Genes y lenguaje: aspectos ontogenéticos, filogenéticos y cognitivos

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2 1,5 1,25 1 0,8 0,67 1,25 veces superior a la diferencia media entre los niveles de expresión génica de abejas cuidadoras y recolectoras. Los valores se han representado gráficamente de acuerdo con la escala arbitraria de color que figura a la derecha. Como puede comprobarse, el perfil de expresión génica permite incluir con gran exactitud a cualquier individuo dentro de uno de los dos grupos de comportamiento, independientemente de cual sea su edad, su historia genética, el tipo de colonia a la que pertenezca o algún tipo de experiencia previa (no determinada) que haya experimentado. Se seleccionaron los 50 ADNc correspondientes a aquellos genes expresados en el cerebro que resultaron ser más predictivos con respecto al comportamiento. De ellos, 17 presentaban una similitud muy acusada con genes cuya función se ha determinado en Drosophila melanogaster. En (B) se incluye el patrón de expresión de estos 17 ADNc en los 60 individuos utilizados en el experimento, así como la denominación de los 17 genes homólogos ya caracterizados en Drosophila melanogaster y la función que se ha propuesto para las proteínas codificadas por cada uno de ellos. Tomado de Whitfield et al. (2003).

Análisis del resultado de la hibridación

Muestra 1 Aislamiento del ARN Preparación del ADNc Hibridación y lavado

Determinación de los genes que muestran una expresión diferencial

Muestra 2

FIGURA 3.21 Comparación de los perfiles de expresión génica en los tejidos de dos ratones diferentes, los cuales corresponden presumiblemente a dos respuestas conductuales distintas. Esta técnica se conoce, en términos generales, como microarrays de ADN. El ADNc, resultante de la retrotranscripción del ARN procedente de los tejidos analizados, se purifica y se imprime sobre posiciones determinadas de una superficie vítrea, con objeto de construir las hileras (arrays) de ADN. Como sonda se puede emplear el ADN correspondiente a un gen de interés, o bien, ADNc procedente de un individuo distinto (como ocurre en este caso) u obtenido a partir de diferentes condiciones fisiológicas que deseen analizarse a nivel molecular. El resultado de la hibridación se escanea empleando un microscopio de escaneado confocal. Las imágenes finales de los microarrays se analizan mediante diferentes programas informáticos. En este caso, cada punto de la placa representa un gen diferente de los expresados en la muestra tisular. Los puntos de mayor tamaño, que se han señalado además mediante flechas, indican aquellos genes que se expresan únicamente en una de las dos muestras. En determinadas condiciones (como sucede, por ejemplo, con el Full AtlasTM Mouse cDNA Expression Array de CLONTECH Laboratories, Inc.) se ha podido detectar la expresión diferencial de hasta 588 genes en un único tipo de tejido. Tomado de Wahlsten (1999).

80

CAPÍTULO 3 Bases moleculares del desarrollo, el funcionamiento y la plasticidad de los centros cerebrales (lingüísticos)

APÉNDICE Relación de genes implicados en el desarrollo y el funcionamiento de los centros cerebrales, así como en los mecanismos de plasticidad neuronal, citados en el presente capítulo* Denominación del gen

Localización cromosómica

Función de la proteína

Referencias

ASPM

1q31

Mantenimiento de un patrón de división simétrico de los precursores neuronales [¿regulador del normal desarrollo del huso acromático durante la mitosis?] (proteína de unión a ADN, a calponina y a calmodulina))

Bond et al., 2002; Zhang, 2003; Evans et al., 2004a; Gilbert et al., 2005; Ponting y Jackson, 2005

MCPH1

8p23

Regulación de la proliferación de los precursores neuronales [interviene específicamente en la reparación del ADN] (proteína de unión a ADN [y a otras proteínas que participan en la regulación del ciclo celular])

Jackson et al., 2002; Xu et al., 2004; Trimborn et al., 2004; Evans et al., 2004b; Wang y Su, 2004; Ponting y Jackson, 2005

SHH

7q36

Regulación de la morfogénesis de diversas estructuras corporales [zona ventral del tubo neural, eje anteroposterior de las extremidades, somitas ventrales, retina, crecimiento de los axones, sinaptogénesis] durante el desarrollo embrionario (molécula bifuncional, con actividad reguladora de la transcripción [dominio aminoterminal] y autocatalítica [dominio carboxiloterminal])

Echelard et al., 1993; Johnson et al., 1994; Marigo et al., 1995; Johnson y Tabin, 1997; Bourikas et al., 2005; Salie et al., 2005; Wilson y Maden, 2005

CDK5RAP2

9q33.3

¿Transducción de señales? (proteína 2 asociada a la Ching et al., 2000; Bond et al., subunidad reguladora de una ciclín-quinasa 5) 2005

CENPJ

13q12.2

Regulación de la nucleación de los microtúbulos (proteí- Hung et al., 2000; Hung et al., na J asociada a centrómero) 2004; Bond et al., 2005

ARFGEF2

20q13.13

Interrupción del tráfico intracelular de vesículas desde el Sheen et al., 2003; Sheen et al., aparato de Golgi; regulación de la disposición de deter- 2004; Lu et al., 2006 minadas proteínas (p. ej. cadherina E o E-catenina) sobre la superficie celular (factor 2 de intercambio guanina-factor de ribosilación de ADP)

ATR

3q22-q24

Reparación del ADN, regulación del ciclo celular, estabili- Shanske et al., 1998; Capovilla dad de los puntos cromosómicos frágiles (quinasa de la et al., 2001; Casper et al., 2002; familia PI3/PI4) Cha y Kleckner, 2002; Zou y Elledge, 2003

SLC25A19

17q25.3

Transporte de desoxinucleótidos (transportador de des- Dolce et al., 2001; Rosenber et oxinucleótidos situado en la membrana interna de la mi- al., 2002 tocondria)

LIS1 (PAFAH1B1)

17p13.3

Regulación de la migración neuronal (subunidad D no ca- Reiner et al., 1993; Lo Nigro et talítica de la isoforma intracelular Ib de la acetil-hidrolasa al., 1997; Toyo-oka et al., 2003 del factor activador de plaquetas)

14-3-3epsilon (YWHAE)

17p13.3

Regulación de la migración neuronal (transductor de se- Toyo-oka et al., 2003 ñales mediante su unión a fosfoserín-proteínas)

ARX

Xp22.1-p21.3

DCX

Xq22.3-q23

Regulación de la migración neuronal (proteína con un do- Bienvenu et al., 2002; Frints et minio homeobox) al., 2002; Kitamura et al., 2002; Olson y Walsh, 2002 Regulación de la migración neuronal (proteína de unión a Des Portes et al., 1998 microtúbulos a través de dos dominios doblecortina; interactúa, asimismo, con el producto de LIS1) (Continúa en la página siguiente)

Apéndice

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(Continuación)

Denominación del gen

Localización cromosómica

RELN

7q22

Inhibidor de la migración neuronal (factor proteínico ex- D’Arcangelo et al., 1995; DeSiltracelular) va et al., 1997; Hong et al., 2000; Rice y Curran, 2001

VLDLR

9p24

Regulación de la migración neuronal (receptor en la Trommsdorff et al., 1999; Rice y membrana neuronal de la proteína codificada por RELN) Curran, 2001

APOER2 (LRP8)

1p34

Regulación de la migración neuronal (receptor en la D’Arcangelo et al., 1999; Rice y membrana neuronal de la proteína codificada por RELN) Curran, 2001

DAB1

1p32-p31

Regulación de la migración neuronal (transductor de se- Hiesberger et al., 1999; Tromñales en rutas en las que intervienen proteín-quinasas) msdorff et al., 1999; Rice y Curran, 2001

CDK5

7q36

Regulación de la migración neuronal (quinasa depen- Rice y Curran, 2001 diente de AMPc que participa en rutas de transducción de señales)

p35 (CDK5R1)

17q11.2

Regulación de la migración neuronal (activador de la qui- Rice y Curran, 2001 nasa codificada por CDK5)

MECP2

Xq28

NGF (NGFB)

1p13.1

*

Función de la proteína

Referencias

Regulación del desarrollo cerebral; probablemente, control de la plasticidad neuronal (proteína de unión a metilCpG a través de un dominio específico [MBD], que actúa como represor transcripcional al formar parte de un complejo correpresor que contiene un represor transcripcional y desacetilasas de histonas])

D’Esposito et al., 1996; Nan et al., 1996; Amir et al., 1999; Wan et al., 1999; De Bona et al., 2000; Meloni et al., 2000; Orrico et al., 2000; Couvert et al., 2001; Uchino et al., 2001; Wan et al., 2001; Zappella et al., 2001; Shahbazian y Zoghbi, 2002; Shahbazian et al., 2002; Carney et al., 2003; Chen et al., 2003; Jung et al., 2003

Regulador del crecimiento de axones y dendritas

Cellerino y Maffei, 1996

El orden en que se relacionan los genes sigue el de su aparición en el texto. Por otro lado, cuando al lado del nombre del gen aparece una denominación alternativa entre paréntesis, se trata de la denominación oficial de acuerdo con el HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) (http://www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature). Se ha preferido mantener el nombre original en primer lugar, al ser el que figura en los diferentes trabajos citados en la última columna de la tabla, de los cuales se ha obtenido, asimismo, la informacion sobre el gen que se consigna en el cuerpo del texto.

Capítulo Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos 4.1 Hacia una metodología para la clonación de los “genes del lenguaje”

85

4.2 Clonación comparativa de los “genes del lenguaje”

86

4.3 Clonación funcional de los “genes del lenguaje” 4.3.1 Consideraciones metodológicas 4.3.2 Algunos ejemplos significativos de trastornos metabólicos que afectan al lenguaje

4.4 Clonación posicional de los “genes del lenguaje” 4.4.1 Consideraciones metodológicas 4.4.2 Problemas para la definición del fenotipo lingüístico y de sus alteracioness

4.5 Análisis estructural y funcional de genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos 4.5.1 El trastorno específico del lenguaje (TEL) 4.5.2 El gen FOXP2 como paradigma de “gen del lenguaje” 4.5.2.1 FOXP2: aspectos fenotípicos 4.5.2.2 FOXP2: aspectos fenotípicos 4.5.2.3 FOXP2: aspectos moleculares 4.5.2.4 FOXP2: modelos animales (del trastorno) 4.5.2.5 FOXP2: la relación fenotipo-genotipo en el caso de las mutaciones que afectan al gen 4.5.2.6 FOXP2 y lenguaje

87 87

88

94 94

97

98 98 103 103 103 115 130

4.5.3 Análisis molecular de otras formas del TEL 4.5.4 El caso de la dislexia 4.5.5 El caso de la enfermedad de Huntington y de otros trastornos neurodegenerativos fenotípicamente relacionados 4.5.6 Análisis molecular de otros síndromes que parecen afectar exclusivamente al lenguaje

4.6 Análisis estructural y funcional de genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje 4.6.1 Autismo 4.6.2 Genes localizados en el cromosoma X 4.6.3 Genes localizados en el cromosoma 7 4.6.4 Genes localizados en otros cromosomas

154 158

168

172

177 178 190 197 205

4.7 La relevancia del análisis de trastornos cognitivos que parecen no afectar al lenguaje para la caracterización de las bases genéticas de la facultad lingüística humana

228

4.8 Más allá de la clonación posicional: nuevas metodologías para la clonación y caracterización de los “genes del lenguaje”

234

Apéndice Relación de genes identificados hasta la fecha cuya mutación compromete el lenguaje

240

133 145

83

84

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Desde el punto de vista estrictamente genético, la dificultad fundamental que supone llevar a cabo un análisis molecular del lenguaje se debe a que, al igual que sucede con otros aspectos del comportamiento, se trata de un fenotipo muy complejo, determinado por la interacción no lineal de diversos factores génicos, epigenéticos y ambientales (Pigliucci, 2001). Por lo que se refiere, en particular, a los factores génicos, la segura implicación de más de un gen en la emergencia y el correcto funcionamiento de los centros neuronales responsables del lenguaje (poligenismo) complica aún más el análisis (Tabor et al., 2002), no sólo porque habitualmente el producto de cada gen actúa, además, en diferentes momentos y en distintas regiones cerebrales durante el desarrollo (pleiotropismo), sino también porque la contribución de los diferentes genes al fenotipo puede ser epistática y no aditiva (Wade, 2001), de manera que las interacciones génicas (cuyos parámetros vienen determinados también por el acervo génico del organismo) pueden dar lugar a fenómenos compensatorios que modifiquen en gran medida, y de forma difícil de predecir, el fenotipo final (Gerlai, 2001). El recurso metodológico a la caracterización de los loci de los caracteres cuantitativos (QTL, del inglés quantitative trait loci), que, precisamente, y como se discute en detalle con posterioridad (vid. apartado 4.4.1), busca fundamentalmente llevar a cabo una detección de múltiples genes con un efecto relativamente pequeño (Risch y Merikangas, 1996), no ha conseguido solucionar completamente dicha indeterminación. Por otra parte, y como se apuntó en el apartado 2.2.2, la utilización del término “innato” a la hora de caracterizar el lenguaje desde el punto de vista biológico debe llevar necesariamente a la consideración de mecanismos hereditarios alternativos, como la epigénesis, esto es, la modificación heredable de la expresión de un gen sin que se vea afectada su secuencia de nucleótidos (Wolffe y Matzke, 1999), lo que se consigue fundamentalmente mediante la metilación del ADN y la modificación de las distintas proteínas que integran las estructuras responsables de la organización de la cromatina (Nakao, 2001). Asimismo, la consideración del concepto “innato” implicaría tener en cuenta fenómenos como la herencia materna, es decir, la información aportada con el óvulo (Davidson, 1986). Del mismo modo, el aprendizaje social y la cultura también deberían considerarse una importante forma de herencia en el caso de determinados fenotipos conductuales (Flinn, 1997; Avital y Jablonka, 2000), y, desde luego, en el del lenguaje (cf. capítulo 2). Finalmente, y en lo concerniente a los factores ambientales (externos), resulta evidente que su interacción con los factores genéticos (y epigenéticos) es compleja y no lineal (Sokolowski y Wahlsten, 2001); ya se ha discutido, por ejemplo, la importancia de la plasticidad en la emergencia del fenotipo final del individuo (vid. apartado 2.3) y se ha presentando un esbozo de los mecanismos moleculares que se encuentran en la base de la misma (vid. apartado 3.3). En el presente capítulo se lleva a cabo una revisión de los principales genes caracterizados hasta el momento que están relacionados de alguna manera con el lenguaje. Por extensión del modelo propuesto por Winterer y Goldman (2003) para el caso de las funciones cognitivas asociadas al córtex prefrontal, el lenguaje debería estar bajo el efecto regulador de factores genéticos generales y de otros más específicos (vid. figura 2.1), si bien la arquitectura exacta del programa genético que interviene en el control del desarrollo y de la actividad de las estructuras neuronales responsables del procesamiento lingüístico se discutirá de forma particularmente pormenorizada en el apartado 6.2. Por otra parte, serían también esperables dos niveles de complejidad en dicho programa genético. Un primer nivel estaría constituido por aquellos genes encargados del desarrollo ontogenético y de la organización sináptica general de los centros neuronales del lenguaje, aunque también formarían parte de este nivel los genes que se ocupan de la regulación de la neurotransmisión pre- y postsináptica, de los efectos neuronales secundarios y de la interacción entre las neuronas y las células gliales. Un segundo nivel estaría integrado por los genes que participarían en la interacción gen a gen, que permite modular el programa de desarrollo general, y en la respuesta a las modificaciones elicitadas por el ambiente (externo u ontogenético), los cuales intervendrían en la compartimentalización celular precisa y en la organización más detallada de las redes neuronales asociadas al lenguaje (cf. Winterer y Goldman, 2003). Estos dos niveles también se discutirán de forma detallada en el capítulo 6 (vid. apartados 6.2 y 6.4), donde se tratará, en particular, de profundizar en las características más significativas del sistema regulador del desarrollo y la actividad lingüísticos que surge de la sinergia entre ambos (y que nace fundamentalmente de la tensión permanente que existe a todos los niveles entre lo general y lo específico, entre lo estructural y lo regulador), así como en sus implicaciones en lo concerniente a la posibilidad (y al alcance) de una descripción molecular del lenguaje y, en general, de una caracterización biológica del fenómeno lingüístico. Hasta el momento son pocos los genes caracterizados cuya mutación provoque alteraciones en la emergencia y/o el desarrollo del “órgano del lenguaje” y, desde luego, estamos todavía muy lejos de la posibilidad, tan atractiva desde un punto de vista teórico, de poder perfilar un modelo genético del lenguaje en el que figuren todos los elementos que integran los dos niveles de regulación a los que se ha hecho referencia anteriormente. Con todo, la consideración de las características moleculares de los genes identificados hasta el momento, así como la determinación de las funciones que desempeñan en el sistema nervioso central los productos que codifican, debe tener

4.1 Hacia una metodología para la clonación de los “genes del lenguaje”

85

un gran interés para la comprensión de las bases neurofisiológicas del lenguaje y, en todo caso, permite atisbar la dirección que, con toda probabilidad, seguirá en un futuro próximo la investigación destinada a esclarecer la naturaleza genética del lenguaje y los fundamentos moleculares del mismo. En conjunto, los genes discutidos en el capítulo anterior no pueden considerarse suficientes, aunque sí necesarios, para el desarrollo y la organización de los centros cerebrales involucrados en el lenguaje. No obstante, su consideración permitió realizar inferencias particularmente productivas acerca del modo en que se regula genéticamente la organización general y el funcionamiento de las estructuras cerebrales y, por extensión, del sustrato neuroanatómico del lenguaje. Asimismo, y lo que es aún más significativo, la consideración de este tipo de genes, responsables, en general, de la neurogénesis cortical, permite analizar desde un punto de vista novedoso la historia evolutiva de dicho sustrato, con objeto de complementar las escasas evidencias proporcionadas por la Paleontología acerca del origen del lenguaje, una cuestión que se tratará en mayor detalle en el capítulo 5). En cambio, el presente capítulo constituye un intento de valorar el alcance de la búsqueda de aquellos otros factores más específicos que determinan la aparición del lenguaje desde el punto de vista genético, los cuales aportarán además una nueva luz acerca de cuestiones tan debatidas como la modularidad de la organización cerebral y de las funciones cognitivas (vid. también apartado 6.4). Sea como fuere, un análisis de estos genes debe partir necesariamente de la consideración de las patologías en las que el lenguaje se ve alterado.

4.1.

Hacia una metodología para la clonación de los “genes del lenguaje”

Metodológicamente son concebibles dos estrategias diferentes, aunque complementarias, para la determinación del gen o los genes responsables de un fenotipo determinado. En una aproximación directa, puede partirse de determinadas variantes fenotípicas del carácter objeto de estudio (idealmente la facultad del lenguaje y sus diversas disfunciones) para intentar localizar físicamente las diferentes variantes (alelos) de las secuencias génicas responsables de las mismas. Correlativamente, y en una aproximación inversa, pueden provocarse alteraciones (mutaciones) en las secuencias génicas que se sospecha que pueden estar involucradas en la emergencia y/o el funcionamiento de dicho carácter (en nuestro caso, y una vez más, el lenguaje) para tratar de establecer una correlación (positiva o negativa) entre la disfunción de los distintos productos génicos que codifican y las diversas modificaciones fenotípicas observadas como resultado de la mutación de dichas secuencias. Puesto que el lenguaje, definido en los términos propuestos en este libro, parece ser una capacidad exclusivamente humana, resulta evidente que su análisis mediante esta segunda aproximación es inaceptable por motivos éticos. En consecuencia, las variantes mutadas de los hipotéticos genes relacionados con el lenguaje que resultan potencialmente analizables serán únicamente las generadas por azar en las poblaciones humanas e identificadas exclusivamente mediante la primera estrategia. No obstante, resulta concebible en el estudio de la cognición humana una “clonación comparativa” de los genes involucrados en la misma, es decir, su identificación a partir del análisis de genes previamente identificados y caracterizados en otros organismos, y cuya mutación dé lugar a alteraciones neurológicas y a trastornos cognitivos parecidos a los estudiados (fenotípicamente) en el hombre (vid. apartado 4.2). En lo que concierne específicamente al lenguaje, esta estrategia resulta particularmente productiva en el caso de aquellos genes que intervengan en la organización de circuitos, estructuras o centros neuronales homólogos a aquellos que en el ser humano intervienen en el procesamiento lingüístico. Hay que tener en cuenta, además, que siempre que se respeten determinadas consideraciones de tipo ético, en estos organismos las mutaciones pueden provocarse discrecionalmente; de hecho, la generación de individuos knockout (vid. infra), fundamentalmente en el ratón, que se ha elegido como organismo modelo, constituye una práctica habitual y muy productiva en la investigación neurocognitiva a nivel molecular.

86

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Con respecto al análisis de las mutaciones que se producen de forma aleatoria en las poblaciones humanas, habitualmente su identificación tendrá lugar fenotípicamente, esto es, mediante la caracterización clínica de diversos síndromes que incluyan algún tipo de trastorno lingüístico. No obstante, para la identificación de los genes afectados pueden seguirse dos estrategias metodológicas diferentes. En la “clonación funcional” se parte generalmente de la caracterización bioquímica de un determinado compuesto biológico, cuya presencia, o cuya acumulación o degradación anormales, suele ser la causa del trastorno (lingüístico) y cuya ruta biosintética o catabólica se conoce habitualmente a nivel bioquímico y/o genético (probablemente en otros organismos). En cambio, la “clonación posicional” se utiliza cuando se desconoce tanto la secuencia del gen implicado en el trastorno cognitivo que se desea analizar, como la actividad biológica de la proteína codificada por el mismo, y especialmente cuando no se dispone de información adicional acerca de las causas moleculares de un trastorno análogo u homólogo en otras especies, de forma que no puede recurrirse a la clonación comparativa. La clonación posicional permite idealmente asociar un fenotipo lingüístico determinado a un fragmento cromosómico concreto, que se desea lo más pequeño posible, el cual posteriormente podrá ser secuenciado, con objeto de determinar la naturaleza y la estructura del gen o de los genes contenidos en el mismo y, por extensión, de los productos génicos derivados de ellos: la mutación de alguno de estos genes debería ser la causa (o un componente causal significativo) del trastorno lingüístico observado.

4.2.

Clonación comparativa de los “genes del lenguaje”

En principio, y como se ha apuntado en el apartado anterior, el análisis de genes homólogos u ortólogos en otros organismos constituye, a nivel molecular, una herramienta imprescindible para la búsqueda de los genes correspondientes en el ser humano. No obstante, si bien el grado de homología de una secuencia de ADN puede determinarse con total exactitud, no sucede lo mismo con la homología (que puede ser analogía) a nivel conductual, la cual debe ser demostrada, y no asumida, cuando se empleen modelos animales para el estudio de las bases moleculares de comportamientos humanos (Wahlsten, 1999). En el caso concreto del lenguaje, es evidente que esta aproximación se ve más limitada de lo habitual debido a la peculiar idiosincrasia del sistema comunicativo humano. Con todo, se ha argüido durante mucho tiempo que el estudio de otras especies (especialmente de los primates superiores) es esencial para entender los orígenes del comportamiento humano, puesto que permite analizar la manera en que la selección natural ha moldeado, entre otros rasgos, la organización social o las capacidades cognitivas de los seres vivos y, en particular, de las especies vivas más próximas al ser humano. De todos modos, esta posible relación filogenética a nivel conductual entre el hombre y los primates más evolucionados se ve complicada por el hecho de que los seres humanos muestran un conjunto de rasgos derivados no compartidos con ninguno de ellos, como la cultura, la complejidad tecnológica y, desde luego, el propio lenguaje (Silk, 2001). Hechas estas salvedades, conviene precisar que sí resulta factible, en cambio, a la vez que particularmente atractiva, la realización de un análisis comparado de los mecanismos moleculares involucrados en el desarrollo de las estructuras neuronales responsables del lenguaje en la especie humana, utilizando para ello la información molecular recabada en otros organismos (con independencia de la función que dichas estructuras puedan desempeñar en ellos) y de manera semejante a como se ha hecho a la hora de establecer su filogenia en términos anatómicos y/o fisiológicos. Así, y como se discutirá de forma pormenorizada en el siguiente capítulo del libro, numerosos investigadores consideran que el lenguaje, o algunos de sus componentes, podría haber surgido de la reutilización o del cambio de función de determinadas estructuras neuroanatómicas, seleccionadas inicialmente para satisfacer otros fines diferentes al de la comunicación. El análisis genético del desarrollo y el funcionamiento de estas estructuras en especies próximas a la humana podría constituir una estrategia apropiada para la clonación (comparativa) de los genes implicados en la organización y la actividad de los centros lingüísticos en nuestra especie. Un área especialmente atractiva en este sentido sería, en particular, la de Broca, dado que los primates presentan una región homóloga a la misma, si bien contiene neuronas especulares implicadas en el control motor manual (Rizzolatti y Arbib, 1998; vid. apartado 5.3.6.1).

4.3 Clonación funcional de los “genes del lenguaje”

87

La utilización de organismos modelo presenta, por otra parte, y como se ha apuntado anteriormente, una ventaja fundamental desde el punto de vista de la biología molecular, a saber, la posibilidad de realizar mutaciones dirigidas con objeto de modificar (knockdown) o anular (knockout) la expresión de genes de interés (Joyner, 1993), implicados presumiblemente en los procesos cognitivos objeto de estudio. Habida cuenta el carácter multifactorial de cualquier comportamiento humano y las complejas interacciones que se establecen entre los genes y multitud de factores ambientales (vid. supra), se hace necesaria la adopción de herramientas de análisis particularmente potentes. Al margen de las destinadas al análisis estadístico de las relaciones genotipo-fenotipo (que tanta importancia tendrán en la clonación posicional, como se discute a continuación) o de las ideadas para una optimización de la clonación y la manipulación de secuencias de ADN, una de las más relevantes será, en un futuro próximo, la fenómica (en oposición a la genómica). La fenómica puede caracterizarse como una estrategia multidisciplinar de análisis de los fenotipos complejos que resultan de la mutación de los genes implicados en el desarrollo y en el mantenimiento de comportamientos complejos, utilizando para ello como disciplinas auxiliares a la bioinformática y a la neurociencia del comportamiento (Gerlai, 2002). Esta fenómica deberá incluir necesariamente aparatos estadísticos de validación de los resultados obtenidos en los experimentos de knockdown y knockout que sean lo suficientemente restrictivos como para poder detectar variaciones moderadas o poco apreciables en el comportamiento y que, en consecuencia, permitan realizar de forma fundada inferencias acerca de los comportamientos homólogos a los estudiados en el caso del ser humano. Por otro lado, conviene tener presente que este tipo de experimentos de knockdown y knockout permite evaluar de forma particularmente precisa los posibles cambios de función experimentados por los genes a lo largo de la ontogenia, dado que es posible realizar todo tipo de análisis embrionarios. De todos modos, también en el análisis del comportamiento y de la cognición humanos mediante esta estrategia se está tendiendo progresivamente a abandonar una perspectiva reduccionista de los mismos (Beckwith, 1996; Chenchik et al., 1998), de modo que comienza a preferirse realizar análisis fenotípicos del resultado de la alteración de la expresión del mayor número de genes posible (idealmente de todo el genoma), en lugar de limitarse a llevar a cabo análisis del efecto fenotípico que tienen las mutaciones únicas sobre determinados rasgos cognitivos (Wahlsten, 1999). Por lo demás, la clonación comparativa no es especialmente compleja desde el punto de vista metodológico, puesto que para ello basta recurrir a sondas heterólogas generadas a partir de secuencias conservadas presentes en los genes homólogos u ortólogos caracterizados en los modelos animales, las cuales se utilizarán para el escrutinio de las correspondientes genotecas humanas (genómicas o de ADNc). Uno de los genes que se ha identificado mediante esta estrategia ha sido RELN (vid. apartado 3.1), clonado mediante el escrutinio de una genoteca de ADNc cerebeloso con una sonda construida a partir del gen ortólogo de ratón, reelin (Reln) (D’Arcangelo et al., 1995).

4.3. 4.3.1.

Clonación funcional de los “genes del lenguaje” Consideraciones metodológicas

Como se ha discutido anteriormente, la clonación funcional constituye un método empleado comúnmente en el análisis molecular de trastornos cognitivos, de forma que puede aplicarse a la búsqueda de los genes relacionados con el lenguaje. La clonación funcional resulta factible siempre y cuando el trastorno que da lugar a la disfunción lingüística (la cual es habitualmente una más entre otras características sindrómicas y otras alteraciones de índole cognitiva) se deba a la presencia o a la ausencia de un determinado compuesto, del que se conoce la identidad y la función de las enzimas que participan en su biosíntesis o en su degradación. En estos casos, la clonación pasa por recurrir al escrutinio de genotecas de ADNc o genómicas humanas utilizando sondas heterólogas generadas a partir de determinados fragmentos de las secuencias de los genes que en otros organismos codifican las enzimas que forman parte de la ruta biosintética afectada. Si, por el contrario, sólo se ha logrado caracterizar bioquímicamente el compuesto en cuestión, o mejor aún, la enzima (o enzimas) implicada(s) en su biosíntesis o su catabolismo, pero se desconoce, en cambio, la secuencia del gen responsable de la síntesis de la misma en otros organismos, resultará necesario proceder al escrutinio de genotecas de expresión (Brzustowicz, 1998).

88

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Numerosas afecciones metabólicas comprometen en distintos grados las capacidades cognitivas del individuo, incluyendo el lenguaje; aquellas enfermedades metabólicas que presentan un patrón hereditario son candidatos idóneos para la clonación funcional de genes involucrados en trastornos lingüísticos. En la mayoría de los casos la deficiencia enzimática afecta, sin embargo, a numerosos tejidos, de manera que la sintomatología de estos trastornos nunca es exclusivamente lingüística. A continuación se exponen brevemente algunos de los trastornos metabólicos de origen genético que comprometen en mayor o menor medida la capacidad de procesamiento lingüístico del individuo. Conviene precisar que en algunos casos la identificación del gen afectado se ha hecho por métodos alternativos a la clonación funcional (escrutinios de EST, escrutinios de genotecas de ADNc correspondientes a determinadas condiciones fisiológicas o estados patológicos, clonación comparativa o clonación posicional).

4.3.2.

Algunos ejemplos significativos de trastornos metabólicos que afectan al lenguaje

Homeostasis hormonal. La hormona tiroidea desempeña un papel fundamental en la regulación fisiológica del desarrollo del cerebro y sus niveles parecen correlacionarse positivamente con el grado de desarrollo, en términos ontogenéticos y filogenéticos, de habilidades cognitivas superiores. Así, por ejemplo, los niveles de la hormona tiroidea son más elevados en el plasma de los primates en comparación con otras especies de mamíferos (Gagneux et al., 2001). Por otro lado, la resistencia a la hormona tiroidea, motivada por la insensibilidad de la pituitaria y de los tejidos periféricos a la misma, se manifiesta fenotípicamente en forma de diversas alteraciones del lenguaje. Se han detectado hasta veinte mutaciones diferentes en la región del gen THRB, localizado en 3p24.3, que codifica el dominio de unión a la hormona del receptor de tipo E. Dichas mutaciones se agrupan fundamentalmente en dos de los exones (o regiones codificadoras) del gen, si bien los individuos que presentan mutaciones que afectan al exón 9, que codifica el subdominio tau/dimerización, poseen normalmente una discapacidad lingüística más acusada, la cual se manifiesta en forma de problemas articulatorios más graves y/o un menor cociente intelectual con respecto a aquellos que presentan mutaciones en el exón 10, que codifica el subdominio L2 del receptor. Como suele ser normal, el ambiente condiciona de forma sustancial la manifestación fenotípica de estas mutaciones (Mixson et al., 1992). Metabolismo de los azúcares. El metabolismo de los azúcares parece desempeñar un papel fundamental en la correcta organización y el adecuado funcionamiento de los centros neuronales relacionados con el lenguaje. •

El caso más extremo lo constituye seguramente el que concierne al metabolismo de la manosa. Las mutaciones en el gen POMT1, localizado en 9q34.1 (Jurado et al., 1999), o en el gen POMT2, localizado en 14q24.3 (Willer et al., 2002), que codifican sendas proteínas homólogas a la O-manosiltransferasa de Saccharomyces cerevisae, dan lugar al denominado síndrome de Walker-Warburg (Beltran-Valero de Bernabe et al., 2002; van Reeuwijk et al., 2005), entre cuyos síntomas más característicos se encuentra la aparición de una lisencefalía (aunque en ausencia de microcefalia, a diferencia de lo que sucede en el caso de la mutación del gen LIS1), de una citoarquitectura cerebrocortical anormal y de numerosas heterotopías en la neuroglía (Walker, 1942; Pagon et al., 1978; Whitley et al., 1983; Dobyns et al., 1989). En general, la muerte suele sobrevenir antes del primer año de vida. No obstante, existe una forma más leve del trastorno, asociada a la presencia de distrofia muscular y que recibe la denominación de distrofia muscular congénita de Fukuyama, en la cual el desarrollo prosigue de forma más o menos normal, de manera que el niño es capaz de adquirir el lenguaje y no presenta anomalías cerebrales graves, pero sí un retraso mental significativo (Toda et al., 1995). La O-manosilación es una de las modificaciones más importantes que sufren las proteínas en los organismos eucarióticos (Strahl-Bolsinger et al., 1999; Spiro, 2002). Durante el desarrollo embrionario del ratón el gen Pomt1 se expresa abundantemente en el tubo neural, en el ojo y en el mesénquima, que son también las zonas preferentes de expresión en el caso del ser humano; su inactivación completa resulta letal en fases muy tempranas de la embriogénesis (Willer et al., 2004). El síndrome de Walker-Warburg también se ha asociado con la mutación en el gen FKRP, localizado en 19q13.3, que codifica una proteína relacionada con la fukutina (Beltran-Valero de Bernabe et al., 2004). Del mismo modo, un fenotipo semejante se ha asociado con la mutación del gen FCMD, localizado en 9q31, que codifica la propia fukutina (Silan et al., 2003).

4.3 Clonación funcional de los “genes del lenguaje”

89

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La mutación del gen GLUT1 (SLC2A1), que codifica un transportador de glucosa, da lugar a diversos trastornos a nivel neurológico, que incluyen una encefalopatía asociada al desarrollo, convulsiones, microcefalia y espasticidad, así como diversos tipos de sucesos paroximales, mientras que en lo que concierne al desarrollo cognitivo, suele advertirse un cierto retraso en el aprendizaje, que afecta en determinados casos al lenguaje y al habla (Wang et al., 2005). La mutación del gen parece interferir en el normal desarrollo y/o funcionamiento de los sistemas piramidal, extrapiramidal y cerebelar (Wang et al., 2005). El patrón de herencia del síndrome es autosómico dominante (Klepper et al., 2001). El gen está localizado en 1p35-p31.3 y la proteína que codifica se encarga del transporte de glucosa al interior del cerebro a través de la barrera hematoencefálica (Agus et al., 1997).

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En la galactosemia clásica la excesiva acumulación de galactosa, que se debe a la existencia de una mutación puntual (Q188R) en el gen GALT, que codifica la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa y que se encuentra localizado en 9p13 (Elsas y Lai, 1998), va asociada, entre otros síntomas, a una dispraxia verbal (Robertson y Singh, 2000). Por su parte, la UDP-galactosa-4-epimerasa, que cataliza la interconversión entre UDP-galactosa y UDP-glucosa, así como la epimerización de UDP-N-acetilglucosamina en UDP-N-acetilgalactosamina (Piller et al., 1983), está codificada por el gen GALE, localizado en el cromosoma 1 (1p36-p35) (Daude et al., 1995). Se ha descrito que la mutación de este gen da lugar, entre otros síntomas, a un déficit motor y mental, que origina un retraso general en el desarrollo del lenguaje y de otras capacidades cognitivas (Quimby et al., 1997). También Alano et al., (1998) han asociado la existencia de un retraso motor y lingüístico a la presencia de dos mutaciones en la secuencia de este gen.

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Finalmente, merece la pena comentar el caso de los ácidos siálicos y su importante papel en el desarrollo del sistema nervioso. La enfermedad de Salla aparece como consecuencia de una mutación del gen SLC17A5 (que, en este caso, se ha clonado posicionalmente), localizado en 6q14-q15, el cual codifica una sialina, una molécula transmembranal que presenta una elevada homología con otros transportadores de membrana (Verheijen et al., 1999) y que está involucrada en el almacenamiento de ácidos siálicos. La enfermedad de Salla es un proceso neurodegenerativo que puede dar lugar a una regresión cerebelosa y cuyos síntomas comienzan a manifestarse al cabo del primer año de vida, de manera que, en lo que atañe específicamente al lenguaje, termina estando ausente por completo en la edad adulta, lo que va asociado a una disminución particularmente evidente del nivel de inteligencia (Martin et al., 2003). Parece plausible que la pérdida de la función cerebelosa se encuentre en la base de la degradación lingüística (y motora) asociada a este síndrome (sobre el papel del cerebelo en el procesamiento del lenguaje, vid. específicamente el apartado 1.2). Por otro lado, y desde un punto de vista filogenético, es importante recordar que el perfil bioquímico de este grupo de moléculas glucídicas en los tejidos cerebrales podría estar relacionado con la organización de la arquitectura cerebral moderna, de forma que, como se discute en el apartado 5.3.4.3, los cambios en el mismo a lo largo de la historia evolutiva de los homínidos podrían correlacionarse positivamente con determinadas variaciones en la macroarquitectura cerebral, necesarias para la aparición del lenguaje, en concreto con las variaciones acaecidas en el tamaño del cerebro a lo largo del proceso evolutivo que ha conducido a la aparición del hombre moderno (vid. sobre esta cuestión el apartado 5.3.3).

Metabolismo de glucoesfingolípidos. Una particular relevancia, debido a sus repercusiones neurocognitivas, presenta la alteración de los gangliósidos. Los gangliósidos son glucoesfingolípidos que contienen ácidos siálicos y desempeñan diversas funciones biológicas de gran importancia en el sistema nervioso, entre las que pueden destacarse la estabilización cerebral y una correcta interacción entre las neuronas y las células gliales (Proia, 2004; Yamashita et al., 2005). El tipo y la abundancia de gangliósidos varía de unas zonas a otras del cerebro, así como durante las diferentes etapas de la ontogenia cerebral (Kracun et al., 1992; Kotani et al., 1993). La molécula precursora para la biosíntesis de la mayoría de los gangliósidos es el GM3 (sialosil-lactosilceramida). •

La mutación del gen SIAT9 (ST3GAL5), localizado en 2p11.2, da lugar a un trastorno conocido como síndrome epiléptico infantil de los Amish, que se caracteriza por la presencia de convulsiones y una detención del desarrollo, y, desde el punto de vista cognitivo, por la ausencia de lenguaje hablado, que podría ir asociado a una atrofia cerebral difusa en la etapa adulta (Simpson et al., 2004). El gen codifica una ST3 E-galactósido D-2,3sialiltransferasa 5, una proteína de membrana de tipo II localizada en el apartato de Golgi y encargada de la síntesis de GM3 a partir de lactosilceramida (Ishii et al., 1998). Los individuos afectados por la mutación del

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

gen carecen de GM3 y de todos sus derviados metabólicos, y presentan, consecuentemente, niveles anormalmente elevados de lactosilceramida. •

Del mismo modo, la mutación del gen GALC, localizado en 14q.31, da lugar a diversos trastornos neurológicos, que pueden afectar al desarrollo y al funcionamiento psicomotor, y que se deben a la desmielinización de los axones que constituyen la materia blanca del sistema nervioso central y periférico (Wenger et al., 1997; Wenger et al., 2000; Husain et al., 2004). El gen codifica una galactosilceramidasa, una enzima lisosómica implicada en el catabolismo del principal componente lipídico de la mielina, la galactosilceramida (Chen et al., 1993; Luzi et al., 1995).

Metabolismo de la creatina. El metabolismo de la creatina parece tener una gran importancia para el correcto funcionamiento del sistema nervioso central. La mutación del gen SLC6A8, localizado en Xq28 y que codifica un transportador de creatina-fosfocreatina, suele dar lugar a una ausencia de creatina en el cerebro. La gravedad de la afección depende, lógicamente, del sexo del paciente, de forma que en los individuos masculinos aparece un retraso mental más acusado que en los femeninos heterocigóticos. Frecuentemente, el retraso mental va asociado a diversos problemas articulatorios (Bizzi et al., 2002; Hahn et al., 2002) y lingüísticos (Salomons et al., 2001). Metabolismo de la carnitina. Una sintomatología parecida se advierte en el caso de la mutación del gen SLC22A5, localizado en 5q31, que codifica un transportador de carnitina dependiente de sodio (Wu et al., 1998), de manera que la disminución en los niveles de carnitina conlleva, entre otros trastornos, la existencia de un retraso cognitivo que compromete al lenguaje y que, en general, remite con un aporte en la dieta del compuesto deficitario (Wang et al., 2001). Metabolismo de los lípidos. Respecto al metabolismo lipídico, conviene señalar que la ausencia de actividad 7-dehidrocolesterol reductasa parece ser la causa del denominado síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) (Tint et al., 1994), caracterizado, entre otros síntomas, por un retraso cognitivo y por trastornos lingüísticos de distinta gravedad (Tierney et al., 2001; Mueller et al., 2003). El gen correspondiente, denominado DHCR7, se ha localizado en el cromosoma 11 (11q12-q13) (Wassif et al., 1998) y se expresa fundamentalmente en las glándulas adrenales, el hígado, los testículos y el cerebro. La enzima que codifica se encarga del penúltimo paso de la biosíntesis de los esteroles (Moebius et al., 1998). Se ha sugerido que los síntomas característicos del trastorno podrían deberse a un incorrecto funcionamiento de diversas proteínas responsables del control de la embriogénesis, algunas de las cuales sólo son funcionales si se modifican postraduccionalmente añadiéndoles un residuo de colesterol (Porter et al., 1996) (un caso de este tipo sería el de la proteína SHH [Cooper et al., 2003; vid. apartado 5.3.3]) Metabolismo del azufre. La sulfocisteinuria está causada por una deficiencia en la enzima sulfito oxidasa. Aunque suele ser letal, se han descrito casos más leves del trastorno que, entre otros síntomas, se caracterizan por un desarrollo mínimo del lenguaje (Barbot et al., 1995). En general, las distintas variantes de la enfermedad se deben a la presencia de diferentes mutaciones puntuales en la secuencia del gen SUOX (Kisker et al., 1997), localizado en 12q13.2. Metabolismo de los ácidos orgánicos. La 3-D-metilglutaconicaciduria de tipo I se debe a la mutación del gen AUH, que codifica una enoíl-CoA hidratasa y que se encuentra localizado en 9q22.31 (Nakagawa et al., 1995; Ijlst et al., 2002). El trastorno está causado por la existencia de niveles anormalmente elevados de ácido 3-Dmetilglutacónico y de su derivado el ácido 3-metilglutárico, y cuenta con una manifestación fenotípica muy heterogénea, si bien los casos más leves se caracterizan, entre otros síntomas, por un retraso en el desarrollo del lenguaje, mientras que en los más graves suele existir una atrofia de los ganglios basales y verse afectado el cerebelo (Gibson et al., 1998), que son dos regiones que, como se discutió en el capítulo 1, constituyen parte del sustrato neuronal del lenguaje. Existen otros tres tipos adicionales de D-metilglutaconicaciduria, causadas por la mutación de genes diferentes. La de tipo II se debe a la mutación del gen TAZ, localizado en Xq28 (Bione et al., 1996), mientras que la de tipo III está originada por la mutación del gen OPA3, localizado en 19q13.2-q13.3 (Anikster et al., 2001). En general, la gravedad del trastorno y la mayor incidencia de problemas de carácter cognitivo suelen estar asociadas a una mayor concentración de los metabolitos implicados en el mismo, aunque también a la circunstancia de que el gen afectado se exprese en el cerebro. Así, la existencia de un déficit de tipo cognitivo no suele ser habitual en las metilgluconicacidurias de tipo II y III, en las que la concentración de

4.3 Clonación funcional de los “genes del lenguaje”

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metilglutaconato y metilglutarato es menor (además, el gen TAZ se expresa únicamente en el músculo cardíaco y esquelético [Bione et al., 1996]) En cambio, en la de tipo IV, de la que se desconoce el gen implicado, se advierte en los individuos afectados un retraso psicomotor grave, que suele ir acompañado de una disgenesia cerebelar (Chitayat et al., 1992). Metabolismo de los aminoácidos. •

Stoppoloni et al. (1978) han descrito una asociación entre un nivel anormalmente elevado de ornitina endógena y la ocurrencia de diversas anomalías estructurales y funcionales (fundamentalmente oculares y cerebrales), que, entre otras afecciones, dan lugar a un retraso mental leve, el cual va unido a un retraso en la adquisición del lenguaje, así como a diversos defectos articulatorios. El exceso de ornitina se debe a la mutación del gen OAT, localizado en 10q26, que codifica la ornitina aminotransferasa (Mitchell et al., 1988). Del mismo modo, la alteración del metabolismo de la glicina da lugar a un trastorno que se denomina encefalopatía glicínica. Mientras que las variantes neonatales suelen producir la muerte, se han descrito, asimismo, algunas formas infantiles o atípicas, que sólo aparecen una vez que han transcurrido varios meses de desarrollo normal (Tada y Hayasaka, 1987) y que suelen caracterizarse por la existencia de agresividad, un retraso mental leve y diversos trastornos lingüísticos, fundamentalmente de índole expresiva (Cole y Meek, 1985; Flusser et al., 2005). La encefalopatía glicínica se debe a la mutación de alguno de los cuatro genes que codifican los polipéptidos que integran el sistema enzimático encargado del catabolismo de este aminoácido: el gen GLDC, situado en 9p22, que codifica la proteína P, una enzima con actividad glicina descarboxilasa dependiente de piridoxal fosfato (Kume et al., 1990; Takayanagi et al., 2000); el gen GCSH, situado en 16q24, que codifica la proteína H, una proteína que contiene ácido lipoico (Hiraga et al., 1988; Koyata e Hiraga, 1991); el gen GCST (AMT), localizado en 3p21.2-p21.1, que codifica la proteína T, una enzima dependiente de tetrafolato con actividad aminometiltransferasa (Nanao et al., 1994a; Nanao et al., 1994b); y el gen GCSL (DLD), localizado en 7q31-q32, que codifica un cuarto componente del complejo aún por caracterizar.

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Por otro lado, la mutación del gen ASPA, localizado en 17pter-p13, da lugar a la denominada enfermedad de Canavan. Se trata de un trastorno neurodegenerativo que afecta fundamentalmente al órgano de Corti (Ishiyama et al., 2003), si bien el fenotipo depende en gran medida de los niveles de ácido N-acetil-L-aspártico existentes en los tejidos cerebrales. La razón para ello es que el gen codifica una aspartatoacilasa (Kaul et al., 1993; Kaul et al., 1994), encargada de la hidrólisis enzimática del ácido N-acetil-L-aspártico en aspartato y acetato (Le Coq et al., 2006). Los trastornos neurológicos ocasionados por la mutación del gen se deben a la existencia de un proceso progresivo de desmielinización axónica y al desarrollo de una leucodistrofia (Surendran et al., 2003; Namboodiri et al., 2006). Del mismo modo, suele ser característica en esta enfermedad la aparición de una degeneración esponjosa del tejido nervioso, que va acompañada de un aumento anormal del tamaño de los astrocitos, que no afecta, sin embargo, a las neuronas (Matalon et al., 1989). En los casos más graves puede llegarse a un estado vegetativo y, finalmente, a la muerte (cf. Feigelman et al., 1991). Janson et al. (2006) han descrito sendos casos en heterocigosis en los que los niveles de N-acetil-L-aspártico eran inferiores a lo esperado (a pesar de que el nivel de actividad enzimática era extremadamente bajo), caracterizados por un trastorno cognitivo y social leve, que no afectaba, sin embargo, al lenguaje.

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Finalmente, la fenilcetonuria es un trastorno metabólico que da lugar a un cierto retraso mental y a diversos trastornos cognitivos (Anderson et al., 2004); en algunos casos se produce una disfunción prefrontal que afecta a la fluidez fonémica y a diversos procesos semánticos, como la capacidad de agrupamiento (White et al., 2001). El trastorno está provocado por la existencia de niveles anormalmente elevados de fenilalanina (Pietz, 1998; Rouse et al., 2000; Kahler y Fahey, 2003), los cuales pueden deberse a diferentes causas (Scriver et al., 1994), aunque una de las más importantes suele ser la ausencia de actividad fenilalanina hidroxilasa (Scriver et al., 1995). Esta actividad es compleja, en el sentido de que la enzima responsable de la misma consiste en un homotetrámero y de que existen diferentes isoformas de ella. El polipéptido está codificado por el gen PAH, situado en 12q24.1 (Guttler y Woo, 1986). Los efectos neurológicos de los niveles anormalmente elevados de fenilalanina en el cerebro no se deben directamente al incremento de este aminoácido (y la concomitante disminución de la concentración de metionina y tirosina), sino a un descenso en la concentración de dopamina, a una disminución de la biosíntesis proteica y a una desmielinización axónica (Surtees y Balu, 2000). Asimismo, suele advertirse un descenso de la transmisión sináptica glutamatérgica, aunque no de la gabérgica (Martynyuk

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

et al., 2005). Gassio et al. (2005), por ejemplo, han evaluado estadísticamente diferentes capacidades cognitivas en enfermos de fenilcetonuria (antes y después del tratamiento dietario), incluyendo las capacidades expresivas y la memoria verbal, siendo su conclusión más relevante la de que se hallan disminuidas significativamente con respecto a los individuos sanos. Alteraciones del funcionamiento y del procesamiento lisosomales. Debido a sus efectos sobre el perfil neurocognitivo, merece la pena discutir las repercusiones sobre el lenguaje de la alteración del correcto funcionamiento de determinados orgánulos y procesos subcelulares, en particular, de los mecanismos de almacenamiento lisosomal. En este caso el trastorno viene causado habitualmente por una anormal acumulación de determinados compuestos dentro del lisosoma, fundamentalmente de azúcares y lípidos, pero también de otro tipo de moléculas con una mayor influencia sobre el funcionamiento del sistema nervioso, como los derviados de los ácidos siálicos discutidos anteriormente. •

La mucolipidosis de tipo IV es un trastorno neurodegenerativo debido específicamente a un defecto en el mecanismo de almacenamiento lisosomal. El proceso de exocitosis depende de la fusión de los denominados endosomas con los lisosomas, los cuales posteriormente se fusionan con la membrana celular. Este proceso es dependiente de Ca2+. A su vez, el incremento de la concentración local de Ca2+ depende de la presencia de canales específicos, uno de los cuales está codificado por el gen MCOLN1 (Bassi et al., 2000; Sun et al., 2000). En los individuos afectados por esta enfermedad la tasa de fusión de los endosomas y de los lisosomas se ve reducida, al disminuir, debido a la mutación del gen, los niveles de Ca2+ (LaPlante et al., 2002; LaPlante et al., 2004), de forma que se produce una anormal acumulación de mucopolisacáridos y de lípidos en el interior de estos últimos. El gen MCOLN1 está localizado en 19p13.3-p13.2 y codifica una proteína con seis dominios transmembrana, un canal en poro putativo y una porción carboxiloterminal con un péptido diana lisosomal/ endosomal (Sun et al., 2000). Entre los síntomas neurológicos y cognitivos característicos del trastorno pueden mencionarse un retraso psicomotor, que se hace evidente al final del primer año de vida (Merin et al., 1975), una regresión precoz del desarrollo (Tellez-Nagel et al., 1976), o incluso un retraso del desarrollo acompañado de microcefalia (Crandall et al., 1982). En general, el deterioro cognitivo (entre otras afecciones) se suele ir acentuando con el tiempo, de modo que, por ejemplo, el desarrollo cognitivo de los individuos descritos por Chitayat et al. (1991) no supera el habitual a los 12-15 meses de vida. Desde el punto de vista lingüístico, resulta interesante la observación realizada por Goldin et al. (2004) acerca de un individuo afectado de mucolipidosis de tipo IV que carecía de lenguaje hablado, pero que a la edad de cuatro años disponía de un código de veinte signos que le permitía comunicarse con sus progenitores. Del mismo modo, Frei et al. (1998) determinaron que la práctica totalidad de sus pacientes afectados por el trastorno presentaba depósitos anormales de ferritina en el tálamo y en los ganglios basales (áreas cuya importancia para el procesamiento lingüístico se ha venido subrayando reiteradamente), así como una atrofia cerebelar y cerebral en el caso de los de mayor edad, en los que la enfermedad había progresado en mayor medida.

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Un tipo alternativo de patología lisosomal se debe a la mutación del gen NAGA, localizado en 22q11, que codifica una D-N-acetilgalactosaminidasa encargada de la hidrólisis catalítica dentro del lisosoma de los residuos de D-Nacetilgalactosaminil de determinados glicoconjugados (Wang et al., 1990; Wang y Desnick, 1991). La mutación del gen resulta fenotípicamente heterogénea, si bien las distintas manifestaciones clínicas suelen agruparse bajo la denominación de enfermedad de Schindler, de la que se han descrito tres tipos (Desnick y Schindler, 2001): el tipo I es una clase de distrofia neuroaxonal caracterizada por la presencia de esferoides en las terminaciones de los axones de la materia gris (Wang et al., 1988) y se manifiesta en la infancia en forma de un trastorno del desarrollo que va acompañado de un rápido deterioro psicomotor, que hace que entre los dos y los cuatro años de vida se produzca una regresión de las capacidades lingüísticas, entre otras habilidades cognitivas (Van Diggelen et al. 1987; Van Diggelen et al., 1988; aunque vid. también Bakker et al., 2001 para una discusión crítica); el tipo II también se conoce como enfermedad de Kanzaki y se caracteriza por una anormal acumulación en el interior del lisosoma de sialoglicopéptidos, así como por la aparición en el estado adulto de un angioqueratoma y un trastorno intelectual leve, detectándose una degeneración neuroaxonal periférica y una atrofia cerebral (Kanzaki et al., 1993; Umehara et al., 2004); el tipo III, por último, es un trastorno intermedio, caracterizado por disfunciones neurológicas que pueden ser leves o moderadas, y que dan lugar a un retraso psicomotor desde los primeros años de vida (Keulemans et al., 1996).

4.3 Clonación funcional de los “genes del lenguaje”

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Por otro lado, bajo el término clínico de mucopolisacaridosis se engloban diferentes síndromes que tienen causas genéticas dispares. Algunos, como el síndrome de Hurler o el de Scheie, tienen su origen en la ausencia de actividad D-L-iduronidasa, una enzima lisosomal implicada en la degradación de glucosaminoglicanos (GAGs) o mucopolisacáridos. La acumulación de GAGs parcialmente degradados provoca diversas alteraciones en el funcionamiento celular, tisular y orgánico, entre las que Neufeld y Muenzer (2001) señalan la aparición de un retraso en el desarrollo a partir de los 12-24 meses de vida (de forma que no se supera el correspondiente a los 2-4 años de edad), el cual termina dando lugar a una adquisición incompleta de la competencia lingüística, causada seguramente por el retraso cognitivo general que manifiesta el individuo, pero debida quizás también a la existencia de problemas auditivos y articulatorios. La deficiencia enzimática se debe a la mutación del gen IDUA (Bunge et al., 1995), localizado en la región 4p16.3. Un tipo diferente de mucopolisacaridosis es la mucopolisacaridosis de tipo IIIA, también conocida como síndrome de Sanfilippo de tipo A, causada por la mutación del gen SGSH (Blanch et al., 1997; Montfort et al., 1998). Se trata de un trastorno en el proceso de almacenamiento lisosomal provocado por una degradación inadecuada del heparán sulfato, causada por la ausencia de actividad heparán N-sulfatasa (Esposito et al., 2000). El síndrome se caracteriza, en general, por una degeneración acusada del sistema nervioso central, que comienza entre los dos y los seis años de edad, si bien las alteraciones neurológicas suele aparecer a partir de los seis años de vida; la muerte suele producirse hacia los veinte o los treinta años, siendo aparentemente esta variante la más severa (van de Kamp et al., 1981). Como consecuencia de la degeneración neurológica, suele aparecer precozmente un retraso mental grave, el cual da lugar a alteraciones significativas del comportamiento, a una demencia y a un retraso en el desarrollo lingüístico. El gen SGSH, localizado en 17q25.3, está constituido por ocho exones (Karageorgos et al., 1996) y codifica una N-sulfoglucosamín sulfohidrolasa (Scott et al., 1995), una de las cuatro enzimas responsables de la degradación del heparán sulfato. El gen presenta un patrón de maduración alternativa, de forma que se han detectado hasta tres transcritos diferentes, de 3,1, 4,3 y 7,1 kb (Scott et al., 1995).

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Por su parte, la mutación del gen MANBA da lugar a la denominada E-manosidosis (Alkhayat et al., 1998; Sedel et al., 2006), entre cuyos síntomas más habituales se encuentran la hiperactividad y la existencia de un retraso mental, que implica, asimismo, un retraso en la emergencia del lenguaje, advirtiéndose en ocasiones la aparición de tics fónicos (Wenger et al., 1986; Dorland et al., 1988; Sedel et al., 2006). Si bien no suelen apreciarse normalmente alteraciones neurológicas (Cooper et al., 1986), en determinadas especies animales el trastorno equivalente suele implicar la existencia de una desmielinización generalizada a nivel del sistema nervioso central y periférico (Jones et al., 1983). El gen MANBA, localizado en 4q22-q25, está formado por diecisiete exones y codifica una Emanosidasa, una enzima lisosomal que cataliza el último paso de la degradación de determinados residuos oligosacarídicos presentes en las glicoproteínas mediante la ruptura del enlace de tipo E existente entre la última molécula de manosa del oligosacárido y el esqueleto proteínico (Alkhayat et al., 1998). El gen se expresa principalmente en el páncreas, la placenta y el riñón, y en menor medida, en el hígado, el pulmón, el cerebro, el corazón y el músculo, detectándose en todos los casos un único transcrito de 3,7 kb (Alkhayat et al., 1998).

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Finalmente, la mutación del gen ARSA, localizado en 22q13.31-qter, da lugar a un complejo fenotipo que suele denominarse leucoencefalía o leucodistrofia metacromática (Gieselmann et al., 1994). En líneas generales, existen dos variantes del trastorno: una forma precoz, que se manifiesta al final de la niñez o al comienzo del período juvenil, y que se caracteriza por la aparición de una rigidez motora y de un deterioro mental que suele conducir a la muerte en pocos años (Masters et al., 1964; Gustavson y Hagberg, 1971); y una forma adulta, que suele manifestarse inicialmente en forma de trastornos psiquiátricos (Propping et al., 1986). En los individuos heterocigóticos no suelen apreciarse anomalías neurológicas, si bien suele verse afectada la capacidad de procesamiento espacial, aunque no así la de procesamiento lingüístico (Kohn et al., 1988). El gen codifica una arilsulfatasa A (Kreysing et al., 1990), una enzima lisosomal encargada de la hidrólisis de los residuos de galactosa-3-sulfato existentes en diversos lípidos, especialmente en los cerebrósidos-sulfato (Stein et al., 1989). Como consecuencia de la anormal acumulación de cerebrósido-3-sulfato (que forma la materia “metacromática” que da nombre al trastorno) se producen diversas alteraciones en la materia blanca (Waltz et al., 1987), que pueden originar, incluso, una atrofia subcortical (Marcao et al., 2005). En los ratones que presentan una deficiencia de esta enzima se observa, asimismo, una astrogliosis, una activación de la microglía y una alteración de la morfología de las dendritas de las células de Purkinje (Hess et al., 1996).

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Alteraciones del metabolismo mitocondrial (no respiratorio). Similar importancia a la que presentan las deficiencias metabólicas asociadas a enzimas citosólicas o lisosomales parece tener la ausencia de determinadas actividades enzimáticas mitocondriales. Así, por ejemplo, la glutaricacidemia de tipo I es un trastorno metabólico debido a la deficiencia de una enzima mitocondrial, la glutaril-CoA deshidrogenasa, que participa en el metabolismo de la lisina, la hidroxilisina y el triptófano. La enzima está codificada por un gen nuclear, denominado GCDH y localizado en 19p13.2 (Greenberg et al., 1994; Goodman et al., 1995). Esta deficiencia da lugar a una gliosis y a una pérdida neuronal en los ganglios basales, si bien también se ha detectado una atrofia del lóbulo temporal (Merinero et al., 1995); en ambos casos se trata de regiones cerebrales implicadas en el procesamiento lingüístico. Kyllerman et al. (1994) han constatado que las funciones cognitivas de estos individuos se encuentran menos afectadas que las motoras, de forma que, en el caso concreto del lenguaje, la recepción se ve menos afectada que la expresión. Un interés aún mayor tienen las enzimas implicadas en el metabolismo respiratorio mitocondrial. Como quiera que la evolución de estas enzimas podría haber desempeñado un papel relevante en la emergencia de algunas de las propiedades superiores del cerebro humano (cf. Grossman et al., 2001), la caracterización de los trastornos asociados a la mutación de los genes que las codifican se discutirá con mayor detalle en el apartado 5.3.4.1.

4.4. 4.4.1.

Clonación posicional de los “genes del lenguaje” Consideraciones metodológicas

Con una capacidad analítica mucho más importante que la inherente a la clonación funcional o a la clonación comparativa se encuentra la clonación posicional de los “genes del lenguaje”, que, como se ha apuntado, busca adscribir físicamente a una determinada región cromosómica, que se quiere lo más reducida posible, un fenotipo determinado, idealmente un trastorno lingüístico asociado a una patología en la que el lenguaje se vea afectado y cuyo carácter genético (esto es, heredable) se haya determinado por métodos clásicos; es lo que sucedería paradigmáticamente con determinados trastornos específicos del lenguaje (vid. apartado 4.5), que presentan generalmente un patrón de herencia autosómica, recesiva o, más frecuentemente, dominante (Lewis et al., 1993), y que, consecuentemente, constituyen un punto de partida idóneo para este tipo de análisis. La herramienta metodológica fundamental en la clonación posicional es el análisis de ligamiento, esto es, la determinación de la coheredabilidad del trastorno lingüístico cuya localización cromosómica desea establecerse con un número suficientemente elevado de marcadores genéticos polimórficos, cuya posición en cada cromosoma es conocida. En estas condiciones el análisis de ligamiento permite la identificación de un gen sin un conocimiento previo de su secuencia o de su estructura, ni, desde luego, de la función del producto resultante de su expresión (Fisher et al., 2003). Una vez acotada la región de interés (que idealmente debería ser inferior a los 10 centimorgan) es preciso generar una población de subclones solapantes que la cubran por completo, procediendo entonces a la clonación, secuenciación y análisis de cada uno de ellos, con objeto de determinar el gen (o los genes) que pueda contener y si se trata o no de secuencias funcionales, estableciendo en el primer caso la naturaleza del producto génico a que dan lugar y el papel fisiológico desempeñado por el mismo (Brzustowicz, 1998). El análisis de ligamiento tiene la desventaja de que exige hacer uso de un grupo de individuos cuyas relaciones de parentesco sean conocidas, pero, en cambio, permite reducir notablemente el número de marcadores genéticos que es necesario utilizar para acotar la región de interés. Así, por ejemplo, empleando tan sólo unos cuatrocientos marcadores altamente polimórficos el tamaño de las regiones que resultan ser positivas en los análisis de ligamiento oscila entre 10 y 30 Mpb, aunque, ciertamente, se trata de fragmentos de ADN que pueden contener todavía decenas o centenares de genes (Francks et al., 2002a). El tratamiento estadístico de los datos obtenidos a partir de este tipo de análisis resulta fundamental para la obtención de conclusiones significativas, de forma que se considera recomendable contemplar un umbral lo más elevado posible de significación (p d 0,05), utilizar diferentes tamaños de muestra y atender a la replicabilidad de los resultados obtenidos. El ligamiento puede ser, de esta manera, débil (escasamente significativo), sugestivo (moderadamente significativo) o significativo. Por otro lado, y dado el reducido tamaño de las muestras empleadas

4.4 Clonación posicional de los “genes del lenguaje”

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habitualmente en los análisis de ligamiento, deben contemplarse con gran cautela las posibles correlaciones que en algunos casos parecen existir entre determinados loci y determinados componentes (fenotípicos) de un carácter cognitivo complejo, las cuales pueden inducir a conclusiones erróneas acerca de la verdadera función de los genes y de la relación causal que existe entre éstos y el fenotipo (Francks et al., 2002a vid. también apartados 6.1 y 6.4). Dada la limitación que supone disponer de un número adecuado de linajes que, incluyendo individuos afectados por algún tipo de trastorno lingüístico, resulten ser a la vez lo suficientemente amplios desde el punto de vista estadístico como para poder obtener resultados significativos, se ha desarrollado un tipo de análisis alternativo al de ligamiento, denominado análisis de asociación, destinado a la identificación, en poblaciones constituidas por individuos cuya relación filogenética se desconoce, de genes relacionados con caracteres cognitivos complejos. Aunque se trata de una herramienta metodológica más eficaz a la hora de detectar las relaciones genotipo-fenotipo, tiene la desventaja de que exige la utilización de entre seiscientas y setecientas veces más marcadores genéticos polimórficos que el análisis de ligamiento (Cardon y Bell, 2001). Asimismo, hay que reseñar que este tipo de análisis parte de la asunción de que las variaciones del carácter cognitivo objeto de análisis que se observan en una población determinada se deben a la presencia de un número reducido de variantes génicas (Cardon y Bell, 2002), lo que no tiene por qué corresponderse necesariamente con la realidad. De hecho, si para cada locus involucrado en el lenguaje existiese un elevado grado de polimorfismo, incluso el análisis de asociación sería incapaz de detectar dichos loci. En un principio, el paradigma de la clonación posicional se aplicó a la disección molecular de patologías causadas por la disfunción de un único gen, en las que el fenotipo anómalo suele caracterizarse en términos de todo/nada (afectado/no afectado) (Collins, 1995). Sin embargo, su utilización se ha ido extendiendo progresivamente a la identificación de loci asociados a caracteres cuantitativos (QTLs) (Lander y Kruglyak, 1995), esto es, caracteres complejos que presentan un patrón de segregación mendeliana. En general, se considera que la mayoría de los caracteres cognitivos debería tratarse como QTLs (Belknap et al., 1997), desde el momento en que su variación se ha revelado como continua y resultante, como ya se ha discutido, de la compleja interacción entre los genes y el ambiente. En la práctica, los loci identificados mediante esta metodología representan un intervalo de confianza, estadísticamente significativo, de que un gen o varios genes, cuya función puede ser relevante para la emergencia o el funcionamiento de una determinada función cognitiva, se encuentren dentro de una determinada región cromosómica. Por esta razón, se hace particularmente necesario confirmar cuidadosamente la validez de los QTLs resultantes de los análisis de ligamiento o de asociación (Darvasi, 1998). Por otra parte, también hay que tener en cuenta que el hecho de que pueda determinarse un patrón de segregación mendeliana para un carácter complejo y que sea posible, incluso, situar físicamente el locus (o loci) asociado(s) sobre un mapa genético, no significa que se haya establecido la arquitectura genética del mismo, sino tan sólo (lo que a veces no es poco) la existencia real de un gen (o, más frecuentemente, de diversos genes) cuya disfunción, bajo determinadas condiciones ambientales y en una población determinada, da lugar al fenotipo estudiado o constituye un factor de riesgo para la aparición del mismo (Hofmann, 2003). Es necesario subrayar una vez más la importancia que en el fenotipo final tiene la interacción no lineal de los diferentes genes entre sí, y entre éstos y el ambiente, la cual difícilmente podrá predecirse a partir de la mera localización física de cualquiera de dichos genes en el cromosoma. En otras palabras, la relevancia de los resultados obtenidos a partir de los análisis de ligamiento (o de asociación) siempre se encontrará relativizada por el efecto del ambiente y por la influencia del acervo genético del individuo y del contexto ontogenético en que tiene lugar su desarrollo. Por otro lado, conviene tener presente, asimismo, que la mayor parte de los análisis de ligamiento y de asociación partían inicialmente de fenotipos anormales definidos en virtud de sus características clínicas, lo que solía dar lugar a unos resultados que parecían sugerir la participación de un mismo alelo en diferentes trastornos y/o una comorbilidad entre diferentes síndromes (lo cual no significa, en modo alguno, que ambos fenómenos no puedan suceder realmente, si bien conviene descartar aquellos casos debidos a este tipo de cuestiones metodológicas). Por esta razón, actualmente se prefiere recurrir al análisis de los denominados endofenotipos. Los endofenotipos pueden definirse como cualquier componente cuantificable del espacio comprendido entre un determinado proceso cognitivo o un determinado comportamiento y los genes. Los endofenotipos pueden tener un carácter cognitivo, neuroanatómico, neurofisiológico, endocrino o bioquímico (Gould y Gottesman, 2006). El análisis de los endofenotipos proporciona evidencias más directas de las causas genéticas de un determinado trastorno cognitivo

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

que el análisis sindrómico, justificando la idea de que la descomposición (o la deconstrucción) de los procesos cognitivos permite un análisis genético de los mismos más directo y exitoso (Gottesman y Gould, 2003). Asimismo, bajo el recurso metodológico al análisis de los endofenotipos subyace la idea de que resulta más fácil identificar los genes implicados en una determinada faceta de la cognición si se estudian aspectos concretos del funcionamiento del cerebro, a pesar de que cada uno de los genes así identificados sólo pueda explicar una pequeña parte de la varianza de la capacidad cognitiva en cuestión (aunque explicará, en cambio, gran parte de la varianza del endofenotipo a partir de cuyo análisis se haya identificado) (Leboyer et al., 1998; Almasy y Blangero, 2001). Por otra parte, el recurso al análisis de los endofenotipos no sólo contribuye a simplificar el diagnóstico de los trastornos cognitivos, sino que permite considerar con mayor fundamento, rigor y productividad la utilización de modelos animales de dichos trastornos, los cuales, en lugar de limitarse a ser meros análogos conductuales de los mismos, pueden proporcionar (y permitir el estudio de) componentes homólogos a los implicados los trastornos que afectan a la cognición humana (Gould y Gottesman, 2006). Si se quiere tener éxito en la identificación de los genes implicados en una determinada capacidad cognitiva resulta precisa, por consiguiente, una adecuada selección de los endofenotipos utilizados en los análisis de ligamiento y de asociación, los cuales deberían satisfacer diversos criterios (De Geus et al., 2001): (i) deben corresponderse con caracteres fiables y estables; (ii) deben ser heredables en algún grado; (iii) deben presentar una correlación fenotípica con la capacidad cognitiva objeto de análisis; (iv) deben manifestar una correlación genética con dicha capacidad cognitiva (es decir, ambos deben derivar, al menos en parte, de una misma fuente genética); y (v) deben mantener una relación causal con la capacidad cognitiva en cuestión. Como se apuntó anteriormente, la clonación posicional es un método laborioso, que exige el análisis de numerosos marcadores localizados en cada uno de los veintitrés pares de cromosomas que conforman el cariotipo humano, y que, a menudo, da lugar a falsos positivos, o bien, si se aplica un criterio de confianza riguroso, a regiones demasiado amplias como para ser secuenciadas cómodamente y/o que contienen un número de genes excesivamente elevado (Wahlsten, 1999). Hasta cierto punto, este tipo de análisis se ha visto facilitado por la observación de que los genes parecen concentrase en determinadas regiones cromosómicas. De forma general, existen regiones cromosómicas que presentan una elevada densidad génica (Antonarakis, 1994), las cuales se caracterizan por un contenido más elevado en citosina (C) y guanina (G) (Craig y Bickmore, 1994). En particular, algunos de los genes relacionados con el lenguaje que se han caracterizado hasta el momento (pero, asimismo, diversos genes implicados en otros procesos cognitivos no lingüísticos) aparecen concentrados fundamentalmente en el cromosoma 7 (Ramsay, 2000). Después de todo, la concentración física de genes que intervienen en procesos fenotípicamente semejantes y/o relacionados debe ser seguramente una estrategia que permite una activación transcripcional coordinada de los mismos, lo que resulta especialmente importante durante la ontogenia del córtex cerebral. Por otra parte, este tipo de análisis también se ve favorecido si se presta una especial atención a los diferentes procesos de reorganización cromosómica, tal como los describe la citogenética, ya que la inactivación de muchos genes cuya manifestación fenotípica consiste en alteraciones cognitivas y lingüísticas (y que constituyen un factor etiológico decisivo en numerosos síndromes de carácter hereditario) suele deberse a algún tipo de aberración o anomalía cromosómicas (translocaciones, duplicaciones, deleciones o inversiones) (en el apartado 5.3.1 se discute la importancia que este tipo de modificaciones de la arquitectura cromosómica ha podido tener además en la evolución de la especie humana). Finalmente, y como se apuntó anteriormente, para poder confirmar la existencia real del locus así identificado, la acotación de la región cromosómica asociada a un QTL debe ir acompañada necesariamente de su secuenciación y de su análisis. El tratamiento informático de las secuencias obtenidas y, en particular, su comparación con las de otros genes conocidos permite determinar la existencia en ellas de posibles genes, así como obtener información relevante in silico sobre las características funcionales de los productos potencialmente codificados por dichos genes, si bien una adecuada caracterización funcional de éstos últimos exige su análisis a nivel transcripcional y traduccional, incluyendo la caracterización bioquímica de los productos funcionales que puedan codificar. Una vez conocido el producto de la expresión del gen, resulta importante determinar, asimismo, el valor funcional de las diferentes variantes existentes en las poblaciones humanas, intentando determinar si existe una correlación entre la variación estructural (polimorfismo) del producto (que viene condicionada por la existencia de diversos alelos en la población) y la variación fenotípica del rasgo cognitivo por él determinado o al que está asociado. Para ello se suelen llevar a cabo los denominados análisis de asociación alélica (Wahlsten, 1999).

4.4 Clonación posicional de los “genes del lenguaje”

4.4.2.

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Problemas para la definición del fenotipo lingüístico y de sus alteraciones

Como consecuencia de todo lo discutido hasta el momento, parece evidente que el recurso a la estrategia de la clonación comparativa difícilmente podrá resultar plenamente concluyente a la hora de caracterizar una capacidad cognitiva exclusiva de la especie humana como es el lenguaje. Del mismo modo, los productos codificados por los genes identificados mediante la estrategia de la clonación funcional desempeñan un papel demasiado general dentro del organismo, al intervenir en procesos metabólicos básicos que resultan necesariamente muy inespecíficos en relación con la cognición. En consecuencia, y teniendo presente las condiciones que impone el paradigma de la clonación posicional (Collins, 1995; Korstanje y Paigen, 2002), un análisis molecular del lenguaje realmente productivo deberá partir necesariamente de una caracterización precisa de las diferentes variantes del fenotipo lingüístico que surgen espontáneamente en el seno de las poblaciones humanas. En este sentido, se plantea un problema metodológico muy importante, que suele ser común a cualquier estudio de neurogenética cognitiva o conductual, a saber, la caracterización fenotípica exacta del lenguaje y de sus posibles alteraciones, lo cual, como viene sucediendo en el caso de otros síndromes cognitivos con un componente genético más o menos establecido (como, por ejemplo, el autismo) está resultando problemática. En el caso concreto del lenguaje se plantea ya un problema básico de partida, a saber, la falta de consenso acerca de su naturaleza biológica exacta, la cual se ha tratado de caracterizar de muy diversas maneras: un aspecto más del comportamiento, una habilidad humana, un rasgo específico de la especie humana, una competencia, un comportamiento exclusivamente grupal propio de seres sociales, una aplicación de la inteligencia social o un fenómeno social y/o cultural (Botha, 2000). Por otro lado, y aunque si atendemos a las evidencias recogidas en el capítulo 1 parece fundamentada la existencia de un “órgano del lenguaje”, que descansaría en la actividad coordinada de circuitos neuronales circunscritos a determinada áreas cerebrales, lo cierto es que tampoco parece existir entre los investigadores un consenso claro acerca de los rasgos fenotípicos definitorios de ese “órgano”, que serían los que deberían ser objeto de un análisis genético si nos atenemos al paradigma de la clonación posicional: ¿se trata de los componentes funcionales del lenguaje?, ¿del lenguaje como un todo?, ¿de la Gramática Universal (chomskyana)?, ¿de determinados componentes de la misma? (cf. Botha, 2001; Botha, 2002b). Otro problema muy importante en este sentido lo constituye la posibilidad real de lograr la separación del fenotipo lingüístico de otros fenotipos cognitivos, y, en particular, de conseguir distinguir fenotípicamente de forma inequívoca los trastornos específicos del lenguaje de aquellos otros que afectan también a otros aspectos de la cognición, puesto que, desde un punto de vista estrictamente metodológico, la clonación posicional de los “genes del lenguaje” exigiría a priori la consideración exclusivamente de aquellos trastornos que implican únicamente una disfunción lingüística. No obstante, de lo discutido en el capítulo 1 acerca de la organización de los centros cerebrales responsables del lenguaje parece concluirse que, a menos que se acepte una estructura modular estricta del cerebro humano, separar radicalmente la cognición y el lenguaje puede resultar cuestionable desde un punto de vista neuroanatómico y neurofisiológico. Por esta razón, y por la propia naturaleza de los genes y de su modo de actuación (vid. apartado 6.4), parece razonable que, si se desea describir satisfactoriamente las bases genéticas y moleculares del lenguaje, se proceda a identificar y caracterizar también aquellos otros genes cuya mutación comprometa a otras habilidades cognitivas además de las de carácter lingüístico. En último término, este problema de las disociaciones cognitivas constituye uno de los puntos de mayor controversia en lo que atañe a la organización estructural y funcional del cerebro humano, por cuanto suele determinar la naturaleza de los diferentes modelos que se han propuesto al respecto. De una manera u otra son cuestiones que se han discutido previamente, pero que se seguirán discutiendo a lo largo de este libro desde diversas perspectivas, aunque se tratarán de forma particularmente detallada en el apartado 6.4. A continuación se discuten, en primer lugar, aquellos genes que parecen estar relacionados exclusivamente con el lenguaje (apartado 4.5) o, cuando menos, que se han identificado a partir de enfermedades, patologías, síndromes o afecciones hereditarias en las que, en principio, sólo el lenguaje se ve afectado (Brzustowicz, 1996: 3-25); no obstante, conviene tener presente que, a pesar de haber sido objeto durante décadas de un análisis fenotípico exhaustivo a nivel cognitivo, lo cierto es que todavía hoy en día se siguen planteando serias objeciones al supuesto carácter exclusivamente lingüístico de dichos trastornos. Seguidamente se caracterizarán otros genes cuya

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

alteración afecta simultáneamente al lenguaje y a otras capacidades cognitivas (apartado 4.6), para concluir describiendo algunos genes cuya mutación parece provocar únicamente una disfunción de determinadas capacidades cognitivas no lingüísticas, dejando intacto, en cambio, el lenguaje (apartado 4.7).

