Manuale di endocrinologia. Concorso Nazionale SSM [7 ed.] 8833410803, 9788833410807

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Accademia Italiana Medici Specializzandi

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SSM 2021

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ENDOCRINOLOGIA

ORIENTAMENTO CONCORSO NAZIONALE SSM

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Le percentuali indicate nel diagramma circolare fanno riferimento alla media delle domande presenti negli ultimi concorsi

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Distribuzione delle domande nel manuale di Endocrinologia Tendenza generale

8

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6

6

7

2017 2018 2019 2020

Suddivisione per argomenti 3. Tiroide

2

5. Diabete mellito

3

6. Metabolismo del calcio

4

7. Nutrizione e obesita 13. Osteoporosi e malattie metaboliche dell'osso 2. Ipotalamo-ipofisi

2

2

5

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5

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3

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4. Ghiandole surrenali 8. Disturbi del metabolismo lipidico 9. Disturbi endocrini multipli ..,.

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2017 2018 2019 2020

I I I I

3

2 2 2

Legenda Esempi codificazione domande

(SSM14, S, 3) (SSM14, C, 23) (SSM15, G, 34) (SSM15, M, 10) (SSM1,, G, 16}

(SSM 16, C, 1) (SSM17, G, 10) (SSM18, G, 5) (SSM19, G, 44) (SSM20, G, 16)

Domanda numero 3 delle 30 domande comuni dell'area dei servizi del concorso SSM14 Domanda numero 23 delle 30 domande comuni dell'area chirurgica del concorso SSM14 Domanda numero 34 delle 70 domande generali dell'area comune a tutte le Scuole del concorso SSM15 Domanda numero 10 delle 30 domande comuni dell'area medica del concorso SSM15 Domanda numero 16 delle 70 domande generali dell'area comune a tutte le Scuole del concorso SSM16 Domanda numero 1 delle 30 domande comuni dell'area chirurgica del concorso SSM16 Domanda numero 10 delle 140 domande del concorso SSM17 Domanda numero 5 delle 140 domande del concorso SSM18 Domanda numero 44 delle 140 domande del concorso SSM19 Domanda numero 16 delle 140 domande del concorso SSM20

Orientamento Concorso Nazionale SSM

Pag.7

SOMMARIO CAPITOLO 1

1.1. 1.2.

INTRODUZIONE .................................................................................................................... 11

Tipi di ormoni .... ...... .. . ................... . .................... ...................... ............................. .......... . 11 Fisiologia ormonale .................................................................................................................... 11

CAPITOLO 2

IPOTALAMO-IPOFISI ............................................................................................................ 12

CAPITOLO 3

TIROIDE ............................................................................................................................... 25

2.1. 2.2 2.3. 2.4.

Introduzione .............................................................................................................................. 12 Patologie dell'ipotalamo.........................................................., . ................................................ 15 Patologie dell'ipofisi anteriore .................................................................................................... 15 Patologie della neuroipofisi ........................................................................................................ 22

3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5 3.6. 3.7. 3.8. 3.9.

Cenni di anatomia della tiroide .................................................................................................. 25 Fisiologia.................................................................................................................................... 25 Euthyroid sick syindrome o "nonthyroidal illness" .. ............. ................................................. .... 26 Gozzo semplice.......................................................................................................................... 26 Ipotiroidismo .................................... . .... ........... .. ........................... ..... . ... .......... .............. 27 Ipertiroidismo e Tireotossicosi .................................................................................................... 29 Tiroidite ..................................................................................................................................... 34 Nodulo tiroideo.......................................................................................................................... 37 Carcinoma della tiroide .............................................................................................................. 38

4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. 4.6.

Sindrome di Cushing . .. . . . ... ..... . . .. ... ........... . . .. ....... . ... .. ............ . ... .. . ...... ..... . .... 41 lperaldosteronismo primario....................................................................................................... 45 Feocromocitoma ........................................................................................................................ 47 lncidentaloma surrenalico .......................................................................................................... 48 Insufficienza surrenalica ............................................................................................................. 49 lperandrogenismi di origine surrenalica .. ... ... ................ ... ... .............. ... ... .............. ... ... .... 50

5.1. 5.2. 5.3. 5.4. 5.5. 5.6. 5.7. 5.8.

Trattamento del diabete mellito ................. ... .................... ...................... ............................... 55 Insulina ..................... ............................................................................................................... 56 Antidiabetici orali .......................................................................................................... , ............ 58 Altri trattamenti ................................................., ................ , .............., ... , ... , .............., ... , ... , ........ 60 Autocontrollo e monitoraggio del diabete ................................................................................. 60 Complicanze acute del diabete .................................................................................................. 60 Complicanze tardive del diabete ................................................................................................ 63 Altre complicanze del diabete .................................................................... , ............................... 63

6.1. 6.2. 6.3. 6.4. 6.5.

Metabolismo fosfocalcico........................................................................................................... 64 lpercalcemia............................................................................................................................... 65 lperparatiroidismo primario ............................................................................ , ........................... 66 lpocalcemia................................................................................................................................ 68 Pseudoipoparatiroidismo ............................................................................................................ 69

7.1. 7.2.

Obesità ...................................................................................................................................... 70 Nutrizione ................................................................. , ................................................................ 72

CAPITOLO 4

CAPITOLO 5

CAPITOLO 6

CAPITOLO 7

CAPITOLO 8

GHIANDOLE SURRENALl ...................................................................................................... 41

DIABETE MELLlifO ................................................................................................................ 52

METABOLISMO DEL CALCI0 ................................................................................................ 64

NUTRIZIONE E OBESITÀ....................................................................................................... 70

DISTURBI DEL METABOLISMO LIPIDICO .............................................................................. 75

8.1. 8.2.

Lipoproteine .............................................................................................................................. 75 lperlipoproteinemie .................... ...................... ............ ... ... . . .............................................. 75

9.1. 9.2.

Neoplasie endocrine multiple ........ ........................ ......................................... ...... .................. 80 Sindromi polighiandolari autoimmuni (SPA) ............................................................................... 81

CAPITOLO 9

CAPITOLO 10

DISTURBI ENDOCRINI MULTIPLI .......................................................................................... 80

TUMORI NEUROENDOCRINl ................................................................................................. 82

10.1. 10.2. 10.3. 10.4. 10.5. 10.6.

Gastrinoma.......................................................... .................... ...................... ......................... 82 lnsulinoma ................................................................................................................................. 82 Glucagonoma ............................................................................................................................ 82 Somatostatinoma....................................................................................................................... 83 Vipoma ...................................................................................................................................... 83 Tumore carcinoide ............................................................................... . , ................................... 83

13.1. 13.2. 13.3.

Osteoporosi ............................................................................................................................... 87 Osteomalacia-rachitismo ............................................................................................................ 89 Malattia di Paget ....................................................................................................................... 90

CAPITOLO 11 CAPITOLO 12 CAPITOLO 13

IPOGLICEMIA ....................................................................................................................... 85 SINDROME MEliABOLICA ..................................................................................................... 86 OSTEOPOROSI E MALATTIE METABOLICHE DELL'OSSO ...................................................... 87

VALORI NORMALI IN ENDOCRINOLOGIA ............................................................................................................. 92

BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................................................ 93 INDICE DEGLI ACRONIMl...................................................................................................................................... 94

Sommario

Pag.9

ENDOCRINOLOGIA

INTRODUZIONE - Recettori nucleari Per gli ormoni tiroidei. - Recettori di membrana

1.1. Tipi di ormoni - Ormoni peptidici Ormoni ipofisari, insulina e glucagone. - Ormoni steroidei Ormoni gonadici e steroidi surrenali. - Ormoni aminici Catecolamine, ormoni tiroidei.

Per gli ormoni peptidici che agiscono legati a diverse proteine:

• Proteina G PTH, ACTH, TSH, glucagone e ormoni adrenergici. • Tirosin-chinasi Insulina e IGF-1. • JAK GH e PRL

1.2. Fisiologia ormonale

(5SM14, M, 16; 55MtS, S.. 17; UMU, � 11) Molti ormoni sono trasportati nel plasma legati alle proteine plasmatiche (proteine di trasporto). La frazione unita alle proteine funziona da serbatoio e non si lega al recettore dell'ormone, per questo motivo in molti ormoni quello che ci interessa non è la concentrazione totale dell'ormone, bensì la concentrazione dell'ormone libero nel plasma (ad es., T4 libero. cortisolo libero nelle urine). La secrezione ormonale è regolata principalmente dalla concen­ trazione stessa dell'ormone mediante un meccanismo di con­ troregolazione (feedback) sia positiva che negativa. In questo modo, è la concentrazione ormonale o un altro tipo di substrato (glicemia per l'insulina, calcemia per il PTH) che regola l'aumento o la diminuzione della produzione ormonale e, quindi, permette di mantenere i livelli ormonali entro limiti abbastanza ristretti. Esempi: l'iperglicemia provoca il rilascio dell'insulina, l'insulina a sua volta diminuisce la glicemia e questo abbassamento di glicemia inibisce la secrezione dell'insulina. Il TSH provoca il rilascio di T4 e T3; quando questi ultimi aumentano nel plasma, inibiscono a loro volta il rilascio del TSH e regolano in questo modo i propri livelli plasmatici. Gli ormoni si legano a un recettore per esercitare la loro azione. Tipi di recettori - Recettori citosolici Per gli ormoni steroidei.

I

I

Figura 1.1: Sistema endocrino.

CARBOIDRATI

LIPIDI

PROTEINE

IDRICO (ACQUA)

CORTISOLO

Controinsulare

Lipolisi

! sintesi

Ritenzione

GH

Controinsulare

Lipolisi

l sintesi

Ritenzione

! glicogenolisi e gluconeogenesi

lipogenesi

t sintesi

Ritenzione

Controinsulare

Lipolisi

Controinsulare

Lipolisi

INSULINA GLUCAGONE CATECOLAMINE

I I

Proteolisi

Tabella 1.1: Azioni degli ormoni.

Introduzione

Pag. 11

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IPOTALAMO-IPOFISI 2.1. Introduzione Ormonii ipotalamici Gli ormoni ipotalamici hanno principalmente un effetto stimo­ lante sull'ipofisi ad eccezione della dopamina, che invece eser­ cita un effetto inibitorio sulla prolattina e della somatostatina. -TRH Stimola TSH e PRL. - GnRH (prima chiamato LH-RH) Stimola FSH e LH (gonadotropine). - GH-RH Stimola GH. - CRH Stimola ACTH - Somatostatina Inibisce GH e TSH - Dopamina (prima chiamata PIF) Inibisce la PRL - ADH e ossitocina Prodotte dall'ipotalamo e immagazzinate nella neuroipofisi. Ricorda... Adenoipofisi TRH, GnRH, GH·RH, CRH, somatostatina, dopamina, VIP Neuroipofisi ADH e ossitocina

TRH

Composto da tre aminoacidi (aa), è rilasciato dall'ipotalamo anteriore. -Azioni Stimola la secrezione del TSH e della prolattina. Composto da 1 O aa è rilasciato dai neuroni preottici. -Azioni Stimola la secrezione di LH e FSH. Il suo rilascio è pulsatile (ogni 60-120 minuti) ed è necessario per una riposta ipofisa-

Pag. 12

Somatostatina Composta da 14 aa. - Azioni • Inibisce la secrezione di GH (azione principale). • Inibisce la secrezione di TSH. • Inibisce la secrezione esocrina del pancreas. • lni bisce la secrezione endocrina pancreatica d'insulina e glucagone con un risultato ipoglicemizzante. • lnibisce la motilità gastrointestinale. • Riduce il flusso splancnico.

GH-RH

Ha due forme. Una con 40 aa e l'altra con 44 aa. È rilasciato dai neuroni paraventricolari, sopraottici, arcuati e limbici. - Azioni Stimola la secrezione di GH.

CRH

Composto da 41 aa. - Azioni Stimola la secrezione di POMC (pro-opiomelanocortina), che in seguito si frammenta generando endorfina, MSH (ormone melanostimolante) e ACTH La sua azione principale consiste nella stimolazione della secrezione di ACTH.

Ipotalamo

GnRH

Figura

ria adeguata (rilascio di FSH e di LH). La sua secrezione può venire meno causando ipogonadismo ipogonadotropo in caso di: anoressia neNosa, sindrome di Kallmann, ingestione di oppiacei, iperprolattinemia o somministrazione continua di analoghi del GnRH (che inibiscono il rilascio di gonadotropine a causa della desensibilizzazione delle cellule gonadotrope ipofisarie).

2.1: Ipofisi, sede anatomica.

Ipotalamo-ipofisi

(IPT)

Figura 2.2: Regolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandole periferiche.

Endocrinologia Dopamina Precedentemente conosciuta anche come "fattore inibitore della prolattina" o PIF per la sua capacità di inibirne la secre­ zione, è rilasciata dal nucleo arcuato. - Azioni Inibisce la secrezione di PRL. Predomina, in condizioni nor­ mali, sugli ormoni che stimolano la sintesi di PRL (TRH e VIP). (5SM15, G, 45) Ormoni! dell'ipofisi anteriore GH Le cellule somatotrope sono le più diffuse nell'ipofisi anteriore, e la secrezione di GH è la prima che viene colpita e cessa in caso di compromissione graduale dell'ipofisi, come nel caso dell'ipo­ pituitarismo progressivo nei macroadenomi ipofisari localmente invasivi o in seguito a radioterapia della regione sellare. - GH-RH Ne stimola la sintesi. - Somatostatina Ne inibisce la sintesi. (SSM15, G, 41) La secrezione di GH viene stimolata da: ipoglicemia, stress, sonno, esercizio fisico, ecc. La sua secrezione viene inibita dall'iperglicemia e dalla soma­ tostatina Il suo rilascio è pulsatile e stimolato dallo stress. pertanto rara­ mente i livelli basali sono indicativi per lo studio di patologie che colpiscono l'ormone della crescita. -Azioni • Aumenta la sintesi epatica di somatomedina C o IGF-1, il principale responsabile della crescita post-natale (la crescita nei periodi pre e neonatale dipende principalmente dall'in­ sulina). • Anabolizzante (aumenta la sintesi proteica e la crescita dei tessuti). • Lipolitica (rilascio degli acidi grassi degli adipociti). • lperglicemizzante.

(

GH-RH • Ipoglicemia

)

• Attività fisica • Stress - Sonno · Traumi - Sepsi Altri • Dopamina • a-adrenergici - Estrogeni - Glucagone - Vasopressina

(somatostatina IGF· 1)

• Iperglicemia • Acidi grassi - Corticosteroidi (in cronico) Altri • B-adrenergici

Figura 2.3: Regolalione dell'ormone della crescita. Prolattina (PRL) È l'unico ormone nel quale, in condizioni normali, predomina l'inibizione (dovuta alla dopamina prodotta a livello ipotala­ mico, in passato denominata PIF) sulla stimolazione (prodotta da T RH). Per questo motivo, in caso d'interruzione ipotalamo­ ipofisaria, come nel caso di sezione del peduncolo ipofisario successiva a trauma cranico moderato-grave, diminuisce la

secrezione di tutti gli ormoni ipofisari, ad eccezione della pro­ lattina che aumenta dal momento che cessa la sua inibizione ipotalamica. La sua secrezione è stimolata da: • TRH, VIP e 5HT (serotonina). - Suzione del capezzolo (riflesso di Ferguson-Harris). rapporti sessuali, sonno, stress, gravidanza e allattamento. - Antagonisti della dopamina (butirrofenoni, domperidone, sul­ piride, metoclopramide), aloperidolo, risperidone, oppiacei, metildopa, reserpina, estrogeni (aumentano la sintesi e il rila­ scio della prolattina ma impediscono la sua azione periferica), traumi della parete toracica. La sua secrezione è inibita da: agonisti dopaminergici D2 (levo­ dopa, bromocriptina, apomorfina). · Azioni • Allattamento materno (induce e mantiene la produzione di latte) Durante la gravidanza aumentano gli estrogeni e la PRL, favorendo lo sviluppo e la differenziazione della ghiandola mammaria; nel corso del parto diminuiscono gli estrogeni e continua l'aumento di PRL che induce la secrezione di latte. • li suo incremento provoca l'inibizione del GnRH, con ipo­ gonadismo ùpogonadotropo e calo del desiderio sessuale. L'inibizione è attuata indirettamente, mediante l'inibizione del rilascio d 'ella kisspeptina, un peptide ipotalamico fonda­ mentale per il rilascio di GnRH

(Clarke H, Ohi/lo WS, Jayasena CN. Comprehensive review on kisspeptin and its rote in reproductive disorders Endocrino/ metab (Seoul). 2015 Jun;30(2):124-41)

ACTH Deriva dalla pro-opiomelanocortina (POMC), che genera per frammentazione ACTH, MSH e B-endorfina. La sua secrezione è pulsatile e segue un ritmo circadiano: è maggiore nelle prime ore del mattino (il massimo è alle 6 del mattino) e diminuisce nel corso della giornata, diventando non rilevabile al pomeriggio e di notte, pertanto non sono validi i livelli basali. È stimolato da: CRH, ipoglicemia e stress. È inibito da: cortisolo (feedback negativo). -Azioni • Stimola la produzione di cortisolo da parte della corteccia surrenale, intervenendo in questo modo sulla risposta neu­ roendocrina allo stress. La sua azione è rapida e, alcuni minuti dopo esser stato rila­ sciato, si possono rilevare incrementi della concentrazione degli steroidi nel sangue venoso dei surreni. • Stimola la produzione di androgeni surrenalici nello strato reticolare del surrene. • Somministrato in acuto, stimola nella corteccia surrenale la secrezione di aldosterone, ma non influisce sul controllo della regolazione di questo ormone. TSH o tirotropina La sua struttura è simile a FSH, LH e gonadotropina corionica (hCG) con i quali ha in comune la subunità a. la subunità B invece è caratteristica. È stimolato da TRH ed è inibito dalla concentrazione di T3 e T4, mediante il feedback negativo. Inoltre, il suo rilascio viene ridotto da: somatostatina, dopamina e glucocorticoidi. · Azioni Stimola la sintesi di T4 e T3.

