im His-Purkinjesystem eine Verzögerung der intraventrikulären Leitungsgeschwindigkeit und der AV-Überleitungszeit bedingen (Meincke und Hoff 2004). Schließlich sind im Kontext der Nutzen-Risiko-Kalkulation die chinidinähnlichen Effekte von TZA als besonders risikoreich zu bewerten. Spätestens seit 1989, als bereits nach zwei Jahren die CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) – Studie aufgrund schwerwiegender unerwünschter Ereignisse vorzeitig abgebrochen werden musste, wissen wir, dass die langfristige Applikation von Klasse Ia- und Klasse Ic-Antiarrhythmika bei Patienten nach Myokardinfarkt wegen maligner proarrhythmischer Wirkung mit einem nahezu dreifach erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert ist (The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial Investigators 1989). TZA, die Klasse-Ia-Antiarrhythmika-ähnliche Wirkungen vermitteln, verlängern demnach vor allem bei depressiven Patienten mit kardialen Vorschädigungen die QTc-Zeit, was zur Induktion von Torsade de Pointes mit potenziell tödlichem Ausgang disponiert (Glassman et al. 1998). In jedem Fall sollten zur Verhinderung ventrikulärer Arrhythmien bei Patienten mit Herzkrankheiten Kombinationsbehandlungen aus TZA und anderen Medikamenten, die bekanntermaßen QTc-Verlängerungen hervorrufen, vermieden werden. Zu diesen Arzneimitteln zählen nach Roden (2004) die Antiarrhythmika der Klassen I und III Chinidin (Ia), Disopyramid (Ia), Procainamid (Ia), Propafenon (Ic), Amiodaron (III), Sotalol (III), Bretylium (III), Ibutilid (III) und Dofetilid (III), die Antibiotika Erythromycin, Clarithromycin, Sparfloxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin und Pentamidin, das Antimalariamittel Halofantrin, die Antihistaminika Terfenadin und Astemizol, die Neuroleptika Sertindol, Chlorpromazin, Thioridazin, Pimozid und Haloperidol, das Antiemetikum Domperidon, das MagenDarm-Motilität fördernde Mittel Cisaprid und Methadon. Einige der genannten Medikamente sind wegen möglicher schädigender Wirkungen auf das Herz vom Markt genommen worden (z.B. Terfenadin in den USA, Cisaprid in den USA und in Europa, Thioridazin in Europa) oder dürfen nur unter Einhaltung bestimmter Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden (z.B. vor und während der Behandlung mit Sertindol ist eine EKG-Überwachung erforderlich). Bei Kombinationstherapien aus TZA und Schleifendiuretika (z.B. Furosemid) bzw. Benzothiadiazine (z.B. Bultizid) ist eine sorgfältige Überwachung der Elektrolyte, insbesondere

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der Kaliumspiegel, generell indiziert, da die Hypokaliämie neben der chinidinartigen Effekte von TZA ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von QTc-Zeit-Verlängerungen darstellt (Roden 2004). Werden Medikamente, die per se die QTc-Zeit prolongieren, intravenös infundiert, sollte eine intensivierte kardiologische Überwachung, zumal bei Patienten mit kardialen Vorschädigungen, erfolgen, da nach parenteraler Verabreichung im Vergleich zur oralen Einnahme viel höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden und folglich das Risiko von schweren ventrikulären Arrhythmien erhöht wird (Carlsson et al. 1993). Vor diesem Hintergrund wird die intravenöse Infusionstherapie mit Haloperidol von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) nicht empfohlen (Trzepacz 1996). Andererseits ist das Risiko für eine dosisabhängige Verzögerung der Repolarisationsphase des Herzens bei Haloperidol im Vergleich zu Neuroleptika wie Thioridazin, Sertindol, Ziprasidon und Amisulprid deutlich geringer (Wyszynski und Wyszynski 2005). Eine gleichzeitige Anwendung von TZA und intravenös infundierten Medikamenten mit QTc-Intervall prolongierenden Effekten bei Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen ist ohne engmaschige EKGKontrollen nicht ratsam. Bedeutsames Beispiel für eine Arzneimittelinteraktion mit kardiotoxischen Konsequenzen, das auf einem Wechselspiel zwischen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wirkungen beruht, stellt die Kombinationsbehandlung aus TZA und Chinidin dar: Zum einen wirken TZA und Chinidin additiv synergistisch im Hinblick auf die QTc-Zeit-Verlängerung, zum anderen verfügt Chinidin über ein starkes CYP2D6-Hemmpotenzial. CYP2D6 ist am Abbau der TZA beteiligt. Dadurch steigen die TZA-Blutspiegel an und erreichen unter therapeutisch empfohlenen Dosen unter Umständen toxische Werte (Beliles und Stoudemire 1998). Dasselbe gilt für Kombinationstherapien mit dem Antiarrhythmikum Propafenon und TZA. Propafenon als potenter CYP1A2-Inhibitor hemmt die Verstoffwechslung von TZA. TZA sind Substrate von mehreren CYP-Isoenzymen (Cozza und Armstrong 2001). Die Anwendungsgebiete von Betarezeptorenblockern beziehen sich auf Hypertonie, Angina pectoris, hyperkinetisches Herzsyndrom, tachykarde, supraventrikuläre Arrhythmien und kompensierte Herzinsuffizienz. TZA (aber auch Trazodon, Thioridazin, Chlorpromazin, Clozapin, Olanzapin und Risperidon) hemmen alpha1-adrenerge Rezeptoren, so dass bei Kombinationsbehandlungen mit Betarezeptorenblockern die hypotensive Wirkung potenziert wird. Eine langsame Aufdosierung und engmaschige Blutdruckkontrollen sind zu empfehlen (DeVane und Markowitz 2000). Calciumantagonisten werden zur Dauerbehandlung der koronaren Herzkrankheit und der arteriellen Hypertonie angewandt. Mibefradil, ein potenter CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor, verlangsamt den Abbau von TZA, aber auch von Betarezeptorenblockern (siehe Tabelle 1), was bei einzelnen Patienten kardiogene Schockzustände auslöste (Mullins et al.

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1998). 11/2 Jahre nach seiner Einführung musste Mibefradil vom Markt genommen werden (SoRelle 1998). Die Calciumantagonisten Verapamil und Diltiazem hemmen CYP3A4 nur schwach; ein erheblicher Anstieg von TZA-Plasmakonzentrationen wurde dennoch beobachtet (DeVane und Markowitz 2000). Die Kombinationstherapien aus Verapamil bzw. Diltiazem und Sertindol (CYP2D6- und CYP3A4-Substrat) bzw. Ziprasidon (CYP3A4-Substrat) sind im Übrigen von den Herstellern nicht empfohlen, da Sertindol-/Ziprasidonkonzentrationserhöhungen das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls implizieren können (Feinstein, 2002). Bei der gleichzeitigen Gabe von Angiotensin-Conversions-Enzym (ACE)-Hemmer, wie z.B. Enalapril und Captopril, und TZA kann es trotz therapeutischer Dosen zu toxischen TZA-Plasmaspiegeln kommen (Strain et al. 1999). Eine renale Elimination der TZA-Muttersubstanzen erfolgt nicht oder nur in geringem Umfang. Dies gilt aber nicht in gleichem Maße für die bei den hepatischen Stoffwechselreaktionen anfallenden glucuronidierten Metaboliten. Diese werden überwiegend renal ausgeschieden (Rudorfer und Potter 1999). Die renale Clearance beispielsweise von Lithium ist unter ACE-Hemmern deutlich vermindert (Meyer et al. 2005). Clonidin wirkt antihypertensiv mittels Stimulation zentralnervöser alpha2-Rezeporen. TZA antagonisieren die Wirkung der zentralen alpha2-Rezeptoren, so dass hypertensive Krisen entstehen können (Briant und Diamond, 1973). Die Wirkung der Cumarinderivate Phenprocoumon und Warfarin können durch TZA verstärkt werden. Der Interaktionsmechanismus bleibt unklar. TZA weisen eine ausgeprägte Proteinbindung (95%) auf, so dass die verstärkte Antikoagulanzienwirkung durch Verdrängung aus der Proteinbindung erklärt werden könnte. Denn Cumarinderivate sind mit 90 bis 99% ebenfalls stark an Plasmaproteine gebunden. Diskutiert wird aber auch eine höhere Bioverfügbarkeit von Cumarinderivaten infolge der TZA-bedingten Veränderung der Magenentleerungsgeschwindigkeit (Sayal et al. 2000). Gegenüber TZA verfügen SSRIs über eine deutlich bessere kardiale Verträglichkeit. Die kardiologischen Parameter Blutdruck, Herzfrequenz, kardiale Erregungsleitung und Ejektionsfraktion werden durch SSRIs in therapeutischen Dosen nicht relevant verändert (Zellweger et al. 2004). Kontrollierte Untersuchungen mit Paroxetin (Roose et al. 1998), Fluoxetin (Strik et al. 2000) und Sertralin (Glassman et al. 2002) bei Patienten mit klinisch manifester Herzerkrankung zeigten eine signifikante Reduktion der depressiven Symptomatik ohne zusätzliche kardiale Gefährdung. Gerade die SADHART (Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial) – Studie (Glassman et al. 2002) als gezielte Interventionsuntersuchung bei 369 depressiven Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt oder mit instabiler Angina pectoris weist darauf hin, dass der selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer Sertralin nicht nur antidepressiv potent ist und gut vertragen wird, sondern tendenziell sogar einen günsti-

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geren kardialen Verlauf bei dieser Patientenpopulation bewirkt. Derzeit wird eine vergleichbare Interventionsstudie, die sogenannte MIND-IT (Myocardial Infarction and Depression-Intervention Trial) – Studie (van den Brink et al. 2002) bei 320 depressiven Patienten mit Status nach Herzinfarkt mit Mirtazapin als Antidepressivum durchgeführt. Beim Einsatz von SSRIs bei depressiven Herzkranken sind pharmakokinetische Interaktionen mit kardial wirksamen Arzneimitteln zu beachten. Die lipophilen, unspezifischen Betarezeptorenblocker Alprenolol, Bunitrolol, Bupranolol, Carazolol, Mepindolol, Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol und Timolol und die lipophilen, kardioselektiven Betarezeptorenblocker Acebutolol und Metoprolol werden überwiegend von CYP2D6 metabolisiert. Propranolol ist Substrat von CYP2D6, CYP1A2 und CYP2C19. Symptomatische Bradykardien, aber auch ZNS-Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel, Halluzinationen und Albträume können bei gleichzeitiger Verabreichung von lipophilen Betarezeptorenblockern und Paroxetin bzw. Fluoxetin als potenten CYP2D6 Inhibitoren auftreten. Fluvoxamin als starker CYP1A2- und CYP2C19-Hemmer verstärkt die Wirkung von Propranolol. Die hydrophilen Betarezeptorenblocker Atenolol (kardioselektiv), Caliprolol (kardioselektiv), Nadolol (unspezifisch) und Sotalol (unspezifisch), die renal ausgeschieden werden, sind bei Kombinationstherapien mit SSRIs vorteilhaft zu verwenden (Beliles und Stoudemire 1998, Strain et al. 1999, DeVane und Markowitz 2000). Fast alle Calciumantagonisten sind Substrate von CYP3A4. Ihr Abbau wird bei gleichzeitiger Applikation von Nefazodon (potenter CYP3A4Hemmer) und unter Umständen von Fluoxetin mit seinem aktiven Metaboliten Norfluoxetin bzw. Fluvoxamin (mäßige CYP3A4-Inhibitoren) verzögert. Ausgeprägte periphere Vasodilatation mit starker prolongierter Hypotension kann die Folge sein (Azaz-Livshits und Danenberg 1997; Khawaja und Feinstein 2003). Die Antiarrhythmika Flecainid, Encainid, Mexiletin (auch CYP1A2-Substrat) und Propafenon (auch CYP3A4-Substrat) werden von CYP2D6, die Antiarrhyhtmika Amiodaron, Lidocain und Chinidin von CYP3A4 abgebaut. Zur Verhinderung kardial relevanter Interaktionen sollten Kombinationen mit potenten CYP2D6-(Paroxetin, Fluoxetin), CYP1A2-(Fluvoxamin) und CYP3A4-(Nefazodon) – Inhibitoren vermieden werden (Cozza und Armstrong 2001). Im Gegensatz zu den ACE-Hemmern als Antihypertensiva werden die Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten Losartan und Valsartan durch Phase-I-Reaktionen biotransformiert; sie sind Substrate von CYP2C9. Fluvoxamin als potenter und Fluoxetin als mäßiger CYP2C9-Hemmer eignen sich folglich nicht als Komedikamente. Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine) sind Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite. Plasmakonzentrationserhöhungen der Statine erhöhen signifikant das Myopathie-/Rhabdomyolyserisiko. Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin werden über CYP3A4, Fluvastatin über CYP2C9 und Pravastatin über verschie-