4.5.

Análisis estructural y funcional de genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

4.5.1.

El trastorno específico del lenguaje (TEL)

Caracterización fenotípica del TEL. En las últimas décadas se ha hecho un significativo esfuerzo en la discriminación entre aquellas afecciones que comprometen únicamente a determinados componentes del lenguaje y/o a su proceso de adquisición, frente a aquellas que incluyen otros trastornos cognitivos, y que suelen restringir las capacidades lingüísticas del individuo (Ludlow y Dooman, 1992). En principio, se ha descrito un trastorno específico del lenguaje (TEL) como un síndrome que se considera presente en aquellos niños que manifiestan un desarrollo ontogenético lingüístico anormal, sin que exista para ello una causa aparente de orden no lingüístico, como una disfunción neurológica, un retraso mental o cognitivo general, un problema auditivo, o una exposición inadecuada o insuficiente a estímulos lingüísticos como consecuencia de las peculiaridades socioeducativas del medio en el que crecen (en la tabla 4.1 se recogen los criterios propuestos por Leonard y Bishop [Bishop y Leonard, 2001; Leonard, 2002]) para el diagnóstico del TEL). Clasificación del TEL. En general, este tipo de trastorno se ha definido habitualmente por exclusión, aplicando criterios estadísticos a diferentes test psicométricos estandarizados que buscan discriminar entre las habilidades verbales y no verbales del individuo (Bishop, 2001a), lo que ha dado lugar a una significativa heterogeneidad y a una clasificación (cf. American Psychiatric Association, 1994, pero también tabla 4.2) que incluye diferentes

Factor

Criterio

Habilidad en el lenguaje medida en puntuaciones Puntuaciones por debajo de 1,25 desviaciones estándares en relación con de pruebas del lenguaje (TOLDP-2)* la media; en riesgo de devaluación social CI no verbal

Desempeño del CI de 85 o más*

Audición

Prueba audiológica normal

Otitis media supurativa

No hay episodios recientes

Disfunción neurológica

No hay evidencia de trastornos convulsivos, parálisis cerebral y lesiones cerebrales, y no recibe medicación para epilepsia

Estructura oral

No existen anomalías estructurales

Función motora oral

Pasa un cribado usando ítems apropiados para la evaluación del desarrollo

Interacciones físicas sociales

Sin síntomas de alteración en interacción social recíproca, ni restricción de actividades

*

Para la población hispanohablante se ha propuesto un punto de corte a partir de 80 (vid. Castaño, 2002). Abreviaturas: CI, coeficiente intelectual; TOLDP-2, test de evaluación del desarrollo del lenguaje en alumnos de primaria, según su segunda edición (Newcomer y Hammill, 1988).

TABLA 4.1 Criterios diagnósticos del TEL según Bishop y Leonard (2001) y Leonard (2002). Tomado de Castro-Rebolledo et al. (2004).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

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Trastornos de la vertiente expresiva Dispraxia verbal Incapacidad masiva de fluencia Articulación muy afectada, incluso ausencia completa del habla Comprensión normal o muy próxima a la normal Trastorno de la programación fonológica Habla fluente, pero difícilmente inteligible Comprensión normal o casi normal Trastornos que afectan a la comprensión y la expresión Déficit mixto receptivo-expresivo o trastorno fonologicosintáctico Fluidez verbal perturbada Articulación del habla alterada Expresión limitada Sintaxis deficiente, frases cortas, omisión de palabras funcionales, agramatismo Compresión deficiente en grados diversos, menos que la expresión Agnosia auditivoverbal o sordera verbal Comprensión del lenguaje gravemente afectada, incluso ausente Expresión limitada a frases cortas o palabras únicas o totalmente ausente Articulación alterada Fluidez verbal perturbada Trastornos del proceso central de tratamiento y de la formulación Déficit semanticopragmático Habla fluente, a menudo logorreica Articulación normal Estructura gramatical de las frases normal Modos de conversación aberrantes Comprensión deficiente de los enunciados complejos (preguntas abiertas) Déficit lexicosintáctico Habla fluente, con ocasional seudotartamudez por dificultad de evocación Articulación normal Jerga fluente (en el niño pequeño) Sintaxis inmadura, dificultad para formulaciones complejas Compresión de enunciados complejos deficientes (preguntas abiertas) TABLA 4.2 Criterios empleados para la clasificación clínica de diferentes subtipos del TEL según Rapin y Allen (1983). Tomado de Castro-Rebolledo et al. (2004).

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

subtipos (trastornos fonológicos, expresivos y expresivo-receptivos), que probablemente no se correspondan con afecciones diferentes (Bishop et al., 1995). En este sentido, conviene tener en cuenta que este tipo de test conlleva, en la práctica, el reclutamiento de otros circuitos neuronales diferentes a los que, en principio, se encargan del procesamiento lingüístico, los cuales estarían implicados, por tanto, en la resolución de otras tareas cognitivas, de ahí que podría resultar particularmente complejo lograr una separación experimental entre ambos tipos de procesos cognitivos. De hecho, para determinados investigadores el desarrollo lingüístico y el cognitivo se influyen mutuamente (Rutter y Mawhood, 1991), de forma que dicha separación sería imposible. En consecuencia, y siguiendo esta línea de razonamiento, se ha sugerido que también podrían resultar ilegítimas las correlaciones que, apoyándose en este corpus experimental, se han establecido entre determinadas habilidades lingüísticas y los loci asociados correspondientes, tal como resultan de los análisis de ligamiento (o de asociación), realizados con objeto de determinar las bases moleculares del TEL (y de sus hipotéticos subtipos). Por otro lado, a la hora de explicar esta heterogeneidad tipológica también resulta plausible que, al igual que sucede con otras enfermedades hereditarias, lo que se ha caracterizado como un trastorno específico del lenguaje, con todas las salvedades discutidas hasta ahora, pueda consistir realmente en un conglomerado de diferentes trastornos con una sintomatología parecida, cada uno de ellos resultantes de un déficit distinto, de tal modo que cada una de estas disfunciones incremente la probabilidad de desarrollar un trastorno del lenguaje susceptible de ser descrito clínicamente como un TEL. A su vez, los distintos déficit tendrían seguramente una causa genética diferente, de manera que aquellas variantes podrían ser el resultado de la mutación de algún gen principal, o bien, de la alteración de algún gen secundario (o de diferentes genes que han de considerarse como factores de riesgo para el trastorno) que tenga, sin embargo, un pequeño efecto probabilístico sobre lo que es realmente un carácter cuantitativo (Bishop, 2002) (vid. figura 4.1). Finalmente, conviene tener presente que el componente ambiental también cuenta con una gran importancia en lo que concierne a la manifestación y a la variabilidad fenotípica del TEL (Bishop, 2001a). Por otra parte, la existencia o no del fenotipo depende de un umbral establecido artificialmente, que separa diferentes medidas cuantitativas de distintas habilidades lingüísticas, lo que ha llevado a algunos investigadores a considerar que los trastornos del lenguaje (incluyendo el TEL) representan tan sólo un patrón de desarrollo extremo dentro de la variabilidad inherente al proceso habitual de la ontogenia lingüística en una población dada. Para estos investigadores, convendría descartar la idea de que un trastorno lingüístico deba describirse como una categoría per se o como un

Riesgo ambiental

Riesgo genético 1

Riesgo genético 2

Defícit auditivo

Déficit en la memoria fonológica a corto plazo

Déficit morfosintáctico

TEL

FIGURA 4.1 Modelo etiológico del TEL basado en factores de riesgo. En un modelo de este tipo se considera que los déficit de tipo auditivo, fonológico o morfosintáctico característicos del TEL no constituirían manifestaciones diferentes de un único trastorno subyacente, sino que cada uno de ellos tendría un origen distinto. Por otra parte, cada uno de estos déficit incrementaría la probabilidad de desarrollar un trastorno del lenguaje susceptible de ser descrito clínicamente como TEL. En todo caso, y como se discute en el texto, se considera que la presencia de un déficit en la memoria fonológica a corto plazo constituye seguramente la causa fundamental del trastorno (y probablemente también influye decisivamente en la aparición de otros trastornos relacionados, como la dislexia [vid. apartado 4.5.4]). La línea discontinua que aparece en el caso del déficit auditivo indica que la relación causal entre dicho déficit y el TEL cuenta con un menor fundamento en comparación con lo que sucede en el caso de los otros dos déficit, en los que se ha demostrado la existencia de una base genética y se ha llegado a identificar diversos loci que influirían en los mismos. Tomado de Newbury et al. (2005).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

101

conjunto de rasgos asociados, siendo más apropiado, en cambio, el considerarlo como un continuum (Leonard, 1991), resultado de la interacción cuantitativa y cualitativa de numerosos factores genéticos interdependientes, cada uno con un efecto menor, y de éstos con el ambiente en que se desarrolla el individuo. En esta definición clínica del trastorno del lenguaje se fundamenta la aproximación genética basada en la identificación de QTLs (vid. supra) como herramienta metodológica para la caracterización de dichos factores genéticos (Plomin et al., 1994). Un último aspecto muy importante que es preciso considerar, y que se apuntó anteriormente, lo constituye, lógicamente, el peso de las variables ambientales en la conformación del fenotipo final que manifiesta el individuo afectado, dado que son realmente dichas variables las que pueden determinar en último caso los niveles de expresión de los genes involucrados (Tomblin, 1989; Tallal et al., 1991a; Gilger, 1992). Existen evidencias clínicas de muchos síndromes, causados por la alteración de más de un gen, en los que diferentes individuos genotípicamente idénticos presentan síntomas (fenotípicamente) muy diversos. Del mismo modo, existen determinados individuos que presentan alelos de riesgo, pero que, sin embargo, no terminan desarrollando el trastorno. De hecho, para los individuos afectados las variaciones fenotípicas del mismo, en definitiva, la intensidad con la que el trastorno se manifiesta a lo largo de sus vidas, resultan ser habitualmente más importantes que el mero condicionamiento inicial debido a su dotación genética (Ludlow y Dooman, 1992). Tanto es así, que en lo que concierne específicamente al TEL se han caracterizado como “casos resueltos” a aquellos individuos que manifiestan el trastorno en la infancia, pero que, como consecuencia de una terapia lingüística prolongada, presentan niveles normales de competencia lingüística en la edad adulta (Bishop, 2002) (cf. figura 4.2). Origen del TEL. La teoría más plausible acerca del origen del TEL (Bishop, 2002) sostiene que podría ser el resultado de uno o varios déficit diferentes (vid. figura 4.1). El primero, que se ha postulado como el déficit nuclear del trastorno, afectaría a la memoria fonológica a corto plazo, que determina la tasa de adquisición léxica y posiblemente también la sintáctica (Gathercole y Baddeley, 1990; Baddeley et al., 1998), y que tiene una base genética muy significativa (Bishop et al., 1999). El segundo componente se correspondería con un déficit en la capacidad de resolución temporal, que compromete la discriminación de estímulos breves o muy próximos, por lo que afectaría fundamentalmente a la percepción y, en último término, a la capacidad de decodificación (Tallal y Pierce, 1973; Tallal et al., 1991b). Para otros investigadores este segundo componente comprometería realmente la capacidad de discriminación de determinadas frecuencias (McArthur y Bishop, 2001), lo que afectaría a la capacidad de discriminación y a la categorización fonológica y, en último término a la adquisición del lenguaje, y dependería en mayor medida del ambiente y no de un factor genético (Bishop et al., 1999). Este último hecho resulta particularmente importante desde el punto de vista terapéutico, desde el momento en que el mayor efecto del ambiente en el caso del TEL parece depender fundamentalmente de la naturaleza de los estímulos sonoros (no lingüísticos) recibidos durante el desarrollo del niño y no tanto de factores culturales o socioeconómicos (Bishop, 2001a). Se ha sugerido la existencia de un tercer déficit, de naturaleza fundamentalmente morfosintáctica, que daría lugar al subtipo del TEL de índole gramatical postulado por Van der Lely (Van der Lely et al., 1998; Van der Lely, 2005), y que podría afectar a algún dispositivo de memoria relevante para el funcionamiento del componente procedimental (Uriagereka, comunicación personal), en un modelo de procesamiento lingüístico como el descrito por Ullman (2001) (vid. apartados 1.3.1, 4.5.2 y 4.5.5). A la luz de lo discutido anteriormente parece razonable la sugerencia de que en el marco de un proyecto de análisis de las bases moleculares del lenguaje, podría resultar preferible centrarse en la identificación del gen o los genes involucrados en el establecimiento de la memoria fonológica a corto plazo (y del supuesto dispositivo de memoria implicado en el procesamiento morfosintáctico), dejando en un segundo plano la capacidad de discriminación de frecuencias auditivas. Determinación del componente genético en el TEL. Existen distintas herramientas metodológicas que permiten cuantificar el grado en que los factores genéticos contribuyen a la aparición de los diversos trastornos del lenguaje y, desde luego, del TEL (con independencia de las diferencias que puedan existir entre los hipotéticos componentes del mismo) (Stromswold, 2001). Puesto que en una población dada el grado de heredabilidad observado se correlaciona siempre de forma negativa con la variabilidad ambiental (Bishop, 2001b), un criterio preliminar muy habitual para minimizar el efecto que el ambiente puede tener sobre la variabilidad fenotípica de los individuos afectados (y, consecuentemente, valorar la importancia y la

102

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

naturaleza de los factores genéticos implicados en el trastorno) consiste en la realización de estudios de agregación familiar, que buscan evaluar la posible incidencia de la afección en los parientes del individuo enfermo (Stromswold, 1998), si bien este tipo de análisis tiene el problema de que no permite discriminar aquella agregación que tiene como causa la transmisión cultural (Bishop, 2001a). Otro procedimiento metodológico habitual es el análisis fenotípico de individuos crecidos en condiciones en las que el estímulo lingüístico recibido ha sido presumiblemente el mismo y cuya dotación genética sea igual o diferente: la comparación entre gemelos univitelinos y mellizos suele ser la estrategia preferida y los resultados obtenidos en el caso del TEL (figura 4.2) son concluyentes a favor de la hipótesis que propone la existencia de una causa genética para el mismo, como sucede con otros trastornos cognitivos (Neils y Aram, 1986; Tomblin, 1989; Bishop et al., 1995; Tomblin y Buckwalter, 1998), incluso cuando se aplican criterios estrictos en la definición del TEL (Bishop et al., 1995); con todo, se ha sugerido que este tipo de análisis tendería a sobreestimar el efecto del componente genético sobre el trastorno (Bishop, 2001a). El análisis de individuos adoptados permite, en esta línea, evaluar el posible efecto del ambiente lingüístico al que se expone el niño sobre la aparición de los trastornos del lenguaje (Felsenfeld y Plomin, 1997). Una última alternativa la constituyen los estudios de parentesco, los cuales, mediante el análisis del patrón de segregación del fenotipo, permiten obtener información acerca del modo de transmisión del trastorno (Stromswold, 1998). En conjunto, en el caso del TEL los diferentes estudios parecen concluir que una significativa proporción de la variabilidad fenotípica observada en una determinada población y en determinadas condiciones ambientales puede ser atribuida a causas genéticas (Fisher et al., 2003), si bien los diferentes test experimentales (que presumiblemente evalúan distintos aspectos del procesamiento lingüístico) pueden dar lugar a distintas medidas de

Trastornos específicos del lenguaje/habla Lenguaje pobre Caso resuelto CI bajo No afectado

Gemelos univitelinos

Mellizos

N = 63

N = 27

FIGURA 4.2 Clasificación de los gemelos B de una pareja en la que los individuos A satisfacen los criterios fenotípicos del TEL más rigurosos, propuestos por Bishop et al. (1995) con objeto de cuantificar el componente genético del trastorno. Abreviaturas: CI, coeficiente intelectual. Tomado de Bishop (2001a).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

103

heredabilidad (Bishop et al., 1999). Realmente, el hecho de que la heredabilidad exista y pueda cuantificarse no implica conocer nada acerca de la base genética del trastorno lingüístico (y, por extensión, del propio lenguaje), que seguramente es compleja, dado que con toda seguridad, y como se ha apuntado en diversas ocasiones, están implicados muchos genes, lo que oscurece en gran medida la correlación entre el fenotipo y el genotipo (Fisher, 2002). Y esta complejidad se acentúa aún más por la existencia de casos de fenocopia (presencia de un fenotipo afectado cuando el genotipo no lo sugiere, lo que se debe presumiblemente al efecto de unas determinadas condiciones ambientales) y de penetrancia reducida (ausencia de un fenotipo afectado a pesar de la existencia de un genotipo que predispone a sufrirlo, de manera que dicho fenotipo sólo se manifiesta en determinadas condiciones ambientales) (Fisher et al., 2003).

4.5.2.

El gen FOXP2 como paradigma de “gen del lenguaje”

Un caso paradigmático de la situación más sencilla del TEL desde el punto de vista genético, en la que el trastorno se debe a la mutación de un gen único y dominante, lo constituye una variante descrita por Hurst et al. (1990) en una familia británica, denominada convencionalmente “KE” (figura 4.3). Resulta lógico que esta variante haya sido objeto de una atención preferente por parte de los investigadores, en un intento por clonar y caracterizar el primer “gen del lenguaje” capaz de satisfacer los estrictos criterios discriminativos para la identificación de los mismos discutidos a lo largo de este trabajo.

4.5.2.1.

FOXP2: aspectos fenotípicos

o Aspectos fenotípicos asociados a la mutación del gen presente en la familia “KE” La caracterización fenotípica de la variante del TEL que manifiestan los miembros afectados pertenecientes a la familia “KE” constituye un reflejo de lo apuntado anteriormente acerca de los problemas que supone una definición exacta del TEL. Inicialmente se consideró que los individuos afectados sufrían un trastorno que comprometía aspectos exclusivamente lingüísticos de su desarrollo, de forma que manifestaban, en particular, una incapacidad para hacer uso de determinadas reglas morfológicas de carácter derivativo y flexivo (Gopnik, 1990; Gopnik y Crago, 1991; vid. figuras 4.4 y 4.5). Posteriormente, dicho trastorno se definió en términos de una dispraxia orofacial que dificultaba la articulación (Vargha-Khadem et al., 1995). Más tarde se sugirió que no sería un déficit en el control

FIGURA 4.3 Árbol genealógico de la familia “KE”, en el que los miembros afectados por el trastorno aparecen indicados mediante símbolos sombreados: los cuadrados denotan los individuos de sexo masculino, mientras que los círculos representan a los afectados de sexo femenino. Aquellos elementos que aparecen cruzados por una línea se emplean para simbolizar a miembros ya fallecidos. Tomado de Bishop (2001a).

104

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

motor el rasgo nuclear de la afección, desde el momento en que las dificultades que se observaban en lo concerniente a la repetición y el deletreo de palabras, reales o no, y en la manipulación de fonemas, se detectaban, asimismo, a nivel escrito (Watkins et al., 2002a). Además, los individuos afectados no sólo manifestaban problemas en lo relativo a la producción lingüística, sino también en la comprensión, como acontecía en lo concerniente a las tareas de decisión léxica, que implican discriminar, por ejemplo, entre palabras reales e inventadas (Watkins et al., 2002a; vid. infra). Y esto sucedía, asimismo, a nivel morfosintáctico, de manera que los pacientes experimentaban dificultades tanto para la generación de estructuras (flexión o derivación), como para su comprensión (en particular, en lo que atañe a las oraciones complejas) (Fisher et al., 2003; vid. infra). Finalmente, determinados investigadores indicaron que esta variante del TEL podría conllevar, asimismo, algún tipo de déficit cognitivo, desde el momento en que el coeficiente intelectual no verbal de quienes están afectados por el trastorno parece ser ligeramente menor que el de los individuos no afectados (Vargha-Khadem et al., 1995) y no tiende a cosegregar junto con el coeficiente intelectual verbal (Fisher et al., 2003), aunque también es cierto que se ha sugerido que los problemas cognitivos no lingüísticos de los primeros podrían ser una consecuencia del hecho de que, como sucede en otros casos, las dificultades de índole lingüística terminan derivando en un riesgo de exclusión social, educativa y conductual (Rutter y Mawhood, 1991). Por otro lado, tampoco es menos cierto que, de ser realmente de tipo cognitivo la base del trastorno y tratarse de un problema en la capacidad general de secuenciación, deberían advertirse problemas (cognitivos) más extensos que los que se observan realmente en estos individuos (Bishop, 2001). En último término, las investigaciones más recientes han terminado expandiendo el alcance del fenotipo más allá del componente exclusivamente lingüístico, al concluir que deben ser varias las funciones cerebrales afectadas (Fisher et al., 2003). De lo que se conoce actualmente acerca de esta variante del TEL puede colegirse que su causa se encuentra seguramente en un problema en la capacidad de secuenciación de eventos o en el aprendizaje procedimental, que afectaría tanto al movimiento como a la cognición (Watkins et al., 2002a). Este patrón fenotípico, donde convergen diversos problemas motores en la región orofacial que comprometen el habla, así como otros de tipo cognitivo, es semejante al que se observa en determinados tipos de apraxia, que también se caracterizan por una incapacidad en la programación de movimientos secuenciales (Dewey et al., 1988). A continuación se resumen las principales características fenotípicas que manifiestan los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE”: •

El coeficiente intelectual (procedimental y verbal) es ligeramente inferior al que poseen los miembros no afectados de su misma familia, aunque esta diferencia sólo resulta estadísticamente significativa en determinados componentes del mismo (vid. tabla 4.3), en particular, en el que evalúa la capacidad de asociación numéricosimbólica, que se considera una medida de la capacidad de aprendizaje asociativo (Watkins et al., 2002a). Este hecho se ha interpretado como una de las evidencias que sugerirían que el trastorno nuclear en estos pacientes podría consistir en un déficit en la capacidad de secuenciación o en la propia capacidad de aprendizaje asociativo, el cual afectaría subsiguientemente a diversos aspectos de la cognición verbal y no verbal (Watkins et al., 2002a). Característicamente, el coeficiente intelectual no verbal suele disminuir con la edad (Watkins et al., 2002a), debido presumiblemente a que los trastornos de carácter lingüístico acaban afectando a otros dominios de la cognición, lo que también ocurre en las formas “canónicas” del TEL (esto es, no ligadas a la mutación del gen que se halla alterado en la familia “KE”) (Tallal et al., 1991a).

•

En consonancia con los problemas de índole lingüística que manifiestan (vid. infra), los miembros afectados por el trastorno se caracterizan por obtener valores del componente verbal del coeficiente intelectual significativamente inferiores a los logrados por los miembros no afectados que pertenecen a su misma familia (vid. tabla 4.3).

•

En lo que concierne específicamente a las capacidades lingüísticas de índole receptiva, los miembros afectados parecen poseer un menor nivel de conocimientos de tipo léxico, como lo ponen de manifiesto los resultados que obtienen en los test de decisión léxica (vid. tabla 4.4). Del mismo modo, también exhiben una menor capacidad de comprensión morfológica y morfosintáctica, así como de las estructuras gramaticales, como demuestran los resultados logrados en un test como TROG (Test for Reception Of Grammar [Test de evaluación de la capacidad receptiva de estructuras gramaticales]) (Bishop, 1982), que no sólo evalúa el conocimiento morfosintáctico a un nivel básico, sino, asimismo, la capacidad receptiva de estructuras sintácticas complejas, como las oraciones con cláusulas de relativo incrustadas (vid. tabla 4.4). Por otro lado, en virtud de este tipo de resultados, se ha determinado que el test de decisión léxica, en particular, constituye, junto con el test que evalúa la fluidez verbal (vid.

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

Test

105

Media (±SD) No afectados

Afectados

98,3 ±14,6

83,2 ±10,6

Acabado de dibujos

9,4±l,8

8,0 ±2,4

Ordenación de dibujos

8,1 ±2,8

6,0 ±2,4

Diseño con bloques

9,7 ±3,4

9,1 ±2,7

Ensamblado de objetos

9,7 ±3,1

8,5 ±2,1

Codificación

11,0 ±2,6

5,4±2,0

91,5 ±8,9

74,1 ±8,8

Capacidad informativa

7,83 ±1,8

5,9±1,8

Establecimiento de semejanzas

9,4 ±2,6

5,9 ±2,4

Ejercicios aritméticos

9,1 ±2,2

5,7±1,7

Vocabulario

7,4 ±0,8

5,0 ±1,8

Intervalos numéricos

9,5 ±2,9

6,3 ±2,4

CI (no verbal)

CI (verbal)

TABLA 4.3 Resultados obtenidos por los miembros de la familia “KE” en los diversos test que evalúan los distintos componentes del coeficiente intelectual (verbal y no verbal). Abreviaturas: CI, coeficiente intelectual; SD, desviación estándar. Tomado de Watkins et al. (2002a).

infra), la herramienta óptima desde el punto de vista estadístico (y, por consiguiente, el endofenotipo más idóneo) para discriminar entre los individuos de la familia “KE” afectados por el trastorno y aquellos otros individuos que están aquejados por trastornos afásicos causados por lesiones en el hemisferio izquierdo debidas a un infarto cerebral, las cuales resultan fenotípicamente semejantes en muchos aspectos (vid. figuras 4.7 y 4.8, pero también 4.9). •

Las capacidades lingüísticas de carácter expresivo se encuentran particularmente comprometidas en los individuos afectados por el trastorno. De forma general, el discurso hablado de estos individuos puede llegar a resultar ininteligible; se suele percibir, además, como dificultoso y suelen ser características en él la falta de claridad de las terminaciones de determinadas palabras, la agramaticalidad y la alteración en el orden de palabras habitual (Vargha-Khadem et al., 1995). En relación con el componente expresivo merece la pena tener en cuenta los siguientes aspectos: –

La capacidad de utilización de reglas derivativas ha sido objeto de un estudio pormenorizado, desde el momento en que, como se indicó anteriormente, determinados investigadores han considerado que la incapacidad para hacer uso de determinadas reglas morfosintácticas podría constituir el déficit nuclear del trastorno. Ciertamente, los individuos que presentan una versión defectuosa del gen manifiestan problemas de índole morfológica, tanto en lo que concerniente a los sustantivos como a los verbos (vid. figuras 4.4 y 4.5). No obstante, la tasa de error que exhiben a la hora de generar formas irregulares (que se almacenan directamente en el lexicón mental) es semejante a las que se advierte en el caso de las formas regulares (que son el resultado de la aplicación de una regla derivativa), como sucede paradigmáticamente en el caso de los verbos (vid. figura 4.6). Asimismo, se advierte en estos individuos una incidencia anormalmente elevada de los procesos de sobrerregularización verbal (hasta un 41% en el análisis llevado a cabo por Vargha-Khadem et al. [1995]), lo que sugiere que disponen realmente de un conocimiento de las reglas morfológicas necesarias para la obtención de las formas verbales regulares. Significativamente, también en el caso de las pseudopalabras se advertían diferencias entre los individuos afectados y los no afectados en lo concerniente a la aplicación de las reglas derivativas y flexivas (Watkins et al., 2002a), las cuales eran, de hecho, mayores que en

106

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Test [Instrucciones dadas al sujeto experimental]

Puntuación máxima

Puntuación obtenida (media ±SD) Afectados

No afectados

Intervalos numéricos [Repita la siguiente serie de números (del primero al último y del último al primero)] (Wechsler, 1976; Wechsler, 1986)

10 ± 3

6,3 ± 2,40

10,00 ± 2,83

Palabras y alfabeto [Repita la siguiente palabra (cada palabra comienza con una letra diferente)] (Vargha-Khadem et al., 1995)

39

29,58 ± 4,66

38,75 ± 0,71

Repetición de palabras [Repita la siguiente palabra] (Gathercole y Baddeley, 1989)

40

18,00 ± 5,92

37,33 ± 2,81

Repetición de pseudopalabras [Repita la siguiente pseudopalabra, intentando pronunciarla del mismo modo en que yo lo hago] (Gathercole y Baddeley, 1989)

40

16,38 ± 5,44

34,88 ± 5,38

Decisión léxica [¿Es la siguiente una palabra que exista realmente en inglés?] (Gathercole y Baddeley, 1989)

60

46,91 ± 6,95

54,57 ± 4,89

Repetición de oraciones [Repita la siguiente oración, intentando pronunciarla del mismo modo en que yo lo hago] (Vogel, 1975)

20

3,64 ± 5,01

12,25 ± 5,75

Denominación de objetos [Dígame cómo se llama el objeto que aparece en este dibujo] (Oldfield y Wingfield, 1965)

36

26,33 ± 4,38

30,13 ± 2,80

Vocabulario asociado a dibujos [Muéstreme el dibujo que corresponde a la siguiente palabra] (Dum et al., 1982)

100 ± 15

65,38 ± 11,37

85,13 ± 10,84

Deleción fonémica [Pronuncie la siguiente pseudopalabra eliminando el primero de los sonidos que la constituyen (por ejemplo, varg o arg)] (Patterson y Marcel, 1992)

24

12,50 ± 5,62

22,14 ± 1,57

Adición fonémica [Pronuncie la siguiente pseudopalabra añadiéndole al principio el siguiente sonido (por ejemplo, arg o varg) (Patterson y Marcel, 1992)

24

14,08 ± 5,98

21,00 ± 3,65

Lectura de pseudopalabras [Lea la siguiente pseudopalabra, la cual, aunque puede pronunciarse, carece de sentido alguno] (Patterson y Marcel, 1992)

30

9,08 ± 5,11

23,00 ± 9,76

Deletreo de pseudopalabras [Escriba la siguiente pseudopalabra como si se tratase de una palabra realmente existente en inglés] (Patterson y Marcel, 1992)

30

7,83 ± 7,30

19,86 ± 7,95

(Continúa en la página siguiente)

TABLA 4.4 Resultados obtenidos por los miembros de la familia “KE” en los diversos test de evaluación de las capacidades cognitivas de carácter lingüístico. En el caso de la generación de formas verbales de diferente tiempo, a los sujetos participantes en el experimento se les pedía que completaran la segunda de dos oraciones relacionadas, de tal manera que la primera contenía una forma verbal que debía modificarse para completar correctamente la segunda. Así, por ejemplo, cuando el sujeto debía generar una forma de pasado, se le proponía un ejercicio del tipo “Every day I wash my clothes; yesterday I _ my clothes” [washed]. Del mismo modo, cuando el sujeto debía generar una forma de presente, se le proponía un ejercicio del tipo “Yesterday I washed my clothes; every day I _ my clothes” [wash]. En el caso de la generación de marcas de carácter morfológico, a los sujetos participantes en el experimento se les mostraba un dibujo y se les pedía igualmente que completaran la segunda de dos oraciones relacionadas, de tal manera que la primera contenía la palabra que debía modificarse para completar correctamente la segunda, siendo necesario utilizar para ello morfemas derivativos o flexivos (verbales o nominales). En el test se empleaban palabras (por ejemplo: “This creature is smaller than this one, but this creature must be the _” [smallest]) y pseudopalabras (“This creature is pooner than this one, but this one must be the _ [poonest]). Finalmente, en el caso del establecimiento de juicios acerca del valor de las marcas de carácter morfológico, se les pedía a los sujetos participantes en el experimento que juzgaran si una determinada oración era correcta o incorrecta. Las oraciones podían contener tanto palabras (“Dígame qué forma es correcta: ‘Planes are faster than trains’ o ‘Planes are fastest than trains’) como pseudopalabras (“Dígame qué forma es correcta: ‘Planes are donker than trains’ o ‘Planes are donkest than trains’). Reelaborado a partir de Vargha-Khadem et al. (1995).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

107

(Continuación)

Test [Instrucciones dadas al sujeto experimental]

Puntuación máxima

Puntuación obtenida (media ±SD) Afectados

No afectados

Generación de rimas [Dígame una palabra que rime con la siguiente] (Vargha-Khadem et al., 1995)

24

13,00 ± 5,73

20,86 ± 7,47

Generación de formas verbales que varíen en el tiempo (Vargha-Khadem et al., 1995)

40

19,91 ± 5,24

37,43 ± 3,55

En el caso de palabras reales

20

14,17 ± 2,86

19,29 ± 0,76

En el caso de pseudopalabras

20

6,83 ± 2,76

16,00 ± 1,63

En el caso de palabras reales

24

14,20 ± 5,15

20,86 ± 2,19

En el caso de pseudopalabras

24

9,22 ± 3,67

14,14 ± 5,01

80

71,10 ± 4,82

76,57 ± 3,74

Generación de marcas de carácter morfológico (incluyendo sufijos derivativos y flexivos) (Vargha-Khadem et al., 1991)

Determinación del valor de las marcas de carácter morfológico (incluyendo sufijos derivativos y flexivos) (Vargha-Khadem et al., 1991)

Capacidad receptiva de estructuras gramaticales (Bishop, 1982)

el caso de las palabras reales (vid. figura 4.7), lo que parece poner de manifiesto la existencia de un efecto significativo de la lexicalidad. En conjunto, los déficit de carácter morfosintáctico detectados en los individuos afectados de la familia “KE” resultan semejantes a los descritos en los individuos aquejados de formas “canónicas” del TEL (Rice y Wexler, 1996; Rice et al., 1998). –

Los resultados obtenidos a partir de los test destinados a evaluar el componente fonológico de la capacidad expresiva de los individuos afectados por el trastorno resultan particularmente interesantes. Como se advierte en la tabla 4.4 y en la figura 4.8, estos individuos manifiestan una menor capacidad de repetición de cualquier elemento, tanto si trata de palabras reales como de pseudopalabras, de manera que las dificultades que experimentan para ello se incrementan conforme aumenta la complejidad del elemento en cuestión, bien porque su longitud se hace mayor, bien por la presencia de grupos de fonemas que resultan inhabituales o especialmente difíciles de articular, como pueden ser las agrupaciones consonánticas (Watkins et al., 2002a). Se ha sugerido que este tipo de resultados (y, en particular, la elevada tasa de fracasos en el caso de las pseudopalabras, que es característica del TEL [Kamhi et al., 1988]), indicaría la existencia de un déficit en la capacidad de almacenamiento de información fonológicamente relevante por parte de la memoria de trabajo verbal (Gathercole y Baddeley, 1990) Sin embargo, en los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE” se observa, asimismo, una influencia de la complejidad articulatoria en la tasa de éxito en este tipo de tareas, algo que también se ha detectado en el caso de los individuos aquejados por formas “canónicas” del TEL (Bishop et al., 1996), lo que sugiere que en ellos quizás estaría afectado el proceso de articulación secuencial de unidades con valor fonológico (Watkins et al., 2002a). En todo caso, y teniendo en cuenta el valor estadístico de la diferencia observada en los resultados obtenidos por los individuos afectados y no afectados por la mutación del gen, se ha propuesto que el test de repetición de pseudopalabras complejas, en particular (vid. figura 4.8D), constituiría, junto con el test de decisión léxica (vid. supra), la herramienta discriminativa óptima para distinguir entre ambos grupos, al menos en el caso concreto de la variante del trastorno característica de esta familia (Watkins et al., 2002a). Por otro lado, y como puede observarse en la figura 4.8, si bien tanto los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE” como los pacientes afásicos presentan problemas semejantes en lo concerniente a la repetición de pseudopalabras, los resultados obtenidos por estos últimos en el caso de las palabras verdaderas

108

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos A

Afectados No afectados

B

10 Número de aciertos

Número de aciertos

10 8 6 4 2 0

Afectados No afectados

8 6 4 2 0

1

2

3

4

5

Sujetos experimentales (de menor a mayor edad)

6

1

2

3

4

5

6

Sujetos experimentales (de menor a mayor edad)

FIGURA 4.4 Análisis de la capacidad de uso de reglas morfológicas de carácter derivativo por parte de los miembros de la familia “KE”. Al sujeto experimental se le pedía que generase una forma derivada adecuada a partir de una palabra propuesta por el experimentador. Para ello, se le decía lo siguiente: “A continuación oirá una oración en la que falta un componente. Complete, por favor, la parte que falta”. Cada ejercicio de este tipo constaba realmente de dos oraciones, de forma que la palabra que faltaba al final de la segunda de ellas estaba relacionada en términos derivativos con una que aparecía en la primera. Así, por ejemplo, “There is a lot of sun. It is very _” [sunny]. El test constaba de nueve ejercicios de este tipo; en siete de ellos era necesario hacer uso de una regla derivativa, mientras que en los dos restantes la relación entre los términos en cuestión era de carácter léxico (así, por ejemplo, “He has lots of wisdom. He is very _” [wise]. En (A) se muestran los resultados obtenidos en función de las respuestas previamente acordadas por el experimentador. En (B) se recogen los resultados obtenidos cuando, en aquellos casos en los que existían varios términos admisibles (como sucede, por ejemplo, en “I don’t like his pride. He is too _ ”), se consideraba como válida cualquier respuesta que implicara el uso de una regla derivativa, además de la esperada por el experimentador (en el ejercicio anterior prideful, siendo proud la predicha). En el ensayo participaron doce miembros de la familia “KE” de diferentes edades: seis de ellos (de 16, 17, 40. 42, 45 y 74 años, respectivamente) estaban afectados por el trastorno, mientras que los otros seis (de 8, 12, 13, 14, 15 y 17 años de edad, respectivamente) no lo estaban. Tomado de Gopnik y Crago (1991).

son significativamente mejores, debido, presumiblemente, al aprendizaje y al uso previos de las mismas con anterioridad al momento en que se produjo el daño cerebral que afectó a los circuitos responsables de los patrones articulatorios de las palabras. Por lo demás, este hecho pone de manifiesto las diferentes implicaciones que para la cognición, en general, y para el procesamiento lingüístico, en particular, presentan los trastornos del lenguaje adquiridos y los ligados al desarrollo: mientras que en el primer caso la existencia de un período premórbido, en el que la ontogenia y el procesamiento lingüísticos son normales, permite recurrir tras el infarto a comportamientos y estrategias ya adquiridos (y, en gran parte, todavía disponibles), acelerando de este modo el proceso de recuperación, en el caso de los trastornos ligados al desarrollo la mayor plasticidad cerebral permite optar, en cambio, por la utilización de estrategias reorganizativas y compensatorias a la hora de tratar de minimizar el efecto negativo causado por la disfunción de la región patológica (Watkins et al., 2002a). –

La capacidad de recuperación de elementos del lexicón se ve mermada, en términos cuantitativos y cualitativos, en los individuos afectados pertenecientes a esta familia. Así, en los test que evaluaban la capacidad de nominación de objetos, elicitados a partir de los correspondientes dibujos, los individuos afectados obtenían peores resultados (vid. tabla 4.4) y el tiempo de latencia de la respuesta era, asimismo, superior (Watkins et al., 2002a). Del mismo modo, su fluidez léxica era significativamente menor, tanto en condiciones de restricción semántica como fonémica (vid. figura 4.9); significativamente, esta menor fluidez también se advertía en el caso de las pruebas escritas de carácter fonémico (vid. figura 4.9), lo que indicaría que el trastorno existente en estos individuos no tiene un carácter exclusivamente articulatorio (vid. infra).

4.5 A

Afectados No afectados

10

B

12 Número de aciertos

Número de aciertos

12

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

8 6 4

109

Afectados No afectados

10 8 6 4 2

2 0

0 1

2

3

4

5

Sujetos experimentales (de menor a mayor edad)

6

1

2

3

4

5

6

Sujetos experimentales (de menor a mayor edad)

FIGURA 4.5 Análisis de la capacidad de uso de reglas morfológicas de carácter flexivo por parte de los miembros de la familia “KE”. Al sujeto experimental se le pedía que generase una forma verbal adecuada a partir de un verbo propuesto por el experimentador. Para ello, se le decía lo siguiente: “A continuación oirá una oración en la que falta un componente. Complete, por favor, la parte que falta”. Cada ejercicio de este tipo constaba realmente de dos oraciones, de forma que la palabra que faltaba al final de la segunda de ellas consistía en una forma verbal diferente a la que aparecía en la primera. Así, por ejemplo, “Every day he walks eight miles. Yesterday he _” [walked] o “The boy always cries. Right now he _.” [is crying]. El test constaba de diez ejercicios de este tipo; en cuatro de ellos era preciso generar una forma de pasado (en dos casos dicha forma era regular [walked y cried], mientras que en otros dos era irregular [went y was]); en dos, de futuro; en otros dos, de presente; y en los dos restantes la forma verbal adecuada consistía en una perífrasis verbal durativa. En (A) se muestran los resultados obtenidos en función de las respuestas previamente acordadas por el experimentador. En (B) se recogen los resultados obtenidos cuando, en aquellos casos en los que existían varios términos admisibles (como sucede, por ejemplo, en “Yesterday the girl baked a cake. Tomorrow she _ a cake”), se consideraban como válidas cualquier respuesta que implicara el uso de una regla flexiva correcta (en el ejercicio anterior se considerarían correctas tanto is gonna bake como la esperada will bake). En el ensayo participaban doce miembros de la familia “KE” de diferentes edades: seis de ellos (de 16, 17, 40. 42, 45 y 74 años, respectivamente) estaban afectados por el trastorno, mientras que los otros seis (de 8, 12, 13, 14, 15 y 17 años de edad) no lo estaban. Tomado de Gopnik y Crago (1991).

•

–

En lo concerniente a las capacidades lingüísticas de índole expresiva, los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE” se diferencian de los pacientes aquejados por formas “canónicas” del TEL en el hecho de que el trastorno articulatorio que presentan persiste durante la etapa adulta (al margen de que tienen un menor coeficiente intelectual, lo cual, por otra parte, suele ser un criterio de exclusión en el caso del TEL [vid. supra]).

–

En términos articulatorios, y en virtud específicamente de los resultados obtenidos en las pruebas que evalúan la capacidad oromotora (vid. figura 4.10), se ha propuesto que el trastorno que presentan los individuos afectados de la familia “KE” se debería, como se apuntó anteriormente, a la existencia de una dispraxia orofacial subyacente, que afectaría realmente a gran parte de los movimientos orales y faciales, pero fundamentalmente a los de naturaleza secuencial (Vargha-Khadem et al., 1995).

Conviene tener en cuenta, por último, que las coincidencias que se advierten en los resultados obtenidos en gran parte de los test de evaluación de las capacidades lingüísticas entre los miembros de la familia “KE” afectados por el trastorno y aquellos individuos que presentan un trastorno afásico debido a una lesión infarctante en la región del hemisferio izquierdo que afecta a la región opercular y que se extiende, en general, a las estructuras subcorticales (cf. Watkins et al., 2002a), podrían explicarse también, en parte, por la existencia en la mayoría de éstos últimos de una disartria y/o una dispraxia verbal (también conocida como apraxia del habla adquirida), que es precisamente el diagnóstico propuesto en el caso de otros individuos que presentan mutaciones diferentes a la detectada en los miembros afectados pertenecientes a la familia “KE” (vid. infra).

110

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Porcentaje de aciertos

100 80 60 20 2 0 Regulares de pasado

Irregulares de pasado

Regulares de presente

Irregulares de presente

FIGURA 4.6 Generación por parte de los individuos afectados de la familia “KE”, y mediante la aplicación de reglas flexivas, de formas verbales derivadas morfológicamente. A los sujetos participantes en el experimento se les pedía que completaran la segunda de dos oraciones relacionadas, de tal manera que la primera contenía una forma verbal que debía modificarse para completar correctamente la segunda. Así, por ejemplo, cuando el sujeto debía generar una forma de pasado, se le proponía un ejercicio del tipo “Every day I wash my clothes; yesterday I _ my clothes” [washed]. Del mismo modo, cuando el sujeto debía generar una forma de presente, se le proponía un ejercicio del tipo “Yesterday I washed my clothes; every day I _ my clothes” [wash]. Las barras sombreadas en gris denotan los individuos no afectados pertenecientes a la familia “KE”, mientras que las barras coloreadas en negro denotan los individuos afectados pertenecientes a dicha familia. Tomado de Vargha-Khadem et al. (1995).

→ Aspectos fenotípicos asociados a otras mutaciones del gen diferentes a la existente en la familia “KE” Recientemente han comenzado a caracterizarse desde el punto de vista fenotípico y molecular otros individuos que también presentan alteraciones de diversa naturaleza en la secuencia del gen que aparece mutado en la familia “KE”. Como quiera que los datos disponibles en estos casos son mucho menos exhaustivos, no habiéndose Palabras reales

Número de aciertos

10

Pseudopalabras

A

10

8

8

6

6

4

4

2

2

B

0

0 Derivación

Flexión

Derivación

Flexión

FIGURA 4.7 Generación por parte de los individuos afectados de la familia “KE”, y mediante la aplicación de reglas derivativas o flexivas, de términos derivados morfológicamente. A los sujetos participantes en el experimento se les mostraba un dibujo y se les pedía que completaran la segunda de dos oraciones relacionadas, de tal manera que la primera contenía la palabra que debía modificarse para completar correctamente la segunda. En el test, que se tomó de Vargha-Khadem et al. (1991), se empleaban palabras (por ejemplo: “Look at how small these elephants are. This one here must be the _?” [smallest]) y pseudopalabras.(“This creature is snozzing. We call him a _? [snozzer]), de forma que en la mitad de los casos era necesario emplear un morfema derivativo y en la mitad de ellos un morfema flexivo (verbal o nominal). En (A) se muestran los resultados obtenidos en el caso de las palabras reales, mientras que en (B) se hace lo propio con las pseudopalabras. Las barras sombreadas en gris denotan los individuos no afectados pertenecientes a la familia “KE”; las barras coloreadas en negro, los individuos afectados pertenecientes a dicha familia, mientras que las barras huecas denotan los pacientes afásicos usados como comparación. Tomado de Watkins et al. (2002a).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

Palabras (patrón articulatorio simple)

A

5 Número de aciertos

Número de aciertos

Palabras (patrón articulatorio complejo)

B

5 4 3 2 1

4 3 2 1

0

0 1

2

3

4

5

6

1

2

Número de sílabas

3

4

5

6

Número de sílabas

Pseudopalabras (patrón articulatorio simple)

C

Pseudopalabras (patrón articulatorio complejo)

D 5 Número de aciertos

5 Número de aciertos

111

4 3 2

4 3 2 1

1

0

0 1

2

3

4

Número de sílabas

5

6

1

2

3

4

5

6

Número de sílabas

FIGURA 4.8 Evaluación de la capacidad de repetición de palabras verdaderas y de pseudopalabras por parte los individuos afectados de la familia “KE”. En (A) y (B) se muestran los resultados obtenidos en el caso de las cuarenta palabras verdaderas empleadas en el test, tomadas de Gathercole y Baddeley (1989). La mitad de ellas contenían sólo consonantes simples (como sucede, por ejemplo, en killer), de ahí que su patrón articulatorio se haya considerado simple (A), mientras que en las veinte restantes existían agrupaciones consonánticas (como ocurre, por ejemplo, en thimble) (B). En (C) y (D) se muestran los resultados obtenidos en el caso de las cuarenta pseudopalabras empleadas en el test, tomadas igualmente de Gathercole y Baddeley (1989). Del mismo modo, la mitad de ellas sólo contenía consonantes simples (como sucede, por ejemplo, en rubid), de ahí que su patrón articulatorio se haya considerado simple (C), mientras que en las veinte restantes existían agrupaciones consonánticas (como ocurre, por ejemplo, en hampent) (D). Las líneas gruesas que unen los recuadros llenos denotan los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE”; las líneas menos gruesas que unen los recuadros sombreados en gris denotan los individuos no afectados pertenecientes a dicha familia, mientras que las líneas de puntos que unen los círculos huecos denotan los pacientes afásicos usados como comparación. Tomado de Watkins et al. (2002a).

realizado, en particular, hasta la fecha estudios de carácter neuroanatómico o neurofisiológico, todo lo concerniente a estas variantes alélicas se discutirá tras la consideración de los datos derivados de este tipo de análisis en la familia “KE”, así como de las características estructurales y funcionales del gen y de la proteína que codifica. Del mismo modo, la caracterización de los modelos animales del trastorno se considerará más adelante, una vez que se hayan discutido los aspectos moleculares más relevantes del gen.

4.5.2.2.

FOXP2: aspectos neuroanatómicos y neurofisiológicos

Diversos estudios recientes han puesto de manifiesto que en los individuos afectados por esta variante del TEL pertenecientes a la familia “KE” existirían distintas anomalías morfológicas en ambos hemisferios cerebrales, en

112

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Número de palabras

80

60

20

2

0

Semántica

Fonémica

Escrita

Tipo de fluidez

FIGURA 4.9 Evaluación de la fluidez léxica de los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE”. En este tipo de pruebas se le pedía al sujeto experimental que generase el mayor número posible de palabras en un determinado período de tiempo. En el caso de las pruebas habladas, dicho intervalo fue de dos minutos, mientras que en la escrita, se amplió a cinco minutos. Las palabras tenían que pertenecer a una determinada categoría, bien fonémica (“Diga palabras que empiecen por la letra ‘F’ o ‘M’H”; “Escriba palabras que comiencen con la letra ‘S’”) o semántica (“Diga nombres de frutas o animales”). Las barras sombreadas en gris denotan los individuos no afectados pertenecientes a la familia “KE”; las barras coloreadas en negro, los individuos afectados pertenecientes a dicha familia, mientras que las barras huecas denotan los pacientes afásicos usados como comparación. Como puede comprobarse, la limitación que presentan estos últimos en este tipo de pruebas es aún mayor que la que manifiestan los miembros de la familia “KE” afectados por el trastorno. Tomado de Watkins et al. (2002a).

particular, una menor densidad de materia gris en la circunvolución frontal inferior, la cabeza del núcleo caudado, el giro precentral, el polo temporal y el área ventral del cerebelo, así como una densidad anormalmente superior en el área de Wernicke, el giro angular y el putamen (Watkins et al., 2002b; Belton et al., 2003). Como era previsible, se trata de regiones que en la mayoría de los casos están involucradas en el procesamiento lingüístico (vid. capítulo 1). Asimismo, se ha detectado de forma recurrente la existencia de una correlación entre las alteraciones de tipo morfológico y las funcionales, de manera que, por ejemplo, una menor densidad de materia gris parece implicar la existencia de una sobreactivación funcional de estas regiones durante la realización de ciertas tareas lingüísticas (Vargha-Khadem et al., 1998), como sucede fundamentalmente con determinadas áreas corticales y subcorticales motoras del lóbulo frontal (vid. tabla 4.5). Este último hecho podría explicar la existencia de la dispraxia orofacial como uno de los síntomas característicos de este síndrome o, incluso, como la disfunción nuclear del mismo. Resulta muy significativo el hecho de que la única zona funcionalmente anormal que presente además anomalías estructurales

Porcentaje de aciertos

100 80 60 20 2 0 Simple

Complejo

Paralelo

Secuencial

FIGURA 4.10 Determinación de la capacidad de imitación de movimientos orales y faciales por parte de los individuos afectados de la familia "KE". A los sujetos participantes en el experimento se les pedía que imitaran diversos tipos de movimientos: ocho movimientos simples (como, por ejemplo, abrir la boca), nueve movimientos complejos (como, por ejemplo, adelantar la mandíbula y el labio inferiores), once series de tres movimientos realizados en paralelo (como, por ejemplo, abrir la boca sacando a la vez la lengua y emitiendo un sonido) y once series de tres movimientos secuenciales (como, por ejemplo, cerrar los labios, para seguidamente abrir la boca y sacar la lengua). Las barras sombreadas en gris denotan los individuos no afectados pertenecientes a la familia "KE", mientras que las barras coloreadas en negro denotan los individuos afectados pertenecientes a dicha familia. Tomado de Vargha-Khadem et al. (1995).

4.5 Región anatómica

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos Hemisferio

BA

Coord.(x, y, z)

113

Valor Z

Subactivadas Córtex cingulado/Zona anterior al área motora suplementaria

Izq.

-10, 12, 48

Área motora suplementaria

Izq.

-6, -2, 56

Área motora suplementaria/córtex cingulado

Izq.

-2, -4, 48

Córtex sensorimotor (rostro, labios)

Izq.

-50, -20, 36

4,77

Córtex temporal medio

Izq.

-56, -54, 4

3,12

-46, 32, -4

3,27

-26, 18, 36

3,49

-24, 18, 48

3,32

-46, 10, 20

3,27

6,05

Sobreactivadas Córtex prefrontal ventral

Izq.

Córtex premotor

Izq.

47/45

Área de Broca

Izq.

Cabeza del núcleo caudado

Izq.

-2, 14, 8

3,77

Cola del núcleo caudado

Izq.

-18, -32, 16

3,01

-28, -38, 16

3,23

-22, -42, 12

3,96

-42, -72, 32

3,37

-36, -76, 36

3,40

Giro angular

Izq.

44

39/19

TABLA 4.5 Determinación de las anomalías funcionales asociadas al procesamiento fonológico y/o la articulación en individuos de la familia “KE”. En este experimento se evaluaba la capacidad de repetición de palabras de los individuos afectados, de forma que durante el mismo el sujeto oía, a un ritmo de cuarenta elementos por minuto, una serie de palabras reales, que debía repetir, y de palabras invertidas, a las que debía reaccionar emitiendo siempre una misma palabra previamente seleccionada. A diferencia de lo que sucedía en el caso de las palabras invertidas, la respuesta a las palabras reales requería un análisis fonológico adicional. La funcionalidad de las diferentes áreas cerebrales se analizó mediante PET y los datos resultantes se procesaron mediante un mapeo paramétrico estadístico (SPM, del inglés Statistical Parametric Mapping). Z indica la unidad de distribución normal. BA denota el área cortical según la descripción de Brodmann. Adaptado de Vargha-Khadem et al. (1998).

bilaterales sea el núcleo caudado (en esta región podría localizarse, consecuentemente, la patología primaria), toda vez que la etiología de esta variante del TEL se asemeja en gran medida a la que caracteriza a las lesiones del cuerpo estriado en pacientes con distonía espástica, donde también existe una sobreactivación secundaria de determinadas áreas premotoras, asociada al daño subcortical en el putamen (Ceballos-Baumann et al., 1995). La presencia de anomalías funcionales y morfológicas en el núcleo caudado, o acaso en todos los ganglios basales, ha sido confirmada por otros investigadores (Watkins et al., 1999). Con todo, el análisis más completo realizado hasta la fecha ha sido el de Liégeois et al. (2003), quienes han determinado con bastante exactitud las diferencias en el patrón de actividad cerebral durante las tareas de acceso al lexicón y de selección de elementos en el mismo, mediante un diseño experimental que incluía la generación, en voz alta o en silencio, de verbos a partir de los correspondientes sustantivos (vid. figura 4.11 y tabla 4.6, y figura 4.12 y tabla 4.7, respectivamente). En función de los resultados obtenidos en sus experimentos, Liégeois et al. (2003) han propuesto que uno de los déficit de esta variante del TEL consistiría en una reducción de la velocidad de selección de elementos del lexicón (pero no en una disfunción en sentido estricto de dicha capacidad), en consonancia con el menor nivel de actividad detectado en la

114

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos A

No afectados

D B

Afectados

I D

I

Porción inferior de los giros frontales Putamen derecho/ izquierdo y derecho Globo pálido derecho

Giro supramarginal izquierdo

Giro izquierdo

FIGURA 4.11 Experimento en el que se induce una respuesta lingüística silenciosa en individuos de la familia “KE”. En este tipo de experimentos se analizó mediante fMRI el patrón de activación cortical de miembros de la familia “KE” afectados y no afectados por la dispraxia verbal descrita en la misma, y en los que, consecuentemente, la mutación en el gen FOXP2 estaba presente o ausente, respectivamente. En dicho experimento se proponía a los sujetos que generaran en silencio los verbos correspondientes a una serie de sustantivos. Las imágenes obtenidas se proyectaron en (A) de forma convencional, con objeto de obtener una representación tridimensional del cerebro de cada individuo. I indica el hemisferio izquierdo y D, el derecho. (B) En este caso se buscaba delimitar las regiones que presentaban un menor nivel de actividad en los individuos afectados por la mutación en el gen FOXP2. Es preciso tener en cuenta que las regiones indicadas son aquellas en las que p< 0,01, de manera que el umbral de significación estadística resulta insuficiente para realizar comparaciones múltiples; en este sentido debe considerarse, en particular, la disminución del nivel de activación del putamen del hemisferio izquierdo. No obstante y tal como era esperable, diversas regiones que en estos individuos presentaban anormalidades morfológicas manifiestan asimismo algún tipo de anomalía funcional. Tomado de Liégeois et al. (2003).

circunvolución frontal inferior del hemisferio izquierdo. Además, y a diferencia de lo que ocurre en el caso de lesiones postnatales, los individuos afectados por esta variante del TEL no han desarrollado un mecanismo compensatorio en la región homóloga del hemisferio derecho, de forma que el gen en cuestión actuaría bilateralmente. Asimismo, la existencia de una menor actividad en las regiones implicadas en el procesamiento fonológico (como la zona posterior del área de Broca y el giro supramarginal izquierdo) explicaría, para estos investigadores, la existencia de la dispraxia verbal característica de este síndrome. Significativamente, este estudio ha confirmado la existencia de una menor activación de las estructuras subcorticales (fundamentalmente del putamen y del globo pálido), de manera que en estos individuos también podrían estar afectados los circuitos córtico-estriato-corticales (Cummings, 1993), que tanta importancia tienen para el procesamiento lingüístico (vid. capítulo 1 y apartado 4.5.2.6). Para tratar de compensar parcialmente estos déficit los individuos afectados por el trastorno sobreactivarían otras regiones corticales no involucradas habitualmente en el lenguaje (vid. tablas 4.6 y 4.7), de ahí que el patrón global de activación se haga más bilateral y posterior. Entre dichas regiones se encontraría el córtex insular anterior del hemisferio izquierdo, un área que interviene en la regulación de la articulación (Dronkers, 1996), lo que podría constituir una estrategia de atenuación de los problemas articulatorios asociados característicamente a esta afección.

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

115

Hemisferio

BA

Coord. (x, y, z)

Valor T

Giro frontal inferior (pars opercularis)

Izq.

44

-60.12, 12

4,99

Giro supramarginal

Izq.

40

-63, -33, 24

4,72

Porción superior del giro precentral

Izq.

4

-51, 9, 33

3,52

Giro frontal inferior (pars triangularis)

Der.

5

48.30, 15

3,01

Putamen/globo pálido

Der.

-

18, -3, -3

3,08

Izq.

22

-60, -45, 12

4,18

Der.

22

66, -15, 15

3,71

Izq.

4

-60.-15, 42

6,74

Der.

4

57, -9, 42

5,01

Polo temporal

Der.

38

36, 15, -27

3,60

Porción posterior del giro temporal medio

Izq.

22/39

-48, -54, 12

4,68

Der.

22/39

51, -69, 15

4,73

Der.

3

45, -39, 60

6,77

Izq.

3

-42, -42, 63

5,96

Der.

4

42, -15, 60

5,90

Izq.

4

-57, -15, 45

6,84

Región anatómica Subactivadas

Sobreactivadas Porción posterior del giro temporal superior

Giro precentral

Porción superior del giro postcentral

Porción superior del giro precentral

TABLA 4.6 Regiones subactivadas y sobreactivadas en el experimento correspondiente a las imágenes incluidas en el apartado (A) de la figura 4.11. BA denota el área cortical según la descripción de Brodmann. Tomado de Liégeois et al. (2003).

4.5.2.3.

FOXP2: aspectos moleculares

→ Clonación del gen FOXP2 Desde el punto de vista genético, la variante del TEL presente en la familia “KE” parece deberse, como ya se ha apuntado, al efecto de la alteración de un gen único autosómico y dominante (Hurst et al., 1990). La utilización de métodos paramétricos tradicionales de análisis de ligamiento permitió acotar una pequeña región del cromosoma 7, la banda 7q31, como el locus (SPCH1) del gen presumiblemente implicado en el trastorno (Fisher et al., 1998), que sería identificado posteriormente (Lai et al., 2001) haciendo uso de la información proporcionada por el análisis cromosómico de un paciente (“CS”) no perteneciente a la familia analizada (“KE”), pero que presentaba un fenotipo semejante, producido por la ocurrencia de una translocación recíproca entre los cromosomas 5 y 7, la cual, presumiblemente, había afectado a la secuencia codificadora del mismo gen que se hallaba mutado en el caso de la familia “KE” (vid. figura 4.13). El gen en cuestión, denominado FOXP2, codifica un factor transcripcional de tipo FOX (Lai et al., 2001). → Aspectos transcripcionales, traduccionales y postraduccionales generales de la expresión del gen FOXP2 En el ser humano el gen FOXP2 parece presentar dos promotores alternativos, a partir de los cuales se transcriben distintos ARNm con diferentes patrones de maduración (Bruce y Margolis, 2002), por lo que seguramente deben

116

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos A

Generación

No afectados

Repetición

Afectados

D

I

B

D

I

Generación

Repetición

Porción inferior del giro frontal izquierdo

Porción inferior del giro frontal izquierdo

Putamen izquierdo y derecho

Giro precentral izquierdo

FIGURA 4.12 Experimento en el que se induce una respuesta lingüística oral en individuos de la familia “KE”. En este experimento se proponía a los sujetos que pronunciaran en voz alta los verbos generados en respuesta a una serie de cuarenta sustantivos diferentes. En (A) se muestra el patrón medio de activación, obtenido mediante técnicas de fMRI, que manifiestan los individuos de la familia no afectados por la mutación en el gen FOXP2 (arriba) y aquellos en los que dicha mutación estaba presente (abajo). Las regiones activadas se proyectaron según la metodología habitual, con objeto de obtener una imagen cerebral tridimensional de cada individuo. Como en los casos anteriores, el umbral de significación se estableció para p< 0,01, que, como se ha indicado, resulta insuficientemente discriminativo para realizar comparaciones múltiples (en la tabla 4.7 se relacionan todas las regiones en las que se detectó un incremento de la actividad cerebral). I indica el hemisferio izquierdo y D, el derecho. En (B) se representan gráficamente las regiones cerebrales que presentaban una menor actividad en los individuos portadores de la mutación en el gen FOXP2 en comparación con la que existía en los miembros sanos de la familia “KE”. De nuevo se han incluido los valores para los que p< 0,01. Tomado de Liégeois et al. (2003).

sintetizarse diversas isoformas de la proteína (Lai et al., 2001; Bruce y Margolis, 2002) (vid. figura 4.13), si bien la significación biológica de las mismas no se ha podido determinar hasta el momento. La existencia de una maduración alternativa del ARNm del gen también se ha demostrado en otras especies de mamíferos, como el ratón, o en un ave como Taeniopygia guttata (Haesler et al., 2004), si bien dicho patrón de maduración no parece haberse conservado filogenéticamente, variando de una especie a otra. El gran tamaño de la mayoría de estos ARNm, cuando se comparan con el de la secuencia codificadora, sugeriría la existencia en los mismos de importantes segmentos con actividad reguladora (Haesler et al., 2004). Por otro lado, en el caso concreto de la especie humana parece existir una especificidad tisular en lo concerniente al patrón de expresión del gen a nivel transcripcional, puesto que, si bien todos los transcritos alternativos están presentes en todos los tejidos analizados, la abundancia relativa de cada uno de ellos depende del tipo de tejido (Bruce y Margolis, 2002). En otras especies se ha constado que este hecho sucede además a nivel traduccional, de manera que determinadas isoformas proteínicas son más abundantes que otras en los diferentes tejidos analizados (Haesler et al., 2004). En consecuencia, se ha sugerido que la regulación espaciotemporal del proceso de maduración del ARNm podría permitir a la proteína FOXP2 desempeñar funciones diferentes en distintas estructuras o circuitos neuronales, y hacerlo en momentos diferentes del proceso de desarrollo ontogenético (Vernes et al., 2006).

4.5 Región anatómica

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

Hemisferio

BA

Generación

117

Repetición

Coord. (x, y, z)

Valor T

Coord. (x, y, z)

Valor T

-54, 39, 0

3,28

-60, 21, 9

3,07

-27, -24, 69

5,04

-27, 21, 9

3,14

Subactivadas Giro frontal inferior (pars triangularis)

Izq.

Putamen

Izq.

-18, -6, 15

3,26

Der.

15, -3, 15

3,24

Porción superior del giro precentral

Izq.

45

4/6

Sobreactivadas Ínsula anterior

Izq.

TABLA 4.7 Regiones subactivadas y sobreactivadas en el experimento correspondiente a las imágenes incluidas en el apartado (A) de la figura 4.12. BA denota el área cortical según la descripción de Brodmann. Tomado de Liégeois et al. (2003).

Todas las isoformas alternativas de la proteína, traducidas a partir de las diferentes poblaciones de ARNm alternativos del gen, parecen presentar sus principales dominios funcionales, con la notable excepción de la variante FOXP2-S descrita en el ser humano (vid. figura 4.13), que carece del dominio FOX, por lo que se cree que no funcionaría in vivo como un factor transcripcional. De hecho, se ha demostrado que esta isoforma es incapaz de unirse al ADN in vitro (Vernes et al., 2006). No obstante, la presencia en ella de los motivos implicados en la dimerización del factor transcripcional (vid. infra) sugiere que esta isoforma truncada podría ser capaz de interactuar con la isoforma normal y/o con otras isoformas en aquellas regiones cerebrales en las que se expresa (dicha expresión se ha documentado explícitamente en el caso del cerebro fetal [Vernes et al., 2006]). Por otro lado, los análisis de genética funcional realizados al efecto han puesto de manifiesto que las distintas isoformas sintetizadas a partir del gen FOXP2 presentan un comportamiento diferente a nivel celular. Así, en particular, la isoforma normal parece localizarse exclusivamente en el núcleo de la célula, si bien no estaría presente en el nucleolo (Vernes et al., 2006). En cambio, la isoforma FOXP2-S se localizaría tanto en el núcleo de la célula como en el citoplasma, con la particularidad de que en este último compartimento parece acumularse formando agregados constituidos por proteínas ubiquitinizadas (Vernes et al., 2006), los cuales recuerdan en gran medida a los agresomas o cuerpos de inclusión perinucleares, formados por proteínas incorrectamente plegadas y fuertemente ubiquitinizadas, que son característicos de determinadas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Huntington (vid. apartado 4.5.5), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la demencia (vid. apartado 4.6). Se cree que el secuestro de las proteínas en los agresomas constituye un mecanismo de regulación de la actividad desempeñada por las mismas, dado que permitiría controlar la cantidad de proteína activa disponible en el núcleo celular (Kopito, 2000; Taylor et al., 2003). En consecuencia, se ha propuesto que la isoforma FOXP2-S podría influir postraduccionalmente en el papel fisiológico de la isoforma FOXP2 normal, al regular su disponibilidad y/o su funcionalidad, como sucede, de hecho, in vivo, donde se ha observado que la isoforma FOXP2-S, y a pesar de su incapacidad para unirse físicamente al ADN, conserva una cierta capacidad represora de la expresión del promotor SV40 (vid. infra) en determinadas líneas celulares que expresan el gen FOXP2 de forma endógena (Vernes et al., 2006). Por lo que se refiere a aquellas otras isoformas en las que sí está presente el motivo FOX de unión al ADN (como la isoforma III analizada por Vernes et al. [2006], la cual carece únicamente de la porción aminoterminal de la proteína), parece que presentan una localización semejante a la de la isoforma normal. → Regulación espacio-temporal de la expresión y la traducción del gen FOXP2 El gen FOXP2 se expresa en determinadas zonas del sistema nervioso central, tanto durante el desarrollo embrionario, como en el individuo adulto. En general, el patrón de expresión del gen se halla bastante conservado

118

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

NLS1

NLS2

RRRHS

A

RPPFTYATLIRQAIMESSDRQLTLNEIYSWFTRTFAYFRRNAATWKNAVRHNLSLHKCFVRVENV

Consenso

PP Y

L

Principales motivos * estructurales

*

A

L

I

W N RH L

*

*

Hélice 1

F

**

KG W

Lámina β 2

Giro 1 Lámina β 3

MQ V V Q Q L E I Q L S K E R E R L Q A M M T H L H M R

s1

Q40Q10 s2

s3

1

2

2a

2b

3

3a

3b

atg

punto rupt. CS

B

H. sapiens P. troglodytes

Giro 2

Secuencia de unión del correpresor CtBP

Cremallera de leucinas

CpG

EVEYQKRRSQK-

*

Lámina β 1 Hélice 3

Hélice 2

KGAVWTVD

PS P K PL N L VS S V T

Zn

4 4a 55L6

7

Fox

8

9 10 11 12 13 14 15 16

17

atg

tga

TSSNTSKASPPITHHSIVNGQSSVLSARR T N

mut. “KE”

NAVRHNLSL H

ELLPETKLCICGHSSGDGHPHNTFA DFLDSGLENFRAALEKN SKWFIQ

C 3b 4a 5L

Isoforma completa

poly Q

zinc

forkhead

1

152-209

348-371

504-587

1

152-209

348-371 504-587

715 1

Isoforma truncada

poly Q

2 3 4

5

6

7

8 9 10 11 1213141516

2,145 bp 715 aa atg

zinc

1

tga

2 3 3b 4

II

5

6

7

8 9 10 11 1213141516

17 2,220 bp 740 aa

* tga

atg

VSAYCFINSK

17

I

1 III

2 3 3a 4

5

6

7

8 9 10 11 1213141516

5

6

7

8 910 11 1213141516

17

* tga

atg 1

2 33a3b4

1,869 bp 623 aa

17

IV atg

tga

FIGURA 4.13 Características estructurales, transcripcionales y traduccionales del gen FOXP2. (A) Esquema del locus cromosómico correspondiente al gen FOXP2 humano, que comprende más de 600.000 pb de ADN de la región cromosómica 7q31. Los rectángulos señalan la presencia de los exones (cuya información aparece, consecuentemente, en el ARNm procesado), mientras que las líneas señalan los intrones, que son eliminados del transcrito mediante la maquinaria celular de maduración del ARNm. En negro se han sombreado aquellos exones que codifican la proteína FOXP2. Se muestran, asimismo, los codones de inicio (ATG) y terminación (TGA) de la traducción. Se cree que a partir del gen se sintetizan diversas isoformas de la proteína (B y C). La isoforma principal de la proteína FOXP2 está codificada por los exones 2-17, contiene 715 aminoácidos y en ella están presentes dos secuencias poliglutamínicas (Q40 y Q10), un motivo de unión a CtBP1, una “cremallera de leucinas”, un motivo en dedo de zinc (Zn) y un dominio de tipo forkhead (FOX).En la parte superior de la figura (A) se muestra la secuencia aminoacídica de las principales regiones estructurales y funcionales de la proteína. El patrón de sombreado de los residuos indica el grado de similitud con las secuencias de otros factores transcripcionales de tipo FOX humanos, en el caso del dominio de tipo FOX, o con las restantes proteínas de la clase FOXP, en los casos de la “cremallera de leucinas” (donde también se ha incluido en la comparación la secuencia de un factor de tipo N-myc) y el motivo de unión a CtBP1. (Continúa en la página siguiente)

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

119

(Continuación)

En el recuadro correspondiente al dominio de tipo FOX se muestra, asimismo, información acerca de su conformación estructural, tal como se ha deducido a partir de análisis cristalográficos realizados mediante rayos X (Clark et al., 1993); por otro lado, los asteriscos marcan los residuos cuya mutación en los factores transcripcionales FOXC1, FOXE1 y FOXP3 se ha asociado en el ser humano a diversas enfermedades (cf. referencias en Lai et al. [2001]); la flecha señala la sustitución presente en los miembros afectados de la familia “KE”; mientras que NLS1 y NLS2 indican la presencia de sendas señales de localización nuclear. Con respecto al patrón de maduración del ARNm, parece que los exones 3b y 4a y 5L se procesan de forma alternativa para dar lugar a isoformas de la proteína que presentan pequeñas inserciones aminoacídicas adicionales, algunas de las cuales se representan en las figuras (B) y (C). Por el contrario, la maduración alternativa de los exones no codificadores 2a, 2b y 3a daría lugar a una isoforma de la proteína de menor tamaño, cuya secuencia comenzaría en el exón 4. El exón s1 solapa con una isla CpG, que se cree que puede funcionar como región promotora de la expresión del gen, aunque la ocurrencia de procesamientos alternativos del mensajero sugiere que existiría un promotor adicional localizado en algún lugar en dirección 5’ con respecto al anterior. La isoforma truncada FOXP2-S (parte inferior de la figura B) está formada por 432 aminoácidos, si bien los diez últimos estarían codificados por el exón 10+, de modo que no se hallarían presentes en la secuencia polipeptídica de la principal isoforma completa (FOXP2). La isoforma FOXP2-S carece, en consecuencia, del dominio de tipo FOX de unión al ADN, así como del extremo carboxiloterminal, de naturaleza acídica, de la proteína, si bien estarían presentes en ella los restantes motivos de la misma. Bruce y Margolis (2002) han discutido en detalle los patrones alternativos de maduración de los transcritos del gen. Con respecto a las alteraciones de la secuencia del gen asociadas al TEL, en la figura (A) se ha indicado la translocación presente en el individuo “CS”, que tiene lugar en un punto comprendido entre los exones 3b y 4, así como la mutación puntual presente en los individuos afectados de la familia “KE”, que se localiza en el exón 14. También se señalan las dos diferencias que existen entre las secuencias aminoacídicas de la proteína FOXP2 humana y de chimpancé, determinadas por Enard et al. (2002b) (esta cuestión se trata de forma más detallada en el apartado 5.3.6.1). Reelaborado a partir de Lai et al. (2001), Bruce y Margolis (2002), Fisher et al. (2003) y Mizutani et al. (2007).

desde el punto de vista filogenético, de manera que en todas las especies analizadas hasta el momento tiene lugar de forma bilateral, fundamentalmente en los ganglios basales, pero, asimismo, en el córtex cerebral, el cerebelo, y el tálamo. Así, por ejemplo, las únicas diferencias existentes entre aves y mamíferos conciernen exclusivamente al patrón específico de expresión dentro de las estructuras corticales (o del palio, en el caso de las primeras) (Haesler et al., 2004). Expresión de FOXP2 en los ganglios basales. En el caso del ratón el gen se expresa fundamentalmente en las neuronas en migración o postmigratorias del cuerpo estriado. Desde las primeras semanas de vida resulta posible detectar dicha expresión en las eminencias gangliónicas laterales, que son las estructuras a partir de las que se originan las neuronas de proyección del cuerpo estriado, así como la mayor parte de las interneuronas corticales (Brazel et al., 2003). Dentro de dichas estructuras la expresión de Foxp2 se circunscribe fundamentalmente a la zona subventricular y a la región del manto, estando ausente en la zona ventricular proliferativa, lo que sugiere que el gen sólo se expresaría en células postmitóticas (Ferland et al., 2003; Takahshi et al., 2003). Como consecuencia de este patrón de expresión, los mayores niveles de transcrito, pero también la mayor abundancia de proteína, se localizan progresivamente en casi todas las poblaciones neuronales de los ganglios basales, aunque fundamentalmente en las del putamen y del núcleo caudado (y durante la fase postnatal también en otras zonas, como la sustancia negra o el núcleo accumbens) (Ferland et al., 2003) (vid. figura 4.14 y tabla 4.8). En la rata (vid. figura 4.15) se ha comprobado que este patrón de expresión es además diferencial, en el sentido de que durante el desarrollo (y, en menor medida, en el estadio adulto) el gen no se expresa en la matriz del estriosoma, sino únicamente en el compartimento estriosomal (Takahashi et al., 2003), cuyas neuronas reciben fundamentalmente aferencias del córtex límbico (Graybiel, 1990). En Taeniopygia guttata se advierte igualmente una expresión preferente del gen FoxP2 en los ganglios basales, tanto en el estadio adulto como durante el desarrollo (Haesler et al., 2004; Teramitsu et al., 2004). En esta ave canora, durante el período juvenil se observa, en particular, un incremento del nivel de expresión del gen en la denominada área X, la zona del cuerpo estriado encargada de la regulación de los procesos procedimentales implicados en el aprendizaje y la ejecución del canto (vid. infra), en relación con los niveles existentes en las restantes zonas de esta región subcortical. Dicho incremento tiene lugar, además, coincidiendo con la fase de plasticidad vocal juvenil, en la que el ave es capaz de aprender nuevas llamadas a partir de un adulto que actúa

120

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

como tutor (Haesler et al., 2004; vid. figura 4.16). Este mismo hecho se observa también, en este caso de forma estacional, en los individuos adultos pertenecientes a especies que son capaces de remodelar su patrón de llamadas a lo largo de toda su vida, como es el caso de Serinus canaria (Haesler et al., 2004; vid. figura 4.16). Resulta, asimismo, muy significativo el hecho de que en los individuos adultos de Taeniopygia guttata el nivel de expresión del gen parezca estar condicionado por factores de índole social, desde el momento en que es menor en los machos que están cantando para sí mismos (cantores indirectos), que en aquellos que cantan debido a la presencia de un congénere (cantores directos) (Teramitsu y White, 2006). Por otra parte, Taeniopygia guttata constituye la única especie en la que, hasta la fecha, se han realizado estudios histológicos precisos para tratar de determinar la identidad de las células donde se expresa el gen FoxP2. La conclusión más significativa de los mismos es que en esta ave la proteína FoxP2 no parece estar presente en las interneuronas del cuerpo estriado, sino únicamente en las neuronas dopaminérgicas eferentes, que contarían, al menos, con receptores de dopamina de tipo D1 (Haesler et al., 2004), las cuales proyectan hacia el córtex y reciben la aferencia de neuronas glutamatérgicas corticales y dopaminérgicas de la sustancia negra (Reiner et al., 1998). En estas neuronas se ha constatado, asimismo, la existencia de una potenciación a largo plazo (Ding y Perkel, 2004), lo que confirmaría su idoneidad en tanto que sustrato neuronal responsable de la plasticidad en el canto (vid. infra). En Danio rerio, y a pesar de la significativa distancia filogenética que existe entre este pez teleósteo y el resto de las especies a las que se ha hecho referencia hasta el momento (vid. apartado 5.3.6.1), el patrón de expresión del gen foxP2 a nivel del sistema nervioso central es semejante. Así, el gen se expresa específicamente en la porción ventral del telencéfalo cuando sólo han transcurrido veinticuatro horas desde el momento de la fertilización (Bonkowsky y Chien, 2005); esta región telencefálica, equivalente al subpalio aviar (Rink y Wulliman, 2004), es la que se desarrollará ulteriormente para dar lugar a las estructuras basales prosencefálicas y, en particular, a los ganglios basales. Por último, en el caso del ser humano, los niveles más elevados de expresión del gen (pero asimismo de proteína) durante el desarrollo también se localizan, como era previsible, en los ganglios basales (Ferland et al., 2003), fundamentalmente en el putamen y en la cabeza y la cola del núcleo caudado, así como en la parte interna (exclusivamente) del globo pálido, que es la zona de aferencia hacia los núcleos motores del tálamo (Teramitsu et al., 2004) (vid. figura 4.17A). Si la compartimentalización del patrón de expresión de Foxp2 observada en la rata se conservase en el caso del gen ortólogo humano, podría predecirse una expresión ligeramente mayor del mismo en el núcleo caudado con respecto al putamen, dado que en el primero el compartimento estriosomal es más prominente (Graybiel et al., 1999). Resulta muy significativo que, como ya se ha señalado, en los individuos que cuentan con una versión defectuosa del gen FOXP2 el núcleo caudado sea una región disfuncional que también presente anomalías estructurales bilaterales. La dispraxia orofacial que manifiestan estos individuos podría correlacionarse con una menor actividad estriosomal, la cual se encuentra asociada, entre otras tareas, con la planificación de movimientos repetitivos (Canales y Graybiel, 2000). Tras el nacimiento, la expresión del gen disminuye ligeramente con la edad en todas las estructuras donde se detectaba transcrito y proteína durante el desarrollo embrionario. De todas formas, en el caso del ser humano parece imprescindible la realización de estudios de expresión más detallados a nivel citológico. Expresión de FOXP2 en otras estructuras cerebrales. Además de en los ganglios basales, en el ratón se detecta transcrito del gen y proteína Foxp2 en algunas subpoblaciones de la capa VI del córtex cerebral (frontal, parietal y occipital), en las neuronas de Purkinje cerebelosas y en ciertas zonas del tálamo, fundamentalmente en aquellas que reciben aferencias del cuerpo estriado (Ferland et al., 2003) (vid. tabla 4.8 y figura 4.14). Como se discute más adelante, el análisis de los ratones knockout generados al efecto indica que las consecuencias histológicas más conspicuas asociadas a la mutación del gen conciernen precisamente al cerebelo afectando, en particular, al patrón normal de desarrollo de las capas granulosa y molecular del córtex cerebeloso, lo que demostraría que Foxp2 estaría implicado en este organismo, cuando menos, en la regulación de la migración y/o la maduración de las neuronas cerebelosas (Shu et al., 2005). El patrón de expresión del gen es semejante en el caso de la rata (Takahashi et al., 2004) (vid. figura 4.15), así como en Taeniopygia guttata (Haesler et al., 2004), donde se ha demostrado explícitamente que el gen se expresa en las células de Purkinje de ambos hemisferios cerebelosos (Teramitsu et al., 2004). Recientemente se ha determinado que el patrón de expresión del gen FoxP2 en lo que concierne específicamente al palio aviar puede variar

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos P0,5 (nacimiento)

Córtex E12,5

E14,5

E16,5

E17,5

P0,5 (nacimiento)

Cuerpo estriado

ARNm Foxp2

Desarrollo embrionario

Hipocampo

E17,5

121

P3,5

P6,5

P17,5

Adulto

Córtex

P3,5

P6,5

P9,5

P15,5

Adulto

Córtex

P1,5

Cuerpo estriado

Desarrollo postembrionario

Hipocampo

P1,5

FIGURA 4.14 Patrón de expresión del gen Foxp2 durante el desarrollo (embrionario y postembrionario) del ratón. Las diferentes micrografías muestran los resultados de los ensayos de hibridación in situ realizados empleando tejidos procedentes del córtex cerebral, el hipocampo y el cuerpo estriado. En cada caso se indica la edad del individuo a partir del que se obtuvo el tejido en cuestión: la E se refiere al “día de desarrollo (E)mbrionario”, mientras que la P denota el “día de desarrollo (P)ostembrionario”. La barra que representa la escala en cada serie de micrografías cuenta con las siguientes equivalencias: series 1ª, 2ª, 4ª y 6ª = 100 Pm; series 3ª, 5ª y 7ª = 500 Pm. Abreviaturas: ac, comisura anterior; CBL, cerebelo; CC (o cc), cuerpo calloso; CP, placa cortical; DG, giro dentado; GE, eminencias gangliónicas; HPC, hipocampo; IC, colículo inferior; IZ, zona intermedia; L1, capa cortical 1; L2, capa cortical 2; L3, capa cortical 3; L4, capa cortical 4; L5, capa cortical 5; L6, capa cortical 6; LGE, eminencias gangliónicas laterales; LV, ventrículo lateral; MGE, eminencias gangliónicas mediales; MZ, zona marginal; STR, cuerpo estriado; THAL, tálamo; V. STR, zona ventral del cuerpo estriado; VZ, zona ventricular. Adaptado de Ferland et al. (2003).