Ipotalamo-ipofisi

Pag. 13

www.accademiamedici.it FSH e LH Sono stimolati mediante il GnRH e sono inibiti dagli ormo­ ni sessuali (feedback negativo), ad eccezione del momento dell'ovulazione, dove l'aumento di LH induce un aumento di estrogeni, che a sua volta provoca un picco di LH che causa l'ovulazione (feedback positivo). - Azioni Stimola la sintesi degli ormoni sessuali • Nella donna l'FSIH regola lo sviluppo del follicolo ovarico e stimola la secrezione di estrogeni da parte dell'ovaio mentre l'LH inter­ viene sull'ovulazione e sul mantenimento del corpo luteo. • Nell'uomo l'LH stimola la sintesi e la secrezione di testosterone nelle cellule di Leydig e l'FSH stimola lo sviluppo dei tubuli semi­ niferi e allo stesso tempo regola la spermatogenesi. Test di esplorazione dell'ipofisi anteriore Test di stimolazione - Per stimolare il GH • Ipoglicemia indotta da insulina (gold standard) Deficit completo se GH è 1o µg/1. • Determinazione seriale del GH durante il sonno o durante l'attività fisica (condizioni di stimolazione). • Altri Test della risposta alla clonidina, test della risposta al gluca­ gone-propranololo, test della risposta all'arginina, ecc. - Per stimolare l'ACTH • Ipoglicemia indotta da insulina (gold standard) L'ipoglicemia è il principale stimolo per la secrezione di ACTH (anche più dell'ipocortisolismo). Pertanto si valuta lo stimolo dell'ipoglicemia sulla secrezione di ACTH e cortisolo. Un cortisolo sierico >550nmol/l definisce una adeguata risposta al test. Ad oggi non ci sono ancora dei cut-off universalmente riconosciuti per l'ACTH: in genere, un picco superiore a 140pg/ml garantisce un'adeguata risposta (Borm K et al, ls the plasma ACTH concentration a re/iable parameter, EJE 2003, 149 535-541). È importante sottolineare che i livelli specifici di cut-off riportati per il cor­ tisolo sono basati su dosaggi specifici e possono variare tra i vari kit di dosaggio. Idealmente, i criteri per una adeguata risposta ai test dovrebbero essere convalidati localmente. • Test della risposta al CRH. • Test della risposta al metopirone (inibitore della 11-B-idros­ silasi) Se diminuisce il cortisolo, deve aumentare l"ACTH. • Test di stimolo con desmopressina: le cellule corticotrope esprimono recettori per la desmopressina. Negli adenomi ACTH secernenti la risposta è aumentata solo se c'è espres­ sione del recettore (circa 50% dei casi) (Barbot M, Trementino L, Zilio M, Ceccato F, Albiger N, Daniele A, Frigo AC, Mardari R, Rolma G, Boscaro M, Ama/di G, Scaroni C. Second-line tests in the differen­ tial diagnosis of ACTH-dependent Cushing's syndrome. Pituitary. 2016 Oct;/9(5):488-95) - Per stimolare FSH e LH • Test della risposta al GnRH (test di suprefact - buserelin acetato) Aumento di FSH e LH di circa tre volte rispetto al basale, con un aumento in genere maggiore di LH rispetto ad FSH. I cut-off variano nelle varie condizioni cliniche ed all'età del paziente. - Per stimolare il TSH • Test della risposta al TRH Aumento del TSH da 5 a 30 mU/L Pag. 14

Ipotalamo-ipofisi

(fonte http://www.pathology.leedsth.nhs.uk/dnn_bilm/ lnvestigationprotocols!Pituitaryprotocols!TRHTest.aspx) e della PRL (in genere di almeno il doppio) (Barbieri et al. Prolactin response to thyrotropin-releasing hormone (TRH) in patients with hypothalamic-pituitary disease, F&S 1985) Se si desidera analizzare tutta l'adenoipofisi, si esegue lo stimolo ipofisario triplo: - Stimolo con TRH Risposta di TSH e PRL. - Stimolo con GnRH Risposta di FSH e LH. - Stimolo con insulina Risposta di GH, ACTH e cortisolo. Test di soppressione - Per inibire il GH • Test di soppressione (curva da carico di glucosio) Nei soggetti sani, il GH diminuisce raggiungendo un valore inferiore a 1 µg/1 (0,3 µg/1 con IRMA), mentre nell'acrome­ galia non è soppresso. - Per inibire l'ACTH • Test di soppressione al desametasone Utilizzato nella diagnosi della sindrome di Cushing. Ormoni della neuroipofisi La neuroipofisi rilascia due ormoni: l'ossitocina e I' ADH o vasopressina. Questi ultimi sono sintetizzati nei nuclei paraven­ tricolare e sopraottico dell'ipotalamo e da qui sono trasportati mediante gli assoni (dei nervi) fino all'ipofisi posteriore nella quale vengono immagazzinati nelle terminazioni nervose sotto forma di granuli. Entrambi sono nonapeptidi e si differenziano solo per gli AA nelle posizioni 3 e 8. Ossitocina È sintetizzata nel nucleo paraventricolare dell'ipotalamo. - Azioni • Secrezione lattea per l'azione sulle cellule mioepiteliali. • Contrazione uterina. Stimoli: rapporti sessuali e suzione del capezzolo. ADH È sintetizzato nel nucleo sopraottico dell'ipotalamo. - Azioni • Aumenta il riassorbimento dell'acqua libera a livello renale agendo sui recettori V2 che si trovano nel tubulo contorto distale e nei1 dotti collettori, mantenendo in questo modo l'osmolarità plasmatica. • A dosi maggiori (di quelle fisiologiche) agisce sui recettori V1, provocando vasocostrizione. È stimolato da: - Aumento dell'osmolarità plasmatica (stimolo principale, dovuto all'attivazione degli osmorecettori ipotalamici), dimi­ nuzione della volemia o diminuzione della pressione arteriosa (mediante attivazione dei barocettori nei grandi vasi). - Farmaci Anticonvulsivi (carbamazepina), cloropropamide, clofibrato, ciclofosfamide, vincristina, morfina. È inibito da: - Diminuzione dell'osmolarità plasmatica (fattore principale), aumento della volemia o aumento della pressione arteriosa. - Alcol, fenitoina, clonidina, clorpromazina, cortisolo.

Endocrinologia ( Adenoìpofisi )

( Neuroipofìsi )

Clinica delle patologie ipotalamiche - Alterazioni sessuali lpogonadismo e pubertà precoce (è la manifestazione clinica più frequente). - Diabete insipido (per mancata secrezione di ADH). - Altri Disturbi psichici, obesità, bulimia o anoressia, sonnolenza, disregolazione termica, alterazioni sfinteriche, disidrosi. - Coinvolgimento neurologico (poco frequente). 2.3. Patologie dell'ipofisi anteriore

\l(

ADH )

(Ossitocina)

Figura 2.4: Adenoipofisi e neuroipofisi.

2.2. Patologie dell'ipotalamo Eziologia (generale) delle patologie ipotalamiche Le patologie ipotalamiche più frequenti sono i tumori ipota­ lamici.

NEONATI

DAUN MESE A 2 ANNI DA 2 A 10 ANNI

I

- Emorragia intraventricolare - Meningite - Traumi - Tumori (glioma ottico, istiocitosi X) - Idrocefalia - Meningite - Patologie congenite (sindrome di LaurenceMoon-Biedl e di Prader-Willi) - Tumori (craniofaringioma, glioma) - Meningite - Encefalite (virale e demielinizzante)

- Tumori (craniofaringioma) - Traumi (fratture alla base del cranio) Emorragia subaracnoidea DA 10 A 25 - Aneurisma vascolare ANNI - Malattie infiammatorie e infiltrative (tubercolosi, istiocitosi) >D125 ANNI

- Malattia di Wernicke - Tumori

La sindrome di Laurence·Moon-Biedl è caratterizzata dalla presenza di ritardo mentale, obesità e degenerazione retinica nell'infanzia (intorno ai 30 anni di solito diventano ciechi) La sindrome di Prader-Willi presenta ipogonadismo ipogonadotropo, obesità, ipotonia muscolare e ritardo mentale Tabella 2.1: Eziologia delle patologie ipotalamiche.

lpopituitarismo È definito come il deficit di uno o più ormoni ipofisari. In caso di compromissione di tutti gli ormoni ipofisari viene definito panipopituitarismo. Eziologia - Lesioni espansive (causa più frequente) • Nei bambini Craniofaringioma (soprasellare). • Negli adulti Adenoma ipofisario (solitamente intrasellare). • Metastasi (qualsiasi tumore che abbia tropismo per il peduncolo ipofisario), più frequente nei tumori di mammel­ la e polmone, e nei linfomi. - Cisti della tasca di Rathke. - Alterazioni vascolari • Sindrome di Sheehan (necrosi ipofisaria ischemica postpartum).

• Necrosi ischemica ipofisaria (nel diabete). • Vasculite. • Aneurisma dell'arteria carotide interna (tratto intracranico). • Trombosi del seno cavernoso. - Infezioni Meningite, encefalite, ascessi, ecc. - Granulomi Tubercolosi, istiocitosi, sarcoidosi. - Iatrogena • Chirurgia dell'ipotalamo-ipofisi. • Radioterapia dell'ipofisi o a livello del nasofaringe. - Sindrome della sella vuota. - Altre cause • Malformazioni o traumi cranio-facciali. • Emocromatosi da accumulo di ferro nelle cellule gonado­ trope (provoca ipogonadismo isolato) • Anoressia nervosa con ipopituitarismo "funzionale". • Ipofisite autoimmune o linfocitaria Più frequente nelle donne dopo il parto, si associa ad altre patologie autoimmuni. La RM mostra un'immagine con un aumento del volume ipofisario in modo diffuso e dilatazio­ ne del peduncolo ipofisario. Può esordire pertanto con un diabete insipido di origine centrale. • Sindrome di Kallmann-De Morsier Disturbo che colpisce principalmente gli uomini, con ipo­ gonadismo ipogonadotropo provocato dal deficit isolato di gonadotropine dovuto a un difetto nella loro sintesi o nel rilascio di GH-RH con anosmia o iposmia, criptorchidismo e malformazioni renali, senza ginecomastia.

Ipotalamo-ipofisi

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www.accademiamedici.it Segni clinici - Alterazioni visive Alterazione nella percezione dei colori (possibile, ma rara), compromissione del campo visivo da pressione da parte dell'adenoma sul chiasma ottico (quadrantanopsia bitempo­ rale sU1periore seguita da emianopsia bitemporale). - Alterazioni ormonali L'ordine abituale di comparsa dei deficit ormonali dipende dal tempo d'instaurazione del processo. Nei casi di lesione acuta: ACTH, seguito da LH e FSH, seguito da TSH (ad eccezione della sindrome di Sheehan, nella quale la prima ad essere colpita è la PRL poiché le cellule lattotrope dell'ipofisi sono aumentate). Nei casi di lesione progressiva: GH, seguito da FSH e LH, seguito da TSH, seguito da ACTH. (I 5mtoml dei d.t1cit o.rmonall v.ngone 19· gati in rnOl'fo d.tta9'lato n@i relativi c•tcli); riepilogando: • Deficit di GH Negli adulti: atrofia cutanea, diminuzione della densità ossea, aumento del grasso addominale e perdita della massa magra. Nei bambini: ritardo nella crescita, con età ossea inferiore all'età cronologica, ritardo dello sviluppo puberale, micropene e ipoglicemia. Nei diabetici: diminu­ zione della richiesta d'insulina. • Deficit di FSH e LH Nelle donne in pre-menopausa (ipofunzionalità ovarica e diminuzione degli estrogeni): oligomenorrea e sterilità. Nelle donne in post-menopausa: non dà manifestazioni cliniche. Nei maschi (ipofunzione testicolare e diminuzione della dimensione dei testicoli): impotenza, atrofia testicola­ re, sterilità, regressione dei caratteri sessuali secondari. In entrambi i sessi: diminuzione della libido, diminuzione dei peli ascellari e pubici, diminuzione della densità minerale ossea • Deficit di TSH Ipotiroidismo senza gozzo e clinicamente meno evidente dell'ipotiroidismo primario. • Deficit di ACTH Insufficienza surrenalica senza iperpigmentazione, iperpo­ tassiemia né alterazioni del pH. Sintomatologia: affatica­ mento, astenia, letargia, perdita di peso. tendenza all'ipo­ glicemia, anoressia, nausea, vomito e possibile ipotensione ortostatica; anemia normocromica normocitica, iponatrie­ mia ed eosinofilia. La tiroxina fa incrementare le necessità di corticosteroidi e può portare alla comparsa di una crisi surrenalica in pazienti con ipopituitarismo e pertanto la somministrazione di glucocorticoidi deve sempre precedere quella della levotiroxina nell'ipopituitarismo. • Prolattina Il suo deficit è poco abituale ed è privo di manifestazioni cliniche, ad eccezione della fase post-parto, nella quale si presenta l'impossibilità di allattare (primo sintomo della sin­ drome di Sheehan). Nella maggior parte dei casi (compres­ sione del peduncolo ipofisario, ad es. tumore ipofisario), l'ipopituitarismo si associa ad iperprolattinemia, causando amenorrea, galattorrea, diminuzione della libido e impo­ tenza. • ADH e ossitocina Il loro deficit è raro nelle malattie ipofisarie, a differenza delle malattie ipotalamiche nelle quali di solito compa­ re il diabete insipido, a volte come sintomo di esordio. Frequente anche la comparsa di diabete insipido dopo trau­ mi da decelerazione (ad esempio post-incidente stradale) con stiramento del peduncolo e DI transitorio che in genere si risolve con la riso I uzione del trauma.

