Puesta al Día en Medicina Interna Temas de Inmunología y Alergias

Citation preview

PUESTA AL DÍA EN MEDICINA INTERNA. TEMAS DE INMUNOLOGÍA Y ALERGIAS

Puesta al día en medicina interna. Temas de inmunología y alergias Carlos Lenin Pliego Reyes Internista. Subespecialista en Inmunología Clínica y Alergia. Coordinador de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM.

Alfredo Cabrera Rayo Internista Intensivista. Jefe de Urgencias para Adultos, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro del Comité de Exámenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna.

Editor Invitado

Nayeli Gabriela Jiménez Saab Internista. Subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital General Xoco. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna. Miembro del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine.

ERRNVPHGLFRVRUJ Editorial Alfil

Puesta al día en medicina interna. Temas de inmunología y alergias Todos los derechos reservados por: E 2011 Editorial Alfil, S. A. de C. V. Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael 06470 México, D. F. Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57 e–mail: [email protected] www.editalfil.com ISBN 978–607–8045–19–8 Dirección editorial: José Paiz Tejada Editor: Dr. Jorge Aldrete Velasco Revisión editorial: Berenice Flores, Irene Paiz Revisión técnica: Dr. Jorge Aldrete Velasco Ilustración: Alejandro Rentería Diseño de portada: Arturo Delgado Impreso por: Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V. Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos 03800 México, D. F. Julio de 2011 Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores. Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra.

Comité Editorial

René Bourlón Cuéllar Rodolfo Cano Jiménez Nayeli Gabriela Jiménez Saab Guadalupe Laguna Hernández Inés López Islas Leticia Rodríguez López Alberto Francisco Rubio Guerra

Colaboradores

Dr. Luis Manuel Amezcua Guerra Internista. Subespecialista en Reumatología. Investigador Titular D, Departamento de Inmunología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Profesor titular, cátedras de Inmunología y Reumatología, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle. Sistema Nacional de Investigadores Nivel I, CONACYT. Capítulos 17, 21 Dr. Juan Manuel Ávalos Gómez Internista. Subespecialista en Reumatología. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 19, 21 Dra. Lourdes Ávila Castañón Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Ricardo Bello Carrera Médico Residente del Curso Universitario de Neumología con sede en el Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS. Capítulo 13 VII

VIII

Temas de inmunología y alergias

(Colaboradores)

Dra. Leticia Boeta Ángeles Dermatóloga. Servicio de Dermatología, Hospital Juárez de México, OPD. Profesora de Dermatología de Pregrado, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatología, la Sociedad Mexicana de Cirugía Dermatológica, la Academia Americana de Dermatología, el Colegio Americano de Cirujanos de MOHS, el Colegio Iberoamericano de Dermatología y la Sociedad Internacional de Dermatología. Capítulo 6 Dr. Alfredo Cabrera Rayo Internista Intensivista. Jefe de Urgencias para Adultos, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Exsecretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Miembro del Comité de Exámenes del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 12, 22 Dra. Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz Neumóloga. Adscrita al Servicio de Neumología, Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS. Hospital Ángeles Lindavista. Capítulo 13 Dr. Rodolfo Cano Jiménez Internista. Vicepresidente del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Director de Investigación en Salud de la Coordinación General de los Institutos Nacionales de Salud. Capítulo 8 Dra. Diana Castillo Martínez Dermatóloga. Adscrita al Servicio de Dermatología, Hospital Regional de Zona 2A “Troncoso”, IMSS. Capítulo 21 Dr. Fidel Cerda Téllez Internista. Subespecialista en Reumatología. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE, y Hospital General Xoco. Capítulo 15 Dra. Karla Chiapas Gasca Residente de Reumatología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Capítulos 16, 18

Colaboradores

IX

Dra. Blanca Estela Del Río Navarro Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Juan Carlos Delgadillo Barrera Internista; subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrito al Servicio de Alergia, Hospital Regional “Dr. Valentín Gómez Farías”, ISSSTE. Capítulo 9 Dra. Erika Patricia García Jiménez Departamento de Anestesia, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulos 8, 11, 25 Dr. Javier Gómez Vera Inmunólogo Alergólogo. Jefe del Servicio de Alergia, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor de posgrado del Curso de Alergia e Inmunología Clínica, UNAM. Capítulo 5 Dr. Marco Góngora Meléndez Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrito al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Jesús Guerrero González Médico Internista. Adscrito al Hospital General de Iztapalapa, GDF. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 24 Dra. Esther Guevara Sanginés Dermatóloga. Servicio de Dermatología, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesora de Dermatología de pregrado, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatología, la Academia Americana de Dermatología, el Colegio Iberoamericano de Dermatología y la Sociedad Internacional de Dermatología. Capítulo 6 Dra. Emilia Hidalgo Castro Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrita al Hospital Infantil de México. Capítulo 10

X

Temas de inmunología y alergias

(Colaboradores)

Dra. Nayeli Gabriela Jiménez Saab Internista; subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital General Xoco. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Miembro del Mexican Group for Basic and Clinical Research in Internal Medicine. Capítulos 4, 7, 14, 26 Dra. Rosa María Lacy Niebla Dermatóloga. Departamento de Dermatología. Hospital General “Dr. Manuel Gea González”. Profesora de Dermatología de Pregrado, UNAM. Profesora adjunta de posgrado de Dermatología, UNAM. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatología, la Sociedad Mexicana de Cirugía Dermatológica y el Colegio Iberoamericano de Dermatología. Capítulo 6 Dra. Guadalupe Laguna Hernández Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 12 Dr. Anselmo López Hernández Jefe de Residentes del Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Capítulo 12 Dra. Norma E. Martínez Jiménez Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Jefa del Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Unidad Médica Maguen, México, D. F. Capítulos 1, 2 Dra. Ángela Medina Flores Internista. Adscrita al Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 20 Dr. Alberto Monteverde Maldonado Internista. Subespecialista en Alergia e Inmunología Clínica. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C., y el Consejo Nacional de Inmunología Clínica y Alergia. Miembro del American College of Physicians. Capítulo 23

Colaboradores

XI

Dr. Marco Antonio Muñoz Sánchez Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 8 Dr. Carlos Lenin Pliego Reyes Internista. Subespecialista en Inmunología Clínica y Alergia. Coordinador de Medicina Interna, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Profesor titular del Curso de Especialización en Medicina Interna, UNAM. Exsecretario de Actividades Científicas del Colegio de Medicina Interna de México. Miembro del Comité de Recertificación del Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 5, 8, 11, 20, 25 Dra. Alejandra del Consuelo Ramírez Arce Cerrillo Médico Internista. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Residente de Terapia Intensiva, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 11 Dra. María Elena Ramírez Del Pozo Inmunóloga. Adscrita al Servicio de Alergia e Inmunología Clínica, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 28 Dra. Leticia Rodríguez López Internista. Jefa de Medicina Interna del Hospital General de Zona No. 27, IMSS. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificada por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 24 Dr. Enrique Rojas Ramos Doctor en Ciencias Médicas. Investigador en Ciencias Médicas B, Laboratorio de Inmunogenética, Hospital Juárez de México. Médico adscrito al Servicio de Inmunología Clínica y Alergia, Hospital “1º de Octubre”, ISSSTE. Capítulo 1 Dr. Fernando Samperio Pérez Médico Internista, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulos 12, 22

XII

Temas de inmunología y alergias

(Colaboradores)

Dra. Alma D. Santiago Santos Internista. Subespecialista en Alergia e Inmunología. Adscrita al Servicio de Alergia, Hospital Regional “Lic. Adolfo López Mateos”, ISSSTE. Capítulo 5 Dra. Araceli Santibáñez Quirino Médico Especialista en Urgencias Médicas. Adscrita al Servicio de Urgencias del Hospital General de Zona Nº 27, IMSS. Capítulo 24 Dr. Juan José Luis Sienra Monje Especialista en Inmunología Clínica y Alergia. Adscrito al Hospital Infantil de México. Capítulo 10 Dr. Gabriel Uribe Padilla Internista. Subespecialista en Inmunología y Alergia. Adscrito al Servicio de Medicina Interna, Hospital Tacuba, ISSSTE. Capítulos 3, 26 Dr. Germán Vargas Ayala Internista. Jefe de Medicina Interna, Hospital General Ticomán. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 27 Dra. Angélica Vargas Guerrero Reumatóloga. Adscrita al Departamento de Reumatología, Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez”. Capítulos 16, 18 Dr. Billy Verdejo Hernández Responsable del Departamento de Citometría de Flujo, Laboratorio Central, Hospital Juárez de México. Capítulo 2 Dr. Rodrigo Zenteno Fuentes Médico Internista, Hospital Regional “1º de Octubre”, ISSSTE. Miembro titular del Colegio de Medicina Interna de México. Certificado por el Consejo Mexicano de Medicina Interna, A. C. Capítulo 12

Contenido

Prólogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab

XVII

Sección I. Generalidades 1. Principios básicos en inmunología y alergia . . . . . . . . . . . . . . . Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martínez Jiménez 2. Abordaje diagnóstico de las enfermedades alérgicas . . . . . . . . Norma E. Martínez Jiménez, Billy Verdejo Hernández

3 13

Sección II. Enfermedades alérgicas 3. Conjuntivitis alérgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gabriel Uribe Padilla 4. Rinitis alérgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab 5. Dermatitis atópica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Javier Gómez Vera, Alma D. Santiago Santos, Carlos Lenin Pliego Reyes 6. Dermatitis de contacto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Esther Guevara Sanginés, Leticia Boeta Ángeles, Rosa María Lacy Niebla XIII

25 33 41

57

XIV

Temas de inmunología y alergias

(Contenido)

7. Alergia al látex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab 8. Urticaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Rodolfo Cano Jiménez, Erika Patricia García Jiménez, Marco Antonio Muñoz Sánchez 9. Alergia a insectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Carlos Delgadillo Barrera 10. Alergia alimentaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lourdes Ávila Castañón, Marco Góngora Meléndez, Emilia Hidalgo Castro, Blanca Estela Del Río Navarro, Juan José Luis Sienra Monje 11. Asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia García Jiménez, Alejandra del Consuelo Ramírez Arce Cerrillo 12. Neumonitis por hipersensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes, Anselmo López Hernández, Fernando Samperio Pérez, Guadalupe Laguna Hernández 13. Aspergilosis broncopulmonar alérgica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz, Ricardo Bello Carrera 14. Anafilaxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nayeli Gabriela Jiménez Saab

73 81

95 107

129

145

153 161

Sección III. Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario 15. Enfoque del paciente con vasculitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fidel Cerda Téllez 16. Lupus eritematoso sistémico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca 17. Artritis reumatoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Luis Manuel Amezcua Guerra 18. Esclerosis sistémica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca 19. Síndrome de Sjögren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Manuel Ávalos Gómez 20. Espondiloartropatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ángela Medina Flores, Carlos Lenin Pliego Reyes

173 189 215 229 253 267

Contenido

21. Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos . . . . . . . . . . . . . . . . . Juan Manuel Ávalos Gómez, Luis Manuel Amezcua Guerra, Diana Castillo Martínez

XV

281

Sección IV. Farmacoterapia 22. Esteroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fernando Samperio Pérez, Alfredo Cabrera Rayo 23. Inmunoterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alberto Monteverde Maldonado 24. Antihistamínicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leticia Rodríguez López, Araceli Santibáñez Quirino, Jesús Guerrero González 25. Agonistas b adrenérgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia García Jiménez 26. Antileucotrienos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gabriel Uribe Padilla, Nayeli Gabriela Jiménez Saab 27. Cromolín y nedocromil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Germán Vargas Ayala 28. Tratamiento anti–IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . María Elena Ramírez Del Pozo Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

301 309 315

333 345 357 365 373

XVI

Temas de inmunología y alergias

(Contenido)

Prólogo Nayeli Gabriela Jiménez Saab

La inmunología es una ciencia que ha avanzado de manera espectacular en los últimos años, sobre todo en el diagnóstico de diversas enfermedades (infecciosas, inmunitarias, alérgicas y neoplásicas) y en nuevas opciones terapéuticas (síntesis de fármacos, inmunomoduladores, síntesis y utilización de gammaglobulinas, tratamiento del rechazo, etc.). Es imposible imaginar un padecimiento que esté al margen de alguna respuesta inmunitaria; de ahí la importancia de conocer su correcto funcionamiento, vías, cascadas y puntos de entrecruzamiento interno y con otros sistemas de la economía. La inmunología es en la actualidad una ciencia compleja. Su objetivo inicial consistía en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los seres vivos frente a la invasión de microorganismos o partículas extrañas, aunque su interés se ha volcado especialmente en los mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como en su neutralización y degradación. Con el paso del tiempo los estudiosos de este tema descubrieron que este sistema de “defensas” no sólo libra de enfermedades, sino que activado anormalmente condiciona a sí mismo enfermedad, dando origen a las enfermedades autoinmunitarias. Desde los escritos chinos, donde se consigna el inicio de la inmunización con la observación de que los individuos sanos “inoculados” con fragmentos de “costras” de pacientes con viruela presentaban protección contra la enfermedad grave, la inmunización más elaborada por Pasteur y los descubrimientos de Paul Erlich y su teoría del “horror autotóxico” (autoinmunidad), hasta los descubriXVII

XVIII Temas de inmunología y alergias

(Prólogo)

mientos más actuales que desentrañan los fenómenos de reorganización genética responsables de la expresión de los genes de inmunoglobulinas por parte de Susumu Tonegawa, la inmunología ha cambiado la forma de ver, diagnosticar y tratar las enfermedades. En un esfuerzo multidisciplinario para entender todos esos cambios y su repercusión en el conocimiento y manejo actual de las enfermedades altamente prevalentes (alérgicas y autoinmunitarias) fue que se realizó el presente libro. Uno de los objetivos principales de los editores y colaboradores de Puesta al día en Medicina Interna. Temas de inmunología y alergias es acercar al médico internista, los residentes o los estudiantes de medicina a la comprensión de los padecimientos inmunoalérgicos, así como actualizar a los especialistas en estos temas, que cambian y se modifican día con día a la luz de nuevos descubrimientos en esta rama. La obra actual se divide en cuatro partes; la primera constituye un acercamiento a las generalidades, avances y nuevos descubrimientos que explican la fisiopatología de los padecimientos inmunoalérgicos. La segunda parte está formada por los padecimientos alérgicos más frecuentes, con un enfoque de actualización en cuanto a diagnóstico y terapéutica, mientras que la tercera parte está conformada por padecimientos autoinmunitarios de interés para el médico internista y subespecialista. La cuarta parte incluye la farmacoterapia y los más actuales medicamentos para el control de los padecimientos relacionados con la inmunología y las alergias. Convencidos de la relevancia de cada capítulo y de la extraordinaria participación de los autores, esperamos colaborar a un mayor entendimiento de aspectos fisiopatológicos, diagnósticos y terapéuticos que involucran a este grupo de pacientes.

Sección I Generalidades

Sección I. Generalidades

1 Principios básicos en inmunología y alergia Enrique Rojas Ramos, Norma E. Martínez Jiménez

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INMUNIDAD INNATA E INMUNIDAD ADQUIRIDA La función principal del sistema inmunitario es la defensa contra microorganismos que pueden causar infección. La inmunidad innata es aquella con la que uno nace, y consiste en barreras que impiden que los materiales dañinos ingresen en el cuerpo. Dichas barreras forman la primera línea de defensa en la respuesta inmunitaria —piel, mucosas, defensinas de la piel, células fagocíticas (como neutrófilos y macrófagos), el sistema del complemento y de la coagulación, así como las citocinas liberadas por varios tipos de células. La inmunidad adquirida es la inmunidad que se desarrolla con la exposición a diversos antígenos. El sistema inmunitario construye una defensa que es específica para ese antígeno y forma respuestas inmunitarias altamente evolucionadas. Una vez estimuladas, las respuestas adquiridas aumentan de magnitud y muestran una mayor reactividad y capacidad de defensa con cada exposición sucesiva a un microorganismo especifico; además, dejan memoria. Los componentes principales de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos y sus productos solubles, como las citocinas y los anticuerpos.1–3

FAGOCITOSIS Los polimorfonucleares neutrófilos de la sangre y los macrófagos tisulares son fagocitos o células especializadas en identificar microorganismos, incorporarlos 3

4

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 1)

a su citoplasma (fagocitarlos) y destruirlos. Los neutrófilos son células esféricas de 12 a 15 mm, con prolongaciones ciliares y núcleo segmentado en tres a cinco lobulillos; el citoplasma tiene dos tipos de gránulos: específicos (lisozima, colagenasa y elastasa) y azurófilos (lisosomas). Los macrófagos de los tejidos conjuntivos miden entre 10 y 30 mm diámetro, y tienen una estructura que se modifica según su estado de actividad. Las células mononucleares se originan a partir de células de la médula ósea que generan los monocitos de la sangre, los cuales migran desde la luz de los capilares sanguíneos hasta el tejido conjuntivo, donde terminan su diferenciación aumentando de tamaño y adquiriendo su capacidad fagocítica, para transformarse en macrófagos. Su superficie presenta numerosas prolongaciones digitiformes, su núcleo es no dentado y en su citoplasma presenta numerosas vacuolas endocíticas, lisosomas primarios y fagolisosomas. Los macrófagos activados tienen más prolongaciones de membrana y un mayor número de vacuolas, lisosomas, fagosomas y cuerpos residuales. Los macrófagos pueden ser móviles o fijos. El conjunto de monocitos y macrófagos forma un sistema ampliamente distribuido de fagocitos, actualmente llamado sistema fagocítico mononuclear —antes se conocía como sistema reticuloendotelial. Dependiendo del tejido en que se encuentren es el nombre que toman; en la piel y otros tejidos está representado por los histiocitos, en el pulmón por los macrófagos alveolares, en los sinusoides hepáticos por las células de Kupffer, en el riñón por las células mesangiales glomerulares y en el sistema nervioso central por la microglía. Hay también macrófagos en las cavidades pleural y peritoneal, las articulaciones, los ganglios linfáticos y el bazo. Por su ubicación estratégica los macrófagos detectan precozmente patógenos que ingresan por vía inhalatoria (macrófagos alveolares) o por el tubo digestivo (células de Kupffer). Los macrófagos del bazo funcionan también como filtro activo de bacterias que alcanzan el torrente sanguíneo. Los macrófagos expresan receptores para ciertas quimiocinas, especialmente interleucina (IL) 8, así como para péptidos (que son generados cuando se activa el complemento como C5a), además del factor activador plaquetario, la prostaglandina E y el leucotrieno B–4. La unión de los ligandos a estos receptores induce migración de la sangre a través del endotelio y la producción de sustancias microbicidas mediante la activación del estallido respiratorio. Los macrófagos expresan también receptores para las porciones de fragmento cristalizable (Fc) de los anticuerpos de clase IgG, especialmente IgG1 e IgG3 (FcgRI). La fibronectina, el fibrinógeno, la lectina de manosa y la proteína C reactiva tienen la capacidad de revestir microorganismos como opsoninas inespecíficas. Posteriormente, el fagosoma donde se encuentra el microorganismo se fusiona con el lisosoma formando los fagolisosomas, en los que las enzimas proteolíticas entran en contacto con el microorganismo y lo destruyen. Los lisosomas son ricos en elastasa, una serina proteasa de amplia especificidad. Además, los macrófagos reconocen la presencia intracelular de DNA bacteriano respondiendo a través de

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Principios básicos en inmunología y alergia

5

la producción de citocinas e interferones. La fagocitosis es un proceso dependiente del citoesqueleto que consiste en el englobamiento de partículas grandes (> 0.5 mm de diámetro). Se utilizan los receptores de superficie para unirse a un microorganismo y extender una proyección de su membrana en forma de copa alrededor del microorganismo; cuando la copa se extiende más allá del diámetro de la partícula la porción superior se cierra y forma una vesícula intracelular (fagosoma). Un segundo mecanismo microbicida consiste en la conversión catalítica de oxígeno molecular en los radicales libres, que son agentes oxidantes muy reactivos que destruyen los microorganismos.4–10 Los eosinófilos son granulocitos derivados de la célula madre pluripotencial en la médula ósea, la sangre o el tejido, y se puede reconocer por su núcleo comúnmente bilobulado y los gránulos eosinofílicos característicos de color rojo anaranjado en su citoplasma, cuyo tamaño oscila entre 9 y 18 mm de diámetro, y contienen una menor cantidad de gránulos que los neutrófilos (aproximadamente 200 gránulos). Los gránulos del eosinófilo son esféricos, de 0.5 mm de diámetro, y entre sus componentes principales incluyen una peroxidasa del eosinófilo bioquímicamente diferente a la de los neutrófilos; también alojan en sus gránulos catalasa, dos enzimas de la b–catalasa lipídica (enoil–CoA hidratasa y cetoacil–CoA tiolasa) y una flavoproteína: la acil–CoA oxidasa. Los gránulos también poseen características de proteínas básicas del eosinófilo, proteína básica mayor que tiene una fuerte afinidad por los colorantes ácidos, como la eosina (tinción de Wright), a la cual se debe la tinción roja intensa de los gránulos, proteína catiónica eosinofílica y neurotoxina derivada del eosinófilo. Más de la mitad de los gránulos son proteínas básicas mayores, de actividad citotóxica en los parásitos, que también inducen la liberación de histamina por parte de los basófilos y los mastocitos. Las otras proteínas básicas pueden provocar la formación de poros transmembrana; se cree que participan en el daño tisular. Los eosinófilos también, proteoglucanos, IL–6, factor de necrosis tumoral alfa, factor transformador de crecimiento alfa y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. El periodo de vida de un eosinófilo es relativamente corto; tiene un lapso de maduración en la médula ósea de 2 a 6 días, una vida media en la circulación de 6 a 12 h y un periodo de residencia en el tejido conjuntivo de unos cuantos días.11–13

RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRÓN Y RECEPTORES TIPO TOLL El reconocimiento de los patógenos por parte de los macrófagos y otras células de la respuesta inmunitaria innata es mediado por un grupo de receptores que es-

6

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 1)

tán codificados en la línea germinal, los cuales se han denominado receptores de reconocimiento de patrón, o pattern–recognition receptors (PRR). Los receptores que reconocen patrones moleculares conservados presentes en los microorganismos patógenos, pero no en los tejidos propios, se denominan patrones moleculares asociados a patógenos, o pathogen–associated molecular patterns (PAMP), y son esenciales para la supervivencia y patogenicidad del microorganismo, con capacidad para inducir una fuerte respuesta del sistema inmunitario innato. Este mecanismo de reconocimiento le permite a las células fagocíticas poner en marcha un sistema rápido de defensa, en el que carecen de memoria inmunitaria y no mejora de manera importante tras un segundo contacto con el mismo patógeno. Entre los receptores de membrana que participan en la respuesta inmunitaria innata implicados en el reconocimiento de patógenos destacan los receptores endocíticos (receptores depuradores, receptor de manosa, receptor de glucano y CD14), que participan en el proceso de fagocitosis; por otro lado, están los receptores activadores que inducen otras respuestas, como la secreción de citocinas y quimiocinas. Los receptores tipo toll han cobrado una gran importancia hoy en día (toll–like receptors, o TLR), ya que participan en la respuesta inmunitaria induciendo la síntesis de péptidos antimicrobianos, que poseen especificidad en el reconocimiento de patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) y desempeñan un papel importante en el inicio de la respuesta inmunitaria innata. Los TLR son proteínas transmembrana tipo I que se expresan en distintas células del sistema inmunitario, como los neutrófilos, los macrófagos, las células dendríticas y algunas subpoblaciones de linfocitos. Los diferentes TLR identificados hasta el momento difieren en los ligandos que reconocen, en el patrón de expresión y probablemente en los genes que inducen; hasta el momento se han descrito 11 TLR en el ser humano.14–18

COMPLEMENTO Los carbohidratos estructurales comunes encontrados en las superficies de muchos parásitos desencadenan el ataque del complemento, mientras que las moléculas de carbohidrato de las células propias no activan el complemento. El complemento se define como un sistema funcional de 30 proteínas del suero, que interaccionan entre sí de modo regulado formando una cascada enzimática que permite una amplificación de la respuesta humoral. La activación y fijación del complemento a los microorganismos constituye un importante mecanismo efector del sistema inmunitario, que facilita la eliminación del antígeno y genera una respuesta inflamatoria. La mayoría de los componentes del complemento se sintetizan en el hígado (excepto C1q, D y P). El C1q lo sintetizan células epiteliales

Principios básicos en inmunología y alergia

7

y el factor D en el adipocito. Además, existen varios receptores específicos para distintos componentes activados del complemento, localizados en distintas poblaciones de leucocitos. La activación y fijación del complemento tiene como resultado la lisis del microorganismo o la célula opsonizada, el aumento de la quimiotaxis sobre los fagocitos, funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria y amplifican la respuesta humoral específica para la eliminación de los inmunocomplejos. Existen tres rutas de activación del complemento: la clásica, la alterna y la de las lectinas. La ruta clásica conecta con el sistema inmunitario adquirido por medio de su interacción con inmunocomplejos. La ruta alternativa se conecta con el sistema de inmunidad natural o innata, e interacciona directamente con la superficie del microorganismo y la ruta de las lectinas; es una especie de variante de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad de anticuerpos, por lo que pertenece al sistema de inmunidad natural o innata.19–22

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CÉLULAS B Y ANTICUERPOS Las células B representan aproximadamente de 5 a 15% de todos los linfocitos circulantes; se originan a partir de células madre (stem–cell). El proceso se desarrolla inicialmente en entornos libres de antígenos extraños en la médula ósea. Los progenitores se van diferenciando y migran hacia el interior de la médula, estableciendo diversas interacciones con las células estromales. Los linfocitos B maduros son células inmunitariamente aptas cuando se localizan en los ganglios o en el bazo, que es donde se encuentran de manera más eficaz con los antígenos; asimismo, poseen en su membrana inmunoglobulinas (Ig) que actúan como receptores de los antígenos, de tal manera que cuando se produce su unión a ellos se activan, proliferan, se diferencian a células plasmáticas productoras de Ig y a células de memoria, listas para una pronta activación en caso de la entrada del mismo antígeno en próximos eventos. Las inmunoglobulinas, además de poder actuar como receptores de linfocitos B, cuando se encuentran solubles pueden llevar a cabo una gran variedad de acciones, que van desde la neutralización de los antígenos hasta su colaboración en la eliminación de antígenos mediante los fenómenos de opsonización celular y la activación del complemento. Todo ello se conoce como respuesta inmunitaria humoral, la cual es de una gran importancia frente a microorganismos patógenos y, por lo tanto, para la defensa del organismo. Las inmunoglobulinas son sustancias de gran importancia en la defensa del organismo, dado que tienen la capacidad de identificar y colaborar en la destrucción de antígenos extraños al organismo. Además, son las principales responsables en lo que se ha denominado respuesta inmunitaria humoral, cuyo funcionamiento normal es imprescindible para la defensa en contra de los organismos.

8

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 1)

Las inmunoglobulinas se pueden encontrar bien unidas a las membranas de los linfocitos B o de forma soluble. En el primer caso actúan como receptores para antígenos, con el fin de iniciar la activación de linfocitos B, mientras que en el segundo caso, cuando se encuentran solubles, actúan neutralizando y colaborando en la destrucción de los antígenos. Se distinguen cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgA, IgG, IgD e IgE, cada una de las cuales tiene ciertas características diferenciales y distintas funciones. Las interacciones celulares entre linfocitos Th, linfocitos B y APCs (macrófagos, células B y células dendríticas) desencadenan la respuesta inmunitaria y la síntesis de anticuerpos. Existe un reconocimiento del complejo Ag–MHC II por parte del TCR–CD4, produciendo liberación de interleucinas hacia la célula presentadora de antígeno o hacia la célula B. Las interleucinas son proteínas secretadas por los linfocitos Th (cooperadores). Un grupo de linfocitos va hacia las células plasmáticas productoras de anticuerpos, mientras que otro grupo va hacia las células de memoria. Este proceso ocurre cuando los linfocitos B actúan como células presentadoras de antígenos. Tras el reconocimiento de los linfocitos Th y los linfocitos B surge la liberación de interleucinas que se unen a los receptores de los linfocitos B. Esas interleucinas son responsables de que un linfocito B se diferencie a célula de memoria o célula plasmática; para la diferenciación a células plasmáticas se requiere la actuación de la IL–4. Ante una nueva exposición al Ag, las células de memoria desencadenan de nuevo la respuesta inmunitaria por el paso de célula de memoria a célula plasmática, mediado por la IL–6; la respuesta es más rápida y más amplificada. Al primer conjunto de sucesos se les denomina respuesta primaria; al segundo conjunto se le llama respuesta secundaria. En la respuesta primaria existe predominio de IgM, mientras que en la secundaria predomina IgG. Una vez que maduran los linfocitos B, éstos pueden reconocer al antígeno, tras lo cual experimentan una serie de cambios que conducen a su expansión por proliferación celular y culminan con la generación de linfocitos B memoria y con su maduración hasta convertirse en células secretoras de anticuerpos (célula plasmática). Para una adecuada activación de los linfocitos B se requiere también el reconocimiento de un determinado antígeno por parte del receptor de célula B (BCR), llamada primera señal; la presencia de linfocitos T facilita una segunda señal necesaria a través de las citocinas. Esto es, los linfocitos B, al igual que los linfocitos T, precisan de al menos dos señales para su activación. Ciertas citocinas secretadas por los linfocitos T propician la proliferación y diferenciación de las células B una vez que son estimulados por un antígeno. Las células B expresan las moléculas de activación CD80 y CD86 que interactúan con la molécula CD28 de linfocitos T para una buena activación; también es de gran importancia la molécula CD40L que se une a CD40, presentes en linfocitos T y B, respectivamente, para que estos últimos puedan activarse y diferenciarse de manera adecuada.23–28

Principios básicos en inmunología y alergia

9

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CÉLULAS T Y CITOCINAS Las células T se desarrollan en el timo a partir de células madre; después expresan receptores antigénicos específicos y se diferencian en dos subgrupos. Uno expresa el marcador CD4 y el otro el CD8, los cuales constituyen diferentes poblaciones: los linfocitos T cooperadores o auxiliadores (helper), los citotóxicos y los supresores. Sus funciones consisten en ayudar a las células B a producir anticuerpos, reconocer y destruir a los patógenos y controlar el nivel y la calidad de la respuesta inmunitaria; además, los linfocitos T poseen un mecanismo de reconocimiento antigénico distinto al de los linfocitos B. En el caso de los linfocitos T, el antígeno primero es degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno (APC) y después los péptidos resultantes son presentados a los linfocitos T, que los reconocen a través del receptor de las células T (TCR); este receptor está formado por la asociación de dos cadenas polipeptídicas polimórficas (TCR–a y TCR–b), que constituyen las dos variantes de este receptor, junto al cual se encuentra un grupo de moléculas de membrana llamado colectivamente CD3, formando así el complejo TCR/CD3. El TCR tiene la misión reconocer al antígeno (péptido) unido a la molécula de histocompatibilidad. La activación se inicia cuando el receptor de los linfocitos T (TCR) reconoce la molécula HLA junto al péptido —esta unión es específica. A su vez, a los receptores HLA clases II y I se unen los receptores CD4 y CD8, respectivamente, con lo cual se fortalece la interacción entre TCR y HLA más el péptido. Así, los linfocitos Th colaborarán en la posterior regulación de otras células, tales como NK, linfocitos B y Tc (citotóxicos) o macrófagos, mientras que los linfocitos Tc activados ejercerán su función citotóxica mediante la destrucción de células blanco. Las células T CD4 desempeñan un papel central en la protección inmunitaria mediante su capacidad para cooperar con las células B para la producción de anticuerpos, la inducción de macrófagos para el desarrollo de una mayor actividad microbicida, el reclutamiento de neutrófilos, eosinófilos y basófilos en los sitios de infección e inflamación, y la producción de citocinas y quimiocinas para orquestar toda la respuesta inmunitaria. A partir de la labor pionera de Mossman y Coffman en 1986, que muestran que las células T CD4 a largo plazo podrían subdividirse en dos grupos, las que hicieron IFN–g como su firma de citocinas y las que producen IL–4, se ha constatado que las células T CD4 no son un conjunto unitario de células, sino que representan una serie de diferentes poblaciones de células con funciones diferentes. A las células T vírgenes CD4 se les han abierto cuatro poblaciones hasta el momento (y quizá más) que las distinguen por determinadas señales que reciben durante su primera interacción con el antígeno. Estas cuatro poblaciones son Th1, Th2, Th17 y células T reguladoras naturales (Treg) y reguladoras inducidas (iTreg). Los fenotipos de la Th1 y la Th2 de células T a largo plazo son las más estudiadas; las células Th1 se consideran funda-

10

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 1)

mentales para la inmunidad a microorganismos intracelulares y las células Th2 de inmunidad a muchos agentes patógenos extracelulares, incluyendo helmintos, en especial procesos alérgicos.23,25,29–31

LAS CÉLULAS Th: PRODUCCIÓN DE CITOCINAS Y FUNCIONES Las células Th desempeñan un papel decisivo en la orquestación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Ejercen las funciones principalmente a través de la secreción de citocinas y quimiocinas que activan a las células diana. Las células Th1 dirigen la respuesta inmunitaria contra patógenos intracelulares. Sus principales productos son las citocinas IFN–g, la linfotoxina la IL–2. El IFN–g producido por las células Th1 es importante en la activación de macrófagos para aumentar su actividad microbicida. Por otra parte, la IL–2 estimula a las células CD8 para la formación de células CD8 de memoria. Las células Th2 responden a la defensa contra parásitos extracelulares, incluyendo helmintos. Son importantes en la inducción y persistencia de asma y otras enfermedades alérgicas. Las células Th2 producen IL–4, IL–5, IL–6, IL–9, IL–10, IL–13 e IL–25. La IL–4 es la citocina que promueve la diferenciación de las células Th2 y es el principal mediador para que la célula B pueda hacer el cambio de producción de IgM a IgE (switch). La IL–5 desempeña un papel fundamental en el reclutamiento y la producción de eosinófilos, además de su efecto sobre los mastocitos y los linfocitos. La IL–9 induce la producción de mucina en las células epiteliales. La IL–10, producida por las células Th2, suprime la proliferación de las células Th1; además, puede suprimir la función de las células dendríticas. La IL–13 es el efector de citocinas en la expulsión de helmintos y en la inducción de hipersensibilidad de las vías respiratorias. La IL–25 (también conocida como IL–17E), además de ser una citocina de perfil Th2, aumenta la producción de IL–4, IL–5 e IL–13. Curiosamente, la IL–25 también es producida por las células epiteliales pulmonares en respuesta a los alergenos. Esta interleucina actúa como un factor de iniciación, así como de amplificación de las respuestas de Th2. y puede inducir la producción de quimiocinas (CCL5) y eotaxinas (CCL11) que reclutan eosinófilos. Las células Th17 actúan en respuesta inmunitaria contra bacterias extracelulares y hongos. Estas células son las responsables de participar en la inducción de muchos órganos específicos de las enfermedades autoinmunitarias. Las células Th17 producen IL–17 bis, IL–17F, IL–21 e IL–22. La IL–17 bis fue clonada como CTLA–8; la IL–21 producida por las células Th17 es un factor de estímulo para la diferenciación Th17 y sirve como amplificador positivo de regeneración, así como IFN– g, Th1 e IL–4 de células Th2. La IL–21 también actúa en las células T CD8, las

Principios básicos en inmunología y alergia

11

células B, las natural killer y las células dendríticas. La IL–22 es producida por las células Th17 mediante la IL–6 o la IL–23, y mediada por la activación de Stat3; el TGF–b inhibe la expresión de IL–22. También la IL–22 protege a los hepatocitos en la inflamación aguda hepática. Sorprendentemente, la IL–22 responde contra los patógenos bacterianos, como Klebsiella pneumoniae y Citrobacter rodentium. Las células T reguladoras (Treg) desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de autotolerancia, así como en la regulación de la respuesta inmunitaria. El aumento del número de las células T reguladoras y la mejoría de su función de supresión pueden ser beneficiosos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y para la prevención del rechazo de aloinjerto. De hecho, las células Treg estimuladas in vitro con antígenos previenen tanto el rechazo agudo como el crónico en aloinjerto en estudios en ratones. Por otro lado, el agotamiento de las células Treg o la inhibición de su función podría aumentar la inmunidad contra los tumores y agentes infecciosos crónicos. Las células Treg ejercen sus funciones represivas a través de varios mecanismos, algunos de los cuales requieren un contacto célula–célula. Las bases moleculares de la represión, en algunos casos, ocurren a través de su producción de citocinas, incluyendo TGF–b, IL–10 e IL–35. El TGF–b producido por las células Treg también puede dar lugar a la inducción de células T reguladoras inducidas (iTreg) de células T vírgenes CD4. Aunque el TGF–b no es absolutamente necesario para la represión en algunos entornos, sobre todo in vitro, es muy importante en la mediación de represión en varias circunstancias in vivo. Por lo tanto, la IL–10 es esencial para la producción Treg mediada para la prevención y la cura de la enfermedad inflamatoria intestinal.32–35

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Se agradece a Beatriz Espinosa la preparación de este capítulo.

REFERENCIAS 1. Areschoug T, Gordon S: Pattern recognition receptors and their role in innate immunity: focus on microbial protein ligands. Contrib Microbiol 2008;15:45–60. 2. Areschoug T, Gordon S: Scavenger receptors: role in innate immunity and microbial pathogenesis. Cell Microbiol 2009;22:72–84. 3. Delneste Y, Beauvillian C, Jeannin P: Innate immunity structure and function TLRs. Med Sci 2007;23:67–73. 4. Fujiwara N, Kobayashi K: Macrophages in inflammation. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2005;4:281–286. 5. Arruda MA, Barja FC: NADPH oxidase activity: in the crossroad of neutrophil life and death. Front Biosci 2009;14:4546–4556. 6. González–Mejía ME, Doseff AI: Regulation of monocytes and macrophages cell fate. Front Biosci 2009;14:2413–2431. 7. Hunter M, Wang Y, Eubank T, Baran C, Nana SP et al.: Survival of monocytes and macrophages and their role in health and disease. Front Biosci 2009;14:4079–4102.

12

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 1)

8. Glaros T, Larsen M, Li L: Macrophages and fibroblasts during inflammation, tissue damage and organ injury. Front Biosci 2009;14:3988–3993. 9. Blander JM: Phagocytosis and antigen presentation: a partnership initiated by toll–like receptors. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl 3):iii44–iii49. 10. Pollard JW: Trophic macrophages in development and disease. Nat Rev Immunol 2009;9: 259–270. 11. Beutle E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ et al.: En: Wardlaw AJ, Kay BA (eds.): William’s hematology: eosinophils and their disorders. McGraw–Hill, 2001:785–794. 12. Galioto MA, Hess AJ, Nolan TJ, Schad AG, Lee JJ et al.: Role of eosinophils and neutrophils in innate and adaptative protective immunity to larval Strongyloides stercoralis in mice. Infect Immun 2006;74:5730–5738. 13. Rothenberg EM, Hogan PS: The eosinophil. Annu Rev Immunol 2006;24:147–174. 14. Arancibia SA, Beltrán CJ, Aguirre IM, Silva P, Peralta AL et al.: Toll–like receptors are key participants in innate immune responses. Biol Res 2007;40:97–112. 15. Beutler BA: TLRs and innate immunity. Blood 2009;113:1399–1407. 16. Takeda K, Akira S: Toll–like receptors in innate immunity. Int Immunol 2005;17:1–14. 17. Akanksha C, Pierce SK: How location governs toll–like receptor. Signaling Traffic 2008; 10:621–628. 18. Xu D, Liu H, Komai–Koma M: Direct and indirect role of toll–like receptors in T cell mediated immunity. Cell Mol Immunol 2004;4:239–246. 19. Toapanta FR, Ross TM: Complement–mediated activation of the adaptive immune responses: role of C3d in linking the innate and adaptive immunity. Immunol Res 2006;36:197–210. 20. Carroll MC: Complement and humoral immunity. Vaccine 2008;26(Suppl 8):128–133. 21. Carroll M: The complement system in B cell regulation. Mol Immunol 2004;41:1416–1422. 22. Boackle SA, Holers VM: Role of complement in the development of autoimmunity. Curr Dir Autoimmun 2003;6:154–168. 23. Nelson RP, Ballow M: Immunomodulation and immunotherapy: drugs, cytokines, cytokine receptors, and antibodies. J Allergy Clin Immunol 2003;111(Suppl 2):S720–S743. 24. Monson NL: The natural history of B cells. Curr Opin Neurol 2008;21(Suppl 1):S3–S8. 25. Batista FD, Harwood NE: The who, how and where of antigen presentation to B cells. Nat Rev Immunol 2009;9:15–27. 26. Rodríguez PD: B cells as antigen–presenting cells. Cell Immunol 2005;238:67–75. 27. Tangye SG, Good KL: Human IgM+CD27+ B cells: memory B cells or “memory” B cells? J Immunol 2007;179:13–19. 28. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman RL: Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J Immunol 1986;136:2348–2357. 29. Gosain A, Gamelli RL: A primer in cytokines. J Burn Care Rehabil 2005;26:7–12. 30. Beier KC, Kallinich T, Hamelmann E: Master switches of T–cell activation and differentiation. Eur Respir J 2007;29:804–812. 31. Wegmann M: Th2 cells as targets for therapeutic intervention in allergic bronchial asthma. Expert Rev Mol Diagn 2009;9:85–100. 32. Romagnani S: Human Th17 cells. Arthritis Res Ther 2008;10:206–212. 33. Annunziato F, Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S: Human Th17 cells: are they different from murine Th17 cells? Eur J Immunol 2009;39:637–640. 34. Zhu J, William EP: CD4 T cells: fates, functions, and faults. Blood 2008;112:1557–1569. 35. Afzali B, Lombardi G: The role of T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease. Clin Exp Immunol 2007;148:32–46.

2 Abordaje diagnóstico de las enfermedades alérgicas Norma E. Martínez Jiménez, Billy Verdejo Hernández

La base de cualquier diagnóstico requiere una buena historia clínica y examen físico; sin embargo, el diagnóstico no se puede limitar sólo a los síntomas. Las enfermedades alérgicas presentan múltiples signos y síntomas que algunas veces son difíciles de distinguir de condiciones similares de origen no alérgico. A continuación se mencionan los signos y síntomas más frecuentes y, al mismo tiempo, más fidedignos para realizar un diagnóstico de enfermedad alérgica.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

EOSINOFILIA La proporción de eosinófilos en sangre periférica no es constante y guarda relación con la edad, el sexo y otros factores. Así, en los recién nacidos el recuento de eosinófilos es superior al observado en el resto de los grupos etarios (de 5 a 8% en los recién nacidos vs. 1 a 3% en los adultos) y es mayor en la mujer que en el hombre, sobre todo en la primera fase del ciclo menstrual y durante el embarazo; asimismo, se observan variaciones del ritmo circadiano, asociadas con las secreciones corticosuprarrenales, que determinan que la proporción de eosinófilos en sangre periférica sea máxima al anochecer. No obstante, todo incremento de la proporción de eosinófilos se debe diferenciar de las variaciones relativas dependientes del recuento de leucocitos, por lo que es aconsejable realizar un recuento diferencial en la biometría hemática. Los eosinófilos tienen las siguientes características funcionales: actúan como células fagocitarias, intervienen en la 13

14

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 2)

citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y participan en el control de las reacciones de hipersensibilidad tipo I.1,2 Se considera que existe eosinofilia periférica cuando el recuento de eosinófilos es igual o superior a 0.5 x 109 células/L; dicha eosinofilia puede ser arbitrariamente clasificada como baja o discreta (menos de 1.5 x 109/L), moderada (entre 1.5 y 5.0 x 109/L) o elevada (más de 5.0 x 109/L).4 El espectro etiológico de las eosinofilias es amplio, por lo que reconocen orígenes infecciosos, parasitarios, alérgicos, hematológicos, etc.3,4 La eosinofilia como signo biológico de una enfermedad parasitaria se produce en las helmintiasis y en las miasis, aunque algunas protozoosis (p. ej., amebiasis, blastocistosis, fasciolosis, giardiasis, toxoplasmosis y triquinosis) también presentan este fenómeno. Al respecto, cabe señalar que no es constante el recuento de eosinófilos a lo largo de la parasitación en una determinada helmintosis y que no todas las helmintosis inducen recuentos similares de eosinófilos, lo cual lleva al análisis de la evolución de la eosinofilia en el transcurso de las helmintosis y los factores que median el recuento de estas células.5–9 Por otro lado, los eosinófilos son células que participan en los mecanismos inflamatorios que se presentan en los padecimientos alérgicos, expresando en su superficie receptores para la IgE. El receptor de baja afinidad para la IgE (FceRII/ CD23) se ha implicado en la regulación de la síntesis de IgE, por lo que es posible que los pacientes con asma y rinitis alérgica presenten una mayor expresión de CD23 en los eosinófilos.3

CITOLOGÍA NASAL La citología nasal es un estudio sencillo y de bajo costo que se utiliza de manera rutinaria en muchos servicios de alergia para ayudar a diferenciar, por ejemplo, los procesos infecciosos de los alérgicos. Con un hisopo se realizan hasta tres muestras del tercio inferior de ambas fosas nasales, para reportar los diferentes tipos celulares, que incluyen células epiteliales (que son células superficiales), la cuales pueden sufrir cambios, como metaplasia; células no epiteliales, como polimorfonucleares presentes en los procesos infecciosos; y eosinófilos, presentes en procesos alérgicos. El recuento de dichos eosinófilos se hace en 10 campos, con un resultado dado en porcentaje y considerando una positividad mayor de 20%. Su positividad apoya el diagnóstico de rinitis alérgica y su negatividad no excluye este diagnóstico, sin olvidar que existen condiciones con un alto porcentaje de eosinófilos sin proceso de alergia, como sucede en el síndrome de Nares (rinitis eosinofílica no alérgica).10

Abordaje diagnóstico de las enfermedades alérgicas

15

Cuadro 2–1. Valores de la media geométrica para la IgE sérica total según edad Edad

IgE UI/mL

0a3 3a4 4a7 7 a 14 Adultos

95%.17,18 Para considerar que una prueba es positiva, el diámetro medio de la roncha debe medir w 3 mm que el control negativo y considerarlo como una reacción positiva.19 En orden de hacer tal diagnóstico, aplicable universalmente, es necesaria la estandarización de los reactivos y los procedimientos de las pruebas cutáneas. Has-

120

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 10)

Cuadro 10–9. Historia médica para alergias alimentarias Pregunta

Significado posible

¿Cuál es el alergeno alimentario sospechoso?

Considerar el alergeno típico para la edad del paciente y población

¿El alergeno alimentario fue ingerido, inhalado o se tuvo contacto con él?

Una proporción de pacientes tienen reacciones después de la inhalación del alergeno o el contacto con él

¿El paciente tiene aversión al alergeno sospechado?

Generalmente los pacientes rechazan al alimento contaminado con el alergeno

¿Cuánto tiempo después de la exposición del alergeno alimentario ocurren los síntomas? ¿Cuáles son los síntomas específicos y cuán graves son?

Las reacciones mediadas por la IgE usualmente ocurren en los 20 min posteriores a la exposición y con certeza dentro de las 2 h posteriores a ella Si los síntomas no son típicos de alergia alimentaria, hay que considerar diagnósticos diferenciales; si los síntomas son graves, pueden ser necesarios los cambios en el plan de emergencia El tiempo típico de resolución de los síntomas después de la reacción alimentaria es de 4 a 12 h

¿Cuánto tiempo tardan los síntomas en resolverse? ¿Cuán reproducibles son los síntomas en ingestión previa o subsecuente?

¿El ejercicio precipita los síntomas?

Es poco probable que un paciente tenga reacciones a los alimentos en una sola ocasión; sin embargo, la reactividad puede variar dependiendo de algunos factores, como la preparación (p. ej., depende de que un huevo se ingiera crudo o cocido y de los antígenos que contenga) El ejercicio que precipita los síntomas puede sugerir que éstos son dependientes del alimento, como anafilaxia inducida por ejercicio

ta entonces, una prueba cutánea positiva debe ser interpretada como un indicador de posibilidad de que el paciente tiene reactividad sintomática a un alimento específico; sin embargo, una prueba cutánea negativa confirma la ausencia de reacción mediada por IgE (agudeza predictiva negativa mayor de 95%) si los extractos alimentarios utilizados son de buena calidad.5,8,20–23 En años recientes se ha incrementado el interés en el uso de las pruebas de parche para atopia para el diagnóstico de alergia alimentaria no mediada por IgE.24–26 Desafortunadamente, no hay reactivos ni método estandarizados, por lo que existe una utilidad limitada de este método en el presente. Las pruebas de IgE alergeno–específicas in vitro son utilizadas para medir en suero la IgE que media las alergias alimentarias. En general se considera que tienen una ligeramente menor sensibilidad que las pruebas cutáneas.5 En los pasados 10 años el uso de mediciones cuantitativas de anticuerpos IgE alimento–específicos han mostrado ser más predictivas de alergia alimentaria mediada por IgE.27,28 (cuadro 10–10). Los niveles de IgE específica que exceden los valores diagnósticos indican que el paciente tiene más de 95% de probabilidad de experimentar una reacción alér-

Alergia alimentaria

121

Cuadro 10–10. Concentraciones de IgE alimento–específicas con alta predicción de reactividad clínica Alergeno

kUA/L

Sensibilidad

Especificidad

VPP

VPN

Huevo v 2 años

7 2 15 5 14 20 30 26 [15

61

95

38

57

94

57 25 44 61

100 100 94 92

98 95 95 95 99 99 73 74 [95

Leche v 1 año

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cacahuate Pescado Soya Trigo Nueces

53 36 89 82 87

gica si ingiere el alimento específico. Además, los niveles de IgE pueden ser monitoreados; si caen < 2 kUA/L para huevo, leche o cacahuate, el paciente debe ser reevaluado para determinar si ha superado su alergia alimentaria.24,29 En un estudio realizado por Shek y col. se encontró que las tasas de disminución de los niveles de IgE específica en el tiempo fue predictiva de la posibilidad de desarrollar tolerancia en la alergia a la leche y al huevo, lo cual ofrece a los clínicos una ayuda para dar información pronóstica y el tiempo para realizar los retos alimentarios subsecuentes, disminuyendo el número de RODCPC innecesarios30 (figura 10–2). El RODCPC ha sido etiquetado como la regla de oro para el diagnóstico de la alergia alimentaria.2 Muchos investigadores han utilizado el RODCPC de manera exitosa en niños y adultos para examinar una variedad de quejas con respecto a los alimentos.31–34 La selección de los alimentos a ser evaluados en el RODCPC se basa generalmente en la historia, las pruebas cutáneas o los resultados in vitro de IgE. Los alimentos que es poco probable que causen una reacción alérgica deben ser evaluados mediante retos abiertos o reto ciego simple. Sin embargo, en los estudios de investigación las reacciones positivas a este método deben ser confirmadas mediante el RODCPC, excepto quizá en lactantes pequeños. Antes de comprometerse con el resultado del RODCPC se deben tomar en consideración muchos factores. El alimento sospechoso debe ser eliminado entre 7 y 14 días antes del reto, o más tiempo en algunos desórdenes gastrointestinales no mediados por IgE. El reto alimentario se realiza en estado de ayuno, empezando con una dosis con pocas probabilidades de provocar síntomas (5 a 250 mg de alimentos liofilizados).35 La dosis es duplicada cada 15 a 60 min, dependiendo del tipo de reacción esperada. Una vez que el paciente tolera la dosis acumulada de 10 g del alimento liofilizado oculto en cápsulas o líquido, la reactividad clínica generalmente es descartada. El reto ciego negativo debe ser confirmado por alimentación abierta con el tamaño de una porción bajo observación para descartar un raro reto falso negativo.

122

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 10)

Obtener historia

La historia no es clara (p. ej., síntomas retardados)

La historia es consistente con alergia al huevo

La historia es negativa, pero se requiere de búsqueda (p. ej., debido a historia familiar)

La historia es negativa (p. ej., niño que come huevo regularmente y no tiene síntomas relacionados)

Realizar pruebas cutáneas e IgE específica No realizar pruebas si el niño no tiene alergia al huevo > 95% de VPP en los resultados de las pruebas

v 95% de VPP en los resultados de las pruebas

Diagnóstico de alergia al huevo

Usar resultados de pruebas con tasa de probabilidades Diagnóstico de alergia alimentaria utilizando el 95% de VPP para IgE y pruebas cutáneas Alimento IgE (kU/L) Prueba cutánea (mm) Huevo 6 7 Leche 32 8 Cacahuate 15 8 Pescado 20 7 Nueces 15 8

> 95% de posibilidad posprueba

< 95% de posibilidad posprueba

Diagnóstico de alergia al huevo

Considerar reto alimentario supervisado

Figura 10–2. Algoritmo diagnóstico de alergia al huevo.