122

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Estructura anatómica

Expresión

Córtex cerebral

Estructura anatómica

Expresión

Cuerpo estriado

+

Capa 1

-

Región ventral del cuerpo estriado

+

Capa 2

-

Cerebelo

+

Capa 3

-

Bulbo olfativo

+

Capa 4

-

Amígdala

+

Capa 5

-

Septum

esp

Capa 6

+

Tálamo

+

Hipotálamo

+

Hipocampo Giro dentado

-

Colículo superior

+

Campo CAI

-

Colículo inferior

+

Campo CA3

-

Sustancia negra

+

Subículo

-

Oliva inferior

+

Córtex piriforme

-

TABLA 4.8 Estructuras del cerebro de un ratón adulto en las que se ha detectado la expresión del gen Foxp2 mediante hibridación in situ. (+) indica expresión, (-) indica ausencia de expresión y (esp) indica que sólo se detecta expresión en células aisladas de la región en cuestión. Tomado de Ferland et al. (2003).

ligeramente de unas especies a otras, incluso en el caso de aquellas que son capaces de aprender sus llamadas características. Así, mientras que en algunos casos se detecta una expresión homogénea y poco intensa del gen en toda esta estructura (como sucede en los oscinos cantores), en otras especies dicha expresión se circunscribe fundamentalmente a la capa intermedia de la misma o mesopalio (como ocurre con los loros o las palomas), que es, por otro lado, lo que sucede típicamente en el caso del gen FoxP1 en todas las aves (Haesler et al., 2004). Con independencia de esta circunstancia, lo cierto es que los niveles de expresión en estas estructuras son inferiores en todas las especies analizadas a los que se detectan en los ganglios basales. Por otro lado, resulta significativo el hecho de que, al menos en Taeniopygia guttata, los niveles más elevados de expresión del gen en el cerebro medio se localicen precisamente en las zonas dopaminérgicas que proyectan hacia los ganglios basales (Haesler et al., 2004), lo que confirmaría la circunscripción de la expresión de FoxP2 a las neuronas que presentan una inervación dopaminéregica. En el caso de Danio rerio, el gen foxP2 comienza a expresarse en otras estructuras cerebrales (además de las telencefálicas) a partir de las treinta y seis horas tras el momento de la fertilización, cuando empieza a detectarse el transcrito en las porciones dorsal y ventral del tálamo, así como en el rombencéfalo; en el cerebelo y en el tectum el transcrito aparece a partir de las cuarenta y ocho horas, alcanzando finalmente la médula espinal cuando han transcurrido sesenta horas desde el momento de la fertilización (Bonkowsky y Chien, 2005). Hasta la fecha los análisis realizados en el ser humano son menos exhaustivos, pero parecen confirmar que el gen se expresaría en el córtex cerebral (al menos en la decimocuarta semana de vida), fundamentalmente en las regiones perisilvianas de ambos hemisferios, así como en los lóbulos frontal y occipital (Ferland et al., 2003) (vid. figura 4.17C). Datos más recientes demuestran que dicha expresión tendría lugar específicamente (al menos entre las semanas decimonovena y vigesimosegunda de vida) en la capa VI del córtex, en la subplaca y en la zona intermedia (Teramitsu et al., 2004) (vid. figura 4.17B), en consonancia con los resultados obtenidos en el ratón (vid. tabla 4.8 y figura 4.14). En el ser humano el gen FOXP2 se expresa, asimismo, de forma abundante en el tálamo, fundamentalmente en el núcleo central mediano, en el núcleo dorsal medial y en el complejo ventrobasal (que presenta una importante conectividad con los córtices motor y premotor [Olszewski, 1952]), y, en menor

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

A

B

C

D

E

F

123

FIGURA 4.15 Determinación mediante hibridación in situ del patrón de expresión de los genes Foxp2 y Foxp1 en el prosencéfalo de rata en el día 16º de desarrollo embrionario (E16). Las secciones A-C se hibridaron con una sonda que consistía en una copia antisentido del ARN correspondiente al gen Foxp2; por su parte, las secciones D-F se hibridaron con una sonda que consistía en una copia antisentido del ARN correspondiente al gen Foxp1. En líneas generales, se detectó expresión del gen Foxp2 en la porción dorsal del cuerpo estriado y en el área preóptica (señalada en B con una punta de flecha), aunque no en el globo pálido (indicado en B mediante una flecha completa). También se detectó la señal correspondiente a Foxp2 en el córtex piriforme (indicado en A mediante una flecha completa), el córtex olfativo, el septum (señalado con una punta de flecha en A), en la amígdala (indicada con una flecha completa en C) y en la región dorsal del tálamo (señalada en C mediante una punta de flecha). D-F constituyen secciones adyacentes a A-C. El patrón de expresión del gen Foxp1 en la porción dorsal del cuerpo estriado fue semejante a la de Foxp2. En cambio, su expresión fue más restringida y más débil que la de Foxp2 en otras regiones de la porción ventral del telencéfalo, mereciendo destacarse la práctica ausencia de la misma en el septum. Por el contrario, mientras que en la anlage del hipocampo la expresión de Foxp1 fue intensa (indicada en F mediante una flecha completa), la de Foxp2 fue particularmente débil. La barra que señala la escala equivale a 200 Pm. Tomado de Takahashi et al. (2003).

medida, también en los núcleos anteriores (dorsal y ventral), en el núcleo parafascicular y en el núcleo ventral posterior (lateral y medial). El gen también se expresa en el núcleo subtalámico y en el núcleo ruber. Al menos en los primates, la actividad del núcleo central mediano y del núcleo parafascicular se ha correlacionado con el procesamiento de información sensorial vinculada a la atención, que sería relevante para la generación de respuestas condicionadas (Sidibe et al., 2002). Finalmente, en el ser humano el gen también se expresa en las células de Purkinje y en los núcleos profundos del cerebelo (Ferland et al., 2003; Takahashi et al., 2004), advirtiéndose, asimismo, una fuerte expresión del mismo durante el desarrollo en la placa alar, que es la región que dará lugar, entre otras estructuras, al propio cerebelo o al tálamo (Lai et al., 2003). Expresión de FOXP2 fuera del sistema nervioso central. El gen FOXP2 también se expresa en otras regiones del organismo durante el desarrollo embrionario, incluyendo el pulmón, el intestino y el corazón (Shu et al., 2001), así como en diferentes tejidos del individuo adulto (Lai et al., 2001). Se ha determinado que en el epitelio pulmonar la proteína FOXP2 parece funcionar específicamente como un represor transcripcional (Shu et al., 2001). En el caso del ser humano resulta evidente que la dosis génica desempeña un papel muy importante en la aparición de la variante del TEL asociada a la mutación del gen, desde el momento en que, al tratarse de un caso de dominancia, los individuos afectados son heterocigóticos, de ahí que posean una copia no mutada del gen. Seguramente la existencia de un nivel reducido de proteína es suficiente para asegurar que los restantes procesos ontogenéticos en los que presumiblemente participa FOXP2 transcurran correctamente, mientras que es insuficiente para garantizar

124

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos circuito anterior del prosencéfalo

Taeniopygia guttata

HVC

Salida del huevo

A

Sensible Sensorimotora

25 días

Salida del huevo

Serinus canaria

Enero

Cristalización

Día 60

Día 25

15 días

B

circuito del canto

Día 90

Primavera

Otoño

Abril

RA DLM

35 días

Sensible Sensorimotora

LMAN

50 días

¿Sensible? Cristalización Primavera

Julio

75 días

Sensorimotora Otoño

Septiembre

Adulto

Cristalización Primavera

Octubre

FIGURA 4.16 Incremento de la expresión del gen FoxP2 en el cuerpo estriado de las aves canoras durante los períodos de plasticidad vocal. El proceso de aprendizaje del canto por parte de Taeniopygia guttata (A) se produce a partir de un tutor adulto e incluye tres fases diferentes: durante la fase “sensible al aprendizaje” el ave memoriza la canción emitida por el tutor, aunque apenas si vocaliza por sí misma; durante la fase “sensorimotora” el ave practica la canción memorizada, con objeto de eliminar los posibles desajustes existentes en relación con la emitida por el tutor; finalmente, tiene lugar una fase “de cristalización”, de modo que la canción emitida por el ave se vuelve invariable. Este hecho difiere, sin embargo, de lo que ocurre en los canarios (B), que son capaces de incorporar nuevas “sílabas” a su canto antes y después de la estación de cría; este fenómeno tiene lugar además a lo largo de toda la vida del ave. De forma paralela, en estos organismos se advierte un incremento estacional de la plasticidad neuronal de los circuitos responsables del aprendizaje y/o la generación del canto (circuito del canto). En ambos casos la flecha blanca indica la existencia de niveles de expresión elevados del gen FoxP2 en el área X del circuito del canto. El esquema del circuito del canto que aparece en la esquina superior derecha de la imagen sigue la nomenclatura desarrollada en la figura 4.27 (en rojo se ha indicado el circuito del canto, mientras que en azul aparece el circuito anterior del prosencéfalo). Adaptado de Scharff y Haesler (2005).

un adecuado desarrollo de los circuitos neuronales involucrados en el lenguaje (Lai et al., 2001; Fisher et al., 2003). Este fenómeno se ha observado también en el caso de otros procesos en los que intervienen otros factores transcripcionales de esta misma familia (cf. Nishimura et al., 2001). Los restantes ortólogos del gen presentan un patrón de expresión semejante fuera del sistema nervioso central (Shu et al., 2001; Haesler et al., 2004), con la notable excepción del gen foxP2 de Danio rerio, que, si bien se expresa en el corazón, no parece hacerlo, en cambio, en el intestino, el hígado o el bazo (Bonkowsky y Chien, 2005). Coexpresión del gen FOXP2 y otros genes de la subfamilia FOXP: implicaciones biológicas. Resulta muy significativa la coexpresión del gen FOXP2 en el sistema nervioso central junto con otros de su misma familia, como FOXP1 y FOXP4, que también codifican factores transcripcionales. No obstante, dicha coexpresión es únicamente parcial, desde el momento en que, si bien, por ejemplo, el patrón de expresión del gen FOXP1 en los ganglios basales es semejante al de FOXP2 (vid. figura 4.17A), en cambio, la expresión del primero durante la

4.5

A

FOXP1

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

B

FOXP2

FOXP1

125

FOXP2

a

b

c

C

Izq.

Der.

Ant.

Control Post. sin ADN FOXP2

d

FOXP1

f e

Doblecortina

Beta-Tubulina

FIGURA 4.17 Expresión de los genes FOXP1 y FOXP2 en el cerebro humano. (A) Fotomicrografías de campo brillante de diversas secciones coronales de un cerebro humano de diecinueve semanas (a, e) y de veintidós semanas (b-d), que ponen de manifiesto el patrón de expresión de los genes FOXP1 (a la izquierda) y FOXP2 (a la derecha) durante el desarrollo embrionario humano. Los esquemas representados en el extremo derecho de cada par de fotomicrografías están basados en el resultado de la tinción de Nissl de dichas secciones y en ellos se han indicado las áreas en las que se expresan los dos genes. Como puede observarse en la comparación que se establece entre ambos genes en (a-d), la expresión de FOXP1 y FOXP2 es solapante en el núcleo caudado y en el putamen, mientras que FOXP2 se expresa en las estructuras talámicas del sistema motor somático (b-d). En la zona expuesta en el corte (e) puede comprobarse que no existe señal alguna para ninguno de los dos genes. En (f) se muestra una imagen aumentada de la porción de tejido indicada en (c) mediante un recuadro, que pone de manifiesto que, mientras que FOXP1 se expresa en las capas más externas del córtex, FOXP2 lo hace en las más profundas. La barra empleada para marcar la escala en las fotografías equivale a 5 mm. Abreviaturas: Adl, porción dorsal del núcleo talámico anterior; Avl, porción ventral del núcleo talámico anterior; Caud, núcleo caudado; CM, núcleo mediano central del tálamo; CP, placa cortical; Gpi, parte interna del globo pálido; IZ, zona intermedia; MD, núcleo medial dorsal del tálamo; MZ, zona marginal; P, putamen; Pcn, núcleo paracentral del tálamo; Pf, núcleo parafascicular del tálamo; Rn, núcleo ruber; SP, subplaca; Stn, núcleo subtalámico; VA, núcleo ventral anterior del tálamo; VB(VPL/VPM), núcleo ventral posterior lateral/medial del tálamo; VL, núcleo ventral lateral del tálamo; VLc, núcleo ventral lateral del núcleo caudado; VM, núcleo ventral medial del tálamo. Adaptado de Teramitsu et al. (2004). (B) Imágenes de campo oscuro, resultantes de una autorradiografía de emulsión (en el centro y a la derecha) que ponen de manifiesto la expresión de los genes FOXP1 (en el centro) y FOXP2 (a la derecha) en el córtex cerebral; como control se muestra la correspondiente imagen de campo resultante de la tinción de Niss (a la izquierda). (Continúa en la página siguiente)

126

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

(Continuación)

Como puede comprobarse, FOXP1 se expresa a partir de las capas corticales II/III, mientras que la expresión de FOXP2 es particularmente intensa en la capa VI, en la subplaca y en la zona intermedia. La longitud de la barra empleada como escala equivale a 0,5 mm. Adaptado de Teramitsu et al. (2004). (C) Gel de agarosa teñido con bromuro de etidio que muestra las bandas resultantes de una RT-PCR en la que se empleó para la amplificación ARN humano procedente de diferentes regiones del córtex cerebral. Las bandas corresponden a los genes FOXP2 (banda de 253 pb), FOXP1 (banda de 255 pb), doblecortina (banda de 151 pb) y beta-tubulina (banda de 233 pb). Las amplificaciones correspondientes a la doblecortina y la beta-tubulina se han incluido como controles del ARN cortical. Como se discutió en el apartado 3.1, la doblecortina es una proteína involucrada en la migración de las neuronas, codificada por el gen DCX, mientras que la beta-tubulina se emplea habitualmente como marcador neuronal. Las regiones analizadas fueron el córtex perisilviano del hemisferio izquierdo (Izq.), el córtex perisilviano del hemisferio derecho (Der.), los extremos anteriores de los lóbulos frontales (Ant.) y las porciones posteriores de los lóbulos occipitales (Post.). Como puede comprobarse, el gen FOXP2 se expresa en todas estas regiones. Adaptado de Ferland et al. (2003).

corticogénesis tiene lugar preferentemente en las capas más externas (III-V) y sólo posnatalmente dicha expresión queda constreñida a la capa VI (vid. figura 4.17B). Asimismo, sólo el gen Foxp2 se expresa en el cerebelo (incluyendo las células de Purkinje y los núcleos profundos cerebelares) y en las estructuras sensoriauditivas del cerebro medio, mientras que únicamente el gen Foxp1 se expresa en el hipocampo (incluso en el estadio adulto) (Ferland et al., 2003). Por el contrario, la expresión de ambos genes sí es básicamente solapante en el tálamo (Teramitsu et al., 2004). La propia estructura de la proteína FOXP2 y la naturaleza del mecanismo de represión transcripcional en que presumiblemente participa (vid. infra) explican seguramente esta coexpresión, y en particular, el hecho de que los genes FOXP1, FOXP2 y FOXP4 presenten patrones de expresión espaciotemporales ligeramente diferentes, que sugieren una interacción funcional diferencial (Teramitsu et al., 2004). En otras especies debe suceder también algo semejante. Así, por ejemplo, se ha propuesto que en Taeniopygia guttata un incremento en el nivel de expresión de FoxP1 permitiría conferir una especificidad sexual al desarrollo de determinadas estructuras ganglionares (en particular, al área X y a parte del núcleo HVC, que, dentro del circuito del canto, permiten la modificación del mismo en respuesta al aprendizaje durante un período crítico [vid. figura 4.27A]), regulada de forma general por FOXP2, y, por ende, la existencia de un dimorfismo sexual funcional en lo concerniente a las llamadas canoras, que limitaría a los individuos de sexo masculino la capacidad de aprendizaje de nuevas secuencias sonoras que está asociada a dichos núcleos ganglionares (Teramitsu et al., 2004) (aunque teniendo presente que las hembras parecen ser más sensibles a las llamadas que emiten específicamente los “tutores” [Uriagereka, comunicación personal]). → Características estructurales de la proteína FOXP2 La proteína FOXP2 presenta diferentes motivos estructurales. El primero de ellos consiste en dos secuencias poliglutamínicas constituidas por cuarenta y diez residuos, respectivamente, que probablemente permiten la interacción de la proteína con otras que cuenten con este tipo de repeticiones seriadas (vid. figura 4.13A). Se ha sugerido, en particular, que este motivo podría funcionar como una suerte de “cremallera” de naturaleza polar, que haría posible la unión de la proteína FOXP2 a otros factores transcripcionales que contaran con diferentes secuencias de unión al ADN (Perutz et al., 1994). Esta hipótesis parece venir corroborada por el hecho de que, al menos en el caso de Foxp1, su diana de unión al ADN se encuentra situada en las proximidades de las secuencias de unión de otros factores transcripcionales dentro del promotor c-fms, que es una diana fisiológica de la propia proteína Foxp1 (Shi et al., 2004); precisamente, las únicas células del tejido nervioso en las que este promotor resulta funcional son las células de Purkinje (Murase y Hayashi, 1998), en las que, como se indicó anteriormente, se detecta una fuerte expresión del gen Foxp2. La segunda región relevante desde el punto de vista estructural es un motivo de unión a ADN de tipo FOX (forkhead box) (Lai et al., 2001) (vid. figura 4.13A). Los factores transcripcionales de tipo FOX realizan funciones muy diversas, relacionadas con la regulación de la diferenciación y la proliferación celulares, la formación de patrones tisulares y la transducción de señales (Carlsson y Mahlapuu, 2002). En concreto, algunos de ellos están involucrados en el desarrollo del sistema nervioso central, fundamentalmente del telencéfalo, como es el caso de Foxg1 (BF-1) (Xuan et al., 1995) o de Foxa2, que, al menos en el ratón, parece participar

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

127

específicamente en la regulación del desarrollo del cerebelo (Sasaki y Hogan, 1994). El motivo FOX que presenta la proteína (vid. figura 4.13A) está constituido, al igual que sucede en las restantes proteínas de tipo FOX, por tres D-hélices apiladas que acaban en uno de sus extremos en sendas láminas E antiparalelas (S1, S2 y S3, respectivamente) (Clark et al., 1993). De todos modos, entre las distintas subfamilias existen a este respecto algunas diferencias estructurales de menor entidad que, sin embargo, podrían ser responsables de algunas de las especializaciones funcionales que se observan entre las diferentes proteínas del grupo FOX. Así, en particular, en el caso de FOXP2 estaría ausente una cuarta hélice adicional (lazo W2), localizada en la zona de giro entre la segunda y la tercera D-hélices, y que en las restantes proteínas del grupo participa también en la interacción con el ADN, la cual se ve reemplazada por una D-hélice que no interactúa directamente con la molécula (Stroud et al., 2006). Sea como fuere, la zona del motivo FOX que parece intervenir más directamente en el reconocimiento del ADN en el caso de la proteína FOXP2 es la tercera D-hélice, siendo la secuencia diana consenso de unión al ADN 5’-CAAATT-3’ (vid. figura 4.18A). No obstante, y a diferencia de lo que ocurre en la mayoría de los factores transcripcionales que tienen un carácter específico, la unión de la proteína FOXP2 al ADN se produce fundamentalmente mediante fuerzas de Van der Waals, y no tanto mediante puentes de hidrógeno (vid. figura 4.18B), lo que probablemente se traduce en una menor afinidad por la unión a dicha molécula y en una mayor flexibilidad a la hora de reconocer otras secuencias diana distintas a la consenso. En consecuencia, y al igual que sucede presumiblemente en otras proteínas de la subfamilia FOXP, la especificidad de la propia unión in vivo al ADN debe venir condicionada y/o facilitada por su interacción con otras proteínas en el seno de complejos reguladores de la transcripción de mayor entidad (Li et al., 2004a; Bettelli et al., 2005), lo que casa satisfactoriamente con las evidencias existentes acerca de su capacidad de homodimerización y de heterodimerización con FOXP1 y FOXP4, de su capacidad de asociación con el correpresor transcripcional CtBP1 y de la estructura de las regiones promotoras de sus genes diana (vid. infra). Como se discute más adelante de forma detallada, la técnica de los ChIP-Chip (rastreo genómico por etapas mediante inmunoprecipitación de cromatina acoplada a un análisis de microarrays) ha hecho posible la identificación de numerosos genes diana para el factor FOXP2, tanto en lo que concierne a tejidos cerebrales embrionarios, como en lo que atañe a líneas de células neuronales cultivadas in vitro (Spiteri et al., 2007; Vernes et al., 2007). Esta circunstancia ha permitido constatar que los promotores de la mayoría de los genes que resultan regulados a nivel transcripcional por FOXP2 contienen, bien una secuencia consenso de unión para dicha proteína, bien una secuencia consenso de unión para el factor FOXP1 (TATTTRT) (a la que también es capaz de unirse FOXP2 [Vernes et al., 2006]), o bien una secuencia consenso de unión para los factores de tipo FOX (TRTTKRY) (Overdier et al., 1994), si bien casi la mitad de ellos presenta más de uno de estos motivos, que pueden ser de idéntica naturaleza (lo que sucede en alrededor del 30% de los genes identificados) o de diferente categoría (lo que ocurre en casi el 40% de los casos) (Vernes et al., 2007). Por lo demás, el hecho de que la secuencia consenso de unión específica para FOXP2 no esté presente en todas las regiones promotoras a las que se une in vivo la proteína corroboraría la idea apuntada anteriormente de que este factor ejercería realmente su función formando parte de un complejo regulador que podría unirse a otras secuencias de ADN diferentes (Spiteri et al., 2007). Por otro lado, el dominio de tipo FOX parece ser imprescindible para una correcta translocación de la proteína FOXP2 al interior del núcleo, como también sucede en otras proteínas de la familia FOX (Brownawell et al., 2001; Berry et al., 2002), al contener señales necesarias para la exportación y/o la localización nuclear de la misma. Dichas señales parecen consistir fundamentalmente en dos señales de localización nuclear (NLS, del inglés nuclear localization signal), situadas en las porciones aminoterminal y carboxiloterminal del dominio (vid. figura 4.13), y consistentes en sendas secuencias de aminoácidos de carácter básico (Mizutani et al., 2007). La presencia de al menos una de estas señales garantiza una translocación eficiente al interior del núcleo (Mizutani et al., 2007), en un proceso que parece depender, en parte, de la asociación de la proteína con importinas de tipo D o E (Mizutani et al., 2007). No obstante, estas señales no serían suficientes por sí solas para explicar la totalidad de la translocación observada in vivo, de forma que el transporte al interior del núcleo también parece verse promovido (o modulado) por otros mecanismos alternativos, como la presencia de señales de localización nuclear en el extremo aminoterminal de la proteína, la existencia de sitios de fosforilación y ubiquitinación en la misma, y/o la interacción con otras proteínas transportadoras (Van Der Heide et al., 2004). La localización exclusivamente citoplasmática de la proteína resultante de la mutación R328X (vid. figura 4.20), que carece del dominio FOX, así

128 A

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

B

FIGURA 4.18 Principales parámetros del proceso de interacción entre el motivo FOX de la proteína FOXP2 y su secuencia diana en el ADN. En el reconocimiento de la secuencia diana parece intervenir fundamentalmente la hélice 3 del motivo FOX de la proteína. Los aminoácidos cruciales en este sentido son la Asn550, la His554 y la Arg553, que forman puentes de hidrógeno (directos o mediados por una molécula de agua) con la Ade10, la Tim 10’ y la Tim11’, respectivamente. Por otra parte, la Arg553, la His554, la Ser557 y la Leu558 establecen también interacciones de Van der Waals con la Cit8, la Gua8’, la Tim9’, la Tim10’, la Tim11’, la Ade12’ y la Ade13’. Otros aminoácidos de carácter aromático o hidrofóbico, pertenecientes a las hélices H1 (Tyr509) y H2 (Leu527 y Tyr531), y a la lámina E 3 (Trp573), interactúan, asimismo, con la propia hélice H3, así como con el esqueleto de ribosa-fosfato del ADN, estabilizando la unión entre éste y el factor transcripcional. Residuos adicionales, situados en la periferia del motivo FOX, contribuyen también a estabilizar el complejo proteína/ADN mediante el establecimiento de puentes de hidrógeno, interacciones de Van der Waals e interacciones de carácter electrostático con el esqueleto del ADN. (A) Modelo tridimensional del proceso de interacción entre el ADN y el motivo FOX de la proteína FOXP2. Los residuos aminoacídicos se han representado en color naranja, mientras que el ADN se ha coloreado en morado. (B) Modelo esquemático del proceso de interacción entre el ADN y el motivo FOX de la proteína FOXP2. Las bases del ADN se han representado mediante óvalos (las que confirman el núcleo de la secuencia diana consenso se han destacado en trazo grueso). Las moléculas del esqueleto de ribosa-fosfato se han representado mediante una letra P circunscrita. Las flechas continuas representan los puentes de hidrógeno, mientras que las punteadas denotan las interacciones de Van der Waals. Los recuadros contienen los diferentes residuos que intervienen en la interacción con el ADN, agrupados según el motivo de la estructura secundaria de la proteína a la que pertenecen. En rojo se han destacado aquellos residuos altamente conservados responsables de la especificidad de la unión al ADN. La letra W circunscrita denota una molécula de agua. Tomado de Stroud et al. (2006).

como la mayor abundancia en este último compartimento celular de la proteína que presenta la mutación R553H (vid. figuras 4.13 y 4.20), en la que se ha producido una alteración de la secuencia y la configuración estructural del mismo (vid. figura 4.21), refuerzan la idea de que dicho dominio es fundamental para la correcta translocación de la proteína FOXP2 al interior del núcleo (Vernes et al., 2006). La proteína FOXP2 contiene, asimismo, un complejo dominio aminoterminal que funciona como un represor transcripcional dependiente de ADN homólogo (Shu et al., 2001). Dentro de este dominio es posible distinguir, al menos, tres subdominios diferentes, encargados de distintas interacciones proteína-proteína (vid. figura 4.13A): una “cremallera de leucinas”, un motivo de interacción con la proteína CtBP1 y un motivo “en dedo de zinc” (Li et al., 2004a). La “cremallera de leucinas” parece ser responsable de las interacciones homotípicas y heterotípicas que establece la proteína FOXP2 con otros factores transcripcionales y permite, en particular, su homodimerización y

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

129

su heterodimerización con las proteínas FOXP1 y FOXP4 (Li et al., 2004a) (también FOXP1 y FOXP4 se unirían al ADN en forma de dímero). No obstante, el proceso de dimerización (al menos, el de homodimerización) también parece deberse a la existencia de pequeñas diferencias estructurales en el propio dominio FOX de la proteína con respecto al que es característico en otras proteínas del grupo FOX, las cuales suelen unirse al ADN en forma monomérica (Clark et al., 1993). Entre dichas diferencias la más significativa consistiría en la sustitución de un residuo de prolina altamente conservado (que impide la dimerización) por otro de alanina (Ala539 en el caso de FOXP2), presente en todas las proteínas de la subfamilia FOXP, lo que parece constituir una innovación estructural adaptativa de dicha subfamilia (Stroud et al., 2006). Por otro lado, y a diferencia de los que sucede en la mayoría de los factores transcripcionales que funcionan en forma dímerica, las características estructurales del dímero formado in vitro por el motivo FOX (en particular, el grado de separación existente entre las dos hélices H3 de unión al ADN y la presencia de una carga electrostática positiva que reduciría la repulsión entre dichas hélices y el esqueleto de fosfato del ADN) permiten aventurar que la proteína FOXP2 podría intervenir también en la formación de lazos de ADN y/o asociaciones intercromosómicas (figuras 4.19A y 4.19B) y, por consiguiente, promover el ensamblaje de complejos ADN/proteína de mayor entidad. Lo más probable es que la dimerización provoque además algún tipo de cambio conformacional en el complejo molecular que integran ambos factores transcripcionales, el cual facilitaría la unión de alguna(s) otra(s) molécula(s) correpresora(s) necesaria(s) para la correcta regulación de la actividad transcripcional. Por su parte, el motivo de unión a CtBP1 permite que esta proteína, que funciona como un correpresor de diversos factores transcripcionales (Postigo y Dean, 1999; Zhang et al., 2001), actúe sinérgicamente junto con FOXP2 (y FOXP1), modulando el proceso de represión transcripcional mediado por ésta última; no obstante, su presencia no es imprescindible para garantizar la actividad represora de FOXP2 (Li et al., 2004a) y, de hecho, el motivo de unión a CtBP1 no está presente en otras proteínas de la familia FOX que también funcionan como represores transcripcionales, como es el caso de FOXP4 (Shu et al., 2001). Finalmente, en lo concerniente al motivo “en dedo de zinc”, parece que no tiene actividad represora per se, ya que, de hecho, puede incrementar por sí solo la actividad transcripcional del gen diana (Li et al., 2004a), de forma que su función debe ser la de modular de alguna manera la

A H3

H3

ADN

CL

B

ADN

CL

FIGURA 4.19 Aspectos estructurales e implicaciones funcionales de la homodimerización de la proteína FOXP2. (A) Modelo esquemático parcial del dímero formado por dos moléculas del factor transcripcional FOXP2 (coloreadas en naranja y en turquesa). La formación del dímero no sólo dependería de las propiedades estructurales del motivo FOX, sino, asimismo, de la “cremallera de leucinas” (CL) que lo precede en la secuencia de la proteína (representada en el esquema mediante un cilindro). (B) El dímero formado por la proteína podría participar en el establecimiento de lazos en la molécula de ADN (a la izquierda) o en la interacción intercromosómica (a la derecha). Tomado de Stroud et al. (2006).

130

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

actividad represora global de la proteína y/o del complejo regulador del que ésta forma parte. En conjunto, los datos estructurales y los análisis de actividad in vivo e in vitro sugieren que la actividad reguladora de la expresión génica por parte de la proteína FOXP2 se lleva a cabo mediante su integración en un complejo multiproteínico, del que también formarían parte otras proteínas de su misma familia, como FOXP1 y FOXP4, pero, asimismo, de familias diferentes, como CtBP1. La flexibilidad del sistema y, por inclusión, su especificidad temporal y/o tisular, debe explicarse seguramente (entre otros factores) por la posibilidad de lograr distintas combinaciones de homo- y heterodímeros, y de integrar en los mismos diferentes elementos correpresores y coactivadores (Li et al., 2004a). En todo caso, la identificación de los genes diana para el factor FOXP2 mediante la técnica de los ChIP-Chip a la que se aludió anteriormente ha permitido determinar el efecto real que ejerce la proteína in vivo sobre los genes en cuya regulación transcripcional parece intervenir. Así, en los experimentos realizados con determinadas líneas de células neuronales se ha constatado que una modificación de los niveles de expresión de FOXP2 parece afectar a alrededor del 25% de sus genes diana (Spiteri et al., 2007; Vernes et al., 2007). Como resultaría esperable, la sobreexpresión del gen da lugar, en líneas generales, a un descenso de los niveles habituales de los transcritos de dichos genes. No obstante, se ha constado, asimismo, que en el caso de determinados genes se produce, de hecho, una potenciación de su transcripción, como ocurre con TAGLN, CALCRL y CER1 (Spiteri et al., 2007) o con MAPK8IP y SYK (Vernes et al., 2007), lo que parece sugerir que FOXP2 podría actuar también como un activador transcripcional en determinados contextos, algo que se ha constatado en otros miembros de la familia FOX, como es el caso de FOXP3 (Schubert et al., 2001; Zheng et al., 2007). Ahora bien, con respecto a esta hipotética actividad dual, conviene tener presente que, como quiera que este tipo de análisis se ha llevado a cabo empleando líneas de células neuronales que sobreexpresan la proteína FOXP2, no puede descartarse por completo que la activación observada se deba en realidad a un desplazamiento competitivo de la proteína FOXP1 endógena por parte de FOXP2, el cual impediría la formación de los heterodímeros con actividad represora (del mismo modo que la ausencia de variación en los niveles de expresión de numerosos genes diana podría deberse realmente a la ausencia de determinados factores correpresores necesarios para la actividad represora del complejo del que presumiblemente forma parte FOXP2 in vivo [Spiteri et al., 2007]). No obstante, también resultan plausibles las hipótesis de que el cambio desde una actividad represora a otra activadora de la expresión génica pueda deberse a la existencia de una afinidad diferencial por el sitio de unión al ADN, a la presencia de otros cofactores que interactúen con FOXP2 y/o a determinadas modificaciones postraduccionales experimentadas por FOXP2 (Vernes et al., 2007).

4.5.2.4.

FOXP2: modelos animales (del trastorno)

En los últimos años un hito fundamental en el análisis molecular y fenotípico del trastorno asociado a la mutación del gen FOXP2 ha sido la generación de organismos knockout (en el caso de Mus musculus) y knockdown (en el caso de Taeniopygia guttata) para los correspondientes genes ortólogos. Como se apuntó en el apartado anterior, en lo que concierne al ratón las anomalías histológicas que se observan en los individuos knockout o en aquellos que son heterocigóticos para la mutación del gen Foxp2 se hallan circunscritas fundamentalmente al cerebelo, habiéndose constatado, en particular, la existencia de un patrón anormal de desarrollo de las capas granulosa y molecular del córtex cerebeloso. En el primer caso, se advierte una ralentización de la resolución de la capa granulosa externa (de modo que sigue presente quince días después del nacimiento en los individuos knockout, si bien acaba desapareciendo en los heterocigóticos), debido fundamentalmente a un patrón de migración anormal de las neuronas, causado por un desarrollo inadecuado de las células gliales radiales, cuyo número es menor de lo habitual y cuya alineación no es tan exacta como en los individuos silvestres (Shu et al., 2005). Por lo que se refiere a la capa molecular, su grosor en los individuos knockout es aproximadamente la mitad de lo habitual, lo que casa satisfactoriamente con las anomalías observadas tanto en éstos últimos como en los individuos heterocigóticos para la mutación en lo que atañe a la disposición de las células de Purkinje, cuya orientación no es tan exacta como suele ser normal, y a las peculiaridades morfológicas de las mismas, por cuanto sus árboles dendríticos presentan un menor desarrollo y una orientación anómala (Shu et al., 2005). En consecuencia, la mutación del gen Foxp2 parece provocar una alteración del patrón habitual de migración y/o maduración de las neuronas cerebelosas. En el ratón la característica fenotípica más conspicua asociada a dicha mutación consiste en un descenso de la frecuencia de las vocalizaciones ultrasónicas de

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

131

las crías (aunque no así de su duración, no advirtiéndose tampoco una modificación de sus características acústicas) (Shu et al., 2005), que son fundamentales para la interacción social entre éstas y la madre (Branchi et al., 2001) y que suelen emplearse como un marcador a la hora de evaluar el desarrollo neuroconductual (Liu et al., 2003). No obstante, conviene precisar que estas vocalizaciones también están presentes en los individuos adultos, donde parecen estar estructuradas temporalmente y ser susceptibles de un análisis cualitativo, que sugiere que estarían constituidas por “sílabas” dispuestas de forma no aleatoria, de modo semejante a como sucede en el caso de las llamadas de las aves (Holy y Guo, 2005). Asimismo, la mutación del gen va acompañada de un cierto retraso en el crecimiento y de problemas de carácter motor, que son mucho más acusados en los individuos knockout; por otra parte, la mutación de las dos copias del gen es letal, si bien la muerte se produce durante el período de crecimiento postnatal, una vez que han transcurrido alrededor de tres semanas desde el momento del nacimiento. En los individuos heterocigóticos no se advierten trastornos significativos en lo concerniente a la memoria o a la capacidad de aprendizaje (Shu et al., 2005). No cabe duda de que la reciente generación de una línea de ratones que presenta un alelo Foxp2 nulo condicionado (French et al., 2007) permitirá analizar de forma particularmente detallada en términos espaciales y temporales los efectos causados por la hemicigosis del gen y extrapolar los resultados obtenidos al caso de las mutaciones que afectan a la secuencia humana del gen. El interés que posee, por su parte, el análisis de la disfunción del gen FoxP2 en Taeniopygia guttata resulta ciertamente evidente, por cuanto, al igual que sucede en el caso de la especie humana, (i) el aprendizaje de las vocalizaciones por parte de los individuos jóvenes se produce durante un período limitado de tiempo y depende de una exposición previa a las secuencias emitidas por un individuo adulto que ha alcanzado una competencia comunicativa plena (tutor); (ii) existe una predisposición innata a captar las señales sonoras características de la especie; y (iii) durante el aprendizaje de las llamadas los patrones emitidos por el tutor se almacenan en una memoria a largo plazo, empleándose ulteriormente para regular la producción motora de los mismos durante una fase de experimentación que suele denominarse “plástica” o “sensorimotora” (Kuhl, 2003). La comparación de los patrones de expresión del gen FoxP2 y de las propiedades estructurales y funcionales de la proteína codificada por el mismo con los característicos del gen y de la proteína ortólogos presentes en la especie humana ya había permitido realizar interesantes inferencias acerca de los mecanismos neuronales implicados en el aprendizaje de la comunicación vocal, en general, y de la función y de las implicaciones biológicas del factor transcripcional FOXP2 en la especie humana, en particular (sobre la relación del gen FOXP2 con la vocalización y el lenguaje, vid. también el apartado 5.3.6.1). Sin embargo, no cabe duda de que el mayor interés lo revisten los resultados derivados de los recientes experimentos de interferencia de ARN mediante lentivirus, que se han llevado a cabo con objeto de determinar los efectos fenotípicos asociados, en concreto, a una disminución de la expresión de FoxP2 en el área X del circuito del canto durante dicha fase de experimentación “sensorimotora” (Haesler et al., 2007). Una reducción de alrededor del 70% en los niveles de ARNm de FoxP2 en aproximadamente el 20% de las células del área X parece conllevar (i) una menor fidelidad en el proceso de imitación, en términos cuantitativos y cualitativos, que afecta por igual a todas las sílabas y a todos los motivos de los que integran las llamadas (en esta especie las llamadas están formadas por diversos motivos, constituidos, a su vez, por un número variable de sonidos, denominados convencionalmente “sílabas”), y que se traduce, en particular, en (a) la omisión de determinadas sílabas, (b) la alteración de la duración normal de las mismas, (c) una imitación inapropiada de sus características espectrales, y (d) una repetición anómala de ciertas sílabas o de ciertos pares de sílabas en el seno de motivos concretos; (ii) una mayor variabilidad en el proceso de ejecución del canto, en términos cuantitativos y cualitativos, que afecta por igual a todas las sílabas y a todos los motivos de los que integran las llamadas, lo que se traduce, en particular, en una mayor variabilidad en (a) los principales parámetros acústicos que definen las sílabas (tono, frecuencia) y (b) la duración de las mismas, aunque no en lo concerniente a (c) la estereotipia de los motivos, lo que parece sugerir que dicha reducción conllevaría también (iii) una reducción del período crítico de aprendizaje, lo que se traduciría en (iv) una “cristalización” precoz de las llamadas (Haesler et al., 2007). En atención a este tipo de resultados, parece evidente que el fenotipo anómalo causado por la disminución de los niveles de ARNm del gen FoxP2 en el área X no estaría causado por (i) un déficit en el control motor del canto, (ii) una representación incorrecta a nivel neuronal de la secuencia sonora tomada como modelo o (iii) un problema de secuenciación. Se ha sugerido, por consiguiente, que dicho fenotipo disfuncional podría estar originado por la existencia de un déficit en el proceso de ajuste entre la secuencia sonora producida por el ave y el patrón memorizado en la fase de aprendizaje que precede a la etapa “sensorimotora” (ajuste que implica una comparación recurrente entre ambas variables), y que en términos neurofisiológicos podría estar causado por una integración defectuosa por parte

132

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

de las neuronas espinosas del área X de las aferencias glutamatérgicas y dopaminérgicas que reciben habitualmente (Haesler et al., 2007). Sea como fuere, lo cierto es que, si se quiere valorar en su justa medida el alcance que puede tener el análisis de este tipo de organismos para la determinación de las características funcionales de la proteína humana y, por consiguiente, para una mejor comprensión del trastorno asociado a su mutación, conviene tener presente que en las aves es probable que las estructuras en las que se expresa el gen, y que son responsables de la regulación del aprendizaje y la ejecución del canto, no intervengan en la regulación de otros procesos procedimentales, a diferencia de lo que sucede en el caso del ser humano (Scharff y Haesler, 2005; vid. infra). Finalmente, y en lo que atañe a los restantes ortólogos de FOXP2 caracterizados hasta la fecha y al análisis de otros posibles modelos animales del trastorno asociado a su mutación en la especie humana, merece la pena comentar la circunstancia de que la reciente clonación del gen ortólogo en Danio rerio (Bonkowsky y Chien, 2005) ha abierto también las puertas a la utilización de este organismo como modelo del trastorno, por cuanto en este caso se dispone de la tecnología necesaria para conseguir la inactivación del gen, en concreto, mediante la utilización de morfolinooligonucleótidos en antisentido (Nasevicius y Elker, 2000). Esta circunstancia permitirá, en particular, realizar en un futuro próximo estudios más detallados del papel que desempeña foxP2 a nivel del sistema nervioso central en lo que concierne específicamente a la regulación del destino celular, la axonogénesis y la sinaptogénesis. Si bien la proteína presente en Danio rerio presenta una significativa divergencia con respecto a las restantes proteínas ortólogas (vid. apartado 5.3.6.1), este grado de divergencia es semejante al que se observa el caso de los ortólogos de otros genes relacionados con el funcionamiento y el desarrollo del sistema nervioso central (vid. apartado 5.3.6.1); asimismo, el grado de conservación de los principales motivos de la proteína es muy elevado (vid. apartado 5.3.6.1) y el patrón de expresión del gen en el sistema nervioso central (vid. apartado anterior) es parecido al existente en el resto de organismos analizados. → Principales conclusiones derivadas del análisis de los modelos animales En conjunto, las evidencias resultantes del análisis de los modelos animales parecen confirmar: i

La validez de la hipótesis general acerca de la identidad de los circuitos en cuyo desarrollo intervendría el gen FOXP2 (vid. apartado 4.5.2.6 y específicamente la figura 4.26). Esta conclusión vendría refrendada, en particular, por el exhaustivo análisis del sustrato neuronal responsable de la generación y el aprendizaje de las llamadas en numerosas especies canoras y, en particular, por el estudio del patrón de expresión del gen FoxP2 en el área X, responsable del aprendizaje de las llamadas y de la subsiguiente estabilidad del canto en estas aves (vid. figura 4.27).

ii

El hecho de que el gen FOXP2 no sólo estaría implicado en el desarrollo de estos circuitos durante la fase embrionaria, sino, asimismo, en su funcionamiento durante el estadio adulto, como sugieren los datos obtenidos en el caso de Taeniopygia guttata (vid. también apartado 4.5.2.6).

iii La idea de que el trastorno asociado a la mutación del gen en la especie humana no revestiría un carácter exclusivamente motor. Entre las evidencias en este sentido merecen destacarse las siguientes: a La circunstancia de que en Taeniopygia guttata, el contexto social, que parece modular el aprendizaje y la ejecución del canto, afecte a la expresión del gen FoxP2, sin que por el contrario se vean modificadas las características acústicas del canto, ni el patrón motor de ejecución del mismo (Teramitsu y White, 2006). b La ausencia de expresión del gen FoxP2 en la mayor parte de las estructuras neuronales de las aves encargadas de la regulación del movimiento de los órganos de la región bucal, en concreto, en la mayoría de las estructuras que conforman el circuito sensorimotor trigémino, responsable de la regulación del movimiento del pico, la lengua y la cavidad oral (Haesler et al., 2004). Estas evidencias casarían satisfactoriamente con la ausencia de un déficit en la planificación de los movimientos secuenciales de las extremidades que se advierte en los individuos de la familia “KE” que presentan una copia defectuosa del gen (Watkins et al., 2002a), así como con el hecho de que no se observen en estos pacientes anomalías en la superficie medial del área motora suplementaria, una región implicada en la planificación de los movimientos secuenciales de los brazos y las piernas (Tanji, 2001), corroborando, en definitiva, que la dispraxia orofacial observada en los miembros de la familia “KE” en los que el gen FOXP2 se encuentra mutado no tendría como causa primaria una disfunción de los circuitos motores o sensoriales orofaciales periféricos, sino fundamentalmente de los circuitos córtico-subcorticales (vid. apartados 4.5.2.5 y 4.5.2.6 y figura 4.26).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

133

c La falta de correlación que se advierte en los individuos adultos de determinadas especies de aves canoras (como Taeniopygia guttata) entre los niveles de expresión del gen FoxP2 y las características acústicas de las llamadas (y, por consiguiente, el patrón motor implicado en la generación del canto), como ponen de manifiesto, en particular, las diferencias que se observan a este respecto entre los cantores directos y los indirectos (vid. supra). d La circunstancia de que la reducción en Taeniopygia guttata de los niveles del transcrito del gen en el área X del circuito anterior del prosencéfalo durante la fase “sensorimotora” del aprendizaje de las llamadas no provoque una modificación en las características acústicas de las mismas, sino únicamente un aumento de su variabilidad (Haesler et al., 2007); y e El hecho de que la supresión de la expresión del gen en el ratón no modifique las características acústicas de los sonidos que produce, sino únicamente la frecuencia de las mismos (Shu et al., 2005). iv La hipótesis de que el factor transcripcional FOXP2 debe desempeñar un papel bastante básico (y sustancialmente semejante) en el desarrollo (y el funcionamiento) del sistema nervioso central de todos vertebrados (Bonkowsky y Chien, 2005), tal como pone de manifiesto el elevado grado de conservación en términos filogenéticos del patrón de expresión espacial y temporal del gen, así como de los principales motivos funcionales de la proteína codificada por el mismo (vid. también apartado 5.3.6.1). v

La hipótesis de que en algunas especies (incluida la humana) el sustrato neuroanatómico en cuyo desarrollo y funcionamiento interviene el factor FOXP2 habría sido reutilizado (o exaptado, por utilizar el término evolutivo preciso) para el aprendizaje de las llamadas vocales o, cuando menos, para el desarrollo y/o la optimización de los mecanismos de coordinación sensorimotora implícitos al mismo (pero vid. apartado 5.3.6.1 para algunos parámetros que es preciso tener en cuenta a la hora de determinar con exactitud la ecuación “FOXP2 o vocalización o lenguaje”).

4.5.2.5.

FOXP2: la relación fenotipo-genotipo en el caso de las mutaciones que afectan al gen

Se han descrito diversas afecciones genéticas que se deben a una alteración de alguno de los motivos estructurales presentes en el gen FOXP2 y que provocan diversos trastornos a nivel del sistema nervioso central. Así, en lo concerniente a los motivos ricos en glutamina, la expansión anormal de este tipo de secuencias da lugar a diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo distintos tipos de ataxias (Cummings y Zoghbi, 2000; Zoghbi y Orr, 2000; Gatchel y Zoghbi, 2005) (vid. figura 4.47). Algunas de estas ataxias comprometen también la capacidad lingüística del individuo, como sucede, por ejemplo, con la enfermedad de Machado-Joseph, una ataxia espinocerebelar de tipo 3, que se caracteriza, entre otros síntomas, por la existencia de dificultades motoras, problemas de locución y un discurso poco inteligible, y que se debe a la expansión anormal de un triplete (CAG) en la secuencia del gen NJD (ATXN3) (Ichikawa et al., 2001), situado en 14q24.3-q31 y cuyo producto, la ataxina-3, también se localiza fundamentalmente en las neuronas del cuerpo estriado (Paulson et al., 1997). La similitud de este tipo de ataxia con la variante del TEL asociado a la mutación del gen FOXP2 no deja de ser interesante. Por otra parte, y en lo concerniente al motivo FOX, son numerosas las enfermedades que afectan al correcto desarrollo del sistema nervioso y que se deben a la sustitución de residuos críticos de dicho dominio (Carlsson y Mahlapuu, 2002), como sucede en el caso de Foxg1 (BF-1), cuya mutación da lugar a una maduración prematura de las células neuroepiteliales telencefálicas, lo que origina, en último término, una reducción del volumen de los hemisferios cerebrales (Xuan et al., 1995); o en el de Foxb1 (fkh5), cuya mutación provoca la desaparición específica del núcleo mamilar del diencéfalo (Wehr et al., 1997). Finalmente, en lo que atañe al motivo en “cremallera de leucinas”, se ha constatado recientemente que la alteración de su secuencia (en concreto la deleción de un único triplete correspondiente a glutamato y asociada a un síndrome autoinmune ligado al cromosoma X) presenta la misma manifestación fenotípica que una mutación en el motivo FOX (Chatila et al., 2000), lo que corroboraría lo ya apuntado anteriormente acerca de que la actividad represora de la proteína exigiría la presencia de un motivo en “cremallera” intacto (Li et al., 2004a). En lo que concierne a los pacientes que presentan la variante del TEL asociada a la mutación del gen FOXP2, lo cierto es que se ha podido establecer una correlación fenotipo-genotipo significativamente exacta:

134

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Polimorfismos asociados a las secuencias poliglutamínicas. A diferencia de lo que sucede en el caso de numerosas enfermedades neurodegenerativas, como las mencionadas anteriormente (vid. Gatchel y Zoghbi, 2005), las secuencias poliglutamínicas presentes en FOXP2 son bastante estables, dado que están codificadas por una mezcla de diferentes tripletes (CAG y CAA) (Bruce y Margolis, 2002). Aunque se han detectado algunos polimorfismos a nivel de dichas secuencias (vid. figura 4.20), estos polimorfismos no parecen cosegregar con el trastorno. Son los casos, en concreto, de (i) la variación observada por Newbury et al. (2002) en la secuencia del segundo fragmento rico en glutamina (Q10), consistente en una inserción de dos copias del triplete CAG; (ii) las dos deleciones detectadas por Wassink et al. (2002), que afectan a cinco y seis tripletes, respectivamente, del primer fragmento rico en glutamina (Q40); y (iii) la expansión identificada por MacDermot et al. (2005) en la secuencia de dicho fragmento, que consiste en una inserción de cuatro tripletes diferentes que codifican glutamina (CAGCAGCAACAA). Si bien en este último caso el fragmento poliglutamínico supera en extensión a los existentes en cualquier otra especie, no parece, en cambio, ser patológico, ni conllevar ningún tipo de consecuencia funcional (MacDermot et al., 2005). El caso de la familia “KE”. En el caso de los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE” ha tenido lugar una mutación puntual que ha ocasionado la sustitución de uno de los aminoácidos que constituyen el motivo de tipo FOX (vid. figuras 4.13A y 4.20), concretamente una conversión G→A en el exón 14, la cual ha provocado el reemplazo de una arginina (Arg553) crítica para la unión a la secuencia diana (de hecho, este residuo está conservado en todas las especies y en todas las proteínas de la familia) por una histidina no funcional (Lai et al., 2001). Esta sustitución provoca una disminución de la carga electrostática superficial de la tercera D-hélice del motivo FOX y, presumiblemente, una alteración de los determinantes necesarios para la correcta interacción entre el ADN y el factor transcripcional (Banerjee-Basu y Baxevanis, 2004) (vid. figura 4.21). De hecho, la proteína que presenta la sustitución R553H es incapaz de unirse al ADN in vitro (Vernes et al., 2006). Los experimentos realizados in vitro sugieren, asimismo, que la capacidad represora de la proteína mutada es sustancialmente menor que la que caracteriza a la proteína silvestre; en realidad, la primera parece ser capaz, incluso, de promover una cierta estimulación de la transcripción, debido probablemente a su interacción con

Punto de ruptura familia TB

Q10 Q12 CAG2ins Mutación Q17L CAA CTA

Q40 Q44 CAG2CAA2 ins Punto de ruptura individuo CS

CpG s1

Mutación familia KE R553H

Mutación R328X CGA TGA

Q40 Q10 s2

s3

1

2

atg

2a

2b

3

3a

3b

4 4a 5 6

DZn 7

8

atg

CL

FOX

9 10 111213 1415 16

Extremo C-terminal acídico 17

tga Q40 Q35 (CAG/CAA)5 del

Q40 Q34 (CAG/CAA)6 del

FIGURA 4.20 Principales polimorfismos detectados en la secuencia del gen FOXP2 que implican un cambio en la secuencia de la proteína codificada por el mismo. Los recuadros sombreados en negro indican los exones que resultan traducidos, mientras que los recuadros huecos denotan exones no codificadores. “atg” y “tga” señalan, respectivamente, la posición de los codones de inicio y de terminación de la traducción. Otras abreviaturas empleadas: ins, inserción; del, deleción; DZn, motivo “en dedo de zinc”; CL, motivo de “cremallera de leucinas”; CtBP, motivo de unión al corepresor CtBP1; FOX, motivo de tipo FOX (forkhead). Reelaborado a partir de Newbury et al. (2002), Wassink et al. (2002), Fisher et al. (2003) y MacDermot et al. (2005).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

A

B

C

FOXP2

R553H

FOXP2

D

E

FOXP2

R553H

135

D

R553H

FIGURA 4.21 Modelos moleculares y representaciones de la distribución de carga electrostática superficial correspondientes a la mutación R553H del gen FOXP2 presente en la familia “KE”. En (A) y (B) se muestran sendos modelos moleculares del dominio FOX de la proteína, en los que se han señalado los dos aminoácidos que pueden aparecer en la posición 553 y que forman parte de dicho dominio: una arginina (variante normal) o una histidina (variante mutada presente en la familia “KE”). En (C) y (D) se compara la distribución de carga electrostática superficial del motivo FOX de la proteína normal (C) con la de la variante que presenta la mutación R553H (D). En (E) y (F) se realiza la misma comparación, si bien las representaciones de la distribución de carga se han hecho girar 45° sobre el eje Y en el sentido de las agujas del reloj. El potencial positivo aparece coloreado en azul, mientras que el negativo se ha coloreado de rojo. Tomado de Banerjee-Basu y Baxevanis (2004).

la forma no mutada, habida cuenta de que conserva, en parte, su capacidad de dimerización (Vernes et al., 2006). En el caso de la mutación R553H, se ha constatado, asimismo, la existencia de una disminución de la cantidad de proteína presente en el núcleo celular, la cual va acompañada de un aumento de su concentración en el citoplasma (Vernes et al., 2006; Mizutani et al., 2007), al igual que sucede en otras enfermedades causadas por la presencia de mutaciones puntuales en las secuencias de alguno de los genes que forman parte de la familia FOX, como, por ejemplo, FOXC1 o FOXC2 (Saleem et al., 2003; Berry et al., 2005). La presencia de proteína mutada en el núcleo podría explicarse por el hecho de que siguiera siendo capaz de interaccionar normalmente con las importinas que intervienen en el proceso de translocación (Mizutani et al., 2007), pero también por la posibilidad de que fuese capaz de formar heterodímeros translocables con la forma silvestre. En consecuencia, queda por determinar si las características fenotípicas del trastorno observado en los individuos de la familia “KE” se deben exclusivamente a un descenso de la dosis del gen FOXP2 o a una interferencia de la actividad de la proteína silvestre por parte de la mutada (efecto dominante negativo), causada probablemente por la formación de heterodímeros constituidos por monómeros mutados y normales (Vernes et al., 2006).

136

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

La mutación Q17L. MacDermot et al. (2005) han identificado, asimismo, dos variantes alélicas exónicas adicionales del gen FOXP2, que tendrían un carácter no sinónimo (vid. figura 4.20). Para ello, han partido en su análisis de una muestra de individuos afectados por trastornos del lenguaje cuyo déficit nuclear fuera, al igual que sucedía en el caso de la familia “KE”, una dispraxia verbal asociada al desarrollo (Vargha-Khadem et al., 1995), sin que se advirtieran tampoco en este caso anomalías cromosómicas, retraso mental, problemas auditivos u otro tipo de síntomas clínicos que delatasen la existencia de alguna otra clase de trastorno físico y/o cognitivo. La primera de dichas variantes consiste en una transversión AoT en el exón 2, que implica el reemplazo de una glutamina por una leucina, y cuyas repercusiones funcionales no han podido determinarse hasta el momento. Si bien el aminoácido en cuestión forma parte de una región de función desconocida, situada en las proximidades del extremo aminoterminal de la proteína, lo cierto es que se halla conservado en todos los ortólogos del gen, así como en las proteínas FOXP1 y FOXP4 (Zhang et al., 2002; Teufel et al., 2003; Webb y Zhang, 2005), por lo que presumiblemente puede resultar necesario para la función de todas ellas. Sin embargo, esta sustitución no parece cosegregar con el trastorno, puesto que el hijo del individuo que la porta, que también se ha diagnosticado como aquejado de una dispraxia verbal ligada al desarrollo, presenta una secuencia normal en este punto, de ahí que esta mutación pueda considerarse poco relevante desde el punto de vista etiológico. Los experimentos realizados in vitro indican, por otro lado, que la capacidad de unión al ADN y la actividad represora de la proteína que presenta la mutación Q17L son sustancialmente las mismas que las que manifiesta la variante silvestre. Finalmente, tanto su patrón de expresión como de translocación son también semejantes a los característicos de la variante no mutada de la proteína FOXP2 (Vernes et al., 2006). La mutación R328X. La segunda mutación identificada por MacDermot et al. (2005), detectada en tres individuos pertenecientes a dos generaciones distintas de la misma familia (madre, hijo e hija), consiste en una transición CoT que da lugar a un codón de terminación prematuro de la traducción, localizado en la posición 328 de la proteína, el cual estaría situado en el exón 7 del gen (vid. figura 4.20). La proteína resultante carece, por consiguiente, de sus principales motivos funcionales, incluyendo la “cremallera de leucinas” y los motivos en “dedo de zinc” y FOX. La capacidad represora de esta proteína anómala es sustancialmente menor que la que caracteriza a la proteína silvestre. Por un lado, es incapaz in vitro de unirse al ADN y de reprimir la expresión génica (Vernes et al., 2006). Por otro lado, la presencia de la mutación da lugar característicamente a una reducción del nivel de proteína presente en la célula, que además se localiza únicamente en el citoplasma celular (Vernes et al., 2006). Este hecho puede deberse a que la mutación R328X altere la estabilidad de la propia proteína o a que dé lugar a un descenso del nivel de ARNm a partir del que se transcribe (Vernes et al., 2006). Desde un punto de vista clínico los individuos afectados por esta mutación presentan una sintomatología muy semejante a la que exhiben los miembros afectados por el trastorno que pertenecen a la familia “KE”, de forma que se advierten en ellos dificultades manifiestas a la hora de articular los sonidos del habla, las cuales van acompañadas también de problemas lingüísticos más generales, tanto de índole receptiva como expresiva (MacDermot et al., 2005). Así, por ejemplo, el niño manifestaba a los cuatro años de edad un evidente retraso en lo concerniente al desarrollo de sus capacidades expresivas y receptivas, de forma que los valores obtenidos en los test destinados a evaluar dichas capacidades (en particular, en el test de Griffiths [1970]), correspondían a los característicos de un niño de dos años y medio. Asimismo, era incapaz de repetir palabras polisilábicas y solía comunicarse empleando palabras únicas. Del mismo modo, manifestaba a esta edad dificultades evidentes a la hora de articular las consonantes situadas al comienzo de palabra. Por último, parecía presentar problemas adicionales en el dominio del razonamiento práctico y un cierto retraso en el desarrollo de las habilidades sociales. Por su parte, la hermana presentaba un historial de dispraxia motora y orofaríngea. A los veinte meses de vida, y aunque su capacidad motora parecía normal, era incapaz, no obstante, de emitir palabra alguna, mientras que a los dos años y once meses de edad sus capacidades lingüísticas receptivas y expresivas equivalían a las de un niño de once meses. Finalmente, la madre manifestaba diversos problemas para comunicarse, siendo incapaz de comprender adecuadamente buena parte de los matices que implican las oraciones empleadas en las conversaciones convencionales. Asimismo, y si bien parecía disponer de un vocabulario bastante amplio, sus construcciones oracionales eran manifiestamente simples y su discurso, poco claro, careciendo, asimismo, de gran parte de las inflexiones típicas del discurso hablado. A diferencia de lo que podría suceder en el caso de los individuos de la familia “KE” afectados por el trastorno, y teniendo en cuenta la completa afuncionalidad de la proteína que presenta la mutación R328X, se ha propuesto que los efectos fenotípicos que exhiben los individuos que portan esta mutación se deberían exclusivamente a un descenso en la dosis habitual del gen FOXP2 (Vernes et al., 2006).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

137

El caso del paciente “CS”. Una terminación prematura de la traducción del gen se observaba, asimismo, en el paciente (“CS”) descrito por Lai et al. (2001), si bien en este caso dicha terminación prematura estaba causada por una interrupción de la secuencia del mismo debido a la existencia de una translocación balanceada entre los cromosomas 5 y 7 (t[5;7][q22;q31.2]) (vid. figuras 4.13A y 4.20). El individuo afectado presentaba a los dos años de edad un ligero trastorno de carácter motor y un retraso en el desarrollo del habla, mientras que a los tres años y seis meses de vida le fue diagnosticada una dispraxia oral, que se manifestaba en forma de un trastorno en la comprensión y en la ejecución del discurso hablado, de modo que sólo alcanzó la fase de las dos palabras hacia los cuatro años de edad (Lai et al., 2001). Como quiera que en este individuo la translocación recíproca ha tenido lugar entre los exones 3 y 4 del gen, lo más probable es que tampoco en este caso la proteína sintetizada sea funcional, al carecer de sus principales motivos estructurales (Lai et al., 2001) (vid. figura 4.13A). El caso de la familia “TB”. Shriberg et al. (2006) han identificado en dos individuos pertenecientes a una misma familia (B y T, madre e hija, respectivamente, que se suelen designar colectivamente como familia “TB”) la existencia de una translocación balanceada entre los cromosomas 7 y 13 (t[7;13][q31.1;q13.2]), que interrumpe la secuencia del gen FOXP2 en la región intrónica situada entre los exones 9 y 10 (vid. figura 4.20), de forma que también se produciría en este caso una terminación prematura de la traducción del ARNm, que daría lugar a una proteína que carecería del motivo FOX de unión al ADN y de la “cremallera de leucinas” (no obstante, conviene tener presente que la translocación también interrumpe la secuencia del gen RFC3, situado en 13q13.2, que codifica la subunidad 3 del factor replicativo C, implicado en la elongación de los moldes de ADN durante la replicación de la molécula; este gen se encuentra situado a 1Mb del gen NBEA, cuya implicación en determinadas formas idiopáticas de autismo que implican trastornos del lenguaje se discute en el apartado 4.6.1). Las características acústicas, prosódicas y articulatorias más significativas del discurso de los dos individuos afectados por esta translocación serían las siguientes: •

A nivel fonético, se advierten diversos problemas para la correcta articulación de determinados tipos vocálicos, fundamentalmente de las vocales rotizadas (vid. figura 4.22A), así como de determinados sonidos consonánticos, fundamentalmente de las consonantes líquidas N y T (en el caso de B) y de las oclusivas, las africadas y las fricativas (en el de T) (vid. figura 4.22B). En este último caso, los errores consisten principalmente en omisiones, sustituciones o distorsiones (vid. figura 4.23), correlacionándose, en general, su frecuencia con el orden de adquisición de los fonemas en inglés, de modo que la mayor tasa de equivocaciones se observa en aquellas consonantes que se adquieren en último lugar (Shriberg et al., 2006); se suele considerar que dicho orden de adquisición refleja un gradiente creciente de dificultad perceptiva, cognitiva y articulatoria (Shriberg et al., 2006).

•

A nivel fonémico, los errores más significativos en el caso de B conciernen a la desrotización de elementos habitualmente rotizados (T, B y "B). Por el contrario, en el caso de T los errores más frecuentes consisten en distorsiones y sustituciones de diversa naturaleza de los fonemas U, \ y 5, incluyendo su palatalización, retroflexión, dentalización y lateralización, que parecen poner de manifiesto una incapacidad para situar correctamente la lengua durante la articulación de los mismos.

•

A nivel suprafonémico, se observan diversos procesos de epéntesis, metátesis y asimilación atípicas, que evidencian la existencia de problemas de distinta naturaleza a la hora de llevar a cabo una correcta secuenciación fonémica (vid. tabla 4.9).

•

A nivel prosódico, se advierten distintos déficit, incluyendo (i) una menor capacidad de fraseo (vid. figura 4.24A), que suele indicar la existencia de un trastorno de carácter apráxico y que se caracteriza por la ocurrencia de repeticiones y de revisiones de diversos elementos del discurso (que no implican, sin embargo, un intento por corregir lo ya dicho); (ii) una significativa ralentización del discurso (vid figura 4.24A), debido a una reducción per se de la velocidad de emisión de los sonidos, pero también a la existencia de pausas más prolongadas; (iii) un patrón de acentuación oracional incorrecto (vid. figura 4.24B), que implica una acentuación excesiva o insuficiente de determinadas sílabas, o bien la acentuación de sílabas átonas; (iv) la presencia de bloqueos articulatorios ante determinadas consonantes oclusivas; y (v) la prolongación anormal de determinados sonidos sonantes (vid. figura 4.24B).

138

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos A

No rotizadas

Rotizadas

Total

Índice de inteligilibidad

B

FIGURA 4.22 Evaluación del grado de corrección en la articulación de los sonidos vocálicos y consonánticos por parte de los individuos afectados pertenecientes a la familia “TB”. Los sonidos vocálicos (A) se han dividido en rotizados (B y "B) y no rotizados (el resto), habiéndose incluido, asimismo, los diptongos. A la derecha del gráfico se recoge también una evaluación del índice de inteligibilidad, esto es, del porcentaje de palabras que resultaron inteligibles para los investigadores encargados del proceso de transcripción. Por su parte, los sonidos consonánticos (B) se han clasificados según su modo de articulación, disponiéndose (de izquierda a derecha) según el orden de adquisición habitual por parte de los individuos normales, que coincide, por lo demás, con el característico de aquellos otros individuos en los que el desarrollo del lenguaje se ve retrasado por diversas causas. En ambos casos se han incluido, asimismo, como referencia los valores habituales en individuos aquejados de disartria espástica (DE) y de dispraxia verbal adquirida (DV). Tomado de Shriberg et al. (2006).

•

A nivel acústico, se detecta una alteración de determinados parámetros del discurso hablado, incluyendo la cualidad laríngea del mismo (especialmente en el caso de T), que lo vuelve “ronco”, y su resonancia (en ambos casos), que vuelve el discurso hipernasal (vid. figura 4.24A).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

139

A

Glides

B

Glides C

Glides

FIGURA 4.23 Determinación de la naturaleza de los problemas que manifiestan para la articulación de los sonidos consonánticos los individuos afectados pertenecientes a la familia “TB”. Los sonidos consonánticos se han clasificado según el modo de articulación, disponiéndose (de izquierda a derecha) según el orden de adquisición habitual por parte de los individuos normales, que coincide, por lo demás, con el característico de aquellos otros individuos en los que el desarrollo del lenguaje se ve retrasado por diversas causas. En todos los casos se han incluido también como referencia los valores habituales en individuos aquejados de disartria espástica (DE) y de dispraxia verbal adquirida (DV). Tomado de Shriberg et al. (2006).

140

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

TABLA 4.9 Evaluación de los principales problemas articulatorios a nivel silábico detectados en el discurso de los individuos afectados por el trastorno pertenecientes a la familia “TB”. Tomado de Shriberg et al. (2006).

•

A nivel fonológico, se observa una menor capacidad de procesamiento fonológico, tal como lo evidencian los resultados obtenidos en los test de repetición silábica.