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Ipotalamo-ipofisi

Diagnosi - Determinazione dei valori basali degli ormoni: FSH, LH, estra­ diolo e testosterone, TSH, T3 libero e T4 libero Il cortisolo basale è utile in caso di sospetto deficit (insufficien­ za surrenalica), ma non di eccesso di produzione (sindrome di Cushing) poiché è un ormone che è influenzato dallo stress. - Determinazione ormonale dopo i test da stimolazione. (Vedere parilgr•fo pMCed•nte) Nella diagnosi del deficit di GH, il GH basale non è di grande utilità perché presenta una secrezione pulsatile. Invece, la secrezione di IGF-1 e della sua proteina trasportatrice, la !GFBP-3, sono stabili lungo il corso della giornata. I livelli di IGFBP-3 sono meno influenzabili dallo stato nutrizio­ nale e sono utili soprattutto nei bambini piccoli. Nonostante esista una correlazione abbastanza buona tra l'IGF-1 e i livelli di GH, vi sono alcune situazioni che possono rendere questo parametro meno affidabile (negli stadi molto precoci della vita i livelli di IGF-1 sono molto bassi e i livelli normali coincidono con i valori di deficit di GH; anche in caso di denutrizione diminuiscono i valori di IGF-1, etc.), dato che il gold standard è la realizzazione di un test da stimolo (veder• il paragrafo i,Ncedfflte). Di solito sono richiesti due test di stimolo per la diagnosi. Nei pazienti con alterazioni del sistema nervoso cen­ trale conosciute o che presentano altri deficit ormonali ipofisari è sufficiente un solo test per porre diagnosi. Nella sindrome di Laron, nella quale vi è resistenza all'azione del GH, si osservano livelli elevati di GH e ridotti di IGF-1. Il trat­ tamento di questa sindrome non prevede la somministrazione di GH bensl di IGF-1 ricombinante. Trattamento - Eziologico In caso di tumore, chirurgia transfenoidale o radioterapia, se non è operabile. I prolattinomi hanno un trattamento d'ele­ zione medico (agonisti dopaminergici). - Sostituzione degli ormoni colpiti Per ordine di somministrazione 1. Glucocorticoidi È molto importante che siano i primi ad essere sommini­ strati per evitare una crisi surrenalica. Non è necessario il trattamento sostitutivo mineralcorticoide, dato che non viene colpita la secrezione di aldosterone. 2. Levotiroxina. 3. Sostituzione gonadica • Uomo che non desidera essere fertile Testosterorne. • Donna in post-menopausa Non si tratta. • Donna in pre-menopausa che non desidera essere fertile Estrogeni e progesterone. • Donna o uomo che desiderano essere fertili GnRH o FSH e LH a seconda del livello della lesione. 4. Sostituzione con GH in caso sia indicato Nel bambino la sua sostituzione viene anteposta a quella degli ormoni sessuali. 5.Altri Desmopressina (DDAVP) in caso di diabete insipido. Il defi­ cit di prolattina non viene trattato. (Ved- la Tab,il1 2 i atla pagtna seg1,1ent•)

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Endocrinologia

TEST D'ELEZIONE

TEST ALTERNATIVI

TRATTAMENTO

ACTH/cortisolo

Ipoglicemia insulinica

Test ACTH (non discrimina origine secondaria/primaria) Cortisolo basale

ldrocortisone È il primo deficit da correggere

TSH/tiroxina

Determinazione basale fT4 e TSH

Test TRH

Levotiroxina Sempre dopo aver iniziato i corticosteroidi

LH-FSH/ormoni sessuali

Test GnRH Se vi sono re mestruazioni o livelli normali di testosterone, si esclude senza ulteriori esami

Test di stimolazione con clomifene

Desiderio riproduttivo: LH/FSH Nessun desiderio riproduttivo: estrogeni/progesterone o testosterone

GH

Ipoglicemia insulinica

Determinazione basale IGF-1

GH ricombinante o non trattare

PRL

Determinazione della PRL basale

Test TRH o metoclopramide

Non è necessario

ASSE ORMONALE

Tabella 2.2: Diagnosi e trattamento dell'ipopituitarismo. Adenomi ipofisari

Rappresentano il 10% delle neoplasie intracraniche. La mag­ gior parte sono benigne e a crescita lenta. Classificazione

In base alle dimensioni vengono classificati in microadenomi ( 1 cm). In base alla produzione ormonale si classificano in: - PRL- secernenti (i più frequenti, circa il 40-50%) Prolattinomi. - GH-secernenti (acromegalia), circa il 20-25% Spesso producono anche PRL. -ACTH-secernenti (malattia di Cushing), circa 1'1-2%. - FSH/LH-secernenti (molto poco frequenti). - TSH-secernenti (molto poco frequenti). -Adenomi non secernenti, circa il 25% A volte secernono frazioni di ormoni come le subunità alfa. In alcuni casi sono frequenti (come nei prolattinomi) e in altri sono persino dominanti. Gli adenomi ipofisari, generalmente sporadici, possono avere in rarissimi casi presentazione familiare (complesso di Carney, MEN 1 etc.). I rarissimi carcinomi ipofisari sono secernenti (prolattinomi o ACTH-omi) e si caratterizzano per la loro resistenza ai tratta­ menti e per dare metastasi intraencefaliche o a distanza Eziologia

È tuttora dibattuto se gli adenomi ipofisari rappresentino una lesione primitiva dell'ipofisi o derivino da una disfunzione che determina iperplasia seguita da trasformazione adenomatosa. La mutazione più frequentemente riscontrata negli adenomi ipofisari è quella dell'oncogene gsp. Segni clinici

- Dovuti alla produzione ormonale Produzione di ormoni a causa del tumore e/o aumento della PRL per compressione del peduncolo.

- Dovuti ali' effetto massa Cefalea (frequente nei tumori voluminosi), ma poco specifica e alterazioni visive. Il difetto campimetrico più frequente è l'e­ mianopsia bitemporale; se la lesione si estende lateralmente può invadere i seni cavernosi provocando paralisi oculomoto­ rie, la più frequente è quella del lii nervo cranico.

- Apoplessia ipofisaria

Emorragia acuta dell'adenoma che provoca la comparsa improvvisa di cefalea, vomito, alterazioni visive, ipopituita­ rismo (e i fenomeni più gravi sono l'ipotensione dovuta al deficit di ACTH e all'insufficienza surrenalica secondaria) e diminuzione del livello di coscienza. I fattori predisponenti sono la presenza di un adenoma precedentemente noto, ipertensione arteriosa (IA), gravidanza, puerperio, shock, anemia drepanocitica. Vi è una tendenza all'ipoglicemia e all'ipotensione per deficit acuto di glucocorticoidi. Il tratta­ mento consiste in glucocorticoidi a dosi elevate e idratazione endovenosa. oltre alla chirurgia d'urgenza di decompressione quando vi sono alterazioni visive causate dalla compressione della via ottica, dei nervi oculomotori (nelle emorragie intra­ cavernose) o papilledema.

Diagnosi

- Studio ormonale (con i valori basali degli ormoni e, se neces­ sario, dopo lo stimolo). - Studio oftalmologico con l'esecuzione di campimetria visiva e tomografia a coerenza ottica (OCT) in caso di compromis­ sione dei campi visivi. Quest'ultima tecnica aiuta a predire il recupero della vista in seguito all'intervento chirurgico sull'a­ denoma ipofisario. L'eventuale compromissione visiva rientra nei criteri che corroborano la scelta chirurgica piuttosto che quella medica. - Studi d'imaging D'elezione RMN, TC. La radiografia (Rx) del cranio può rivela­ re l'aumento delle dimensioni della sella turcica. Trattamento

- Osservazione Nei microadenomi non secernenti e asintomatici, spesso inci­ dentalomi riscontrati su imaging effettuato per altre ragioni, si effettua il follow-up con RM seriate. Di solito non presen­ tano la tendenza a crescere.

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www.accademiamedici.it Un'altra tecnica possibile è la radiochirurgia che consiste nell'ir­ radiare con una dose unica elevata la lesione (si può utilizzare solo se la lesione è 3-5 mm dal chiasma ottico). Nella FSR non esistono limitazioni relative alla vicinanza al chiasma e può essere utilizzata per le lesioni 50 anni, ogni 3-5 anni in caso di malattia attiva, anamnesi familiare di tumore del colon o la presenza di tre o più fibromi penduli (polpi fibroepiteliali). - Alterazione del campo visivo.

- RM ipotalamo-ipofisaria con gadolinio. - Concentrazione sierica di IGFBP-3. Poiché la secre,ione di proteina-3 (IGFBP-3) che lega IGF-1 è dipendente dal GH (come lo è IGF-1 ), le concentrazioni sieriche di IGFBP-3 sono elevate nei pazienti con acromegalia. Nonostante sembri un parametro promettente per la diagnostica (le sue concentra­ zioni non sono pulsatili come il GH e non dipendono dall'in­ troito alimentare), vi è tuttavia una considerevole sovrapposi­ zione dei valori dei pazienti affetti da acromegalia con quelli dei pazienti sani, limitando cosi l'utilità di questa misurazione. - Campimetria visiva.

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Prognatismo Macroglossia OSAS

Sudorazione )

IA e aumento della mortalità cardiovascolare

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Diabete mellito )

Determinare GH-RH Cercare cause extra-ipofisarie

Tunnel carpale ) Impotenza Galattorea

Figura 2.6: Manifestazioni cliniche di acromegalia. Esami di laboratorio - lperfosfatemia e ipercalciuria senza ipercalcemia. - Insulina-resistenza, con iperglicemia e iperinsulinismo. Diagnosi La concentrazione basale del GH non è valida per la diagnosi, dato che ha una secrezione pulsatile. - IGF-1 elevato per il sesso e l'età del paziente (test di screening). - Assenza di soppressione del GH 2 ore dopo la curva da carico di glucosio (75 g di glucosio). È la prova più specifica per la diagnosi dell'acromegalia. Nell'acromegalia a due ore dall'i­ nizio dell'OGTT è assente l'inibizione sulla secrezione di GH: GH >1 ng/ml RIA, con IRMA >0,3 ng/ml.

Figura 2.7: Algoritmo diagnostico dell'acromegalia. Trattamento La prima opzione terapeutica è la chirurgia e nei recenti algoritmi terapeutici il trattamento farmacologico si colloca in seconda linea, con la radioterapia ultima opzione terapeutica. - Chirurgico (d'elezione) Chirurgia transfenoidale. Effetti collaterali: recidiva e ipopitui­ tarismo (sono più frequenti in un macroadenoma). - Trattamento medico • Analoghi della somatostatina Indicati anche nella fase pre-chirurgica, in caso di OSAS, ispessimento delle pareti faringee, scompenso cardiaco ad alta gittata, nelle recidive dopo chirurgia o radioterapia, nei malati non operabili o in quelli che rifiutano la chirurgia: octreotide o lanreotide, pasireotide (analogo di più recente scoperta, con affinità per il recettore della somatostatina 5 volte superiore rispetto agli altri analoghi). (Cuevas-Ramos D, Fleseriu M. Pasireotide: a nove! tre­ atment for patients with acromegaly. Drug Des Deve/ Ther. 2016 Jan 1; 70:227-39)

Gli effetti collaterali più frequenti di questi farmaci sono i disturbi gastro-intestinali e vi è un maggior rischio di svilup­ pare a lungo termine colelitiasi e diabete mellito. • Pegvisomant (GH modificato che agisce come antagonista del recettore) I livelli di GH non diminuiscono mentre quelli di IGF-1 sì. • Agonisti dopaminergici Come coadiuvanti agli analoghi della somatostatina (non molto efficaci). Vengono utilizzati perché negli acromegali­ ci la bromocriptina inibisce la produzione di GH. - Radioterapia Nei casi di recidiva, persistenza della malattia dopo la chirurgia transfenoidale o rifiuto della chirurgia da parte

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www.accademiamedici.it del paziente. Controindicata in presenza di disturbi visivi (causa edema cerebrale e lesioni della via ottica irreversibili). - Criteri di trattamento IGF-1 nei limiti normali per età e sesso del paziente e GH successivo all'OGTI (oral glucose tolerance test [test orale di tolleranza al glucosio)) 400 µg/1, riprendere il trat­ tamento con bromocriptina. È consentito anche mantenere il trattamento con bromocriptina (non con il resto dei farmaci). - Macroprolattinoma Mantenere il trattamento con bromocriptina. Ginecomastia - Ginecomastia fisiologica Neonato, adolescente, anziano. - Ginecomastia patologica • Deficit di produzione o azione del testosterone lpogonadismo (sindrome di Klinefelter, etc.), iperprolattine­ mia, insufficienza renale. • Aumento della produzi0ne di estrogeni Tumori testicolari secernenti estrogeni, tumori secernenti hCG (polmoni, testicoli), epatopatia, malnutrizione, iperti­ roidismo, patologia surrenalica. • Farmaci Estrogeni, antiandrogeni, cimetidina, omeprazolo, ACE­ inibitori, antagonisti del calcio, oppiacei, chetoconazolo, spironolattone, metronidazolo. • Idiopatica. Ricorda... Una ginecomastia improwisa in un uomo fa pensare a un tumore testicolare secernente: B ,-hCG (il più frequente) = Seminoma Estrogeni (derivati da cellule del Sertoli o Leydig)

Figura 2.8: Prolattinoma. A. RM sagittale potenziata in Tl. B. RM coronale, potenziata in T2, che mostra l'espansione della sella turcica e spostamento del nervo ottico.

Tipo di trattamento - Trattamento medico con agonisti dopaminergici È il trattamento d'elezione sia nei micro che nei macroprolatti­ nomi. Riducono i livelli di PRL e le dimensioni del tumore (in alcu­ ni casi fino alla sua scomparsa). Tipicamente è stata utilizzata la bromocriptina. Nuovi farmaci come cabergolina o quina­ golide hanno mostrato un'efficacia analoga con meno effetti collaterali e sono un'alternativa nei pazienti che non rispon­ dono al trattamento con bromocriptina. Gli effetti collaterali più frequenti sono nausea, vomito e ipotensione ortostatica. La cabergolina a dosi elevate, come quelle utilizzate nella malattia di Parkinson, è associata allo sviluppo di valvulopatie (aortica e mitralica). Si deve eseguire un ecocardiogramma prima dell'inizio del trattamento e controlli periodici durante lo stesso. - Chirurgia transfenoidale Indicata in caso d'insuccesso o intolleranza al trattamento medico e in presenza di riduzione del campo visivo, che non migliora con il trattamento medico. La chirurgia presenta un basso tasso di guarigione, pertanto risulta spesso necessario un successivo trattamento con agonisti dopaminergici. - Radioterapia È riservata ai prolattinomi che presel'ltaM recidive dopo la chirurgia e non rispondono a trattamento medico.

Altri adenomi ipofisari Adenoma secernente ACTH È la malattia di Cushing (wdere Hpitolo oonitponchnte,. I livelli di ACTH sono inadeguatamente normali o leggermente aumentati. Adenoma secernente TSH Valori elevati o inadeguatamente normali di TSH associati ai livelli di T4 elevati. Si deve effettuare la diagnosi differenziale con la resistenza agli ormoni tiroidei mediante la RM ipotala­ mo-ipofisaria (di solito sono macroadenomi visibili nella RM), il quoziente subunità a/TSH (> 1 nell'adenoma per l'eccessivo rilascio di subu11ità a), e il test del TRH (non provoca l'aumento del TSH nell'adenoma ma nella resistenza). Clinicamente si manifesta con ipertiroidismo e gozzo diffuso associati ai sinto­ mi locali causati dalle dimensioni del tumore. Adenoma secernente gonadotropine Secernono principalmente FSH e subunità a, poiché è rara l'ipersecrezione di LH isolato. Di solito sono macroadenomi che vengono diagnosticati a partire dai sintomi compressivi. I sintomi non compressivi più frequenti sono: nell'uomo macro­ orchidismo e nella donna alterazioni mestruali. (Ceccato F, Occhi G, Regazzo D, Randi ML, Cecchin D, Gardiman MP, Manara R, Lombardi G, Denaro L, Mantero F, Scaroni C. Gonadotropin secreting pituitary adenoma asso­ ciated with erythrocytosis: case report and literature review. Hormones (Athens), 2014 Jan·Mi:lr; 13(1 ). 131-9)

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www.accademiamedici.it 2.4. Patologie della neuroipofisi L' ADH o vasopressina si occupa della concentrazione dell'urina a livello renale agendo sui recettori situati nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore, mantenendo così l'osmolarità plasmatica. Diabete insipido neurogenico o centrale Consiste nella mancata secrezione di ADH da parte della neu­ roipofisi. Eziologia - Primaria • Idiopatica (la causa più frequente) Questi pazienti devono essere monitorati nel tempo tra­ mite controlli RM poiché sussiste il rischio significativo di comparsa di una patologia ipotalamica strutturale non identificabile alla diagnosi. • Ereditaria - Autosomica dominante. - Legata al cromosoma X. - Au tosomica recessiva Nella sindrome DIDMOAD o sindrome di Wolfram, nella quale si combinano: diabete insipido neurogenico, diabe­ te mellito tipo 1, atrofia ottica, sordità neurosensoriale e dilatazione delle vie urinarie. - Secon daria • Alla patologia ipotalamica Tumori o granulomi ipotalamici (metastasi, sarcoidosi, malattia di Hand-SchOller-Christian: triade di diabete insipi­ do, esoftalmo e lesioni ossee), chirurgia ipotalamo-ipofisa­ ria (può essere transitoria o permanente), traumi cranici. • Ai farmaci Clorpromazina, fenitoina, alcol. A trauma cranico (frequen­ te il DI transitorio da trauma da decelerazione).