En las reacciones alimentarias no mediadas por IgE, por ejemplo la enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, los retos alimentarios pueden requerir más de 0.15 a 0.3 g de alimento por kilogramo de peso corporal administrado en una o dos dosis.36,37 En otros desórdenes no mediados por IgE, por ejemplo, esofagitis o gastritis eosinofílica alérgica, el paciente puede requerir administración repetida

Alergia alimentaria

123

de uno a tres días para desencadenar los síntomas. En la mayoría de los desórdenes mediados por IgE los retos a la mayor parte de los alimentos se pueden realizar cada uno a dos días; sin embargo, con los desórdenes alimentarios no mediados por IgE los retos a nuevos alimentos agresores deben ser de al menos tres a cinco días por separado. Los retos orales deben ser conducidos en un hospital o clínica, especialmente si la reacción es mediada por IgE o se sospecha una enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, y sólo se debe realizar con personal entrenado y equipo disponible inmediatamente para tratar una reacción anafiláctica que amenace la vida.30,38 Los pacientes con historia de anafilaxia que amenaza la vida deben ser retados sólo cuando el antígeno causal no puede ser determinado de manera concluyente por historia o prueba de laboratorio, o se cree que el paciente ha superado su sensibilidad. Para su evaluación, muchas reacciones retardadas (p. ej., la mayoría de las alergias gastrointestinales IgE negativas) pueden ser producidas con seguridad en el consultorio médico, excepto quizá por el síndrome de enterocolitis inducida por proteínas de la dieta, en el que en general se requiere un acceso intravenoso, debido al riesgo de hipotensión. En los casos en los que los síntomas de los pacientes son muy subjetivos son necesarios tres estudios transversales con desarrollo de reacciones, sólo durante el reto alergénico, para concluir que existe una relación causa–efecto.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

APROXIMACIÓN PRÁCTICA AL DIAGNÓSTICO DE LA ALERGIA ALIMENTARIA El diagnóstico de la alergia alimentaria continúa siendo un ejercicio clínico que depende de una historia cuidadosa, pruebas cutáneas seleccionadas o mediciones in vitro de IgE específica (si se sospecha un desorden mediado por IgE), una apropiada dieta de exclusión y provocación cegada. Hasta ahora no existen estudios clínicos controlados que apoyen el valor diagnóstico de los niveles de anticuerpos IgG o IgG4 alimento–específicos; los complejos antígeno–alimento evidencian la activación del linfocito o de la provocación intracutánea o sublingual. Con respecto a los niveles de IgE e IgG4, se concluye que se necesitan más estudios para validar la utilidad en la práctica clínica.39 En los desórdenes gastrointestinales se requieren las biopsias prerreto y posreto para el diagnóstico, los retos cegados no son esenciales. Sin embargo, en casos de dermatitis atópica y asma crónica hay factores precipitantes que pueden dificultar la discriminación de los efectos de los alergenos alimentarios de otros factores provocadores. Los retos abierto o ciego simple deben ser usados para la búsqueda de alergeno alimentario sospechoso. Los retos positivos deben ser confirmados por un

124

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 10)

RODCPC, a menos que uno o dos alergenos principales (huevo, leche, soya y trigo) provoquen síntomas de alergia clásicos. Las alergias alimentarias múltiples se presentan con más frecuencia, en especial en los alergenos menores, por lo que muchas veces el médico debe valorar el beneficio de identificar con certeza la reactividad clínica y el riesgo del reto. En tales casos el uso de un reto ciego simple o abierto consume menos tiempo y, si es positivo, se puede confirmar por un RODCPC, lo cual puede ser apropiado.

Tratamiento Una vez que se establece el diagnóstico de hipersensibilidad a alimentos la única terapia probada es la eliminación estricta del alimento ofensor. Los pacientes y sus familiares deben ser educados acerca de cómo evitar ingestiones accidentales de alergenos alimentarios, mediante el reconocimiento de los síntomas tempranos de una reacción alérgica y la educación en el manejo temprano de una reacción anafiláctica.40 Los pacientes deben aprender a leer todas las etiquetas de los ingredientes de los alimentos para reconocer la presencia de alergenos alimentarios específicos; asimismo, familiarizarse con situaciones en las que es probable la contaminación cruzada y evitar situaciones de alto riesgo, como bufetes, fuentes de helados y dulces y postres no etiquetados.41 A pesar de los mejores esfuerzos por evitar estrictamente los alergenos alimentarios, el consumo y las exposiciones accidentales pueden ocurrir, por lo que los pacientes con alergias alimentarias deben ser educados y preparados para reconocer los síntomas e iniciar su tratamiento. Los individuos con antecedentes de reacciones alérgicas inmediatas o anafilaxia, los que padecen asma y los que presentan alergia a alimentos asociados típicamente con reacciones graves (p. ej., cacahuate, nueces, pescado y mariscos) deben recibir epinefrina. El alergólogo debe proveerle al paciente un plan de tratamiento de emergencia claro que indique los síntomas que requieren tratamiento con antihistamínico oral o epinefrina, o ambos. Algunas medicaciones, como antihistamínicos H1 y H2, ketotifeno, corticosteroides e inhibidores de los leucotrienos, se han utilizado con intención de modificar los síntomas de los desórdenes alérgicos alimentarios.

CONCLUSIONES El consumo de alimentos representa una gran carga antigénica externa, lo cual confronta al sistema inmunitario humano. La mayoría de las personas desarrollan

Alergia alimentaria

125

tolerancia a los antígenos alimentarios, los cuales constantemente acceden al organismo. Sin embargo, cuando la tolerancia falla el sistema inmunitario responde con reacciones de hipersensibilidad. Las alergias alimentarias afectan a más de 8% de los niños menores de cinco años de edad y aproximadamente a 3.5% de la población general. La ingestión inadvertida de alergenos alimentarios puede provocar reacciones gastrointestinales, cutáneas, síntomas respiratorios y anafilaxia sistémica con choque. Hay muchas investigaciones que han caracterizado los desórdenes de hipersensibilidad alimentaria, pero el entendimiento de los mecanismos inmunitarios permanece incompleto. Las investigaciones actuales para la caracterización de los alergenos alimentarios y los rigurosos métodos científicos que muchos investigadores han aplicado en este campo pueden dar paso a nueva información con respecto a la patogénesis de estos desórdenes. además de que nuevas formas de terapia pueden estar disponibles en los próximos años.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

REFERENCIAS 1. Lack G: Food allergy. N Engl J Med 2008;359:1252–1260. 2. Hahn EL, Bacharier LB: The atopic march: the pattern of allergic disease development in childhood. Immunol Allergy Clin N Am 2005;25:231–246. 3. Bruynzeel Koomen C, Ortolani C, Aas K et al.: Adverse reactions to food. Position paper. Allergy 1995;50:623–635. 4. Nowak Wegrzyn A, Sampson HA: Adverse reactions to foods. Med Clin N Am 2006;90 (1):97–127. 5. Breiteneder H, Radauer C: A classification of plant food allergens. J Allergy Clin Immunol 2004;113(5):821–830. 6. Sampson HA: Food allergy. Part 1. Immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol 1999;103(5):717–728. 7. Telemo E, Korotkova M, Hanson LA: Antigen presentation and processing in the intestinal mucosa and lymphocyte homing. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90(Suppl 3):28–33. 8. Strobel S, Mowat A: Oral tolerance and allergic response to food proteins. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6:207–213. 9. Sampson HA: Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S540–S547. 10. Sicherer SH, Sampson HA: Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2006;117(2):S470– S475. 11. Sampson HA: Food allergy. Part 2. Diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 1999;103(6):981–999. 12. Sicherer SH: Food allergy. Lancet 2002;360:701–710. 13. Sampson HA: Food allergy–accurately identifying clinical reactivity. Allergy 2005;60 (Suppl 79):19–24. 14. Sampson HA, Albergo R: Comparison of results of skin tests, RAST, and double–blind, placebo–controlled food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1984;74:26–33. 15. Burks AW, Mallory SB, Williams LW et al.: Atopic dermatitis: clinical relevance of food hypersensitivity reactions. J Pediatr 1988;113:447–451.

126

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 10)

16. Lack G: Food allergy. N Engl J Med 2008;359:1252–1260. 17. Sporik R, Hill DJ, Hosking CS: Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children. Clin Exp Allergy 2000;30(11): 1540–1546. 18. Hill DJ, Hosking CS, Reyes BLV: Reducing the need for food allergen challenges in young children: a comparison of in vitro with in vivo tests. Clin Exp Allergy 2001;31(7):1031– 1035. 19. Berstein IL, Li JT, Berstein DI et al.: Allergy diagnostic testing: an up–date practice parameter. Allergy 2008;100:S1–S148. 20. Bock SA, Atkins FM: Patterns of food hypersensitivity during sixteen years of double– blind, placebo–controlled food challenges. J Pediatr 1990;117:561–567. 21. Sampson HA: Comparative study of commercial food antigen extracts for the diagnosis of food hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 1988;82:718–726. 22. Atkins FM, Steinberg SS, Metcalfe DD: Evaluation of immediate adverse reactions to foods in adult patients. I. Correlation of demographic, laboratory, and prick skin test data with response to controlled oral food challenges. J Allergy Clin Immunol 1985;75:348–355. 23. Sampson HA: Role of immediate food hypersensitivity in the pathogenesis of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1983;71:473–480. 24. Niggemann B, Reibel S, Wahn U: The atopy patch test (APT): a useful tool for the diagnosis of food allergy in children with atopic dermatitis. Allergy 2000;55:281–285. 25. De Boissieu D, Wageut JC, Dupont C: The atopy patch tests for detection of cow’s milk allergy with digestive symptoms. J Pediatr 2003;142(2):203–205. 26. Spergel JM, Andrews T, Brown Whitehorn TF et al.: Treatment of eosinophilic esophagitis with specific food elimination diet directed by a combination of skin prick and patch tests. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95(4):336–343. 27. Sampson H, Ho D: Relationship between food–specific IgE concentration and the risk of positive food challenges in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 1997;100: 444–451. 28. Sampson HA: Utility of food–specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107(5):891–896. 29. Perry TT, Matsui EC, Connover Walker MK et al.: The relationship of allergen–specific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy Clin Immunol 2004;114(1):127–130. 30. Shek LPC, Soderstrom L, Ahlstedt S et al.: Determination of food–specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow’s milk and hen’s egg allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;114:387–391. 31. Bock SA, Sampson HA, Atkins F et al.: Double–blind, placebo–controlled food challenge (DBPCFC) as an office procedure: a manual. J Allergy Clin Immunol 1988;82:986–997. 32. Sampson H: Diagnosing food allergy. En: Spector S (ed.): Provocation testing in clinical practice. Nueva York, Marcel Dekker, 1995:623–646. 33. Hansen T, Bindslev JC: Codfish allergy in adults. Allergy 1992;47:610–617. 34. Norgaard A, Bindslev JC: Egg and milk allergy in adults. Allergy 1992;47:503–509. 35. Sicherer SH, Morrow EH, Sampson HA: Dose–response in double–blind, placebo–controlled oral food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105(3):582–586. 36. Sicherer SH, Eigenmann PA, Sampson HA: Clinical features of food protein–induced enterocolitis syndrome. J Pediatr 1998;133:214–219. 37. Powell G: Food protein–induced enterocolitis of infancy: differential diagnosis and management. Compr Ther 1986;12(2):28–37.

Alergia alimentaria

127

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

38. Executive Committee AAA&I: Personnel and equipment to treat systemic reactions caused by immunotherapy with allergic extracts. J Allergy Clin Immunol 1986;77:271–273. 39. Cerecedo I, Zamora J, Shreffler WG et al.: Mapping of the IgE and IgG4 sequential epitopes of milk allergens with a peptide microarray–based immunoassay. J Allergy Clin Immunol 2008;122:589–594. 40. Sampson HA: Update of food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004;113(5):805–819. 41. Koerner CB, Sampson HA: Diets and nutrition. En: Metcalfe DD, Sampson HA, Simon RA (eds.): Food allergy: adverse reactions to foods and food additives. Boston, Blackwell Scientific, 2003:438–460.

128

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 10)

11 Asma Carlos Lenin Pliego Reyes, Erika Patricia García Jiménez, Alejandra del Consuelo Ramírez Arce Cerrillo

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INTRODUCCIÓN El asma se define como una enfermedad inflamatoria crónica de la vía respiratoria en la que interviene la acción de muchas células y sus elementos. Esta inflamación condiciona hiperreactividad de la vía aérea, dando como resultado episodios recurrentes de sibilancias, disnea, malestar torácico y tos, en especial por la noche o el amanecer. Estos eventos se asocian generalmente con obstrucción variable al flujo de aire, pero pueden ser reversibles de manera espontánea. El inicio del padecimiento ocurre característicamente durante la infancia y tiene una fuerte asociación con otras enfermedades alérgicas, como dermatitis atópica, rinitis y conjuntivitis, y es considerado como parte de la evolución del fenómeno conocido como marcha atópica. La asociación de asma con la sensibilización a alguna sustancia se conoce como asma alérgica o extrínseca. Se denomina intrínseca cuando no se ha identificado un factor externo o alergeno que la desencadene, y extrínseca cuando sucede lo contrario; sin embargo, estos términos resultan poco prácticos, ya que independientemente del factor que desencadene la enfermedad el resultado es la obstrucción del flujo de aire. En el presente capítulo se hace una revisión de la enfermedad con énfasis en el diagnóstico y el tratamiento, y se incluye el manejo durante la crisis asmática.

129

130

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 11)

PREVALENCIA El asma afecta a entre 7 y 10% de la población de los países desarrollados. En EUA 5% de la población adulta la padece, de la cual entre 4 y 8% representa una población mayor de 65 años de edad. En México la prevalencia en niños es de 12% y en la población general de 5%. Es característico que en 80% de los pacientes asmáticos inicie el padecimiento durante la infancia, específicamente antes de los cinco años de edad. En los niños la relación hombre–mujer es de 2:1; sin embargo, la frecuencia de acuerdo con el sexo se iguala a los 30 años. El asma es una de las principales causas de ausentismo escolar y laboral, dado que afecta a las personas jóvenes. Por otro lado, 4% de la población fallece a causa de esta afección. No se debe olvidar que estas cifras pueden variar debido a que es una entidad subdiagnosticada; por otro lado, el componente genético tiene una relación directa con la presentación de los casos en una comunidad determinada.

FACTORES DE RIESGO Se han mencionado múltiples factores que aparentemente están asociados con el desarrollo de esta patología pulmonar. Uno de ellos es el componente genético, pues se ha justificado el riesgo de desarrollar la enfermedad cuando los padres son portadores de ella. En un estudio realizado en la población pediátrica se demostró que el funcionamiento pulmonar disminuido en el momento de nacer incrementa el riesgo de presentar asma a los 10 años de vida. Otro factor de riesgo es la presencia de alergia, cualquiera que sea, durante los primeros tres años de vida, ya que se asocia directamente con la persistencia del proceso inflamatorio del asma. En un análisis realizado por Marks se menciona que la evasión de alergenos, como el ácaro, y los cambios en los hábitos dietarios con base en el consumo de ácidos grasos durante los primeros cinco años de vida no tienen relación directa con la aparición del asma ni de otra enfermedad alérgica. Otro análisis demostró que la exposición temprana a altas dosis de endotoxinas, como las del perro, tuvo una relación directa con la disminución de las sibilancias que se presentan en la enfermedad; sin embargo, no guarda relación con el fenómeno de sensibilización. Es importante mencionar que la contaminación ambiental no desempeña un papel en el riesgo de aparición de la enfermedad; no obstante, no existe duda acerca de que tiene relación con la exacerbación e incluso con la gravedad del asma.

Asma

131

Otro factor de riesgo es la obesidad, principalmente por el estado proinflamatorio y la restricción pulmonar que guardan estos pacientes. Las infecciones virales, la ablactación temprana, la presencia de fenómenos alérgicos y el tabaquismo activo durante el embarazo son algunos elementos que se han relacionado con la aparición de la enfermedad; sin embargo, un punto elemental del desarrollo del asma es su componente genético, el cual orquesta la susceptibilidad al proceso inflamatorio pulmonar y junto a él una serie de factores exacerbantes.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

GENÉTICA DEL ASMA El asma es el resultado de interacciones complejas en las que intervienen de manera preponderante los genes, describiéndose una transmisión genética que va de 36 a 79%. Es así como se ha descrito dentro del mapeo del genoma un gen de atopia en el cromosoma 11q13. Por otro lado, los genes relacionados directamente con este padecimiento son el 5, el 6, el 11, el 12, el 13 y el 20. El cromosoma 5 se relaciona con la producción de diversas interleucinas que tienen un componente proinflamatorio y correspondencia con el cambio de isotipo de la inmunoglobulina E (IgE). También a este nivel se encuentra codificada la acción del receptor b2–adrenérgico y el receptor de glucocorticoide 1. El cromosoma 6 (6p21) se involucra en el reconocimiento mediante el receptor de células T, que interviene en el proceso de sensibilización, principalmente a ácaros. También se relaciona con el factor de necrosis tumoral, lo cual explica en muchas ocasiones el proceso asmático no alérgico. El cromosoma 11 (11q13) se relaciona con la expresión y función del receptor de alta afinidad para la IgE. Así, también el cromosoma 12 (12q15–q24.1) interviene en el proceso de susceptibilidad a la enfermedad por acción de la transducción de la señal mediada por interleucinas 4 y 13. Con respecto a la producción de inmunoglobulina A y la susceptibilidad a la sensibilización, éstas se encuentran codificadas en el cromosoma 13. El asma es una enfermedad compleja, por lo que continúan describiéndose regiones cromosómicas relacionas con el padecimiento y la hiperrespuesta bronquial, como el ADAM 33 en el cromosoma 20p13, que en un futuro constituirán sitios de tratamiento del padecimiento.

FISIOPATOGÉNESIS Definitivamente se trata de un proceso inflamatorio en el que intervienen distintos factores (figura 11–1). Entre los protagonistas del desarrollo del padecimien-

132

Temas de inmunología y alergias

Daño a la célula epitelial

(Capítulo 11)

Actividad ciliar disminuida Incremento en la secreción de moco

Epitelio de la vía aérea

Eosinófilo Reclutamiento y activación

Nervios sensitivos Liberación de taquicininas aumentada

Leucotrienos Células inflamatorias Mastocitos Neutrófilos Eosinófilos

Músculo liso

Reclutamiento y activación

Contracción Proliferación Figura 11–1. Fisiopatología del asma.

to se encuentran los linfocitos, específicamente las células T CD4+ del fenotipo Th2, considerados como elementos centrales del proceso inflamatorio de las vías aéreas, a través de las interleucinas (IL) 4, 5, 9 y 13, ya que promueven la activación, la migración y la proliferación de elementos proinflamatorios, principalmente eosinófilos y mastocitos en la vía respiratoria, así como la expresión de moléculas de adhesión y síntesis de IgE. Por otro lado, los macrófagos tienen su protagonismo en el desarrollo de la enfermedad, ya que se encuentran involucrados con el proceso de protección contra distintos elementos que atacan el tracto respiratorio y tienen como característica la producción del factor estimulante de colonias granulocito–macrófago, IL–1 e IL–6, que exacerban el proceso inflamatorio principalmente cuando se asocian con un proceso infeccioso; asimismo, funcionan como células presentadoras de antígeno, con lo que logran iniciar el fenómeno de sensibilización a alergenos y, en consecuencia, la producción de IgE. En el estado crónico, así como durante las exacerbaciones, toman lugar los neutrófilos, que están involucrados en el daño inflamatorio a través de la producción de proteasas y radicales libres de oxígeno, condicionando así daño del epitelio bronquial y alteración estructural, que son elementos característicos del fenómeno de remodelación. Entre los principales elementos celulares del proceso inflamatorio se encuentran los eosinófilos, ya que se han asociado directamente con el desarrollo del

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Asma

133

asma, debido a su contenido de proteínas básica mayor y catiónica eosinofílica, que al actuar en el epitelio respiratorio condicionan daño estructural. Asimismo, se encuentran relacionados con la IL–5, que condiciona eosinopoyesis, incrementa su maduración y prolonga la supervivencia por medio del factor de transcripción nuclear–kb. Asimismo, condicionan broncoconstricción mediante los cuerpos lipídicos de los eosinófilos y su reserva de ácido araquidónico. Es así que el descubrimiento de estas células en el lavado bronquioalveolar se asocia con actividad y gravedad de la enfermedad. No hay que olvidar mencionar a los mastocitos de tipo mucoso que contienen elementos preformados, como triptasa, histamina y mediadores generados, como leucotrienos y prostaglandinas, que en conjunto con su receptor de alta afinidad para IgE se activan, sea por compuestos polibásicos, péptidos, quimiocinas y anafilotoxinas derivadas del complemento (C5a), o por neuropéptidos (sustancia P, somatostatina y péptido intestinal vasoactivo), condicionando liberación de sus elementos y repercusión en el proceso inflamatorio del asma. Otro elemento que actúa a nivel del tono bronquial y la secreción de moco se deriva de la acción del sistema nervioso, ya que a través de las glándulas submucosas y las células caliciformes, así como del sistema colinérgico y los neuropéptidos, se induce despolarización directa de las neuronas, llevando a la broncoconstricción y, con ello, a participar en el mecanismo de inflamación. Por su parte, los leucotrienos también desencadenan broncoconstricción a través del receptor 1 de cisteinil–leucotrieno activado, que produce constricción y proliferación del músculo liso bronquial, hipersecreción de moco y quimiotaxis de eosinófilos. Por tal motivo, y con la conjunción de cada uno de los elementos celulares, la intervención del sistema nervioso, la producción de moco y la participación del estrés oxidativo, el óxido nítrico y los leucotrienos, se origina inflamación crónica, la cual condiciona remodelación de las vías aéreas al dañar directamente las células estructurales del tracto respiratorio, originando engrosamiento de músculo liso y, con ello, un estrechamiento irreversible, manifestado por una declinación acelerada de la función respiratoria en los pacientes crónicos.

CUADRO CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO El asma es una enfermedad heterogénea que tiene una amplia gama de presentaciones clínicas (cuadro 11–1) y distintos puntos específicos que condicionan los diferentes fenotipos de la enfermedad. Los síntomas característicos de la enfermedad van desde la presencia de tos, opresión torácica, sibilancias y disnea, como manifestaciones agudas, hasta la producción de esputo en condiciones crónicas, que puede condicionar expresiones tan graves como el estado asmático, el cual pone en peligro la vida.

134

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 11)

Cuadro 11–1. Características del paciente con asma Antecedentes: S Factores desencadenantes, como algún tipo de alergeno, frío o diversos irritantes, así como el ejercicio S Infección viral de la vía aérea superior como desencadenante S Síntomas nocturnos o en las primeras horas de la mañana S Historia de atopia Síntomas: S Disnea S Sibilancias S Tos S Opresión torácica Signos durante las exacerbaciones: S Sibilancias espiratorias S Fase espiratoria prolongada S Silencio respiratorio S Taquipnea S Taquicardia S Pulso paradójico S Utilización de músculos accesorios S Ansiedad * En ausencia de exacerbación o agudización el paciente se puede encontrar clínicamente sin alteraciones.

Cuando la enfermedad no está controlada los síntomas empeoran durante las primeras horas de la mañana —entre las 2 y las 5 a.m.— y, al mismo tiempo, puede ser exacerbada por uno o varios de los siguientes factores: ejercicio, aire, frío, infecciones virales, irritantes, alergenos, cambios de temperatura, estado emocional y estrés. Dado que los síntomas del asma se acompañan de obstrucción del flujo de aire a nivel intratorácico, el dato clínico presente consiste en sibilancias, las cuales pueden ser audibles a distancia, mientras que la manifestación más severa es la falla respiratoria. No existe un protocolo diagnóstico bien validado o una prueba que brinde el diagnóstico de asma, por lo que se deben integrar los distintos factores que involucran al padecimiento, como la historia familiar, los antecedentes del paciente, ciertos estudios de laboratorio y, por supuesto la prueba más orientadora, la espirometría. Como parte del abordaje diagnóstico del paciente se incluye la realización de cuestionarios, pruebas cutáneas o séricas mediante técnica de ELISA o RAST a los alergenos probables, así como estudio de función respiratoria y ensayos de exhalación con óxido nítrico y difusión de CO2. La realización de pruebas de alergia mediante la prueba de prick ayuda a determinar si algún alergeno se encuentra relacionado con sensibilización. Cuando

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Asma

135

existe contraindicación para realizar este procedimiento se opta por llevar a cabo pruebas serológicas (ELISA, RAST, etc.). Otro estudio que ayuda a realizar el diagnóstico es la citometría hemática mediante la determinación de eosinófilos, que, acompañada de la determinación total de IgE en un paciente con asma, se relaciona con la gravedad y el pronóstico de la enfermedad. La radiografía de tórax puede ser normal o se pueden observar hallazgos que sugieran atrapamiento de aire, horizontalización de los arcos costales o cefalización de flujo; asimismo, ayuda a descartar otras entidades, como objetos extraños en la vía aérea, tan frecuentemente encontrados en niños. Otros estudios radiográficos están encaminados a determinar factores que pueden exacerbar la enfermedad, como son la sinusitis crónica o las deformaciones anatómicas de las vías aéreas. La espirometría es el estudio más orientador para el diagnóstico; sin embargo, suele ser normal en ausencia de exacerbación, por lo que es necesario observar las determinaciones de las vías aéreas pequeñas, representadas por el volumen espiratorio forzado (FEV) 25–75, las cuales suelen estar alteradas, incluso con determinación normal del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1). De acuerdo con la Sociedad Americana de Tórax, un incremento de 12% del FEV1 o de la FVC de al menos 200 mL de volumen determina una reversibilidad significativa. Así también, para el FEV 25 y 75, una reversibilidad significativa está determinada por una mejoría de 25% posterior al uso de broncodilatador. Sin embargo, los pacientes con proceso inflamatorio severo pueden requerir un curso de esteroides y, a la postre, realizar pruebas de función pulmonar para determinar la reversibilidad. Otra técnica sencilla para el diagnóstico y seguimiento del asma es la flujometría, la cual mide el flujo espiratorio pico, que brinda un monitoreo de la variabilidad del flujo de aire. Se trata de una técnica sencilla y fácil de interpretar a través de barras de colores; al mismo tiempo, una vez establecido el diagnóstico, ayuda a llevar un monitoreo del tratamiento establecido. Es importante evaluar la presencia de reflujo gastroesofágico mediante una serie esofagogástrica, gammagrama gástrico, endoscopia o prueba específica de pHmetría, dado que se ha visto una gran asociación entre el asma y esta entidad. Cuando se enfrenta a un paciente con sospecha de asma inducida por ejercicio es característico que se presenten los síntomas cinco minutos después de una actividad vigorosa con un pico de broncoespasmo máximo a los 20 min, incluso si se detiene la actividad física. Para realizar el diagnóstico de asma ocupacional, definida como la limitación variable del flujo de aire y la hiperrespuesta de la vía aérea por causas atribuibles al ambiente ocupacional y no a estímulos encontrados fuera del sitio de trabajo,

136

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 11)

Cuadro 11–2. Estadificación clínica del asma Síntomas

Síntomas nocturnos

Función pulmonar

Leve intermi- v 2 veces por semana, asintotente mático, exacerbaciones breves

v 2 veces al mes

FEV1 o PEF w 80%, PEF con una variabilidad v 20%

Leve persistente

> 2 veces al mes

FEV1 o PEF > 80%, PEF con una variabilidad de 20 a 30% FEV1 o PEF > 60%, PEF con una variabilidad > 30%

Moderada persistente Severa persistente

> 2 veces por semana pero < 1 vez al día, las exacerbaciones pueden afectar la actividad Diario, uso diario de b2 agonistas, las exacerbaciones afectan la actividad Continuos, actividad física limitada, exacerbaciones frecuentes

> 1 vez a la semana Frecuentes

FEV1 o PEF v 60%, PEF con una variabilidad > 30%

hay que basarse en los cambios fisiológicos en la función pulmonar asociados con la exposición del agente causal sospechado. Cuando el diagnóstico de asma se encuentra en duda se puede llegar a recurrir a pruebas de broncoprovocación con metacolina; sin embargo, no son recomendadas, toda vez que puedan desencadenar una reacción severa, además de que están contraindicadas en pacientes con obstrucción severa. Es importante mencionar que una vez establecido el diagnóstico se debe estadificar la enfermedad con fines de intervención terapéutica (cuadro 11–2).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial se debe establecer con entidades como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la cual se identifica en pacientes de mayor edad con el antecedente de tabaquismo. Clínicamente se manifiesta con disnea como síntoma principal y en el ciclo respiratorio es mayor la exhalación que la inhalación; desde el punto de vista radiográfico, en ocasiones son más relevantes los hallazgos como la hiperinsuflación y la radiolucidez. Con respecto a la prueba diagnóstica por excelencia, se encuentra un proceso obstructivo que no es reversible o lo es en grado mínimo, además de que se encuentra disminuida la difusión de monóxido de carbono. Cuando se quiere discriminar el diagnóstico espirométrico entre asma y EPOC se considera como dato elemental la reversibilidad del FEV1 en 15% posterior al uso de broncodilatador; sin embargo, algunos pacientes no muestran dicha reversibilidad, debido a que en el momento de la realización del estudio se encuentran en un rango cercano a su FEV1 esperado, por lo que el concepto de reversibilidad se debe fundamentar con respecto al FEV1 predeterminado y no al porcentaje como cifra únicamente.

Asma

137

Otro diagnóstico diferencial que se debe establecer es la disfunción de las cuerdas vocales, principalmente porque es una entidad que afecta con frecuencia a los pacientes jóvenes. Se manifiesta con disnea y opresión torácica, pero con existencia de estridor; el fenómeno de inhalación se encuentra incrementado con respecto a la exhalación y clínicamente se encuentran sibilancias o estridor en la porción superior del tórax o bajo el cuello; la radiografía de tórax es completamente normal, la espirometría muestra volúmenes en rangos normales, aunque existe obstrucción del flujo de aire. Otros padecimientos a considerar son la insuficiencia cardiaca, el embolismo pulmonar, la fibrosis quística, la bronquiolitis obliterante, las bronquiectasias, la neumonitis por hipersensibilidad, la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la obstrucción central de la vía aérea o un proceso obstructivo extratorácico. Finalmente, hay una asociación con entidades poco comunes, aunque no por ello menos importantes, como son infiltración pulmonar con eosinofilia, síndrome de Churg–Strauss, eosinofilia tropical, síndrome de Loeffler, neumonía crónica eosinofílica, enfermedad carcinoide, mastocitosis sistémica y linfangioleiomiomatosis.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TRATAMIENTO Las metas del tratamiento del asma consisten en reducir la gravedad de la enfermedad, disminuir las exacerbaciones, mantener la actividad normal en el paciente y llevar a una función pulmonar normal. Previa a las medidas de manejo se ha descrito la utilidad de la determinación de óxido nítrico exhalado, el cual resulta ser un marcador de gravedad debido a actividad inflamatoria de los eosinófilos, por lo que determina la probabilidad de fracaso al uso de esteroides. También se pueden determinar los leucotrienos en orina para predecir la utilidad de los antagonistas de los receptores de leucotrienos en el manejo. El tratamiento del asma es variado, aunque no hay duda de que el componente fisiopatológico de la enfermedad es el proceso inflamatorio crónico, por lo que el tratamiento de mantenimiento debe ser siempre a base de glucocorticoides inhalados; asimismo, no existe discusión acerca de que el tratamiento para las exacerbaciones sea a base de b2 agonistas de acción rápida y de que a pesar de sus efectos antiinflamatorios no se recomiendan como monoterapia. La mejoría del asma es más común con la combinación de esteroides y b agonistas que con la sola utilización de esteroides, demostrando buen control en las determinaciones del flujo pico matutino y disminución de la medicación de rescate de b agonistas y del porcentaje de días libres del padecimiento. En el cuadro 11–3 se establecen las recomendaciones de cada uno de los grupos de estudio para

138

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 11)

Cuadro 11–3. Manejo del asma de acuerdo con la Iniciativa Global para el Manejo del Asma (GINA), la Sociedad Americana de Tórax (ATS) y los Institutos Nacionales de Salud de EUA (NIH) Grado

GINA

ATS

NIH

Leve intermitente

Ninguno

Utilización temprana de esteroides inhalados

Ninguno

Leve persistente

Glucocorticoides inhalados en dosis bajas

Teofilina, cromoglicato, antileucotrienos

Glucocorticoides en dosis bajas

Moderada

Glucocorticoides inhalados en dosis medias, b2 agonistas, antileucotrienos Glucocorticoides inhalados en dosis altas, sistémicos, b2 agonistas, antileucotrienos

Glucocorticoides inhalados, b2 agonistas, antileucotrienos, teofilina

Glucocorticoides inhalados en dosis bajas o medias, b2 agonistas de larga duración Glucocorticoides inhalados en dosis altas, b2 agonistas de larga duración

Severa

Glucocorticoides inhalados a dosis altas, sistémicos, b2 agonistas, antileucotrienos, teofilina

el manejo del asma. En el cuadro 11–4 se menciona cada uno de los grupos de medicamentos que se utilizan para el manejo del asma.

b2 agonistas Son análogos de catecolaminas con actividad broncodilatadora. El más utilizado de este grupo y recomendado para las crisis es el salbutamol, cuyo mecanismo de acción inicia en los primeros cinco minutos y continúa hasta cuatro horas. Con respecto a los de vida media prolongada están el salmeterol y el formoterol, los cuales han demostrado su efectividad para un mejor control en combinación con los esteroides tópicos. Dado que la actividad farmacológica del salmeterol es mayor de 30 a 45 min, no se debe utilizar como tratamiento de rescate. Las dosis recomendadas y los distintos b2 agonistas se comentan ampliamente en el capítulo relacionado a este grupo farmacológico.

Cuadro 11–4. Medicamentos utilizados en el manejo del asma S S S S S S S S

b2 agonistas Corticosteroides Combinación de b2 agonistas y corticosteroides Anticolinérgicos Cromonas Metilxantinas Inhibidores del receptor de leucotrienos Anticuerpos monoclonales

Asma

139

Cuadro 11–5 Esteroides inhalados. Presentaciones y dosis Medicamento Beclometasona (42 a 250 mg/disparo) Budesonida (200 mg/disparo) Fluticasona (MDI 44, 110 o 200) (DPI 50, 100 o 250) Triamcinolona (100 mg/disparo)

Dosis bajas

Dosis medias

Dosis altas

168 a 504 400 a 800 88 a 264

500 a 1 000 800 a 1 200 264 a 660

> 1 000 > 1 200 > 660

400 a 1 000

1 000 a 2 000

> 2 000

Corticosteroides Son potentes antiinflamatorios; constituyen la piedra angular en el tratamiento del asma, tanto en los eventos agudos (en conjunto con los b2 agonistas) como en el asma crónica. La suma de un b2 agonista de larga duración a esteroides tópicos ayuda a mejorar los síntomas, disminuye el riesgo de exacerbaciones y mejora los volúmenes pulmonares. El grupo de los esteroides cuenta con diversas presentaciones y dosis recomendadas de acuerdo con la gravedad (cuadro 11–5).

Anticolinérgicos Condicionan relajación del músculo liso, con un beneficio claro después de una exacerbación; tras este mecanismo se asocia la disminución de nuevas recaídas, por lo que los anticolinérgicos tienen una función principal como medicación de corta duración, lo cual no ocurre en el tratamiento inflamatorio crónico.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Estabilizadores de mastocitos Incluyen el cromoglucato de sodio y el nedocromilo sódico. Tienen funciones en las células cebadas y demuestran su efectividad in vitro al inhibir la liberación de los factores preformados de éstas, aunque en diversos estudios clínicos solamente han demostrado un modesto beneficio en el control de la enfermedad. Es por ello que no se recomiendan como monoterapia; de acuerdo con la gravedad del padecimiento se recomienda su utilización en conjunto con corticosteroides inhalados.

Antagonistas de los receptores de leucotrienos Los leucotrienos son generados por diversas células, produciendo broncoconstricción y reclutamiento de células proinflamatorias, tales como neutrófilos y

140

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 11)

eosinófilos. Han demostrado que condicionan una mejoría del padecimiento, efectos en el FEV1 y disminución de las crisis; sin embargo, sus efectos primordiales se han observado en conjunto con los esteroides inhalados, además de que funcionan como ahorradores de éstos y también en pacientes con asma inducida por AspirinaR. En este grupo se encuentran el zafirlukast, que se administra en dosis de 10 mg/día en niños de 5 a 11 años de edad y de 20 mg/día divididos en dos tomas en adultos; el montelukast, del cual se recomienda una dosis de 4 mg/día en menores de seis años, una dosis de 5 mg en mayores seis años y una dosis de 10 mg/ día en adolescentes de 15 años en adelante, de preferencia por la noche; y el pranlukast, que se administra en dosis de 7 mg/kg cada 12 h en niños y de 50 a 70 mg cada 12 h en adultos, todos por vía oral.

Metilxantinas Actúan a través de la inhibición de la fosfodiesterasa, reduciendo la obstrucción del flujo de aire. Sin embargo, no se ha concluido su efectividad en el manejo del asma, además de que tienen un rango terapéutico de seguridad muy corto, con diversos efectos adversos, por lo que no se recomienda su uso de manera rutinaria. Otro fármaco que se usa es el inhibidor de fosfodiesterasa–4, el cual ha mostrado efectos prometedores. Con respecto a la teofilina, idealmente se debe administrar una dosis inicial desde 10 mg/kg/día hasta no más de 300 mg/día durante tres días. Posteriormente se establece un primer incremento de la dosis a razón de 13 mg/kg/día a no más de 450 mg/día por tres días y un segundo incremento, de ser necesario, de 16 mg/ kg/día a no más de 600 mg/día. Para llevar a una concentración sérica menor de 15.9 mg/mL hay que mencionar que los efectos broncodilatadores se obtienen a niveles séricos entre 11 y 12 mg/mL; no hay que olvidar que esta terapéutica es poco recomendable porque tiene una mejor respuesta tras el uso de esteroides y b2 agonistas.

Inmunoterapia específica con alergenos Resulta eficaz en el manejo del asma; aunque en muchas ocasiones ha sido debatida, está indicada cuando existe una clara evidencia entre la asociación de síntomas y la exposición a un alergeno inevitable, así como cuando la patología no se logra controlar farmacológicamente. Los pacientes con asma leve y moderada son los que se pueden ver beneficiados con este tipo de manejo. Actualmente se puede establecer esta conducta con

Asma

141

alergenos estandarizados y por vía oral; sin embargo, es una terapéutica que debe ser monitoreada exclusivamente por el inmunoalergólogo.

Anticuerpos monoclonales Desde hace varios años se ha utilizado un anti–IgE (omalizumab), el cual ha demostrado que mejora la enfermedad, reduce la medicación de rescate y contribuye a un menor número de exacerbaciones, por lo cual se cuenta con tablas de dosificación bien establecidas y relacionadas con la determinación de IgE. Sin embargo, en un estudio reciente se observó el uso de este anticuerpo y la probabilidad de desarrollar un cuadro infeccioso parasitario más severo al bloquear la actividad de la IgE, por lo que se concluyó que esta terapia farmacológica no tiene un efecto significativo. Otro tipo de anticuerpo que se indica en pacientes con asma de difícil control es el infliximab, que ha mostrado resultados diversos, que se inclinan a una adecuada respuesta. En diversos protocolos se incluyen los inmunomoduladores, como los anticuerpos monoclonales que se unen a la IL–5 y reducen así el flujo de eosinófilos en la vía respiratoria, proteínas de fusión de receptores solubles de IL–13, oligodesoxinucleótidos antisentido, etc.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

FARMACOGENÉTICA Se han encontrado diversos polimorfismos, como en el receptor b2 adrenérgico, lo cual condiciona una escasa respuesta en el manejo a base de salbutamol; es así como el polimorfismo arginina–arginina en el aminoácido 16 del receptor del b2 agonista debe orientar a un menor empleo de este medicamento en el manejo del asma. De igual forma, se encuentran distintos polimorfismos que no logran mejorar el proceso inflamatorio en el asma tras el uso de esteroides; sin embargo, hasta el momento estas investigaciones se realizan sólo en centros especializados.

Consideraciones para el tratamiento adyuvante Aproximadamente uno de cada tres pacientes con asma presenta reflujo gastroesofágico, el cual constituye una condición que en muchas ocasiones lleva a un fracaso del tratamiento. Incluso se comenta que después de tres meses de manejo

142

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 11)

del asma y persistencia de los síntomas se justifica el tratamiento empírico para el reflujo. Asimismo, se deben tratar las comorbilidades, principalmente los procesos infecciosos crónicos, como la sinusitis crónica, y los defectos anatómicos que pueden contribuir al flujo de aire, tal como la desviación del septum nasal. No se deben omitir las medidas de higiene ambiental, que a pesar de la controversia que suscita la realización de las mismas se deben recomendar como parte del manejo del asma. El manejo del asma generalmente es ambulatorio, inclusive ante la presencia de crisis; sin embargo, existen condiciones que sugieren manejo nosocomial, por lo que si un paciente refiere o presenta uno de los siguientes factores se sugiere el manejo del asma de forma intrahospitalaria: S S S S S

Ataque previo de asma que amenazó la vida. Hospitalización o visita a la sala de urgencias por asma en el año previo. Uso de dos o más cartuchos de inhaladores de b2 adrenérgicos por mes. Escasa percepción de la hipoxia y obstrucción de la vía aérea. Alteraciones psicosociales.

Es importante conocer la gravedad de la crisis de asma (cuadro 11–6), dado que es cuando adquiere relevancia la flujometría; un flujo pico menor de 50% del normal representa una crisis severa que debe ser atendida en una unidad hospitalaria, con el inicio de salbutamol MDI de 100 mg en dosis de dos a cuatro disparos cada 20 min hasta revertir la crisis o mostrar datos de intoxicación ocasionada por el mismo. Una vez en la unidad hospitalaria se deben realizar las pruebas de función

Cuadro 11–6. Clasificación de gravedad de la crisis asmática Síntomas Disnea Hablar Estado de alerta

Leve

Moderada

Grave

Al caminar Conversación Puede estar agitado

Al hablar o llorar Frases Agitación

Reposo Palabras Agitación y somnolencia

Ligeramente aumentada

25 a 30

Mayor de 30 (40 a 60 en niños)

Utilización de músculos accesorios

No

Pueden

Usualmente

Sibilancias

Espiratorias

Espiratorias e inspiratorias

Pueden dejar de auscultarse

Pulso Pulso paradójico

< 100 No

100 a 120 Puede existir

> 120 Está presente

Signos Factores de riesgo

Asma

143

Cuadro 11–7. Clasificación de la crisis asmática de acuerdo con las pruebas respiratorias Pruebas respiratorias VEF1 PaO2 (21%) PCO2 SatO2%

Leve

Moderada

Grave

> 80% Normal Normal > 95%

50 a 80% > 60 mmHg < 40 mmHg 95 a 91%

< 50% < 60 mmHg > 40 mmHg < 91%

respiratoria, que en conjunto con las pruebas clínicas brindan una estadificación de la gravedad de la crisis (cuadro 11–7). Por otro lado, para considerar un buen control de la enfermedad, el Colegio Americano toma en cuenta los siguientes conceptos: S S S S S S

Síntomas mínimos (idealmente ausentes). Exacerbaciones mínimas (idealmente ausentes). Mínima necesidad de b2 agonistas, es decir, sólo por una razón necesaria. Ausencia de limitación en las actividades diarias, incluyendo el ejercicio. Flujo espiratorio pico (PEF) normal o con una variabilidad < 20%. Ausencia de efectos adversos de los fármacos.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CONCLUSIONES El asma es una enfermedad crónica y potencialmente mortal en la cual la inflamación de la vía aérea tiene el papel principal, por lo que lo más importante es disminuirla si se desea lograr el control del paciente. En la fisiopatología del asma intervienen múltiples factores, todos ellos con los mismos fines: la perpetuación del proceso inflamatorio y la remodelación de la vía aérea, por lo que una intervención diagnóstica y terapéutica es elemental para el control del asma. Tras un buen estudio del paciente se debe echar mano del arsenal terapéutico disponible en la actualidad; la hospitalización de un paciente en tratamiento es un fracaso médico, por lo que el objetivo ante todo paciente con asma debe ser brindarle una vida normal.

REFERENCIAS 1. Gibson PG, Heather P, Ducharme FM: Differential effects of maintenance long–acting b–agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344–350.

144

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 11)

2. Beasley DM et al.: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105: S466. 3. Szefler SJ: Advances in asthma, allergy and immunology series 2007. J Allergy Clin Immunol 2007;119:558–562. 4. Tilles SA: Differential diagnosis of adult asthma. Med Clin N Am 2006;90:61–76. 5. Mathur SK, Busse WW: Asthma: diagnosis and management. Med Clin N Am 2006;90: 39–60. 6. National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Update on Selected Topics–2002. J Allergy Clin Immunol 2002;110:S141–S219. 7. Jarjour NN, Kelly EA: Pathogenesis of asthma. Med Clin N Am 2002;86:925–936. 8. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavaian N et al.: Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;11(323)(15):1033–1039. 9. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, del Mastro RG, Falls K et al.: Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature 2002;418:426–430. 10. Lazarus SC: Emergency treatment of asthma. N Engl J Med 2010;363:755–764.

12 Neumonitis por hipersensibilidad Alfredo Cabrera Rayo, Rodrigo Zenteno Fuentes, Anselmo López Hernández, Fernando Samperio Pérez, Guadalupe Laguna Hernández

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INTRODUCCIÓN La neumonitis por hipersensibilidad (NH), también llamada alveolitis alérgica extrínseca, es un síndrome complejo de intensidad variable que se caracteriza por una respuesta inflamatoria linfocitaria que afecta el intersticio pulmonar y la vía aérea pequeña. Se han descrito numerosos agentes etiológicos, incluidos polvos agrícolas, bioaerosoles, microorganismos (hongos, bacterias o protozoos) y ciertas especies químicas reactivas.1,2 El diagnóstico rápido de la NH es importante, ya que la enfermedad es reversible en sus fases iniciales. El diagnóstico correcto se basa en el antecedente de exposición, la evaluación clínica, los hallazgos radiográficos y los cambios fisiopatológicos. Debido a que tanto los factores ambientales como los del huésped están involucrados en la producción de los síndromes de NH, la modificación del ambiente o de la respuesta inmunitaria del huésped está implicada en el tratamiento.3 Sin embargo, la patogénesis de la NH no se entiende por completo y el énfasis en el control del medio ambiente sigue siendo la piedra angular del tratamiento.4 A lo largo del tiempo se han documentado numerosos agentes etiológicos y fuentes de exposición, los cuales desarrollan enfermedades características (cuadro 12–1). Cabe destacar que las personas fumadoras tienen un menor riesgo de desarrollar NH que las no fumadoras, a causa de una disminución de la producción de anticuerpos tras la exposición a antígenos inhalados. 145

146

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 12)

Cuadro 12–1.Relación entre el tipo de exposición a polvos orgánicos, el nombre de la afección de acuerdo con el antígeno causal y el lugar de exposición al mismo Enfermedad

Agente etiológico

Origen de exposición

Pulmón del granjero

Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris

Heno enmohecido, abono

Pulmón de los cuidadores de aves

Proteínas aviarias

Excretas y plumas de palomas, pichones y pericos

Bagazosis

Thermoactinomyces sacchari, Micropolyspora faeni

Caña de azúcar enmohecida

Pulmón de los descortezadores del arce

Cryptostoma corticale

Corteza de arce enmohecida

Pulmón de los recogedores de hongos

Micropolyspora faeni, Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces viridis Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces candidus, Micropolyspora faeni, varios hongos, amibas Anhídrido trimélico

Estiércol de hongos

Mycobacterium avium

Tuberías contaminadas en baños

Neumonitis por el uso de ventiladores y nebulizadores Pulmón de los trabajadores del plástico Hot tube

Polvo de equipo de aire acondicionado, hornos de calderas, nebulizadores, humidificadores Anhídrido trimélico

EPIDEMIOLOGÍA La epidemiología de la NH sigue siendo desconocida en gran parte. Se cree que la prevalencia y la incidencia son bajas, pero se han realizado pocos estudios poblacionales. Mucha de la información epidemiológica sobre la NH se ha derivado de estudios en agricultores y criadores de aves. Con base en esos estudios, la prevalencia y la incidencia de la NH parecen variar considerablemente dependiendo de las definiciones de caso, la intensidad de la exposición a los antígenos, la estación del año, las condiciones geográficas, las prácticas y costumbres locales, la proximidad a ciertas industrias y los factores de riesgo del huésped Sólo una pequeña proporción de los individuos expuestos desarrollan NH clínicamente significativa. Se ha propuesto que los factores genéticos son muy importantes en la determinación del riesgo individual de enfermedad. Es difícil determinar cuántas personas expuestas a agentes causales desarrollan NH, debido a la dificultad que encierra el diagnóstico, pero la mayoría de los expertos consideran que entre 5 y 10% de las personas expuestas a niveles altos de agentes causales desarrollan la enfermedad.

Neumonitis por hipersensibilidad

147

Cuadro 12–2. Incidencia de neumonitis por hipersensibilidad de acuerdo con la zona geográfica Reino Unido EUA Francia Finlandia

12 a 2 300 por cada 100 000 420 a 3 000 por cada 100 000 4 370 por cada 100 000 1 400 a 1 700 por cada 100 000

El pulmón del granjero es una de las formas más comunes de NH; afecta entre 0.4 y 7% de la población agrícola. La prevalencia varía según la región, el clima y las prácticas agrícolas, y va de aproximadamente 9% de los agricultores en situación de riesgo en las zonas húmedas a 2% en las zonas más secas. Las diferencias en la prevalencia de pulmón del granjero según la región geográfica se ejemplifican en el cuadro 12–2. La prevalencia de NH entre los criadores de aves es aún más variable; las estimaciones oscilan entre 20 y 20 000 personas afectadas por cada 100 000 personas en situación de riesgo.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INCIDENCIA La incidencia de NH varía considerablemente y está influida por factores similares. En Finlandia, por ejemplo, se ha observado una variación significativa de la incidencia según la temporada, dado que la mayoría de los casos de pulmón del granjero se producen en abril, cerca del final de la temporada de alimentación del ganado en confinamiento, mientras que la incidencia es más baja en octubre, cuando el ganado se alimenta al aire libre. A pesar de algunas diferencias entre las poblaciones de estudio, la tasa de incidencia de NH entre los criadores de palomas es superior a la de los agricultores. Considerando que la tasa de incidencia de NH entre los agricultores es de entre 8 y 540 por cada 100 000 al año, los criadores de palomas han tenido tasas de 6 000 a 21 000 por cada 100 000 al año.5 También se han visto altas tasas de incidencia durante los brotes esporádicos de NH entre otras poblaciones:6 S Trabajadores de oficina expuestos a humidificadores ambientales (52%). S Salvavidas expuestos a piscinas públicas (37%). S Trabajadores de una fábrica de moldeo por inyección de piezas de espuma de poliuretano para automóviles (27%). S Trabajadores de oficina expuestos a sistemas de aire contaminados (57%).

148

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 12)

PATOGENIA Se trata de un padecimiento crónico generado a partir de la inhalación de antígenos que inducen el incremento de leucocitos polimorfonucleares en las vías aéreas de pequeño calibre y el intersticio circundante, con posterior migración de células mononucleares y formación de granulomas. Para despertar esta respuesta inmunitaria los antígenos requieren ciertas características: tener un tamaño entre 1 y 3 mm de diámetro para alcanzar los alveolos, ser resistentes a la degradación enzimática, activar la cascada del complemento por la vía alterna y estimular los macrófagos pulmonares y la respuesta celular retardada. La respuesta inmunitaria incluye la proliferación de linfocitos citotóxicos CD8+ y la producción de anticuerpos específicos (principalmente inmunoglobulina G). De hecho, el lavado broncoalveolar muestra incremento de los linfocitos T pertenecientes sobre todo al subgrupo CD8+ de células T. La respuesta inflamatoria observada en estos casos parece ser el factor que precipita el desarrollo de la enfermedad en individuos sensibilizados, de tal forma que la enfermedad puede estar latente después de la exposición recurrente a los antígenos y un proceso infeccioso agregado podría ser el factor desencadenante de su manifestación clínica y progreso.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Las presentaciones clínicas de la NH se han categorizado clásicamente como aguda, subaguda o crónica, dependiendo de la frecuencia, la duración e intensidad de la exposición y la duración de la enfermedad posterior.

Neumonitis por hipersensibilidad aguda Puede surgir después de la exposición intensa a un agente de incitación. Es la forma clásica y reconocida con facilidad de NH, pero los síntomas se pueden confundir con una infección viral o bacteriana y los pacientes suelen ser tratados inicialmente con antibióticos. El curso se caracteriza por un inicio brusco (de cuatro a seis horas después de la exposición) acompañado de fiebre, escalofríos, malestar general, náuseas, tos, opresión torácica y disnea, sin sibilancias. La eliminación de la exposición al antígeno resulta en una disminución de los síntomas que va de 12 h a varios días, y la resolución completa de los hallazgos clínicos y radiográficos puede ocurrir en varias semanas.7

Neumonitis por hipersensibilidad

149

Neumonitis por hipersensibilidad subaguda Se caracteriza por el desarrollo gradual de la tos productiva, disnea, fatiga, anorexia y pérdida de peso. Puede presentar cierta similitud con los pacientes que sufren repetidos ataques agudos de NH. Los hallazgos clínicos suelen revelar estertores difusos y taquipnea. La biometría hemática presenta linfocitosis y la gasometría arterial hipoxemia leve. Las pruebas de función pulmonar reportan un patrón restrictivo o una mezcla de patrón tanto obstructivo como restrictivo. Al igual que en la NH aguda, la radiografía de tórax puede ser normal o mostrar opacidades micronodulares o reticulares. La tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) muestra micronódulos difusos, atenuación en vidrio esmerilado, atrapamiento aéreo focal o enfisema, o leves cambios fibróticos. Estos cambios pueden presentar una mejoría drástica cuando los pacientes dejan de ser expuestos al agente causal y reciben terapia con glucocorticoides.8

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Neumonitis por hipersensibilidad crónica El paciente con infección crónica por NH puede carecer de un historial de episodios agudos; por lo general refiere un comienzo insidioso con tos, disnea, fatiga y pérdida de peso. El hipocratismo digital puede ser visto en la enfermedad avanzada. Característicamente existen cambios respiratorios incapacitantes e irreversibles debido a fibrosis pulmonar, que se asocian con un aumento de la mortalidad. La diferenciación con la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) puede ser difícil. Por lo general la eliminación a la exposición en esta etapa presenta sólo una mejoría parcial, por lo que a menudo se requiere tratamiento con esteroides. Los hallazgos de laboratorio son de utilidad mínima, pues la linfocitosis puede aún estar presente. Es común un defecto restrictivo que va de moderado a severo; sin embargo, suele estar presente un patrón mixto. La capacidad de difusión está siempre reducida, y es común la hipoxemia en reposo o de esfuerzo. Las características radiográficas de la NH crónica a menudo son similares a las de la FPI. La radiografía de tórax muestra típicamente cambios fibróticos progresivos con pérdida de volumen pulmonar, que afectan especialmente los lóbulos superiores. La TACAR tiende a mostrar atenuación en vidrio esmerilado y micronódulos parenquimatosos, acompañados de patrón en panal de abeja o enfisema.9

DIAGNÓSTICO Laboratorio Después de la exposición aguda al antígeno se producen neutrofilia y linfopenia. Puede haber elevación de la velocidad de sedimentación eritrocitaria, factor reu-

150

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 12)

matoide, inmunoglobulinas y proteína C reactiva. La determinación de precipitinas séricas al antígeno agresor puede ser positiva, aunque éstas no son específicas, dado que sólo indican una exposición suficiente para generar una respuesta inmunitaria. La eosinofilia tampoco es una característica fundamental.