En conjunto, el análisis de estas peculiaridades acústicas, prosódicas y articulatorias parece sugerir que la afección nuclear del trastorno que manifiestan los individuos afectados pertenecientes a la familia “TB” sería una disartria espástica, que iría acompañada de una dispraxia verbal y de errores residuales durante el desarrollo, los cuales dan lugar a una cierta distorsión del discurso hablado (Shriberg et al., 2006). Por lo demás, y a pesar de lo exiguo de la muestra, los valores obtenidos por dichos individuos en los diferentes test que evalúan las capacidades cognitivas y lingüísticas (vid. tabla 4.10) se asemejan en gran medida a los obtenidos por los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE” (vid. tabla 4.3 y 4.4). Aunque las características detalladas a nivel morfológico y sintáctico del discurso de los primeros se hallan aún pendientes de publicación (Ballard et al., 2006 [enviado para ser publicado]), merece la pena destacar la similitud que presentan los valores logrados

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

141

A

laríngea

B

FIGURA 4.24 Evaluación de los principales problemas articulatorios a nivel prosódico detectados en los individuos afectados por el trastorno pertenecientes a la familia “TB”. Como referencia se han incluido también los valores habituales en individuos aquejados de disartria espástica (DE) y de dispraxia verbal adquirida (DV). Tomado de Shriberg et al. (2006).

por ambos grupos de pacientes en los casos concretos del coeficiente intelectual verbal (81 frente a 74,1), el vocabulario (5,5 frente a 5,0) o las capacidades lingüísticas receptivas (|80% frente |88%). Por el contrario, y en lo que concierne a las capacidades lingüísticas de índole expresiva, los valores obtenidos en el caso del test que evalúa la capacidad de repetición de oraciones parecen ser inferiores en el caso de los miembros de la

142

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Dominio

Evaluación

Madre (B.)

Hija (T.)

Valores de referencia Media

SD

Cognición No verbal

WAIS-III Acabado de dibujos

9

6

10

3

Codificación simbólica numérica

4

5

10

3

Diseño con bloques

8

8

10

3

Ensamblado de objetos

10

9

10

3

Ordenación de dibujos

9

6

10

3

CI no verbal

95

87

100

15

Vocabulario

6

5

10

3

Establecimiento de semejanzas

8

9

10

3

Ejercicios aritméticos

4

7

10

3

Intervalos numéricos

5

8

10

3

Capacidad informativa

11

5

10

3

CI verbal

81

81

100

15

CI (Full-scale IQ)

88

81

100

15

PPVT-III

83

79

100

15

Determinación de gramaticalidad

76

82

99

-

CELF-III: repetición de oraciones

3

3

10

3

EVT

4,6

4,6

10

3

Procesamiento fonológico

Repetición de pseudopalabras Repetición de sílabas

72% 66%

75% 74%

Generación

GDTA-2 (2000)

88

94

Verbal

WAIS-III

Lenguaje Recepción

Expresión

Discurso hablado No disponible No disponible 100

15

TABLA 4.10 Resultados obtenidos por los miembros afectados de la familia “TB” en los diversos test de evaluación de las capacidades cognitivas de carácter lingüístico y no lingüístico. Abreviaturas: WAIS-III, test de evaluación del coeficiente intelectual mediante la escala Wechsler para adultos (Wechsler Adult Intelligence Scale), según su tercera edición (Wechsler, 1997); PPVT-III, Test de Peabody de evaluación del vocabulario mediante dibujos, según su tercera edición (Dunn y Dunn, 1997); CELF-III, Evaluación Clínica de los Rudimentos del Lenguaje, según su tercera edición (Semel et al., 1995); EVT, Test de Evaluación del Vocabulario Expresivo (Williams, 1997); GFTA-2, Test Goldman-Fristoe de Evaluación de la Capacidad Articulatoria, según su segunda edición (Goldman y Fristoe, 2000); SD, desviación estándar. Tomado de Shriberg et al. (2006).

familia “KE”, como sucede, asimismo, con las pruebas destinadas a cuantificar la capacidad de procesamiento fonológico (|75% frente a |45% para el test de repetición de palabras; |75% frente a |40% para el de repetición de pseudopalabras), lo que podría corroborar la existencia de un trastorno nuclear subyacente ligeramente diferente en ambos grupos de individuos.

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

143

Deleciones cromosómicas que afectan al gen FOXP2. Finalmente, se han descrito algunos casos de individuos que presentan una deleción cromosómica que afecta (entre otros genes) al gen FOXP2. Estas deleciones tienen una extensión variable (vid. Zeesman et al. [2006] para una revisión), siendo las de menor tamaño las descritas por Sarda et al. (1988), Zeesman et al. (2006) y Lennon et al. (2007). En el primer caso la deleción afectaba a la región 7q31.2-7q32.3, dando lugar a un fenotipo caracterizado por una dismorfía facial, un retraso psicomotor y la ausencia de lenguaje (Sarda et al., 1988). En el segundo caso la deleción correspondía a la región 7q31.2-7q32.2 (vid. figura 4.25), originando un fenotipo caracterizado por una dismorfía facial, una dispraxia oromotora y un leve retraso mental (Zeesman et al., 2006). Como quiera que en este último caso estaban ausentes varios genes y existía, asimismo, una inversión adicional en el cromosoma que afectaba a algunos de los genes relacionados con el síndrome de Williams-Beuren (vid. apartado 4.7), Zeesman et al. (2006) sugieren que la haploinsuficiencia del gen FOXP2 sería responsable específicamente de los trastornos del habla y de los problemas oromotores que manifestaba el individuo analizado por ellos. Por otro lado, merece la pena consignar el hecho de que tanto el paciente descrito por Sarda et al. (1988), como el caracterizado por Zeesman et al. (2006), eran incapaces de toser, reír o estornudar de forma voluntaria. Finalmente, en el tercero de los casos la deleción afectaba únicamente a la región 7q31.1-7q31.31 (alrededor de 9,1 Mb), dando lugar a un fenotipo caracterizado por la existencia de una dismorfía facial, un retraso mental moderado, un tono oromotor bajo y una dispraxia verbal ligada al desarrollo (Lennon et al., 2007). En lo concerniente específicamente al proceso de adquisición del lenguaje, conviene reseñar que los primeros enunciados holofrásticos se documentaron únicamente a los tres años, si bien este individuo nunca llegó a generar combinaciones de palabras ni, consecuentemente, sintagmas u oraciones; a los siete años y cuatro meses de edad sus capacidades lingüísticas receptivas correspondían a las de un niño de treinta y dos meses, mientras que las de índole expresiva eran propias de un niño de sólo veintiún meses (Lennon et al., 2007). Por otro lado, los trastornos de índole cognitiva que presentaba este individuo no satisfacían los criterios diagnósticos característicos del autismo (ADOS-G), por cuanto era capaz, entre otras cosas, de realizar gestos con una intención comunicativa y sus vocalizaciones tenían una clara orientación social (Lennon et al., 2007). Como quiera que la región delecionada en este paciente no sólo incluía la secuencia del gen FOXP2 sino, asimismo, la del gen WNT2, que se ha relacionado con el autismo (vid. apartado 4.6.1), Lennon et al. (2007) han sugerido que estos resultados descartarían específicamente la implicación de ambos genes en este trastorno, de forma que el locus para el autismo existente en esta región cromosómica (AUTS1) sería diferente del correspondiente al TEL (para una discusión más detallada sobre la implicación de ambos genes en el autismo y acerca de la comorbilidad entre ambos trastornos, vid. apartado 4.6.1; para un esquema de esta región cromosómica, vid. figura 4.28). Por otro lado, la consideración del origen parental de las deleciones que afectan a la región cromosómica en la que se localiza el gen FOXP2 ha puesto de manifiesto la existencia de un posible efecto de imprinting, por cuanto la dispraxia verbal ligada al desarrollo característica de la deleción del gen parece ser más acusada cuando el alelo delecionado es el paterno (Feuk et al., 2006). Otras evidencias que parecen corroborar esta posibilidad serían (i) el hecho de que en los individuos normales el nivel de expresión del alelo materno es inferior al paterno (Feuk et al., 2006); y (ii) la circunstancia de que el gen FOXP1, cuyo producto interactúa con la proteína FOXP2 (vid. supra) también parece estar sujeto a imprinting (Nikaido et al., 2004). Las implicaciones evolutivas de esta posibilidad se discuten en el apartado 5.3.6.1. → Principales conclusiones derivadas del análisis de las nuevas mutaciones detectadas en la secuencia del gen FOXP2 Como se desprende de lo discutido anteriormente, las distintas alteraciones del gen FOXP2 parecen dar lugar a trastornos ligeramente disímiles, los cuales han sido objeto de un diagnóstico clínico diferente. Se ha sugerido, en concreto, que el déficit nuclear presente en la familia “KE” sería una dispraxia orofacial, es decir, una apraxia verbal ligada al desarrollo (vid., en particular, Vargha-Khadem et al., 2005), mientras que se ha propuesto que en el caso de la familia “TB” el trastorno nuclear sería una disartria espástica (Shriberg et al., 2006). En consecuencia, los síntomas que manifiestan los individuos de la familia “TB” serían solapantes con, pero a la vez excederían a, los que presentan los miembros afectados de la familia “KE” (Shriberg et al., 2006). Por otro lado, esta sintomatología coincide también en lo sustancial con la descrita por Lai et al. (2001) en el caso del individuo “CS”. Conviene tener presente que la disartria y la dispraxia verbal son, junto con la afasia anómica, los diagnósticos

144

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

22.2 21.3 21.1

p

15.2 14.3 14.1

Secuencia normal

12.3 12.1

11.22

inversión en

11.23

7q11.23

21.11 21.13

Secuencia invertida

ELN LIMK1 CYLN2 GTF2I GTF2IRD1 NCF1 HIP1 POR

ELN LIMK1 HIP1 NCF1 GTF2IRD1 GTF2 CYLN2 POR

21.3

q

22.1 22.2

D7S471 FOXP2 31.2 D7S2554 del(7)(q31.2q32.2) CFTR GRM8 32.2 D7S461 D7S530

31.1 31.31 31.33 32.2 32.3 33 35 36.2

7

FIGURA 4.25 Ideograma del cromosoma 7 en el que figuran las anomalías cromosómicas presentes en el paciente descrito por Zeesman et al. (2006). El punto de ruptura centromérico del fragmento delecionado, que tiene un tamaño aproximado de 16 Mb, parece situarse en las cercanías del primer exón del gen FOXP2. En lo que concierne al fragmento invertido, que tiene una extensión máxima de 1,7 Mb, se han destacado en negrita aquellos genes que presentan una orientación inversa a la habitual. Tomado de Zeesman et al. (2006).

clínicos más comunes en los pacientes afásicos que han sufrido un infarto cerebral que afecta al hemisferio izquierdo incluyendo las regiones subcorticales (este tipo de individuos es precisamente el usado por Watkins et al. [2002a] como control en su análisis fenotípico de los miembros afectados por el trastorno pertenecientes a la familia “KE” [vid. figuras 4.7-4.9]). De los tres niveles de regulación que intervienen en el control motor del sistema articulatorio responsable de la generación de los sonidos del habla (preprogramación, programación y ejecución [Klapp, 1995]), la dispraxia verbal adquirida parece estar relacionada con una disfunción del primero de los dos pasos que implica el proceso de preprogramación del mismo, que consiste en la integración en un todo coherente de las subrutinas correspondientes a los distintos articuladores (Klapp, 1995). Cuando es adquirida, esta disrupción suele deberse a una lesión de determinadas áreas parietales y frontales (fundamentalmente del área premotora lateral, del área motora suplementaria y de la ínsula anterior) (Duffy, 2005) y, en algunos casos, también a una lesión de la porción de los ganglios basales situada en el hemisferio izquierdo (Peach y Tonkovich, 2004). En cambio, los diferentes tipos de disartria suelen estar causados por una disfunción del segundo de los pasos que integran el proceso de programación, que consiste en la organización secuencial de las distintas tareas necesarias para la articulación, incluyendo probablemente también una determinación de los parámetros musculares adecuados para la misma, como la fuerza y la velocidad de respuesta de los músculos implicados (Klapp, 1995; Van der Merwe, 1997). Cuando es adquirida, esta disfunción suele deberse a una disrupción de los circuitos motores situados en el córtex motor primario, los ganglios basales y el cerebelo, de forma que se distinguen diferentes subtipos de disartria en función de la naturaleza de la región afectada: espástica, si se ven afectadas las áreas corticales; hipocinética, cuando la lesión afecta a los ganglios basales; y atáxica, si la zona afectada es el cerebelo (Duffy, 2005).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

145

En atención a este tipo de evidencias, se ha sugerido que la disparidad que se observa entre los individuos afectados pertenecientes a las familias “KE” y “TB” podría ser el resultado de la alteración de diferentes circuitos implicados en el proceso de programación de los movimientos de los articuladores, la cual podría venir originada, a su vez, por una modificación diferencial de las características funcionales de la proteína FOXP2 resultante de las distintas repercusiones estructurales que tendrían las mutaciones que presentan ambos grupos de individuos. Consecuentemente, Shriberg et al., (2006) han propuesto la conveniencia de recurrir a la etiqueta “trastorno sensorimotor”, siguiendo a McNeil (1997), para hacer referencia al déficit nuclear general asociado a las diversas mutaciones del gen FOXP2.

4.5.2.6.

FOXP2 y lenguaje

→ El papel de FOXP2 en el desarrollo ontogenético del lenguaje El sistema de regulación del gen FOXP2. Se dispone aún de poca información acerca de la arquitectura de la cascada reguladora en la que intervendría la proteína FOXP2. No obstante, a partir de todos los datos recabados hasta el momento pueden aventurarse algunas hipótesis atractivas: i

El elevado grado de conservación, en términos espaciales y temporales, del patrón de expresión del gen en todas las especies analizadas hasta el momento, el hecho de que se exprese desde fases tempranas del desarrollo embrionario, y la circunstancia de que lo haga precisamente en aquellas zonas a partir de las que se originan las estructuras que conforman el prosencéfalo, sugieren que el gen FOXP2 podría pertenecer al grupo de genes implicados en la regulación de la identidad de las estructuras anteriores (y cuyos ortólogos en Drosophila son Dlx, Emx y Otx [Kiecker y Lumsden, 2005]), y, en particular, al de los que intervienen en la especificación regional de las estructuras telencefálicas ventrales, del que forman parte diversos miembros de las familias génicas Dlx y Gsh (Puelles et al., 2000).

La naturaleza de los tejidos en los que se expresa el gen FOXP2, así como los datos obtenidos del análisis de las características reguladoras de otros factores pertenecientes a la familia FOX, sugieren que la proteína FOXP2 debería interaccionar de algún modo con la ruta reguladora del desarrollo dependiente del gen Shh (Scharff y Haesler, 2005; sobre este gen vid. apartado 5.3.3). Esta hipótesis vendría corroborada, en particular, por el hecho de que la morfogénesis cerebelar, que es el proceso que se ve más afectado en el ratón cuando se suprime la expresión del gen (knockout), depende precisamente de dicha ruta (Dahmane y Ruiz-i-Altaba, 1999), así como por la circunstancia de que el motivo “en dedo de zinc” de la proteína FOXP2 presenta un elevado grado de homología con los que contienen otras proteínas que funcionan como efectores transcripcionales dependientes de Shh (Shu et al., 2001). iii Los genes Dlx1, Dlx2, Nkx2.1, Mash, Gsh2 o Isl-1, cuyos productos intervienen en el desarrollo de los ganglios basales (Anderson et al., 1997; Casarosa et al., 1999; Corbin et al., 2000; Wang y Liu, 2001), deberían formar parte, a un nivel jerárquicamente inferior o superior, de la cascada reguladora en la que interviene el gen FOXP2. Conviene reseñar, sin embargo, que el patrón de expresión del gen Foxp2 (al menos, el que puede inferirse a partir de los experimentos realizados en roedores) se diferencia ligeramente del que caracteriza a dichos genes, desde el momento en que (a) el gen se expresa también en el estadio adulto en el compartimento estriosomal), y (b) durante el desarrollo embrionario su expresión no tiene lugar en la eminencia gangliónica medial (que constituye el lugar preferente de proliferación de las interneuronas), sino en la eminencia gangliónica lateral (de donde surgen las neuronas eferentes del cuerpo estriado).

ii

iv La naturaleza de los tejidos en los que se expresa el gen FOXP2 sugiere que la proteína FOXP2 debería interaccionar de algún modo con la ruta reguladora encargada del desarrollo, la diferenciación y el funcionamiento de las células de Purkinje cerebelosas (cf. supra el papel del gen Shh en este sentido) v

La naturaleza de los tejidos en los que se expresa el gen FOXP2 sugiere también que la proteína FOXP2 debería interaccionar igualmente con la ruta reguladora responsable del desarrollo, la diferenciación y el funcionamiento de las neuronas de la capa VI cortical, que son neuronas piramidales que proyectan sus axones hacia el tálamo. En el circuito de regulación génica de esta proyección axonal intervendrían, además de FOXP2, otros genes, como Tbr1 (Hevner et al., 2001), cuya mutación previene la correcta conexión axonal de dicha capa cortical con el tálamo (Hevner et al., 2002). Ferland et al. (2003) sugieren que un circuito de esta naturaleza podría mantenerse si se produjera, por ejemplo, la expresión simultánea de un mismo producto génico (del propio factor FOXP2, por poner el caso, aunque su papel en la axonogénesis no se ha determinado todavía) en las zonas aferentes y eferentes. En un cir-

146

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

cuito de este tipo el producto del gen TBRL podría funcionar como regulador transcripcional del propio FOXP2 (dado que se expresa con anterioridad a éste último), siempre y cuando sus patrones espaciales de expresión fuesen solapantes, esto es, siempre que ambos genes se expresasen en las mismas subpoblaciones neuronales. vi La expresión del gen (y/o la actividad de la proteína) podría estar sujeta a un control hormonal a algún nivel, como sugiere, en concreto, el hecho de que la expresión del gen FoxP2 en el área X de determinadas especies de aves canoras capaces de aprender sus llamadas (estacionalmente o durante la ontogenia) parece estar regulada negativamente por los niveles de determinadas hormonas esteroideas, de forma que la disminución de los niveles de testosterona, en particular (Brenowitz, 2004), podría dar lugar a un aumento de la expresión del gen. Del mismo modo, se ha constatado la existencia de una correlación entre los niveles de receptores de melatonina presentes en el área X y los niveles de expresión del gen FoxP2; se sabe que la melatonina puede inhibir la función de determinados factores transcripcionales y de ciertos segundos mensajeros (Bentley, 2003). vii La expresión del gen podría depender, de algún modo, de factores de índole social, como pone de manifiesto la existencia de un menor nivel de expresión del mismo en el área X en el caso de los cantores adultos indirectos pertenecientes a la especie Taeniopygia guttata (Teramitsu y White, 2006). En todo caso, hasta hace poco tiempo únicamente se había logrado demostrar una actividad represora por parte de la proteína FOXP2 in vitro y sólo a partir del promotor SV40 (Vernes et al., 2006), como ya había sucedido en el caso de las proteínas Foxp1 y Foxp2 de ratón (Wang et al., 2003). Sin embargo, recientemente se ha utilizado la técnica de los ChIP-Chip para tratar de identificar de modo preciso las posibles dianas a las que se uniría FOXP2, tanto in vivo (haciendo uso de tejido embrionario) como in vitro (recurriendo a células neuroblastómicas) (White et al., 2006; Spiteri et al., 2007; Vernes et al., 2007). En el primer caso (Spiteri et al., 2007) se emplearon muestras de tejido cerebral fetal correspondientes a la fase media del período gestacional (en particular, entre las semanas decimoxesta y vigésima de embarazo), una etapa en la que el gen se expresa de forma particularmente abundante (Ferland et al., 2003; Teramitsu et al., 2004) y en la que se produce una acentuación de la migración neuronal, la diferenciación celular e histológica, y la regionalización del córtex, de modo que tienen lugar procesos clave en lo que concierne a la organización estructural y funcional del cerebro, como es el caso, por ejemplo, del establecimiento de la asimetría cerebral (Geschwind et al., 2002; Sun et al., 2005). Por lo demás, las muestras analizadas procedían específicamente de los ganglios basales y de la porción inferior del córtex frontal, por cuanto (i) son regiones implicadas en el procesamiento del lenguaje (vid. apartado 1.3), (ii) en ellas los niveles de expresión de FOXP2 resultan especialmente elevados durante este período (vid. apartado 4.5.2.3) y (iii) presentan alteraciones morfológicas y/ o funcionales en los individuos afectados por la mutación del mismo (vid. apartado 4.5.2.2). El resultado más significativo ha sido la determinación de la existencia de un total de doscientas ochenta y cinco dianas diferentes para el factor FOXP2 en el cerebro fetal (las estimaciones realizadas a partir de los datos obtenidos en el caso de las líneas de células neuronales cultivadas in vitro sugieren que la proteína FOXP2 podría unirse, de hecho, a alrededor del 1,5% de los promotores presentes en el genoma humano [Vernes et al., 2007]), de las que treinta y cuatro parecen ser comunes a las dos regiones analizadas, mientras que ciento cuarenta y una serían exclusivas de los ganglios basales y ciento diez, del córtex frontal inferior (Spiteri et al., 2007). La plausibilidad de la unión in vivo de FOXP2 a los promotores de estos genes ha sido confirmada in vitro mediante la constatación de la existencia de un incremento de su nivel de ocupación por parte del factor FOXP2 en el caso de determinadas líneas celulares neuronales, como ocurre, en particular, con los promotores de los genes KCNJ15, PPP2R1B o PIR51 (Spiteri et al., 2007). En conjunto, los genes diana identificados en el cerebro fetal pertenecen en su mayor parte a cinco categorías diferentes en lo que concierne a la función molecular desempeñada por la proteína que codifican (tal como resulta de los análisis de ontología génica): (i) unión a otras proteínas (38%), (ii) receptores (26%) (actuando un 3% específicamente como receptores de hormonas esteroideas), (iii) actividad oxidorreductasa (10%), (iv) unión a receptores (8,5%) y (v) unión a secuencias específicas de ADN (7%); mientras que pueden agruparse en ocho categorías distintas en lo que atañe a las funciones biológicas en las que intervendrían dichas proteínas: (i) comunicación celular (31%), (ii) transducción de señales (29%), (iii) homeostasis iónica (16%), (iv) cascadas de señalización intracelulares (14%), (v) respuesta a estímulos externos (8,5%), (vi) regulación de la morfogénesis (8,5%), (vii) respuesta a heridas (7%) y (viii) regulación de la

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

147

homeostasis celular (5%) (Spiteri et al., 2007). Resulta evidente que entre los genes diana para el factor FOXP2 que resultan más prometedores en lo que concierne a la regulación del desarrollo y del funcionamiento de los circuitos neuronales implicados en el procesamiento lingüístico se encuentran los relacionados con la modulación de la morfogénesis cerebral (como sucede con TIMELESS, WNT1, SOX13, HOXB5 y FGF8), aquellos cuyos productos forman parte de cascadas de señalización intracelulares (como ocurre con CDC42BPB, GABBR1, CCKAR, RPS6KA2 y RRAS) y los que participan en la regulación de la homeostasis catiónica (como es el caso de GALR2, RYR3 o CCKAR). Así, en particular, los genes GALR2, POU4F2, RRAS y RYR3 parecen estar implicados en la modulación de la dinámica de los conos de crecimiento de las neuritas (un proceso dependiente de calcio [vid. también el caso de los genes CALN1 y LIMK1 en el apartado 4.6.3]), así como en la regulación de la morfología de los axones (Smith et al., 1996; Ivins et al., 2000; Oinuma et al., 2004; Ooashi et al., 2005; Hobson et al., 2006). Por su parte, el gen RPS6KA2, codifica una de las isoformas de la quinasa ribosómica de tipo S6 (Zhao et al., 1995) y parece expresarse de forma particularmente abundante en el primordio cortical (Zeriou et al., 2002); la mutación de otra de las isoformas de dicha quinasa, codificada por el gen RPS6KA3, da lugar al denominando síndrome de Coffin-Lowry (Delaunoy et al., 2006), caracterizado por diversas disfunciones de índole cognitivo (Lowry et al., 1971), así como por diversas alteraciones de la morfología cerebral, incluyendo una reducción del volumen total del cerebro y una alteración del tamaño del lóbulo temporal, el cerebelo y el hipocampo, que constituirían un reflejo anatómico de la alteración de determinados programas de desarrollo neuronal en los individuos afectados por este trastorno (Kesler et al., 2007). Por lo que se refiere de forma específica a los genes que parecen ser diana de FOXP2 únicamente en el caso de los ganglios basales y del córtex frontal inferior (conviene tener presente a este respecto que de los doscientos ochenta y cinco genes a los que se hizo mención anteriormente, un total de ochenta y cinco también parecen funcionar como diana del factor FOXP2 en otros tejidos ajenos al sistema nervioso central, como es el caso del pulmón [Spiteri et al., 2007]), se cree que estarían involucrados fundamentalmente en (i) la regulación de la ramificación de las dendritas (como sucede con NOS1 y CRH); (ii) la homeostasis del Ca2+ (como ocurre con CALCRL, CD5, PRLH, EPOR y CRH); (iii) la modulación de las interconexiones neuronales dependientes de la actividad celular, y, por consiguiente, de fenómenos como la potenciación a largo plazo, que resultan básicos para el aprendizaje (como es el caso de CRH y EPOR) y (iv) la regionalización del sistema nervioso central (Spiteri et al., 2007). Un caso particularmente interesante en relación con esta última función es el del gen FGF8, que codifica un efector de la regionalización cortical en los mamíferos (Fukuchi-Shimogori y Grove, 2001), así como el de los genes HOXB5 y HOXB7, que forman parte de una familia de factores transcripcionales caracterizados por la presencia de dominios homeobox¸ los cuales también intervienen en la regionalización del sistema nervioso central (Bel-Vialar et al., 2002). Merece la pena mencionar, por último, la existencia de determinadas diferencias entre las diversas regiones cerebrales en lo que concierne a la identidad de los genes cuya expresión estaría regulada por FOXP2. Así, mientras que la mayoría de los genes diana que resultan exclusivos de la porción inferior del córtex frontal parecen estar involucrados en la regulación del crecimiento y de la morfogénesis cerebral, los detectados únicamente en el caso de los ganglios basales intervendrían, en cambio, de forma preferente en la modulación del desarrollo (Spiteri et al., 2007). Por otra parte, y en lo que atañe a los análisis realizados con líneas celulares neuronales que expresan de forma constitutiva el gen FOXP2 (en particular, la isoforma I) (Vernes et al., 2007), ha sido posible identificar, asimismo, alrededor de trescientos genes diana para este factor transcripcional, muchos de los cuales estarían también relacionados con determinados aspectos del desarrollo y del funcionamiento del cerebro, en particular, con (i) los mecanismos responsables de la liberación de los neurotransmisores; (ii) la rutas de transducción de señales dependiente de Notch (vid. figura 4.45), de los factores de tipo Wnt o del receptor de la proteína G; (iii) la homeostasis iónica (incluyendo el transporte y/o la captación de determinados iones); (iv) la regulación del crecimiento de los axones, o (v) la regulación del desarrollo del sistema nervioso (Vernes et al., 2007). Merece la pena consignar que entre los productos codificados por dichos genes existe una proporción particularmente elevada de proteínas asociadas a membrana. Por otro lado, los productos codificados por los genes que estarían regulados a nivel transcripcional por FOXP2 parecen conformar determinadas redes funcionales, las cuales intervendrían específicamente en la regulación del desarrollo (tanto del embrión, como del sistema nervioso, en particular), la neurogénesis, la muerte celular programada, la migración celular y la transcripción de otros genes (Vernes et a., 2007). La más relevante de

148

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

dichas redes estaría asociada con las rutas de transducción de señales dependiente de IGF-1 y de Wnt/Ecatenina, e incluiría genes que parecen regular el proceso de diferenciación de las células neuronales y neurogliales, la muerte celular, la adhesión celular y el control de la transcripción (Vernes et al., 2007). En conjunto, únicamente en torno al 30% de los genes diana para el factor FOXP2 identificados en los análisis en los que se empleó tejido cerebral embrionario coincide con genes caracterizados a partir del análisis de líneas celulares cultivadas in vitro (Spiteri et al., 2007; Vernes et al., 2007), lo que corroboraría la idea de que FOXP2 regula a nivel transcripcional diferentes genes diana en función de las subpoblaciones neuronales de que se trate y de los momentos del desarrollo en que ejerza su actividad moduladora. Por otro lado, y en relación con el sistema regulador del que formaría parte FOXP2, presenta un significativo interés el hecho de que los promotores de estos genes contienen motivos consenso de unión adicionales para otros factores transcripcionales, habiéndose identificado hasta un total de veintiuno de ellos, entre los que deben destacarse aquellos que desempeñan un papel relevante en la regulación de la plasticidad neuronal, el desarrollo del sistema nervioso central o la regionalización del sistema nervioso que depende de la ruta de transducción de señales de tipo Wnt, como es el caso de las proteínas CREB, ATF, SP1, PAX5 o E47 (TCF3) (Urbanek et al., 1994; Rudolph et al., 1998; Lonze et al., 2002; Pittenger et al., 2002; Brelin et al, 2003) y, especialmente, de los factores UBP1 y LBP-1c, que actúan en forma heterodimérica (Yoon et al., 1994), y con los que podría interactuar, asimismo, el factor FOXP2 (Vernes et al., 2007), si bien conviene recordar a este respecto que, en lo que atañe a la interacción in vivo con otros factores proteínicos, lo cierto es que sólo existen datos contrastados acerca de su capacidad de dimerización con FOXP1, FOXP4 o consigo mismo, así como acerca de su capacidad de asociación con el correpresor transcripcional CtBP1 (vid. supra). Una hipótesis sobre el papel biológico de FOXP2. La información concerniente a la estructura de la proteína FOXP2 y al patrón de expresión en el sistema nervioso central del gen que la codifica parece sugerir que dicha proteína podría desempeñar algún papel significativo relacionado con la regulación del desarrollo de la arquitectura cerebral, seguramente desde fases tempranas de la embriogénesis, como suele ser común a muchos otros factores transcripcionales con dominios de tipo FOX (Carlsson y Mahlapuu, 2002). Dicho papel regulador podría consistir en una inhibición diferencial de la proliferación de determinados linajes neuronales, como sucede en el caso de Foxg1 (Hanashima et al., 2004), y/o en el control de la diferenciación neuronal que se produce al término de la migración de las neuronas desde las zonas de proliferación, quizás regulando la identidad o el funcionamiento de determinadas poblaciones, aunque seguramente no su posición (Ferland et al., 2003; Teramitsu et al., 2004). En todo caso, estas poblacionales neuronales serían fundamentalmente las que integrarían las estructuras responsables del control motor (Shu et al., 2001; Ferland et al., 2003) y de la planificación del mismo, merced a las conexiones que presentan con los circuitos del córtex prefrontal (Teramitsu et al., 2004) (vid. figura 4.26), de manera que la proteína FOXP2 intervendría directamente en la regulación de la organización y el funcionamiento de los circuitos sensorimotores que se establecen entre el córtex y determinadas estructuras subcorticales, como los ganglios basales y el tálamo (Haesler et al., 2004). El hecho de que la mutación del gen FOXP2 origine diversas anomalías funcionales en ciertas áreas motoras, causadas por un desarrollo anormal de las mismas (principalmente de las localizadas en el cuerpo estriado), parece indicar que, de forma más específica, la proteína codificada por este gen estaría implicada fundamentalmente en la organización y/o el funcionamiento de los circuitos córtico-tálamoestriatales asociados a la planificación motora, el comportamiento secuencial y el aprendizaje procedimental (Fisher et al., 1998), modulando probablemente el desarrollo y/o el funcionamiento de los circuitos que conectan el sistema límbico y el córtex (vid. figura 4.26). Este tipo de circuitos forma parte de un sistema más general de modulación de la actividad motora por parte de otras regiones corticales frontales, la cual se puede llevar a cabo directamente (circuitos córtico-corticales), o bien indirectamente, existiendo habitualmente en este caso dos subcircuitos córtico-subcorticales paralelos: el frontoestriatal y el frontocerebelar (Alexander et al., 1986; Middleton y Strick, 2000; vid. también figura 4.26). Diversas evidencias parecen corroborar esta hipótesis, muchas de las cuales se han discutido anteriormente. No obstante, merece la pena consignar en este sentido dos evidencias adicionales. Por un lado, el hecho de que el gen ortólogo en los roedores, Foxp2, se exprese en el córtex insular (Takahashi et al., 2003), un área que constituye un punto de modulación de los circuitos que conectan el sistema límbico y el córtex (Augustine, 1996). Por otro lado,

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

149

córtex motor sector ventral (orofacial)

área de Broca y área premotora BA 45/46/6 opercular

núcleo caudado putamen

núcleo pontino

componente reticular de la sustancia negra y segmento interno del globo pálido

lóbulos cerebelares VIIB y VIIIB

núcleos talámicos dorsal medial y ventral anterior

núcleos talámicos dorsal medial y ventral lateral

núcleo dentado

FIGURA 4.26 Circuito neuronal hipotético responsable del control del habla y del procesamiento lingüístico en cuyo desarrollo y/o funcionamiento intervendría el factor transcripcional FOXP2. Las flechas rojas indican el subcircuito córtex frontal inferior o ganglios basales o córtex frontal inferior, mientras que las flechas azules señalan el subcircuito córtex frontal inferior o cerebelo o córtex frontal inferior. Los recuadros coloreados en azul y en verde denotan las estructuras en las que se ha detectado expresión del gen FOXP2; en particular, los recuadros de color azul señalan aquellas estructuras que son anormales desde el punto de vista estructural o funcional (o desde ambos puntos de vista) en los miembros de la familia “KE” que presentan una versión mutada del gen, tal como ha sido puesto de manifiesto mediante diversos estudios de neuroimagen. Además de en las estructuras representadas en este esquema, el gen FOXP2 se expresa también en otros componentes del circuito del que forman parte los ganglios basales, a saber, en el núcleo subtalámico, en los núcleos talámicos ventromedial, centromedial y parafascicular, en el complejo olivario inferior y en el núcleo ruber (vid. también texto). Abreviaturas: BA, área de Brodmann. Adaptado de VarghaKhadem et al. (2005).

la circunstancia de que los individuos que presentan una mutación del gen FOXP2 manifiesten una mayor actividad en el córtex insular (vid. tabla 4.5), un área involucrada en el ser humano en la regulación de los procesos motores implicados en la articulación (Dronkers, 1996), probablemente para compensar su propia disfunción y/o la de los circuitos límbicos asociados al compartimento estriosomal de las estructuras del cuerpo estriado. Por otra parte, y como se apuntó anteriormente, las evidencias obtenidas en el caso de las aves canoras parecen indicar que el gen FoxP2 no sólo intervendría en el desarrollo ontogenético de estos circuitos, sino también en su funcionamiento durante el estadio adulto. Como también se sugirió anteriormente, en numerosas especies de aves que son capaces de aprender sus llamadas características parece existir una correlación entre la estabilización del canto durante el aprendizaje vocal y la expresión del gen FoxP2 en el área X. El área X es la parte del cuerpo estriado responsable del aprendizaje de las llamadas y de la subsiguiente estabilidad del canto, si bien no parece intervenir directamente en la propia producción motora de las llamadas en los individuos adultos (Sohrabji et al., 1990). Esta área formaría parte del denominado circuito anterior del prosencéfalo, que se encarga de la modulación on-line del canto durante la fase adulta (Kao et al., 2005) y cuyas características electrofisiológicas, neuroquímicas y funcionales son equivalentes a las de los circuitos que en los mamíferos conectan el córtex cerebral con los ganglios basales (Doupe et al., 2005; Farries et al., 2005; vid. figura 4.27A). Las neuronas del área X son las responsables, en particular, de la generación de los potenciales postsinápticos encargados de inhibir la actividad de las neuronas del núcleo dorsolateral de la porción medial del tálamo (el cual se conoce como núcleo del canto talámico) y, por consiguiente, de modular la información sináptica que llega finalmente al núcleo magnetocelular lateral del nidopalio anterior (el núcleo del canto del palio), que es el responsable de garantizar la variabilidad de las secuencias canoras durante la etapa de aprendizaje (aunque no está claro si esta variabilidad es generada en el propio núcleo del palio o resulta de la acción combinada de las dos estructuras mencionadas anteriormente); este circuito sigue activo en los individuos adultos que ya han afianzado el canto (Scharff y Haesler, 2005).

150

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

HVC

córtex

RA LMAN

LMAN

HVC

RA X

DLM

Área X

tálamo

ganglios basales

DLM

FIGURA 4.27 Esquema del circuito del canto en las aves canoras. En (A) se ofrece una composición sagital del telencéfalo aviar. En color blanco se han señalado los circuitos que forman parte del palio (equivalente al córtex cerebral de los mamíferos); en color azul, los que pertenecen al tálamo; y en rojo, los que forman parte del cuerpo estriado. Como puede observarse, el input auditivo penetra en el circuito del canto a nivel del núcleo HVC del hiperpalio (HVC), cuyas neuronas intervienen en dos subcircuitos diferentes. Por un lado, se encargan, junto con las neuronas del núcleo robusto del acropalio (RA) y determinadas motoneuronas del tronco del encéfalo, del control motor del órgano del canto (siringe) y de los músculos respiratorios, regulando, por consiguiente, la vocalización (este subcircuito se ha señalado mediante flechas rayadas). Por otro lado, un subgrupo de las neuronas que constituyen el núcleo HVC se integran en el denominado circuito anterior del prosencéfalo (AFP), que se ha señalado con flechas simples. Dichas neuronas proyectan sobre las neuronas del área X (X) del cuerpo estriado, las cuales inhiben la actividad de determinadas neuronas del núcleo dorsolateral de la porción medial del tálamo (DLM). Estas neuronas proyectan, a su vez, sobre el núcleo magnetocelular lateral de la porción anterior del nidopalio (LMAN), responsable de garantizar la variabilidad de las secuencias canoras durante la etapa de aprendizaje (aunque no está claro si esta variabilidad es generada en el propio núcleo del palio o resulta de la acción combinada de las dos estructuras anteriores), cuyas neuronas conectan con ambos subcircuitos a nivel del núcleo robusto del acropalio, si bien también envían axones colaterales de vuelta al área X. En (B) se ha representado de forma esquemática este circuito córtico-estriato-talamo-cortical aviar (la flecha de color negro indica el lugar de entrada del input auditivo, mientras que la de color gris denota la salida de la información de carácter motor hacia las correspondientes motoneuronas, a las que se hizo referencia anteriormente). Como comparación, en (C) se muestra un esquema de los circuitos córtico-estriato-talamo-corticales humanos (para más información, vid. texto). Adaptado de Teramitsu et al. (2004).

Se ha sugerido que en el caso concreto de las aves canoras el represor transcripcional FoxP2 podría funcionar en el cerebro inhibiendo la expresión de los genes responsables de la estabilidad neuronal durante el aprendizaje del canto, favoreciendo así una mayor plasticidad de los centros neuronales implicados en el mismo (Haesler et al., 2004). Sin embargo, esta circunstancia no resultaría demasiado compatible con el papel desempeñado por la proteína durante el desarrollo embrionario, ni tampoco con el hecho de que la disminución de los niveles del transcrito del gen dé lugar a un aumento en la variabilidad de las sílabas que componen las llamadas (Haesler et al., 2007). Por consiguiente, resulta más plausible la posibilidad alternativa, a saber, que el incremento del nivel de expresión del gen FoxP2 que se observa en el área X de este tipo de organismos durante el aprendizaje de las llamadas podría ser necesario para conservar la identidad de determinadas poblaciones neuronales durante un período en el que aumenta la plasticidad neuronal (y, por consiguiente, la posibilidad de que se produzcan cambios en las propiedades de las neuronas, incluyendo su conectividad y sus propiedades electrofisiológicas) (Scharff y Haesler, 2005) y/o que dicho incremento podría dar lugar a una represión de la expresión de los genes que favorecen la plasticidad de las neuronas espinosas, con objeto de conseguir un ajuste óptimo entre la secuencia sonora emitida por el ave y la secuencia memorizada que le sirve como patrón. Esta última hipótesis vendría refrendada, asimismo, por (i) el aumento de la variabilidad silábica que, como se discutió anteriormente, conlleva un descenso de la expresión del gen, tal como se advierte en los experimentos mediante interferencia de ARN (Haesler et al., 2007); así como por (ii) la constatación, apuntada también anteriormente, de que en los cantores indirectos el nivel de expresión del gen en dicha área es menor que en los directos (Teramitsu y White, 2006), advirtiéndose en los primeros un incremento durante el canto de la actividad y la variabilidad neuronales (Hessler y Doupe, 1999), que viene a ser concomitante con el ligero aumento de la variabilidad silábica que se observa en las propias llamadas (Olveczky et al., 2005); si bien esta variabilidad silábica se ha interpretado, a su vez, como un reflejo de un comportamiento de “exploración motora”, que permitiría al individuo adulto reforzar una llamada ya aprendida (Doya y Sejnowski, 1995) (conviene recordar que los individuos de esta especie sólo son capaces de aprender sus canciones durante el período juvenil [vid. figura 4.16]), lo cierto es que no está demasiado claro cuál podría ser el papel desempeñado por FoxP2 en este incremento de la experimentación motora (Teramitsu y White, 2006).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

151

Este patrón inhibitorio/compensatorio que se observa en estas aves podría haberse conservado en la especie humana. En todo caso, lo que sí parece cierta es la segura implicación de los ganglios basales en el aprendizaje de las vocalizaciones en nuestra especie, que vendría atestiguada por diversas evidencias, siendo una de las más relevantes la significativa semejanza neuroanatómica y neurofisiológica que, como se indicó anteriormente, existe entre los circuitos en los que se integra dicha estructura subcortical y el circuito prosencefálico anterior de las aves (vid. figuras 4.27B y 4.27C) (sobre las implicaciones filogenéticas de la ecuación “FOXP2 o vocalización o lenguaje”, vid. también apartado 5.3.6.1). FOXP2 y lenguaje. La gran cuestión concerniente al papel que desempeña FOXP2 en el desarrollo del sistema nervioso central es la de su relación con la emergencia ontogenética del lenguaje y con su funcionamiento durante el estadio adulto. Las evidencias más significativas en este sentido son de tres tipos: i

Todas las zonas del sistema nervioso central en las que se ha constatado la transcripción y la traducción del gen son regiones cerebrales que están involucradas en el procesamiento lingüístico. Así, el gen se expresa fundamentalmente en los ganglios basales, los cuales, como se discutió en el apartado 1.2, se encargan del procesamiento de acciones secuenciales y de su modificación en respuesta a cambios ambientales que demandan una alteración de las mismas (Marsden y Obeso, 1994), pudiendo regular a la vez tareas motoras y cognitivas (Monchi et al., 2001), y estando específicamente involucrados en el aprendizaje asociativo mediante recompensa, de manera que la respuesta que elaboran se construye sobre la memoria y el aprendizaje (Graybiel, 1995). Del mismo modo, el gen parece intervenir en el desarrollo (y el funcionamiento) del cerebelo, el cual, como también se discutió en el apartado 1.2, colabora en el mantenimiento de la memoria de trabajo verbal, comparando las representaciones fonológicas de orden acústico con el resultado articulatorio del “discurso silencioso” (Desmond et al., 1997), y proporcionado, asimismo, una interfaz para la interacción entre el lenguaje y otros dominios cognitivos que son necesarios para un correcto funcionamiento del primero, como el aprendizaje implícito o la memoria explícita (Desmond y Fiez, 1998).

ii

Buena parte de las regiones que presentan algún tipo de anomalía estructural o funcional en los individuos que portan una versión defectuosa del gen (los datos disponibles actualmente conciernen fundamentalmente a los miembros de la familia “KE”) están implicadas, asimismo, en el procesamiento lingüístico. Un caso paradigmático es, desde luego, el de la propia área de Broca (vid. figura 4.26), que recibe aferencias de carácter lingüístico desde el área temporal superior y los giros angulares, que son regiones que también parecen verse afectadas en estos individuos. A su vez, el área de Broca también proyecta directa o indirectamente sobre diversas áreas de la porción ventral del córtex motor (vid. figura 4.26), encargada de la regulación de los movimientos orofaciales implicados en la articulación de los sonidos del habla (Vargha-Khadem et al., 2005).

iii Como consecuencia seguramente del hecho de que el gen desempeña un papel relevante en el desarrollo y el funcionamiento de los ganglios basales (y, en particular, debido a la naturaleza de las funciones de las que se encarga esta estructura subcortical [vid. supra]), su mutación da lugar simultáneamente a trastornos de índole lingüística y motora, que recuerdan, en gran medida, a los que se observan en el caso de los individuos afectados por procesos patológicos o traumáticos que originan fundamentalmente una disfunción de los ganglios basales, como ocurre, en particular con: a La afasia de Broca (que casi nunca ocurre sin daño subcortical [Dronkers et al., 1992]), la cual, si bien se ha venido describiendo tradicionalmente como un déficit en el procesamiento sintáctico, también se caracteriza por la existencia de trastornos fonéticos y motores (Kimura, 1993), así como por una capacidad disminuida de aprehender las diferencias semánticas basadas en la sintaxis (Blumstein, 1995; vid. apartado 1.2); como puede comprobarse si se analizan los resultados mostrados en las figuras 4.7 y 4.8, estos déficit recuerdan, en gran medida, a los que manifiestan los individuos afectados pertenecientes a la familia “KE”. No obstante, conviene precisar que la presencia en estos individuos de trastornos de carácter no verbal y no articulatorio, sino relacionados con la praxis orofacial general, los cuales están generalmente ausentes en los pacientes aquejados de afasia, sugiere, una vez más, la existencia de un trastorno subyacente parcialmente distinto en ambos grupos, de ahí el interés que presentan los resultados de los análisis neuroanatómicos y neurofisiológicos discutidos anteriormente, que apuntan específicamente a la

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

existencia (al menos en los individuos pertenecientes a la familia “KE”) de una disfunción de las estructuras subcorticales relacionadas con la planificación motora y el aprendizaje procedimental (Salom y Butters, 1995; Knowlton et al., 1996). b Determinadas patologías subcorticales no talámicas (Chenery et al., 2002), en las que se advierte una mayor dificultad para una adecuada aplicación de las reglas combinatorias que subyacen al análisis morfológico y sintáctico (Teichman et al., 2005). c La enfermedad de Parkinson (Grossman et al., 1991), entre cuyos síntomas se encuentra la disartria hipocinética, causada por una disfunción de los ganglios basales. Conviene indicar, en este sentido, que en determinadas formas idiopáticas de parkinsonismo (en las que no se advierte demencia, pero en las que se encuentran afectadas las proyecciones dopaminérgicas que se dirigen al córtex prefrontal), se observa, asimismo, un significativo déficit en los test de fluidez léxica, que se manifiesta, en particular, en una reducción de la tasa de generación de elementos, que no se explica por la existencia de un trastorno de los mecanismos periféricos encargados del control de la articulación (Gurd y Ward, 1989). d La enfermedad de Huntington, que se origina con la destrucción de una subpoblación específica de neuronas gabérgicas del núcleo caudado, y que se caracteriza por la presencia de trastornos psiquiátricos, motores y lingüísticos (vid. apartado 4.5.5). En suma, puede afirmarse que el análisis preliminar de carácter molecular del trastorno asociado a la mutación del gen FOXP2 permitiría conciliar la dicotomía aparentemente contradictoria existente entre los trastornos motores y los lingüísticos que presentan los individuos afectados por la mutación del gen, la cual constituye la causa fundamental de la controversia existente acerca del déficit nuclear de esta variante del TEL, controversia que se ha prolongado durante al menos quince años (vid. supra). Merece la pena señalar, en este sentido, que un modelo de procesamiento lingüístico como el desarrollado por Lieberman (2002) (vid. apartado 1.2) casa satisfactoriamente con este tipo de resultados, puesto que en él los ganglios basales (junto con el cerebelo) desempeñan un papel fundamental en el procesamiento de las tareas secuenciales necesarias para la fonación o la sintaxis, o, si se quiere, en relación con el subcomponente procedimental (o computacional, o de aplicación de reglas) (Ullman, 2001), en un modelo de procesamiento lingüístico que contaría, asimismo, con un subcomponente declarativo (o léxico) (Pinker, 1991). A nivel neuronal, uno de los fundamentos del lenguaje se encontraría, por tanto, y como sucede con otros muchos procesos cognitivos (pero también motores o afectivos), en la compleja interrelación que se establece entre las estructuras corticales y las subcorticales mediante los circuitos córtico-estriato-corticales (vid. figura 4.26). Por otro lado, conviene tener en cuenta que el déficit articulatorio que presentan los individuos en cuyo genoma existe una copia mutada del gen también podría explicar per se una parte de las dificultades lingüísticas que manifiestan. Así, una capacidad articulatoria defectuosa podría dar lugar a una disminución de la capacidad de “articulación silenciosa”, la cual resulta fundamental para un adecuado análisis fonológico (vid. apartado 1.2). A su vez, un análisis fonológico incorrecto puede interferir con la capacidad de establecimiento de analogías entre palabras que presenten patrones articulatorios comunes, dificultando, en suma, la adquisición de determinadas reglas morfosintácticas (Ullman, 2001), como también ocurre característicamente en los individuos afásicos. En todo caso, conviene precisar que dicho déficit articulatorio no podría explicar otros problemas de procesamiento que manifiestan estos individuos y que conciernen a componentes cruciales del lenguaje, como acontece con las cláusulas de relativo (vid. supra), problemas que, por otro lado, también están presentes en otras patologías en las que, con independencia de que cuenten con una etiología diferente, se produce igualmente una disfunción de los ganglios basales, como sucede paradigmáticamente con la enfermedad de Huntington (vid. apartado 4.5.5). → Significación de FOXP2 para el análisis de los fundamentos genéticos del lenguaje El interés que los investigadores han manifestado en los últimos años por el gen FOXP2 no resulta, en modo alguno, injustificado. No cabe duda de que el análisis molecular de la variante del TEL ligada a la mutación de este gen constituye una de las aproximaciones más productivas hasta la fecha a la dilucidación de las bases moleculares (y de la trayectoria evolutiva) del lenguaje, en particular, y del papel que desempeñan los factores genéticos en la organización, el funcionamiento y la evolución de una estructura biológica compleja y plástica como es el cerebro humano, en general

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

153

(sobre la evolución del gen y su hipotético papel en el desarrollo filogenético del lenguaje, vid. apartado 5.3.6.1). Sin embargo, también resulta preciso valorar en su justa medida la contribución de este gen al lenguaje, lo que implica necesariamente conocer (y reconocer) con exactitud el papel que desempeña (y que ha desempeñado evolutivamente) en el desarrollo del sistema nervioso y en la emergencia de nuestras capacidades lingüísticas. Actualmente seguimos desconociendo aspectos fundamentales de la función precisa que ejerce la proteína codificada por el gen FOXP2, así como del mecanismo de regulación en que interviene. No obstante, los datos resultantes de los análisis realizados hasta la fecha acerca del patrón de expresión tisular del gen durante el desarrollo ontogenético, de las características estructurales y funcionales de la proteína que codifica, de las consecuencias neuroanatómicas y neurofuncionales de su alteración, y de su trayectoria evolutiva en el linaje humano (i) parecen validar algunos modelos de procesamiento lingüístico que, como los de Ullman (2001) o Lieberman (2002), otorgan un papel especialmente relevante a la interrelación que tiene lugar durante el mismo entre las estructuras subcorticales y las corticales, y que conciben las diferentes estructuras neuroanatómicas responsables del lenguaje como grupos diferenciados de neuronas encargados de determinados procesos neuronales, de forma que lo relevante es la manera en que se agrupan los diversos circuitos en que se integran dichas neuronas para formar complejas redes neuronales, cuya estructura varía en función de las demandas del procesamiento lingüístico, y no tanto la existencia de una adscripción unívoca entre determinadas estructuras neuroanatómicas y determinadas funciones lingüísticas (vid. también apartados 1.2 y 6.4); (ii) parecen corroborar la idea de que la relación entre el gen y el lenguaje (y, en general, entre los genes y las funciones cognitivas) tiene un carácter no lineal (como pone de evidencia el hecho de que la mutación del gen FOXP2 dé lugar a alteraciones que son a la vez motoras, cognitivas, conductuales y lingüísticas, pero sin eliminar, al mismo tiempo, por completo la capacidad lingüística del individuo, a pesar de la aparición de todos esos efectos variados, adversos y, a menudo, insospechados en el programa de desarrollo del organismo), la cual descansa, en último término, en la naturaleza funcional de la proteína que codifica (un factor transcripcional) y en la propia organización del sistema regulador en que se inserta (las implicaciones de este hecho se discuten de forma pormenorizada en los apartados 6.2 y 6.4); (iii) parecen sugerir que, en términos evolutivos, la maquinaria celular que permite el lenguaje sería el resultado a nivel molecular (como también parece serlo a nivel anatómico y funcional) de una mezcla de innovación y reciclado de elementos reguladores de la expresión génica (las implicaciones de este hecho se discuten de forma más detallada en los apartados 5.3.6.1 y 6.3); y (iv) parecen indicar que, si bien FOXP2 puede ser realmente un gen relevante para el lenguaje, no se trata, con toda probabilidad, ni de “el gen del lenguaje”, ni acaso tampoco de uno de “los genes para el lenguaje”, sino simplemente (y no es poco) de un gen cuyo producto permite el establecimiento y la coordinación de los procesos de computación que llevan a cabo redes de neuronas activas con objeto de solucionar problemas lingüísticos (vid. en este sentido Pinker, 2001: 352-353). Por lo demás, la aproximación molecular a la caracterización de la variante del TEL vinculada a la mutación del gen FOXP2 ha permitido también aclarar sensiblemente los problemas (metodológicos, clínicos, terapéuticos) asociados a las contradicciones derivadas del análisis fenotípico de la misma que se había venido realizando hasta el momento. A la luz de los resultados obtenidos mediante dicha aproximación parece evidente que esta variante del TEL no se diferenciaría de otros síndromes neurodegenerativos, en el sentido de que una compleja manifestación fenotípica, que implica a menudo alteraciones motoras, cognitivas, conductuales y lingüísticas, puede ser debida a la mutación de un único gen, precisamente porque dicho gen se encuentra integrado en un complejo sistema molecular de regulación, cuya más leve alteración provoca importantes modificaciones en la expresión de todos los genes que lo constituyen (cf. Winterer y Goldman, 2003). Otra importante aportación de este tipo de estudios, con implicaciones terapéuticas significativas, ha consistido en poner de manifiesto que el análisis genético de la disfunción de un proceso cognitivo exige (y da lugar a) una reevaluación permanente del fenotipo de partida en función de los datos revelados progresivamente por dicho análisis genético, de forma que la descripción fenotípica inicial del trastorno, y seguramente la metodología seguida en su tratamiento, puede terminar alejándose bastante de la realizada en las etapas iniciales de su evaluación (Bishop, 2001).

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

4.5.3.

Análisis molecular de otras formas del TEL

FOXP2 y las variantes “canónicas” del TEL. A pesar del indudable interés que el análisis del gen FOXP2 puede tener para el esclarecimiento de las bases moleculares del lenguaje en la especie humana, algunos investigadores sostienen que, si se mantiene que la afección nuclear de la variante del TEL asociada a la mutación de este gen es la dispraxia orofacial que impide una correcta articulación (o si se quiere, el “trastorno sensorimotor” [Shriberg et al., 2006]), una aplicación rigurosa y estricta de los criterios diagnósticos definitorios del TEL debería implicar que dicha variante dejara de considerarse una forma “canónica” del TEL. En este sentido, merece la pena reseñar que la frecuencia de la ocurrencia de cambios en la secuencia codificadora del gen resulta realmente mucho mayor entre los individuos afectados por una dispraxia verbal asociada al desarrollo (en torno al 6%, siendo de alrededor del 2% las etiológicamente significativas) que entre aquellos diagnosticados del TEL (alrededor del 0,8%, tratándose, además, de cambios que afectan únicamente a la secuencia poliglutamínica) (MacDermot et al., 2006). Por otro lado, conviene recordar también que, tanto en el caso de la familia “KE” como en el de la familia “TB”, el coeficiente intelectual característico de los individuos afectados por la variante del trastorno asociada a la mutación del gen FOXP2 resulta inferior (de modo estadísticamente significativo) a los valores considerados como normales, lo que suele considerarse un criterio de exclusión en el caso de las variantes “canónicas” del TEL (vid. apartado 4.5.1). Identificación de nuevos loci asociados al TEL. En este contexto ha de entenderse el renovado interés por lograr una caracterización molecular de otras formas (más típicas, si se quiere) del TEL. Aunque se han descrito algunos casos del trastorno en los que existe un patrón de herencia autosómica dominante parecido al de la familia “KE” (cf. Van der Lely y Stollwerck, 1996), lo cierto es que en los análisis de parentesco realizados con muestras de pacientes afectados por el TEL resulta complicado, en líneas generales, distinguir el patrón de herencia del trastorno de una manera tan concluyente como sucede en el caso de la variante asociada a la mutación del gen FOXP2 (Lewis et al., 1993). Esto parece sugerir que, probablemente, mientras que algunos tipos del TEL pueden (y deben) ser distinguidos cualitativamente, es decir, estarían causados por el efecto de un pequeño número de genes principales, otros deberían considerarse, en cambio, como parte de un continuum, siendo el resultado del efecto acumulativo de un mayor número de genes de menor importancia (Bishop, 2001a). Esta aproximación se sitúa en la línea de lo que sucede con otros trastornos cognitivos de carácter genético, que rara vez se deben a la mutación de genes concretos, sino al efecto acumulativo de numerosos factores genéticos de riesgo influidos por el ambiente (Plomin y Rutter, 1998) (vid. también el apartado 4.4.1 y el caso del autismo en la figura 4.37). Por esta razón, se han seguido realizando análisis de ligamiento adicionales con objeto de caracterizar los QTLs presumiblemente implicados en las variantes “canónicas” del TEL (Fisher et al., 2003). El resultado más importante de este tipo de análisis ha sido la identificación de diversos QTLs asociados al trastorno que son independientes del locus identificado en el cromosoma 7 y correspondiente a FOXP2. El análisis más completo realizado hasta la fecha ha sido el llevado a cabo por el SLI Consortium (2002 y 2004), en el que se han contemplado tres endofenotipos diferentes del trastorno: la evaluación clínica del mismo, las capacidades lingüísticas receptiva y expresiva, y la capacidad de repetición de elementos sin valor lingüístico. Como resultado de este análisis se han identificado dos QTLs en los cromosomas 16 y 19. El locus más significativo sería 16q24 (SLI1) y estaría ligado preferentemente al endofenotipo de repetición de términos no lingüísticos, que se considera que evalúa la memoria de trabajo fonológica. Con menor significación estadística aparecería el locus 19q13 (SLI2), ligado con mayor probabilidad a la capacidad expresiva (SLI Consortium, 2002) o acaso, y como sugieren nuevos datos, a la capacidad de repetición de pseudopalabras (SLI Consortium, 2004), mientras que la significación estadística de su relación con las restantes variables fenotípicas sería menor. Ninguno de estos loci estaría ligado al coeficiente de inteligencia no verbal. Significativamente, en estos análisis no se advirtió la existencia de ningún ligamiento entre el trastorno y el locus correspondiente al gen FOXP2, aunque sí se detectó, en cambio, un ligamiento significativo de tres variables que evaluaban la capacidad de lectura (lectura básica, deletreo y comprensión lectora) con el locus 16q. Aplicando una metodología diferente para la realización de los análisis de ligamiento, incluyendo tres criterios endofenotípicos diferentes relacionados con el trastorno (diagnóstico clínico, trastorno del lenguaje hablado y problemas de lectura), excluyendo explícitamente otro tipo de disfunciones que suelen afectar (secundariamente) al

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

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lenguaje (anomalías auditivas, déficit de la función motora oral) y rechazando, por último, los casos en los que el individuo presentaba algún trastorno adicional que afectaba al lenguaje (autismo, problemas neurológicos, etc.), Bartlett et al. (2002) concluyeron que debería existir un tercer QTL asociado al TEL, localizado en el cromosoma 13q21 (locus SLI3) y fuertemente asociado al endofenotipo del déficit en la capacidad de lectura. La comorbilidad que manifiestan la dislexia y el TEL, observada por otros investigadores (cf. Bishop, 2001b), podría deberse a la existencia de una causa genética (parcialmente) común para ambos trastornos (vid. también apartado 4.5.4). Bartlett et al. (2002) sugieren que podría existir un locus adicional para el TEL en el cromosoma 2, en particular, en la región 2p22, aunque con una significación estadística menor; con menor probabilidad aún, y asociado al componente fenotípico del problema de lectura, se ha sugerido la existencia de un último locus, situado en 17q23. Análisis molecular de la región 7q31. Resulta muy interesante constatar que no se ha podido establecer hasta la fecha una correlación concluyente entre el gen FOXP2 y el locus situado en la región 7q31 al que apuntan los análisis de ligamiento realizados con objeto de identificar los QTLs implicados en las formas comunes del TEL (O’Brien, 2003, aunque cf. SLI Consortium [2002; 2004] para indicios en sentido contrario). En los individuos empleados en este tipo de análisis no se observa la mutación puntual asociada al fenotipo característico de la familia “KE”, esto es, la sustitución de la arginina 533, pero sí una asociación muy significativa con una zona de la región 7q31 adyacente a FOXP2 y localizada entre el gen de la fibrosis quística (CFTR) y el marcador D7S3052, el cual se encuentra situado aguas arriba del gen (O’Brien, 2003) (vid. figura 4.28). Esta región se ha asociado igualmente con el autismo, si bien el locus para esta afección (AUTS1) tampoco es solapante con la secuencia del gen FOXP2, que, en consecuencia, no estaría implicado tampoco en este trastorno (Newbury et al., 2002) (vid. una discusión más detallada sobre esta cuestión en el apartado 4.6.1). No obstante, y dada la reiteración de este tipo de resultados, resulta fundamental obtener la secuencia completa del gen FOXP2 en estos individuos, con objeto de descartar la existencia de mutaciones localizadas en zonas diferentes de la región codificadora, actualmente caracterizada, que pudieran afectar a la regulación transcripcional o a la maduración del ARNm del gen (Bruce y Margolis, 2002). En todo caso, conviene tener en cuenta, asimismo, que Tyson et al. (2004) han identificado una microdeleción que afecta a esta región cromosómica y que está asociada a un complejo fenotipo que incluye diversos trastornos, incluyendo un déficit moderado de carácter lingüístico. El individuo en cuestión presentaba un retraso mental leve, una pérdida auditiva sensineuronal, entre leve y moderada, que afectaba a ambos oídos, así como una conformación anormal del tracto supralaríngeo, incluyendo un paladar y un labio hendidos, causantes de diversos problemas articulatorios (la inteligibilidad del discurso a los trece años era sólo del 80%). Sin embargo, los problemas de índole lingüística que manifestaba este individuo no podían considerarse derivados por completo de estos trastornos de índole no lingüística. Así, por ejemplo, a los trece años su capacidad de comprensión (determinada según el Test de Peabody de evaluación del vocabulario mediante dibujos [PPVT-III] [Dunn y Dunn, 1997]) correspondía a la de un niño de nueve años y dos meses, mientras que el componente lingüístico expresivo (según el Test de Evaluación del Vocabulario Expresivo [EVT] [Williams, 1997]) era el característico de un niño de siete años y once meses (Tyson et al., 2004). Desde el punto de vista citogenético, este individuo presentaba una compleja translocación balanceada entre los cromosomas 5, 6 y 7. Aunque no puede descartarse que como consecuencia de la misma se hubiera producido una interrupción de la secuencia de algún gen presente en los puntos de ruptura existentes en los cromosomas 5 y 6, lo cierto es que la anomalía cromosómica más significativa era, como se ha apuntado, la presencia de una deleción que afectaba a un fragmento de la región 7q31.3 con un tamaño comprendido entre 4,4 Mb y 11,8 Mb. El interés de esta deleción se ve acrecentado por el hecho de que dentro del fragmento de 4,4 Mb, que se encuentra delecionado con toda seguridad, se localiza el punto de ruptura de la translocación recíproca balanceada [t(2;7)(p23;q31.3)] presente en el segundo paciente (BRD) analizado por Lai et al. (2000) (el primero era el individuo “CS”, en el que estaba interrumpido el gen FOXP2 [Lai et al., 2001] y cuyo fenotipo se discutió en el apartado 4.5.2.5) (vid. figura 4.28). Este individuo, que presentaba un desarrollo motor convencional y un coeficiente intelectual bajo, pero dentro del rango normal (evaluado como tal a los cuatro años y diez meses según las escalas de desarrollo de Griffiths [Griffiths, 1986]), manifestaba no obstante diversos problemas de índole lingüística (Lai et al., 2000; Warburton et al., 2000), en particular (i) un retraso manifiesto en el desarrollo del lenguaje, tal como lo pone de evidencia el hecho de que (a) a los dos años de edad sólo era capaz de emitir algunas palabras aisladas, (b) las primeras construcciones sólo se advirtieron a los tres años y medio de vida, y (c) a los seis

156

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

años y tres meses de edad sus capacidades verbales receptiva y expresiva correspondían a las de un niño menor de cinco años (según el Test de Evaluación Clínica de los Rudimentos del Lenguaje, en su edición revisada [CELF-R] [Semel et al., 1987]); y (ii) diversas dificultades de carácter expresivo y receptivo, incluyendo (a) problemas para la correcta comprensión de instrucciones verbales, (b) problemas de secuenciación y de recuperación de elementos del lexicón durante la producción (aunque su vocabulario se describió como significativamente rico), y (c) dificultades expresivas de carácter articulatorio. Del mismo modo, dentro de la porción 5’ del fragmento de 11,8 Mb, la cual podría estar delecionada asimismo en este individuo, se encuentra el segundo de los marcadores del locus para el TEL identificado por O’Brien (2003) en esta región, correspondiente al gen CFTR (vid. figura 4.28). El fragmento de 4,4 Mb contiene únicamente siete genes y dos secuencias potencialmente codificadoras (Tyson et al. 2004). No obstante, entre ellos se encuentran hasta cuatro genes a priori interesantes: •

El gen CTTNBP2 codifica una proteína de 1.663 aminoácidos que presenta diversos motivos estructurales, entre los que cabe destacar diversas regiones ricas en prolina que podrían estar involucradas en su interacción con el dominio SH3 de la cortactina (Cheung et al., 2001), una proteína que se une a la actina y que parece estar implicada en la remodelación del citoesqueleto celular y en la regulación de la interacción entre éste y determinados receptores proteínicos unidos a la membrana plasmática. (Van Damme et al., 1997). El gen está constituido por veintitrés exones y se expresa aparentemente en todas las regiones cerebrales, en el riñón y en el páncreas (Cheung et al., 2001), así como en el cerebro fetal (Nagase et al., 2000); se ha sugerido su relación con determinados casos de autismo (Cheung et al., 2001).

•

El gen KCND2 codifica un canal de K+ activado por voltaje de tipo A específico del cerebro, el cual, al igual que los restantes miembros de la familia a la que pertenece, desempeñaría seguramente un papel preeminente en la fase de repolarización que sigue al potencial de acción (Zhu et al., 1999). El gen se expresa exclusivamente en el cerebro, fundamentalmente en diversas estructuras subcorticales, como la amígdala, el núcleo caudado, el cerebelo, el hipocampo, la sustancia negra y el tálamo (Zhu et al., 1999; Isbrandt et al., 2000). El gen está constituido por seis exones (Postma et al., 2000); la proteína que codifica está formada por 630 aminoácidos y contiene múltiples lugares de fosforilación (Zhu et al., 1999). Conviene tener presente que la alteración de la homeostasis iónica relacionada con el potencial de acción se ha asociado con una variante del TEL (vid. infra).

•

El gen FAM3C se expresa en casi todos los tejidos corporales y codifica una proteína de 227 aminoácidos que presenta una homología significativa con las citoquinas, que son moléculas implicadas en la comunicación intercelular y que intervienen en la regulación de numerosos procesos biológicos, incluyendo algunos que tienen lugar durante el desarrollo embrionario (Zhu et al., 2002a).

•

El gen WNT16 codifica una proteína de 365 aminoácidos que, al igual que las restantes de la familia a la que pertenece, debe funcionar presumiblemente como una señal extracelular, interviniendo en la regulación de diversos procesos relacionados con el desarrollo, incluyendo la determinación del destino celular durante la embriogénesis (sobre los gradientes que forman las proteínas codificadas por este tipo de genes durante el desarrollo del sistema nervioso, vid. figura 5.11). El gen se expresa en diversos tejidos y presenta una maduración alternativa: en el cerebro y en la placenta predomina un transcrito específico de 3,2 kb, que se diferencia de los transcritos de 3,0 kb y 3,5 kb que se detectan en los órganos periféricos (McWhirter et al., 1999).

•

El gen PTPRZ1 codifica una molécula transmembrana de 2.307 aminoácidos que presenta una actividad proteín-tirosín-fosfatasa, por lo que formaría parte presumiblemente de alguna ruta intracelular de transducción de señales. El gen se expresa únicamente en el sistema nervioso central, fundamentalmente en las células de Purkinje cerebelares, en el giro dentado y en determinadas capas del ventrículo lateral; su expresión es particularmente intensa durante el desarrollo embrionario (Levy et al., 1993). El ARN mensajero del gen parece estar sometido a un procesamiento alternativo, de forma que se han caracterizado hasta tres isoformas proteínicas diferentes (Harroch et al., 2000). Se ha demostrado que la proteína PTPRZ1 desempeña, en particular, un papel relevante en la remielinización de los oligodendrocitos (Harroch et al., 2002).

Por otro lado, la región situada aguas abajo del gen FOXP2 y aguas arriba del gen de la fibrosis quística (la cual, como se indicó anteriormente, se ha asociado con el autismo y/o con una variante “canónica” del TEL, y podría estar parcialmente ausente en el individuo descrito por Tyson et al. [2004] [vid. figura 4.28]) contiene, asimismo,

4.5 Posible locus para el TEL/ locus AUTS1 ST7 TES TFEC

MET

FAM3C KCND2 WNT16

Región mínima

115

7q31.2

116

117

PTPRZ1

delecionada

FOXP2 [113,5 Mb] Marcador en el gen D7S3052 [108,9 Mb] de la fibrosis quística Mb

157

Probable punto de ruptura individuo BRD

WNT2 CTTNBP2

Región probablemente delecionada

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

Región probablemente delecionada

D75643 118

119

120

7q31.3

121

122

123

124

125

7q32.1

126

127

7q32.2

FIGURA 4.28 Aspectos moleculares más relevantes de la región cromosómica 7q31.3 en relación con los trastornos del lenguaje. Sobre el mapa genético se ha sombreado la región mínima delecionada en el paciente descrito por Tyson et al. (2004), así como las regiones flanqueantes que también podrían verse delecionadas en dicho individuo. Se ha indicado, asimismo, la localización de los cinco genes más relevantes, relacionados potencialmente con el desarrollo y/o el funcionamiento del sistema nervioso, contenidos en la región mínima delecionada. Por otro lado, conviene tener presente el posible lugar de ruptura en la translocación descrita por Lai et al. (2001) en el paciente BRD puede estar situado en cualquier lugar de la región comprendida entre el marcador existente en el gen de la fibrosis quística y el marcador D7S643. Del mismo modo, los análisis de asociación llevados a cabo por O’Brien et al. (2003) apuntan a una región comprendida entre los marcadores D7S3052 y el existente en el gen de la fibrosis quística como locus de una forma “canónica” del TEL, de ahí que dicha región incluya hasta 6 Mb adicionales en dirección al gen FOXP2 además de la porción indicada en el esquema (los cuales no se han representado en la figura). No obstante, dentro este último fragmento se ha señalado la posición de dos genes (TFEC y TES) particularmente relevantes, los cuales podrían estar delecionados, asimismo, en el paciente descrito por Tyson et al. (2004). Del mismo modo, también se ha señalado la localización de tres genes (MET, ST7 y WNT2) localizados igualmente en dicho fragmento y cuya mutación se ha asociado con el autismo (vid. apartado 4.6.1). Elaboración propia (el esquema de la región cromosómica se ha tomado de Tyson et al. [2004]).

diversos genes de interés. Al margen de los genes MET, ST7 y WNT2, que se han relacionado con el autismo y que se discuten en el apartado 4.6.1, entre dichos genes se encontrarían los siguientes: •

El gen TES codifica un factor proteínico que podría estar involucrado en la regulación negativa del crecimiento celular, por cuanto se ha constatado que su silenciamiento transcripcional, por metilación de una isla CpG situada aguas arriba del comienzo del gen, está asociado a diversos tipos de tumores (Tatarelli et al., 2000; Tobias et al., 2001), mientras que su sobreexpresión reduce la tasa de crecimiento de distintas líneas celulares tumorales (Tobias et al., 2001). A partir del gen parecen sintetizarse dos ARNm alternativos, que se detectan en todos los tejidos corporales; en su porción carboxiloterminal, las correspondientes isoformas proteínicas presentan, entre otros motivos estructurales, tres dominios de tipo LIM (Tatarelli et al., 2000). Los dominios de esta clase consisten en sendos motivos “en dedo de zinc” ricos en cisteína, los cuales intervienen en el establecimiento de interacciones proteína-proteína; las proteínas que contienen este tipo de dominios regulan la formación de complejos multiproteínicos y están involucradas en la organización del citoesqueleto celular, la especificación del linaje celular y el desarrollo de determinados órganos (Bach, 2000).

•

El gen TFEC codifica un factor transcripcional que contiene un motivo característico constituido por una secuencia hélice-lazo-hélice de carácter básico y una “cremallera de leucinas”, el cual presenta una gran semejanza en términos estructurales con el existente en el factor transcripcional MITF (Zhao et al., 1993); la proteína MITF interviene en la regulación del desarrollo de determinados tipos celulares, incluyendo los melanocitos derivados de la cresta neural (Fuse et al., 1999). La proteína TFEC, de 347 aminoácidos, presenta además en su porción aminoterminal un dominio acídico (el cual parece funcionar como un activador transcripcional), por lo que podría actuar como un activador o un represor transcripcional, dependiendo del tipo celular (Yasumoto y Shibahara, 1997).

158

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Más allá de la región 7q31. Recientemente se ha identificado uno de los presumibles factores de riesgo para el TEL en un individuo diagnosticado con este trastorno, el cual presentaba una inversión (q25-q29) en el cromosoma 3. La inversión interrumpía el gen ATP13A4, situado en 3q29, que codifica una ATPasa transportadora de cationes de tipo P5 (Kwasnicka-Crawford et al., 2005). Las ATPasas de tipo P se encargan del transporte activo de todo tipo de sustancias cargadas a través de las membranas biológicas (Møller et al., 1996; Kuhlbrandt, 2004) y son responsables de diversas funciones celulares vitales, en particular, de la creación del gradiente implicado en el potencial de acción (Møller et al., 1996; Kuhlbrandt, 2004). En el ser humano su disfunción da lugar a diferentes trastornos, incluyendo algunos de tipo neurológico, como los asociados a la mutación de los genes ATP7A y ATP7B, que codifican dos ATPasas transportadoras de cobre, los cuales se conocen respectivamente como enfermedad de Menkes y enfermedad de Wilson (Cox y Moore, 2002; Hsi y Cox, 2004). Probablemente, la ATPasa codificada por el gen ATP13A4 se encarga del transporte de Ca2+ (Kwasnicka-Crawford et al., 2005), lo cual resulta particularmente interesante, especialmente si se tiene en cuenta que la alteración del transporte de este catión a través de la membrana celular parece ser la causa de un trastorno cognitivo del espectro autista caracterizado por un desarrollo anormal del lenguaje, que se denomina síndrome de Timothy y que se debe a la mutación del gen CACNA1C, localizado en 12p13.3, que codifica la subunidad D-1C de un canal de calcio de tipo L (Splawski et al., 2004). Del mismo modo, la mutación del gen CACNA1A, localizado en 19p13, que codifica la subunidad D-1A de un canal de Ca2+ de tipo P/Q y que se expresa fundamentalmente en el cerebelo, el córtex cerebral, el tálamo y el hipotálamo (Ophoff et al., 1996), da lugar a un tipo de migraña hemipléjica caracterizada por una hemiparesis y por diferentes grados de afasia (Carrera et al., 1999). El gen ATP13A4 se expresa en numerosos tejidos corporales, incluyendo el corazón, la placenta, el hígado, el músculo esquelético y el páncreas y, en menor medida, en el cerebro, el pulmón y el riñón (vid. figura 4.29A). En el individuo adulto, el gen se expresa específicamente en el córtex cerebral y en el cerebelo, aunque fundamentalmente lo hace en el lóbulo temporal y en el putamen (vid. figura 4.29B). De todos modos, el nivel de expresión del gen en el tejido fetal es mayor que en los tejidos adultos, de forma que se ha sugerido que la proteína codificada por el mismo podría desempeñar algún papel relevante durante las primeras fases del desarrollo neuronal (Kwasnicka-Crawford et al., 2005). El individuo en el cual se identificó el gen presentaba un retraso significativo en la emergencia del lenguaje, de manera que la emisión de las primeras palabras sólo se produjo a los dos años de edad; la de los primeros sintagmas, a los dos años y nueve meses; y la de las primeras oraciones, pasados los tres años de vida. A la edad de seis años y tres meses sus habilidades lingüísticas se situaban por debajo del 3er percentil, mientras que las no verbales se correspondían con el 96º (para unos resultados más detallados y para la descripción precisa de los diferentes test empleados en la evaluación lingüística del individuo, vid. Kwasnicka-Crawford et al., 2005). Sus dificultades para la comunicación y para la interacción social parecían ser de índole fundamentalmente lingüística, dado que no manifestaba comportamientos típicos del espectro autista, como patrones de conducta estereotipados o intereses restringidos (Kwasnicka-Crawford et al., 2005).