• Nella polidipsia primaria (potomania) L'urina è lievemente concentrata dopo la disidratazione, ma aumenta diventando superiore alla plasmatica. In questi casi, si deve prolungare per più tempo il test poi­ ché la risposta può impiegare diverse ore a manifestarsi. L'aumento della concentrazione urinaria dopo il supple­ mento di vasopressina è inferiore al 9%. • Nel diabete insipido centrale L'osmolarità urinaria non aumenta e non supera l'osmolarità del plasma a seguito della disidratazione, ma somministran­ do ADH l'osmolarità urinaria aumenta più di un 9% (di solito >50% se è completa e tra il 9% e il 50% se è incompleta). • Nel diabete insipido nefrogeno L'osmolarità urinaria non aumenta e non supera l'osmo­ larità plasmatica in seguito alla disidratazione e nemmeno dopo la somministrazione di ADH.

DOPO LA RESTRIZIONE IDRICA

DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI ADH

INDIVIDUI SANI

Osm" >Osmp

Aumento Osm u Osmp

Aumento Osm0 145 mEq/1. Valuta la capacità renale di escrezione di urina ipertonica in presenza di restrizione idrica. Dopo la sospensione dell'ingestione di liquidi, si determina l'osmolarità urinaria (Osmu) e l'osmolarità plasmatica (Osmp) e in seguito si somministra vasopressina (ADH) e si valutano nuovamente. • Nei soggetti con funzione ipofisaria normale Dopo la disidratazione, l'osmolarità urinaria è da due a quattro volte più elevata di quella del plasma e non aumenta più di un 9% dopo l'iniezione di vasopressina (la secrezione è già al massimo livello prima dell'iniezione).

Per ordine ,di frequenza le cause di DIC sono le seguenti: 1• Idiopatica 2' Trauma cranico 3' Tumori cerebrali 4' Chirurgia ipotalamica o ipofisaria

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I segni clinici tipici correlati al DI sono: una persona giovane che improvvisamente inizia a bere grandi quantità di acqua Il craniofaringioma è un tumore soprasellare che è correlato con: deficit di GH, DIC calcificazioni soprasellari a forma di parentesi Diabete insipido nefrogenico Mancanza di risposta renale completa o parziale all'ADH. Eziologia Le forme secondarie sono meno frequenti di quelle primarie.

Endocrinologia - Primaria • Recessiva legata al cromosoma X che colpisce il gene del recettore V2 dell'ADH. - Secondaria • Patologie renali Nefropatie croniche tubulo-glomerulari, policistosi renale, dopo le uropatie ostruttive (per guarire hanno bisogno di 1-2 mesi). • lpercalcemia, ipopotassiemia (insensibilità all'ADH nel tubulo). • Farmaci Litio, demeclociclina (tipo di tetraciclina). Trattamento 1. Correzione delle alterazioni metaboliche (calcio, potassio). 2. Restrizione del consumo di sale. 3. ldroclorotiazide (diuretici tiazidici). 4. Come coadiwante: indometacin DIN Inibisce il rilascio degli ormoni tiroidei -, Ipotiroidismo primario Importante: mai somministrare tolvaptan associato oppure nello stesso giorno della soluzione fisiologica ipertonica. Il primo giorno della somministrazione di tolvaptan non si deve associare alla re:strizione idrica né alla furosemide. (Trattamento della SIADH)

I

•

•

Sintomi moderati/gravi Insorgenza acuta 120 mEqll)

Soluzione salina ipertonica al 3%

Calcolare (Na• urine + K· urine) I Na plasma

•

•

1

Tolvaptan

Figura 2.9: Algoritmo del tranamento della SIAOH. Algoritmo del trattamento di consenso del/'iponatriemia. Documento di consenso della SEN. SEEN e SEMI.

Endocrinologia

CAPITOLO 3

TIROIDE

3.1. Cenni di anatomia della tiroide (Vl!dua la figura 3.1) (SSM16, C. J; SSM1i, C, 11) La tiroide è situata nella regione anteriore del collo, davanti e lateralmente alla laringe e ai primi anelli tracheali. È formata da due lobi, destro e sinistro, piriformi con apici in alto, riuniti da una parte trasversale, detta istmo In alcuni casi (30-50%) dal margine superiore dell'istmo parte un prolungamento paren­ chimale il lobo piramidale (o di Morgagni), che sale verso l'alto, in direzione della radice della lingua, lungo il decorso del dotto tireoglosso, di cui rappresenta il residuo. La forma, le dimensioni e lo sviluppo del lobo piramidale sono variabili, solitamente pre­ senta forma conica e può arrivare all'osso ioide. La vascolarizzazione della tiroide dipende dal!'arteria tiroidea superiore, dall'arteria tiroidea inferiore e, talvolta, dall'arteria tiroidea ima. L'arteria tiroidea superiore è il primo ramo anteriore della caro­ tide esterna. In rari casi può originare dalla carotide comune. L'arteria tiroidea inferiore proviene dal tronco tireo-cervicale, ramo della succlavia. L'arteria tiroidea ima origina direttamente dall'arco aortico o dall'arteria anonima e si dirige verso il mar­ gine inferiore dell'istmo. (SSM14,

e, 11; SSM14, e, 12)

Arteria tiroidea superiore Vene giugulari interne

thyroxine-binding globulin), che ha una maggiore affinità per la T4 (percentuale maggiore di T3 libera che di T4 libera), ?real­ bumina (o transtiretina) e albumina. Se vi sono alterazioni nella concentrazione delle proteine, viene alterata anche la concen­ trazione dell'ormone totale. Se per diverse cause (gravidanza, estrogeni, epatite, cirrosi biliare, porfiria acuta intermittente, infezione da HIV, eroina, clofibrato, metadone, tamoxifene, 5 F-Uracile) aumenta la TBG, aumentano gli ormoni totali, poiché quelli liberi rimangono nella norma. Allo stesso modo, quando la TBG diminuisce (androgeni, dosi elevate di glucocorticoidi, ecc.) diminuiscono gli ormoni totali plasmatici e rimangono nella norma quelli liberi. Pertanto si deve sempre misurare la concentrazione degli ormoni tiroidei liberi (fT4 e fT/ Un 40% della T si trasforma a livello periferico in T3 e un 20% si tra­ sforma4in T3 inversa o in T3 inversa (rT3 , reverse T3 da desiodasi _ _ _ di tipo 3). Quest'ultima presenta ndott1 effetti metabol10. Azioni Gli ormoni tiroidei attrvano il metabolismo energetico incremen­ tando il consumo calorico, regolano la crescita e la maturazione dei tessuti e il ricambio di tutti i substrati, le vitamine e gli ormoni. Regolazione Il TRH ipotalamico attiva la secrezione di TSH, che a sua volta stimola l'ipertrofia e l'iperplasia della tiroide, la sintesi e la secrezione degli ormoni. Gli ormoni tiroidei, principalmente la T , inibiscono la secrezione di TSH e di TRH. È un chiaro esem­ pfo di feedback negativo: se aumentano fT4 e fT3, diminuisce il TSH. Se diminuiscono fT4 e fT3, aumenta il TSH.

Arteria tiroidea inferiore

IPT

TRH

IPF TSH Tiroide Nervo laringeo ricorrente sinistro

Figura 3.11: Ghiandola tiroidea. Relazione con il nervo ricorrente che può lesionarsi durante la chirurgia. ©Netter medicai il/ustration used with

permission of Elsevier. Al! rights reserved.

T. + '

CD

TBPA

TBG

Albumina - Amiodarone • Propiltiouracile · Propanololo · Desametasone . Contrasti iodati

Figura 3.2: Regolazione ormonale tiroidea.

3.2. Fisiologia Sintesi, trasporto e metabolismo La tiroide produce il 100% della tiroxina (T4 ) plasmatica e un 20% della triiodotironina (T3) plasmatica, poiché il restante 80% di T3 deriva dalla conversione periferica della T da parte 4 delle desiodasi di tipo 1 e di tipo 2 La T3 è tre volte più potente della T4 e ha un'emivita inferiore a quest'ultima. La T4 è più abbondante. La frazione metabolicamente attiva è quella che circola in modo libero, il resto si lega alle proteine plasmatiche: la più importante è la globulina trasportatrice di tiroxina (TBG,

Situazioni nelle quali la conversione periferica da T4 a T3 è ridotta - Fisiologiche Neonati, anziani. - Digiuno e malnutrizione. - Malattia sistemica grave, trauma e fase post-operatoria. - Farmaci Propiltiouracile, desametasone, propranololo, amiodarone, contrasti iodati.

Tiroide

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Effetto Wolff-Chaikoff Blocco dell"organificazione dello iodio e della sintesi di ormoni tiroidei dovuta ad un eccesso di assunzione di iodio; una tiroide normale dopo un po' tende a sfuggire dal blocco. Fenomeno di Jod-Basedow Induzione di tireotossicosi dovuta alla somministrazione di grandi quantità di iodio (fenomeno inverso). Più frequente nella tiroide già affetta da una patologia (gozzo multinodulare). Effetto Wolff-Chaikoff

Effetto Jod-Basedow Gozzo semplice o multinodulare

Ipotiroidismo transitorio da iodio

Ipertiroidismo transitorio da iodio

Figura 3.3: Effetto Wolff-Chaikoff ed effetto Jod-Basedow.

Tireoglobulina Il dosaggio della tireoglobulina ha utilità nel follow up del carcinoma tiroideo (papillifero o follicolare) per evidenziare residui o recidive, oppure nella diagnostica differenziale delle tireotossicosi (indosabile nella tireotossicosi factitia).

Calcitonina È sintetizzata nelle cellule C o parafollicolari della tiroide, di origine neuroendocrina. La secrezione di calcitonina è stimolata dall'ipercalcemia e in teoria provoca ipocalcemia, anche se la calcitonina nell'uomo non è clinicamente rilevante nella regolazione del calcio pla­ smatico. Inibisce il riassorbimento osseo, infatti è utilizzata nel trattamento dell'osteoporosi. Nella sua regolazione non interviene il TSH bensì il calcio pla­ smatico. L'ipercalcemia fa aumentare la calcitonina e l'ipocal­ cemia la fa diminuire. Per individuare alcune forme subcliniche, viene utilizzato il test di stimolo con pentagastrina (o il test al calcio glucona­ to); pochi minuti dopo la somministrazione, si evidenzia un aumento significativo della calcitonina nelle ipercalcitoninemie da carcinoma midollare. Anticorpi antitiroidei (i5M1', G, 47) Sono di vario tipo: gli antimicrosomiali o antiperossidasi (aTPO), gli anti-tireoglobulina (aTG) e quelli diretti contrn i recettori del TSH. Po,ssono apparire nelle persone sane, soprattutto in età avanzata, ma in generale compaiono nelle malattie tiroidee autoimmuni (malattia di Graves, tiroidite di Hashimoto). 3.3. Euthyroid sick syndrome o "nonthyroidal illness"

In caso di malattie gravi, traumi rilevanti o situazioni di stress, viene inibita la 5'-monodeiodinasi con diminuzione della con­ versione periferica da T4 a T3 e un aumento della conversione da T4 a rT3, causando un calo della T3 libera e un aumento della rT3 La fT4 e il TSH possono essere nella norma o essere diminuiti. Si tratta di un meccanismo adattativo del metaboli­ smo degli ormoni tiroidei di fronte a una situazione di stress intercorrente. È un quadro frequente nei pazienti nelle unità di terapia intensiva e con gravi comorbidità e non necessita di trattamento.

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Tiroide

m}

+ T, con

trT,

fT, e TSH nella norma o

+

Figura 3.4: Euthyroid sick syndrome.

3.4. Gozzo semplice

Si tratta dell'ingrossamento della ghiandola tiroidea non indot­ to da processi infiammatori o neoplastici, con livelli normali di ormoni tiroidei e TSH Può essere multinodulare o diffuso. - Gozzo endemico Quando colpisce più del 10% della popolazione di un luogo. Dipende generalmente dal deficit di iodio. • Gozzo sporadico Più frequente nelle donne.

Eziologia - Deficit di iodio Causa più frequente di gozzo endemico. - Sostanze gozz igene • Alimenti (Brassicaceae o Cruciferae) Cavolini, rape, verze, broccoli, cavolo cappuccio, manioca, miglio. • Farmaci Litio (il principale), antitiroidei, acido para-aminosalicilico, fenilbutazone, contrasti iodati, perclorato di potassio, tio­ cianato. • Somministrazione cronica di iodio Amiodarone, espettorante, tinture di iodio, iodopovidone. • Disormonoge111esi Alterazioni congenite della sintesi degli ormoni tiroidei, tra le quali vi è la sindrome di Pendred (gozzo semplice o con ipotiroidismo e sordità di natura neurogena). Malattia dovuta a difetto mutazionale della pendrina, trasportatore dello iodio sulla membrana apicale delle cellule tiroidee e nell'orecchio interno. Segni clinici Di solito è asintomatico, eccetto quando causa la compressione delle strutture vicine: disfagia, dispnea, compromissione del ritorno venoso che si accentua quando si alzano le braccia (segno di Pemberton) causando capogiri e sincope. La rau­ cedine dovuta a compressione del nervo ricorrente è meno frequente e suggerisce una causa neoplastica. Può manifestarsi dolore per un'emorragia locale. Non vi sono segni clinici né di iper- né d'ipofunzione tiroidea. Diagnosi - Esame obiettivo (ispezione, palpazione). - Ormoni tiroidei e TSH Possono evidenziare ipotiroidismo o più tipicamente euti­ roidismo; in caso di ipertiroidismo sospettare un'evoluzione "tossica" del gozzo. • Esami d'imaging Ecografia (fornisce informazioni sulle dimensioni e sull'even­ tuale presenza di noduli) e scintigrafia tiroidea.

Endocrinologia - Radiografia del torace e del collo Documenta l'eventuale deviazione tracheale e la scintigrafia tiroidea (in caso di ipertiroidismo) e di calcificazioni. - TC cervicale e toracica: nei gozzi immersi.

Trattamento Non esiste un trattamento standard. Di fronte al paziente asintomatico: 1. Osservazione nel tempo (wait and see). 2. Trattamento con levotiroxina a dosi soppressive (in modo da mantenere il TSH ai limiti inferiori della norma con fT4 nor­ male). Attualmente non esiste evidenza per raccomandare l'impiego di levotiroxina a dosi soppressive nelle aree con un'assunzione adeguata d'iodio. 3. Radioiodio (1 131 ) D'elezione nei pazienti ad elevato rischio chirurgico e segni clinici di compressione. Effetti collaterali: tiroidite post-radioiodio (può manifestarsi un aumento transitorio del gozzo ed esacerbare i segni clinici da compressione) e ipotiroidismo.

Se il paziente presenta sintomi di compressione o si sospetta una neoplasia: chirurgia.

Profilassi Sale e acqua iodati, nelle aree con deficit di iodio.