Estudios de imagen En el caso del pulmón del granjero, que resulta por exposición al heno enmohecido, grano o ensilado, la radiografía de tórax en la fase aguda muestra un patrón con pequeños nódulos débilmente definidos que producen una densidad granular fina y difusa que tiende a respetar las bases y los ápices. En la fase subaguda 90% de las radiografías son anormales; sin embargo, la normalidad no descarta la enfermedad. En esta fase las imágenes de patrón nodular difuso suelen resolverse por completo entre diez días y tres meses después de la exposición, siempre y cuando el antígeno sea retirado. Si la exposición continúa las lesiones se extienden y producen una consolidación alveolar (alveolitis alérgica), que en etapas avanzadas se manifiesta con cambios permanentes por fibrosis intersticial (patrón reticular, pérdida de volumen pulmonar e hiperinsuflación compensadora de las zonas no afectadas). A pesar de que esta fibrosis puede ser difusa, los estudios tomográficos muestran predominio en los lóbulos medios e inferiores. Los hallazgos por TACAR se describen a continuación: S Fase aguda: aparecen áreas bilaterales de consolidación superpuestas a pequeñas opacidades nodulares centrolobulillares predominantes en los lóbulos inferiores. S Fase subaguda: se observan imagen en vidrio esmerilado en forma difusa bilateral u opacidades nodulocentrolobulillares, o ambas. S Fase crónica: se manifiesta por presencia de fibrosis caracterizada por opacidades lineales irregulares y distorsión de la arquitectura. Lavado broncoalveolar Muestra un aumento importante de linfocitos. La neutrofilia alveolar predomina en la fase aguda. En algunos pacientes en los que no bastan los otros criterios puede se necesaria una biopsia pulmonar. Los hallazgos en la fase aguda incluyen infiltrados alveolares e intersticiales formados por células plasmáticas, eosinófilos neutrófilos y linfocitos. La tríada de bronquiolitis mononuclear, infiltración celular intersticial (linfocitos y células plasmáticas) y granulomas no necrosantes que no afectan la pared vascular es compatible, pero no patognomónica de la enfermedad.

Neumonitis por hipersensibilidad

151

Cuadro 12–3. Criterios diagnósticos. Se requieren cuatro mayores y dos menores Criterios mayores 1. Síntomas compatibles 2. Evidencia de exposición antigénica apropiada 3. Hallazgos radiológicos compatibles 4. Linfocitos en el lavado broncoalveolar 5. Cambios patológicos compatibles 6. Provocación bronquial especificada positiva Criterios menores 1. Estertores crepitantes basales 2. Disminución de la capacidad de difusión 3. Hipoxemia arterial en reposo o posterior al ejercicio

Schuyler y Cormier propusieron seis criterios mayores y tres menores, de los cuales se requieren cuatro y dos, respectivamente, para la confirmación de la enfermedad (cuadro 12–3). Posteriormente, Lacasse y col. propusieron seis criterios que se pueden utilizar para determinar un valor predictivo positivo satisfactorio (cuadro 12–4). Si están presentes seis de los criterios, el valor predictivo positivo es de 98%.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TRATAMIENTO El tratamiento básico en la fase aguda consiste en evitar la exposición al agente causal, mientras que el manejo farmacológico generalmente se administra en fases subagudas y crónicas, sobre todo en casos con disnea y alteraciones en las pruebas de función pulmonar, hipoxemia o afección pulmonar de acuerdo con la TACAR. En ellos los corticoides orales aceleran la mejoría clínica. Se indica prednisona de 0.5 a 1 mg/kg de peso ideal (dosis máxima de 60 mg/día) durante una a dos semanas, con reducción progresiva durante dos a cuatro semanas. Es

Cuadro 12–4. Criterios clínicos predictivos 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Exposición al agente causal conocido Episodios recurrentes de síntomas Desarrollo de los síntomas entre 4 y 8 h después de la exposición Pérdida de peso Estertores crepitantes Precipitinas en suero

Si están presentes los seis criterios, existe un valor predictivo positivo de 98%.

152

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 12)

probable que los corticoides inhalados sean útiles en la prevención de recurrencias; sin embargo, se requieren más estudios para confirmar esta posibilidad. Si bien muchos pacientes recuperan la función pulmonar, los que padecen fibrosis tienen un peor pronóstico. El parámetro que más tarda en recuperarse es la capacidad de difusión pulmonar. Los factores de mal pronóstico incluyen edad, tiempo de exposición, intensidad de la exposición y presencia de acropaquias.

CONCLUSIÓN La neumonitis por hipersensibilidad es un proceso progresivo con secuelas incapacitantes pero reversible si se retira el agente causal y se administran esteroides diariamente durante no menos de un mes. Es conveniente considerar esta patología en los pacientes con neuropatía rápidamente progresiva y factores de riesgo.

REFERENCIAS 1. Mohr LC: Hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2004;10(5):401–411. 2. Selman M, Chapela R, Salas J et al.: Hypersensitivity pneumonitis: clinical approach and integral concept about its pathogenesis. A Mexican point of view. En: Selman M, Barrios R: Interstitial pulmonary diseases: selected topics. Boca Raton, CRC Press, 1991:171–198. 3. Reynolds HY: Hypersensitivity pneumonitis: correlation of cellular and immunologic changes with clinical phases of disease. Lung 1988;166(4):189–208. 4. Girard M, Israel AE, Cormier Y: Pathogenesis of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4(2):93–98. 5. Terho EO: Work–related respiratory disorders among Finnish farmers. Am J Ind Med 1990; 18(3):269–272. 6. Gruchow HW, Hoffmann RG, Marx JJ Jr, Emanuel DA, Rimm AA: Precipitating antibodies to farmer’s lung antigens in a Wisconsin farming population. Am Rev Respir Dis 1981;124(4):411–415. 7. Agostini C, Trentin L, Facco M, Semenzato G: New aspects of hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2004;10(5):378–382. 8. Schlueter DP: Response of the lung to inhaled antigens. Am J Med 1974;57:476. 9. Vourlekis JS, Schwarz MI, Cherniack RM, Curran ED, Cool CD et al.: The effect of pulmonary fibrosis on survival in patients with hypersensitivity pneumonitis. Am J Med 2004;116(10):662–668.

13 Aspergilosis broncopulmonar alérgica

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Ma. Dolores Alba Cabrera Ruiz, Ricardo Bello Carrera

La aspergilosis constituye la infección micótica oportunista más frecuente del pulmón y la que mayor poder devastador ejerce en él; es la segunda causa más frecuente de enfermedad micótica sistémica, sólo superada por la candidiasis. Es significativo el hecho de que la aspergilosis siga teniendo altas morbilidad y mortalidad en grupos de individuos inmunodeprimidos (con neoplasias, trasplante, SIDA, etc.), lo cual determina su condición actual de enfermedad reemergente.1 Hoy se reconocen cinco especies causantes de infección: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus y Aspergillus nidulans. Los aspergilos están ampliamente distribuidos por la naturaleza, se reproducen con facilidad en temperaturas altas y son frecuentes en los cereales, los forrajes, el algodón y algunas aves, como las palomas; además, abundan en materiales orgánicos en descomposición. Las esporas se diseminan a través del aire (conidios) y son inhaladas, lo cual explica que el sitio de su crecimiento sea el aparato respiratorio (senos paranasales y parénquima pulmonar), a partir del cual ocurre la diseminación a otros órganos, a no ser que reciban inoculación directa.2 La diversidad de cuadros clínicos a que da lugar a la aspergilosis pulmonar se pueden agrupar en procesos inmunoalérgicos, saprofitismo y formas invasivas. La aspergilosis broncopulmonar es consecuencia de una reacción de hipersensibilidad a las esporas inhaladas de Aspergillus o a focos endógenos existentes. Fue descrita en 1952 y se observa casi siempre en pacientes asmáticos o individuos con una base atópica, hasta en 10% de los casos de fibrosis quísticas y, de manera excepcional, en personas sin evidencias de enfermedad subyacente.3 153

154

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 13)

La afección por aspergilos se caracteriza por episodios recurrentes de asma, eosinofilia en sangre y en expectoración, infiltrados pulmonares fijos o cambiantes y prueba cutánea para Aspergillus, cuya positividad desencadena reacciones inmunoalérgicas tipos I, II y III. La aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) es una condición infrecuente que se debe sospechar ante la presencia de infiltrados pulmonares con eosinofilia. Este criterio ha sido difundido por McCarthy y Pepsy, y se debe confirmar de acuerdo con lo postulado por Rosemberg y Greenberger: 1. Presencia de asma. 2. Infiltrados pulmonares. 3. Reacciones cutáneas positivas para Aspergillus fumigatus u otras especies del hongo, como flavus, niger, terreus o nidulans. 4. Inmunoglobulina E (IgE) elevada en suero. 5. Detección de anticuerpos séricos precipitantes. 6. Eosinofilia sanguínea periférica. 7. Niveles elevados de inmunoglobulina E y G para Aspergillus fumigatus.5

ETIOLOGÍA El agente causal principal de la ABPA es el Aspergillus fumigatus (AF), aunque otras especies, como flavus, terreus, niger, orizae y ochraceus pueden también ocasionar la enfermedad. Las especies de Aspergillus son termoestables y capaces de crecer entre los 15 y los 53_; las esporas de Aspergillus fumigatus están presentes todo el año, pero predominan en otoño e invierno y se encuentran en varias fuentes, como la paja, el estiércol, la madera, los vegetales en descomposición, el abono de tierra, las alcantarillas, la descomposición de aves, el heno enmohecido y el aire atmosférico. El número de esporas inhaladas es un factor importante en el desarrollo de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. El asma y la fibrosis quística predisponen a la ABPA, la cual ocurre en 2 a 3% de los asmáticos y en 7 a 10% de los pacientes con fibrosis quística. Existen características del huésped que predisponen al desarrollo de esta patología, como el predominio del antígeno HLA de tipo DR2 con predominio de los alelos 1501 y 1503; por otro lado, la presencia de un alelo HLA–DQ2 confiere protección contra la ABPA y es característica de los individuos sanos.6 Los pacientes se quejan de tos, disnea y expectoración de tapones mucosos en forma de moldes bronquiales, en los que se puede aislar el hongo. Se pueden presentar fiebre, astenia, pérdida de peso y dolor pleurítico. Es conveniente señalar

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

155

que la repetida ocurrencia de episodios termina dañando la estructura bronquial, produciendo bronquiectasias.4 Las lesiones aparecen principalmente en los lóbulos superiores; en los casos crónicos en ocasiones se pueden presentar niveles hidroaéreos dentro de las bronquiectasias.7 Durante los episodios agudos se pueden encontrar áreas de consolidación periférica que corresponden a neumonía eosinofílica; la evolución de la enfermedad depende de la reexposición a los ambientes donde se inhalan las esporas. Habitualmente los cuadros de leves a moderados son reversibles, aunque las reacciones severas y sostenidas durante un tiempo prolongado pueden provocar fibrosis. Se han descrito cinco etapas de la enfermedad: 1. 2. 3. 4. 5.

Aguda. Remisión. Exacerbación o recurrencia. Asma corticoide dependiente. Fibrosis pulmonar terminal.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La forma aguda se caracteriza por exacerbación del cuadro asmático con respuesta cutánea inmediata, precipitinas séricas contra Aspergillus fumigatus, aumento de la IgE sérica total, eosinofilia periférica y radiografía de tórax que muestra ocupación alveolar secundaria a obstrucción por tapones de moco que ocluyen los bronquios, pudiendo llegar a producir atelectasias segmentarias o lobares. S Estadio II: el tratamiento con prednisona consigue el aclaramiento de la radiografía, así como el descenso de la IgE durante seis meses; en ocasiones las remisiones pueden durar varios años. S Etapa III: corresponde a una recurrencia de la enfermedad después de que es controlada. Aquí se presentan nuevos infiltrados radiológicos, elevación de la inmunoglobulina E y exacerbación de la sintomatología bronquial. S Estadio IV o corticodependiente: el paciente ya no puede prescindir de la prednisona, pues si se elimina la dosificación se exacerba el asma, incrementándose los infiltrados en la radiografía de tórax; a pesar de los corticoides, la IgE y las precipitinas se elevan nuevamente. S Etapa V: se caracteriza por cambios fibróticos irreversibles. Los pacientes tienen bronquiectasias severas, dedos hipocráticos e hipoxemia severa. La presencia de infiltrados pulmonares se atribuye a la afección bacteriana de las bronquiectasias más que a una exacerbación micótica.8–11

Complicaciones El Aspergillus puede generar otros cuadros mórbidos, sea individualmente o en combinación con la aspergilosis broncopulmonar alérgica, como se ha detectado

156

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 13)

en estudios histopatológicos. Entre las complicaciones se deben considerar los siguientes cuadros: 1. Neumonía necrosante crónica, un cuadro de lesiones fibróticas cavitarias de los lóbulos superiores del pulmón. 2. Neumonitis por hipersensibilidad o alveolitis alérgica extrínseca. 3. Neumonía eosinofílica con alveolitis, granulomas y bronquiolitis concéntrica. 4. Neumonitis intersticial linfocítica o descamativa. 5. Bronquiolitis obliterante. 6. Infiltrados alveolares en la etapa V o fibrocavitaria de la aspergilosis broncopulmonar alérgica producidos por infección por Pseudomonas ferruginosa o Staphylococcus aureus. 7. Complicación infiltrativa y cavitaria por infección con micobacterias no tuberculosa en la forma fibrótica de la afección. 8. El Mycobacterium avium intracellulare se ha constituido como una complicación de cuadros producidos por el Aspergillus fumigatus. Esta asociación se ha relacionado más con micobacterias atípicas y con otro tipo de micobacterias no asociadas a la tuberculosis que pueden ser la causa de nuevos infiltrados en la forma fibrótica de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. La micobacteriosis por Mycobacterium avium intracellulare es relativamente frecuente en los pacientes inmunocomprometidos, en especial en los que padecen SIDA, pero es menos frecuente en los pacientes que no presentan compromiso inmunitario. En los pacientes con inmunidad normal se ha observado compromiso pulmonar por Mycobacterium avium intracellulare ante la presencia de patología pulmonar preexistente, principalmente bronquiectasias de distinta etiología, como en la tuberculosis pulmonar inactiva y la fibrosis quística. El Mycobacterium avium intracellulare puede comprometer las vías aéreas de las personas que no tienen enfermedades pulmonares preexistentes ni inmunosupresión, como es el caso de las mujeres caucásicas mayores de 65 años de edad, que representan por lo menos 25% de todos los casos de Mycobacterium avium intracellulare. Las lesiones pulmonares por Mycobacterium avium intracellulare pueden adoptar tres formas: 1. Una caverna en lóbulos superiores o en segmentos apicales de los lóbulos inferiores. 2. Compromiso infiltrativo del lóbulo medio o de la língula. 3. Lesiones fibronodulares difusas. Es la forma predominante de la infección por Mycobacterium avium intracellulare.12–15

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

157

Diagnóstico En individuos con enfermedades pulmonares persistentes la terapia antifúngica es efectiva sólo si se aplica en los primeros estadios de la enfermedad. Si se inicia demasiado tarde su efectividad decrece en forma considerable; en muchos casos las micosis invasivas se reconocen únicamente en las autopsias, por lo que es importante realizar un diagnóstico oportuno y disponer de métodos sensibles y efectivos. Para el diagnóstico de aspergilosis es importante, en primer lugar, tomar en cuenta el interrogatorio y el cuadro clínico, así como encontrar al menos seis signos primarios: 1. Obstrucción bronquial episódica. 2. Eosinofilia en sangre periférica. 3. Reactividad cutánea inmediata frente a los antígenos de Aspergillus fumigatus. 4. Precipitinas contra Aspergillus fumigatus. 5. Aumento de IgE sérica total. 6. Antecedentes de infiltrados —pueden ser bilaterales y en el lóbulo superior. 7. Bronquiectasias proximales centrales (pueden ser consideradas como sugestivas de la enfermedad).16–19 Asimismo, es necesario encontrar tres signos secundarios:

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. Aspergillus fumigatus en esputo. 2. Antecedentes de expectoración con tapones mucosos. 3. Reactividad cutánea tardía frente a los antígenos de Aspergillus fumigatus. Sin embargo, existen métodos, como la detección de anticuerpos como antígenos en suero y en orina en pacientes con aspergilosis, y en el caso concreto de la aspergilosis broncopulmonar alérgica se ha visto que estos pacientes tienen un elevado nivel de anticuerpos específicos de IPGH e IgE, lo que ayuda a establecer el diagnóstico. Existe también la técnica de ELISA, que es más sensible para cuantificar la IgE antiaspérgilos en pacientes con fibrosis quística.20

Tratamiento El objetivo del tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica consiste en controlar la inflamación aguda y limitar el daño pulmonar progresivo (las

158

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 13)

bronquiectasias y la fibrosis). Los dos principales objetivos del tratamiento de la aspergilosis broncopulmonar alérgica son disminuir la inflamación y la colonización. Los corticoides orales son la piedra angular en el tratamiento de la terapia en la ABPA. Los esteroides son capaces de disminuir la inflamación, lo cual se refleja en la disminución de los síntomas clínicos, así como mostrar aclaramiento de los infiltrados en la radiografía de tórax y el retorno a un nivel normal de la IgE. Cabe destacar que los niveles de IgE en los pacientes estables con aspergilosis broncopulmonar alérgica son a menudo elevados por encima de los pacientes sin ABPA; el objetivo de la terapia con esteroides no debe tratar de normalizar el nivel de IgE, cuya dosis habitual es de 0.5 mg/kg de peso cada dos días durante dos semanas. Así, los niveles de IgE y la radiografía de tórax deberán revalorarse dos meses después (para verificar la efectividad del tratamiento) por lo menos durante un año consecutivo. Además de lo anterior, es importante la realización de pruebas de función pulmonar, radiografía de tórax y tomografía de tórax para valorar la evolución de la enfermedad. En los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica en ocasiones es muy difícil dejar de depender de los esteroides, ya que presentarán una exacerbación de los síntomas (pacientes en estadio IV). En esta población lo más importante es mantener la dosis mínima de esteroides en días alternos al menos durante unos meses.21

ANTIFÚNGICOS En la aspergilosis broncopulmonar alérgica se han probado numerosos agentes antifúngicos, incluyendo nistatina, anfotericina B, ketoconazol, itraconazol y voriconazol. De todos ellos, la anfotericina B y el ketoconazol tienen un uso limitado, debido a su toxicidad. El itraconazol en dosis de 200 mg dos veces al día durante cuatro a seis meses ha mostrado eficacia en la modificación de la actividad inmunitaria en la ABPA, con un bajo grado de efectos secundarios; actualmente se ha utilizado con esteroides como terapia adyuvante.

Otras terapias En la exacerbación del cuadro clínico es importante el apoyo con broncodilatadores b2 inhalados de acción prolongada, así como de esteroides inhalados; aunque

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

159

éstos no tienen eficacia en la prevención de episodios agudos de la ABPA, pueden ayudar a reducir a largo plazo la dosis de esteroides orales.22

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

REFERENCIAS 1. Greenberger PA: Allergic broncopulmonary aspergillosis. JACI 2002;110(5):685–692. 2. Eaton T, Garret J, Milne D, Franked A, Wells AU: Allergic bronchopulmonary aspergillosis in the asthma clinic: a prospective evaluation of CT in the diagnostic algorithm. Chest 2000;118:1. 3. Carrasco CE, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Chile e Instituto Nacional del Tórax: Conferencia pronunciada en el Curso Internacional de Asma Bronquial. Instituto Nacional del Tórax, Santiago de Chile, julio de 2003. Rev Chil Enf Respir 2004;20:30–36. 4. McCarthy C, Morales M: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. A complicated case of asthma. JAAPA 2001;14(10):47–52. 5. Tillie LI, Tonnel AB: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Allergy 2005;60:1004– 1013. 6. Greenberger PA, Patterson R: Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Allergy 1986;56:444–452. 7. Maurya V, Gugnani HC, Sarma UP, Madan T, Shah A: Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest 2005;127:1252–1259. 8. Soubani AO, Chandrasekar PH: The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest 2002;121(6):1988–1999. 9. Eaton T, Garret J, Milne D et al.: Allergic bronchopulmonary aspergillosis in the asthma clinic: a prospective evaluation of CT in the diagnostic algorithm. Chest 2000;118:66–72. 10. Elliott MW, Newman Taylor AJ: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin Exp Allergy 1997;27(Suppl 1):55–59. 11. Maurya V, Gugnani HC, Sarma PU et al.: Sensitization to Aspergillus antigens and occurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma. Chest 2005;127 (4):1252–1259. 12. Rosenberg PA, Patterson R, Mintzer R et al.: Clinical and immunology criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern Med 1977;86:405–414. 13. Greenberg PA: Allergic bronchopulmonary aspergillosis. En: Patterson R, Zeiss CR Jr, Grammer LC et al. (eds.): Allergic diseases: diagnosis and management. 4ª ed. Filadelfia, J. B. Lippincott, 1993:736–787. 14. Wang J, Patterson R, Roberts M: The management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am Rev Respir Dis 1979;120:87–92. 15. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY et al.: A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342(11):756–762. 16. Wark PA, Gilson PG, Wilson AJ: Azoles para la aspergilosis broncopulmonar alérgica asociada al asma. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD001108. 17. Imbeault B, Cormier Y: Usefulness of inhaled high–dose corticosteroids in allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest 1993;103:1614–1617. 18. British Thoracic Association: Inhaled beclomethasone dipropionate in allergic bronchopulmonary aspergillosis: report to the Research Committee of the British Thoracic Association. Br J Dis Chest 1979;73:349–356.

160

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 13)

19. Sanchís J, Casán P, Castillo J et al.: Normativas SEPAR: espirometría forzada. www.separ.es. 20. Stevens DA, Schwartz HJ, Lee JY et al.: A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N Engl J Med 2000;342:756–762. 21. Murphy M, Bernard EM, Ishimaru T, Armstrong D: Activity of voriconazole (UK– 109,496) against clinical isolates of Aspergillus species and its effectiveness in an experimental model of invasive pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: 696–698. 22. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al.: Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–415.

14 Anafilaxia Nayeli Gabriela Jiménez Saab

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INTRODUCCIÓN La anafilaxia es una reacción sistémica mediada por un mecanismo de hipersensibilidad tipo I. La primera reacción anafiláctica registrada en la historia data del año 2641 a. C. y se muestra en jeroglíficos egipcios que describen el deterioro súbito de la salud del faraón Menes después de la picadura de una abeja. Sin embargo, fue hasta 1902 cuando Paul J. Portier y Charles R. Richet describieron científicamente el primer caso de anafilaxia, encontrado por serendipia mientras buscaban la tolerancia de los perros al veneno de las anémonas. Fue así como, tras la administración de veneno de anémona mediterránea, un perro llamado Neptuno murió en poco tiempo, manifestando un amplio espectro de signos y síntomas, los cuales se denominaron afilaxis (del griego a: “sin”, y phylaxis: “protección”). El término anafilaxis sustituyó pronto al término afilaxis. Debido a dicho descubrimiento, Richet ganó el premio Nobel de medicina en 1913. La anafilaxia es un síndrome clínico que se caracteriza por una respuesta local o sistémica inmediata a la exposición a diversos factores desencadenantes. La respuesta puede ocurrir en minutos u horas, y va desde una respuesta leve con manifestaciones dérmicas en su mayor parte hasta manifestaciones sistémicas cardiovasculares que ponen en riesgo la vida del individuo (cuadro 14–1).

161

162

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 14)

Cuadro 14–1. Clasificación de la respuesta anafiláctica con los signos y síntomas característicos de cada una de las etapas Grados de respuesta anafiláctica

Signos y síntomas

Leve (piel y tejido subcutáneo)

Edema generalizado, urticaria y angioedema

Moderada (signos que indican complicación respiratoria, gastrointestinal o cardiovascular)

Disnea, estridor sibilancias, náuseas, vómito, diaforesis y opresión torácica

Grave (hipoxia, hipotensión o complicaciones neurológicas)

Cianosis y saturación menor de 92%

EPIDEMIOLOGÍA Debido a que es una manifestación alérgica violenta que puede condicionar la muerte del individuo y se presenta con más frecuencia después de la exposición a medicamentos, alimentos específicos o picaduras de insecto, es muy difícil determinar su verdadera incidencia y prevalencia. La mayor parte de las reacciones anafilácticas leves pasan sin ser registradas, por lo que sólo se cuenta con un subregistro de las mismas; incluso en las manifestaciones severas con estado de choque o muerte del paciente se le puede atribuir dicho estado o el deceso a otras causas (enfermedades concomitantes que llevaron al paciente a requerir la administración de medicamentos que pudieron ser la causa directa de la reacción severa). Lo que dificulta aún más su registro es que la presencia de signos y síntomas relacionados con una probable respuesta anafiláctica no es fácil de confirmar, dado que la determinación de histamina o triptasa en sangre u orina no se realiza de manera rutinaria en la mayoría de los hospitales. Sin embargo, se calcula que la incidencia y prevalencia de las reacciones anafilácticas puede ser de 0.4 por cada millón de habitantes de EUA; los medicamentos constituyen la causa más frecuente, seguida por la picadura de himenópteros y la alergia a alimentos. En algunos reportes se afirma que los betalactámicos (penicilina) ocasionan una respuesta anafiláctica de 10 a 50 por cada 100 000 inyecciones aplicadas; es decir, de 0.01 a 0.05% de los individuos tratados con penicilina reaccionan de manera adversa, mientras que las picaduras de insectos pueden explicar entre 25 y 100 muertes por año, representando 0.8% de las reacciones secundarias a picaduras de himenópteros. Se debe diferenciar entre reacción anafiláctica y reacción anafilactoide, la cual no está mediada por inmunoglobulina E (IgE).

FISIOPATOLOGÍA Las reacciones anafilácticas y las anafilactoides son el resultado de la liberación de mediadores preformados en células, como basófilos y mastocitos. Las reaccio-

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Anafilaxia

163

nes anafilactoides son clínicamente indistinguibles de las reacciones anafilácticas; la única diferencia es que en las primeras no existe la producción de IgE ni están mediadas por la misma. La reacción anafiláctica surge después de la segunda exposición al factor desencadenante. La primera exposición marca la “sensibilización” al alergeno, es decir, el primer contacto con la sustancia alergénica. Las células presentadoras de antígeno modifican la información generada por este factor a un lenguaje comprensible para el sistema inmunitario, y una vez unido a sus receptores los transporta para estar en contacto con los linfocitos T cooperadores, los que los reconocen a través de sus receptores de membrana, iniciando así la transferencia y activación celular de la respuesta primaria. Los linfocitos T activados producen interleucina (IL) 4, que actúa mediante un mecanismo de switching activando los linfocitos B para que produzcan IgE específica en contra de la sustancia alergénica que inició todo el proceso inmunitario. Una vez formada esta IgE se fija a los receptores de alta afinidad para la IgE (FceRI) que se encuentran en la superficie de los mastocitos y los basófilos. Cuando se presenta una segunda exposición el alergeno se une la IgE fija al receptor de alta afinidad de las células cebadas y los mastocitos, provocando así una activación (serina proteasa, aumento de las concentraciones de monofosfato de adenosina y calcio), la desgranulación de mediadores preformados (histamina, serotonina, triptasa, heparina y factores proinflamatorios quimiotácticos) y la formación de novo de otras sustancias, como el factor activador de plaquetas, neuropéptidos y leucotrienos C, D y E (figura 14–1). El daño tisular y la generalización de la reacción se deben a los mediadores preformados, que actúan como gatillo para que otras células, como los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos, liberen más mediadores inflamatorios, haciendo sistémica la reacción local inicial. Los mediadores químicos producen vasodilatación, broncoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular, aumento en la producción de moco, acumulación de células inflamatorias y daño epitelial en el órgano blanco (piel, aparato gastrointestinal, aparato respiratorio, etc.). Para que una determinada sustancia actúe como alergeno capaz de desatar una respuesta anafiláctica requiere un peso molecular mayor de 5 000 D o bien una fuerte unión a proteínas transportadoras (hapteno), que permitan despertar una respuesta inmunitaria. La mayor parte de las sustancias que condicionan anafilaxia son las proteínas; sin embargo, también los polisacáridos pueden ocasionarla. Los medicamentos actúan como haptenos; esto quiere decir que no son antigénicos en sí mismos, sino que requieren una molécula transportadora para poder despertar una respuesta inmunitaria.

164

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 14)

Alergeno Mastocito Célula dendrítica IgE IL–4 Th2

IL–13

Linfocito B

IL–5

Desgranulación Alergia Eosinófilo Vaso sanguíneo

Figura 14–1. Fisiopatología de la respuesta de hipersensibilidad tipo I o alérgica. Se observa la presentación del alergeno a la célula dendrítica, a la vez que ocurre la interacción con los linfocitos T, activando la producción de IgE por parte de los linfocitos B, la cual se fija al mastocito y desgranula los productos preformados, activando la vía del ácido araquidónico con síntesis de prostaglandinas, leucotrienos e interleucinas que amplifican la respuesta inicial, promoviendo la salida de eosinófilos de los vasos sanguíneos.

ETIOLOGÍA En diversas series de estudios actuales se acepta que la anafilaxia y el choque secundario se generan con más frecuencia después de la administración de fármacos (50%), por ingestión de alimentos (24%), por picaduras de insectos (himenópteros) (11%) y por causas idiopáticas (15%). En los niños se presentan más reacciones anafilácticas por alimentos que por medicamentos, según indican algunos estudios. Los medicamentos con mayor asociación a la respuesta de anafilaxia son los betalactámicos, debido a su mayor determinante, representado por el grupo peniciloico, que equivale a 95% de la penicilina base, al cual se deben la mayor parte de las reacciones. Debido a que esta estructura química se comparte con otros medicamentos, se deberá considerar su empleo ante una reacción. Entre los medica-

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Anafilaxia

165

mentos que comparten esta molécula están las cefalosporinas, los carbapenems y el aztreonam. Sin embargo, el cruce antigénico es menor cuanto mayor es la generación del medicamento, es decir, los pacientes con alergia a la penicilina presentan más reacciones cruzadas con las cefalosporinas de primera generación que con las de tercera. La evidencia de reacciones cruzadas es poco frecuente; sin embargo, ante una reacción anafiláctica grave se deberán tomar en cuenta y no administrar medicamentos del mismo grupo o grupos farmacológicos similares. Para determinar o descartar la sensibilización a los medicamentos sospechosos de la reacción es necesario realizar pruebas cutáneas con un mínimo de dos semanas posteriores al evento, o bien detectar la IgE específica libre en sangre por radioinmunoensayo (RAST) o técnica inmunoenzimática (ELISA). Los alimentos también pueden ser causantes de graves reacciones, que pueden ir desde gastrointestinales hasta anafilácticas. Entre los alimentos que más se han relacionado con la aparición de anafilaxia están el cacahuate, la nuez, el pescado, los mariscos, la leche y el huevo. La leche contiene caseína, alfalactoalbúmina y betalactoglobulina, pero la primera y la tercera constituyen los mayores determinantes alergénicos. Por su parte, el huevo contiene ovoalbúmina, ovomucoide y conalbúmina, de los cuales el ovomucoide es el más alergénico, ya que es termoestable; esto indica que a pesar de su cocción conserva sus características inmunógenas. En algunos casos se ha referido que los sujetos sensibles a las proteínas del huevo se limiten al uso de vacunas (sarampión y parotiditis) elaboradas con cultivos de embrión de pollo; por ello la Food and Drug Administration de EUA recomienda la realización del RAST, para demostrar la presencia de IgE específica, o la prueba cutánea específica antes de su aplicación. La picadura de insectos, como los himenópteros (abejas, avispas, avispones y abejorros) constituye una causa importante de reacciones anafilácticas. La inmunoterapia de desensibilización debe ser prescrita solamente a los pacientes con reacciones graves iniciales. Los antisueros específicos tetánico, diftérico y de origen equino pueden condicionar reacciones anafilácticas graves; asimismo, los pacientes con déficit de inmunoglobulina A (IgA) tienden a presentar reacciones anafilácticas cuando se les administra algún producto sanguíneo, ya que es común la presencia de anticuerpos anti–IgA. Otras causas de anafilaxia mencionadas en la literatura incluyen la alergia al látex,en especial en los individuos que serán sometidos a múltiples procedimientos quirúrgicos. Por su parte, las reacciones anafilactoides son comunes a los medios de contraste, debido a que algunos de ellos son hiperosmolares y yodados, lo que condiciona desgranulación directa de las células cebadas cuando se administran rápidamente por vía parenteral. Existen casos de anafilaxia relacionada con la ingestión de ciertos alimentos o fármacos, pero que se presenta después de la realización de ejercicio físico; su mecanismo se desconoce, y se trata de casos extremadamente raros.

166

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 14)

Cuadro 14–2. Signos y síntomas que se presentan con más frecuencia en las reacciones anafilácticas Cutáneos Urticaria, angioedema, prurito, eritema y conjuntivitis Respiratorios Disnea, dolor u opresión torácica, sibilancias, rinitis y edema laríngeo

Gastrointestinales Angioedema peri e intraoral, vómito, náusea, dolor abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea Cardiovasculares Taquicardia, síncope, hipotensión, choque y bradicardia

CUADRO CLÍNICO La respuesta es variada, aunque en la mayor parte de las series las reacciones cutáneas son las más frecuentes, 80% (eritema, urticaria, angioedema y prurito generalizado). Las reacciones respiratorias se presentan hasta en 43% de los casos y se caracterizan por disnea, tos en accesos, sibilancias y dificultad respiratoria por edema de glotis, con estridor. También se pueden presentar síntomas menores, como rinorrea, estornudo o prurito nasal, ocular o faríngeo. Los síntomas gastrointestinales se presentan hasta en 15% de los casos y pueden incluir angioedema dentro de la cavidad oral, vómito, náusea, dolor abdominal difuso, disfagia, prurito oral y diarrea. Los síntomas cardiovasculares se pueden presentar hasta en 27% de los pacientes afectados; se caracterizan por taquicardia, hipotensión, síncope, dolor torácico y, en etapas avanzadas, bradicardia (cuadro 14–2). Las manifestaciones clínicas se pueden presentar o no de manera inmediata ante una nueva exposición al alergeno, y pueden ser monofásicas o bifásicas. Las reacciones monofásicas se presentan en 52% de los pacientes; son de inicio rápido e intensas, y pueden desaparecer en un corto tiempo con tratamiento. Las reacciones bifásicas se caracterizan por presentar un periodo asintomático de seis a nueve horas después del inicio de un cuadro leve de reacción, con la posterior instalación de síntomas de moderados a graves, que por lo general tardan en resolverse más de 24 h.

DIAGNÓSTICO Se realiza tras la sospecha clínica en los pacientes que manifiestan o no antecedentes de alergia, pero que tienen un cuadro sugestivo posterior a la ingestión de medicamentos o alimentos, o a la picadura de insectos. Debido a que casi todo

Anafilaxia

167

el matiz de síntomas está condicionado por el efecto vasodilatador y el aumento de la permeabilidad capilar dado por la histamina y otros mediadores preformados, para establecer el diagnóstico definitivo bastaría con medir sus niveles en sangre. Sin embargo, la vida media de la histamina en sangre es muy corta (menos de 10 min), por lo que no constituye un buen control para diagnosticar una reacción anafiláctica. Existen otros parámetros que pueden ser modificados en una reacción anafiláctica, los cuales indican fuertemente ese diagnóstico; entre ellos se encuentra la eosinofilia, que es secundaria a la respuesta Th2 y en especial a la producción de IL–5, la cual actúa en la médula ósea como un liberador de un mayor número de eosinófilos; asimismo, se puede medir la triptasa sérica, debido a que es un mediador preformado que es liberado por los basófilos y los mastocitos cuando se inicia una respuesta anafiláctica que alcanza su nivel máximo a la hora de iniciada la reacción y permanece elevada durante aproximadamente seis horas. Una recolección urinaria o sérica en ese intervalo puede ser útil en la confirmación diagnóstica (valor normal de la b–triptasa < 1 ng/mL). Existen pruebas de laboratorio más específicas, como la IgE específica por RAST o ELISA, para el alergeno sospechoso de la reacción; sin embargo, son costosas y no están a la disposición de todos los centros hospitalarios. Las pruebas cutáneas, o prick test, son pruebas que confirman la hipersensibilidad tipo I; sin embargo, no se pueden realizar durante el evento agudo y es necesario dejar pasar por lo menos seis semanas después de que ocurrió. La ventaja que tienen es que son relativamente baratas y en un mismo tiempo de prueba se puede identificar más de un alergeno, además de que son seguras cuando son realizadas por personal experto.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Para establecer de manera correcta el diagnóstico de anafilaxia hay que descartar otras probables causas de obstrucción respiratoria y colapso cardiovascular. Entre ellas se encuentran las reacciones vagales, las cuales ocurren con frecuencia, en especial en situaciones de estrés, y se pueden confundir con anafilaxia. Los pacientes presentan palidez, náuseas, vómito, sudoración profusa, hipotensión y bradicardia. A diferencia en la anafilaxia, la frecuencia cardiaca suele estar elevada, y es posible encontrar otros datos clínicos, como urticaria, angioedema, estridor faríngeo, sibilancias, etc. Se debe hacer el diagnóstico diferencial con otros padecimientos, como angioedema hereditario por déficit del inhibidor de C1, que aparece de forma reiterativa sin relacionarse con el consumo previo de medicamentos o alimentos; enfermedad del suero, que se caracteriza por la presencia de púrpura, fiebre y artralgias

168

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 14)

que no son propias de la anafilaxia; y mastocitosis sistémica, la cual es de inicio lento, con síntomas crónicos, pudiendo presentar broncoespasmo en episodios de agudización que simulan una anafilaxia, aunque con niveles de triptasa normales. El síndrome carcinoide puede generar síntomas parecidos a los de la anafilaxia, ya que algunos tumores son capaces de secretar histamina, calicreína, neuropéptidos, prostaglandinas y 5–hidroxitriptamina. Sin embargo, estos pacientes no cursan con angioedema o urticaria, tiene un inicio más lento que en la anafilaxia y presentan niveles altos en sangre de serotonina e hidroxitriptamina, mas no de b–triptasa. Entre los padecimientos que se pueden confundir con una anafilaxia están la intoxicación por escómbridos, la parasitosis por Anisakis simples, las enfermedades psicógenas y hematológicas (leucemia basofílica) y los síndromes posprandiales.

TRATAMIENTO Ante la sospecha de anafilaxia el tratamiento se debe instaurar lo más rápido posible para evitar que el cuadro se complique. Si la reacción sólo está limitada a la piel y no parece ser severa se recomienda la observación estrecha del paciente para evitar una respuesta tardía o bifásica. Hay que valorar los signos vitales y las condiciones de la vía aérea; ante la existencia de estridor laríngeo u obstrucción importante de la vía área será necesario llevar a cabo la permeabilización mediante intubación orotraqueal o traqueotomía. Si el agente causal es conocido se debe suspender cuanto antes o removerlo si se trata de lancetas o aguijones. Se deberá iniciar la administración de adrenalina subcutánea o intramuscular en dosis de 0.3 a 0.5 mL (de solución 1/1 000); en los pacientes menores de 50 kg de peso se debe calcular una dosis de 0.01 mL/kg/dosis y repetirla cada 10 a 15 min si es necesario (se puede repetir la dosis hasta tres ocasiones). Si existen datos de choque o hipotensión severa, se debe administrar adrenalina en infusión en dosis bajas; si no se consigue tener un acceso venoso se puede aplicar de manera sublingual en el tercio posterior de la lengua o bien de manera subcutánea en el sitio de entrada del alergeno (en el caso de picaduras de insectos). Se debe mantener un volumen adecuado mediante la reposición de fluidos intravenosos (solución salina a 0.9%, de 5 a 10 mL/kg en bolo en los primeros cinco minutos) o bien se pueden utilizar expansores de plasma. La presencia de broncoespasmo habitualmente cede con la adrenalina; si no es así, se pueden utilizar b2 agonistas inhalados, nebulizados o por vía parenteral (salbutamol o aminofilina). Se ha cuestionado la función de los antihistamínicos en estos casos agudos; sin embargo, suelen utilizarse en casos leves vía oral o en casos de moderados a seve-

Anafilaxia

169

ros de forma conjunta con la adrenalina. Los esteroides se pueden utilizar en pacientes con un comportamiento bifásico, evitando así una recidiva por rebote; en reacciones graves se puede utilizar hidrocortisona de 5 mg/kg o metilprednisolona de 1 a 2 mg/kg con un máximo de 250 mg cada cuatro a seis horas. Si existe una caída persistente de las resistencias vasculares periféricas se puede recurrir a la dopamina y ajustarla según los requerimientos del paciente. El paciente debe ser monitoreado de manera estrecha en un área de choque o cuidados intensivos durante toda su atención hasta la resolución de los síntomas.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tratamiento a largo plazo Un punto fundamental del tratamiento preventivo de las reacciones anafilácticas es evitar la exposición al factor desencadenante. En el caso de medicamentos hay que proveerle al paciente la información necesaria para que conozca el fármaco que condicionó la reacción, así como otros medicamentos que lo contengan o que puedan tener un cruce antigénico con el mismo. Hay que insistir en la importancia del uso de placas o pulseras que manifiesten el padecimiento de la reacción hacia determinado producto, con el fin de que en caso de accidente no se vaya a suministrar dicho medicamento o medio de contraste. Si en la reacción se implicó algún alimento se deberá suspender su administración; lo mismo ocurre con los alimentos que tengan cruces antigénicos y pudieran causar una reacción similar. Las picaduras de insectos causantes de la anafilaxia deben ser evitadas por medio de repelentes tópicos de insectos; asimismo, se deberá evaluar la necesidad de inmunoterapia para desensibilización. La inmunoterapia ha comprobado ser un método eficaz para evitar una nueva reacción de anafilaxia en personas sensibles, protegiéndolas a corto, mediano y largo plazos. Actualmente existen en todo el mundo presentaciones de adrenalina para la autoadministración; ésta es muy recomendable para que la usen los pacientes que han sufrido anafilaxia y se encuentran en riesgo de un nuevo episodio por un agente desencadenante inevitable. Los pacientes que sufrieron un cuadro de anafilaxia deben comprender que a pesar de las medidas preventivas es posible que se desencadenen nuevos episodios, por lo que deben estar entrenados en el reconocimiento precoz de los síntomas y en la administración de tratamiento de urgencia en forma personal mientras se trasladan a un centro hospitalario.

REFERENCIAS 1. Ring J, Brockow K, Behrendt H et al.: History and classification of anaphylaxis. Novartis Found Symp 2004;257:6–16.

170

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 14)

2. Cohen S, Zelaya Q et al.: Portier, Richet and the discovery of anaphylaxis: a centennial. J Allergy Clin Immunol 2002;110(2):331–336. 3. Del Río NB, Sienra MJ, Gazca AA et al.: Anafilaxia. Bol Med Hosp Infant Mex 1999;56 (5):281–290. 4. McGrath K et al.: Anaphylaxis. En: Paterson R, Grammer L, Greenberger P et al. (eds.): Allergy disease: diagnosis and management. 4ª ed. Filadelfia, J. B. Lippincott, 1993:592– 630. 5. Yunginger J: Anaphylaxis. Ann Allergy 1998;69:87–96. 6. Rudolph A, Price E et al.: Penicillin reactions among patients in venereal disease clinic: a national survey. JAMA l973;223:499–501. 7. Johnson M, Roger F, Stokes P et al.: Anaphylactic shock: patophysiology, recognition and treatment. Sem Resp Crit Care Med 2004;25(6):695–702. 8. Neugut A, Ghatak A, Miller R: Anaphylaxis in the United States: an investigation into its epidemiology. Arch Intern Med 2001;161:15–21. 9. Jocum M, Butterfield J, Klein J et al.: Epidemiology an anaphylaxis in Olmsted County: a population–based study. J Allergy Clin Immunol 1999;104:452–456. 10. Mendoza M, Rosas V, Guillén E et al.: Anafilaxia y choque anafiláctico. Alergia Méx 2007;54(2):34–40. 11. Joint Task Force on Practice Parameters: American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. American College Allergy, Asthma and Immunology, Joint Council Allergy, Asthma and Immunology: The diagnosis and management of anaphylaxis: an update practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005;115(3 Suppl 2):S483–S523. 12. Kemp S: Anaphylactic current concepts in pathophysiology diagnosis and management. Immunol Allergy Clin N Am 2001;21:611–634. 13. Kemp S, Lockey R et al.: Anaphylaxis: a review of 266 cases. Arch Intern Med 1995;155: 1749–1754. 14. Kemp S, Lockey R: Anaphylaxis: a review of cases and mechanism. J Allergy Clin Immunol 2002;110:371–398. 15. Roni D, Lane M et al.: Pediatric anaphylaxis. Pediatr Emerg Care 2007;23(1):49–56. 16. Orathai J, Wicharn B, Nuntawan et al.: Features of patients anaphylaxis admitted to a university hospital. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98:157–162. 17. Liberman P, Kemp S, Openheimer J et al.: The diagnosis and management of anaphylaxis and updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2005;115:S483–S523. 18. Pengg M, Jick J et al.: A population–based study of the incidence, cause, and severity of anaphylaxis in the United Kingdom. Arch Intern Med 2004;163(3):317–319. 19. Long A et al.: The nuts and bolts of peanut allergy. N Engl J Med 2002;346:1320–1322. 20. Merz B et al.: Studying peanut anaphylaxis. N Engl J Med 2003;348:975–977. 21. Goldeberg A, Confino C et al.: Timing of venom skin test and IgE determinate after insect sting anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1997;100:124–127. 22. Schmidt A, Taswell H, Gleich G et al.: Anaphylactic transfusion reactions associated with anti–IgA antibody. N Engl J Med 1999;280:188–190.

Sección III Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario Sección III. Enfermedades mediadas por el sistema inmunitario

15 Enfoque del paciente con vasculitis Fidel Cerda Téllez

La vasculitis sistémica es un grupo diverso de condiciones de etiología desconocida caracterizadas por inflamación y necrosis de la pared de los vasos sanguíneos; las manifestaciones clínicas dependen de la localización y el tamaño de los vasos involucrados. La vasculitis puede ser de tipo primario, siendo en la mayoría de los casos de tipo idiopático, o bien secundaria a otras condiciones, entre las cuales se encuentran las infecciones, las enfermedades del tejido conectivo y los desórdenes de hipersensibilidad.1

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

EPIDEMIOLOGÍA La vasculitis primaria sistémica tiene una incidencia aproximada de 10 a 20 casos por cada millón de habitantes; es más común en los hombres con una relación de 1.5:1, con un pico de aparición entre los 65 y los 74 años de edad; es rara en los niños. En un estudio europeo realizado de 1989 a 2003 se encontró una incidencia de 10.2 por millón de habitantes para la granulomatosis de Wegener (GW), de 5.8 por millón de habitantes para la poliangeítis microscópica (PAM) y de 4.2 por millón de habitantes para el síndrome de Churg–Strauss (CC). La vasculitis sistémica se ha asociado con la exposición a sílice, en especial en los pacientes con mieloperoxidasa–anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos (ANCA) positivos. Un estudio reportó una asociación entre la inhalación de partículas de cigarro y pesticidas con la GW, mientras que un nuevo estudio de173

174

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

mostró una asociación entre la exposición en una granja y la vasculitis sistémica, la cual es significativa cuando la exposición es mayor de un año; en cuanto a los fármacos, se ha encontrado una relación entre la toma de propiltiouracilo y la positividad a los ANCA. En las personas menores de 60 años de edad se ha encontrado una incidencia de arteritis de células gigantes aproximada de 2.2 por cada millón de habitantes, mientras que en los mayores de 60 años es de 52.2. La arteritis de Takayasu cuenta con una incidencia aproximada de 2.2 por cada millón de habitantes, aunque no se han encontrado factores virales asociados. La incidencia de la enfermedad de Kawasaki en Japón llega a ser de hasta 90 por cada 100 000 habitantes menores de cinco años de edad; sin embargo, en el resto de la población la incidencia varía de 4.6 a 18.2 por cada 100 000 habitantes; la hipótesis etiológica involucra factores infecciosos y químicos. En la púrpura de Henoch–Schönlein se refiere una incidencia en adultos de 0.34 a 1.43 por cada 100 000 habitantes, mientras que en los menores de 17 años se ha descrito una incidencia aproximada de 20.4 por cada 100 000 habitantes.2

FISIOPATOLOGÍA DE LA VASCULITIS La fisiopatología de la vasculitis es compleja e involucra una variedad de mecanismos que actúan en forma sincronizada para inducir cambios inflamatorios y necrosis en la pared de los vasos sanguíneos. El evento inmunopatogénico que inicia el daño de la pared del vaso aún se desconoce; sin embargo, los avances en el campo de la inmunología celular y molecular han mejorado el entendimiento del proceso inflamatorio que acontece en el vaso. Existen múltiples factores de riesgo que desempeñan un rol esencial en la susceptibilidad de padecer vasculitis, entre los que se encuentran los factores inherentes de tipo poligénico —que incrementan el riesgo— y los factores infecciosos, que modulan la respuesta inflamatoria y que en la mayoría de los casos funcionan como disparadores. El daño vascular ocurre durante la inflamación aguda, que es lo que contribuye en mayor medida a la disfunción orgánica. El daño vascular de las células endoteliales, la membrana basal y los componentes de la matriz genera hemorragia microvascular. Las células endoteliales tienen un rol importante en el proceso inflamatorio, debido a la secreción de mediadores inflamatorios y a la modulación de la adhesión de los leucocitos en la superficie; posterior al daño existen cambios en la expresión génica y la función de las células endoteliales secundaria a la liberación de citocinas, los cuales generan un mayor acúmulo de células inflamatorias en

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Enfoque del paciente con vasculitis

175

la zona de daño, generando alteraciones en la permeabilidad del vaso y, por consiguiente, edema. Entre las moléculas proinflamatorias se encuentran el óxido nítrico, los radicales libres del oxígeno, las proteasas y las moléculas de adhesión; el incremento de la expresión de éstas en el endotelio vascular está dado por citocinas proinflamatorias —como son el factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a), las interleucinas (IL) 4, 1B y 10, y el interferón gamma—, hipoxia, agentes infecciosos y complejos autoinmunitarios —como son los anticuerpos anticélula endotelial, los anticuerpos antineutrófilos citoplasmáticos/anticuerpos monocíticos lisosomales y los productos de lipoproteínas oxidadas (Ox–LDL). Los neutrófilos polimorfonucleares pueden generar daño en las células endoteliales por su efecto citotóxico, producido por metabolitos libres del oxígeno o por enzimas proteolíticas. La liberación de citocinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y otros productos de las células endoteliales, junto con los leucocitos, es el resultado de una cascada compleja de procesos que inician y terminan con la activación o inactivación de proteínas transportadoras de DNA pleiotrópicas y de factores de transcripción. Las señales de transcripción (STATS) están implicadas en la expresión de muchos genes inflamatorios efectores, incluyendo varios receptores de inmunoglobulinas y proteínas de superficie, como el ICAM–1, la E selectina, el C–fos y el C–myc. Las STATS tienen funciones importantes en la diferenciación y proliferación de células inmunitarias, con una mayor respuesta de Th1 y Th2 asociada a la diferenciación de células cooperadoras, además de alteraciones en los fenómenos apoptósicos. Un factor de transcripción relevante es el factor kappa–beta, localizado en el citoplasma, que al activarse induce la degradación de los complejos citoplasmáticos, mientras que su inhibición genera disminución en las moléculas de adhesión y fenómenos de migración, además de modular genes antiapoptósicos. Existen otros factores de transcripción, como son las proteínas activadoras que regulan la actividad de las células T, las citocinas y las metaloproteinasas. Otro gen es el factor activador de células, que estimula las células endoteliales y genera un incremento en la actividad fagocítica.