4.5.4.

El caso de la dislexia

Caracterización fenotípica de la dislexia. La dislexia es un trastorno neurológico heterogéneo que compromete la capacidad de lectura y de deletreo, de forma que la competencia finalmente adquirida en estas habilidades no se correlaciona de la manera habitual con la edad, la inteligencia, las capacidades cognitivas generales o el estímulo educativo recibido por el individuo durante su desarrollo (Shaywitz et al., 1995) (vid. figura 4.30). Por otra parte, parece plausible la existencia de diversos subtipos de dislexia, al menos tal como lo ponen de manifiesto los diferentes perfiles que surgen del análisis de las respuestas de los individuos afectados por este trastorno a las distintas pruebas empleadas habitualmente para cuantificar la incidencia del mismo, como pueden ser las que evalúan la pertinencia fonológica, la capacidad de decodificación fonológica, la capacidad de codificación ortográfica, la capacidad de deletreo, la organización de los listemas o la capacidad de lectura de vocablos (Olson et al., 1994). Las diferencias existentes entre los distintos subtipos pueden localizarse a nivel neuronal y/o cognitivo; además, diferentes genotipos parecen ser compatibles con cada subtipo del trastorno (Ramus, 2006).

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

159

Co raz ón Ce reb r Pla o ce nta Pu lm ó Híg n ad o Mú sc ulo Riñ es q. ón Pá nc rea s

4.5

A

ATP13A4

2,4 kb

gen de la actina β

Pu tam en Ló bu lo tem Ló bu po lo fro ral Ló n tal bu lo oc Mé cip du ita la l es Mé pin du a la l Có rte xc e Ce reb rebr al elo

5,2 kb

B

5,2 kb

ATP13A4

FIGURA 4.29 Patrón de expresión del gen ATP13A4. La expresión del gen se determinó en diversos tejidos humanos (A) y en diferentes estructuras del sistema nervioso (B) de un individuo adulto mediante un northern blot en el que se emplearon 2 Pg de ARN poli(A)+. Tomado de KwasnickaCrawford et al. (2005).

En conjunto, los datos procedentes de los análisis de neuroimagen indican que una lectura fluida sólo es posible si se produce una correcta interacción entre, al menos, tres sistemas de procesamiento localizados en el hemisferio izquierdo (vid. figura 4.31): un sistema anterior, integrado fundamentalmente por la región inferior del lóbulo frontal; un sistema parieto-temporal dorsal, del que formarían parte los giros angular y supramarginal, así como las zonas posteriores de la región superior del lóbulo temporal; y un sistema occipito-temporal ventral, integrado por diversas áreas de los giros temporal medial y occipital medial (Horwitz et al., 1998; Shaywitz et al., 2002). Origen de la dislexia. Determinados investigadores han sugerido que en el caso de la dislexia el déficit nuclear consistiría en una incapacidad de procesamiento (y discriminación) de impulsos sensoriales (lingüísticos o no lingüísticos) de tipo acústico que se sucedan a gran velocidad, una tarea que, en individuos no afectados por el trastorno parece depender fundamentalmente del reclutamiento de determinadas regiones del córtex prefrontal del hemisferio izquierdo (Temple et al., 2000). La mayoría de los especialistas considera, sin embargo, que el déficit nuclear del trastorno se encontraría en una disfunción de los circuitos neuronales encargados del procesamiento fonológico (Shaywitz et al., 1998). Así, durante el análisis fonológico que subyace a todo proceso de lectura, el nivel de activación cerebral de las regiones corticales posteriores (fundamentalmente del área de Wernicke, de la circunvolución angular y del córtex estriado) es menor en los individuos disléxicos en relación con el que se detecta en los individuos normales, mientras que, por el contrario, se produciría típicamente en los primeros una sobreactivación concomitante de las regiones anteriores (principalmente de la circunvolución frontal inferior) (vid. figura 4.32). Una evidencia que parece corroborar esta hipótesis es el hecho de que la estimulación de las tareas de procesamiento fonológico, mediante la realización de ejercicios de procesamiento auditivo y merced a un entrenamiento lingüístico oral, reduce indirectamente la incidencia de la dislexia, al inducir un incremento de la actividad de las áreas corticales implicadas en el procesamiento fonológico y la sobreactivación compensatoria de otras regiones corticales (Temple et al., 2003), lo que sugiere, por otra parte, que el sistema es lo suficientemente plástico (aun en el estadio adulto) como para asegurar la consecución de una adecuada capacidad de discriminación de los rasgos contrastivos fonológicos (que se suceden a gran velocidad) siempre que la estimulación sea la adecuada (Merzenich et al., 1996; Tallal et al., 1996; Temple et al., 2000; Temple et al., 2003). No cabe duda de que este hecho resulta particularmente interesante desde el punto de vista terapéutico. La importancia de un entrenamiento adecuado para la potenciación de las capacidades de procesamiento lingüístico en individuos afectados desde la infancia por trastornos del lenguaje es algo que también se ha constatado en otros casos, en

160

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Competencia lectora

550 525 500 475

No disléxicos Disléxicos

450 425 400

6

8

10

12

14

16

Edad (en años) FIGURA 4.30 Evolución de la capacidad lectora en individuos normales y en individuos afectados de dislexia. En el eje de ordenadas se han representado los valores de Rasch (valores W) obtenidos en el test Woodcock-Johnson de evaluación de la capacidad de lectura (Woodcock y Johnson, 1989), mientras que en el eje de abscisas figura la edad del individuo expresada en años. Como puede observarse, la menor capacidad de lectura de los individuos disléxicos en relación con los no disléxicos se mantiene con el tiempo, a pesar de que en ambos grupos se produce un incremento gradual de la misma con la edad, lo que corrobora la hipótesis que la dislexia es un trastorno permanente y no un retraso en el proceso de desarrollo cognitivo. Adaptado de Shaywitz y Shaywitz (2005).

particular, en el del déficit de aprendizaje lingüístico (en inglés, LLI, de language-based learning impariment) o en el del TEL, como se comentó anteriormente (vid. apartado 4.5.1) al tratar la cuestión de los denominados “casos resueltos” (Bishop, 2002). Desde un punto de vista neuroanatómico, la dislexia parece caracterizarse por la presencia de diversas anomalías en el patrón normal de migración de las neuronas, que afectan fundamentalmente a las áreas perisilvianas del hemisferio izquierdo (Galaburda et al., 1985; Humphreys et al., 1990). Los estudios de neuroimagen han confirmado la existencia de estas anormalidades estructurales, pero también han constatado la presencia de anomalías en la organización funcional de estas zonas corticales (Démonet et al., 2004; Eckert, 2004). Como se discute a continuación, la existencia de un patrón anormal de migración neuronal en algunas de las áreas corticales asociadas a la dislexia casaría satisfactoriamente con la naturaleza funcional de los genes caracterizados hasta la fecha cuya mutación parece ser un componente causal del trastorno, dado que dichos genes parecen codificar factores encargados específicamente de la regulación de la migración radial de las neuronas y del crecimiento de los axones. Con independencia de que, como se indicó anteriormente, determinados investigadores hayan propuesto que la dislexia podría originarse por la disfunción de los circuitos neuronales encargados del procesamiento de los estímulos sensoriales (Temple et al., 2000), localizados fundamentalmente en el córtex visual primario (Francks et al., 2002a), y al margen de las razones de carácter clínico y terapéutico, lo cierto es que el análisis molecular de este trastorno tiene un interés evidente para la dilucidación de los fundamentos genéticos del lenguaje y ello, cuando menos, por tres razones: (i) porque la capacidad de lectura, al igual que el lenguaje en sí, es una característica exclusivamente humana, que desempeña un papel particularmente relevante en el funcionamiento de nuestras sociedades; (ii) porque como sucede con el propio lenguaje, la emergencia ontogenética de la capacidad de lectura puede (y debe) caracterizarse a diferentes niveles, a saber, genético, cerebral y conductual (Olson, 2002); y (iii) porque la maquinaria biológica que subyace a la competencia lectora parece ser común a (o solapar en gran medida con) los mecanismos neuronales implicados en el procesamiento lingüístico general (Paulesu et al., 2001). Esta circunstancia cuenta, por lo demás, con significativas implicaciones en lo concerniente a la comorbilidad que presentan la dislexia y los trastornos específicos del lenguaje (Smith et al., 1996a; vid. infra), así como en lo que atañe a la naturaleza y a la estructura del programa genético que interviene en el desarrollo y el funcionamiento del “órgano del lenguaje” (vid. apartado 6.4).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

Disfunción del área inferior del córtex frontal del hemisferio izquierdo

161

Menor activación de las regiones temporales y parietales del hemisferio izquierdo

Menor activación durante la realización de: – tareas organizadas jerárquicamente que implican un procesamiento fonilógico (fMRI)

– tareas relacionadas con la rima (PET) – tareas de pronunciación y de toma de decisiones (PET)

– tareas de lectura implícita y explícita de palabras y pseudopalabras (PET)

– tareas organizadas jerárquicamente que implican un procesamiento fonológico (fMRI)

Mayor activación durante la realización de: – tareas que implican uso de la memoria (PET)

– tareas de lecturas (PET) 3 1 2

5

7a

Circuitos de lectura parieto-temporales o “dorsales”

4

6 8

7b 40 39

9 1

3

2

S II 42

44 46

22

p41

19

43 45

10

52

18 17

22 11

37

47 38 21

Circuitos de lectura frontales (BA 44, 45 y 6) o “anteriores”

20

Circuitos de lectura temporo-occipitales o “ventrales”

Menor activación del área inferior de Menor activación del área inferior del de los córticos temporales/occipital los córticos temporales/occipital del hemisferio izquierdo hemisferio izquierdo –– tareas tareas de de percepción percepción de de las las letras letras (MEG) (MEG) –– tareas de lectura imlícita y explícita de palabras palabras y pseudopalabras y pseudopalabras (PET) (PET)

Cerebelo – menor activación durante tareas de lectura

FIGURA 4.31 Áreas del hemisferio cerebral izquierdo en las que se han detectado anomalías funcionales en los estudios de neuroimagen en el caso de los individuos adultos afectados de dislexia. Los números indican las áreas de Brodmann. Abreviaturas: BA, área de Brodmann; fMRI, imagen por resonancia magnética funcional; MEG, magnetoencefalografía; PET, tomografía por emisión de positrones. Adaptado de Démonet et al. (2004).

162

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

A

B

Individuos normales (n = 6)

Señal de fMRI normalizada

Reposo Fon2 Fon1 Sin cambios Nfon1 Nfon2

1000

Valor Z

1010 3 2 1 0

990 1010

Individuos disléxicos (n = 6)

1000 Hemisferio derecho

Hemisferio izquierdo

990 Sin Cambios con valor cambios fonológico

Cambios sin valor fonológico

FIGURA 4.32 Diferencias en el patrón de activación cerebral entre individuos normales y disléxicos durante el procesamiento de sonidos con y sin valor fonológico. En (A) se recogen los cambios acaecidos en la señal de fRMI en función de la naturaleza del estímulo (sonidos con valor fonológico frente a sonidos sin valor fonológico). En (B) se muestra el incremento diferencial de activación que se produce en el área de Brodmann 22 de ambos hemisferios en los individuos normales, en comparación con los disléxicos, durante el procesamiento de los fonemas. Abreviaturas: Fon1, cambio con valor fonológico 1; Fon2, cambio con valor fonológico 2; Nfon1, cambio sin valor fonológico 1; Nfon2, cambio sin valor fonológico 2. Adaptado de Démonet et al. (2004).

Determinación del componente genético en la dislexia. La dislexia parece tener una compleja base genética y ambiental (Francks et al., 2002a). En líneas generales, los factores genéticos parecen ser responsables de entre un 30% y un 70% de la variabilidad en la capacidad de lectura existente en el seno de una población dada (Olson et al., 1999). No obstante, los diferentes procesos cognitivos que interviene en la lectura, tal como son puestos de manifiesto por las distintas pruebas experimentales indicadas anteriormente, no parecen presentar patrones de heredabilidad independientes, de manera que, por ejemplo, las capacidades de decodificación fonológica y ortográfica covarían hasta en un 60% (Olson et al., 1994). El hecho de que parte de los genes implicados en ambos procesos sean presumiblemente los mismos casaría con (y explicaría en gran medida) la existencia de un patrón de activación solapante de los centros cerebrales encargados de dichos procesos (Rumsey et al., 1997). El patrón de herencia de la dislexia (autosómico dominante, autosómico recesivo o poligénico) no ha podido establecerse de manera inequívoca, si bien los análisis de ligamiento y de asociación han determinado la existencia de hasta nueve regiones cromosómicas potencialmente relacionadas con este trastorno. Hay que tener en cuenta que la precisión (y la repetibilidad) de los análisis de ligamiento se halla limitada por la dificultad inherente a la propia definición, caracterización y evaluación del fenotipo, el pequeño tamaño de las muestras disponibles para este tipo de análisis, la heterogeneidad genética de los sujetos analizados y las limitaciones de los métodos estadísticos utilizados, si bien la aplicación de análisis multivariantes parece confirmar los resultados que se han venido obteniendo en los últimos años, especialmente en lo concerniente al cromosoma 6 (Marlow et al., 2003).

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

163

Loci asociados a la dislexia. •

El primero de los loci caracterizados mediante este tipo de análisis es 15q21 (DYX1), el cual influiría tanto en la capacidad de lectura (de palabras aisladas) como en la de deletreo (Grigorenko et al., 1997; Schulte-Korne, 1998; Morris et al., 2000). El análisis molecular realizado por Taipale et al. (2003) ha permitido identificar algunos de los genes existentes en esta región cromosómica. El gen de mayor interés se denomina DYX1C1 (vid. figura 4.33), el cual se clonó a partir de una familia en la que el trastorno cosegrega con una translocación que interrumpe su secuencia. Este gen está constituido por diez exones y tiene un tamaño de alrededor de 78 kb. El ARNm principal (y completo) resultante de la transcripción del gen tiene un tamaño de 1.993 pb y codifica una proteína de 420 aminoácidos, que carece de homología significativa con cualquier proteína conocida, si bien presenta tres dominios TPR (repeticiones tetratricopeptídicas) en su porción carboxiloterminal, los cuales suelen intervenir en la interacción proteína-proteína, de forma que las moléculas que los contienen deben funcionar seguramente como factores reguladores integrados en complejos multiproteínicos (Blatch y Lässle, 1999); algunas de las proteínas que presentan dominios TPR están involucradas, en particular, en la regulación de la transmisión del impulso eléctrico en el axón (Goldstein, 2001) y de aspectos esenciales de la sinapsis (Ramarao et al., 2001). No obstante, parece existir un patrón de maduración alternativa del ARNm del gen, que daría lugar a distintos ARNm de diferente tamaño (de entre 1kb y 5 kb), los cuales presumiblemente originarían distintas proteínas truncadas de varios tamaños (este modelo de procesamiento alternativo recuerda, en gran medida, al existente en el caso del gen FOXP2 [vid. apartado 4.5.2.3]). El gen DYX1C1 se expresa en diferentes tejidos, incluyendo el cerebro, el pulmón, el hígado o los testículos. Dentro del sistema nervioso central la proteína DYX1C1 se localiza preferentemente en el núcleo de determinadas neuronas y de las células gliales del córtex cerebral, por lo que se estima que podría estar relacionada con el mantenimiento de la funcionalidad de la célula (y no tanto de su identidad) (Taipale et al., 2003). Recientemente se ha propuesto que el gen podría intervenir en la regulación de la migración neuronal radial (Wang et al., 2006), al igual que sucede con otros que poseen dominios doblecortina, como es el caso de DCX (Bai et al., 2003) (sobre este gen, vid. apartado 3.1). La relación entre el gen DYX1C1 y la dislexia parece confirmarse, asimismo, por el hecho de que en los individuos disléxicos estudiados hasta el momento se han detectado hasta ocho polimorfismos diferentes en la secuencia del gen, dos de los cuales parecen estar asociados de forma inequívoca con el trastorno. El primero de dichos polimorfismos (-3GoA) afecta a la región promotora del gen (vid. figura 4.33), alterando la secuencia putativa de unión de los factores transcripcionales Elk-1, HSTF y TFII-I; significativamente, el factor Elk-1 es un activador transcripcional cuya actividad se ha asociado al proceso de aprendizaje en determinados organismos, como las ratas (Cammarota et al., 2000; Berman, 2003). Por su parte, el segundo de los polimorfismos (1249CoT) provoca la terminación prematura de la traducción del ARNm (vid. figura 4.33), de manera que la proteína truncada resultante podría no ser funcional (Taipale et al., 2003). De hecho, el fragmento proteínico que está ausente en la proteína truncada que sintetizan los individuos a partir de los que se clonó el gen parece ser necesario y suficiente para promover una migración neuronal radial normal (Wang et al., 2006). No obstante, la posible vinculación entre la dislexia y este gen sigue siendo problemática (cf. Grigorenko, 2003). Por un lado, la proporción de individuos disléxicos que presentan alguno de los dos polimorfismos discutidos anteriormente, y asociados a priori al trastorno, es relativamente baja, de forma que existe un porcentaje muy significativo de individuos afectados por la dislexia en los que la secuencia nucleotídica del gen es la misma que en los individuos sanos. Por otro lado, se han caracterizado individuos que presentan diversas alteraciones de la secuencia del gen, pero que no parecen manifestar el fenotipo esperado, como sucede paradigmáticamente dentro de la propia familia analizada inicialmente por Taipale et al. (2003), si bien es cierto que estos individuos, en particular, sí manifestaban algún otro tipo de trastorno cognitivo, generalmente en forma de problemas de aprendizaje o de un menor coeficiente intelectual.

•

Un segundo locus para la dislexia estaría localizado en las inmediaciones de la región 6p22 (DYX2) (Fisher et al., 1999; Gayan et al., 1999; Grigorenko et al., 2000; Marlow et al., 2003), donde se localizaría un QTL que influiría en la aparición de múltiples componentes del trastorno, incluyendo los aspectos fonológicos y ortográficos del mismo (Fisher et al., 1999), y que estaría situado ente los marcadores D6S464 y D6S273 (Grigorenko et al., 2000). Recientemente se han identificado dos genes que podrían corresponderse con el locus DYX2. Por un lado, se ha sugerido la asociación de la dislexia con determinados polimorfismos del gen DCDC2, situado en 6p22.1

164

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

CROMOSOMA 15 p

q

15

21

1249G → T

-3G → A DYX1C1

FIGURA 4.33 Representación esquemática de la región cromosómica correspondiente al locus DYX1, así como de la estructura genómica del gen DYX1C1 contenido en el mismo. En la parte superior de la imagen se ha representado de forma esquemática el cromosoma 15, en el que se ha indicado mediante la notación habitual la identidad de los brazos corto (p) y largo (q) del mismo. Las líneas discontinuas de color rojo delimitan la región cromosómica correspondiente a DYX1. En la parte inferior de la figura se muestra la organización genómica del gen. Los recuadros indican los exones, las líneas, los intrones; la flecha señala el sentido de la transcripción. En negro se han señalado los exones no traducidos. En color morado se ha sombreado la región en la que se localizaría el punto en el que se habría producido la translocación en los individuos estudiados por Taipale et al. (2003). Tomado de Fisher y Francks (2006).

(vid. figura 4.34), y, con una menor frecuencia, con deleciones concretas que afectan al intrón 2 de dicho gen, las cuales habrían eliminado diversos motivos en tándem de unión a factores transcripcionales, en particular a dos reguladores transcripcionales relacionados con el desarrollo del cerebro, PEA3 y NF-ATp (Meng et al., 2005); se sabe que en el ratón PEA3 interviene específicamente en la regulación de la función sexual y de la arborización de las motoneuronas periféricas (Laing et al., 2000), mientras que NF-ATp media la rápida extensión de los axones necesaria para el establecimiento de las conexiones neuronales durante el desarrollo embrionario (Graef et al., 2003). Schumacher et al. (2006) han confirmado la asociación del gen DCDC2 con la variante más grave de la dislexia. El gen codifica una proteína que cuenta con dos dominios doblecortina, semejantes a los existentes en el gen DCX (vid. apartado 3.1). En consecuencia, se ha propuesto que el producto del gen DCDC2 participaría en la regulación de la migración neuronal, aunque a diferencia de DCX no se trataría de un componente esencial del sistema, sino de un modulador del mismo (Meng et al., 2005). El gen se expresa fundamentalmente en el córtex entorrinal, el córtex temporal inferior, el córtex temporal medial, el hipotálamo, la amígdala y el hipocampo (Meng et al., 2005). No obstante, su patrón de expresión espacial parece ser el mismo en los individuos disléxicos y en los sanos, lo que sugiere que en aquellos que presentan una variante anormal del gen la mutación podría haber dado lugar a una desrregulación de la función de la proteína (seguramente por una alteración de los niveles normales de expresión del gen) y no a una pérdida de la misma (Meng et al., 2005). Esta circunstancia casaría además con las anomalías morfofuncionales detectadas en los individuos disléxicos, que suelen tener una extensión reducida y ser consecuencia de sutiles variaciones en el patrón migratorio de las células del neocórtex en formación (Galaburda et al., 1985). Sin embargo, para otros investigadores la asociación estadísticamente significativa del trastorno tendría lugar con la región 6p22.2, muy próxima a la anterior, donde se encuentra localizado el gen KIAA0319 (Francks et al., 2004; Cope et al., 2005) (vid. figura 4.34). Este gen se expresa fundamentalmente en el tejido nervioso (Londin et al., 2003) y codifica una proteína de membrana que parece intervenir en fenómenos de interacción y adhesión entre las neuronas (Paracchini et al., 2006). En determinados haplotipos se ha constatado la existencia de una disminución en el nivel de expresión del gen KIAA0319 (Paracchini et al., 2006), de ahí que se haya considerado que las mutaciones del mismo relevantes en el caso de la dislexia tampoco serían de carácter estructural. Sea como fuere, y como quiera que aún no se ha conseguido

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

165

CROMOSOMA 6 p

23 22

q

21.3

THEM2

KAAG1

VMP

DCDC2

KIAA0319

TTRAP

FIGURA 4.34 Representación esquemática de la región cromosómica correspondiente al locus DYX2. En la imagen se ha representado de forma esquemática el cromosoma 6, en el que se ha indicado mediante la notación habitual la identidad de los brazos corto (p) y largo (q) del mismo. Las líneas discontinuas de color rojo delimitan la región cromosómica correspondiente a DYX2, que contiene dos cúmulos génicos muy próximos. El primero incluye los genes VMP, DCDC2 y KAAG1, mientras que el segundo contiene los genes KIAA0319, TTRAP y THEM2. En conjunto, la región representada tiene un tamaño de 576 kb. Las flechas señalan el sentido de la transcripción de los distintos genes. Tomado de Fisher y Francks (2006).

demostrar la existencia de una relación causal directa entre la dislexia y una disfunción de las proteínas codificadas por los genes DCDC2 o KIAA0319, se tiende a considerar que ambos genes constituyen factores de riesgo para el trastorno, cuya relevancia depende del fondo genético del individuo en cuestión e incluso del proceso seguido en el propio análisis (Fisher y Francks, 2006). •

El tercer locus para la dislexia se localiza en el cromosoma 2, probablemente en la región 2p16-p15 (DYX3) (Fagerheim et al., 1999), aunque también se ha sugerido como probable la región 2p11 (Kaminen et al., 2003).

•

Un cuarto locus para el trastorno estaría situado en la región 6q11.2-q12 (DYX4), que estaría especialmente asociada a la capacidad de deletreo y de codificación fonológica (Petryshen et al., 2001).

•

El quinto locus, que corresponde a la región cromosómica 3p12-q13 (DYX5), resulta particularmente interesante, puesto que se ha logrado identificar a partir de él un gen potencialmente implicado en el trastorno (Hannula-Jouppi et al., 2005); además, este locus se había asociado previamente con el denominado trastorno de los sonidos del habla (SSD, del inglés speech-sound disorder) (Nopola-Hemmi et al., 2001; vid. infra y apartado 4.5.6). El gen en cuestión, denominado ROBO1 (vid. figura 4.35), codifica una proteína que podría intervenir en la regulación del crecimiento de los axones que cruzan de un hemisferio cerebral a otro (HannulaJouppi et al., 2005; McGrath et al., 2006). El gen ortólogo en Drosophila, Robo, codifica un receptor de membrana implicado en una cadena de transducción de señales responsable de la regulación del crecimiento de axones y dendritas (Kidd et al., 1998; vid. también figura 3.10). En Xenopus laevis la unión al receptor Robo de Slit, un regulador negativo del crecimiento axonal, silencia el papel atractivo sobre los axones de la netrina1, pero no su efecto estimulador del crecimiento, lo que permite modular de forma más precisa la velocidad y el sentido del crecimiento de los axones, y evitar así la confusión provocada por una posible competencia entre señales atractivas y repulsivas (Stein y Tessier-Lavigne, 2001). Finalmente, en el ratón el gen se expresa en el córtex cerebral y en el tálamo en desarrollo, y lo hace de forma complementaria a Slit, de manera que participaría presumiblemente en la organización de las fibras que proyectan fuera del córtex cerebral y en la de las proyecciones talamocorticales (Bagri et al., 2002). Por otro lado, Hannula-Jouppi et al. (2005) han certificado

166

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

CROMOSOMA 3 p

12

11 11 12

13

ROBO1

FIGURA 4.35 Representación esquemática de la región cromosómica correspondiente al locus DYX5, así como de la estructura genómica del gen ROBO1 contenido en el mismo. En la parte superior de la imagen se ha representado de forma esquemática el cromosoma 3, en el que se ha indicado mediante la notación habitual la identidad de los brazos corto (p) y largo (q) del mismo. Las líneas discontinuas de color rojo delimitan la región cromosómica correspondiente a DYX5. En la parte inferior de la figura se muestra la organización genómica del gen. El gen ROBO1 está formado por veintinueve exones y tiene un tamaño de 240 kb; la región 5’ contiene una isla CpG y en la región 3’ no traducida existe una señal atípica de poliadenilación (Dallol et al., 2002). Los recuadros indican los exones; las líneas, los intrones; la flecha señala el sentido de la transcripción. El sombreado diferencial que presentan algunos recuadros denota la existencia de una maduración alternativa del ARNm, de forma que presumiblemente existen in vivo diferentes isoformas de la proteína, que podrían desempeñar funciones distintas. El recuadro de color morado de mayor tamaño indica la región intrónica interrumpida por una translocación en uno de los individuos estudiados por Hannula-Jouppi et al. (2005). Tomado de Fisher y Francks (2006).

la existencia de un menor nivel de expresión del gen ROBO1 en individuos que presentan dislexia. En conjunto, todas estas evidencias acerca de la función de ROBO1 casan adecuadamente con los indicios de la existencia de una degradación de la integridad microestructural de la materia blanca de la región temporoparietal observados en los individuos afectados por el trastorno (Klingberg et al., 2000; Deutsch et al., 2005). •

El sexto locus para la dislexia corresponde a la región cromosómica 18p11.2 (DYX6) (Fisher et al., 2002). Si bien hasta la fecha no se ha logrado clonar gen alguno a partir de él (Fisher y DeFries, 2002), lo cierto es que este locus, situado en las inmediaciones de la región centromérica del cromosoma 18, parece ser uno de los más prometedores desde el punto de vista de la significación estadística del análisis de ligamiento (Fisher et al., 2002).

•

Existe un séptimo locus en el cromosoma 11 y situado en la región 11p15.5 (DYX7), al que apuntan los análisis de ligamiento realizados por Hsiung et al. (2004). Esta región es particularmente rica en genes, por lo que, teniendo en cuenta la imprecisión inherente al análisis de ligamiento en lo concerniente a la localización precisa de un locus sobre un determinado cromosoma, no ha podido establecerse aún con total seguridad la identidad del gen (o genes) afectado(s). Un candidato podría ser el gen DRD4, que codifica el receptor D4 de la dopamina, puesto que en este caso la significación estadística del ligamiento es mayor (Hsiung et al., 2004). El gen se expresa en el hipocampo y en el córtex frontal (Defagot et al., 1997; Primus et al., 1997), que son regiones involucradas en la regulación de funciones ejecutivas, el procesamiento lingüístico, la memoria y la atención. Determinadas variantes polimórficas del gen se han correlacionado, mediante análisis de ligamiento (Eisenberg et al., 2000; McCracken et al., 2000) y de asociación (Roman et al., 2001; Schmidt et al., 2001),

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

167

con el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), fundamentalmente con la asociada a la presencia de siete repeticiones en tándem de un fragmento de 48 pb localizadas en el exón 3 (DRD4 VNTR), que codifica el tercer lazo de la porción citoplasmática del receptor (conviene tener presente que la longitud de este fragmento determina su afinidad por el neurotransmisor o su capacidad de interacción con el AMPc) (Asghari et al., 1994; Asghari et al., 1995). Estos resultados parecen venir refrendados por la comorbilidad que se advierte frecuentemente entre la dislexia y el TDAH, tal como había sido puesta ya de manifiesto por otros estudios (cf. Purvis y Tannock, 1997; Shaywitz, 1998). Sin embargo, no ha sido posible hasta el momento detectar específicamente un ligamiento estadísticamente significativo entre la dislexia y alguno de los alelos del gen asociados al TDAH (Hsiung et al., 2004), por lo que en el caso del primero de estos trastornos podrían estar implicadas otras variantes polimórficas del gen (no ligadas al TDAH) o acaso algún gen próximo. Entre los candidatos se encuentra el gen HRAS, que codifica una GTPasa que participa en la cadena de transducción de señales implicada en el crecimiento y la diferenciación neuronales, en la potenciación a largo plazo y en la plasticidad sináptica (Zhu et al. 2002b), y cuya mutación se ha asociado también con el autismo (Comings et al. 1996). Otro gen potencialmente interesante es el gen de la secretina (SCT), que codifica un neuropéptido de la familia del VIP/glucagón, necesario para el correcto desarrollo del cerebro (Nussdorfer et al., 2000; Yung et al., 2001). Otros dos genes potencialmente implicados podrían ser STIM1 (Parker et al., 1996; vid. apartado 4.6.1) y MTR1 (TRPM5) (Prawitt et al., 2000), cuyos productos participan en diversos procesos de interacción celular y transducción de señales, y que presumiblemente intervienen en la regulación del desarrollo del sistema nervioso y en la respuesta a los estímulos externos. •

El octavo locus (DYX8) corresponde a la región cromosómica 1p34-p36 (Froster et al., 1993; Rabin et al., 1993).

•

El noveno locus para el trastorno (DYX9) se encontraría situado en Xq27.3 (De Kovel et al., 2004).

La comorbilidad de la dislexia y otros trastornos del lenguaje. Frecuentemente se ha constatado la significativa comorbilidad que manifiestan diferentes trastornos neuropsiquiátricos que se inician en la infancia y que presentan como característica común la existencia de un déficit en la capacidad de aprendizaje y de adquisición de competencias específicas (capacidad de lectura, lenguaje, escritura, atención) (Angold et al., 1999). La razón más plausible de este fenómeno se encuentra seguramente, y al margen de los posibles casos de fenocopia, en la existencia de efectos pleiotrópicos causados por la interacción de alguno (o algunos) de los diversos genes que influyen en la capacidad de aprendizaje (Willcutt et al., 2002), lo que sugeriría que todos estos trastornos del aprendizaje comparten una base genética parcialmente común. Además de la comorbilidad que se advierte entre la dislexia y el TDAH, a la que se hizo mención anteriormente, la dislexia manifiesta una significativa comorbilidad con otros trastornos del lenguaje, como el TEL y el SSD. •

La relación entre la dislexia y el trastorno específico del lenguaje (TEL). Los individuos que presentan un TEL suelen terminar manifestando alguna forma de dislexia a lo largo de su desarrollo. La comorbilidad entre el TEL y la dislexia podría explicarse por el hecho de que, en gran medida, el primero parece deberse igualmente a un déficit de la memoria fonológica a corto plazo; de todos modos, el segundo déficit causante del TEL, que sería el que afectaría a la capacidad de resolución temporal (vid. apartado 4.5.1) también resultaría particularmente coincidente con el que se ha propuesto en el caso de la dislexia como alternativo a la disfunción de los circuitos implicados en el análisis fonológico, a saber, la incapacidad de procesamiento (y discriminación) de impulsos sensoriales de carácter acústico que se sucedan a gran velocidad (vid. supra). En todo caso, y en atención a esta comorbilidad, se ha propuesto que ambos trastornos podrían poseer, efectivamente, una base genética parcialmente común (Bishop, 2001b), de forma que los genes compartidos serían fundamentalmente los que participarían en el establecimiento y el funcionamiento de la memoria fonológica a corto plazo (Newbury et al., 2005). No obstante, hasta el momento la conclusión de los análisis realizados al respecto sugiere que ninguno de los loci asociados al TEL es realmente solapante con los asociados a la dislexia (Fisher et al., 2003). En particular, se ha constatado la ausencia en los individuos disléxicos de mutaciones en el gen FOXP2, y en concreto, en aquellos casos en los que los análisis de ligamiento parecían sugerir la existencia de una asociación entre la dislexia y la región 7q32, próxima a aquella en la que se encuentra dicho gen (Kaminen et al., 2003), si bien es cierto que no puede descartarse que las hipotéticas mutaciones pudieran estar presentes en una región reguladora del gen. Por otro lado, es evidente que gran parte de los loci relacionados con las formas “canónicas” del TEL resultan ser particularmente atractivos en el caso de la dislexia, en concreto, (i) el

168

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

locus SL1, asociado a tres variables que evalúan la capacidad de lectura y, en último término, la memoria de trabajo fonológica; (ii) el locus SLI3, asociado al endofenotipo del TEL “trastorno de la capacidad de lectura”; y (iii) el locus adicional situado en 17q23 y asociado al componente fenotípico “problema en la lectura” (vid. apartado 4.5.3). •

La relación entre la dislexia y el trastorno de los sonidos del habla (SSD). El denominado trastorno de los sonidos del habla (vid. apartado 4.5.6) presenta una significativa comorbilidad con los trastornos específicos del lenguaje y con la dislexia (Shriberg et al., 1999). La razón parece deberse a que un déficit particularmente importante en este trastorno sería también de orden fonológico. Por otro lado, el único locus relacionado con el SSD que se ha logrado identificar hasta la fecha (3p12-q13) coincide con el locus correspondiente al gen ROBO1 (Nopola-Hemmi et al., 2001; Stein et al., 2004), lo que parece corroborar la hipótesis de que existiría en esta región un QTL relevante tanto para la dislexia como para el SSD, correspondiente a dicho gen, del mismo modo que reforzarían la idea de la implicación del gen ROBO1 en la organización y/o el funcionamiento de los circuitos neuronales implicados en el procesamiento fonológico.

4.5.5.

El caso de la enfermedad de Huntington y de otros trastornos neurodegenerativos fenotípicamente relacionados

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo que reviste un particular interés para una caracterización neuroanatómica y neurofisiológica del lenguaje, desde el momento en que está causada por la destrucción de una subpoblación específica de neuronas gabérgicas del núcleo caudado, si bien con el tiempo se suelen ver afectadas igualmente neuronas pertenecientes a otras regiones cerebrales. Este proceso de muerte celular progresiva da lugar a una alteración del control motor y a diversos déficit de índole conductual e intelectiva. Los trastornos psiquiátricos, que pueden ser de diversa entidad (depresión crónica, irritabilidad, agresividad), así como los cognitivos pueden preceder a los de carácter motor, los cuales suelen manifestarse inicialmente en forma de movimientos involuntarios que comienzan cuando ha desaparecido alrededor del 20-30% de las neuronas del núcleo caudado (Gusella y MacDonald, 2006). Aspectos lingüísticos de la enfermedad de Huntington. Las capacidades lingüísticas de los individuos afectados por el trastorno se hallan comprometidas en diverso grado, tanto en lo concerniente a las tareas de tipo léxicosemántico (nominación, definición de conceptos, interpretación de significados ambiguos, figurados o inferenciales), como en lo que atañe a la generación de palabras individuales y de oraciones (fluidez categorial, construcción oracional) (Chenery et al., 2002). Las dificultades lingüísticas que experimentan los afectados por la enfermedad de Huntington coinciden, en gran medida, con las que manifiestan los individuos aquejados por una patología subcortical no talámica, producida generalmente por un infarto cerebral que suele afectar de forma permanente a esta región subcortical (Chenery et al., 2002). Cuando se analiza mediante resonancia magnética el patrón de activación de las distintas áreas cerebrales en respuesta a las demandas de procesamiento de carácter lingüístico, se observa que los individuos afectados por este trastorno presentan mayores dificultades para una adecuada aplicación de las reglas combinatorias que subyacen al análisis morfológico y sintáctico (pero también a operaciones de carácter no lingüístico como la sustracción) (Teichman et al., 2005). No obstante, es la capacidad de utilizar correctamente las reglas sintácticas la que se ve disminuida en mayor grado, advirtiéndose una correlación inversa evidente entre la misma y el grado de afectación del núcleo caudado. En comparación con los no afectados, estos individuos generan característicamente enunciados más breves, una menor proporción de oraciones gramaticales, un mayor porcentaje de oraciones simples y un menor número de cláusulas incrustadas en cada enunciado (Murray, 2000). En lo que atañe específicamente al procesamiento morfológico, que se ve alterado en menor medida, el déficit fundamental concierne a la aplicación de determinadas subreglas, en particular, a aquellas que no son de aplicación por defecto; en líneas generales, el acceso al lexicón no se ve comprometido, de forma que el procesamiento léxico sólo comienza a verse afectado en fases más avanzadas de la enfermedad (Teichman et al., 2005), una vez que el proceso neurodegenerativo alcanza a determinadas regiones corticales (Vonsattel et al., 1985). Se ha sugerido que determinados aspectos de la producción sintáctica de estos individuos se hallarían correlacionados con una menor inteligibilidad y eficiencia de su discurso hablado (Murray, 2000). De hecho, en

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

169

algunos de los casos en los que el trastorno se manifiesta con mayor precocidad, los primeros síntomas indicativos del mismo pueden consistir en un retraso evidente en la aparición del habla y en un déficit lingüístico persistente a lo largo del desarrollo del niño (Schapiro, et al., 2004), de forma que, al menos en lo que concierne a la primera de estas dos variables, su manifestación puede preceder hasta en dos años a la aparición de los primeros síntomas motores característicos de la enfermedad (Yoon et al., 2006). Los problemas de fluidez del discurso en estos pacientes se han descrito como una disartria (Siesling et al., 1997; Yoon et al., 2006), un síntoma que, por lo demás, es también típico en los casos adultos de la enfermedad (Henry y Philips, 2005). En atención a las semejanzas que se advierten en los déficit de carácter verbal y cognitivo en las diferentes fases del desarrollo ontogenético, se ha sugerido que tanto en las formas precoces del trastorno como en las adultas se hallarían afectadas las mismas redes neuronales de entre aquellas que intervienen en el procesamiento del lenguaje y en el control motor del habla (Yoon et al., 2006). Finalmente, conviene tener presente que, con objeto de compensar las dificultades que experimentan para el procesamiento sintáctico, este tipo de individuos recurre característicamente a estrategias de tipo pragmático (como la recuperación de información almacenada sobre situaciones experimentadas previamente o la consideración de categorías abstractas), aunque también al análisis del orden de las palabras, lo que sugeriría que podrían conservar una cierta capacidad de descomposición de la oración en sintagmas (un proceso que requiere del acceso al lexicón y del análisis del orden en que se disponen los constituyentes de los mismos), pero no así de análisis de la estructura sintagmática y de las dependencias a larga distancia (Teichman et al., 2005). Se ha sugerido que este tipo de resultados confirmaría la hipótesis general de que los ganglios basales se encargarían del componente procedimental en un modelo de procesamiento lingüístico que, como el propuesto por Pinker (1991), contaría, además, con un subcomponente declarativo (Ullman, 2001) (vid. también apartados 1.3.1 y 4.5.2.6). No obstante, el análisis pormenorizado de las evidencias disponibles actualmente acerca de la capacidad de procesamiento lingüístico de los individuos afectados por la enfermedad de Huntington está permitiendo, asimismo, perfilar algunos de los detalles de este modelo general. Así, por ejemplo, y tal como se apuntó en el apartado 1.3.1, se había sugerido anteriormente que los circuitos neuronales responsables de los procesos de computación que conforman el mecanismo de derivación morfológica se hallarían localizados en las regiones cerebrales anteriores (fundamentalmente en el córtex frontal y en los ganglios basales), implicadas también en el procesamiento sintácticos (Ullman et al., 1997), de modo que el componente procedimental del modelo desarrollado por Pinker (1991) y Ullman (2001) se encargaría simultáneamente de tareas sintácticas y morfológicas. Ahora bien, de los resultados discutidos anteriormente parece concluirse que los ganglios basales podrían estar implicados más bien en la aplicación de lo que Longworth et al., (2005) denominan tareas de procesamiento lingüístico que requieren la inhibición de alternativas plausibles, o lo que Christoff et al., (2001) han designado como reglas secundarias, es decir, aquellas que operan sobre el resultado de la aplicación de las primarias, que son las que computan elementos primitivos desde el punto de vista perceptivo, y que requieren, en consecuencia, del almacenamiento y de la recuperación ulterior de tareas de computación intermedias (un caso paradigmático sería el de las reglas implicadas en el procesamiento de dependencias a larga distancia). El fundamento de esta hipótesis se encontraría, entre otras evidencias, en la notable capacidad de uso de las reglas de procesamiento morfológico que poseen los individuos afectados por la enfermedad de Huntington y por otros trastornos que afectan al cuerpo estriado (Longworth et al., 2005). De todos modos, parece evidente que el correlato neuronal de los diferentes tipos de reglas que integran el componente procedimental (morfológicas, sintácticas, etc.) se correspondería con distintos circuitos localizados dentro de esta estructura subcortical (y aun con otros que la enlazarían con las regiones corticales): como quiera que en la enfermedad de Huntington el proceso degenerativo sigue, desde el punto de vista anatómico, un patrón característico en sentido postero-anterior, el grado de afectación de las diferentes reglas que integran dicho componente (y, por consiguiente, de los distintos circuitos en los que se sustentan) depende típicamente de la etapa de la enfermedad en la que encuentra el individuo (Vonsattel et al., 1985). Aspectos moleculares de la enfermedad de Huntington. En términos moleculares, la enfermedad de Huntington se debe a la presencia de una expansión anormal del triplete CAG en la secuencia del gen HD (HTT) (vid. figura 4.47), la cual resulta patológica cuando el número de repeticiones supera las treinta y cuatro (Gusella y MacDonald, 2006), advirtiéndose una correlación directa entre la longitud del segmento repetido y la precocidad con que se manifiesta el trastorno (Djousse et al., 2003). No obstante, dicha precocidad también parece depender,

170

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

aunque en menor medida, de otros factores, en particular, de la presencia de determinados polimorfismos en el gen GRIK2, que codifica el receptor 6 del glutamato (Rubinsztein et al., 1997); de hecho, se ha comprobado que los niveles anormalmente elevados de aminoácidos neuroexcitatorios en la región del cuerpo estriado suelen dar lugar en los organismos animales empleados como modelo a patologías clínicamente parecidas a la enfermedad de Huntington (Coyle et al., 1983). El gen HD, localizado en 4p16.3, codifica una proteína denominada huntingtina y se expresa durante el desarrollo embrionario en diversas regiones del cerebro, aunque también en otros tejidos corporales, si bien el patrón espacial de expresión del gen no coincide necesariamente con las poblaciones neuronales que resultan afectadas finalmente por las variantes mutadas de la proteína (Gusella y MacDonald, 2006). Estas proteínas defectuosas promueven la formación de cuerpos de inclusión y agregados amiloideos insolubles en el citoplasma y/o en el núcleo de las neuronas afectadas (Thakur y Wetzel, 2002; Bhattacharyya et al., 2005). Según se desprende de los estudios realizados con ratones, la proteína anormal da lugar, asimismo, a una alteración de la sensibilidad al Ca2+ de las mitocondrias de las neuronas del cuerpo estriado y a la modificación de algunas rutas de transducción de señales (Gines et al., 2003; Brustovetsky et al., 2005; Humbert y Saudou, 2005; Menalled, 2005) (vid. figura 4.36). La razón por la que las neuronas más afectadas son las que integran esta estructura subcortical podría ser índole fisiológica, de modo que no dependería tanto de la existencia de una diana específica para la huntingtina (Gusella y MacDonald, 2006). Por otra parte, conviene indicar que se sigue desconociendo la función fisiológica precisa de esta proteína (Cattaneo et al., 2005), aunque se ha sugerido, fundamentalmente a partir del análisis de los dominios estructurales que presenta y de su capacidad para interaccionar con las membranas y con otras proteínas celulares, que podría participar en el procesamiento del ARNm, en el transporte de vesículas y en la regulación de la morfología y de la localización de los orgánulos celulares (Takano y Gusella, 2002) (vid. figura 4.36). Casos de fenocopia de la enfermedad de Huntington. Se han descrito tres casos no relacionados de fenocopia de la enfermedad de Huntington, que también presentan un indudable interés en lo concerniente a los fundamentos neuroanatómicos y neurofisiológicos del lenguaje, por cuanto también en ellos se ven afectados los ganglios basales. •

El primero de estos casos de fenocopia, denominado HDL1 (del inglés Huntington disease like, ‘semejante a la enfermedad de Huntington’), se caracteriza por la presencia de cambios de personalidad (agresividad, ansiedad, depresión), de una degeneración cognitiva (que en último caso termina conduciendo a la demencia) y de dificultades de coordinación (corea, rigidez, disartria). En la mayoría de los individuos afectados por este trastorno se advierte una atrofia de los ganglios basales, mientras que el grado de atrofia de los lóbulos frontal y temporal es variable (Andrew et al., 1994; Xiang et al., 1998); en algunos individuos se ha constatado, asimismo, la existencia de una atrofia de la capa molecular del cerebelo (Laplanche et al., 1999). Este trastorno parece deberse a la presencia en la secuencia del gen PRNP de una inserción anómala, constituida por un número variable de repeticiones de un mismo motivo (Laplanche et al., 1999; Moore et al., 2001). El gen en cuestión, localizado en 20pter-p12, codifica una proteína priónica, cuya mutación se ha asociado con diferentes tipos de encefalopatías espongiformes neurodegerativas transmisibles (Goldfarb et al., 1991; Nitrini et al., 1997; Panegyres et al., 2001; Capellari et al., 2005). Sin embargo, la variante no patogénica de la proteína, PrPc, es una glicoproteína unida a la membrana celular por su extremo carboxiloterminal (Vanik y Surewicz, 2002), que parece participar en una ruta de transducción de señales encargada de la determinación del destino neuronal (Mouillet-Richard et al., 2000), en particular, de la diferenciación de los precursores neuronales totipotentes en neuronas maduras, como se ha constatado en el caso del ratón (Steele et al., 2006). La patogenicidad de la variante mutada parece estar relacionada con un cambio en la conformación de la proteína, puesto que, mientras que la forma no patogénica presenta una estructura en D-hélice, la patogénica es rica en láminas E (Vanik y Surewicz, 2002).

•

El segundo caso de fenocopia de la enfermedad de Huntington se denomina HDL2. Se trata de un trastorno que presenta una herencia autosómica dominante y cuyos síntomas son, en términos clínicos, semejantes a los de la enfermedad de Huntington, incluyendo la presencia de desórdenes psiquiátricos y de problemas motores. Del mismo modo, es característica la atrofia del cuerpo estriado (en particular, la del putamen y la del núcleo caudado), que se produce según un gradiente dorsoventral, aunque puede tener lugar igualmente una atrofia de determinadas regiones corticales (Margolis et al., 2001; Walker et al., 2002). El trastorno parece deberse a la existencia de una expansión anormal de los tripletes CAG/CTG en la secuencia del gen JPH3, localizado en

4.5

HAP1

Vesícula con BDNF

p150

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

Complejo de la dinactina pegado

171

Proteosoma

Degradación por el proteosoma Vuelta a la C conformación Proteolisis Inhibición del proteosoma normal inducida por chaperonas Alteración de la expresión génica BDNF

Huntingtina

Microtúbulo Expansión de poliglutaminas

N

Fragmento tóxico

Toxicidad mitocondrial

Función nuclear normal

CBP, Sp1, TAF130

Activación de las caspasas

Ub

Neurita distrófica

Inclusión intranuclear Ub

Anomalías citoesqueléticas Interacciones proteínicas

Agregado perinuclear

Activación de las caspasas

Ub

Agregados neuríticos

Vesícula Alteración del transporte de vesículas

FIGURA 4.36 Modelo esquemático a nivel celular del proceso de patogénesis responsable de la enfermedad de Huntington. En condiciones normales, la huntingtina es una proteína que se localiza fundamentalmente en el citoplasma, si bien ejerce sus efectos tanto en el propio citoplasma como en el núcleo celular. Entre sus funciones se encontraría la regulación del tráfico de las vesículas que contienen el denominado factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a lo largo de los microtúbulos, el cual se ve alterado cuando está presente la forma completa de la proteína mutada, que cuenta con una conformación diferente a la habitual. La huntingtina anómala puede resultar escindida proteolíticamente, tanto en el citoplasma como en el núcleo de la célula. El extremo aminoterminal resultante, que contiene la expansión repetida, adopta una conformación en lámina E, formándose oligómeros, e incluso agregados insolubles, debido a la inhibición del proteosoma, a la activación de caspasas y/o a efectos mitocondriales no determinados. Los agregados se acumulan en las regiones perinucleares o neuríticas y resultan ubiquitinados. La proteína mutada también se transloca al núcleo, donde forma inclusiones, si bien la toxicidad nuclear parece deberse a que se produce una interferencia del patrón normal de transcripción de diversos genes, en particular, de los que codifican determinadas moléculas neuroprotectoras, como el propio BDNF. Otras abreviaturas: Ub, ubiquitina. Tomado de Ross (2004).

16q24.3 (Holmes et al., 2001; Stevanin et al., 2002; Walker et al., 2003). Este gen codifica una junctofilina, esto es, una proteína de membrana que participa en la unión de la membrana plasmática y el retículo endoplasmático (Takeshima et al., 2000), aunque se desconoce su función biológica precisa. A diferencia de lo que sucede en el caso de otras junctofilinas, el gen JPH3 sólo se expresa en el cerebro (Nishi et al., 2000). •

El tercer caso de trastorno fenotípicamente semejante a la enfermedad de Huntington, HDL3, presenta un patrón de herencia autosómica recesiva y se caracteriza por un deterioro particularmente precoz de las capacidades cognitivas, una perturbación del habla y una distonía (Al-Tahan et al., 1999). El examen cerebral de los individuos

172

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

afectados suele revelar la existencia de una atrofia bilateral del núcleo caudado, que con el tiempo alcanza también al córtex frontal (Kambouris et al., 2000). El locus correspondiente al trastorno podría estar situado en 4p15.3, aunque hasta la fecha no se ha logrado clonar el gen correspondiente presumiblemente al mismo (Kambouris et al., 2000).

4.5.6.

Análisis molecular de otros exclusivamente al lenguaje

síndromes que

parecen

afectar

Progresivamente se han ido caracterizando desde el punto de vista clínico otros síndromes en los que únicamente parece existir algún tipo de disfunción lingüística, pero no de la cognición general. •

Uno de los candidatos más interesantes a este respecto es el síndrome descrito por Landau y Kleffner (1957) y que lleva sus nombres. Se trata de un tipo de afasia adquirida que se manifiesta generalmente como una regresión de las capacidades lingüísticas receptivas y/o expresivas, sin que aparentemente se advierta en los individuos afectados ningún tipo de anomalía neurológica, sordera o una disminución de la capacidad cognitiva general (Ansink et al., 1989). El síndrome de Landau-Kleffner es realmente una encefalopatía epiléptica, que da lugar a una pérdida de la función cerebral que parece afectar exclusivamente al lenguaje (McVicar y Shinnar, 2004). En algunos de los aquejados por este síndrome se ha atestiguado la existencia de una disminución del volumen de determinadas áreas corticales, fundamentalmente del área temporal superior de ambos hemisferios (estimada entre un 26% y un 51%), y específicamente, del plano temporal (entre el 25% y el 63%) y del giro temporal superior (entre el 25% y el 57%), que son regiones cuya importancia para el procesamiento lingüístico se ha discutido anteriormente (vid. capítulo 1). En al menos la mitad de los individuos afectados, los episodios epilépticos, que cesan con la pubertad, suelen dejar, sin embargo, como secuela diversos trastornos lingüísticos permanentes, que consisten, en general, en agnosias receptivas. Hasta la fecha no ha sido posible identificar el gen (o genes) que se ve(n) afectado(s) en este síndrome.

•

La denominada epilepsia rolándica (o silviana) con dispraxia verbal descrita por Scheffer et al. (1995) se caracteriza, entre otros síntomas, por la presencia de una apraxia oromotora que dificulta la organización y la coordinación de los movimientos necesarios para la articulación, si bien no suele aparecer disartria. Los individuos afectados por este trastorno presentan, asimismo, dificultades leves para la comprensión de determinadas estructuras lingüísticas, pero sólo en algunas ocasiones se detecta también, un retraso cognitivo. En todo caso, Scheffer et al. (1995) sugieren que esta variante de epilepsia podría tratarse de una forma leve del síndrome de LandauKleffner, de forma que ambos trastornos constituirían realmente los extremos de un continuum del que también formaría parte el denominado síndrome de descargas continuas en pico y onda durante la fase de sueño lento (en inglés CSWS, de continuous spike-and-wave discharges during slow-sleep syndrome) (Roll et al., 2006). Desde el punto de vista genético, Scheffer et al. (1995) habían sugerido que la epilepsia rolándica tendría un patrón de herencia autosómica dominante y que podría estar originada por una expansión anormal de alguno de los tripletes del gen implicado en la misma. Recientemente se ha identificado un gen cuya mutación podría ser la causa de este tipo de epilepsia en algunos individuos (Roll et al., 2006). El paciente concreto a partir del cual se aisló el gen presentaba un patrón anormal de desarrollo lingüístico, de forma que el lenguaje estaba ausente por completo a los dos años y medio de edad, mientras que a los diez años manifestaba un retraso severo del habla y un trastorno de la comprensión verbal, que iban acompañados de un cierto retraso mental (vid. Roll et al., 2006, donde pueden consultarse específicamente los resultados obtenidos por este individuo en los diferentes test de evaluación de las capacidades cognitivas y lingüísticas). Desde un punto de vista neurofisiológico se detectó en dicho paciente la existencia de EEGs anómalos en la región frontotemporal, así como un hipermetabolismo en la región perisilviana del hemisferio izquierdo (Roll et al., 2006; vid. figura 4.37B). El gen en cuestión, denominado SRPX2, está localizado en Xq21-q22 (Roll et al., 2006) y codifica una proteína que presenta como característica estructural más destacada la presencia de tres motivos “sushi” consenso y un motivo HYR (vid. figuras 4.37A y 4.37C), los cuales parecen estar relacionados con la interacción proteína-proteína y los procesos de adhesión celular (Callebaut et al., 2000; O’Leary et al., 2004). La proteína codificada por el gen se excreta fuera de la célula (Kurosawa et al., 1999), si bien se desconoce su función biológica exacta. La mutación presente en el individuo a partir del

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

173

cual se aisló el gen crea un lugar adicional de glicosilación (vid. figura 4.37A), que ocasiona un plegamiento anormal de la proteína y un procesamiento intracelular incorrecto de la misma (Roll et al., 2006). Resulta particularmente interesante el hecho de que la mutación del gen SRPX2 también es la causante de una variante de polimicrogiria perisilviana bilateral, un trastorno caracterizado por un exceso de pequeños giros en el área perisilviana y una distribución anormal de las capas corticales de la misma, que se ven reducidas a cuatro (Kuzniecky et al., 1993; vid. figura 4.37D), y para el que anteriormente se había sugerido la implicación de un locus diferente, en concreto Xq28 (Villard et al., 2002). Entre los síntomas clínicos más relevantes de este trastorno destacan la diplegia de los músculos faciales, faríngeos y masticatorios, que suele venir acompañada de disartria o de la ausencia de lenguaje hablado, así como la existencia de epilepsia y de un cierto retraso mental, que puede ir de leve a severo (Kuzniecky et al., 1993). En este caso la mutación del gen se localiza en la secuencia de uno de los dominios “sushi” (vid. figura 4.37C), alterando presumiblemente el normal plegamiento de la proteína, al afectar a uno de los aminoácidos implicados en el establecimiento de un puente disulfuro necesario para la correcta conformación de la misma (Roll et al., 2006). El gen SRPX2 se expresa fundamentalmente en las neuronas del área rolándica, si bien en el ratón también se ha detectado el transcrito correspondiente al gen ortólogo en otras áreas cerebrales. Tanto en este organismo como en el ser humano, la expresión del gen comienza únicamente tras el nacimiento. Se ha sugerido, en consecuencia, que la proteína SRPX2 podría estar implicada en la maduración perinatal y postnatal de determinados circuitos del córtex cerebral (incluyendo los implicados en el control del habla) (Roll et al., 2006), un proceso particularmente característico, por lo demás, de los primates (Levitt, 2003). De todos modos, y al igual que sucede en el caso de otros muchos trastornos cognitivos con una base genética, la implicación del gen bien puede caracterizarse como pleiotrópica e indirecta: por un lado, su mutación da lugar a síndromes diferentes; por otro, no todos los pacientes diagnosticados como afectados por un mismo síndrome presentan la misma mutación del gen y, en muchos casos, ni siquiera poseen una versión defectuosa del mismo.

C

A

B

D

N327S 1

sushi sushi

HYR

sushi

465

Y72S 1

sushi sushi

HYR

sushi

465

FIGURA 4.37 Aspectos neuroanatómicos, neurofisiológicos y moleculares de de algunas de las mutaciones que afectan al gen SRPX2. (A) Tomografía por emisión de positrones-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) del paciente aquejado de una epilepsia rolándica con dispraxia verbal a partir del cual se identificó el gen SRPX2. En el momento de la prueba el paciente contaba con diez años de edad. Puede observarse el hipermetabolismo que afecta al área perisilviana del hemisferio izquierdo. (B) Representación esquemática de la proteína SRPX2, en la que se han indicado los diferentes motivos estructurales existentes en la misma (el recuadro blanco en el extremo aminoterminal representa el péptido señal). Mediante una flecha se ha indicado la posición de la mutación que presenta este individuo, la cual da lugar a un sitio de glicosilación adicional (N-X-S/T) en la proteína. (C) Imagen cerebral obtenida mediante resonancia magnética del individuo afectado por una variante de polimicrogiria perisilviana bilateral debida a la mutación del gen SRPX2. A la izquierda se muestra la imagen coronal; a la derecha, la sagital izquierda. (D) Representación esquemática de la proteína SRPX2, en la que se han indicado los diferentes motivos existentes en la misma (el recuadro blanco en el extremo aminoterminal representa el péptido señal). Mediante una flecha se ha indicado la posición de la mutación que presenta este individuo, la cual modifica el primero de los motivos “sushi” de la proteína. Adaptado de Roll et al. (2006).

174

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

•

Otro caso igualmente interesante es el de una disfasia asociada al desarrollo descrita por diversos investigadores (Gopnik, 1990; Billard et al., 1994) y que podría incluirse dentro de la categoría general de los trastornos específicos del lenguaje, puesto que se caracteriza por un retraso específico y bastante acusado en el desarrollo del lenguaje hablado (que en muchos casos está ausente por completo), sin que se observen en los individuos afectados trastornos cognitivos o afectivos adicionales, patologías que puedan comprometer la articulación o la recepción, o anomalías neurofisiológicas. Se ha propuesto la implicación de un gen autosómico dominante en esta disfasia, pero aún no ha podido localizarse.

•

El denominado trastorno de los sonidos del habla (SSD), que tiene una prevalencia estimada del 15,2% a la edad de tres años y del 3,8% a la de seis (Shriberg et al., 1999), es particularmente complejo desde el punto de vista conductual, pero suele manifestarse en forma de errores en la generación de los sonidos del habla, causados por problemas de diversa naturaleza que afectan a la articulación, el procesamiento fonológico y/o el procesamiento lingüístico (Shriberg et al., 1999). Como se indicó anteriormente (vid. apartado 4.5.4), este trastorno presenta una significativa comorbilidad con el TEL y con la dislexia (Shriberg et al., 1999). En el primer caso, la comorbilidad observada suele ser superior en los niños que presentan un trastorno que afecta fundamentalmente al componente expresivo del lenguaje (38%-62%), en comparación con la que se advierte en aquellos en los que se ve comprometido principalmente el componente receptivo del mismo (6%-21%) (Shriberg y Austin, 1998). En lo que atañe a la dislexia, este trastorno parece compartir con el SSD determinados déficit cognitivos, como las dificultades para el establecimiento de las representaciones fonológicas, semánticas y morfosintácticas, o las que atañen al procesamiento cognitivo general (Stein et al., 2004). El SSD parece tener una base genética (Stein et al., 2004), de forma que un locus implicado en el trastorno parece corresponderse con 3p12-q13 (Nopola-Hemmi et al., 2001). De los diversos endofenotipos relacionados con la producción de los sonidos del habla analizados por Stein et al., (2004) (memoria fonológica, representación fonológica, articulación, vocabulario receptivo, vocabulario expresivo, capacidad de lectura, capacidad de decodificación y capacidad de comprensión) el ligamiento más significativo fue el que tuvo lugar precisamente entre dicho locus, donde se encuentra localizado el gen ROBO1, y el endofenotipo de la memoria fonológica, lo que sugiere que en esta región del cromosoma 3 existiría un QTL relevante tanto para la dislexia como para el SSD (sobre la naturaleza de esta región como locus para la dislexia, vid. apartado 4.5.4). Por otro lado, también se ha constatado la existencia de un ligamiento significativo entre el trastorno y la región 15q14, en particular, en lo concerniente a los componentes de la memoria fonológica, la capacidad articulatoria y la función oromotora del mismo; dicho locus parece estar sujeto además a imprinting (Stein et al., 2006). La relevancia de este ligamiento se ve incrementada, asimismo, por el hecho de que la región 15q11-13 se ha asociado también con el autismo (locus AUTS4) (vid. apartado 4.6.1), así como por la circunstancia de que su deleción da lugar a dos trastornos del desarrollo que comparten con el SSD algunos de sus déficit articulatorios y lingüísticos distintivos, y en los que imprinting también resulta crucial: el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi (vid. apartado 4.6.1). En conjunto, los resultados obtenidos por Stein et al. (2006) apuntarían a la existencia de un determinante genético común al SSD, el autismo y los síndromes de Angelman y Prader-Willi, que estaría situado en esta región del cromosoma 15. Por el contrario, estos investigadores no han encontrado evidencias de la existencia de un ligamiento significativo entre el SSD y el locus DYX1, a pesar de que dicho locus se encuentra próximo a la región 15q14 y de que se ha asociado a diversos endofenotipos de la dislexia, como la capacidad de lectura de palabras únicas (Grigorenko et al., 1997), la conciencia fonológica (Wigg et al., 2004), la capacidad de codificación fonémica (Chapman et al., 2004), la capacidad de identificación de palabras (Chapman et al., 2004; Wigg et al., 2004) o la capacidad de deletreo (Wigg et al., 2004) (vid. también apartado 4.5.4).

•

El denominado síndrome de la deleción del fragmento 22q13.3 presenta como característica sintomática más significativa un retraso severo en la emergencia del lenguaje, que puede llegar a estar ausente por completo, mientras que la incidencia de otras disfunciones, fundamentalmente las de tipo cognitivo, o la existencia de dimorfismos, es mucho menor (Prasad et al., 2000). En casi todos los casos conocidos se ha descrito, asimismo, la existencia de hipotonía (Phelan et al., 2001) y de anomalías neuroanatómicas menores (Bonaglia et al., 2001). En uno de los pacientes mejor estudiados hasta la fecha, que presentaba la discrepancia característica del síndrome entre el coeficiente intelectual verbal y el no verbal, Bonaglia et al. (2001) determinaron la existencia de una translocación recíproca y balanceada entre los cromosomas 12 y 22, la cual interrumpía la secuencia de uno de los intrones

4.5

Genes involucrados en trastornos (exclusivamente) lingüísticos

175

del gen FLJ10659 (DIP13E), localizado en 12q24.1, así como la secuencia de uno de los exones del gen PSAP2 (SHANK3), localizado en 22q13.3. El gen FLJ10659 (DIP13E) se expresa en todos los tejidos del sistema nervioso central; se sabe que una proteína afín a la codificada por este gen, la proteína DIP13D, regula la actividad de DCC, que interviene en la apoptosis celular (Liu et al., 2002), por lo que se especula que la proteína DIP13E podría participar en una ruta de transducción de señales implicada en la regulación del ciclo celular. Sin embargo, es el gen PSAP2 (SHANK3) el que posee un mayor interés, no sólo porque se trata de uno de los tres genes localizados en la región telomérica mínima delecionada en este síndrome (Bonaglia et al., 2006), sino porque presenta la particularidad de que se expresa fundamentalmente en el córtex cerebral y en el cerebelo (Bonaglia et al., 2001), y codifica una proteína estructural localizada en las neuronas postsinápticas implicadas en sinapsis de carácter excitatorio (Wilson et al., 2003a). El factor SHANK3 parece desempeñar un papel clave en la formación de la denominada densidad postsináptica (PSD, del inglés postsynaptic density), uno de los principales complejos multiproteínicos presentes en el terminal de las células postsinápticas (Banker et al., 1974), la cual resulta fundamental para la organización estructural y funcional del aparato de recepción de los neurotransmisores de la célula postsináptica (Ziff, 1997) y, por extensión, para la inducción de la plasticidad neuronal y la operatividad de los procesos cognitivos en los animales (Grant et al., 2005; Pocklington et al., 2006). El papel regulador que ejerce una proteína como SHANK3 se explicaría por la capacidad que manifiestan las proteínas de esta clase de promover la unión de los restantes elementos que integran este tipo de multímeros, entre los que se encuentran determinados receptores celulares, ciertas moléculas señalizadoras, proteínas del citoesqueleto celular presentes en las espinas dendríticas y determinadas proteínas específicas, denominadas PSDs (Naisbitt, et al., 1999). La identificación de nuevas aberraciones cromosómicas que afectan a la secuencia del gen SHANK3 (Durand et al., 2007) ha corroborado la correlación que se había sugerido entre la disfunción de este gen y la aparición de trastornos de índole lingüística (que en los nuevos casos descritos coocurrirían con trastornos del espectro autista), pero han puesto de manifiesto, asimismo, el importante papel que desempeñaría a este respecto la dosis génica. Así, mientras que las translocaciones que interrumpen la secuencia del gen, y originan, consecuentemente, proteínas no funcionales, dan lugar a la ausencia de lenguaje o a un trastorno lingüístico de carácter grave (que suele ir acompañado de autismo y de un retraso mental de leve a moderado), la trisomía parece provocar, en cambio, una ontogenia lingüística notablemente precoz, que se manifiesta, asimismo, mediante un discurso hablado particularmente fluido (en este caso el trastorno del espectro autista que se diagnostica con mayor frecuencia es el síndrome de Asperger) (Durand et al., 2007). Este tipo de resultados parece corroborar las evidencias discutidas anteriormente en relación con la variante del TEL asociada a la mutación del gen FOXP2 (vid. apartado 4.4.3.2) y las que se discutirán también posteriormente al tratar los efectos que sobre el fenotipo lingüístico posee la duplicación de determinadas regiones del cromosoma 7 (vid. apartado 4.6.3), en el sentido de que la dosis génica desempeña un papel preeminente en la aparición de trastornos de carácter lingüístico. Por lo demás, y en relación con lo apuntado anteriormente acerca de la correlación que parece existir entre la disfunción de la proteína SHANK3 y la aparición de determinados trastornos cognitivos, merece la pena señalar el hecho de que esta proteína es capaz, asimismo, de unirse a determinadas neuroliginas (Meyer et al., 2004); como se discute en el apartado 4.6.1, algunos de los genes que codifican este tipo de moléculas implicadas en la adhesión celular (y, en particular, los genes NLGN3 y NLGN4) se hallan mutados en determinados individuos autistas o afectados por el síndrome de Asperger (Jamain et al., 2003). •

La deleción de la porción telomérica del brazo pequeño del cromosoma 6 da lugar a un fenotipo característico, que incluye entre sus síntomas distintivos una pérdida auditiva, malformaciones cardíacas, un hipertelorismo, diversas anomalías morfológicas en la región facial, una alteración del normal desarrollo de la porción anterior de la cámara ocular, así como un retraso mental (Davies et al., 1999). El hallazgo de microdeleciones cada vez más reducidas de esta región ha permitido acotar la zona relevante para el trastorno en términos genotípicos. En particular, Anderlid et al. (2003) han caracterizado fenotípicamente la deleción más pequeña identificada hasta la fecha, que afecta únicamente a las 2,1 Mb finales del brazo cromosómico. Al margen de los síntomas habituales en este tipo de deleciones (defecto del tabique atrial, defecto auditivo conductivo en el oído derecho [si bien la capacidad auditiva del izquierdo era normal], hipertelorismo, dismorfía facial, cámara ocular anterior profunda, goniodisgénesis), el individuo que portaba esta microdeleción manifestaba a los cuatro años y nueves meses de edad un trastorno lingüístico entre moderado y severo (el retraso en el desarrollo del lenguaje era evidente desde los dos años), que afectaba principalmente a los componentes pragmático y semántico del mismo, y que se manifestaba fundamentalmente en una inca-

176

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

pacidad para comprender adecuadamente conceptos y oraciones, así como en un déficit en el uso social del lenguaje (sintomáticamente este individuo presentaba dificultades para sostener la mirada) y en determinadas dificultades expresivas, las cuales no estaban motivadas, sin embargo, por problemas articulatorios (Anderlid et al., 2003). Por lo demás, el perfil psicológico del individuo era normal (evaluado según la escala Leiter-R, que determina las diferentes capacidades cognitivas y el componente no verbal del coeficiente intelectual [Roid y Miller, 1997]). La región delecionada en este individuo contiene varios genes putativos de función desconocida, así como cinco genes ya caracterizados, todos los cuales se expresan en mayor o menor medida en el cerebro, con la particularidad de que dos de ellos codifican factores transcripcionales de tipo FOX. Estos cinco genes serían los siguientes: –

El gen FOXF2 es el más interesante en relación con las alteraciones lingüísticas que presenta el individuo caracterizado por Anderlid et al., (2003). Está constituido por sólo dos exones y codifica una proteína de 444 aminoácidos (Blixt et al., 1998) que funcionaría como un activador transcripcional (Hellqvist et al., 1996); la proteína se une in vitro a los factores transcripcionales generales TBP y TFIIB, habiéndose sugerido que su función in vivo sería específicamente la de reclutar a este último durante el proceso de transcripción de determinados genes (Hellqvist et al., 1998). El gen se expresa fundamentalmente en el pulmón y en la placenta (Pierrou et al., 1994), habiéndose identificado diversas secuencias diana para el factor FOXF2 en las regiones promotoras de genes específicos del pulmón (Hellqvist et al., 1996). No obstante, el transcrito del gen también se ha localizado en el cerebro, así como en el tejido embrionario. Del mismo modo, el gen ortólogo del ratón se expresa durante la embriogénesis en los tejidos mesenquimáticos, el ojo, el oído y el sistema nervioso central (Aitola et al., 2000).

–

La mutación del gen FOXC1 se ha asociado con diversos tipos de glaucomas y trastornos del desarrollo ocular, incluyendo el glaucoma congénito primario, la anomalía de Rieger, la de Axenfeld, la hipoplasia del iris y la iridogoniodisgénesis (Nishimura et al., 1998; Nishimura et al., 2001). El transcrito del gen parece estar sujeto a una maduración alternativa: mientras que los mensajeros de menor tamaño parecen presentar una mayor especificidad tisular, se ha detectado un transcrito de 3,9 kb en casi todos los tejidos corporales (Pierrou et al., 1994). El gen interviene en la regulación de determinados procesos relacionados con el desarrollo del segmento ocular anterior, con la peculiaridad de que tanto su duplicación como su haploinsuficiencia interfieren específicamente con el normal desarrollo de la cámara anterior del ojo (Nishimura et al., 2001). No obstante, las diversas mutaciones del gen provocan efectos diferentes sobre la proteína en términos moleculares, como por ejemplo, una disminución de su capacidad de unión al ADN, una reducción de su capacidad de transactivación, una disminución de su estabilidad o una interferencia con su localización nuclear habitual (Saleem et al., 2001; Saleem et al., 2003). MacLean et al. (2005) han descrito una microdeleción del cúmulo génico al que pertenece FOXC1, situado en 6p25, en la que, al margen de los síntomas característicos en este tipo de deleciones (vid. supra), se advertían, asimismo, diversas alteraciones del sistema nervioso central, incluyendo una hidrocefalia y una hipoplasia del cerebelo, del tronco del encéfalo y del cuerpo calloso, así como un retraso del desarrollo entre leve y moderado. En el ratón el gen ortólogo (Mf1) se expresa en numerosos tejidos embrionarios, incluyendo el mesénquima precondrogénico, el mesénquima periocular, las meninges, las células endoteliales y el riñón. Los ratones knockout para el gen mueren en el momento del nacimiento y entre las anomalías morfológicas más destacadas que se advierten en ellos se encuentran la hidrocefalia, diversos defectos oculares y múltiples anomalías esqueléticas, viéndose alterada, en particular, la diferenciación de las células aracnoideas (Kume et al., 1998). En cambio, la presencia de una única copia mutada del gen da lugar a diversas alteraciones del desarrollo del segmento anterior del ojo, que se traducen en trastornos fenotípicos semejantes al glaucoma (Hong et al., 1999; Smith et al., 2000a).

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El gen MKPX (DUSP22) codifica una quinasa-fosfata de tipo MAP (del inglés mitogen-activated protein, proteína activada por mitógeno) (Shen et al., 2001). Este tipo de fosfatasas con actividad dual interviene, en particular, en la desfosforilación e inactivación de las quinasas de tipo MAP (MAPK) mediante la desfosforilación de determinados residuos de fosfotirosina y fosfotreonina; las MAPK desempeñan un papel fundamental en la regulación de diversos procesos celulares relacionados con el desarrollo embrionario, así como con la alteración de la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celulares en respuesta a diferentes señales ambientales (Chang y Karin, 2001; Pearson et al., 2001). El gen se expresa en la mayoría de los tejidos corporales, incluyendo el cerebral (Shen et al., 2001).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

•

177

–

El gen IRF4 codifica un factor implicado principalmente en la regulación de la proliferación y la actividad de los linfocitos T y B (Grossman et al., 1996; Mittrucker et al., 1997). Si bien el gen se expresa fundamentalmente en el bazo, la piel y los linfocitos, la proteína correspondiente también se detecta en diversas regiones del cerebro, incluyendo las neuronas del córtex cerebral, las células de Purkinje y las células de la capa molecular cerebelosa, así como en las neuronas del hipocampo y del ventrículo lateral (Uhlen, 2007).

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El gen FLJ11206 (EXOC2) codifica uno de los elementos integrantes del denominado complejo exocítico, que resulta fundamental para el correcto anclaje de las vesículas exocíticas a las correspondientes estructuras diana de la membrana plasmática. La proteína EXOC2, junto con otras siete de las que componen el complejo, interactúa con la maquinaria celular encargada de la remodelación de la actina del citoesqueleto celular y del transporte de vesículas (Moskalenko et al., 2003). El gen se expresa en múltiples tejidos, incluyendo el cerebro (Sjolinder et al., 2002). Se sabe que la proteína EXOC2 interactúa con el producto de un gen DELGEF, que parece estar relacionado con determinadas formas de sordera (Sjolinder et al., 2002).

Un último caso potencialmente interesante es el síndrome de la tetralogía de Fallot, descrito en unos pocos individuos pertenecientes a una misma familia. Con independencia de la presencia de otros síntomas de carácter no neurológico, este trastorno se caracteriza por la existencia de un retraso cognitivo que afecta fundamentalmente al lenguaje. Su patrón de herencia es autosómico recesivo, habiéndose sugerido que estaría causado por una translocación recíproca que habría afectado a sendas regiones subteloméricas (Lammer et al., 2001), aunque hasta la fecha no ha sido posible identificar los cromosomas implicados, ni, desde luego, los genes que se habrían visto afectados hipotéticamente por la misma.