3.5. Ipotiroidismo Deficit di secrezione degli ormoni tiroidei, più frequente nelle donne e sopra i 60 anni.

Eziologia - Ipotiroidismo primario (95%) Dovuto a patologia primaria tiroidea. • Deficit endemico di iodio (causa più frequente a livello glo­ bale). • Ipotiroidismo autoimmune (causa più frequente nei paesi sviluppati) Ipotiroidismo di origine autoimmune (causa più frequente nel mondo occidentale): tiroidite di Hashimoto, causa più frequente di ipotiroidismo acquisito, può essere associato ad altre malattie autoimmuni, endocrine e non endocrine (sindromi poliendocrine autoimmuni). • Disgenesie tiroidee (causa più frequente d'ipotiroidismo congenito) Aplasia, ipoplasia, ghiandola ectopica. • Disormonogenesi. • Ipotiroidismi transitori Tiroidite subacuta indolore, tiroidite subacuta di De Quervain. • Ablazione tiroidea (ipotiroidismo transitorio o permanente) Iodio radioattivo, chirurgia tiroidea, irradiazione di neopla­ sie a livello del collo. • Farmaci che contengono iodio o interferiscono con la sua organificazione (amiodarone, litio, tionamidi, perclorato di potassio, tiocianato) Dovuto all'effetto Wolff-Chaikoff, (più frequente nei pazienti con pregressa malattia tiroidea autoimmune e i feti). • Gozzigeni.

- Ipotiroidismo secondario Di origine ipofisaria. - Ipotiroidismo terziario Di origine ipotalamica. - Resistenza periferica agli ormoni tiroidei (raro).

Segni clinici Infanzia L'ipotiroidismo neonatale (congenito) è difficile da ricono­

scere clinicamente. Si può manifestare in modo aspecifico, con rifiuto dell'alimentazione, pianto rauco, sonnolenza, ittero, persistente, ernia ombelicale, stitichezza o difetti nella chiu­ sura delle fontanelle. Non c'è peso basso alla nascita poiché la crescita intrauterina non è regolata dagli ormoni tiroidei. Per evitare il ritardo diagnostico, viene effettuato globalmente uno screening 1neonatale d'ipotiroidismo congenito, median­ te l'esame del TSH effettuato sul sangue del tallone tra il terzo e il quinto giorno. Se non viene diagnosticato e trattato in maniera adeguata, si verificano gravi alterazioni dello sviluppo fisico e mentale che portano al quadro clinico denominato cretinismo: ritardo mentale, bassa statura con età ossea ritardata, distensione addominale, pelle secca e facies tipica con edema periorbitale e macroglossia. Quando l'ipotiroidismo non è congenito ma si manifesta prima dei due anni, può anche progredire verso un quadro di cretini­ smo con ritardo mentale. Al contrario, quando si manifesta dopo i 2 anni di solito non si presenta il ritardo mentale. In questi casi si manifesta con bassa statura, ritardo nella maturazione sessuale e della pubertà, difficoltà nell'apprendimento, apatia e letargia,

Adulti Si tratta di un quadro clinico insidioso e progressivo. - Sintomi Stanchezza, diminuzione dell'appetito, intolleranza al freddo, tendenza al sonno, difficoltà di concentrazione, aumento di peso, stitichezza, depressione, demenza. - Segni Voce rauca, pelle secca, caduta dei peli, scomparsa del terzo esterno delle sopracciglia (segno di Hertoghe), macroglossia, edema, cardiomegalia, bradicardia sinusale o blocchi atrio­ ventricolari, versamento pericardico, diminuzione delle neces­ sità d'insulina nei diabetici, rallentamento dei riflessi tendinei. - Malatti e associate Sindrome delle apnee notturne, sindrome del tunnel carpale, rabdomiolisi, atassia cerebellare.

( Ipotiroidismo )

( Ipertiroidismo )

Figura 3.5: Espressione facciale in ipo e ipertiroidismo.

Tiroide

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Ricorda... La madarosi (perdita di peli dalle ciglia e sopracciglia) non è patognomonica della patologia tiroidea e può essere vista in altre malattie come sifilide, lebbra o dermatite atopica

I D

I

Coma mixedematoso Si manifesta soprattutto nei pazienti anziani con ipotiroidismo grave non trattato, in presenza di un fattore precipitante. Tra questi ultimi sono particolarmente evidenti l'esposizione al freddo, le infezioni, la chirurgia, ecc. Può presentare elevata mortalità se non riconosciuto, è pertanto necessario un elevato sospetto clinico per la sua diagnosi.

Sintomi: ipotermia, ipoventilazione e insufficienza respiratoria, bradicardia marcata, iponatriemia, mixedema (infiltrazione della sostanza fondamentale del derma e di altri tessuti da parte dei glicosaminoglicani).

Diagnosi -TSH

Elemento più utile per la diagnosi. Aumentato nell'ipoti­ roidismo primario (95% degli ipotiroidismi) e diminuito o inadeguatamente normale negli ipotiroidismi secondario e terziario. È il primo test che si deve eseguire in caso si sospet­ ti ipot1iroidismo (ad eccezione del sospetto di ipotiroidismo secondario o terziario, in cui va associato il dosaggio degli ormoni tiroidei).

- fT3 e fT4

Diminuiti, ad eccezione dell'ipotiroidismo subclinico (TSH elevato e frazioni libere nella norma).

- Anticorpi antitiroidei

aTPO e/o aTG frequentemente elevati nell'ipotiroidismo autoimmune.

- Altre alterazioni

lponatriemia, aumento del colesterolo e/o trigliceridi (negli ipotiroidismi primari), aumento di CPK e di GOT (negli ipoti­ roidismi primari, persino rabdomiolisi), anemia (normocitica o macrocitica).

Trattamento Si basa sulla compensazione del deficit con levotiroxina esogena. - Nei pazienti cardiopatici o anziani, s'inizia a basse dosi e si aumenta il dosaggio in maniera progressiva. - Nell'ipotiroidismo ipofisario o ipotalamico si deve escludere l'insufficienza surrenalica associata e, in presenza di quest'ul­ tima, si deve avviare il trattamento con glucocorticoidi prima di quello con levotiroxina, con l'obiettivo di evitare una crisi surrenalica acuta. - Aggiustamento della dose Nell'ipotiroidismo primario si regola in base al TSH (deve esse­ re normale), mentre nell'ipotiroidismo secondario e terziario, nei quali il TSH non è di grande utilità, l"obiettivo è mantenere l'fT4 vicino ai limiti superiori della norma.

Ipotiroidismo subclinico La prevalenza d'ipotiroidismo subclinico è del 4-10% nella popolazione generale e del 7-26% nella popolazione anziana. Si tratta di una condizione nella quale i livelli di fT4 sono ancora nei limiti della norma, ma il TSH risulta aumentato. Può essere associato a sintomi aspecifici d'ipotiroidismo, come anche a dislipidemie (in particolare ad ipercolesterolemia), incremento del rischio cardiovascolare, sindrome metabolica ed ateroscle­ rosi. Un 2% annuo progredisce fino all'ipotiroidismo franco (il 4% circa se i soggetti sono auto-anticorpi positivi).

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Tiroide

TSH IPOTIROIDISMO SUBCLINICO

Alto

Normale

Normale

IPOTIROIDISMO CLINICO

Alto

Basso

Basso

IPOTIROIDISMO SECONDARIO

Basso o normale

Basso

Basso

MALAITIA SISTEMICA EUTIROIDEA

Normale (o basso)

Normale (o basso)

Basso

IPERTIROIDISMO SUBCLINICO

Basso

Normale

Normale

IPERTIROIDISMO CLINICO

Basso

Alto

Alto

TIREOTOSSICOSI FAITIZ�A

Basso

Alto

Alto

T3 TOSSICOSI FAITIZIA

Basso

Basso

Alto

IPERTIROIDISMO SECONDARIO

Normale (o alto)

Alto

Alto

RESISTENZA PERIFERICA ORMONI TIROIDEI

Normale (o alto)

Alto

Alto

Tabella 3.1: Ormoni nei differenti processi tiroidei. Prima d'iniziare il trattamento è necessario confermare l'esito dei dati di laboratorio a distanza di alcune settimane. La levoti­ roxina va assunta almeno 60 minuti prima della colazione (o 3 ore dopo il pasto serale) e lontano da alcune sostanze inibenti il suo assorbimento come il solfato di ferro o il calcio carbonato.

Indicazioni al trattamento sostitutivo con levotiroxina (Ved11ni la figura 3.6 111la pagina 1ucr:e11iv11) 1. Pazienti d'età s65-70 anni con TSH >1O mU/L indipenden­ temente dalla presenza di sintomi. 2. Pazienti s65--70 anni con TSH slO mU/L in presenza di sintomi. In assenza di sintomatologia compatibile con ipoti­ roidismo subclinico, rivalutare la funzione tiroidea a 6 mesi. 3. Pazienti di età >70 anni, soltanto in presenza di TSH >1O mU/L, o di dislipidemia o di chiari segni di ipotiroidismo. 4. Pazienti sottoposti a emitiroidectomia con ipotiroidismo subclinico pe-rsistente. 5. Pazienti con ipotiroidismo subclinico associato a gozzo sem­ plice o nodul1are. 6. Donne gravide con TSH >4 vanno trattate sempre; con TSH tra 2, 5 e 4 vanno trattate solo se Ab positive. 7. Donne gravide con TPOAb - e TSH >4.0 mU/L. 8. Donne che vogliono programmare una gravidanza a breve, con TSH >2,5 mU/L. Non vi sono evidenze che il trattamento con L-T4 favorisca il calo ponderale in pazienti obesi con ipotiroidismo subclinico lieve (TSH s1 O mU/L). Inoltre, qualora si scelga di non trattare con levotiroxina, è necessario ricontrollare la funzione tiroidea e gli autoanticorpi antitiroidei dopo 8-12 settimane e, in caso di normalizzazione spontanea del TSH, non sono necessari ulteriori esami in assenza di sintomi, di anticorpi antitiroidei o di gozzo. Al contrario, qualora l'ipotiroidismo subclinico persi­ sta. la funzione tiroidea va rivalutata ogni 6 mesi per almeno

Endocrinologia Età S70 anni

Terapia con L·T,

Ripetere THS dopo 6 mesi

Terapia con L-T, per 3 mesi e successiva rivalutazione del TSH

Non trattare Ripetere TSH dopo 6 mesi

Terapia con L·T., soprattutto in caso di chiari segni di ipotiroidismo. o di dislipidemia

• A seconda delle circostanze, possono essere considerate per la terapia con L-T, anche le persone aventi gozzo, dislipidemia, diabete mellito, e le donne che programmano una gravidanza nel prossimo futuro. Figura 3.6: Algoritmo diagnostico per il trattamento dell'ipotiroidismo subclinico. 2 anni e, successivamente, annualmente. Le recentissime linee guida dell'European Thyroid Journal rimarcano come la con­ centrazione degli Ab-TPO possa decrescere nel tempo, tuttavia la ripetizione del loro dosaggio non è utile nel monitoraggio dell'ipotiroidismo. Target da raggiungere: nelle ultime linee guida dell'Eu­ ropean Thyroid Association, è consigliata una dose iniziale di levotiroxina pari a 50-100 µg/die oppure 1,6 µg/kg/die. Generalmente è più efficace iniziare con il dosaggio pieno, eccetto nei pazienti con cardiopatia ischemica nei quali è più sicuro iniziare con dosi basse (25 µg/die) e successivamente aumentare gradualmente (di 25 µg ogni 2-3 settimane). Negli anziani tale approccio è consigliato anche in assenza di una cardiopatia concomitante. L'obiettivo primario del trattamento con levotiroxina è il man­ tenimento del TSH ematico nel range di riferimento (0.4-4); negli anziani {>70 anni), livelli di TSH più alti (4-6), sono considerati accettabili. È necessario ripetere il dosaggio del TSH 4-6 setti­ mane dopo l'inizio o la modifica del trattamento con levotiro­ xina. In caso di necessità di dosaggi di levotiroxina maggiori rispetto a quelli attesi in base al peso corporeo del paziente, occorre considerare la presenza di disturbi gastrointestinali associati, come la gastrite atrofica o da HP, op pure la malattia celiaca (SSM20, G, 26). Nelle donne gravide in terapia con LT4 i target sono: TSH 1,4 tra la destra e la sinistra lateralizza il tumore. - TC surreni (nella sindrome di Cushing ACTH-indipendente). - Scintigrafia con octreotide (octreoscan) In caso di sospetto di sindrome di Cushing ectopica con esami d'imaging negativi (di solito hanno recettori per la somatostatina). - Test del metopirone Utilizzato in USA. Si somministra il metopirone orale (bloc­ ca la produzione di cortisolo per inibizione dell'enzima 11-B-idrossilasi, facendo aumentare il metabolita precedente che è 1'11-desossicortisolo). Si determinano l'ACTH e 1'11desossicortisolo. Se aumentano, indirizzano verso la malattia di Cushing. Se non aumentano, suggeriscono la sindrome di Cushing ectopica.

CUSHING CUSHING SURRENALICO IPOFISARIO

Figura 4.3: Diagnosi della sindrome di Cushing. Diagnosi eziologica - Determinazione di ACTH plasmatico Permette di distinguere tra la sindrome di Cushing ACTH­ dipendente (ACTH �20 pg/ml) inappropriatamente normale e ACTH-indipendente (3 postCRH

Rapporto 25 kg/m 2 o superiore di almeno il 20% rispetto al peso ideale. • Presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare, come l'i­ pertensione arteriosa, la sindrome da apnee ostruttive del sonno (OSAS) o la dislipidemia. • Alterata glicemia a digiuno, intolleranza glucidica o DM gestazionale. • Storia di parto di feti macrosomici, aborti o morbilità peri­ natale. • Tutte le donne in gravidanza tra 24 e 28 settimane di gestazione e non appena si venga a conoscenza della gra­ vidanza nelle pazienti ad alto rischio. • Sindrome da insuline-resistenza (sindrome metabolica). • Sindrome dell'ovaio policistico, Acanthosis nigricans. - Metodi di screening Si raccomanda la misurazione della glicemia basale, ad eccezione delle donne in gravidanza alle quali si consiglia di effettuare il test da carico orale di glucosio (OGTI) con 75 g.

Criteri diagnostici - Diabete mellito

• Paziente sintomatico Glicemia random maggiore o uguale a 200 mg/di, associa­ ta ai segni clinici di scompenso glicemico (poliuria, polidip­ sia, polifagia e perdita di peso) o chetoacidosi. • Paziente asintomatico Necessità di due misurazioni positive, in due giorni diversi, tra: - Glicemia basale :a,126 mg/di. - Glicemia :a,200 mg/di due ore dopo la OGTI con 75 g di glucosio. Consigliata nei pazienti con un valore di glice­ mia a digiuno superiore o uguale a 126 mg/di. - HbA1c 2:48 mmol/mol (2:6,5%).

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Diabete mellito

Le seguenti alterazioni di valori glicemici sono considerate meritevoli di attenzione in quanto identificano soggetti a rischio di diabete e malattie cardiovascolari pur non rien­ trando nei criteri per la diagnosi di diabete mellito. Questa condizione è classificata nelle più recenti linee guida come "prediabete": • glicemia a digiuno 100-125 mg/di (alterata glicemia a digiuno o impaired fasting glucose, IFG); • glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio 140-199 mg/di (ridotta tolleranza al glucosio o impaired glucose tolerance, IGT); • HbA 1c 42-48 mmol/mol (6,00-6,49%). È da notare che l'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità; WHO, World Health Organization) indica per la diagnosi di IFG valori di glicemia 110-125 mg/di e non ha ratificato l'uso dell'emoglobina glicata per la definizione degli stati di disgli­ cemia non diagnostici per diabete, questo perché esistono diverse situazioni nelle quali l'HbA1c non si rapporta bene con la glicemia, quali il deficit di ferro, l'anemia emolitica, le talassemie, diverse emoglobinopatie, la sferocitosi ereditaria e l'insufficienza renale ed epatica avanzate.

Classificazione Diabete mellito tipo 1 (SSM16, M, 13; SSM11, M, 14) Causato da distruzione immunomediata delle cellule B-pancre­ atiche che provoca carenza insulinica assoluta, questi pazienti necessitano di terapia sostitutiva con insulina fin dall'esordio e presentano rischio di chetoacidosi. Oltre al diabete mellito tipo 1, esiste un'altra forma di diabete su base autoimmune: LADA, latent autoimmune diabetes in adults. È simile al DM di tipo 1, ma caratterizzato da un decorso lento e dall'esordio nell'età adulta. Non esistono criteri diagnostici standardizzati, dal punto di vista clinico il LADA va sospettato se sono presenti uno o più tra le seguenti caratteristiche: • età 60 anni con un alto fattore di rischio cardiovascolare (tabagismo, ipertensione, obesità, albuminuria, familiarità per malattia cardiovascolare, etc.).