Función de las citocinas En la inmunidad normalmente existe un balance Th1/Th2. La respuesta aumentada de Th2, secundaria a la activación de citocinas, es la responsable de muchas manifestaciones clínicas. Entre las citocinas que intervienen en mayor medida en la vasculitis se encuentra la IL–1, que activa el endotelio y aumenta la expresión de IL–2, que a su vez favorece la proliferación de células B, dando lugar a una

176

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

mayor formación de inmunoglobulinas. La IL–6 participa en la activación de las células e incrementa la producción de anticuerpos, mientras que la IL–8, que es el factor quimiotáctico de los leucocitos, genera desgranulación de los neutrófilos y liberación de histamina. Los factores estimuladores de colonias regulan la proliferación, la diferenciación y la migración de los granulocitos, los macrófagos y CE. Las metaloproteinasas (MPC–1) generan reclutamiento de mononucleares en sitios de inflamación, producidos por CE, en respuesta a las interleucinas 1, 6 y 8 y el factor de necrosis tumoral, y amplificados en su producción por las interleucinas 4 y 10.

Función de las moléculas de adhesión La adhesión leucocitaria en el endotelio está dada por la interacción entre selectinas y sus ligandos de carbohidratos sulfatados, que promueven el fenómeno de rodamiento. Sin embargo, la señalización es débil, por lo que se necesita la interacción de integrinas leucocitarias con las moléculas endoteliales parecidas a las inmunoglobulinas (ICAM–1 y VCAM–1), que además generan la inmovilización que precede a la diapédesis leucocitaria.

Mecanismos del daño endotelial Son generados por la interacción de múltiples factores y componentes, comentados anteriormente, que generan daño en el tejido, inflamación y necrosis (figura 15–1).

Función de los anticuerpos en la vasculitis El endotelio y las estructuras subendoteliales están expuestos al sistema inmunitario con posibilidad de activar el complemento y formar complejos inmunitarios que generan daño endotelial, activando moléculas de adhesión y quimioatrayentes. Los anticuerpos antineutrófilo citoplasmático (c–ANCA y p–ANCA) son anticuerpos dirigidos contra proteínas específicas del citoplasma de neutrófilos y los monocitos. El término c–ANCA se refiere al patrón difuso y granular observado por microscopia inmunofluorescente de los anticuerpos en el citoplasma de los neutrófilos. La proteinasa–3 es el antígeno más importante del c–ANCA, dado que 90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener tienen positivos los anticuerpos antiproteinasa–3.

Enfoque del paciente con vasculitis

177

Daño a la célula endotelial, infecciones, Ox–LDL, hipoxia

Citocinas

Apoptosis

IkB/cinasas

JAK/STAT

Fas:FasL

NFkB

STAT

CD40/CD40L

dsDNA

Núcleo

Citoplasma

Receptores de esteroides

Citocinas (IL–1, 5, 6, 8, 11 y 15), MCP–1, quimiocinas, GSF Moléculas de adhesión, nitrógeno, intermediarios de oxígeno reactivo Proteasas, prostaglandinas, apoptosis

Inflamación

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Balance de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios

Activación celular y reclutamiento Fase aguda Coagulación: trombosis

Reparación del tejido

Figura 15–1. Mecanismo de lesión en la vasculitis.

El término p–ANCA se refiere al patrón de tinción acumulado en mayor cantidad a nivel perinuclear en el citoplasma de los neutrófilos. El blanco principal de los p–ANCA es la enzima mieloperoxidasa. La presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa se asocia fuertemente con poliangeítis microscópica, síndrome de Churg–Strauss, síndrome de Goodpasture y granulomatosis de Wegener.

178

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

CLASIFICACIÓN Las vasculitis se dividen en primarias y secundarias. Las vasculitis primarias constituyen un grupo de enfermedades sistémicas de origen idiopático, con expresión variable, cuya etiología se desconoce; presentan sobreposición dentro de las enfermedades del mismo grupo. La idea de clasificar estas enfermedades tiene el fin de obtener una hegemonía en las presentaciones clínicas, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Las primeras clasificaciones se basaban en el tamaño del vaso involucrado, la histopatología de las lesiones y las manifestaciones clínicas; sin embargo, el criterio estricto para clasificar a un paciente en una categoría específica no está bien definido, lo cual genera dificultad en el diagnóstico. En 1980 el Colegio Americano de Reumatología (ACR) inició estudios para clasificar las vasculitis primarias, con la finalidad de lograr un nivel satisfactorio de sensibilidad y especificidad, pero fue hasta 1990 cuando presentó los criterios de clasificación para la vasculitis, realizados en 48 centros de EUA, Canadá y México con 1 000 casos de vasculitis, de los cuales se generaron siete grupos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Poliarteritis nodosa. Síndrome de Churg–Strauss. Granulomatosis de Wegener. Vasculitis por hipersensibilidad. Púrpura de Henoch–Schönlein. Arteritis de células gigantes (temporal). Arteritis de Takayasu.

Se refiere que estos criterios son de clasificación y no de diagnóstico, ya que éste se debe realizar con la histopatología. En 1993 se reunió un grupo de expertos en Chapel Hill, EUA, para definir las vasculitis primarias; dichas definiciones se reportaron en la Conferencia del Consenso de Chapel Hill, la cual fue aceptada y continúa vigente en este momento (cuadro 15–1). Se cuenta con una clasificación de acuerdo con el tipo de ANCA que se realiza mediante el patrón de inmunofluorescencia (citoplasmático o perinuclear). Esta clasificación se utiliza preferentemente para la vasculitis de pequeños vasos y se relaciona con la actividad de la enfermedad. Granulomatosis de Wegener Poliangeítis microscópica Síndrome de Churg–Strauss

c–ANCA. p–ANCA. p–ANCA.

Entre las causas secundarias se pueden encontrar las siguientes:

Enfoque del paciente con vasculitis

179

Cuadro 15–1. Nombres y definiciones de vasculitis de Chapel Hill Nombre Vasculitis de grandes vasos Arteritis de células gigantes (temporal)

Arteritis de Takayasu

Definición Arteritis granulomatosa de la aorta y sus principales arterias, con predilección por las arterias extracraneales de la carótida, con compromiso de la arteria temporal. Usualmente ocurre en pacientes mayores de 50 años de edad y se asocia con polimialgia reumática Inflamación granulomatosa de la aorta y sus principales ramas. Usualmente ocurre en menores de 50 años de edad

Vasculitis de medianos vasos Poliarteritis nodosa Inflamación necrosante de medianos y pequeños vasos, sin glomerulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas Enfermedad de Kawasaki

Arteritis que involucra grandes, medianos y pequeños vasos asociada con un síndrome mucocutáneo–linfático, que involucra principalmente las arterias coronarias y la aorta; sin embargo, las venas pueden estar involucradas. Usualmente ocurre en niños

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Vasculitis de pequeños vasos Granulomatosis de WegeInflamación granulomatosa que involucra el tracto respiratorio, ner con vasculitis necrosante de mediano y pequeño calibres (capilares, vénulas, arteriolas y arterias). La glomerulonefritis necrosante es común Síndrome de Churg– Inflamación granulomatosa rica en eosinófilos, con compromiStrauss so del tracto respiratorio y vasculitis necrosante que afecta vasos de mediano y pequeño calibres asociados con asma y eosinofilia Poliangeítis microscópica Vasculitis necrosante con o sin presencia de depósitos inmunitarios que afecta pequeños vasos (capilares, vénulas y arteriolas); puede haber arteritis necrosante en vasos de mediano y pequeño calibres; la glomerulonefritis es muy común; puede ocurrir capilaritis pulmonar Púrpura de Henoch– Schönlein

Vasculitis crioglobulinémica esencial

Angeítis cutánea leucocitoclástica

Vasculitis por depósito de complejos inmunitarios de IgA dominantes en pequeños vasos (capilaritis, vénulas o arteriolas); típicamente involucra piel, intestino y glomérulos, asociada a artritis o artralgias Vasculitis con depósitos de crioglobulinemias inmunitarias en pequeños vasos (capilares, vénulas y arteriolas) con crioglobulinemias en el suero. La piel y el glomérulo pueden estar involucrados Angeítis cutánea leucocitoclástica aislada, sin vasculitis sistémica o glomerulonefritis

S Alteraciones de la colágena: S Lupus eritematoso sistémico. S Artritis reumatoide. S Espondiloartropatías.

180

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

S Sarcoidosis. S Policondritis recidivante. S Síndrome de Sjögren. S Alteraciones infecciosas: S Hepatitis B. S Hepatitis C. S Infecciones bacterianas (Pseudomonas, Legionella y Streptococcus). S Infecciones por hongos (Aspergillus). S Paraneoplasias (linfomas y leucemias, y en raras ocasiones tumores sólidos).

CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas de las vasculitis son diversas. A continuación se comentan los datos más significativos de cada tipo, así como sus paraclínicos más sobresalientes y su tratamiento.

Arteritis de Takayasu Es una enfermedad que conlleva inflamación y estenosis de las arterias medianas y largas, caracterizada por una fuerte predilección por el origen de la arteria aorta y sus ramas. Las manifestaciones incluyen ataque al estado general, fiebre, artralgias, diaforesis nocturna y pérdida de peso. A nivel cardiovascular se presenta claudicación intermitente y ausencia o disminución de pulsos; pueden existir soplos vasculares y valvulares. Otros datos son hipertensión arterial de tipo renovascular, poliartralgias y mialgias. A nivel del sistema nervioso se pueden presentar cefalea, vértigo, lipotimias, ataques isquémicos transitorios, amaurosis y retinopatía isquémica; otras manifestaciones menos frecuentes son la isquemia intestinal y el eritema nodoso (cuadro 15–2).

Cuadro 15–2. Criterios diagnósticos de la arteritis de Takayasu Edad de inicio antes de los 40 años Claudicación en las extremidades Disminución de los pulsos de las arterias braquiales Soplos sobre las arterias subclavias o la aorta abdominal Diferencia de presión sistólica mayor de 10 mmHg entre un brazo y otro Alteraciones arteriográficas La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad de 90% y una especificidad de 97%.

Enfoque del paciente con vasculitis

181

Auxiliares de diagnóstico Se incluye la elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la proteína C reactiva (PCR). En cuanto a los estudios de gabinete, se utiliza la angiografía, la cual forma parte de los criterios de clasificación; son útiles el ultrasonido Doppler, la angiotomografía, la angiografía por resonancia magnética (MRA), cuya especificidad es de 100%, y la tomografía por emisión de positrones (PET), que sirve para determinar los datos de actividad. Tratamiento En etapas agudas se recomienda la administración de un esteroide oral de 1 mg/ kg/día en dosis de reducción, solo o combinado con inmunosupresores del tipo de la ciclofosfamida, el metotrexato y la azatioprina. Existen series de casos de pacientes resistentes al tratamiento en quienes se utilizó mofetil micofenolato en dosis de 2 g al día.

Arteritis de células gigantes (temporal)

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tiene un inicio gradual con síntomas inespecíficos, como son fiebre, pérdida de peso, malestar general y poliartralgias; el síntoma más común es la cefalea, aunque otros pueden ser el dolor mandibular, los trastornos visuales (amaurosis fugax, ceguera y diplopía), la disminución del pulso de la arteria temporal, la neuropatía periférica, la sordera y el vértigo. Esta enfermedad puede coexistir hasta en 50% de los caso con polimialgia reumática. En el cuadro 15–3 se muestran los criterios de diagnóstico. Auxiliares de diagnóstico Se puede presentar una VSG normal, con discreta leucocitosis o anemia, o trombocitopenia; se ha encontrado la presencia de anticuerpos antifosfolípidos.

Cuadro 15–3. Criterios diagnósticos de la arteritis de células gigantes Edad de inicio después de los 50 años Cefalea Hipersensibilidad o disminución del pulso de la arteria temporal VSG mayor de 50 mmHg Biopsia de la arteria temporal con vasculitis, inflamación granulomatosa y células gigantes multinucleadas La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad diagnóstica de 93% y una especificidad de 91%. VSG: velocidad de sedimentación globular.

182

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

Un buen recurso es el uso del ultrasonido Doppler a color. La histología de la arteria temporal sigue constituyendo la regla de oro para el diagnóstico; sin embargo, en 10 a 20% de los casos las biopsias son negativas. Tratamiento Las dosis altas de glucocorticoides son terapéuticamente efectivas. Los corticosteroides intramusculares (acetato de metilprednisolona en dosis de 120 mg cada tres semanas) presentan tasas de remisión similares a las del esteroide oral (prednisona en dosis de 15 mg/día), pero con menos efectos adversos. El metotrexato y la azatioprina se pueden manejar en etapas tempranas de la enfermedad.

Poliarteritis nodosa Las manifestaciones clínicas iniciales pueden incluir ataque al estado general, pérdida de peso, fiebre, mialgias, poliartralgias, hipertensión arterial, neuropatía periférica, dolor abdominal, afección cardiaca (arritmias, insuficiencia cardiaca, infarto agudo del miocardio y derrame pericárdico) y vasculitis en el aparato gastrointestinal y en la piel con púrpura palpable, isquemia digital, úlceras y livedo reticularis. En ocasiones se puede presentar sólo la glomerulonefritis con proteinuria, hematuria, piuria y cilindruria. En el cuadro 15–4 se incluyen los criterios de diagnóstico. Auxiliares de diagnóstico Anemia normocítica normocrómica, leucocitosis, trombocitopenia y VSG elevada. En la actualidad se realiza la angiografía abdominal en busca de aneurismas;

Cuadro 15–4. Criterios diagnósticos de la poliarteritis nodosa Pérdida de peso menor de 4 kg Livedo reticularis Dolor testicular Mialgias o debilidad Mononeuritis o polineuropatía Presión arterial diastólica mayor de 90 mmHg Virus de la hepatitis B Aumento de la creatinina o del nitrógeno ureico sérico Alteraciones arteriográficas Biopsia de arterias de mediano y pequeño calibres con infiltrado leucocitario mixto La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad de 82% y una especificidad de 86%.

Enfoque del paciente con vasculitis

183

sin embargo, puede ser que en el futuro sean de mayor utilidad la angiotomografía y la MRA abdominal. Tratamiento Se utilizan esteroides del tipo de la prednisona en dosis de 1 mg/kg/día en asociación con ciclofosfamida en dosis de 1 a 3 mg/kg/día durante tres meses para lograr la inducción–remisión; se continúa con dosis de mantenimiento con alguno de los siguientes inmunosupresores: azatioprina, micofenolato o leflunomida.

Enfermedad de Kawasaki Se caracteriza por la presencia de fiebre, exantema polimorfo, fenómenos de descamación, conjuntivitis, mucositis y linfadenopatía cervical unilateral; a nivel cardiaco se presentan aneurismas y oclusiones de las arterias coronarias con disfunción del ventrículo izquierdo. Auxiliares de diagnóstico Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se utiliza el ecocardiograma en la fase aguda para la valoración de los aneurismas, con una sensibilidad de 95 vs. 99% de la angiografía. Existen otras herramientas, como el escaneo topográfico y el ultrasonido intracoronario.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tratamiento Se emplea ácido acetilsalicílico. En los pacientes graves se administra inmunoglobulina intravenosa, la cual muestra una mejoría 24 h después del tratamiento. El uso de esteroides no está sustentado.

Granulomatosis de Wegener Se presenta afección de las vías respiratorias superiores hasta en 95% de los casos, manifestada por rinorrea, congestión nasal, úlceras nasales, sinusitis, perforación del tabique nasal y perforación del paladar, además de estenosis glótica y otitis media; a nivel pulmonar se pueden encontrar infiltrados nodulares y hemorragia pulmonar; a nivel renal se presentan glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con proteinuria, hematuria y cilindruria, y alteraciones oculares, como conjuntivitis, escleritis, epiescleritis, vasculitis del nervio óptico y proptosis, así como poliartralgias generalizadas; a nivel dérmico se observan púrpura

184

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

Cuadro 15–5. Criterios diagnósticos de la granulomatosis de Wegener Inflamación oral o nasal Anormalidades urinarias Alteración en la radiografía de tórax (nódulos, cavitaciones e infiltrados fijos) Biopsia con infiltración granulomatosa La presencia de dos o más criterios implica una sensibilidad de 88% y una especificidad de 92%.

palpable, úlceras, vesículas y nódulos subcutáneos. En el cuadro 15–5 se muestran los criterios para el diagnóstico. Auxiliares de diagnóstico Se presenta elevación de los reactantes de fase aguda. Se observan c–ANCA positivos en más de 90% de los pacientes, con una excelente correlación con títulos elevados con la actividad de la enfermedad y la extensión clínica. La radiografía de tórax se utiliza para valorar los infiltrados; a nivel pulmonar se prefiere la tomografía o bien la imagen por resonancia magnética (IRM), ya que define mejor los cambios pulmonares. Para evaluar el oído y la nariz se utiliza la IRM, dado que delimita la inflamación de la mucosa y los granulomas paranasales, y valora el oído medio, el mastoides y la órbita, mientras que la tomografía provee información acerca de lesiones óseas. Tratamiento En caso de hemorragia pulmonar o glomerulonefritis se utilizan pulsos de metilprednisolona en dosis de 7 a 12 mg/kg/día durante tres días, o bien prednisona en dosis de 1 mg/kg/día, además de ciclofosfamida en pulsos o por vía oral en dosis de 2 mg/kg/día. Actualmente se están realizando protocolos de estudio para pacientes resistentes al manejo con ciclofosfamida con tratamientos a base de anticuerpos anti– CD4, globulina antitimocito o anticuerpos anti–CD52. En un estudio de Jones y col. de vasculitis ANCA positivas se demostró que el rituximab cuenta con tasas similares de remisión sostenida, en comparación con la ciclofosfamida, que tiene tasas de mortalidad de alrededor de 18%.11

Síndrome de Churg–Strauss Se presentan malestar general, fiebre y pérdida de peso; a nivel pulmonar se puede presentar asma con infiltrados pulmonares, mientras que a nivel cutáneo apa-

Enfoque del paciente con vasculitis

185

Cuadro 15–6. Criterios diagnósticos del síndrome de Churg–Strauss Asma Mononeuropatía o polineuropatía Infiltrado pulmonar Eosinofilia Anormalidades de los senos paranasales Biopsia con eosinófilos extravasculares La presencia de cuatro criterios implica una sensibilidad de 85% y una especificidad de 99%.

recen úlceras o púrpura palpable y en el sistema nervioso se presenta neuropatía periférica; pueden surgir infartos cerebrales y del miocardio. En el cuadro 15–6 se muestran los criterios diagnósticos. Auxiliares de diagnóstico Elevación de los reactantes de fase aguda de predominio, PCR, eosinofilia y positividad para p–ANCA. En la radiografía de tórax se han encontrado consolidaciones no segmentarias bilaterales, opacidades reticulonodulares y múltiples nódulos; en la tomografía se observan opacidades bilaterales con consolidaciones y afección de la pared bronquial. Tratamiento

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

En caso de no presentar alteraciones renales o isquemia crítica se utilizan esteroides solos. A diferencia de la granulomatosis de Wegener, la ciclofosfamida se utiliza menos; en caso de resistencia al tratamiento se ha utilizado interferón gamma con un rango de dosis de 7.9 a 63 millones de unidades por semana.

Poliangeítis microscópica Las manifestaciones son similares a las de la poliarteritis nodosa. Se pueden presentar miositis, neuritis, glomerulonefritis extracapilar e insuficiencia renal.6–10 Auxiliares de diagnóstico Elevaciones de los reactantes de fase aguda. Se pueden presentar hiperazoemia y positividad de los p–ANCA; en la biopsia se observan cambios severos microscópicos en la musculatura con proliferación nuclear e infiltrados intersticiales; los nervios se aprecian con cambios degenerativos menores.

186

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

Cuadro 15–7. Criterios diagnósticos de púrpura de Henoch–Schönlein Edad de inicio antes de los 16 años Púrpura palpable Dolor abdominal Biopsia con infiltrado inflamatorio en arterias y vénulas La presencia de dos o más criterios implica una sensibilidad de 87% y una especificidad de 87%.

Tratamiento Se utilizan esteroides e inmunosupresores del tipo de la ciclofosfamida.

Púrpura de Henoch–Schönlein Clínicamente se presentan púrpura palpable de predominio en los miembros inferiores, que se extiende a los glúteos y el abdomen, y poliartralgias; a nivel gastrointestinal se observan hiperalgesia abdominal, vómito, diarrea, infartos o perforación intestinal; la afección renal se presenta hasta en 50% de los casos, caracterizada por proteinuria mayor de 1 g/día e hipertensión. En el cuadro 15–7 se incluyen los criterios diagnósticos. Auxiliares de diagnóstico No específicos, elevación de reactante de fase aguda, la biopsia presenta depósitos de complejos inmunitarios IgA dominantes. Tratamiento Se recurre a la plasmaféresis, esteroides orales o en pulsos, solos o combinados con ciclofosfamida o azatioprina. Se refiere que con el uso de esteroides se suprimen los síntomas gastrointestinales de uno a tres días después de haber iniciado el tratamiento. La ciclosporina se ha utilizado ante la presencia de síndrome nefrótico asociado. En un estudio se combinaron la metilprednisolona y los pulsos de urocinasa más mizoribina en pacientes con nefritis severa y se encontró una disminución de la proteinuria y de la gravedad histológica.12

VASCULITIS POR HIPERSENSIBILIDAD Esta vasculitis es la más frecuente a nivel cutáneo y se puede presentar a cualquier edad; su etiología es debida a agentes infecciosos (virales o bacterianos), medica-

Enfoque del paciente con vasculitis

187

Cuadro 15–8. Criterios diagnósticos de vasculitis por hipersensibilidad Edad de inicio en mayores de 16 años Antecedentes de consumo de medicamentos Púrpura palpable Exantema maculopapular Biopsia de arteriolas y vénulas con vasculitis leucocitoclástica La presencia de tres o más criterios implica una sensibilidad de 71% y una especificidad de 83%.

mentos y enfermedades autoinmunitarias; afecta los pequeños vasos y se caracteriza por vasculitis leucocitoclástica. Se presentan púrpura palpable, urticaria, úlceras, livedo reticularis, máculas vesículas y ampollas. En el cuadro 15–8 se muestran los criterios diagnósticos. El tratamiento depende de la causa y puede incluir dosis bajas de esteroides.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

REFERENCIAS 1. Cees GM, Kallenberg: The last classification of vasculitis. Clinic Rev Immunol 2008;35: 5–10. 2. Lane SE et al.: Epidemiology of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2005;7:270–275. 3. Cuchacovich R: Immunopathogenesis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2002;4:9–7. 4. Cid M et al.: Endothelial cells, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and cytokines in the pathogenesis of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2004;6:184–194. 5. Mohan N: Infection, etiology of vasculitis. Diagnosis and management. Curr Rheumatol Rep 2003;5:136–141. 6. Jennette JC: Nomenclature of systemic vasculitis. Arthritis Rheum 1994;37:187. 7. Cuéllar ML: Laboratory testing in the evaluation and diagnosis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2000;2:417–422. 8. Schmidt WA: Use of imaging studies in the diagnosis of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2004;6:203–211. 9. Boumpas DT et al.: Perspective on future therapy of vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2000; 2:423–429. 10. Mattenson EL: Historical perspective of vasculitis: polyarteritis nodosa and microscopic polyangeitis. Curr Rheumatol Rep 2002;4:67–74. 11. García VI et al.: Is rituximab superior to cyclophosphamide for ANCA–associated vasculitis for induction of remission and with a better safety profile? Curr Rheumatol Rep Clin Trial Report 2010. 12. Kawasaki Y et al.: Methylprednisolone plus mizoribine in children whit Henoch–Schönlein purpura nephritis. Clin Rheumatol 09/2010. Published on line.

188

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 15)

16 Lupus eritematoso sistémico Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad multisistémica autoinmunitaria caracterizada por la presencia de autoanticuerpos contra componentes del núcleo celular. Es de presentación heterogénea, con curso y pronóstico variables, que se presenta con exacerbaciones y remisiones. Afecta predominantemente al sexo femenino con una relación de 9 a 12 por cada hombre durante la edad fértil (15 a 45 años) y de 2 a 3:1 en la edad pediátrica y la ancianidad.1,2 La incidencia es de 2 a 8 por cada 100 000 habitantes al año, aunque la prevalencia varía de acuerdo con la población (raza, etnia y estado socioeconómico) y va desde 4 por cada 100 000 habitantes en el norte de Europa hasta más de 200 por cada 100 000 habitantes de raza negra.1 Actualmente la supervivencia a 10 años es de 92 a 98%.3

ETIOLOGÍA Factores genéticos El LES tiene etiología multifactorial, con influencia tanto de factores genéticos como ambientales. Se han implicado más de 100 factores de riesgo genético y llama la atención que los genes de susceptibilidad varían entre las diferentes razas y grupos étnicos.4 Los factores genéticos que se han confirmado incluyen componentes del antígeno leucocitario humano (HLA), principalmente HLA–DR–2 y 189

190

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

HLA–DR–3, y los genes no HLA; estos últimos involucran los siguientes factores:4–6 a. Interfieren con la depuración de complejos inmunitarios y de cuerpos apoptósicos, como los que codifican los componentes del complemento (C2, C4 y C1q) y los receptores de la fracción cristalizable (FcgR2A y FcgR3A). b. Intervienen en la activación de linfocitos T y B, como la proteína de muerte celular programada–1 (PDCD–1), el gen de la proteína fosfatasa de tirosina 22 (PTPN–22), el antígeno–4 asocia1do al linfocito T citotóxico (CTLA–4), el promotor de la interleucina–10 (IL–10) y la lectina de unión a manosa (MBL). c. Favorecen la inflamación relacionada con la activación de células dendríticas, como el factor 5 regulador de interferón (IRF–5).

Factores hormonales Las causas de predisposición en las mujeres no está clara y no existe un patrón de herencia ligado al cromosoma X. El exceso de estrógenos promueve la producción de interleucina (IL) 10, aumentando la producción de cortisol y catecolaminas, lo cual favorece un patrón de citocinas Th2. Los estrógenos incrementan la supervivencia, expansión y activación de linfocitos B autorreactivos (incremento de la proteína Bcl–2). En 20 a 30% de los pacientes hay hiperprolactinemia de leve a moderada, lo cual se asoció con actividad, incremento en la producción de anti–DNA, compromiso renal y del sistema nervioso central y actividad de la enfermedad.7,8

Factores ambientales La exposición a la luz ultravioleta B (UVB) se ha relacionado con el inicio de la enfermedad en 30% de los pacientes y con las recaídas en hasta 70%. En un paciente genéticamente predispuesto se induce apoptosis anormal por migración y exposición de las moléculas intracelulares en la membrana extracelular (p. ej., Ro, La, nucleosomas, Sm y P ribosomal). Esto favorece que los autoantígenos sean procesados por células presentadoras de antígenos o por las células autorreactivas que normalmente escapan de los mecanismos de autotolerancia, procesando el antígeno y presentándolo a los linfocitos T, además de secretar citocinas que incitan el daño tisular (figura 16–1).1,9 La infección por virus de Epstein–Barr (VEB) se ha involucrado en la génesis del LES y se ha encontrado con frecuencias anormalmente altas de forma latente

Lupus eritematoso sistémico

Luz UV

TGFb Células IL–21 dendríticas plasmocitoides INF–a

Célula apoptósica

Genética CPA HLA–DR2, –DR3 Deficiencia C1q, C2, C4, Fcg R2A, Fc gR3A, PDCD–1, Exposición AutoAg PTPN–22, CTLA–4, de auto–Ag IL–10, MBL, IRF–5

Infecciones por VEB Hormonas

Célula B autorreactiva

Eliminación inadecuada Daño orgánico Def. de complemento Alt. Fc gR2A y Fcg R3A

TH17

IL–1b IL–6 IL–23

IL–17

191

PMN

Células T

Procesamiento

Célula B autorreactiva o CPA BLyS Citocinas Autoanticuerpos (IL–10, IFN–a quimiocinas Complejos Células inmunitarios plasmáticas

Figura 16–1. Patogenia del lupus eritematoso sistémico.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

en las células B. Se desconoce si la infección por este virus induce hiperactividad de las células B y formación de autoanticuerpos o si el incremento del VEB en estas células resulta de otros factores activadores (figura 16–1). La infección por VEB induce la producción de anticuerpos contra el antígeno nuclear–1 del VEB (EBNA–1), que ocasionan una reacción cruzada con los antígenos –Ro, Sm B/B’ y SmD1.10 Los hallazgos con otros agentes infecciosos no han sido consistentes.

PATOGENIA El lupus se inicia en una fase preclínica en un individuo predispuesto, en quien los factores ambientales desencadenan la producción de autoanticuerpos. Los autoantígenos expuestos por las células apoptósicas inducen la producción de interferón gamma y promueven la autoinmunidad al activar la presentación de antígenos. La respuesta secundaria conlleva a la producción de citocinas, un ambiente proinflamatorio y la formación de autoanticuerpos. Los complejos inmunitarios circulantes son patogénicos al depositarse en los tejidos, además de que son depurados de forma defectuosa por las deficiencias del complemento y de los receptores de la fracción cristalizable. Los complejos inmunitarios, las citocinas proinflamatorias, la lesión vascular y el estado protrombótico (asociado a anticuerpos

192

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

Cuadro 16–1. Correlación entre las manifestaciones clínicas, los anticuerpos y la asociación con complejos inmunitarios Manifestación clínica Lesiones cutáneas

Nefritis

Artritis Sistema nervioso central

Bloqueo cardiaco congénito y lupus neonatal Pérdidas fetales Trombocitopenia Linfopenia Anemia hemolítica

Autoanticuerpos Anti–Ro Anti–La Anti–DNAds Anti–DNAds (proliferativa) Anti–C1q Antinucleosomas Anti–Sm (membranosa) Anti–Ro Idiotipo 16/6, 0–81 y GN2 Anti–P ribosomal Anti–NR2 Antineuronal Anti–Ro Anti–La Antifosfolípidos (AL, aCL) Antiplaquetas Antifosfolípidos Antileucocitos Antieritrocitos

Complejos inmunitarios

+

+ +

+

Anti–NR–2: antirreceptor de la N–metil–D–aspartato 2; AL: anticoagulante lúpico; aCL: anticardiolipina.

antifosfolípidos) condicionan daño tisular y multiorgánico. En la figura 16–1 se observan de manera simplificada los principales factores y células implicadas en la patogenia del LES. En el cuadro 16–1 se muestran las correlaciones descritas entre los autoanticuerpos y los complejos inmunitarios de los pacientes con LES y su interpretación clínica.1,11,12

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Generales El malestar general, la fatiga, la fiebre y la pérdida de peso son frecuentes. La fiebre puede representar actividad o ser secundaria a un proceso infeccioso. Se deben descartar los procesos malignos.

Lupus eritematoso sistémico

193

Cuadro 16–2. Clasificación de las lesiones cutáneas específicas del lupus eritematoso Lupus eritematoso cutáneo agudo Localizado Lupus eritematoso cutáneo subagudo Anular Lupus eritematoso cutáneo crónico Lupus eritematoso discoide (LED) “clásico” S Localizado S Generalizado Lupus tumidus

Generalizado Papuloescamoso (psoriasiforme) LED hipertrófico (verrucoso) Paniculitis lúpica (lupus profundus) Lupus eritematoso mucoso

Manifestaciones cutáneas

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Son las más frecuentes tanto al inicio como durante el curso de la enfermedad. En el cuadro 16–2 se observa la clasificación de las lesiones cutáneas específicas del LES. De 60 a 100% de los pacientes con LES tienen fotosensibilidad inducida por luz UVB. El exantema malar en alas de mariposa es la lesión cutánea aguda más frecuente; remite sin dejar cicatriz y con frecuencia es fotosensible (figura 16–2).13 El depósito de complejos inmunitarios en la unión dermoepidérmica (banda lúpica) demostrado por inmunofluorescencia en piel sana de pacientes con LES puede ser de utilidad para el diagnóstico. Se relacionan los títulos elevados de anti-

Figura 16–2. Exantema malar en alas de mariposa.

194

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

Figura 16–3. Lupus eritematoso cutáneo.

cuerpos antinucleares (ANA) = 1:160, anti–DNAds, anti–Ro/La e hipocomplementemia (C3 y CH50). El lupus eritematoso cutáneo subagudo se relaciona con LES en 50% de los pacientes, pero sólo 10% de los pacientes con LES lo presentan. Las lesiones se presentan comúnmente en zonas fotoexpuestas (hombros, antebrazos, cuello y tórax superior). Se originan como pápulas eritematosas de escama fina, que evolucionan hacia las formas psoriasiforme (figura 16–3) o anular. Se producen por citotoxicidad mediada por anticuerpos y se relacionan con anti–Ro y anti–La. El lupus eritematoso cutáneo crónico se presenta con mayor frecuencia como lupus eritematoso discoide (LED). El LED se puede presentar de forma aislada o en 25% de los pacientes con LES. Con frecuencia afecta la cara, la piel cabelluda, el cuello y los pabellones auriculares, pero puede involucrar cualquier parte del cuerpo. Inicialmente las lesiones son rojo–violáceas, bien definidas y con escama que penetra en los orificios de los folículos pilosos. Al remitir producen atrofia, alopecia cicatricial (permanente), hipopigmentación, hiperpigmentación y telangiectasias. La alopecia es una de las lesiones inespecíficas del lupus más frecuente; se asocia con exacerbaciones de la enfermedad o con el tratamiento farmacológico, pero se corrige al controlar la enfermedad, excepto cuando es secundaria a lesiones discoides. Son frecuentes las úlceras orales o vaginales no dolorosas. Las erosiones en el septum nasal representan vasculitis y conllevan a perforaciones en

Lupus eritematoso sistémico

195

Figura 16–4. Livedo reticularis.

4% de los pacientes. El fenómeno de Raynaud se presenta en ~50% de los pacientes con LES, aunque no suele producir ulceraciones u hoyuelos. Se pueden presentar lesiones cutáneas vasculíticas, como púrpura palpable o ulceraciones digitales, nódulos subcutáneos, livedo reticularis (figura 16–4), hemorragias en astilla y lesiones palmares o plantares.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Manifestaciones musculosqueléticas Las artralgias y la artritis son las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad y pueden afectar a 95% de los pacientes. Generalmente la artritis no es erosiva, es simétrica, afecta las pequeñas articulaciones de las manos, los carpos y las rodillas, y cursa con inflamación y derrame escaso. La artritis, las tendinitis y en ocasiones las subluxaciones pueden ocasionar deformidad articular, la cual suele ser reversible, aunque se puede tornar fija, como en el caso de la artritis reumatoide. Este patrón deformante no erosivo se conoce como artritis de Jaccoud. Las erosiones en gancho (en las cabezas de los metacarpianos) son típicas. La enfermedad erosiva se presenta con mayor frecuencia en los síndromes de superposición, principalmente con artritis reumatoide (rupus) y esclerosis sistémica. Ante la inflamación desproporcionada de una articulación, en comparación con el resto, se debe sospechar la presencia de artritis séptica; hay que recordar que la inmunosupresión puede evitar una respuesta sistémica adecuada, por lo que ante la sospecha se debe realizar la aspiración y el cultivo del líquido sinovial.

196

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

La tenosinovitis es una manifestación precoz frecuente que puede ocasionar rupturas tendinosas súbitas, incluso en ausencia de trauma significativo, principalmente en los hombres tratados con glucocorticoides.14 La osteonecrosis es una complicación tardía en 5 a 12% de los pacientes con LES. Afecta principalmente las cabezas femorales, los hombros y las rodillas, aunque en 50 a 67% de los casos hay más de un sitio afectado. Los factores de riesgo para desarrollar esta condición incluyen el uso de corticosteroides en algún momento de la enfermedad, el fenómeno de Raynaud, la vasculitis, los émbolos grasos y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF).15 Ante la sospecha de osteonecrosis se sugiere realizar una resonancia magnética nuclear (IRM) o una gammagrafía. Las mialgias son frecuentes, en especial durante las exacerbaciones. La miopatía inflamatoria se presenta en 5 a 11% de los pacientes y se debe diferenciar de la miopatía secundaria a medicamentos (hidroxicloroquina, glucocorticoides y estatinas).

Manifestaciones cardiovasculares La pericarditis es la manifestación cardiaca más frecuente del LES. Los derrames pericárdicos generalmente son asintomáticos, de 20 a 30% de los casos cursan con síntomas que van de leves a moderados y el tamponade es raro (< 1%). La pericarditis se ha reportado en hasta 54% de los casos mediante ecocardiografía.16 El compromiso pericárdico es más frecuente al inicio de la enfermedad y durante los brotes (asociado con actividad). En el líquido hay abundantes leucocitos con predominio polimorfonuclear y glucosa baja, por lo que se debe diferenciar de infección bacteriana. La enfermedad valvular es común (15 a 60%); las autopsias la han reportado en hasta 75% de los casos. Afecta por orden de frecuencia las válvulas mitral, aórtica y tricuspídea. El engrosamiento valvular difuso es la lesión más frecuente, seguida de las vegetaciones, la regurgitación y la estenosis. La endocarditis de Libman–Sacks, o endocarditis verrucosa atípica, es la lesión más característica del lupus. Las lesiones valvulares izquierdas incrementan el riesgo de embolismo en el sistema nervioso central, principalmente cuando se asocian con anticuerpos antifosfolípidos.17 Los pacientes con LES padecen disfunción endotelial y aterosclerosis prematura, condicionadas por el estado proinflamatorio crónico, los altos índices de daño y una terapia inmunosupresora poco agresiva.18,19 La incidencia de infarto del miocardio se incrementa siete veces en las mujeres con LES de todas las edades.20 El compromiso miocárdico se presenta en < 5% de los pacientes y se asocia con actividad.21 Se han implicado en el daño miocárdico la antirribonucleoproteína, el antimiocardio, el anti–Ro/SSA y los antifosfolípidos.

Lupus eritematoso sistémico

197

La afección del sistema de conducción se presenta en 5 a 10% de los pacientes con LES. Puede ser secundarias al LES, hipertensión arterial sistémica, enfermedad isquémica coronaria, disautonomía o fármacos (cloroquina). El bloqueo cardiaco congénito se asocia con la presencia de anticuerpos anti–Ro y anti–La (independientemente de la presencia de LES). En más de 80% de los pacientes se han reportado falla del ventrículo izquierdo, cambios inespecíficos en el segmento ST–T, anormalidades en la movilidad de la pared y disminución de la fracción de eyección. Estas alteraciones se pueden relacionar con lupus activo o inactivo.

Manifestaciones neuropsiquiátricas El LES puede afectar tanto el sistema nervioso central como el periférico. El lupus neuropsiquiátrico (LESNPS) se reporta en 14 a 75% de los pacientes, presentándose en 50 a 60% de ellos al inicio de la enfermedad o durante el primer año. Entre 40 y 50% se asocia a actividad generalizada y el resto representa complicaciones de la enfermedad o del tratamiento; es secundario a infecciones, a anormalidades metabólicas o a efectos adversos de fármacos.22,23 En el cuadro 16–3 se incluyen los síndromes neuropsiquiátricos (NPS) asociados con el LES de acuerdo con el Colegio Americano de Reumatología.24 Las manifestaciones neuroló-

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Cuadro 16–3. Síndromes neuropsiquiátricos asociados a lupus eritematoso sistémico LESNPS central

LESNPS periférico

LESNPS focal

LESNPS difuso

Síndromes desmielinizantes Enfermedad cerebrovascular Cefalea Mielopatía Disfunción cognitiva Meningitis aséptica Trastornos convulsivos Estado confusional agudo Trastornos de ansiedad Trastornos del movimiento Trastornos del humor Psicosis

Síndrome de Guillain–Barré Neuropatía autonómica Mononeuropatía Miastenia gravis Neuropatía craneal Plexopatía Polineuropatía

Enfermedad cerebrovascular Trastornos del movimiento Crisis convulsivas Mielopatía Neuropatía craneal Polineuropatía Mononeuropatía Miastenia gravis Neuropatía autonómica Síndrome de Guillain–Barré Plexopatía

Estado confusional agudo Síndromes desmielinizantes Cefalea Disfunción cognitiva Psicosis Meningitis aséptica Trastornos del humor Trastornos de ansiedad

LESNPS: síndrome neuropsiquiátrico relacionado con lupus. Adaptado de: The American College of Rheumatology: Nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42:599–608.

198

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

Cuadro 16–4. Factores de riesgo de los síndromes neuropsiquiátricos asociados a lupus eritematoso sistémico Específicos del LES LES activo, altos índices de daño, anticuerpos antifosfolípidos persistentemente positivos (aCL IgG/IgM y AL), valvulopatía cardiaca, antecedente de LESNPS, enfermedad vascular cerebral previa, anti–Sm, anti–RNP, anti–Ro y anti–dsDNA No específicos de LES Hipertensión, dislipidemia, edad, sexo masculino, hiperhomocisteinemia y enfermedad psiquiátrica (depresión, trastorno psicológico) LESNPS: síndrome neuropsiquiátrico relacionado con lupus.

gicas pueden ser secundarias a hipertensión, infecciones o meningitis aséptica inducida por fármacos (antiinflamatorios no esteroideos: AINE). En el cuadro 16–4 se muestran los factores de riesgo generales del LESNPS.23 La cefalea se ha observado en 32 a 95% de los pacientes, sin un patrón específico y relacionada frecuentemente con seropositividad para antifosfolípidos.23 En 50 a 60% de los casos el evento vascular cerebral (EVC) aparece en los dos o cuatro primeros años después del diagnóstico. El infarto isquémico y el ataque isquémico transitorio representan más de 80% de las causas de EVC.23 La disfunción cognitiva (principalmente en atención, memoria visual y velocidad psicomotora) leve o moderada es común, aunque se considera que en general no se detecta; sin embargo, en 3 a 5% de los casos es grave.25,26 El estado confusional agudo tiene una incidencia acumulada de 2.9%. De 54 a 63% de las crisis convulsivas se presentan en el primer año después del diagnóstico y se asocian con actividad hasta en 75% de los casos. Las convulsiones suelen ser aisladas, mientras que las crisis recurrentes (epilepsia) se reportan en 12 a 22% de los casos y casi siempre son tónico–clónicas generalizadas (67 a 88%).23 La mielopatía se reporta en 1 a 1.5% de los pacientes con LES. Se presenta como mielitis transversa aguda (más común), mielopatía longitudinal (> 4 segmentos medulares) o relacionada con enfermedad isquémica trombótica.23,27 La neuropatía craneal se reporta en 1% de los pacientes y con mayor frecuencia produce neuropatía óptica, que la mayoría de las veces es bilateral (50 a 60%). Otros nervios craneales afectados con frecuencia son el VIII y los oculomotores (III, IV y VI).23 La psicosis lúpica es rara; de 60 a 80% de los episodios se presentan al inicio de la enfermedad o durante el primer año. Se deben descartar otras causas, incluyendo la inducción por glucocorticoides (10% de los pacientes con prednisona en dosis w 1 mg/kg).28 Los anticuerpos anti–P ribosomal se han asociado a LESNPS (psicosis).23,29 Los trastornos del movimiento son poco frecuentes; el principal es la corea.

Lupus eritematoso sistémico

199

Cuadro 16–5. Indicaciones para biopsia renal Sedimento urinario nefrítico Hematuria glomerular con proteinuria > 0.5 a 1 g/día Hematuria glomerular con proteinuria < 0.3 a 0.5 g/día y complemento bajo o anticuerpos anti– DNAds positivos Proteinuria > 1 a 2 g/día

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Las indicaciones para biopsia renal se muestran en el cuadro 16–5.32 La biopsia debe contener al menos 10 glomérulos para el análisis mediante microscopio de luz.33 El patrón de daño glomerular se muestra en el cuadro 16–6. En el cuadro 16–7 se incluye la clasificación revisada de nefritis lúpica de la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal, publicada en 2004.33 Los índices de actividad y cronicidad de las lesiones renales detectados en el estudio histopatológico están implicados en el pronóstico y el tratamiento. Las lesiones agudas requieren un manejo inmunosupresor y antiinflamatorio agresivo, mientras que altos índices de lesiones crónicas se relacionan con una menor supervivencia. En el cuadro 16–8 se mencionan las lesiones que definen la actividad y la cronicidad. La nefropatía venooclusiva de pequeños vasos se asocia con los antifosfolípidos; se sospecha cuando la histopatología demuestra la presencia de microangiopatía trombótica y lesiones vasculares crónicas en pacientes con hipertensión (frecuentemente grave), proteinuria (de leve a moderada) hematuria e insuficiencia renal.34 Los desórdenes del sistema nervioso periférico se presentan como polineuropatía (2 a 3%), mononeuropatía (simple/múltiple) (0.5 a 1%), polirradiculopatía

Cuadro 16–6. Patrón de daño glomerular Patrón Mesangial

Endotelial

Epitelial Membranoso

Características Acumulación de complejos inmunitarios mesangiales. Clínicamente se observa hematuria microscópica y proteinuria subnefrótica con tasa de filtración glomerular conservada o reducida al mínimo Se compone de leucocitos, daño endotelial y proliferación endocapilar. Se asocia a depósitos de leves a moderados de complejos inmunitarios y con frecuencia se relaciona con proliferación mesangial. La combinación de daño mesangiocapilar y daño membranoproliferativo es común en fases crónicas de la nefritis lúpica. Clínicamente equivale a reducción aguda en la tasa de filtración glomerular, hematuria y proteinuria de leve a moderada Los podocitos se afectan por los anticuerpos y el complemento. Se observa lesión en la pared capilar no proliferativa Se asocia con proteinuria significativa en rangos nefróticos y reducción gradual de la tasa de filtración glomerular

200

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

Cuadro 16–7. Clasificación de glomerulonefritis asociada con lupus eritematoso sistémico (2004) Clase I

Nefritis lúpica mesangial mínima Glomérulo normal por microscopio de luz. Depósitos inmunitarios mesangiales por inmunofluorescencia

Clase II

Nefritis lúpica proliferativa mesangial Hipercelularidad mesangial de cualquier grado o expansión de la matriz mesangial por microscopio de luz con depósitos inmunitarios mesangiales Es posible observar depósitos subepiteliales o subendoteliales mediante el microscopio electrónico, pero no mediante el microscopio de luz

Clase III

Clase III (A) Clase III (A/C) Clase III (C) Clase IV

Clase IV–S (A) Clase IV–G (A) Clase IV–S (A/C)

Nefritis lúpica focal Glomerulonefritis activa o inactiva focal, segmentaria o global endocapilar o extracapilar que afecta < 50% de los glomérulos con depósitos inmunitarios subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales Lesiones activas: nefritis lúpica focal proliferativa Lesiones activas y crónicas: nefritis focal proliferativa y esclerosante Lesiones crónicas inactivas con cicatrices glomerulares: nefritis lúpica focal esclerosante Nefritis lúpica difusa Glomerulonefritis activa o inactiva difusa, segmentaria o global endocapilar o extracapilar que afecta 50% de los glomérulos con depósitos inmunitarios subendoteliales difusos con o sin alteraciones mesangiales. Se divide en difusa segmentaria (IV–S) cuando w 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones segmentarias y global difusa (IV–G) cuando w 50% de los glomérulos afectados tienen lesiones globales Lesiones activas: nefritis proliferativa segmentaria difusa Lesiones activas: nefritis proliferativa global difusa Lesiones activas y crónicas: nefritis proliferativa y esclerosante segmentaria difusa

Clase IV–G (A/C) Clase IV–S (C)

Lesiones activas y crónicas: nefritis esclerosante y proliferativa global difusa Lesiones crónicas inactivas con cicatrización: nefritis esclerosante segmentaria difusa

Clase IV–G (C)

Lesiones crónicas inactivas con cicatrización: nefritis esclerosante global difusa

Clase V

Nefritis lúpica membranosa Depósitos inmunitarios subepiteliales globales o segmentarios por microscopia de luz y electrónica o inmunofluorescencia con o sin alteraciones mesangiales La clase V puede ocurrir en combinación con las clases III o IV La clase V puede mostrar esclerosis avanzada Nefritis lúpica con esclerosis avanzada w 90% de los glomérulos esclerosados de forma global sin actividad residual

Clase VI

inflamatoria desmielinizante aguda o crónica (0.1%), miastenia gravis (0.1%) o plexopatía (< 0.1%).

Lupus eritematoso sistémico

201

Cuadro 16–8. Lesiones activas y crónicas con base en el estudio histopatológico Lesiones activas Hipercelularidad endocapilar con o sin infiltrado leucocitario y con reducción sustancial de la luz capilar Cariorrexis Necrosis fibrinoide Ruptura de la membrana basal glomerular Medias lunas celulares o fibrocelulares Depósitos subendoteliales identificables por microscopia de luz (asas de alambre) Agregados inmunitarios intracelulares (trombos hialinos) Lesiones crónicas Esclerosis glomerular (segmentaria o global) Adherencias fibrosas Medias lunas fibrosas

En pacientes con LESNPS que requieren estudios de imagen se recomienda la IRM de cerebro o de médula espinal que incluya secuencias convencionales (T1/T2 y FLAIR), imágenes de difusión y secuencias T1 con gadolinio.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Manifestaciones renales La afección renal es una de las principales causas de morbilidad y admisión hospitalaria, dado que se presenta en 40 a 70% de los pacientes. Generalmente aparece en los primeros dos años. La mitad de los pacientes cursan con alteraciones asintomáticas en el examen general de orina (hematuria y proteinuria). Se consideran de mal pronóstico la raza afroamericana, la azoemia, la anemia, la falta de respuesta al tratamiento inmunosupresor y los periodos de activación con deterioro de la función renal.30,31

Manifestaciones pulmonares La pleuritis es la manifestación pleuropulmonar más frecuente; generalmente es asintomática, aunque los síntomas pleurales pueden preceder meses o años al diagnóstico de LES. El dolor pleurítico se presenta en 45 a 60% de los pacientes y se ha reportado derrame pleural en hasta 50% de los casos (50 a 100% de las autopsias).35 Con frecuencia es bilateral y puede cursar con dolor, tos seca, disnea o fiebre. El líquido pleural es de tipo exudado y con predominio de polimorfonucleares; es posible demostrar en él anticuerpos anti–DNA, células LE y ANA, y niveles disminuidos de complemento hemolítico 50, C1q, C3 y C4.36,37

202

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

La neumonitis lúpica aguda se presenta en 1 a 9% de los pacientes con LES y tiene una alta mortalidad (~50% a pesar del tratamiento). Se observa habitualmente con tos productiva, esputo escaso, disnea, dolor torácico y fiebre. Durante la exploración es común detectar estertores crepitantes basales y en casos graves cianosis central. La mayoría de los pacientes cursan con hipoxemia.35,37 Frecuentemente se asocia a anti–DNA positivos en pacientes con LES activo y afección multisistémica.36,38 La neumopatía intersticial crónica difusa es una complicación de inicio insidioso que se presenta en 3 a 13% de los pacientes y suele ser asintomática.39 Se estima que la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en LES tiene una prevalencia de 6 a 14%, con una frecuencia que se incrementa en asociación con el SAF; en la mitad de los casos no hay otra causa identificable. En 75% de los pacientes con LES o HAP se asocia el fenómeno de Raynaud.36 La hemorragia alveolar difusa se presenta en 1 a 5.4% de los pacientes; es potencial y casi siempre fatal, con una mortalidad de 62 a 70% (78 a 100% en caso de infecciones concomitantes). Con frecuencia se asocia con actividad multisistémica (renal en 60 a 93%), anti–DNA e hipocomplementemia.37 Cursa con fiebre, disnea, tos, esputo sanguinolento y hemoptisis; no siempre se observa hemoptisis franca y es rápidamente progresiva (va de horas a pocos días).35 Se sospecha ante un descenso brusco de la hemoglobina y el hematócrito asociados a infiltrados pulmonares difusos en la radiografía de tórax.39 La capacidad de difusión pulmonar se puede incrementar por la presencia de sangre en los espacios alveolares. La tomografía computarizada muestra imágenes en vidrio esmerilado.35 La presencia de sangre franca en las vías aéreas en la fibrobroncoscopia con líquido sanguinolento o serosanguinolento en el lavado broncoalveolar es indicativa del diagnóstico, más aún en presencia de macrófagos cargados con hemosiderina y ausencia de esputo purulento y agentes infecciosos (tinciones y cultivos específicos).38

Manifestaciones gastrointestinales Ocurren en 25 a 40% de los pacientes con LES. El síntoma más frecuente es la disfagia ocasionada por alteraciones en la motilidad esofágica, que se asocia con fenómeno de Raynaud y anti–RNP.40 Otras manifestaciones son el reflujo gastroesofágico que ocasiona esofagitis, espasmos, úlceras esofágicas y candidiasis esofágica en pacientes con uso de glucocorticoides o inmunosupresores. Las úlceras pépticas se han reportado en 4 a 21% de los pacientes con LES. El dolor abdominal ocurre en 30% de los pacientes y puede ser secundario a peritonitis, vasculitis mesentérica con isquemia intestinal, pancreatitis y enfermedad inflamatoria intestinal. La vasculitis mesentérica puede durar días a semanas o presentarse como trombosis e infarto mesentérico.41

Lupus eritematoso sistémico

203

La pancreatitis se ha reportado en 2 a 8% de los pacientes en asociación con trombosis o vasculitis.42 La alteración hepática más frecuente en los pacientes con LES es la elevación de las enzimas hepáticas, secundaria a actividad o consumo de fármacos.40,43 La fibrosis periarterial o lesiones en “capas de cebolla” en el bazo son patognomónicas de LES.40

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Manifestaciones hematológicas La anemia es una afección común que se presenta en la mayor parte de los pacientes en algún momento; las principales causas en los pacientes con LES se muestran en el cuadro 16–9.44 La anemia hemolítica autoinmunitaria es causada por autoanticuerpos contra eritrocitos. La leucopenia es una manifestación común que frecuentemente se asocia con actividad. La linfopenia (< 1 500/mL) suele asociarse a actividad y anticuerpos antilinfocitos. La neutropenia grave es poco frecuente. La trombocitopenia leve (100 000 a 150 000/mL) se ha reportado en 25 a 50% de los pacientes, de los cuales 10% tienen cuentas < 50 000/mL. La principal causa de trombocitopenia es mediada por anticuerpos, pero puede ser secundaria a anemia hemolítica microangiopática o hiperesplenismo. Cuando se asocia a púrpura trombótica trombocitopénica se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos en sangre periférica), déficit del sistema nervioso central, falla renal y fiebre. La pancitopenia es poco frecuente y en general es resultado del tratamiento inmunosupresor, aunque puede ser secundaria al síndrome hemofagocítico. Los anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti–b2 glucoproteína 1 positivos) son positivos en 30 a 40% de los pacientes con LES, incrementan el riesgo de enfermedad trombooclusiva y se asocian en ocasiones con el SAF. La edad mayor al inicio de la enfermedad y su larga evolución, el tabaquismo, los anticuerpos antifosfolípidos y los anteceden-

Cuadro 16–9. Causas de anemia en pacientes con lupus eritematoso sistémico Enfermedad crónica Pérdidas sanguíneas Fármacos Hiperesplenismo Mielofibrosis Anemia hemolítica autoinmunitaria (10%) Deficiencias nutricionales

Hemólisis Insuficiencia renal Infecciones Mielodisplasia Anemia aplásica Anemia hemolítica microangiopática

204

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

tes de nefritis se consideran factores de riesgo para trombosis en los pacientes con LES.45 La hipocomplementemia (C3, C4 y CH50) se ha asociado con actividad; sin embargo, puede ser secundaria a deficiencias congénitas. La deficiencia de C4 es común en los pacientes con nefritis lúpica, por lo que los niveles de C3 se correlacionan mejor con la actividad renal y son, por lo tanto, de gran utilidad para monitorear la enfermedad. Algunas neoplasias son más frecuentes en el LES, incluyendo las hematológicas (linfoma no Hodgkin) y los cánceres de mama, de pulmón y cervicouterino (asociado a infección por virus del papiloma humano).46,47

DIAGNÓSTICO Es predominantemente clínico. La adherencia estricta a los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología puede excluir del diagnóstico a los pacientes en etapas tempranas o con afección limitada.48 Los factores que predicen la evolución a LES son la juventud, la alopecia, la serositis, el lupus discoide, las pruebas de Coombs positivas, el anti–Sm y el anti–DNA.49 Los ANA a títulos bajos pueden estar presentes en individuos sanos y en 10 a 35% de los mayores de 65 años de edad. Los ANA pueden estar presentes hasta nueve años antes del inicio de la enfermedad, lo que indica una fase preclínica.50 En presencia de datos clínicos característicos los ANA negativos no excluyen el diagnóstico y pueden deberse a autoanticuerpos citoplásmicos (Ro y proteína P ribosomal). Los anti–DNAds detectados al inicio de la enfermedad se han correlacionado con un menor tiempo para causar daño crónico. Con frecuencia cursan con anticuerpos antifosfolípidos positivos, incluso en ausencia de SAF.51,52 En el cuadro 16–1 se incluyen algunas de las principales correlaciones entre manifestaciones clínicas y anticuerpos. En el cuadro 16–10 se reporta la frecuencia de diversos autoanticuerpos en el LES.