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dene nicht-CYP450-abhängige Stoffwechselwege metabolisiert (Gröchenig 2001). Die Koadministration von Nefazodon (potenter CYP3A4-Inhibitor), Norfluoxetin und Fluvoxamin (mäßige CYP3A4-Inhibitoren) erfordert Dosisreduktionen für die über CYP3A4 abgebauten Statine. Analog ist bei der Kombinationstherapie aus Fluvastatin und dem potenten CYP2C9-Hemmer Fluvoxamin die Dosierung des Statins anzupassen. In sehr seltenen Fällen kann unter Gabe von SSRIs, insbesonders von Fluoxetin, ein Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) ausgelöst werden (Liu et al. 1996). Daher ist bei der Kombinationsbehandlung aus Fluoxetin und Schleifendiuretika auf Hyponatriämie zu achten. Die Cumarinderivate Phenprocoumon (vor allem in Deutschland, Österreich, Schweiz, Beneluxstaaten und Skandinavien zur therapeutischen Blutgerinnungshemmung eingesetzt), Warfarin (vor allem in den angelsächsischen Ländern zur therapeutischen Blutgerinnungshemmung verordnet) und Acenocoumarol (vor allem in französischsprachigen und romanischen Ländern zur therapeutischen Blutgerinnungshemmung verwendet) liegen als Racemat aus zwei Enantiomeren vor. R-/S-Acenocoumarol, R-/SPhenprocoumon und das wirksamere S-Warfarin unterliegen einem CYP2C9-Metabolismus (Kirchheiner et al. 2004). R-Warfarin wird hauptsächlich über CYP1A2 abgebaut. Die gerinnungshemmende Wirkung der Antikoagulanzien wird durch den starken CYP2C9- und CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin und den mäßigen CYP2C9-Inhibitor Fluoxetin/Norfluoxetin klinisch relevant verstärkt (Duncan et al. 1998, Sayal et al. 2000). Vorläufigen Daten zufolge könnte es eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Paroxetin und Warfarin geben, wodurch es zu verstärktem Bluten bei unveränderten Prothrombinzeiten kommen kann. Die Warfarin-Kinetik wird durch Paroxetin nicht beeinflusst. Klinisch relevante Interaktionen mit Cumarinderivaten sind bei gleichzeitiger Gabe von Citalopram bzw. Venlafaxin aller Wahrscheinlichkeit nach nicht zu erwarten. Beide Antidepressiva implizieren keine klinisch relevanten inhibitorischen Effekte auf die CYP-Enzyme. Ferner zeichnen sie sich durch eine relativ geringe Plasmaproteinbindung aus; sie beträgt bei Venlafaxin nur 30%, bei Citalopram 50%. Sertralin beispielsweise, das zwar auch ein nur geringes Interaktionsrisiko aufweist, hat andererseits aber eine Plasmaproteinbindung von über 95%, so dass eine Wirkverstärkung von Cumarinderivaten durch Verdrängung aus der Eiweißbindung in der Literatur erwähnt wird (Khawaja und Feuerstein 2003). Grundsätzlich kommt bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen die Gabe der interaktionsarmen SSRIs Sertralin und Citalopram/Escitalopram sowie des NaSSA Mirtazapin in Betracht. Anzumerken ist indes, dass unter Citalopram per se vereinzelt behandlungsbedürftige Sinusbradykardien beobachtet worden sind (Rothenhäusler et al. 2000). Der SNRI Venlafaxin gilt zwar als interaktionsarm, ist jedoch bei einigen Patienten mit anhaltenden Erhöhungen des Blutdrucks assoziiert worden

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(Feighner, 1995). Die regelmäßige Überwachung des Blutdrucks wird daher bei Patienten empfohlen, die mit höheren Dosen als 200 mg Venlafaxin täglich behandelt werden. Ferner hat die britische Arzneimittelbehörde MHRA (Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency) Ende 2004 eine provisorische Kennzeichnung für Venlafaxin gefordert, die u.a. angibt, dass der Beginn der Behandlung nur durch Spezialisten mit Anfangsdosierungen von höchstens 75 mg durchgeführt werden soll. Darüber hinaus wird für neue Patienten ein Basis-EKG empfohlen und Venlafaxin soll für Patienten mit bereits vorhandenen kardiovaskulären Problemen kontraindiziert sein. Hintergrund dieser Warnhinweise sind klinisch relevante EKG-Abweichungen bei einer Reihe von Patienten, die Venlafaxin erhalten haben (z.B. Combes et al. 2001). Trazodon sollte bei Patienten mit Herzerkrankungen nur gegeben werden, wenn die Herzfunktion während der Therapie sorgfältig überwacht werden kann. Jüngst wurde vermehrt auf das Arrhythmierisiko unter Trazodon hingewiesen (Zitron et al. 2004, James und Mendelson 2004). Eine Entscheidung für den Einsatz von Reboxetin oder Milnacipran bei depressiven Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Kalkulation basieren, da noch zu wenig Daten aus dem klinischen Alltag vorliegen. Milnacipran kann bei einigen Patienten die Herfrequenz leicht erhöhten (Regina et al. 1999). Unter Reboxetin wurde orthostatische Hypotension beobachtet (Katona et al. 1999). Trotz der vor kurzem vorgelegten Meta-Analyse zu Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung der leichten und mittelschweren Depression mit dem Phytopharmakon Johanniskraut (Hypericum perforatum), die für Johanniskraut bessere Ergebnisse als für die synthetischen Antidepressiva im Bereich der leichten bis mittelschweren Depression fand (Röder et al. 2004), raten wir prinzipiell von der Anwendung von Johanniskraut bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen schwerwiegenden somatischen Erkrankungen ab. Diese Patienten erhalten oftmals Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Calciumantagonisten, Immunsuppressiva, HIV-Protease-Hemmer), deren metabolische Clearance durch die CYP3A4-induktorische Wirkung von Johanniskraut signifikant erhöht werden kann (Karhova et al. 2000).

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Polypharmazie in der Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie

195

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HANS-PETER VOLZ

Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

1. Epidemiologie Neuere Untersuchungen zeigen, dass alle Angststörungen zusammengenommen die häufigsten psychiatrischen Erkrankungen in der Gesamtbevölkerung darstellen. Während Phobien die höchste Prävalenz aufweisen (Tabelle 1), führen Panikstörung und Generalisierte Angststörung am häufigsten zur Behandlung. Genetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Panik- und phobische Störungen bei Verwandten ersten Grades der Erkrankten öfter als in der Gesamtbevölkerung auftreten. Die hohen Prävalenzraten der Angststörungen zeigen sich auch bei den Allgemeinärzten: Ca. 15–20% der dort vorstelligen Patienten leiden an einer psychischen Störung, von diesen Patienten kann bei mindestens einem Drittel eine Angststörung diagnostiziert werden. Sowohl in den USA als auch in Deutschland wurden umfangreiche Studien zur Prävalenz der Angstsyndrome durchgeführt. In Tabelle 1 sind die epidemiologischen Daten der Angsterkrankungen für die Lebenszeitprävalenzraten zusammengefasst. Die 6-Monatsprävalenzraten sind etwa halb so hoch wie die Lebenszeitprävalenzraten anzusetzen.

Tabelle 1. Häufigkeit der Angsterkrankungen in der Allgemeinbevölkerung: zusammenfassende Darstellung der in der Literatur angegebenen Lebenszeitprävalenzdaten (nach Kasper, 2003) Diagnose Panikstörung Agoraphobie Generalisierte Angststörung Soziale Phobie Spezifische Phobie Zwangsstörung

Lebenszeitprävalenz (%) Range

Median

3,2– 3,6 2,1–10,9 1,9–31,1 11,3–16,0 4,5–11,3 0,7– 3,2

3,6 5,4 5,1 11,3 8,6 2,1

198

Wie bei den anderen in diesem Buch abgehandelten Störungsbildern auch werden bei Angststörungen in der Regel Monotherapien empfohlen, wenngleich in der klinischen Praxis Kombinationstherapien häufig Anwendung finden. Im Folgenden sollen die hierzu vorliegenden empirischen Daten referiert und gewertet werden.

2. Kombinationstherapien 2.1 Panikstörung Antidepressiva und Benzodiazepine Im klinischen Alltag wird häufig ein Antidepressivum, meist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), zumindest in der initialen Behandlungsphase mit einem Benzodiazepin kombiniert (Uhlenhuth et al. 1998). Diese Kombination wird aus zwei Gründen durchgeführt: 1. Antidepressiva zeichnen sich durch eine lange Wirklatenz bei Angsterkrankungen aus, Benzodiazepine wirken demgegenüber rasch. 2. Im Initialstadium einer SSRI-Gabe kann es zu einer Zunahme der Angstsymptome (z.B. Unruhe) kommen, bei Komedikation mit einem Benzodiazepin können diese kupiert werden. Allerdings gibt es nur wenige Studien, die diese Kombination näher untersuchten. Neben einigen offenen Studien (Goldstein 1986, Eppel 1989, Dannon et al. 1999) liegen drei kontrollierte Studien (Tabelle 2) vor. In den kontrollierten Untersuchungen ergab sich in Bezug auf die Wirksamkeit ein einheitliches Bild: Initial (für die ersten drei Wochen der Pharmakotherapie) war die Kombination Antidepressivum/Benzodiazepin der alleinigen Antidepressivum-Gabe überlegen, am Ende der Studien ergaben sich dann keine Wirksamkeitsunterschiede mehr (siehe als Beispiel Abb. 1). In zwei der genannten drei Untersuchungen kam es zu (relativ milden) Absetzphänomenen bei Ausschleichen des Benzodiazepins. Fasst man die Resultate zusammen, so kann längerfristig kein Vorteil einer Kombination eines Antidepressivums mit einem Benzodiazepin im Vergleich zur alleinigen Antidepressiva-Gabe erwartet werden. Diese Schlussfolgerung spiegelt sich auch in einer naturalistischen Langzeitstudie (Simon et al. 2002) wider, in der keine Unterschiede in der Rückfallhäufigkeit zwischen der alleinigen Antidepressivum-, der alleinigen Benzodiazepin- oder der Kombinationstherapie gefunden wurden. Therapieresistente Patienten Eine andere Indikation für Kombinationstherapien bei Panikstörungen stellen Therapie-resistente Patienten (für einen Überblick siehe Bandelow und Rüther 2004) dar: Hier existiert lediglich eine Placebo-kontrollierte,

Autor(en) (Jahr)

Indikation

Gruppen (Dosis)

Design

Länge

Ergebnis – Wirksamkeit

Ergebnis – Verträglichkeit

Kommentar

Goddard et al. 2001

Panikstörung

SER (100 mg) + CLONA (1,5 mg/die) (N=22) vs. SER (100 mg) + PLA (N=24)

DBPC

SER + CLONA > SER + PLA in Woche 1 und 3, nicht zu anderen Studienzeitpunkten

Pollack et al. 2003

Panikstörung

Unter SER + CLONA mehr Diarrhö während der Absetzphase (Absetzphänomen?), ansonsten keine Absetzphänomene registriert PAR + CLONA Mehr Absetzphäno(beide Gruppen) > mene in der PAR + PAR + PLA in der CLONA-Gruppe mit Initialphase der Absetzen Behandlung

Therapeutischer Vorteil der Kombination nur in der Initialphase der Therapie

Woods et al. 1992

Panikstörung

PAR + CLONA DBPC (2 mg/die) mit Absetzen vs. PAR + CLONA ohne Absetzen vs. PAR (40 mg/die)+ PLA (Ngesamt = 60) IMI (132 mg/die) + ALP DBPC (2,8 mg/die) (mg/die) (N=23) vs. IMI (122 mg/die)+ PLA (N=25)

12 W, Kombination nur in den ersten 4 W, in den darauffolgenden 3 W Ausschleichen des CLONA 12 W

4 W Kombination, dann über 2 W Absetzen ALP, dann weitere 2 W IMI alleine

Unter Kombination Deutliche Absetzinital schnellere phänomene in der Besserung, am IMI + ALP-Gruppe Behandlungsende kein Unterschied

Therapeutischer Vorteil der Kombination nur in der Initialphase der Therapie

Therapeutischer Vorteil der Kombination nur in der Initialphase der Therapie

ALP Alprazolam, CLONA Clonazepam, DBPC doppelblind Placebo-kontrolliert, IMI Imipramin, PAR Paroxetin, SER Sertralin, W Wochen, PLA Plazebo.

Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

Tabelle 2. Kontrollierte Untersuchungen zu Kombinationstherapien bei Panikstörungen

199

200

randomisierte Untersuchung (Hirschman et al. 2000), die die Kombination Fluoxetin und Pindolol mit Fluoxetin alleine verglich. Patienten, die auf zwei unterschiedliche Vorbehandlungen (die Zweite aus 20 mg/die Fluoxetin bestehend) ungenügend respondiert hatten, erhielten entweder Fluoxetin in derselben Dosierung weiter und Placebo oder Fluoxetin kombiniert mit 3 × 2,5 mg Pindolol/die. 13 der 25 Patienten der Kombinationsgruppe respondierten. Kritisch bei dieser Studie ist anzumerken, dass die Vorbehandlung mit 20 mg Fluoxetin/die sicherlich nicht ausreichend erscheint, um Therapieresistenz bei Non-Response anzunehmen. Darüber hinaus gibt es bisher nur kasuistische Beiträge über Kombinationen, z.T. Augmentationen von SSRIs mit trizyklischen Antidepressiva (Tiffon et al. 1994), von Valproinsäure mit Clonazepam (Ontiveros und Fontaine, 1992), Benzodiazepine und Buspiron (Gastfriend und Rosenbaum 1989), Antidepressiva und Valproinsäure (Keck et al. 1993) und Olanzapin mit verschiedenen Antidepressiva (Khaldi et al. 2003, Etxebeste et al. 2000, Chao 2004), die meist einen Erfolg dieser Kombinationen beschrieben, aber insgesamt auch bei wohlwollender Interpretation keinen gemeinsamen Trend erkennen lassen.