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Diabete mellito

- Si deve somministrare ASA in prevenzione secondaria nei diabetici con anamnesi di disturbi cardiovascolari (angina, IMA, by-pass, claudicatio, malattia vascolare periferica, etc.) o di malattia cerebrovascolare.

Obiettivi di controllo metabolico secondo l'Associazione Americana del Diabete (ADA) - Non fumare. • IMC 100 mg/dl *"'

Sempre

>70 mgldl**

Lo SCORE quantifica il rischio di evento vascolare fatale a 1 O anni. Ci sono tabelle per paesi ad alto e basso rischio. ·MCV= malattia CV confermata, o equivalente di rischio CV. **Se dopo 3·6 mesi di cambiamento dello stile di vita non si raggiunge il controllo del valore di LDL, valutare l'inizio di una terapia farmacologica. Tabella 8.4: Obiettivi di controllo delle LDL della Società Europea di Cardiologia (2019).

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Disturbi del metabolismo lipidico

Endocrinologia - Controindicazioni Insufficienza renale cronica, insufficienza epatica, bambi­ ni, gravidanza. • Resine (colestiramina, colestipolo) - Meccanismo d'azione Diminuiscono l'assorbimento del colesterolo, bloccando la circolazione enteropatica del colesterolo e degli acidi biliari. - Effetti Diminuzione dell'LDL. Possono far incrementare i TG. Non modificano le HDL. - Indicazioni Nelle ipercolesterolemie pure (fenotipo Ila). Possono essere somministrate da sole (poco potenti) o associate a staitine. Partendo dal presupposto che non sono assorbite, sono il farmaco di prima scelta nel trattamento dell'iper­ colesterolemia nei bambini. - Effetti collaterali Dispepsia. La somministrazione di altre medicine deve essere separata per varie ore da quella delle resine. • Statine (simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pra­ vastatina, lovastatina, fluvastatina). Agiscono inibendo l'enzima HMG CoA reduttasi che costituisce la tappa limi­ tante della produzione di colesterolo, cioè se manca questo enzima l'intera sintesi viene bloccata. Inoltre aumenta i recettori LDL. (SSM19, G, 68) - Effetti Diminuzione di LDL, con leggero aumento di HDL e dimi­ nuzione lieve di TG (l'atorvastatina è quella che più dimi­ nuisce i TG). È stato dimostrato che diminuiscono la mor­ talità totale, la mortalità coronarica e cerebrovascolare sia nella prevenzione primaria che secondaria. La statina più potente oggi è la rosuvastatina, superiore all' atorvastatina (la seconda più potente).

Misure dietetiche, follow-up, valutare fibrato

Statine (control col. Non-HDl)

Aggiungere statine (control col. Non-HDl)

t statina o aggiungere fibrato (controllo TG) Figura 8.2: Gestione dell'ipertrigliceridemia. L'obiettivo fondamentale è il controllo d'ipercolesterolemia (colesterolo non-HDL), ad ec,cezione di quando i trigliceridi sono >500, poiché sussiste il rischio di pancreatite acuta.

Per la prevenzione secondaria la terapia ipolipemizzante non dovrebbe essere ritardata, mentre in caso di preven­ zione primaria la terapia con statine andrebbe iniziata solo per la popolazione con rischio CV assoluto >20% di sviluppare malattie CV entro 1 O anni. - Indicazioni Ipercolesterolemie e dislipidemie miste nelle quali predo­ mina l'ipercolesterolemia. Indicata la loro associazione a resine nelle ipercolesterolemie gravi, poiché i loro meccanismi d'azione sono sinergici e si potenziano gli effetti. Nelle dislipidemie miste gravi si possono associare ai fibrati (e il fibrato d'elezione per l'associazione è il fenofibrato), nonostante questo aumenti il rischio di rab­ domiolisi (la cerivastatina è stata ritirata dal mercato per maggiore rischio di rabdomiolisi). Per evitarlo, si deve fare un follow-up attento dei livelli di CPK. - Effetti avversi Disturbi gastrointestinali, mialgie, artralgie, aumento di transaminasi e CPK, rabdomiolisi (rischio incrementato se associati a fibrati, insufficienza renale, ipotiroidismo). - Controindicazioni Nei bambini, in gravidanza e nell'insufficienza epatica. • Ezetimibe (SSM18, G, 79) Inibisce selettivamente il trasportatore per il colesterolo attraverso le pareti dell'intestino tenue. Il suo trattamento combinato con statine permette maggiori riduzioni di cole­ sterolo. • Acido nicotinico Il suo effetto più importante è l'aumento dei livelli di HDL; a dosi alte diminuisce l'LDL e la produzione epatica di VLDL. • Altri farmaci sempre meno utilizzati attualmente - Probucolo Diminuisce LDL. - Niacina Diminuisce LDL e VLDL, aumenta HDL. - Selezione di farmaci ipolipemizzanti (Vedere la Tabe la 1.5) - Inibitori PCSK9 Una nuova classe di farmaci approvati in Europa per la ridu­ zione del C-LDL in pazienti ad alto rischio è rappresentata dagli anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9, tra cui evolo­ cumab, alirocumab e bococizumab. Quando il recettore per le LDL, presente sulla superficie cellu­ lare, lega il colesterolo LDL, il complesso viene internalizzato in vescicole, ma successivamente vi è una dissociazione che lascia LDLR libero di tornare sulla membrana plasmatica. In presenza di PCSK9, il riciclo di LDLR sulla superficie cellulare è impedito, per cui la sua inibizione aumenta i livelli di LDLR e diminuisce la concentrazione plasmatica di LDL. Questi farmaci sono utilizzabili in associazione a statine o ad altre terapie ipolipemizzanti per il trattamento di ipercolesterole­ mia primaria, dislipidemia mista e ipercolesterolemia familiare omozigote, con somministrazioni sottocutanee ogni 2 o 4 settimane.

1• SCELTA

ALTERNATIVA SE CONTROINDICATO

ALTERNATIVA IN CASO D'INSUCCESSO

IPERCOLESTEROLEMIA

Statina

Resina o ezetimibe

Statina + ezetimibe Statina + resina

IPERTRIGLICERIDEMIA

Fibrato

Acidi grassi omega-3 o statina

Fenofibrato + statina

IPERLIPEMIA MISTA

Statina o fibrato

Fibrato o statina

Fenoflbrato + statina

Tabella 8.5: Selezione di farmaci ipolipemizzanti.

Disturbi del metabolismo lipidico

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CAPITOLO 9

DISTURBI ENDOCRINI MULTIPLI

9.1. Neoplasie endocrine multiple Disturbi genetici nei quali compaiono neoplasie di multipli organi endocrini, causando sindromi da ipersecrezione ormo­ nale. - MEN 1 o sindrome di Wermer Tumori delle paratiroidi, del pancreas e dell'ipofisi. - MEN 2 Carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e tumori delle paratiroidi. • MEN 2A Con fenotipo normale. • MEN 28 Con ganglioneuromi e habitus marfanoide. Caratteristiche - Le cellule coinvolte appartengono al sistema neuroendocrino diffuso Derivano dalla cresta neurale e producono peptidi e ammine endogene. - Progressione istologica Iperplasia - adenoma o carcinoma. - Multicentrici Recidivano dopo la chirurgia. - Ereditarietà autosomica dominante. MEN 1 o sindrome di Wermer - lperparatiroidismo (80-100%) È la manifestazione più comune nei soggetti affetti da MEN 1 e, abitualmente, la più precoce. A differenza dei casi sporadi­ ci, solitamente è dovuta ad iperplasia piuttosto che ad adeno­ mi (recidive frequenti dopo la chirurgia). Possono presentare nefro Ii tiasi ricorrente. - Tumori pancreatici (80%) I più frequenti sono i gastrinomi, seguiti dagli insulinomi. Tuttavia, la secrezione più frequente è quella del polipeptide pancreatico (PP), poiché nella maggior parte dei casi produ­ cono diversi ormoni. Di solito si manifestano contemporane­ amente al coinvolgimento paratiroideo. - Tumori ipofisari (50-60%) Il prolattinoma è il tumore ipofisario più frequente nella MEN 1, seguito dal GHoma. - Genetica del MEN 1 Il difetto si trova nel cromosoma 11 (ereditarietà AD) dove si trova un gene soppressore tumorale produttore di una proteina chiamata menina che controlla la crescita, la diffe­ renziazione e la morte cellulare. - Screening • Analisi genetica del sangue dei familiari per rilevare i porta­ tori del gene. • Portatori del gene Una volta all'anno si effettuerà il controllo di PRL, IGF-1, cronnogranina A, glucosio basale, insulina, proinsulina, glu­ cagone, gastrina, calcio sierico e PTH. Ogni 3 anni si effet­ tuerà una TC dell'addome/octreoscan/RNM addominale e ogni 3-5 anni RMN dell'ipofisi.

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Disturbi endocrini multipli

MEN 2A o sindrome di Sipple - Carcinoma midollare della tiroide (CMT) (90-100%) È sempre la prima manifestazione. Solitamente è multicen­ trico e bilaterale. Di solito si manifesta nell'infanzia. Esiste una progressione istologica da iperplasia a CMT. È meno aggressivo di quello sporadico. Prima della chirurgia, bisogna escludere sempre un feocromocitoma. - Feocromocitoma (50%) (SSM20, G, 71) Quasi sempre intrasurrenale, con una prevalente secrezione di adrenalina rispetto alla noradrenalina (spesso assenza di ipertensione arteriosa). La terapia chirurgica si awale della surrenectomia unilaterale o immediatamente bilaterale (i tumori unilaterali alla diagnosi hanno il 50% di probabilità di recidiva controlaterale entro 1O anni). - lperparatiroidismo (20-30%) Di solito è per iperplasia.

Figura 9.1: Feocromocitoma in un paziente con MEN 2A.

MEN 28 - Ganglioneuromi mucosi (quasi nel 100% dei casi) Manifestazione più precoce, si presentano sul viso, nella lin­ gua, a livello del tubo digerente. - Habitus marfanoide Peetus excavatum, cifosi dorsale. arti lunghi e magri. - Carcinoma midollare tiroideo (100%) Più aggressivo dei MEN 2A e sporadico (può presentare meta­ stasi persino prima dell'anno di età). - Feocromocitoma (50%). (SSM14, G, 51)

Genetica della MEN 2 Il proto-oncogene RET (cromosoma 1 O) è il responsabile dei carcinomi midollari della tiroide (CMT) familiari, nelle sue tre varianti: MEN 2A, MEN 28 e carcinoma midollare della tiroide familiare (CMTF). Si rileva anche nell'8-25% dei leucociti dei pazienti con CMT apparentemente sporadici.

Endocrinologia Le sue implicazioni cliniche oggi sono principalmente due: - La presenza dell'oncogene RET nei leucociti di un CMT teori­ camente sporadico lo converte in un CMT familiare, e obbliga a fare lo screening individuale di feocromocitoma e lo scree­ ning familiare di MEN 2 e CMTF. - Screening familiare Studio genetico per l'identificazione del proto-oncogene RET nel sangue periferico. È indicato nei familiari di primo grado di MEN 2A, 28 o CMTF. Nei figli di MEN 28 si deve effettua­ re lo stesso anche se non presentano il fenotipo. L'assenza dell'oncogene RET nei discendenti di un caso di MEN 2 esclude la trasmissione della malattia, mentre la sua presenza obbliga allo screening di CMT e di feocromocitoma. L'atteggiamento da avere di fronte ai portatori del proto­ oncogene RET è: - Prevenzione di CMT Non si deve aspettare la progressione, è opportuno effettua­ re una tiroidectomia totale profilattica dopo i 5 anni (prima si effettuava solo nel caso di MEN 28), escludendo prima feocromocitoma e CMT attivo. La tiroidectomia profilattica dopo aver scartato il CMT attivo ha tassi di guarigione del 95-100%. Non tutte le mutazioni del RET sono indicazioni alla chirurgia profilattica immediata. Le mutazioni dell'esone 1 O e 1 1 (le più frequenti soprattutto la c634 dell'esone 1O, responsabile del 95% delle sindromi MEN 2) e del 13 e 16 hanno penetranza completa per il CMT (ma solo del 25-50% per il feocromocitoma), tutti i pazienti finiscono per svilup­ parlo e in forma precoce e per questo motivo si operano precocemente dopo lo screening. Invece, le mutazioni dell'e­ sone 14 e 15 si associano a CMTF (no a MEN 2) e hanno una penetranza incompleta, pertanto si raccomanda lo screening biologico del MT con test di calcitonina/pentagastrina e operazione più tardiva, passati i 20 anni. - Effettuazione dello screening di feocromocitoma Controllo delle catecolamine urinarie una volta all'anno. - Screening per iperparatiroidismo Controllo della calcemia due volte ali'anno per tutta la vita se MEN 2A.

e

Nelle famiglie con comprovata ereditarietà di CMT nelle quali non sia stata trovata la mutazione del proto-oncogene RET si deve effettuare lo screening per il CMT mediante il test alla pentagastrina (una volta all'anno) con determinazione della calcitonina. 9.2. Sindromi polighiandolari autoimmuni (SPA) La contemporanea presenza di due o più patologie endocrine autoimmuni determina il quadro delle sindromi polighiandolari autoimmuni (SPA), una malattia autoimmune organo-specifica caratterizzata dalla presenza d'infiltrazione linfocitaria dell'or­ gano bersaglio e di auto-anticorpi circolanti. Sebbene storicamente venissero distinte in due quadri sindro­ mici (SPA-1 e SPA-11), vengono attualmente suddivise in quattro gruppi sulla base delle diverse manifestazioni cliniche che le caratterizzano, anche se in realtà solo in alcuni casi tali manife­ stazioni si sviluppano in modo sincrono e restano immutate nel tempo. Per tale motivo, il paziente può essere inserito in un tipo di SPA ad una prima valutazione e, qualora le condizioni cliniche si modificassero, essere in seguito inquadrato in un'altra SPA. La SPA di tipo I, determinata dalla mutazione di un singolo gene implicato nella regolazione del sistema immunitario (AIRE, autoimmune regulator gene), si trasmette in modo

autosomico recessivo e presenta insorgenza precoce, è molto rara e colpisce in ugual misura entrambi i sessi. Nelle altre sin­ dromi invece entrano in gioco numerosi fattori che conferisco­ no predisposizione o protezione e l'esordio si colloca nell'età adulta. Sono inoltre più frequenti nel sesso femminile e sono più diffuse, in particolare la SPA di tipo lii, che è la più comune. SPA tipo I (o sindrome di Withacker) Candidiasi mucocutanea (90%), ipoparatiroidismo (82%), morbo di Addison (67%), diabete mellito (14%) Altre possibili patologie autoimmuni associabili: alopecia (32%), malassorbimento da enteropatia autoimmune (22%), ipogonadismo ( 15-60%), tireopatia (15%), anemia perniciosa (13%), vitiligine (9%), primary ovarian insufficiency, cheratite bilaterale, epatite Al, polmonite Al, nefrite Al, pancreatite Al ed asplenia funzionale AL La candidosi muco-cutanea, l'ipoparati­ roidismo e il morbo di Addison di solito compaiono irl questo ordine cronologico e sono quasi costantemente presenti, tut­ tavia per la diagnosi è sufficiente la presenza di due delle tre patologie o anche di una soltanto in caso di familiarità per SPA. SPA tipo Il (o sindrome di Schmidt) Morbo di Addison (100%), tireopatie (69%), diabete mellito (52%) Altre possibili patologie autoimmuni associabili sono: ipogona­ dismo (5%), vitiligine (5%), miastenia gravis (1-5%), anemia perniciosa (1%), morbo celiaco, alopecia e primary ovarian insufficiency (POI). L'insufficienza surrenalica è sempre presente e spesso costitui­ sce il quadro clinico d'esordio, anche se l'ordine cronologico di comparsa è più variabile rispetto alla SPA di tipo I. La tireopatia può esprimersi come morbo di 8asedow o come tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto. È correlata al sistema HLA. SPA tipo lii Malattie Al tiroidee (100%) associate ad un'altra mani­ festazione non inclusa nei precedenti quadri È la più frequente SPA e si caratterizza per l'associazione tra una malattia autoimmune tiroidea ed altre malattie autoim­ muni organo specifiche con l'esclusione del morbo di Addison. Sottoclassificazione: - SPA IIIA MAT + endocrinopatie. - SPA 1118 MAT + gastrite cronica con o senza anemia perniciosa. - SPA IIIC MAT + dermopatie, neuropatie ed emopatie. - SPA IIID MAT + collagenopatie, reumopatie e vasculiti. SPA tipo IV Tireopatia autoimmune associata ad altra malattia ef\docrina non descritta nelle precedenti SPA. Combinazioni che non rientrano in SPA 1-11-111. Diagnosi La diagnosi si basa sulla clinica e sul riscontro di autoanticorpi organo-specifici. Qualora si sospetti una SPA di tipo I, per presenza di familiarità o per motivi clinici, è necessaria l'esecu­ zione di un test genetico.