Cuadro 16–10. Frecuencia de autoanticuerpos en el lupus eritematoso sistémico Autoanticuerpo Anti–DNAds Anti–Sm Anti–Ro Anti–La Anti–RNP Antihistonas Antiproteína P ribosomal

Porcentaje (%) 60 a 90 10 a 30 10 a 50 10 a 40 10 a 30 50 a 70 10 a 15

Lupus eritematoso sistémico

205

La vacunación contra la influenza y el neumococo es esencial. A pesar del riesgo de exacerbaciones, las vacunas inactivas son seguras, aunque la respuesta inmunitaria puede ser limitada por el tratamiento inmunosupresor. Las vacunas con virus vivos (sarampión, parotiditis, rubéola y poliomielitis) están contraindicadas en pacientes inmunosuprimidos o con administración de prednisona en dosis w 20 mg/día.53

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

TRATAMIENTO El LES es una enfermedad compleja cuyo tratamiento requiere reducir y controlar la inflamación sistémica, detectar la actividad y controlarla a la mayor brevedad posible, evaluar la gravedad de la enfermedad y tratar las comorbilidades. En pacientes con actividad leve sin compromiso de órganos mayores el tratamiento suele incluir AINE, antimaláricos y glucocorticoides, mientras que en los casos moderados o refractarios suelen requerirse inmunosupresores, como la azatioprina, el micofenolato de mofetilo y el metotrexato. Los AINE son efectivos para el tratamiento de las manifestaciones musculosqueléticas y en el caso de serositis leve. Se debe considerar el riesgo de toxicidad gastrointestinal, renal y cardiovascular.53 Los antimaláricos (principalmente la hidroxicloroquina) se emplean para las manifestaciones musculosqueléticas y cutáneas del LES. La hidroxicloroquina es útil para prevenir las exacerbaciones, mejorar la supervivencia, disminuir el colesterol total y ejercer un factor protector contra trombosis.45,54 Los inmunosupresores se indican cuando hay compromiso de órganos principales, afección extensa refractaria de órganos menores (p. ej., la piel) o ante falla o incapacidad para disminuir las dosis de corticosteroides a niveles aceptables para su uso a largo plazo. Los corticosteroides se emplean solos o combinados con agentes inmunosupresores para actividad de moderada a grave. Se debe evitar la toxicidad por glucocorticoides, por lo que la dosis se puede disminuir tras las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento. El empleo concomitante de inmunosupresores facilita la disminución de la dosis de glucocorticoides y disminuye la toxicidad. La protección contra osteoporosis se debe iniciar a la mayor brevedad posible. La azatioprina suele iniciarse con dosis de 1 mg/kg/día hasta alcanzar un mantenimiento de 2 a 3 mg/kg/día. En la edad reproductiva tiene la ventaja de tener un perfil de seguridad aceptable durante el embarazo. El micofenolato de mofetilo se ha empleado para el tratamiento de nefritis lúpica proliferativa, nefropatía membranosa, enfermedad cutánea, trombocitopenia refractaria y hemorragia pulmonar en dosis de 1 a 3 g/día por 6 a 24 meses.

206

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

La ciclofosfamida generalmente se emplea por vía intravenosa en presencia de actividad de moderada a grave. La toxicidad de la ciclofosfamida se debe tomar en cuenta, incluyendo la toxicidad ovárica (25% en pacientes > 30 años tras v 7 pulsos y en 100% con w 15 pulsos, dependiendo de la dosis) y el incremento del riesgo de infecciones (principalmente herpes zoster). El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico anti–CD20 que produce una disminución drástica de los linfocitos B que dura de 4 a 12 meses. Se ha empleado en estudios no controlados de manifestaciones refractarias a tratamiento (renal, sistema nervioso central, citopenias, serositis y SAF). Los protocolos empleados van de 375 mg/m2 por cuatro semanas a protocolos cortos, con 500 a 1 000 mg durante dos semanas.55 El metotrexato se recomienda como ahorrador de glucocorticoides en manifestaciones articulares y cutáneas. La ciclosporina se emplea en nefropatía lúpica membranosa en dosis de 1 a 2 mg/kg. Se ha reportado su efecto benéfico en lesiones cutáneas, trombocitopenia y anemia aplásica. La gammaglobulina intravenosa se ha empleado en manifestaciones graves de LES (trombocitopenia grave refractaria). El esquema más frecuentemente empleado es de 400 mg/kg/día durante cinco días consecutivos. El tratamiento de la nefritis se debe basar en los hallazgos histopatológicos, las características clínicas y de laboratorio, y la identificación de pacientes de alto riesgo. En la figura 16–5 se observan las recomendaciones para el tratamiento de la nefritis lúpica proliferativa.56 El micofenolato de mofetilo es efectivo para la inducción y el mantenimiento de la nefropatía lúpica proliferativa; sin embargo, hacen falta estudios a largo plazo (w 10 años); a pesar de esto, y de su menor toxicidad en comparación con la ciclofosfamida, con frecuencia se emplea como primera opción. No obstante, no está claro si el micofenolato de mofetilo es superior a la azatioprina durante el mantenimiento.53,57 Los pacientes con nefropatía membranosa pueden responder a glucocorticoides solos o en combinación con ciclosporina o ciclofosfamida.53,58 La microangiopatía trombótica relacionada con anticuerpos antifosfolípidos puede mejorar con anticoagulantes e inmunosupresión agresiva. En los pacientes con SAF se recomienda que ante el primer evento venoso o trombosis arterial no cerebral ni coronaria se anticoagule con un INR de 2.0 a 3.0; sin embargo, ante eventos arteriales algunos autores recomiendan una anticoagulación más intensa.59 En las trombosis recurrentes se recomienda anticoagulación con INR de 3.0 a 4.0, especialmente ante un perfil de alto riesgo (anticoagulante lúpico o anticardiolipina IgG a títulos elevados o en presencia de más de un anticuerpo).60 En las pacientes embarazadas con títulos de moderados a altos de anticuerpos antifosfolípidos, pero que no tienen el síndrome, se sugiere la profilaxis primaria con ácido acetilsalicílico en dosis bajas.61,62

Lupus eritematoso sistémico

207

Sospecha de nefropatía lúpica (examen de orina, deterioro de la función renal) Biopsia renal Moderada a grave

Nefritis proliferativa (III/IV)

Grave

Deterioro renal (incremento en la creatinina w 30% y proteinuria w 3.0 g/día o datos histológicos de mal pronóstico (medias lunas y necrosis fibrinoide > 25% de los glomérulos, índice de cronicidad > 4, o cronicidad > 3 y actividad > 10)

Micofenolato de mofetilo

Respuesta

Sin respuesta

Micofenolato de mofetilo Azatioprina

Inducción Ciclofosfamida Glucocorticoides (7 pulsos 0.5 a 1 g/m2 sc IV, dosis alta IV o 6 pulsos 500 mg IV) Metilprednisolona 1 mg/día tres días o prednisona 1 mg/kg/día Sin respuesta Respuesta Mantenimiento Prednisona 0.25 mg/kg IECA, BATII

Micofenolato de mofetilo Azatioprina Ciclofosfamida IV Rituximab Inhibidores de calcineurina

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 16–5. Recomendaciones para la nefritis lúpica proliferativa.

Se ha reportado una reducción de hasta 54% de las pérdidas gestacionales con la administración de heparina asociada con AspirinaR en pacientes con LES asociado con SAF. El tratamiento debe continuar de 6 a 12 semanas posparto.53,63 En el LESNPS se deben excluir las causas no asociadas con el LES. Recientemente se publicaron las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), en las cuales se sugiere diferenciar los procesos inflamatorios de los trombóticos, aunque se reconoce que en algunos casos esto no es factible. Cuando las manifestaciones se consideran secundarias a proceso inflamatorio/ neurotoxicidad (especialmente meningitis aséptica, neuritis óptica, mielitis transversa, neuropatía periférica, crisis convulsivas refractarias, psicosis y estado confusional agudo) y existe actividad lúpica el tratamiento comprende glucocorticoides solos o en combinación con inmunosupresores (azatioprina o ciclofosfamida).23,64 En los casos graves refractarios al tratamiento se pueden agregar plasmaféresis, gammaglobulina intravenosa y rituximab.23,65,66 En el cuadro 16–11 se muestran las recomendaciones específicas para el LESNPS.23 En casos asociados con antifosfolípidos (especialmente en EVC trombótico) se recomiendan antiagregantes plaquetarios y anticoagulación.67 Este tratamien-

208

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

Cuadro 16–11. Tratamiento específico del lupus neuropsiquiátrico Manifestación

Manejo específico en LES

Enfermedad cardiovascular

Prevención secundaria del EVC isquémico/trombótico en pacientes con antifosfolípidos persistentemente positivos con anticoagulación oral En pacientes que cumplen los criterios del SAF se prefiere la anticoagulación oral intensa (INR 3.1 a 4.0) a largo plazo, a pesar del incremento del riesgo de sangrado Considerar tratamiento antiepiléptico si existen evidencias de alto riesgo para crisis recurrentes: enfermedad activa no controlada, anticuerpos antifosfolípidos, EVC previo o concurrente y compromiso renal grave Considerar el tratamiento anticoagulante en pacientes con antifosfolípidos persistentemente positivos con crisis convulsivas persistentes a pesar de adecuado control de la actividad lúpica con la terapia inmunosupresora Aspirinar en pacientes con antifosfolípidos positivos o ancianos diabéticos y anticoagulación en pacientes con SAF Grupos psicoeducacionales Los corticosteroides asociados a inmunosupresores son efectivos en hasta 70% de los casos En casos refractarios o recurrentes se debe considerar el rituximab o la plasmaféresis Tratamiento cognitivo–conductual En psicosis aguda y en LESNPS generalizado o agudo es efectiva en 60 a 80% de los casos la combinación de corticosteroides (1 mg/kg) y tratamiento inmunosupresor (ciclofosfamida seguida de azatioprina) En casos refractarios se debe considerar la administración de rituximab Tratamiento de inducción: la metilprednisolona IV más ciclofosfamida IV es más efectiva que la metilprednisolona sola o las dosis bajas de glucocorticoides Tratamiento de mantenimiento: la inmunosupresión de menor intensidad previene las recaídas, que de hecho se presentan en 50 a 60% de los casos En casos graves resistentes a tratamiento se considera la administración de rituximab Dosis altas de corticosteroides solas o en combinación con inmunosupresores (ciclofosfamida). Las recaídas pueden requerir inmunosupresión prolongada Los corticosteroides solos o en combinación con inmunosupresores son efectivos en 60 a 80% de los casos de moderados a graves En casos refractarios se emplea rituximab. Se deben considerar la gammaglobulina intravenosa o la plasmaféresis

Crisis convulsivas

Disfunción cognitiva

Estado confusional agudo

Trastornos psiquiátricos

Mielopatía

Neuropatía craneal (óptica)

Neuropatía periférica

LES: lupus eritematoso sistémico; EVC: evento vascular cerebral; SAF: síndrome antifosfolípidos; INR: International Normalized Ratio; LESNPS: lupus neuropsiquiátrico.

Lupus eritematoso sistémico

209

to también se ha empleado en neuropatía óptica isquémica, corea y mielopatía refractaria a tratamiento inmunosupresor. La profilaxis primaria para EVC con antiagregantes plaquetarios ha sido propuesta a partir de algunos estudios de cohorte, pero no a partir de estudios aleatorizados en pacientes con antifosfolípidos persistentemente positivos a títulos de moderados a altos.68 Para la serositis leve el tratamiento puede incluir AINE y en casos moderados dosis intermedias de corticosteroides (prednisona en dosis de 10 a 20 mg/día). La hidroxicloroquina se ha empleado como adyuvante del tratamiento a largo plazo y en casos recurrentes. Si la resolución es muy lenta se pueden agregar ahorradores de esteroides, como la azatioprina.

CONCLUSIONES El LES es una enfermedad de curso y pronóstico variables, con una clara predisposición genética, cuya autoinmunidad se desencadena tras el efecto de factores ambientales aún no bien esclarecidos. Este padecimiento se puede manifestar por múltiples condiciones clínicas, así como por la expresión de marcadores séricos diversos, cada uno de los cuales puede predecir incluso el curso de la enfermedad. Sin duda, el lupus eritematoso sistémico implica un reto diagnóstico, a pesar de contar con criterios de clasificación de la enfermedad; más aún, una vez concretado el diagnóstico, el reto a seguir es la terapéutica, tanto por la misma enfermedad como por las manifestaciones adversas del tratamiento mismo.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

REFERENCIAS 1. Rahman A, Isenberg DA: Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2008;358:929– 939. 2. Jiménez S, Cervera R, Font J et al.: The epidemiology of systemic lupus erythematosus. Clin Rev Allergy Immunol 2003;25:3–12. 3. Ippolito A, Petri M: An update on mortality in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2008;26(5 Suppl 51):S72–S79. 4. Sestak AL, Nath SK, Sawalha AH, Harley JB: Current status of lupus genetics. Arthritis Res Ther 2007;9:210. 5. Croker JA, Kimberly RP: Genetics of susceptibility and severity in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2005;17:529–537. 6. Munoz LE, Gaipl US, Franz S et al.: SLE: a disease of clearance deficiency? Rheumatology (Oxford) 2005;44:1101–1107. 7. Szyper Kravitz M, Zandman Goddard G, Lahita RG, Shoenfeld Y: Sex hormones and systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin N Am 2000;26:951–968. 8. Vera LO, Jara LJ, Espinoza LR: Prolactin and autoimmunity. Autoimmun Rev 2002;1: 360–364.

210

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

9. Graham KL, Utz PJ: Sources of autoantigens in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2005;17:513–517. 10. Poole BD, Scofield RH, Harley JB et al.: Epstein–Barr virus and molecular mimicry in systemic lupus erythematosus. Autoimmunity 2006;39:63–70. 11. Castro C, Gourley M: Diagnostic testing and interpretation of tests for autoimmunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S238–S247. 12. Crispín JC, Tsokos GC: Interleukin–17–producing T cells in lupus. Curr Opin Rheumatol 2010;22:499–503. 13. Patel P, Werth V: Cutaneous lupus erythematosus: a review. Dermatol Clin 2002;20:373– 385. 14. Petri M: Clinical features of systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 1995;7: 395–401. 15. Oinuma K, Harada Y, Nawata T et al.: Osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus develops very early after starting high–dose corticosteroid treatment. Ann Rheum Dis 2001;60:1145–1148. 16. Doria A, Iaccarino L, Sarzi Puttini P et al.: Cardiac involvement in systemic lupus erythematosus. Lupus 2005;14:683–686. 17. Leszczynski P, Straburzynska Migaj E, Korczowska I, Lacki JK, Mackiewicz S: Cardiac valvular disease in patients with systemic lupus erythematosus. Relationship with anticardiolipin antibodies. Clin Rheumatol 2003;22:405–408. 18. Salmon JE, Roman MJ: Subclinical atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Am J Med 2008;121(10 Suppl 1):S3–S8. 19. Westerweel PE, Luyten RK, Koomans HA, Derksen RH, Verhaar MC: Premature atherosclerotic cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007; 56:1384–1396. 20. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE et al.: Age–specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol 1997;145:408–415. 21. Taniguchi I: Clinical significance of cyclophosphamide–induced cardiotoxicity. Intern Med 2005;44:89–90. 22. Hanly JG, Urowitz MB, Su L et al.: Prospective analysis of neuropsychiatric events in an international disease inception cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2010;69:529–535. 23. Bertsias GK, Ioannidis JPA, Aringer M et al.: EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR Standing Committee for Clinical Affairs. Ann Rheum Dis 2010. 24. ACR ad hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus Nomenclature: The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42:599–608. 25. Tomietto P, Annese V, D’Agostini S et al.: General and specific factors associated with severity of cognitive impairment in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007; 57:1461–1472. 26. Panopalis P, Julian L, Yazdany J et al.: Impact of memory impairment on employment status in persons with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2007;57:1453–1460. 27. Birnbaum J, Petri M, Thompson R et al.: Distinct subtypes of myelitis in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2009;60:3378–3387. 28. Chau SY, Mok CC: Factors predictive of corticosteroid psychosis in patients with systemic lupus erythematosus. Neurology 2003;61:104–107.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Lupus eritematoso sistémico

211

29. Karassa FB, Afeltra A, Ambrozic A et al.: Accuracy of anti–ribosomal P protein antibody testing for the diagnosis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: an international meta–analysis. Arthritis Rheum 2006;54:312–324. 30. Moroni G, Ventura D, Riva P et al.: Antiphospholipid antibodies are associated with an increased risk for chronic renal insufficiency in patients with lupus nephritis. Am J Kidney Dis 2004;43:28–36. 31. Tassiulas IO, Boumpas DT: Clinical features and treatment of systemic lupus erythematosus. En: Kelley’s textbook of rheumatology. 8ª ed. Canadá, Saunders Elsevier, 2009:1263– 1300. 32. Grande JP, Balow JE: Renal biopsy in lupus nephritis. Lupus 1998;7:611–617. 33. Weening JJ, Dágati VD, Schwartz MM et al.: The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004;65:521–530. 34. Tektonidou MG, Sotsiou F, Moutsopoulos HM: Antiphospholipid syndrome (APS) nephropathy in catastrophic, primary, and systemic lupus erythematosus–related APS. J Rheumatol 2008;35:1983–1988. 35. D’Cruz D, Khamashta M, Hughes G: Pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hannahs HB (eds.): Dubois’ lupus erythematosus. 6ª ed. Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins, 2002:663–683. 36. Swigris JJ, Fischer A, Gilles J, Meehan RT, Brown KK: Pulmonary and thrombotic manifestations of systemic lupus erythematosus. Chest 2008;133:271–280. 37. Du Bois RM, Wells AU: The lungs and connective tissue diseases. En: Mason RJ, Broaddus VC, Murray JF et al. (eds.): Murray & Nadel’s textbook of respiratory medicine. 4ª ed. Filadelfia, Saunders Elsevier; 2005:1620–1662. 38. Woodhead F, Wells AU, Desai SR: Pulmonary complications of connective tissue diseases. Clin Chest Med 2008;29:149–164. 39. Carmier D, Marchand AS, Diot P, Diot E: Atteinte respiratoire au cours du lupus érithémateux systémique. Rev Mal Respir 2008;25:1289–1303. 40. Sultan SM, Ioannou Y, Isenberg DA: A review of gastrointestinal manifestations of systemic lupus erythematosus. Rheumatology 1999;38:917–932. 41. Zizic TM, Classen JN, Stevens MB: Acute abdominal complications of systemic lupus erythematosus and polyarteritis nodosa. Am J Med 1982;73:525–531. 42. Pascual RV, Duarte RA, Villa AR et al.: Systemic lupus erythematosus as a cause and prognostic factor of acute pancreatitis. J Rheumatol 2004;31:707–712. 43. Abraham S, Begum S, Isenberg D: Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004;63:123–29. 44. Giannouli S, Voulgarelis M, Ziakas PD, Tzioufas AG: Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006;65:144–148. 45. Kaiser R, Cleveland CM, Criswell LA: Risk and protective factors for thrombosis in systemic erythematosus: results from a large, multi–ethnic cohort. Ann Rheum Dis 2009;68: 238–241. 46. Bernatsky S, Ramsey GR, Clarke AE: Malignancy in systemic lupus erythematosus: what have we learned? Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23:539–547. 47. Tam LS, Chan PK, Ho SC et al.: Natural history of cervical papilloma virus infection in systemic lupus erythematosus – a prospective cohort study. J Rheumatol 2010;37:330–340. 48. Calvo AJ, Bastian HM, Straaton KV et al.: Identification of patient subsets among those presumptively diagnosed with, referred, and/or followed up for systemic lupus erythematosus at a large tertiary care center. Arthritis Rheum 1995;38:1475–1484. 49. Calvo AJ, Alarcón GS, Burgard SL et al.: Systemic lupus erythematosus: predictors of

212

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56. 57.

58.

59. 60. 61.

62. 63.

64.

65. 66.

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

its occurrence among a cohort of patients with early undifferentiated connective tissue disease: multivariate analyses and identification of risk factors. J Rheumatol 1996;23:469– 475. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV et al.: Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003;349:1526– 1533. Toloza SM, Roseman JM, Alarcón GS et al.: Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA): XXII. Predictors of time to the occurrence of initial damage. Arthritis Rheum 2004;50:3177–3186. Ruiz IG, Egurbide MV, Ugalde J et al.: High impact of antiphospholipid syndrome on irreversible organ damage and survival of patients with systemic lupus erythematosus. Arch Intern Med 2004;164:77–82. Bertsias GK, Salmon JE, Boumpas DT: Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade. Ann Rheum Dis 2010;69: 1603–1611. Shinjo SK, Bonfá E, Wojdyla D et al.: Antimalarial treatment may have a time–dependent effect on lupus survival: data from a multinational Latin American inception cohort. Arthritis Rheum 2010;62:855–862. Smith KGC, Jones RB, Burns SM et al.: Long–term comparison of rituximab treatment for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis: remission, relapse, and re–treatment. Arthritis Rheum 2006;54:2970–2982. Bertsias G, Boumpas DT: Update on the management of lupus nephritis: let the treatment fit the patient. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:464–472. Gunnarsson I, Sundelin B, Jónsdóttir T et al.: Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide–resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007;56:1263–1272. Austin HA III, Illei GG, Braun MJ et al.: Randomized, controlled trial of prednisone, cyclophosphamide, and cyclosporine in lupus membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2009;20:901–911. Ruiz IG, Hunt BJ, Khamashta MA: A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2007;57:1487–1495. Giannakopoulos B, Krilis SA: How I treat the antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 114:2020–2030. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB et al.: Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2009;61:29–36. Hereng T, Lambert M, Hachulla E et al.: Influence of Aspirin on the clinical outcomes of 103 anti–phospholipid antibodies–positive patients. Lupus 2008;17:11–15. Empson M, Lassere M, Craig J et al.: Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev 2005;2: CD002859. Barile FL, Ariza AR, Olguín OL et al.: Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005;64:620–625. Bartolucci P, Bréchignac S, Cohen P et al.: Adjunctive plasma exchanges to treat neuropsychiatric lupus: a retrospective study on 10 patients. Lupus 2007;16:817–822. Milstone AM et al.: Treatment of acute neuropsychiatric lupus with intravenous immunoglobulin (IVIG): a case report and review of the literature. Clin Rheumatol 2005;24:394–397.

Lupus eritematoso sistémico

213

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

67. Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V et al.: A randomized clinical trial of high–intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 2005;3:848– 853. 68. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB et al.: Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum 2009;61:29–36.

214

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 16)

17 Artritis reumatoide Luis Manuel Amezcua Guerra

DEFINICIÓN

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica caracterizada por la inflamación persistente de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales. Con el tiempo pueden aparecer erosión ósea, destrucción del cartílago articular y pérdida completa de la integridad de la articulación. Además, se pueden afectar múltiples sistemas orgánicos. La AR es la artropatía inflamatoria más común, con una prevalencia de alrededor de 0.8% a nivel mundial. El comienzo suele ocurrir entre los 30 y los 40 años de edad. La AR es responsable de grandes gastos en salud, con un gran impacto económico debido al elevado nivel de deterioro funcional.

ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA La etiología de la AR no se conoce por completo. Existen pruebas de una compleja interacción entre factores ambientales y genéticos. La concordancia para el desarrollo de AR entre gemelos monocigotos es de 30%; 80% de las personas de raza blanca con AR expresan los alelos del complejo principal de histocompatibilidad clase II HLA–DR1 o DR4. La presencia de ciertos alelos de histocompatibilidad contenidos en los genes HLA–DRB1, frecuentemente conocidos como epítopes compartidos, confieren riesgo tanto para el desarrollo de AR como para el desarrollo de una enfermedad más agresiva; más aún, su presencia se asocia con 215

216

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 17)

una respuesta inmunitaria anómala contra diferentes péptidos citrulinados y la producción de anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados (anti–CCP). Se ha encontrado asociación entre diferentes factores y la aparición de AR, a saber: sexo femenino (relación mujer–hombre de 3:1), antecedentes familiares de AR, exposición a silicatos y tabaquismo. En cambio, el consumo elevado de vitamina D, té y el uso de anticonceptivos orales se han asociado a una disminución del riesgo de AR. Es interesante mencionar que 75% de las mujeres con AR tienen una mejoría de la enfermedad durante el embarazo, pero con frecuencia hay recurrencia en el posparto. Se considera que la combinación de factores de predisposición y protectores en conjunto con el sustrato genético son los responsables de la aparición y el posterior desarrollo de la enfermedad. La lesión articular de la AR comienza con la proliferación de los macrófagos y los fibroblastos en la membrana sinovial. Los linfocitos T (principalmente CD4+) y B infiltran las regiones perivasculares, las células endoteliales proliferan y se produce una extensa neovascularización. Con el tiempo el tejido sinovial inflamado comienza a crecer de manera irregular, formando un tejido invasivo que cubre la zona. Ese tejido, denominado pannus, invade y destruye el cartílago y el hueso. A partir de estos focos de proliferación linfocitaria se liberan múltiples citocinas, metaloproteasas y factores de crecimiento que ocasionan una mayor destrucción de la articulación y el desarrollo de complicaciones sistémicas. El factor desencadenante de la enfermedad se desconoce. Se ha postulado que un antígeno generado en el propio organismo o un estímulo externo, en particular de Mycobacterium tuberculosis o de virus de Epstein–Barr, pueden ser cruciales en la fase de inicio de la enfermedad. Dichos péptidos artritogénicos serían procesados y presentados en moléculas del epítope compartido, las cuales se caracterizan por una gran similitud de secuencia de aminoácidos en las posiciones 69 a 74, que les permite presentar preferencialmente péptidos ricos en citrulina. El reconocimiento de estas moléculas por parte de los linfocitos T CD4+ facilita la cooperación y activación de linfocitos B para transformarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos, así como la activación de macrófagos, con la consecuente producción de múltiples mediadores inflamatorios. Las principales citocinas proinflamatorias implicadas en la AR son el factor de necrosis tumoral y las interleucinas (IL) 1, 5 y 17. Al mismo tiempo, se activan las vías antiinflamatorias compensatorias en un intento por modular los fenómenos proinflamatorios, aunque son insuficientes; entre ellas destacan la producción de citocinas antiinflamatorias, como IL–10 e IL–4, de antagonista del receptor de IL–1 o de receptores solubles de TNF. Este medio, claramente proinflamatorio, facilita la producción de moléculas efectoras, en particular metaloproteasas, como la estromelisina (MMP–3) o la gelatinasa (MMP–2), que son críticas en la degradación de las proteínas de matriz constituyentes del cartílago y el hueso subcondral.

Artritis reumatoide

217

PRESENTACIÓN CLÍNICA El diagnóstico de AR es eminentemente clínico. A menudo los pacientes inician con dolor y tumefacción en varias articulaciones, aunque un tercio de ellos tienen formas de presentación monoarticular u oligoarticular. En la mayoría de los pacientes los síntomas son insidiosos y aparecen en semanas o meses, con frecuencia acompañados de anorexia, debilidad, astenia y ataque al estado general; alrededor de 15% de los casos comienzan con más rapidez (en días a semanas).

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Afección articular Las articulaciones afectadas sufren tumefacción, dolor a la palpación y calor. Las más afectadas son las que tienen una relación sinovial–cartílago más elevada. Existe un compromiso casi universal del carpo y de las articulaciones metacarpofalángicas (MCF) e interfalángicas proximales (IFP). El daño de las articulaciones MCF produce desviación cubital de los dedos como consecuencia de la luxación articular. Las lesiones en las IFP producen deformidades articulares por daño al aparato tendinoso paraarticular, provocando dedos “en cuello de cisne” cuando se presenta hiperextensión de la articulación o deformidad en boutonnière si los tendones se luxan hacia la zona palmar. A nivel del carpo la tenosinovitis produce erosiones tempranas en el proceso estiloideo cubital, mientras que en las etapas tardías se encuentra afección pancompartimental con anquilosis fibrosa del carpo. A nivel del pie,las articulaciones más afectadas son las metatarsofalángicas (MTF); el daño anatómico crónico tiene una grave repercusión funcional para la marcha, con luxación de las cabezas metatarsianas hacia la zona plantar y deformidad de los dedos en “garra”, además de deformidad en valgo de la primera MTF. Las articulaciones mayores también suelen sufrir daño. La rodilla se afecta desde las etapas tempranas, generando contracturas en flexión que agravan más el daño articular. La colección de líquido en la cavidad articular de la rodilla puede llevar a la formación de quistes de Baker, evidentes a nivel del hueco poplíteo. Una atención especial merece el compromiso de la columna vertebral, el cual es evidente en 30% de los casos. Su relevancia radica en el desarrollo de luxaciones intervertebrales por ruptura ligamentaria; la más frecuente es la luxación atlantoaxial, con desplazamientos anteriores, posteriores o laterales del atlas, inestabilidad cervical y lesión de la médula espinal. Con frecuencia los músculos cercanos a las articulaciones inflamadas presentan atrofia, especialmente en etapas más avanzadas de la enfermedad. Hay rigidez articular matutina de más de 60 min de duración a partir de que el paciente inicia el movimiento. Con frecuencia se desarrollan contracturas en flexión, ya

218

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 17)

que los pacientes tratan de mantener las articulaciones flexionadas para minimizar el dolor que provoca la distensión de la cápsula articular. Puede haber febrícula, fatiga, astenia y otros síntomas sistémicos, en especial en la presentación aguda.

Afección extraarticular Las manifestaciones extraarticulares generalmente representan manifestaciones de gravedad en la AR; se asocian con títulos elevados de factor reumatoide (FR); en ocasiones pueden constituir el signo principal de actividad de la enfermedad.

Nódulos reumatoides Son lesiones casi exclusivas de los pacientes con FR positivo, que se presentan en 20 a 30% de los casos. Son de consistencia firme, están adheridos a planos profundos y suelen ser indoloros. El fenómeno inicial parece ser una vasculitis focal. Pueden aparecer en cualquier órgano, pero habitualmente se localizan en zonas sujetas a presión mecánica, como la bursa olecraniana y el codo, el tendón de Aquiles y el occipucio; pueden aparecer en cualquier sitio: la esclerótica, las cuerdas vocales, el sacro o los cuerpos vertebrales. Vasculitis reumatoide Es más frecuente en la AR grave y se asocia con títulos altos de FR y disminución de los niveles séricos de complemento (por consumo periférico inducido por formación de complejos inmunitarios circulantes). La forma más grave es la vasculitis necrosante, que puede afectar diversos órganos, como la piel (necrosis y ulceración), el sistema nervioso (polineuropatía o mononeuritis múltiple) o el mesenterio (infarto visceral). Manifestaciones pleuropulmonares Son más frecuentes en los varones. Las más importantes incluyen: S Pleuritis: es la manifestación más frecuente. No precisa tratamiento. S Fibrosis pulmonar: se localiza en las bases. Se detecta en los estadios precoces por una alteración de la capacidad de difusión pulmonar. S Nódulos pulmonares: suelen localizarse en situación periférica y ser asintomáticos. Se pueden cavitar y sobreinfectar. Cuando aparecen en pacientes con neumoconiosis se denominan síndrome de Caplan.

Artritis reumatoide

219

S Bronquiolitis con obstrucción de pequeños bronquios y bronquiolos (BOOP). S Obstrucción de las vías respiratorias: causada por la artritis cricoaritenoidea y los nódulos laríngeos. Suele cursar con sensación de cuerpo extraño en la laringe y dolor. Manifestaciones cardiacas La pericarditis es la manifestación cardiaca más frecuente. El derrame pericárdico tiene características de trasudado. Los granulomas reumatoideos pueden infiltrar el sistema de conducción y provocar bloqueos. La miocarditis y la endocarditis, cuando aparecen, suelen ser asintomáticas. Sistema nervioso La compresión de los nervios periféricos por la sinovitis inflamatoria o por las deformidades articulares es la manifestación más habitual; quizá la presentación más frecuente sea con síndrome del túnel del carpo. La presencia de vasculitis se asocia a neuropatía periférica y la subluxación atlantoaxoidea puede comprimir la médula cervical. Afectación ocular

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Las manifestaciones más frecuentes son las asociadas con el síndrome de Sjögren secundario, que se manifiesta como queratoconjuntivitis seca (en 20% de los pacientes). La presencia de epiescleritis o escleritis es poco habitual (1%). La escleritis puede adelgazar la esclera hasta dar lugar a escleromalacia perforante. Síndrome de Felty Consiste en la asociación de AR crónica, esplenomegalia y neutropenia. Es más frecuente en pacientes con AR de larga evolución y niveles elevados de FR, nódulos subcutáneos y manifestaciones sistémicas. Aunque se puede presentar sin inflamación articular, suelen detectarse inmunocomplejos circulantes y consumo sistémico del complemento. Estos pacientes tienen más infecciones asociadas con neutropenia y es posible encontrar otras manifestaciones, como adenomegalias, anemia, conteos plaquetarios bajos y fiebre. Amiloidosis Es una complicación infrecuente de los pacientes con AR de larga evolución. Se puede afectar cualquier órgano, aunque habitualmente produce proteinuria, la

220

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 17)

cual puede alcanzar un rango nefrótico. Es secundaria al depósito de proteína amiloidea, que responde como reactante de fase aguda; se denomina amiloidosis secundaria tipo AA. Daño renal Lo más común es que el daño renal se relacione en mayor medida con el empleo de fármacos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), las sales de oro, la D–penicilamina o la ciclosporina A. Las sales de oro y la D–penicilamina pueden dar lugar a una nefropatía membranosa, mientras que el uso de antiinflamatorios puede dar lugar a nefropatía tubulointersticial. La vasculitis asociada a AR puede afectar al glomérulo por depósito de inmunocomplejos, produciendo glomerulonefritis membranosa o proliferativa. En pacientes de larga evolución el daño renal puede ser debido a amiloidosis. Compromiso hematológico La anemia es multifactorial y se asocia tanto al proceso inflamatorio crónico como a la depleción de los depósitos tisulares de hierro. Se relaciona con el grado de afectación articular y es la manifestación hematológica más frecuente.

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Recientemente el Colegio Americano de Reumatología, en conjunto con la Liga Europea contra el Reumatismo, publicó los nuevos criterios de clasificación de la AR. Población objetivo (¿quiénes deberían ser estudiados?): 1. Tener al menos una articulación con inflamación clínica. 2. La presencia de sinovitis no explicada por ninguna otra enfermedad. Criterios de clasificación para AR (suma de los siguientes ítems): a. Compromiso articular: S Una articulación grande (0 puntos). S De 2 a 10 articulaciones grandes (1 punto). S De una a tres articulaciones pequeñas (2 puntos). S De 4 a 10 articulaciones pequeñas (3 puntos). S Más de 10 articulaciones, con al menos una articulación pequeña (5 puntos).

Artritis reumatoide

221

b. Serología (al menos una prueba es necesaria para la clasificación): S FR negativo y anti–CCP negativo (0 puntos). S FR positivo bajo o anti–CCP positivo bajo (2 puntos). S FR positivo alto o anti–CCP positivo alto (3 puntos). c. Reactantes de fase aguda (es necesaria al menos una prueba para la clasificación): S Proteína C reactiva (PCR) normal y velocidad de sedimentación globular (VSG) normal (0 puntos). S PCR anormal o VSG anormal (1 punto). d. Duración de los síntomas: S Menos de seis semanas (0 puntos). S Seis semanas o más (1 punto). Interpretación: se requiere de al menos 6 puntos para clasificar a un paciente como portador de AR.

PRUEBAS DIAGNÓSTICAS No existe una prueba diagnóstica que confirme en forma definitiva el diagnóstico de AR. Sin embargo, hay pruebas analíticas que aumentan la certeza diagnóstica y otras que permiten seguir el control de la progresión de la enfermedad. Entre las primeras están el FR y los anti–CCP, mientras que la PCR y la VSG son particularmente útiles en el seguimiento de la actividad inflamatoria.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Factores reumatoides Los FR son autoanticuerpos dirigidos contra varios determinantes antigénicos de la fracción Fc de la inmunoglobulina G (IgG). Los FR se han asociado tradicionalmente con artritis reumatoide, siendo positivos en 75 a 90% de los pacientes; sin embargo, pueden ser detectados en pacientes con otras enfermedades e incluso pueden estar presentes hasta en 5% de la población general (dependiendo del método utilizado para su detección). Por convención, el valor normal de una técnica se estandariza en el punto de corte, en el que 95% de la población sana sea negativa para el FR; así, el valor varía dependiendo del tipo de ensayo utilizado. En una dilución en la que 95% de la población sea negativa para FR, 70% de los pacientes con artritis reumatoide serán positivos por aglutinación de látex, en comparación con 90% si se utiliza la técnica de ELISA. La prueba de FR es un instrumento muy sensible para artritis reumatoide, por lo que en pacientes con una fuerte sospecha clínica su positividad apoya el diag-

222

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 17)

nóstico; sin embargo, la presencia de FR aislado sin sustento clínico por ningún motivo debe hacer sospechar artritis reumatoide, ya que es un hallazgo frecuente en muchas otras enfermedades, tanto reumáticas como no reumáticas. Los FR asociados con artritis reumatoide generalmente son específicos para IgG, son de alta afinidad e incluyen isotipos de inmunoglobulina M, G, A y E; en contraste, los asociados con otras enfermedades con frecuencia son de baja afinidad, son multivalentes y sólo incluyen isotipos IgM. En la artritis reumatoide se ha demostrado un papel patogénico del FR, siendo un factor de predicción de la gravedad y participación extraarticular de la enfermedad. En enfermedades diferentes a la artritis reumatoide, incluyendo los padecimientos infecciosos crónicos, la presencia de FR parece ser únicamente un epifenómeno, en especial en las que cursan con poliglobulia, en la que el exceso de inmunoglobulinas circulantes reacciona de manera cruzada como FR.

Anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti–CCP) La citrulina es un aminoácido inusual resultante de la modificación enzimática del residuo de la arginina. Sólo se han descrito tres proteínas citrulinadas en las células de los mamíferos, pero ninguna de ellas se expresa en el tejido sinovial sano. Sin embargo, sí se ha demostrado como paso final de otros procesos, como la apoptosis celular. La citrulinación que sufre la fibrina presente en el tejido sinovial de la AR es importante, pues podría explicar la localización de células productoras de fibrina y citrulina en el tejido sinovial inflamado de pacientes que padecen AR. El desarrollo de péptidos sintéticos que contienen citrulina ha permitido el desarrollo de una prueba de inmunoensayo enzimático. Las primeras técnicas eran con péptidos lineales, luego se utilizó un péptido con estructura tridimensional más aproximada al antígeno que pueden reconocer in vivo, y es lo que se ha denominado como anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti–CCP) de primera generación. Recientemente se han seleccionado nuevos péptidos para generar ensayos de segunda y tercera generaciones. La evidencia disponible coloca a los anti–CCP de segunda generación (anti–CCP2) como los más útiles en términos de sensibilidad y especificidad en la práctica clínica. La relevancia de los anticuerpos anti–CCP provienen de su aparición precoz, pues diversos trabajos muestran su positividad en artritis de reciente comienzo que evolucionan a AR, indicando que la citrulinación y la producción de autoanticuerpos anti–CCP son elaboradas precozmente en la AR. En términos generales, los ensayos anti–CCP2 tienen una sensibilidad semejante a la de los FR (60 a 75%), pero con especificidades muy superiores (alrede-

Artritis reumatoide

223

dor de 95%). En estudios realizados en muestras de suero preservadas en congelación se ha observado la presencia de anti–CCP varios años antes de la aparición clínica de la AR.

Velocidad de sedimentación globular A través del tiempo la VSG ha sido la prueba más utilizada para medir la inflamación. Algunas proteínas plasmáticas, como el fibrinógeno, son sintetizadas en abundancia durante la respuesta inflamatoria e interactúan con la membrana de los eritrocitos, ocasionando que éstos se aglutinen y formen columnas (rouleaux); por ser más pesadas que los eritrocitos individuales se sedimentan rápidamente en el fondo de una columna. Los valores normales que corresponden a cada individuo se calculan de la siguiente manera: S Hombres = edad en años/2. S Mujeres = edad en años + 10/2. Una VSG elevada usualmente indica la presencia de un proceso inflamatorio (infeccioso, inmunitario o neoplásico); sin embargo, debido a la amplia gama de factores que la modifican, sólo debe ser considerada como una guía cruda sobre la intensidad de un proceso inflamatorio subyacente. La VSG es un reflejo indirecto de la concentración de fibrinógeno plasmático, el cual es producido en abundancia durante los procesos inflamatorios bajo el control de la IL–1.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Proteína C reactiva Su nombre se deriva de la capacidad de esta proteína plasmática para reaccionar y precipitar el polisacárido somático C del neumococo. Es sintetizada principalmente en los hepatocitos bajo el control de la IL–6 y, en menor grado, del factor de necrosis tumoral. La síntesis de novo de PCR comienza seis horas después de iniciado el estímulo inflamatorio, alcanzando su pico a las 24 o 72 h, con una vida media plasmática de aproximadamente 19 h; una vez finalizado el estímulo de la IL–6 la PCR retorna a sus valores normales en aproximadamente una semana. La concentración media de PCR en sujetos sanos es de 8 mg/L o menos, pero tiene la capacidad de incrementar su producción más de 10 000 veces. Todas las técnicas cuantitativas detectan directamente la cantidad de PCR en suero, pero las más recientes (técnicas de alta sensibilidad) permiten detectar variaciones mucho más pequeñas; éstas se reportan en miligramos sobre litros, mientras que las técnicas tradicionales lo hacen en miligramos sobre decilitros. La cuantificación de

224

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 17)

PCR de alta sensibilidad es el método idóneo para predecir el riesgo de eventos trombóticos arteriales. La PCR es uno de los indicadores más precoces y precisos de inflamación; su uso ha ido desplazando cada vez más a la VSG como reactante de fase aguda. En general, cuando la PCR es < 10 mg/L indica procesos inflamatorios leves, como gingivitis, angina de pecho o ejercicio vigoroso. Las elevaciones moderadas (de 10 a 100 mg/L) se encuentran en el infarto agudo del miocardio, la pancreatitis, las infecciones de las mucosas (bronquitis y cistitis) y en la mayoría de las enfermedades reumáticas. Una concentración > 100 mg/L debe hacer sospechar infección bacteriana aguda grave (de 80 a 85% de los casos), trauma mayor (incluyendo quemaduras extensas) o vasculitis sistémica.

RADIOLOGÍA La radiología simple continúa siendo un método de diagnóstico útil, muchas veces irreemplazable, en la evaluación de pacientes con artritis reumatoide. Los estudios son sencillos, no invasivos y de costo relativamente bajo. Lo que se observa en las radiografías son los cambios resultantes del proceso inflamatorio crónico que se presenta en las articulaciones. Se puede detectar edema de partes blandas, alteraciones en la densidad mineral ósea, disminución del espacio articular cuando hay compromiso del cartílago hialino o del fibrocartílago, erosiones de diferentes tipos, mal alineamiento articular y, en casos graves, destrucción completa de la articulación. El ultrasonido musculosquelético y la resonancia magnética han mostrado recientemente ser modalidades de imagen avanzada superiores a la radiología convencional en la detección temprana del compromiso musculosquelético en la AR. Por desgracia, su disponibilidad aún es limitada.

Tratamiento La destrucción articular en la AR tiene lugar a las pocas semanas del comienzo de los síntomas y el inicio precoz del tratamiento retarda la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, es importante hacer el diagnóstico e iniciar el tratamiento lo más pronto posible. El objetivo terapéutico consiste en preservar la función articular y la calidad de vida, minimizar el dolor y la inflamación, proteger las articulaciones y controlar las complicaciones sistémicas. El manejo terapéutico de la AR comprende medidas farmacológicas, educación, fisioterapia, rehabilitación, adaptación ocupacional, abordaje ortopédico y cirugía.

Artritis reumatoide

225

Farmacoterapia Los AINE, los salicilatos o los inhibidores de la ciclooxigenasa–2 se usan en principio para reducir el dolor y la tumefacción de las articulaciones. Sin embargo, debido a que no modifican la evolución de la enfermedad, no se deben administrar en monoterapia. Los pacientes con AR tienen un riesgo doble de sufrir complicaciones con los AINE, en comparación con los pacientes con osteoartrosis, además de que se debe controlar la aparición de síntomas gastrointestinales. Los inhibidores de la ciclooxigenasa–2 se deben usar con precaución, debido a sus potenciales efectos adversos a nivel cardiovascular.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Glucocorticoides Administrados en dosis no mayores de 10 mg de prednisona diarios son altamente eficaces para el alivio de los síntomas de la AR y pueden retrasar la lesión articular. Se deben usar dosis mínimas debido al elevado riesgo de efectos colaterales, como osteoporosis, cataratas, síndrome de Cushing e hiperglucemia. Se recomienda que los pacientes tratados con glucocorticoides reciban 1 500 mg de calcio y de 400 a 800 UI de vitamina D diarios. Si una sola articulación provoca una discapacidad importante se puede recurrir a una intervención segura y eficaz, que consiste en la inyección intraarticular de glucocorticoides, aunque los efectos son temporales. Los esteroides sistémicos suelen usarse como tratamiento de transición durante el periodo en el que no se ha obtenido una respuesta satisfactoria con los fármacos modificadores de la enfermedad (FARME). Los FARME deben ser considerados para todos los pacientes con AR. La aceptación, la gravedad de la enfermedad, la experiencia del médico y la presencia de diversas comorbilidades guían la elección de la medicación. Los medicamentos más utilizados son el metotrexato, la hidroxicloroquina, la sulfasalazina y la leflunomida. Cada vez hay mayor evidencia de que los FARME son más eficaces que los regímenes de un solo fármaco. Las mujeres en edad fértil deben recibir tratamiento anticonceptivo, dado que los FARME pueden ser peligrosos para el feto. La llegada de agentes biológicos durante la última década ha supuesto un cambio en el paradigma del tratamiento de la AR. El etanercept es una proteína de fusión soluble del receptor de TNF. En algunos trabajos sus efectos a largo plazo son comparables con los del metotrexato, pero alivia los síntomas con mucha mayor rapidez, es decir, en alrededor de dos semanas. El infliximab, otro antagonista TNF, es un anticuerpo quimérico anti–TNF. Los pacientes que no han respondido bien al metotrexato responden mejor con infliximab que con el placebo. El adalimumab también es un anticuerpo recombinante humano que se sinergiza cuando se combina con metotrexato. Los antago-

226

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 17)

nistas TNF conllevan un riesgo de infección mayor, en especial la reactivación de la tuberculosis. El anakinra es un antagonista del receptor de IL–1 recombinante. Varios trabajos aleatorizados y controlados han demostrado que es más efectivo que el placebo cuando se administra solo o en combinación con el metotrexato. Los efectos adversos son irritación cutánea en el sitio de la inyección, mayor riesgo de infección y leucopenia. Existen otros abordajes biológicos, como la depleción de linfocitos B a través de anticuerpos monoclonales anti–CD20 (rituximab), la inhibición de la segunda señal de activación de linfocitos T (abatacept) y el antagonismo de la IL–6 (tocilizumab).

Terapias adyuvantes Existen otros tratamientos no farmacológicos, como el suplemento de la dieta con ácidos grasos esenciales, que surten beneficios, como la fisioterapia y el ejercicio. A corto plazo se obtienen beneficios de la educación y el abordaje multidisciplinario del paciente. Cuando el dolor es inaceptable, la pérdida de la movilidad es importante o el deterioro funcional es grave se debe considerar el tratamiento quirúrgico.

PRONÓSTICO Los factores de predicción de una evolución desfavorable en los primeros estadios de la AR incluyen un puntaje funcional relativamente bajo al comienzo de la enfermedad, estado y nivel de escolaridad bajos, antecedentes familiares de AR y compromiso precoz de muchas articulaciones. El pronóstico es peor en los pacientes con VSG o PCR elevados al comienzo de la enfermedad, FR o anti– CCP positivos y alteraciones radiológicas tempranas. El índice de mortalidad estandarizada por todas las causas para los pacientes con AR, en comparación con la población general, es de 1.6, pero puede disminuir con el uso prolongado de FARME, en particular metotrexato.

CONCLUSIONES La AR es una enfermedad sistémica inflamatoria con afección persistente de la membrana sinovial de las articulaciones diartrodiales. El inicio de este padeci-

Artritis reumatoide

227

miento es de causa multifactorial; sin embargo, no queda duda alguna del papel primordial que desempeña el sistema inmunitario en la perpetuación del proceso inflamatorio. Actualmente se cuenta con criterios de clasificación de la enfermedad, con el fin de disminuir el riesgo de retraso en el manejo de los pacientes afectados; de este modo, en conjunto con el gran arsenal terapéutico, los objetivos se centran en evitar la progresión del padecimiento y mejorar la funcionalidad de los pacientes.

REFERENCIAS

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

1. American College of Rheumatology Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 Update. Arthritis Rheum 2002;46:328–346. 2. Díaz JE, Abud MC, Garza EMA et al.: Guidelines in RA treatment: concepts on safety and recommendations using anti–TNF–alpha inhibitors. Grupo de Estudio de Nuevas Terapias de Enfermedades Reumáticas (GENTE). Rev Invest Clin 2009;61:252–266. 3. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al.: Rheumatoid arthritis classification criteria. An American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010;62:2569–2581. 4. Klippel JH (ed.): Primer on the rheumatic diseases. 13ª ed. Nueva York, Springer Science + Business Media, 2008. 5. Martínez EP (ed): Introducción a la reumatología. 4ª ed. México, Intersistemas, 2008.