2.2 Zwangsstörung Die Standardbehandlung der Zwangsstörung besteht in der Gabe serotonerger Antidepressiva, klassischerweise Clomipramin. In den vergangenen Jahren sind die SSRIs wegen ihrer Verträglichkeitsvorteile die Me-

Abb. 1. Verlauf des PDSS (Panic Disorder Severity Scale)-Gesamtwertes, Vergleich Sertralin kombiniert mit Clonazepam (N = 22) mit Sertralin und Placebo bei Patienten mit Panikstörung (N = 25) (*p < .004, **p < .01, + p < .08) (modifiziert nach Goddard et al. 2001)

Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

201

dikamente der ersten Wahl in dieser Indikation geworden. Allerdings respondieren nur ca. 60–70% der Patienten, eine Remission wird nur von einem kleinen Teil erreicht und die Wirklatenz ist mit 8–12 Wochen bei dieser Erkrankung besonders ausgeprägt (Pallanti et al. 2004, Noorbala et al. 1998). Eine Erklärung für die lange Wirklatenz besteht darin, dass die SSRIs die Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt rasch anheben, was zu einer verstärkten Stimulation von 5-HT1A- bzw. 5-HT1BAutorezeptoren (am Zellkörper bzw. an der Axonterminale) führt und so die Feuerrate serotonerger Neurone und damit die Serotonin-Ausschüttung in den synaptischen Spalt vermindert. Die im Verlauf der darauf folgenden Wochen einsetzende Desensitivierung dieser Wirkung führt dann wieder zu einer Normalisierung der Feuerrate und zu einem Wiederanstieg des freigesetzten Serotonins, so dass erst dann die Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung der SSRIs vollständig zur Entfaltung gelangt (Blier 2001). Kombinationen mit Antipsychotika Bei Zwangsstörungen ist die am besten überprüfte Kombinationstherapie bei primärer Therapie mit serotonergen Substanzen (SSRIs bzw. Clomipramin) die Zugabe von Antipsychotika, wobei initialen Berichten über die offene Zugabe (McDougle et al. 1990, Delgado et al. 1990, Riddle et al. 1988) bald Publikationen über kontrollierte Untersuchungen mit typischen Antipsychotika (McDougle et al. 1994, Haloperidol), besonders aber mit atypischen Antipsychotika (Tabelle 3) folgten. Diese Untersuchungen weisen meist dasselbe Untersuchungsschema auf, das McDougle et al. (1994) in ihrer Studie mit Haloperidol vorgegeben haben: In einer Vorlaufphase werden Zwangspatienten mit einer oder zwei unterschiedlichen Substanzen (meist serotonerge Medikamente wie SSRIs) behandelt. Nach einer längeren Therapiezeit (z.B. 12 Wochen) wird, nachdem mit Hilfe operationalisierter Kriterien Therapieresistenz festgestellt wurde (bei McDougle et al. 1994, sind die beiden wichtigsten Kriterien [1] eine weniger als 35%ige Abnahme des Gesamtscores der Yale-BrownObsessive-Compulsive Scale [Y-BOCS] oder [2] ein Y-BOCS-Gesamtwert > 16), randomisiert, doppelblind entweder das Antipsychotikum (in niedriger bis allenfalls mittelhoher Dosis) oder Placebo für 8–12 weitere Wochen hinzugegeben. Insgesamt zeigen die nach diesem Design durchgeführten Untersuchungen (Tabelle 3) eine überlegene Wirksamkeit der Add-on-Therapie mit einem Antipsychotikum im Vergleich zu Placebo. McDougle et al. (2000) führten auch eine Untersuchung mit dem atypischen Antipsychotikum Risperidon durch, die einem ähnlichen Schema folgte: 70 Zwangspatienten wurden zunächst für 12 Wochen mit einem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SRI) behandelt, 36 dieser Patien-

Autor(en) (Jahr)

Indikation

Gruppen (Dosis in mg/die)

Design

202

Tabelle 3. Kontrollierte Untersuchungen zu Kombinationstherapien bei Zwangsstörung Länge

Ergebnis – Wirksamkeit

Ergebnis – Verträglichkeit

Kommentar

Offen: 8 W, DB Add-on: 4 W

Weit überlegene Wirksamkeit der Kombination

Mehr EPS unter der Kombination (trotz Kombination mit einem Anticholinergikum und bei Bedarf mit Propranolol)

Wegweisende Studie, Kombination besonders erfolgreich bei komorbiden Tics

Gute Verträglichkeit, Hauptnebenwirkung unter Risperidon Add-on: Sedierung SSRI + HALO war schlecht verträglich und führte zu 4 Therapieabbrüchen

Gute Studie

Haloperidol McDougle Therapieet al. resistente 1994 Zwangsstörung

FLUVO ( 300 mg/die) + DBPC, HALO (6,2) (N = 17) vs. Add-on FLUVO (282,4) + PLA (N = 17)

Risperidon McDougle Therapieet al. resistente 2000 Zwangsstörung Baxter Therapieet al. resistente 2002 Zwangsstörung

SRI + RIS (2,2) (N=20) vs. SRI + PLA (N=16)

Add-on, Offene Add-on: SRI + RIS > DBPC 6W SRI + PLA

SSRI + RIS (1) vs. SSRI + HALO (2) vs. SSRI + PLA (Ngesamt = 10)

Add-on, Offen: 12 W, DB DBPC, Add-on jeweils crossover 2 Wochen, eine Woche PLA, dann nochmals den Zyklus 2 ×

Hollander et al. 2003

SRI + RIS (2,25) (N=10) vs. SRI + PLA (N=6)

Add-on, Offen: 12 W, DBPC DB Add-on: 8W

FLUVO (150–300) + RIS (0,5) (N=20) vs. FLUVO (150 –300) + Placebo (N=19)

Add-on, Offen: 12 W, DBPC DB Add-on: 6W

Therapieresistente Zwangsstörung Erzegovesi Therapieet al. resistente 2005 Zwangsstörung

v

SSRI + RIS SSRI + PLA, SSRI + HALO wegen 4 Therapieabbrechern unter dieser Kombination nicht auswertbar SRI + RIS > Gute Verträglichkeit, SRI + PLA 3 von 10 RisperidonPatienten gaben Sedierung als NW an. FLUVO + RIS > Gute Verträglichkeit FLUVO + PLA

Interessantes Studiendesign, aber zu kurze Behandlungsperioden pro Kombination und zu geringe Fallzahl

Quetiapin Atmaca et al. 2002

Therapieresistente Zwangsstörung

SRI + QUE (50-200) (N=14) vs. SRI + PLA (N=13)

Add-on, Offen: 3 M, SBPC SB Add-on: 8W

SRI + QUE > SRI + PLA

Denys et al. 2004

Therapieresistente Zwangsstörung

SRI + QUE (Woche 7 und 8 300) (N=20) vs. SRI + PLA (N=20)

Add-on, Offen 8 W, DB DBPL Add-on: 8 W

QUE + SRI > SRI + PLA

Therapieresistente Zwangsstörung Therapieresistente Zwangsstörung

SRI + OLA (6,5) (N=13) vs. SRI + PLA (N=13)

DBPC, Add-on

Offen: 12 W, DB SRI + OLA > Add-on: 6 W SRI + PLA

FLX (bis zu 40) + OLA (5-10) (N=22) vs. FLX + PLA (N=22)

DBPC, Add-on

Offen: 8 W, DB Add-on: 6 W

Mehr Nebenwirkungen unter QUE + SRI als unter SRI und PLA, im Vordergrund Übelkeit (6 von 14) Mehr Nebenwirkungen unter QUE + SRI als unter SRI und PLA, im Vordergrund Müdigkeit, trockener Mund, Gewichtszunahme und Benommenheit

Gute Studie

Olanzapin Bystritsky et al. 2001 Shapira et al. 2004

Gute Verträglichkeit

Kein Unterschied Mehr Abbrecher unter zw. den beiden der Kombination und Gruppen zusätzlich OLA-typische NW

203

DB Doppelblind, DBPC doppelblind Placebo-kontrolliert, EPS extra-pyramidale Symptomtik, FLUVO Fluvoxamin, FLX Fluoxetin, SBPC Placebo-kontrolliert, N Gruppengröße, OLA Olanzapin, PLA Placebo, QUE Quetiapin, RIS Risperidon, HALO Haloperidol, SBPL einfachblind, SRI Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, SSRIs selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, W Wochen.

Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

Tabelle 3. (Fortsetzung)

204

ten stellten sich als Therapie-refraktär heraus (ähnliche Kriterien wie bei McDougle et al. 1994, s.o.). Diese wurden dann entweder zusätzlich mit Risperidon (N = 20) oder Placebo (N = 16) für weitere 6 Wochen behandelt. Während der Vorbehandlungsphase wurden hohe bis sehr hohe Antidepressiva-Dosen verwendet (z.B. Fluvoxamin 300 mg/die), so dass tatsächlich von Therapie-refraktären Patienten ausgegangen werden kann. In allen Wirksamkeitskriterien zeigte sich die Kombination SRI und Risperidon der Gabe von SRI und Placebo statistisch signifikant überlegen (Abb. 2). Als deutlicher Verträglichkeitsunterschied trat Sedierung („initial, mild transient sedation“) in der Risperidon-Gruppe häufiger auf (17 von 20 Patienten). Ähnliche Ergebnisse traten auch bei den anderen der in Tabelle 2 aufgeführten kontrollierten Studien zu Tage, wobei die Wirksamkeit von Risperidon in diesem Add-on-Ansatz von allen atypischen Antipsychotika am besten untersucht ist. Doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studien mit anderen Kombinationen Neben den Kombinationsstudien SRI und Antipsychotika wurden auch Kombinationen zwischen zwei Antidepressiva (Pallanti et al. 2004, Clomipramin und Mirtazapin: kein Effekt, Noorbola et al. 1998, Clomipramin

Abb. 2. Verlauf des Clinical Global Impression-Gesamtverbesserungswertes (CGI) während der 6-wöchigen, doppelblinden Add-on-Therapie mit Risperidon im Vergleich zu Placebo (*p = .002, + p = 0.002, ++ p < .001, CGI: 7 = sehr viel schlechter, 4 = keine Änderung, 1 = sehr viel besser; der Ausgangswert 4 stellt keinen Messwert dar, sondern ist nur als Referenz für die im Verlauf der Add-on-Therapie gemessenen Veränderungen eingeführt) (modifiziert nach McDougle et al. 2000) (SRI = SerotoninWiederaufnahme-Hemmer)

Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

205

und Nortriptylin: überlegener Effekt der Kombination), zwischen einem Antidepressivum und Buspiron (Pigott et al. 1992, Grady et al. 1993: keine Wirksamkeitsunterschiede), zwischen einem Antidepressivum und Pindolol (Dannon et al. 2000, Paroxetin und Pindolol: überlegene Effekte der Kombination; Mundo et al. 1998, Fluoxetin und Pindolol: keine Wirksamkeitsunterschiede), einem Antidepressivum und Lithium (McDougle et al. 1991, Fluvoxamin und Lithium: geringe Wirkvorteile der Kombination), Antidepressivum und Inositol (Fux et al. 1999, SRI und Inositol: keine Wirksamkeitsunterschiede) sowie einem Antidepressivum und einem Benzodiazepin (Crokett et al. 2004, Sertralin und Clonazepam: keine Wirksamkeitsunterschiede) durchgeführt. Da in diesen Studien kein einheitlicher Trend bzw. kein konsistenter Wirkvorteil der Kombinationstherapien erkennbar ist, wird an dieser Stelle auf diese Therapieansätze nicht weiter eingegangen. Offene Untersuchungen Gleiches gilt für die zahlreichen, meist kleinen, offenen Untersuchungen und Fallberichte. Die Mehrheit dieser Studien und Fallberichte liegt für das Hinzugeben eines atypischen Antipsychotikums zu einer bestehenden Therapie mit einem serotonergen Antidepressivum vor (SRI und Quetiapin: Mohr et al. 2002, Cohen 2003, Bogan et al. 2005, Denys et al. 2002, Misri und Milis 2004; SRI und Olanzapin: Marazziti und Pallanti 1999, Bogetto et al. 2000, Francobandiera 2001, D’Amico et al. 2003, Koran et al. 2000, Weiss et al. 1999, SRI und Risperidon: Agid und Lerer 1999, Saxena et al. 1996, Pfanner et al. 2000, Oshimo et al. 2003, McDougle et al. 1995) und wurde mit meist gutem Erfolg durchgeführt. Daneben wurde eine SSRI-Therapie mit Clomipramin augmentiert (Pallanti et al. 1999), aber auch der umgekehrte Ansatz wurde gewählt (Ravizza et al. 1996; Figuero et al. 1998), ohne dass ein eindeutiger Trend erkennbar wäre. Die beiden Studien zu der Kombination zwischen einem SSRI und Buspiron beschreiben einen überlegenen Effekt (Jenike et al. 1991, Markowitz et al. 1990), ein Ergebnis, das im Widerspruch zu den Resultaten der doppelblinden Studien steht (s.o.). Jeweils einmal wurde die Kombination Clomipramin und L-Trypothophan (Blier und Bergeron 1996), Clomipramin, Lithium und L-Tryptophan (Rasmussen 1994), Trazodon und Tryptophan (Mattes 1986), SSRIs und Gabapentin (Cora-Locatelli et al. 1998), Clomipramin und Carbamazepin (Iwata et al. 2000) sowie die Kombination zwischen einem SSRIs und einem noradrenergen Antidepressivum (Mancini et al. 2002) untersucht, ohne dass diese vorläufigen Studien zu weiterführenden, methodisch besseren Ansätzen geführt hätten. Auch bei Kindern wurden Kombinationstherapien kasuistisch berichtet (SSRIs und Clonazepam: Leonard et al. 1994, SSRI und Risperidon: Fitzgerald et al. 1999).