Disturbi endocrini multipli

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www.accademiamedici.it Clinica I sintomi delle varie SPA sono strettamente collegati alle endo­ crinopatie che le caratterizzano, inoltre ad ogni quadro clinico possono essere associate altre malattie endocrine autoimmuni (ipogonadismo primario, ipofisite autoimmune, POF, ecc.) ed è frequente anche l'associazione con patologie autoimmunitarie organo-specifiche non endocrine (vitiligo, alopecia, celiachia, gastrite cronica atrofica, epatite autoimmune, ecc.). È importante quindi sospettare una sindrome poliendocrina autoimmune anche in presenza di una qualsiasi associazione tra queste patologie. Tuttavia, sebbene in linea teorica una malattia autoimmune possa associarsi a qualsiasi altra malattia autoimmune, va tenuto presente che esistono delle combinazioni preferenziali;

CAPITOLO 10

quindi la ricerca di associazioni tra malattie autoimmuni non dovrebbe essere indiscriminata. Terapia Attualmente l'a[Pproccio terapeutico è di tipo sintomatico per ciascuna endocrinopatia (solitamente consiste nella terapia sostitutiva dell"ormone secreto dalla ghiandola danneggiata) ed è fondamentale il monitoraggio della sintomatologia. In particolare, nei pazienti affetti da insufficienza surrenalica autoimmune si consiglia di ripetere lo screening per patologia tiroidea e per diabete ogni 5 anni perché il 50% di essi sviluppa successivamente una SPA di tipo Il.

TUMORI NEUROENDOCRINI

Costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie che hanno origine dalle cellule neuroendocrine derivate dalla cresta neu­ rale, da Ile ghiandole endocrine e da altre strutture istologi­ camente simili. Queste cellule si dividono durante lo sviluppo embrionale per tutto l'organismo e pertanto queste neoplasie possono trovarsi in diversi organi. Alcuni marcatori plasmatici di questi tumori sono: cromograni­ na A, enolasi neuronale specifica. Nello studio anatomopatolo­ gico la colorazione per la cromogranina o sinaptofisina depone per origine neuroendocrina. Sono tumori neuroendocrini: tumore del polmone a piccole cellule (microcitoma polmonare), feocromocitoma, neurobla­ stoma, tumori endocrini a partenza dalle isole pancreatiche (insulinoma, glucagonoma, ecc.), carcinoidi, carcinoma midol­ lare della tiroide. In questo capitolo studieremo i tumori neuro­ endocrini pancreatici e il tumore carcinoide. 10.1. Gastrinoma {SI stwdia In G.tstroenterolooi• • In Chirurgiil gfflffale)

Diagnosi - Test del digiurno (72 ore) La diagnosi viene confermata se ci sono livelli elevati d'insu­ lina plasmatica in relazione alla glicemia (glucosio 0,3). - Localizzazione (difficile date le sue piccole dimensioni) TC o RM addominale, arteriografia selettiva, campionamento venoso portale trans-epatico, ecografia endoscopica oppure intraoperatoria (esame più sensibile). Trattamento - Chirurgico Enucleazione del tumore (di elezione); se non si trova il tumo­ re, pancreasectomia parziale (coda-corpo). - Medico Pasti frequenti con carboidrati a lento assorbimento per evitare ipoglicemie, diazossido (inibitore della secrezione beta-cellulare attraverso recettori alfa-adrenergici), acarbosio/ verapamil (rallentano l'assorbimento intestinale dei carboidra­ ti) ed octreotide/lanreotide. Nella malattia metastatica che­ mioterapia con streptozotocina e doxorubicina; everolimus. 10.3. Glucagonoma

10.2. llnsulinoma È un tumore derivato dalle cellule B pancreatiche e che secerne insulina. Nei bambini si deve distinguere dalla nesidioblastosi. In generale è piccolo, unico (nella MEN 1 tendono ad essere multipli) localizzato nel pancreas e presenta un comportamen­ to benigno (crescita lenta e senza metastasi alla diagnosi). Un dato di malignità è l'invasione della vena mesenterica inferiore. Segni clinici - Ipoglicemia a digiuno a lenta progressione, con prevalenza di sintomi neuroglucopenici. - Aumento del peso dovuto a iperinsulinismo cronico e all'au­ mento dell'introito glucidico per evitare ipoglicemie. (SS.M15 M, 4)

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Tumori neuroendocrini

Deriva dalle cellule a del pancreas e produce glucagone. Di solito è grande (>5 cm), unico, localizzato al pancreas (coda) e presenta un comportamento maligno, con metastasi epatiche alla diagnosi. Segni clinici Deriva dall'eccesso di glucagone e produce la cosidetta sin­ drome delle 4D: diabete (ma non chetoacidosi), dermatite (eritema necrolitico migrante). depressione. trombosi venosa profonda (deep vein trombosis). È anche frequente diarrea, anemia e perdita di peso.

Endocrinologia Diagnosi - Aumento dei livelli di glucagone basale (abitualmente> 1.000 ng/1). - Localizzazione TC o RM addominale, scintigrafia con octreotide (octresocan), eco-endoscopia, PET con gallio 68 dotatoc, arteriografia, ecc. Trattamento La chirurgia è curativa nelle forme localizzate. Nella malattia metastatica l'octreotide/lanreotide migliora i sintomi (special­ mente la dermatite), chemioterapia o chemioembolizzazione. Anche la dermatite migliora con zinco e amminoacidi. 10.4. Somatostatinoma Deriva dalle cellule o pancreatiche e produce somatostatina. Di solito è unico, grande e maligno con metastasi epatiche alla diagnosi ed è pancreatico anche se con una certa frequenza si può trovare a livello dell'intestino tenue. Segni clinici La somatostatina è un potente inibitore della secrezione ormo­ nale a diversi livelli, provoca infatti un diabete acquisito, anche se di lieve entità, per il suo effetto inibitorio sia sull'insulina che sul glucagone; la stasi biliare, secondaria alla inibizione della colecisti, è responsabile della calcolosi; l'alterata motilità biliare ed intestinale in associazione alla ridotta secrezione pancrea­ tica sono responsabili della diarrea e della steatorrea. Possono essere presenti anche anemia ipocromica, calo ponderale e ipo-ado ridria. La classica triade diabete/colelitiasi/diarrea-steatorrea può però essere arricchita anche da manifestazioni cliniche diverse, secondarie alla produzione di altri ormoni. Diagnosi Livelli elevati di somatostatina. Studi di localizzazione. Trattamento L'octreotide aiuta a controllare i sintomi. Nelle forme localizza­ te si sceglie la chirurgia con colecistectomia, invece se ci sono metastasi si adotta la chemioterapia. 10.5. Vipoma Tumore secernente il peptide intestinale vasoattivo (VIP). Proviene dalle cellule o del pancreas, è grande, unico e fre­ quentennente maligno. Segni clinici Sindrome di Verner-Morrison Anche chiamato colera pancreatico o sindrome WDHA (watery diarrhea with hypokalemia and achlorhydria). Diarrea secretiva (>3 1/die, non si risolve con il digiuno) con disidratazione e alterazioni idroelettrolitiche secondarie (ipopotassiemia, ipocloremia, acidosi metabolica con GAP anionico normale, insufficienza renale), aclo­ ridria (ridotta secrezione acida gastrica). Si possono riscontrare inoltre iperglicemia, ipercalcemia, ipofo­ sfatemia e vampate.

Trattamento È importante correggere la disidratazione e le alterazioni elettrolitiche. La sindrome risponde a octreotide/lanreotide +/-glucocorticoidi. La chirurgia è curativa nella malattia loca­ lizzata (raro). Nella malattia metastatica si possono usare la chemioterapia o la chemioembolizzazione. (Vedere la Tabe'la 0.1 alla pagina 1uctt'!tsiva) 10.6. Tumore carcinoide È il tumore neuroendocrino più frequente dell'apparato dige­ rente (nella maggior parte dei casi origina dalle cellule ente­ rocromaffini). Secerne principalmente serotonina (con meno frequenza ACTH, ADH, ecc.). Localizzazione - La localizzazione più frequente dei carcinoidi intestinali è l'appendice, seguita dall'intestino tenue (specialmente ileo) e dal colon Quelli appendicolari di solito sono piccoli ( 1.000

Livelli elevati di somatostatina

Livelli elevati di VIP

MEN 1

ì I

DATI CLINICI

I DIAGNOSI BIOCHIMICA DIAGNOSI LOCALIZZAZIONE

I

SOMATOSTATINOMA

I

GLUCAGONOMA

ORMONE

I

I

INSULINOMA

o

VIPOMA

o

TC o RM addominale, arteriografia selettiva, ecoendoscopia (d'elezione), ecografia intraoperatoria, campionamento venoso portale transepatico, octreoscan

TRATTAMENTO SINTOMATICO

Pasti frequenti Diazossido Octreotide

Dermatosi: zinco e amminoacidi Octreotide

Octreotide

Correzione idroelettrolitica Octreotide+/glucocorticoidi

TRATTAMENTO MAL. LOCALIZZATA

Enucleazione Pancreasectomia a fasi

Chirurgia radicale

Chirurgia radicale+ colecistectomia

Chirurgia radicale

TRATTAMENTO MAL. DISSEMINATA

Terapia radiorecettoriale con lutezio o ittrio Terapie biologiche (sunitinib, everolimus) Chemioterapia (regime basato su streptozocina o temozolamide) Chemioembolizzazione arteriosa epatica (metastasi epatiche)

Tabella 10.1: Tumori neuroendocrini pancreatici.

Trattamento • Chirurgia nei tumori di piccole dimensioni dell'appendice e del retto e gastrointestinali. - Nella malattia metastatica è d'elezione l'octreotide, possono essere utilizzati IFN·a e/o chemioembolizzazione arteriosa. • Controllo sintomatico con antidiarroici (loperamide), antista· minici (per il rossore) o broncodilatatori (se broncospasmo).

Ricorda...

Figura 1 O .1: Flushing facciale e del collo in una paziente con sindrome da i carc noide.

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Tumori neuroendocrini

Tra i tumori neuroendocrini del pancreas, l'insulinoma di solito è di piccole dimensioni e benigno ( "l'insulinoma è insulso'); mentre tutti gli altri sono di solito maligni e di grandi dimensioni (e inoltre unici) Questi tumori possono secernere vari peptidi simultaneamente ar:iche se alcuni di loro non sono attivi. I tumori neuroendocrini pancreatici sono correlati alla MEN 1 con gli adenomi ipofisari e l'iperparatiroidismo. Il tumore carcinoide non si localizza nel pancreas e raramente si associa a MEN 1. Non si deve confondere la sindrome da carcinoide (vampate, diarrea, broncospasmo e valvulopatia destra, derivati serotoninergici nelle urine) con il feocromocitoma (sudorazione, palpitazioni, cefalea e ipertensione, derivati catecolaminergici nelle urine)

Endocrinologia

CAPITOLO 11

IPOGLICEMIA

Concetto

L'ipoglicemia viene definita dalla triade di Whipple: • Sintomatologia compatibile con ipoglicemia. - Rilevazione ematochimica di ipoglicemia (glicemia nel sangue venoso 90-94 cm e nelle donne 80-90 cm).

Ricorda ... l'LDL alto non è un criterio per determinare la sindrome metabolica

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Sindrome metabolica

CRITERI PER LA SINDROME METABOLICA SECONDO ATPIII (PRESENZA DI TRE DEI SEGUENTI) - Glucosio basale > 100 mg/di(o trattamento antidiabetico) - Obesità addominale(> 102 cm negli uomini, >88 nelle donne) - HDL bassi ( 130/85(o trattamento ipotensivo) Tabella 12.1: Criteri per la sindrome metabolica secondo ATPIII.

Endocrinologia

CAPITOLO 13

OSTEOPOROSI E MALATIIE METABOLICHE DELL'OSSO

13.1. Osteoporosi L'osteoporosi è una condizione patologica caratterizzata da una marcata riduzione della massa ossea, a cui consegue una diminuzione della sua resistenza e, quindi, un aumento del rischio di fratture. Le alterazioni macrostrutturali responsabili di questo quadro sono l'assottigliamento della corticale e la rarefazione del trabecolato spugnoso. Alla base dell'insorgenza c'è la perdita dell'equilibrio tra l'attività degli osteoblasti (che favoriscono l'apposizione ossea) e quella degli osteoclasti (che ne favoriscono invece la distruzione). La massa ossea risulta alterata quantitativamente e qualitativamente. Possiamo distinguere delle forme di osteoporosi primitive e delle forme secondarie. Le osteoporosi primitive possono classificarsi, a seconda della localizzazione, in: - Forme generalizzate (che coinvolgono tutto lo scheletro) • Osteoporosi post-menopausale (o tipo I) La riduzione di estrogeni comporta un aumento dell'attività osteoclastica e quindi prevalenza di riassorbimento osseo. • Osteoporosi senile (o tipo Il) Legata ad alterazioni del metabolismo del calcio dovute all'invecchiamento (per esempio un ridotto assorbimento di nutrienti). Questo porta ad una ridotta attività degli osteo­ blasti e quindi ad una ridotta apposizione di osso. • Osteoporosi idiopatica giovanile (rara) Patogenesi sconosciuta. - Forme distrettuali (che interessano solo alcuni segmenti ossei) • Osteoporosi da immobilizzazione e/o disuso L'allettamento comporta un marcato riassorbimento osseo. • Osteoporosi da flogosi articolare Dal tessuto infiammatorio vengono liberate citochine che stimolano l'attività osteoclastica. • Osteoporosi da algodistrofia (morbo di Sudeck) Dolore acuto e disturbi trofici della cute che compaiono spontaneamente o dopo la rimozione di un gesso ortope­ dico in seguito ad un trauma. • Osteoporosi distrettuale migrante Dolore a livello delle articolazioni sottoposte a carico (soprattutto caviglia e ginocchio) associato ad osteopenia locale, a cui può seguire difficoltà nella deambulazione. Le osteoporosi secondarie (che sono quasi sei'l'lpfe fo@e gene­ ralizzate) sono causate da: - Alimentazione errata Bassa assunzione di calcio, eccesso di proteine, consumo d'alcol. - Endocrinopatie lperparatiroidismo, morbo di Cushing, ipertiroidismo, ipogo­ nadismo, deficit di GH, iperprolattinemia. - Patologie del tratto gastroenterico Celiachia, morbo di Crohn, intolleranza al lattosio, emocro­ matosi, epatopatie croniche, gastrectomia e ridotto assorbi­ mento intestinale di nutrienti e vitamina D. - Malattie che causano acidosi Diabete mellito, BPCO, insufficienza renale cronica. - Emopatie Mieloma multiplo, linfomi, talassemia, drepanocitosi. - Farmaci osteopenizzanti Corticosteroidi, antiepilettici, eparina, diuretici dell'ansa, anti­ coagulanti orali.