228

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 17)

18 Esclerosis sistémica Angélica Vargas Guerrero, Karla Chiapas Gasca

La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad multisistémica compleja autoinmunitaria del tejido conectivo que tiene como características principales la fibrosis extensa de la piel y los órganos internos, alteraciones vasculares y autoanticuerpos contra diversos antígenos celulares.1,2

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

EPIDEMIOLOGÍA La epidemiología ha sido difícil de establecer, dada la heterogeneidad de la enfermedad y la falta de criterios de clasificación y diagnóstico ampliamente aceptados. La prevalencia varía de 50 a 300 casos por cada millón de personas y la incidencia va de 2.3 a 22.8 casos por cada millón al año.3 Es más frecuente en las mujeres, con una proporción de 3 a 14:1, y es más común su inicio entre los 30 y los 50 años de edad. En comparación con las personas de raza blanca, los afroamericanos tienen una mayor incidencia, menor edad al inicio de la enfermedad, mayor frecuencia de afección cutánea difusa y fibrosis pulmonar, y peor pronóstico.4,5

ETIOLOGÍA Factores genéticos La influencia de los factores genéticos se ha apoyado en la tendencia familiar a padecer ES, la frecuente presencia de otras enfermedades autoinmunitarias en los 229

230

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

miembros de la familia y las diferencias entre razas y grupos étnicos. La concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos es < 5%. La asociación de ES con polimorfismos de HLA es débil, pero consistente y reproducible en diferentes poblaciones, incluyendo HLA–DR5/11 y DR3 en caucásicos y HLA–DR2 en japoneses e indios choctaw de Oklahoma. Existen fuertes asociaciones entre los haplotipos HLA y los anticuerpos específicos. Existen anticuerpos antitopoisomerasa 1 (anti–Scl 70) con HLA DRB1*1104 y DPB1*1301 en caucásicos, los DQB1*0301 y DPB1*1301 en afroamericanos y los DR2 en japoneses (DRB1* 1502, DQB1*0601 y DPB1*090) en indios choctaw (DRB1*1602, DQB1*0301 y DPB1*1301), así como anticuerpos anticentrómero con HLA DQB1*0501 y otros DQB1.6 Los polimorfismos de un único nucleótido se han encontrado en el factor de crecimiento transformante beta (TGF–b), la proteína quimioatrayente de monocitos–1 (MCP–1), la interleucina (IL) 1a, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la enzima convertidora de angiotensina. Están en curso investigaciones acerca de mutaciones en el gen de la fibrilina–1.

Virus Se ha descrito la presencia de anticuerpos contra citomegalovirus (CMV) en el suero de pacientes con ES. El mimetismo molecular se ha propuesto como mecanismo etiopatogénico, dado que en algunos pacientes los anticuerpos antitopoisomerasa 1 presentan reacción cruzada con proteínas derivadas del CMV; esta última también ha sido descrita en parvovirus B19.7 El mimetismo molecular también se ha considerado, dado que un pequeño número de células maternas circulantes se han detectado en 72% de los pacientes con ES, las cuales perecen infiltrar la piel y otros tejidos afectados.

Factores ambientales Se han presentado brotes de enfermedades multisistémicas similares a la ES que han sido relacionados con factores ambientales, como el síndrome de aceite tóxico (consumo de aceite de colza contaminado en España) y el brote del síndrome eosinofilia–mialgia (suplementos dietéticos de triptófano, EUA, 1989). La frecuencia de ES es mayor en los hombres con exposición ocupacional a polvo de sílice; otras asociaciones anecdóticas incluyen cloruro de polivinilo, tricloroetileno, pesticidas, tintes de cabello, solventes orgánicos, radioterapia, fármacos (bleomicina y pentazocina) y cocaína.7,8

Esclerosis sistémica

231

ETIOPATOGENIA Es compleja, pero muestra cuatro características principales: daño vascular, inflamación, autoinmunidad y fibrosis. En estadios tempranos existe daño microvascular, infiltrados de células mononucleares y lento desarrollo de fibrosis. En estadios más avanzados existen redes densas de colágena en la dermis, pérdida de células y atrofia.1,7

Vasculopatía

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El daño vascular es un evento multiorgánico precoz en la ES que afecta los vasos pequeños (en especial las arteriolas) y medianos.9 Los posibles factores que desencadenan la activación del endotelio incluyen los autoanticuerpos dirigidos contra células endoteliales, los virus vasculotrópicos y las citocinas proinflamatorias.7 Los cambios vasculares tienen tres fases: 1. Las células endoteliales dañadas se activan e incrementan la producción de endotelina–1 (ET–1) y disminuyen la producción de prostaciclina, lo que condiciona vasoconstricción inicialmente reversible y disfunción endotelial.7,9–11 2. Incremento de las moléculas de adhesión. Los episodios de isquemia–reperfusión involucran la adhesión de plaquetas y neutrófilos al endotelio. Las plaquetas liberan tromboxano A2, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y TGF–b, los cuales potencian la vasoconstricción y contribuyen a la activación de los fibroblastos. El TNF y la IL–1, que incrementan la expresión de moléculas de adhesión, y la IL–8 aumentan el reclutamiento de neutrófilos y monocitos. 3. Generación de especies reactivas de oxígeno. El daño endotelial está mediado por radicales superóxido producidos por neutrófilos y células endoteliales vía hipoxantina–xantina oxidasa, que inhiben la liberación de óxido nítrico (ON), prostaciclina, activador tisular del plasminógeno y proteína S, ocasionando un descontrol del tono vascular.7,9–11 El mecanismo específico que condiciona apoptosis de las células endoteliales no se conoce, aunque se ha propuesto que se produce a partir de agentes infecciosos, células T citotóxicas, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, anticuerpos anticélulas endoteliales y estrés oxidativo derivado de episodios de isquemia–reperfusión. Las células dendríticas y los macrófagos fagocitan las células apoptósicas y presentan los antígenos a los linfocitos T CD8+; después se activan

232

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

la vía alternativa del complemento y la cascada de la coagulación, perpetuando el daño endotelial.7,9 Paulatinamente proliferan las células del músculo liso vascular y se activan los fibroblastos.7,9–11 La hipertrofia de la íntima y la fibrosis de la adventicia causan un estrechamiento progresivo de la luz del vaso. La pérdida de la microvasculatura conlleva a hipoxia tisular crónica, que induce la producción de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Existen alteraciones en la vasculogénesis que ocasionan reducción del número de células progenitoras endoteliales, lo que compromete el proceso de reparación vascular.7,9 En la figura 18–1 se observa de forma simplificada la patogénesis de la vasculopatía.

Inflamación y autoinmunidad La activación de las células endoteliales y la apoptosis llevan a inflamación y activación de los linfocitos T y B y de los macrófagos, así como a la producción de citocinas y activación de los fibroblastos.12 Las células mononucleares que infiltran los tejidos son predominantemente CD3+ y CD4+, y expresan marcadores de activación, como CD45, HLA–DR y receptor de IL–2. En los pulmones se observa un predominio de linfocitos T CD8+ y de células g/d.13,14 Los linfocitos T CD4+ circulantes expresan receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión, lo que incrementa su adhesión al endotelio y a los fibroblastos.15 Los linfocitos T observados en las lesiones muestran polarización a Th2 y oligoclonalidad, lo que sugiere una respuesta a un antígeno. La respuesta Th2 secreta las citocinas IL–4, IL–5 e IL–13, las cuales tienen un efecto profibrótico al estimular la síntesis de colágena y la diferenciación de miofibroblastos, así como al inducir la producción de TGF–b y la acumulación de matriz extracelular.1,16 En contraste, la respuesta Th1 produce interferón gamma (IFN–g), que tiene efectos antifibróticos, es el principal regulador de la expresión de genes de colágena e inhibe la proliferación y la activación de fibroblastos, así como la diferenciación de miofibroblastos. La función de los linfocitos B se altera y la activación crónica conduce a producción de autoanticuerpos, síntesis de IL–6 que activa directamente a los fibroblastos y síntesis de colágena. En pacientes con ES se han encontrado niveles elevados de factor activador y de supervivencia de linfocitos B (BAFF) en suero y en tejidos lesionados, como la piel.1,16

Fibrosis Constituye la característica patológica de la ES. La fibrosis es secundaria a la activación sostenida de los fibroblastos y a la respuesta amplificada de los mismos,

Esclerosis sistémica

Isquemia–reperfusión y radicales libres

Factores desencadenantes

233

Autoanticuerpos

Respuesta inmunitaria Células T citotóxicas/citocinas

Daño microvascular y apoptosis de células endoteliales

Disfunción endotelial Disminución de PGI2 y ON, aumento de ET–1 Vasoconstricción; isquemia–reperfusión; radicales de oxígeno, alteración en la expresión de genes endoteliales

Activación

Aumento de coagulación/ disminución de fibrinólisis (depósito de fibrina y trombosis)

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Proliferación de la íntima y estrechez del vaso

Destrucción

Vasculogénesis insuficiente

Hipoxia, isquemia y daño tisular Figura 18–1. Patogénesis de la vasculopatía.

con excesiva producción y acumulación de colágena y otras proteínas de matriz extracelular; esto a su vez favorece la secreción de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, así como la diferenciación a miofibroblastos.1,17 Los miofibroblastos se derivan de los fibroblastos, que sintetizan colágena, TGF–b, inhibidores de metaloproteasas y otros componentes de la matriz extracelular. Su principal función es la contracción del tejido de granulación durante la reparación fisiológica de las heridas; en la fibrogénesis patológica persisten en el tejido lesionado formando una matriz extracelular (ME) excesivamente contraída.

234

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

Cuadro 18–1. Moléculas implicadas en la etiopatogenia de la fibrosis en esclerosis sistémica Molécula

Célula productora

TGF–a PDGF CTGF IL–4, IL–13 IL–6 Quimiocinas (MCP–1, MCP–3)

Células inflamatorias, plaquetas, fibroblastos, macrófagos Plaquetas, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales Fibroblastos Linfocitos Th2, mastocitos Macrófagos, linfocitos B, linfocitos T, fibroblastos Neutrófilos, células epiteliales, células endoteliales, fibroblastos

Endotelina–1

Células endoteliales

En el cuadro 18–1 se observan las principales moléculas implicadas en la fibrosis de la ES. El TGF–b es el principal regulador de la fibrogénesis fisiológica y la fibrosis patológica; su activación está mediada por integrinas, trombospondinas y enzimas proteolíticas.19 En el cuadro 18–2 se enumeran los principales efectos profibróticos del TGF–b. Al unirse a su receptor TGF–b tipo II se desencadena una cascada de señales intracelulares que involucran proteínas de señalización llamadas Smads, que al activarse inducen la transcripción de genes.17 El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) está implicado en procesos como la angiogénesis y está elevado en los pacientes con ES, lo cual se correlaciona con la extensión de la fibrosis en la piel y los pulmones.20 El PDGF es producido por plaquetas, células endoteliales y fibroblastos; funciona como un potente mitógeno y molécula de quimioatracción para fibroblastos, induce la síntesis de colágena, fibronectina y proteoglucanos, y estimula la secreción de TGF– b1 e IL–6. Los fibroblastos de pacientes con ES tienen una elevada expresión de PDGF y receptor de PDGF–b.17 La IL–4, la IL–6 y la IL–13 están elevadas en pacientes con ES, y se sabe que estimulan la proliferación y la quimiotaxis de los fibroblastos, la síntesis de colágena y la producción de TGF–b, CTGF e inhibido-

Cuadro 18–2. Actividades fibrogénicas del TGF–b Recluta monocitos Estimula síntesis de colágena, fibronectina, proteoglucanos, elastina y TIMP, e inhibe las metaloproteasas Estimula la proliferación de fibroblastos y la quimiotaxis Induce la producción de CTGF; bloquea la síntesis y actividad del IFN–g Estimula la producción de ET–1 Estimula la expresión de receptores para TGF–a y PDGF Promueve la diferenciación fibroblasto–miofibroblasto y monocito–fibrocito Inhibe la apoptosis de fibroblastos

Esclerosis sistémica

235

res de metaloproteasas. Las quimiocinas como MCP–1 y MCP–3 favorecen la respuesta inmunitaria de Th2.21 Los estudios indican que los fibroblastos son resistentes a los efectos del IFN–g en la ES.22 Los pericitos activados pueden diferenciarse en fibroblastos y miofibroblastos, ocasionando daño microvascular y fibrosis.17 En ciertas condiciones, como la influencia del TGF–b, las células epiteliales pueden transformarse en fibroblastos, lo cual ocurre en patologías como cáncer, fibrosis renal y fibrosis pulmonar idiopática. Los fibrocitos son células del mesénquima CD34+ presentes en la sangre periférica que sintetizan colágena y funcionan como células presentadoras de antígenos; expresan receptores de quimiocina CCR3, CCR5 y CXCR4 con lo que se acumulan en tejidos específicos. Estas células viajan hacia el tejido lesionado, en donde se especializan en fibroblastos y miofibroblastos, contribuyendo a la progresión de la fibrosis. La expresión del gen de colágena y la acumulación de ME son procesos regulados por mediadores paracrinos y autocrinos, contacto entre células, hipoxia y contacto de las células con la ME. El Sp1, el Ets1, el Smad3, el factor de unión a CCAAT y el Egr–1 estimulan la transcripción de la colágena, mientras que Sp3, C/EBP, YB1, c–Krox, Fli1, p53 y PPAR–g la suprimen. Las alteraciones en la expresión, actividad o interacciones entre los factores de transcripción y defectos en la supresión de respuestas fibrogénicas contribuyen a la activación persistente de los fibroblastos en la ES.18

CLASIFICACIÓN

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La clasificación de la ES se observa en el cuadro 18–3.7,23

CUADRO CLÍNICO Los síntomas constitucionales, como fatiga y letargo, son comunes, en especial en las fases iniciales de la enfermedad.7

Manifestaciones cutáneas La ES limitada tiene una evolución insidiosa; los cambios en la piel se limitan generalmente a las manos y la cara (figura 18–2); en ocasiones se extiende hasta el cuello y los antebrazos. La ES difusa es rápidamente progresiva; suele iniciar con edema de tejidos blandos (manos, carpo y miembros pélvicos) de predominio

236

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

Cuadro 18–3. Clasificación de la esclerosis sistémica Variante ES limitada

Síndrome de CREST

ES difusa

Esclerodermia localizada

ES, síndrome de superposición ES sin esclerodermia

Datos clínicos Piel engrosada en sitios distales a los codos y las rodillas. Puede afectar la cara y el cuello Subgrupo de ES limitada. Calcinosis, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasias Piel engrosada en el tronco, la cara y las regiones distal y proximal de las extremidades Morfea Esclerodermia lineal Coup de sabre (golpe de sable)

Asociaciones

Notas

Hipertensión arterial pulmonar, anticuerpos anticentrómero

Fibrosis pulmonar, antitopoisomerasa 1 Adultos Infancia Infancia, rara vez hay afección sistémica significativa

Complicaciones: atrofia hemifacial, fascitis eosinofílica y síndrome mialgia–eosinofilia

ES coexistente con otra enfermedad del tejido conjuntivo (LES, miositis o AR) Fenómeno de Raynaud, afección a órganos internos y alteraciones en serología características de ES sin afección cutánea

ES: esclerosis sistémica; AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico.

matutino, seguido de inflamación de la piel con prurito intenso que puede persistir entre 12 y 18 meses antes de que aparezcan la fibrosis y esclerosis de la piel, con la aparición subsecuente de piel tensa, engrosada (figura 18–3) y fija a tejidos profundos, que limita el movimiento. La epidermis se adelgaza, cesa el crecimiento de vello, desaparecen los pliegues de la piel y hay anhidrosis.7

Telangiectasias cutáneas Predominan en la ES limitada, son prominentes en las palmas de las manos y los labios, y se incrementan en número con el tiempo.24

Esclerosis sistémica

237

Figura 18–2. Manifestaciones cutáneas de la esclerosis sistémica.

Manifestaciones vasculares

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El fenómeno de Raynaud se caracteriza por palidez intermitente de los dedos, seguida de cianosis e hiperemia. Puede anteceder en años a otras manifestaciones, principalmente en la forma limitada.7 Los episodios de isquemia digital se precipitan por el frío y el estrés emocional. En el estudio del fenómeno de Raynaud las alteraciones en capilaroscopia, anticuerpos antinucleares y cicatrización en puntilleo (pitting) en pulpejos sugieren una fase precoz de ES. En la capilarosco-

Figura 18–3.

238

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

Figura 18–4.

pia del lecho ungueal se demuestran capilares dilatados, hemorragias y zonas avasculares (en etapas avanzadas).1,9,25,26 El fenómeno de Raynaud puede condicionar isquemia digital grave y ulceración.25 Las úlceras isquémicas pueden ocurrir en los pulpejos, los pliegues de los dedos, las superficies extensoras articulares y en asociación con calcinosis (figura 18–4). Causan dolor y alteraciones en la función. El trauma local puede ser el factor desencadenante. La vasculopatía oclusiva afecta arterias de mediano calibre, especialmente la arteria ulnar.7

Manifestaciones gastrointestinales Después de la piel el tracto gastrointestinal es el blanco más común en la ES. De 50 a 80% de los pacientes con ES difusa desarrollan afección significativa. La lesión más temprana es la disfunción neural, por afección de la vasa nervorum o por compresión de las fibras nerviosas por tejido fibroso.27,28 Hay disminución de la apertura oral, lo cual dificulta la higiene dental. La vasculopatía condiciona isquemia tisular y neuropatía entérica progresiva que altera la peristalsis ocasionando gastroparesia y dismotilidad esofágica con disfunción del esfínter esofágico inferior, por lo que la disfagia y el reflujo gastroesofágico son prácticamente universales en la ES. El vaciamiento gástrico lento produce plenitud posprandial y vómito. La ectasia vascular antral, o “estómago en sandía”, es una manifestación vascular que puede ocasionar sangrado del tubo digestivo. La afección grave del intestino delgado causa episodios recurrentes de seudoobstrucción intestinal

Esclerosis sistémica

239

secundaria a íleo con dilatación de las asas intestinales. La hipomotilidad intestinal provoca sobrecrecimiento bacteriano que implica diarrea, distensión, malabsorción, esteatorrea, pérdida de peso, malnutrición y caquexia. El compromiso del colon se manifiesta comúnmente como constipación que se puede complicar con volvulus de sigmoides y es ocasionada por atonía e hipomotilidad del colon. Otra manifestación frecuente es la incontinencia anorrectal. Son raras las afecciones hepática y pancreática.28

Manifestaciones musculosqueléticas

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Las artralgias pueden ser una manifestación inicial, principalmente en la ES difusa. El factor reumatoide puede ser positivo hasta en 40% de los pacientes. La artritis erosiva ocurre en una minoría de los pacientes. La acroosteólisis frecuentemente no es detectada y es secundaria a resorción ósea, sobre todo en penachos de las falanges distales. Se presenta en etapas avanzadas y es causada por vascularización inadecuada (figura 18–5). Otros sitios de resorción ósea incluyen la mandíbula y las costillas. Se pueden observar erosiones en las articulaciones interfalángicas con imagen de “lápiz en copa”. El proceso fibrótico comúnmente afecta los tendones, los ligamentos y la cápsula articular, restringiendo el movimiento. El frote tendinoso se puede deber a tenosinovitis de bajo grado o edema del tendón; se relaciona más con ES difusa y constituye un factor de mal pronóstico (incluso para crisis renal). Los pacientes pueden cursar con síndrome del túnel del carpo. Las contracturas en flexión ocurren con más frecuencia en las manos,

Figura 18–5.

240

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

incluyendo articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y distales.29,30 Los pacientes con ES presentan con frecuencia afección muscular, incluidas la miositis (20% desarrollan miopatía con elevación de la creatincinasa, presentan anormalidades en la electromiografía y en la histología muestran reemplazo de miofibrillas por colágena y fibrosis perimisial y epimisial) o la miopatía, aunque la atrofia y la debilidad pueden ocurrir por desuso. Se debe tener precaución en los pacientes que desarrollan miositis, dado que el uso de glucocorticoides puede precipitar una crisis renal. La calcinosis es común, principalmente en la forma limitada, con predominio en las superficies extensoras y las áreas que sufren trauma.29

Manifestaciones cardiacas De 20 a 25% de los pacientes con ES tienen evidencia clínica de afección miocárdica, la cual se asocia con una mortalidad de 70% a cinco años. Se consideran factores de mal pronóstico la insuficiencia cardiaca sintomática, la función ventricular derecha disminuida, la hipertensión arterial pulmonar (HAP), el índice cardiaco bajo y la arritmia ventricular. La fibrosis del miocardio es la característica principal de la afección cardiaca en ES. Tiende a distribuirse en parches afectando todo el miocardio en ambos ventrículos. La fibrosis cardiaca de la ES afecta el subendocardio. La insuficiencia cardiaca derecha resulta comúnmente de la hipertensión arterial pulmonar. La afección pericárdica se puede presentar como pericarditis fibrinosa o fibrosa, adhesiones y derrame pericárdico; este último generalmente es asintomático. Los defectos en la conducción y arritmias se observan con frecuencia como resultado de fibrosis e isquemia del sistema de conducción. La resonancia magnética es una herramienta útil para detectar fibrosis miocárdica e identificar alteraciones en la contracción y la relajación.7,31

Manifestaciones pulmonares En el cuadro 18–4 se resumen las principales manifestaciones pulmonares. Con frecuencia coexisten la enfermedad pulmonar intersticial y la HAP. La enfermedad pulmonar intersticial se desarrolla de forma insidiosa y progresa a fibrosis irreversible; de ahí la importancia del diagnóstico temprano, para lo cual se indican las pruebas de función respiratoria. La prevalencia de fibrosis pulmonar en ES varía de 25 a 90%. Los factores de riesgo para fibrosis pulmonar incluyen ES difusa y anticuerpos anti–Scl–70. Los síntomas iniciales son disnea desencadenada por esfuerzos y tos seca. La capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono es anormal en más de 70% de los pacientes con ES difusa,

Esclerosis sistémica

241

Cuadro 18–4. Manifestaciones pulmonares de la esclerosis sistémica

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Fibrosis pulmonar, alveolitis Hipertensión pulmonar Primaria Secundaria a fibrosis pulmonar, pérdida de lechos vasculares Neumonitis por aspiración Derrame pleural, pleuritis Bronquiectasias Cáncer pulmonar

incluso si son asintomáticos o tuvieron una radiografía de tórax normal. La tomografía computarizada de alta resolución puede detectar fibrosis pulmonar temprana con una imagen hiperdensa, bien definida y subpleural en los segmentos posteriores de los lóbulos inferiores; cuando es más extensa tiene una apariencia reticulonodular y se asocia con imágenes en panal de abeja y largos espacios aéreos quísticos. El tratamiento incluye glucocorticoides (dosis bajas) o ciclofosfamida, o ambos. Los reportes con micofenolato de mofetilo han sido alentadores. Para algunos pacientes con fibrosis avanzada el trasplante de pulmón es una opción.32,33 La HAP es una complicación común, con una prevalencia estimada de 10 a 15%. Se puede presentar asociada a ES limitada. La HAP complica la fibrosis pulmonar, manifestándose como un tipo de enfermedad vascular pulmonar más indolente (reflejo de la vasculopatía). Es la principal causa de mortalidad en ES limitada.34 La HAP suele ser asintomática incluso en estadios avanzados. Los síntomas iniciales son disnea progresiva y disminución de la capacidad para ejercitarse. Otros síntomas son dolor torácico y síncope. En estadios avanzados hay manifestaciones de insuficiencia cardiaca derecha. Durante la exploración física se pueden observar reforzamiento del segundo ruido, plétora yugular, anasarca, taquipnea y cianosis central. El diagnóstico temprano se puede realizar mediante pruebas de función respiratoria, ecocardiograma Doppler y electrocardiograma.34 La disminución en la capacidad de difusión con volúmenes pulmonares conservados indica la presencia de HAP.35 Se debe excluir enfermedad tromboembólica y demostrar la HAP de preferencia por cateterismo. Los niveles séricos de péptido cerebral natriurético (N–pro–BNP) son de utilidad para monitorear la HAP y se correlacionan con la supervivencia.34 En la ES difusa la HAP se asocia con autoanticuerpos antifibrilarina (U3RNP). La prueba de caminata de seis minutos se ha establecido como una medida clínica simple y reproducible para determinar la capacidad de ejercicio en pacientes con HAP, cuyos resultados se asocian con la progresión y la supervivencia.34

242

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

Manifestaciones renales Los cambios vasculares en el riñón se pueden desarrollar rápidamente. La crisis renal en la ES se define como hipertensión arterial acelerada o falla renal oligúrica rápidamente progresiva. Ocurre en aproximadamente 10% de los pacientes con ES, mientras que los que sufren ES difusa están en mayor riesgo de padecerla (25%). El mal pronóstico ha mejorado a partir del empleo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Se desconocen las razones por las cuales existe predilección por los pacientes con ES difusa.36 La patogénesis no está clara, pero el sistema renina–angiotensina–aldosterona desempeña un papel muy importante. En la figura 18–6 se esquematiza el mecanismo patogénico potencial que causa la crisis renal. En el cuadro 18–5 se incluyen los factores de riesgo para crisis renal. Asimismo, las situaciones en las que el flujo renal se encuentra disminuido pueden precipitar la crisis renal, tales como hipotensión, insuficiencia cardiaca, sepsis, deshidratación y consumo de fármacos (antiinflamatorios no esteroideos), ciclosporina A y glucocorticoides (w 15 mg/día de prednisona). Los glucocorticoides pueden precipitar la crisis renal debido a su capacidad para inhibir la producción de prostaciclina e incrementar la actividad de la enzima convertidora de angiotensina.36 Los cambios histopatológicos incluyen áreas de infarto, hemorragia y necrosis en la corteza renal. El cambio más temprano consiste en edema en la íntima, seguido de una intensa proliferación de células de la íntima y la producción de una sustancia compuesta de glucoproteínas y mucopolisacáridos. Al inicio de la crisis renal pueden surgir fatiga, disnea, cefalea, visión borrosa y crisis convulsivas. En 90% de los casos las cifras tensionales son > 150/90 mmHg; en 30% la TA diastólica es > 120 mmHg y 10% de los pacientes pueden estar normotensos. El análisis de orina puede mostrar proteinuria (< 2.5 g/24 h), hematuria microscópica y cilindros granulares. Los niveles elevados de renina plasmática son la regla (hasta 30 a 40 veces por encima de lo normal). La anemia hemolítica microangiopática ocurre en 43% de los pacientes con crisis renal y trombocitopenia (frecuentemente > 50 000/mm3). Pueden cursar con insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias ventriculares y derrame pericárdico. Hay diversos reportes de glomerulonefritis asociada con anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo (ANCA) y antimieloperoxidasa en pacientes con ES.36

Otras manifestaciones Debido a la naturaleza multisistémica de la ES, existen muchas otras manifestaciones clínicas que representan un reto diagnóstico y terapéutico; en el cuadro 18–6 se resumen algunas de ellas.37

Esclerosis sistémica

243

Daño endotelial

Proliferación de la íntima de arterias arcuatas e intralobulares

Agregación plaquetaria y producción de fibrina

Aumento de la permeabilidad vascular, depósito de fibrina y colágeno con obstrucción de la luz arterial

Disminución de la perfusión renal

Episodios de vasoespasmo Raynaud renal

Aumento de la producción de renina e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hipertensión arterial

Aumento de angiotensina II

Crisis renal Figura 18–6. Mecanismo potencial de la etiopatogenia de la crisis renal.

DIAGNÓSTICO Los anticuerpos antinucleares (AAN) pueden estar presentes en más de 95% de los pacientes con ES limitada o difusa. Los principales autoanticuerpos asociados a la ES son el anticentrómero, el antitopoisomerasa 1, el anti–RNA polimerasa I/III y la antifibrilarina; en el cuadro 18–7 se correlacionan las manifestaciones clínicas con los autoanticuerpos. Los anticuerpos antitopoisomerasa 1 pueden fluctuar durante la actividad de la enfermedad.1,2,38

244

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

Cuadro 18–5. Factores de riesgo para crisis renal Predictivos de crisis renal

No predictivos de crisis renal

Involucro difuso de la piel Progresión rápida de la afección cutánea Duración de la enfermedad < 4 años Anticuerpos anti RNA polimerasa III Anemia de inicio reciente

Elevación previa de la TA Análisis de orina anormal Incremento previo en creatinina sérica Anticuerpos anti–topoisomerasa I (Scl–70) o anti–centrómero

Eventos cardiacos de inicio reciente Derrame pericárdico Insuficiencia cardiaca congestiva Antecedente de uso de glucocorticoides (> 15 mg de prednisona o equivalente)

Anormalidades histológicas en vasos renales

El diagnóstico es fundamentalmente clínico; en las fases precoces el clínico debe realizar una adecuada y acuciosa búsqueda de signos y síntomas de la enfermedad. La evaluación mediante capilaroscopia del lecho ungueal es uno de los principales auxiliares diagnósticos en etapas precoces de pacientes con fenómeCuadro 18–6. Otras manifestaciones clínicas de la esclerosis sistémica Manifestación clínica

Principales características

Osteólisis o resorción ósea

Penachos digitales, falange media, radio y ulna distales, clavícula distal, costillas y ángulos mandibulares. Acroosteólisis

Necrosis avascular del carpo

Causada por anormalidades microvasculares y macrovasculares con interrupción de la circulación hacia la médula y las trabéculas. Puede mimetizar síntomas por artropatía, fibrosis de tendones y poliartritis Cambios faciales uniformes, disminución de la apertura oral, adelgazamiento y retracción de los labios, pliegues verticales alrededor de la boca (facies de pajarito). Xerostomía, caries, enfermedad periodontal Prevalencia de 81%. Probable etiología vascular o neuropática autonómica

Manifestaciones orales

Disfunción eréctil Debilidad en la faringe

Disfagia orofaríngea. Incoordinación entre la contracción faríngea y la relajación del esfínter esofágico superior

Incontinencia fecal

Degeneración axonal y de células musculares lisas, y anormalidades vasculares. Etiología parcialmente comprendida

Hígado

Se ha reportado una asociación entre la ES limitada, la cirrosis biliar primaria y la hepatitis autoinmunitaria

Tiroides

Fibrosis de la glándula tiroidea e hipotiroidismo secundario a tiroiditis autoinmunitaria

Neurológicas

Neuropatía del trigémino, compresión de los nervios periféricos (p. ej., síndrome del túnel del carpo), mononeuritis múltiple, neuropatía periférica. La afección del sistema nervioso central no es frecuente

Esclerosis sistémica

245

Cuadro 18–7. Asociación entre autoanticuerpos y características clínicas en la esclerosis sistémica Autoanticuerpo

Prevalencia

Características clínicas

Antitopoisomerasa 1 (Scl–70)

15 a 20%

ES difusa, frote de tendones, fibrosis pulmonar

Anticentrómero

15 a 20%

ES limitada, Raynaud grave, isquemia digital, HAP

Anti–ARN polimerasa I/III Anti–PM/Scl Anti–fibrilarina (U3RNP)

4 a 20% 1% 8%

ES difusa, crisis renal, frote de tendones Afección cutánea limitada, miositis, calcinosis ES difusa, afroamericanos, hombres, compromiso de órganos internos

Anti–Th/To

5%

ES limitada, fibrosis pulmonar

no de Raynaud en ausencia de manifestaciones francas de enfermedad. La ausencia de antitopoisomerasa 1 o anticentrómero no excluyen el diagnóstico.

TRATAMIENTO

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

A pesar del desarrollo de diversas estrategias de tratamiento, hasta el momento ninguna ha mostrado efectividad para alterar la historia natural de la ES. El tratamiento incluye una combinación de fármacos que tienen como blanco los procesos vasculares, inmunitarios y la fibrosis. El tratamiento debe ser individualizado tomando en cuenta las manifestaciones clínicas, la velocidad de progresión, el patrón y la gravedad de los órganos afectados.

Manifestaciones vasculares El tratamiento de la isquemia digital incluye un manejo óptimo del fenómeno de Raynaud junto con antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y ácido acetilsalicílico).25 Los bloqueadores de los canales de calcio representan la primera línea de tratamiento. Se recomienda iniciar con amlodipino en dosis de 5 mg cada 24 h (algunos pacientes requieren de 15 a 20 mg al día). Si las dosis máximas toleradas de bloqueadores de canales de calcio no son eficaces, se debe iniciar con otro vasodilatador solo o combinado. Los más empleados los son nitratos (tópico, sublingual, oral) y los antagonistas a1–adrenérgicos (prazosin). Las prostaciclinas (PG) son vasodilatadores potentes y eficaces. La administración parenteral de iloprost (análogo de PGI2) en dosis de 0.5 a 2.0 ng/kg/min en infusión por cinco días mejora los episodios graves y las úlceras digitales isquémicas (los estudios

246

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

sugieren que mejoran la curación de las úlceras y evitan las recurrencias). Las PG intravenosas se asocian con efectos adversos, como cefalea, rubor, náuseas y dolor mandibular. Las PG disponibles por vía oral (iloprost, misoprostol, cicaprost y beraprost) no son eficaces en el tratamiento de Raynaud. Los inhibidores de endotelina (bosentán, sitaxentán y ambrisentán), los sustratos de ON (L–arginina), los inhibidores de fosfodiesterasa (sildenafil y cilostazol), los inhibidores del receptor de angiotensina II (losartán) y los IECA (enalapril) no han mostrado mejoría en la remodelación de los vasos afectados, por lo que se requieren más estudios para demostrar su eficacia.25 En la figura 18–7 se observa el algoritmo de tratamiento del fenómeno de Raynaud y la vasculopatía digital.

Evitar: exposición al frío, vasoconstrictores, trauma y situaciones de estrés Cuidados generales de la piel Ácido acetilsalicílico 80 mg/día Terapia antioxidante (vitamina E)

Raynaud leve Espisodios precipitados por esposición al frío extremo

Vasodilatadores en invierno (bloqueadores de canales de calcio); antiagregantes plaquetarios (clopidogrel)

Raynaud grave Múltiples episodios con isquemia recurrente y úlceras digitales

¿Isquemia crítica con evidencia de enfermedad macrovascular?

Sí

Hospitalización Control del dolor Enfermedad macrovascular: – Anticoagulación Vasodilatadores en altas dosis – Bloqueador de los canales de calcio – Prostaglandinas – Prostaciclina Considerar simpatectomía, microarteriólisis radical, desbridamiento, amputación

Raynaud moderado Múltiples episodios sintomáticos sin isquemia crítica ni ulceraciones

Bloqueadores de canales de calcio

No Tratar la infección presente Cuidados generales de la herida Control del dolor Maximizar la terapia vasodilatadora

Figura 18–7. Algoritmo de tratamiento del fenómeno de Raynaud y la vasculopatía digital en la esclerosis sistémica.

Esclerosis sistémica

247

Tratamiento inmunosupresor Es más efectivo en estadios iniciales, cuando la inflamación es prominente. Se han empleado múltiples inmunosupresores, pero ninguno ha demostrado ser efectivo en ensayos clínicos, con excepción de la ciclofosfamida, que en estudios aleatorizados doble ciego, controlados con placebo, ha demostrado cierto beneficio, sobre todo en la fibrosis pulmonar. Recientemente el micofenolato de mofetilo ha sido empleado con más frecuencia en la ES difusa y ha demostrado una adecuada tolerancia y resultados alentadores en fibrosis pulmonar asociada a ES y ante progresión rápida de la afección cutánea.39,40 Las dosis bajas de glucocorticoides (v 15 mg de prednisona/día) sirven para tratar síntomas inflamatorios, mientras que en combinación con otros inmunosupresores sirven para el tratamiento de fibrosis pulmonar y miositis. Se debe evitar el empleo de estos fármacos durante periodos prolongados, dado que pueden precipitar una crisis renal. Generalmente su uso se restringe a pacientes con miositis, serositis sintomática, fase edematosa temprana de la piel, artritis refractaria y tenosinovitis.7

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Agentes antifibróticos La característica de la ES es el depósito excesivo de colágena. La activación y la proliferación de los fibroblastos incrementan la producción y el depósito de colágena en la ME, lo que causa fibrosis tisular y activación del sistema inmunitario. Actualmente ningún fármaco ha demostrado efectividad como antifibrótico. Algunos de los fármacos empleados como antifibróticos son IFN–g, IFN–a, D–penicilamina y relaxina.40 Los estudios con anticuerpos monoclonales humanos dirigidos contra TGF–b1 no han mostrado eficacia contra el placebo. Se ha sugerido que la minociclina es un potencial agente antifibrótico, pero un estudio prospectivo controlado no demostró beneficio en ES difusa.40,41

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar En la figura 18–8 se esquematiza el algoritmo para el tratamiento de la HAP. La anticoagulación oral, la espironolactona y el oxígeno suplementario pueden emplearse como terapia de soporte. El tratamiento específico se inicia sólo para la enfermedad avanzada (clase funcional III o IV). Las opciones de tratamiento para la clase III incluyen los bloqueadores del receptor de endotelina 1 por vía oral (bosentán y ambrisentán) y los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil). Las terapias alternativas incluyen los análogos de prostaciclina inhalados, como el iloprost, y subcutáneos, como el treprostinil. Los agentes intravenosos, como la

248

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

Sospecha clínica: disnea, dolor torácico, síncope

Ecocardiograma, electrocardiograma, pruebas de función respiratoria, cateterismo cardiaco Excluir: tromboembolia o fibrosis pulmonar

Bloqueadores de canales de calcio, warfarina, digoxina, diuréticos, oxígeno suplementario

Estratificación del riesgo

Clase funcional III

Bosentán/ambrisentán Sildenafil VO

Bosentán Ambrisentán Sin respuesta

Respuesta parcial

Segundo agente: sildenafil VO

Segundo agente: sildenafil VO

Progresión

Clase funcional IV

Agregar iloprost inhalado o suspender un agente y agregar epoprostenol/ iloprost/triprostanil parenteral

Septostomía atrial o trasplante de pulmón o corazón/ pulmón

Figura 18–8. Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

prostaciclina intravenosa, se emplean en los pacientes con enfermedad avanzada. Los pacientes con hipoxemia significativa se benefician con la administración de oxígeno suplementario. Se recomienda iniciar el tratamiento con un antagonista del receptor de endotelina 1 vía oral ante una clase funcional III; si hay falta de respuesta hay que cambiar por un inhibidor de fosfodiesterasa; si la respuesta es parcial se debe agregar al tratamiento un inhibidor de fosfodiesterasa. Si progresa la clase funcional el manejo debe incluir prostaciclina intravenosa o iloprost inhalado. La intervención quirúrgica (septostomía) puede ser de utilidad en el control de los síntomas.34

Esclerosis sistémica

249

Tratamiento de la crisis renal El círculo vicioso de disminución de la perfusión renal, isquemia, hiperreninemia, hipertensión y vasoconstricción casi invariablemente resultaba en un desenlace fatal para los pacientes antes del desarrollo de los IECA. Estos fármacos trabajan como inhibidores competitivos de la conversión de angiotensina I a angiotensina II. La inhibición en la producción de angiotensina II disminuye rápidamente la presión arterial; aunque la angiotensina I y la renina continúan acumulándose, no son biológicamente activas y no afectan la presión arterial. Otro efecto es la proteólisis de las bradicininas, que, como potentes vasodilatadores, pueden desempeñar un papel importante en el efecto hipotensor de dichos fármacos. El empleo de los IECA ha modificado de manera drástica el pronóstico de los pacientes con crisis renal. Antes del empleo de los IECA menos de 10% de los pacientes sobrevivían al primer año, pero actualmente la supervivencia a cinco años aumentó a 65%. También se emplean en el manejo de la crisis renal normotensa y pueden revertir el proceso si se emplean de forma temprana en esta complicación. La dosis se debe incrementar diariamente hasta alcanzar una reducción de la presión arterial sistólica de 10 a 20 mmHg en 24 h. Se puede considerar el empleo de dosis bajas de prostaciclina para controlar la presión arterial y mejorar la perfusión renal. En ocasiones se requiere agregar otros antihipertensivos, como antagonistas de receptores de angiotensina. La mitad de los pacientes pueden llegar a requerir diálisis, la cual puede ser temporal (de 6 a 24 meses), después de la crisis renal.36,42

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

CONCLUSIONES La esclerosis sistémica es una enfermedad multisistémica del tejido conjuntivo, de etiología desconocida, que ocurre con mayor frecuencia en las mujeres y tiene una etiopatogenia compleja que refleja tres aspectos fundamentales involucrados, como son la autoinmunidad, la vasculopatía y fibrosis. La expresión clínica es heterogénea y los pacientes pueden presentar un gran espectro de manifestaciones. El diagnóstico temprano y el adecuado monitoreo de complicaciones, incluso en ausencia de síntomas (como en el caso de la HAP o la enfermedad pulmonar intersticial), para detectarlas precozmente, puede hacer la diferencia en la mejoría del curso de la enfermedad y la calidad de vida.

REFERENCIAS 1. Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T: Scleroderma. N Engl J Med 2009;360:1989–2003.

250

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

2. Steen VD: The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:1–15. 3. Chifflot H, Fautzi B, Sordet C et al.: Incidence and prevalence of systemic sclerosis: a systemic literature review. Semin Arthritis Rheum 2008;37:223–235. 4. Mayes MD, Lacey JV et al.: Prevalence, incidence, survival, and disease characteristics of systemic sclerosis in a large US population. Arthritis Rheum 2003;48:2246–2255. 5. Mayes MD: Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:239–254. 6. Agarwal SK, Tan FK, Arnett FC: Genetics and genomic studies in scleroderma (systemic sclerosis). Rheum Dis Clin N Am 2008;34:17–40. 7. Varga J, Denton CP: Systemic sclerosis and the scleroderma–spectrum disorders. En: Kelley’s textbook of rheumatology. 8ª ed. Canadá, Saunders Elsevier, 2009:1311–1344. 8. Maitre A, Hours M, Bonneterre V et al.: Systemic sclerosis and occupational risk factors: role of solvents and cleaning products. J Rheumatol 2004;31:2395–2401. 9. Kahaleh B: Vascular disease in scleroderma: mechanisms of vascular injury. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:57–71. 10. Prescott RJ, Freemont AJ, Jones CJ et al.: Sequential dermal microvascular and perivascular changes in the development of scleroderma. J Pathol 1992;166:255–263. 11. Fleischmajer R, Perlish JS: Capillary alterations in scleroderma. J Am Acad Dermatol 1980;2:161–170. 12. Roumm AD, Whiteside TL, Medsger TA Jr et al.: Lymphocytes in the skin of patients with progressive systemic sclerosis: quantification, subtyping, and clinical correlations. Arthritis Rheum 1984;27:645–653. 13. Sakkas LI, Xu B, Arlett CM et al.: Oligoclonal T cell expansion in the skin of patients with systemic sclerosis. J Immunol 2002;168:3649–3659. 14. Yurovsky VV, Wigley FM, Wise RA et al.: Skewing of the CD8+ T–cell repertoire in the lungs of patients with systemic sclerosis. Hum Immunol 1996;48:84–97. 15. Rudnicka L, Majewski S, Blaszczyk M et al.: Adhesion of peripheral blood mononuclear cells to vascular endothelium in patients with systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1992;35:771–775. 16. Matsushita T, Hasegawa M, Yanaba K et al.: Elevated serum BAFF levels in patients with systemic sclerosis: enhanced BAFF signaling in systemic sclerosis B lymphocytes. Arthritis Rheum 2006;54:192–201. 17. Varga JA: Fibrosis in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:115–143. 18. Rajkumar VS, Howell K, Csiszar K et al.: Shared expression of phenotypic markers in systemic sclerosis indicates a convergence of pericytes and fibroblasts to a myofibroblast lineage in fibrosis. Arthritis Rs Ther 2005;7:R1113–R1123. 19. Mauviel A: Transforming growth factor–beta: a key mediator of fibrosis. Methods Mol Med 2005;117:69–80. 20. Kalluri R, Neilson EG: Epithelial–mesenchymal transition and its implications for fibrosis. J Clin Invest 2003;112:1776–1784. 21. Kaviratne M, Hesse M, Leusink M et al.: IL–13 activates a mechanism of tissue fibrosis that is completely TGF–beta independent. J Immunol 2004;173:4020–4029. 22. Chizzolini C, Rezzonico R, Ribbens C et al.: Inhibition of type I collagen production by dermal fibroblasts upon contact with activated T cells: different sensitivity to inhibition between systemic sclerosis and control fibroblast. Arthritis Rheum 1998;41:2039–2047. 23. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R et al.: Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol 1998;15:202–205. 24. Walker JG, Stirling J, Beroukas D et al.: Histopathological and ultrastructural features of dermal telangiectasias in systemic sclerosis. Pathology 2005;37:220–225.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Esclerosis sistémica

251

25. Hummers LK, Wigley FM: Management of Raynaud’s phenomenon and digital ischemic lesions in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2003;9:293–313. 26. Spencer GG: Outcomes in primary Raynaud phenomenon: a meta–analysis of the frequency, rates, and predictors of transition to secondary diseases. Arch Intern Med 1998;158:595– 600. 27. Dessein PH, Joffe BI, Metz RM et al.: Autonomic dysfunction in systemic sclerosis: sympathetic overactivity and instability. Am J Med 1992;93:143–150. 28. Cossio M, Menon Y, Wilson W et al.: Life–threatening complications of systemic sclerosis. Crit Care Clin 2002;18:819–839. 29. Pope JE: Musculoskeletal involvement in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2003;29: 391–408. 30. Steen VD, Medsger TA Jr: The palpable friction rub: an important physical examination finding in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1997;40:1146–1151. 31. Champion HC: The heart in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:181–190. 32. White B: Interstitial lung disease in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:371–390. 33. Gerbino AJ, Goss CH, Molitor JA: Effect of mycophenolate mofetil on pulmonary function in scleroderma–associates interstitial lung disease. Chest 2008;133:455–460. 34. Denton CP, Black CM: Pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:335–349. 35. Steen V, Medsger TA Jr: Predictors of isolated pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis and limited cutaneous involvement. Athritis Rheum 2003;48:516–522. 36. Steen VD: Scleroderma renal crisis. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:315–333. 37. Shah AA, Wigley FM: Often forgotten manifestations of systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2008;34:221–238. 38. Bunn CC, Denton CP, Shi–Wen X et al.: Anti–RNA polymerases and other autoantibody specificities in systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1998;37:15–20. 39. Liossis SN, Bounas A, Andonopoulos AP: Mycophenolate mofetil as first–line treatment improves clinically evident early scleroderma lung disease. Rheumatology 2006;45:1005– 1008. 40. Lin ATH, Clements PJ, Furst DE: Update on disease–modifying antirheumatic drugs in the treatment of systemic sclerosis. Rheum Dis Clin N Am 2003;29:409–426. 41. Mayes MD, O’Donnell D, Rothfield NF et al.: Minocycline is not effective in systemic sclerosis: results of an open–label multicenter trial. Arthritis Rheum 2004;50:553–557. 42. Dhaun N, MacIntyre IM, Bellamy COC et al.: Endothelin receptor antagonism and rennin inhibition as treatment options for scleroderma kidney. Am J Kidney Dis 2009;54:726– 731.

252

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 18)

19 Síndrome de Sjögren Juan Manuel Ávalos Gómez

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INTRODUCCIÓN El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmunitaria relativamente común, de progresión lenta, que ocasiona daño órgano específico y manifestaciones sistémicas. La activación incrementada de las células B es un hallazgo consistente en los pacientes con SS.1 Los pacientes con SS (en especial las mujeres perimenopáusicas) tienen síntomas relacionados con la disminución de la función glandular lagrimal y salival, por lo que frecuentemente presentan xerostomía, queratoconjuntivitis seca y crecimiento de la glándula parótida, pero pueden presentar diversas manifestaciones extraglandulares más activas y graves que condicionan el pronóstico de la enfermedad a largo plazo.2 La primera aproximación al SS se atribuye a Johann von Mikulicz hacia 1888, quien describió a un hombre con tumefacción de las glándulas parótidas relacionada con infiltrados de células pequeñas. Posteriormente, en 1933 el oftalmólogo danés Henrick Sjögren describió específicamente a 19 pacientes mujeres con queratoconjuntivitis seca y sequedad bucal.3

PREVALENCIA Aunque se estima que el SS afecta aproximadamente a 2% de la población adulta, con una tasa de incidencia de cinco casos por cada 100 000 habitantes, la preva253

254

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 19)

lencia en diferentes grupos poblacionales oscila entre 0.6 y 3.3% según los criterios utilizados, aunque se piensa que esta condición permanece sin diagnosticar en más de la mitad de los casos.4,5 Es importante mencionar que tras la aceptación de los criterios euroamericanos de 2002 esta prevalencia descendió.6 El SS afecta principalmente a la mujer, con una relación de 9:1 en comparación con los hombres. Puede ocurrir en pacientes de todas las edades, pero típicamente inicia entre la cuarta y la sexta décadas de la vida. Aproximadamente 60% de todos los SS son secundarios en concomitancia con otras enfermedades de etiología autoinmunitaria, como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso generalizado (LEG) o la esclerodermia.4

FISIOPATOLOGÍA La fisiopatología central del SS se debe a una estimulación crónica del sistema inmunitario. El proceso que subyace a las reacciones autoinmunitarias celulares y humorales en pacientes con SS se desconoce, pero los linfocitos B y T están involucrados. La hiperactividad de la célula B es expresada por la hipergammaglobulinemia y los autoanticuerpos circulantes.7 Los autoanticuerpos específicos incluyen anticuerpos contra antígenos celulares de los ductos salivares, la glándula tiroides, la mucosa gástrica, los eritrocitos, el páncreas, la próstata y las células nerviosas. Los autoanticuerpos no organoespecíficos son encontrados en aproximadamente 60% de los pacientes con SS. Esos autoanticuerpos incluyen el factor reumatoide, los anticuerpos antinucleares y los anticuerpos contra pequeños complejos de proteínas–RNA Ro/SS–A y La/SS–B. Dichos autoanticuerpos pueden contribuir a la disfunción del tejido antes que la inflamación sea evidente.8 Los hallazgos histopatológicos encontrados en el SS incluyen infiltración focal linfocítica, localizada principalmente alrededor de los ductos glandulares, así como infiltración linfocítica de las glándulas lagrimales y salivares, y de otras glándulas exocrinas del tracto respiratorio, el aparato gastrointestinal y la vagina. Los infiltrados contienen células T, células B y células plasmáticas con predominio de células T activadoras CD4+.9 Esas células T producen interleucina (IL) 2, IL–4, IL–6, IL–1b y factor de necrosis tumoral alfa (TNF–a).10 Aproximadamente 20% de la población celular de los infiltrados son células B, las cuales localmente producen inmunoglobulinas que tienen reactividad para autoanticuerpos.11 En algún momento el infiltrado se extiende hasta ocupar el epitelio acinar, produciendo disfunción glandular, que se manifiesta como ojos y boca secos, así como crecimiento de las glándulas salivales principales.12

Síndrome de Sjögren

255

El proceso inflamatorio del SS ocurre primariamente por la vía de las células epiteliales glandulares, las cuales pueden expresar proteínas presentadoras de antígeno, promoviendo la adhesión y coestimulando los linfocitos T. Las citocinas, como el interferón gamma (IFN–g) y el TNF–a, pueden aumentar la función presentadora de antígenos de las células epiteliales o bien, en el caso del IFN–g, inducir apoptosis de las células epiteliales de las glándulas salivales (CEGS), debido a un aumento en la proteína Fas, que es un receptor de superficie celular, con la consecuente activación de la muerte celular programada.13 Un estudio reciente reportó que la expresión de la proteína CD40 (asociada con la activación de la célula B) en un cultivo de CEGS fue significativamente más alta en las células derivadas de pacientes con SS, en comparación con los sujetos del grupo control; además, se sugirió que el CD40 podría ser inducido en las CEGS por el IFN–g e IL–1b.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Enfermedad generalizada

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El SS es una enfermedad generalizada con una gran asociación con órgano–especificidad y autoinmunidad sistémica, por ejemplo, disfunción tiroidea y enfermedad tiroidea autoinmunitaria, que incluso se encontró en 45% de los pacientes con SS primario en una serie reportada.14 El compromiso vascular en pacientes con SS puede resultar en neuropatía periférica, glomerulonefritis y lesiones gastrointestinales.15 Las numerosas manifestaciones sistémicas del SS existentes pueden contribuir a dificultar el diagnóstico.

Fatiga La fatiga extrema y debilitante ocurre en aproximadamente 50% de los pacientes con SS primario;16 muchos pacientes refieren que esta característica de la enfermedad es más problemática que los síntomas exocrinos. Los pacientes ocupan horas extra de reposo en cama tratando de descansar o dormir, pero la mayoría reportan que no tienen un sueño reparador.17 Aunque la causa de esta fatiga aún no está determinada, el hipotiroidismo (usualmente subclínico), que con frecuencia se asocia con el SS, puede contribuir a ello.1 Por otro lado, también se ha encontrado que 7% de los pacientes con fibromialgia pueden tener también SS;18 en forma inversa, la fibromialgia se ha reportado en 22% de los pacientes con SS primario.19

256

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 19)

Sistema musculosquelético La enfermedad articular en el SS primario es típicamente una artropatía poliarticular intermitente que primariamente afecta las pequeñas articulaciones y en ocasiones es asimétrica. La deformidad articular y las erosiones moderadas ocurren con poca frecuencia, pero la artritis no erosiva, semejante a la de el LEG, puede ocurrir de manera transitoria.20 Las artralgias ocurren en cerca de 53% de los pacientes y las mialgias en 22% de ellos.21 El SS primario a menudo es confundido con AR, ya que comparten características clínicas y serológicas similares; cuando el SS es secundario a menudo es encontrado en pacientes con AR.

Manifestaciones dermatológicas La piel seca, otra manifestación exocrina del SS, afecta a 55% de los pacientes. Más de 10% de los pacientes con el síndrome reportan erupción cutánea (comparada con 0% de los sujetos del grupo control) y 18% de los pacientes reportan dolor urente en la erupción.22 Un estudio que examinó la clasificación histológica y la presentación clínica de las vasculitis en pacientes con SS demostró que 9 de 70 pacientes con SS primario desarrollaron vasculitis de pequeños o medianos vasos. De esos nueve casos, ocho tuvieron compromiso cutáneo. Además de la típica erupción por hipersensibilidad, tres de los pacientes con SS tuvieron lesiones ulcerativas o decoloración violácea en los dedos.15 Es importante diferenciar esos hallazgos dermatológicos de los casos de LEG o esclerodermia con enfermedad concomitante a SS; en este caso, este último es secundario. El fenómeno de Raynaud, usualmente moderado, se puede observar en cerca de 30% de los pacientes con SS primario.1

Manifestaciones pulmonares Aunque es común, el compromiso pulmonar es clínicamente poco significativo en los pacientes con SS.23 La tos es a menudo el principal síntoma respiratorio y usualmente es consecuencia de la xerotráquea. Otra potencial complicación pulmonar incluye la alveolitis linfocítica, la neumonitis intersticial linfocítica con fibrosis y el seudolinfoma. Los hallazgos en la tomografía de alta resolución de tórax durante la fase espiratoria de la respiración sugieren que w 30% de los pacientes con SS tienen enfermedad pulmonar subclínica.24 Aunque las pruebas de función pulmonar pueden mostrar obstrucción de la pequeña vía aérea, los b agonistas o los corticosteroides brindan poco beneficio.