206

In diesem Kontext ist die Untersuchung von Maina et al. (2003) von besonderem Interesse: In einer retrospektiven Auswertung von Krankengeschichten fanden sie, dass Patienten, die sich unter einer Kombination eines SSRIs und eines Antipsychotikums gebessert hatten und bei denen im Langzeitverlauf dann das Antipsychotikum abgesetzt wurde, deutlich mehr Rückfälle erlitten als jene, bei denen die Kombinationsbehandlung beibehalten wurde. Bei den Nebenwirkungen der Kombination eines serotonergen Antidepressivum/Antipsychotikum der einzelnen aufgeführten Arbeiten wird eine Zunahme der Zwangssymptomatik nach erfolgter Zugabe des Antipsychotikums nicht berichtet. Dies ist insofern erstaunlich, als unter atypischen Antipsychotika (vorrangig bei schizophrenen Patienten) immer wieder die Auslösung von Zwangssymptomen beschrieben wurde (Übersicht z.B. bei Lykouras et al. 2003, Sareen et al. 2004). Diese Wirkung soll mit der Blockade am 5-HT2-Rezeptor, die ein Teil der atypischen Antipsychotika besonders stark aufweist (z.B. Clozapin, Risperidon, Olanzapin), zusammenhängen. Als mögliche Gegenmaßnahme wird die Zugabe eines SSRIs oder die Dosisreduktion bzw. das Absetzen des atypischen Antipsychotikums empfohlen (Lykouras et al. 2003).

2.3 Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) Neben etablierten psychotherapeutischen Ansätzen hat sich in den vergangenen Jahren ein stetig wachsendes Interesse an psychopharmakologischen Behandlungsoptionen bei der PTBS gezeigt, wobei meist Antidepressiva-Monotherapien (z.B. SSRI) untersucht wurden. Aufgrund der – wie bei der Zwangsstörung auch – hohen Therapie-Resistenz-Quote dieser Störung rückten auch Kombinationstherapien in den Blickpunkt des Interesses, wobei zumeist die Zugabe eines atypischen Antipsychotikums zu einer bestehenden Psychopharmako-Therapie, hier im Vordergrund stehend Antidepressiva, untersucht wurden. Zu Quetiapin (Hamner et al. 2002, Sattar et al. 2002, Filteau et al. 2003), Risperidon (David et al. 2002) und Olanzapin (States und St. Dennis 2003, Jakovlijevi´c et al. 2003) liegen hierbei positive Befunde aus offenen Untersuchungen vor. Die bisher durchgeführten randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studien wurden mit Risperidon (N = 3) oder Olanzapin (N = 1) durchgeführt und sind in Tabelle 4 zusammenfassend dargestellt. In allen diesen Untersuchungen war die Kombinationstherapie statistisch signifikant der Weiterführung der Vorbehandlung (bzw. der Zugabe von Plazebo) überlegen. Diese überlegene Effektivität bezog sich zumeist nicht nur auf psychotische Symptome (siehe als Beispiel Abb. 3 aus der Arbeit von Hamner et al. 2003), sondern auch die Kernsymptome der PTBS wie intrusive Gedanken und Flashbacks wurden gebessert. In der Regel war die Kombinationstherapie schlechter verträglich, wobei allerdings angesichts der

Autor(en) (Jahr)

Indikation

Gruppen (Dosis) in mg/die)

Design

Länge

Ergebnis – Wirksamkeit

Ergebnis – Verträglichkeit

Hamner et al. 2003

Therapieresistente PTBS

Vorbehandlung + RIS (2,5) (N=19) vs. Vorbehandlung (AD) + PLA (N=18)

DBPC

5W

Bartzokis et al. 2003

PTBS

Vorbehandlung + RIS (Dosis: ?) vs. Vorbehandlung (AD) + PLA (Ngesamt=73)

DBPC

4M

Monnelly et al. 2001

PTBS

Vorbehandlung + RIS (0,5 – 2,0) vs. Vorbehandlung (AD) + PLA (N=8)

DBPC

6W

Stein et al. 2002

Therapieresistente PTBS

SSRI + OLA (15) (N=10) vs. SSRI + PLA (N=9)

Add-on, 8 W DBPC

Vorbehandlung + Gute Verträglichkeit, RIS > Vorbehand- bei einem RIS-Patient lung + PLA in Akathisie (3 mg/die) PANSS, nicht in CAPS Vorbehandlung + Gute Verträglichkeit, RIS > Vorbehand- kein Nebenwirkungslung + PLA in unterschied CAPS, PANSSPositive Symptoms, HAMA Vorbehandlung + Mehr NebenwirkunRIS > Vorbehand- gen, aber keine EPS lung + PLA bei unter Risperidongabe Irritabilität, intrusive Gedanken und PCL-M SSRI + OLA > Unter OLA mehr SSRI + PLA in Gewichtszunahme CAPS und Depressivität

Kommentar Wirksamkeit v.a. auf psychotische Symptome

Nur als Abstract berichtet

Nur als Poster berichtet

207

DBPC Doppelblind Placebo-kontrolliert, PANSS Positive and Negative Symptom Scale, CAPS Clinician Administered PTSD Scale, HAMA Hamilton Anxiety Rating Scale, OLA Olanzapin, PCL-M PTSD Checklist, Military Version, PLA Placebo, RIS Risperidon, SSRIs selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, W Wochen, PTBS Posttraumatische Belastungsstörung, AD Antidepressivum.

Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

Tabelle 4. Kontrollierte Untersuchungen zu Kombinationstherapien bei Posttraumatischer Belastungsstörung

208

Abb. 3. Darstellung der PANSS (Positive and Negative-Symptom scaled)-GesamtwertAbnahme in der Studie von Hamner et al. (2003) (*p < .01; in der Endpunktanalyse – hier nicht dargestellt – war der Wirkvorteil der Risperidongruppe auf dem 5%-Niveau signifikant)

niedrigen Risperidon-Dosen extrapyramidal-motorische Symptome nicht im Vordergrund standen und die Kombinationen befriedigend vertragen wurden.

2.5 Soziale Angststörung (SAS) Die SAS, auch als soziale Phobie bezeichnet, wird in der Regel mit SSRIs oder sSNRI (selektive Serotonin- und Noradrenalin-WiederaufnahmeHemmer, Venlafaxin) behandelt, aber auch Benzodiazepine sind wirksam. Aufgrund der positiven Erfahrungen insbesondere im Initialstadium einer Kombinationstherapie von SSRIs und Benzodiazepinen mit dem Ziel der schnelleren Symptomreduktion, führten Seedat und Stein (2004) eine methodisch aufwändige Untersuchung durch: Sie verglichen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Paroxetin (mittlere Dosis am Ende der Studie 40,0 mg/die) und Placebo (N = 14) mit Paroxetin (35,6 mg/die) kombiniert mit Clonazepam (1–2 mg/die) (N = 14). Die Länge der doppelblinden Studienperiode betrug 10 Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Benzodiazepin-Absetzperiode und weiteren 8 Wochen, in denen (offen) mit einer Paroxetin-Monotherapie weiterbehandelt wurde. Im Gegensatz zu den Erwartungen zeigte sich die Kombinationsbehandlung zu keinem Zeitpunkt überlegen. Es traten in der Kombinationsgruppe deutlich mehr Absetzphänomene auf, hiervon abgesehen war die Verträglichkeit unter beiden Behandlungsregimen gut.

Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

209

Daneben berichteten Van Ameringen et al. (1996) von der Zugabe von Buspiron zu einem SSRI bei 10 Patienten in einer offenen Studie. Hierunter erzielten 70% der Patienten eine Response nach 8-wöchiger Behandlung. Weitere Erfahrungen zu Kombinationtherapien bei der SAS liegen nicht vor.

2.6 Generalisierte Angststörung (GAS) Die GAS wird entweder mit Antidepressiva (SSRIs, Venlafaxin), Benzodiazepinen (v.a. Alprazolam) oder Buspiron behandelt. Seit neuestem liegen auch positive Erfahrungen zu Opipramol vor. Kombinationstherapien wurden in dieser Indikation kaum untersucht. Nur eine Augmentationsstudie konnte gefunden werden, die zudem nur in Form eines Abstracts berichtet ist. Brawman-Mintzer et al. (2004) schlossen 40 nicht-depressive, Therapie-resistente GAS-Patienten in eine doppelblinde Studie ein. Zu der vorbestehenden Medikation, die im Abstract nicht näher spezifiziert ist, wurde Risperidon (mittlere Dosis: 1,1 mg/die) für 5 Wochen hinzugegeben. Sowohl der Hamilton-AngstSkala (HAMA) Gesamtwert (Abnahme unter der Kombination mit Risperidon: – 9,8, unter Placebo – 6,2, p = .034) als auch der HAMA-Subfaktor Psychische Angst (– 6,3 vs. – 3,8, p = .047) zeigten statistisch signifikante Wirkvorteile zugunsten der Augmentation mit Risperidon, welche durch höhere Response- und Remissionsraten noch unterstrichen wurden. Unter Risperidon traten Müdigkeit, Benommenheit und Verschwommensehen häufiger auf. Diese erste Untersuchung zeigte also ermutigende Ergebnisse, weitere Erfahrungen über Kombinationstherapien in dieser Indikation liegen nicht vor.

3. Fazit Zwei Hauptergebnisse sind festzuhalten: 1. Bei der Panikstörung bietet die Kombination eines serotonergen Antidepressivums mit einem Benzodiazepin nur in der Initialphase Wirksamkeitsvorteile, die mit Absetzphänomenen beim Ausschleichen des Benzodiazepins erkauft werden. 2. Die atypischen Antipsychotika zeigen als Kombinationen bei Zwangsstörungen und PTBS (rechnet man die preliminären Daten von Brawman-Minzter et al. 2004 hinzu), evtl. auch bei der GAS, eine gute Wirksamkeit. Hier liegen die meisten Daten für das am längsten eingeführte Risperidon vor. Die Hinzugabe eines atypischen Antipsychotikums ist in der Regel gut verträglich, die Nebenwirkungsnennungen unter der Kombination steigen zwar an, insgesamt sind diese Nebenwirkungen aber moderat ausgeprägt.

210

Die Wirksamkeit der atypischen Antipsychotika als Add-on-Therapie in diesen Indikationen zeigt einmal mehr, dass diese Medikamentenklasse mit der Bezeichnung Antipsychotika oder gar Neuroleptika nur unzureichend charakterisiert ist, vielmehr zeichnet sich ein wesentlich erweitertes Wirkspektrum ab, das neben affektiven Symptomen auch – wie gezeigt – klassische Angstsymptome einschließt. Es bleibt abzuwarten, und hier liegen die Aufgaben für künftige Studien, welches Atypikum als Addon gegeben am wirksamsten ist, eine Frage, die nur in direkten Vergleichsstudien zu klären sein wird.

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Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

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Polypharmazie in der Behandlung von Angst- und Zwangsstörungen

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JOACHIM G. WITZEL

Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie

1. Einleitung Der Maßregelvollzug in Deutschland ist besonders in den vergangenen 15 Jahren geprägt von einer explodierenden Zunahme der Patientenzahlen (Abb. 1). Diese Entwicklung lässt sich auch in den neuen Bundesländern sehr gut nachvollziehen, vor allem im Hinblick auf die besondere

§63StGB §64StGB Gesamt

1992

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2657 1269 3926

2902 1373 4275

2976 1247 4223

3188 1318 4506

3556 1540 5096

3850 1678 5528

4051 1780 5831

4226 1904 6130

4366 2058 6424

Abb. 1. Entwicklung der Patientenzahl im Maßregelvollzug in Deutschland von 1990 bis 2004 (Statistisches Bundesamt)

216

A E B

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

2003 2004

40 10 30

61 24 278

54 13 71

43 24 90

54 29 115

59 25 149

60 27 182

55 33 204

54 38 220

35 39 216

43 36 223

59 41 241

43 30 291

Abb. 2. Entwicklung der Aufnahmen ( ) und Entlassungen ( ) und resultierende Belegungszahl ( ) im Zeitraum 1992–2004 im Maßregelvollzug (§ 63 StGB) des Landes Sachsen-Anhalt (Landeskrankenhaus für Forensische Psychiatrie Uchtspringe)

Ausgangssituation, dass der Maßregelvollzug nach der Wende dort völlig neu eingerichtet werden musste. Insofern sind die dortigen im Vergleich zu den alten Bundesländern noch drastischeren Steigerungen der Patientenzahl besonders bemerkenswert (Abb. 2). Angesichts des stetigen Bettenabbaus in allgemeinpsychiatrischen Kliniken steigt somit der relative Anteil der bundesweit im Maßregelvollzug vorgehaltenen Bettenkapazität beständig an. Die Therapieziele im Maßregelvollzug unterscheiden sich zunächst beträchtlich von denen der allgemeinpsychiatrischen Kliniken: wird in der Allgemeinpsychiatrie primär eine Heilung oder zumindest Besserung des psychischen Leidens angestrebt, so ist per definitionem der gesetzlich erklärte Auftrag der Arbeit in der Forensischen Psychiatrie, die Gefährdung der Allgemeinheit zu verhindern oder doch auf ein möglichst geringes und damit für die Allgemeinheit tolerierbares Niveau abzusenken. Da die Behandlungsdauer und somit letztlich die Wiedererlangung der grundgesetzlich garantierten Freiheit gerade bei schizophrenen Patienten meist in engem Zusammenhang mit der Compliance bei der Einnahme neuroleptisch wirksamer Substanzen steht, ist die Vornahme einer solchen Be-