- Neoplasie Tumori primitivi dell'osso e metastatici, melanoma. - Altro Artrite reumatoide, sarcoidosi, assenza di gravità. Epidemiologia ed eziopatogenesi È la malattia metabolica ossea più frequente: ne soffre il 30-40% di tutte le donne in età post-menopausale e circa il 15% degli uomini di età superiore ai 75 anni. Le fratture patologiche interessano più frequentemente i corpi vertebrali (osteoporosi post-menopausale) e il collo del femore (osteoporosi senile). Il processo patologico interessa, infatti, dapprima le ossa a prevalente componente trabecolare piut­ tosto che corticale. Fattori di rischio modificabili: carenza di estrogeni, limitata attività fisica, ridotta esposizione solare, fumo, alcol, malnutri­ zione, basso peso corporeo, ipercalciuria, ecc. Fattori di rischio non modificabili sono: carenza di estrogeni (per le donne nella forma post-menopausale), somatotropina, testosterone (sia per gli uomini che per le donne nella sola forma senile), età avanzata, razza bianca, familiarità e tutte le patologie che causano osteoporosi secondaria. Quadro clinico È un processo che decorre in modo asintomatico fino al verifi­ carsi di una frattura. - Fratture vertebrali Possono provocare un dolore acuto improvviso, che si risolve con il riposo e la terapia analgesica, oppure un dolore cro­ nico diffuso dopo sforzi in flessione della colonna. Causano cifosi progressiva e abbassamento di statura, dovuti all'in­ cuneamento vertebrale. Le sedi più frequenti sono le ultime vertebre dorsali (T8-T12) e le prime vertebre lombari (L 1-L3). La presenza di fratture sopra D4 deve far pensare, invece, a fratture patologiche da metastasi. - Fratture delle ossa lunghe Causano dolore improvviso accompagnato a impotenza funzionale. I segmenti ossei maggiormente interessati sono il collo del femore e l'estremità distale del radio (frattura di Colles). Sedi meno frequenti sono le coste, l'estremità prossi­ male dell'omero e le ossa metatarsali. Diagnosi • Clinica Dolore e deficit funzionale. - RX tradizionale Le alterazioni si osservano quando la perdita ossea è >30%. Rimane ancora oggi l'esame più indicato per evidenziare le fratture. Nelle ossa lunghe ci permette di notare l'ass.ottiglia­ mento della corticale e un ampliamento della midollare. A livello vertebrale si noterà la perdita della striatura orizzonta· le, il risalto dei dischi intervertebrali e lo schiacciamento dei corpi vertebrali. - Densitometria La densitometria ossea è la tecnica che permette di porre la diagnosi di osteoporosi, misurando quante deviazioni stan­ dard (DS) separano la densità minerale ossea del paziente dal T-score, che è la densità media di riferimento in giovani sani: • > -1 DS = Normale. • Da -1 a -2,5 DS = Osteopenia. • 50%} il teriparatide è di prima scelta. Possono essere assunti per via parenterale oppure orale (l'as­ sorbimento gastrointestinale è molto scarso, per cui si racco­ manda di assumerli al mattino a digiuno, almeno mezz'ora prima l'assunzione di cibi o altri farmaci). Effetti collaterali: • Disturbi gastrointestinali (tra cui l'esofagite, specialmente da alendronato). • Osteonecrosi della mandibola (1/100.000 pazienti/anno di trattamento) Compare principalmente in pazienti con processi neopla­ stici trattati con bifosfonati endovenosi, come l'acido zole­ dronico o in pazienti che si sono sottoposti ad interventi odontoiatrici. • Fratture sottotrocanteriche atipiche del femore (50%) di frattu­ re Può essere utilizzato per un massimo di 24mesi. - Oenosumab È un anticorpo monoclonale umano che si dirige e si unisce con grande affinità e specificità al RANK-Ligando. È indicato nell'osteoporosi nelle donne in fase post-menopausale con rischio elevato di fratture, in quanto riduce il rischio di frattu­ re vertebrali, non vertebrali e dell'anca. Data l'inibizione che esercita sull'osteoclasto e sul riassorbimento osseo, ha effetti collaterali simili a quelli dei bifosfonati: sono stati descritti casi di osteonecrosi della mandibola e di fratture atipiche. In prevenzione primaria è di seconda scelta ad eccezione dei pazienti in terapia ormonale adiuvante dove invece è di prima scelta insieme ai bifosfonati. - Vitamina D (800 Ul/die} È consigliata nell'osteoporosi senile insieme ad eventuale integrazione di calcio, in particolare nei pazienti istituzionaliz­ zati o allettati, che hanno scarsa esposizione alla luce solare.

Osteoporosi e malattie metaboliche dell'osso

Endocrinologia - Fluoruro di sodio Stimola gli osteoblasti e produce un aumento di trabecole ossee senza modificare l'osso corticale. Indicato nell'osteopo­ rosi senile con fratture vertebrali e bassa densità della massa ossea. - Tiazidici I diuretici tiazidici hanno effetti diversi sugli elettroliti e sul metabolismo minerale, tra cui la riduzione dell'escrezione urinaria di calcio e l'aumento dell'escrezione urinaria di sodio, fosfato e magnesio. È stato dimostrato (in studi trasversali) che incrementano la massa ossea e riducono la prevalenza di fratture. Inoltre, hanno un effetto sulla differenziazione degli osteoblasti. I tiazidici sono indicati nei pazienti con osteopo­ rosi con ipercalciuria. - Anabolizzanti Nell'osteoporosi dell'uomo con ipogonadismo. • Ran@lato di stronzio Sebbene abbia dimostrato efficacia nella prevenzione di fratture vertebrali e non vertebrali, dati recenti dimostrano globalmente un aumento del rischio d'infarto miocardico, pertanto, il suo impiego non è consigliato nei pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica. Allo stesso modo, è stata descritta una maggiore incidenza di malattie tromboemboliche e reazioni dermatologiche gravi, quali la sindrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms [eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici]); è quindi accettabile unicamente in caso di pazienti ad alto rischio di fratture per i quali il trattamento con altri farmaci non sia possibile.

25), insufficienza renale (deficit dell'idrossilazione in posizio­ ne 1 ), assunzione di antiepilettici (che trasformano il colecal ­ ciferolo in un metabolita inattivo) e due patologie ereditarie: • Rachitismo ereditario vitamina D dipendente di tipo I, dovu­ to a deficit dell'idrossilazione renale (1 a-idrossilasi). • Rachitismo ereditario vitamina D dipendente di tipo 11, dovuto ad aIterazione del recettore della vitamina D. lpofosfatemia Può essere provocata sia da un deficit di assunzione (abuso di antiacidi a base di alluminio) sia per perdita renale (rachitismo ipofosfatemico vitamina D resistente legato al cromosoma X, acidosi tubulare renale di tipo I, sindrome di Fanconi). Quadro clinico Nell'osteomalacia compaiono un dolore scheletrico diffuso (sintomo più frequente) e un'iperestesia ossea, accompagnati da debolezza muscolare prevalentemente prossimale. Le deformità ossee sono di solito meno evidenti rispetto al caso precedente.

Ricorda... Il trattamento farmacologico di prevenzione dell'osteoporosi da glucocorticoidi è da raccomandare in donne in menopausa o uomini di età >50 anni in caso di terapia con dose prednisone equivalente >5 mg/die per una durata >3 mesi

Ricorda... Per valutare la giusta terapia per ogni singolo paziente esistono due algoritmi (FRAX e De FRA) che permettono di in serire i fattori di rischio individuali e di ottenere una stima del rischio fratturativo a 1 O anni 13.2. Osteomalacia-rachitismo Si tratta di un disturbo caratterizzato dalla diminuzione della mineralizzazione dell'osso, con matrice ossea normale. Il rachitismo consiste nello stesso processo, però nei bambini. In questo caso l'osso è quantitativamente normale, qualitati­ vamente no. (S studia in ,ediatria} Eziologia Deficit di vitamina D È la causa più frequente di osteomalacia. È dovuto a: - Fattori intrinseci Deficit di apporto (è la causa più frequente), esposizione inade­ guata alla luce solare, malassorbimento intestinale, compreso quello da malattia epatobiliare e insufficienza pancreatica cronica. - Alterazioni metaboliche Alterazioni epatiche (deficit dell'idrossilazione in posizione

Figura 13.1: Osteomalacia: linee di pseudofrattura di Looser·Milkmarn.

A livello radiografico si evidenziano diminuzione della densi­ tà ossea e struttura trabecolare indistinta (immagine a vetro smerigliato); sono caratteristiche le pseudofratture di llooser­ Milkman (linee radiotrasparenti perpendicolari alla corticale). La diagnosi definitiva viene confermata dalla biopsia ossea (aumento dello spessore del tessuto osteoide, con un ritardo nel tempo di mineralizzazione superiore a 100 giorni, rilevato mediante marcatura dell'osso con tetraciclina). Diagnosi differenziale - Debolezza muscolare Miopatie. - Quadri con dolore osseo Metastasi ossee. - lpocalcemia lpoparatiroidismo. - Fosfatasi alcalina elevata Epatopatie (dovuta al danno epatico), altre osteopatie (malat­ tia di Paget). (VeCUTe � Tabella 11. 1 alla pagina su«.sllva•

Osteoporosi e malattie metaboliche dell'osso

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CALCIO SIERICO

FOSFATO SIERICO

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FOSFATASI ALCALINA

DECIFIT DI VIT. D

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AII..TERAZIONI TUBOLARI RENALI

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IRC EPATOPATIA O OSTRUZIONE BILIARE EXTRAEPATICA

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ALTRI • 2S(OH)D! • 1,25(0H)D2 normale,! o t · PTH l (iperparatiroidismo secondario) • PTH normale · 2S(OH)D normale - 1,25(0H)D2 ! - PTH l (iperparatiroidismo secondario) • 2S(OH)D !

Tabella 13.1: Analisi di laboratorio. N = normale. Trattamento È mirato a compensare la carenza di vitamina D; in generale vi è una buona risposta, specialmente nella forma carenziale (le prime a migliorare sono le alterazioni muscolari, le ultime quelle ossee). - Deficit di vitamina D (forme carenziali) Vitamina D2 (ergocalciferolo) o vitamina D3 (colecalciferolo) orale, con l'aggiunta di calcio. - Malassorbimento intestinale Vitamina D (50.000-100.000 UI alla settimana) e calcio in grandi quantità (4 g di carbonato di calcio). - Insufficienza renale cronica Calcitriolo (0,25 µg/die). - lpofosfatemia (osteomalacia resistente alla vitamina D) Fosforo (1-4 g/d) più calcitriolo (0,2 µg/die). - Terapia anticonvulsivante Vitamina D (1.000 UVdie).

13.3. Malattia di Paget (SSM16, M, 2; SSM16, S, 10)

Figura 13.2: Cranio pagetico con zone di osteoporosi circoscritta.

Si tratta di una malattia del tessuto osseo, tipicamente focale, caratterizzata da un'anomalia del rimodellamento osseo, che diviene eccessivo e anarchico, caratterizzato da una struttura anomala (midollo osseo fibroso, trabecole grezze e osso lamel­ lare disorganizzato con immagine a mosaico). Colpisce più frequentemente gli uomini e la sua prevalenza aumenta con l'età. La prevalenza stimata è di circa il 3-4% negli adulti >65 anni. La sua eziologia è sconosciuta, ma la pre­ senza d'inclusioni virali (paramyxovirus, come quello del mor­ billo. del VRS o del cimurro canino) nel nucleo degli osteoclasti suggerisce la possibilità di un'origine virale in soggetti geneti­ camente predisposti (il 15% presenta un'anamnesi familiare). Quadro clinico La maggior parte dei pazienti rimangono asintomatici, consi­ derando che la diagnosi spesso deriva da un reperto casuale. li dolore osseo spontaneo, non correlato al movimento, è il sintomo clinico più frequente. Altri segni clinici sono l'aumento delle dimensioni del cranio (cranio pagetico), la cefalea, l'au­ mento locale della temperatura, dovuto all'aumento della rete vascolare, e la comparsa di deformità tipiche, come la tibia a sciabola e il femore a bastone pastorale. Si possono riscontra­ re strie angioidi nella retina.

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Figura 13.3: Tibia a sciabola. L'immagine sulla destra mostra una scintigrafia ossea che mostra l'estensione della malattia.

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Endocrinologia Tra le complicanze si evidenziano: - Ipoacusia (dovuta all'interessamento degli ossicini dell'udito o a compressione dell'VIII paio dei nervi crani.ci). - Compressione nervosa, soprattutto intercostale. - Incremento della gittata cardiaca, dovuto all'aumento della vascolarizzazione e delle fistole arterovenose nell'osso, che può arrivare a produrre insufficienza cardiaca ad alta gitta­ ta e stenosi aortica. - Complicanze neurologiche, dovute alla crescita ossea a livello della base cranica. - Maggiore frequenza di litiasi urinaria, dovuta all'aumento della calciuria (raramente vi è ipercalcemia), iperuricemia e gotta. - Fratture patologiche. - Anemia da compressione midollare. - Sarcoma (1 % dei casi) È la complicanza più grave. Si tratta della causa principale di sarcoma osseo nell'adulto. Clinicamente, si deve considerare in presenza di un aumento del dolore e della tumefazione uniti a un esagerato incremento dei livelli di fosfatasi alcalina. Diagnosi - Alterazioni radiografiche Il bacino è la struttura più colpita, seguito da femore, cranio, tibia, colonna lombosacrale, clavicole, costole, ecc. Si riscon­ trano due fasi: • Litica Osteoporosi circoscritta.

• Sclerotica Aumento della densità ossea, più frequentemente a carico delle ossa facciali e delle vertebre (vertebra d'avorio o ad aspetto di quadro con cornice), con ingrandimento osseo (per l'incremento dell'osso corticale subperiostale). - Analisi di laboratorio (SSM20, G, 110) L'emocromo e la VES non risultano alterati. Può essere riscon­ trata calciuria, ma solo raramente ipercalcemia. I parametri biochimici di formazione (tostatasi alcalina, osteocalcina, procollagene) e riassorbimento osseo sono di solito elevati (fosfatasi acida, piridinolina, desossipiridolina e idrossiprolina). -TAC. - Biopsia ossea (diagnosi differenziale se si sospetta l'eventuale presenza di un sarcoma). - La scintigrafia ossea con bifosfonati marcati con Tc-99, per determinare l'estensione della malattia, può essere usata anche nella valutazione iniziale della malattia. Trattamento Nella maggior parte dei casi non richiede trattamento, poiché la malattia è generalmente localizzata e asintomatica Vengono trattati i pazienti sintomatici (dolore osseo persi­ stente, compressione nervosa, fratture ripetute, insufficienza cardiaca, ecc.), ,e tra quelli asintomatici le indicazioni al trat­ tamento sono: - Interessamento vertebrale, delle ossa lunghe e della base del cranio. - Lesioni litiche. - Pazienti giovani con coinvolgimento articolare. - Prevenzione dell'artropatia. Il trattamento d'elezione è costituito dai bifosfonati, ma viene usata anche la calcitonina.

Ricorda ... La malattia di Paget si verifica di solito in maniera asintomatica. È la causa più frequente dell'innalzamento della fosfatasi alcalina nell'anziano. Questo fa sì che in molti pazienti asintomatici sia diagnosticata, durante visite di routine, in caso di innalzamento della fosfatasi alcalina 11 bacino è l'osso più colpito nel Paget Figura 13.4: Osteoporosi circoscritta alla rotula.

La malattia di Paget può provocare stenosi aortica (al contrario delle altre malattie reumatiche associate a insufficienza aortica)

Figura 13.5: Pattern vertebrale in un caso tipico di Paget.

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VALORI NORMALI IN ENDOCRINOLOGIA In Endocrinologia è più importante conoscere i valori soglia diagnostici degli ormoni rispetto ai valori normali

Non è necessario conoscere le unità di misura, ad ecce.zione di quelle specificate.

CONCETIO Microadenoma/macroadenoma ipofisario (cm)

VALORI NORMALI 1

Dx acromegalia: livelli di GH dopo OGTT

>1(RIA) / >OA(I RMA)

Prolattina normale

100

TSH normale

0,5-5

Cushing ACTH dipendente/indipendente

>20 I 100 / >300 oppure 3x il limite normale

Nugent positivo (DXM 1 mg)

>1,8

Liddle debole positivo (DXM 2 mg)

>1,8

Liddle forte (DXM 8 mg)

Sopprime >50%

Cortisolo salivare 23 h positivo

>0,33

Cortisolo plasmatico basale 23 h positivo

>7

Cateterismo seni petrosi positivo (ipofisario)

Rapporto >2 (>3 con CRH)

Cortisolo plasmatico basale 9 h (Addison) positivo

18 esclude)

Cortisolo plasmatico dopo ACTH (Addison) positivo