Síndrome de Sjögren

257

Manifestaciones gastrointestinales Los pacientes con SS pueden tener compromiso de cualquier parte del tracto gastrointestinal. La mala absorción debida a infiltración linfocítica del intestino rara vez ocurre en pacientes con SS, pero la dismotilidad esofágica ha sido reportada en 36 a 90% de los pacientes.25,26 Es común que las pruebas rutinarias de laboratorio revelen hepatitis y pancreatitis moderadas, aunque más tarde se requiere la diferenciación de hepatitis C y hepatitis por autoinmunidad órgano–específica. La infección por virus de la hepatitis C no se asocia con el típico SS primario; sin embargo, la sialoadenitis linfocítica ocurre con una prevalencia incrementada en pacientes con infección crónica por hepatitis C; esos pacientes pueden tener xerostomía pero no xeroftalmía y no presentan anticuerpos anti–Ro/SS–A.27 El compromiso hepático está presente en alrededor de 7% de los pacientes con SS primario, el cual se confirma con la presencia de anticuerpos antimitocondriales; en pocas ocasiones se observan niveles de enzimas hepáticas anormalmente elevados. La apariencia histopatológica es similar a la de los estadios tempranos (estadio I) de la cirrosis biliar primaria.12

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Manifestaciones renales Los pacientes con SS pueden tener compromiso tubulointersticial del riñón, lo cual afecta los túbulos (p. ej., acidosis tubular distal renal, alteración en la habilidad para la concentración, hipercalcinuria o defectos en el túbulo proximal).28,29 El examen patológico a menudo muestra nefritis tubulointersticial con el glomérulo respetado.7,28,29 La inflamación intersticial es predominantemente linfocítica con fibrosis intersticial y atrofia tubular. Los pacientes con SS muestran evidencia de lesión glomerular; la hematuria, la proteinuria y la insuficiencia renal pueden estar presentes; incluso en algunos pacientes se observa síndrome nefrótico. Un número limitado de pacientes pueden desarrollar vasculitis renal con hipertensión significativa e insuficiencia renal.

Manifestaciones neurológicas Una de las más comunes manifestaciones sistémicas del SS es la enfermedad neurológica, la cual puede involucrar los nervios craneales y periféricos; con menos frecuencia toma parte el sistema nervioso central. La neuropatía periférica, primariamente sensitiva, fue encontrada en 22% (10/46) de los casos de una de las series de pacientes con SS, siendo además la primera manifestación de la enfer-

258

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 19)

medad en cinco pacientes (11%). La neuropatía se asoció con alteraciones de las microvesículas endoneurales, pero no se observó vasculitis necrosante.30 La afección al sistema nervioso central en pacientes con SS es extremadamente rara, aunque su incidencia es aún controversial. En un estudio de 30 mujeres con SS primario, 14 (46%) tuvieron pérdida auditiva sensorineural, la cual fue significativa en cinco de ellas. La pérdida auditiva en esas pacientes se correlacionó con la presencia de anticuerpos anticardiolipina, lo cual sugiere una causa autoinmunitaria subyacente agregada.31

Manifestaciones hematooncológicas Al comparar a los pacientes con SS con base en la edad, el sexo y la raza contra los pacientes del grupo control, se reportó que los primeros tienen 44 veces mayor riesgo relativo de linfoma; asimismo, el linfoma clínicamente identificable ocurre en cerca de 5% de los pacientes con SS.32 La linfoproliferación maligna puede estar presente inicialmente o desarrollarse más tarde en la enfermedad. Un proceso esencial en la transición del estado autoinmunitario hacia el linfoma no Hodgkin es la monoclonalidad. La proliferación monoclonal de células B puede estar presente inicialmente como macroglobulinemia de Waldenström. Asimismo, se han reportado factores de riesgo de progresión a linfoma en pacientes con SS, como persistencia del crecimiento de las glándulas parótidas, esplenomegalia, linfadenopatía, púrpura palpable, úlceras en las piernas, bajos niveles de C4, crioglobulinemia mixta monoclonal y factores reumatoides monoclonales con reacción cruzada idiotípica.33 La mayoría de los linfomas en pacientes con SS son de linaje celular B y son de grado bajo o intermedio de malignidad. Esos linfomas se localizan usualmente en áreas extranodales de las glándulas salivales, el tracto gastrointestinal, las glándulas tiroideas, los pulmones, los riñones y las órbitas.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico se basa principalmente en la presencia de signos clínicos, predominantemente la presencia de disfunción exocrina glandular, aunque hay que tomar en cuenta que una minoría de los pacientes inician con alguna manifestación sistémica previa al síntoma de disfunción glandular, así como características serológicas y patológicas. El diagnóstico temprano puede contribuir al pronto reconocimiento y tratamiento de importantes complicaciones sistémicas del SS, como el linfoma maligno o la enfermedad pulmonar intersticial. Se han propuesto criterios diagnósticos para el síndrome (cuadro 19–1),34 en los que se incluyen

Síndrome de Sjögren

259

Cuadro 19–1. Criterios diagnósticos del síndrome de Sjögren 1. Los síntomas oculares están presentes si se responde en forma afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas: S ¿Ha tenido usted una diaria y persistente sensación de ojo seco durante más de tres meses? S ¿Ha tenido usted una sensación recurrente de grava o arena en los ojos? S ¿Tiene usted que utilizar lubricación ocular (lágrima artificial) más de tres veces al día? 2. Los síntomas orales están presentes si se responde en forma afirmativa al menos a una de las siguientes preguntas: S ¿Ha tenido sensación de boca seca diariamente por más de tres meses? S ¿Ha tenido recurrente o persistentemente inflamadas las glándulas salivales? S ¿Bebe usted frecuentemente líquidos para ayudar a tragar alimentos secos? 3. La evidencia objetiva del compromiso ocular es definida como positiva tras el resultado de al menos una de las siguientes pruebas: S Prueba de Schirmer, realizada sin anestesia (v 5 mm en 5 min) S Prueba de rosa de Bengala o alguna otra prueba de ojo seco (w 4 de acuerdo con el sistema de calificación de van Bijsterveld) 4. Histopatología: S Sialoadenitis focal linfocítica en glándulas salivales menores, evaluadas por un experto histopatólogo, con una calificación w 1, definida como el número de focos linfocíticos (que son adyacentes a los que aparecen normalmente en los acinos mucosos normales y que contienen más de 50 linfocitos) en 4 mm2 de tejido glandular 5. Evidencia objetiva de compromiso de las glándulas salivales, definida como al menos un resultado positivo de alguna de las siguientes pruebas diagnósticas: S Medición del flujo salival no estimulado (v 1.5 mL en 15 min) S Sialografía parotídea que muestra la presencia de sialectasias difusas (con patrón puntiforme, cavitado o destructivo), sin evidencia de obstrucción en los ductos principales S Gammagrafía salivar que muestra retraso en el llenado, concentración reducida y retraso en la excreción del radiofármaco

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

6. Presencia de autoanticuerpos contra antígenos Ro/SSA o La/SSB, o ambos, en el suero

las definiciones de síndromes primario y secundario (cuadro 19–2), así como los criterios de exclusión (cuadro 19–2).34 Recientemente se propuso una modificación de los criterios diagnósticos con la finalidad de hacerlos más sencillos y aplicables al diagnóstico (cuadro 19–3),35 conservando una sensibilidad y una especificidad de 95%. Los métodos de diagnóstico sobre el compromiso ocular y oral son esenciales en el SS. La prueba de Schirmer sirve para medir cuantitativamente la formación de lágrimas a través de un papel filtro colocado en el saco conjuntival inferior; si el papel se humedece menos de 5 mm después de cinco minutos, el resultado es positivo. La tinción con rosa de Bengala se realiza al irrigar 25 mm en el fórnix inferior de cada ojo, pidiéndole al paciente que parpadee dos veces; si al examinar con lámpara de hendidura se detecta destrucción conjuntival causada por desecación, se establece la calificación para la prueba (realizando una suma de las califi-

260

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 19)

Cuadro 19–2. Clasificación de síndrome de Sjögren primario y secundario En los pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada el síndrome de Sjögren primario puede ser definido por la presencia de cualquiera de cuatro de los seis criterios diagnósticos, teniendo que incluir por fuerza el criterio histopatológico (IV) o el serológico (VI); también se puede establecer el diagnóstico si se cumple con tres de los cuatro criterios objetivos (III, IV, V y VI) En los pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (como otra enfermedad bien definida del tejido conectivo) la presencia de los criterios I o II, más la presencia de cualquiera de los criterios III, IV y V, se debe considerar indicativa de síndrome de Sjögren secundario Criterios de exclusión: S Historia de radioterapia previa en cabeza y cuello S Infección por hepatitis C S SIDA S Linfoma o sarcoidosis preexistente S Enfermedad injerto contra huésped S Uso de fármacos anticolinérgicos

caciones asignadas al daño encontrado en cada una de las tres regiones del ojo), con lo cual se define la presencia de queratoconjuntivitis seca. La sialometría es una prueba simple y no invasiva que se realiza mediante la medición del flujo salival a través de un tubo calibrado durante 15 min; es normal el resultado mayor de 1.5 mL. Otra prueba utilizada es la sialografía, que en los pacientes con SS muestra una gran distorsión del patrón normal de los ductos parotídeos, con una marcada retención del medio de contraste. Los hallazgos serológicos y de laboratorio asociados con el SS incluyen la hipergammaglobulinemia difusa, encontrada en aproximadamente 80% de los pacientes con la enfermedad. Hay numerosos autoanticuerpos encontrados en los pacientes con SS; entre los más frecuentes se cuentan los anticuerpos antinucleares (ANA), el factor reumatoide (FR), el anti–Ro/SSA y el anti–La/SSB, aunque ninguno de ellos es específico y también se encuentran en otras enfermedades, como el LEG.36

Cuadro 19–3. Consenso para la modificación de los criterios de la Comunidad Europea para el síndrome de Sjögren por parte del Grupo Europeo–Americano S S S S S S

Síntomas de ojo seco Signos de ojo seco (resultados anormales en las pruebas de Schirmer o con rosa de Bengala) Síntomas de boca seca Pruebas de función glandular (anormalidad en el flujo salivar, gammagrafía o sialografía) Biopsia de la glándula salival menor (con una calificación de foco inflamatorio > 1) Autoanticuerpos (SS–A o SS–B)

El síndrome de Sjögren definido requiere la presencia de cuatro criterios, uno de los cuales debe ser una biopsia positiva o la presencia de autoanticuerpos.

Síndrome de Sjögren

261

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El diagnóstico diferencial del SS incluye condiciones y medicamentos que pueden generar queratoconjuntivitis seca, xerostomía y crecimiento de las glándulas parótidas. La xerostomía puede ser causada por amiloidosis, diabetes mellitus, sarcoidosis, infecciones virales, traumatismos y radiación, o bien ser psicógena. Por otro lado, hay ciertos fármacos que pueden producir xerostomía, incluyendo los antihipertensivos, los diuréticos, los parasimpaticomiméticos y los agentes psicoterapéuticos.39 Los ojos secos pueden ser causados por amiloidosis, inflamación (como la blefaritis crónica, la conjuntivitis, el penfigoide o el síndrome de Stevens–Johnson), condiciones neurológicas que dañen la función del párpado o la glándula lagrimal, sarcoidosis, toxicidad (quemaduras o consumo de fármacos) y muchas otras condiciones (anestesia corneal, anormalidad del parpadeo, hipovitaminosis A o traumatismos).39 El crecimiento bilateral de las glándulas parótidas puede ser resultado de enfermedades endocrinas (como la acromegalia o la hipofunción gonadal), enfermedades metabólicas (como la pancreatitis crónica, la diabetes mellitus, la cirrosis hepática o las hiperlipoproteinemias) o infecciones virales (como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, la hepatitis C o el virus de la parotiditis).39 Cuando la queratoconjuntivitis seca o la xerostomía ocurren en forma aislada es necesario excluir las causas potenciales, como las enfermedades por deficiencias, el uso de fármacos o algunas condiciones médicas, como infecciones, endocrinopatías y enfermedades degenerativas.39

TRATAMIENTO El tratamiento del SS es principalmente sintomático y tiene el fin de reconocer y tratar las complicaciones de la enfermedad temprana. El tratamiento tiene la intención de limitar el daño resultante de la xerostomía crónica y de la queratoconjuntivitis. La mayoría de los productos para lubricación pueden ser efectivos en pacientes con síntomas de leves a moderados.16 El receptor muscarínico M3, localizado sobre las células acinares de las glándulas lagrimales y salivales, está involucrado en la salivación y el lagrimeo. Debido a que la mayoría de los pacientes tienen alguna función residual de las células acinares, el tratamiento con agonistas muscarínicos, como el hidrocloruro de pilocarpina o de cevimelina, tiene efecto terapéutico sobre la xerostomía y la queratoconjuntivitis seca.37,38 En el cuadro 19–439 se resumen las principales características de ambos agonistas.

262

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 19)

Cuadro 19–4. Comparación de los agonistas muscarínicos orales para el tratamiento del síndrome de Sjögren Atributo Presentación Presentación Vida media Inicio de pico de acción Efectos adversos muscarínicos principales (%)

Hidrocloruro de pilocarpina

Hidrocloruro de cevimelina

Tableta 5 mg Aproximadamente 1 h 1h Sudoración excesiva (40), náusea (10), rinitis (9), diarrea (9)

Cápsula 30 mg Aproximadamente 5 h 1.5 a 2 h Sudoración excesiva (19), náusea (14), rinitis (11), diarrea (10)

Otro aspecto de suma importancia en el tratamiento, además de disminuir las manifestaciones glandulares, es la prevención y el tratamiento de las complicaciones, en su caso. En el cuadro 19–540 se resume el tratamiento de las manifestaciones glandulares del SS y de algunas de sus complicaciones más frecuentes. El tratamiento de las manifestaciones extraglandulares del SS es muy variable y depende del órgano afectado y de la gravedad de la manifestación; sin embargo, en términos generales, se debe establecer un diagnóstico temprano y un tratamiento oportuno para evitar las secuelas en la mayor medida posible. Cuadro 19–5. Tratamiento de las manifestaciones glandulares del síndrome de Sjögren primario Manifestación Compromiso ocular

Complicaciones orales Xerostomía

Caries Candidiasis

Compromiso de la vía respiratoria alta

Tratamiento Lágrima artificial como sustituto Gotas de suero autólogo (experimental) Estimuladores de la secreción lagrimal (pilocarpina y cevimelina) Inmunosupresores o inmunomoduladores (gotas de ciclosporina) Procedimientos quirúrgicos (bombas de infusión y punciones) Sustitución salival Estimulación de la secreción salival Inmunosupresores o inmunomoduladores Cuidado dental rutinario, nutrición, flúor Tópico: nistatina tres veces al día por una semana Sistémico: ketoconazol de 200 a 400 mg/día o fluconazol de 50 a 100 mg/día, o itraconazol de 100 mg/día, por dos semanas Humidificación, prevención de infecciones

Compromiso gastrointestinal Gastritis atrófica Enfermedad celiaca

Inhibidor de la bomba de protones, suplementos de vitamina B12 Dieta libre de gluten

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Síndrome de Sjögren

263

En casos de fatiga se puede recurrir a los antidepresivos tricíclicos (con precaución), el ejercicio y la terapia miofacial.39 Para las manifestaciones musculosqueléticas se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroideos, hidroxicloroquina y metotrexato.39,41 El fenómeno de Raynaud se debe tratar evitando la exposición al frío y al estrés, así como el uso de bloqueadores de los canales de calcio.42,43 En caso de presencia de vasculitis durante el tratamiento se puede recurrir a la prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día), la ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), la plasmaféresis o el rituximab (375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).44–46 En caso de que la manifestación sea linfoma se recomienda el uso de análogos nucleósidos y rituximab (igual a las terapias estándar para linfoma).40,45 En caso de compromiso parenquimatoso de órganos sólidos, como el riñón, cuando hay presencia de nefritis intersticial, disfunción tubular o acidosis tubular renal, se debe utilizar potasio oral o carbonato de sodio (de 3 a 12 g por día).44 Sin embargo, si la lesión es una glomerulonefritis mediada por complejos inmunitarios, se recomienda el uso de prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) o de ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes).47 Para el hígado con cirrosis biliar primaria se indica ácido urodesoxicólico,44 pero ante hepatitis autoinmunitaria se recomiendan prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día).48 Ante la presencia de lesión pulmonar con compromiso bronquial o bronquiolar (común y de curso indolente) se han observado pequeños efectos con el uso de esteroides y b agonistas inhalados, mientras que si se trata de enfermedad pulmonar intersticial (rara) el manejo debe ser con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día).39 Finalmente, ante la presencia de riesgo neurológico, si ocurre en el sistema nervioso central, el manejo debe incluir pulsos de esteroides (1 g de metilprednisolona por tres días consecutivos) para posteriormente continuar con prednisolona (de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y ciclofosfamida (de 0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes) o azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día).49 Sin embargo, si el daño es manifestado como neuropatía periférica, se recomienda el uso de prednisolona (0.5 a 1 mg/kg de peso corporal por día) y ciclofosfamida (0.5 a 1 g/m2 de superficie corporal por mes), azatioprina (2 mg/kg de peso corporal por día), plasmaféresis, gammaglobulina intravenosa o rituximab (375 mg/m2 semanalmente durante cuatro semanas).50

TERAPIA FUTURAS Y CONCLUSIONES En la era de los agentes biológicos las moléculas blanco sugieren ser un área prometedora para el tratamiento del SS. Los estudios recientes en modelos animales

264

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 19)

de SS muestran que la administración de un anticuerpo monoclonal anti–CD4 previene y revierte la patología autoinmunitaria observada en las glándulas lagrimales y salivales, respectivamente.40,51 El agente que desmetiliniza el DNA 5– aza–2’–desoxicitidina ha mostrado ser también efectivo, debido a su capacidad para producir la expresión del gen de la acuaporina 5 (AQP5), generando el subsecuente aumento de la secreción de los fluidos ductales celulares. Actualmente se encuentran en estudio los efectos de la inducción de la tolerancia oral con alimentos que contengan péptidos Ro/SSA en modelos murinos, así como el uso de sistemas de transferencia de genes de péptidos vasoactivos intestinales también en modelos murinos, los cuales ya han generado datos preliminares interesantes.40 Como se ha visto, el síndrome de Sjögren es una enfermedad sistémica compleja que no se debe confundir con el síntoma de disfunción exocrina (sequedad), dado que existe una gran variedad afecciones para el diagnóstico diferencial. De igual forma, por su característica de sistematicidad, es de gran importancia para el clínico conocer, vigilar, diagnosticar y tratar en forma temprana y oportuna las manifestaciones glandulares y no glandulares para evitar en la medida de lo posible la presencia de secuelas o de daño irreversible. Asimismo, hay que recordar que, a pesar de los grandes esfuerzos en la investigación y la terapéutica hechos hasta la fecha, la etiología de la enfermedad continúa sin ser bien determinada, por lo que su tratamiento sigue siendo empírico y basado en síntomas, lo cual deja abierta un área de estudio y observación para el futuro.

REFERENCIAS 1. Anaya JM, Talal N: Current therapy in adult medicine. 4ª ed. Baltimore, Mosby, 1997: 1291–1298. 2. Corominas H, Fíguls R et al.: Síndrome de Sjögren. Reumatol Clin 2008;4(Supl 1):S22–S27. 3. Fox RI, Stern M, Michelson P: Update in Sjögren’s syndrome. Curr Opin Rheumatol 2000;12:391–398. 4. Dafni UG, Tzioufas AG et al.: Prevalence of Sjögren’s syndrome in a closed rural community. Ann Rheum Dis 1997;56:521–525. 5. Thomas E, Hay EM et al.: Sjögren’s syndrome: a community–based study of prevalence and impact. Br J Rheumatol 1998;37:1069–1076. 6. Alamanos Y, Tsifetaki N et al.: Epidemiology of primary Sjögren’s syndrome in north– west Greece, 1982–2003. Rheumatology (Oxford) 2006;45:187–191. 7. Strand V, Talal N: Advances in the diagnosis and concept of Sjögren’s syndrome (autoimmune exocrinopathy). Bull Rheum Dis 1979–1980;30:1046–1052. 8. Robinson CP, Yamachika S et al.: A novel NOD–derived murine model of primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1998;41:150–156. 9. Fox RI, Kang HI: Pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Rheum Dis Clin N Am 1992;18: 517–538. 10. Boumba D, Skopouli FN et al.: Cytokine mRNA expression in the labial salivary gland tissues from patients with primary Sjögren’s syndrome. Br J Rheumatol 1995;34:326–333. 11. Tegnér P, Halse AK et al.: Detection of anti–Ro/SSA and anti–La/SSB autoantibody–pro-

Síndrome de Sjögren

12. 13.

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

22. 23. 24. 25. E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33.

265

ducing cells in salivary glands from patients with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1998;41:2238–2248. Moutsopoulos HM: Sjögren’s syndrome: autoimmune epithelitis. Clin Immunol Immunopathol 1994;72:162–165. Abu–Helu RF, Dimitriou ID et al.: Induction of salivary gland epithelial cell injury in Sjögren’s syndrome: in vitro assessment of T cell–derived cytokines and Fas protein expression. J Autoimmun 2001;17:141–153. Pérez EB, Kraus A et al.: Autoimmune thyroid disease in primary Sjögren’s syndrome. Am J Med Care 2001;7(Suppl):S444–S450. Tsokos M, Lazarou SA et al.: Vasculitis in primary Sjögren’s syndrome: histologic classification and clinical presentation. Am J Clin Pathol 1987;88:26–31. Kassan SS: Managing dry eyes and dry mouth in Sjögren’s syndrome. Am J Manag Care 2001;7(Suppl):S444–S450. Manthorpe R, Asmussen K et al.: Primary Sjögren’s syndrome: diagnostic criteria, clinical features, and disease activity. J Rheumatol 1997;24(Suppl):8–11. Bonafede RP, Downey DC et al.: An association of fibromyalgia with primary Sjögren’s syndrome: a prospective study of 72 patients. J Rheumatol 1995;22:133–136. Ostuni P, Botsios C: Prevalence and clinical features of fibromyalgia in systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, and Sjögren’s syndrome. Minerva Med 2002;93:203–209. Castro PA, Alarcón SD: Articular manifestations of primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1983;10:485–488. Anaya JM, Talal N: Sjögren’s syndrome and connective tissue diseases associated with other immunologic disorders. En: Koopman W (ed.): Arthritis and allied conditions. 13ª ed. Filadelfia, Williams and Wilkins, 1997:1561–1580. Al–Hashimi I, Khuder S et al.: Frequency and predictive value of the clinical manifestations in Sjögren’s syndrome. J Oral Pathol Med 2001;30:1–6. Papiris SA, Maniati M et al.: Lung involvement in primary Sjögren’s syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann Rheum Dis 1999;58:61–64. Franquet T, Díaz C et al.: Air trapping in primary Sjögren’s syndrome: correlation of expiratory CT with pulmonary function test. J Comput Assist Tomogr 1999;23:169–173. Tsianos EB, Chiras CD et al.: Esophageal dysfunction in patients with primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 1985;44:610–613. Ramírez MM, Peña AFF et al.: Abnormal esophageal motility in primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1976;3:63–69. Haddad J, Deny P et al.: Lymphocytic sialoadenitis of Sjögren’s syndrome associated with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet 1992;339:321–323. Tu WH, Shearn MA et al.: Interstitial nephritis in Sjögren’s syndrome. Ann Intern Med 1968;69:1163–1170. Cohen EP et al.: Absence of H(+)–ATPase in cortical collecting tubules of a patient with Sjögren’s syndrome and distal renal tubular acidosis. J Am Soc Nephrol 1992;3:264–271. Gemignani F, Marbini A et al.: Peripheral neuropathy associated with primary Sjögren’s syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:983–986. Tumiati B, Casoli P et al.: Hearing loss in the Sjögren’s syndrome. Ann Intern Med 1997; 126:450–453. Kassan SS, Thomas TL et al.: Increased risk of lymphoma in sicca syndrome. Ann Intern Med 1978;89:888–892. Voulgarelis M, Moutsopoulos HM: Malignant lymphoma in primary Sjögren’s syndrome. Isr Med Assoc J 2001;3:761–766.

266

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 19)

34. Vitali C: Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American–European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61: 554–558. 35. Carsons S: A review and update of Sjögren’s syndrome: manifestations, diagnosis and treatment. Am J Manag Care 2001;7:S433. 36. Tzioufas AG, Boumba DS et al.: Mixed monoclonal cryoglobulinemia and monoclonal rheumatoid factor cross–reactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum 1996;39:767–772. 37. Bacman S, Pérez Leiros C et al.: Autoantibodies against lacrimal gland M3 muscarinic acetylcholine receptors in patients with primary Sjögren’s syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998;39:151–156. 38. Iwabuchi Y, Masuhara T et al.: Sialogogic activities of SIN–2011 compared with those of pilocarpine and McN–A–343 in rat salivary glands: identification of a potential therapeutic agent for treatment of Sjögren’s syndrome. Gen Pharmacol 1994;25:123–129. 39. Kassan S, Haralampos M et al.: Clinical manifestations and early diagnosis of Sjögren’s syndrome. Arch Intern Med 2004;164:1275–1284. 40. Mavragani CP, Moutsopoulos NM et al.: The management of Sjögren’s syndrome. Nat Clin Prac Rheum 2006;2:252–261. 41. Manoussakis MN, Moutsopoulos HM: Antimalarials in Sjögren’s syndrome: a pilot study. J Rheumatol 1996;5(Suppl 1):S28–S30. 42. Skopouli FN: Raynaud’s phenomenon in primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1990; 17:618–620. 43. García CM: Raynaud’s phenomenon in primary Sjögren’s syndrome. Prevalence and clinical characteristics in a series of 320 patients. J Rheumatol 2002;29:726–730. 44. Moutsopoulos NM: Therapy of Sjögren’s syndrome. Springer Semin Immunopathol 2001; 23:131–145. 45. Voulgarelis M: Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/doxorubicin/ vincristine/prednisone (CHOP) for Sjögren’s syndrome–associated B–Cell aggressive non–Hodgkin’s lymphomas. Rheumatology (Oxford) 2004;43:1050–1053. 46. Gottenberg JE: Tolerance and short–term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005;64:913–920. 47. Goules A: Clinically significant and biopsy–documented renal involvement in primary Sjögren’s syndrome. Medicine (Baltimore) 2000;79:241–249. 48. Matsumoto: Autoimmune hepatitis in primary Sjögren’s syndrome: pathological study of livers and labial salivary glands in 17 patients with primary Sjögren’s syndrome. Pathol Int 2005;55:70–76. 49. Soliotis FC: Central nervous system involvement in Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2004;63:616–620. 50. Font J: Pure sensory neuropathy in primary Sjögren’s syndrome. Long–term prospective follow–up and review of the literature. J Rheumatol 2003;30:1552–1557. 51. Hayashi Y: Effective treatment of a mouse model of Sjögren’s syndrome with eyedrop administration of anti–CD4 monoclonal antibody. Arthritis Rheum 2004;50:2903–2910.

20 Espondiloartropatías Ángela Medina Flores, Carlos Lenin Pliego Reyes

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

INTRODUCCIÓN El concepto de espondiloartropatías fue introducido por Moll y col. como una familia de desórdenes interrelacionados que comparten características clínicas y genéticas distintas de la artritis reumatoide. Las espondiloartropatías constituyen un grupo de artropatías inflamatorias heterogéneas con negatividad para el factor reumatoide (FR) y anticuerpos antinucleares (AAN) que comparten caracteres clínicos, patológicos y radiológicos, cuyo denominador común es la afección de las articulaciones axiales (columna vertebral y sacroiliacas), junto con entesitis, diversas manifestaciones extraarticulares y asociación con el antígeno HLA–B27. El grupo de espondiloartropatías incluye: S S S S

Espondilitis anquilosante (EA). Síndrome de Reiter/artritis reactiva (aRe). Artritis psoriásica (APso). Artropatías enteropáticas: colitis ulcerativa crónica idiopática y enfermedad de Crohn). S Espondiloartropatías indiferenciadas. S Espondiloartropatías de inicio tardío. S Espondilitis anquilosante de aparición juvenil.

267

268

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 20)

EPIDEMIOLOGÍA Las espondiloartropatías tienen en conjunto una prevalencia de 1.9%. La espondilitis anquilosante es el prototipo de las espondiloartropatías, por lo que es una enfermedad compleja, cuya prevalencia mundial es de hasta 0.9%.2 La prevalencia y la positividad del HLA–B27 varían de acuerdo con la distribución geográfica y la raza o etnia. Las espondiloartropatías ocurren en 0.2 a 1% de la población, con una relación hombre:mujer de 3 a 9:1.3,4 La afectación de la columna y la pelvis es mayor en los hombres, con compromiso de la pared torácica, las caderas, los hombros y los pies. En contraste, las mujeres tienen menor afección en la columna, pero mayor sintomatología en las rodillas, los carpos, los tobillos y la cadera. La enfermedad es más grave en los hombres. En general, la edad de inicio va de la adolescencia a los 35 años de edad o más en casos excepcionales. Un estudio alemán de 3 000 pacientes mostró afección en 4% de los menores de 15 años, en 90% de los pacientes entre 15 y 40 años y el restante 6% en mayores de 40 años, con una edad promedio de 28.3 años.3 De acuerdo con la edad de inicio se observa una mayor prevalencia de afección coxofemoral en los pacientes con inicio temprano y una mayor prevalencia de reemplazo de cadera en el inicio juvenil, de 18 vs. 8% en la edad adulta. La incidencia global por edad y sexo es de 7.3 por cada 100 000 habitantes por año. En EUA esta cifra va de 7 a 9 por cada 100 000 habitantes.4 La prevalencia del grupo total de espondiloartropatías es de 0.6 a 1.9%, con una prevalencia de EA entre 0.1 y 1.1%.4

ETIOPATOGENIA Involucra las siguientes anomalías: 1. 2. 3. 4.

Mimetismo molecular entre bacterias artritogénicas y HLA–B27. Positividad de HLA–B27 y persistencia de infecciones enterobacterianas. HLA–B27 y factores modificantes. Péptido artritogénico.

Mimetismo molecular La hipótesis molecular imitativa postula que existe un mimetismo molecular entre las proteínas del HLA–B27 y la estructura de la bacteria causante de la enfermedad, lo que hace probable una reactividad inmunitaria cruzada del huésped hacia ambas proteínas1,2 (figura 20–1).

Espondiloartropatías

269

16 40

77 72

86

50

140 170

1 130

106

Figura 20–1. Teoría del receptor

Péptido artritogénico

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Una infección bacteriana produce un péptido que es presentado en el contexto del HLA–B27 a los linfocitos T citotóxicos y provoca una respuesta primaria de éstos, que reaccionan de forma cruzada con un péptido estructuralmente similar derivado del tejido articular normal de la columna vertebral y las articulaciones en el contexto del HLA–B271,2 (figura 20–2). Criterios para el estudio de las espondiloartropatías S Raquialgia. S Sinovitis (asimétrica, principalmente de miembros inferiores). S Cualquiera de los siguientes: S Antecedentes familiares positivos. S Psoriasis. S Enfermedad inflamatoria intestinal. S Dolor alternante de nalgas. S Entesopatías. S Sensibilidad de 77% y especificidad de 89%. S Se puede añadir sacroileítis. S Sensibilidad de 86% y especificidad de 87%.

270

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 20)

Célula dendrítica Endocitosis de restos celulares

Linfocito T CD8+ Activación del LT por el péptido bacteriano

HLA–B27+ péptido bacteriano

Timo

Célula dendrítica

Lisis celular

LT mediador del daño

HLA–B27 + péptido similar

Inflamación

Célula infectada

Bacteria artitrogénica

Tejido articular Figura 20–2.

Características clínicas de las espondiloartropatías A continuación se mencionan las características clínicas de las espondiloartropatías (cuadro 20–1): S Artritis con afectación articular asimétrica, monoarticular u oligoarticular en los miembros inferiores. S Entesitis. S Sacroileítis y afección axial inflamatoria. S Manifestaciones sistémicas características (uveítis, conjuntivitis y lesiones mucosas o cutáneas). S Factor reumatoide negativo. S Agregación familiar significativa. S Asociación con HLA–B27.

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE El término espondilitis anquilosante procede de los términos griegos ankylos (curvado) y spondylus (disco intervertebral).5 Es una enfermedad inflamatoria crónica, asociada al antígeno HLA–B27, de etiología desconocida, que afecta principalmente las articulaciones sacroiliacas y el esqueleto axial, aunque también puede ser característica la afectación de las

Espondiloartropatías

271

Cuadro 20–1. Hallazgos clínicos y epidemiológicos de las espondiloartropatías Espondilitis anquilosante Prevalencia Hombre:mujer Artritis axial Radiografías Sacroileítis Sindesmofitos Artritis periférica Distribución típica Articulaciones afectadas Uveítis Dactilitis Hallazgos cutáneos HLA–B27 positivo

Artritis psoriásica

Artritis reactiva

Artritis enteropática

0.1% 3:1 100%

0.1% 1:1 20%

> 0.05% 9:1 20%

> 0.05 1:1 15%

Bilateral Marginales simétricos 25% Monoarticular/ oligoarticular Cadera, rodillas, tobillos 30% No común No específicos

Unilateral Asimétricos

Unilateral Asimétricos

60 a 95% Oligoarticular/ poliarticular Rodillas, tobillos, IFD 15% 25% Psoriasis Onicólisis Puntilleo 40%

90% Monoarticular/ poliarticular Rodillas, tobillos

Bilateral Simétricos marginales 20% Monoarticular/ oligoarticular Rodillas, tobillos

15 a 20% 30 a 50% Úlceras orales Queratodermia Blenorrágica 50 a 80%

< 5% No es común Eritema nodoso Pioderma gangrenoso 30%

90%

IFD: articulaciones interfalángicas distales.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

articulaciones periféricas. Puede estar acompañada de manifestaciones extraarticulares, como uveítis anterior aguda, insuficiencia aórtica, anomalías de la conducción cardiaca, fibrosis pulmonar y afectación neurológica.5,6 Hallazgos esenciales en el diagnóstico: S Dolor de columna de tipo inflamatorio en adultos jóvenes. S Sacroileítis demostrada por radiografía. S Reducción de la movilidad de la columna, particularmente durante la flexión lumbar. S Se asocia a la presencia de uveítis anterior. S Incremento del riesgo relativo asociado con el HLA–B27. S Historia familiar positiva.

EPIDEMIOLOGÍA Las EA se presentan entre 2 y 6% de los individuos HLA–B27 positivos. El riesgo en casos familiares se incrementa 20%, mientras que casi no hay riesgo en familiares HLA–B27 negativos.

272

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 20)

Alrededor de 90% de los pacientes de raza blanca con EA poseen HLA–B27; por lo tanto, las EA y el HLA–B27 se encuentran en los pacientes africanos y japoneses con una prevalencia menor de 1%. S La cifra para antígeno B27 positivo en la población general oscila entre 1 y 15%, de 6 a 15% en los europeos blancos, de 1 a 4% en los negros estadounidenses y de 0 a 1% en los negros africanos. S En los pacientes que tienen ausencia del antígeno B27 se han encontrado alelos adicionales de HLA —B16, B49, B22, B7, B40 y B42— que ofrecen susceptibilidad , lo cual ha sugerido la existencia de un antígeno público.7,8 S En la población de mestizos mexicanos se han encontrado antígenos relacionados —el B16 y el B39—, asociados a susceptibilidad, en individuos con alelos B27 negativo; además, presentan complotipos SC31 y SC30.7–9

SIGNOS Y SÍNTOMAS Esqueleto axial Los síntomas se presentan de forma insidiosa, con dolor inflamatorio en la espalda baja; el dolor se localiza en la región lumbar, aunque algunos pacientes llegan a describirlo como dolor alternante de nalgas. El dolor mejora con el ejercicio, se agrava con el reposo y se acompaña de rigidez mayor de 30 min. Durante la exploración física el paciente llega a referir dolor exquisito a nivel de las sacroiliacas. El compromiso de la columna vertebral es la principal fuente de morbilidad, ya que involucra la columna cervical, dorsal y lumbar.9 La afección de las articulaciones costocondral y costovertebral causa limitación en la expansión del tórax, provocando neumopatía restrictiva; se ha encontrado en las pruebas de función respiratoria disminución de la capacidad total y vital forzada, así como disminución de la capacidad normal de difusión. Sin embargo, muchos pacientes permanecen, asintomáticos. La enfermedad pulmonar es poco común.9

Manifestaciones articulares periféricas La artritis periférica es típicamente monoarticular u oligoarticular asimétrica; se desarrolla en cerca de un tercio de los pacientes con EA y las articulaciones más afectadas son las de las extremidades inferiores. La cadera se afecta en 50% de los pacientes, constituyendo la principal fuente de morbilidad.

Espondiloartropatías

273

Entesitis Los sitios de inserción involucrados en torno a la pelvis son la tuberosidad isquiática, las crestas iliacas y el trocánter mayor. Se observan tendinitis y entesitis de la fascia plantar unilateral o bilateral a nivel del calcáneo, como causa de dolor en el talón.

Manifestaciones oculares La manifestación extraarticular más común es la uveítis anterior, que se observa en un tercio de los pacientes; los síntomas que anuncian el desarrollo de un primer episodio incluyen ojo rojo, fotofobia, visión borrosa y lagrimeo. La inyección conjuntival se encuentra alrededor de la región del iris. La presencia de uveítis anterior se encuentra fuertemente asociada con el HLA–B27 y puede preceder el inicio de la espondilitis anquilosante por varios años, ayudando en el diagnóstico de pacientes con dolor de espalda baja. Osteoporosis La inmovilidad espinal y la inflamación persistente contribuyen al incremento de la prevalencia de espondilitis anquilosante; sin embargo, la formación de sindesmofitos provoca un problema al evaluar la densidad mineral ósea.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Otros órganos En la mayoría de los pacientes con EA se ha logrado documentar por biopsia la presencia de inflamación a nivel intestinal. Estos cambios son asintomáticos, pero pueden tener importancia patogénica entre la enfermedad inflamatoria intestinal y las espondiloartropatías. El compromiso cardiaco en forma de aortitis ascendente, regurgitación aórtica y anormalidades de la conducción, y enfermedad miocárdica ocurre en 10% de los pacientes con EA. La prevalencia de regurgitación aórtica es el problema cardiaco más común, el cual se incrementa con la duración de la enfermedad después de 30 años de evolución de la misma.9,10

ARTRITIS REACTIVA Es una condición inflamatoria sistémica cuyo agente desencadenante suele ser iniciado por una infección bacteriana en el tracto gastrointestinal o genitourina-

274

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 20)

rio. Antes se le conocía como síndrome de Reiter, el cual incluye una tríada caracterizada por artritis reactiva, o aRe, conjuntivitis y uretritis. La artritis reactiva típicamente se desarrolla de una a cuatro semanas después de la infección gastrointestinal causada por Shigella, Salmonella, Campylobacter o Yersinia, o después de una infección urinaria ocasionada por Chlamydia trachomatis.12 Los estudios recientes indican que el Clostridium difficile puede desencadenar la aRe. Sin embargo, en algunos pacientes no existe el antecedente de proceso infeccioso, lo cual sugiere que puede existir una infección subclínica que desempeñe un rol importante en el desarrollo de aRe.

Epidemiología Se ha estimado que la incidencia anual es de 30 a 40 por cada 100 000 habitantes. Entre los factores genéticos que tienen un papel importante en la susceptibilidad para aRe está el antígeno HLA–B27, que tiene una prevalencia de 50 a 80% en cohortes de pacientes con enfermedad persistente.12 La artritis suele ser de bajo grado, acompañada de pérdida de peso, fiebre y otros síntomas constitucionales. La presencia de entesitis suele ser la manifestación más marcada. La aRe suele manifestarse como un ataque único que se presenta en el transcurso de los meses; sin embargo, pueden existir recurrencias años después del ataque inicial. Una forma de artritis destructiva crónica, que inhabilita a los pacientes, se desarrolla en una minoría de ellos. Por desgracia, no existen factores de predicción responsables del desarrollo de la enfermedad a largo plazo.13

Signos y síntomas 1. Manifestaciones articulares: artritis periférica, usualmente asimétrica y oligoarticular. La articulación afectada casi siempre se encuentra inflamada, caliente, con dolor a la palpación y con limitación en los rangos de movimiento. Las articulaciones de las extremidades inferiores son las más afectadas (rodillas, tobillos y pies), aunque en ocasiones lo son las articulaciones de las extremidades inferiores; algunas veces se llega a involucrar la artritis a nivel temporomandibular y esternoclavicular.13 2. Entesitis: la inflamación de los sitios de inserción a nivel de las fascias, tendones y ligamentos es frecuente en la artritis reactiva. La manifestación más común es el dolor a nivel del talón, inflamación del tendón de Aquiles y a nivel del calcáneo, y dolor de espalda baja por la presencia de entesitis a nivel de la pelvis.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Espondiloartropatías

275

3. Dactilitis: combinación de sinovitis y entesitis en un dedo del pie o una falange de la mano, con inflamación de forma difusa que produce dactilitis o “dedos en salchicha”; es un hallazgo de las espondiloartropatías, particularmente asociado a la aRe y la artritis psoriásica. Se encuentra con mayor frecuencia en los dedos de los pies que en los de las manos.13,14 4. Lesiones mucocutáneas: la balanitis circinada es una inflamación glandular a nivel del pene en la región balanoprepucial que se ha asociado con aRe. En los pacientes circuncidados suelen aparecer lesiones múltiples, superficiales, serpentiginosas y con bordes elevados. En hombres no circuncidados las lesiones aparecen como placas hiperqueratósicas parecidas a las de la psoriasis. La ureteritis puede ser consecuencia de una infección por Chlamydia trachomatis, que suele manifestarse por inflamación de la mucosa; la prostatitis suele ser común. Otras lesiones cutáneas asociadas con artritis reactiva son la queratodermia blenorrágica y el rash cutáneo en las palmas de las manos y las plantas de los pies en forma de pápulas. A nivel de las mucosas aparecen úlceras aftosas y las uñas sufren adelgazamiento y onicodistrofia, cuya apariencia es similar a la que produce la onicomicosis.13.14 5. Inflamación ocular: la conjuntivitis es común, en especial en la etapa temprana de la enfermedad, aunque usualmente se autolimita. La uveítis ocurre en una cuarta parte de los pacientes, afectando principalmente el iris y la región ciliar (uveítis anterior). La uveítis causa fotofobia, dolor ocular y disminución de la agudeza visual, la cual no es reconocida y tratada apropiadamente. La inyección escleral no siempre está presente. Los ataques de uveítis son usualmente monoculares; virtualmente, todos los pacientes presentan HLA–B27 positivo.12 6. Alteraciones cardiovasculares: la inflamación del septum interventricular puede afectar el nodo atrioventricular, resultando en bloqueo cardiaco de grado variable. La aortitis es una manifestación poco común. La inflamación de la válvula aórtica y el anillo aórtico puede ocasionar regurgitación valvular aórtica.

ARTRITIS PSORIÁSICA La artritis psoriásica es un proceso inflamatorio que ocurre en asociación con psoriasis; se caracteriza por la presencia de entesitis, artritis del esqueleto axial y oligoartritis asimétrica periférica, con predilección por las articulaciones interfalángicas distales (IFD).13 La etiología de la artritis psoriásica se desconoce, pero se ha confirmado su asociación con los antígenos HLA–B27, –B7, –B13, –B17 y –Cw6. Se ha asocia-

276

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 20)

do con muchos otros desórdenes inmunitarios y se sospecha la presencia de procesos infecciosos que tienen efecto gatillo.15 La artritis se desarrolla en aproximadamente 10% de los pacientes con psoriasis, reportándose una prevalencia de 0.04 a 0.1%. En la población general de EUA se han reportado 6 o 7 casos por cada 100 000 habitantes por año. La edad media de aparición ocurre entre los 35 y los 55 años, afectando por igual a hombres y mujeres.

Signos y síntomas 1. Compromiso articular: la mayoría de las veces se manifiesta como monoartritis u oligoartritis, con inflamación asimétrica de IFD; la afección a este nivel ayuda a diferenciarla de la artritis reumatoide, pero crea confusión con la osteoartrosis. Una pequeña proporción de pacientes presentan artritis simétrica de manos y pies, con un patrón similar al de la artritis reumatoide; otras articulaciones afectadas son las rodillas, la cadera y la articulación esternoclavicular.13 La artritis mutilans constituye un proceso destructivo de la arquitectura ósea, con completa subluxación y dedos en telescopio; este fenómeno se ha asociado con enfermedad de larga evolución. 2. Dactilitis: inflamación en los dedos de las manos y los pies (dedos en salchicha). Es distintiva de las espondiloartropatías y es común en la APso; ocurre en un tercio o en la mitad de los pacientes y es más frecuente el compromiso de las falanges de manos. 3. Entesitis: ocurre en 40% de los pacientes con APso; con frecuencia se encuentra entesitis en el tendón de Aquiles y el calcáneo. La inflamación de la entesis causa destrucción del hueso adyacente a la articulación afectada. 4. Cambios ungueales y cutáneos: todas las formas de psoriasis se asocian con artritis, pero la forma clásica es la más frecuente. Las lesiones cutáneas típicas consisten en placas eritematosas, que se descaman a nivel de la línea de implantación del cabello, el cuero cabelludo, el canal auditivo externo y las regiones periumbilical y glútea. En la psoriasis no complicada el compromiso ungueal es característico e incluye crestas ungueales, puntilleo, onicólisis e hiperqueratosis, y puede ser la manifestación más característica de la psoriasis. 5. Espondiloartropatía: el compromiso de la articulación sacroiliaca y el esqueleto axial es menos común que en la artritis periférica. Usualmente la sacroileítis es unilateral. La afección del esqueleto axial a nivel de la columna cervical es común, similar a la de la AR, a nivel de la articulación atlantoaxial. La afección a nivel de la columna es discontinua, con la presencia de sindesmofitos radiológicos burdos y asimétricos.13

Espondiloartropatías

277

6. Manifestaciones extraarticulares: la inflamación ocular (conjuntivitis, iritis, escleritis y epiescleritis), las ulceraciones orales y la uretritis llegan a ocurrir con menos frecuencia que en otras espondiloartritis.

ARTRITIS ENTEROPÁTICA Se desarrolla aproximadamente en 20% de los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; se manifiesta de tres formas: 1. Artritis periférica: generalmente se correlaciona con la actividad inflamatoria a nivel intestinal. Se presenta oligoartritis asimétrica de tipo migratorio en las extremidades inferiores. 2. Artritis del esqueleto axial: la actividad inflamatoria es independiente de la inflamación del tracto intestinal; la afección del esqueleto axial es casi indistinguible clínica y radiológicamente de las EA. 3. Alteraciones cutáneas: se presenta eritema nodoso o pioderma gangrenoso que coincide con la actividad de la artritis periférica.

Tratamiento

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

El tratamiento de las espondiloartropatías puede ser farmacológico o no farmacológico. Debido a las características y similitudes que guardan este grupo de enfermedades, el tratamiento se engloba de la siguiente manera: 1. Terapia física, ejercicio y educación: el objetivo principal de la terapia física en las espondiloartropatías es mejorar la movilidad y la fuerza, así como prevenir el daño y reducir la limitación de la curvatura espinal. El tratamiento incluye terapia física y ejercicio regular, lo cual contribuye al manejo de las espondiloartropatías, pero no reemplaza el uso de la farmacoterapia, ya que es imposible que el paciente realice ejercicio físico si hay dolor e inflamación, por lo que se entiende que ambos son complementarios en el manejo integral del paciente. 2. Tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE): los AINE son tomados por 70 a 80% de los pacientes, con el fin de mejorar los síntomas de inflamación espinal; no existe evidencia de que a largo plazo afecten la progresión radiológica o la función; la escasa respuesta a ellos se ha tomado como un signo de pobre pronóstico; sin embargo, su eficacia es variable. Los más usados son la indometacina, el naproxeno y el diclofenaco; uno de

278

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 20)

los agentes usados en la EA severa es la fenilbutazona. Los COX–2 selectivos, como el meloxicam y el celecoxib, son efectivos para tratar el dolor lumbar, al igual que los AINE convencionales. La mejoría del dolor y la inflamación se asocia con una mejoría en la capacidad para ejercitarse de manera rutinaria, lo cual apoya al mantenimiento de la función y ayuda a prevenir la anquilosis y, con ello, la invalidez. 3. Tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (FARME) no biológicos: la sulfasalazina es el FARME más investigado en el tratamiento de la artritis periférica; sin embargo, sus efectos no son claros en los síntomas del esqueleto axial. Existen pruebas de que la sulfasalazina previene los ataques de uveítis. 4. Tratamiento con FARME biológico: la terapia biológica ha mejorado el control y la progresión de estas patologías. Actualmente se ha autorizado el uso de inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento de las espondiloartropatías, con resultados favorables a nivel del esqueleto axial; los anti–TNF más utilizados en la actualidad son el etanercept y el infliximab, con indicaciones específicas para cada patología. El mayor número de estudios realizados se basan en el manejo del infliximab, el cual es un anticuerpo monoclonal, quimérico IgG1, con una región constante humana y una región variable murina. Se une con alta afinidad a las formas solubles y transmembrana del TNF–a, pero no con el TNF–b. En mayo de 2003 se autorizó para el tratamiento de la EA en México y Europa. Actúa capturando el TNF–a soluble y previene de manera secundaria la señalización y la respuesta inflamatoria mediadas por el TNF.4 Promueve la lisis celular al unirse al TNF–a de membrana in vitro, vía toxicidad dependiente de anticuerpos y citotoxicidad mediada por complemento. Regula la cascada inflamatoria, disminuye la expresión del TNF–a y la interleucina 1 sinovial (dos semanas), reduce los niveles de proteína C reactiva, interleucinas 6 y 18, e inhibidores naturales (TNFR1, TNFR2 soluble e IL–1Ra), con disminución de la expresión de moléculas de adhesión y normalización de los niveles de osteoprotegerina.15–17 La dosis utilizada de infliximab es de 5 mg/ kg en las semanas 0, 2 y 6, con dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada seis a ocho semanas, alcanzando concentraciones estables en la semana 22.15

Pronóstico Gracias a la terapia biológica, en la actualidad las expectativas de vida en cuanto a la funcionalidad del esqueleto axial han mejorado en relación con la década pasada, en la cual la limitación de la movilidad del esqueleto axial de los pacientes era la principal fuente de discapacidad y morbilidad.

Espondiloartropatías

279

CONCLUSIONES Las espondiloartropatías son un grupo de artropatías inflamatorias heterogéneas, con negatividad para el factor reumatoide y anticuerpos antinucleares, que comparten su etiología con respecto al compromiso del sistema inmunitario y a caracteres clínicos–patológicos–radiológicos. Actualmente las terapias blanco biológicas han modificado el pronóstico y la evolución en un porcentaje significativo de pacientes, disminuyendo así la morbimortalidad.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

REFERENCIAS 1. Reveille JD: HLA–B27 and the seronegative spondyloarthropathies. Am J Med Sci 1998; 316:239–249. 2. Anandarajah A, Ritchlin C: Treatment update on spondyloarthropathy, Curr Opin Rheum 2005;17:247–256. 3. Rojas V: Artropatías seronegativas. Rev Postgrado 2001:23–26. 4. Muhammad A: AS and related spondyloarthropathies. Spine. 5. Sieper J et al.: Ankylosing spondylitis: an overview. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl III): iii8–iii18. 6. Paul S, Keat A: Assessment of patients with spondiloarthropathies for treatment with TNF–a blockade. Rheumatology 2005;44:17–23. 7. Ramos Niembro: Espondiloartritis en Iberoamérica. 2008;4(4). 8. Reveille JD, Ball EJ, Khan MA: HLA–B27 and genetic predisposing factors in spondyloarthropathies. Curr Opin Rheumatol 2001;13:265–2672. 9. Mau W, Zeidler H et al.: Clinical features and prognosis of patients with possible ankylosing spondylitis. Results of a 10–year follow–up. J Rheumatol 1988;15:1109–1114. 10. Imboden J: Current diagnosis & treatment. 2ª ed. McGraw–Hill. Rheumatology 2004: 175–182. 11. Imboden J: Current diagnosis & treatment. 2ª ed. McGraw–Hill. Rheumatology 2004: 183–186. 12. Aho K: Yersinia arthritis and related diseases: clinical and immunogenetic implications. En: Dumonde DC (ed.): Infection and immunology in the rheumatic diseases. Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1976:341–344. 13. Reveille JD, Conant MA, Duvic M: HIV–associated psoriasis, psoriatic arthritis and Reiter’s syndrome: a disease continuum? Arthritis Rheum 1990;33:1574–1578. 14. Svejgaard A, Staub NL, Svejgaard E, Kissmeyer NF, Hjortshoj A et al.: HL–A in psoriasis vulgaris and pustular psoriasis–population and family studies. Br J Dermatol 1974; 91:145–153. 15. Wright V: Seronegative polyarthritis: an unified concept. Arthritis Rheum 1978;21:619– 633. 16. De Keyser F et al.: Structure modifying capacity of anti–tumour necrosis factor a therapy in ankylosing spondylitis. Drugs 2004;64:2793–2811. 17. Gladman D: Established criteria for disease controlling drugs in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2003;62:793–794. 18. Davis J: Understanding the role of tumor necrosis factor inhibition in ankylosing spondylitis. Semin Arthritis Rheum 2004;34:668–677.