217

Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie

handlung nicht ohne besondere Problemstellungen bezüglich ethischer Fragestellungen (Northoff et al. 2005 im Druck). Obschon die Verminderung des Rückfallrisikos grundsätzlich auch mit einer Verbesserung des psychopathologischen Zustandsbildes einhergeht, ordnete sich bislang insbesondere die Verordnungspraxis bezüglich Neuroleptika diesem Ziel der Prognoseverbesserung zu Lasten einer zeitgemäßen psychopharmakologischen Behandlung in vielen Fällen unter. Bis in die Gegenwart hinein, wird bei der Behandlung vor allem schizophrener Straftäter im Maßregelvollzug meist obligat auf die Gabe von Depotneuroleptika zurückgegriffen. Bis heute werden neuroleptische Behandlungen schizophrener Patienten im Maßregelvollzug im Hinblick auf eine anstehende Entlassung meist nur im Zusammenhang mit der Verabreichung einer depotneuroleptischen Substanz als erfolgreich angesehen, insbesondere im Hinblick auf die Langzeitprognose (Nedopil 2000). Die Behandlung schizophrener Straftäter stellt hierbei eine besondere Herausforderung dar;

Deliktgruppe

Patienten gesamt

(%)

Schizophrene Patienten

(%)

NL-Patienten (%)

A B C D Gesamt

119 71 35 26 251

47,4 28,3 13,9 10,4 100

12 36 14 14 76

15,8 47,4 18,4 18,4 100

21 42 32 12 107

19,6 39,3 29,9 11,2 100

Abb. 3. Zuordnung der Straftaten aller Maßregelvollzugspatienten (n = 251), schizophrener Patienten (n = 76) und neuroleptikabehandelter Patienten (n = 107) zu Deliktgruppen (A = Sexualstraftaten; B = Schwerste Straftaten gegen Leib und Leben; C = Minderschwere Straftaten; D = Brandstiftung) im Maßregelvollzug des Landes Sachsen-Anhalt (Landeskrankenhaus für Forensische Psychiatrie Uchtspringe)

218

zum einen handelt es sich bei den Patienten meist um solche mit bereits eingetretener deutlicher Chronifizierung und erheblicher Komorbidität, zum anderen sind die diesen Patienten zur Last gelegten Indexdelikte oft von so erheblicher Schwere (Abb. 3), dass eine Wiederholung der Straffälligkeit zum Schutze der Allgemeinheit unbedingt zu vermeiden ist. Die lange Zeit landläufig vertretene Ansicht, wonach Gewalttaten bei psychisch Kranken nicht häufiger festzustellen sind als bei der Gesamtbevölkerung, führte unter verzerrter Darstellung von wissenschaftlichen Ergebnissen zu realitätsfernen Einschätzungen (Böker und Häfner 1973). Tatsächlich ist die Wahrscheinlichkeit für schizophrene Menschen in erheblicher Weise delinquent zu werden, verglichen mit der Gesamtbevölkerung deutlich erhöht. Selbst beim Vergleich gewalttätiger und nichtgewalttätiger Patienten ergibt sich, dass immerhin 53,4% der gewalttätigen Patienten an einer Schizophrenie leiden, während Schizophrene bei den nichtgewalttätigen Patienten mit 23,8% deutlich unterrepräsentiert sind. Das Risiko für einen schizophrenen Patienten gewalttätig zu werden, ist gegenüber den übrigen psychisch kranken Patienten neunfach erhöht. Auch im Vergleich mit gesunden Probanden zeigen schizophrene Patienten eine sechsfach erhöhte Delinquenzrate (Taylor und Gunn 1984). Es ist somit nicht verwunderlich, dass die bundesweite Anteiligkeit schizophrener Patienten am Krankengut der Maßregelvollzugskliniken (trotz bedeutender Fortschritte auf dem Gebiet der psychopharmakologischen Therapie) in den vergangenen Jahren mit 35–40% hoch blieb (Schumann 1987, Leygraf 1988). Zieht man in Betracht, dass die Zahl der Maßregelvollzugspatienten in Deutschland (Abb. 1), insbesondere aber in den neuen Bundesländern (Abb. 2) in den vergangenen Jahren einen beträchtlichen Zuwachs erfuhr, so wird die Relevanz einer sachgerechten und wissenschaftlich fundierten medikamentösen Therapie dieser Patienten deutlich. Angesichts einer erheblich höheren Behandlungsdauer dieser schizophrenen Patienten im Vergleich zu jenen nicht straffällig gewordenen, die in allgemeinpsychiatrischen Häusern versorgt werden können, ist auch die ökonomische Fragestellung nicht außer Acht zu lassen, die sich hieraus implizit ergibt. Zum einen bezieht sich der wirtschaftliche Aspekt in bereits vorliegenden Arbeiten fast ausschließlich auf die Kosten, die die Einrichtung zusätzlicher Behandlungsplätze in der Forensischen Psychiatrie nach sich ziehen. So wird in neueren Publikationen ein Kostenansatz von etwa € 255.000 für jeden neu geschaffenen Behandlungsplatz in Ansatz gebracht (Dönisch-Seidel und Hollweg 2003). Vernachlässigt werden jedoch meist der Kostenanteil, der allein durch die (dann meist langjährige) Rehospitalisierung von forensisch-psychiatrischen Patienten entsteht sowie die Kosten, welche u.a. eine langjährige neuroleptische Behandlung verursacht. Tatsächlich stützen neuere Untersuchungen die These, dass nicht allein die Präparatewahl, sondern vielmehr das gesamte Behandlungsumfeld bei der zügigen und erfolgreichen

Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie

219

Behandlung von Maßregelvollzugspatienten entscheidend ist. So ist gerade auch im Maßregelvollzug die Therapiemotivation entscheidende Grundlage für eine zügige und effiziente Behandlung. Im Zusammenhang hiermit ist auch unzweifelhaft die höchst bedeutsame Rolle der ambulanten Nachsorgebehandlung zu sehen, welche die Rückfallquoten für entlassene Maßregelvollzugspatienten drastisch senken kann (Freese 2002, Witzel et al. 2004a). Immerhin ist in den forensisch-psychiatrischen Kliniken fast jeder fünfte Patient ein Rehospitalisierter (Leygraf 1988), in jüngeren Untersuchungen etwa jeder sechste (Freese 2003). Vor dem Hintergrund dieser Zahlen erschließt sich auch die ökonomische Relevanz einer zielgerichteten und erfolgreichen neuroleptischen Behandlung von psychisch kranken Straftätern. Verstärkt wird dieser Effekt durch eine bundesweit weiter zunehmende mittlere Behandlungsdauer von Maßregelvollzugspatienten mit inzwischen durchschnittlich 6 Jahren (Seifert und Möller-Mussavi 2005). Angesichts dieser Ergebnisse stehen wir an der Schwelle eines Paradigmenwechsels insbesondere in der Behandlung schizophrener Straftäter im Maßregelvollzug, welcher sich gerade auch auf die psychopharmakologischen Behandlungsangebote in der forensischen Psychiatrie beziehen wird. Wegen der Bedeutung neuroleptischer Behandlung bei meist mit erheblicher Delinquenz straffällig gewordenen forensischen Patienten ist der Umstand bemerkenswert, dass sich (unter Qualitätsaspekten) zu dieser Fragestellung kaum verwertbare wissenschaftliche Untersuchungen zur Ausrichtung einer solchen medikamentösen Behandlung finden lassen. Dies ist umso auffälliger, als die aktuelle durchschnittliche Behandlungsdauer schizophrener Patienten in der Forensischen Psychiatrie im Vergleich zu Patienten mit anderen Diagnosen noch erheblich mehr Möglichkeiten bietet, die Verweildauer deutlich zu senken oder die Gestaltung des Strafvollzugs für psychisch kranke Häftlinge zu erleichtern. Besonders durch den konsequenten und sachgerechten Einsatz von Neuroleptika und eine konsekutive Behandlung, die von einer professionellen Nachsorge begleitet ist, wäre dies zu erreichen und könnte sich bezüglich des Verlaufs optimierend auswirken. (Witzel und Gubka 2002 und 2003, Leygraf 2005). Aus der Literatur ist ersichtlich, dass das Wiederauftreten schizophrener Erkrankungen in einem äußerst engen Zusammenhang mit der Beendigung einer vorherigen neuroleptischen Medikation steht. Die Rückfallraten schwanken hier zwischen 53% und 100%, bei einer Remissionszeit zwischen 0,5 und 5 Jahren (Hogarty et al. 1976, Johnson 1976, Dencker et al. 1980, Cheung 1981, Johnson 1981, Wistedt 1981). Schon zum jetzigen Zeitpunkt ist absehbar, dass nicht die intramuralen Therapiestrategien allein, sondern vielmehr deren komplementäre Ergänzung nach der Entlassung entscheidend dafür sein werden, welche

220

Erfolge letztlich durch die neuroleptische Behandlung von Maßregelvollzugspatienten erreichbar sind. Die noch in fast allen Bundesländern in erforderlichem Maße zu etablierende Valenz einer funktionierenden Nachsorge (Müller-Isberner et al. 1996, Dönisch-Seidel und Hollweg 2003, Witzel et al. 2004a) wird gerade auch das zur Verfügung stehende medikamentöse Therapieangebot im Sinne der Sicherung der Compliance erweitern helfen. Die prognostischen Erwägungen bezüglich Rückfälligkeit werden sich vor diesem Hintergrund neu darstellen (Hanson 2001, Freese 2003, Seidel und Möller-Mussavi 2004). Eine funktionierende forensisch-psychiatrische Nachsorge, welche Maßregelvollzugspatienten etwa für die Dauer von 5 Jahren nach deren Entlassung extramural weiter betreut, eröffnet auch im Hinblick auf die psychopharmakologische Behandlung schizophrener Patienten eine neue Vorgehensweise: war in der Vergangenheit vor Gründung spezifischer Ambulanzen in der Forensischen Psychiatrie nach der Entlassung eine weitergehende Mitbetreuung des ehemaligen Patienten gar nicht möglich und der Misserfolg der Therapie erst in Form eines schweren Bewährungsversagens, respektive durch das Auftreten einer Redelinquenz zu ersehen, so ist unter der Bedingung einer funktionierenden, professionell betriebenen forensisch-psychiatrischen Ambulanz eine frühzeitige Handlungsweise geradezu vorgegeben. Dies bedingt jedoch auch eine wesentlich ausgeprägtere Variabilität in Bezug auf Verordnungen von Neuroleptika, um die zuwachsenden Möglichkeiten einer Ambulanz überhaupt erst ausschöpfen zu können. Die immer wieder fast dogmatisch vorgetragene Überzeugung, dass durch die Anwendung depotneuroleptischer Präparate nach der Entlassung schizophrener Patienten aus dem Maßregelvollzug aus prognostischer Sicht stets bessere Ergebnisse erzielt werden könnten, ist im Lichte neuer Erkenntnisse kritisch zu hinterfragen. Eine solche Medikation führt im überwiegenden Teil der Fälle zu einer Reduktion auf eine Therapie mit konventionellen Substanzen und verzichtet somit von vorneherein auf die Möglichkeiten, die sich durch eine zeitgemäße neuroleptische Behandlung eröffnen. Viel schwerer wiegt jedoch der Umstand, dass die Grundlage dieser Art der Medikation sich auf die u.E. irrige Annahme bezieht, dass eine depotneuroleptische Behandlung entlassener Maßregelvollzugspatienten mit der größtmöglichen Sicherheit für die Allgemeinheit verbunden sei. Hierbei ist zu beachten, dass eine solche Depotmedikation trotz einiger Vorteile, wie erleichterter Überprüfbarkeit der Compliance (die sicher das Hauptargument in der Forensischen Psychiatrie für eine depotneuroleptische Monotherapie darstellt), stabileren Plasmaspiegeln und infolge eines ausbleibenden First-passEffektes niedrigeren benötigten absoluten Dosen, nicht unbeschränkt empfohlen werden kann. Kontrollierte Studien zu diesem Thema konnten nicht durchwegs die Überlegenheit dieser Depotdarreichungsform in

Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie

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der Nachsorge von Patienten belegen (Rifkin et al. 1977, Hogarty et al. 1979, Schooler et al. 1980). Auch unter einer kontinuierlichen Depotneuroleptikabehandlung ist schon nach Ablauf des ersten Behandlungsjahres mit einem psychotischen Rückfall in 20% der behandelten Patienten zu rechnen (Kane 1996). Angesichts der Schwere der erneuten Delinquenz, die sich aus einem solchen Behandlungsversagen bei entlassenen Maßregelvollzugspatienten ergeben kann, ist dieser Prozentsatz zu hoch. Neben dem atypischen Antipsychotikum Risperidon stehen lediglich konventionelle Neuroleptika in einer Depotdarreichung zur Verfügung; im Rahmen der frontalen „Down-Regulation“ des dopaminergen Systems kommt es unter Anwendung solcher Substanzen jedoch fast regelhaft zu einer negativen Beinflussung kognitiver Funktionen, oftmals kombiniert mit Dysphorie und Depression. Es resultiert eine mangelnde Motivation des Patienten, sich geänderten Situationen zu stellen, Lernprozesse werden behindert. Wie wichtig jedoch gerade die motivationale Grundeinstellung des Maßregelvollzugspatienten in der Therapie und in der Nachsorge ist, konnte bereits durch unsere Arbeitsgruppe belegt werden. Daneben beeinflussen Negativsymptome und insbesondere kognitive Defizite, die sich oftmals unter der Therapie mit konventionellen Neuroleptika einstellen, den Behandlungserfolg nachhaltig (Dickerson et al. 1999). Somit ist die aktuell noch meist gängige Praxis der neuroleptischen Behandlung von Maßregelvollzugspatienten eher kontraproduktiv, da sie lediglich kurzsichtig auf das Erreichen größtmöglicher Sicherheit abzielt, aber am eigentlichen Ziel, nämlich einer nachhaltigen medikamentösen Compliance infolge Krankheitseinsicht des entlassenen Patienten in Verbindung mit guter Verträglichkeit der verordneten Substanz vorbeigeht. Aber nur durch dieses Ziel ließen sich beständige und gute Behandlungsverläufe erzielen, die sich mit denen in der Allgemeinpsychiatrie messen können. Voraussetzung ist allerdings die Verfügbarkeit einer professionell betriebenen forensisch-psychiatrischen Ambulanz. Unsere eigenen Erfahrungen in der Behandlung von Maßregelvollzugspatienten belegen schlicht das Gegenteil der oben bereits näher formulierten Überzeugung, nur mittels depotneuroleptischer Präparate eine verlässliche Rückfallprophylaxe erreichen zu können: Im Rahmen einer intensiven Psychoedukation ist es durchaus möglich, auch forensischen Patienten den Nutzen einer konsequenten neuroleptischen Therapie näher zu bringen und sie somit in ambulante Betreuung führen zu können. Hierbei unterscheiden sie sich kaum von Patienten in allgemeinpsychiatrischen Häusern. Allerdings benötigen gerade auch entlassene schizophrene Maßregelvollzugspatienten eine strukturierte, konsequente und professionelle Nachsorge, die die Verlässlichkeit bei der Einnahme der verordneten Präparate unterstützen kann. Unter diesen Bedingungen ist es nun erstmals

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möglich, in erheblichem Umfang Maßregelvollzugspatienten auch mit oraler neuroleptischer Verordnung in die Freiheit zu entlassen, ohne dies mit einem höheren Risiko für die Allgemeinheit bezahlen zu müssen. Mit dem höheren Aufwand einer intensiven Nachbetreuung, die inzwischen forensisch-psychiatrischer Standard geworden ist, erwirbt man sich die Möglichkeit einer nicht eingeschränkten Medikationswahl und eröffnet sich so gerade in der Behandlung von Maßregelvollzugspatienten die Option auf alternative Strategien. Im von uns stationär wie ambulant betreuten Patientengut sind etwa gleichviele Patienten depotneuroleptisch und oral behandelt, ohne dass es insbesondere bei der letzteren Gruppe bisher zu verstärkter Redelinquenz gekommen wäre (Witzel et al. 2005 eingereicht). Die Anwendung eines solchen Settings erlaubt hingegen die wesentlich variantenreichere psychopharmakologische Medikation forensisch-psychiatrischer Patienten, so dass diese spezieller auf deren Bedürfnisse zugeschnitten werden kann. Ferner ist hiermit infolge der Medikation unter dem Schutz einer über Jahre angelegten extramuralen Weiterbetreuung durch eine forensischpsychiatrische Ambulanz das Tor für eine moderne neuroleptische Therapie aufgestoßen worden. Wo sie Vorteile erbringt, und nur dort, ist nunmehr eine auch auf orale Darreichungsformen bezogene Polypharmazie möglich. Hingegen ermöglicht sie auch weitgehend die Anwendung einer oralen neuroleptischen Monotherapie, weil auf die obligate Zugrundelegung vermeintlicher „Sicherheit“ bei der Medikation verzichtet werden kann. Dieser Paradigmenwechsel ist unseres Erachtens aus einer zeitgemäßen medikamentösen Therapie in der Forensischen Psychiatrie kaum mehr wegzudenken und wird sich zukünftig überall dort durchsetzen, wo die Voraussetzungen in Form einer professionellen forensischpsychiatrischen Ambulanz geschaffen wurden. Somit ist die Art der neuroleptischen Behandlung von Maßregelvollzugspatienten weniger von der Wirkungsweise einzelner Substanzen oder der reinen Compliance des Patienten abhängig als vielmehr von der Qualität und dem Umfang der Nachsorge. Diese Problemstellung wurde in der Vergangenheit oft sträflich missachtet, wobei angesichts der unsicheren Behandlungserfolge einer nicht engmaschig kontrollierten Neuroleptikabehandlung immer wieder psychotische Dekompensationen entlassener Maßregelvollzugspatienten die Folge waren, welche wiederum zu schwersten erneuten Straftaten, meist gegen Leib und Leben, führen konnten. Im Sinne eines Circulus vitiosus lieferte ein solches Geschehen wiederum Argumente gegen eine Medikation abseits einer alleinigen Depotneurolepsie. Die wissenschaftliche Datenlage ist bislang in Bezug auf die pharmakologische Behandlung von forensischen Patienten sehr dürftig und kann somit als Vergleich verschiedener Behandlungsansätze kaum genutzt werden. Um dennoch eine praxisnahe Einschätzung der Ist-Situation geben zu können, haben wir die aktuellen Daten einer der größten Maßre-

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gelvollzugskliniken in Deutschland, nämlich des zentralen Maßregelvollzuges in Sachsen-Anhalt herangezogen. Diese Daten sind naturgemäß nur als ein Ausschnitt der bundesweit angewandten Behandlung in der Forensischen Psychiatrie anzusehen und erheben somit auch keinen Anspruch auf Allgemeingültigkeit. Neben dem Maßregelvollzug sind die forensisch-psychiatrischen Aufgaben bei der Behandlung von psychisch kranken Häftlingen gemäß §§ 65,1 sowie 65,2 Strafvollzugsgesetz zu erwähnen, da vielerorts eine zumindest stationäre Behandlung solcher Häftlinge von Maßregelvollzugskliniken mit übernommen wird. Die hier anzutreffende Situation ist bezüglich der psychiatrischen Versorgung noch nicht überall in ausreichendem Maße gesichert (Witzel und Gubka 2002, 2003, Witzel et al. 2004b). Gleichwohl lassen sich die hier für den Maßregelvollzug dargestellten Ergebnisse zumindest bedingt auch auf die Situation in Haft übertragen. Die Erfahrung lehrt jedoch, dass der gewissenhafte und engagierte Umgang mit den zur Verfügung stehenden Ressourcen im oben genannten Sinne ebenfalls eine Verbesserung der Situation und damit der Behandlungsprognose der neuroleptisch zu behandelnden Häftlinge erbringen kann (Witzel 2004c).

2. Epidemiologische Aspekte Im Patientengut von Maßregelvollzugskliniken finden sich in unterschiedlicher Gewichtung traditionell hohe Anteile schizophrener Patienten. Der Anteil am gesamten Patientengut beträgt in Sachsen-Anhalt mehr als 30%. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang, dass die im Maßregelvollzug behandelten schizophrenen und mit Neuroleptika behandelten Patienten zu einem erheblichen Anteil wegen der Begehung schwerster Delikte untergebracht werden mussten (Abb. 3). Der Anteil von Patienten mit Multimorbidität ist hoch: immerhin 70% der Maßregelvollzugspatienten weisen zumindest eine weitere Diagnose auf. Sowohl Krankheitsverlauf als auch die Möglichkeiten psychopharmakologischer Behandlung werden durch bereits bei Aufnahme vorbestehende stoffgebundene Abhängigkeitserkrankungen kompliziert. Im eigenen Patientengut fanden wir bei 30,3% der Patienten eine manifeste Alkoholabhängigkeit (Witzel et al. 2005 eingereicht). Die Aufnahme neuroleptikabedürftiger Patienten erfolgt im Maßregelvollzug Sachsen-Anhalts im Durchschnitt mit annähernd 32 Jahren. Die Behandlungsdauer liegt mit im Mittel 3,7 Jahren deutlich unter dem aktuellen Behandlungsschnitt der gesamten Maßregelvollzugspatienten von zurzeit etwa 5,0 Jahren in Sachsen-Anhalt sowie etwa 6 Jahren bundesweit (Seifert und Möller-Mussavi 2005, Witzel 2005 im Druck). Wie in Abb. 3 dargestellt, ist der Anteil der mit Neuroleptika behandelten Patienten an der Deliktgruppe B (39,3%) deutlich höher als der der

224 Tabelle 1. Statistische Angaben bezüglich Alter bei Aufnahme, Behandlungsdauer und Lebensalter der neuroleptisch behandelten Maßregelvollzugspatienten (n = 107) im Landeskrankenhaus für Forensische Psychiatrie Uchtspringe zum Stichtag 31. 07. 2005

Alter bei Aufnahme Behandlungsdauer Alter am Stichtag

Mittelwert

Standardabweichung

31,98 3,69 36,02

± 11,52 ± 3,06 ± 12,09

Gesamtklientel (28,3%). Das heißt, dass Patienten, die mit neuroleptisch wirksamen Substanzen behandelt werden müssen, sich in hohem Maße mit Verbrechen gegen Leib und Leben strafbar gemacht haben. Anders ausgedrückt: diese Patienten haben in der der Aufnahme zugrunde liegenden Delinquenz erhebliche Fremdaggression gezeigt. Hieraus wird deutlich, dass sich die Bemühungen um Resozialisierung neuroleptisch zu behandelnder Patienten vordringlich auf eine verlässliche Reduzierung fremdaggressiver sowie impulsiv vorgetragener Handlungsweisen – gleich welcher Genese – konzentrieren müssen.

3. Kombinationen In der eigenen Untersuchung des aktuellen Patientenklientels im Maßregelvollzug des Landes Sachsen-Anhalt fanden wir bei mehr als drei Vierteln der neuroleptisch behandelten Patienten (n = 107) eine Monotherapie (76,7%). Lediglich bei 23,3% wurde eine neuroleptische Substanz durch zumindest eine weitere ergänzt (Tabelle 2). Bei Betrachtung der Daten bezüglich der Initialtherapie ergibt sich eine Anteiligkeit der Polypharmazie von mehr als 60%, wobei hier meist ein in oraler Darreichung verordnetes SGA (Second Generation Antipsychotic) mit Chlorprothixen, Melperon oder Levomepromazin kombiniert

Tabelle 2. Absolute und prozentuale Verteilung der mit Neuroleptika behandelten Patienten (NL) im Landeskrankenhaus für Forensische Psychiatrie Uchtspringe, welche mittels Monotherapie oder Polypharmazie (n = 107) zum Stichtag 31.07.2004 behandelt wurden Zahl der NL

NL-Patienten

(%)

1 2 3 4 Gesamt

82 22 2 1 107

76,7 20,6 1,8 0,9 100

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wird. Mitunter wird eine bei Aufnahme bestehende Medikation zunächst weitergeführt, wenn dies sinnvoll ist. Erfahrungsgemäß wird allerdings nach Abschluss einer initialen Phase der Polypharmazie wieder einer Monotherapie der Vorzug gegeben (Tabelle 2). Die erheblichen Diskrepanzen in der Anteiligkeit von Polypharmazie in der initialen und der rehabilitativen neuroleptischen Behandlung von Maßregelvollzugspatienten hat u.E. weniger mit der jeweiligen aktuellen Behandlungssituation zu tun. Vielmehr spiegelt sich hierin die weiter oben bereits angesprochene „Tradition“ der Forensischen Psychiatrie wider, zumindest vor einer anstehenden Entlassung einfache und leicht überprüfbare Medikationsmuster zu nutzen, um dem gesetzlich vorgegebenen Sicherheitsaspekt, der jederzeit via medikamentöser Compliance überprüfbar bleiben sollte, genügen zu können.