Es importante señalar la diferencia que existe entre los trastornos descritos en este apartado y aquellos que implican exclusivamente anomalías oromotoras que dificultan o impiden por completo los movimientos articulatorios y, consecuentemente, el habla. Así, por ejemplo, los afectados por una parálisis cerebral pueden ser incapaces de comunicarse verbalmente, conservando intactas, no obstante, sus capacidades lingüísticas (Bishop, et al., 1990). De todos modos, y como se discutió en los apartados 4.5.2.1, 4.5.2.5 y 4.5.2.6 (vid. también apartado 6.2), la interrupción de los mecanismos moleculares responsables de la organización y el funcionamiento de los circuitos neuronales que coordinan el procesamiento secuencial de eventos puede manifestarse desde el punto de vista fenotípico como un déficit lingüístico y no necesariamente como un déficit exclusivamente motor; el caso del gen FOXP2 resulta paradigmático en este sentido. Por otra parte, y por razones semejantes a las aducidas en el caso de los trastornos lingüísticos de carácter exclusivamente oromotor, se han excluido también de esta caracterización todos los genes implicados en las diversas variantes de sordera congénita.

4.6.

Análisis estructural y funcional de genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

La consideración de las características estructurales y funcionales de aquellos otros genes cuya mutación parece afectar tanto al lenguaje como a otras capacidades cognitivas resulta necesaria para una adecuada descripción de las bases moleculares de la competencia lingüística, fundamentalmente porque el análisis de estos genes permite delimitar hasta qué extremo son compartidos los programas genéticos que participan en la regulación del desarrollo y de la actividad de los circuitos neuronales que se ocupan de las diferentes tareas cognitivas, incluyendo el lenguaje. Las principales conclusiones a este respecto, que se fundamentan en las evidencias presentadas a continuación, y en las discutidas anteriormente en el apartado 4.5, se exponen en el apartado 6.4. En líneas generales, los genes cuyos productos parecen estar relacionados simultáneamente con la ontogenia y el procesamiento lingüísticos, y con la aparición y/o el mantenimiento de otras capacidades cognitivas, tampoco se distribuyen al azar en el genoma, sino que aparecen concentrados en determinadas regiones cromosómicas. Después de todo, este tipo de agrupaciones debe tener seguramente, como se ha apuntado con anterioridad, una función reguladora, puesto que facilitaría una activación transcripcional coordinada y/o una coexpresión de los genes que las integran. Los cromosomas más interesantes en este sentido son el X, donde se localizan diversos

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

genes cuya mutación da lugar a trastornos cognitivos que afectan al lenguaje; y el 7, donde se encuentran situados distintos genes cuya alteración da lugar a trastornos lingüísticos aparentemente más específicos (algunos de los cuales se discutieron en el apartado anterior), pero también a algunos trastornos más generales de la cognición que suelen llevar aparejadas diversas alteraciones del lenguaje.

4.6.1.

Autismo

Definición clínica. El autismo es un trastorno cognitivo que conlleva la aparición de diversas anomalías durante el crecimiento del individuo, un patrón estereotipado y restringido de actividades e intereses, y una incapacidad para la interacción social y la comunicación recíproca (Bailey et al., 1996b). El autismo se engloba dentro de los denominados trastornos pervasivos del desarrollo (del inglés, PDD, pervasive developmental disorder), entre los que se incluyen, además del propio autismo, el síndrome de Asperger y los trastornos pervasivos del desarrollo inespecíficos (del inglés, PDD-NOS, PDD not otherwise specified), los cuales, lejos de organizarse como un conjunto de categorías discretas, se describen con mayor propiedad en términos de posiciones diferentes dentro de un amplio espectro de trayectorias de desarrollo de las capacidades comunicativas y lingüísticas, de interacción social y de comportamiento (Filipek et al. 1999) (vid. figura 4.38). Por otro lado, diversos síndromes ocasionados por anomalías cromosómicas de distinta naturaleza (como, por ejemplo, los de Rett y Turner, o el síndrome del cromosoma X frágil [vid. apartado 4.6.2]) incluyen frecuentemente entre sus síntomas determinados rasgos del espectro autista o incrementan el riesgo de padecer el trastorno, de ahí que desde el punto de vista molecular, y atendiendo al objetivo de lograr caracterizar los genes implicados en el autismo (pero también en los trastornos del lenguaje), se haya prestado una especial atención a este tipo de afecciones (cf. Veenstra-VanderWeele y Cook, 2004). Aspectos lingüísticos del autismo. Se ha determinado que en alrededor del 20% de los niños autistas el síndrome comienza tras un período de desarrollo normal de entre doce y veinticuatro meses de duración, el cual va seguido de una regresión cognitiva que afecta en primer lugar al lenguaje, provocando una pérdida paulatina de las habilidades lingüísticas adquiridas hasta ese momento (Lainhart et al., 2002). No obstante, en el resto de los individuos afectados suelen advertirse diversos trastornos de índole lingüística, incluyendo una ecolalia o un uso invertido de los pronombres, aunque fundamentalmente un déficit característico en lo que se refiere al componente

Autismo Síndrome de Asperger Trastornos pervasivos del desarrollo inespecíficos Trastorno social Trastorno del lenguaje Comportamiento rutinario/ “rígido”

FIGURA 4.38 Representación esquemática del espectro autista. Adaptado de Haines y Camarata (2004).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

179

pragmático del lenguaje, que suele implicar la existencia de un uso estereotipado o idiosincrásico del mismo (American Psychiatric Association, 1994: 66-71) y que se manifiesta incluso en aquellos individuos que logran adquirir una competencia lingüística aparentemente normal en lo concerniente a la fonología, la morfología o la sintaxis (Tager-Flusberg et al., 2001); de forma excepcional puede aparecer además una hiperlexia o un desarrollo precoz de la capacidad de lectura (Burd et al., 1985). También se ha descrito en los individuos autistas la presencia de determinados problemas articulatorios, en particular, la existencia de una tasa anormalmente elevada de errores residuales (Shriberg et al., 2001). Sin embargo, en un análisis más pormenorizado de esta cuestión, Rapin y Dunn (2003) han señalado que realmente existirían diferentes itinerarios de desarrollo lingüístico en los individuos autistas. Estos investigadores han sugerido, en particular, la presencia de dos subtipos de individuos autistas en lo concerniente a sus capacidades de índole lingüística: un primer subtipo correspondería a aquellos individuos que presentan un desarrollo normal en lo que atañe a los componentes fonológico, léxico, sintáctico y morfológico del lenguaje; el segundo subtipo correspondería, consecuentemente, a aquellos otros que manifiestan un trastorno lingüístico que no afecta exclusivamente al componente pragmático del mismo (Tager-Flusberg y Joseph, 2003). La proporción que se advierte entre ambos subgrupos en la población autista se ha estimado entre 2:1 y 3:1 (Tager-Flusberg y Cooper, 1999). Entre las características más significativas del segundo subtipo se encontraría la existencia de un déficit moderado en lo que concierne al vocabulario y al procesamiento fonológico, y un trastorno más acusado en lo que se refiere a las operaciones sintácticas y semánticas de mayor nivel, sin que se aprecie, sin embargo, un déficit articulatorio significativo (Tager-Flusberg y Cooper, 1999). Habitualmente se tiende a aplicar un tratamiento clínico diferencial al autismo y a los trastornos del lenguaje (y, en particular, al TEL), dado que se ha asumido tradicionalmente que el perfil lingüístico de los individuos afectados por ambos tipos de trastornos varía considerablemente. Sin embargo, resultados recientes parecen indicar lo contrario, al menos en lo que concierne al subtipo de autismo que implica un déficit lingüístico que no se halla restringido al componente pragmático del lenguaje (Tager-Flusberg y Joseph, 2003). En estos individuos se advierte, en particular, una tasa de deleciones fonémicas anormalmente elevada al hablar y los errores que cometen en lo concerniente al procesamiento fonológico y morfológico parecen tener, asimismo, una naturaleza semejante a los de los que son característicos del TEL (Tager-Flusberg, 2006), como pone de manifiesto el hecho de que también obtengan peores resultados en los test que evalúan el vocabulario expresivo y la velocidad de nominación, y, en concreto, en el test de repetición de pseudopalabras, que se considera la herramienta metodológica óptima para la discriminación de dicho trastorno (Dollagham y Campbell, 1998; vid. Watkins et al., 2002a en el caso de la variante del mismo asociado a la mutación del gen FOXP2). En conjunto, todas estas evidencias apuntan a la existencia, al menos en este subtipo de autismo, de un déficit en la capacidad de procesamiento fonológico, que iría ligado a un vocabulario expresivo más restringido, lo que se asemejaría igualmente a lo observado en el caso del TEL (Gathercole y Baddeley, 1990), donde se ha sugerido que dicho déficit se explicaría merced al hecho de que el conocimiento léxico potencia en condiciones normales el componente fonológico de la memoria de trabajo verbal a corto plazo (Gathercole y Baddeley, 1990). Por otro lado, los problemas que se advierten en estos individuos autistas en relación con el procesamiento morfológico conciernen, tal como sucede también en el caso del TEL, a la flexión verbal, fundamentalmente a la correcta asignación de la desinencia de la tercera persona del singular, mientras que no se advierten problemas significativos para la correcta utilización de las desinencias nominales, en particular, de la marca de plural (Tager-Flusberg, 2006). Esta semejanza a nivel fenotípico entre ambos trastornos parece ir más allá de las dificultades en el procesamiento de determinados componentes estructurales del lenguaje, habiéndose sugerido que, de forma recíproca, los individuos que manifiestan un TEL presentarían un déficit pragmático semejante al que es característico en el autismo, incluyendo las dificultades a la hora de recurrir a información de carácter contextual para desentrañar el significado de las palabras ambiguas (Norbury, 1995) o para comprender o llevar a cabo narraciones complejas (Norbury y Bishop, 2002; Norbury y Bishop, 2003). Sin embargo, no está claro si este tipo de paralelismos es consecuencia de la existencia de un déficit subyacente común a ambos trastornos o del hecho de que dos déficit subyacentes distintos dan lugar a un fenotipo cognitivo semejante (Tager-Flusberg, 2006). Ahora bien, conviene tener presente que las semejanzas entre el autismo y el TEL también resultan significativas a otros niveles, como ocurre en el plano neuroanatómico, y muy en particular, en lo que atañe al grado de asimetría de las regiones implicadas en el

180

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

procesamiento del lenguaje. Así, por ejemplo, el área de Broca suele ser menor de lo habitual en los individuos que manifiestan un TEL o el subtipo de autismo que lleva aparejado trastornos del lenguaje, llegando incluso a tener en ellos un mayor tamaño la zona homóloga del hemisferio derecho (Jernigan et al., 1991; Plante et al., 1991; Herbert et al., 2002). De la misma manera, se ha constatado que el plano temporal es mucho más asimétrico de lo normal en ambos tipos de individuos (De Fossé et al., 2004). En cambio, este tipo de anomalías estructurales está ausente en aquellos autistas que presentan un perfil lingüístico normal, salvo en lo que concierne al componente pragmático del lenguaje (De Fossé et al., 2004). Por otro lado, se ha constatado, asimismo, la existencia de un solapamiento significativo entre el autismo y el TEL en lo que concierne a su patrón de agregación familiar, lo que sugeriría la existencia de una comorbilidad entre ambos trastornos también a este nivel (Tager-Flusberg, 2006). Así, por ejemplo, los estudios llevados a cabo para determinar el modo de herencia de los trastornos del espectro autista han puesto de manifiesto que entre los parientes de primer grado de los individuos autistas existe una proporción anormalmente elevada de casos de retraso lingüístico y de trastornos en el aprendizaje relacionados con el lenguaje (Piven et al., 1997; Bailey et al., 1998). Y viceversa, por cuanto también se ha constatado que los individuos que manifiestan un TEL tienen comparativamente una mayor proporción de hijos autistas (Tomblin et al., 2003). Finalmente, conviene indicar que determinados resultados obtenidos en los análisis moleculares de ambas afecciones (algunos de los cuales se discuten a continuación) se han interpretados como una confirmación de algunas hipótesis que consideran que el autismo y el TEL también compartirían una base genética (parcialmente) común (TagerFlusberg et al., 2001). Base genética del trastorno. Parece bien establecido que el autismo tiene una base genética, si bien su patrón de herencia es particularmente complicado, involucrando seguramente a múltiples genes que interactúan entre sí de forma compleja (Veenstra-VanderWeele y Cook, 2004). Por otro lado, conviene subrayar que, al igual que sucede con otros trastornos del comportamiento (incluyendo los de carácter específicamente lingüístico), no sólo existen distintas variantes y diversos subtipos del trastorno, sino también diferentes endofenotipos relevantes para el mismo, cada uno de los cuales suele presentar una asociación o un ligamiento significativos y preferentes con un determinado locus (o con determinados loci). En el contexto de este trabajo resulta además particularmente interesante el hecho de que, como ya se ha comentado, algunos de dichos subtipos se caractericen por una ontogenia lingüística distintiva, como sucederá también con determinadas variantes clínicas del trastorno, en particular, con el denominado síndrome de Asperger (vid. infra). En todo caso, y a pesar de las dificultades metodológicas inherentes al análisis de ligamiento (en particular, la inexistencia de muestras lo suficientemente grandes como para resultar discriminativas), lo cierto es que se han logrado identificar hasta la fecha un total de quince regiones que presumiblemente contienen genes cuya alteración puede correlacionarse con el autismo (Risch et al., 1999). No obstante, dos son los genes considerados como candidatos principales, SLC6A4 y HTR2A, mientras que se han postulado un total de ocho candidatos secundarios (Veenstra-VanderWeele y Cook, 2004). El primero de ellos, el gen SLC6A4, se localiza en el cromosoma 17, en concreto en la región 17q11.1-q12, y codifica un transportador de serotonina, lo que podría estar relacionado con los niveles anormalmente elevados de este neurotransmisor detectados en los individuos autistas (Abramson et al., 1989; Piven et al., 1991). Se han identificado varios polimorfismos del gen, consistentes en repeticiones en tándem de longitud variable (VNRT), los cuales parecen dar lugar a alteraciones de diversa magnitud del patrón transcripcional normal del mismo. Los polimorfismos más significativos son los localizados en el intrón 2 (Fiskerstrand et al., 1999; MacKenzie y Quinn, 1999), así como los situados en la región promotora del gen (5HTTLPR), los cuales también se han correlacionado con la incidencia de determinados trastornos neuropsiquiátricos, como la depresión o la ansiedad (Lesch et al., 1996). Diversos estudios parecen confirmar la existencia de una asociación o de un ligamiento significativos entre el autismo y ambos grupos de polimorfismos (Cook et al., 1997a; Yonan et al., 2003; Conroy et al., 2004, aunque vid. Maestrini et al., 1999 o Persico et al., 2000 para una opinión contraria). Por su parte, el gen HTR2A, que codifica el receptor 2A de la serotonina, está constituido por tres exones, tiene un tamaño de 20 kb y se encuentra localizado en 13q14-q21 (Chen et al., 1992). Este gen presenta una regulación epigenética particularmente interesante, que provoca que habitualmente sólo se exprese el alelo materno (Kato et al. 1996).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

181

Aspectos moleculares de la disfunción lingüística en el autismo. Numerosos análisis parecen concluir la existencia de una asociación o de un ligamiento estadísticamente significativos entre determinados loci y determinados endofenotipos de carácter lingüístico y/o determinados subtipos de autismo que incluyen entre sus síntomas distintivos algún tipo de déficit lingüístico: •

Una primera zona particularmente interesante a este respecto sería la región 7q21-36, que parece contener uno o más genes que incrementan la susceptibilidad al autismo, si bien las subregiones más significativas desde un punto de vista estadístico serían, en particular, 7q21-22 y 7q31-36 (locus AUTS1). –

En la región 7q22 se localiza RELN, cuyo papel en la regulación de la migración neuronal se ha discutido anteriormente (vid. apartado 3.1). Aunque algunos investigadores han propuesto la existencia de una correlación entre el autismo y determinados polimorfismos del gen (cf. Persico et al., 2001), otros estudios parecen descartar la asociación entre RELN y el trastorno (cf. Bonora et al., 2003; Devlin et al., 2004). Determinados investigadores sugieren, por su parte, que, en caso de existir realmente, esa hipotética correlación podría tener lugar a nivel traduccional, de forma que el patrón de expresión de la proteína podría resultar anormal en los individuos autistas (Fatemi et al., 2001) (sobre este gen, vid. también el apartado 4.6.3).

–

Al locus 7q31 (AUTS1B) apuntan fundamentalmente los análisis de ligamiento realizados a partir de muestras poblacionales de individuos autistas que manifiestan anomalías lingüísticas graves (Folstein y Mankoski, 2000; Wassink et al., 2001). El análisis más exhaustivo a este respecto ha sido el llevado a cabo por Alarcon et al. (2002), quienes partieron de la consideración de que los diferentes endofenotipos, de carácter lingüístico y conductual, que conforman el síndrome autístico estarían presumiblemente asociados a diferentes QTLs. Los endofenotipos empleados por estos investigadores fueron, en particular, el “comportamiento repetitivo y estereotipado”, la “edad de la primera frase” y la “edad de la primera palabra”. Aunque inicialmente la mayor significación desde el punto de vista estadístico fue la que ligaba a este último endofenotipo con el brazo pequeño del cromosoma 7, un examen más resolutivo de los picos de ligamiento obtenidos en el análisis parecía indicar que sería el primero de ellos el que se hallaría ligado de forma más significativa a este locus. Estas discrepancias llevaron a Alarcon et al. (2002) a sugerir que el supuesto locus de susceptibilidad al autismo situado en el cromosoma 7 sería realmente la consecuencia de dos QTL diferentes, uno para el componente lingüístico y otro para el conductual. La existencia de un ligamiento significativo entre la región 7q y un desarrollo anómalo del lenguaje ha sido confirmada por otros investigadores (Bradford et al., 2001). Como se discutió en los apartados 4.5.2.3 y 4.5.3, la región cromosómica 7q31 coincide con dos de los loci asociados al TEL: con el locus correspondiente al gen FOXP2 (locus SPCH1) y con un locus adicional que correspondería a una variante “canónica” de este trastorno (no asociada, en principio, a una mutación de ese gen). Sin embargo, y a pesar de la significación estadística del ligamiento que se obtiene entre el componente lingüístico del autismo y esta región, lo cierto es que la secuencia del gen FOXP2 es normal en todos los individuos autistas que se han analizado hasta la fecha (Newbury et al., 2002; Wassink et al., 2002; Gauthier et al., 2003; Marui et al., 2005), si bien Gong et al. (2004) parecen haber detectado la existencia de una asociación significativa entre el trastorno y uno de los polimorfismos del gen. No obstante, tampoco puede descartarse que el ligamiento que se observa tenga lugar realmente con determinadas mutaciones del gen, aún por caracterizar, que afecten a alguna región reguladora de la expresión del mismo (O’Brien et al., 2003), puesto que en los análisis discutidos anteriormente se han empleado fundamentalmente la región codificadora y las secuencias intrónicas situadas en los límites intrón-exón. Una posibilidad alternativa, teniendo en cuenta la limitación que supone el pequeño tamaño de las muestras empleadas en estos estudios, es que el gen FOXP2 contribuya a incrementar en una pequeña proporción el riesgo de padecer autismo (Gauthier et al., 2003). Una tercera posibilidad sería, como se discutió en el apartado 4.5.3, que el locus AUTS1B estuviera situado realmente en la región 7q31.2-q31.3, siendo, por consiguiente, independiente del locus correspondiente al gen FOXP2 (MCPH1), y coincidiendo probablemente con el segundo locus para el TEL que parece existir en la región 7q31 (vid. figura 4.28). Las evidencias que parecen corroborar esta hipótesis serían las siguientes: i

La ruptura específicamente de la región 7q31.3 en determinados eventos de translocación cromosómica da lugar a fenotipos que se han descrito como autismo y como TEL, dependiendo del individuo de que se trate; sería el caso del primero de los pacientes analizados por Warburton et al. (2000) (el

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

otro es el individuo BRD, también caracterizado por Lai et al. [2000]), diagnosticado de autismo y en el que se había producido una inversión inv(7) (p12.2q31.3) de novo, de tal manera que el punto de ruptura en esta región se situaba, al igual que en el caso del individuo BRD, entre el marcador D7S643 y el existente en el gen CFTR (vid. figura 4.28). ii

La deleción de un fragmento de entre 4,4 Mb y 11,8 Mb de la región 7q31.2-7q32.2 se ha asociado a un complejo fenotipo que incluye entre sus síntomas distintivos diversos trastornos cognitivos, incluyendo un déficit moderado de carácter lingüístico (vid. apartado 4.5.3 y figura 4.28).

iii En determinados individuos autistas, y merced al análisis de las reordenaciones cromosómicas experimentadas por los mismos, se ha constatado la interrupción de algunos de los genes contenidos en la región 7q31.2-q31.3, fundamentalmente del gen RAY1 (ST7) (vid. figura 4.28), que codificaría un supresor tumoral putativo, si bien también se ha propuesto, en virtud de las características de los principales motivos estructurales presentes en la proteína que codifica, que el producto del gen podría corresponderse con un receptor de membrana de lipoproteínas de baja densidad, el cual formaría parte de alguna cadena de transducción de señales y/o intervendría en la regulación de determinados procesos de exocitosis (Battle et al., 2003). Como suele ser típico en el caso de otros genes implicados en la regulación del desarrollo cerebral, el gen RAY1 se caracteriza por presentar una organización genómica y un patrón de expresión complejos, que incluye la síntesis de numerosos transcritos alternativos (de hecho, el locus correspondiente al gen parece tratarse realmente de un sistema multigénico, en el que existen, además del gen RAY1, hasta cuatro secuencias que darían lugar a sendos ARNs no codificantes [ST7OT1, ST7OT2, ST7OT3 y ST7OT4] aparentemente funcionales [Vincent et al., 2000; Vincent et al., 2002]). Sin embargo, la mutación del gen no ha podido correlacionarse de forma concluyente con la existencia de autismo en otros individuos. iv En la región 7q31 se localizan otros genes implicados en el desarrollo y en el funcionamiento del cerebro cuya mutación se ha asociado en algunos casos con el autismo. El primero de ellos es el gen WNT2 (vid. figura 4.28), que se expresa, entre otros tejidos, en el tálamo (Wassink et al., 2001), y que pertenece a una familia integrada por genes que codifican factores reguladores del crecimiento y de la organogénesis. En diversos experimentos llevados a cabo con ratones se ha constatado que la interrupción de la ruta reguladora dependiente de los factores de tipo Wnt (por ejemplo, mediante la mutación del gen DVL1) da lugar a individuos cuyo rasgo fenotípico más destacado es la disminución de la interacción social (Lijam et al. 1997). Como resultado de diversos análisis de ligamiento, Wassink et al. (2001) han sugerido la existencia de una cosegregación entre el gen WNT2 y determinadas variantes de autismo caracterizadas por anomalías lingüísticas severas, si bien otros investigadores (cf. McCoy et al., 2002; Li et al., 2004b; Lennon et al., 2007) han descartado la implicación de este gen en el autismo, al igual que la de RELN y la de otro gen potencialmente interesante, situado en la región 7q31.3 y denominado NPTX2, el cual codifica una pentraxina neuronal de tipo 2 que parece estar involucrada en la sinaptogénesis de carácter excitatorio (Scherer et al., 2003). La ausencia de una relación entre el gen WNT2 y el trastorno podría venir refrendada por la circunstancia de que la deleción de la región 7q31.1-7q31.31, que incluye la secuencia de los genes FOXP2 y WNT2 (figura 4.28), da lugar a un fenotipo que, si bien se caracteriza, entre otros síntomas, por la existencia de un retraso mental moderado y de una dispraxia verbal ligada al desarrollo, no satisface, en cambio, los criterios diagnósticos específicos del autismo (Lennon et al., 2007; vid. apartado 4.5.2.5). Por otro lado, se ha demostrado la asociación del autismo con el alelo C del gen MET (vid. figura 4.28), el cual presenta una secuencia promotora alternativa que reduce a la mitad su nivel de expresión y que lleva aparejada, asimismo, una modificación de los determinantes de ADN implicados en la unión de diversos factores transcripcionales encargados de la modulación de la misma (Campbell et al., 2006). El gen MET codifica un receptor de membrana con actividad tirosín quinasa, integrado presumiblemente en una cadena de transducción de señales encargada de la regulación del crecimiento y de la maduración de determinadas regiones del neocórtex y del cerebelo, aunque también de ciertos procesos relacionados con el sistema inmune y con la recuperación tisular tras un daño gastrointestinal (Campbell et al., 2006); por otra parte, el incremento de los niveles de fosforilación y de la actividad

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

183

quinasa asociados a determinadas mutaciones del gen, o a su sobreexpresión, parecen tener efectos carcinogénicos (Giordano et al., 1997; Jeffers et al., 1997). Finalmente, en esta región también se localiza el gen CTTNBP2 (vid. figura 4.28), que se ha relacionado, asimismo, con el trastorno (Cheung et al., 2001) y cuyas características más significativas se describieron en el apartado 4.5.3. –

•

Por otro lado, diversos análisis sugieren la asociación del autismo con distintos polimorfismos del gen EN2 (Petit et al., 1995; Gharani et al., 2004; Benayed et al., 2005). Los alelos anormales de este gen, localizado en 7q36 (locus AUTS1A), podrían ser la causa de hasta el 40% de los casos de trastornos del espectro autista (Benayed et al., 2005). El gen se expresa en el cerebelo (Logan et al., 1992) y codifica un factor transcripcional que parece funcionar como un regulador negativo de la proliferación y la diferenciación de las neuronas cerebelares (Benayed et al., 2005). Las características anatómicas del cerebelo de los ratones que presentan una versión defectuosa del gen En2 son semejantes a las de los individuos aquejados de autismo (Millen et al. 1994; Kuemerle et al. 1997; Baader et al. 1999), en los que se observa típicamente un número anormalmente reducido de células de Purkinje, como consecuencia de un proceso de desarrollo anómalo (Bauman y Kemper 1994; Palmen et al., 2004), así como una hipoplasia cerebelar (Courchesne et al. 1988; Courchesne et al., 2001). La importancia del cerebelo durante el procesamiento lingüístico, en tanto que interfaz para la interacción entre el lenguaje y otros dominios cognitivos, y en tanto que componente fundamental de la memoria de trabajo verbal, se discutió en el apartado 1.2. La proteína codificada por el gen parece intervenir en la regulación del desarrollo y la diferenciación neuronales, puesto que la expresión ectópica del mismo en células corticales en cultivo reduce la proporción de neuronas diferenciadas e incrementa, concomitantemente, la de precursores neuronales indiferenciados (Benayed et al., 2005). Brunet et al. (2005) han sugerido que en un organismo como Xenopus laevis el gen En2 participaría directamente en la configuración de los mapas topográficos que constituyen el sistema visual. Conviene tener presente, finalmente, que la región 7q36 se ha ligado, asimismo, con un trastorno de carácter disfásico (Auranen et al. 2002).

Una segunda región particularmente relevante es la comprendida entre dos picos de ligamiento situados en el cromosoma 13 (Bradford et al., 2001), en particular, la zona 13q13.2-q14.1 (correspondiente al locus AUTS3), que incluye, al menos, cuatro genes que se expresan en el cerebro y que presumiblemente se encuentran implicados en el desarrollo del mismo (Smith et al., 2002; vid. también el apéndice de este capítulo): NBEA, MAB21L1, DCAMKL1 y MADH6 (SMAD9). –

En el ratón el gen Nbea se expresa fundamentalmente en el cerebro y codifica una proteína putativa citosólica de 2.936 aminoácidos, que presenta un dominio carboxiloterminal que participa en diversas interacciones proteínicas, principalmente con la subunidad reguladora de tipo II (fundamentalmente con la D-RII) de la proteínquinasa A (Wang et al., 2000b), determinando su especificidad de sustrato. Al menos en el ratón, la proteína se expresa únicamente en determinadas células sinápticas y, en general, aparece asociada a las endomembranas del aparato de Golgi. Como quiera que la secuencia de unión a la proteínquinasa A humana de la isoforma codificada por el gen NBEA, localizado en 13q13, presenta una identidad del 100% con la existente en la proteína ortóloga de ratón, lo más probable es que la función de la proteína NBEA en nuestra especie sea semejante a la que desempeña la proteína Nbea en el ratón (Gilbert et al., 1999). Estudios ulteriores han correlacionado la incidencia de translocaciones que interrumpen la secuencia de este gen con la aparición de determinadas formas idiopáticas de autismo (Castermans et al., 2003), lo que ha contribuido a reforzar la hipótesis de que la mutación de este gen podría ser una de las causas del trastorno.

–

El gen MAB21L1, localizado en 13q13, codifica una proteína nuclear de 41 kDa y se expresa en diversas áreas embrionarias, aunque fundamentalmente lo hace en el cerebro, en el ojo, en las extremidades y en las estructuras derivadas de la cresta neural, por lo que presumiblemente estaría implicado en la regulación de distintos aspectos del desarrollo del sistema nervioso (seguramente junto con otros factores de crecimiento, como TGFB1) (Mariani et al., 1999). En su extremo 5’ no traducido el gen contiene una secuencia altamente polimórfica, formada por entre seis y treinta y un tripletes de CAG, de modo que en determinados individuos se produce una expansión anormal de la misma, que llega a alcanzar los 45-50 tripletes, lo cual recuerda a lo que sucede en el caso de otros trastornos neurológicos, como, por ejemplo, en la enfermedad de MachadoJoseph, mencionada anteriormente (Ichikawa et al., 2001; vid. figura 4.47 y supra el apartado 4.5.2.5).

184

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

–

El gen DCAMKL1, localizado en 13q13, está formado por dieciocho exones (Matsumoto et al., 1999). La proteína codificada por este gen presenta algunos de los motivos funcionales característicos de la doblecortina, codificada por el gen DCX, implicada en la regulación de la ontogenia cerebral y cuya mutación da lugar a diversas lisencefalías y a alteraciones en el patrón normal de desarrollo del córtex cerebral (vid. apartado 3.1). Entre dichos motivos pueden citarse el dominio “doblecortina” y el dominio con actividad quinasa dependiente de calmodulina, por lo que se cree que la proteína DCAMKL1 también podría estar implicada en la regulación de la migración neuronal. El gen se expresa fundamentalmente en el cerebro, especialmente durante el desarrollo embrionario, aunque también lo hace en el individuo adulto. Como suele ser habitual en otros casos, el gen DCAMKL1 presenta un patrón de maduración alternativa, habiéndose detectado hasta tres transcritos diferentes (Sossey-Alaoui y Srivastava, 1999), aunque el más abundante tiene un tamaño de 5,8 kb (Matsumoto et al. 1999).

–

El gen MADH6 (SMAD9) está formado por seis exones. Su ARNm también sufre un procesamiento alternativo, que da lugar, cuando menos, a dos transcritos distintos, que codifican sendas proteínas de 467 y 430 aminoácidos. La diferencia existente entre ambas proteínas consiste en la presencia o en la ausencia, respectivamente, de una inserción de treinta y siete aminoácidos en un dominio rico en prolina. El gen MADH6 se expresa en diferentes tejidos, incluyendo el cerebro, y lo hace preferentemente durante el desarrollo embrionario (Watanabe et al., 1997). Las proteínas de tipo MAD forman parte de la cadena de transducción de señales en las que también intervienen los factores de crecimiento transformantes de tipo E (TGFE), que son proteínas involucradas en la regulación de la proliferación y la diferenciación celulares, así como del desarrollo (Kingsley, 1994). Dentro de esta cadena, la función de las proteínas MAD consiste en la transducción hasta el núcleo celular de la señal activadora resultante de la unión del factor a su complejo receptor específico, probablemente mediante un mecanismo de fosforilación (Massague, 1996).

Resulta significativo constatar que esta región del cromosoma 13 se encuentra muy próxima a una de las regiones identificadas en los análisis de ligamiento encaminados a determinar los loci implicados en las variantes convencionales del TEL (Bartlett et al., 2002), en particular al locus SLI3 (13q21) (vid. apartado 4.5.3), lo que parecería corroborar las propuestas, apuntadas anteriormente, de que ambos trastornos podrían compartir, al menos parcialmente, una misma base molecular. •

Una tercera región cromosómica potencialmente relevante para el autismo, y de interés en lo concerniente al lenguaje, sería 15q11-q13 (AUTS4). La importancia de esta zona no sólo se justifica por el hecho de que a ella apuntan los resultados obtenidos por diferentes análisis de ligamiento (cf. Shao et al., 2003), sino por la circunstancia de que se encuentra duplicada en el 1-3% de los casos de autismo (Cook et al., 1997b; Schroer et al., 1998; Filipek et al., 2003). Esta duplicación se ha asociado específicamente con un déficit en la conciencia fonológica, con un trastorno de la capacidad de lectura de palabras únicas, con distintos problemas articulatorios, con un trastorno general del lenguaje y con una dispraxia (Boyar et al., 2001). Conviene tener presente que la deleción de esta misma región da lugar a dos trastornos cognitivos sustancialmente diferentes. La ausencia del fragmento correspondiente al cromosoma materno origina hasta el 70% de los casos del denominado síndrome de Angelman (un 25% adicional se debe a mutaciones puntuales en el gen UBE3A [vid. infra]) (Kishino et al., 1997), caracterizado, entre otros síntomas, por un retraso mental profundo, un cierto superávit de interacción social (los individuos afectados por el trastorno presentan típicamente una sonrisa o una risa casi permanentes) (Buntinx et al., 1995; Smith et al., 1996b; Sandanam et al., 1997) y la ausencia de lenguaje, si bien algunos de estos individuos son capaces de desarrollar métodos alternativos de comunicación y/o aprender y emitir unas pocas palabras aisladas (Alvares y Downing, 1998), aunque presentan, asimismo, una disminución evidente de las capacidades motoras orales, al margen de un menor coeficiente intelectual, que afecta necesariamente a su capacidad expresiva (Stein et al., 2006). Por su parte, la ausencia del fragmento paterno da lugar al síndrome de Prader-Willi (Magenis et al., 1990; Robinson et al., 1991), que se caracteriza, entre otros rasgos, por la presencia de trastornos de tipo emocional y un evidente déficit cognitivo (Greenswag, 1987), así como por la existencia de dificultades articulatorias y oromotoras (Cassidy et al., 1997), que van acompañadas de una disminución de las capacidades comunicativa y lectora (Butler et al., 2004). Por otro lado, es preciso reseñar que, como se discutió en el apartado 4.5.6, se ha constatado, asimismo, la existencia de un ligamiento significativo de la región 15q14 con el trastorno de los sonidos del habla (SSD),

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

185

en particular, con determinados endofenotipos del mismo, como la memoria fonológica, la capacidad articulatoria y la función oromotora, estando además aparentemente sujeto el locus a imprinting (Stein et al., 2006). En conjunto, todos estos resultados apuntarían a la existencia de un determinante genético común al SSD, el autismo y los síndromes de Angelman y Prader-Willi, situado en esta región del cromosoma 15. En la figura 4.39 se muestra un esquema de la región 15q11-q13, en el que se han señalado los genes más relevantes contenidos en la misma. En los individuos autistas que presentan una duplicación de esta región deben producirse seguramente importantes alteraciones en el patrón transcripcional de algunos (o de la totalidad) de estos genes (Runte et al., 2001). En particular, se han detectado niveles más elevados del ARNm correspondiente al gen UBE3A (Herzing et al., 2002). Este gen, que está sometido habitualmente a un imprinting materno, codifica una ubiquitín ligasa implicada en la potenciación sináptica a largo plazo (Matsura et al., 1997) y su mutación parece dar cuenta de hasta el 25% de los casos del síndrome de Angelman (aunque los más graves y más frecuentes de este trastorno parecen correlacionarse, como se apuntó anteriormente, con la existencia de deleciones que afectan a genes adicionales, fundamentalmente a un cúmulo que incluye, entre otros, a los que codifican las distintas subunidades del receptor A del GABA [Moncla et al., 1999; vid. figura 4.39]). Del mismo modo, en los individuos autistas en los que se encuentra duplicada la región 15q11-q13 se ha constatado una modificación del patrón normal de expresión del gen adyacente a UBE3A, ATP10A (Meguro et al., 2001), que está sujeto igualmente a un imprinting materno. Este gen se expresa, entre otros órganos, en el cerebro (Nagase et al., 1998; Herzing et al., 2001) y, de forma más específica, en el hipocampo y en el bulbo

20 Mb

21 Mb

22 Mb

23 Mb

24 Mb

25 Mb

Región duplicada habitualmente Región de genes potencialmente implicados en el autismo

OCA2

GABRG3

GABRA5

GABRB3

IPW

ATP10C

tel

10 cM

D15S219

9 cM

D155822

6 cM

155CA-2 D155511

D155540

5 cM

GABRB3

D155122

Cl D155817

microsatélites

SNRPN

NDN

ZNF127 cen

UBE3A

Dominio de expresión materna

Dominio de expresión paterna

12 cM 15 cM

FIGURA 4.39 Estructura física de la región cromosómica 15q11-q13. En el extremo superior del mapa se muestra la escala de distancias físicas sobre el cromosoma (expresada en Mb). Las líneas quebradas de color rojo indican la posición de los puntos de ruptura en la duplicación/deleción que afecta típicamente a esta región. Junto a ellas se ha consignado la situación del centrómero (cen) y del telómero (tel). Las flechas de dos cabezas situadas en la parte superior del mapa señalan las regiones que contienen los genes de herencia materna y paterna, así como la región de interés en los análisis moleculares del autismo, a la que se hace referencia en el texto. CI denota el la posición del centro de imprinting en el brazo 15q. Por encima de la línea que representa el cromosoma se han consignado los nombres de los genes contenidos en la región objeto de estudio, mientras que por debajo de la misma aparecen las denominaciones de los marcadores de microsatélites empleados en los análisis de ligamiento y de asociación (sus posiciones relativas se indican en centimorgan [cM]). Las puntas de flecha de color negro y de color gris situadas bajo los nombres de algunos genes señalan, respectivamente, los loci a los que apuntan dichos análisis. Adaptado de Veenstra-VanderWeele y Cook (2004), quienes, a su vez, lo han adaptado de Nurmi et al. (2003).

186

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

olfativo (Kashiwagi et al., 2003), y parece codificar una ATPasa encargada del transporte de moléculas anfipáticas, de manera que se trataría realmente de una traslocasa de aminofosfolípidos (Dhar et al., 2000). De todos modos, y como quiera que la región 15q11-q13 presenta una importante regulación epigenética, que da lugar a que en determinadas porciones de la misma únicamente se expresen los genes del cromosoma materno, mientras que en otras sólo lo hagan los de origen paterno (vid. figura 4.39), se ha sugerido que en aquellos individuos autistas en los que esta región no está duplicada podría verse afectado, sin embargo, su patrón de imprinting, aunque lo cierto es que hasta el momento no ha sido posible encontrar ningún caso en el que se advierta una alteración significativa del patrón de expresión de los genes contenidos en la misma, ni tampoco una alteración de la funcionalidad de las proteínas que codifican (Veenstra-VanderWeele y Cook, 2004). Por otro lado, y teniendo en cuenta las características fenotípicas del síndrome de Angelman y el hecho de que en la mayoría de los individuos afectados por este trastorno está ausente la región cromosómica que contiene los genes que codifican el receptor A del GABA (vid. figura 4.3.9), se ha sugerido, asimismo, que dichos genes también podrían constituir un factor de riesgo para el autismo. Además de por el hecho de hallarse duplicados en algunos de los individuos que sufren el trastorno, esta posibilidad vendría corroborada por la asociación significativa que se ha detectado entre el autismo y determinados polimorfismos de las regiones reguladora y codificadora del gen GABRB3 (que codifica la subunidad E-3 del receptor A del GABA) en individuos en los que la región 15q11-q13 es normal (Cook et al., 1998; Shao et al., 2002b; Shao et al., 2003). La plausibilidad de una relación entre el metabolismo del GABA y el autismo parece venir refrendada igualmente por las consecuencias neurológicas y conductuales que presenta la alteración del catabolismo de este neurotransmisor. Así, por ejemplo, los individuos en los que existe una disminución de la actividad succínico semialdehído deshidrogenasa (y, en consecuencia, niveles anormalmente elevados de J-hidroxibutirato, pero también de GABA) manifiestan, entre otros síntomas, un retraso mental moderado, un desarrollo insuficiente de las capacidades lingüísticas y diversos problemas de comportamiento, que, en general, deben describirse como de tipo autista (Gibson et al., 1997); se ha sugerido, por lo demás, que en estos individuos la disfunción lingüística resulta desproporcionada (Pearl et al., 2003). La enzima está codificada por el gen ALDH5A1, localizado en 6p22 (Chambliss et al., 1995; Chambliss et al., 1998). Finalmente, merece la pena destacar que Filipek et al. (2003) han correlacionado la ocurrencia de una duplicación invertida de la región 15q11-q13 con la disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial a nivel del complejo III, de manera que podría haberse visto afectado algún gen relevante para la función mitocondrial. En términos evolutivos, y como se discutirá en el apartado 5.3.4.1, el incremento de la actividad cerebral necesario para un desarrollo ulterior de las funciones cognitivas privativas de la especie humana parece haber sido posible gracias, precisamente, a la evolución de los genes que codifican determinados componentes de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, en particular, de los que codifican algunas de las subunidades de los complejos III y IV o el propio citocromo c, lo que habría permitido satisfacer la demanda de energía por parte del neocórtex en expansión, pero manteniendo controlados al mismo tiempo los niveles de especies reactivas del oxígeno (Grossman et al. 2001). Por otra parte, y como se discutió anteriormente (vid. apartado 4.3.2), parece existir una relación entre el incremento anormal de los niveles de especies reactivas del oxígeno y la aparición de determinadas anomalías neurológicas. •

Una cuarta región cromosómica de especial relevancia a este respecto sería el brazo largo del cromosoma 2 (locus AUTS5), dado que se ha detectado la existencia de un ligamiento especialmente significativo entre dicha región y determinados endofenotipos característicos del autismo y relacionados con la ontogenia lingüística, en particular, con el endofenotipo “retraso en la capacidad de construcción de frases más allá del mes 36º” (PSD, del inglés phrase speech delay), un rasgo que aparece en el 50% de los individuos autistas (Buxbaum et al., 2001; Shao et al., 2002a). Sin embargo, aún no ha sido posible aislar ningún gen concreto a partir de esta región cromosómica. En un número reducido de casos se ha detectado, no obstante, la presencia de polimorfismos no sinónimos en la secuencia del gen cAMP-GEFII (RAPGEF4) (Bacchelli et al., 2003), localizado en 2q31-q32, que codifica uno de los factores que integran la cadena de transducción de señales elicitada por AMPc, en concreto, un factor de intercambio de guanín-nucleótido para las GTPasas RAP1A, RAP1B y RAP2A, activado por AMPc (Kawasaki et al., 1998). El gen se expresa en mayor medida en las glándulas adrenales y en el cerebro, fundamentalmente en el córtex (en particular, en el polo occipital,

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

187

el lóbulo frontal y el lóbulo temporal) y en determinadas estructuras subcorticales (fundamentalmente en la amígdala, el putamen, el hipocampo y el cerebelo), tanto en el estadio adulto como durante el desarrollo (Kawasaki et al., 1998). El gen presenta un patrón alternativo de maduración del ARNm, que da lugar, cuando menos, a tres isoformas diferentes de la proteína, siendo la isoforma I la predominante en el cerebro (Ueno et al., 2001). •

Una quinta región cromosómica de interés para el análisis molecular de las relaciones entre el autismo y el lenguaje sería 11p15.5, que es también un locus para la dislexia (locus DYX7) y en la que, como se discutió en el apartado 4.5.4, se encuentra localizado el gen HRAS; la mutación de este gen se ha asociado igualmente con el autismo (Comings et al. 1996).

•

Por otra parte, resulta pertinente considerar el caso del gen PTEN, localizado en 10q23.31, cuya mutación se ha relacionado con un trastorno cognitivo del espectro autista que lleva aparejada una macrocefalia (Butler et al., 2005) y que se caracteriza por un retraso en la adquisición del lenguaje y en el desarrollo social, así como por presentar síntomas propios del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) (Naqvi et al., 2000). El gen codifica una proteína reguladora caracterizada por su dualidad de sustrato. Por un lado, tiene una actividad fosfatidil-inositol-3,4,5-trifosfato 3-fosfatasa, de manera que constituye un regulador negativo de la ruta de transducción de señales dependiente de la quinasa PI3 /AKT, responsable del control de diversos aspectos de la supervivencia y de la proliferación de la célula, así como de la inhibición del programa de apoptosis celular. Por otro lado, posee una actividad serín-, treonín- y tirosín-fosfatasa, y estaría implicada en la regulación negativa de otras rutas que también resultan cruciales para la proliferación y la diferenciación celulares, como MAPK (Waite y Eng, 2002). En relación específicamente con el desarrollo del sistema nervioso central, el gen parece desempeñar un papel esencial en la regulación de la migración neuronal y en la organización de la arquitectura celular de determinadas estructuras cerebrales, en particular del cerebelo (Marino et al., 2002).

•

En lo que atañe a la relación entre el autismo y el lenguaje, conviene consignar finalmente que se ha descrito una forma regresiva de autismo cuya característica más distintiva consiste en una pérdida progresiva de las capacidades lingüísticas previamente adquiridas. Aunque se había sugerido que esta variante del trastorno estaría causada exclusivamente por factores ambientales, lo cierto es que parece existir también una cierta vulnerabilidad genética a la misma (Lainhart et al., 2002).

Autismo y lenguaje: aspectos moleculares. En conjunto, todas las evidencias discutidas anteriormente plantean la posibilidad de que existan determinantes genéticos comunes a los trastornos del lenguaje (en particular, al TEL) y al autismo (en particular, a aquellas variantes del mismo que llevan aparejados déficit lingüísticos que exceden el componente pragmático del lenguaje), lo que, por otra parte, permitiría evaluar con mayor fundamento las semejanzas que se advertían entre ambos tipos de trastornos a nivel fenotípico y a las que se aludió anteriormente. Sea como fuere, el locus AUTS1, en particular, constituiría la región cromosómica más significativa a este respecto. Por consiguiente, resultaría plausible, asimismo, la existencia de procesos de desarrollo semejantes de (algunos de) los circuitos neuronales implicados en el autismo (o en determinados subtipos del mismo) y en los trastornos del lenguaje (o en determinados subtipos de los mismos), regulados, en gran medida, por programas genéticos que serían parcialmente solapantes (y uno de los elementos comunes a ambos programas estaría localizado con gran probabilidad en la región cromosómica 7q31, con independencia de que finalmente pudiera corresponderse o no con el gen FOXP2). Como puede comprobarse de lo discutido anteriormente, en la validación de este tipo de propuestas desempeña un papel fundamental la caracterización de los trastornos cognitivos en términos de continuum, pero sobre todo, la consideración en los análisis de ligamiento o de asociación de los diferentes endofenotipos de carácter lingüístico (como pueden ser los distintos parámetros y variables del procesamiento fonológico, morfológico y sintáctico empleados en los estudios a los que se ha hecho referencia anteriormente) (sobre ambas cuestiones, vid. también el apartado 4.4.1). Caracterización molecular de otros loci relacionados con el trastorno. Aunque no se han correlacionado específicamente con subtipos de autismo que impliquen disfunciones lingüísticas (más allá de las de orden pragmático) o con endofenotipos del trastorno de carácter específicamente lingüístico, merece la pena consignar que existirían dos loci adicionales para el autismo, situados, respectivamente, en la región 3q25-q27 (AUTS2) (Auranen et al., 2002), que también se ha relacionado con el síndrome de Asperger (vid. infra), y en la región

188

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

17q11 (o más probablemente en 17q21) (AUTS6) (Bartlett et al., 2005; Cantor et al., 2005), la cual estaría asociada preferentemente a los casos de autismo típicos del sexo masculino (Stone et al., 2004), lo que podría explicar la mayor prevalencia del trastorno entre los hombres (la proporción de afectados entre ambos sexos viene a ser de 410:1 en el caso del autismo idiopático), especialmente cuando el coeficiente intelectual es mayor (Folstein y RosenSheidley, 2001). El locus se encuentra próximo al gen SLC6A4, que codifica un transportador de serotonina y que también se ha asociado con el síndrome de Asperger (vid. supra) (Yonan et al., 2003). Seguidamente se discutirán otros genes que pueden considerarse candidatos interesantes para el autismo, si bien es preciso tener en cuenta que han sido identificados en estudios únicos, de forma que dichos resultados se encuentran, consecuentemente, pendientes de replicación. No obstante, en casi todos los casos la localización de los genes coincide con picos significativos de ligamiento sugeridos por estudios previos. Los genes más interesantes a este respecto serían los siguientes: •

El gen SLC25A12, situado en 2q31, que codifica un transportador de aspartato/glutamato mitocondrial (Ramoz et al., 2004).

•

El gen GRIK2, localizado en 6p21, que codifica la subunidad GluR6 del receptor del glutamato (Jamain et al., 2002) y cuya mutación, al menos en ratones, parece alterar la potenciación a largo plazo en el hipocampo (Contractor et al., 2001) (sobre la implicación de este gen en la enfermedad de Huntington, vid. apartado 4.5.5).

•

El gen AVPR1A, situado en 12q14-q15, que codifica el receptor de la arginina-vasopresina y que parece desempeñar un importante papel en la regulación del comportamiento social en los organismos animales empleados como modelo (Young et al., 1999).

•

El gen GLO1, situado en 6p21.3-p21.2, que codifica una glioxilasa de tipo I, encargada de la condensación de metilglioxal y de glutatión reducido para formar S-lactosil-glutatión (Ranganathan et al., 1999); la reducción de la actividad de la enzima daría lugar a una acumulación de metilglioxal en el cerebro, un compuesto tóxico que podría alterar su patrón normal de desarrollo (Junaid et al., 2004) (la existencia de niveles anormalmente elevados de la enzima se ha asociado, asimismo, con la enfermedad de Alzheimer y con la demencia frontotemporal [Chen et al., 2004a] [vid. apartado 4.6.4], así como con la ansiedad [Hovatta et al. 2005]).

Del mismo modo, el análisis de diversas aberraciones cromosómicas y, en particular, de los lugares de ruptura en diferentes casos de translocación, ha llevado a la identificación de candidatos adicionales para el autismo. Sin embargo, es preciso tener presente que este tipo de anomalías tiene, en conjunto, una incidencia muy baja dentro de la población de individuos afectados por el trastorno (en torno al 4%), de manera que en la mayoría de los autistas la secuencia de los genes identificados mediante esta estrategia es normal. Entre estos genes, que, por consiguiente, y en líneas generales, sólo parecen ser responsables de los trastornos característicos de los individuos a partir de los cuales fueron identificados, pueden destacarse los siguientes: •

El gen AUTS2 (que no corresponde al locus AUTS2), localizado en 7q11.2, está constituido por diecinueve exones y codifica una proteína de 1.259 aminoácidos que contiene dos motivos ricos en prolina. El gen se expresa fundamentalmente en el cerebro, tanto durante el desarrollo fetal como en el individuo adulto, si bien también lo hace en otros órganos ajenos al sistema nervioso central. El patrón de maduración de su ARNm es complejo, de modo que se sintetizarían, cuando menos, dos transcritos diferentes (de 7,5 kb y 8,0 kb). En el caso del cerebro fetal la expresión del gen se localiza fundamentalmente en los lóbulos frontal, parietal y temporal, mientras que parece estar ausente en el lóbulo occipital (Sultana et al., 2002).

•

El gen PAX3, situado en 2q35, codifica un factor transcripcional (Borg et al., 2003). Este gen parece intervenir en la regulación del desarrollo embrionario, expresándose, entre otros tejidos, en el cerebelo (Tsukamoto et al., 1994). Es también uno de los tres genes cuya mutación da lugar al síndrome de Waardenburg (Bondurand et al., 2000).

El síndrome de Asperger. Conviene reseñar, por último, que en lo que atañe a la caracterización molecular de las distintas variedades de autismo, los resultados más concluyentes parecen corresponder a una variante del mismo que suele denominarse síndrome de Asperger y que se considera una forma infantil más leve del trastorno (Gillber, 1998). En el síndrome de Asperger las capacidades lingüísticas del individuo aparecen bastante conservadas, mientras que son más conspicuas su incapacidad para la interacción social y el patrón repetitivo de intereses y

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

189

punto de ruptura t(17;19)

US P6

1C

cen

ZN

F2

0 06

3’ 5’

32

KI F J1 0 FL

G P D IBA KF EN ZP O 56 3 6H 07 E SL

C 25

H RN

A PF 11 S KI PA N1 AA G 09 7 09

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3’

C

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M

5’

PL

D 2

3

comportamientos que manifiesta (Veenstra-VanderWeele y Cook, 2004). Esta variante de autismo parece estar ligada al cromosoma X, encontrándose asociada preferentemente a una mutación en el gen NLGN3, localizado en Xq13.1, o en el gen NLGN4 (NLGN4X), situado en Xp22.32-p22.31. Ambos genes codifican dos neuroliginas (Jamain et al., 2003), que son moléculas relacionadas con la adhesión celular, necesarias para una correcta sinaptogénesis, ya que se unen a las neurexinas presentes en la neurona presináptica (Nguyen y Sudhof, 1997). La disfuncionalidad de estas neuroliginas puede deberse a mutaciones puntuales de la secuencia de los genes que las codifican o a deleciones de parte de las mismas, pero, en todo caso, seguramente comprometen en último término la formación, la estabilización y/o el reconocimiento de determinadas sinapsis necesarias para el desarrollo de unas habilidades comunicativas normales (Jamain et al., 2003). Además de los loci situados en el cromosoma X, también la región cromosómica 3q25-q27 (ASPG1) parece encontrarse correlacionada con el síndrome de Asperger, si bien en menor medida (Auranen et al., 2002). Algo semejante sucede con el locus 17p13 (ASPG2), donde Tentler et al. (2003) han localizado el punto de ruptura cromosómica en dos eventos de translocación recíproca detectados en dos individuos no emparentados afectados por el síndrome de Asperger. En uno de los casos el punto de ruptura se sitúa en una región de 0,7 kb comprendida entre los genes CHRNE y GP1BA, y de forma más concreta, a 0,8 kb del extremo 5’ del gen CHRNE (vid. figura 4.40). El gen CHRNE codifica la subunidad H del receptor de acetilcolina presente en las uniones neuromusculares del individuo adulto (Beeson et al., 1993). En el feto la subunidad H del pentámero es sustituida por la J; el cambio de una a otra se produce durante las dos semanas que siguen al nacimiento y es responsable del incremento de la conductancia y de la permeabilidad al Ca2+ de los canales activados por la acetilcolina (Witzemann et al., 1996). En el segundo de estos eventos de translocación el punto de ruptura se localiza en interior de la secuencia del gen USP6 (vid. figura 4.40), que codifica una protesasa dependiente de ubiquitina de función desconocida (Nakamura et al., 1992). No obstante, dentro de la región comprendida entre ambos puntos de ruptura existen diversos genes de interés (vid. tabla 4.11), que se expresan en el cerebro y/o que participan en determinadas cascadas reguladoras responsables del desarrollo cerebral, como es el caso de MINK (MINK1) (Dan et al., 2000). Aunque es cierto que en células B transformadas, procedentes de los individuos que presentaban alguna de estas dos translocaciones, el nivel de expresión de todos estos genes parece ser el mismo que en los individuos normales, no puede descartarse, en cambio, que existan algunas diferencias en su patrón de expresión en el caso concreto del tejido cerebral (Tentler et al., 2003). Un último locus para el síndrome de Asperger sería ASPG3, situado en 1q21-q22 (Ylisaukko-oja et al., 2004).

punto de ruptura t(13;17)

FIGURA 4.40 Mapa físico de la región del cromosoma 17 comprendida entre las translocaciones t(17;19) y t(13;17) y analizada por Tentler et al. (2003). Las flechas indican la posición de los dos puntos de ruptura. La localización de los genes se indica mediante recuadros coloreados en verde. En la parte superior se señalan los nombres de los genes que se transcriben en dirección al centrómero, mientras que en la parte inferior figuran los que se transcriben en sentido opuesto. Tomado de Tentler et al. (2003).

190

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Denominación del gen

Características estructurales y funcionales de la proteina codificada por el gen

MINK

El gen codifica una quinasa perteneciente a la familia GCK (quinasas del centro germinativo). En el cerebro del ratón su expresión resulta modificada durante el desarrollo postembrionario. El gen presenta un patrón de maduración alternativo, habiéndose detectado la presencia de dos transcritos diferentes (MINK1 y MINK2)

CHRNE

El gen codifica la subunidad H del receptor de acetilcolina presente en las uniones neuromusculares maduras de los mamíferos

GP1BA

El gen codifica el polipéptido D de la glicoproteína Ib de las plaquetas, una molécula implicada en su adhesión a las células subendoteliales

SLC25A11 (SLC20A4)

El gen codifica un transportador de 2-oxoglutarato presente en la membrana mitocondrial interna

DKFZP566H073

El gen codifica una proteína de función desconocida

LOC90048

El gen codifica una proteína de función desconocida que probablemente constituya el producto de un ARNm alternativo generado a partir del gen DKFZP566H073

PFN1

El gen codifica una profilina 1, una molécula que actúa como un inhibidor de la polimerización de la actina, si bien su función biológica no se conoce con precisión. En el ratón el gen se expresa abundantemente en numerosos tejidos, si bien su homólogo, PFN2, sólo presenta niveles elevados de expresión en el cerebro

EN03

El gen codifica una 2-fosfo-D-gilcerato hidrolasa específica del músculo

SPAG7

El gen codifica una proteína de función desconocida

KIAA0909

El gen codifica una proteína de función desconocida

KIF1C

FLJ10060 ZNF232 USP6

El gen codifica el miembro 1C de la familia de las quinesinas, que son proteínas con función motora dependiente de los microtúbulos. La proteína KIF1 C estaría implicada específicamente en el transporte de vesículas desde el aparato de Golgi hasta el retículo endoplasmático El gen codifica una proteína de función desconocida El gen codifica una proteína de función desconocida que presenta un motivo “en dedo de zinc” El gen codifica una proteasa dependiente de ubiquitina que se expresa en células oncogénicas de diverso origen (oncogén Tre-2)

TABLA 4.11 Características más relevantes de los genes potencialmente interesantes para el análisis molecular del síndrome de Asperger que están presentes en el fragmento del cromosoma 17 comprendido entre los puntos de ruptura de las translocaciones t(17;19) y t(13;17) analizadas por Tentler et al. (2003). Adaptado de Tentler et al. (2003).

4.6.2.

Genes localizados en el cromosoma X

El cromosoma X contiene numerosos loci interesantes que pudieran estar relacionados potencialmente con el desarrollo del lenguaje. De hecho, en este cromosoma parecen existir proporcionalmente más genes relacionados con la cognición que en los autosomas (Skuse, 2005). Por lo demás, se ha constatado en repetidas ocasiones que, en términos epidemiológicos, determinados trastornos cognitivos manifiestan una mayor prevalencia entre los individuos de sexo masculino, lo que sugiere la existencia de un patrón de herencia ligado al cromosoma X (McLaren y Brison, 1987). Se han descrito, en particular, diferentes síndromes, caracterizados de forma genérica como retrasos mentales, que están ligados este cromosoma, varios de los cuales incluyen entre sus síntomas característicos algún tipo de disfunción lingüística. Los análisis de ligamiento realizados al efecto apuntan, con

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

191

diferentes valores de significación estadística, a diversas regiones del cromosoma como las zonas que podrían contener el gen (o los genes) implicados en los mismos, si bien sólo algunas de ellas se han logrado caracterizar, con mayor o menor detalle, a nivel molecular. Entre dichos loci pueden destacarse Xp11 (Wilson et al., 1992), Xp13 (vid. infra), Xq13 (vid. infra), Xp22.1-p21.3 (vid. infra), Xp22.1-cen (vid. infra), Xq24 (Vitale et al., 2001), Xq27.3 (vid. infra) o Xq28 (vid. infra). Como suele ser habitual, este tipo de análisis de ligamiento debe contemplarse con cierta reserva, hasta el momento en que se consiga de forma efectiva la clonación y la caracterización molecular y funcional de algún gen localizado en cualquiera de las regiones cromosómicas acotadas mediante dichos análisis. Así, de los loci señalados anteriormente, únicamente en los casos de Xq13, Xp22.1-p21.3, Xp22.1-cen, Xq27.3 y Xq28 se ha logrado clonar y secuenciar los genes afectados. Por otro lado, hay que tener en cuenta que se han descrito otros síndromes que también están causados presumiblemente por la alteración de alguno o de la totalidad de los genes correspondientes a los loci anteriores, aunque también seguramente por la de otros genes aún no caracterizados, puesto que están ocasionados, en último término, por la deleción de una parte o de la totalidad del cromosoma X. En la relación que sigue se ha preferido no incluir este tipo de trastornos, puesto que su alcance, tanto a nivel molecular como fenotípico, suele ser mucho mayor (y, por consiguiente, menos concluyente). Es lo que ocurre, por ejemplo, con el síndrome de Turner, que se debe a una monosomía del cromosoma X, el cual conlleva (necesariamente) diversas alteraciones del lenguaje, del habla y/o de la capacidad de lectura (Skuse et al., 1997). A continuación se caracteriza con mayor detalle la naturaleza genotípica y fenotípica de los trastornos asociados a los loci Xq13, Xp22.1-p21.3, Xq27.3 y Xp28: •

En lo que atañe al locus Xq13, diversas investigaciones sugieren que corresponde al gen ATRX, que codifica una helicasa de tipo II (Stayton et al., 1994), la cual estaría implicada en la regulación de la expresión de determinados genes durante la interfase celular, pero, asimismo, de la segregación de los cromosomas durante la mitosis (Berube et al., 2000). La mutación del gen se ha propuesto como la causa de diversos síndromes, incluyendo el (i) de Smith-Fineman-Myers, caracterizado, entre otros síntomas, por un retraso en la adquisición de la competencia lingüística (Guion-Almeida et al., 1998; Villard et al., 2000); así como (ii) de determinadas variantes de la alfa-talasemia ligada a X que se caracterizan por la ausencia de lenguaje hablado (Villard et al., 1996).

•

Por lo que se refiere al locus Xp22.1-p21.3, Bienvenu et al. (2002) sugieren que esta región, acotada inicialmente por Claes et al. (1996) en individuos que presentaban diversas anomalías neurológicas que afectaban o anulaban el desarrollo normal del lenguaje (Frints et al., 2002), contendría una variante mutada del gen ARX, como resultado de la inserción en la secuencia del mismo de una duplicación de 24 pb. La función del gen ARX en la regulación de la migración neuronal se discutió en el apartado 3.1.

•

El caso del gen ZNF41, correspondiente al locus Xp22.1-cen, resulta igualmente interesante, desde el momento en que se trata de un gen que codifica un factor transcripcional que contiene un motivo repetido “en dedo de zinc” del tipo C2H2 (Franze et al., 1991). Aunque este gen fue clonado directamente a partir de una genoteca específica del cromosoma X, estudios posteriores han correlacionado su interrupción, debida a reordenaciones cromosómicas de diverso alcance, con determinadas variantes de un retraso mental ligado a X no sindrómico (MRX) (Shoichet et al., 2003). Como se discutió de forma pormenorizada en el apartado 4.5.2, la inactivación de un factor transcripcional de esta clase, codificado por el gen FOXP2, altera el normal desarrollo del lenguaje, aunque de una forma mucha más específica.

•

El caso del locus Xq27.3 resulta especialmente interesante, puesto que está implicado en el denominado síndrome del (cromosoma) X frágil (Harrison et al., 1983), una de las formas de retraso mental hereditario más frecuentes, que incluye entre sus síntomas característicos diversas alteraciones del habla. Los individuos afectados por este trastorno presentan un discurso perseverante (Merenstein et al., 1996), que se ha descrito como “burlón” o “infantil” (Lugenbeel et al., 1995), y que desde un punto de vista articulatorio se caracteriza por hacer uso de un tono anormalmente elevado. Schrander-Stumpel et al. (1994) han sugerido, en particular, la necesidad de considerar determinados retrasos cognitivos, incluyendo los de tipo lingüístico y los relacionados con el habla, entre los criterios que deberían ser evaluados para un correcto diagnóstico de este síndrome. En general, las mujeres afectadas presentan un fenotipo menos grave que los hombres, aunque en ambos sexos la severidad de las disfunciones cog-

192

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

nitivas se correlaciona con el grado de inactivación del cromosoma X (Sobesky et al. 1996). En la mayor parte de los casos este síndrome se debe al silenciamiento transcripcional por metilación del gen FMR1, que se produce debido a la expansión anormal de una secuencia trinucleotídica (CGG) localizada en la zona 5’ no transcrita del gen. El número habitual de repeticiones de dicho triplete oscila entre 40r25 (Kremer et al., 1991), mientras que la mayor parte de los afectados por este síndrome presenta expansiones masivas del mismo (Warren y Sherman, 2001), que se generan seguramente por un fallo en el procesamiento de los fragmentos de Okazaki durante la replicación del ADN (Gordenin et al. 1997) y que, consecuentemente, disparan los mecanismos de metilación de islas CpG (Sutcliffe et al., 1992). La proteína codificada por el gen FMR1, y ausente, por tanto, en los individuos afectados por el síndrome, modula la traducción de diversos ARNm. Después de su síntesis, esta proteína se transporta hasta el núcleo gracias al péptido señal que presenta, asociándose allí con determinadas proteínas y con una subpoblación específica de ARNm para formar complejos ribonucleoproteínicos (mRNPs), los cuales son exportados de nuevo al citoplasma, donde se asocian con los ribosomas encargados de la síntesis proteica, modulando la traducción de los ARNm a los que se encuentran unidos (Jin y Warren, 2000) (vid. figura 4.41 para más detalles). Se estima que la proteína FMR1 puede regular la expresión de hasta un 4% de los genes expresados en el cerebro (Ashley et al., 1993), de forma que, en particular, desempeñaría un papel fundamental en la modulación genética de la plasticidad neuronal (O’Donnell y Warren, 2002) durante las fases iniciales de la ontogenia, coincidiendo aparentemente con el período crítico del desarrollo sináptico en respuesta a la experiencia (Lendvai et al. 2000). La razón para ello estriba en que la proteína codificada por el gen FMR1 se localiza preferentemente en la zona sináptica, donde participaría en el correcto establecimiento y la adecuada función de las espinas dendríticas, esto es, de las protuberancias de las dendritas de las células postsinápticas en las que tienen lugar la mayor parte de las sinapsis excitatorias (Harris y Kater, 1994). Tanto los individuos afectados por este síndrome, como los ratones knockout diseñados al efecto y en los que el gen Fmr1 se ha silenciado, presentan característicamente espinas dendríticas con un tamaño y una morfología anormales (Greenough et al., 2001), lo que parece correlacionarse con la existencia de una respuesta postsináptica alterada, que debilitaría las conexiones sinápticas normales (Huber et al., 2002). Además, entre los genes cuya expresión modula la proteína FMR1 se encontrarían algunos que también estarían involucrados en la regulación de la función sináptica en las células pre- y postsinápticas (Brown et al., 2001). Por otro lado, se ha propuesto que la expresión del gen FMR1 se induciría por la llegada de glutamato a través de la ruta de transducción de señales en la que interviene el receptor de mGlu, el cual, como se ha discutido anteriormente (vid. apartado 3.3 y figura 3.18), participa en determinadas respuestas asociadas a la plasticidad neuronal (Huber et al., 2000). •

El locus Xq28 contiene, cuando menos, tres genes potencialmente relevantes en relación con los trastornos cognitivos que afectan al lenguaje: MECP2, LICAM y FLNA. El gen MECP2 y el síndrome Rett. El caso del gen MECP2, cuya alteración se ha relacionado con el síndrome de Rett (Amir et al., 1999; Wan et al., 1999), es especialmente interesante desde el punto de vista lingüístico. El síndrome de Rett consiste en un trastorno regresivo que da lugar a partir de los seis-dieciocho meses de vida a la pérdida del habla y de la capacidad de coordinación de los movimientos de las extremidades, pero que termina originando una microcefalia, una ataxia y un perfil conductual que puede describirse como autista (Veenstra-VanderWeele y Cook, 2004). Como quiera que este trastorno aparece asociado a la mutación de un gen dominante ligado al cromosoma X y localizado en Xq28, en general resulta letal en los individuos de sexo masculino. No obstante, Claes et al. (1997) han descrito la existencia de un retraso mental ligado a X que afecta únicamente a individuos de este sexo y que se caracteriza por la ausencia de lenguaje; salvo por la inexistencia de microcefalia, este síndrome presenta, en gran medida, el perfil cognitivo y lingüístico característico del síndrome de Rett (Meloni et al., 2000), y su base molecular parece ser la misma, a saber, la mutación del gen MECP2 (Meloni et al., 2000). Otros tipos de retraso mental ligados a X están asociados igualmente a una mutación del gen MECP2, como el descrito por Gendrot et al. (1999), caracterizado, entre otros síntomas por diversas anomalías en el lenguaje hablado, o el descrito por Orrico et al. (2000), quienes han constatado en los individuos analizados por ellos la existencia de un trastorno del habla y de un retraso en el desarrollo del lenguaje, que van asociados a un retraso mental más general y que son más pronunciados en el caso de los individuos masculinos, que sólo son capaces de construir oraciones sencillas (para la determinación de las causas moleculares, vid., respectivamente, Orrico et al. [2000] y Couvert et al. [2001]).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

AXÓN 1

FMRP 2

AAAAA 6

mRNP 3

AAAAA

AAAAA

4

5

7 8

DENDRITA

AAAAA 9 10

mGluR

FMRP 11

Glu

Maduración de las espinas Plasticidad sináptica

193

FIGURA 4.41 Modelo ilustrativo de la función de la proteína FMR1 en la neurona. FMR1 se trasporta al núcleo neuronal merced a la presencia en su secuencia de un péptido líder de localización nuclear (1). Una vez en el núcleo, la proteína se asocia con aproximadamente el 4% de los ARNm y con determinadas proteínas, con objeto de formar una ribonucleoproteína (RNP) de gran tamaño (2), que es transportada seguidamente fuera del núcleo gracias a un péptido líder adicional de exportación al citoplasma presente en su secuencia aminoacídica (3). Una vez en el citoplasma, el complejo formado por FMR1 y la RNP que contiene los ARNm puede asociarse con los ribosomas (4), para dar lugar a determinadas proteínas (5), que se trasportan hasta el axón (6) o las dendritas (7). Alternativamente, dicho complejo puede ser transportado directamente hacia las dendritas (8) y asociarse allí a los ribosomas para que comience la síntesis proteica, incluyendo también la de la propia proteína FMR1 (9), que se produce, en parte, en respuesta a la activación por mGlu (10). Tanto la traducción local en la zona de las dendritas, como el transporte de las proteínas hasta las mismas cuando la síntesis proteica acontece en el cuerpo neuronal, constituyen fenómenos asociados a diversos aspectos de la plasticidad sináptica y de la maduración de las espinas dendríticas (11). Tomado de O’Donell y Warren (2002).

El gen MECP2 codifica una proteína de unión a metil-CpG a través de un dominio específico (MBD) (D’Esposito et al., 1996). La metilación es el principal método de inactivación génica y la proteína MECP2 media seguramente las etapas reguladoras subsiguientes al proceso de metilación en sí, que son también necesarias para la consecución de la represión génica (Nan et al., 1996). Para ello, y merced a un segundo dominio estructural (TRD), la proteína se asocia a un complejo correpresor, que contiene un represor transcripcional y diversas desacetilasas de histonas, las proteínas responsables de la organización estructural de las fibras cromatínicas (Nan et al., 1998). La desacetilación de las histonas provoca la condensación de la cromatina y, por tanto, la inactivación de los genes localizados en la zona afectada. La expresión de una variante mutada del gen MECP2 da lugar a una proteína truncada que favorece una hiperacetilación de la lisina 16 de la histona H4, originando probablemente la sobreexpresión de determinados genes diana (Wan et al., 2001). Resulta especialmente interesante el hecho de que el patrón temporal de expresión del gen MECP2 en el ser humano se correlaciona positivamente con el proceso de maduración del sistema nervioso central. Así, en el caso concreto del córtex cerebral, la proteína MECP2 está presente en la mayoría de las neuronas, pero no en las células gliales, y su abundancia va cambiando conforme se produce la maduración de las distintas capas corticales (Shahbazian et al., 2002). De todas formas, se ha pro-

194

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

puesto que, antes que en el propio proceso de desarrollo del cerebro, esta proteína participaría preferentemente en la regulación de la estabilidad cerebral, dado que (i) el gen sólo parece expresarse cuando la neurona ha alcanzado un determinado grado de madurez (Shahbazian et al., 2002) y (ii) en los ratones en los que una de las dos copias del gen se ha silenciado mediante knockout los síntomas anómalos únicamente aparecen una vez que alcanzan la madurez (Guy et al., 2001). Diversas evidencias parecen confirmar además que el gen MECP2 es uno de los implicados en el control de la plasticidad neuronal (Chen et al., 2003), de ahí su importancia para la regulación de la emergencia de determinadas capacidades cognitivas en respuesta a la experiencia. Por lo que se refiere específicamente a la ontogenia del lenguaje, desde el momento en que determinadas mutaciones del gen MECP2 dan lugar a variantes del síndrome de Rett en las que el habla se preserva, mientras que en otras el lenguaje está ausente por completo (De Bona et al., 2000; Uchino et al., 2001), el análisis molecular de los diversos subtipos del mismo permitiría potencialmente establecer una correlación entre la funcionalidad de una proteína reguladora de la plasticidad neuronal y (el patrón de) la emergencia del lenguaje (vid. figura 4.42). En lo que atañe a las restantes manifestaciones fenotípicas del síndrome, el resultado de este tipo de correlaciones ha sido tanto positivo (cf. por ejemplo, Pan et al., 2002) como negativo (cf., por ejemplo, Nielsen et al., 2001). En lo que concierne específicamente al lenguaje, De Bona et al. (2000) han descrito diversos casos clínicos de la variante del síndrome en la que se conserva el habla; en estos casos se detecta en la secuencia del gen la presencia de pequeñas deleciones (de un tamaño variable, que oscila entre las 41 y las 44 pb), las cuales darían lugar a una terminación prematura de la traducción del gen, de forma que la proteína MECP2, presentaría únicamente 404 aminoácidos, si bien los catorce o quince últimos serían diferentes a los existentes en la proteína normal. No obstante, es preciso reconocer que la naturaleza, la localización celular y las características funcionales de estas variantes mutadas de la proteína serían muy parecidas a las que presentan las proteínas sintetizadas por los individuos que manifiestan un cuadro clásico de la enfermedad. Por su parte, Zappella et al. (2001) han constatado que un porcentaje significativo de los casos de la variante del síndrome de Rett en la que se conserva (hasta cierto punto) el lenguaje parece deberse a la presencia de mutaciones específicas del gen MECP2 que implican (i) una sustitución puntual en la secuencia aminoacídica de la proteína o (ii) una terminación prematura de la traducción que afecta únicamente a la porción carboxiloterminal de la misma. En cambio, las mutaciones que dan lugar a una terminación prematura que afecta a las regiones más próximas a la porción aminoterminal de la proteína parecen anular por completo la capacidad lingüística del individuo. Conviene precisar que, en el contexto clínico del estudio realizado por estos autores, por capacidad lingüística limitada se entiende una competencia lingüística que se reduce, de hecho, a la capacidad de utilizar palabras aisladas o pseudooraciones constituidas por dos elementos, y que equivaldría, por tanto, a la característica de los niños de alrededor de dos años de edad. Con todo, el análisis más completo a este respecto realizado hasta la fecha ha sido el llevado a cabo por Uchino et al. (2001), quienes han evaluado diversos parámetros lingüísticos en los individuos afectados por el síndrome, como la extensión y la composición del inventario léxico, su capacidad sintáctica y el patrón ontogenético de aparición (y desaparición) del lenguaje. La conclusión más importante de estos investigadores ha sido la de que casi la mitad de los pacientes afectados por el trastorno carecen de lenguaje hablado y, del resto, sólo alrededor del 15% presenta una mínima capacidad sintáctica, que les permite construir pseudooraciones formadas únicamente por dos palabras. Por otro lado, en ningún caso el vocabulario supera los cuarenta elementos, cuyos significantes, desde el punto de vista fonético, estarían además constituidos preferentemente por consonantes bilabiales. En general, el mayor grado de competencia lingüística alcanzado se correlaciona positivamente con una mayor precocidad en el desarrollo de la misma. Desde el punto de vista molecular, las mutaciones que afectan a los dominios funcionales de la proteína (MBD y TRD) suelen llevar aparejadas la inexistencia de lenguaje o una limitación mucho más acentuada del mismo (vid. figura 4.42). No obstante, resulta preciso señalar que una misma mutación puede dar lugar a un fenotipo diferente en distintos individuos en lo que concierne a su competencia lingüística. Así, por ejemplo, la mutación R168X (vid. figura 4.42), que implica una terminación prematura de la traducción y, consecuentemente, la síntesis de una proteína truncada que carece del dominio TRD, aparece en individuos sin lenguaje, pero también en otros que han adquirido un cierto inventario léxico. Del mismo modo, la terminación prematura de la traducción en el aminoácido 294 (mutación R294X), que deja prácticamente intactos los dos dominios funcionales de la proteína, se detecta en individuos que presentan ciertos rudimentos de lenguaje, pero que se diferencian, no obstante, por su capacidad sintáctica (vid. figura 4.42).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

195

137As pFS-138X 207Val FS-235X 269Ala FS-288X F155 S S218S

E397K

R133C R106W

T158M R168X

Amir et al., 1999 Wan et al., 1999

S435S

R255X R306C

100pb

MECP2

5’

3’

P56P

A201V R133C T158M R168X G232A

P302H

P376S

T442T

P294X R270X

Datos del SNCC

P251L P306C 201GlyFS-235X 269AlaFS-288X Región codificadora Regiones 5’ y 3’ no traducidas Dominio MBD Dominio TRD

Oraciones de dos palabras

Deleción (34bp) Deleción (388bp)

Palabras aisladas Ausencia de lenguaje

Deleción (259bp) Deleción (154bp)

FIGURA 4.42 Correlaciones genotipo-fenotipo en el caso del gen MECP2. En la imagen se muestra la localización de las mutaciones que afectan a la región codificadora del gen, así como el perfil lingüístico de los individuos que las presentan. SNCC se refiere al grupo clínico procedente del Segawa Neurological Clinic for Children. Tomado de Uchino et al. (2001).