280

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 20)

21 Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos Juan Manuel Ávalos Gómez, Luis Manuel Amezcua Guerra, Diana Castillo Martínez

El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF) es un trastorno autoinmunitario caracterizado por trombosis recurrentes, morbilidad obstétrica y la persistencia en suero de diferentes anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos (aFL) y proteínas asociadas. El SAF se considera primario cuando es la única enfermedad autoinmunitaria sistémica presente, mientras que se denomina secundario cuando coexiste con otra enfermedad autoinmunitaria sistémica, en especial lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis sistémica y miositis.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

HISTORIA En 1906 se describieron los primeros anticuerpos aFL en pacientes sifilíticos como anticuerpos fijadores de complemento que reaccionaban contra extractos de corazón bovino, aunque fue hasta 1941 cuando se identificó a su antígeno como un fosfolípido mitocondrial, al que se llamó cardiolipina. La prueba Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) detecta los anticuerpos contra cardiolipina (aCL). Cerca de 1950 se observó que muchos pacientes con lupus eritematoso sistémico sin sospecha clínica o manifestaciones de sífilis tenían resultados positivos en la VDRL en asociación con prolongación in vitro de los tiempos de coagulación, por lo que se le llamó “anticoagulante lúpico” a este epifenómeno de labora281

282

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

torio. Poco después se iniciaron los reportes sobre la asociación del fenómeno del anticoagulante lúpico con trombosis, embolismos y pérdidas fetales. En 1983 se desarrolló el primer ensayo inmunoenzimático de fase sólida para detectar anticuerpos aCL y en 1985 se acuñó el término de síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Posteriormente se demostró que la unión de la proteína b2–glucoproteína 1 (b2GP1) con otros fosfolípidos es necesaria para unir la cardiolipina; este requerimiento no se observó en pacientes con sífilis u otras infecciones, confirmando que en el SAF los anticuerpos están dirigidos no sólo contra la cardiolipina unida al complejo b2GP1–fosfolípido, sino también contra el b2GP1. Actualmente se han identificado anticuerpos contra la anexina V 2 y contra la protrombina, así como autoanticuerpos contra diferentes subtipos de fosfolípidos (fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y ácido fosfatídico), lo cual puede dificultar el diagnóstico de la enfermedad.

EPIDEMIOLOGÍA Si bien las cifras demográficas del SAF en la población general no se conocen, hasta en 10% de los donadores sanos se pueden encontrar anticuerpos aCL en títulos bajos, mientras que menos de 1% presentan títulos elevados de anticuerpos aCL o anticoagulante lúpico. Entre 10 y 40% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y 20% de los pacientes con artritis reumatoide tienen uno o varios anticuerpos aFL en suero. Con base en un número limitado de estudios no controlados se determinó que los individuos sin trombosis ni pérdidas fetales y con anticoagulante lúpico positivo tienen un riesgo anual de desarrollar trombosis de 0 a 4%; los pacientes con otra enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo lupus eritematoso sistémico, se encuentran en la parte más alta del rango de riesgo. El anticoagulante lúpico se encuentra positivo en 10% de pacientes con un primer evento cerebral vascular trombótico y si los pacientes son jóvenes la frecuencia se eleva hasta 29%, mientras que en las mujeres que han sufrido tres pérdidas fetales consecutivas o más la posibilidad de anticoagulante lúpico positivo se eleva a 20%. De manera similar, 14% de los pacientes con tromboembolia venosa recurrente tienen anticoagulante lúpico positivo.

PATOGÉNESIS Los anticuerpos aFL parecen ser patogénicos debido a diversos mecanismos. Uno de ellos sugiere que el fenómeno trombótico inicia con la activación de plaquetas, células endoteliales y células trofoblásticas, proceso durante el cual la

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

283

fosfatidilserina (fosfolípido cargado negativamente) migra de la parte interna de la membrana celular a la parte externa, normalmente neutra. La b2GP1 circulante se enlaza con la fosfatidilserina y en ese momento los anticuerpos aFL circulantes pueden unirse al dímero de b2GP1. La unión anticuerpo aFL–b2GP1 dimérica activa la cascada del complemento en suero e inicia a nivel intracelular una cascada de señalizaciones mediante receptores de superficie de C5 y b2GP1; además, recluta y activa células inflamatorias efectoras (monocitos, neutrófilos y plaquetas) liberando mediadores proinflamatorios (factor de necrosis tumoral, radicales libres de oxígeno y proteasas) e induciendo un microambiente protrombótico. Otros posibles mecanismos promotores de trombosis mediada por anticuerpos aFL incluyen la inhibición de la cascada de la coagulación catalizada por fosfolípidos (p. ej., la activación de proteínas procoagulantes circulantes o la inhibición de la activación de las proteínas anticoagulantes C y S), la inducción de factor tisular (iniciador fisiológico de la coagulación) y la reducción de la vía fibrinolítica. A nivel placentario los anticuerpos aFL regulan a la baja el transductor de señal y activador de la transcripción 5 (STAT 5), inhibiendo la producción de prolactina placentaria y de factor de crecimiento similar a la insulina 1, lo que afecta la formación y posterior invasión del trofoblasto en la pared uterina, impidiendo una adecuada placentación. Los anticuerpos anti–anexina V unen a esta proteína anticoagulante, facilitando la formación de trombos placentarios que resultan en insuficiencia y envejecimiento placentario prematuro. En modelos experimentales los anticuerpos aFL causan resorción fetal e incremento del tamaño y la duración de trombos arteriales y venosos inducidos por trauma. En estos modelos se ha observado que la inhibición de la activación de complemento previene la muerte fetal inducida por anticuerpos aFL y que los ratones knockout para la proteína C5 del complemento logran embarazos a término, a pesar de tener anticuerpos aFL circulantes. Así, los mecanismos efectores mediados por complemento parecen ser indispensables para que ocurra la muerte fetal; más aun, a nivel experimental la activación de complemento es un requerimiento para que ocurra trombosis. A pesar del ineludible papel patogénico de los anticuerpos aFL, hay muchos individuos asintomáticos portadores de estos autoanticuerpos que nunca presentan fenómenos trombóticos o eventos obstétricos adversos. Esto ha sugerido el requerimiento forzoso de otros factores protrombóticos que actúen de manera simultánea y sinérgica con el daño vascular y la activación celular a nivel subclínico inducidos por los anticuerpos aFL, dando origen a la teoría del segundo golpe, o hit. En apoyo a esta teoría, al menos 50% de los pacientes con SAF y trombosis vascular tienen otros factores de riesgo para trombosis en el momento en que sufren el evento.

284

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

Cuadro 21–1. Criterios de clasificación (abreviados) para el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos Criterios clínicos 1. Trombosis vascular. Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano, adecuadamente demostrados mediante técnicas de imagen o por histopatología 2. Morbilidad obstétrica. La presencia de cualquiera de los siguientes factores: a. Una o más pérdidas inexplicables de fetos morfológicamente normales de más de 10 semanas de gestación. b. Uno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales antes de la trigésima cuarta semana de gestación a causa de eclampsia, preeclampsia grave o insuficiencia placentaria c. Tres o más abortos espontáneos consecutivos antes de la décima semana de gestación, habiendo excluido anormalidades maternas de tipo hormonal o anatómico, o anomalías cromosómicas maternas o paternas Criterios de laboratorio 1. Anticoagulante lúpico positivo en dos o más ocasiones, con separación de al menos 12 semanas entre ambas, detectado de acuerdo con las guías de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia 2. Anticuerpos anticardiolipina de isotipo IgG o IgM en título > 40 GPL o MPL, respectivamente, o arriba del percentil 99 en dos o más ocasiones con una diferencia de al menos 12 semanas, medido a través de una técnica estandarizada de ELISA 3. Anticuerpos anti–b2GP1 de isotipo IgG o IgM en títulos por arriba del percentil 99, positivo en dos o más ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia, medido a través de una técnica estandarizada de ELISA

Se clasifica como SAF si al menos un criterio clínico y uno de laboratorio están presentes. IgG: inmunoglobulina G; IgM inmunoglobulina M.

CUADRO CLÍNICO Los signos y síntomas del SAF son variables y pueden ir desde fenómenos subclínicos en individuos con anticuerpos aFL circulantes, que nunca han presentado trombosis ni pérdidas fetales, hasta procesos clínicos graves como el SAF catastrófico, manifestado como una diátesis trombótica a diferentes niveles que se desarrolla en poco tiempo. Los criterios de clasificación para el SAF fueron actualizados en 2004 y publicados en 2006 (cuadro 21–1); si bien es cierto que no fueron diseñados para el diagnóstico individual del SAF, proveen una guía útil de manifestaciones clínicas y de laboratorio evaluadas de manera sistematizada y bien estructurada, por lo que conviene tenerlos en mente como un referente general del cuadro clínico y serológico del síndrome. Algunos estudios han mostrado que los criterios actuales son superiores a los previos, particularmente al incluir a los anticuerpos anti–b2GP1 como criterio serológico aislado de clasificación.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

285

Oclusión vascular

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La trombosis vascular es la manifestación cardinal del SAF, que puede involucrar territorios venosos, arteriales y de la microcirculación de cualquier órgano y tejido. Para ser considerada, cualquier episodio clínico de trombosis debe ser confirmado a través de criterios objetivos, como estudios avanzados de imagen (resonancia magnética, tomografía computarizada y ecosonografía) o bien mediante histopatología (la cual debe demostrar trombosis en ausencia de inflamación en la pared vascular). Excepto por la gravedad de presentación, la juventud de los pacientes al momento de la presentación y la localización anatómica inusual, las trombosis venosas del SAF no difieren de las atribuibles a otras causas. De manera similar, las trombosis arteriales difieren de las no asociadas con SAF por su naturaleza recurrente, su localización poco usual y su presencia en pacientes jóvenes. Los sitios más frecuentes de trombosis arterial en el SAF son las arterias retinianas, las cerebrales, las coronarias, las mesentéricas, las braquiales y las arterias de las extremidades superiores. A nivel venoso los territorios afectados con más frecuencia son las venas profundas y superficiales de los miembros inferiores, las venas renales, las hepáticas y la porta, la vena cava inferior y las venas pulmonares. La microangiopatía trombótica puede afectar diversos territorios, pero reviste particular importancia la microangiopatía renal, caracterizada por daño del endotelio glomerular, proteinuria sin células y sin complementopenia, la cual resulta frecuentemente en hipertensión arterial sistémica e insuficiencia renal grave; además, la microangiopatía cerebral, caracterizada por microinfartos múltiples en la sustancia gris que evoluciona a disfunción cognitiva grave y demencia.

Morbilidad obstétrica La morbilidad obstétrica se caracteriza por muertes inexplicadas de fetos morfológicamente normales después de la décima semana de gestación, abortos espontáneos de repetición antes de la décima semana de gestación y partos prematuros antes de la trigésima cuarta semana de gestación por eclampsia, preeclampsia grave o por otras causas conocidas de insuficiencia placentaria. Es probable que los abortos tempranos sean más la consecuencia de implantación ineficiente, mientras que las pérdidas fetales sean originadas por insuficiencia placentaria. En general, el embarazo puede ser normal hasta el segundo trimestre, cuando el crecimiento fetal se retrasa y el volumen de líquido amniótico disminuye. Las pacientes con SAF pueden desarrollar síndrome HELLP (acrónimo de hemólisis, disfunción hepática y trombocitopenia, por sus siglas en inglés).

286

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

Livedo reticularis y otras manifestaciones cutáneas La livedo reticularis se caracteriza por la presencia de un patrón reticular y moteado color rojo–violáceo en la piel que afecta preferentemente las piernas, aunque puede involucrar el tronco y los brazos. La livedo no es específica del SAF, pero en caso de estar presente provee importantes datos clínicos y pronósticos. Algunos autores distinguen entre livedo reticularis regular (red con círculos regulares y completos) y livedo racemosa (red con círculos irregulares e incompletos), considerando que ésta es secundaria a un proceso orgánico y no funcional. En el SAF se presenta livedo reticularis fija, frecuentemente racemosa, que no desaparece en un ambiente cálido y tiende a ser generalizada. Se puede acompañar de púrpura, necrosis, trombosis venosa superficial, úlceras crónicas de las piernas, atrofia blanca, acrocianosis, hemorragias subungueales e infartos digitales. El estudio anatomopatológico revela oclusión parcial o completa del lumen de las arterias de pequeño y mediano calibres, así como de las arteriolas de la interfase dermis–subcutis sin evidencia de infiltrados inflamatorios perivasculares y con inmunofluorescencia directa negativa. La livedo reticularis se ha asociado con anticuerpos aCL y trombosis arteriales, pero no con anticuerpos anti–b2GP1, anticoagulante lúpico, morbilidad obstétrica o trombosis venosa, con excepción del síndrome de Sneddon (eventos vasculares cerebrales isquémicos asociados con livedo reticularis). Otras manifestaciones dérmicas del SAF son las ulceraciones cutáneas, las lesiones seudovasculíticas, la gangrena digital, la flebitis superficial, las lesiones papulosas atróficas, las hemorragias subungueales y el anetoderma (áreas circunscritas de piel con pérdida de tejido elástico).

Manifestaciones cardiacas Las lesiones valvulares cardiacas son frecuentes en el SAF. Si bien se consideran manifestaciones independientes del lupus eritematoso sistémico, su frecuencia es mayor en pacientes con SAF secundario, en particular la endocarditis de Libman–Sacks. Con frecuencia son asintomáticas y se detectan por ecocardiografía transtorácica o transesofágica. Las principales alteraciones incluyen engrosamientos valvulares difusos > 3 mm, engrosamientos localizados que involucran las porciones proximal o media de las valvas y nodulaciones irregulares en los bordes libres de las valvas, dando una imagen ecográfica en “palillos de tambor”. También es frecuente encontrar disfunción valvular por insuficiencia o estenosis, o una combinación de ambas. Las válvulas afectadas con más frecuencia son la mitral y la aórtica. La enfermedad arterial coronaria es frecuente en pacientes con SAF; sin embargo, se debe sopesar el papel que desempeñan otros factores de riesgo cardio-

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

287

vascular, como la edad (> 55 años en hombres, > 65 años en mujeres), la hipertensión arterial sistémica, la diabetes mellitus, las dislipidemias, el tabaquismo, la obesidad y la historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura. Se han informado casos de disfunción ventricular asociada a microtrombosis miocárdica, así como formación de trombos intracavitarios en pacientes con SAF, aunque su frecuencia es muy baja. La hipertensión pulmonar en el SAF suele ser secundaria a embolismo pulmonar recurrente o trombosis de pequeños vasos. Es infrecuente que los pacientes con SAF presenten hemorragia pulmonar difusa.

Manifestaciones neurológicas Además de la obvia relación del SAF con los eventos vasculares cerebrales, la presencia persistente de anticuerpos aFL se asocia con disfunción cognitiva y demencia en pacientes con SAF, teniendo una mayor asociación con el anticoagulante lúpico. Las cefaleas vasculares (migraña) son una manifestación frecuente del SAF, aunque su relación con los anticuerpos circulantes no está bien establecida. Algunos estudios han mostrado alguna asociación entre el SAF y los procesos desmielinizantes del sistema nervioso central, en particular con esclerosis múltiple y mielitis transversa.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Manifestaciones renales Los anticuerpos aFL se correlacionan con lesiones de la microvasculatura renal y con isquemia renal crónica. Para poder considerar un cuadro como nefropatía asociada a aFL se requiere la demostración histológica de microangiopatía trombótica que involucra arteriolas y capilares glomerulares más la presencia de hiperplasia fibrosa de la íntima, oclusión fibrosa o fibrocelular de las arterias o arteriolas, atrofia cortical focal y tiroidización tubular (zonas amplias de túbulos atróficos que contienen cilindros eosinofílicos).

Trombocitopenia asociada a aFL Los anticuerpos aFL son encontrados con frecuencia en pacientes inicialmente diagnosticados con púrpura trombocitopénica idiopática, muchos de los cuales posteriormente desarrollarán trombosis. La trombocitopenia es más frecuente y de mayor grado en los pacientes con SAF secundario a LES que en los que tienen SAF primario. Para ser considerada trombocitopenia asociada con SAF el conteo

288

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

plaquetario debe ser < 100 000/mL en al menos dos ocasiones con 12 semanas de separación más la exclusión de púrpura trombocitopénica idiopática, coagulación intravascular diseminada, seudotrombocitopenia y trombocitopenia inducida por heparina.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico Es una complicación rara, de inicio súbito y desenlace frecuentemente fatal. Consiste en trombosis de las arterias de pequeño y mediano calibres (inclusive en pacientes con niveles adecuados de anticoagulación) que se presenta en un periodo de días y causa eventos vasculares cerebrales trombóticos, infarto del miocardio, infartos adrenales, hepáticos, renales e intestinales, así como gangrena periférica. Existen criterios preliminares para la clasificación de este síndrome (cuadro 21–2). Los pacientes pueden tener trombocitopenia moderada y eritrocitos fragmentados aunque en menor proporción que en el síndrome urémico hemolítico

Cuadro 21–2. Criterios preliminares de clasificación del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico 1. Evidencia clínica de afección en tres o más órganos, sistemas o tejidos (a) 2. Desarrollo de manifestaciones simultáneas en menos de una semana 3. Confirmación anatomopatológica de la oclusión de pequeños vasos en al menos un órgano o tejido (b) 4. Confirmación por laboratorio de la presencia de anticuerpos aFL: anticoagulante lúpico, anticuerpos aCL o anti–b2GP1 (c) SAF catastrófico definitivo: Presencia de los cuatro criterios SAF catastrófico probable: Criterios 2 a 4, excepto la afección de dos órganos, sistemas o tejidos Criterios 1 a 3, excepto la confirmación de una segunda determinación de la presencia de los anticuerpos aFL al menos seis semanas después, debido a la muerte prematura del paciente Criterios 1, 2 y 4 Criterios 1, 3 y 4, y desarrollo de un tercer evento de trombosis después de la primera pero antes de un mes, pese a la anticoagulación a. Usualmente hay evidencia clínica de oclusión de los vasos, confirmada por técnicas de imagen cuando es apropiado. La afección renal es definida por 50% de elevación de la creatinina sérica, hipertensión arterial grave, proteinuria o alguna combinación de ellas b. Para que se confirme por histopatología debe haber evidencia significativa de trombosis, aunque en ocasiones puede coexistir vasculitis c. Si el paciente no había sido previamente diagnosticado con SAF la confirmación con pruebas de laboratorio requiere la presencia de anticuerpos aFL detectados en dos o más ocasiones separadas por al menos 12 semanas (no necesariamente al momento de la trombosis), según los criterios preliminares para la clasificación de SAF definitivo

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

289

o en la púrpura trombótica trombocitopénica; los productos de degradación de la fibrina en general no están elevados. Pueden ocurrir insuficiencia renal y hemorragia pulmonar. Las biopsias tisulares muestran oclusión vascular no inflamatoria.

METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Estudios de laboratorio El diagnóstico de SAF en un paciente individual requiere una alta sospecha clínica, un conjunto de manifestaciones clínicas compatibles con el síndrome y la demostración de algún anticuerpo aFL en suero. Es frecuente utilizar los criterios de clasificación como una guía útil para orientación diagnóstica. Así, un paciente se clasifica como portador de SAF cuando presenta al menos uno de los criterios clínicos de trombosis vascular o morbilidad obstétrica en asociación con al menos uno de los criterios de laboratorio, anticuerpos aCL de isotipo IgM o IgG (titulación por arriba del percentil 99 o > 40 MPL o GPL, respectivamente), anticuerpos anti–b2GP1 de isotipo IgM o IgG (titulación por arriba del percentil 99) o anticoagulante lúpico, en al menos dos determinaciones con al menos 12 semanas de separación entre ellas. Si las pruebas serológicas son negativas y existe una elevada sospecha clínica, se deben buscar otros isotipos de anticuerpos como IgA, así como anticuerpos dirigidos contra otros fosfolípidos, como fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, y contra anexina V. Si el resultado es positivo, se debe repetir la prueba a las 12 semanas o más para descartar elevación transitoria y sin relevancia de algún anticuerpo. El diagnóstico de SAF se debe poner en duda si la separación entre la positividad de las pruebas y las manifestaciones clínicas es de menos de 12 semanas o mayor de cinco años. El anticoagulante lúpico es una prueba funcional que predice trombosis futura de manera más específica pero menos sensible. La documentación del anticoagulante lúpico requiere un proceso de cuatro pasos para considerar su presencia: 1. Demostrar que la prueba de escrutinio de coagulación dependiente de fosfolípidos está prolongada, tal como el tiempo parcial de tromboplastina activado o el tiempo del veneno de la víbora de Russell diluido (las elevaciones de bajo nivel no están claramente relacionados con el SAF). 2. Fracaso o falla para corregir el tiempo de coagulación prolongado al mezclar el plasma del paciente con plasma normal, lo que demuestra la presencia de un inhibidor.

290

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

3. Acortamiento o corrección del tiempo de coagulación prolongado al agregar exceso de fosfolípidos, demostrando la dependencia de fosfolípidos. 4. Exclusión de otros inhibidores. Aproximadamente 80% de los pacientes con anticoagulante lúpico tienen anticuerpos aCL, mientras que cerca de 20% de los pacientes con positividad para anticuerpos aCL tienen anticoagulante lúpico. En general los inmunoensayos enzimáticos para la detección de anticuerpos aCL y anti–b2GP1 de isotipos IgG e IgM están bien estandarizados y la variabilidad entre ensayos es baja, aunque se sugiere generar en cada población una curva de distribución de referencia y considerar positivos sólo los casos que se encuentran por arriba del percentil 99. Los títulos bajos de anticuerpos aCL, anti–b2GP1, antifosfolípidos transitorios y anticuerpos contra fosfolípidos no cardiolipídicos (fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina) no han probado de manera contundente su relación con el SAF. Otras pruebas de ELISA (anticuerpos para isotipos IgA) no están estandarizadas, por lo que no son ampliamente aceptadas como predictores de enfermedad clínica.

Estudios de imagen La resonancia magnética muestra oclusión vascular e infarto consistente con la topografía clínica, sin características especiales, salvo que con frecuencia son múltiples y se presentan en personas jóvenes. La oclusión usualmente ocurre en los vasos por debajo de los límites de resolución de la angiografía, por lo que no está indicado realizar angiografía o angiorresonancia, a menos que la clínica indique oclusión de los vasos de mediano a grueso calibres. La ecocardiografía y la resonancia magnética cardiaca pueden demostrar endocarditis de Libman–Sacks y trombos intracardiacos.

Patología Se observa oclusión no inflamatoria de arterias y venas de todos los calibres en los tejidos cutáneos y renales, entre otros. Previamente se consideraba que la insuficiencia placentaria era el resultado de trombosis y vasculopatía de las arterias espirales (aterosis, engrosamiento de la íntima y necrosis fibrinoide); sin embargo, los hallazgos recientes han demostrado infiltrados inflamatorios, particularmente de macrófagos, que sugieren que la inflamación contribuye al daño placentario. Los hallazgos de vasculitis necrosante sugieren la presencia de lupus u otra enfermedad autoinmunitaria concomitante. Los métodos de inmunofluorescencia y microscopia electrónica no muestran hallazgos característicos.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

291

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Diagnóstico diferencial La presencia de anticuerpos aCL inducidos por infección suelen ser transitorios y de isotipo IgM más que IgG. Los estudios adicionales de laboratorio pueden ayudar a diferenciar los anticuerpos aFL inducidos por infección de los provocados por autoinmunidad, al determinar la dependencia a b2GP1 por parte del anticuerpo. En los pacientes mayores de 60 años se debe ser cuidadoso al diagnosticar SAF, ya que la prevalencia de anticuerpos aFL incrementa con la edad y los factores de riesgo para obstrucción vascular son más frecuentes. Cuando la manifestación dominante es la trombosis venosa se debe realizar un diagnóstico diferencial con mutaciones del factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada), deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, deficiencia de antitrombina III, disfibrinogenemias, anormalidades de la fibrinólisis, síndrome nefrótico, policitemia vera, enfermedad de Behçet, hemoglobinuria paroxística nocturna y trombosis asociada a hormonales. Cuando la trombosis es arterial se deben tener en cuenta la dislipidemia, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial sistémica, la anemia de células falciformes, la vasculitis, la hiperhomocisteinemia y la enfermedad de Buerger. Cuando existe morbilidad obstétrica se deben considerar anormalidades cromosómicas, anormalidades anatómicas del tracto reproductivo materno y otras causas maternas infecciosas, endocrinas, autoinmunitarias e inducidas por fármacos. Hay que recordar que la frecuencia de anticuerpos aFL entre mujeres con abortos recurrentes es de 5 a 21%, mientras que en mujeres con embarazos normales es de 0.5 a 2%. Otras causas de pérdida fetal (y trombosis) incluyen deficiencia heredada de proteínas C, S o antitrombina III, así como mutaciones del factor V de Leiden, protrombina y tetrahidrofolato–reductasa. El SAF catastrófico tiene pocos imitadores, entre ellos la sepsis, la coagulación intravascular diseminada, el síndrome urémico hemolítico, la púrpura trombocitopénica trombótica, la poliarteritis nodosa, la embolización diseminada de mixomas, los trombos auriculares o las placas de aterosclerosis. La oclusión de los vasos de pequeño calibre que ocurre en rápida sucesión sugiere coagulación intravascular diseminada. Las enfermedades cerebral y renal graves sugieren púrpura trombocitopénica trombótica. La enfermedad renal con hemólisis grave sugiere síndrome urémico hemolítico. Los anticuerpos aFL pocas veces son positivos en pacientes con diagnósticos alternativos.

TRATAMIENTO El tratamiento de los pacientes con SAF es controversial; está en continua revisión y debe ser dirigido según las manifestaciones dominantes. Considerando

292

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

que no existe una clara correlación entre los niveles de anticuerpos aFL y los episodios trombóticos, el objetivo del tratamiento no debe ser eliminar o reducir los niveles de anticuerpos con terapias agresivas y costosas (excepto en el tipo catastrófico). Además, en todo paciente con SAF se deben eliminar, reducir o controlar los factores heredados y adquiridos de riesgo vascular concomitantes, como hipertensión, dislipidemia, tabaquismo o uso de anticonceptivos hormonales.

Tromboprofilaxis primaria Incluye el abordaje terapéutico de los individuos que presentan títulos elevados de anticuerpos aFL, pero que no han desarrollado trombosis; en ellos se deben evitar o controlar otros factores de riesgo vascular. En cuanto al tratamiento farmacológico, el uso de antiagregantes plaquetarios en dosis bajas (AspirinaR de 75 a 150 mg/día) es la acción más común; sin embargo, el único estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo que existe no demostró ningún efecto benéfico de la AspirinaR sobre el placebo, aunque el número de pacientes que presentaron algún evento trombótico fue bajo en ambos grupos. Cabe resaltar que en otros estudios con menor rigor metodológico la AspirinaR ha mostrado eficacia en la prevención de episodios de trombosis en pacientes con LES y en mujeres con anticuerpos aFL y abortos previos. No hay datos sobre la eficacia de otros antiagregantes plaquetarios en pacientes con anticuerpos aFL. En pacientes con LES y anticuerpos aFL una alternativa a la AspirinaR puede ser el uso de antimaláricos, como la hidroxicloroquina o la cloroquina. Una alternativa es el uso de anticoagulantes orales, manteniendo una anticoagulación de baja intensidad con el International Normalized Ratio (INR) de alrededor de 1.5. Este esquema ha mostrado ser eficaz en la prevención de trombosis en otros estados protrombóticos, como el cáncer de mama en estadios avanzados, la cateterización venosa central o el riesgo de enfermedad coronaria en pacientes varones.

Tromboprofilaxis secundaria Este aspecto se enfoca en los pacientes con SAF que ya han padecido un episodio de trombosis y que están en riesgo de sufrir nuevos eventos trombóticos. La mayoría de los estudios coinciden en que el tratamiento con anticoagulantes es superior al tratamiento con antiagregantes plaquetarios; sin embargo, no existe un consenso sobre la intensidad y la duración de la anticoagulación. Una característica clínica común en la mayoría de los pacientes con SAF es que las trombosis suelen recurrir en el mismo territorio vascular, es decir, las recurrencias de trombosis venosas suelen ser venosas y las trombosis arteriales suelen ser también arteriales en alrededor de 80% de los casos.

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

293

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Prevención de las recurrencias venosas Con respecto a la relación entre la intensidad de la coagulación y las recurrencias, la mayoría de los estudios refieren poca recurrencia cuando el INR es superior a 3. La mayor limitación de estos estudios es su diseño retrospectivo y el hecho de que no analizan de manera separada las trombosis venosas de las arteriales, así como la aparición de varios episodios hemorrágicos. Así, la cuestión es si todos los pacientes con SAF y trombosis previas necesitan tal intensidad de anticoagulación. Dos estudios prospectivos concluyeron que un INR entre 2 y 3 es suficiente para evitar recurrencias trombóticas. La anticoagulación con INR superior a 3 se debería reservar para los pacientes en los que haya recurrencias trombóticas venosas a pesar de un INR entre 2 y 3 (máxime si hay antecedentes de trombosis arteriales). La suma de AspirinaR a la anticoagulación oral no parece disminuir el riesgo de recurrencias, pero sí aumentar el de hemorragia. Respecto a la duración de la anticoagulación, se describe una tasa de recurrencias de 53 a 69%, dependiendo del estudio del que se trate. Un estudio sobre recurrencia de trombosis venosa según la presencia o ausencia de anticuerpos detectados después de la primera trombosis venosa en pacientes en quienes se suspendió la anticoagulación oral a los seis meses del evento trombótico mostró que 29% de los pacientes con anticuerpos aCL presentaron un nuevo episodio trombótico en algún momento del seguimiento de cuatro años, en comparación con 14% de los pacientes que no tenían anticuerpos aCL. Estos datos indican que la anticoagulación no se debe suspender en los pacientes con SAF. Finalmente, la recomendación habitual consiste en utilizar tratamiento con anticoagulantes orales durante un tiempo indefinido mientras no haya episodios o factores de riesgo de hemorragia (hipertensión arterial descontrolada, edad avanzada, etc.), manteniendo el INR entre 2 y 3. En los casos en los que la causa del episodio de trombosis sea clara (p. ej., asociado al uso de anticonceptivos orales) se puede considerar la interrupción de la anticoagulación.

Prevención de las recurrencias arteriales En la población general las recomendaciones para la prevención del evento vascular cerebral recurrente dependen de la presencia o ausencia de una patología cardioembólica. Los pacientes con fibrilación auricular son anticoagulados de por vida con INR entre 2 y 3. Los antiagregantes plaquetarios se utilizan sobre todo en los pacientes con eventos cerebrales no embólicos o en ataques isquémicos transitorios, a pesar de que algunos estudios han descrito que estos fármacos sólo reducen 13% el riesgo de recurrencia arterial o de muerte. Actualmente no hay datos concluyentes de estudios prospectivos sobre la prevención de eventos vasculares cerebrales en pacientes con anticuerpos aFL. Las

294

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

diferentes propuestas terapéuticas son el uso de dosis bajas de AspirinaR u otros antiagregantes plaquetarios o anticoagulación oral con INR entre 2 y 3, o la combinación de ambos tratamientos. Se ha sugerido tratamiento antiagregante para los pacientes con otros factores de riesgo evidentes para trombosis y títulos bajos de anticuerpos aFL, reservando la anticoagulación oral para los pacientes con recurrencias trombóticas a pesar del tratamiento antiagregante. Debido a la alta tasa de recurrencias trombóticas asociadas a la presencia de anticuerpos aFL y a la alta morbilidad y mortalidad asociada a evento cerebral vascular e infarto del miocardio, la anticoagulación oral por tiempo indefinido es la opción más aceptada. Con base en algunos estudios retrospectivos y los resultados observacionales de la cohorte Euro–Phospholipid, se aconseja una intensidad de anticoagulación alta (INR de 3 a 4).

Tratamiento del síndrome de anticuerpos antifosfolípidos catastrófico Ante la sospecha de SAF catastrófico se debe considerar el tratamiento de cualquier factor desencadenante (uso temprano de antibióticos cuando se sospeche infección, amputación o extirpación de cualquier órgano necrótico; extremar las precauciones perioperatorias en los pacientes con SAF o ante procedimientos invasivos), el control temprano de los continuos fenómenos trombóticos y la supresión de la cascada de citocinas. Los estudios basados en series de pacientes sugieren que la combinación de anticoagulación formal, glucocorticoides y recambio plasmático o inmunoglobulina endovenosa proporciona la más alta tasa de supervivencia (de hasta 70%). Con respecto a la anticoagulación, es necesaria la administración de heparina intravenosa en dosis mayores de las habituales, con vigilancia del tiempo de tromboplastina parcial activado seriado para alcanzar una anticoagulación correcta. Se recomienda iniciar con 5 000 unidades de heparina seguida de una infusión continua de 1 500 unidades por hora. Si el curso clínico es satisfactorio, se debe mantener la heparina IV durante 7 a 10 días y sustituir por terapia anticoagulante oral. Lo recomendable es mantener un INR de 3 con control y vigilancia estrictos de procesos hemorrágicos. Es importante no suspender la heparina hasta alcanzar un INR correcto con anticoagulantes orales. Los glucocorticoides se deben iniciar de manera temprana y oportuna para atenuar la respuesta de las citocinas. Si el cuadro es grave se recomienda comenzar con pulsos intravenosos de metilprednisolona (1 000 mg/día por tres a cinco días) y continuar con dosis elevadas de prednisona (1 a 2 mg/kg/día), con modificaciones según la respuesta terapéutica. Cuando la evolución clínica no es satisfactoria se puede administrar inmunoglobulina endovenosa, la cual ha mostrado una rápida reducción de los títulos de

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

295

anticuerpos aFL en algunos pacientes. La dosis recomendada es de 400 mg/kg/ día (aproximadamente 25 g/día) durante cinco días. De manera opcional, el recambio plasmático está indicado en pacientes con SAF catastrófico que muestren datos de microangiopatía (como la presencia de esquistocitos secundarios a la anemia hemolítica microangiopática); se recomienda realizarla de tres a cinco días, aunque no existe evidencia respecto a la duración de este tratamiento. En pacientes que presentan trombosis multiorgánica resistente a los tratamientos descritos previamente se pueden utilizar fibrinolíticos, como la estreptocinasa, la urocinasa o el activador del plasminógeno tisular, seguidos de heparina. Con respecto a la ciclofosfamida, no se ha demostrado un claro beneficio adicional, aunque está indicada en pacientes con SAF catastrófico asociado a reactivación de LES y quizá en aquellos que tienen niveles muy elevados de anticuerpos aFL.

Prevención de las pérdidas fetales El tratamiento actual para prevenir las pérdidas fetales incluye el uso de dosis bajas de AspirinaR sola o en asociación con heparina, según la situación clínica (cuadro 21–3).

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Tratamiento de las alteraciones hematológicas La trombocitopenia moderada (por arriba de 50 000/mL) asociada a anticuerpos aFL no requiere tratamiento. En otros casos el tratamiento con prednisona suele ser efectivo. Ante la ausencia de mejoría existen otras alternativas, como inmunoglobulina endovenosa, danazol, dapsona e incluso esplenectomía. En algunos casos el uso de antimaláricos en combinación con dosis bajas de AspirinaR logra elevar y estabilizar el conteo plaquetario. En casos selectos se puede usar rituximab, un anticuerpo monoclonal anti–CD20 que depleta subpoblaciones de linfocitos B con buenos resultados.

Tratamiento de las alteraciones cardiacas Los engrosamientos y las vegetaciones valvulares pueden provocar embolismos, por lo que se recomienda la anticoagulación en los pacientes con valvulopatía que hayan sufrido un fenómeno embólico; sin embargo, el uso de anticoagulación oral no disminuye el tamaño ni el número de vegetaciones. La profilaxis con antiagregantes plaquetarios para pacientes con valvulopatía asintomática podría te-

296

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

Cuadro 21–3. Profilaxis de las pérdidas gestacionales en mujeres con anticuerpos aFL y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos 1. Gestante con anticuerpos aFL y embarazos previos normales: Opcional: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo 2. Primigesta con anticuerpos aFL: a. Sin enfermedad asociada: Opcional: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo b. Con lupus eritematoso sistémico asociado: Recomendado: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo 3. Gestante con anticuerpos aFL y patología obstétrica asociada pero sin historia de trombosis: recomendado: AspirinaR (100 mg/día) desde el momento en que la mujer decide quedar embarazada y a lo largo del embarazo Prednisona: sólo por razones no obstétricas (actividad de lupus o trombocitopenia intensa), intentando no sobrepasar los 30 mg/día 4. Gestante con anticuerpos aFL y trombosis previas: interrumpir la administración de dicumarínicos antes de la sexta semana de embarazo (el riesgo de teratogenia por dicumarínicos es máximo entre la sexta y la undécima semanas) Administrar Aspirinar (100 mg/día) asociada con heparina de bajo peso molecular Consideraciones especiales: a. Si es necesaria la reintroducción de dicumarínicos, se hará a partir del segundo trimestre del embarazo b. Si se desea lactar, hay que mantener el tratamiento con heparina de bajo peso molecular, ya que los dicumarínicos pasan a la leche materna 5. Fracaso terapéutico con las pautas anteriores: a. Si la paciente recibió sólo Aspirinar en el embarazo previo: en el momento de confirmarse el embarazo, añadir heparina de bajo peso molecular al esquema de Aspirinar b. Si la pauta anterior fracasa: valorar añadir el uso de inmunoglobulina endovenosa (400 mg/kg/día durante 5 días); se puede repetir mensualmente a lo largo del embarazo

ner alguna función. La presencia de trombos intracardiacos obliga a la anticoagulación formal; se debe evaluar la posibilidad de escisión quirúrgica. La hipertensión arterial pulmonar requiere la administración de anticoagulantes en combinación con vasodilatadores, como bosentán, iloprost, epoprostenol o sildenafil.

PRONÓSTICO Las complicaciones perioperatorias graves pueden ocurrir a pesar de una profilaxis adecuada. Los periodos sin anticoagulación deben ser reducidos al mínimo y la manipulación vascular debe ser evitada a toda costa. El desenlace funcional

Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

297

a largo plazo en pacientes con SAF primario es malo; a los 10 años, un tercio de los pacientes desarrollan daño orgánico permanente y una quinta parte son incapaces de realizar actividades de la vida diaria. La hipertensión arterial pulmonar, el compromiso neurológico, la isquemia miocárdica, la nefropatía, la gangrena de las extremidades y el SAF catastrófico son todos factores de mal pronóstico.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

REFERENCIAS 1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T et al.: International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295–306. 2. Eby C: Antiphospholipid syndrome review. Clin Lab Med 2009;29:305–319. 3. Baker WF, Bick RL: The clinical spectrum of antiphospholipid syndrome. Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:33–52. 4. Baker WF, Bick RL: Controversies and unresolved issues in antiphospholipid syndrome. Pathogenesis and management. Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:155–174. 5. Weinstein S, Piette W: Cutaneous manifestations of antiphospholipid antibody syndrome. Hematol Oncol Clin N Am 2008;22:67–77. 6. Herrero C, Guilabert A, Mascaró Galy JM: Livedo reticularis de las piernas: metodología de diagnóstico y tratamiento. Actas Dermosifiliogr 2008;99:598–607. 7. Farmer Boatwright MK, Roubey RAS: Venous thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:321–325. 8. Solano C, Lamuño M, Vargas A, Amezcua GLM: Comparison of the 1999 Sapporo and 2006 revised criteria for the classification of the antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 2009;27:914–919. 9. Amigo MC: Kidney disease in antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin N Am 2006; 32:509–522. 10. Zavaleta NE, Montes RM, Soto ME, Vanzzini NA, Amigo MC: Primary antiphospholipid syndrome: a 5–year transesophageal echocardiographic follow–up study. J Rheumatol 2004;31:2402–2407. 11. Cervera R: Estrategias terapéuticas en el síndrome antifosfolipídico. Reumatol Clin 2010; 6:37–42. 12. Bucciarelli S, Espinosa G, Cervera R et al.: Mortality in the catastrophic antiphospholipid syndrome. Causes of death and prognostic factors in a series of 250 patients. Arthritis Rheum 2006;54:2568–2576.

298

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 21)

Sección IV Farmacoterapia

Sección IV. Farmacoterapia

22 Esteroides

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Fernando Samperio Pérez, Alfredo Cabrera Rayo

Actualmente los corticosteroides (CE) forman parte de los fármacos de mayor uso para muchas enfermedades, debido a su capacidad para ejercer efectos sobre la mayoría de los sistemas y a la diversidad de sus acciones. Los corticosteroides y sus derivados sintéticos biológicamente activos difieren en sus actividades metabólicas (glucocorticoides) y de regulación de electrólitos (mineralocorticoides), siendo los primeros los que más aplicaciones terapéuticas poseen. Los glucocorticoides son potentes supresores de la inflamación; pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a diversos factores precipitantes, entre ellos los estímulos radiantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios. Los glucocorticoides han demostrado gran utilidad en el tratamiento de enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables, incluyendo los padecimientos que sobrevienen de modo predominante por inmunidad humoral.

GENERALIDADES Los corticosteroides naturales y sintéticos se utilizan en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la función suprarrenal. También se administran para el tratamiento de varios padecimientos inflamatorios e inmunitarios. Los esteroides hormonales se pueden clasificar en los que tienen efectos sobre el metabolismo intermediario (glucocorticoides), los que presentan actividad pri301

302

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 22)

mordialmente retenedora de sal (mineralocorticoides) y los que tienen actividad andrógena o estrógena. En los seres humanos el principal glucocorticoide es el cortisol y el mineralocorticoide más importante es la aldosterona. Desde el punto de vista cuantitativo, la dehidroepiandrosterona (DHEA) en su forma sulfatada (DHEAS) es el principal andrógeno suprarrenal, ya que se secretan cerca de 20 mg al día.

FARMACOCINÉTICA El cortisol ejerce un amplio rango de efectos fisiológicos, incluidos la regulación del metabolismo intermedio, la función cardiovascular y el crecimiento inmunidad. Su síntesis y secreción están reguladas por el sistema nervioso central, el cual es muy sensible a la retroalimentación negativa por parte del cortisol circulante y los glucocorticoides exógenos. En un adulto normal sin estrés se secretan de 10 a 20 mg de cortisol. La velocidad de secreción sigue un ritmo circadiano regido por pulsos irregulares de ACTH que alcanzan su punto máximo en las primeras horas de la mañana y después de los alimentos. En el plasma el cortisol se fija a las proteínas circulantes; la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), una a2–globulina sintetizada por el hígado, fija 90% de la hormona circulante; el resto queda libre (5 a 10%) o se fija débilmente a la albúmina (5%), quedando disponible para ejercer su efecto en las células blanco. Los corticosteroides sintéticos, como la dexametasona, se fijan más bien a la albúmina y no tanto a la CBG. La vida media del cortisol es de 60 a 90 min en la circulación, y puede aumentar en caso de estrés, hipotiroidismo o enfermedad hepática. Sólo 1% del cortisol se excreta de modo inalterado en la orina como cortisol libre; aproximadamente 20% del cortisol se convierte en cortisona por acción de la deshidrogenasa del 11–hidroxiesteroide en el riñón y en otros tejidos que poseen receptores mineralocorticoides antes de llegar al hígado. La mayor parte del cortisol se inactiva en el hígado por reducción del doble enlace 4,5 en el anillo A y conversión subsecuente a tetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona por parte de la deshidrogenasa del 3–hidroxiesteroide. Cierta cantidad se convierte en cortol y cortolona por reducción de la cetona C20. Alrededor de un tercio del cortisol producido a diario se excreta en la orina como metabolitos dihidroxicetonas, que se conjugan con ácido glucurónico o con sulfato en los carbonos hidroxilos 3 y 21, respectivamente, en el hígado para entrar de nuevo a la circulación y ser excretados mediante la orina.

Esteroides

303

FARMACODINAMIA Mecanismos de acción

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La mayoría de los efectos conocidos de los glucocorticoides son mediados por receptores glucocorticoides ampliamente distribuidos. Son proteínas miembros de una superfamilia de receptores nucleares que incluyen a los receptores para esteroides, esterol, tiroides, ácido retinoico y muchos otros receptores que actúan con los promotores y regulan la transcripción de los genes blanco. En ausencia de ligando hormonal los receptores de glucocorticoides son principalmente citoplasmáticos en complejos oligoméricos con proteínas de choque de calor (Hsp). La hormona libre del plasma y del líquido intersticial ingresa a la célula y se une al receptor, induciendo cambios conformacionales que permiten su disociación de las Hsp. Entonces el complejo ligando–receptor unido se transporta de manera activa hacia el núcleo, donde interactúa con DNA y proteínas nucleares. Un homodímero se une a los elementos del receptor de glucocorticoides (GRE) en los genes de respuesta–promotores. En adición a la unión de los GRE, la unión ligando–receptor también forma complejos e influye con la función de otros factores de transcripción, tales como API y NF–Kb, los cuales actúan en diferentes promotores para contribuir a la regulación de la transcripción de sus genes responsables. Estos factores de transcripción tienen varias acciones en la regulación de factores de crecimiento, citocinas proinflamatorias, etc., y en la mediación de los efectos anticrecimiento y antiinflamatorios, así como en la inmunosupresión de los glucocorticoides.

Efectos producidos por los glucocorticoides Entre los efectos fisiológicos importantes se encuentran la respuesta homeostática a nivel de la insulina y el glucagón, y los efectos metabólicos relacionados con la dosis sobre los carbohidratos, las proteínas y el metabolismo de los lípidos. Aumentan los niveles de glucosa y los efectos catabólicos sobre los tejidos conjuntivo, linfoide y muscular, los lípidos y la piel. Efecto antiinflamatorio e inmunosupresor Reducen en gran medida las manifestaciones de la inflamación, debido a sus efectos sobre la concentración, distribución y función de los leucocitos periféricos, y a sus efectos supresivos en la citocinas inflamatorias, las quimiocinas y

304

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 22)

otros mediadores de lípidos y glucolípidos de inflamación. La inflamación, a pesar de su etiología, está caracterizada por extravasación e infiltración de leucocitos en los tejidos afectados. Estos acontecimientos son mediados por una serie compleja de interacciones con moléculas de adhesión celular, en especial sobre las células endoteliales, y son inhibidos por los glucocorticoides. Después de una sola dosis de glucocorticoide de acción corta la concentración de neutrófilos se incrementa, mientras que los linfocitos (células T y B), los monocitos, los eosinófilos y los basófilos disminuyen en la circulación. Los cambios son máximos a las seis horas y se disipan a las 24 h. El aumento de los neutrófilos se debe tanto al incremento de flujo de entrada a la sangre a partir de la médula ósea como a la menor migración a partir de los vasos sanguíneos, lo que reduce el número de células en el sitio de inflamación. La reducción de la cantidad de monocitos, eosinófilos y basófilos en la circulación es resultado de su movimiento del lecho vascular al tejido linfoide. Los glucocorticoides inhiben las funciones de los macrófagos tisulares y otras células presentadoras de antígenos; asimismo, influyen en la respuesta inflamatoria al reducir las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de plaquetas que se origina en la activación de la fosfolipasa A2. Los glucocorticoides pueden reducir la expresión de la ciclooxigenasa 2 —la forma inducible de esta enzima en las células inflamadas—, reduciendo así la cantidad de enzimas disponibles para producir prostaglandinas. De igual forma, generan vasoconstricción cuando se aplican directamente en la piel —tal vez al suprimir la desgranulación de las células cebadas— y disminuyen la permeabilidad capilar al reducir la cantidad de histamina liberada por los basófilos y las células cebadas. Los mecanismos de acción a través de los cuales el cortisol suprime las respuestas incluyen: 1. El cortisol induce una fosfoproteína denominada lipocortina, que inhibe la enzima fosfolipasa A2. Esta enzima genera ácido araquidónico, el cual sirve como precursor para la síntesis de prostaglandinas y compuestos relacionados, y disminuye la producción de mediadores de la inflamación. 2. El cortisol disminuye la producción de IL–1 al reprimir la expresión del gen de esta linfocina. De esta manera, el cortisol puede bloquear toda la cascada de inmunidad mediada por las células, así como la generación de fiebre. 3. El cortisol estabiliza los lisosomas, por lo que reduce la liberación de enzimas capaces de degradar cuerpos extraños. 4. El cortisol bloquea el reclutamiento de neutrófilos al inhibir su capacidad para ligar péptidos quimiotácticos. La hormona también altera la capacidad fagocítica y antibacteriana de los neutrófilos.

Esteroides

305

5. El cortisol reduce la proliferación de fibroblastos y su capacidad para sintetizar y depositar fibrillas tisulares, evitando así la encapsulación de los invasores.

GLUCOCORTICOIDES EN EL TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS Algunas indicaciones terapéuticas para el uso de glucocorticoides en reacciones alérgicas son el edema angioneurótico, el asma, las picaduras de abeja, la dermatitis por contacto, las reacciones medicamentosas, la rinitis alérgica, la enfermedad del suero y la urticaria.

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Asma Con frecuencia se utilizan corticosteroides en el asma bronquial. En crisis de asma graves que requieren hospitalización se considera esencial la terapéutica enérgica con glucocorticoides por vía parenteral, aun cuando el inicio de la reacción se retrasa de 6 a 12 h. Al principio se administran de 60 a 120 mg de metilprednisolona IV (o su equivalente), seguidos por dosis diarias VO de prednisolona (de 40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. Posteriormente se procede a efectuar la disminución gradual y progresiva de la dosis; la supresión se planea para 10 a 14 días luego del inicio del tratamiento con esteroides. Las exacerbaciones menos graves de asma suelen tratarse con periodos breves de glucocorticoides por vía oral. En adultos se administran de 40 a 60 mg de prednisona por día durante cinco días; es posible que se requiera otra semana de tratamiento con dosis más bajas. Cuando se suprime la exacerbación aguda los glucocorticoides regularmente se pueden disminuir de manera progresiva con rapidez, sin la presencia de efectos nocivos importantes. En el tratamiento del asma bronquial crónica grave que no se controla por medio de otras medidas se puede requerir la administración a largo plazo de glucocorticoides. Al igual que con otros usos a largo plazo de estos compuestos, se utiliza la dosis más baja eficaz y es necesario tener cuidado cuando se intenta la supresión. Los esteroides, principalmente en aerosol, bloquean la respuesta tardía a los alergenos inhalados y pueden producir una hiperreactividad bronquial posterior. El tratamiento prolongado hace que se reduzca dicha hiperreactividad. En muchos pacientes el uso de esteroides inhalados (en especial dipropionato de beclometasona, acetónido de triamcinolona, flunisolida y budesonida) puede

306

Temas de inmunología y alergias

(Capítulo 22)

generar la necesidad de administrar corticosteroides por vía oral o incluso reemplazarlos por completo. Los esteroides inhalados están indicados para la prevención a largo plazo de los síntomas y para la supresión, el control y la eliminación de la inflamación. Reducen de forma notable la necesidad de tratamiento de mantenimiento con esteroides orales, salvo en los casos más graves, pero no se utilizan para el asma aguda. Los efectos adversos locales de los esteroides inhalados incluyen disfonía y candidiasis oral, pero estos efectos se pueden prevenir o aliviar haciendo que el paciente emplee un espaciador o realice colutorios con agua después de la inhalación.

CUADROS DE ALERGIA El inicio de acción de los glucocorticoides en enfermedades alérgicas es tardío. Las manifestaciones de las enfermedades alérgicas de duración limitada, como fiebre del heno, enfermedad del suero, urticaria, dermatitis por contacto, reacciones farmacológicas, picaduras de abeja y edema angioneurótico, pueden suprimirse por medio de dosis adecuadas de glucocorticoides administradas como complemento del tratamiento primario. Ante enfermedad grave son apropiados los glucocorticoides por vía IV (metilprednisolona en dosis de 125 mg cada seis horas o su equivalente). En enfermedad menos grave los antihistamínicos son los fármacos más adecuados.

Rinitis alérgica Gracias a su acción antiinflamatoria los corticosteroides son los fármacos más eficaces para el tratamiento de todos los síntomas de la rinitis alérgica (RA), ya que se dirigen a la respuesta de hipersensibilidad tanto de la fase inmediata como de la fase tardía, excepto al control de los síntomas oculares. Los corticosteroides para inhalación nasal modulan el mecanismo inmunitario celular y humoral y actúan sobre el sistema vascular; se estima que son eficaces en más de 90% de los pacientes con RA diagnosticada. Aunque tienen una mayor eficacia que el resto de los medicamentos utilizados para tratar la RA, tardan más en iniciar su acción (3 a 10 días) que los AH1 orales (dos a tres horas), los AH1 tópicos o los descongestionantes (15 a 30 min); esto hace que, en ocasiones, se asocien a AH1 tópicos (RA graves) o a descongestionantes en caso de marcada obstrucción nasal. En vista de lo anterior, se recomienda comenzar el tratamiento de forma preventiva unas dos semanas antes de la presencia de polen y continuar regularmente durante la primavera.

Esteroides

307

Cuadro 22–1. Biodisponibilidad de los esteroides tópicos nasales Corticoides tópicos

E Editorial Alfil. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Fluticasona Mometasona Budesonida Beclometasona

Biodisponibilidad