3.1 Kombination von Antipsychotika der 1. Generation (FGA) untereinander Bei der Kombinationsbehandlung, bestehend aus zwei FGAs, findet sich im Maßregelvollzug in Sachsen-Anhalt am häufigsten eine Kombination mit Flupentixoldecanoat und Zuclopenthixolazetat. Flupentixol ist ein Neuroleptikum aus der Gruppe der Thioxanthene. Verschiedene Studien belegen die Wirksamkeit dieser Substanz auf die Positivsymptomatik bei akuter Schizophrenie. In einer schottischen Doppelblindstudie wurde die hochgradige Wirksamkeit bei Symptomen wie Wahnideen, Halluzinationen, Denkzerfahrenheit und inadäquater Affekt in der Behandlung vor ersterkrankten Patienten belegt (Scottish Schizophrenia Research Group 1987). Infolge der Kombination eines kurzwirksamen und deutlich sedierenden Depotpräparates (Zuclopenthixolacetat) mit einem hochwirksamen Langzeitdepot (Flupentixoldecanoat) ist es möglich, die initiale Akutbehandlung auf eine einzige Intervention zu reduzieren, unter Eintritt eines raschen antipsychotischen Effektes (Parent und Toussaint 1983, Ehmann et al. 1987). Der gewünschte Behandlungseffekt mit Sedierung und schnell einsetzender dauerhafter antipsychotischer Wirkung kann somit über die geringere Halbwertszeit (36 Stunden) des Zuclopenthixolacetats hinaus durch das ergänzende Langzeitdepot (Flupentixoldecanoat) erreicht werden (Witzel 2005 eingereicht). Diese Nutzung einer Kombination zweier FGAs in Depotform sollte jedoch die Ausnahme darstellen und ist zu beschränken auf schwierige Eingangsbehandlungssituationen, in denen die Zahl der Interventionen möglichst reduziert werden soll (Witzel und Gubka 2002 und 2003). Daneben finden wir abseits einer Akutbehandlung die gebräuchliche Kombination von Haloperidoldecanoat mit eher sedierenden, niedrigpo-

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tenten FGAs (Huttunen et al. 1996). Hierbei kommen in erster Linie Substanzen wie Chlorprothixen, Levomepromazin oder Melperon in Betracht. Jedoch sollte eine solche Kombination nicht zur Regel werden, da diese Form der medikamentösen Behandlung zusätzliche Risiken, wie etwa dysregulative Kreislaufbeschwerden mit sich bringen kann und oft unnötig die Gesamtdosis der verordneten Neuroleptika in die Höhe treibt. Ferner zeigt sich in der Praxis, dass bei sorgsamer Einstellung gerade auch von forensischen Patienten in den meisten Fällen auf eine zusätzliche Medikation mit einem zweiten Neuroleptikum dauerhaft verzichtet werden kann (Tabelle 2).

3.2 Kombination von Antipsychotika der 2. Generation (SGAs) mit FGAs und SGAs 3.2.1 Clozapin in Kombination mit Haloperidol Clozapin wird nur selten bei forensisch-psychiatrischen Patienten und gemäß den Vorgaben des Herstellers meist in Monotherapie angewandt. Trotz der unbestrittenen Vorteile, die mit dieser Substanz verbunden sein können, ist zu beachten, dass die Anwendung von Clozapin im Umfeld des Maßregelvollzuges einer besonderen Indikationsstellung schon deswegen bedarf, weil gerade initial bis zur 18. Behandlungswoche regelmäßige Blutbildkontrollen obligat sind. Dies macht den Gebrauch dieser Substanz bei einigen Maßregelvollzugspatienten kritisch: Mangelhafte Kooperativität des Patienten führt notgedrungen zu einem raschen Verlassen dieser Medikation, was letztlich nicht zum Vorteil des Patienten gereicht. Wie bereits beschrieben, wenden wir Clozapin in Einzelfällen in Kombination mit Haloperidol an. In der Praxis lassen sich somit oftmals unerwünschte Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit einer alleinigen Haloperidoltherapie auftreten, vermeiden. Da Haloperidol kaum Affinität zu Histamin- oder Muskarinrezeptoren besitzt, werden die seitens der Clozapingabe zu erwartenden Nebenwirkungen nicht zunehmen, jedoch wird der Dopamin-D2-Antagonismus möglicherweise verstärkt. In der klinischen Anwendung, die bislang in Einzelfällen vorgenommen wurde, sind uns keine erheblichen Nebenwirkungen oder gar Potenzierungen von unerwünschten Wirkungen beider Substanzen bekannt geworden. Auch andere Autoren (Kennedy et al. 2000) fanden diesbezüglich keinen Anhalt. Die Zielsymptomatik ließ sich hingegen recht befriedigend beeinflussen, so dass eine solche Kombination im Einzelfall hilfreich sein kann, wenn eine Monotherapie keine ausreichende Wirksamkeit erbringt.

Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie

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3.2.2 Clozapin in Kombination mit Risperidon Eine etwas häufigere Kombination von Clozapin kommt u.E. mit Risperidon in Betracht. Diese Zusammenstellung zweier äußerst effektiv antipsychotisch wirksamer Substanzen hat gemäß eigener Erfahrungen aus der Praxis des Maßregelvollzuges eine gute Wirksamkeit und bringt den Vorteil, zumindest in der Literatur bereits ihren Niederschlag gefunden zu haben. Theoretische Grundlage ist die Vorstellung eines verstärkten Dopaminantagonismus in Verbindung mit einer 5-HT2A-RezeptorenBlockade. Verschiedene Autoren berichten über einen klinisch fassbaren Effekt, der von der Kombination beider Substanzen ausgeht. Hierbei kommt sowohl eine Verbesserung der antipsychotischen Wirksamkeit (Henderson und Goff 1996, Patel et al. 1997, Morera et al. 1999, Raskin et al. 2000, Taylor et al. 2001, Agelink et al. 2004, Josiassen et al. 2005) als auch eine Abschwächung der sonst im Rahmen der Monotherapie mit Risperidon auftretenden Nebenwirkungen in Betracht (Kaye 2003). Insgesamt kommt Clozapin in der Kombination mit Risperidon in der Forensischen Psychiatrie jedoch nur wenig zum Einsatz. Neben durchaus positiven Effekten der Kombinationstherapie gibt es gewichtige Gründe, die zurzeit gegen eine solche Medikation sprechen, wie dies weiter oben zu Clozapin bereits ausgeführt wurde. In der praktischen Anwendung erweisen sich jedoch die Berichte der vorgenannten Autoren als durchaus zutreffend, so dass im Einzelfall die Kombination dieser Substanzen in die engere Wahl gezogen werden kann.

3.2.3 Quetiapin in Kombination mit Risperidon Quetiapin in der Kombination mit Risperidon wurde von uns in der jüngeren Vergangenheit verstärkt bei der Behandlung von Patienten eingesetzt, die sich durch eine beträchtliche Therapieresistenz gegenüber Neuroleptika auszeichneten. Diesbezügliche Studien sind zurzeit kaum erhältlich. In unserer klinischen Praxis zeigte sich gleichwohl die Kombination beider Neuroleptika mitunter einer Monotherapie bei therapieresistenten Patienten überlegen. Unter der Kombinationstherapie fanden wir bei noch kleiner Fallzahl therapierefraktärer Patienten keine nennenswerten Nebenwirkungen, insbesondere waren keine extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen feststellbar. Die kognitive Leistungsbereitschaft verbesserte sich, ebenso zeigte sich eine gute Wirkung auf die Negativsymptomatik, bei guter und anhaltender antipsychotischer Wirksamkeit und Verringerung aggressiver Verhaltensweisen. Quetiapin gehört zu den Dibenzothiazepinderivaten und hat wie Risperidon ein ähnliches Bindungsmuster: beide zeigen eine gute Affinität

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zu den Serotonin-5-HT2A-, den 5-HT7, Dopamin D2- und den α2-Rezeptoren (Casey 1996, Jones et al. 2000). Allerdings zeigt sich bei in-vivo-Studien, dass die D2-Besetzung unter Quetiapin deutlich geringer ausfällt als dies bei Risperidon der Fall ist (Gefvert et al. 1998). Außerdem sinkt sie bereits 12 Stunden nach Quetiapin-Einnahme fast vollständig ab (Kapur et al. 2000). Bei ausgeprägter mesolimbischer Selektivität finden wir bei Quetiapin einen recht hohen 5-HT2A/D2-Affinitätsquotienten (Jones et al. 2000). Für Risperidon lässt sich eine Blockierung der Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren zeigen, die stärker ist als die des D2-Rezeptors (Kapur et al. 1999). Gleichwohl wird letzterer fast wie bei typischen Neuroleptika blockiert (Knable et al. 1997). Möglicherweise erklärt sich hiermit eine unter Risperidon schwächer als etwa bei Haloperidol ausgeprägte Neigung, EPS immerhin dosisabhängig zu verursachen (Peuskens 1995). Risperidon zeigt in verschiedenen Studien gute Wirksamkeit bei therapierefraktären Patienten (Bondolfi et al. 1998, Wirshing et al. 1999). Daneben konnte für Risperidon eine Verbesserung kognitiver Funktionen (Gallhofer et al. 1996, Rossi et al. 1997) festgestellt werden. Erste positive Erfahrungen in der Behandlung unserer Patienten mit der Kombination aus Quetiapin und Risperidon zeigten Vorteile, die sich – bei grundsätzlich ähnlichem Rezeptorbindungsprofil – offenbar aus den spezifischen und damit wiederum doch partiell unterschiedlichen Eigenschaften beider Neuroleptika in Bezug auf die Rezeptorbindungsprofile ergaben.

3.3 Kombination von Antipsychotika mit Phasenprophylaktika (Mood Stabilizer) Phasenprophylaktika werden neben ihrem eigentlichen Indikationsgebiet auch gezielt zur Behandlung von Einzelsymptomen wie über die Norm erhöhte Aggressivität, Reizbarkeit und Impulsivität eingesetzt (Möller et al. 2002). Die Kombination eines Neuroleptikums mit Phasenprophylaktika war bislang in der Forensischen Psychiatrie noch nicht ausgeprägt vertreten. Neben der originären Indikationsstellung als Phasenprophylaktikum – welche recht selten vorkommt, da affektive Störungen einen nicht bedeutsamen Anteil an der Gesamtklientel darstellen – findet sich auch die Kombinationstherapie dieser Substanzen mit Neuroleptika in nur geringem Ausmaß. Hier überwog in der Vergangenheit eher die singuläre Gabe eines solchen Präparates als Adjuvans in der Therapie von Erkrankungen mit Neigung zu impulsiven Handlungsweisen bei Fehlen einer psychotischen

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Symptomatik. Inzwischen werden in höherem Maße Phasenprophylaktika in Kombination mit Neuroleptika eingesetzt, um gerade den Effekt auf die erhöhte Aggressivität, Reizbarkeit und Impulsivität der neuroleptikapflichtigen Patienten zu nutzen. Dem in den vergangenen Jahren deutlichen Zuwachs in der Verordnung von Phasenprophylaktika in Kombination mit Neuroleptika – inzwischen meist solcher der jüngeren Generation (Citrome et al. 2000) – steht ein nicht unbeträchtliches Risiko dieser Verordnungspraxis gegenüber, was nach dem bisherigen Kenntnisstand nicht zweifelsfrei eine Verbesserung für den Patienten erbringt (Wilson 1995). Für die Verhältnisse, die in der Forensischen Psychiatrie angetroffen werden, insbesondere im Hinblick auf medikamentöse Compliance und auch Sicherheitsbedürfnis der Allgemeinheit, ist zum jetzigen Kenntnisstand einer solchen Kombination unter allem Vorbehalt und unter klarer Abwägung der Vorund Nachteile näher zu treten. Wie weiter unten aufgeführt, ist daher der diesbezügliche Anteil an der Kombinationsbehandlung in der Forensischen Psychiatrie wohl geringer als er in allgemeinpsychiatrischen Häusern aktuell angetroffen wird. Allerdings ist gemäß unserer eigenen Untersuchung der relative Anteil von Phasenprophylaktika, die in der Kombination mit Neuroleptika eingesetzt werden, sehr hoch: Lithium 100%, Carbamazepin 63,3%, Valproat 66,7%. Somit ist eine klare Tendenz zu unterstreichen, wonach in der Forensischen Psychiatrie unserer Erfahrung nach die Möglichkeit einer Verminderung aggressiver und impulsiver Verhaltensweisen mittels Einsatz von Phasenprophylaktika in Kombination mit Neuroleptika gerade in der jüngsten Vergangenheit verstärkt genutzt wird. 3.3.1 Kombination von Antipsychotika mit Lithium Eine solche Kombination findet sich bislang gemäß unserer eigenen Untersuchungen nur in wenigen Einzelfällen. Die dem Lithium zugeschriebene Wirkung, die Suizidalität zu verringern (Möller 2002), ist angesichts der diagnostischen Zuordnung der in der Forensischen Psychiatrie behandelten Patienten nicht gleichermaßen nachgefragt, wie dies in der Allgemeinpsychiatrie der Fall ist. In unserer eigenen Untersuchung zeigte sich eine Lithiumbehandlung lediglich in Kombination mit Neuroleptika (100%). Der Anteil der mit Neuroleptika behandelten Patienten, die zusätzlich auf Lithium eingestellt wurden, lag respektive bei 4,7%; damit wurde Lithium unter den Phasenprophylaktika am seltensten in der Kombination mit Neuroleptika genutzt.

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3.3.2 Kombination von Antipsychotika mit Carbamazepin In der von uns untersuchten Stichprobe von mit Neuroleptika behandelten Maßregelvollzugspatienten (n = 107) fanden sich 13,1% (n = 14), welche neben einem Neuroleptikum eine Verordnung von Carbamazepin erhalten hatten. Der Anteil der gesamten Carbamazepin-medizierten Patienten, die zusätzlich in Kombination mit einem Neuroleptikum behandelt wurden, betrug 63,3%. Hieraus ist zu ersehen, dass Carbamazepin durchaus verstärkt in seiner Fähigkeit der Aggressionsminderung genutzt und in deutlich mehr als der Hälfte der Fälle mit einem Neuroleptikum kombiniert wird. Carbamazepin ist somit das am häufigsten in Kombination mit einem Neuroleptikum verwandte Phasenprophylaktikum. Unserer Erfahrung nach ist dies ein probates Vorgehen, um bei geringeren neuroleptischen Dosen diese Zielsymptome zu erreichen. Ferner gelingt es, über die ohnehin routinemäßig durchzuführenden Plasmaspiegeluntersuchungen zusätzlich die medikamentöse Compliance des Patienten zu überprüfen, was gerade bei gewaltbereiten und impulsiv agierenden Patienten von höchster Wichtigkeit ist. 3.3.3 Kombination von Antipsychotika mit Valproat Ähnlich wie Carbamazepin wird in der forensischen Behandlungspraxis die Eigenschaft des Valproats in der Aggressionsminderung genutzt. In der von uns untersuchten Stichprobe von mit Neuroleptika behandelten Patienten (n = 107) fanden sich 10 Patienten (9,3%), welche neben einem Neuroleptikum eine Verordnung von Valproat aufwiesen. Der Anteil der Valproat-behandelten Patienten, die zusätzlich ein Neuroleptikum erhielten, betrug 66,7%.