El gen MECP2 y otros trastornos cognitivos ligados a X. Es preciso señalar, por último, que el análisis molecular ha llevado a ampliar el espectro fenotípico que incluye alteraciones del lenguaje asociado a la mutación del gen MECP2, hasta incluir otros trastornos adicionales al síndrome de Rett, como determinados retrasos mentales ligados a X (Meloni et al., 2000) o ciertas formas de autismo (Carney et al., 2003). Causas moleculares de las variantes atípicas del síndrome de Rett. Se ha sugerido, por otro lado, que algunas variantes atípicas del síndrome de Rett podrían obedecer a otras causas moleculares, en particular, a la mutación de los genes CDKL5 y NTNG1. En el caso del gen CDKL5, los trastornos cognitivos asociados a su mutación, descritos por Tao et al. (2004), Weaving et al. (2004) y Scala et al. (2005), incluyen entre sus síntomas característicos un retraso mental (que puede ir de leve a grave), un desarrollo anormal del lenguaje y, en ocasiones, la existencia de ecolalia y de una falta de espontaneidad en el discurso, lo que ha llevado a que dichos trastornos se hayan diagnosticado en ocasiones como autismo. En otros casos, en cambio, los individuos en los que el gen se encuentra mutado alcanzan un cierto grado de comprensión lingüística o incluso un desarrollo significativo de las capacidades verbales. Lo cierto es que, una vez más, los síntomas varían en función de la etiología molecular precisa del trastorno (deleciones de tripletes, mutaciones que causan una terminación prematura de la traducción, mutaciones que provocan un cambio en la fase de lectura, mutaciones que dan lugar a una modificación de ciertos determinantes necesarios por la maduración del ARNm). El gen CDKL5, situado en Xp22, codifica una proteínquinasa dependiente de ciclina homóloga a las serín-treonín proteínquinasas (Montini et al., 1998). El gen presenta un patrón de maduración alternativa, de manera que uno de los transcritos (el II, en particular, que contiene los exones 1a y 1b) se expresa preferentemente en el cerebro durante el desarrollo, mientras que el otro (denominado I, el cual contiene el exón 1) lo hace en la mayoría de las células del organismo (Kalscheuer et al., 2003). La mutación de este gen también se ha correlacionado con otros trastornos cognitivos ligados al cromosoma X, en particular con el denominado síndrome de West ligado a X (Foldvary-Schaefer y Wyllie, 2003; Kals-

196

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

cheuer et al., 2003). Por lo que se refiere al gen NTNG1, se ha sugerido que podría estar afectado en un paciente diagnosticado de síndrome de Rett que presentaba una translocación de novo balanceada (1,7) (p13.3,q31.3), el cual era incapaz de hablar por completo a los cuatro años de edad (aunque había sido capaz de emitir algunas palabras, como “papá” y “mamá”, a los trece meses) (Borg et al. 2005); no obstante, en general este gen no suele aparecer mutado en la variante convencional del síndrome (Archer et al., 2006). El gen NTNG1, localizado en 1p13.3, codifica una netrina, la cual, al igual que sucede con otros miembros de la familia a la que pertenece, podría estar involucrada en la regulación del crecimiento axonal durante el desarrollo del sistema nervioso (Nakashiba et al., 2000), probablemente formando parte del receptor NGL-1, encargado específicamente de la regulación del crecimiento de los axones talamocorticales, que son axones que conectan el tálamo con el córtex haciendo escala en el cuerpo estriado (Lin et al., 2003). El gen se caracteriza, asimismo, por presentar un patrón de maduración alternativa, de manera que parecen sintetizarse diversas isoformas de la proteína, de las que hasta un total de cuatro (G1c, G1d, G1a, y G1e) se localizan de forma abundante en el cerebro y sólo una (G1c) lo hace en el riñón (Meerabux, 2005). El patrón de expresión del gen difiere también en los tejidos cerebrales fetales en relación con los adultos (Meerabux, 2005). Otros genes de interés localizados Xq28. En Xq28 también se encuentra localizado el gen L1CAM, que codifica una proteína de membrana que interviene en el reconocimiento neurona-neurona (Hlavin y Lemmon, 1991; Kobayashi et al., 1991) y que podría desempeñar diversas funciones reguladoras, en particular, de la proliferación de las dendritas durante el desarrollo, de la migración neuronal, del crecimiento de los axones, de la sinaptogénesis, de la mielinización, de la supervivencia neuronal o de la potenciación a largo plazo (Kenwrick et al., 2000). La mutación del gen da lugar a una gran diversidad de fenotiposa anómalos, caracterizados, en general, por la agenesia del cuerpo calloso (Jouet et al., 1994; Fransen et al., 1995), si bien uno de los más típicos es el que se conoce clínicamente como síndrome MASA (un acrónimo que, en inglés, designa las principales peculiaridades del trastorno: retraso mental, afasia, andar cansino arrastrando los pies y pulgares adducidos) (Bianchine y Lewis, 1974), caracterizado, entre otros síntomas, por una afasia y/o un retraso en la emergencia del habla (Bianchine y Lewis, 1974; Winter et al., 1989). Muy próximo al gen L1CAM se localiza el gen FLNA, que codifica una filamina-1, una fosfoproteína implicada en el establecimiento de reacciones cruzadas entre los filamentos de actina, la cual parece ser necesaria para la regulación del movimiento celular; de hecho, los niveles de expresión del gen son particularmente elevados durante el desarrollo del córtex cerebral, por lo que la proteína FLNA podría resultar esencial, en particular, para la correcta regulación de la migración de las neuronas hasta el córtex durante la embriogénesis (Fox et al., 1998). La mutación del gen es letal en los individuos de sexo masculino, mientras que en los de sexo femenino da lugar a la denominada heterotopía periventricular (Fox et al., 1998), caracterizada, entre otros síntomas, por la existencia de un leve retraso mental (Sheen et al., 2005). En estos individuos suele detectarse, asimismo, la presencia de nódulos en la región periventricular, que están formados por neuronas altamente diferenciadas que se orientan de modo anómalo en múltiples direcciones (Eksioglu et al., 1996). Conviene reseñar finalmente que el análisis de las aberraciones que afectan al cromosoma X constituye una herramienta particularmente productiva para la dilucidación de la influencia del patrón de imprinting sobre determinados caracteres cognitivos, incluyendo el lenguaje. Un caso particularmente interesante en este sentido es el del síndrome de Turner, que, como se apuntó anteriormente, está causado por la deleción parcial o más frecuentemente, completa, de este cromosoma. Los individuos afectados por el síndrome presentan un nivel de inteligencia general normal, si bien suelen manifestar, asimismo, problemas de adaptación social; lógicamente, el alcance del fenotipo depende de la extensión de la monosomía, aunque también de la procedencia (paterna o materna) del cromosoma X (Ranke y Saenger, 2001). En general, la presencia del cromosoma paterno asegura una mayor competencia lingüística y unas funciones ejecutivas más eficaces (Skuse et al., 1997). En consecuencia, se ha propuesto la existencia en este cromosoma de uno o más loci relevantes para el lenguaje y la interacción social sometidos a imprinting (Skuse et al., 1997), lo que explicaría, por otro lado, la mayor vulnerabilidad de los individuos de sexo masculino a la aparición durante el desarrollo de trastornos del lenguaje y del habla, de dislexia y de trastornos de la interacción social como el autismo (Skuse et al., 1997). Hasta el momento no ha sido posible identificar ningún gen concreto a este respecto, si bien en el ratón se han caracterizado hasta tres genes diferentes implicados en el desarrollo del cerebro cuyos alelos paternos están sometidos a represión transcripcional (Raefski y O’Neill, 2005), uno de los cuales, Xlr3b, parece intervenir específicamente en la regulación del comportamiento (Davies et al., 2005).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

4.6.3.

197

Genes localizados en el cromosoma 7

Como se discutió en el apartado 4.5, en el cromosoma 7 se han localizado diversos genes relacionados (al parecer de forma bastante específica) con el lenguaje (Ramsay, 2000), siendo FOXP2 el más importante de ellos (vid. específicamente el apartado 4.5.2.3). No obstante, además de los ya caracterizados hay que destacar la existencia en este cromosoma de los siguientes genes: •

El el gen SGCE, localizado en 7q21, codifica el componente H del complejo proteínico transmembrana DGC (complejo distrofina-glicoproteína), que participa en la unión del citoesqueleto a la matriz extracelular. Aunque este complejo es especialmente importante en el caso de las células musculares, también resulta necesario para el desarrollo embrionario y para garantizar la integridad de tejidos no musculares (Ettinger et al., 1997); de hecho, el gen SGCE, a diferencia de los que codifican otros sarcoglicanos, se expresa en todos los tejidos del cuerpo (McNally et al., 1998). DeBerardinis et al. (2003) han descrito la asociación de un complejo fenotipo, que incluye entre sus síntomas distintivos una forma de distonía, microcefalia y un retraso en la emergencia del lenguaje, con la deleción de un fragmento del cromosoma 7 que abarca el locus correspondiente a este gen, si bien no puede descartarse que, dado el tamaño del fragmento ausente, haya podido verse también afectado algún gen contiguo. No obstante, se han descrito otras mutaciones del gen que dan lugar a diversas formas de distonías, que se traducen en un déficit en el control motor y que comprometen la capacidad de llevar a cabo movimientos secuenciales y coordinados, o bien, que provocan movimientos incontrolados. Además, dichas distonías suelen ir asociadas a diversas alteraciones de las funciones cognitivas, que se manifiestan a menudo como trastornos psiquiátricos de diferente índole (Zimprich et al., 2001).

•

El gen RELN, que se localiza en 7q22 (D’Arcangelo et al., 1995), se expresa en el cerebro durante el desarrollo fetal, pero también lo hace después del nacimiento, especialmente en el cerebelo (DeSilva et al., 1997). Ya se ha discutido en detalle la posible relación de este gen con el autismo (vid. apartado 4.6.1), como también el papel de la proteína RELN (y de su ortóloga en el ratón) en la regulación de la migración neuronal a larga distancia desde los focos proliferativos durante el desarrollo del córtex, así como la aparición de lisencefalías (que en muchos casos comprometen el normal desarrollo del lenguaje) asociadas a la mutación de este gen, como ocurre con la de Norman-Roberts, descrita por Hong et al. (2000), caracterizada por la existencia de malformaciones graves en el cerebelo, el hipocampo y el tronco del encéfalo (vid. apartado 3.1).

•

La mutación del gen CNTNAP2 da lugar al denominado síndrome de displasia cortical y epilepsia focal, caracterizado por una regresión de las capacidades lingüísticas que comienza durante los primeros años de vida y que va acompañada de hiperactividad, agresividad y de un retraso mental (Strauss et al., 2006). Desde el punto de vista neurológico este síndrome suele manifestarse por la presencia de convulsiones, de una relativa macrocefalia y de una displasia cortical (Strauss et al., 2006). Al menos en el caso del lóbulo temporal, el síndrome parece llevar aparejada, asimismo, la existencia de anomalías en el patrón de migración de las neuronas y en la estructura de las mismas, así como una astrogliosis (Strauss et al., 2006). El gen CNTNAP2 está localizado en 7q35-q36 y codifica una proteína de la familia de las neurexinas, que son moléculas transmembrana implicadas en la interacción célula-célula en el sistema nervioso, las cuales parecen participar específicamente en la estabilización de la localización de determinados canales de K+ (en concreto, los de tipo Kv1.1) situados en la región yuxtaparanodal de los axones, contribuyendo, de esta manera, a su diferenciación local, que da lugar a la aparición de diferentes subdominios funcionales en los mismos (Poliak et al., 1999). El gen se expresa fundamentalmente en el cerebro y en la médula espinal, si bien presenta un patrón de maduración alternativa, de forma que a nivel cerebral parecen existir dos ARNm diferentes, de 9 kb y 10 kb, respectivamente. El de menor tamaño predomina en la médula espinal, el cuerpo calloso, la sustancia negra y el núcleo caudado, mientras que en el cerebelo, los lóbulos occipital, frontal y temporal, el putamen, la amígdala y el hipocampo parecen existir niveles semejantes de ambos transcritos (Poliak et al., 1999). En la rata la proteína codificada por el gen se localiza preferentemente en el soma neuronal y en las dendritas, así como en determinados segmentos de los axones mielinizados (Poliak, 1999).

•

El denominado síndrome de Coffin-Siris (también conocido como síndrome del quinto dedo) (Coffin-Siris, 1970) se ha correlacionado en determinados individuos con la existencia de translocaciones cromosómicas

198

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

balanceadas que afectan a la región 7q32-q34 [t(1,7)(q21.3,q34) en McPherson et al. [1997] y t(7,22)(q32,q11.2) en McGhee et al. [2000]). Este síndrome se caracteriza, entre otros síntomas, por la presencia de un retraso mental moderado, que en ocasiones implica una ralentización de la emergencia del lenguaje, si bien en algunos individuos la ontogenia lingüística parece terminar completándose normalmente (Swillen et al., 1995). Desde el punto de vista neuroanatómico, el síndrome se caracteriza, entre otras peculiaridades, por la existencia de anomalías estructurales en el prosencéfalo (DeBassio et al., 1985). Este trastorno parece tener un patrón de herencia autosómica recesiva (Levy y Baraitser, 1991). Duplicaciones en el cromosoma 7. El análisis de determinados procesos de reorganización que han tenido lugar en el cromosoma 7 ha permitido, por otro lado, corroborar el papel fundamental que desempeña la dosis génica en el adecuado desarrollo de los circuitos neuronales implicados en el procesamiento lingüístico. Como se discutió de forma pormenorizada en el apartado 4.5.2, la reducción de los niveles del transcrito (o transcritos) correspondiente(s) al gen FOXP2 afecta de forma sustancial a las capacidades lingüísticas (tanto expresivas como receptivas) y oromotoras del individuo. Se ha comprobado, del mismo modo, que el incremento de la dosis de determinados genes localizados en este cromosoma parece tener un efecto crucial sobre el lenguaje. La existencia, en particular, de duplicaciones extensas de la región 7q10-q11.2 (en las que el fragmento duplicado adopta la forma de un anillo cromosómico supernumerario) da lugar, característicamente, a un déficit en el componente expresivo del lenguaje, que suele ir acompañado de distintos problemas articulatorios, si bien en los individuos afectados por este tipo de duplicación sólo suele advertirse un retraso mental leve o moderado. Así, por ejemplo, Tan-Sindhunata et al. (2000) han descrito hasta tres casos de este tipo pertenecientes a una misma familia. Al margen de diversas alteraciones de la morfometría cefálica, los tres individuos afectados presentaban diversos problemas de índole lingüística. La madre, con un coeficiente intelectual bajo, pero dentro del rango normal, manifestaba problemas expresivos de carácter articulatorio, aunque con una etiología desconocida, por cuanto no se debían a la existencia de malformaciones en la cavidad bucofaríngea, como un paladar hendido o una úvula bífida. La hija mayor, que sí contaba con una úvula bífida, adolecía de un significativo retraso en el desarrollo del habla, de forma que a los cuatro años de edad apenas si era capaz de pronunciar unas pocas palabras, a pesar de la terapia foniátrica recibida. A los nueve años su coeficiente verbal era tan sólo de 57 según la WISC-R (versión revisada de la Escala Intelectual de Wechsler para Niños; del inglés Wechsler Intelligence Scale for Children [Wechsler, 1976]), mientras que el no verbal ascendía a 73, indicando, por consiguiente, la existencia de un retraso mental leve. A los diez años de vida sus problemas expresivos persistían, siendo normal en ella, no obstante, la morfología cerebral. Finalmente, el hijo pequeño, que tampoco presentaba un paladar hedido o una úvula bífida, manifestaba igualmente un ligero retraso psicomotor, así como un importante retraso en el desarrollo del habla, de forma que a los tres años de vida sólo lograba pronunciar, de forma defectuosa, unas pocas palabras. Por su parte, Velagaleti et al. (2002) han descrito el caso de un individuo afectado por un déficit leve de naturaleza motora y un retraso mental entre leve y moderado (con un coeficiente intelectual de 69 a los doce años), el cual presentaba, asimismo, un importante retraso en el desarrollo del lenguaje hablado, si bien era capaz de comunicarse mediante gestos y elementos tomados de la lengua de signos; por el contrario, el componente lingüístico receptivo parecía haber alcanzado un mayor grado de desarrollo. En este caso la región duplicada correspondía igualmente al fragmento 7q10-q11.2. Por último, Lichtenbelt et al. (2005) han descrito un caso adicional de este tipo, en el que el fragmento duplicado, de origen materno, corresponde a la región 7q10-q11.23 (con un tamaño estimado de entre 11,9 Mb y 21,5 Mb), el cual contiene presumiblemente cuarenta y tres genes de función biológica conocida, trece pseudogenes, un gen parcial y ciento diecisiete secuencias potencialmente codificadoras. Entre los síntomas asociados a esta duplicación cabe mencionar la existencia de un ligero retraso motor, así como un déficit considerable en el componente expresivo del lenguaje, de modo que a los tres años de edad la capacidad expresiva del individuo en cuestión equivalía a la de un niño de un año y seis meses; en cambio, el componente receptivo se veía mermado en menor grado, de forma que a esa edad sólo se advertía un retraso de cinco meses según el test de Reynell (Reynell y Gruber, 1990); por su parte, el coeficiente intelectual no verbal era normal y no se apreciaban trastornos de índole auditiva. A los cuatro años de vida el individuo afectado sólo era capaz de pronunciar algunas palabras; si bien la terapia lingüística condujo a un incremento del vocabulario, los problemas articulatorios persistieron. Lichtenbelt et al. (2005) sugieren que entre los distintos genes existentes en la región 7q10-q11.23, los más relevantes, en tanto que sus productos parecen intervenir

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

199

en el desarrollo y el funcionamiento del cerebro, serían cuatro, de forma que la presencia de una copia adicional de alguno de estos genes (o de los cuatro) inhibiría durante el desarrollo cerebral la normal axonogénesis en determinadas regiones implicadas en el procesamiento del lenguaje (fundamentalmente en los procesos de generación de palabras y oraciones) (conviene precisar que, con la excepción de CALN1, todos estos genes están contenidos específicamente en el fragmento de 1,5 Mb de la región 7q11.23 al que se hace referencia seguidamente (vid. respectivamente apartado 4.7 e infra) el cual está relacionado, asimismo, con el síndrome de Williams-Beuren y con diversos trastornos lingüísticos de índole eminentemente expresiva: •

El gen STX1A codifica una proteína de 288 aminoácidos (Zhang et al., 1995) que parece interactuar con otras proteínas en la regulación de la exocitosis de los neurotransmisores dependiente de Ca2+. Así, STX1A constituye, junto con SNAP25 y la sinaptobrevina, el denominado complejo SNARE, que promueve la exocitosis de las vesículas sinápticas en los terminales de la neurona presináptica (Hu et al., 2003a; Pobbati et al., 2006). Mientras que las dos primeras proteínas son componentes de la membrana plasmática celular, la sinaptobrevina es un constituyente de la membrana de la vesícula sináptica. La unión de la proteína UNC13 a la forma soluble de STXA1 provoca un cambio conformacional en la misma que permite su interacción con las restantes proteínas del complejo SNARE (Richmond et al., 2001), si bien el Ca2+, y al margen de otras proteínas auxiliares que pudieron intervenir en el proceso, parece desempeñar también un papel fundamental en el mismo, al promover la aposición de las membranas plasmática y vesicular (Hu et al., 2002). Durante el desarrollo embrionario el gen STX1A se expresa en la médula espinal y en los ganglios raquídeos dorsales, mientras que en la etapa adulta lo hace en gran parte del cerebro, detectándose los niveles de expresión más elevados en el cerebelo y en el córtex cerebral, fundamentalmente en los lóbulos frontal, temporal y occipital, donde la proteína parece concentrarse principalmente en la capa molecular del córtex, siendo menos abundante en la granulosa (Zhang et al., 1995; Botta et al., 1999). En el individuo adulto el gen también se expresa en el músculo esquelético, el páncreas, la próstata, el riñón y el pulmón (Botta et al., 1999; Naren et al., 2000). La sobreexpresión del gen reduce in vitro el proceso de crecimiento de las neuritas inducido por el factor de crecimiento nervioso (NGF) (Zhou et al., 2000).

•

El gen CYLN2 codifica una proteína que contiene dos motivos estructurales implicados en la unión a microtúbulos, habiéndose sugerido que participaría en la interacción entre diversos orgánulos celulares y el citoesquelto celular, y en particular, en el transporte de endosomas a lo largo de los microtúbulos (Hoogenraad et al., 1998; Hoogenraad et al., 2000). En el ratón el gen ortólogo se expresa en diversos tejidos, incluyendo el riñón y el pulmón, si bien los niveles más elevados de transcrito se detectan en el cerebro (Hoogenraad et al., 2002). De todos modos, los análisis transcripcionales y traduccionales más precisos se han realizado en el caso de la rata. En este organismo el transcrito del gen se detecta en el cerebelo, el hipocampo, el córtex piriforme y el córtex cerebral, mientras que los análisis inmunoquímicos también señalan la presencia de la correspondiente proteína en las neuronas de la oliva inferior, además de en aquellas que forman parte de las zonas donde se ha constatado la expresión del gen (Hoogenraad et al., 2002). En estas neuronas la proteína parece concentrarse fundamentalmente en el cuerpo lamelar dendrítico, un orgánulo que se localiza principalmente en los apéndices bulbares de las dendritas de aquellas neuronas que establecen sinapsis dendrodendríticas (De Zeeuw et al., 1997). En la especie humana se ha constatado la existencia de un proceso de maduración alternativa del gen, que da lugar a dos transcritos diferentes, los cuales originan sendas isoformas proteínicas de 1.046 y 1.011 aminoácidos. La hemicigosis del gen provoca en el ratón síntomas similares a los característicos del síndrome de Williams-Beuren (vid. apartado 4.7), incluyendo diversas anomalías cerebrales, la disfunción del hipocampo (en particular, de los procesos de formación de la memoria característica de esta estructura) y determinados problemas de coordinación motora, así como un incremento del volumen ventricular (Hoogenraad et al., 2002; Van Hagen et al., 2007). La sobreexpresión del gen da lugar, por su parte, a la formación de haces microtubulares anómalos (Hoogenraad et al., 2000), contribuyendo seguramente a inhibir el proceso de extensión de las neuritas.

•

El gen CALN1 está constituido por cinco exones y codifica una proteína de 219 aminoácidos, que presenta una cierta homología con la calmodulina y en la que se localizan diversos motivos potenciales de unión a Ca2+ (Wu et al., 2001). La expresión del gen parece dar lugar a un único transcrito de 9,5 kb, cuya localización se restringe al tejido cerebral, principalmente al cerebelar (Wu et al., 2001). En el ratón el gen no se expresa hasta las etapas más tardías del desarrollo embrionario; en la etapa adulta su expresión se detecta fundamentalmente en el cerebelo, el hipocampo, el cuerpo estriado y el córtex cerebral, si bien los niveles más elevados del transcrito corres-

200

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

ponden a la capa granular del giro dentado del hipocampo y a la capa granular del córtex cerebelar (Wu et al., 2001). Se ha sugerido que la presencia de una copia adicional del gen podría alterar el normal crecimiento de las neuritas (Lichtenbelt et al., 2005), por cuanto este proceso depende del incremento transitorio de la concentración intracelular de Ca2+ en los conos de crecimiento de las mismas (Spira et al., 2001; vid. figura 3.10). •

El gen LIMK1 consta de dieciséis exones y codifica una proteína caracterizada por la presencia de dos dominios de tipo LIM en su extremo aminoterminal (este dominio, rico en cisteína, contiene a su vez dos motivos en “dedo de zinc”, que participarían en la interacción con otras proteínas), así como un dominio con actividad proteín quinasa en su porción carboxiloterminal (Mizuno et al., 1994; Bernard et al., 1996). En el ratón el gen ortólogo se expresa durante el desarrollo embrionario en el sistema nervioso central, incluyendo el córtex cerebral, la médula espinal y los nervios craneanos; en el estadio adulto, la expresión del gen se detecta, entre otros lugares, en el córtex y en la médula espinal (Proschel et al., 1995). Se cree que la proteína LIMK1 forma parte de una cadena de transducción de señales citoplasmática involucrada en la regulación del desarrollo del cerebro (Tassabehji et al., 1996), y en particular, de la que depende de la proteína Rho (vid. figura 3.10), la cual parece estar implicada en la modulación de la despolimerización de la actina del citoesqueleto celular (Maekawa et al., 1999), probablemente en los precursores neuronales, como sucede en el caso de la rata (Geneste et al., 2002); no obstante, se ha sugerido, asimismo, que la proteína LIMK1 también podría intervenir a nivel nuclear en determinados procesos reguladores relacionados con la ciclina D1 (Roovers et al., 2003). En la rata la inhibición de la traducción del ARNm correspondiente al gen por parte de un microARN específico situado en el compartimento sinaptodendrítico inhibe, a su vez, el normal desarrollo de las espinas dendríticas de las células postsinápticas del hipocampo implicadas en sinapsis de carácter excitatorio, de ahí que se haya sugerido que el gen LIMK1 intervendría en el establecimiento y en la consolidación de las sinapsis, así como en la regulación de la plasticidad neuronal (Schratt et al., 2006). De hecho, los ratones knockout generados al efecto muestran importantes anomalías estructurales y funcionales, que afectan fundamentalmente a las espinas sinápticas, y que, entre otras alteraciones, dan lugar a un incremento de la potenciación a largo plazo en el hipocampo, y a nivel conductual, a un déficit en el aprendizaje espacial (Meng et al., 2002). Este hecho resulta especialmente significativo, teniendo en cuenta que los problemas de índole visuoespacial son una característica fenotípica distintiva del síndrome de Williams-Beuren (vid. apartado 4.7), mientras que están ausentes en el caso de la duplicación de la región 7q11.23 descrita por Somerville et al., (2005) (vid. infra). La sobreexpresión de determinadas porciones de la proteína LIMK1 inhibe el proceso de crecimiento de las neuritas inducido por el NGF (Birkenfeld et al., 2001), mientras que en el pollo se observa, además, una inhibición de la motilidad de los conos de crecimiento de las mismas (Endo et al., 2003).

En todo caso, los resultados más interesantes a este respecto corresponden a la duplicación de un fragmento de alrededor de 1,5 Mb situado en la región 7q11.23 del cromosoma 7 materno, que coincide exactamente con el que resulta delecionado en el síndrome de Williams-Beuren (vid. figura 4.43A y apartado 4.7), y cuyos efectos fenotípicos son, en gran medida, antagónicos a los característicos de este trastorno (vid. apartado 4.7 y figuras 4.50, 4.51 y 4.52), especialmente en lo concerniente al perfil lingüístico y a las capacidades visuoespaciales (Somerville et al., 2005; Berg et al., 2007). La particular inestabilidad de este fragmento se debe a la circunstancia de que está flanqueado por dos regiones cuya secuencia es muy parecida, denominadas “repeticiones de bajo número de copia” (LCRs, del inglés low copy repeats) (Bayés et al., 2003). Sea como fuere, el rasgo fenotípico más destacado en los pocos individuos descritos hasta la fecha que presentan esta duplicación es la existencia de un retraso particularmente acentuado en el desarrollo de las capacidades lingüísticas de índole expresiva (Somerville et al., 2005; Kriek et al., 2006; Torniero et al., 2006; Berg et al., 2007). El primer caso de este tipo en ser caracterizado a nivel fenotípico y molecular fue el del individuo analizado por Somerville et al., (2005). Conviene señalar que, si bien a este individuo le fue diagnosticado a los cuatro años y dos meses de edad un trans, así como un leve retraso cognitivo, una dismetría muy leve y ciertas dificultades de índole motora, algunas de estas características también estaban presentes en otros miembros de la familia en los que no se había producido la duplicación de esta región (en particular, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el ligero retraso mental), lo que sugiere que el efecto de la deleción es eminentemente lingüístico (Somerville et al., 2005; vid. tabla 4.12). El proceso anómalo de adquisición del lenguaje, diagnosticado como una apraxia verbal ligada al desarrollo, parece, consecuentemente, afectar en mayor medida al componente lingüístico

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje Afectado

No afectado

Capacidad verbal

65

93

Razonamiento no verbal

65

70

Habilidad espacial

70

68

Capacidad conceptual general

62

73

Compuesto no verbal especial

65

67

Componente receptivo (según PPVT-IIII)

82

106

Componente receptivo (según EVT)

40

104

201

Capacidades cognitivas (según las Escalas de Habilidades Diferenciales)

Vocabulario

TABLA 4.12 Evaluación de las capacidades cognitivas y lingüísticas (expresivas y receptivas) de los individuos afectados por la duplicación de la región cromosómica 7q11.23 (I). Una parte del análisis se llevó a cabo utilizando las Escalas de Habilidades Diferenciales (DAS, del inglés, Differential Ability Scales) (Elliot, 1990), que permiten obtener información relevante acerca de la competencia cognitiva del niño en diversas áreas intelectivas. La prueba consta de seis subtest básicos, que se agrupan en tres categorías fundamentales: los destinados a evaluar el componente verbal de la cognición, los que determinan la capacidad de razonamiento no verbal y los que examinan las capacidades cognitivas de índole espacial. El valor adicional que se denota en la tabla como “capacidad conceptual general” se calcula a partir de los resultados obtenidos en los seis subtest básicos y equivale al coeficiente intelectual, mientras que el que se designa como “compuesto no verbal especial” es un valor derivado de los resultados obtenidos en los cuatro subtest que integran las dos categorías de índole no verbal (razonamiento no verbal y capacidad cognitiva de índole espacial). Conviene tener presente que en lo concerniente a la categoría verbal del test no sólo se consideraron aceptables las palabras emitidas oralmente (aun cuando su pronunciación fuese defectuosa), sino igualmente todo tipo de gestos manuales, expresiones faciales o corporales, o incluso dibujos, siempre que su significado fuese el apropiado. En lo que atañe a la determinación de la capacidad de comprensión léxica, se recurrió a la tercera edición del Test de Peabody de evaluación del vocabulario mediante dibujos (PPVT-III, del inglés, Peabody Picture Vocabulary Test III) (Dunn y Dunn, 1997), mientras que para la evaluación de la capacidad expresiva se hizo uso del Test de Evaluación del Vocabulario Expresivo (EVT, del inglés, Expressive Vocabulary Test) (Williams, 1997). En este caso, y a diferencia de lo que sucedía en la evaluación del componente verbal de las Escalas de Habilidades Diferenciales, no se tomaron en consideración los dibujos o los gestos corporales empleados por el sujeto, aunque sí los gestos realizados con las manos, al margen de las palabras emitidas oralmente (aun cuando su pronunciación no fuera aceptable). En todos los componentes analizados el valor promedio en la población normal es de 100. Como control, y en lugar de un individuo normal cualquiera, se optó por incluir un individuo perteneciente a la misma familia que el paciente analizado (en concreto, una hermana), el cual carecía de la duplicación característica de éste (los resultados obtenidos por el control en los diversos test figuran en la tabla bajo el epígrafe “No afectado”). La razón para ello estribó en el hecho de que se sospechaba que en la familia podía existir alguna forma de retraso mental congénito (y, en particular, un TDAH), lo que podría desvirtuar el análisis del efecto fenotípico de la deleción, especialmente en lo concerniente a su supuesto carácter fundamentalmente lingüístico. Como puede comprobarse, los resultados obtenidos por ambos individuos en los test que evalúan aspectos no verbales de la cognición son muy semejantes (confirmando, por otro lado, la existencia del retraso mental leve), mientras que las mayores diferencias se observan en los de carácter lingüístico. Adaptado de Somerville et al. (2005).

expresivo en relación con el receptivo (vid. tabla 4.12). Así, a la edad de ocho años el individuo afectado por esta duplicación sólo era capaz de pronunciar correctamente un número muy reducido de palabras, de forma que en la mayoría de los casos se limitaba a articular la primera consonante de las mismas (o una semejante en términos articulatorios) y la vocal subsiguiente (o bien una parecida, o la vocal neutra ?), con la particularidad de que hacía uso de todo tipo de gestos manuales y corporales (e incluso de dibujos) para mejorar su capacidad comunicativa (aun así, a esta edad su competencia expresiva equivalía tan sólo a la de un niño de dos años y tres meses, en comparación con la receptiva, que era aproximadamente la correspondiente a un niño de seis años y diez meses) (Somerville et al., 2005). En conjunto, parece evidente que los componentes del lenguaje más afectados en este caso eran los relacionados con el procesamiento sintáctico y fonológico durante la generación de las oraciones.

202

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

En el resto de los individuos caracterizados hasta la fecha que presentan una duplicación de esta región cromosómica los síntomas clínicos resultan particularmente coincidentes con los descritos por Somerville et al. (2005), tal como puede observarse en la tabla 4.13. En general, y al margen de la existencia de un retraso de moderado a severo en el desarrollo del lenguaje (que afecta fundamentalmente al componente expresivo del mismo), se advierte también en estos pacientes una relativa preservación de las capacidades cognitivas no verbales (incluyendo las de índole visuoespecial), aunque igualmente la presencia en determinados casos de un déficit de carácter motor, así como de síntomas típicos de trastornos conductuales, fundamentalmente de los relacionados con el TDAH y/o los trastornos del espectro autista (Berg et al., 2007). Resulta especialmente significativo el hecho de que cuando la duplicación es heredada (como ocurre en los casos clínicos quinto y sexto de los descritos a continuación [vid. también figura 4.43B]), el progenitor afectado suele manifestar un perfil lingüístico (y cognitivo) normal, lo que sugiere que el fenotipo anómalo puede tener una penetrancia variable o revertir por efecto de la terapia lingüística o la instrucción formal recibidas (Berg et al., 2007). Sintomáticamente, en los pacientes de menor edad se advertía una potenciación de la gesticulación como método de comunicación alternativo, cuya complejidad venía a correlacionarse de forma directa con la intensidad y la duración del tratamiento terapéutico recibido por el niño (Berg et al., 2007), algo que también se ha documentado en el caso de la variante del TEL asociada a la mutación del gen FOXP2 (Lai et al., 2001). En todo caso, merece la pena consignar con mayor detalle algunas de las peculiaridades distintivas de la ontogenia lingüística característica de los siete individuos que integran la cohorte descrita por Berg et al. (2007) (vid. también tabla 4.13): •

El primero de estos pacientes manifestaba a los dieciocho meses de vida un retraso en el desarrollo del lenguaje hablado de hasta diez meses. A los tres años y medio de edad se advertía un trastorno moderado a severo del componente expresivo del lenguaje, caracterizado por una dificultad evidente para usar las palabras verbalmente y por un discurso particularmente ininteligible; por su parte, los análisis de la morfología cerebral sugerían la presencia de una atrofia cerebral leve.

•

El segundo de ellos presentaba a los once años y ocho meses un retraso de índole motora y cognitiva, afectando éste último fundamentalmente a su capacidad de razonamiento verbal, si bien como consecuencia de la instrucción escolar recibida, era ya capaz a esta edad de utilizar palabras y construir sintagmas.

•

El tercer caso clínico correspondía a una niña de cuatro años y medio de edad, a la que le fue diagnosticado a los dos años de vida un trastorno pervasivo del desarrollo motivado por un retraso en la emergencia del lenguaje hablado, una incapacidad de interacción visual y un patrón de comportamiento repetitivo. En particular, el retraso en el desarrollo del lenguaje hablado parecía estar ligado a una apraxia oromotora, aunque también, y en cierta medida, a un cuadro de ansiedad aguda, puesto que el tratamiento farmacológico de este trastorno mejoró notablemente su capacidad expresiva; sea como fuere, la niña era capaz de hacer uso para comunicarse de hasta trescientos signos y gestos diferentes. Por lo demás, sus capacidades cognitivas no verbales resultaban normales.

•

El cuarto de estos individuos, de sólo tres años, era incapaz a esta edad de articular las palabras de modo inteligible, advirtiéndose, en conjunto, un retraso de veinticuatro meses en el desarrollo del componente expresivo del lenguaje; no obstante, y al igual que sucedía en el paciente anterior, esta niña también recurría al uso de determinados signos para comunicarse. Sus capacidades lingüísticas de índole receptiva eran, asimismo, algo inferiores a lo normal, de modo que el retraso era en este caso de diecisiete meses sobre el desarrollo habitual, si bien en este momento la niña era ya capaz de atender a las instrucciones que la conminaban a señalar partes del cuerpo o animales, o que implicaban procesos secuenciales. El examen de la morfología cerebral indicaba la presencia de una ligera prominencia ventricular y, probablemente, de una leve reducción del volumen cerebral, aunque en ausencia de cualquier anomalía de tipo focal o de una displasia cortical. Se advertía igualmente en ella un ligero retraso motor y determinados déficit conductuales, aunque no así de carácter cognitivo no verbal. Conviene tener presente, no obstante, que la duplicación presente en esta niña era ligeramente superior a lo habitual, extendiéndose más allá de la región LCR situada en dirección telomérica con respecto al gen GTF2I (vid. figura 4.43B).

•

El quinto caso correspondía a un niño de siete años de edad que manifestaba un cierto retraso en el desarrollo del lenguaje, de modo que las primeras palabras plenamente inteligibles sólo se documentaron hacia los tres o cuatro años de vida, mientras que a los cinco años y ocho meses únicamente era capaz de emitir palabras individuales y su vocabulario no excedía los cien términos. Tan sólo a los siete años de vida, parecía haber logrado

Caso 2

Caso 3

Caso 4

Caso 5

Caso 6

Caso 7

Kriek et al., 2006

Torniero et al., 2006

Leve

Leve

Leve

Leve

Leve

Moderado

Moderado

No disponible

Leve

Componente visuoespacial

No disponible

Ausente

Ausente

Ausente

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

Ausente

Componentelingüístico

++

+

+

++

+

++

+

+

++

Componente motor

+

+

+

-

+

+

+

No disponible

-

Retraso mental/ trastorno del desarrollo (valor global)

Capacidades cognitivas Capacidad verbal

No disponible

60a

81c

53e

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

Razonamiento no verbal

No disponible

62a/87b

104c

80e

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

Componente receptivo

No disponible

No disponible

120d

48e

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

Componente expresivo

No disponible

No disponible

85d

30e

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

No disponible

Vocabulario

TABLA 4.13 Evaluación de las capacidades cognitivas y lingüísticas (expresivas y receptivas) de los individuos afectados por la duplicación de la región cromosómica 7q11.23 (II). En cada caso la evaluación se llevó a cabo haciendo uso de protocolos experimentales diferentes, los cuales se han identificado mediante subíndices situados a la derecha de los resultados obtenidos en ellos. Así, a: tercera edición de la Escala Intelectual de Wechsler para niños (WISC-III, del inglés, Wechsler Intelligence Scale for Children III) (Wechsler, 1991), que permite evaluar las capacidades cognitivas globales; b: compuesto no verbal de la Batería de Evaluación de Kaufman para Niños (K-ABC, del inglés, Kaufman Assessment Battery for Children) (Kaufman y Kaufman, 1983), la cual incluye una subescala específica para la evaluación del razonamiento no verbal; c: tercera edición de la Escala Intelectual de Wechsler para Niños de Preescolar y Primaria (en inglés, WPPSI-III, Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III) (Wechsler, 2002), la cual permite evaluar de forma individualizada las diferentes capacidades cognitivas mediante una batería de pruebas que implican la utilización del razonamiento verbal y no verbal, así como la resolución de problemas de índole visuoespacial; d: pruebas específicas de evaluación de la capacidad lingüística general (vocabulario receptivo y capacidad de nominación de dibujos) de la tercera edición de la WPPSI (confiriendo validez a los gestos y signos empleados en la comunicación); e: tercera edición de las Escalas de Bayley para la Evaluación del Desarrollo Infantil (BSID-III, del inglés, Bayley Scales of Infant Development) (Bayley, 2006), las cuales resultan especialmente apropiadas y fidedignas en el caso de niños menores de cuarenta y dos meses. Adaptado de Berg et al. (2007).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

Caso 1

203

204

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

adquirir la capacidad de emplear adecuadamente frases y oraciones. Al margen de un ligero retraso motor, se advertían también en él algunas anomalías conductuales. En lo que respecta a la morfología cerebral, el rasgo más significativo era la presencia de una prominencia ventricular inespecífica y una posible gliosis, mientras que no parecían existir signos de malformación cortical. •

El sexto de los casos de la cohorte correspondía a un niño de seis años que manifestaba un retraso global del desarrollo, el cual iba acompañado de un retraso motor y de un retraso grave del desarrollo del lenguaje. A esta edad sólo era capaz de emplear construcciones holofrásticas y su vocabulario estaba constreñido a los sustantivos comunes de uso más habitual y a los nombres propios de las personas con las que interactuaba más frecuentemente. Con la instrucción escolar había llegado a ser capaz de escribir su nombre y de reconocer algunas letras y números.

•

El último caso correspondía a una mujer de diecinueve años, la cual manifestaba un retraso general del desarrollo que, como cabría esperar teniendo en cuenta el tipo de duplicación que presentaba, afectaba en mayor medida al componente lingüístico expresivo.

La región duplicada en todos estos individuos (y delecionada habitualmente en el síndrome de Williams-Beuren) contiene alrededor de treinta genes diferentes (vid. figuras 4.43A y 4.43B, y tabla 4.17), que parecen ser responsables de diferentes caracteres físicos y cognitivos (Bellugi et al., 1996; Frangiskakis et al., 1996; Tassabehji, 2003; vid. figura 4.55), y cuyo patrón de expresión se habría visto previsiblemente afectado por los eventos de reordenación cromosómica. En este sentido, Somerville et al. (2005) han constatado específicamente un incremento de la expresión in vivo en células linfoblastoides de, al menos, cinco de dichos genes (y, a su vez, una menor expresión de los mismos en los pacientes afectados por el síndrome de Williams-Beuren). Estos genes serían los siguientes: •

• •

•

El gen GTF2I se expresa fundamentalmente en el corazón, el cerebro, el músculo esquelético y el páncreas, y, en menor medida, en el pulmón, el hígado y el riñón (Roy et al., 1997), y presenta un patrón de maduración alternativa, habiéndose detectado hasta cuatro transcritos diferentes (Cheriyath y Roy, 2000), dos de ellos de 4,7 y 4,2 kb (Roy et al., 1997). El gen codifica una proteína que posee diversos motivos estructurales, algunos de los cuales tienen una función desconocida. Entre ellos pueden destacarse los siguientes: (i) un motivo “en cremallera” de naturaleza hidrofóbica, situado en el extremo aminoterminal de la proteína, el cual intervendría en su interacción con otras proteínas diferentes; (ii) diversos lugares de fosforilación para distintas proteín quinasas (en particular, para la tirosín quinasa de tipo Bruton [BTK]); y (iii) una señal de localización nuclear (Roy et al., 1997; Yang y Desiderio, 1997; Cheriyath y Roy, 2000). Aunque se ha sugerido que la proteína GTF2I podría actuar fuera del núcleo como un regulador negativo de determinados procesos relacionados con la entrada de Ca2+ al interior de la célula (Caraveo et al., 2006), lo cierto es que esta proteína parece funcionar principalmente como un factor transcripcional, cuya actividad in vivo dependería de su integración en un complejo regulador multiproteínico. De forma semejante a lo que sucedía en el caso de FOXP2 (vid. apartado 4.5.2.3), las diferentes isoformas de la proteína GTF2I pueden establecer entre sí interacciones homoméricas y heteroméricas, presentando los heterómeros una localización nuclear preferente y dando lugar in vitro a una activación diferencial de los genes marcadores (Cheriyath y Roy, 2000). La proteína parece participar específicamente en un complejo represor multiproteínico que da lugar a un silenciamiento génico mediante la modificación de la estructura cromatínica (Hakimi et al., 2003). Se ha sugerido que la deleción del gen sería un factor causal principal del retraso cognitivo característico de los individuos afectados por el síndrome de Williams-Beuren (Morris et al., 2003) (vid. figura 4.55B). El gen LIMK1 (vid. supra). El gen WSCR1 está formado por seis exones y que codifica el denominado factor de iniciación eucariótico 4H (Richter-Cook et al., 1998). Esta proteína consta de 232 aminoácidos y contiene un motivo consenso de unión al ARN, de forma que parece intervenir en la regulación de la traducción de determinados ARNm (Osborne et al., 1996), estimulando la actividad de EIF4A, EIF4B y EIF4F durante la etapa de unión al ARN y la iniciación de la biosíntesis proteica (Richter-Cook et al., 1998). El transcrito del gen sufre un proceso de maduración alternativa, que da lugar, en último término, a dos isoformas proteínicas diferentes, si bien la de menor tamaño es considerablemente más abundante; se ha constatado específicamente la expresión del gen en el tejido cerebral (Martindale et al., 2000). El gen RFC2 codifica la subunidad 2 del factor replicativo C humano, un complejo proteínico multimérico formado por cinco subunidades diferentes, el cual resulta fundamental para el correcto ensamblaje a los correspon-

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

•

205

dientes cebadores de la maquinaria celular encargada de la replicación del ADN; en particular, la subunidad codificada por el gen RFC2 parece ser la encargada de la unión al ATP, que es imprescindible, a su vez, para que se produzca el normal ensamblaje del complejo al PCNA (esto es, al antígeno nuclear de las células proliferativas, que funciona como cofactor de la ADN polimerasa G) y a la ADN polimerasa (G o H), y finalmente, al cebador (Okumura et al., 1995; Wang et al., 2000c; Bowman et al., 2004). Se ha sugerido que la haploinsuficiencia para este gen, que caracteriza a los individuos afectados por el síndrome de Williams-Beuren, podría provocar una merma de la eficiencia del proceso de reparación del ADN y originar, en consecuencia, los problemas del desarrollo que son característicos de este trastorno (Peoples et al., 1996). El gen BAZ1B se expresa en numerosos tejidos, aunque lo hace fundamentalmente en el corazón, el cerebro, la placenta, el músculo esquelético y el ovario (Lu et al., 1998). El transcrito del gen es objeto de una maduración alternativa (Peoples et al., 1998; Jones et al., 2000), habiéndose caracterizado un ARNm principal de alrededor de 7,5 kb (Lu et al., 1998). El gen está constituido por veinte exones y codifica una proteína de 1.425 aminoácidos, que presenta como motivos estructurales más significativos un bromodominio, característico de las proteínas implicadas en la regulación de la transcripción dependiente de cromatina, y un dominio “en dedo de zinc” de tipo PHD (homeodominio vegetal; en inglés, plant homeo domain), típico de los factores transcripcionales que ejercen su actuación mediante la remodelación de la cromatina (Bi et al., 2004), así como diferentes sitios potenciales de fosforilación, N-miristilación, amidación y glicosilación (Lu et al., 1998). La proteína BAZ1B parece asociarse con la heterocromatina pericéntrica, coincidiendo probablemente con su replicación (Bozhenok et al., 2002), habiéndose sugerido que formaría parte de un complejo multimérico encargado de la disposición seriada de los nucleosomas durante la reorganización de la cromatina (lo que tendría significativas implicaciones en lo concerniente a la regulación de la expresión génica), en un proceso que sería específico de la secuencia nucleotídica (Kitagawa et al., 2003). Un descenso inducido mediante interferencia de ARN en el nivel de la proteína BAZ1B da lugar a una compactación de la cromatina recién replicada (Poot et al., 2004).

Conviene reseñar, por último, que diversas evidencias parecen sugerir que en el caso del síndrome de WilliamsBeuren existiría una región crítica mínima causante del mismo, que incluiría únicamente nueve genes, entre los que se encontraría, sin embargo, el gen GTF2I (aunque no los restantes mencionados anteriormente), así como otros dos genes pertenecientes a su misma familia, los cuales codifican, asimismo, factores transcripcionales de tipo 2I (Hinsley et al., 2004) (vid. apartado 4.7 y figura 4.55B). En consecuencia, estos genes serían candidatos particularmente interesantes en lo que concierne a la regulación del desarrollo de los circuitos neuronales implicados en el procesamiento lingüístico. En todo caso, y teniendo presentes los efectos fenotípicos sustancialmente opuestos que conllevan la deleción y la duplicación de esta región (vid. apartado 4.7), así como la constatación de la existencia de cambios en los niveles normales de expresión de los genes afectados por las mismas (vid. supra), parece evidente que la dosis génica desempeña un papel fundamental en el desarrollo y la operatividad de los procesos neuronales responsables de las capacidades lingüísticas que dependen de los genes existentes en esta zona del cromosoma 7.

4.6.4.

Genes localizados en otros cromosomas

Al margen de las regiones cromosómicas caracterizadas hasta el momento, pertenecientes a los cromosomas 7 y X y que se han revelado especialmente ricas en loci asociados a trastornos lingüísticos, se han detectado en otros cromosomas otros loci de interés, vinculados también, entre otros síntomas, a distintas disfunciones del lenguaje: •

La región cromosómica 1q21-q23 se ha asociado a la presencia de una variante de migraña hemipléjica (en particular, la de tipo 2), que da lugar a diversas alteraciones del lenguaje, incluyendo una disfasia y una disartria (Marconi et al., 2003). Este trastorno parece deberse a la mutación del gen ATP1A2, que codifica la subunidad D-2 de una bomba de Na+/K+. La consiguiente ausencia de actividad antiporte daría lugar a un incremento de la concentración extracelular de potasio, que provocaría una despolarización cortical generalizada, pero también a un incremento en la concentración intracelular de sodio, que originaría un aumento concomitante en la concentración de calcio, debido a la actividad del sistema antiporte de Na+/Ca2+ (De Fusco et al., 2003). Vanmolkot et al. (2006) han asociado también la mutación del gen a un fenotipo infrecuente, caracterizado por una regresión del desarrollo, un comportamiento de tipo autista y un retraso mental leve.

206

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

•

Relacionado, asimismo, con la homeostasis iónica cerebral se encuentra el gen KCNQ2, localizado en 20q13.3, cuya mutación da lugar a un tipo de epilepsia neonatal benigna (Singh et al., 1998; Biervert et al., 1998; Biervert y Steinlein, 1999). El gen codifica una de las subunidades estructurales del canal M (Wang et al., 1998), un canal de K+ de activación y desactivación lentas, que desempeña un papel crucial en la determinación del subumbral de excitabilidad eléctrica de las neuronas y de su capacidad de respuesta a los input sinápticos (Brown, 1988; Wang y McKinnon, 1995). El gen se expresa en el cerebro, si bien el ARNm presenta un complejo patrón de maduración, que da lugar a la existencia de, cuando menos, tres transcritos diferentes (Singh et al., 1998), algunos de los cuales parecen ser específicos de determinadas fases del desarrollo (Biervert y Steinlein, 1999). La proteína KCNQ2 se localiza según un patrón somatodendrítico en las neuronas piramidales y polimórficas del córtex y del hipocampo, donde presumiblemente desempeña algún papel significativo en los eventos presinápticos (Cooper et al., 2000). En general, la epilepsia neonatal benigna asociada a la mutación del gen cursa sin que se produzcan alteraciones apreciables del desarrollo neurológico (Zonana et al., 1984; Ronen et al., 1993). Sin embargo, Borgatti et al. (2004) han constatado la mutación del gen en un individuo, perteneciente a una familia en la que el trastorno parecía ser hereditario, en el que no se produjo la resolución habitual de los episodios convulsivos, de forma que terminó manifestando un retraso mental grave, caracterizado, entre otros síntomas, por la ausencia de lenguaje. Este tipo de epilepsia también está causada por la mutación del gen KCNQ3, localizado en 8q24, que codifica otra subunidad del canal M (Charlier et al., 1998).

•

En la región cromosómica 8q22-q23 se localiza el gen COH1, cuya mutación da lugar al denominado síndrome de Cohen (Kolehmainen et al., 2003; Hennies et al., 2004). Se trata de un trastorno caracterizado desde el punto de vista neuropsiquiátrico por un retraso psicomotor, que puede oscilar entre leve y profundo, pero que no suele ser progresivo. Otros síntomas típicos de este síndrome son la microcefalia y la alteración del comportamiento (Norio, 2003). En general, la capacidad de socialización de los individuos afectados por el trastorno no se ve modificada sustancialmente, a diferencia de lo que sucede con su grado de independencia (Karpf et al., 2004). Suele ser también característica la existencia de un retraso en la emergencia del lenguaje (siendo la edad promedio de aparición de las primeras construcciones sintagmáticas de alrededor de cuatro años y medio), el cual puede llegar a verse comprometido seriamente, de manera que algunos individuos son incapaces de utilizar sintagmas o incluso de emplear palabras aisladas (Karpf et al., 2004). Las dificultades lingüísticas persisten en la edad adulta, tanto en la esfera productiva como en la perceptiva, de forma que el nivel de ejecución y de comprensión lingüísticas no supera el correspondiente a un niño de entre cinco y siete años de edad (Karpf et al., 2004). En general, las capacidades lingüísticas se correlacionan con el coeficiente intelectual (Karpf et al., 2004). El gen COH1 presenta un complejo patrón de maduración, puesto que no sólo se expresa en diversos tejidos, sino que se caracteriza, asimismo, por una expresión diferencial de los distintos transcritos (Kolehmainen et al., 2003; VelayosBaeza et al., 2004). A partir del análisis de la secuencia de la proteína codificada por el gen y, en particular, de la naturaleza de los péptidos señal presentes en la misma, se ha propuesto que la proteína COH1 podría estar implicada en el tráfico intracelular de proteínas dependiente de vesículas (Kolehmainen et al., 2003).

•

Determinadas formas precoces de la enfermedad de Alzheimer, cuya primera manifestación suele ser la regresión de la capacidad lingüística del individuo, se deben a la mutación del gen PSEN1 (Lopera et al., 1997; Hull et al., 1998; Rippon et al., 2003), localizado en 14q24.3 (Sherrington et al., 1995; Trower et al., 1996), el cual se expresa fundamentalmente en las neuronas corticales y en las del hipocampo (Page et al., 1996). Se han propuesto diversas funciones para la proteína codificada por este gen, en particular: (i) un hipotético papel regulador de la organización y de la segregación de los cromosomas (Li et al., 1997a); (ii) una supuesta interacción con determinados componentes del sistema cadherina/cadenina de adhesión molecular, que daría lugar a que en el cerebro la proteína PS1 (PSEN1) se acomplejase con las cadherinas E y N, acumulándose en las uniones sinápticas (Georgakopoulos et al., 1999); y (iii) una actividad proteolítica J-secretasa (Kopan y Goate, 2000), bien per se, o bien por tratarse de un regulador de dicha actividad (la cual sería entonces el resultado de un complejo multiproteínico [De Strooper, 2003]). Esta actividad es particularmente importante, puesto que, por un lado, es la responsable del normal procesamiento enzimático del precursor amiloideo proteínico (su ausencia da lugar a la anormal acumulación de proteína E-amiloidea 42, generada a partir del precursor [Citron et al., 1997], característica de la enfermedad), y porque, por otro lado, permite la ruptura catalítica del receptor NOTCH (De Strooper et al., 1999), que forma parte de una cascada reguladora responsable de la modulación de determinadas etapas del desarrollo embrionario y de la determinación del destino de diversos linajes celulares durante el mismo (Artavanis-Tsakonas

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

A

LCR centromérica

LCR medial

Región de 1,55 Mb comúnmente delecionada/duplicada

BAZ1B

VP237D

FKBP6 BCL7B

WBSCR27

GTF2IRD1

CLDN4 WBSCR28

TBL2 STX1A

207

LCR telométrica

WBSCR16

GTF2I

RFC2

LIMK1

CEN

TEL FZD9

ELN

MLXIPL

CLIP2

CLDN3

WBSCR18

WBSCR23

LAT2

ABHD11

GTF2IRD2 NCF1

EIF4H

WBSCR22

C

A

B

B

NSUN5 FKBP6 TRIM50

GTF2I

A

B

GTF2IRD2 NCF1

A

C

WBSCR19L* PMS2L* STAG3L*

q11.23

POM121

C

B CHR 7

HIP1

CCL26 CCL24 RHBDD2 POR TMPIT STYXL1 MDH2 HSPB1 YWHAG SRCRB4D ZP3 DTX2

WBSCR16

75,80 Mb

GTF2I

RFC2 CLIP2 (CYLN2) GTF2IRD1

ELN LIMK1

WBSCR27 WBSCR28

CLDN4

FKBP6 FZD9 BAZ1B BCL7B TBL2 MLXIPL VPS37D WBSCR18 WBSCR22 STX1A ABHD11 CLDN3

WBSCR17 CALN1

70.20 Mb 70,20

EIF4H (WBSR1)

TEL LAT2 (WBSCR5)

CEN

Genes RP11-815K3

Clones para el análisis cromosómico mediante microarrays

RP5-1127a24

CTB-51J22

RP11-17A14

RP11-815K3

CTA-270D13

CTB-51J22

RP4-665P5

RP11-622P13 CTB-52H6 RP11-17A14

RP11-815K3

CTB-139P11 RP11-229D13

CTA-270D13

RP4-439N19 CTB-51J22

RP4-665P5

RP11-622P13

CTB-139P11 RP11-229D13

CTB-52H6 RP11-17A14

Deleción más frecuente en el síndrome de Williams

RP11-229D13

RP4-439N19

RP5-1127A24

Caso 4

RP4-665P5

CTB-52H6

RP5-1127A24

Casos 1, 2, 3, 5, 5m, 6, 6m, 7

CTB-139P11

RP4-439N19

RP11-622P13

RP11-815K3

RP5-1127A24

CTA-270D13

RP4-439N19

CTB-139P11

CTB-51J22

RP4-665P5

RP11-622P13

RP11-229D13

CTB-52H6 RP11-17A14

CTA-270D13

LCR

LCR LCR Ganancia

Pérdida

FIGURA 4.43 Aspectos moleculares de la región cromosómica 7q11.23 en relación con el síndrome de WilliamsBeuren y los trastornos del lenguaje. (A) Representación esquemática de la región cromosómica 7q11.23. En la parte (Continúa en la página siguiente)

208

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

(Continuación)

superior de la figura se han sombreado los genes que contiene el fragmento de 1,55 Mb que aparece habitualmente delecionado en los afectados por el síndrome de Williams-Beuren, así como en determinados individuos aquejados de un trastorno cognitivo que compromete fundamentalmente el componente expresivo del lenguaje. El sentido de las flechas indica la dirección de la transcripción. En rojo se han destacado el nombre de aquellos genes para los que se ha sugerido algún tipo de correlación con determinados aspectos fenotípicos del síndrome de WilliamsBeuren (vid. también figura 4.55 y apartado 4.7). Las dos flechas enfrentadas de color azul denotan los genes que aparecen delecionados o duplicados en algunos individuos en los que el punto de ruptura del fragmento se sitúa en una posición más telomérica. Del mismo, modo se ha señalado en color marrón el gen WBSCR16, que sólo resulta delecionado en determinados casos. Finalmente, la flecha de color verde indica la localización aproximada del punto de ruptura característico del cuarto individuo de la cohorte descrita por Berg et al. (2007), que también se sitúa más allá de la zona habitual de recombinación (para más detalles, vid. parte B de esta misma figura). Por otro lado, en la parte inferior de la figura se detalla la estructura de las regiones LCR que flanquean el fragmento delecionado o duplicado en este tipo de trastornos. Cada una de estas regiones está constituida por diversos bloques (A, B o C) que presentan una elevado grado de homología. En alrededor del 95% de los individuos afectados por el síndrome de Williams-Beuren la deleción se produce por una recombinación meiótica entre los bloques B de las regiones LCR centromérica y medial (llaves de color rojo). Los asteriscos denotan los pseudogenes contenidos en la región LCR telomérica. Adaptado de Osborne y Mervis (2007). (B) Caracterización molecular mediante análisis cromosómico de las duplicaciones y deleciones que afectan a la región 7q11.23 y que resultan relevantes en relación con el lenguaje. En la parte superior de la figura se muestra de forma esquemática la porción de esta región comprendida entre dos puntos situados, respectivamente, a 70,2Mb y 75,8Mb del centro del cromosoma, la cual contiene el fragmento habitualmente delecionado en los aquejados por el síndrome de Williams-Beuren y duplicado en determinados individuos que manifiestan una desarrollo cognitivo anómalo que afecta fundamentalmente al componente expresivo del lenguaje (para una mejor interpretación del esquema, este fragmento no aparece dibujado a escala). Las flechas de color azul indican la posición de los diferentes genes existentes en esta zona (el sentido de la flecha muestra la dirección de la transcripción). Las flechas de color amarillo, rojo y negro señalan los fragmentos de elevada homología (bloques A, B y C, respectivamente) presentes en las regiones LCR, las cuales se han sombreado en color gris (para una caracterización más detallada vid. parte A de la figura). Las barras gruesas de color señalan las posiciones relativas de los clones empleados en el análisis cromosómico mediante microarrays (CMA, del inglés chromosomal microarray analysis) llevado a cabo por Berg et al. (2007). Este análisis consiste en un tipo de hibridación genómica comparativa basada en arrays (en inglés, array-CGH, de array-based comparative genomic hybridization) que permite evaluar de modo simultáneo la variación del número de copia de un elevado número de loci cromosómicos (Cheung et al., 2005), de ahí que resulte particularmente apropiado para el examen molecular de este tipo de aberraciones cromosómicas. Las barras de color verde representan los clones duplicados en los pacientes analizados por Berg et al. (2007), mientras que las de color rosa denotan los clones delecionados en la variante más habitual del síndrome de Williams-Beuren. El superíndice m alude a la circunstancia de que se trata del progenitor materno del paciente en cuestión (para mayor información, vid texto). Adaptado de Berg et al. (2007).

et al., 1995; vid. infra y figura 4.45), entre otros el de las células de la astroglía del hipocampo (Tanigaki et al., 2001) o el de los oligodendrocitos (Hu et al., 2003b). La mutación del gen PSEN1 también se ha relacionado con determinadas variantes de demencia frontotemporal (Raux et al., 2000). Del mismo modo, se ha asociado la mutación del gen PSEN2, localizado en 1q31-q42, con otra variante precoz de la enfermedad de Alzheimer, que, no obstante, comenzaría a manifestarse a edades más avanzadas que la asociada a la mutación del gen PSEN1 (Levy-Lahad et al., 1995). En todo caso, ambos genes presentan un grado de identidad bastante elevado, que se sitúa alrededor del 80% (Levy-Lahad et al., 1995), y su patrón de expresión en el sistema nervioso central es prácticamente idéntico (Kovacs et al., 1996). Se ha sugerido que, al igual que ocurre en el caso de PSEN1, PSEN2 participaría en la regulación de la organización y la segregación de los cromosomas (Li et al., 1997a) y, sobre todo, que sería responsable de la actividad J-secretasa implicada en el procesamiento del precursor amiloideo y en la ruta de transducción de señales en las que interviene el receptor NOTCH (Steiner et al., 2002) (vid. figura 4.45). Desde un punto de vista cognitivo esta variante de la enfermedad también se caracteriza por la existencia de trastornos lingüísticos y por un deterioro cognitivo progresivo (vid., por ejemplo, Binetti et al., 2003).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

209

Finalmente, se ha sugerido que determinadas variantes familiares de la enfermedad de Alzheimer estarían causadas por la mutación del gen APP, aunque con una frecuencia mucho menor. Este gen, localizado en 21q21.2, codifica una proteína precursora que es escindida de forma alternativa por diversas secretasas para dar lugar a diferentes péptidos funcionales. Mientras que la D-secretasa genera un péptido soluble, las E- y J-secretasas rompen secuencialmente el polipéptido, dando lugar al E-amiloide (Sennvik et al., 2000), pero también a un fragmento carboxiloterminal libre intracelular que parece interactuar con otras proteínas (como la proteína adaptadora nuclear Fe65 y la histona acetiltransferasa TIP60) para constituir un complejo multimérico regulador implicado en la activación transcripcional (Cao y Sudhof, 2001). En condiciones normales, una parte del Eamiloide del tejido cerebral es degradado por diversas peptidasas endógenas (Carson y Turner, 2004), mientras que otra parte es transportada fuera del cerebro a través de la barrera hematoencefálica (Tanzi et al., 2004). Las mutaciones que alteran el sustrato para la generación del E-amiloide (en particular, las mutaciones en el gen APP) o que modifican alguna de las enzimas responsables de su generación (en concreto, las mutaciones en los genes PSEN1 o PSEN2) dan lugar, en último término, a un incremento anormal de la producción de este compuesto, que es el causante de la enfermedad (Blennow et al., 2006) (vid. figura 4.44). Sin embargo, conviene tener presente que las variantes familiares de la enfermedad de Alzheimer son particularmente infrecuentes, dado que su prevalencia apenas llega al 0,1% (Harvey et al., 2003). Al parecer, las formas esporádicas de la misma podrían depender en la mayor parte de los casos de la presencia del alelo H4 del gen APOE, localizado en 19q13.2 (Raber et al., 2004), aunque también existirían otros genes que incrementarían la susceptibilidad a padecer la enfermedad (vid. figura 4.44). El gen APOE codifica un transportador cerebral de colesterol. La isoforma codificada por el alelo H4 posee una menor eficiencia transportadora (Poirier, 1994) y, a la vez, promueve en mayor medida la deposición del E-amiloide, el cual, como ya se ha indicado, da lugar, en último término, a la aparición de las placas causantes de la enfermedad (Holtzman et al., 2000). Se han propuesto loci adicionales para las formas precoces y tardías del Alzheimer, que estarían localizados en diversos cromosomas: 12p11 (Pericak-Vance et al., 1997), 10q24 (Ertekin-Taner et al., 2000), 10p13 (Zubenko et al., 1998), 20p (Goddard et al., 2004), 19p13 (Wijsman et al., 2004), 7q36 (Rademakers et al., 2005) y 9q22 (Pericak-Vance et al., 2000). Del mismo modo, se ha sugerido la asociación de la enfermedad con distintos polimorfismos existentes en otros genes adicionales a los descritos anteriormente, como A2M (Blacker et al., 1998), LRP1 (Lendon et al., 1997), TF (Robson et al., 2004), HFE (Robson et al., 2004), NOS3 (Dahiyat et al., 1999) o VEGF (Del Bo et al., 2005). Asimismo, se ha sugerido que determinados polimorfismos mitocondriales podrían constituir un factor de riesgo para la enfermedad (Lin et al., 1992; Hutchin y Cortopassi, 1995). •

Un trastorno neurodegenerativo parecido a la enfermedad de Alzheimer, en tanto que resulta de la acumulación anormal de una determinada sustancia, es la denominada lipofuscinosis ceroide neuronal (CLN), que se debe a la deposición intracelular de un lipopigmento autofluorescente (Mole et al., 2005). Las variantes más precoces de esta enfermedad constituyen el trastorno neurodegenerativo más frecuente en la infancia y dan lugar a un cuadro clínico que incluye un progresivo deterioro visual y psicomotor; las variantes que se manifiestan en la edad adulta suelen ocasionar demencia (Haltia, 2003). Hasta la fecha se han identificado un total de diez loci involucrados en este trastorno, si bien sólo en siete de ellos se ha logrado aislar el gen implicado: –

El gen CLN1, situado en 1p32, corresponde al locus CLN1 (Jarvela et al., 1991). Codifica una palmitoíl proteín tioesterasa de tipo 1 (Vesa et al., 1995). En las neuronas la enzima se localiza en los sinaptosomas y en las vesículas sinápticas (Lehtovirta et al., 2001), actuando específicamente en las varicosidades axonales y en las terminales presinápticas (Ahtiainen et al., 2003). La mutación del gen da lugar a una atrofia cerebral grave, que se manifiesta a partir de los seis-dieciocho meses de vida en forma de un retraso del desarrollo psicomotor, el cual suele ir asociado a una microcefalia y a defectos en el procesamiento visual (Santavuori et al., 1974).

–

El gen CLN2 (TPP1), situado en 11p15, corresponde al locus CLN2. Entre los síntomas neurológicos y cognitivos más significativos del trastorno asociado a su mutación pueden destacarse la disminución del peso del cerebro, que va acompañada de una pérdida neuronal (Gonatas et al., 1968), así como un rápido deterioro mental desde el momento en que comienza a manifestarse la enfermedad, que suele ser en los primeros años de vida (Andermann et al., 1977; Taratuto et al., 1995), el cual da lugar, entre otros problemas, a tras-

210

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

ción produc ide ilo m -a β de

Forma familiar del Alzheimer

Forma esporádica del Alzheimer

Mutaciones en los genes APP, PSEN1 o PSEN2

Factores genéticos de riesgo: ¿APOE ε4? ¿otros genes? Envejecimiento y factores de riesgo amblientales

Incremento de la producción de β-amiloide 42

Disminución de la degradación del β-amiloide e incremento gradual de sus niveles en el cerebro

ación degrad ide ilo m -a β de

Acumulación y oligomerización del β-amiloide

Efectos sutiles de los oligómeros del β-amiloide sobre las sinapsis

ción produc ide ilo m -a β e d

ación degrad ide ilo m -a β de

Deposición progresiva de los oligómetros del β-amiloide 42 formando placas difusas

Activación de la microglía y de los astrocitos y aparición de una respuesta inflamatoria

Alteración de la homeostasis iónica en la neurona y aparición de estrés oxidativo

Disfunción neuronal/neurítica con la existencia de un déficit de neurotransmisores

Alteración de las actividades quinasa/fosfatasa

DEMENCIA

Marañas de proteína MAPT hiperfosforilada

FIGURA 4.44 Hipótesis de la cascada amiloidea como explicación de las causas de la enfermedad de Alzheimer. El suceso clave que determinaría la aparición de la enfermedad sería un desajuste entre la producción y la degradación del E-amiloide, que estaría provocado por un incremento de su biosíntesis (en los casos familiares de la enfermedad) o por una menor degradación del mismo (en los casos esporádicos). Los oligómeros de E-amiloide inhibirían directamente la potenciación a largo plazo en el hipocampo y alterarían la actividad sináptica. Por otro lado, los agregados de E-amiloide depositados en los tejidos cerebrales causan en los mismos un estrés oxidativo e inflamatorio. En conjunto, todos estos procesos afectan a la actividad de las neuronas y a las conexiones sinápticas, dando lugar a un déficit de neurotransmisores y a la aparición de problemas cognitivos. La hiperfosforilación de la proteína MAPT, aunque parece ser un fenómeno característico de etapas avanzadas de la enfermedad, podría contribuir, asimismo, a provocar una disfunción neuronal y, por consiguiente, a la aparición de los trastornos cognitivos característicos del Alzheimer (vid. texto). Las formas hiperfosforiladas secuestrarían las proteínas normales y otras proteínas asociadas a los microtúbulos, promoviendo su desensamblaje, lo que comprometería el transporte axonal normal y, por extensión, la actividad neuronal y sináptica. Estas formas hiperfosforiladas suelen agregarse formando fibrillas y madejas. Tomado de Blennow et al. (2006).

tornos del habla de diversa entidad (Steinfeld et al., 2002). El gen se expresa en diferentes tejidos, incluyendo el cerebro, y codifica una tripeptidil peptidasa de tipo I (Sleat et al., 1997; Mole et al., 1999 Sleat et al., 1999). La enzima pertenece al grupo de las serín proteasas y desempeña su actividad en el lisosoma, de ahí que este trastorno parezca deberse a una alteración del patrón normal de almacenamiento lisosomal (Golabek et al., 2003).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

211

–

El gen CLN3, situado en 16p12, corresponde al locus CLN3 (International Batten Disease Consortium, 1995). Este gen codifica una proteína lisosomal transmembrana (Jarvela et al., 1998) que se localiza en la zona sináptica, aunque no en las vesículas (Luiro et al., 2001). Su mutación es la causante de una forma juvenil de lipofuscinosis ceroide, la cual suele manifestarse hacia los cuatro-siete años de vida y que, entre otros síntomas, se caracteriza, como sucede en los restantes casos, por un deterioro psicomotor progresivo que termina ocasionando la muerte (Hofman et al., 1999).

–

El gen CLN5, localizado en 13q21.1-q32, corresponde al locus CLN5 (Savukoski, 1994; Savukoski, 1998). Este gen codifica una glicoproteína lisosomal (Savukoski et al., 1998) de la que existen hasta cuatro isoformas diferentes, debido a una traducción alternativa del mensajero. Su mutación da lugar a otra variante juvenil del trastorno (Santavuori et al., 1982), que se ha asociado específicamente al desarrollo de cambios en el comportamiento y a la pérdida del lenguaje (Pineda-Trujillo et al., 2005).

–

El gen CLN6, situado en 15q21, corresponde al locus CLN6 (Gao et al., 2002). Este gen codifica una proteína transmembrana localizada en el retículo endoplasmático y cuya función se desconoce (Mole et al., 2004). Su mutación da lugar a una variante infantil del trastorno que se manifiesta a edades algo más avanzadas de lo habitual (Williams et al., 1999).

–

El gen CLN8, situado en 8pter-p22, corresponde al locus CLN8 (Ranta et al., 1999) y codifica una proteína transmembrana de función desconocida (Ranta et al., 1999), que en las neuronas aparece localizada preferentemente en el retículo endoplasmático (Lonka et al., 2004). Algunas de las mutaciones del gen dan lugar a un trastorno denominado epilepsia nórdica o epilepsia progresiva acompañada de retraso mental (Ranta et al., 1999), caracterizado por la aparición de un deterioro psicomotor progresivo a partir de los siete-quince años de edad, el cual se manifiesta en forma de problemas motores y conductuales (Hirvasniemi et al., 1998).

–

El gen CTSD, situado en 11p15, corresponde al locus CLN10 (Steinfeld et al., 2006). Codifica una proteína lisosomal denominada catepsina D, con actividad aspártico proteasa (Press et al., 1960). Su mutación da lugar a dos fenotipos distintos de lipofuscinosis ceroide (Siintola et al., 2006; Steinfeld et al., 2006): (i) una variante particularmente precoz y agresiva, caracterizada por una atrofia cerebral extrema y por una microcefalia, que produce la muerte pocas semanas después del nacimiento; y (ii) una variante más tardía, que se manifiesta tras varios años de vida y que se caracteriza por la existencia de ceguera y un trastorno psicomotor.