3.4 Kombination von Antipsychotika mit Benzodiazepinen Die Kombination von Neuroleptika mit Benzodiazepinen erfolgt in der Forensischen Psychiatrie gemäß eigener Untersuchungen in Sachsen-Anhalt nur in einem sehr geringen Ausmaß. Trotz der bei der initialen Behandlung mit einem atypischen Neuroleptikum (SGAs) verbundenen Vorteile infolge der zusätzlichen Behandlung mit einem Benzodiazepin, wird hierauf wegen der besonderen Ausgangssituation weitgehend verzichtet. Um eine in dieser Phase der medikamentösen Behandlung gewünschte Sedierung zu erreichen, greift man eher auf eine Kombination mit einem konventionellen mittel- oder niederpotenten Neuroleptikum zurück. Grund für diese Zurückhaltung ist der im forensisch-psychiatrischen Krankengut verbreitete polytoxikomane Gebrauch von Drogen und Medikamenten, wobei insbesondere eine vorbestehende missbräuchliche

Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie

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Nutzung von Benzodiazepinen häufig ist. Bei Aufnahme sind die genauen Umstände und das Ausmaß eines solchen Substanzmissbrauchs oft nicht rasch und verlässlich genug zu eruieren. Somit scheidet die eigentlich sinnvolle Alternative einer Polypharmazie, bestehend aus SGA und Benodiazepin, in der forensisch-psychiatrischen Initialbehandlung meist aus. Zusammenfassend ergibt sich hieraus ein eher zurückhaltender Umgang mit der Kombination von FGAs oder SGAs mit Benzodiazepinen in der Forensischen Psychiatrie vor dem Hintergrund der dortigen spezifischen Problemstellungen.

3.5 Kombination von Antipsychotika mit Antidepressiva Depressionen als Erstdiagnose kommen in der Forensischen Psychiatrie nur in einem sehr geringen Ausmaß vor. Dieser Umstand findet seine plausible Erklärung darin, dass Menschen, die unter einer solchen Erkrankung leiden, selten strafrechtlich in Erscheinung treten, somit auch nicht in dem Maße wie die anderen Diagnosegruppen zugehörige Patienten dem Maßregelvollzug in relevantem Ausmaß zugewiesen werden. Eine Indikationsstellung ergibt sich allerdings bei der Behandlung von schizophrenen Psychosen, mitunter auch von Persönlichkeitsstörungen, welche als Komplikation eine depressive Symptomatik zeigen. Hierbei ist die Kombination von FGAs wie auch SGAs mit Antidepressiva durchaus sinnvoll. Bei der zusätzlichen Medikation mit einem Antidepressivum wird oft ein trizyklisches Präparat (Doxepin, Amitryptilin) zur Unterstützung der Sedation unter Vermeidung der Verordnung von Benzodiazepinen verwendet. Ohne Notwendigkeit der Sedierung wird im Rahmen einer Kombinationstherapie meist ein SSRI (z.B. Sertralin) verwendet. Im aktuellen Patientengut des Maßregelvollzuges des Landes Sachsen-Anhalt findet sich eine Verwendung von Antidepressiva in der Initialbehandlung bei immerhin mehr als der Hälfte der Patienten (52,4%), wobei sich fast gleichgewichtet bei 23,8% trizyklische Antidepressiva und bei 28,6% SSRIs finden. Eine reine antidepressive Therapie ohne eine Kombination mit FGAs oder SGAs ist selten und findet sich als Initialtherapie bei weniger als 10% der Fälle.

4. Diskussion und Empfehlungen In der Forensischen Psychiatrie finden sich Patienten der gleichen diagnostischen Zuordnung, wie sie auch im stationären allgemeinpsychiatrischen Bereich vorgefunden werden. Allerdings besteht hier im Wesentlichen die Abweichung, dass eine Verschiebung zu Gunsten der Persön-

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lichkeitsstörungen besteht. Als ein weiteres prägendes Merkmal der Patientenklientel im Maßregelvollzug kann neben der Begehung strafbarer Handlungen im Zustand der verminderten oder vollständigen Schuldunfähigkeit gelten, dass ein hoher Anteil der behandelten Patienten eine Mehrfachdiagnose aufweist und dass wiederum bei einem beträchtlichen Teil der forensischen Patienten eine hohe Belastung in Form einer stoffgebundenen Abhängigkeitserkrankung vorbesteht. Darüber hinaus ist die stationäre Behandlungsdauer mit im Durchschnitt etwa 6 Jahren beträchtlich höher als in allgemeinpsychiatrischen Einrichtungen. Aus diesen diskrepanten Eingangskriterien leitet sich u.E. in Bezug auf die Polypharmazie mit Antipsychotika ein bislang eher zurückhaltender Umgang ab. Im Gegensatz hierzu ist in der Literatur beschrieben, dass ein erheblicher Teil der allgemeinpsychiatrisch stationär behandelten Patienten mit mehr als einem Antipsychotikum behandelt wird (Wang et al. 2000, Ito et al. 1999, Yamauchi et al. 1998), obschon die Rückführung polypharmazeutischen Gebrauchs einer neuroleptischen Behandlung auf eine Monotherapie bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten sogar eine psychometrisch fassbare Verbesserung des Ausgangsbefundes erbracht hatte (Suzuki et al. 2004). Hierbei zeichnet sich ab, dass die Polypharmazie in diesem Bereich mit dem Spezialisierungsgrad der versorgenden Einrichtung zurückging (Rittmannsberger et al. 1999). Ferner ergibt sich eine Tendenz, wonach in den vergangenen Jahren neben Antipsychotika verstärkt eine Komedikation (Antidepressivum, Mood Stabilizer und Anxiolytikum) eingesetzt wurde (McCue et al. 2003). In unserer Untersuchung (Witzel, im Druck) finden wir bei weniger als jedem vierten neuroleptisch behandelten Patienten die Anwendung einer Polypharmazie. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu der von Rittmansberger et al. (1999) für österreichische Kliniken (50%) und von Ito und Yamauchi (1998) für japanische psychiatrische Krankenhäuser (90%) dokumentierten Anteiligkeit einer Behandlung mit mehr als einem Neuroleptikum. Es scheint auch bezüglich der Ergebnisse von Linden et al. (2004), wonach die neuroleptische Polypharmazie mit zunehmender Schwere und mit Dauer der Erkrankung verstärkt angewandt wird, in der Forensischen Psychiatrie eine gegenläufige Entwicklung zu geben: Wie bereits erwähnt, sind die dort behandelten Patienten meist lange in stationärer Behandlung, zeigen zu einem hohem Anteil eine Komorbidität und sind zum überwiegenden Teil schwer erkrankt. Dennoch ist der Anteil der dort mittels Polypharmazie behandelten Patienten gemäß der uns bisher vorliegenden Daten gering (23,3%). Die Ursachen für diese Unterschiede zu allgemeinpsychiatrischen Kliniken mögen in der grundsätzlich divergierenden Aufgabenstellung der Forensischen Psychiatrie, die oben bereits genauer erläutert wurde, liegen; das Ziel einer Reduktion der prognostisch fassbaren Gefährlichkeit für die Allgemeinheit erlaubt auch bei der Behandlung, die letztlich im-

Polypharmazie in der forensischen Psychiatrie

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mer auf die möglichst rasche Resozialisierung des Patienten ausgerichtet sein soll, keine „Experimente“. Dies bedeutet, dass der Effekt, der durch mehrere verordnete Neuroleptika verursacht wird, nicht mehr einfach überschaubar ist und ein Problem nach der Entlassung darstellen könnte. Bislang ist nämlich erst ein Bruchteil der forensischen Patienten in eine eng strukturierte professionelle Nachsorge eingebunden, weil die hierzu notwendigen Ambulanzen an vielen Klinikstandorten erst im Entstehen begriffen sind. Dies aber bedingt eine Weiterbehandlung durch einen niedergelassenen Arzt, der mit einer spezifischen forensisch-psychiatrischen Fragestellung häufig nicht näher vertraut ist. Um in der Fragestellung der prognostischen Einschätzbarkeit des zu entlassenden Patienten eine möglichst große Verlässlichkeit herzustellen, wird insbesondere in Ermangelung einer funktionsfähigen Ambulanz auf eine „griffige“ Monotherapie oft depotneuroleptischer Art zurückgegriffen. Diese Medikation wird meist bereits weit vor dem eigentlichen Entlassungstermin, der von den behandelnden Ärzten, geschuldet der in der Frage der Entlassung bestehenden Zuständigkeit der Strafvollstreckungskammern, nicht exakt vorhersehbar ist, begonnen und dann bis zur Entlassung selber fortgeführt. Es entsteht somit auf Seiten der entlassenden Klinik eine Situation der indirekten Verantwortlichkeit für Patienten und deren zukünftiges strafrechtliches Verhalten, welches in vielen Fällen eng geknüpft ist an die zu erwartende medikamentöse Compliance. Es fällt nicht schwer zu vermuten, dass die Wahl in einer solchen Konstellation bislang meist auf ein Depotneuroleptikum fällt. Hierbei ist von Wichtigkeit, dass sowohl schizophrene Maßregelvollzugspatienten als auch solche, die aus anderen Gründen neuroleptisch behandelt werden, in der überwiegenden Zahl schwerste Delikte gegen Leib und Leben begangen haben (Abb. 3). Obschon unter konsequenter Medikation die prognostische Einschätzung meist gut ausfällt, ist das Risiko, welches mit einer eigenmächtigen neuroleptischen Karenz oder auch nur einer Unregelmäßigkeit in der Applikation bezüglich Dosis und Intervall einhergeht, von nicht abzuschätzender Tragweite. Gemäß der diagnostischen Zuordnung der Patientenklientel findet eine zusätzliche Medikation mit Phasenprophylaktika (Mood Stabilizer) nur in sehr geringem Umfang statt, so dass auch in diesem Umstand ein Grund für eine geringere Rate an neuroleptischer Polypharmazie im Maßregelvollzug zu finden ist. Ähnliches gilt für Antidepressiva. Zukünftig ist jedoch zu erwarten, dass die Entwicklung, die sich in der Allgemeinpsychiatrie in den vergangenen Jahren abzeichnet, mit einer zeitlichen Latenz auch auf die Forensische Psychiatrie übergreifen wird. Die Anteiligkeit der verordneten atypischen Neuroleptika zeigt im Bereich neu aufgenommener Patienten bereits immerhin schon etwa zwei Drittel (Witzel et al. im Druck), so dass es nur eine Frage der Zeit sein wird, wann auch in der gesamten Patientenklientel atypische Antipsychotika

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vorherrschen werden. Im Zusammenspiel mit einer im Aufbau befindlichen flächendeckenden forensisch-psychiatrischen Ambulanz werden wir bundesweit eine geänderte Verordnungspraxis bezüglich Antipsychotika erleben, was wiederum zu einer die Polypharmazie unterstützenden Tendenz führen wird, unabhängig vom aus jetziger Sicht noch nicht sicher beurteilbaren Nutzen für den einzelnen Patienten. Nach den zum aktuellen Zeitpunkt nur in sehr geringem Umfang vorliegenden Daten ist jedoch gerade im Hinblick auf forensisch-psychiatrische Patienten in Bezug auf Polypharmaziebestrebungen bei der Verordnung neuroleptischer Medikation Zurückhaltung geboten. Es ergibt sich bisher aus dem vorliegenden wissenschaftlichen Datenmaterial nicht die Erkenntnis, dass eine solche Vorgehensweise generell mit einem tatsächlichen Nutzen für den Patienten verbunden wäre.

5. Zusammenfassung Die aktuelle Datenlage zeigt eine nur gering ausgeprägte Anwendung der Polypharmazie bei der Verordnung von Antipsychotika in der Forensischen Psychiatrie. Diese Zurückhaltung findet ihre Grundlage in der Betonung von prognostischen und sicherheitsbezogenen Aspekten bei der Behandlung von Maßregelvollzugspatienten. Erst unter der Voraussetzung, dass ausführliche Studienergebnisse unabhängig voneinander einen eindeutigen Vorteil einer solchen Vorgehensweise für den Bereich der Allgemeinpsychiatrie belegt haben, lässt sich ein solcher Behandlungsansatz in größerem Umfange auch auf die Forensische Psychiatrie übertragen. Die prinzipiellen Voraussetzungen hierzu werden zur Zeit durch den Trend, Atypika zu verordnen, bereits auch in der Forensischen Psychiatrie gelegt, nur ist die noch mangelnde Sicherung der vorliegenden Behandlungs- und Studienergebnisse Anlass, eine solche Praxis kritisch zu prüfen. Es versteht sich von selbst, dass es auch gegenwärtig hiervon begründbare Ausnahmen gibt und geben wird, welche jedoch nicht für eine allgemeine Übertragung auf die derzeitige Praxis neuroleptischer Medikation in der Forensischen Psychiatrie dienen sollten.

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