Hasta la fecha no ha podido determinarse la identidad de los genes correspondientes a los loci CLN4, CLN7 y CLN9. En todo caso, uno de los más interesantes en lo concerniente al lenguaje sería el locus CLN4, que está asociado a una variante particularmente tardía y leve del trastorno, la cual se manifiesta aproximadamente a los treinta años de vida y cuyo principal síntoma clínico es la demencia, aunque también se ha descrito la presencia de cambios conductuales (Berkovic et al., 1988). Se ha sugerido que el gen implicado podría ser CTSF, localizado en 11q13, que codifica la catepsina F, si bien no ha sido posible constatar la existencia de mutaciones en este gen en los pacientes afectados analizados hasta el momento (Tang et al., 2006). •

La mutación del gen NOTCH3, uno de los genes de la familia NOTCH, se ha relacionado con un tipo de demencia conocido como arteriopatía cerebral autosómica dominante con infarto subcortical y leucoencefalopatía (Kalimo et al., 1999), que se caracteriza por una elevada frecuencia de infartos cerebrovasculares localizados en la materia blanca, los cuales suelen dar lugar a trastornos motores y/o neuropsiquiátricos (Sonninen y Savontaus, 1987). La frecuencia de isquemias en las zonas subcorticales suele ser particularmente elevada, afectando no sólo a la materia blanca, sino, asimismo, a los ganglios basales (Chabriat et al., 1995). Del mismo modo, también se suele ver afectada la materia blanca de determinadas regiones del lóbulo temporal y del lóbulo occipital, así como ciertas porciones del tronco del encéfalo, el tálamo o el cuerpo calloso (Skehan et al., 1995). Entre los síntomas neurológicos asociados al trastorno pueden destacarse la hemiparestesia, la afasia y la hemiparesis (Roine et al., 2005). Resulta particularmente interesante el hecho de que, en líneas generales, los individuos afectados por el mismo presentan, desde los estadios iniciales de la enfermedad, un déficit particularmente prominente en la fluidez del discurso, mientras que la capacidad lingüística receptiva no suele verse disminuida (Peters et al., 2005). El gen NOTCH3 está localizado en 19p13.2-p13.1 (Joutel et

212

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

al., 1996; Joutel et al., 1997; Joutel et al., 2000; Joutel et al., 2001) y codifica un receptor de tipo NOTCH encargado de la regulación del destino de determinados linajes celulares. Las proteínas NOTCH se sintetizan habitualmente en forma de un precursor de alrededor de 300 kDa, el cual es procesado ulteriormente en el aparato de Golgi para dar lugar a dos péptidos funcionales, los cuales, en forma heterodimérica, constituyen receptores de membrana (Blaumueller et al., 1997; Logeat et al., 1998). La unión del ligando al fragmento extracelular del receptor provoca la ruptura catalítica de la porción transmembrana del mismo y la liberación de una parte de éste en forma de un péptido intracelular, que se transloca al núcleo, donde funciona como un regulador transcripcional (Schroeter et al., 1998; Struhl y Adachi, 1998; Shimizu et al., 2000). La ruta de transducción de señales en la que se integra este tipo de receptores se detalla en la figura 4.45. En el núcleo de la célula el péptido funciona específicamente como un represor transcripcional, al unirse al complejo histonadesacetilasa SMRT/sin3/HDAC; sin embargo, en el núcleo también puede asociarse al factor transcripcional RBP-Jr, provocando la activación de éste último, el cual actúa como un activador transcripcional que promueve la expresión de los genes HES, implicados directamente en la regulación del destino celular (Jarriault et al., 1995; Kao et al., 1998; Hsieh et al., 1999). En el ser humano se han identificado cuatro receptores de tipo NOTCH (NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 y NOTCH4) (Weinmaster et al., 1991; Kopan y Weintraub, 1993; Uyttendaele et al., 1996), que se diferenciarían en función de los ligandos que se unen a ellos y de su papel como reguladores transcripcionales (Beatus et al., 1999; Beatus et al., 2001). •

La mutación de los genes SNCA y SNCB, estrechamente relacionados, favorece la formación de agregados de las proteínas codificadas por los mismos, los cuales provocan lesiones cerebrales causantes de trastornos neurodegenerativos que se denominan, en conjunto, sinucleopatías. Uno de dichos trastornos se conoce específicamente como demencia por cuerpos de Lewy y se considera la segunda causa de demencia senil tras el Alzheimer (Khachaturian, 1985). El trastorno nuclear en las sinucleopatías consiste en una disfunción cognitiva que evoluciona hasta llegar a una demencia, la cual suele ir acompañada de una disfunción lingüística (Ohtake et al., 2004). El gen SNCA, situado en 4q21, codifica una sinucleína D, que se localiza en los terminales sinápticos, donde parece encargarse específicamente de la integración de las señales presinápticas, la regulación del tráfico de vesículas sinápticas y la homeostasis de los neurotransmisores (Abeliovich et al., 2000; Murphy et al., 2000; Cabin et al., 2002). La presencia de determinadas mutaciones del gen, o una sobreproducción de la proteína SNCA debido a un incremento del número de copias del mismo, facilita la agregación de dicha proteína y la subsiguiente formación de los cuerpos de Lewy (Lundvig et al., 2005), que también se han relacionado con la enfermedad de Parkinson. Por su parte, el gen SNCB, localizado en 5q35, se expresa abundantemente en el cerebro, principalmente en la sustancia negra, y codifica una sinucleína E, que se localiza fundamentalmente en las terminaciones nerviosas presinápticas (Jakes et al., 1994; Lavedan et al., 1998). De todos modos modos, conviene tener presente que la demencia asociada a los cuerpos de Lewy también se ha relacionado con (i) la mutación del gen PRNP, situado en 20pter-p12, que codifica la proteína priónica (Koide et al., 2002) y que también da lugar a un trastorno neurodegenerativo semejante a la enfermedad de Huntington (vid. apartado 4.5.5); (ii) el alelo H4 del gen APOE (vid. apartado 3.1 y supra) (Tsuang et al., 2005); (iii) el alelo B del gen CYP2D6, situado en 22q13.1, que codifica una citocromo P-450 monooxigenasa (Saitoh et al., 1995); y (iv) la mutación del gen LRRK2, localizado en 12q12, que codifica una quinasa con repeticiones ricas en leucina de tipo 2, probablemente con actividad GTPasa, encargada de fosforilar algunas de las principales proteínas relacionadas con la enfermedad de Parkinson (Giasson et al., 2006; Ross et al., 2006). Por otro lado, merece la pena señalar, asimismo, que la mutación del gen SNCA se ha asociado también con una de las variantes familiares de este trastorno (Heintz y Zoghbi, 1997; Xu et al., 2002).

•

La mutación del gen MAPT se ha asociado igualmente con diversos tipos de demencias frontotemporales, las cuales se conocen también como tauopatías, puesto que están causadas desde el punto de vista molecular por la presencia de filamentos de proteína tau (es decir, MAPT) anómala en los tejidos cerebrales. Entre dichas demencias se encuentran, además de la propia demencia frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick y la degeneración palidopontonigra, aunque también la afasia progresiva primaria y la degeneración corticobasal (Kertesz, 2003). En cierto modo, los diferentes subtipos clínicos de esta demencia responden a las diferentes localizaciones de los hallazgos patológicos. Otras formas de demencia frontotempo-

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

Dvl

Fringe

Coactivador Numb Deltex

Notch

Delta

S3 Serrate

213

S2

PSE2 PSEN NCSTN APH-1

TACE

Complejo γ-secretasa

Ras/MAPK

Ruta de transducción de señales MAPK

MAML HATs

SKIP Hes 1/5

O NICD CSL ADN (Dominio intracelular de NOTCH) Hariless SMRT CtBP Groucho Correpresor HDAC

PreTα

CIR

Regulación de la expresión genética

FIGURA 4.45 Ruta de transducción de señales depençdiente de NOTCH en la especie humana. Adaptado a partir del esquema proporcionado por la Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (http://www.genome.jp/dbget-bin/ show_pathway?hsa04330+4854).

ral relevantes para el estudio de los fundamentos moleculares del lenguaje son la afasia anómica (Short et al., 2002) y la afasia no fluida progresiva (Goldman et al., 2005). Conviene señalar, no obstante, que en algunos casos de afasia progresiva primaria se ha detectado también un incremento en la frecuencia de determinados alelos de un gen diferente, en concreto, del gen APOE (Acciarri et al., 2006) (sobre este gen, vid. apartado 3.1 y supra). Características estructurales y funcionales del gen MAPT. El gen MAPT está localizado en 17q21.1 (Conrad et al., 1997; Higgins et al., 1998) y codifica una proteína relacionada con la estabilización del citoesqueleto celular, denominada proteína MAPT (proteína tau asociada a los microtúbulos) (Conrad et al., 1997) (vid. figura 4.46), la cual es especialmente abundante en el axón de las neuronas y cuya relación cuantitativa con la tubulina resulta esencial para garantizar un correcto funcionamiento del transporte intracelular y un crecimiento neuronal normal (Stamer et al., 2002). El gen MAPT se expresa únicamente en el cerebro (Neve et al., 1986) y su secuencia parece estar bastante conservada en el linaje humano (existe un 100% de identidad con la proteína homóloga del chimpancé, un 99,5% con la del gorila y un 99% con la del gibón), si bien las diferencias existentes a este respecto en lo concerniente a algunos polimorfismos podrían explicar la menor predisposición de los primates a la aparición de tauopatías (Holzer et al., 2004). Parálisis supranuclear progresiva. La parálisis supranuclear progresiva es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que afecta fundamentalmente a los ganglios basales y cuya manifestación histológica más característica es la gliosis y la aparición de una maraña neurofibrilar del tejido nervioso (De Yebenes et al., 1995). Desde el punto de vista fisiológico este trastorno conlleva una disminución de la actividad dopaminérgica y del metabolismo del núcleo caudado y del putamen, que son regiones cerebrales especialmente importantes para el lenguaje (vid. apartado 1.2), aunque también de diversas zonas del córtex premotor y del área dorsal del córtex prefrontal (Piccini et al., 2001). Estas alteraciones neurofisiológicas implican la aparición, en los individuos afectados, de diversos síntomas, incluyendo distintos problemas para la adquisición del lenguaje (Nath et al., 2003). Este tipo de parálisis se debe a la ocurrencia de diversas mutaciones en el gen MAPT. La naturaleza molecular del trastorno es especialmente interesante, puesto que en muy pocas ocasiones su aparición se halla asociada a la mutación de la secuencia codificadora del gen (Poorkaj et al., 2002), sino que se correlaciona en la mayoría de los casos con determinados haplotipos caracterizados por polimorfismos concretos que se localizan en las regiones intrónicas del mismo (Conrad et al., 1997; Higgins et al., 1999; Higgins et al., 2000), condicionando seguramente el patrón de maduración del ARNm.

214

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

A

Exones

-1

Dominios

1

2

3

4

4A

A

6

7

8

9

Bisagra

Proyección

A

5

10

11 12

13

14

Unión a MT

SNP

C

2

4

?

A

A

Etapas del proceso de maduración

3

2

2

2

B 2 3 Naturaleza del dominio

Acídica

4A

6 Rico en prolina

Función Transducción de señales Organización de MT Trastorno asociado

Gliosis

Extensión de la neurita Cáncer

10 Básica (repeticiones) Afinidad con MT Demencia

C

FIGURA 4.46 Estructura y patrón de maduración del gen MAPT y principales características de la proteína codificada por el mismo. (A) Representación esquemática de los exones que integran el gen MAPT, así como de los distintos patrones de maduración del ARNm transcrito a partir del mismo. En color negro se han sombreado los exones constitutivos, mientras que en blanco aparecen los exones opcionales (una A indica que el exón es característico de la isoforma adulta; SNP, que es típico de la que está presente en el sistema nervioso periférico; una C, que es propio de la isoforma compleja; y un signo de interrogación [?] indica que no se dispone de información suficiente al respecto). Las regiones rayadas horizontalmente denotan las secuencias transcritas que no son traducidas a proteína, mientras que las rayadas en vertical denotan las regiones que contiene fases de lectura alternativas o adicionales. Los números indican los diferentes resultados de los distintos procesos de maduración del ARNm. Abreviaturas: MT, microtúbulos. Adaptado de Andreadis (2005). (B) Esquema de la isoforma de la proteína MAPT de mayor longitud. Sobre el mismo se ha señalado la naturaleza de cada dominio, mientras que debajo se propone su función, así como los trastornos en los que se ha constatado la existencia de un patrón anormal de maduración del ARNm del gen. Abreviaturas: MT, microtúbulos. Adaptado de Andreadis (2005). (C) Esquema del mecanismo de unión de la proteína MAPT a los microtúbulos. La proteína se une a los microtúbulos a través de un dominio específico. La isoforma de la proteína de mayor longitud (vid. [B]) contiene cuatro de estos dominios. Tomado de Blennow et al. (2006).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

215

Demencia hereditaria por desinhibición disfásica. La ausencia de la proteína MAPT, aunque no esté causada en este caso por la mutación del gen que la codifica, sino por otras causas (Zhukareva et al., 2001), se ha asociado, asimismo, a otra enfermedad neurodegenerativa, la demencia hereditaria por desinhibición disfásica. En este tipo de demencia, entre los primeros síntomas que indican el comienzo de la pérdida de las capacidades cognitivas del sujeto se encuentra característicamente la disfunción lingüística, a diferencia de lo que ocurre con otras clases de demencias o con las variantes convencionales de la propia enfermedad de Alzheimer. Así, en los individuos afectados por la demencia hereditaria por desinhibición disfásica pueden observarse característicamente una articulación vacilante, una disminución de la producción lingüística general, una reducción de la fluidez del discurso y una disnomia; en una fase más avanzada de la enfermedad aparecen ya problemas de comprensión (también en lo concerniente a los textos escritos) y, finalmente, la afasia (Lendon et al., 1998). Demencia frontotemporal. La mutación del gen MAPT es también responsable de la denominada demencia frontotemporal, entre cuyos síntomas neurológicos más característicos destacan las anomalías en el tracto piramidal, la demencia y la disfunción del lóbulo frontal, que necesariamente afectan en mayor grado al comportamiento y al juicio. No obstante, también se han descrito en los individuos afectados por esta clase de demencias diversos trastornos del lenguaje, como, por ejemplo, una vocalización reiterativa (Wszolek et al., 1992, Lynch et al., 1994), ecolalia, mutismo y un discurso estereotipado y falto de espontaneidad y de economía (Neary et al., 2005). En líneas generales, este tipo de demencia parece estar causado por la presencia de inclusiones de la proteína MAPT que afectan a diversas estructuras corticales y subcorticales (en este último caso, fundamentalmente a la sustancia negra y a la amígdala), las cuales dan lugar a una pérdida neuronal y a una gliosis (Lynch et al., 1994; Yamaoka et al., 1996; Hutton et al., 1998; Reed et al., 1998; Wilhelmsen et al., 2004). Se ha sugerido, no obstante, que en algunos individuos el trastorno podría estar motivado por la mutación del gen PSEN1 (Raux et al., 2000; vid. supra); asimismo, se han propuesto loci alternativos para este tipo de demencia en los cromosomas 3 (Brown et al., 1995) y 9q (Hosler et al., 2000). Enfermedad de Pick. En la denominada enfermedad de Pick suelen detectarse en los tejidos afectados acúmulos anómalos (denominados cuerpos de Pick) consistentes en inclusiones intraneuronales de variantes mutadas de la proteína MAPT (Pickering-Brown et al., 2000), los cuales terminan dando lugar a una pérdida neuronal y a una regresión de los lóbulos frontal y temporal, tanto a nivel cortical como subcortical (Dickson et al., 2001, Dermaut et al., 2004). Los síntomas de este trastorno se correlacionan con la función principal que desempeñan las zonas cerebrales afectadas, de manera que entre ellos pueden mencionarse el deterioro de la personalidad o la disfunción conductual, y en el plano lingüístico, la prevalencia de frases estereotipadas y de una ecolalia (Gustafson, 1987). •

En 17p13.3 se localiza el gen LIS1 (PAFAH1B1), que codifica la subunidad D (no catalítica) de la isoforma Ib de la acetilhidrolasa del factor activador de plaquetas. Se trata de una enzima intracelular que cataliza la eliminación del grupo acetilo en posición SN-2 de la 1-O-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina (el factor activador de plaquetas). La función de este gen en la organización del córtex cerebral se ha discutido en el apartado 3.1, donde se aludió, en particular, al efecto que su mutación tiene sobre la corticogénesis, que difiere del asociado a la mutación del gen DCX, en el sentido de que origina una forma diferente de lisencefalía. A nivel celular la enzima codificada por el gen parece intervenir en la regulación de diversos procesos en los que están implicados los microtúbulos y que son fundamentales para la proliferación y la migración neuronales, lo que se consigue principalmente a través de su interacción con la dineína (una ATPasa activada por microtúbulos que convierte la energía química del ATP en energía mecánica). La proteína LIS1 participaría específicamente en la correcta interacción entre el ADN y el centrosoma (Shu et al., 2004), así como en la regulación de la migración neuronal y del crecimiento de los axones (Smith et al., 2000b). Necesariamente, el alcance del fenotipo depende del tipo de mutación experimentada por el gen y de la extensión de las regiones afectadas por la lisencefalía y/o la paquigiria. Leventer et al. (2001) han descrito, en particular, el caso de una mutación puntual del gen LIS1 que da lugar a una lisencefalía leve, con una paquigiria limitada al lóbulo occipital y a la porción posterior del lóbulo parietal, las cuales causaban dificultades en la comprensión y en el uso del lenguaje, si bien el coeficiente intelectual del individuo era que la presentaba normal.

216

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

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En 9q22.1 se localiza el gen NTRK2, que codifica el receptor del factor neurotrófico BDNF, un tipo de neurotrofina (el papel de los factores químicos, incluyendo los quimiotácticos y los de crecimiento, en el desarrollo y la organización del cerebro se ha discutido brevemente en el apartado 3.1) (Nakagawara et al., 1995; Yeo et al., 2004). Se trata de una proteína de membrana con actividad tirosín quinasa, que, tras la unión de la neurotrofina, se fosforila a sí misma y fosforila también a otros miembros de las rutas de transducción de señales MAPK, PI3K/Akt y PLC-J (Kaplan y Miller, 2000). En conjunto, el sistema NTRK2-BDNF participa en la regulación de la función sináptica a corto plazo, la potenciación a largo plazo y la memoria (Yamada y Nabeshima, 2003), siendo esencial para la consecución de tareas de aprendizaje complejas que descansan en circuitos neuronales que conectan el hipocampo y las zonas próximas del telencéfalo (Minichiello et al., 1999). La mutación del gen se ha asociado a un complejo trastorno caracterizado, entre otros síntomas, por diversas alteraciones del comportamiento, pero también por un grave retraso del desarrollo cognitivo, que afecta, en particular, al habla y al lenguaje (Yeo et al., 2004).

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En 2p13 y 14q21-q22 se encuentran, respectivamente, los genes OTX1 y OTX2. Se trata de dos genes homeóticos que codifican factores transcripcionales responsables de la regulación de procesos de desarrollo básicos en el sistema nervioso central, en particular de la especificación y la regionalización del prosencéfalo y el mesencéfalo (Simeone et al., 2002). Las mutaciones en estos genes suelen ser letales en las fases iniciales del desarrollo embrionario. De hecho, en lo que concierne a la especie humana, sólo se han podido encontrar en individuos adultos mutaciones que afecten al gen OTX2, asociadas fundamentalmente a la presencia de microftalmia y a la degeneración del nervio óptico, aunque también se ha descrito de forma general en ellos la existencia de dificultades graves de aprendizaje (Ragge et al., 2005), con la particularidad de que en el caso de determinadas mutaciones parecen preservarse las capacidades cognitivas, incluyendo las de índole lingüística (Ragge et al., 2005). A diferencia de lo que sucede con el gen OTX2, en los ratones knockout diseñados al efecto la mutación del gen OTX1 parece estar asociada, entre otros síntomas, a trastornos conductuales (Simeone et al., 2002). Existen diversas clases de genes homeóticos (ANTP, PRD, LIM, POU, SINE y TALE) a las que pertenecen los diferentes genes que intervienen en el desarrollo del sistema nervioso. Entre dichos genes pueden mencionarse Otx1, Otx2, Emx1 y Emx2, implicados en el desarrollo del prosencéfalo y del mesencéfalo; Dmbx1, que participa en el desarrollo del mesencéfalo y del rombencéfalo; Gbx, En o los genes de la familia Pax-2/5/8, que intervienen en la regulación del desarrollo de la región que separa el mesencéfalo del rombencéfalo; o los diversos genes de tipo Hox, encargados de la organización del mesencéfalo (para una revisión vid. Holland y Takahashi, 2005).

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En 12q24 se localiza el gen ATXN2, cuya mutación da lugar a la ataxia espinocerebelar de tipo 2 (Imbert et al., 1996; Pust et al., 1996). El gen se expresa de forma abundante en las células de Purkinje cerebelares, en las neuronas de la sustancia negra y en el núcleo troclear, y, en menor medida, en determinadas zonas del hipocampo, en las neuronas piramidales corticales, en los núcleos olivarios, en el colículo inferior, en el globo pálido y en la amígdala (Huynh et al., 1999); muchas de estas zonas parecen intervenir en el procesamiento lingüístico (vid. capítulo 1). Hasta la fecha se desconoce la función biológica precisa desempeñada por la proteína codificada por el gen ATXN2 (para algunas hipótesis al respecto, vid. Ralser et al., 2005). Al igual que sucede en las restantes ataxias cerebelares autosómicas dominantes de tipo I, esta ataxia espinocerebelar se caracteriza, asimismo, por la presencia de signos piramidales y extrapiramidales, por una demencia leve y por una neuropatía periférica, mientras que no aparecen evidencias de degeneración retiniana, como suele ser característico en las de tipo II (Harding, 1983). El síntoma neurológico más evidente es, desde luego, la ataxia cerebelar, que va acompañada de una atrofia pontocerebelar (Ueyama et al., 1998), aunque en determinados casos se han encontrado también síntomas de parkinsonismo (Gwinn-Hardy et al., 2000). Moretti et al. (2004) han descrito una variante infantil del trastorno caracterizada por un retraso motor y un retraso en la emergencia del lenguaje, siendo evidente a los seis años de edad la presencia de un déficit cognitivo y de una falta de coordinación. Como suele ser común en otras ataxias (vid. figura 4.47), la mutación causante del trastorno consiste en una expansión anormal de un triplete de glutamina de la secuencia del gen, en este caso CAG (Pulst et al., 1996; Van de Warrenburg et al., 2005), que puede considerarse como “patológica” a partir de las treinta y cinco repeticiones del mismo (Sanpei et al., 1996).

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje Denominación del trastorno

Tamaño relativo de la proteína

217

Nombre de la proteína

Enfermedad de Huntington (HD)

Huntingtina

Atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA)

Receptor de andrógeno

Atrofia dentatorubralpalidoluisina (DRPLA)

Atrofina 1

Ataxia espinocerebelar de tipo 1 (SCA1)

Ataxina 1

Ataxia espinocerebelar de tipo 2 (SCA2) Ataxia espinocerebelar de tipo 3 (SCA3; enfermedad de MachadoJoseph)

Ataxina 2

Ataxia espinocerebelar de tipo 6 (SCA6)

Canal de Ca2+ de tipo α - 1A

Ataxia espinocerebelar de tipo 7 (SCA7)

Ataxina 7

Ataxia espinocerebelar de tipo 17 (SCA17)

Caja TATA (unión de factores transcripcionales)

Ataxina 3

FIGURA 4.47 Algunos de los trastornos neurodegenerativos hereditarios causados por la anormal expansión de tripletes de glutamina. Junto a la denominación del trastorno (izquierda) se muestra una representación esquemática a escala de la proteína implicada en el mismo (centro), cuyo nombre se recoge en la tercera columna (derecha). En cada caso se indica mediante una barra de color rojo la localización del segmento poliglutamínico polimórfico cuya expansión da lugar a la muerte neuronal en determinadas regiones cerebrales, lo que determina, en último término, las características fenotípicas del trastorno. El tipo de población neuronal afectada parece depender del contexto proteínico de la región expandida. Tomado de Gusella y MacDonald (2006).

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Un caso especialmente interesante, que pone de manifiesto el alcance que tiene la expansión anormal de determinados tripletes en algunas enfermedades degenerativas, es el de la distrofía miotónica. Aunque se trata de un trastorno caracterizado por la presencia de una distrofia muscular y una miotonía (que puede afectar, no obstante, a la correcta articulación de los sonidos del habla), también se ha constatado la existencia en los individuos afectados el mismo de importantes anomalías en lo concerniente a la estructura y el funcionamiento del sistema nervioso (Jamal et al., 1986). Al margen de una menor velocidad de conducción del impulso nervioso motor (Spaans et al., 1986), se ha demostrado en ellos la presencia de lesiones hiperintensas de la materia blanca, que afectan por igual a todos los lóbulos cerebrales de ambos hemisferios, aunque en determinados casos se ve afectado de forma preferente el lóbulo temporal (Tumpenny et al., 1994). El trastorno suele ir acompañado de un retraso mental y lingüístico (Harper, 1975; Modoni et al., 2004), y la gravedad de los síntomas (como, por ejemplo, la reducción del coeficiente intelectual) se correlaciona positivamente con una menor edad de aparición de los mismos y con el número de repeticiones del triplete existentes en la secuencia del gen (Tumpenny et al., 1994). Modoni et al. (2004) han llevado a cabo un examen neuropsicológico exhaustivo de este tipo de individuos y entre sus conclusiones más relevantes resulta particularmente interesante la constatación de que en ellos la capacidad verbal se correlaciona de forma inversa con el número de repeticiones del triplete. El gen en cuestión se denomina DMPK y está localizado en 19q13.2-q13.3 (Mahadevan et al., 1993; Shaw et al., 1993). Codifica una enzima con actividad serín/treonín quinasa, que parece estar implicada en la regulación del tamaño y la forma de la célula, y que tendría dos mecanismos de activación diferentes: una activación a corto plazo, resultante de su interacción con los segundos mensajeros elicitados por la proteína G; y una activación a largo plazo, consecuencia de su proteolisis (Bush et al., 1990).

218

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

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Un último caso de trastorno neurocognitivo asociado a una expansión anormal de un triplete es el de la paraplejia espástica hereditaria de tipo 4. Bajo la denominación de paraplejia espástica hereditaria se incluyen diversos trastornos que tienen distintas causas genéticas, diferentes patrones de herencia (autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada a X) y que pueden ir acompañados o no de distintas anomalías neurológicas. La paraplejia espástica hereditaria de tipo 4 parece conllevar, en concreto, la presencia de determinados trastornos cognitivos, como la demencia (McMonagle et al., 2000), el retraso mental (Orlacchio et al., 2004) y un déficit en las funciones visuoespaciales (que provoca una dificultad añadida a la hora de afrontar tareas nuevas, una disminución de la percepción espacial y diversos problemas de coordinación visuomotora [Byme et al., 1997]), pero también una menor capacidad de abstracción y de memorización, así como de expresión lingüística; todos estos síntomas suelen ponerse de manifiesto a mediana edad (McMonagle et al., 2004). Este tipo de paraplejia presenta, en particular, un patrón de herencia autosómica recesiva y está ligada a diversos tipos de mutaciones que afectan a la secuencia del gen SPG4 (Fonknechten et al., 2000), incluyendo la presencia de expansiones anormales de determinados tripletes (Nielsen et al., 1997). El gen, localizado en 2p22-p21, codifica una espastina, una proteína que contiene, entre otros, tres motivos putativos con actividad ATPasa (Hazan et al., 1999), y que estaría implicada en la regulación del desensamblaje de los microtúbulos, formando parte probablemente del centrosoma (Svenson et al., 2005). La mutación del gen provocaría una alteración de la dinámica del citoesqueleto en los axones de mayor longitud, que podría explicar los síntomas del trastorno (Errico et al., 2002), así como la anormal distribución de determinados orgánulos celulares, como las mitocondrias y los peroxisomas, que suele observarse característicamente, y cuyo transporte habitual a lo largo de los axones podría verse afectado (McDermott, 2003). El gen se expresa en casi todos los tejidos, tanto embrionarios como adultos, si bien su nivel de expresión es ligeramente superior en el cerebro fetal (Hazan et al., 1999).

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En 11q13 se localiza el gen SPTBN2, que codifica una proteína de 2.391 aminoácidos denominada espectrina E-III, un componente estructural de la membrana plasmática que parece estar asociado fundamentalmente a determinados orgánulos, principalmente al aparato de Golgi y a ciertas vesículas citoplasmáticas (no así al retículo endoplasmático) (Stankewich et al., 1998). El gen se expresa fundamentalmente en el cerebro, aunque también en el riñón, el hígado, los testículos, la próstata, la pituitaria, las glándulas adrenales y las glándulas salivares. Su ARNm parece estar sujeto a un proceso de maduración alternativa, de forma que se sintetizan, al menos, tres mensajeros diferentes, siendo el de tamaño intermedio (de 9,0 kb) el más abundante en el cerebro (Stankewich et al., 1998). Los mayores niveles de la proteína SPTBN2 se localizan en las células de Purkinje; los experimentos realizados in vitro indican que esta proteína contribuiría a estabilizar el transportador de glutamato EAAT4 (Ikeda et al., 2006). La mutación del gen da lugar a la denominada ataxia espinocerebelar de tipo 5 (Ikeda et al., 2006), caracterizada, entre otros síntomas, por una nistagmia, una ataxia de las extremidades y una disartria; como suele ser característico en este tipo de trastornos, a nivel cerebral suele apreciarse fundamentalmente una atrofia de la vermis y de los hemisferios cerebelosos (Burk et al., 2004).

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La haploinsuficiencia en el gen ZFHX1B, causada por diversas mutaciones que ocasionan una terminación prematura de la traducción, se ha asociado a diversos síndromes, pero fundamentalmente al denominado síndrome de Mowat-Wilson. Se trata de un complejo trastorno del desarrollo que presenta entre sus síntomas característicos un retraso psicomotor, una microcefalia, epilepsia y diversos tipos de neurocristopatías a nivel cefálico, cardíaco y vago, así como un perfil facial característico, pudiendo estar presente también la enfermedad de Hirschsprung (Mowat et al., 1998; Wakamatsu et al., 2001; Yamada et al., 2001; Wilson et al., 2003b). En algunos pacientes se advierten, asimismo, determinadas malformaciones cerebrales, en particular, una atrofia o una hipoplasia cerebrales, una pérdida de materia blanca o la agenesia del cuerpo calloso (Ohnuma et al., 1997; Amiel et al., 2001). El desarrollo lingüístico de estos individuos se ve afectado en diverso grado (Adam et al., 2006); en los casos menos graves, las primeras oraciones completas se han documentado sólo a partir de los cuatro años de edad (Zweier et al., 2006). El gen ZFHX1B, localizado en 2q22., está constituido por diez exones (Wakamatsu et al., 2001) y codifica una proteína que contiene un dominio de unión a SMAD (las proteínas SMAD son factores transcripcionales que forman parte de la cadena de transducción de señales dependiente del factor de crecimiento transformante de tipo E [TGF-E] [Xu, 2006]), una secuencia semejante a un homeodominio y dos grupos de motivos “en dedo de zinc”, situados, respectivamente, en los extremos amino- y carboxiloterminal de la misma. La proteína ZFHX1B parece funcionar como un represor transcripcional que modularía la expresión, de al menos, uno de los genes implicados en las rutas de transducción de señales

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

219

dependiente de activina (Verschueren et al., 1999); la interacción con la secuencia promotora del gen (o genes) diana(s) se produciría probablemente a través los motivos “en dedo de zinc” presentes en la porción carboxiloterminal de la proteína (Remacle et al., 1999). Se ha sugerido que uno de los genes en cuya represión transcripcional intervendría el factor ZFHX1B sería el que codifica la cadherina E (Comijn et al., 2001); como se discute en el apartado 4.3.5, las cadherinas son moléculas implicadas en fenómenos de adhesión celular. En todo caso, el gen ZFHX1B parece desempeñar un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso, en particular, en la regulación de la correcta proliferación y migración de determinadas células de la cresta neural, así como en la especificación del neuroepitelio. En los ratones knockout para el gen no se desarrollan las células de la región vagal postótica de la cresta neural, que son las precursoras de determinadas regiones del sistema nervioso entérico, advirtiéndose, asimismo, una delaminación de las células de la porción craneana de la cresta (Van de Putte et al., 2003). •

Por su parte, el síndrome de Sotos es un trastorno caracterizado por la presencia de un retraso mental que puede afectar al habla y que está asociado a una megacefalia (Sotos et al., 1964), causada fundamentalmente por la prominencia del trígono o fórnix y de las protuberancias occipitales, así como por un crecimiento anormal de los ventrículos (Schaefer et al., 1997). Se considera que este trastorno está causado por la mutación del gen NSD1 (Kurotaki et al., 2002; Kurotaki et al., 2003; Turkmen et al., 2003; Tatton-Brown et al., 2005). Este gen, localizado en 5q35, codifica una proteína que presenta, entre otros dominios funcionales, un dominio SET (presumiblemente con función metil transferasa) (Wang et al., 2001), y que parece corresponderse con un factor transcripcional y/o un regulador transcripcional bifuncional, que actuaría como potenciador del papel transactivador del receptor de andrógeno (Wang et al., 2001). Se han descrito diferentes variantes alélicas del gen, causadas por distintas mutaciones puntales o por microdeleciones que afectan a su secuencia, si bien resulta difícil establecer correlaciones concluyentes entre el fenotipo (síntomas clínicos) y el genotipo (naturaleza de las mutaciones y extensión de las deleciones) (Tatton-Brown et al., 2005). La mutación de este gen también se ha asociado con el síndrome de Beckwith-Wiedemann (Baujat et al., 2004).

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El síndrome de la deleción del fragmento 22q11.2, también conocido como síndrome velocardiofacial o síndrome de DiGeorge, es un trastorno genético relativamente común, causado por una microdeleción que afecta en el 90% de los casos a cerca de 3 Mb de la región q11.2 de una de las copias del cromosoma 22 (Scambler et al., 1992; vid. figura 4.48), la cual elimina un total de cuarenta genes; en alrededor del 8% de los afectados la deleción tiene, sin embargo, una extensión menor, de forma que únicamente resultan eliminadas aproximadamente 1,5 Mb, que incluyen unos treinta genes (Lindsay et al., 1995; Carlson et al., 1997; vid. figura 4.48), si bien los síntomas clínicos parecen ser semejantes en ambos casos. En general, la deleción sucede de novo, debido a la existencia en la región afectada de diversas repeticiones de bajo número de copia (LCR) que presentan un elevado grado de homología (Edelmann et al., 1999), al igual que ocurría en el caso de la región 7q11.23 (vid. apartados 4.6.3 y 4.7); sólo en un 5-15% de los enfermos el trastorno se hereda como un carácter dominante (Swillen et al., 1998). Como consecuencia del número y de la naturaleza de los genes delecionados, se advierten en los individuos afectados por el síndrome diversas disfunciones, que afectan a distintas regiones corporales, incluyendo el sistema nervioso central y el músculo esquelético, así como los sistemas cardiovascular, endocrino, ocular y auditivo, de ahí que entre los síntomas característicos del mismo se encuentren las malformaciones cardíacas, una pérdida auditiva leve, una hipocalcemia, una insuficiencia velofaríngea y un paladar hendido (Ryan et al., 1997). Los análisis neuroanatómicos realizados mediante técnicas de imagen no invasivas han puesto de manifiesto la existencia de diversas anomalías estructurales también a nivel del sistema nervioso central, que se advierten característicamente durante el desarrollo, pero que están presentes, asimismo, en la etapa adulta. Entre las más significativas cabe mencionar una atrofia cerebral y cerebelar (que afecta fundamentalmente a la vermis cerebelosa), la presencia de quistes periventriculares y una agenesia del cuerpo calloso (Mitnick, et al., 1994; Chow et al., 1999), si bien en lo concerniente a las áreas cerebrales implicadas específicamente en el procesamiento lingüístico, lo más relevante sería la existencia, al menos en los niños, de un aumento del tamaño de la cisura de Silvio de ambos hemisferios (Bingham et al., 1997; Eliez et al., 2000), una reducción volumétrica del cerebelo (Eliez et al., 2000), diversas alteraciones de los ganglios basales, fundamentalmente del núcleo caudado (Eliez et al., 2002; Kates et al., 2004), así como una reducción de la materia gris de los

220

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

LZTRI

CRKL

HCF2

ZNF74

HTF9C RANBPI ZDHHC8

TI0 DGCR8

TRXR2 COMT ARVCF

GNBIL

CDCRELI GPIBβ TBXI

NLVCF UFDIL CDC45 CLD5

HIRA

CLTCL

IDD STK22A ES2EL GSCL SLC25AI

DGCR6 PRODH

Centrómero

FIGURA 4.48 Región cromosómica afectada por la deleción característica del síndrome velocardiofacial (también conocido por ello como síndrome de la deleción del fragmento 22q11.2). En el esquema los genes se disponen siguiendo un orden centromérico-telomérico. La barras de color gris oscuro situadas bajo el esquema del locus indican la extensión de las deleciones características del síndrome, de aproximadamente 3 Mb (la más frecuente) y 1,5 Mb (la menos común). Mediante rectángulos de color naranja se han señalado las repeticiones de bajo número de copia (LCR) entre las que se produce la recombinación homóloga causante de dichas deleciones. Adaptado de Paylor y Lindsay (2006).

lóbulos parietal y frontal (Eliez et al., 2000), que es proporcional a la atrofia cerebral observada, mientras que se advierte una reducción mayor de lo normal de la materia blanca en el caso del lóbulo temporal (Kates et al., 2001), causada probablemente por una alteración de su estructura celular, por un desarrollo anormal del patrón de mielinización de la misma y/o por una axonogénesis cortical anómala. Se ha especulado con la posibilidad de que este tipo de alteraciones morfológicas impliquen, asimismo, una disfunción de algunos circuitos cerebrales, en particular, de determinados circuitos estriato-prefrontales (Mega y Cummings, 1994; Middleton y Strick, 2000), responsables de la capacidad de atención, la función ejecutiva o la planificación (Cummings, 1993), y cuyas implicaciones en el procesamiento lingüístico se discutieron anteriormente (vid. apartados 1.2 y 4.5.2.6), así como del circuito cortical de asociación heteromodal, que conecta diversas regiones del córtex prefrontal dorsolateral, la porción inferior del lóbulo parietal y determinadas áreas del giro temporal superior, y que parece constituir parte del sustrato neuronal de la memoria de trabajo, de la capacidad de procesamiento auditivo y/o de la función ejecutiva (Goldman-Rakic, 1998; Smith y Jonides, 1999; Levy y Goldman-Rakic, 2000). Al margen de los problemas de índole física y de distintos trastornos de carácter neuropsiquiátrico, como una impulsividad anómala, ansiedad o una apatía afectiva (Emanuel et al., 2001; Botto et al., 2003), los pacientes afectados por este síndrome se caracterizan por la incidencia generalizada de problemas de aprendizaje, que dan lugar a diversos déficit de índole cognitiva, como una menor competencia para la resolución de problemas matemáticos y distintos trastornos de carácter visuoespacial, así como una menor comprensión lectora y un retraso en la emergencia del lenguaje y del habla (Swillen et al., 1999); característicamente, todos estos déficit se ven acentuados cuando la deleción es heredada (Swillen et al., 1999). En lo que concierne específicamente a los problemas de índole lingüística, no parece existir una disociación concluyente entre el componente verbal y el no verbal del coeficiente intelectual (cuyos valores oscilan entre los normales y los característicos de un retraso mental leve [Swillen et al., 1997]), aunque se había sugerido que se vería afectado principalmente este último (Swillen et al., 1997; Moss et al., 1999), de ahí también que se hubiera propuesto como el déficit nuclear del trastorno la existencia de una incapacidad para el aprendizaje no verbal (Swillen et al., 1999), que afectaría fundamentalmente al razonamiento abstracto (incluyendo el matemático), a las capacidades visuoespaciales y al razonamiento no verbal. Sin embargo, lo cierto es que los resultados obtenidos por los individuos afectados por el síndrome velocardiofacial en los test destinados a evaluar sus capacidades lingüísticas resultan inferiores a los que serían esperables en función del componente verbal del coeficiente intelectual (Moss et al., 1999; vid. tabla 4.14). Ciertamente, determinados problemas

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

221

relacionados con el lenguaje, y en particular, los de índole articulatoria, parecen deberse, en parte, a los déficit de carácter motor característicos del síndrome, que incluyen una hipotonía (Lipson et al., 1991) y distintos problemas de coordinación (Swillen et al., 1999), así como diversas malformaciones en el tracto bucofaríngeo, incluyendo un paladar hendido (Ryan et al., 1997). Se considera, en general, que los niños afectados por el síndrome son averbales antes de los dos años (Solot et al., 1998), manifestando un retraso en el desarrollo del habla que oscila entre los seis y los treinta meses (Golding-Kushner, et al., 1985), si bien su competencia expresiva suele mejorar con la edad (D’Antonio et al., 2001). Típicamente, estos individuos presentan un discurso hipernasal, caracterizado por un tono monótono y una articulación deficiente (Goldberg et al., 1993; Golding-Kushner et al., 1985). En consonancia con este tipo de resultados, se había sugerido que el componente receptivo del lenguaje se vería menos afectado que el expresivo (Moss et al., 1999). No obstante, existen evidencias que parecen indicar lo contrario (Glaser et al., 2002), aunque lo más probable es que esta disparidad se deba realmente a que ambos componentes presenten un desarrollo diferencial, de forma que la capacidad de expresión siga progresando con la edad, mientras que la de recepción se estabilice en un determinado momento. De todos modos, los análisis realizados mediante resonancia magnética parecen indicar que las principales anomalías estructurales que manifiestan estos individuos conciernen fundamentalmente a regiones implicadas en tareas receptivas, advirtiéndose, en particular, un menor desarrollo de los lóbulos temporal y parietal del hemisferio izquierdo, mientras que el lóbulo frontal no parece verse afectado sustancialmente (Eliez et al., 2000; Eliez et al., 2001a). Además, podría existir un efecto de imprinting relevante en lo concerniente al desarrollo del lenguaje, por cuanto en estos individuos los trastornos lingüísticos (tanto de índole receptiva como expresiva, así como la disfunción de la capacidad de asociación léxica) parecen ser más acusados en aquellos casos en los que la deleción procede de la madre, en comparación con lo que sucede si proviene del padre (Glaser et al., 2002; vid. tabla 4.14). Un efecto de este tipo ya se había

Herencia materna (n=12)

Herencia paterna (n=9)

63,67 ± 15,32

49,89 ± 17,05

62,5 ± 13,4

78,7 ± 17,3

Conceptos y direcciones

4,8 ± 2,1

6,9 ± 3,3

Clases de palabras

5,4 ± 2,0

7,0 ± 2,2

Relaciones semánticas

4,0 ± 1,6

7,3 ± 3,1

Estructura oracional

4,7 ± 2,9

5,3 ± 4,0

Componente expresivo

67,5 ± 18,4

83,2 ± 17,9

Oraciones formuladas

5,3 ± 2,6

6,9 ± 2,3

Construcción de oraciones

4,9 ± 2,3

6,8 ± 2,3

Estructura léxica

7,0 ± 4,6

7,0 ± 2,0

Repetición de oraciones

5,6 ± 2,9

8,7 ± 3,7

Capacidad lingüística total Componente receptivo

TABLA 4.14 Evaluación de las capacidades lingüísticas expresivas y receptivas de los individuos afectados por el síndrome de la deleción del fragmento 22q11.2. En todos los casos analizados la deleción del fragmento no se había producido de novo, sino que se había heredado por vía paterna o materna. En el proceso de evaluación se utilizó el protocolo (Evaluación Clínica de los Rendimientos del Lenguaje, según su tercera edición) en inglés Clinical Evaluation of Lengauje Fundamentals III [Eleanor et al., 1995]). Cada una de las medidas compuestas (“capacidad expresiva”, “capacidad receptiva” o “capacidad lingüística total”) cuenta con un valor promedio de 100 en la población normal (con una desviación estándar de ±15), mientras que el valor de cada uno de los subtest es de 10 (con una desviación estándar de ±3). La edad media de los individuos que integraban el primer grupo era de 11,2 ± 3,8 años y su coeficiente intelectual, de 76,2 ± 18,6, mientras que en el segundo grupo dichos valores eran de 11,5 ± 3,7 años y 64,4 ± 13,7, respectivamente. Adaptado de Glaser et al. (2002).

222

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

propuesto en relación con el desarrollo cerebral, de forma que la reducción de la materia gris parece ser mayor si la deleción tiene un origen materno (Eliez et al., 2001b), advirtiéndose, asimismo, en lo que atañe al propio desarrollo cognitivo general, tal como lo pone de evidencia el coeficiente intelectual característicos de ambos subgrupos (Glaser et al., 2002; vid. pie de la tabla 4.14); por consiguiente, resta por determinar con exactitud la relación que existe entre imprinting, desarrollo cerebral, cognición general y lenguaje en el caso de este síndrome. Por otro lado, los individuos afectados por este síndrome presentan, asimismo, un cierto retraso en el desarrollo de la capacidad de lectura y de deletreo, de forma que la comprensión lectora strictu senso se halla disminuida en relación con la capacidad de decodificación y de procesamiento fonológico (Simon et al., 2002). Se ha propuesto, además, que los problemas de carácter social (y también los de índole pragmática en el ámbito lingüístico) que exhiben podrían corresponderse con los característicos del espectro autista (Niklasson et al., 2001; Fine et al., 2005). Y del mismo modo, se ha sugerido la presencia en estos individuos de un TDAH, debido a una aparente disminución de la función ejecutiva/atentiva (Papolos et al., 1996; Gerdes et al., 1999), la cual estaría causada por una disfunción de la memoria de trabajo (Woodin et al., 2000). En lo que concierne a la base genética del trastorno, parece que las anomalías físicas asociadas con mayor frecuencia al mismo (en particular, las deformaciones craneofaciales, los problemas cardiovasculares y la hipocalcemia) estarían causadas fundamentalmente por la haploinsuficiencia del gen TBX1 (Yagi et al., 2003; Zweier et al., 2007), que codifica un factor transcripcional (Jerome y Papaioannou 2001; Merscher et al., 2001), por cuanto también aparecen en aquellos casos en los que existe una mutación puntual del mismo (Yagi et al., 2003; Zweier et al., 2007). En cambio, serían tres los genes que presentan un interés potencial en lo concerniente a los déficit de carácter conductual y cognitivo: –

El gen COMT codifica una catecol-O-metiltransferasa, la cual desempeña un papel fundamental en el catabolismo de la dopamina y de otros neurotransmisores, como la epinefrina o la norepinefrina (Karoum et al., 1994; Napolitano et al., 1995). Diversos polimorfismos del gen parecen estar relacionados con la presencia de trastornos psiquiátricos (Lachman et al., 1996; Graf et al., 2001). Los alelos más relevantes en este sentido conciernen a las posiciones 108 y 158 de la secuencia aminoacídica de las proteínas, correspondientes a sendos residuos de valina, los cuales pueden verse sustituidos por residuos de metionina. La presencia de una valina en la posición 108 da lugar a una enzima con mayor actividad específica, mientras que la codificada por el alelo Met158 presenta una actividad menor de lo normal (Lachman et al., 1996). La homocigosis en el caso del alelo Val108 puede implicar hasta un 40% más de actividad catecol-O-metiltransferasa en el córtex prefrontal, en relación con la existente en el caso de la homocigosis para el alelo Met158 (Chen et al., 2004b), lo que sería presumiblemente la causa de diversos déficits cognitivos y de una disminución de la memoria de trabajo (Egan et al., 2001; Malhotra et al., 2002). En el caso concreto de los individuos afectados por el síndrome de la deleción del fragmento 22q11.2, la hemicigosis para el alelo Val108 tiene unos efectos semejantes a los advertidos en el caso de la mutación puntual del gen (Bearden et al., 2004), si bien la hemicigosis para el alelo Met158 se ha asociado únicamente a un deterioro cognitivo (Gothelf et al., 2005).

–

El gen PRODH codifica una prolina deshidrogenasa mitocondrial, una enzima de 516 aminoácidos implicada en el catabolismo de la prolina y, por consiguiente, en la biosíntesis de los neurotransmisores glutamato y GABA (Campbell et al., 1997). El gen se expresa fundamentalmente en el cerebro, el pulmón y el músculo esquelético, aunque también lo hace en el corazón y el riñón, y, en menor medida, en el hígado, la placenta y el páncreas (Campbell et al., 1997). Los ratones knockout para este gen presentan niveles anormalmente reducidos de glutamato, de GABA y de aspartato en el hipotálamo, así como niveles más bajos de lo normal de GABA y de aspartato en el córtex frontal, si bien la concentración de estos neurotransmisores parece ser normal en la amígdala y en el hipocampo (Gogos et al., 1999).

–

El gen ZDHHC8 codifica una proteína transmembrana de 595 aminoácidos que contiene un motivo “en dedo de zinc” de tipo DHHC y que poseería potencialmente una actividad palmitoiltransferasa (la palmitoilación es una modificación postraduccional reversible que afecta a numerosas proteínas neuronales, incluyendo diversos tipos de neurotransmisores [el- Husseini y Bredt 2002]). El gen se expresa en distintos

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

223

tejidos corporales, incluyendo el pulmón, el hígado y el ovario, pero también lo hace en el cerebro (y no sólo en la etapa adulta, sino también durante el desarrollo embrionario), donde se ha constatado, en particular, su expresión en la amígdala, el núcleo caudado, el cerebelo, el cuerpo calloso, los núcleos subtalámicos, el tálamo y la médula espinal (Nagase et al., 1999). El ARN derivado del gen parece sufrir un proceso de maduración alternativa, detectándose además diferentes niveles de las distintas isoformas de la proteína, si bien se desconoce las implicaciones biológicas que podría tener este hecho (Mukai et al., 2004). Los ratones knockout para el gen presentan, a grandes rasgos, una morfología y una histología cerebrales normales, si bien manifiestan, asimismo, diversos trastornos conductuales, que afectan en mayor medida a los individuos de sexo femenino (Mukai et al., 2004). Conviene reseñar que se han generado diversos ratones hemicigóticos del correspondiente cromosoma sinténico con objeto de utilizarlos como modelos de este síndrome (Paylor y Lindsay 2006). Los ratones que presentaban una deleción ligeramente inferior a la que se observa con mayor frecuencia en el ser humano (y que abarcaba, por consiguiente, alrededor de veinte genes, incluyendo los genes Tbx1, Comt, Prodh y Zdhhc8) manifestaban diversos trastornos conductuales, en particular: (i) una respuesta disminuida en las pruebas destinadas a la evaluación del miedo elicitado por el contexto en procesos de condicionamiento pavloviano (Paylor et al., 2001), que se consideran una medida de la capacidad de memoria y de aprendizaje dependiente del hipocampo y de la amígdala (Maren y Holt, 2001; Hobin et al., 2003); y (ii) una reducción de la inhibición del prepulso (PPI, del inglés prepulse inhibition) en la respuesta de sobresalto (Paylor et al., 2001), un parámetro que permite estimar la entrada sensorimotora (Braff et al., 2001; Swerdlow et al., 2001), la cual es semejante, en términos cuantitativos, a la que manifiestan los individuos aquejados por el síndrome (Sobin et al., 2005). Esta variación de los parámetros neurofisiológicos normales se halla asociada a un descenso del nivel de expresión (aunque no así del patrón espaciotemporal de la misma, que aparentemente se encuentra conservada) de al menos nueve de los genes ortólogos contenidos en el fragmento delecionado, descenso que no sólo se advierte en los individuos adultos, sino, asimismo, en los tejidos embrionarios y juveniles (Meechan et al., 2006). En el caso concreto del hipocampo, donde se expresan doce de los genes presentes en dicho fragmento, se ha logrado identificar un total de quince genes relacionados con la función de aprendizaje y memoria dependiente de esta estructura cerebral que manifiestan una expresión diferencial en los individuos hemicigóticos; sus productos están implicados en diversas funciones celulares, incluyendo la transducción de señales, la modulación de la plasticidad sináptica, la regulación de la diferenciación neuronal, el ensamblaje de los microtúbulos y, en particular, la regulación de la memoria y del aprendizaje a través de una ruta dependiente de calmodulina-calcineurina (Sivagnanasundaram et al., 2007). En todo caso, conviene reseñar que el peculiar perfil conductual asociado a la deleción del fragmento está ausente en los individuos que presentan únicamente una inactivación de los genes Comt, Prodh o Zdhhc8 llevada a cabo mediante knockout (Paylor y Lindsay, 2006); no obstante, este tipo de resultados, y por las razones que se discutirán en el apartado 6.4, no excluye que dichos genes no desempeñen realmente algún papel relevante en la modulación del comportamiento del ratón a nivel cerebral. Merece la pena consignar, por último, que, al igual que sucede en el caso de otros trastornos genómicos causados por un proceso de recombinación homóloga entre regiones LCR (vid. apartados 4.6.3 y 4.7 para el caso de la región 7q11.23 e infra para el de la región 17p11.2p11.2), se ha descrito, asimismo, el trastorno inverso en términos moleculares al síndrome velocardiofacial, causado, consecuentemente, por una microduplicación que afecta en la mayoría de los casos al fragmento de 3 Mb comúnmente delecionado en dicho síndrome, aunque la extensión de la región duplicada puede alcanzar las 6 Mb (Ensenauer et al., 2003). Los efectos fenotípicos de esta microduplicación son particularmente variables, aunque se ha sugerido que en un determinado porcentaje de los casos resultarían parcialmente solapantes con los síntomas distintivos del síndrome velocardiofacial (Ensenauer et al., 2003; Yobb et al., 2005). Desde el punto de vista cognitivo, el fenotipo asociado a la microduplicación también resulta especialmente variable, si bien en buena parte de los individuos que la presentan se ha descrito la existencia de un déficit cognitivo (Ensenauer et al. 2003; Alberti et al., 2007), que incluye dificultades de aprendizaje, un retraso en el desarrollo del lenguaje y diversos problemas conductuales (Yobb et al., 2005).

224 •

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Otra región cromosómica que presenta un particular interés en relación con el lenguaje es 17p11.2p11.2, ya que tanto su deleción como su duplicación (causadas, asimismo, por la presencia de diversas regiones LCR [vid. figura 4.49]), dan lugar a sendos trastornos cognitivos que comprometen en buena medida la capacidad de procesamiento lingüístico del individuo, si bien los síntomas clínicos distintivos de cada uno de ellos resultan significativamente disímiles. Los procesos de duplicación que afectan a esta región constituyen la causa principal del denominado síndrome de Potocki-Lupski, un trastorno del espectro autista que lleva asociado un retraso cognitivo, el cual puede ser entre leve y moderado, y que en lo que atañe al lenguaje, se caracteriza por la ausencia del mismo o por un retraso en su desarrollo que parece afectar por igual a los componentes expresivo y receptivo advirtiéndose, asimismo, en los individuos aquejados por el síndrome la presencia de ecolalia y de una disfunción articulatoria que en determinados casos se ha diagnosticado como una dispraxia verbal (la cual origina una dificultad manifiesta para la planificación motora y/o la secuenciación de los sonidos presentes en el interior de las palabras) (Potocki et al., 2007) (vid. tabla 4.15). Por su parte, los fenómenos de deleción que tienen lugar dentro de esta región originan el denominado síndrome de Smith-Magenis, que desde el punto de vista neuroconductual se caracteriza por la presencia de hipotonía, convulsiones e hiperactividad (Greenberg et al., 2001), mientras que en lo que atañe a la cognición, sus síntomas más significativos son la existencia de un retraso mental moderado y de un retraso en el desarrollo del lenguaje, el cual no puede explicarse meramente por la pérdida auditiva que es también típica del síndrome (afecta a un 68% de los aquejados por el trastorno, revistiendo un carácter conductivo en el 65% de los casos y sensorineural en el 35% restante [Greenberg et al., 1996]) (Smith et al., 1986), puesto que provoca una disfunción más acusada del componente expresivo que del receptivo (Greenberg et al., 1996) (vid. tabla 4.16). Se ha sugerido que el retraso cognitivo que presentan estos individuos podría estar motivado, en buena medida, por el efecto negativo causado por estas dificultades expresivas, de ahí que se haya especulado con la posibilidad de que podrían responder positivamente a una terapia basada en la enseñanza de la lengua de signos (Greenberg et al., 1996). Por lo demás, y a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Potocki-Lupski, los afectados por este síndrome manifiestan un patrón de socialización bastante normal (Madduri et al., 2006). En lo que concierne a los síntomas de tipo neuroanatómico y neurofisiológico, merece la pena reseñar que únicamente en la mitad de los pacientes analizados hasta la fecha se advierten anomalías estructurales a nivel cerebral, que consisten habitualmente en ventriculomegalias (Greenberg et al., 1996), si bien en determinados casos infantiles también se ha constatado la existencia de una reducción significativa en el volumen de la materia gris de la ínsula y del núcleo lenticular, la cual reviste un carácter bilateral (Boddaert et al., 2004). Como se apuntó anteriormente, más del 70% de los casos del síndrome de Smith-Magenis están causados por la microdeleción de un fragmento de sólo 3,7 Mb de esta región cromosómica (Chen et al., 1997), si bien parece que la región crítica para el trastorno sería aún menor, estando constreñida a un intervalo de alrededor de 1,1 Mb, el cual contiene un total de veinte genes diferentes (Bi et al., 2002) (vid. figura 4.49). En lo que concierne al síndrome de Potocki-Lupski, la mayoría de los individuos afectados presenta duplicado el mismo fragmento de 3,7 Mb que aparece delecionado en los aquejados por el síndrome de Smith-Magenis, si bien la duplicación de menor extensión descrita hasta la fecha se corresponde con un fragmento de 1,3 Mb (Potocki et al., 2007) (vid. figura 4.49). En todo caso, el gen que parece ser el candidato más probable para ambos trastornos es RAI1, puesto que (i) su haploinsuficiencia resulta necesaria y suficiente para originar la mayor parte de los síntomas asociados al síndrome de Smith-Magenis (y, en particular, los de tipo neurológico, conductual y cognitivo) (Slager et al., 2003; Bi et al., 2004), (ii) parece ser el gen sensible a la dosis más importante en el síndrome de PotockiLupski (Potocki, 2007), (iii) su deleción en los modelos animales recapitula satisfactoriamente buena parte de los síntomas característicos del síndrome de Smith-Magenis (Bi et al., 2005) y (iv) su duplicación hace lo propio con los síntomas distintivos del síndrome de Potocki-Lupski (Walz et al., 2004; Walz et al., 2006). El gen RAI1 está constituido por seis exones y codifica una proteína de 1.906 aminoácidos (Toulouse et al., 2003), caracterizada por la presencia en su porción aminoterminal de un fragmento poliglutamínico que puede alcanzar los dieciocho residuos (Toulouse et al., 2003) y cuya longitud se ha correlacionado en determinados casos con la edad de inicio de la ataxia espinocerebelar de tipo 2 (Hayes et al., 2000); por su parte, en el extremo carboxiloterminal de la proteína aparecen un segmento poliserínico y tres dominios RAI1 (Seranski et al., 2001), así como un motivo “en dedo de zinc” de tipo PHD, el cual, como se indicó anteriormente, es característico de los factores transcripcionales que ejercen su actividad mediante la remodelación de la

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje Paciente

Valor medio (% de afectados)

225

1

2

3

4

5

6

7

8

V

V

V

H

H

H

V

V

Edad (años:meses)

9:10

4:2

14:6

13

3:3

2:9

9:6

8:1

Tamaño del fragmento duplicado (en Mb)

3,7

3,7

3,7

3,7

3,7

3,7

3,7

1,3

Componente lingüístico receptivo

74

65

40

40

51

85

40

56

50

Componente lingüístico expresivo

73

50

50

*

61

78

40

59

50

Componente lingüístico global

72

50

43

*

51

80

40

56

50

Dificultades articulatorias

+

+

+

+

+

+

+

(7/7)

+

Comunicación aumentativa

-

+

-

+

-

-

+

(3/7)

+

Coeficiente intelectual global

65

49

40

36

49

69

36

49

42

Coeficiente intelectual verbal

78

46

46

36

37

82

38

52

Coeficiente intelectual no verbal

68

62

46

38

46

63

36

51

Compuesto conductual

51

39

30

42

73

27

41

28

Desenvolvimiento cotidiano

52

50

27

40

67

34

45

20

Socialización

36

32

39

37

72

26

41

43

Rasgos identificativos básicos Sexo

Capacidades comunicativas

Capacidades cognitivas

Funciones adaptativas

Rasgos conductuales relacionados con el autismo Disminución de la interacción visual

+

-

-

-

-

+

+

(3/7)

+

Comportamientos repetitivos

+

-

+

-

+

+

-

(4/7)

+

Ecolalia

+

-

+

+

+

+

+

(6/7)

+

TABLA 4.15 Principales síntomas neuroconductuales y cognitivos del síndrome de Potocki-Lupski. La tabla recoge una muestra de los pacientes analizados en el estudio llevado a cabo por Potocki et al. (2007). El signo (+) indica que el síntoma se halla presente en el individuo en cuestión, mientras que el signo (-) indica que dicho rasgo está ausente. La evaluación de las capacidades lingüísticas (incluyendo sus componentes expresivos y receptivos) se realizó mediante dos test psicométricos diferentes: las Escalas de Evaluación del Lenguaje Hablado y Escrito (en inglés, Oral and Written Language Scales) (Carrow-Woolfolk, 1996) y la cuarta edición de la Escala de Evaluación del Lenguaje en la Etapa Preescolar (en inglés, Preschool Language Scale) (Zimmerman et al., 2002). Por su parte, los componentes global, verbal y no verbal del coeficiente de inteligencia se evaluaron recurriendo, asimismo, a dos baterías psicométricas distintas: la cuarta edición de la Escala Intelectiva de Stanford-Binet (en inglés, Stanford-Binet Intelligence Scale) (Thorndike et al., 1986) y las Escalas de Mullen para la Evaluación de las Primeras Etapas del Aprendizaje (en inglés, Mullen Scales of Early Learning) (Mullen, 1995). En cuanto a la evaluación de las funciones adaptativas, se llevó a cabo mediante las Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland (en inglés, Vineland Adaptive Behavior Scales) (Sparrow et al., 1984). Los valores medios de los diferentes factores a los que se alude en la tabla proceden de los resultados obtenidos en los diferentes test por los individuos 1 al 7, que portan la duplicación habitual en este síndrome. Finalmente, el asterisco (*) indica que este individuo era por completo averbal, si bien era capaz de recurrir a diversas estrategias destinadas a reforzar la comunicación (comunicación aumentativa). Adaptado de Potocki et al. (2007).

226

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

Capacidades evaluadas

Número de individuos analizados

Valor medio

SD

Intervalo

Verbal

18

55,83

11,45

30-73

No verbal

18

55,17

13,43

30-88

Global

25

47,44

15,10

20-78

Compuesto conductual

24

46,50

14,60

20-70

Desenvolvimiento cotidiano

24

44,33

19,53

20-77

Socialización

24

56,04

16,37

20-79

Capacidades comunicativas

24

51,29

17,94

20-88

Capacidades cognitivas

Funciones adaptativas

TABLA 4.16 Principales síntomas neuroconductuales y cognitivos del síndrome de Smith-Magenis. Los valores que se recogen en la tabla proceden del examen de los individuos afectados por el trastorno mediante diferentes test psicométricos, en particular, mediante las Escalas de Bayley para la Evaluación del Desarrollo Infantil (en inglés, Bayley Scales of Infant Development) (Bayley, 1969), las Escalas de McCarthy para la Evaluación de las Capacidades Infantiles (en inglés, McCarthy Scales of Children’s Abilities (McCarthy, 1972), la versión revisada de la Escala Intelectual de Wechsler para Niños (en inglés, Wechsler Intelligence Scale for Children, Revised) (Wechsler, 1976), la versión revisada de la Escala Intelectual de Wechsler para Adultos (en inglés, Wechsler Adult Intelligence Scale) (Wechsler, 1986), las Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland (en inglés, Vineland Adaptive Behavior Scales) (Sparrow et al., 1984) y la versión revisada de la Batería Psicoeducativa de Woodcock-Johnson (en inglés, Woodcock-Johnson Psychoeducational Battery Revised) (Woodcock y Johnson, 1989). Adaptado de Greenberg et al. (1996).

cromatina. De hecho, los análisis in silico parecen sugerir que el factor RAI1 podría funcionar in vivo como un regulador transcripcional (Slager et al., 2003; Bi et al., 2004), resultando particularmente significativo a este respecto (i) el elevado grado de homología que existen entre ciertas porciones de la proteína y la secuencia de determinados cofactores transcripcionales, como TCF20 (Seranski et al., 2001), y (ii) la existencia en la proteína de sendas señales de localización nuclear (Bi et al., 2005). El ARN del gen presenta un patrón de maduración alternativa. El mensajero más abundante tiene un tamaño de 8,0 kb y se detecta en la totalidad de los tejidos embrionarios y adultos (con la salvedad del hígado fetal) (Seranski et al., 2001), si bien sus niveles son más elevados en el corazón y en el cerebro, donde aparece, en particular, en todas las estructuras analizadas, excepto en el cuerpo calloso (Toulouse et al., 2003). Un segundo transcrito, con un tamaño aproximado de 10 kb, se expresa en menor medida en el corazón, el riñón, el páncreas, el estómago, la glándula tiroidea, los nódulos linfático y la médula espinal, mientras que el tercero de los mensajeros, de sólo 1,5 kb, lo hace exclusivamente en la placenta (Seranski et al., 2001). El promotor del gen contiene un elemento inducible por el ácido retinoico (Toulouse et al., 2003). Lo cierto es que el tratamiento con esta sustancia promueve la expresión del gen en determinadas líneas tumorales de ratón (Imai et al., 1995). En el ratón, el gen ortólogo parece expresarse fundamentalmente en las neuronas del hipocampo (en concreto, en las pertenecientes al giro dentado y a las áreas CA1, CA2 y C3) y en las del cerebelo (en particular, en las células de Purkinje), aunque también lo hace en las neuronas del cuerpo estriado, del córtex cerebral y del núcleo accumbens, lo que parece sugerir que la proteína Rai1 desempeña un papel relevante en el desarrollo del sistema nervioso y, de forma más específica, en la organización del sustrato neuronal responsable de las tareas de memoria y de aprendizaje asociadas al hipocampo y también al cerebelo (Bi et al., 2007). •

Se ha descrito, asimismo, un síndrome particularmente infrecuente, caracterizado por la presencia de anomalías cardiomiopáticas y microcefalia (Winship et al., 1991) y, desde el punto de vista cognitivo, por problemas

4.6 Genes involucrados en trastornos cognitivos generales que también afectan al lenguaje

17p12

17p11.2 CMT1A-REP CMT1A-REP distal proximal PMP22

SMS-REP LCR17pE distal LCR17pF -31 Kb -33 Kb

SMS-REP medial

227

17p11.1 RNU3 LCRs

SMS-REP proximal LCR17pG -23 Kb

Cen

RAM

3,7 Mb 1,1/1,3 Mb

DRG2

MGC3048

ATP12

LCCR48

TOM1L2

SREBF1

RAI1

PEMT

RSD1

MED9

NT5M

CSN3

M-RIP

TNFRSF13B

FIGURA 4.49 Aspectos moleculares de los trastornos genómicos asociados a la duplicación/deleción de la región cromosómica 17p11.2p11.2. En la parte superior de la figura se ha representado el brazo corto del cromosoma 17, señalándose la localización de las diferentes regiones LCR presentes en el mismo, las cuales se han ordenado desde la más distal (es decir, desde la más cercana al telómero) a la más próximal (esto es, más próxima al centrómero). Las regiones LCR implicadas en los procesos de deleción y duplicación que dan origen, respectivamente, a los síndromes de Smith-Magenis y Potocki-Lupski aparecen rayadas diagonalmente. Se han sombreado igualmente las dos regiones LCR que intervienen en los procesos de duplicación y deleción que se encuentran en la base de, respectivamente, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1A (CMT1A) y un tipo de neuropatía hereditaria conocida como HNPP (del inglés hereditary neuropathy with liability to pressure palsies), dos trastornos genómicos autosómicos dominantes que afectan al sistema nervioso periférico (Lee y Lupski, 2006). En la parte central de la figura se ha señalado en color malva la extensión de la región que aparece delecionada/duplicada con mayor frecuencia en los síndromes de Smith-Magenis y Potocki-Lupski, respectivamente (con un tamaño aproximado de 3,7 Mb), así como la de la región crítica correspondiente a dichos síndromes (con un tamaño aproximado de 1,1 Mb y 1,3 Mb según los casos). En la parte inferior de la figura se muestran algunos de los genes más significativos contenidos en dicha región crítica. Reelaborado a partir de Potocki et al. (2007).

conductuales y por un retraso del desarrollo que, en lo concerniente a la capacidad lingüística, parece afectar fundamentalmente al componente expresivo, dejando relativamente inalterado el receptivo (Kennedy et al., 1999). Aunque el síndrome tiene una base genética, sólo se sabe con certeza que no parece deberse a mutaciones o alteraciones de mayor entidad en las regiones cromosómicas 15q11-q13 o 22q11.2, las, como se ha discutido anteriormente (vid. supra y apartado 4.6.1), suelen estar asociadas a otros trastornos del desarrollo fenotípicamente semejantes (Kennedy et al., 1991). •

Un último caso de trastorno cognitivo de base genética es el denominado síndrome Floating-Harbour (Robinson et al., 1988), que designa una afección caracterizada por un retraso en el desarrollo del lenguaje que no está causado por problemas motores (Lacombe et al., 1995), de forma que puede existir una apraxia constructiva y suelen detectarse problemas en lo que atañe a la generación y a la comprensión de estructuras lingüísticas (Davalos et al., 1996). El síndrome suele diagnosticarse en virtud de sus peculiaridades morfológicas, desde el momento en que afecta significativamente al desarrollo óseo y a la morfología craneal, de manera que en algunos casos se ha descrito la existencia de microcefalia (Ioan y Fryns, 2003). En general, estos individuos presentan, asimismo, un retraso mental que puede ser leve o moderado. Hasta la fecha tampoco ha sido posible identificar el gen o genes implicados en este trastorno.

228

CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos

4.7. La relevancia del análisis de trastornos cognitivos que parecen no afectar al lenguaje para la caracterización de las bases genéticas de la facultad lingüística humana De lo discutido en los apartados anteriores parece colegirse que resulta poco probable la existencia de trastornos caracterizados por la disfunción de determinadas capacidades cognitivas, pero en los que, sin embargo, facultad lingüística permanezca inalterada. Esta posibilidad no sólo parece cuestionable desde un punto de vista neurofisiológico y ontogenético, sino, asimismo, desde una aproximación molecular. En este sentido, en los apartados 4.4.2 y 4.5 se describieron detalladamente las dificultades metodológicas que planteaba la caracterización psicolingüística, neuroanatómica y neurofisiológica de aquellos trastornos que, supuestamente, afectarían al lenguaje de forma exclusiva, y cómo numerosos investigadores habrían cuestionado esa hipotética exclusividad. Los genes cuya mutación parece constituir la causa de este tipo de trastornos presentaban, por otro lado, un patrón de expresión que incluía áreas cerebrales diferentes de las implicadas en el procesamiento lingüístico (si es que estas áreas pueden acotarse con total precisión), por no mencionar el hecho de que gran parte de ellos se expresaban, asimismo, en otros tejidos corporales. Adicionalmente, la naturaleza de los trastornos genéticos tratados en el apartado 4.6. parece sugerir que son realmente muy numerosos los casos en los que la cognición y el lenguaje se ven afectados simultáneamente por la mutación de un mismo gen. Cabe preguntarse, por consiguiente, si se ha descrito algún síndrome que incluya entre sus síntomas característicos la existencia de disfunciones cognitivas que no afecten, sin embargo, al lenguaje. Para algunos investigadores la respuesta a esta pregunta podría considerarse afirmativa. El caso más interesante a este respecto sería el del síndrome de WilliamsBeuren, un tipo de retraso cognitivo (vid. figura 4.50) caracterizado por una aparente disociación inversa entre la cognición general y el lenguaje, de manera que la primera (fundamentalmente la de tipo espacial) se halla gravemente afectada (vid. figura 4.51), mientras que el segundo parece encontrarse intacto (vid. figura 4.52) (Bellugi et al., 1999) (sobre los efectos aparentemente opuestos que tiene la duplicación de la región cromosómica que se encuentra delecionada en este síndrome, vid. apartado 4.6.3). Así, a pesar de su reducido coeficiente intelectual, los afectados por el síndrome de Williams-Beuren manifiestan, por ejemplo, una peculiar riqueza léxica (vid. figura 4.52). Sin embargo, y aunque aparentemente no presentan problemas relevantes de orden morfológico o sintáctico, estos individuos parecen cometer, un número demasiado elevado de errores a la hora de generar formas irregulares durante la flexión, por lo que podrían adolecer de algún tipo de déficit en lo concerniente a la recuperación de determinados tipos de información a partir de las entradas léxicas (Clahsen y Almazan, 1998). Del

20

Número de individuos

18

Williams-Beuren

16 14

Normal

12 10 8 6 4 2 0 20

40

60

80

100 120 140 160

Coeficiente intelectual

FIGURA 4.50 Distribución del coeficiente de inteligéncia según la Escala Intelectual de Wechsler (en inglés Wechsler full-scale IQ) en una muestra de individuos afectados por el síndrome de Williams-Beuren (n=82). Los valores obtenidos oscilan entre 40 y 90, y presentan una distribución normal, con un valor medio aproximado de 55 y una desviación estándar de 11. Tomado de Bellugi et al. (2001).

4.7 Análisis de los trastornos cognitivos que parecen no afectar al lenguaje Síndrome de Williams (peor en la organización global)

A

salón

Dibujo libre de una casa

Síndrome de Down (peor en los detalles internos)

tejado puerta

Ejemplo

229

casa de dos plantas ventanas puerta piscina ventanas

camino de entrada

B Tarea de diseño a base de Modelo bloques

C Distinción local-global Modelo

FIGURA 4.51 Déficit visuoespaciales observados en individuos afectados por los síndromes de Williams-Beuren y de Down. (A) Los dibujos realizados por adolescentes y adultos con síndrome de Williams-Beuren contienen numerosos detalles (en este caso, se trata de una casa), que, sin embargo, no se hallan organizados coherentemente, a diferencia de lo que sucede con los realizados por individuos con síndrome de Down de la misma edad y con un coeficiente intelectual (según la Escala Intelectual de Wechsler) semejante, los cuales son más sencillos, pero más ajustados a la realidad. (B) Cuando se trata de organizar adecuadamente bloques con diferentes propiedades, tanto los pacientes con síndrome de Williams-Beuren, como los afectados por el síndrome de Down se muestran incapaces de resolver con éxito el problema planteado. Sin embargo, los errores cometidos por ambos grupos resultan ser muy diferentes: mientras que los primeros colocan los diferentes bloques de forma desorganizada y fragmentaria, los segundos son capaces de preservar la configuración general del modelo, aunque no logren reproducir correctamente sus detalles internos. (C) El test de procesamiento jerárquico de Delis, también conocido como test de Navon (Navon, 1977), evalúa la capacidad de reproducción de figuras que están compuestas por formas locales más pequeñas (en el ejemplo, una ‘D’ formada por ‘Y’ de menor tamaño). Como se había constatado en (A) y en (B), los dos grupos de pacientes fueron incapaces de resolver con éxito la tarea propuesta. Los individuos con síndrome de Williams-Beuren reproducen preferentemente las formas locales (‘Y’), que reparten por toda la hoja de trabajo sin atender a ninguna distribución espacial de orden superior; por el contrario, los afectados por el síndrome de Down reproducen únicamente la forma global (‘D’), sin atender a las características distintivas de las formas locales que la componen. Tomado de Bellugi et al. (1999).

mismo modo, los afectados por este síndrome manifiestan unas habilidades musicales superiores a las esperadas en función de su coeficiente intelectual (de hecho, se cree que la prevalencia de la habilidad conocida como “tono musical perfecto” [vid. apartado 5.3.5] es superior en ellos a la existente entre los individuos normales de la población) (Lenhoff et al., 2001). Se ha sugerido que esta circunstancia podría estar relacionada con el mayor grado de asimetría que presenta en ellos el plano temporal (Hickok et al., 1995). Por otro lado, se ha constatado, asimismo que, a lo largo del desarrollo los diferentes dominios cognitivos (cf. conocimiento léxico, cognición espacial y reconocimiento visual en Jones et al., 1998) parecen seguir trayectorias distintas en el caso de este síndrome, de ahí que este tipo de disociaciones también se haya empleado para justificar una organización modular estricta del lenguaje, en el sentido de defender que éste podría separarse distintivamente de las restantes capacidades cognitivas generales. No obstante, y como ya se ha comentado (vid. apartado 3.2), la ontogenia lingüística de los afectados por este síndrome parece diferir de la que es característica en los individuos normales, de manera que, en particular, los errores morfológicos suelen ser más persistentes en el tiempo, y los

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CAPÍTULO 4 Genes y lenguaje (I): aspectos ontogenéticos Palabras inusuales/ palabras frecuentes

B

Número de respuestas

15 Animales inusuales (p